KR101506062B1 - 혈관 저해 물질과 탁산의 병용 - Google Patents

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Abstract

본 발명의 과제는 우수한 항종양 효과를 나타내는 의약 조성물 및 암의 치료 방법을 알아내는 것에 있다.
4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 및 그 유사 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물은 탁산과 병용함으로써 우수한 항종양 효과를 나타낼 수 있다.

Description

혈관 저해 물질과 탁산의 병용{COMBINED USE OF ANGIOGENESIS INHIBITOR AND TAXANE}
본 발명은 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물 (이하, 「본 발명의 화합물」이라고 하는 경우가 있다) 과 탁산을 조합하여 이루어지는 의약 조성물 및 키트, 그리고 당해 의약 조성물을 환자에게 유효량 투여하는 것을 특징으로 하는 암의 치료 방법, 상기 의약 조성물의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 사용 및 상기 의약 조성물을 위한 본 발명의 화합물 등에 관한 것이다.
암의 화학 요법제로서 종래부터 사용되고 있는 물질에는, 알킬화제인 사이클로포스파미드, 대사 길항제인 메토트렉사트, 플루오로우라실, 항생 물질인 아드리아마이신, 마이토마이신, 블레오마이신, 식물 유래의 탁산, 빈크리스틴, 에토포사이드, 금속 착물 등이 있는데, 어느 것이나 그 항종양 효과가 충분하다고는 할 수 없어, 새로운 항종양제의 개발이 절실히 요망되고 있다.
탁산으로는, 예를 들어, 파클리탁셀 (상품명 탁솔) 및 도세탁셀 (상품명 탁소텔) 등을 들 수 있다. 또한, 폴리글루탐산의 파클리탁셀 결합물 (poliglumex paclitaxel) (상품명 오팍시오) 등도 탁산에 포함된다. 이러한 탁산은 유방암, 비소세포 폐암, 위암, 두경부암, 난소암, 식도암, 위암 및 자궁체암 등의 적응으로 승인 또는 개발되어 있다. 또한, 베바시주맙 (bevacizumab) 과의 병용에 의한 유방암, 및 카르보플라틴과의 병용에 의한 난소암, 비소세포 폐암 등, 탁산과 여러 가지 약제와의 조합에 의한 각종 암에 대한 병용 요법이 승인 또는 개발되어 있다 (비특허문헌 1-3).
또한, VEGF 리셉터 키나아제 저해 물질로서, 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드가 알려져 있다 (특허문헌 1-2).
그러나, 이들 물질을 조합하여 이루어지는 의약 조성물이 어떤 항종양 효과를 나타내는지 여부에 대해서는 보고되어 있지 않다.
국제 공개 제2002/32872호 팜플렛 국제 공개 제2005/063713호 팜플렛
N Engl J Med. 2007 ; 357 (26) : 2666-76. J Clin Oncol. 2003 ; 21 (17) : 3194-200. J Clin Oncol. 2001 ; 19 (13) :3210-8.
본 발명은 이러한 상황을 감안하여 이루어진 것으로, 그 해결하고자 하는 과제는 우수한 항종양 효과를 나타내는 의약 조성물 및 키트, 및 암의 치료 방법을 알아내는 것에 있다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해서 예의 검토를 거듭한 결과, 혈관 신생 저해 물질, 예를 들어 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드는 탁산과 병용하는 것에 의해, 우수한 항종양 효과를 나타냄을 알아내었다.
즉 본 발명은 이하에 관한 것이다.
(1) 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물과, 탁산을 조합하여 이루어지는 의약 조성물.
(2) (a) 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물과 탁산을 병용하는 것을 기재한, 포장 용기, 취급 설명서 및 첨부 문서로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나와,
(b) 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 함유하는 의약 조성물
을 함유하는 키트.
(2') (a) 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물과 탁산을 병용하는 것을 기재한, 포장 용기, 취급 설명서 및 첨부 문서로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나와,
(b) 탁산을 함유하는 의약 조성물
을 함유하는 키트.
(3) 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 함유하여 이루어지는 제제와, 탁산을 함유하여 이루어지는 제제를 세트로 한 것을 특징으로 하는 키트.
(4) 탁산과 동시에 또는 따로따로 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 함유하는 의약 조성물.
(5) 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물과, 탁산을 환자에게 동시에 또는 따로따로 유효량 투여하는 것을 특징으로 하는 암의 치료 방법.
(6) 탁산과 조합하여 이루어지는 의약 조성물의 제조를 위한 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물의 사용.
(7) 탁산과 조합하여 이루어지는 의약 조성물을 위한 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.
(8) 탁산과 조합하여 이루어지는 암의 치료를 위한 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.
(9) 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물과, 탁산을 조합하여 이루어지는 암치료제.
(10) 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물과, 탁산을 조합하여 이루어지는 폐암에 대한 의약 조성물.
(11) 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물과, 탁산을 조합하여 이루어지는 폐암에 대한 치료제.
(12) (a) 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물과 탁산을 병용하는 것을 기재한, 포장 용기, 취급 설명서 및 첨부 문서로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나와,
(b) 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 함유하는 의약 조성물
을 함유하는 폐암에 대한 키트.
(12') (a) 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물과 탁산을 병용하는 것을 기재한, 포장 용기, 취급 설명서 및 첨부 문서로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나와,
(b) 탁산을 함유하는 의약 조성물
을 함유하는 폐암에 대한 키트.
(13) 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 함유하여 이루어지는 제제와, 탁산을 함유하여 이루어지는 제제를 세트로 한 것을 특징으로 하는 폐암에 대한 키트.
(14) 탁산과 동시에 또는 따로따로 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 함유하는 폐암에 대한 의약 조성물.
(15) 탁산과 동시에 또는 따로따로 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 함유하는 폐암에 대한 치료제.
(16) 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물과, 탁산을 환자에게 동시에 또는 따로따로 유효량 투여하는 것을 특징으로 하는 폐암의 치료 방법.
(17) 탁산과 조합하여 이루어지는 폐암에 대한 의약 조성물의 제조를 위한 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물의 사용.
(18) 탁산과 조합하여 이루어지는 폐암에 대한 의약 조성물을 위한 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.
(19) 탁산과 조합하여 이루어지는 폐암의 치료를 위한 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.
(20) 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물과, 탁산을 조합하여 이루어지는 비소세포 폐암에 대한 의약 조성물.
(21) 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물과, 탁산을 조합하여 이루어지는 비소세포 폐암에 대한 치료제.
(22) (a) 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물과 탁산을 병용하는 것을 기재한, 포장 용기, 취급 설명서 및 첨부 문서로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나와,
(b) 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 함유하는 의약 조성물
을 함유하는 비소세포 폐암에 대한 키트.
(22') (a) 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물과 탁산을 병용하는 것을 기재한, 포장 용기, 취급 설명서 및 첨부 문서로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나와,
(b) 탁산을 함유하는 의약 조성물
을 함유하는 비소세포 폐암에 대한 키트.
(23) 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 함유하여 이루어지는 제제와, 탁산을 함유하여 이루어지는 제제를 세트로 한 것을 특징으로 하는 비소세포 폐암에 대한 키트.
(24) 탁산과 동시에 또는 따로따로 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 함유하는 비소세포 폐암에 대한 의약 조성물.
(25) 탁산과 동시에 또는 따로따로 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 함유하는 비소세포 폐암에 대한 치료제.
(26) 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물과, 탁산을 환자에게 동시에 또는 따로따로 유효량 투여하는 것을 특징으로 하는 비소세포 폐암의 치료 방법.
(27) 탁산과 조합하여 이루어지는 비소세포 폐암에 대한 의약 조성물의 제조를 위한 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물의 사용.
(28) 탁산과 조합하여 이루어지는 비소세포 폐암에 대한 의약 조성물을 위한 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.
(29) 탁산과 조합하여 이루어지는 비소세포 폐암의 치료를 위한 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.
상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물은 다음과 같다.
[화학식 1]
Figure 112010054725637-pct00001
[식 (I) 중, R1 은 식 -V1-V2-V3 (식 중, V1 은 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-6 알킬렌기를 의미한다 ; V2 는 단결합 또는 산소 원자, 황 원자, 카르보닐기, 술피닐기, 술포닐기, 식 -CONR6- 으로 나타내는 기, 식 -SO2NR6- 으로 나타내는 기, 식 -NR6SO2- 로 나타내는 기, 식 -NR6CO- 로 나타내는 기 또는 식 -NR6- 으로 나타내는 기를 의미한다 (식 중, R6 은 수소 원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-6 알킬기 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 C3-8 시클로알킬기를 의미한다) ; V3 은 수소 원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-6 알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C2-6 알케닐기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C2-6 알키닐기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C3-8 시클로알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C6-10 아릴기, 치환기를 가지고 있어도 되는 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴기 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 3 ∼ 10 원자 비방향족 헤테로 고리형기를 의미한다) 로 나타내는 기를 의미한다 ;
R2 는 시아노기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-6 알콕시기, 카르복실기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C2-7 알콕시카르보닐기 또는 식 -CONVa11Va12 (식 중, Va11 은 수소 원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-6 알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C2-6 알케닐기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C2-6 알키닐기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C3-8 시클로알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C6-10 아릴기, 치환기를 가지고 있어도 되는 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴기 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 3 ∼ 10 원자 비방향족 헤테로 고리형기를 의미한다 ; Va12 는 수소 원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-6 알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C2-6 알케닐기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C2-6 알키닐기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C3-8 시클로알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C6-10 아릴기, 치환기를 가지고 있어도 되는 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴기, 치환기를 가지고 있어도 되는 3 ∼ 10 원자 비방향족 헤테로 고리형기, 수산기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-6 알콕시기 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 C3-8 시클로알콕시기를 의미한다) 로 나타내는 기를 의미한다 ;
Y1 은 식
[화학식 2]
Figure 112010054725637-pct00002
(식 중, R7 및 R8 은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-6 알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C3-8 시클로알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-6 알콕시기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-6 알킬티오기, 포르밀기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C2-7 아실기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C2-7 알콕시카르보닐기 또는 식 -CONVd1Vd2 (식 중, Vd1 및 Vd2 는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-6 알킬기를 의미한다) 로 나타내는 기를 의미한다 ;
W1 및 W2 는 각각 독립적으로 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소 원자 또는 질소 원자를 의미한다) 로 나타내는 기를 의미한다 ;
R3 및 R4 는 각각 독립적으로 수소 원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-6 알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C2-6 알케닐기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C2-6 알키닐기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C3-8 시클로알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C2-7 아실기 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 C2-7 알콕시카르보닐기를 의미한다 ;
R5 는 수소 원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-6 알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C2-6 알케닐기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C2-6 알키닐기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C3-8 시클로알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C6-10 아릴기, 치환기를 가지고 있어도 되는 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴기 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 3 ∼ 10 원자 비방향족 헤테로 고리형기를 의미한다] 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 들 수 있다.
