SK3799A3 - Phosphinate compounds, pharmaceutical compositions, method for inhibiting of matrix metalloproteases or of producing tnf and method of treatment - Google Patents

Phosphinate compounds, pharmaceutical compositions, method for inhibiting of matrix metalloproteases or of producing tnf and method of treatment Download PDF

Info

Publication number
SK3799A3
SK3799A3 SK37-99A SK3799A SK3799A3 SK 3799 A3 SK3799 A3 SK 3799A3 SK 3799 A SK3799 A SK 3799A SK 3799 A3 SK3799 A3 SK 3799A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
carbon atoms
dimethyl
methylcarbamoylpropylcarbamoyl
benzyl
Prior art date
Application number
SK37-99A
Other languages
English (en)
Inventor
Alan R Lawrence
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of SK3799A3 publication Critical patent/SK3799A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/655345—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a five-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids R2P(=O)(OH); Thiophosphinic acids, i.e. R2P(=X)(XH) (X = S, Se)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/02—Local antiseptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids R2P(=O)(OH); Thiophosphinic acids, i.e. R2P(=X)(XH) (X = S, Se)
    • C07F9/301—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids R2P(=O)(OH); Thiophosphinic acids, i.e. R2P(=X)(XH) (X = S, Se)
    • C07F9/306—Arylalkanephosphinic acids, e.g. Ar-(CH2)n-P(=X)(R)(XH), (X = O,S, Se; n>=1)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/65525—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a seven-(or more) membered ring
    • C07F9/65527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a seven-(or more) membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems

Description

Fosfinátové zlúčeniny, farmaceutické prostriedky, spôsob inhibície matričných metaloproteináz alebo produkcie faktoru nekrózy nádorov a spôsob liečby
Oblasl techniky
Vynález sa týka fosfinátových zlúčenín, ktoré sú inhibítormi matričných metaloproteináz alebo produkcie faktoru nekrózy nádorov (ďalej TNF), a ako také sú užitočné pri liečbe choroby zvolenej zo súboru zahŕňajúceho artritídu, rakovinu, ulcerácie tkanív, restenózu, periodontálnu chorobu, epidermolysis bullosa, skleritídu a iné choroby charakterizované aktivitou matričnej metaloproteinázy, ako tiež AIDS, sepsu, septický šok a iné choroby zahŕňajúce produkciu TNF. Okrem toho je zlúčeniny podlá vynálezu možné používal pri kombinačnej terapii spolu so štandardnými nesteroidnými protizápalovými liečivami (NSAID) a analgetikami a ďalej v kombinácii s cytotoxickými liečivami, ako je adria mycin, daunomycin, cis-platina, etoposid, taxol, taxoter a ďalšie alkaloidy, ako je vinkristin, pri liečbe rakoviny.
Vynález sa tiež týka spôsobu použitia týchto zlúčenín pri liečbe hore uvedených chorôb u cicavcov, najmä ludí a farmaceutických prostriedkov na báze týchto zlúčenín.
Doteraiší stav techniky
Existuje rad enzýmov, ktoré spôsobujú rozklad štruktúrnych proteínov a ktoré sú štruktúrne príbuzné metaloproteázam. Metaloproteázy degradujúce matricu, ako je želatináza, stromelyzin a kolagenáza, sa podieíajú na degradácii tkanivovej matrice (napríklad na zrúcaní kolagénu) a sú uvádzané v súvislosti s mnohými patologickými stavmi, ktoré zahŕňajú abnormálny metabolizmus spojivového tkanivá a tiež základnej membránovej matrice, ako je artritída (napríklad osteoartritída a reumatoidná artritída), ulceráciä tkaniva (napríklad korneálna, epidermálna a gastrická ulceráciä), abnormálne hojenie rán, periodontálna choroba, choroba kostí (napríklad Pagetova choroba a osteoporóza), metastázy alebo invázia nádorov, ako tiež infekcie HIV (J. Leuk. Biol. 52(2): 244 až 248, 1992).
faktori nekrózy nádorov je známe, že sa podiela na mnohých infekčných a autoimunitných chorobách (W. Friers, FEBS Letters, 1991, 285, 199). Okrem toho bolo ukázané, že TNF je prvotný mediátor zápalovej odpovedi pozorovanej pri sepse a septickom šoku (c. E. Spooner et al., Clinical Immunology and Immunopathology, 1992 62 Sll).
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú fosfinátové zlúčeniny všeobecného vzorca I
kde
Ar predstavuje fenyl-, pyridyl-, pyrimidinyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, tienyl-, furyl-, pyrolyl-, oxazolyl-, tiazolyl-, izoxazolyl-, izotiazolylalebo imidazolylskupinu;
R1 a R16 predstavuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, (trifluórmetyl)2alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, perfluóralkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, perfluóralkyl alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, difluórmetoxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu, cykloalkylalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloakylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aryloxyalkylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo arylalkoxyalkylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a vždy s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a alkylovej časti;
R2 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo arylalkylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti prípadne substituovanú hydroxyskupinou, aminoskupinou, halogénom, alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, (trifluórmetyl)2alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, perfluóralkylskupinou s 1 sž 6 atómami uhlíka, perfluóralkylalkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, difluórmetoxyskupinou, trifluórmetoxyskupinou, karboxyskupinou alebo karboxamoylskupinou;
R3 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka;
R4 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cyklo alkylalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylove j a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylskupinu s l až 6 atómami uhlíka, arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, aryloxyskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, arylsulfonylskupinu s 6 až atómami uhlíka, arylalkylskupinu s 6 äž 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkoxyskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, arylalkylsulfonylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-ftalimidoskupinu, skupinu arylNHCO s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, arylNHSO2 s 6 až 10 atómami uhlíka, R7OOC, R7R8NCO, R7R8NSO2, kde R7 a R8 predstavuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylalkylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti; alebo R4 predstavuje skupinu alkylCR9R10 s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyQ 1 Λ lovej časti, arylCRR s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti alebo arylalkylCR9R10 s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kde R9 a R10 predstavuje každý nezávisle fluór, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; alebo R9 a R10, brané dohromady s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, môžu tvorít skupinu vzorca
kde a predstavuje číslo 0, 1 alebo 2;
b predstavuje číslo 0 alebo l;
R5 a R6
R1 a R16
R5 a R6, c predstavuje číslo 1, 2 alebo 3;
d predstavuje číslo 0 alebo 1? a e predstavuje číslo 0, 1 alebo 2;
predstavuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, halogén, (trifluórmetyl)2alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v aklylovej časti, perf luóralkyl· skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, perfluóralkylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, difluórmetoxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu, alkyltioskupinu s l až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkylsulfonylskupinu s l až 6 atómami uhlíka; alebo brané dohromady s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, môžu predstavovať cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, arylalkylskupinou s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkylskupinou s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo aryloxyskupinou s 6 až 10 atómami uhlíka; alebo keď sú pripojené k susedným atómom uhlíka, brané dohromady, môžu tvoriť skupinu všeobecného vzorca
kde prerušovaná čara vždy predstavuje prípadnú dvojnú väzbu;
h predstavuje číslo 1 alebo 2;
f a g predstavuje každý nezávisle číslo 0, 1 alebo 2;
Y a Z predstavuje každý nezávisle skupinu CH2, O, CO, so2, ch2ch2, ch2o, ch2s, ch2nh, ch2co, ch2so2, nhco alebo NHSO2; a
R11 predstavuje vodík, halogén, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, (trifluórmetyl)2alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, perfluóralkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, perfluóralkylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, difluórmetoxyskupinu alebo trifluórmetoxyskupinu;
pričom kečf jeden zo symbolov a a e predstavuje číslo 0, druhý musí prestavovať číslo 1;
ked b a d predstavuje každý číslo 1, potom súčet a + c + e nemôže byt 5, 6 alebo 7;
keď b a d predstavuje každý číslo 0, potom súčet a + c + e nemôže byt 7;
uhlík metylénovej skupiny pripojený k atómu fosforu musí byt viazaný k uhlíkovému atómu kruhu Ar; a
R5 a R6 musia byt viazané k uhlíkovým atómom kruhu Ar;
a ich farmaceutický vhodné soli.
Pod pojmom alkyl, ako sa používa v tomto texte, sa rozumejú, pokial to nie je uvedené inak, nasýtené jednoväzné uhlovodíkové zvyšky s reťazcom priamym, rozvetveným alebo cyklickým alebo ich kombinácie.
Pod pojmom alkoxy, ako sa používa v tomto texte, sa rozumejú skupiny vzorca O-alkyl, kde alkyl má hore uvedený význam.
Pod pojmom aryl, ako sa používa v tomto texte, sa rozumejú, pokial to nie je uvedené inak, organické zvyšky odvodené od aromatických uhlovodíkov odstránením jedného atómu vodíka. Ako príklady arylskupín je možné uviesť fenylskupinu alebo naftylskupinu, prípadne substituovanú jedným až tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho fluór, chlór, trifluórmetylskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aryloxyskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, trifluórmetoxyskupinu, difluórmetoxyskupinu a alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu obsahovať centra chirality, a preto sa môžu vyskytovať v rôznych enantiomerických formách. Do rozsahu tohto vynálezu spadajú všetky optické izoméry a stereoizoméry zlúčenín všeobecného vzorca I a ich zmesi.
Prednosť majú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Ar predstavuje fenylskupinu alebo tienylskupinu.
Ďalšími prednostnými zlúčeninami sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R1 predstavuje 2-metylpropyl-, trifluórmetyletyl-, cyklopropylmetyl-, cyklobutylmetyl-, fenoxybutyl-, cyklohexylmetyl- alebo fenyletylskupinu.
Ďalšími prednostnými zlúčeninami sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R2 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo 4-metoxybenzylskupinu.
Ďalšími prednostnými zlúčeninami sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R3 predstavuje metylskupinu.
Ďalšími prednostnými zlúčeninami sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R4 predstavuje benzyl-, 2-chlórbenzyl-, 2-fluórbenzyl-, 3-fluórbenzyl- alebo 4-fluórbenzylskupinu.
Väčšia prednosť: sa venuje zlúčeninám všeobecného vzorca I, kde Ar predstavuje fenylskupinu alebo tienylskupinu; R1 predstavuje 2-metylpropyl-, trifluórmetyletyl-, cyklopropylmetyl-, cyklobutylmetyl-, fenoxybutyl-, cyklohexylmetyl- alebo fenyletylskupinu; R2 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo 4-metoxybenzylskupinu; R3 predstavuje metylskupinu a R4 predstavuje benzyl-, 2chlórbenzyl-, 2-fluórbenzyl-, 3-fluórbenzyl- alebo 4-fluórbenzylskupinu.
Ako konkrétne zlúčeniny podlá vynálezu je možné uviest:
(4-benzylbenzyl)-[2-(2,2-dimetyl-l-metylkarbamoylpropylkarbamoyl)-4-metylpentyl]fosfínovú kyselinu;
(4-benzylbenzyl-[2-(2,2-dimetyl-l-metylkarbamoylpropylkarbamoyl)-5,5,5-trifluórpentyl]fosfínovú kyselinu;
[2-(2,2-dimetyl-l-metylkarbamoylpropylkarbamoyl)-4-metylpentyl ]-[4-(3-fluórbenzylJbenzyl]fosfínovú kyselinu;
benzyl-{2—[2—(4-metoxyfenyl)-1-metylkarbamoyletylkarbamoyl]-6-fenoxyhexyl}fosfínovú kyselinu;
(4-benzylbenzyl)-{2-[2-(4-metoxyfenyl)-1-metylkarbamoyletylkarbamoyl]-6-fenoxyhexyl}fosfínovú kyselinu;
(4-benzylbenzyl)-{3-cyklohexyl-2-[2-(4-metoxyfenyl)-1metylkarbamoyletylkarbamoyl]propyl}fosfínovú kyselinu;
(4-benzylbenzyl)-[3-cyklohexyl-2-(2,2-dimetyl-l-metylkarbamoylpropylkarbamoyl)propyl]fosfinovú kyselinu;
(4-benzylbenzyl)-[2-(2,2-dimetyl-l-metylkarbamoylpropylkarbamoyl)-4-fenylbutyl]fosfinovú kyselinu;
(4-cyklohexylmetylbenzyl)—[2—(2,2-dimetyl-l-metylkarbamoylpropylkarbamoyl)-4-metylpentyl]fosfinovú kyselinu;
[2-(2,2-dimetyl-l-metylkarbamoylpropylkarbamoyl)-4-metylpentyl]-(4-izobutylbenzyl)fosfinovú kyselinu;
[2-(2,2-dimetyl-l-metylkarbamoylpropylkarbamoyl)-4-metylpentyl]-[4-(4-fluórbenzyl)benzyl]fosfinovú kyselinu;
[2-(2,2-dimetyl-l-metylkarbamoylpropylkarbamoyl)-4-metylpentyl]-[4-(2-fluórbenzyl)benzyl]fosf inovú kyselinu;
(4-bénzylbenzyl)-{2-[2-(4-metoxyfenyl)-1-metylkarbamoyletylkarbamoyl]-4-metylpentyl}fosfinovú kyselinu;
[4-(2-chlórbenzyl)benzyl]-[2-(2,2-dimetyl-l-metylkarbamoyl 1-propylkarbamoyl)-4-metylpentyl]fosfinovú kyselinu;
(5-benzylpyridin-2-ylmetyl)-[2-(2,2-dimetyl-l-metylkarbamoylpropylkarbamoyl)-4-metylpentyl]fosfinovú kyselinu;
[2-(2,2-dimetyl-l-metylkarbamoylpropylkarbamoyl )-5,5,5trif luórpentyl ] — [ 4 — (2-f luórbenzyl) benzyl ] f osf ínovú kyselinu;
[ 3-cyklopropyl-2- (2,2-dimetyl-l-metylkarbamoylpropylkarbamoyl )propyl ] - [ 4 - (2-f luórbenzyl) benzyl ] f osf í novú kyselinu;
[ 3-cyklobutyl-2- (2,2-dimetyl-l-metylkarbamoylpropylkarbamoyl) propyl ] - [ 4- (2-f luórbenzyl) benzyl ] f osf ínovú kyselinu a (5-benzyltiofén-2-ylmetyl) - [ 2- (2,2-dimetyl-l-metylkarbamoylpropylkarbamoyl) -4-metylpentyl ] f osf ínovú kyselinu.
Predmetom vynálezu je ďalej tiež farmaceutický prostriedok a) pre liečbu choroby zvolenej zo súboru zahŕňajúceho artritídu, rakovinu (vo forme synergickej kombinácie s cytotoxickými protirakovinovými činidlami), ulcerácie tkanív, degeneráciu makuly, restenózu, periodonálnu chorobu, epidermolysis bullosa, skleritídu (v kombinácii so štandardnými nesteroidnými protizápalovými liečivami a analgetikami) a iné choroby charakterizované aktivitou matričnej metaloproteinázy, ako tiež AIDS, sepsu, septický šok a iné choroby zahŕňajúce produkciu faktoru nekrózy nádorov (TNF) alebo b) pre inhibíciu matričných metaloproteináz alebo produkcie faktoru nekrózy nádorov (TNF) u cicavcov, vrátane človeka, ktorého podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnú soľ v množstve, ktoré je účinné pre takú liečbu alebo inhibíciu a farmaceutický vhodný nosič.
Predmetom vynálezu je ďalej tiež spôsob inhibície (a) matričných metaloproteináz alebo (b) produkcia faktoru nekrózy nádorov (TNF) u cicavcov, vrátane človeka, pri kto rom sa takému cicavcovi podáva účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnej soli.