상기 탁산은, 예를 들어, 파클리탁셀 또는 도세탁셀이다. 단, 미(未)분화형 위암에 사용할 때에는, 파클리탁셀은 제외시키는 경우도 있다.
또한, 본 발명은 바람직하게는 이하에 관한 것이다.
(1) 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물과, 파클리탁셀, 도세탁셀 또는 폴리글루탐산의 파클리탁셀 결합물을 조합하여 이루어지는 의약 조성물.
(2) (a) 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물과, 파클리탁셀, 도세탁셀 또는 폴리글루탐산의 파클리탁셀 결합물을 병용하는 것을 기재한, 포장 용기, 취급 설명서 및 첨부 문서로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나와,
(b) 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 함유하는 의약 조성물
을 함유하는 키트.
(2') (a) 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물과, 파클리탁셀, 도세탁셀 또는 폴리글루탐산의 파클리탁셀 결합물을 병용하는 것을 기재한, 포장 용기, 취급 설명서 및 첨부 문서로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나와,
(b) 파클리탁셀, 도세탁셀 또는 폴리글루탐산의 파클리탁셀 결합물을 함유하는 의약 조성물
을 함유하는 키트.
(3) 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 함유하여 이루어지는 제제와, 파클리탁셀, 도세탁셀 또는 폴리글루탐산의 파클리탁셀 결합물을 함유하여 이루어지는 제제를 세트로 한 것을 특징으로 하는 키트.
(4) 파클리탁셀, 도세탁셀 또는 폴리글루탐산의 파클리탁셀 결합물과 동시에 또는 따로따로 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는, 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 함유하는 의약 조성물.
(5) 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물과, 파클리탁셀, 도세탁셀 또는 폴리글루탐산의 파클리탁셀 결합물을 환자에게 동시에 또는 따로따로 유효량 투여하는 것을 특징으로 하는 암의 치료 방법.
(6) 파클리탁셀, 도세탁셀 또는 폴리글루탐산의 파클리탁셀 결합물과 조합하여 이루어지는 의약 조성물의 제조를 위한 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물의 사용.
(7) 파클리탁셀, 도세탁셀 또는 폴리글루탐산의 파클리탁셀 결합물과 조합하여 이루어지는 의약 조성물을 위한 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.
(8) 파클리탁셀, 도세탁셀 또는 폴리글루탐산의 파클리탁셀 결합물과 조합하여 이루어지는 암의 치료를 위한 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.
(9) 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물과, 파클리탁셀, 도세탁셀 또는 폴리글루탐산의 파클리탁셀 결합물을 조합하여 이루어지는 암치료제.
(10) 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물과, 파클리탁셀, 도세탁셀 또는 폴리글루탐산의 파클리탁셀 결합물을 조합하여 이루어지는 폐암에 대한 의약 조성물.
(11) 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물과, 파클리탁셀, 도세탁셀 또는 폴리글루탐산의 파클리탁셀 결합물을 조합하여 이루어지는 폐암에 대한 치료제.
(12) (a) 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물과, 파클리탁셀, 도세탁셀 또는 폴리글루탐산의 파클리탁셀 결합물을 병용하는 것을 기재한, 포장 용기, 취급 설명서 및 첨부 문서로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나와,
(b) 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 함유하는 의약 조성물
을 함유하는 폐암에 대한 키트.
(12') (a) 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물과, 파클리탁셀, 도세탁셀 또는 폴리글루탐산의 파클리탁셀 결합물을 병용하는 것을 기재한, 포장 용기, 취급 설명서 및 첨부 문서로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나와,
(b) 파클리탁셀, 도세탁셀 또는 폴리글루탐산의 파클리탁셀 결합물,
을 함유하는 폐암에 대한 키트.
(13) 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 함유하여 이루어지는 제제와, 파클리탁셀, 도세탁셀 또는 폴리글루탐산의 파클리탁셀 결합물을 함유하여 이루어지는 제제를 세트로 한 것을 특징으로 하는 폐암에 대한 키트.
(14) 파클리탁셀, 도세탁셀 또는 폴리글루탐산의 파클리탁셀 결합물과 동시에 또는 따로따로 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는, 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 함유하는 폐암에 대한 의약 조성물.
(15) 파클리탁셀, 도세탁셀 또는 폴리글루탐산의 파클리탁셀 결합물과 동시에 또는 따로따로 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는, 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 함유하는 폐암에 대한 치료제.
(16) 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물과, 파클리탁셀, 도세탁셀 또는 폴리글루탐산의 파클리탁셀 결합물을 환자에게 동시에 또는 따로따로 유효량 투여하는 것을 특징으로 하는 폐암의 치료 방법.
(17) 파클리탁셀, 도세탁셀 또는 폴리글루탐산의 파클리탁셀 결합물과 조합하여 이루어지는 폐암에 대한 의약 조성물의 제조를 위한 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물의 사용.
(18) 파클리탁셀, 도세탁셀 또는 폴리글루탐산의 파클리탁셀 결합물과 조합하여 이루어지는 폐암에 대한 의약 조성물을 위한 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.
(19) 파클리탁셀, 도세탁셀 또는 폴리글루탐산의 파클리탁셀 결합물과 조합하여 이루어지는 폐암의 치료를 위한 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.
(20) 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물과, 파클리탁셀, 도세탁셀 또는 폴리글루탐산의 파클리탁셀 결합물을 조합하여 이루어지는 비소세포 폐암에 대한 의약 조성물.
(21) 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물과, 파클리탁셀, 도세탁셀 또는 폴리글루탐산의 파클리탁셀 결합물을 조합하여 이루어지는 비소세포 폐암에 대한 치료제.
(22) (a) 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물과, 파클리탁셀, 도세탁셀 또는 폴리글루탐산의 파클리탁셀 결합물을 병용하는 것을 기재한, 포장 용기, 취급 설명서 및 첨부 문서로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나와,
(b) 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 함유하는 의약 조성물
을 함유하는 비소세포 폐암에 대한 키트.
(22') (a) 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물과, 파클리탁셀, 도세탁셀 또는 폴리글루탐산의 파클리탁셀 결합물을 병용하는 것을 기재한, 포장 용기, 취급 설명서 및 첨부 문서로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나와,
(b) 파클리탁셀, 도세탁셀 또는 폴리글루탐산의 파클리탁셀 결합물을 함유하는 의약 조성물
을 함유하는 비소세포 폐암에 대한 키트.
(23) 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 함유하여 이루어지는 제제와, 파클리탁셀, 도세탁셀 또는 폴리글루탐산의 파클리탁셀 결합물을 함유하여 이루어지는 제제를 세트로 한 것을 특징으로 하는 비소세포 폐암에 대한 키트.
(24) 파클리탁셀, 도세탁셀 또는 폴리글루탐산의 파클리탁셀 결합물과 동시에 또는 따로따로 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는, 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 함유하는 비소세포 폐암에 대한 의약 조성물.
(25) 파클리탁셀, 도세탁셀 또는 폴리글루탐산의 파클리탁셀 결합물과 동시에 또는 따로따로 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는, 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 함유하는 비소세포 폐암에 대한 치료제.
(26) 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물과, 파클리탁셀, 도세탁셀 또는 폴리글루탐산의 파클리탁셀 결합물을 환자에게 동시에 또는 따로따로 유효량 투여하는 것을 특징으로 하는 비소세포 폐암의 치료 방법.
(27) 파클리탁셀, 도세탁셀 또는 폴리글루탐산의 파클리탁셀 결합물과 조합하여 이루어지는 비소세포 폐암에 대한 의약 조성물의 제조를 위한 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물의 사용.
(28) 파클리탁셀, 도세탁셀 또는 폴리글루탐산의 파클리탁셀 결합물과 조합하여 이루어지는 비소세포 폐암에 대한 의약 조성물을 위한 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.
(29) 파클리탁셀, 도세탁셀 또는 폴리글루탐산의 파클리탁셀 결합물과 조합하여 이루어지는 비소세포 폐암의 치료를 위한 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.
본 발명에 의해, 우수한 항종양 효과를 나타내는 의약 조성물 및 키트가 제공된다. 구체적으로는, 본 발명에 의해 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물과, 탁산을 조합하여 이루어지는 의약 조성물 및 키트가 제공되고, 본 발명의 의약 조성물 및 키트는 암의 치료에 사용할 수 있게 되었다.
도 1 은 비소세포 폐암 세포주 (A549) 피하 이식 모델 (in vivo) 에 있어서의 E7080 과 도세탁셀의 병용 효과를 나타낸다. 도 1 에 있어서, E7080 은 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드를 나타낸다.
도 2 는 비소세포 폐암 세포주 (A549) 피하 이식 모델 (in vivo) 에 있어서의 E7080 과 도세탁셀의 병용 효과를 나타낸다. 도 2 에 있어서, E7080 은 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드를 나타낸다.
이하에 본 발명의 실시형태에 관해서 설명한다. 이하의 실시형태는 본 발명을 설명하기 위한 예시로서, 본 발명을 이 실시형태에만 한정하는 취지는 아니다. 본 발명은 그 요지를 일탈하지 않는 한 여러 가지 형태로 실시할 수 있다.
또한, 본 명세서에 있어서 인용한 문헌 및 공개공보, 특허공보 기타 특허문헌은 참조로서 본 명세서에 편입되는 것으로 한다. 본 명세서는 본원 우선권 주장의 기초가 되는 미국 가출원 61/024,359호 명세서 (2008년 1월 29일 출원) 의 내용을 포함한다.
1. 화합물
본 명세서에 있어서 「할로겐 원자」란, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 의미한다.
「할로겐 원자」의 바람직한 예로는, 불소 원자, 염소 원자를 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「C1-6 알킬기」란, 탄소수가 1 ∼ 6 개의 직사슬형 또는 분지사슬형의 알킬기를 의미하고, 구체예로는, 메틸기, 에틸기, 1-프로필기 (n-프로필기), 2-프로필기 (i-프로필기), 2-메틸-1-프로필기 (i-부틸기), 2-메틸-2-프로필기 (t-부틸기), 1-부틸기 (n-부틸기), 2-부틸기 (s-부틸기), 1-펜틸기, 2-펜틸기, 3-펜틸기, 2-메틸-1-부틸기, 3-메틸-1-부틸기, 2-메틸-2-부틸기, 3-메틸-2-부틸기, 2,2-디메틸-1-프로필기, 1-헥실기, 2-헥실기, 3-헥실기, 2-메틸-1-펜틸기, 3-메틸-1-펜틸기, 4-메틸-1-펜틸기, 2-메틸-2-펜틸기, 3-메틸-2-펜틸기, 4-메틸-2-펜틸기, 2-메틸-3-펜틸기, 3-메틸-3-펜틸기, 2,3-디메틸-1-부틸기, 3,3-디메틸-1-부틸기, 2,2-디메틸-1-부틸기, 2-에틸-1-부틸기, 3,3-디메틸-2-부틸기, 2,3-디메틸-2-부틸기 등을 들 수 있다.
「C1-6 알킬기」의 바람직한 예로는, 메틸기, 에틸기, 1-프로필기, 2-프로필기, 2-메틸-1-프로필기, 2-메틸-2-프로필기, 1-부틸기, 2-부틸기를 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「C1-6 알킬렌기」란, 상기 정의「C1-6 알킬기」로부터 추가로 임의의 수소 원자를 1 개를 제거하고 유도되는 2 가의 기를 의미하고, 구체예로는, 메틸렌기, 1,2-에틸렌기, 1,1-에틸렌기, 1,3-프로필렌기, 테트라메틸렌기, 펜타메틸렌기, 헥사메틸렌기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「C2-6 알케닐기」란, 이중 결합을 1 개 갖는, 탄소수가 2 ∼ 6 개의 직사슬형 또는 분지사슬형의 알케닐기를 의미하고, 구체예로는, 에테닐기 (비닐기), 1-프로페닐기, 2-프로페닐기 (알릴기), 1-부테닐기, 2-부테닐기, 3-부테닐기, 펜테닐기, 헥세닐기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「C2-6 알키닐기」란, 삼중 결합을 1 개 갖는, 탄소수가 2 ∼ 6 개의 직사슬형 또는 분지사슬형의 알키닐기를 의미하고, 구체예로는, 에티닐기, 1-프로피닐기, 2-프로피닐기, 1-부티닐기, 2-부티닐기, 3-부티닐기, 펜티닐기, 헥시닐기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「C3-8 시클로알킬기」란, 탄소수가 3 ∼ 8 개인 단고리 또는 2 고리의 포화 지방족 탄화수소기를 의미하고, 구체예로는, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기, 비시클로[2.1.0]펜틸기, 비시클로[3.1.0]헥실기, 비시클로[2.1.1]헥실기, 비시클로[4.1.0]헵틸기, 비시클로[2.2.1]헵틸기 (노르보닐기), 비시클로[3.3.0]옥틸기, 비시클로[3.2.1]옥틸기, 비시클로[2.2.2]옥틸기 등을 들 수 있다.
「C3-8 시클로알킬기」의 바람직한 예로는, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기를 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「C6-10 아릴기」란, 탄소수가 6 ∼ 10 개의 방향족성 탄화수소 고리형기를 의미하고, 구체예로는, 페닐기, 1-나프틸기, 2-나프틸기, 인데닐기, 아줄레닐기 등을 들 수 있다.
「C6-10 아릴기」의 바람직한 예로는, 페닐기를 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「헤테로 원자」란, 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 의미한다.
본 명세서에 있어서 「5 ∼ 10 원자 헤테로아릴기」란, 고리를 구성하는 원자의 수가 5 ∼ 10 개이고, 고리를 구성하는 원자 중에 1 ∼ 5 개의 헤테로 원자를 함유하는 방향족성 고리형기를 의미하며, 구체예로는, 푸릴기, 티에닐기, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 티아졸릴기, 피라졸릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 이소티아졸릴기, 푸라자닐기, 티아디아졸릴기, 옥사디아졸릴기, 피리딜기, 피라지닐기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 트리아지닐기, 푸리닐기, 프테리디닐기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 나프틸리디닐기, 퀴녹살리닐기, 신놀리닐기, 퀴나졸리닐기, 프탈라지닐기, 이미다조피리딜기, 이미다조티아졸릴기, 이미다조옥사졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤조옥사졸릴기, 벤즈이미다졸릴기, 인돌릴기, 이소인돌릴기, 인다졸릴기, 피롤로피리딜기, 티에노피리딜기, 프로피리딜기, 벤조티아디아졸릴기, 벤조옥사디아졸릴기, 피리도피리미디닐기, 벤조푸릴기, 벤조티에닐기, 티에노푸릴기 등을 들 수 있다.
「5 ∼ 10 원자 헤테로아릴기」의 바람직한 예로는, 푸릴기, 티에닐기, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 티아졸릴기, 피라졸릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 이소티아졸릴기, 피리딜기, 피리미디닐기를 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, 「3 ∼ 10 원자 비방향족 헤테로 고리형기」란,
(a) 고리를 구성하는 원자의 수가 3 ∼ 10 개이고,
(b) 고리를 구성하는 원자 중에 1 ∼ 2 개의 헤테로 원자를 함유하고,
(c) 고리 중에 이중 결합을 1 ∼ 2 개 함유하고 있어도 되고,
(d) 고리 중에 카르보닐기, 술피닐기 또는 술포닐기를 1 ∼ 3 개 함유하고 있어도 된다,
(e) 단고리형 또는 2 고리형인 비방향족성 고리형기를 의미하고, 고리를 구성하는 원자 중에 질소 원자를 함유하는 경우, 질소 원자로부터 결합수 (結合手) 가 나와 있어도 된다.
구체예로는, 아지리디닐기, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 아제파닐기, 아조카닐기, 피페라지닐기, 디아제파닐기, 디아조카닐기, 디아자비시클로[2.2.1]헵틸기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 1,1-디옥소티오모르폴리닐기, 옥실라닐기, 옥세타닐기, 테트라하이드로푸릴기, 디옥소라닐기, 테트라하이드로피라닐기, 디옥사닐기, 테트라하이드로티에닐기, 테트라하이드로티오피라닐기, 옥사졸리디닐기, 티아졸리디닐기 등을 들 수 있다.
「3 ∼ 10 원자 비방향족 헤테로 고리형기」의 바람직한 예로는, 아지리디닐기, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 아제파닐기, 피페라지닐기, 디아제파닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 1,1-디옥소티오모르폴리닐기, 테트라하이드로푸릴기, 테트라하이드로피라닐기를 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「C1-6 알콕시기」란, 상기 정의 「C1-6 알킬기」의 말단에 산소 원자가 결합한 기인 것을 의미하고, 구체예로는, 메톡시기, 에톡시기, 1-프로폭시기 (n-프로폭시기), 2-프로폭시기 (i-프로폭시기), 2-메틸-1-프로폭시기 (i-부톡시기), 2-메틸-2-프로폭시기 (t-부톡시기), 1-부톡시기 (n-부톡시기), 2-부톡시기 (s-부톡시기), 1-펜틸옥시기, 2-펜틸옥시기, 3-펜틸옥시기, 2-메틸-1-부톡시기, 3-메틸-1-부톡시기, 2-메틸-2-부톡시기, 3-메틸-2-부톡시기, 2,2-디메틸-1-프로폭시기, 1-헥실옥시기, 2-헥실옥시기, 3-헥실옥시기, 2-메틸-1-펜틸옥시기, 3-메틸-1-펜틸옥시기, 4-메틸-1-펜틸옥시기, 2-메틸-2-펜틸옥시기, 3-메틸-2-펜틸옥시기, 4-메틸-2-펜틸옥시기, 2-메틸-3-펜틸옥시기, 3-메틸-3-펜틸옥시기, 2,3-디메틸-1-부톡시기, 3,3-디메틸-1-부톡시기, 2,2-디메틸-1-부톡시기, 2-에틸-1-부톡시기, 3,3-디메틸-2-부톡시기, 2,3-디메틸-2-부톡시기 등을 들 수 있다.