Ďalej je predmetom vynálezu spôsob liečby stavov zvolených zo súboru zahŕňajúceho artritídu, rakovinu (s využitím synergie s cytotoxickými protirakovinovými činidlami), ulcerácie tkanív, degeneráciu makuly, restenózu, periodontálnu chorobu, epidermolysis bullosa, skleritídu (kombinačnou liečbou spolu so štandardnými nesteroidnými protizápalovými liečivami a analgetikami) a iné choroby charakterizované aktivitou matričnej metaloproteinázy, ako tiež AIDS, sepsu, septický šok a iné choroby zahŕňajúce produkciu faktoru nekrózy nádorov (TNF) u cicavcov, vrátane človeka, pri ktorom sa takému cicavcovi podáva zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodná εοϊ v množstve účinnom pre liečbu takého stavu.
Nasleduje podrobný opis tohto vynálezu.
Výroba zlúčenín podlá vynálezu je ilustrovaná v nasledujúcich reakčných schémach. Pokial to nie je uvedené inak, majú symboly R1, R2, R3, R4, R5, R6 a Ar v týchto reakčných schémach a v pripojenej diskusii hore uvedený význam.
Schéma 1
VI.
IV
III
'r
I ~ 14 -
IV
V reakcii 1 pri postupu podlá schémy 1 sa zlúčenina všeobecného vzorca VI premení na zodpovedajúcu (2-benzyloxykarbonyljfosfínovú kyselinu všeobecného vzorca V reakciou s bistrimetylsilylfosfonitom v aprotickom rozpúšťadle, ako metylénchloride. Reakčná zmes sa asi 8 až asi 48 hodín, prednostne asi 18 hodín, mieša pri teplote miestnosti.
V reakcii 2 pri postupu podlá schémy 1 sa zlúčenina všeobecného vzorca V premení na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca IV tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca V nechá reagovať: s arylmetylhalogenidom všeobecného vzorca
a N,0-bis(trimetylsilyl)acetamidom v inertnom aprotickom rozpúšťadle, ako metylénchloride. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti alebo zahrieva na teplotu spätného toku počas asi 18 až asi 72 hodín, prednostne počas asi 24 hodín. K vzniknutému surovému produktu sa potom počas asi 15 minút až asi 2 hodín, prednostne asi 30 minút, pridáva prebytok trimetylsilyldiazometánu v zmesi toluénu a metanolu v pomere 7:3.
V reakcii 3 pri postupu podlá schémy 1 sa zlúčenina všeobecného vzorca IV premení na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca III tak, že sa (1) zlúčenina všeobecného vzorca IV hydrogenuje v prítomnosti katalyzátoru, ako 5% paládia na sírane bárnatom, a protického rozpúšťadla, ako metanolu, za tlaku asi 206,1 až asi 412,2 kPa, prednostne asi 309,15 kPa, počas asi 15 minút až asi 3 hodín, prednostne počas asi 1 hodiny, (2) získaný medziprodukt sa nechá reagovať s hydroxysukcínimidom a hydrochloridom 2-dietylaminoetylpropylkarbodiimidu v polárnom aprotickom rozpúš16 ťadle, ako dimetylformamide, pri teplote miestnosti, počas asi 8 až asi 48, prednostne asi 20 hodín a (3) vzniknutý 2,5-dioxopyrolidín-l-ylový medziprodukt sa nechá reagovať s amínom všeobecného vzorca
v aprotickém rozpúšťadle, ako metylénchloride, pri teplote miestnosti počas asi 16 až asi 48, prednostne asi 18, hodín.
V reakcii 4 postupu podlá schémy 1 sa zlúčenina všeobecného vzorca III premení na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca I tak, že sa nechá reagovať s 10% vodnou kyselinou trifluóroctovou. Reakčná zmes sa asi 30 až asi 24 hodín, prednostne 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti.
V schéme 2 je znázornený alternatívny spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca IV.
Pri reakcii 1 postupu podlá schémy 2 sa zlúčenina všeobecného vzorca V premení na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca VIII tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca V nechá reagovať s 2-(trimetylsilyl)etoxymetylchloridom a N,0-bis(trimetylsilyl)acetamidom v inertnom aprotickom rozpúšťadle, ako metylénchloride. Reakčná zmes sa asi 8 až asi 48, prednostne asi 18, hodín mieša pri teplote asi 20 až asi 40, prednostne asi 25eC. K vzniknutému surovému produktu sa potom počas asi 15 minút až asi 2 hodín, prednostne asi 30 minút, pridáva prebytok trimetylsilyldiazometánu v zmesi toluénu a metanolu v pomere 7:3.
Pri reakcii 2 postupu podľa schémy 2 sa zlúčenina všeobecného vzorca VIII premení na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca VII tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca VIII nechá reagovať dietyléterátom fluoridu boritého v inertnom aprotickom rozpúšťadle, ako metylénchloride. Reakčná zmes sa mieša pri teplote asi 0 až asi 40, prednostne asi 25°C, počas asi 1 až asi 8, prednostne asi 3 hodín.
Pri reakcii 3 postupu podľa schémy 2 sa zlúčenina všeobecného vzorca VII premení na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca VI tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca VII nechá reagovať s tetrabrómmetánom v prítomnosti trifenylfosf ínu a dietylazodikarboxylátu v inertnom aprotickom rozpúšťadle, ako metylénchloride. Reakčná zmes sa mieša pri teplote od asi 0 do asi 40°C, prednostne pri asi 25’C, počas asi 2 až asi 24 hodín, prednostne asi 4 hodín.
Pri reakcii 4 postupu podľa schémy 2 sa zlúčenina všeobecného vzorca VI premení na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca IV tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca VI nechá reagovať s arylhalogenidom všeobecného vzorca R\
R5-~fli- X R4/ kde X predstavuje bróm alebo jód, v prítomnosti n-butyllítia a j odídu medfného v inertnom aprotickom rozpúšťadle, ako tetrahydrofuráne. Reakčná zmes sa mieša pri teplote od asi -70 do asi 60’C, prednostne pri asi O’C, počas asi 1 až asi 48, prednostne asi 18 hodín.
Farmaceutický vhodné soli kyslých zlúčenín podlá vynálezu sú soli, ktoré tieto zlúčeniny tvoria s bázami, tzn. soli s katiónmi alkalických kovov a kovov alkalických zemín, ako je sodík, lítium, draslík, vápnik, horčík, ďalej tiež soli amónia, ako amóniové, trimetylamóniové, dietylamóniové a tris(hydroxymetylJmetylamóniové soli.
Pokial je súčasnou štruktúry zlúčenín podlá vynálezu tiež bázická skupina, ako napríklad pyridylskupina, sú tiež možné adičné soli s kyselinami, ako s minerálnymi kyselinami, organickými karboxylovými kyselinami a organickými sulfónovými kyselinami, napríklad s kyselinou chlorovodíkovou, metánsulfónovou a maleínovou.
Schopnosť zlúčenín všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický vhodných solí (tieto látky sú v tomto opise súhrnne označované názvom zlúčeniny podlá vynálezu) inhibovat matričné metaloproteinázy alebo produkciu faktoru nekrózy nádorov (TNF), čiže účinnosť zlúčenín podlá vynálezu pri liečbe chorôb, ktoré sú charakteristické uplatňovaním matričnej metaloproteinázy alebo produkciou faktoru nekrózy nádorov, je demonštrovaná v nasledujúcich in vitro skúšobných postupoch.
Biologické skúšky
Inhibícia humánnej kolagenázy (MMP-1)
Humánna rekombinantná kolagenáza sa aktivuje trypsínom pri pomeru 10 trypsínu na 100 μ9 kolagenázy. Trypsín a kolagenáza sa inkubujú pri teplote miestnosti 10 minút a potom sa k inkubačnej zmesi pridá päťnásobný nadbytok (50 μ9/10 μg trypsínu) sójového inhibítoru trypsínu.
Pri použití dimetylsulfoxidu sa vyrobia rezervné roztoky inhibítorov s lOmM koncentráciou a potom sa vykoná ich riedenie podlá nasledujúcej schémy:
lOmM -> 120μΜ -> 12μΜ -> 1,2μΜ -> 0,12μΜ
Vždy 25 μΐ roztoku s každou koncentráciou sa potom pridá (3 replikácie) do príslušných jamiek 96-jamkovej misky microfluor. Konečná koncentrácia inhibítoru po pridaní enzýmu a substrátu je znížená v pomere 1 : 4. V jamkách Dl až D6 sú umiestnené pozitívne kontrolné vzorky (enzým, ale žiadny inhibítor) a v jamkách D7 až D12 sú umiestnené slepé pokusy (žiadny enzým, žiadny inhibítor).
Kolagenáza sa zriedi na koncentráciu 4 ng/ml a do príslušných jamiek misky microfluor sa pridá vždy 25 μΐ zriedeného prípravku. Konečná koncentrácia kolagenázy pri tejto skúške je 100 ng/ml.
Substrát (DNP-Pro-Cha-Gly-Cys (Me) -His-Ala-Lys (NMA) NH2) sa vyrobí ako 5mM rezervný roztok dimetylsulfoxidu a potom zriedi skúškovým tlmivým roztok na 20μΜ koncentráciu. Skúška sa zaháji prídavkom 50 μΐ substrátu do jamky misky microfluor, čím sa dosiahne ΙΟμΜ koncová koncentrácia.
V čase 0 a potom v 20-minútových intervaloch sa odčítajú hodnoty fluorescencie (excitácia 360 nm a emisia 460 nm). Skúška sa uskutočňuje pri teplote miestnosti, pričom jej obvyklé trvanie je 3 hodiny.
Ako pre slepé pokusy, tak pre pokusy zahŕňajúce vzorky s kolagenázou sa potom vynesie do grafu závislost fluorescencie od času (údaje z troch replikácií sa spriemerujú). Pre stanovenie hodnôt IC50 sa zvolí časový bod, ktorý poskytuje dobrý signál (slepý pokus) a ktorý sa nachádza v lineárnej časti krivky (zvyčajne okolo asi 120 minút). Hodnoty v čase 0 sa používajú v prípade všetkých koncentrácií všetkých zlúčenín ako referenčné hodnoty, ktoré sa odčítajú od údajov v čase 120 minút. Údaje sa vynášajú do grafu ako koncentrácie inhibítoru proti percentuálnemu potlačení (podiel fluorescencie inhibítoru a fluorescencie samotnej kolagenázy vynásobený číslom 100). Hodnoty IC5Q sa určia z koncentrácie inhibítoru, ktorá poskytuje signál predstavujúci 50% potlačenie.
Pokiaľ sú uvedené hodnoty IC50 nižšie ako 0,03μΜ, potom sa inhibítory skúšajú v koncentráciách 0,3μΜ, 0,03μΜ, 0,003μΜ a 0,0003μΜ.
Inhibícia želatinázy (MMP-2)
Inhibícia aktivity želatinázy sa vykonáva pri použití substrátu Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2 (10μΜ) za rovnakých podmienok, aké sú opísané hore v súvislosti so skúškou inhibície ľudskej kolagenázy (MMP-1).
Želatináza (72 kD) sa aktivuje lmM ΑΡΜΑ (p-aminofenylmerkuriacetát) 15 hodín pri 4°C a potom sa zriedi na koncovú skúškovú koncentráciu 100 ng/ml. Inhibítory sa zriedia rovnakým spôsobom ako pri skúške inhibície ľudskej kolagenázy (MMP-1), takže sa dosiahnu koncové skúškové koncentrácie 30μΜ, 3μΜ, 0,3μΜ a 0,03μΜ. Každá koncentrácia sa skúša s tromi replikáciami. Fluorescencia (excitácia 360 nm, emisia 460 nm) sa odčíta v čase 0 a potom v 20minútových intervaloch počas 4 hodín.
Hodnoty IC50 sa stanovia tak, ako pri skúške inhibície ľudskej kolagenázy (MMP-1). Pokiaľ sa uvádza koncentrácia IC50 nižšia ako 0,03μΜ, skúšajú sa inhibítory pri konečnej koncentrácii 0,3μΜ, 0,03μΜ, 0,003μΜ a 0,0003μΜ.
Inhibícia aktivity stromelyzínu (MMP-3)
Skúška inhibície aktivity stromelyzínu predstavuje modifikovanú spektrofotometrickú skúšku, ktorú opísali Weingarten a Feder (Weingarten H. a Feder J., Spectrophotometric Assay for Vertebrate Collagenase, Anál. Biochem., 147, 437 až 440 (1985)). Hydrolýza tiopeptolidového substrátu [Ac-Pro Leu-Gly-SCH[CH2CH(CH3) 2 ]CO-Leu-Gly-OC2H5) poskytuje merkaptánový fragment, ktorý je možné monitorovať v prítomnosti Ellmanovho činidla.
Ľudský rekombinantný prostromelyzín sa aktivuje trypsínom pri pomere 1 μΐ trypsínového rezervného roztoku s koncentráciou 10 mg/ml na 26 μg stromelyzínu. Trypsín a stromelyzín sa inkubujú pri teplote 37C počas 15 minút a potom sa na inkubačnú zmes pôsobí počas 10 minút pri 37’C 10 μΐ sójového inhibítoru trypsínu s koncentráciou 10 mg/ml, za účelom eliminácie trypsínovej aktivity.
Skúšky sa vykonávajú v celkovom objeme skúškového tlmivého roztoku (200mM chlorid sodný, 50mM MES a lOmM chlorid vápenatý, pH 6,0) 250μ1 v 96-jamkových mikrotitrových miskách. Aktivovaný stromelyzín sa zriedi skúškovým tlmivým roztokom na koncentráciu 25 μ9/ιη1. Ellmanovho činidlo (3karboxy-4-nitrofenyldisulfid) sa vyrobí ako IM rezervný roztok v dimetylformamide a potom zriedi na 5mM koncentráciu skúškovým tlmivým roztokom. Do každej jamky sa takto získaný zriedený roztok pridá v množstve 50 μΐ, takže koncová koncentrácia je lmM.
Pri použití dimetylsulfoxidu sa vyrobia rezervné roztoky inhibítorov s lOmM koncentráciou a potom sa urobí ich sériové riedenie skúškovým tlmivým roztokom tak, aby sa pri prídavku 50 μΐ príslušného zriedeného roztoku do vhodnej jamky dosiahla konečná koncentrácia 3μΜ, 0,3μΜ, 0,003μΜ a
0,0003μΜ. Pri všetkých podmienkach sa skúšky vykonávajú vždy s tromi opakovaniami.
Dimetylsulfoxidový rezervný roztok peptidového substrátu s koncentráciou 300mM sa skúškovým tlmivým roztokom zriedi na 15mM koncentráciu. Skúška sa zaháji prídavkom 50 μΐ takto získaného zriedeného roztoku do každej jamky (dosiahnutá koncová koncentrácia substrátu je teda 3mM). Jamky so slepými pokusmi obsahujú peptidový substrát a Ellmanovho činidlo bez enzýmu. Tvorba produktu sa monitoruje pri .405 nm pri použití zariadenia Molecular Devices UVmax Plate Reader.
Hodnoty IC50 sa stanovia rovnakým spôsobom ako pri skúške inhibície kolagenázy.
Inhibícia MMP-13
Ľudský rekombinantný MMP-13 sa aktivuje 2mM ΆΡΜΑ (p-aminofenylmerkuriacetát) počas 1,5 hodiny pri 37eC a potom sa zriedi skúškovým tlmivým roztokom (50mM Tris, pH 7, 5, 200mM chlorid sodný, 5mM chlorid vápenatý, 20μΜ chlorid zinočnatý, 0,02% povrchovo aktívna látka Brij) na koncentráciu 400 ng/ml. Do každej jamky v 96-jamkovej miske microfluor sa pridá 25 μΐ zriedeného enzýmu. V jamke sa enzým pri skúške ešte zriedi v pomere 1 : 4 prídavkom inhibítoru a substrátu, takže jeho konečná koncentrácia pri skúške je 100 ng/ml.