「C1-6 알콕시기」의 바람직한 예로는, 메톡시기, 에톡시기, 1-프로폭시기, 2-프로폭시기, 2-메틸-1-프로폭시기, 2-메틸-2-프로폭시기, 1-부톡시기, 2-부톡시기를 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「C1-6 알킬티오기」란, 상기 정의 「C1-6 알킬기」의 말단에 황 원자가 결합한 기인 것을 의미하고, 구체예로는, 메틸티오기, 에틸티오기, 1-프로필티오기 (n-프로필티오기), 2-프로필티오기 (i-프로필티오기), 2-메틸-1-프로필티오기 (i-부틸티오기), 2-메틸-2-프로필티오기 (t-부틸티오기), 1-부틸티오기 (n-부틸티오기), 2-부틸티오기 (s-부틸티오기), 1-펜틸티오기, 2-펜틸티오기, 3-펜틸티오기, 2-메틸-1-부틸티오기, 3-메틸-1-부틸티오기, 2-메틸-2-부틸티오기, 3-메틸-2-부틸티오기, 2,2-디메틸-1-프로필티오기, 1-헥실티오기, 2-헥실티오기, 3-헥실티오기, 2-메틸-1-펜틸티오기, 3-메틸-1-펜틸티오기, 4-메틸-1-펜틸티오기, 2-메틸-2-펜틸티오기, 3-메틸-2-펜틸티오기, 4-메틸-2-펜틸티오기, 2-메틸-3-펜틸티오기, 3-메틸-3-펜틸티오기, 2,3-디메틸-1-부틸티오기, 3,3-디메틸-1-부틸티오기, 2,2-디메틸-1-부틸티오기, 2-에틸-1-부틸티오기, 3,3-디메틸-2-부틸티오기, 2,3-디메틸-2-부틸티오기 등을 들 수 있다.
「C1-6 알킬티오기」의 바람직한 예로는, 메틸티오기, 에틸티오기, 1-프로필티오기 (n-프로필티오기), 2-프로필티오기 (i-프로필티오기), 2-메틸-1-프로필티오기 (i-부틸티오기), 2-메틸-2-프로필티오기 (t-부틸티오기), 1-부틸티오기 (n-부틸티오기), 2-부틸티오기 (s-부틸티오기) 를 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「C3-8 시클로알콕시기」란, 상기 정의 「C3-8 시클로알킬기」의 말단에 산소 원자가 결합한 기인 것을 의미하고, 구체예로는, 시클로프로폭시기, 시클로부톡시기, 시클로펜틸옥시기, 시클로헥실옥시기, 시클로헵틸옥시기, 시클로옥틸옥시기, 비시클로[2.1.0]펜틸옥시기, 비시클로[3.1.0]헥실옥시기, 비시클로[2.1.1]헥실옥시기, 비시클로[4.1.0]헵틸옥시기, 비시클로[2.2.1]헵틸옥시기 (노르보닐옥시기), 비시클로[3.3.0]옥틸옥시기, 비시클로[3.2.1]옥틸옥시기, 비시클로[2.2.2]옥틸옥시기 등을 들 수 있다.
「C3-8 시클로알콕시기」의 바람직한 예로는, 시클로프로폭시기, 시클로부톡시기, 시클로펜틸옥시기를 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, 「모노-C1-6 알킬아미노기」란, 아미노기 중의 1 개의 수소 원자를, 상기 정의 「C1-6 알킬기」로 치환한 기를 의미하고, 구체예로는, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 1-프로필아미노기 (n-프로필아미노기), 2-프로필아미노기 (i-프로필아미노기), 2-메틸-1-프로필아미노기 (i-부틸아미노기), 2-메틸-2-프로필아미노기 (t-부틸아미노기), 1-부틸아미노기 (n-부틸아미노기), 2-부틸아미노기 (s-부틸아미노기), 1-펜틸아미노기, 2-펜틸아미노기, 3-펜틸아미노기, 2-메틸-1-부틸아미노기, 3-메틸-1-부틸아미노기, 2-메틸-2-부틸아미노기, 3-메틸-2-부틸아미노기, 2,2-디메틸-1-프로필아미노기, 1-헥실아미노기, 2-헥실아미노기, 3-헥실아미노기, 2-메틸-1-펜틸아미노기, 3-메틸-1-펜틸아미노기, 4-메틸-1-펜틸아미노기, 2-메틸-2-펜틸아미노기, 3-메틸-2-펜틸아미노기, 4-메틸-2-펜틸아미노기, 2-메틸-3-펜틸아미노기, 3-메틸-3-펜틸아미노기, 2,3-디메틸-1-부틸아미노기, 3,3-디메틸-1-부틸아미노기, 2,2-디메틸-1-부틸아미노기, 2-에틸-1-부틸아미노기, 3,3-디메틸-2-부틸아미노기, 2,3-디메틸-2-부틸아미노기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「디-C1-6 알킬아미노기」란, 아미노기 중의 2 개의 수소 원자를 각각 동일하거나 또는 상이한, 상기 정의 「C1-6 알킬기」로 치환한 기를 의미하고, 구체예로는, N,N-디메틸아미노기, N,N-디에틸아미노기, N,N-디-n-프로필아미노기, N,N-디-i-프로필아미노기, N,N-디-n-부틸아미노기, N,N-디-i-부틸아미노기, N,N-디-s-부틸아미노기, N,N-디-t-부틸아미노기, N-에틸-N-메틸아미노기, N-n-프로필-N-메틸아미노기, N-i-프로필-N-메틸아미노기, N-n-부틸-N-메틸아미노기, N-i-부틸-N-메틸아미노기, N-s-부틸-N-메틸아미노기, N-t-부틸-N-메틸아미노기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「C2-7 아실기」란, 상기 정의의 「C1-6 알킬기」가 결합한 카르보닐기인 것을 의미하고, 구체예로는, 예를 들어, 아세틸기, 프로피오닐기, 이소프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기, 발레릴기, 이소발레릴기, 피발로일기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「C2-7 알콕시카르보닐기」란, 상기 정의의 「C1-6 알콕시기」가 결합한 카르보닐기인 것을 의미하고, 구체예로는, 예를 들어, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 1-프로필옥시카르보닐기, 2-프로필옥시카르보닐기, 2-메틸-2-프로폭시기, 2-메틸-2-프로폭시카르보닐기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「치환기를 갖고 있어도 된다」란, 「치환할 수 있는 부위에, 임의로 조합하여 1 또는 복수 개의 치환기를 가져도 된다」는 것을 의미하고, 치환기의 구체예로는, 예를 들어, 할로겐 원자, 수산기, 티올기, 니트로기, 시아노기, 포르밀기, 카르복실기, 아미노기, 실릴기, 메탄술포닐기, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-8 시클로알킬기, C6-10 아릴기, 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴기, 3 ∼ 10 원자 비방향족 헤테로 고리형기, C1-6 알콕시기, C1-6 알킬티오기, C3-8 시클로알콕시기, 모노-C1-6 알킬아미노기, 디-C1-6 알킬아미노기, C2-7 아실기 또는 C2-7 알콕시카르보닐기 등을 들 수 있다. 단, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-8 시클로알킬기, C6-10 아릴기, 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴기, 3 ∼ 10 원자 비방향족 헤테로 고리형기, C1-6 알콕시기, C1-6 알킬티오기, C3-8 시클로알콕시기, 모노-C1-6 알킬아미노기, 디-C1-6 알킬아미노기, C2-7 아실기 및 C2-7 알콕시카르보닐기는 각각 독립적으로 하기 치환기군으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 기를 가지고 있어도 된다.
＜치환기군＞
할로겐 원자, 수산기, 티올기, 니트로기, 시아노기, C1-6 알킬기, C3-8 시클로알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C6-10 아릴기, 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴기, 3 ∼ 10 원자 비방향족 헤테로 고리형기, C1-6 알콕시기 및 C1-6 알킬티오기.
(A) 본 발명의 화합물
본 발명에 있어서, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물은 다음과 같다.
[화학식 3]
Figure 112010054725637-pct00003
(i) R1
R1 은 식 -V1-V2-V3 (식 중, V1 은 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-6 알킬렌기를 의미한다 ; V2 는 단결합 또는 산소 원자, 황 원자, 카르보닐기, 술피닐기, 술포닐기, 식 -CONR6- 으로 나타내는 기, 식 -SO2NR6- 으로 나타내는 기, 식 -NR6SO2- 로 나타내는 기, 식 -NR6CO- 로 나타내는 기 또는 식 -NR6- 으로 나타내는 기를 의미한다 (식 중, R6 은 수소 원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-6 알킬기 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 C3-8 시클로알킬기를 의미한다) ; V3 은 수소 원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-6 알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C2-6 알케닐기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C2-6 알키닐기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C3-8 시클로알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C6-10 아릴기, 치환기를 가지고 있어도 되는 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴기 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 3 ∼ 10 원자 비방향족 헤테로 고리형기를 의미한다) 로 나타내는 기를 의미한다.
R1 의 바람직한 예로는, C1-6 알킬기를 들 수 있다. 단, 이 경우, R1 은 C1-6 알킬기를 가지고 있어도 되는 3 ∼ 10 원자 비방향족 헤테로 고리형기, 수산기, C1-6 알콕시기, 아미노기, 모노-C1-6 알킬아미노기 및 디-C1-6 알킬아미노기에서 선택되는 치환기를 가지고 있어도 된다.
R1 의 보다 바람직한 예로는, 메틸기 또는 식
[화학식 4]
Figure 112010054725637-pct00004
(식 중, Ra3 은 메틸기를 의미한다 ; Ra1 은 수소 원자 또는 수산기를 의미한다 ; Ra2 는 메톡시기, 에톡시기, 1-피롤리디닐기, 1-피페리디닐기, 4-모르폴리닐기, 디메틸아미노기 또는 디에틸아미노기를 의미한다) 중 어느 하나로 나타내는 기를 들 수 있다.