Vyrobia sa dimetylsulfoxidové rezervné roztoky inhibítorov s koncentráciou lOmM, ktoré sa potom zriedia skúškovým tlmivým roztokom pri použití systému riedenia inhibítoru, ktorý je uvedený v skúške inhibície ľudskej kolagenázy (MMP-1). Do jamiek misky microfluor sa pridá vždy 25 μΐ roztoku s každou koncentráciou (3 replikácie). Konečná koncentrácia pri skúške je 30μΜ, 3μΜ, 0,3μΜ a 0,03μΜ.
Substrát (Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)NH2) sa spracuje tak, ako pri skúške inhibície ludskej kolagenázy (MMP-1) a do každej jamky sa pridá vždy 50 μΐ vzniknutého roztoku, čím sa dosiahne koncová skúšková koncentrácia ΙΟμΜ. Fluorescencia (excitácia 360 nm, emisa 450 nm) sa odčíta v čase 0 a potom každých 5 minút počas 1 hodiny.
Pozitívne kontrolné vzorky obsahujú enzým a substrát bez inhibítoru, zatiaľ čo slepé vzorky obsahujú samotný substrát.
Hodnoty IC5Q sa stanovia rovnakým spôsobom ako pri skúške inhibície ludskej kolagenázy (MMP-1). Pokial sú uvedené hodnoty IC5Q nižšie ako 0,03μΜ, potom sa inhibítory skúšajú v konečných koncentráciách 0,3μΜ, 0,03μΜ, 0,003μΜ a 0,0003μΜ.
Inhibícia produkcie TNF
Schopnosť zlúčenín podlá vynálezu a ich farmaceutický vhodných solí inhibovat produkciu TNF, a teda ich použitelnost pre liečbu chorôb, pri ktorých dochádza k produkcii TNF, je demonštrovaná nasledujúcou skúškou in vitro.
Z anti-koagulovanej ludskej krvi sa izolujú ludské jednojadrové buny pri použití jednostupňového separačného postupu Ficoll-hypaque. Jednojadrové bunky sa trikrát premyjú v Hanksovom vyváženom solnom roztoku (HBSS) s dvojmocnými katiónmi a resuspendujú na hustotu 2 x 106/ml v HBSS s obsahom 1 % BSA. Diferenciálne počty stanovené pri použití analy zátoru Abbott Celí Dyn 3500 ukazujú, že v týchto prípravkoch monocyty tvoria 17 až 24 % celkového počtu buniek.
Do 96-jamkových misiek s plochým dnom (Čostar) sa umiestni vždy 180 μΐ vzniknutej suspenzie buniek. Prídavkom skúšanej zlúčeniny a LPS (koncová koncentrácia 100 ng/ml) sa objem v každej jamke upraví na hodnotu 200 μΐ. Skúšky sa za všetkých podmienok uskutočňujú s tromi replikáciami. Po štyr hodinovej inkubácii pri 37’C v inkubátore so zvlhčenou atmosférou obsahujúcou oxid uhličitý sa misky vyberú a vykoná sa centrifugácia (10 minút pri asi 250 x g). Supernatanty sa oddelia a analyzujú na TNF-α pri použití súpravy R&D ELISA.
Pre podávanie človeku za účelom inhibície matričných metaloproteináz alebo produkcie faktoru nekrózy nádorov (TNF) sa môžu použiť rôzne konvenčné cesty, ako napríklad orálne, parenterálne a topické podávanie Zvyčajne sa bude účinná zlúčenina podávať orálne alebo parenterálne v dávke v rozmedzí od asi 0,1 do asi 25 mg/kg telesnej hmotnosti liečeného subjektu za deň, pričom prednostná denná dávka bude ležať približne v rozmedzí od 0,3 do 5 mg/kg.
V závislosti od stavu liečeného subjektu bude nutne dochádzať k určitým variáciám dávkovania. Vhodnú dávku pre individuálneho pacienta stanoví v každom prípade ošetrujúci lekár.
Zlúčeniny podlá vynálezu je možné podávať v podobe širokej palety rôznych dávkovacích foriem, v ktorých budú terapeuticky účinné zlúčeniny podlá vynálezu prítomné v kon centrácii v rozmedzí od asi 5,0 do asi 70 % hmotnostných.
Na orálne podávanie je možné použiť tablety obsahujúce rôzne excipienty, ako je mikrokryštalická celulóza, citrát sodný, uhličitan vápenatý, dikalciumfosfát a glycín spolu s rôznymi napúčiacimi látkami, ako je škrob (prednostne kukuričný, zemiakový alebo tapiokový škrob), kyselina algínová a určité komplexné kremičitany a tiež granulačnými spojivami, ako je polyvinylpyrolidón, sacharóza, želatína a živica. Často sú pre tabletovanie tiež velmi užitočné lubrikačné činidlá, ako je stearan horečnatý, laurylsulfát sodný a mastenec. Pevné zmesi podobného typu je tiež možné použil ako náplne pre želatínové kapsuly; ako prednostné látky je v tejto súvislosti možné uviesl tiež laktózu a vysokomolekulárne polyetylénglykoly. Keď sa majú na orálne podávanie použil vodné suspenzie a/alebo elixíry, mieša sa účinná prísada s rôznymi sladidlami alebo látkami zlepšujúcimi chut pigmentmi alebo farbivami a ked je to potrebné, emulgátormi a/alebo suspenznými činidlami, ako tiež s takými riedidlami, ako je voda, etanol, propylénglykol, glycerol a ich rôzne zmesi. V prípade podávania zvieratám sú tieto látky s výhodou zahrnuté do krmív pre zvieratá alebo vody na pitie v koncentrácii 5 až 5000 ppm, prednostne 25 až 500 ppm.
Pre parenterálne podávanie, napr. intramuskulárne, intraperitoneálne, subkutánne a intravenózne podávanie, sa zvyčajne používajú sterilné injekčné roztoky účinných prísad. Pri tom sa môžu použil roztoky terapeuticky účinnej zlúčeniny podlá vynálezu buď v sezamovom alebo arašídovom oleji alebo tiež vo vodnom propylénglykole. Hodnota pH vodných roztokov by mala byl, pokial je to potrebné, vhodným spôsobom nastavená a tlmená, prednostne na hodnotu vyššiu ako 8 a kvapalné riedidlo by malo byl najskôr izotonizované Také vodné roztoky sa hodia pre podávanie vo forme intravenóznych injekcií. Olejové roztoky sa hodí pre intraartikulárne, intramuskulárne a subkutánne injekčné podávanie. Všetky tieto roztoky sa vyrábajú za sterilných podmienok v súlade so štandardnými farmaceutickými technológiami, ktoré sú odborníkom v tomto odbore dobre známe. V prípade podávania zvieratám, môžu byt tieto zlúčeniny podávané intramuskulárne alebo subkutánne, pričom úroveň dennej dávky leží v rozmedzí od asi 0,1 do asi 50 mg/kg, výhodne od 0,2 do 10 mg/kg, a je možné ju podávat vo forme jedinej alebo až troch čiastkových dávok.
Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch rozpracovania. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohlade neobmedzujú.
Príklady rozpracovania vynálezu
Príklad 1
S,S a R,S (4-Benzylbenzyl)-[2-(2,2-dimetyl-l-metylkarbamoylpropylkarbamoyl)-4-metylpentyl ]fosfínová kyselina
Stupeň A: 4-Benzoylbenzylbromid (2,75 g, 10,0 mmol) a trietylsilán (2,33 g, 20 mmol) v trifluóroctovej kyseline (4,56 g, 40 mmol) sa 18 hodín zahrieva na 60°C, ochladí a zriedi etylacetátom (50 ml). Zriedená zmes sa opatrne premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (2 x 50 ml) a vysuší síranom horečnatým. Extrakt sa prefiltruje a skoncentruje. Zvyšok sa chromatografuje pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 0,5 : 99,5 až 2 : 98, ako elučného činidla. Získa sa 1,37 g (52 %) 4-benzylbenzylbromidu vo forme bezfarbého oleja.
Stupeň B: (2-Benzyloxykarbonyl-4-metylpentyl)fosfínová kyselina (1,14 g, 4,0 mmol), 4-benzylbenzylbromid (1,31 g, 5,0 mmol) a N,O-bis(trimetylsilyl)acetamid (2,44 g, 12 mmol) sa spoja v suchom metylénchloride (40 ml). Reakčná zmes sa odplyní prúdom suchého dusíka, potom 18 hodín mieša pri teplote miestnosti a 24 hodín zahrieva k spätnému toku. Výsledný roztok sa ochladí a rozloží IM kyselinou chlorovodíkovou (25 ml). Metylénchloridová vrstva sa oddelí a premyje IM kyselinou chlorovodíkovou (2 x 25 ml), vysuší síra27 nom horečnatým, prefiltruje a skoncentruje. Kalný olejovítý zvyšok sa rozpustí v zmesi metanolu (10 ml) a toluénu (40 ml) a vzniknutý roztok sa zmieša s prebytkom trimetylsilyldiazometánu (vo forme roztoku v hexáne dostupného na trhu). Po 30 minútach sa prebytok trimetylsilyldiazometánu rozloží kyselinou octovou. Reakčný roztok sa skoncentruje a olejovitý zvyšok sa chromatografuje pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 75 : 25, ako elučného činidla. Získa sa 1/18 g (62 %) benzylesteru 2-[(4-benzylbenzyl)metoxyfosfínoylmetyl]-4-metyl-pentánovej kyseliny vo forme bezfarbého oleja.
Stupeň C: Benzylester 2-[(4-benzylbenzyl)metoxyfosfínoylmetyl]-4-metylpentánovej kyseliny (650 mg, 1,36 mmol) v metanole (50 ml) sa 1 hodinu hydrogenuje za tlaku 309,15 kPa pri teplote miestnosti v prítomnosti 5% paládia na sírane bárnatom (650 mg). Katalyzátor sa odfiltruje a premyje metanolom. Filtrát sa skoncentruje, zvyšok sa zriedi metylénchloridom a opäť skoncentruje. Tento postup sa zopakuje, čím sa zo zvyšku odstránia stopy metanolu. Intermediárna 2-[(4-benzylbenzyl)metoxyfosfínoylmetyl]-4-metylpentánová kyselina sa rozpustí v suchom dimetylformamide (14 ml) ak vzniknutému roztoku sa pridá hydroxysukcínimid (235 mg, 2,04 mmol) a hydrochlorid dimetylaminopropyletylkarbodiimidu (391 mg, 2,04 mmol). Reakčná zmes sa mieša 20 hodín pri teplote miestnosti a zriedi éterom (50 ml). Éterová zmes sa premyje IM kyselinou chlorovodíkovou (50 ml, x 25 ml) a nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (25 ml), vysuší síranom horečnatým a prefiltruje. Filtrát sa skoncentruje, čím sa získa 566 mg (86 %) 2,5-dioxopyrolidín-l-ylesteru 2-[(4-benzylbenzyl)metoxyfosfínoylmetyl]4-metylpentánovej kyseliny vo forme oleja.
Stupeň D: 2,5-Dioxopyrolidín-l-ylester 2-[(4-benzylbenzyl)metoxyfosfínoylmetyl]-4-metylpentánovej kyseliny (120 mg, 0,25 mmol), hydrochlorid (S)-2-amino-3,3,N-trimetylbutyramidu (25 mg, 0,30 mmol) a diizopropyletylamín (39 mg, 0,30 mmol) sa zmieša a vzniknutá zmes sa mieša 18 hodín pri teplote miestnosti v suchom metylénchloride (10 ml). Potom sa k nej pridá ďalší hydrochlorid (S)-2amino-3,3,N-trimetylbutyramidu (25 mg, 0,30 mmol) a diizopropyletylamín (39 mg, 0,30 mmol). Po 4 hodinách sa vzniknutý roztok premyje IM kyselinou chlorovodíkovou (2 x 10 ml) a nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (2 x 10 ml), vysuší síranom horečnatým a prefiltruje. Filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa chromatografuje pri použití zmesi metanolu a chloroformu v pomere 3 : 97, ako elučného činidla. získa sa 77 mg (60 %) metylesteru (4-benzylbenzyl)[ 2- (2,2-dimetyl-l-metylkarbamoylpropylkarbamoyl) -4-metylpentyl]fosfínovej kyseliny.
Stupeň E: Metylester (4-benzylbenzyl)-[2-(2,2dimetyl-l-metylkarbamoylpropylkarbamoyl) -4-metyl-pentyl ] fosfínové kyseliny (77 mg, 0,15 mmol) sa rozpustí v 10% vodnej kyseline trifluóroctovej (6 ml). Po 4 hodinách pri teplote miestnosti sa reakčná zmes skoncentruje. Zvyškové množstvo vody sa odstráni tak, že sa zvyšok zriedi toluénom a opäť skoncentruje. Tento postup odparenia s toluénom sa zopakuje a získa sa 75 mg (100 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme tvrdého skla, ako zmes S,S a R,S izomérov v pomere 63 : 37.
Hmotnostné spektrum m/e: M++l 501, M++ Na+ 523, M++ K+ 540, M++ 2Na 555, retenčný čas HPLC: 13,00/15,90 min
Zlúčeniny uvedené v tabuľkách 1 až 4 sa vyrobia podobným postupom, aký je opísaný v príklade 1.
w 5 + Q. X .. + ω 2 2 to un _j m ♦ ♦ CO CO . Z2^ , + + + * ♦ * * g 2 2 2 ž »- n o W to r- co _i io to m ·» « CO X 2 + + é ♦ 5 2 T- CO IO > O in in 4 X + 4 2 to o S
w <0 >o B * a +* π ω K CM co l'J T— CM CO t— •V K f-“ 00 v (d T“ CO T- in o b· co“ CO cq^ co S iď
O CO o co CO 5 CM IO o v U) 5 CD CO
o: X X rM f? .OJ «t-t F? o +> §
n o: rH >» c .«J Ή x X X
IM ~CĹ X r-1 >> tí .OJ Ή x X
>1 N C <U XI >1 X o 4-) <u f •«r rM ►, M C OJ Ί- ο +J ? rM >1 M a o XI F? o 4-> ? <· r—1 >1 M C OJ XI F? o P § 1 «sr
·* K —1 >1 +J 0 XJ 0 N •H •-H >1 +» a XJ o N H r—4 ľ 1 Ή r“4 +> a Λ O N •H
¢4 pH CM n M CO
ω 5 ♦ ♦ ro X 2 . + + §*22 — m nW r~ en JY v ♦ x . + ω ·$ := in CO CO _J co LSIMS: 565 M*+H* LSIMS: 579 M*+H* + • n X 2 ,· ♦+.+ §55 -no CO co oo —j to to * x .. + <0 2 CO cn _J CO ♦ x .. + §2 55 2 _J CO LSIMS: 567 M‘+H‘ + * n X 2 + + §2*2 — cn xtn in oo -J xr v
Ret. čas CM XT_ sf w o r-“ CO CO co“ X— x— xr^ vT X“ CM CM Co“ T“ CO CO v Tf CO * v?5 xr co* x— xr n •X» xr o CT~ x— CO CO cn“ Τ- Ο co ·>» 00 xr cn co“ CM CO cn“ x— xr cn_ x— ôo n o“ x— CO cn to“ χ- Ο io_ V N- w cm“ x— ·»» in CO o“
-K & c/) in cn v CM CO cn co 00 N X~ cn xr χ- ιό χ- ιό cn xr r- C*í cn N- x«r <*i IO O CO O io o in o m cn 5 55
*r or X N c (U 43 >1 N C 0) 43 X X ν' c Q) 43 >» N C 0) 43 Λ > «1 0) 3 «Η U) >» H o 3 a> «Η >» N C (U 43
ť» or X X X 4ζρΗ &£· Ä ® • z x X X X X X
«Μ or X X X x x x x X x x
ff*4 or pH >, N C to Λ 5? o ', +1 . (U Ť r-í >, N a (U Λ $? O P to f pH >, N 3 0) O 44 (U s 1 <· r—1 >1 N 3 0) 43 5? 5 E xľ rH >1 N a o £ o +> ? xr rH >, N 3 0) 43 äľ o 44 § 1 · xf ŕH N 3 ai § o 44 <u f xľ rH >1 N 3 to 43 5? o ω pH >1 N 3 0) f O ω «? Ό· r—1 +J to e
or pH £* 3 § N •rl (H ►x -P 3 43 O N H rH £ a 0 N •H i—1 >1 44 3 40 O N -H B 3. 1? o c <a «Η Ί>» 3 i ú) «Η rH ľ 43 O N -p4 pH £ 1 H pH >1 44 3 43 O N •H pH ÍH 44 3 43 O N -H
• '3 A< CO N· o cn O r- CM CO «r— xr IO T—
w 2 + * CO X 2 .. + + 1Λ ·* * gSŽ ~ U) t'W O CM -J CO to XX ;a*+-+ §22 (fí O CM _J CO CO + . CO X 2 .. + + §22 — t- CO W O CM _J to io LSIMS: 515 M*+H* + . (0 X Z .. * + §22 ~ T- CO W V <0 -J UJ IO « x . + W -5 2 J 25 uj _-l XT LSIMS: 677 M*+Na+ 4 X ώ -s 2 J (/) σ> -J m + • CO X 2 .. + + .A ♦ ♦ §22 -O) r- w v s -J IO IO
Ret. čas i -i. X“ <θ oď v- CM cn of δ u> CO O OJ uf δ o co“ OJ u> CO o o CM XT CO 0) T- ·*. CO V uf t— CO s CO V V cn CM in δ CD CO r— v- £ v <O <O_ t- o cn o r— CD °í co“
ttľ *25 o o o r- CO cn v— n- <o δ CO O JO δ in V 5 (O in v £2 CO CO x— UJ δ XT co 5 CM U) co in b- xr
* X ν' c (U JO N* C V 30 ν’ c OJ JO X >. N c OJ JO X 1 >» Έ? Ľ Φ □ <M </> φ 3 <H (Z) 1 τ; c >> o P — OJ 3 <H W
n CC x X x X T X X x x
CM CC X X X x x X x x X
1 •-H >1 N fí 0) ja 5? 0 +J 1 M· r-{ >1 N C a> JO S? 0 P ? ^3· rH >» +J 0 33 C) h OJ +j rM >1 N C OJ XI 5? o P OJ e 1 XJ1 H 3 33 Ó h OJ +J s P 33 • CJ h OJ •H T“í >, N C OJ 33 & O •P OJ T «Φ >> 4-> P 30 • CJ h OJ +J r-t >. · -P 0> e
CC. oj £g cj OJ o £ ä1 CJ K í—1 >1 +1 3 JO o M -H 1 >» M OJ o ’i s# O E 1 rď & OJ Xí d 3 ť >» g CJ » ľ s OJ Ä 5 2 -p é» g O s 1 & 0) -S-1 s +* TZ ω μ» e CJ ” 1 & CJ 1¾ O K 1 r-4 & 2 +· E O e
• Λ CO Ύ- r- CO o ^r· o CM w— n CM CM CO CM xr CM
ω 5 CI: 369 Μ* 370 Μ*+Η* ♦ + w ♦ x X2 ♦+♦+ 52 v- CO TT v- CM O V V ♦ *r X 2 . <+ 5 5 cn o ~ in <o O v v ♦ áf ♦ x X <M ♦+4+ 55 m co “ to to O v v 4 X + « 5 cn ň O m 4 X CM + ♦ 5 .. o o S LSIMS: 423 M‘+H‘ LSIMS: 531 M‘+H* + . CO X 2 .. + + §55 ~ m x W t\ v -J v v
Μ σ) »ο • -ρ 03 Κ Ο τ- <2 CM CM. cm n co T*“ f In o o Ej o Ύ- cn CO* xr tf> ľ- r* CO O to” T“ cn IO *- v m ·» v CD v— to xr X V“ LO CO K. in V“ XT CO (0 T- (3 ?5 V ^J· co ΓΓ ·»«. r- CO «· t— T“
CM to co xr cn gr T“ lO co £3 CM to O 12 o IO o 12 o to Cľ> o o o 12 δ to o S2 o to in 12 δ xr
*c X X X x X X X i-t >1 -P a -Q o N H (-4 >1 •P a . Λ o N ’ ·Η r-4 S Jn o N •H
η DČ X X x X X X X X X
ΓΜ x X x x X x X x x x
QÍ . i—1 ►v P d) e +J ,a • o fc o H >> +J ó £» • o h v +J 4-» 3 & • o M d) +J r4 >1 N a tu f o ω <« >1 P e rM ►n N C d) t o P (U f +J Ó X> • o h d) +J r-1 x •P d) e
Οί r—1 +> ď Ä o N ••4 r—1 >1 +> a Λ o N -H r-i >1 +» d) r-l >. C d) Ή l-f 1 >» r-fi-P >t’g d) f-t . “r co O C § m rí1 -P o l .'i >1 ω +>· e or-H í & d) Ä ra o C Ή fd Λί M X P O rH 1 >1 ·—1 -P p~i ® ? K ·«* tu Λ m o C r—l «J aí H P o «-Μ £ a Λ O N -H r—| • x .+> a X) o N •H r-t ξ -H
• Í4 Α< m CM CO CM K CM co CM cn CM •o CO r- CO CM n ω o
— 03 S X ωΖ ť/5 O _j to LSIMS: 571 M‘+H‘ X CM + + < * 2 2 cn o xr *n O to to e * x X CM *+ Λ 2 2 CO M- O co <o ♦ v χ X CM + + ♦ ♦ 2 2 r- co ŕ°° O to to ♦ *1 X CM + + ♦ ♦ 2 2 to co 7T t- τϋ in to e * X X CM + + e * 22 cn o N· CO O to to 4 X + 4 2 O ío « x ♦+ 2 ..05 o S
CO <d >υ • š co μ·_ t“ CM čo CO to eo_ t- CÍ V CM o CM CO to r·— Τ- Ο CO to CO 00 «*« ί- ο o co v CO v v cn CM cn co N-~ ·*. CM O) V en o co~ τ- α) co co CO co~ V £M V V co t- to IO. T“ CM CO CM o CM
03 3Γ CM to 1 03 £ CM V o LO o to 03 CO ·*. CM CO cn čo N- 5 CO to CO 5 M· to N 5 co to N CO IO
w CC >> *^C S o ω 3 e É» o 1 O >i J--P o e r u ν' c (U 30 S. N C CD 33 7>» N C CD 33 >. N C CD 33 >. N C CD 33 >. N C CD 33 c CD 33
r* a: x X X X X X X X X
r* č: x X X X X x X X x
i K »—t >» p 33 • o F4 . v +J r—1 >1 N C Q) 33 F? o p ? Tŕ >> +J p 33 6 M ω +» r-4 ►, N C Q) 33 F? O P g 1 1-1 -p1 B >> +J 0 33 • o p o H r—t >. N a <D 33 F? § 1 «* £ 4J 3 33 • o P ω H pH >1 N § £ X 0 •P § 1 M*
CC pH t- 1 •Η r-l >1 P a 33 O N •H r-f >1 43 <U a CD «Η r-4 +J CD a (U «Η i—C +> (D a ω *H +> g o4 N -H pH 43 g g4 N •H r—1 S* (D rH £ CD 33 O r-1 >1 U r—1 >1 •P (D rH £ CD 33 O pH >1 U
• h PL •v CO in CO CO CO N- co 00 CO cn co O xr V· v CM V
w 5 4 x + 4 4 55 O r· ~ '«f “* O uí in ♦ x + 4 5 ..05 o 5) 4 • x X CM + + 4 4 55 m co — r- ΤΟ m io 4 X ♦+ 5 Ó v 4 X + * 5 .. °> O uj 4 X + 5 .. 01 O uj
ω (0 >o • +» S co o in o co” co in uf CO cm” CO in v CO O co” IO •t— <*ŕ Ύ— ?5 v* •m O t— cn m uf T“ in co cm” t— m TO uf v- u> cn cm”
w Vi IO rT v CO in CO 5 v to o in ô m CM in TO v in co Ό
•r CĹ c ω ja 1 'O g* ž c i 0) Vi J3 ió tí o c «Η c (U XJ ž s 4·° v- *>» so N <=j CM
n CC X X X X x X
CM br X X x X x x
br >> H-> P . XJ • o p <D H-> B 3 X» • o δ H »—I ŕ»» +J 3 X) • o Ch v +J £» +j 3 XJ • o h Φ +j +J 3 XJ • o Ch O +j £ 3 B x n * u o I Ch 1 <u w 1
br >» « δ CO p< co' xg 3 a β +J l“i $· a •8 N •H r—Í >1 +> 3 Λ O N •H *>. Q. S Q. I“i >1 +J 3 X) O N •rH r-H ξ ja o N •H
• Ch Λ CO Xf V M- in v CO V r^ M- CO v
ω S * x »á 2^ <0 O _J <£> « * X -i + + ♦ + 2 2 .. CM CO — co co O m in * ♦ (0 X 2 .. + + §22 Žz CO o CZ) o cw -J CO CSC * 4 n X 2 .. + + .· * * §22 CO o <0 o n _J CO CO
Ret. čas CO h-_ o~ v CM o? 15,35/16,68 v •o. CO v* ci V“ ΊΓ v v v- v r*- c? o
& & aj 57/43 48/52 49/51 47/53
V» o: x X X X
*r x i benzylamino- karbonyl 1 metylamino- karbonyl x X
Π ·< DĹ x X x benzylamlno- karbonyl I
im X x x benzylamlno- karbonyl x'
4-metoxy- benzyl 4-metoxy- benzy! 4-metoxy- benzyl 4-metoxybenzyl ·
x izobutyl 1 I izobutyl izobutyl izobutyl I
• h CU O) v o m T“ io Ol U)
co 2 * X + ω «§ 2 S CD co ν _ι m LSIMS: 546 M*+H* ♦ x ••4+ CO 5: 2 := CM CO CM _J CO * * n X 2 ;a * ♦* 252 CM V CO CM V _l CO CO 4 • n -5 z 2 CM Ζλ*+·+ §22 É O CM CO CD r_j co r- ♦ CO t_ 2 X CM .. + + §22 čô v S _j tn tn é x + CO ·§ 2 CO CM _l CO ♦ x + ♦ 2 CM CO in ♦ENZ+.W 99S
10 <0 »ϋ v (O cm“ CD X. CO y- CO v— oT v— O CM co“ v- to Ύ- Ύ- v V tn“ x— <O CO ν' CD o cm“ v “L CO*
Ρ 0) κ r^. o“ S CO. Ύ— v CD ·» o u5 to v T“ T CO CO O)~ v tn cď x— CO- CM O~ o“ čo CO CD~
- £ CO CD CO CD tn tn o tp CO tO in in r^- .s: V m O jn
βί to V co V in v O m oi M tn v CO tn CD v o in
Μ Cť X X X X o r> x o X X X X
χ i o β is» sí. £.8 g £ .5 01 4j -M X —1 P k. dl i S* E O fí Ξ. c o H ‘r í n n S S * Λ X ó c >» p β m ° •2 P C? N 3 C m a, P X X X 1 O 'h' Β·« c 5 d) 3 PA4
η X X ó e. 6- -t s pp e 3 Ό X r—1 ΪΗ »r< P , >> g O β B, C O N ” S C Ä <u P o P dl E x x t o S·? §c ι-d o >>P p P aj 3 Bä X
CM X X x x X X 1 O β Ή’ c! £ >i o “S 73 r-4 4-> rr4 ω · >> B 2 β 27 £ o >, i-s S ro 3 C M φ r4 Λ X X
«Η Κ. o n tjs ?·° $? 2? P C aj aj V ŕ >» P c OJ 0) f Ä M· 1 >1 ~ κ >. O N p c aj a) E n 1 ^r o N ti s l’ 5? >> β c a) e> í * V 1 ‘ έ1 >· 5 c ω « E 1 v έ1 >> O N S s f v >> +j 3 P t o d) ·»»
X «Η >1 p 3 Λ O •-3· r-) >1 P 3 P O N H ·—1 >1 P 3 P O N •H r-d S 3 •8 N •H r-4 >1 P 0 N •H r4 >1 P 3 P O N •H r-4 >, P 3 P O N •i-l r-4 >1 P 3 P O N H r-4 >1 P 3 P O N •H
« · ρ Ρ4 <0 m V in in tn CO tn N m CO <n co tn O CO v- CO
Príklad 65
S,S a R,S (4-Benzoylaminobenzyl)-{2-[2-(4-metoxyfenyl)1- metylkarbamoyletylkarbamoyl ] -4-metylpentyl} f osf ínová kyselina
Stupeň A: Benzylester 2-[metoxy-(4-nitrobenzyl)fosfínoylmetyl]-4-metylpentánovej kyseliny (pripravený z 4-nitrobenzylbromidu a (2-benzyloxykarbonyl-4-metylpentyl)fosfínovej kyseliny spôsobom opísaným v príklade 1 stupni B) (900 mg, 2,08 mmol) v zmesi etanolu (25 ml) a vody (6 ml) sa pri teplote spätného toku zmieša s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (3 kvapky) a železným prachom (1,14 g, mmol). Po 2 hodinách sa ochladená reakčná zmes prefiltruje cez infuzóriovú hlinku. Filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa chromatografuje pri použití etylacetátu, ako elučného činidla. Získa sa 444 mg (53 %) benzylesteru
2- [ (4-aminobenzyl)metoxyfosfínoylmetyl]-4-metylpentánovej kyseliny vo forme žltého oleja.
Stupeň B. Benzylester 2-[(4-aminobenzyl)metoxyfosfínoylmetyl]-4-metylpentánovej kyseliny (230 mg, 0,57 mmol), benzoylchlorid (96 mg, 0,68 mmol) a trietylamín (69 mg, 0,68 mmol) sa spoja v chladnom (ladový kúpe!) chloroformu (10 ml). Po jednohodinovom miešaní za chladenia v ladovom kúpeli sa reakčná zmes zriedi chloroformom (150 ml) a premyje vodou (20 ml), IM kyselinou chlorovodíkovou (2 x 20 ml) a nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (2 x 20 ml), vysuší síranom horečnatým a prefiltruje. Filtrát sa skoncentruje a žltý zvyšok sa chromatografuje pri použití etylacetátu, ako elučného činidla. Získa sa 190 mg (66 %) benzylesteru 2-[ (4-benzoylaminobenzyl)metoxyfosfínoylmetyl]4-metylpentánovej kyseliny vo forme svetle žltého oleja.
Stupeň C: Benzylester 2-[(4-benzoylaminobenzyl)metoxyfosfínoylmetyl]-4-metylpentánovej kyseliny (226 mg, 0,44 mmol) v metanole (20 ml) sa 2 hodiny hydrogenuje za tlaku 343,5 kPa pri teplote miestnosti v prítomnosti 5% paládia na uhlíku (300 mg). Katalyzátor sa odfiltruje a premyje metanolom. Filtrát sa skoncentruje, čím sa získa 2-[(4-benzoylaminobenzyl)metoxyfosfínoylmetyl]-4-metylpentánová kyselina (154 mg, 83 %) vo forme oleja.