R1 의 보다 더 바람직한 예로는, 메틸기 또는 2-메톡시에틸기를 들 수 있다.
(ii) R2
R2 는 시아노기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-6 알콕시기, 카르복실기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C2-7 알콕시카르보닐기 또는 식 -CONVa11Va12 (식 중, Va11 은 수소 원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-6 알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C2-6 알케닐기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C2-6 알키닐기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C3-8 시클로알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C6-10 아릴기, 치환기를 가지고 있어도 되는 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴기 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 3 ∼ 10 원자 비방향족 헤테로 고리형기를 의미한다 ; Va12 는 수소 원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-6 알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C2-6 알케닐기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C2-6 알키닐기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C3-8 시클로알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C6-10 아릴기, 치환기를 가지고 있어도 되는 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴기, 치환기를 가지고 있어도 되는 3 ∼ 10 원자 비방향족 헤테로 고리형기, 수산기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-6 알콕시기 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 C3-8 시클로알콕시기를 의미한다) 로 나타내는 기를 의미한다.
R2 의 바람직한 예로는, 시아노기 또는 식 -CONVa11Va12 (식 중, Va11 및 Va12 는 상기 정의와 동일한 의미이다) 로 나타내는 기를 들 수 있다.
R2 의 보다 바람직한 예로는, 시아노기 또는 식 -CONHVa16 (식 중, Va16 은 수소 원자, C1-6 알킬기, C3-8 시클로알킬기, C1-6 알콕시기 또는 C3-8 시클로알콕시기를 의미한다. 단, Va16 은 할로겐 원자, 시아노기, 수산기 및 C1-6 알콕시기에서 선택되는 치환기를 가지고 있어도 된다) 로 나타내는 기를 들 수 있다.
R2 의 보다 더 바람직한 예로는, 식 -CONHVa17 (식 중, Va17 은 수소 원자, C1-6 알킬기 또는 C1-6 알콕시기를 의미한다) 로 나타내는 기를 들 수 있다.
R2 의 가장 바람직한 예로는, 식 -CONHVa18 (식 중, Va18 은 수소 원자, 메틸기 또는 메톡시기를 의미한다) 로 나타내는 기를 들 수 있다.
(iii) Y1
Y1 은 식
[화학식 5]
Figure 112010054725637-pct00005
(식 중, R7 및 R8 은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-6 알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C3-8 시클로알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-6 알콕시기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-6 알킬티오기, 포르밀기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C2-7 아실기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C2-7 알콕시카르보닐기 또는 식 -CONVd1Vd2 (식 중, Vd1 및 Vd2 는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-6 알킬기를 의미한다) 로 나타내는 기를 의미한다 ;
W1 및 W2 는 각각 독립적으로 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소 원자 또는 질소 원자를 의미한다) 로 나타내는 기를 의미한다.
Y1 의 바람직한 예로는, 식
[화학식 6]
Figure 112010054725637-pct00006
(식 중, R71 은 수소 원자 또는 할로겐 원자를 의미한다) 로 나타내는 기를 들 수 있다.
(iv) R3 및 R4
R3 및 R4 는 각각 독립적으로 수소 원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-6 알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C2-6 알케닐기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C2-6 알키닐기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C3-8 시클로알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C2-7 아실기 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 C2-7 알콕시카르보닐기를 의미한다.
R3 및 R4 의 바람직한 예로는 수소 원자를 들 수 있다.
(v) R5
R5 는 수소 원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-6 알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C2-6 알케닐기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C2-6 알키닐기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C3-8 시클로알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C6-10 아릴기, 치환기를 가지고 있어도 되는 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴기 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 3 ∼ 10 원자 비방향족 헤테로 고리형기를 의미한다.
R5 의 바람직한 예로는 수소 원자, C1-6 알킬기, C3-8 시클로알킬기 또는 C6-10 아릴기 (단, R5 는 할로겐 원자 및 메탄술포닐기에서 선택되는 치환기를 가지고 있어도 된다) 를 들 수 있다.
R5 의 보다 바람직한 예로는, 메틸기, 에틸기 또는 시클로프로필기를 들 수 있다.
또한, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물의 바람직한 예로는,
N-(4-(6-시아노-7-(2-메톡시에톡시)-4-퀴놀릴)옥시-2-플루오로페닐)-N'-(4-플루오로페닐)우레아,
N-(2-클로로-4-((6-시아노-7-((1-메틸-4-피페리딜)메톡시)-4-퀴놀릴)옥시)페닐)-N'-시클로프로필우레아,
N-(4-((6-시아노-7-(((2R)-3-(디에틸아미노)-2-하이드록시프로필)옥시)-4-퀴놀릴)옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)우레아,
N-(4-((6-시아노-7-(((2R)-2-하이드록시-3-(1-피롤리디노)프로필)옥시)-4-퀴놀릴)옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)우레아,
4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,
4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-(2-메톡시에톡시)-6-퀴놀린카르복사미드,
N6-시클로프로필-4-(3-클로로-4-(((시클로프로필아미노)카르보닐)아미노)페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,
N6-(2-메톡시에틸)-4-(3-클로로-4-(((시클로프로필아미노)카르보닐)아미노)페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,
N6-(2-플루오로에틸)-4-(3-클로로-4-(((시클로프로필아미노)카르보닐)아미노)페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,
N6-메톡시-4-(3-클로로-4-(((시클로프로필아미노)카르보닐)아미노)페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,
N6-메틸-4-(3-클로로-4-(((시클로프로필아미노)카르보닐)아미노)페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,
N6-에틸-4-(3-클로로-4-(((시클로프로필아미노)카르보닐)아미노)페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,
4-(3-플루오로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-(2-메톡시에톡시)-6-퀴놀린카르복사미드,
4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-(2-하이드록시에톡시)-6-퀴놀린카르복사미드,
4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-((2S)-2,3-디하이드록시프로필)옥시-6-퀴놀린카르복사미드,
4-(3-클로로-4-(메틸아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,
4-(3-클로로-4-(에틸아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,
N6-메톡시-4-(3-클로로-4-(((에틸아미노)카르보닐)아미노)페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,
4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-(2-에톡시에톡시)-6-퀴놀린카르복사미드,
4-(4-((시클로프로필아미노)카르보닐)아미노페녹시)-7-(2-메톡시에톡시)-6-퀴놀린카르복사미드,
N-(2-플루오로-4-((6-카르바모일-7-메톡시-4-퀴놀릴)옥시)페닐)-N'-시클로프로필우레아,
N6-(2-하이드록시에틸)-4-(3-클로로-4-(((시클로프로필아미노)카르보닐)아미노)페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,
4-(3-클로로-4-(1-프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,
4-(3-클로로-4-(cis-2-플루오로-시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,
N6-메틸-4-(3-클로로-4-(((시클로프로필아미노)카르보닐)아미노)페녹시)-7-(2-메톡시에톡시)-6-퀴놀린카르복사미드,
N6-메틸-4-(3-클로로-4-(((에틸아미노)카르보닐)아미노)페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,
4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-(2-(4-모르폴리노)에톡시)-6-퀴놀린카르복사미드,
4-(3-클로로-4-(2-플루오로에틸아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,
N6-((2R)-테트라하이드로-2-푸라닐메틸)-4-(3-클로로-4-(((메틸아미노)카르보닐)아미노)페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,
4-(3-플루오로-4-(에틸아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,
4-(3-클로로-4-(((시클로프로필아미노)카르보닐)아미노)페녹시)-7-((2R)-2-하이드록시-3-(1-피롤리디노)프로폭시)-6-퀴놀린카르복사미드,
N6-메틸-4-(3-클로로-4-(((메틸아미노)카르보닐)아미노)페녹시)-7-((2R)-3-디에틸아미노-2-하이드록시프로폭시)-6-퀴놀린카르복사미드,
N6-메틸-4-(3-클로로-4-(((에틸아미노)카르보닐)아미노)페녹시)-7-((2R)-3-디에틸아미노-2-하이드록시프로폭시)-6-퀴놀린카르복사미드,
N6-메틸-4-(3-클로로-4-(((메틸아미노)카르보닐)아미노)페녹시)-7-((2R)-2-하이드록시-3-(1-피롤리디노)프로폭시)-6-퀴놀린카르복사미드,
N6-메틸-4-(3-클로로-4-(((에틸아미노)카르보닐)아미노)페녹시)-7-((2R)-2-하이드록시-3-(1-피롤리디노)프로폭시)-6-퀴놀린카르복사미드,
N6-메틸-4-(3-클로로-4-(((메틸아미노)카르보닐)아미노)페녹시)-7-((1-메틸-4-피페리딜)메톡시)-6-퀴놀린카르복사미드,
N6-메틸-4-(3-클로로-4-(((에틸아미노)카르보닐)아미노)페녹시)-7-((1-메틸-4-피페리딜)메톡시)-6-퀴놀린카르복사미드,
N-(4-(6-시아노-7-(2-메톡시에톡시)-4-퀴놀릴)옥시-2-플루오로페닐)-N'-시클로프로필우레아,
N-(4-(6-시아노-7-(3-(4-모르폴리노)프로폭시)-4-퀴놀릴)옥시페닐)-N'-(3-(메틸술포닐)페닐)우레아,
4-(4-((시클로프로필아미노)카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,
4-(3-플루오로-4-((2-플루오로에틸아미노)카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,
N6-(2-에톡시에틸)-4-(3-클로로-4-(((메틸아미노)카르보닐)아미노)페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,
4-(4-(3-에틸우레이도)-3-플루오로-페녹시)-7-메톡시퀴놀린-6-카르복실릭 애시드 (2-시아노에틸)아미드 및
N-(4-(6-(2-시아노에틸)카르바모일-7-메톡시-4-퀴놀릴)옥시-2-플루오로페닐)-N'-시클로프로필우레아를 들 수 있다.
그리고 일반식 (I) 로 나타내는 화합물의 보다 바람직한 예로는,
4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,
4-(3-클로로-4-(에틸아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,
N6-메톡시-4-(3-클로로-4-(((시클로프로필아미노)카르보닐)아미노)페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,
4-(3-클로로-4-(메틸아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 및
N6-메톡시-4-(3-클로로-4-(((에틸아미노)카르보닐)아미노)페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드를 들 수 있다.
또한, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물의 보다 더 바람직한 예로는, 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 (식 (II) 참조) 를 들 수 있다.
[화학식 7]
Figure 112010054725637-pct00007
일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물의 가장 바람직한 예로는, 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드의 메탄술폰산염을 들 수 있다.
일반식 (I) 로 나타내는 화합물은 공지된 방법으로 제조할 수 있고, 예를 들어, 국제 공개 제02/32872호 팜플렛 (WO02/32872), 및 국제 공개 제2005/063713호 팜플렛 (WO2005/063713) 에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.
(B) 탁산
본 발명에 있어서 탁산은, 예를 들어, 파클리탁셀, 도세탁셀 또는 폴리글루탐산의 파클리탁셀 결합물이다. 탁산은 바람직하게는 파클리탁셀 또는 도세탁셀이다.
이들 탁산은 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
또한, 이들 탁산은 시판품을 구입함으로써 입수할 수도 있다. 예를 들어, 파클리탁셀은, 브리스톨·마이어즈 주식회사로부터 탁솔 (등록상표) 로서 시판되고 있다. 도세탁셀은, 아벤티스사로부터 탁소텔 (등록상표) 로서 시판되고 있다. 폴리글루탐산의 파클리탁셀 결합물은 폴리글루탐산으로 수식한 파클리탁셀로, Cell Therapeutics 사로부터 오파시오 (OPAXIO) (구명 (舊名), 지오탁스 (XYOTAX) (등록상표)) 로서 미국 내에서 시판되고 있다.
본 발명에 있어서, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 및/또는 탁산은 산 또는 염기와 약리학적으로 허용되는 염을 형성하는 경우도 있다. 본 발명의 화합물 및/또는 탁산은 이들의 약리학적으로 허용되는 염도 포함한다. 산과의 염으로는, 예를 들어, 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염 및 포름산, 아세트산, 락트산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 시트르산, 타르타르산, 스테아르산, 벤조산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산 등의 유기산염 등을 들 수 있다. 또한, 염기와의 염으로는, 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염, 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리 토금속염, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 아르기닌, 리신 등의 유기 염기염, 암모늄염 등을 들 수 있다.
또한 본 발명에 있어서, 본 발명의 화합물 및/또는 탁산은, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 및/또는 탁산의 용매화물 및 광학 이성체가 존재하는 경우에는, 그들의 용매화물 및 광학 이성체가 포함된다. 용매화물은, 예를 들어, 수화물, 비수화물 등을 들 수 있고, 바람직하게는 수화물을 들 수 있다. 용매는, 예를 들어, 물, 알코올 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, n-프로판올), 디메틸포름아미드 등을 들 수 있다.
그리고, 본 발명에 있어서, 본 발명의 화합물 및/또는 탁산은 결정이어도 되고 무결정이어도 되며, 또 결정 다형이 존재하는 경우에는, 그들 중 어느 결정형의 단일물이어도 혼합물이어도 된다.
또한, 본 발명에 있어서, 본 발명의 화합물 및/또는 탁산은 생체 내에서 산화, 환원, 가수분해 등의 대사를 받아 본 발명의 화합물 및/또는 탁산을 생성하는 화합물도 포함한다.
2. 의약 조성물, 키트, 암의 치료 방법
본 발명은, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물 (본 발명의 화합물) 과, 탁산을 조합하는 점에 특징을 갖는 의약 조성물, 키트, 암의 치료 방법 등에 관한 것이다.
본 발명에 있어서, 「조합」이란, 화합물을 병용하여 사용하기 위한 조합을 의미하고, 별개의 물질을 투여시에 병용하는 형태, 및 혼합물 (배합제) 로서의 형태의 양방을 포함한다. 즉 본 발명에 있어서, 「병용」이란, 본 발명의 화합물과 탁산과의 투여 시기가 완전 동일한 것만을 의미하는 것은 아니다. 1 개의 투여 스케줄 중에 본 발명의 화합물과 탁산을 투여하는 양태가 포함되어 있는 한, 이들을 동시에 또는 따로따로 투여하는 형태는 「병용」을 의미한다. 따로따로 투여하는 경우, 본 발명의 화합물을 먼저 투여한 후에 탁산을 투여해도 된다. 또한, 탁산을 먼저 투여한 후에 본 발명의 화합물을 투여해도 된다.
본 발명의 의약 조성물 및/또는 키트는 암치료용 의약 조성물, 암치료제 및/또는 암치료용 키트로서 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 암치료용 의약 조성물 또는 암치료제란, 항종양제, 암예후 개선제, 암재발 예방제, 암전이 억제제 등을 포함하는 것을 말한다. 특히 항종양제로서 사용하는 것이 바람직하다.
암치료 효과는 렌트겐 사진, CT 등의 소견이나 생검의 병리 조직 진단에 의해, 혹은 종양 마커의 값에 의해 확인할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물 및/또는 키트는 포유 동물 (예, 인간, 래트, 토끼, 양, 돼지, 소, 고양이, 개, 원숭이 등) 에 대해 투여할 수 있다.
암치료제의 대상이 되는 암 종류는 특별히 한정되지 않고, 예를 들어 뇌종양 (하수체 선종, 신경교종을 포함한다), 두경부암, 경부암, 악암 (顎癌), 상악암, 악하선암, 구강암 (설암, 구강저암, 잇몸암, 볼점막암, 경구개암을 포함한다), 침샘암, 설하선암, 이하선암, 비강암, 부비강암 (상악동암, 전두동암, 사골동암, 접형골동암을 포함한다), 후두암 (성문상암, 성문암, 성문하암을 포함한다), 식도암, 폐암 (기관지원성암, 비소세포 폐암 (폐선암, 편평상피암, 대세포폐암을 포함한다), 소세포 폐암 (연맥 세포형 (림프구양(樣)형), 중간 세포형을 포함한다), 혼재 소세포·대세포 폐암을 포함한다), 유방암, 췌장암 (췌관암을 포함한다), 위암 (스키르스 위암, 미분화 위암 (저분화선암, 인환세포암, 점액암을 포함한다) 을 포함한다), 담도암 (담관암, 담낭암을 포함한다), 소장 또는 십이지장의 암, 대장암 (결장암, 직장암, 맹장암, S 상(狀) 결장암, 상행 결장암, 횡행 결장암, 하행 결장암을 포함한다), 방광암, 신장암 (신세포암을 포함한다), 간암 (간세포암, 간내 담관암을 포함한다), 전립선암, 자궁암 (자궁경부암, 자궁체암을 포함한다), 난소암, 갑상선암, 인두암 (상인두암, 중인두암, 하인두암을 포함한다), 육종 (예를 들어, 골육종, 연골육종, 카포지육종, 근육종, 혈관육종, 선유육종 등), 악성 림프종 (호지킨형 림프종, 비호지킨형 림프종을 포함한다), 백혈병 (예를 들어, 만성 골수성 백혈병 (CML), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL) 및 급성 림프성 백혈병 (ALL), 림프종, 다발성 골수종 (MM), 골수 이형성 증후군 등을 포함한다), 피부암 (기저 세포암, 유극 세포암, 악성 흑색종, 균상 식육증, 쎄자리 (sezary) 증후군, 일광 각화증, 보엔 (bowen) 병, 파제트병을 포함한다) 및 멜라노마 등을 들 수 있다. 암치료제의 대상이 되는 암종은 바람직하게는 유방암, 위암, 두경부암, 난소암, 식도암, 위암, 자궁체암 육종, 멜라노마, 피부암 및 폐암이고, 보다 바람직하게는 폐암이며, 더욱 바람직하게는 비소세포 폐암이다.
단, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물 (본 발명의 화합물) 과 파클리탁셀의 조합시에는, 미분화형 위암을 제외시키는 경우도 있다.
본 발명의 의약 조성물 및/또는 키트를 사용하는 경우에는, 경구 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 본 발명의 의약 조성물 및/또는 키트를 사용하는 경우, 본 발명의 화합물의 투여량은 증상의 정도, 환자의 연령, 성별, 체중, 감수성 차이, 투여 방법, 투여 시기, 투여 간격, 의약 제제의 성질, 조제 및 종류, 유효 성분의 종류 등에 따라서 상이하며, 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 성인 (체중 60 ㎏) 1 일당 0.1 ∼ 10000 ㎎ 또는 0.1 ∼ 1000 ㎎, 바람직하게는 0.5 ∼ 1000 ㎎ 또는 0.5 ∼ 100 ㎎, 더욱 바람직하게는 1 ∼ 300 ㎎ 또는 1 ∼ 30 ㎎ 이고, 이것을 통상 1 일 1 ∼ 3 회로 나누어 투여할 수 있다.
탁산은 기지의 임상 실천에 따라서 투여할 수 있다. 투여량 및 투여 계획은 특정한 질병 증상 및 환자의 전체 증상에 따라서 변경할 수 있다. 연령, 증상 또는 부작용의 발현에 따라서 적절히 감량할 수도 있다. 본 발명의 의약 조성물 및/또는 키트를 사용하는 경우, 탁산은 특별히 한정되지는 않지만, 통상적으로 성인 1 일당 0.01 ∼ 10000 ㎎/㎡, 바람직하게는 0.1 ∼ 1000 ㎎/㎡, 더욱 바람직하게는 1 ∼ 500 ㎎/㎡ 이고, 이것을 통상 1 일 1 ∼ 3 회로 나누어 투여할 수 있다. 환자가 과도한 독성을 경험한 경우에는, 투여량의 감소가 필요해진다. 투여량 및 투여 계획은, 본 발명의 병용 요법에 추가하여, 1 또는 그 이상의 추가 화학 요법제가 사용되는 경우에 변경해도 된다. 투여 계획은 특정한 환자를 치료하고 있는 의사에 의해서 결정할 수 있다.