Stupeň D: 2-[(4-Benzoylaminobenzyl)metoxyfosfinoylmetyl]-4-metylpentánová kyselina (154 mg, 0,37 mmol), (S)-2-amino-3-(4-metoxyfenyl)-N-metylpropiónamid (100 mg, 0,41 mmol), benzotriazol-l-yloxytris(dimetylamino)fosfóniumhexafluórfosfát (180 mg, 0,41 mmol) a diizopropyletylamín (238 mg, 1,85 mmol) sa 18 hodín miešajú v suchom metylénchloride (10 ml). Reakčná zmes sa skoncentruje a zriedi etylacetátom (100 ml). Výsledný roztok sa premyje IM kyselinou chlorovodíkovou (20 ml) a nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (20 ml), vysuší síranom horečnatým a prefiltruje. Filtrát sa skoncentruje a surový produkt sa prečistí chromatografiou pri použití zmesi metanolu a metylénchloridu v pomere 10 : 90, ako elučného činidla. Získa sa metylester (4-benzoylaminobenzyl)-{2[2-(4-metoxyfenyl)-1-metylkarbamoyletylkarbamoyl]-4metylpentyljfosfínovej kyseliny vo forme bielej pevnej látky.
Stupeň E: Spôsobom opísaným v príklade 1 stupni E sa metylester (4-benzoylaminobenzyl)-{2-[2-(4-metoxyfenyl) 1-metylkarbamoyletylkarbamoyl]-4-metylpentyl}fosfínovej kyseliny (153 mg, 0,25 mmol) premení na 100 mg (67 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bielej pevnej látky, ktorá je zmesou S,S a R,s izomérov v pomere 50 : 50. Hmtnostné spektrum m/e: M++ H+ 594, M++ Na+ 616, retenčný čas HPLC 8,32/10,33 min
Zlúčeniny uvedené v tabuíke 5 sa vyrobia podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 65.
ro o
MS 4 * (3 X 2 + + ^55 =; xt <o tf) O) v_J ΙΛ O 4 4 n X 2 + + * 4 2 5 CM TÍCO in m in ♦ 4 (0 X 2 ♦+ 4+ 55 v co CD v— W CO 4 4 (0 X 2 + + 4 4 5 5 CM ΤΓ ro m m in
w (0 >o • +> v os CO CO •X o CM CO (X)' 9,93/11,81 V CO T- V **x in O) o? 11,16/12,96
- or 50/50 in m m v 48/52 43/57
» ΪΖ benzamido acelamldo X X
n or x x • benzamido acelamido
M k x x X X
k izobutyl izobutyl izobutyl izobutyl
• h Ot CO CO r~ CO CO CO o (O
ω 5 * . CO X Z + + 5 5 xf CO cn tΏ (O 4 x z + + « ♦ 55 xr co cn »10 to 4 (Q z + 4 5 CM to CD
i Ret. čas 1_ 8,80/11,30 CM CO n v S cn. Ύ— r· 16,38/17.35 1
- θ' v CO čo CO 51/49 51/49
*r CC x X X
n θ' X X fenylsulfonyl- amino
CM or : benzamido acetamldo x
*· DZ izobutyl izobutyl izobutyl
• *4 · P4 o r*- v- b- CM h*
Príklad 73
S,S a R,S [4-(1,3-dioxo-l,3-dihydroizoindol-2-yl)benzyl]{2-[2-(4-metoxyfenyl)-1-metylkarbamoyletylkarbamoyl]4-metylpentyl}fosfínová kyselina
Stupeň A: Benzylester 2-[(4-aminobenzyl)metoxyfosfínoylmetyl]-4-metylpentánovej kyseliny (pripravený spôsobom opísaným v príklade 2 stupni A) (242 mg, 0,60 mmol) a anhydrid kyseliny ftalovej (133 mg, 0,90 mmol) v kyseline octovej (10 ml) sa 1 hodinu zahrievajú k spätnému toku. Ochladená reakčná zmes sa skoncentruje a zvyšok sa rozpustí v etylacetáte (100 ml). Etylacetátový roztok sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (3 x 20 ml), vysuší síranom horečnatým a skoncentruje. Svetle žltý olejovitý zvyšok sa prečistí chromátografiou pri použití etylacetátu, ako elučného činidla. Získa sa 162 mg (51 %) benzylesteru 2-{[4-(1,3-dioxo-l,3-dihydroizoindol-2-yl) benzyl]metoxyfosfínoylmetyl}-4-metylpentánovej kyseliny vo forme žltej pevnej látky.
Stupeň B: Spôsobom opísaným v príklade 2 stupňoch C až E sa benzylester 2-{ [ 4-( 1,3-dioxo-l, 3-dihydroizoindol-2yl)benzyl]metoxyfosfínoylmetyl}-4-metylpentánovej kyseliny premení na 61 mg (20 % - z 3 stupňov) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bielej pevnej látky, ktorá je zmesou S,S a R,S izomérov v pomere 50 : 50.
Hmostnostné spektrum m/e: M++ H+ 620, M++ Na+ 642, retenčný čas HPLC: 10,12/11,92 min
Zlúčeniny uvedené v tabuíke 6 sa vyrobia podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 73.
«ο eä
X “ΐ-t
A
Gj
H
ω 5 ♦ « ra Z 2 + + »5 S ~ O o; W oj v _J (0 <0 * * (0 X 2 .. + + §55 ω ° ™ _j to to 4 « n X 2 + + ♦ ♦ §55 — O OJ U) CV rr j to to
(Q (d >ϋ • S CM r- T- **» M o T- m to~ of CO in ô o- to~ v v 4- ΊΓ-
Kto o «n δ in -«r <n δ ΊΤ to 'ϊ 'f in
OĹ Ό •M E a ¢3 ¢5 X X
n z I Ό •i-l E •r( *3 «Κ Z
n Ľ z x Ό •H E /3 «Η
« X rM >1 +> a X) O N •H r—J >1 +> a A O N -H l-J >, 4-> a A o N “H
• 4í Ph V 0- m o- to b-
Príklad 77
S,S a R,S (3-Aminobenzyl)-{2-[2-(4-metoxyfenyl)-l-metylkarbamoyletylkarbamoy1 ] - 4 -mety lpenty 1} f os f í nová ky se 1 ina
Stupeň A: Metylester {2-[2-(4-metoxyfenyl)-l-metylkarbamoyletylkarbamoyl ] -4-metylpenty 1} - [ 3- (2,2,2-trifluóracetylamino)benzyl]fosfínovej kyseliny (pripravený zo zodpovedajúcich východiskových látok pri použití postupu opísaného v príklade 2 stupňoch A až D) (105 mg, 0,18 mmol) sa 18 hodín nechá reagovať s uhličitanom draselným (242 mg,
1,75 mmol) v 10% vodnom metanole (10 ml). K vzniknutej zmesi sa pridá IM hydroxid sodný (1 ml). Po 3 hodinách sa reakčná zmes skoncentruje a k zvyšku sa pridá etylacetát (25 ml) a voda (5 ml). Etylacetátová vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (3 x 20 ml). Spojené etylacetátové vrstvy sa vysušia síranom horečnatým a prefiltrujú. Filtrát sa skoncentruje, čím sa získa 56 mg (64 %) metylesteru (3aminobenzyl)-{2-[2-(4-metoxyfenyl)-1-metylkarbamoyletylkarbamoyl]-4-metylpentyl}fosfínovej kyseliny vo forme svetložltého oleja.
Stupeň B. Spôsobom opísaným v príkladu 1 stupni E sa metylester (3-aminobenzyl)-{2-[2-(4-metoxyfenyl)-l-metylkarbamoyletylkarbamoyl]-4-metylpentyl}fosfínovej kyseliny (56 mg, 0,11 mmol) premení na 40 mg (74 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bielej pevnej látky, ktorá je zmesou S,S a R,S izomérov v pomere 44 : 56.
Hmotnostné spektrum m/e: M++ H+ 490, retenčný čas HPLC (gradient 20% až 80%): 6,17/8,94 min
Príklad 78
S,S a R,S (3-Benzylaminobenzyl)-{2-[2-(4-metoxyfenyl)-lmetylkarbamoyletylkarbamoy1 ] - 4 -mety lpenty 1} f osf í nová kyselina
Stupeň A: Metylester (3-aminobenzyl)-{2-[2-(4metoxyf enyl) -1-metylkarbamoyletylkarbamoyl ] -4-metyl-pentyl}fosfínovej kyseliny (pripravený postupom opísaným v príklade 4 stupni A) (150 mg, 0,30 mmol), benzaldehyd (38 mg, 0,36 mmol), nátriumkyánbórhydrid (23 mg, 0,357 mmol) a kyselina octová (1 kvapka) v metanole sa 3 hodiny miešajú pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa rozloží IM kyselinou chlorovodíkovou (niekolko mililitrov) a skoncentruje. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte (20 ml) a etylacetátový roztok sa premyje IM kyselinou chlorovodíkovou (20 ml), nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (20 ml), vysuší síranom horečnatým a prefiltruje. Filtrát sa skoncentruje a surový produkt sa prečistí chromatografiou pri použití zmesi metanolu a metylénchloridu v pomere 3 : 97, ako elučného činidla. Získa sa 133 mg (75 %) metylesteru (3-benzylaminobenzyl) - {2- [ 2- (4-metoxyf enyl) -1-metylkarbamoyletylkarbamoyl]-4-metylpentyl}fosfínovej kyseliny vo forme oleja.
Stupeň B: Spôsobom opísaným v príklade 1 stupni E sa metylester (3-benzylaminobenzyl)-{2-[2-(4-metoxyfenyl)1-metylkarbamoyletylkarbamoyl ] -4-metylpentyl) fosfxnovej kyseliny (133 mg, 0,22 mmol) premení na 100 mg (64 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bielej pevnej látky, ktorá je zmesou S,S a R,S izomérov v pomere 67 : 33. Hmotnostné spektrum m/e: M++ H+ 580, M++ Na+ 602, retenčný čas HPLC: 7,29/9,61 min
Príklad 79
Oddelenie S,S a R,S (4-benzylbenzyl)-[2-(2,2-dimetyl-lmetylkarbamoylpropylkarbamoyl)-4-metylpentyl]fosfínové j kyseliny
Zmes S,S a R,S (4-benzylbenzyl)-[2-(2,2-dimetyl1-metylkarbamoylpropylkarbamoyl) -4-metylpentyl ] fosfínové j kyseliny (pripravená spôsobom opísaným v príklade 1) (609 mg) sa podrobí preparatívnej chromátografii s obrátenými fázami na stĺpci C-18 pri použití najskôr 40% vodného acetonitrilu obsahujúceho 0,1 % trif luóroctovej kyseliny a potom 50% vodného acetonitrilu obsahujúceho 0,1 % trif luóroctovej kyseliny, ako elučného činidla. Tým sa dosiahne takmer úplné rozdelenie dvoch diastereomérov. Frakcie obsahujúce dve čisté zložky sa skoncentrujú, čím sa získa 304 mg S,S (4-benzylbenzyl) - [ 2- (2,2-dimetyl-l-metylkarbamoylpropylkarbamoyl) -4-metyl pentyl]fosfínovéj kyseliny vo forme bielej pevnej látky:
1HNMR (CD-jOD): δ 0,83 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 0,89 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 1,02 (s, 9H), 1,32 (m, 1H), 1,42 (m, 1H), 1,53 (m, 1H), 1,53 (m, 1H), 1,67 (m, 1H), 1,99 (m, 1H), 2,69 (s, 3H) , 2,81 (m, 1H), 3,10 (d, 2H, J = 17,1 Hz), 3,94 (s, 2H), 4,08 (s, 1H), 7,1 - 7,3 (m, 9H), hmotnostné spektrum m/e: 501 M++ H+, retenčný čas HPLC: 12,96 min;
a 208 mg R,S (4-benzylbenzyl)-[2-(2,2-dimetyl-l-metyl-karbamoylpropylkarbamoyl)-4-metylpentyl]fosfínovéj kyseliny vo forme bielej pevnej látky: 1H HNMR (CD3OD): δ 0,86 (d, 3H,
J = 6,9 Hz), 0,91 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 1,02 (s, 9H), 1,22 (m, 1H), 1,4 - 1,7 (m, 3H), 2,00 (m, 1H), 2,64 (s, 3H) , 2, (m, 1H), 3,10 (d, 2H, J = 17,1 Hz), 3,94 (s, 2H), 4,13 (s, 1H), 7,1 - 7,3 (m, 9H); hmotnostné spektrum m/e: 501 M++ H+, retenčný čas HPLC: 15,84 min
Zlúčeniny uvedené v tabuľke 7 sa pripravia podobným postupom, aký je opísaný v príklade 79.
ω 2 ♦ x 4 ♦ 5 s s x + 2 5 8 4 x + ♦ 2 .. cn O S ♦ x + ♦ 2 .. cn O í) Cl: 540 M* 541 M*+H* x + 4 4 2 2 . . O P ΤΪ v v O to m
W (0 >ο . • P v OJ v CO vT r CO CD CM x— 1 ΧΓ vn «> CO V o OJ co“ v- Ύ CO CO n T” CO T“ *· m Ύ
- £ ω O O O o •M. O o T“ o δ o o o v- δ O O o T“ o o δ
v «Ν θ' >» N C <u JO >. N C <u JO f—I >» N tí V JO P \o 3 <H 1 eo M >> N 3 W JO . H so s 1 n >» N C <u JO > N c (U JO
η CC I I X X x X
ÍX CC X I X X X X
«k β. p P 33 • o h ω p >> P b JO o h <u P pM >> P 3 JO ó h v p I—< ŕ* +J 3 JO « o h v P >> p 3 JO cí tí Q) p >> P. 3 JO • o © P
T· CC r—1 >. •P 3 JO O N •H rH P '3 JO O N .•H r4 >1 -P 3 JO O N H r-4 íl -P 3 Xi O N H •fc a o Λ *2. Q, ω J? cí'g a β >> ft « & o H cT° a ’EJ 4->
1 *-h B O CO τ- α cv CO n co v 03 io 8 co n
TV M-Tf

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Fosfinátové zlúčeniny všeobecného vzorca I kde
    Ar predstavuje fenyl-, pyridyl-, pyrimidinyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, tienyl-, furyl-, pyrolyl-, oxazolyl-, tiazolyl-, izoxazolyl-, izotiazolyl- alebo imidazolylskupinu;
    R1 a R16 predstavuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, (trifluórmetyl)2alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovéj časti, perfluóralkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, perfluóralkylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, difluórmetoxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu, cykloalkylalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloakylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej, arylalkylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aryloxyalkylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo arylalkoxyalkylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a vždy s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a alkylovej časti;
    R2 predstavuje alkylskupinu s l až 6 atómami uhlíka, alebo arylalkylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti prípadne substituovanú hydroxyskupinou, aminoskupinou, halogénom, alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, (trifluórmetyl^alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, perfluóralkylskupinou s 1 sž 6 atómami uhlíka, perfluóralkylalkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, difluórmetoxyskupinou, trifluórmetoxyskupinou, karboxyskupinou alebo karboxamoylskupinou;
    R3 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka;
    R4 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, aryloxyskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, arylsulfonylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, arylalkylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkoxyskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, arylalkylsulfonylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-ftalimidoskupinu, skupinu arylNHCO s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, arylNHSO2 s 6 až 10 atómami uhlíka, R7OOC, R7R8NCO, R7R8NSO2, kde R7 a R8 predstavuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylalkylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti; alebo R4 predstavuje skupinu alkyl- CR9R10 s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylCR9R10 s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti alebo arylalkylCR9R10 s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kde R9 a R10 predstavuje každý nezávisle fluór, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s l až 6 atómami uhlíka; alebo R9 a R10, brané dohromady s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, môžu tvoriť sku- kde a predstavuje číslo 0, 1 alebo 2;
    b predstavuje číslo 0 alebo 1;
    c predstavuje číslo 1, 2 alebo 3;
    d predstavuje číslo 0 alebo 1; a e predstavuje číslo 0, 1 alebo 2;
    R5 a R6 predstavuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, halogén, (trifluórmetyl)2alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, perfluóralkyl skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, perfluóralkylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, difluórmetoxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkylsulfonylskupinu s l až 6 atómami uhlíka; alebo
    R1 a R16 brané dohromady s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, môžu predstavovať cykloalkylskupinu s
    3 až 7 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, arylalkylskupinou s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkylskupinou s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo aryloxyskupinou s 6 až 10 atómami uhlíka; alebo • r5 a R®, kedf sú pripojené k susedným atómom uhlíka, brané dohromady, môžu tvoriť skupinu všeobecného vzorca prerušovaná čara vždy predstavuje prípadnú dvojnú väzbu;
    h predstavuje číslo 1 alebo 2;
    f a g predstavuje každý nezávisle číslo 0, 1 alebo 2;
    Y a Z predstavuje každý nezávisle skupinu CH2, O, CO, so2, ch2ch2, ch2o, ch2s, ch2nh, ch2co, ch2so2,
    NHCO alebo NHSO2; a
    R11 predstavuje vodík, halogén, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, (trifluórmetyl)2alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, perfluóralkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, perfluóralkylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, difluórmetoxyskupinu alebo trifluórmetoxyskupinu;
    pričom keď jeden zo symbolov a a e predstavuje číslo 0, druhý musí prestavovať číslo 1;
    ked b a d predstavuje každý číslo 1, potom súčet a + c + e nemôže byt 5, 6 alebo 7;
    ked b a d predstavuje každý číslo 0, potom súčet a + c + e nemôže byt 7;
    uhlík metylénovej skupiny pripojený k atómu fosforu musí byt viazaný k uhlíkovému atómu kruhu Ar; a
    R5 a R6 musí byt viazaný k uhlíkovým atómom kruhu Ar;
    a ich farmaceutický vhodné soli.
  2. 2. Fosfinátové zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá nároku 1, kde Ar predstavuje fenylskupinu alebo tienylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
  3. 3. Fosfinátové zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá nároku 1, kde R1 predstavuje 2-metylpropyl-, trifluórmetyletyl-, cyklopropyImetyl-, cyklobutyImetyl-, fenoxybutyl-, cyklohexyImetyl- alebo fenyletylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
  4. 4. Fosfinátové zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá nároku 1, kde R2 predstavuje alkylskupinu s l až 6 atómami uhlíka alebo 4-metoxybenzylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
  5. 5. Fosfinátové zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá nároku 1, kde R3 predstavuje metylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
  6. 6. Fosfinátové zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá nároku 1 , kde R4 predstavuje vodík, benzyl-, 2-chlórbenzyl-, 2-fluórbenzyl-, 3-fluórbenzyl- alebo 4-fluórbenzylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
  7. 7. Fosfinátové zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá nároku 1, kde Ar predstavuje fenylskupinu alebo tienylskupinu; R1 predstavuje 2-metylpropyl-, trifluórmetylety1-, cyklopropylmetyl-, cyklobutylmetyl-, fenoxybutyl-, cyklohexylmetyl- alebo fenyletylskupinu; R2 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo 4-metoxybenzylskupinu;
    R3 predstavuje metylskupinu a R4 predstavuje vodík, benzyl-, 2-chlórbenzyl-, 2-fluórbenzyl-, 3-fluórbenzyl- alebo 4fluórbenzylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
  8. 8. Fosfinátové zlúčeniny podlá nároku 1 zvolené zo súboru skladajúceho sa z (4-benzylbenzyl)-[2-(2,2-dimetyl-l-metylkarbamoylpropylkarbamoyl)-4-metylpentyl]fosfínovej kyseliny;
    (4-benzylbenzyl-[2-(2,2-dimetyl-l-metylkarbamoylpropylkarbamoyl)-5,5,5-trifluórpentyl]fosfínovej kyseliny;
    [2-(2,2-dimetyl-l-metylkarbamoylpropylkarbamoyl)-4-metylpentyl 3 — [4 —(3-fluórbenzyl)benzyl]fosfínovej kyseliny;
    benzyl-{2-[2-(4-metoxyfenyl)-1-metylkarbamoyletylkarbamoyl]-6-fenoxyhexyl}fosf ínovej kyseliny;
    (4-benzylbenzyl) - {2- [ 2- (4-metoxyf enyl) -1-metylkarbamoyletylkarbamoy1]-6-fenoxyhexy1}fosf ínovej kyse1iny;
    (4-benzylbenzyl)-{3-cyklohexyl-2-[2-(4-metoxyfenyl) -1metylkarbamoyletylkarbamoyl]propyl}fosfínovej kyseliny;
    (4-benzylbenzyl) - [ 3-cyklohexyl-2- (2,2-dimetyl-l-metylkarbamoylpropylkarbamoyl)propyl]fosf xnovej kyseliny;
    (4-benzylbenzyl) - [ 2- (2,2-dimetyl-l-mety lkarbamoylpropylkarbamoyl)-4-fenylbutyl]fosfxnovej kyseliny;
    (4-cyklohexylmetylbenzyl) - [ 2- (2,2-dimetyl-l-metylkarbamoylpropylkarbamoyl)-4-metylpentyl]fosfxnovej kyseliny;
    [ 2- (2,2-dimetyl-l-metylkarbamoylpropylkarbamoyl) -4-metylpentyl ]-(4-izobutylbenzyl)fosfxnovej kyseliny;
    [ 2- (2,2-dimetyl-l-metylkarbamoylpropylkarbamoyl) -4-metylpentyl] — [4 —(4-fluórbenzyl)benzyl]fosf xnovej kyseliny;
    [ 2- (2,2-dimetyl-l-mety lkarbamoy lpropylkarbamoyl) -4-metylpentyl ]-[4-(2-fluórbenzyl)benzyl]fosfxnovej kyseliny;
    (4-benzylbenzyl) - {2- [ 2- (4-metoxyf enyl) -1-metylkarbamoyletylkarbamoyl]-4-metylpentyl}fosfxnovej kyseliny;
    [ 4- (2-chlórbenzyl) benzyl ] - [ 2- (2,2-dimetyl-l-metylkarbamoyl 1-propylkarbamoyl)-4-metylpentyl]fosfxnovej kyseliny;
    (5-benzylpyridin-2-ylmetyl) - [ 2- (2,2-dimetyl-l-metylkarbamoylpropylkarbamoyl)-4-metylpentyl]fosfxnovej kyseliny;
    [2-(2,2-dimetyl-l-metylkarbamoylpropylkarbamoyl )-5,5,5trif luórpentyl ] - [ 4- (2-f luórbenzyl) benzyl ] f osf ínove j kyseliny;
    [ 3-cyklopropyl-2- (2,2-dimetyl-l-metylkarbamoylpropylkarbamoyl)propy1 ] - [ 4- (2-f luórbenzyl) benzyl ] f osf ínove j kyseliny;
    [ 3-cyklobutyl-2- (2,2-dimetyl-l-metylkarbamoylpropylkarbamoy1) propy 1 ] — [ 4 — (2-f luórbenzyl )benzy 1 ] fosf ínove j kyseliny a (5-benzyltiofén-2-ylmetyl) - [ 2- (2,2-dimetyl-l-metylkarbamoylpropylkarbamoyl) -4-metylpentyl ] f osf ínove j kyseliny.
  9. 9. Farmaceutický prostriedok a) pre liečbu choroby zvolenej zo súboru zahŕňajúceho artritídu, rakovinu (vo forme synergickej kombinácie s cytotoxickými protirakovinovými činidlami), ulcerácie tkanív, degeneráciu makuly, restenózu, periodonálnu chorobu, epidermolysis bullosa, skleritídu (v kombinácii so štandardnými nesteroidnými protizápalovými liečivami a analgetikami) a iné choroby charakterizované aktivitou matričnej metaloproteinázy, ako tiež AIDS, sepsu, septický šok a iné choroby zahŕňajúce produkciu faktoru nekrózy nádorov (TNF) alebo b) pre inhibíciu matričných metaloproteináz alebo produkcie faktoru nekrózy nádorov (TNF) u cicavcov, vrátane človeka, vyznačujúci sa tým, že obsahuje fosfinátovú zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnú soí v množstve, ktoré je účinné pre takú liečbu alebo inhibíciu a farmaceutický vhodný nosič.
  10. 10. Spôsob inhibície (a) matričných metaloproteináz alebo (b) produkcie faktoru nekrózy nádorov (TNF) u cicavcov, vrátane človeka, vyznačujúci sa tým, že sa takému cicavcovi podáva účinné množstvo fosfinátovej zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnej soli.
  11. 11. Spôsob liečby stavov zvolených zo súboru zahŕňajúceho artritídu, rakovinu (s využitím synergie s cytotoxickými protirakovinovými činidlami), ulcerácie tkanív, degeneráciu makuly, restenózu, periodontálnu chorobu, epidermolysis bullosa, skleritídu (kombinačnou liečbou spolu so štandardnými nesteroidnými protizápalovými liečivami a analgetikami) a iné choroby charakterizované aktivitou matričnej metáloproteinázy, ako tiež AIDS, sepsu, septický šok a iné choroby zahŕňajúce produkciu faktoru nekrózy nádorov (TNF) u cicavcov, vrátane človeka, vyznačujúci sa tým, že sa takému cicavcovi podáva fosfinátové zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodná sol v množstve účinnom pre liečbu takého stavu.
SK37-99A 1996-07-18 1997-06-30 Phosphinate compounds, pharmaceutical compositions, method for inhibiting of matrix metalloproteases or of producing tnf and method of treatment SK3799A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2195996P 1996-07-18 1996-07-18
PCT/IB1997/000800 WO1998003516A1 (en) 1996-07-18 1997-06-30 Phosphinate based inhibitors of matrix metalloproteases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK3799A3 true SK3799A3 (en) 2000-03-13

Family

ID=21807061

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK37-99A SK3799A3 (en) 1996-07-18 1997-06-30 Phosphinate compounds, pharmaceutical compositions, method for inhibiting of matrix metalloproteases or of producing tnf and method of treatment

Country Status (40)

Country Link
US (1) US6147061A (sk)
EP (1) EP0923585B1 (sk)
JP (1) JP3299975B2 (sk)
KR (1) KR20000067904A (sk)
CN (1) CN1225639A (sk)
AP (1) AP761A (sk)
AR (1) AR008260A1 (sk)
AT (1) ATE217315T1 (sk)
AU (1) AU712973B2 (sk)
BG (1) BG103111A (sk)
BR (1) BR9710381A (sk)
CA (1) CA2260898C (sk)
CO (1) CO4890852A1 (sk)
CZ (1) CZ11899A3 (sk)
DE (1) DE69712496T2 (sk)
DK (1) DK0923585T3 (sk)
EA (1) EA199900036A1 (sk)
ES (1) ES2175415T3 (sk)
GT (1) GT199700085A (sk)
HN (1) HN1997000099A (sk)
HR (1) HRP970391A2 (sk)
HU (1) HUP9903014A3 (sk)
ID (1) ID19443A (sk)
IL (1) IL127567A0 (sk)
IS (1) IS4928A (sk)
MA (1) MA24270A1 (sk)
NO (1) NO990184L (sk)
NZ (1) NZ333303A (sk)
OA (1) OA10956A (sk)
PA (1) PA8433701A1 (sk)
PE (1) PE88198A1 (sk)
PL (1) PL331254A1 (sk)
PT (1) PT923585E (sk)
SI (1) SI0923585T1 (sk)
SK (1) SK3799A3 (sk)
TN (1) TNSN97122A1 (sk)
TR (1) TR199900066T2 (sk)
WO (1) WO1998003516A1 (sk)
YU (1) YU1899A (sk)
ZA (1) ZA976330B (sk)

Families Citing this family (265)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AP2001002051A0 (en) 1998-07-15 2001-03-31 Hassan Jomaa Phosphorous organic compounds and their use.
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
FR2788525B1 (fr) * 1999-01-19 2002-11-29 Commissariat Energie Atomique Pseudo-peptides phosphiniques, utilisables comme inhibiteurs des metalloproteases a zinc matricielles
IL132315A0 (en) * 1999-10-11 2001-03-19 Yissum Res Dev Co Compositions comprising oxophosphonate-based metalloproteinase inhibitors
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
US6458822B2 (en) 2000-03-13 2002-10-01 Pfizer Inc. 2-oxo-imidazolidine-4-carboxylic acid hydroxamide compounds that inhibit matrix metalloproteinases
ATE464322T1 (de) 2001-01-05 2010-04-15 Pfizer Antikörper gegen den rezeptor für den insulinähnlichen wachstumsfaktor i
AU2002345792A1 (en) 2001-06-21 2003-01-08 Pfizer Inc. Thienopyridine and thienopyrimidine anticancer agents
AR039067A1 (es) 2001-11-09 2005-02-09 Pfizer Prod Inc Anticuerpos para cd40
WO2003061566A2 (en) * 2002-01-24 2003-07-31 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Anti-cancer combination and use thereof
EP1483268A2 (en) 2002-03-01 2004-12-08 Pfizer Inc. Indolyl-urea derivatives of thienopyridines useful as anti-angiogenic agents
ES2335276T3 (es) 2002-03-13 2010-03-24 Array Biopharma, Inc. Derivados de bencimidazol alquilado n3 como inhibidores de mek.
UA77303C2 (en) 2002-06-14 2006-11-15 Pfizer Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
OA12977A (en) 2002-12-19 2006-10-13 Pfizer 2-(1H-indazol-6-ylamino)-benzamide compounds as protein kinases inhibitors useful for the treatment of ophthamic diseases.
JP2006516548A (ja) 2002-12-30 2006-07-06 アンジオテック インターナショナル アクツィエン ゲゼルシャフト 迅速ゲル化ポリマー組成物からの薬物送達法
PL216368B1 (pl) 2003-02-26 2014-03-31 Sugen Związki aminoheteroarylowe oraz ich zastosowanie
RS20060099A (en) 2003-08-13 2008-08-07 Pfizer Products Inc., Modified human igf-1r antibodies
WO2005021554A1 (en) 2003-08-29 2005-03-10 Pfizer Inc. Thienopyridine-phenylacet amides and their derivatives useful as new anti-angiogenic agents
US7144907B2 (en) 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
AR045563A1 (es) 2003-09-10 2005-11-02 Warner Lambert Co Anticuerpos dirigidos a m-csf
WO2005051301A2 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of mek and methods of use thereof
ATE473967T1 (de) * 2003-11-26 2010-07-15 Pfizer Prod Inc Aminopyrazolderivate als gsk-3-inhibitoren
PT1786785E (pt) 2004-08-26 2010-05-21 Pfizer Compostos amino-heteroarilo enantiomericamente puros como inibidores da proteína quinase
MY146381A (en) 2004-12-22 2012-08-15 Amgen Inc Compositions and methods relating relating to anti-igf-1 receptor antibodies
US7429667B2 (en) 2005-01-20 2008-09-30 Ardea Biosciences, Inc. Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors
CN101626767A (zh) 2005-05-18 2010-01-13 阵列生物制药公司 Mek的杂环抑制剂及其使用方法
MX2007014502A (es) 2005-05-26 2008-02-07 Metabasis Therapeutics Inc Tiromimeticos para el tratamiento de enfermedades del higado graso.