사용하는 본 발명의 화합물의 양은 특별히 한정되지 않고, 탁산과의 개개의 조합에 따라서 상이한데, 예를 들어, 탁산의 약 0.01 ∼ 100 배 (중량비) 이다. 더욱 바람직하게는 약 0.1 ∼ 10 배 (중량비) 이다.
보다 구체적으로는, 본 발명의 화합물과 파클리탁셀을 조합하는 경우, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 본 발명의 화합물의 투여량을 성인 (체중 60 ㎏) 1 일당 0.1 ∼ 10000 ㎎, 바람직하게는 0.5 ∼ 1000 ㎎, 더욱 바람직하게는 1 ∼ 300 ㎎ 으로 하고, 파클리탁셀의 투여량을, 성인 (체중 60 ㎏) 1 일당 0.01 ∼ 10000 ㎎/㎡, 바람직하게는 0.1 ∼ 1000 ㎎/㎡, 더욱 바람직하게는 1 ∼ 500 ㎎/㎡으로 하고, 또한 일반식 (I) 로 나타내는 화합물의 투여량을, 파클리탁셀의 약 0.01 ∼ 100 배 (중량비), 바람직하게는 약 0.1 ∼ 10 배 (중량비) 가 되도록 한다.
또한, 본 발명의 화합물과 도세탁셀을 조합하는 경우, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 본 발명의 화합물의 투여량을, 성인 (체중 60 ㎏) 1 일당 0.1 ∼ 10000 ㎎, 바람직하게는 0.1 ∼ 1000 ㎎, 더욱 바람직하게는 1 ∼ 300 ㎎ 으로 하고, 도세탁셀의 투여량을, 성인 (체중 60 ㎏) 1 일당 0.01 ∼ 10000 ㎎/㎡, 바람직하게는 0.1 ∼ 1000 ㎎/㎡, 더욱 바람직하게는 1 ∼ 500 ㎎/㎡ 로 하며, 또한 일반식 (I) 로 나타내는 화합물의 투여량을, 도세탁셀의 약 0.01 ∼ 100 배 (중량비), 바람직하게는 약 0.1 ∼ 10 배 (중량비) 가 되도록 한다.
또, 본 발명의 화합물과 폴리글루탐산의 파클리탁셀 결합물을 조합하는 경우, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 본 발명의 화합물의 투여량을, 성인 (체중 60 ㎏) 1 일당 0.1 ∼ 10000 ㎎, 바람직하게는 0.1 ∼ 1000 ㎎, 더욱 바람직하게는 1 ∼ 300 ㎎ 으로 하고, 폴리글루탐산의 파클리탁셀 결합물의 투여량을, 성인 (체중 60 ㎏) 1 일당 0.01 ∼ 10000 ㎎/㎡, 바람직하게는 0.1 ∼ 1000 ㎎/㎡, 더욱 바람직하게는 1 ∼ 500 ㎎/㎡ 로 하고, 또한 일반식 (I) 로 나타내는 화합물의 투여량을, 폴리글루탐산의 파클리탁셀 결합물의 약 0.01 ∼ 100 배 (중량비), 바람직하게는 약 0.1 ∼ 10 배 (중량비) 가 되도록 한다.
본 발명의 의약 조성물은, 경구용 고형 제제, 주사제 등으로 할 수 있다.
또한, 본 발명의 키트에 함유되는 본 발명의 화합물 및 탁산은 각각 경구용 고형 제제, 주사제 등의 제제로 할 수 있다.
본 발명의 키트에 함유되는 제제는, 본 발명의 화합물 및/또는 탁산을 함유하는 한, 그 제형은 특별히 한정되지 않는다.
경구용 고형 제제를 조제하는 경우에는, 주약 (主藥) 에 부형제 추가로 필요에 따라서 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미 교취제 등을 첨가한 후, 상법에 의해 정제, 피복 정제, 과립제, 세립제, 산제, 캡슐제 등으로 할 수 있다.
부형제로는, 예를 들어 유당, 콘스타치, 백당, 포도당, 소르비트, 결정 셀룰로오스, 이산화규소 등을, 결합제로는, 예를 들어 폴리비닐알코올, 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 아라비아 고무, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 등을, 활택제로는, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 탤크, 실리카 등을, 착색제로는 의약품에 첨가하는 것이 허가된 것을, 교미 교취제로는, 코코아분말, 박하뇌, 방향산, 박하오일, 용뇌 (龍腦), 계피분말 등을 사용할 수 있다. 이들 정제, 과립제에는 당의, 젤라틴의(衣), 그밖에 필요에 따라서 적당히 코팅하는 것은 물론 상관없다.
주사제를 조제하는 경우에는, 필요에 따라 주약에 pH 조정제, 완충제, 현탁화제, 용해 보조제, 안정화제, 등장화제, 보존제 등을 첨가하고, 상법에 의해 정맥, 피하, 근육내 주사제로 할 수 있다. 그 때 필요에 의해, 상법에 의해 동결 건조물로 할 수도 있다.
현탁화제로는, 예를 들어 메틸셀룰로오스, 폴리소르베이트 80, 하이드록시에틸셀룰로오스, 아라비아 고무, 트라간트 분말, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 폴리옥시에틸렌소르비탄모노라우레이트 등을 들 수 있다.
용해 보조제로는, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리소르베이트 80, 니코틴산아미드, 폴리옥시에틸렌소르비탄모노라우레이트, 마크로골, 피마자유 지방산 에틸에스테르 등을 들 수 있다.
또 안정화제로는, 예를 들어 아황산나트륨, 메타아황산나트륨 등을, 보존제로는, 예를 들어 파라옥시벤조산메틸, 파라옥시벤조산에틸, 소르브산, 페놀, 크레졸, 클로로크레졸 등을 들 수 있다.
본 발명의 키트에 있어서, 본 발명의 화합물을 함유하여 이루어지는 제제와 탁산을 함유하여 이루어지는 제제는 혼합되어 있어도 되고, 혹은 별개로 수납되어 일체로 포장되어 있어도 된다. 또, 상기 제제의 투여 순서는 특별히 한정되는 것은 아니고, 동시에 투여되어도 되고, 어느 일방을 먼저, 타방을 나중에 따로따로 투여할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물 및/또는 키트는 상기 본 발명의 화합물 및 탁산 외에, 포장 용기, 취급 설명서, 첨부 문서 등을 포함하고 있어도 된다. 포장 용기, 취급 설명서, 첨부 문서 등에는, 물질을 병용하여 사용하기 위한 조합을 기재할 수 있고, 또한, 별개의 물질을 투여시에 병용하는 형태 또는 혼합물로서의 형태에 대해, 용법, 용량 등을 기재할 수 있다. 용법, 용량은 상기를 참조하여 기재할 수 있다.
또, 본 발명의 키트는, (a) 본 발명의 화합물과 탁산을 병용하여 사용하는 것을 기재한 포장 용기, 취급 설명서, 및 첨부 문서로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나와, (b) 본 발명의 화합물을 함유하는 의약 조성물을 함유하는 양태이어도 된다. 또한, (a') 본 발명의 화합물과 탁산을 병용하여 사용하는 것을 기재한 포장 용기, 취급 설명서, 및 첨부 문서로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나와, (b') 탁산을 함유하는 의약 조성물을 함유하는 양태이어도 된다. 당해 키트는 암치료용 키트로서 유용하다. 본 발명의 화합물을 함유하는 의약 조성물은 암치료용 의약 조성물로서 유용하다. 포장 용기, 취급 설명서, 첨부 문서 등에는 화합물을 병용하여 사용하는 것을 기재할 수 있고, 또, 별개의 물질을 투여시에 병용하는 형태 또는 혼합물로서의 형태에 대해, 용법, 용량 등을 기재할 수 있다. 용법, 용량은 상기를 참조하여 기재할 수 있다.
그리고, 본 발명에는, 탁산과 조합하여 이루어지는 의약 조성물의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 사용도 포함된다. 본 발명의 사용에 있어서, 상기 의약 조성물은 암치료용 의약 조성물로서 유용하다.
또, 본 발명에는, 탁산과 조합하여 이루어지는 의약 조성물을 위한 본 발명의 화합물도 포함된다. 상기 의약 조성물은 암치료용 의약 조성물로서 유용하다. 또한, 본 발명에는, 탁산과 조합하여 이루어지는, 암의 예방 또는 치료를 위한 본 발명의 화합물도 포함된다. 본 발명의 화합물 및 탁산의 투여 경로, 투여 방법은 특별히 한정되지 않으며, 상기 본 발명의 의약 조성물 및/또는 키트의 기재를 참조할 수 있다.
또, 본 발명은 본 발명의 화합물과 탁산을 동시에 또는 따로따로 환자에게 투여하는 암의 예방 또는 치료 방법도 포함하는 것이다. 본 발명의 암의 예방 또는 치료 방법에 있어서, 본 발명의 화합물 및 탁산의 투여 경로 및 투여 방법은 특별히 한정되지 않으며, 상기 본 발명의 의약 조성물 및/또는 키트의 기재를 참조할 수 있다.
그리고 본 발명은 탁산과 동시에 또는 따로따로 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는 본 발명의 화합물을 함유하는 의약 조성물도 포함하는 것이다. 본 발명의 의약 조성물에 있어서, 본 발명의 화합물 및 탁산의 투여 경로 및 투여 방법은 특별히 한정되지 않으며, 상기 본 발명의 의약 조성물 및/또는 키트의 기재를 참조할 수 있다.