CA2606498C (en) * 2005-05-26 2016-08-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphinic acid-containing thyromimetics
US8101799B2 (en) 2005-07-21 2012-01-24 Ardea Biosciences Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK
JP5055284B2 (ja) 2005-09-20 2012-10-24 オーエスアイ・フアーマシユーテイカルズ・エル・エル・シー インシュリン様成長因子−１受容体キナーゼ阻害剤に対する抗癌応答を予測する生物学的マーカー
TWI405756B (zh) 2005-12-21 2013-08-21 Array Biopharma Inc 新穎硫酸氫鹽
WO2007121269A2 (en) 2006-04-11 2007-10-25 Ardea Biosciences, Inc. N-aryl-n'alkyl sulfamides as mek inhibitors
MX2008013097A (es) 2006-04-18 2008-10-27 Ardea Biosciences Inc Piridona sulfonamidas y piridona sulfamidas como inhibidores de metiletilcetona.
AR064275A1 (es) * 2006-12-14 2009-03-25 Solvay Pharm Bv Inhibidores selectivos de enzimas que degradan la neurotensina
US20100029615A1 (en) 2006-12-15 2010-02-04 Michael John Munchhof Benzimidazole derivatives
ES2547303T3 (es) 2007-01-19 2015-10-05 Ardea Biosciences, Inc. Inhibidores de MEK
DK2146779T3 (en) 2007-04-18 2016-11-28 Pfizer Prod Inc Sulfonylamid derivatives to treat abnormal cell growth.
US8530463B2 (en) 2007-05-07 2013-09-10 Hale Biopharma Ventures Llc Multimodal particulate formulations
JP5479337B2 (ja) 2007-07-30 2014-04-23 アルディア バイオサイエンス，インク． Ｍｅｋ阻害剤およびｒａｆキナーゼ阻害剤の組み合わせ、ならびにその使用
CN101945870B (zh) 2007-12-19 2012-10-03 健泰科生物技术公司 5-苯氨基咪唑并吡啶和使用方法
US8486963B2 (en) 2007-12-21 2013-07-16 Genentech, Inc. Azaindolizines and methods of use
SG187425A1 (en) 2008-01-04 2013-02-28 Intellikine Llc Certain chemical entities, compositions and methods
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
JP5547099B2 (ja) 2008-03-14 2014-07-09 インテリカイン， エルエルシー キナーゼ阻害剤および使用方法
CA2756690C (en) 2008-03-28 2016-08-16 Hale Biopharma Ventures, Llc Administration of benzodiazepine compositions
CA2730106A1 (en) 2008-07-08 2010-01-14 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
JP5836125B2 (ja) 2008-10-16 2015-12-24 ユニバーシティ オブ ピッツバーグ − オブ ザ コモンウェルス システム オブ ハイヤー エデュケイション 高分子量メラノーマ関連抗原に対する完全ヒト抗体およびその使用
US8476282B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Intellikine Llc Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
MX368362B (es) 2009-02-05 2019-09-30 Immunogen Inc Derivados novedosos de benzodiacepina.
WO2010090764A1 (en) 2009-02-09 2010-08-12 Supergen, Inc. Pyrrolopyrimidinyl axl kinase inhibitors
US20120189641A1 (en) 2009-02-25 2012-07-26 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
JP2012519170A (ja) 2009-02-26 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 生体内の腫瘍細胞のｅｍｔステータスをモニターするためのｉｎｓｉｔｕ法
WO2010099363A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010099364A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
TW201035088A (en) 2009-02-27 2010-10-01 Supergen Inc Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene DNA methyltransferase inhibitors
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
CN102448938A (zh) 2009-03-27 2012-05-09 阿迪生物科学公司 作为mek抑制剂的二氢吡啶磺酰胺和二氢吡啶硫酰胺
JP5789252B2 (ja) 2009-05-07 2015-10-07 インテリカイン， エルエルシー 複素環式化合物およびその使用
WO2011014726A1 (en) 2009-07-31 2011-02-03 Osi Pharmaceuticals, Inc. Mtor inhibitor and angiogenesis inhibitor combination therapy
WO2011022439A1 (en) 2009-08-17 2011-02-24 Intellikine, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2011027249A2 (en) 2009-09-01 2011-03-10 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives
WO2011047055A2 (en) 2009-10-13 2011-04-21 Allostem Therapeutics Llc Novel mek inhibitors, useful in the treatment of diseases
WO2011049625A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Mansour Samadpour Method for aflatoxin screening of products
KR101821768B1 (ko) 2009-11-05 2018-01-24 리젠 파마슈티컬스 소시에떼 아노님 신규한 벤조피란 키나제 조절제
EP2533810B1 (en) 2010-02-10 2016-10-12 ImmunoGen, Inc. Cd20 antibodies and uses thereof
LT3150610T (lt) 2010-02-12 2019-11-11 Pfizer 8-fluor-2-{4-[(metilamino}metil]fenil}-1,3,4,5-tetrahidro-6h-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ono druskos ir polimorfai
WO2011109584A2 (en) 2010-03-03 2011-09-09 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
AU2011223643A1 (en) 2010-03-03 2012-06-28 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
NZ703111A (en) 2010-05-17 2016-07-29 Incozen Therapeutics Pvt Ltd Novel 3,5-disubstitued-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5- disubstitued -3h-[1,2,3]triazolo[4,5-b] pyridine compounds as modulators of protein kinases
CN103002738A (zh) 2010-05-21 2013-03-27 英特利凯恩有限责任公司 用于激酶调节的化学化合物、组合物和方法
CN103068851B (zh) 2010-06-16 2015-03-11 高等教育联邦***-匹兹堡大学 内质蛋白的抗体及其用途
JP5802756B2 (ja) 2010-10-20 2015-11-04 ファイザー・インク スムーズンド受容体モジュレーターとしてのピリジン−２−誘導体
US8901133B2 (en) 2010-11-10 2014-12-02 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
PE20141303A1 (es) 2011-01-10 2014-10-01 Infinity Pharmaceuticals Inc Procedimiento para preparar isoquinolinonas y formas solidas de isoquinolinonas
AU2012212075A1 (en) 2011-02-02 2013-07-18 Amgen Inc. Methods and compositons relating to inhibition of IGF-1R
EP3666289A1 (en) 2011-02-15 2020-06-17 ImmunoGen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
US20120214830A1 (en) 2011-02-22 2012-08-23 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
JP5808826B2 (ja) 2011-02-23 2015-11-10 インテリカイン， エルエルシー 複素環化合物およびその使用
WO2012142164A1 (en) 2011-04-12 2012-10-18 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Human monoclonal antibodies that bind insulin-like growth factor (igf) i and ii
US20140178368A1 (en) 2011-04-19 2014-06-26 Leslie Lynne SHARP Combinations of anti-4-1bb antibodies and adcc-inducing antibodies for the treatment of cancer
WO2012149014A1 (en) 2011-04-25 2012-11-01 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
CN107337659A (zh) 2011-05-04 2017-11-10 理森制药股份公司 作为蛋白激酶调节剂的新颖化合物
WO2012174158A2 (en) 2011-06-14 2012-12-20 Hale Biopharma Ventures, Llc Administration of benzodiazepine
CA2842190A1 (en) 2011-07-19 2013-01-24 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
JP6027610B2 (ja) 2011-07-19 2016-11-16 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 複素環式化合物及びその使用
PL3409278T3 (pl) 2011-07-21 2021-02-22 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Heterocykliczne inhibitory kinazy białkowej
US8785470B2 (en) 2011-08-29 2014-07-22 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
PE20141228A1 (es) 2011-09-22 2014-10-01 Pfizer Derivados de pirrolopirimidina y purina
WO2013049332A1 (en) 2011-09-29 2013-04-04 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use
WO2013050725A1 (en) 2011-10-04 2013-04-11 King's College London Ige anti -hmw-maa antibody
WO2013068902A1 (en) 2011-11-08 2013-05-16 Pfizer Inc. Methods of treating inflammatory disorders using anti-m-csf antibodies
US9452215B2 (en) 2012-02-22 2016-09-27 The Regents Of The University Of Colorado Bourvadin derivatives and therapeutic uses thereof
WO2013126617A1 (en) 2012-02-22 2013-08-29 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Bouvardin derivatives and therapeutic uses thereof
JP6192708B2 (ja) 2012-03-30 2017-09-06 ライゼン・ファーマシューティカルズ・エスアー Ｃ−ｍｅｔプロテインキナーゼ調節物質としての新規３，５−二置換−３ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン化合物および３，５−二置換−３ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン化合物
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP2859017B1 (en) 2012-06-08 2019-02-20 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
ES2611788T3 (es) 2012-06-26 2017-05-10 Sutro Biopharma, Inc. Proteínas de Fc modificadas que comprenden residuos de aminoácidos no naturales específicos del sitio, conjugados de las mismas, métodos para su preparación y métodos para su uso
WO2014031566A1 (en) 2012-08-22 2014-02-27 Immunogen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
SG11201501464TA (en) 2012-08-31 2015-03-30 Sutro Biopharma Inc Modified amino acids comprising an azido group
US9394257B2 (en) 2012-10-16 2016-07-19 Tolero Pharmaceuticals, Inc. PKM2 modulators and methods for their use
RS58023B2 (sr) 2012-11-01 2021-12-31 Infinity Pharmaceuticals Inc Lečenje kancera korišćenjem modulatora izoformi pi3 kinaza
EP3566750A3 (en) 2013-02-28 2020-04-08 ImmunoGen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
US9901647B2 (en) 2013-02-28 2018-02-27 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
EP2970205B1 (en) 2013-03-14 2019-05-08 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Jak2 and alk2 inhibitors and methods for their use
WO2014151147A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Intellikine, Llc Combination of kinase inhibitors and uses thereof
US9227978B2 (en) 2013-03-15 2016-01-05 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of Kras G12C
AU2014239542A1 (en) 2013-03-15 2015-10-01 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of KRas G12C
WO2014143659A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Araxes Pharma Llc Irreversible covalent inhibitors of the gtpase k-ras g12c
WO2014151386A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
US20160113932A1 (en) 2013-05-30 2016-04-28 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancers using pi3 kinase isoform modulators
WO2014194030A2 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
US9764039B2 (en) 2013-07-10 2017-09-19 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising multiple site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
SI3052096T1 (en) 2013-10-03 2018-04-30 Kura Oncology, Inc. EAQ inhibitors and application procedures
WO2015051241A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
PE20160685A1 (es) 2013-10-04 2016-07-23 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos
SG11201602662YA (en) 2013-10-10 2016-05-30 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c
JO3805B1 (ar) 2013-10-10 2021-01-31 Araxes Pharma Llc مثبطات كراس جي12سي
US9840493B2 (en) 2013-10-11 2017-12-12 Sutro Biopharma, Inc. Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use
WO2015061204A1 (en) 2013-10-21 2015-04-30 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
UA115388C2 (uk) 2013-11-21 2017-10-25 Пфайзер Інк. 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань
WO2015155624A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Pfizer Inc. Dihydropyrrolopyrimidine derivatives
WO2015168079A1 (en) 2014-04-29 2015-11-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine or pyridine derivatives useful as pi3k inhibitors
CA2947130C (en) 2014-04-30 2018-10-02 Pfizer Inc. Cycloalkyl-linked diheterocycle derivatives
CN110526912B (zh) 2014-06-19 2023-02-14 武田药品工业株式会社 用于激酶抑制的杂芳基化合物
WO2016001789A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
CN106999578B (zh) 2014-07-31 2022-03-04 美国政府(由卫生和人类服务部的部长所代表) 针对epha4的人类单克隆抗体和其用途
JO3556B1 (ar) 2014-09-18 2020-07-05 Araxes Pharma Llc علاجات مدمجة لمعالجة السرطان
WO2016049568A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Araxes Pharma Llc Methods and compositions for inhibition of ras
JP2017528498A (ja) 2014-09-25 2017-09-28 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ変異体タンパク質のインヒビター
ES2746839T3 (es) 2014-12-18 2020-03-09 Pfizer Derivados de pirimidina y triazina y su uso como inhibidores de AXL
CN107849022A (zh) 2015-04-10 2018-03-27 亚瑞克西斯制药公司 取代的喹唑啉化合物和其使用方法
WO2016168540A1 (en) 2015-04-15 2016-10-20 Araxes Pharma Llc Fused-tricyclic inhibitors of kras and methods of use thereof
CA2982928A1 (en) 2015-04-20 2016-10-27 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Predicting response to alvocidib by mitochondrial profiling
CN107709344B (zh) 2015-05-01 2022-07-15 共晶制药股份有限公司 用于治疗黄病毒科病毒和癌症的核苷类似物
EP4086264B1 (en) 2015-05-18 2023-10-25 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Alvocidib prodrugs having increased bioavailability
AR104020A1 (es) 2015-06-04 2017-06-21 Kura Oncology Inc Métodos y composiciones para inhibir la interacción de menina con proteínas mill
WO2017009751A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives
US10144724B2 (en) 2015-07-22 2018-12-04 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
AU2016301315C1 (en) 2015-08-03 2022-07-07 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Combination therapies for treatment of cancer
WO2017058915A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10858343B2 (en) 2015-09-28 2020-12-08 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
US10875842B2 (en) 2015-09-28 2020-12-29 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
EP3356351A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10689356B2 (en) 2015-09-28 2020-06-23 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
WO2017058805A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356359B1 (en) 2015-09-28 2021-10-20 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
JP2018533939A (ja) 2015-10-19 2018-11-22 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｒａｓの阻害剤をスクリーニングするための方法
AU2016355433C1 (en) 2015-11-16 2021-12-16 Araxes Pharma Llc 2-substituted quinazoline compounds comprising a substituted heterocyclic group and methods of use thereof
KR20180100125A (ko) 2015-12-03 2018-09-07 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. Mtap 널 암을 치료하기 위한 mat2a 억제제
US9988357B2 (en) 2015-12-09 2018-06-05 Araxes Pharma Llc Methods for preparation of quinazoline derivatives
US11708413B2 (en) 2016-01-27 2023-07-25 Sutro Biopharma, Inc. Anti-CD74 antibody conjugates, compositions comprising anti-CD74 antibody conjugates and methods of using anti-CD74 antibody conjugates
FI3429591T3 (fi) 2016-03-16 2023-06-15 Kura Oncology Inc Substituoituja tieno[2,3-d]pyrimidiinijohdannaisia meniini-mll:n estäjinä ja käyttömenetelmiä
WO2017161002A1 (en) 2016-03-16 2017-09-21 Kura Oncology, Inc. Bridged bicyclic inhibitors of menin-mll and methods of use
WO2017172979A1 (en) 2016-03-30 2017-10-05 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use
EP3454945B1 (en) 2016-05-12 2022-01-19 The Regents Of The University Of Michigan Ash1l inhibitors and methods of treatment therewith
WO2017201302A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 The University Of Chicago Btk mutation and ibrutinib resistance
WO2017214269A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
WO2018045379A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Composition and methods of treating b cell disorders
JP2019529484A (ja) 2016-09-29 2019-10-17 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ変異体タンパク質の阻害剤
US10377743B2 (en) 2016-10-07 2019-08-13 Araxes Pharma Llc Inhibitors of RAS and methods of use thereof
US11279694B2 (en) 2016-11-18 2022-03-22 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
CN110198719A (zh) 2016-11-21 2019-09-03 维京治疗公司 治疗糖原贮积病的方法
WO2018098352A2 (en) 2016-11-22 2018-05-31 Jun Oishi Targeting kras induced immune checkpoint expression
AU2017379847B2 (en) 2016-12-19 2022-05-26 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Profiling peptides and methods for sensitivity profiling
ES2894255T3 (es) 2016-12-22 2022-02-14 Amgen Inc Derivados de benzoisotiazol, isotiazolo[3,4-b]piridina, quinazolina, ftalazina, pirido[2,3-d]piridazina y derivados de pirido[2,3-d]pirimidina como inhibidores de KRAS G12C para tratar el cáncer de pulmón, pancreático o colorrectal
CA3051512A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Zlip Holding Limited Cd47 antigen binding unit and uses thereof
EP3573954A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
EP3573971A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c modulators for treating cancer
EP3573967A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Fused hetero-hetero bicyclic compounds and methods of use thereof
WO2018140598A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc Fused n-heterocyclic compounds and methods of use thereof
US11136308B2 (en) 2017-01-26 2021-10-05 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline and quinazolinone compounds and methods of use thereof
US11358959B2 (en) 2017-01-26 2022-06-14 Araxes Pharma Llc Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
EP3601249A4 (en) 2017-03-24 2020-12-16 Kura Oncology, Inc. METHODS OF TREATMENT OF MALIGNANT HEMOPATHIES AND EWING'S SARCOMA
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
WO2018218069A1 (en) 2017-05-25 2018-11-29 Araxes Pharma Llc Quinazoline derivatives as modulators of mutant kras, hras or nras
US10736897B2 (en) 2017-05-25 2020-08-11 Araxes Pharma Llc Compounds and methods of use thereof for treatment of cancer
KR20200010306A (ko) 2017-05-25 2020-01-30 아락세스 파마 엘엘씨 Kras의 공유적 억제제
US11707472B2 (en) 2017-06-05 2023-07-25 Viking Therapeutics, Inc. Compositions for the treatment of fibrosis
US11542248B2 (en) 2017-06-08 2023-01-03 Kura Oncology, Inc. Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with MLL proteins
WO2019023316A1 (en) 2017-07-26 2019-01-31 Sutro Biopharma, Inc. METHODS OF USING ANTI-CD74 ANTIBODIES AND ANTIBODY CONJUGATES IN THE TREATMENT OF A T CELL LYMPHOMA
UY37870A (es) 2017-09-08 2019-03-29 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c y métodos para utilizarlos campo de la invención
JP7196160B2 (ja) 2017-09-12 2022-12-26 スミトモ ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド Ｍｃｌ－１阻害剤アルボシジブを用いた、ｂｃｌ－２阻害剤に対して非感受性である癌の治療レジメン
JP7423513B2 (ja) 2017-09-18 2024-01-29 ストロ バイオファーマ インコーポレーテッド 抗葉酸受容体α抗体コンジュゲート及びその使用
TW201920170A (zh) 2017-09-20 2019-06-01 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 經取代之menin-mll 抑制劑及使用方法
US20200237766A1 (en) 2017-10-13 2020-07-30 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Pkm2 activators in combination with reactive oxygen species for treatment of cancer
JP2021502388A (ja) 2017-11-10 2021-01-28 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン Ａｓｈ１ｌ阻害剤及びそれを用いた治療方法
AU2018378935A1 (en) 2017-12-07 2020-06-25 The Regents Of The University Of Michigan NSD family inhibitors and methods of treatment therewith
MX2020009843A (es) 2018-03-22 2020-12-11 Viking Therapeutics Inc Formas cristalinas y metodos de produccion de formas cristalinas de un compuesto.