실시예
이하에, 구체적인 예를 가지고 본 발명을 개시하는데, 본 발명은 이것에 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1] 비소세포 폐암 세포주 (A549) 피하 이식 모델 (in vivo) 에 있어서의 E7080 과 도세탁셀의 병용
인간 비소세포 폐암 세포주 A549 (다이닛폰 스미토모 제약회사에서 구입) 를 37℃ 의 온도하에, 5％ 탄산가스 인큐베이터 내에서 RPMI1640 (10％ FBS 함유) 에서 약 80％ 컨플루언트해질 때까지 배양하고, 트립신-EDTA 에 의해 세포를 회수하였다. 인산 완충액으로 1 × 108 cells/㎖ 의 세포 현탁액을 조제하고, 또한 등량의 마트리겔을 첨가하여 5 × 107 cells/㎖ 현탁액을 조제하고, 얻어진 세포 현탁액을 0.1 ㎖ 씩 누드 마우스체측 피하에 이식하였다. 이식 14 일째로부터, 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 (이하, 「E7080」이라고도 한다) 를 10 또는 30 ㎎/㎏, 1 일 1 회, 4 주간, 도세탁셀을 15 ㎎/kg, 4 일마다 3 회의 스케줄로, 단제 (單劑) 또는 병용에 의해 정맥내 투여하였다. 종양 장경·단경을 디지매틱 캘리퍼 (Mitsutoyo) 로 측정하고, 이하의 식으로 종양 체적, 비(比)종양 체적을 산출하였다.
종양 체적 TV (Tumor Volume) = 종양 장경 (㎜) × 종양 단경2 (㎟)/2
비종양 체적 RTV (Relative Tumor Volume) = 측정일의 종양 체적/투여 개시일의 종양 체적
병용군에 있어서, two-way ANOVA 해석에 의해 통계적으로 유의한 상호 작용이 인정된 경우에, 상승 효과가 있는 것으로 판정하였다. 또, 상승 효과까지 인정되지 않아도, E7080 과 도세탁셀을 각각 단독으로 투여했을 때와 비교하여 높은 항종양 효과가 인정된 경우, 상가 (相加) 효과 있음으로 판정하였다.
그 결과, E7080 은 도세탁셀과 병용함으로써 상가 효과 (sub-additive) 가 인정되고, E7080 또는 도세탁셀 단독의 효과와 비교하여 우수한 항종양 효과를 나타내었다 (표 1, 2 및 도 1, 2). 즉, E7080 을 도세탁셀과 병용함으로써, 도세탁셀 단독에서는 나타낼 수 없는 우수한 항종양 효과가 인정되었다 (표 1, 2 및 도 1, 2).
Figure 112010054725637-pct00008
Figure 112010054725637-pct00009
표 1 및 2 는, A549 피하 이식 모델에 있어서의, E7080 단독 투여, 도세탁셀 단독 투여, 및 E7080 과 도세탁셀의 병용 투여의 항종양 효과를 나타낸다. 투여 개시일을 day 1 로 하였다.
이상의 결과로부터, E7080 과 도세탁셀을 조합함으로써, 우수한 항종양 활성을 나타내는 의약 조성물 및 키트가 제공되고, 암의 치료에 사용하는 것이 가능해졌다.
[참고예]
일반식 (I) 로 나타내는 화합물의 하나인 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드의 제제의 제조법을 이하에 참고예로서 기재한다.
(의약 조성물의 제조)
(1) 1 ㎎ 정(錠)
4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 메탄술폰산염의 결정 (C) (이하, 「결정 (C)」라고 하는 경우가 있다. 또, 결정 (C) 는 WO2005/063713 의 실시예 7 에 기재된 방법에 따라 제조한 것이다) 24 g 과 무수 경질 규산 (겔화 방지제, 상품명 AEROSIL (등록상표) 200, 닛폰 아에로질 주식회사) 192 g 을 20 ℓ 수퍼 믹서로 혼합 후, 추가로 D-만니톨 (부형제, 토와 화성 공업 주식회사) 1236 g, 결정 셀룰로오스 (부형제, 상품명 아비셀 PH101, 아사히 화성 공업 주식회사) 720 g, 하이드록시프로필셀룰로오스 (결합제, 상품명 HPC-L, 닛폰 소다 주식회사) 72 g 을 첨가하여 혼합하였다. 그 후, 무수 에탄올을 적당량 첨가하여 결정 (C) 를 함유하는 조립물 (造粒物) 을 얻었다. 이 조립물을 선반식 건조기 (60 ℃) 로 건조 후, 파워 밀을 이용하여 정립 (整粒) 하여, 과립을 얻었다. 이 과립과 함께, 크로스카르멜로오스나트륨 (붕괴제, 상품명 Ac-Di-Sol, FMC International Inc.) 120 g, 푸마르산스테아릴나트륨 (활택제, JRS Pharma LP) 36 g 을 20 ℓ 텀블러 믹서에 넣고 혼합 후, 타정기로 제정하여, 1 정당 총 질량 100 ㎎ 의 정제를 얻었다. 또한 정제 코팅기에 의해, 코팅액으로서 10 ％ 오파드라이 옐로우 (OPADRY 03F42069 YELLOW, 닛폰 칼라콘 주식회사) 수용액을 사용하여 정제에 코팅하여, 1 정당 총 질량 105 ㎎ 의 코팅정을 얻었다.
(2) 10 ㎎ 정
결정 (C) 60 g 과 무수 경질 규산 (겔화 방지제, 상품명 AEROSIL (등록상표) 200, 닛폰 아에로질 주식회사) 192 g 을 20 ℓ 수퍼 믹서로 혼합 후, 추가로 D-만니톨 (부형제, 토와 화성 공업 주식회사) 1200 g, 결정 셀룰로오스 (부형제, 상품명 아비셀 PH101, 아사히 화성 공업 주식회사) 720 g, 하이드록시프로필셀룰로오스 (결합제, 상품명 HPC-L, 닛폰 소다 주식회사) 72 g 을 첨가하여 혼합하였다. 그 후, 무수 에탄올을 적당량 첨가하여 결정 (C) 를 함유하는 조립물을 얻었다. 이 조립물을 선반식 건조기 (60 ℃) 로 건조 후, 파워 밀을 이용하여 정립하여, 과립을 얻었다. 이 과립과 함께, 크로스카르멜로오스나트륨 (붕괴제, 상품명 Ac-Di-Sol, FMC International Inc.) 120 g, 푸마르산스테아릴나트륨 (활택제, JRS Pharma LP) 36 g 을 20 ℓ 텀블러 믹서에 넣고 혼합한 후, 타정기로 제정하여, 1 정당 총 질량 400 ㎎ 의 정제를 얻었다. 또한 정제 코팅기에 의해, 코팅액으로서 10 ％ 오파드라이 옐로우 (OPADRY 03F42069 YELLOW, 닛폰 칼라콘 주식회사) 수용액을 사용하여 정제에 코팅하여, 1 정당 총 질량 411 ㎎ 의 코팅정을 얻었다.
(3) 100 ㎎ 정
결정 (C) 31.4 g 과 무수 경질 규산 (겔화 방지제, 상품명 AEROSIL (등록 상표) 200, 닛폰 아에로질 주식회사) 4 g 을 1 ℓ 수퍼 믹서로 혼합 후, 추가로 무수 인산수소칼슘 (부형제, 쿄와 화학 공업 주식회사) 40.1 g, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스 (붕괴제, 상품명 L-HPC (LH-21), 신에츠 화학 공업 주식회사) 10 g, 하이드록시프로필셀룰로오스 (결합제, 상품명 HPC-L, 닛폰 소다 주식회사) 3 g 을 첨가하여 혼합하였다. 그 후, 무수 에탄올을 적당량 첨가하여 결정 (C) 를 함유하는 조립물을 얻었다. 이 조립물을 선반식 건조기 (60 ℃) 로 건조 후, 파워 밀을 이용하여 정립하여, 과립을 얻었다. 이 과립과 함께, 크로스카르멜로오스나트륨 (붕괴제, 상품명 Ac-Di-Sol, FMC International Inc.) 10 g, 푸마르산스테아릴나트륨 (활택제, JRS Pharma LP) 1.5 g 을 혼합 후, 타정기에 의해 제정하여, 1 정당 총 질량 400 ㎎ 의 정제를 얻었다.
본 발명에 의해, 우수한 항종양 효과를 나타내는 의약 조성물 및 키트가 제공된다. 구체적으로는, 본 발명에 의해, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물과, 탁산을 조합하는 것을 특징으로 하는 의약 조성물 및/또는 키트가 제공되고, 암의 치료에 사용하는 것이 가능해졌다.

Claims (139)

  1. (i) 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물과,
    (ii) 도세탁셀
    을 조합하여 이루어지는 암 치료용 의약 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물이 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드의 메탄술폰산염인 의약 조성물.
  3. 삭제
  4. (i) 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 함유하여 이루어지는 제제와,
    (ii) 도세탁셀을 함유하여 이루어지는 제제
    를 세트로 한 것을 특징으로 하는 암 치료용 키트.
  5. 제 4 항에 있어서,
    4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물이 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드의 메탄술폰산염인 키트.
  6. 삭제
  7. 도세탁셀과 동시에 또는 따로따로 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는, 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 함유하는 암 치료용 의약 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물이 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드의 메탄술폰산염인 의약 조성물.
  9. 삭제
  10. (i) 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물과
    (ii) 도세탁셀
    을 조합하여 이루어지는 암치료제.
  11. 제 10 항에 있어서,
    4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물이 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드의 메탄술폰산염인 치료제.
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