JP2021524835A (ja) 2018-04-05 2021-09-16 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド Ａｘｌキナーゼ阻害剤およびその使用
US11090304B2 (en) 2018-05-04 2021-08-17 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
CA3099118A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
AU2019265822A1 (en) 2018-05-10 2020-11-19 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors for the treatment of cancer
MA52765A (fr) 2018-06-01 2021-04-14 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
CA3102777A1 (en) 2018-06-07 2019-12-12 The Regents Of The University Of Michigan Prc1 inhibitors and methods of treatment therewith
MA52780A (fr) 2018-06-11 2021-04-14 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c pour le traitement du cancer
AU2019336588B2 (en) 2018-06-12 2022-07-28 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors encompassing a piperazine ring and use thereof in the treatment of cancer
MX2021000977A (es) 2018-07-26 2021-04-12 Sumitomo Pharma Oncology Inc Metodos para tratar enfermedades asociadas con expresion anormal de receptor de activina a tipo 1 (acvr1) e inhibidores de acvr1 para uso en los mismos.
WO2020028706A1 (en) 2018-08-01 2020-02-06 Araxes Pharma Llc Heterocyclic spiro compounds and methods of use thereof for the treatment of cancer
EP3852811A1 (en) 2018-09-17 2021-07-28 Sutro Biopharma, Inc. Combination therapies with anti-folate receptor antibody conjugates
CA3117210A1 (en) 2018-10-24 2020-04-30 Araxes Pharma Llc 2-(2-acryloyl-2,6-diazaspiro[3.4]octan-6-yl)-6-(1h-indazol-4-yl)-benzonitrile derivatives and related compounds as inhibitors of g12c mutant kras protein for inhibiting tumor metastasis
JP2020090482A (ja) 2018-11-16 2020-06-11 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
MX2021005700A (es) 2018-11-19 2021-07-07 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c y metodos de uso de los mismos.
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
CN113227092A (zh) 2018-11-29 2021-08-06 亚瑞克西斯制药公司 化合物及其用于治疗癌症的使用方法
MX2021006544A (es) 2018-12-04 2021-07-07 Sumitomo Pharma Oncology Inc Inhibidores de cinasa dependiente de ciclina 9 (cdk9) y polimorfos de los mismos para uso como agentes para el tratamiento de cancer.
WO2020132653A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
MX2021007158A (es) 2018-12-20 2021-08-16 Amgen Inc Heteroarilamidas utiles como inhibidores de kif18a.
EP3897855B1 (en) 2018-12-20 2023-06-07 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
MX2021007156A (es) 2018-12-20 2021-08-16 Amgen Inc Inhibidores de kif18a.
JP2022520361A (ja) 2019-02-12 2022-03-30 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド 複素環式タンパク質キナーゼ阻害剤を含む製剤
AU2020232616A1 (en) 2019-03-01 2021-09-09 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof
SG11202109036WA (en) 2019-03-01 2021-09-29 Revolution Medicines Inc Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
JP2022525149A (ja) 2019-03-20 2022-05-11 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド ベネトクラクスが失敗した急性骨髄性白血病（ａｍｌ）の処置
JP2022519923A (ja) 2019-03-22 2022-03-25 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド Ｐｋｍ２モジュレーターを含む組成物およびそれを使用する処置の方法
US20220362394A1 (en) 2019-05-03 2022-11-17 Sutro Biopharma, Inc. Anti-bcma antibody conjugates
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
CN114144414A (zh) 2019-05-21 2022-03-04 美国安进公司 固态形式
MX2022000164A (es) 2019-07-03 2022-04-01 Sumitomo Pharma Oncology Inc Inhibidores de tirosina cinasa no receptora 1 (tnk1) y usos de los mismos.
AU2020324963A1 (en) 2019-08-02 2022-02-24 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
EP4007638A1 (en) 2019-08-02 2022-06-08 Amgen Inc. Pyridine derivatives as kif18a inhibitors
MX2022001295A (es) 2019-08-02 2022-02-22 Amgen Inc Inhibidores de kif18a.
MX2022001296A (es) 2019-08-02 2022-02-22 Amgen Inc Inhibidores de kif18a.
WO2021067215A1 (en) 2019-09-30 2021-04-08 Agios Pharmaceuticals, Inc. Piperidine compounds as menin inhibitors
WO2021081212A1 (en) 2019-10-24 2021-04-29 Amgen Inc. Pyridopyrimidine derivatives useful as kras g12c and kras g12d inhibitors in the treatment of cancer
AU2020372881A1 (en) 2019-10-28 2022-06-09 Merck Sharp & Dohme Llc Small molecule inhibitors of KRAS G12C mutant
WO2021085653A1 (en) 2019-10-31 2021-05-06 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. 4-aminobut-2-enamide derivatives and salts thereof
CR20220240A (es) 2019-11-04 2022-08-03 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
TW202132314A (zh) 2019-11-04 2021-09-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
JP2022553858A (ja) 2019-11-04 2022-12-26 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド Ｒａｓ阻害剤
CA3156359A1 (en) 2019-11-08 2021-05-14 Adrian Liam Gill Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
WO2021097207A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
US20230192681A1 (en) 2019-11-14 2023-06-22 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
EP4065231A1 (en) 2019-11-27 2022-10-05 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
WO2021106231A1 (en) 2019-11-29 2021-06-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation
TW202140011A (zh) 2020-01-07 2021-11-01 美商銳新醫藥公司 Shp2抑制劑給藥和治療癌症的方法
WO2021155006A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Les Laboratoires Servier Sas Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof
EP4114852A1 (en) 2020-03-03 2023-01-11 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use
WO2021204159A1 (en) 2020-04-08 2021-10-14 Agios Pharmaceuticals, Inc. Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
WO2021207310A1 (en) 2020-04-08 2021-10-14 Agios Pharmaceuticals, Inc. Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
US20230181536A1 (en) 2020-04-24 2023-06-15 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c
US20230174518A1 (en) 2020-04-24 2023-06-08 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Kras g12d protein inhibitors
KR20230042600A (ko) 2020-06-18 2023-03-28 레볼루션 메디슨즈, 인크. Ras 억제제에 대한 획득된 저항성을 지연, 예방, 및 치료하는 방법
EP4178571A1 (en) 2020-07-10 2023-05-17 The Regents Of The University Of Michigan Gas41 inhibitors and methods of use thereof
WO2022014640A1 (ja) 2020-07-15 2022-01-20 大鵬薬品工業株式会社 腫瘍の治療に使用されるピリミジン化合物を含む組み合わせ
AU2021344830A1 (en) 2020-09-03 2023-04-06 Revolution Medicines, Inc. Use of SOS1 inhibitors to treat malignancies with SHP2 mutations
IL301298A (en) 2020-09-15 2023-05-01 Revolution Medicines Inc Indole derivatives as RAS inhibitors in cancer therapy
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
JP2024501280A (ja) 2020-12-22 2024-01-11 キル・レガー・セラピューティクス・インコーポレーテッド Ｓｏｓ１阻害剤およびその使用
CA3213079A1 (en) 2021-04-13 2022-10-20 Kristin Lynne ANDREWS Amino-substituted heterocycles for treating cancers with egfr mutations
EP4329818A1 (en) 2021-04-30 2024-03-06 Celgene Corporation Combination therapies using an anti-bcma antibody drug conjugate (adc) in combination with a gamma secretase inhibitor (gsi)
CN117500811A (zh) 2021-05-05 2024-02-02 锐新医药公司 共价ras抑制剂及其用途
CR20230570A (es) 2021-05-05 2024-01-22 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
AR125787A1 (es) 2021-05-05 2023-08-16 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
EP4347041A1 (en) 2021-05-28 2024-04-10 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Small molecule inhibitors of kras mutated proteins
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023056589A1 (en) 2021-10-08 2023-04-13 Servier Pharmaceuticals Llc Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
TW202340214A (zh) 2021-12-17 2023-10-16 美商健臻公司 做為shp2抑制劑之吡唑并吡𠯤化合物
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023211812A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Nested Therapeutics, Inc. Heterocyclic derivatives as mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
US20240058465A1 (en) 2022-06-30 2024-02-22 Sutro Biopharma, Inc. Anti-ror1 antibody conjugates, compositions comprising anti ror1 antibody conjugates, and methods of making and using anti-ror1 antibody conjugates
WO2024010925A2 (en) 2022-07-08 2024-01-11 Nested Therapeutics, Inc. Mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZW23187A1 (en) * 1986-12-15 1988-06-29 Hoffmann La Roche Phosphinic acid derivatives
CA2058797A1 (en) * 1991-02-01 1992-08-02 Michael John Broadhurst Amino acid derivatives
WO1993014112A1 (en) * 1992-01-15 1993-07-22 Merck & Co., Inc. Substituted phosphinic acid-containing peptidyl derivatives as antidegenerative agents
UA48121C2 (uk) * 1993-11-04 2002-08-15 Сінтекс (С.Ш.А.) Інк. Інгібітори матричних металопротеаз і фармацетична композиція на їх основі

Also Published As

Publication number Publication date
ATE217315T1 (de) 2002-05-15
PL331254A1 (en) 1999-07-05
AP9701043A0 (en) 1997-07-31
YU1899A (sh) 2000-03-21
CZ11899A3 (cs) 1999-11-17
NO990184D0 (no) 1999-01-15
DE69712496T2 (de) 2002-08-29
NO990184L (no) 1999-03-15
IS4928A (is) 1998-12-18
ID19443A (id) 1998-07-09
CN1225639A (zh) 1999-08-11
CA2260898A1 (en) 1998-01-29
ES2175415T3 (es) 2002-11-16
DK0923585T3 (da) 2002-07-01
BG103111A (en) 1999-11-30
OA10956A (en) 2001-10-30
TR199900066T2 (xx) 1999-04-21
PA8433701A1 (es) 1999-12-27
JPH11514673A (ja) 1999-12-14
AU712973B2 (en) 1999-11-18
MA24270A1 (fr) 1998-04-01
AR008260A1 (es) 1999-12-29
CA2260898C (en) 2002-05-14
HUP9903014A3 (en) 2000-08-28
GT199700085A (es) 1999-01-06
EP0923585A1 (en) 1999-06-23
AP761A (en) 1999-09-13
TNSN97122A1 (fr) 2005-03-15
AU3104297A (en) 1998-02-10
ZA976330B (en) 1999-01-19
HUP9903014A2 (en) 2000-07-28
JP3299975B2 (ja) 2002-07-08
NZ333303A (en) 2000-06-23
KR20000067904A (ko) 2000-11-25
US6147061A (en) 2000-11-14
SI0923585T1 (en) 2002-08-31
CO4890852A1 (es) 2000-02-28
IL127567A0 (en) 1999-10-28
EA199900036A1 (ru) 1999-06-24
PT923585E (pt) 2002-08-30
PE88198A1 (es) 1998-12-21
WO1998003516A1 (en) 1998-01-29
DE69712496D1 (de) 2002-06-13
HN1997000099A (es) 1997-12-28
BR9710381A (pt) 1999-08-17
HRP970391A2 (en) 1998-08-31
EP0923585B1 (en) 2002-05-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK3799A3 (en) Phosphinate compounds, pharmaceutical compositions, method for inhibiting of matrix metalloproteases or of producing tnf and method of treatment
KR100372138B1 (ko) 아릴옥시아릴설포닐아미노 하이드록삼산 유도체
AP826A (en) Arysulfonylamino hydroxamic acid derivatives.
EP0950059B1 (en) Cyclic sulfone derivatives
SK14892000A3 (sk) Hydroxamidy (4-sulfonylamino)tetrahydropyrán-4-karboxylových kyselín, farmaceutické kompozície a ich použitie
HRP980062A2 (en) N-hydroxy-beta-sulfonyl-propionamide derivatives
PL184158B1 (pl) Nowe pochodne kwasu arylosulfonyloaminohydroksamowego kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania
SK21499A3 (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
US5854275A (en) Cyclic imide derivatives
JP4584952B2 (ja) スルホン酸の新規ストロンチウム塩、その製造法、およびそれを含有する薬学的組成物
US7498319B2 (en) Phosphinic acid derivatives
US6107337A (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
CZ267699A3 (cs) Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny, farmaceutický prostředek, způsob inhibice matričních metalloproteinas nebo produkce faktoru nekrosy nádorů a způsob léčení
MXPA99006301A (en) Cyclic sulfone derivatives
EP1415984A1 (en) Aryloxyarylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
CZ58999A3 (cs) Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny, farmaceutický prostředek, způsob inhibice matričních metalloproteinas nebo produkce faktoru nekrosy nádorů a způsob léčení
MXPA99007143A (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives