CN1225639A - 基于次膦酸酯的基质金属蛋白酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

式(Ⅰ)化合物,其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和Ar如上所定义,该化合物可用于治疗关节炎、癌症、与细胞毒性抗癌剂产生协同作用、组织溃疡、黄斑变性、再狭窄、牙周疾病、大疱性表皮松解、巩膜炎、与常规的非甾体抗炎药及镇痛剂联用、特征在于基质金属蛋白酶活性的其它疾病、AIDS、脓毒症、脓毒性休克和涉及肿瘤坏死因子(TNF)生产的其它疾病。此外,本发明的化合物可与常规的非甾体抗炎药(NSAID)和镇痛剂一起用于联合治疗,并可与细胞毒性药物如阿霉素、柔红霉素、顺铂、依托泊苷、紫杉酚、taxotere和其它生物碱如长春新碱联合用于治疗癌症。

Description

基于次膦酸酯的基质金属蛋白酶抑制剂
发明背景
本发明涉及基于次膦酸酯(PHOSPHINATE)的衍生物，该衍生物是基质金属蛋白酶的抑制剂或肿瘤坏死因子(TNF)生产的抑制剂，从而可用于治疗关节炎、癌症、组织溃疡、再狭窄、牙周疾病、大疱性表皮松解、巩膜炎以及特征在于基质金属蛋白酶活性的其它疾病；AIDS、脓毒症、脓毒性休克和涉及TNF生产的其它疾病。此外，本发明的化合物可与常规的非甾体抗炎药(此后称为NSAID)和镇痛剂一起用于联合治疗，并可与细胞毒性药物如阿霉素、柔红霉素、顺铂、依托泊苷、紫杉酚、taxotere和其它生物碱如长春新碱联合用于治疗癌症。
本发明还涉及使用所述化合物在哺乳动物、特别是人中治疗上述疾病的方法以及该方法所用的药物组合物。
有许多种酶影响结构蛋白的断裂并在结构上与金属蛋白酶相关。降解基质的金属蛋白酶例如明胶酶、溶基质素(STROMELYSIN)和胶原酶参与组织基质的降解(例如胶原的解体)并与涉及异常***和基膜基质代谢的许多病理学情况如关节炎(例如骨关节炎和类风湿性关节炎)、组织溃疡(例如角膜溃疡、表皮溃疡和胃溃疡)、异常伤口愈合、牙周疾病、骨疾病(例如佩吉特氏病和骨质疏松症)、肿瘤转移或侵入以及HIV-感染有关(J.Leik.Bio1.52(2):244-248,1992)。
肿瘤坏死因子被认为与许多感染和自身免疫性疾病有关(W.Friers,FEBS Letters,1991,285,199)。此外，还证实TNF是脓毒症和脓毒性休克中所观察到的炎症反应的主要介质(C.E.Spooner等，临床免疫学和免疫病理学(Clinical Immunology and Immunopathology),1992,62 S11)。
发明概述
本发明涉及式Ⅰ化合物或其可药用盐；
Figure A9719645500071
其中：
Ar是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基或咪唑基；
R1和R16彼此独立地是氢、(C1-C6)烷基、(三氟甲基)2(C1-C6)烷基、全氟(C1-C6)烷基、全氟(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳氧基(C1-C6)烷基或(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；
R2是(C1-C6)烷基或(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，其可被羟基、氨基、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(三氟甲基)2(C1-C6)烷基、全氟(C1-C6)烷基、全氟(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羧基或carboxamoyl(氨基甲酰基)选择性取代；
R3是(C1-C6)烷基或(C6-C10)芳基；
R4是氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳氧基、(C6-C10)芳基磺酰基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基磺酰基、N-邻苯二甲酰亚氨基(N-phthalimido)、(C6-C10)芳基NHCO、(C6-C10)芳基NHSO2、R7OOC、R7R8NCO、R7R8NSO2，其中R7和R8彼此独立地是氢、(C1-C6)烷基或(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷基CR9R10、(C6-C10)芳基CR9R10、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基CR9R10，其中R9和R10彼此独立地是氟、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；
或R9和R10可以同它们所连接的碳原子一起形成下式的基团：其中：a是0、1或2；
b是0或1；
c是1、2或3；
d是0或1；和
e是0、1或2；
R5和R6彼此独立地是氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、(三氟甲基)2(C1-C6)烷基、全氟(C1-C6)烷基、全氟(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基或(C1-C6)烷基磺酰基；
或R1和R16可以同它们所连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基，其可被(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基或(C6-C10)芳氧基选择性取代；
或当R5和R6连接的相邻的碳位置上时，可以合在一起形成下式的基团：
Figure A9719645500091
其中的虚线表示任选的双键；
h是1或2；
f和g彼此独立地是0、1或2；
Y和Z彼此独立地是CH2、O、CO、SO2、CH2CH2、CH2O、CH2S、CH2NH、CH2CO、CH2SO2、NHCO或NHSO2；和
R11是氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(三氟甲基)2(C1-C6)烷基、全氟(C1-C6)烷基、全氟(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
条件是当a或e其中一个是0时，另一个必须是1；
条件是当b和d是1时，a、c和e的总和不能是5、6或7；
条件是当b和d是0时，a、c和e的总和不能是7；
条件是与磷原子连接的亚甲基碳必需连接在Ar环的碳原子上；
条件是R5和R6必须连接在Ar环的碳原子上。
除非另有说明，本文所用的术语“烷基”包括带有直链、支链或环状部分或其组合的饱和单价烃基。
本文所用的术语“烷氧基”包括O-烷基基团，其中的“烷基”如上所定义。
除非另有说明，本文所用的术语“芳基”包括从芳香烃上除去一个氢所衍生出的有机基团，例如苯基或萘基，该基团可选择性地被1-3个选自氟、氯、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基和(C1-C6)烷基的取代基取代。
式Ⅰ化合物可以含有手性中心，因此可以以不同的对映体形式存在。本发明涉及式Ⅰ化合物的所有光学异构体和立体异构体以及它们的混合物。
优选的式Ⅰ化合物包括其中Ar是苯基或噻吩基的化合物。
其它优选的式Ⅰ化合物包括其中R1是2-甲基丙基、三氟甲基乙基、环丙基甲基、环丁基甲基、苯氧基丁基、环己基甲基或苯乙基的化合物。
其它优选的式Ⅰ化合物包括其中R2是(C1-C6)烷基或4-甲氧基苄基的化合物。
其它优选的式Ⅰ化合物包括其中R3是甲基的化合物。
其它优选的式Ⅰ化合物包括其中R4是苄基、2-氯苄基、2-氟苄基、3-氟苄基或4-氟苄基的化合物。
更优选的式Ⅰ化合物包括其中Ar是苯基或噻吩基；R1是2-甲基丙基、三氟甲基乙基、环丙基甲基、环丁基甲基、苯氧基丁基、环己基甲基或苯乙基；R2是(C1-C6)烷基或4-甲氧基苄基；R3是甲基并且R4是苄基、2-氯苄基、2-氟苄基、3-氟苄基或4-氟苄基的化合物。
特别优选的式Ⅰ化合物包括如下化合物：
(4-苄基苄基)-[2-(2,2-二甲基-1-甲基氨基甲酰基-丙基氨基甲酰基)-4-甲基戊基]-次膦酸；
(4-苄基苄基)-[2-(2,2-二甲基-1-甲基氨基甲酰基-丙基氨基甲酰基)-5,5,5-三氟戊基]-次膦酸；
[2-(2,2-二甲基-1-甲基氨基甲酰基-丙基氨基甲酰基)-4-甲基戊基]-[4-(3-氟苄基)-苄基]-次膦酸；
苄基-{2-[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基氨基甲酰基-乙基氨基甲酰基]-6-苯氧基-己基}-次膦酸；
(4-苄基苄基)-{2-[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基氨基甲酰基-乙基氨基甲酰基]-6-苯氧基-己基}-次膦酸；
(4-苄基苄基)-{3-环己基-2-[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基氨基甲酰基-乙基氨基甲酰基]-丙基}-次膦酸；
(4-苄基苄基)-[3-环己基-2-(2,2-二甲基-1-甲基氨基甲酰基-丙基氨基甲酰基)-丙基]-次膦酸；
(4-苄基苄基)-[2-(2,2-二甲基-1-甲基氨基甲酰基-丙基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-次膦酸；
(4-环己基甲基苄基)-[2-(2,2-二甲基-1-甲基氨基甲酰基-丙基氨基甲酰基)-4-甲基戊基]-次膦酸；
[2-(2,2-二甲基-1-甲基氨基甲酰基-丙基氨基甲酰基)-4-甲基戊基]-(4-异丁基苄基)-次膦酸；
[2-(2,2-二甲基-1-甲基氨基甲酰基-丙基氨基甲酰基)-4-甲基戊基]-[4-(4-氟苄基)-苄基]-次膦酸；
[2-(2,2-二甲基-1-甲基氨基甲酰基-丙基氨基甲酰基)-4-甲基戊基]-[4-(2-氟苄基)-苄基]-次膦酸；
(4-苄基苄基)-{2-[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基氨基甲酰基-乙基氨基甲酰基]-4-甲基戊基}-次膦酸；
[4-(2-氯苄基)苄基]-[2-(2,2-二甲基-1-甲基氨基甲酰基-丙基氨基甲酰基)-4-甲基戊基]-次膦酸；
(5-苄基-吡啶-2-基甲基)-[2-(2,2-二甲基-1-甲基氨基甲酰基-丙基氨基甲酰基)-4-甲基戊基]-次膦酸；
[2-(2,2-二甲基-1-甲基氨基甲酰基-丙基氨基甲酰基)-5,5,5-三氟戊基]-[4-(2-氟苄基)-苄基]-次膦酸；
[3-环丙基-2-(2,2-二甲基-1-甲基氨基甲酰基-丙基氨基甲酰基)-丙基]-[4-(2-氟苄基)-苄基]-次膦酸；
[3-环丁基-2-(2,2-二甲基-1-甲基氨基甲酰基-丙基氨基甲酰基)-丙基]-[4-(2-氟苄基)-苄基]-次膦酸；和
(5-苄基-噻吩-2-基甲基)-[2-(2,2-二甲基-1-甲基氨基甲酰基-丙基氨基甲酰基)-4-甲基戊基]-次膦酸。
本发明还涉及用于(a)治疗如下疾病：关节炎、癌症、与细胞毒性抗癌剂产生协同作用、组织溃疡、黄斑变性、再狭窄、牙周疾病、大疱性表皮松解、巩膜炎、与常规的非甾体抗炎药及镇痛剂联用、特征在于基质金属蛋白酶活性的其它疾病、AIDS、脓毒症、脓毒性休克和涉及肿瘤坏死因子(TNF)生产的其它疾病或(b)用于在哺乳动物、包括人中抑制基质金属蛋白酶或抑制肿瘤坏死因子(TNF)生产的药物组合物，所述组合物含有治疗有效量的权利要求1的化合物和可药用载体。
本发明还涉及在哺乳动物、包括人中抑制(a)基质金属蛋白酶或(b)肿瘤坏死因子(TNF)生产的方法，该方法包括向所述哺乳动物施用有效量的式Ⅰ化合物或其可药用盐。
本发明还涉及在哺乳动物、包括人中治疗疾病的方法，所述疾病选自关节炎、癌症、与细胞毒性抗癌剂产生协同作用、组织溃疡、黄斑变性、再狭窄、牙周疾病、大疱性表皮松解、巩膜炎、与常规的非甾体抗炎药及镇痛剂联用、特征在于基质金属蛋白酶活性的其它疾病、AIDS、脓毒症、脓毒性休克和涉及肿瘤坏死因子(TNF)生产的其它疾病，该方法包括向所述哺乳动物施用治疗所述疾病有效量的式Ⅰ化合物或其可药用盐。
发明详述
以下反应流程图说明了本发明化合物的制备。除非另有说明，反应流程图以及随后的讨论中的R1、R2、R3、R4、R5、R6和Ar如上所定义。
反应流程图1反应流程图1(续)
Figure A9719645500131
反应流程图2
Figure A9719645500141
在流程图1的反应1中，通过将式Ⅵ化合物与二-三甲基甲硅烷基亚膦酸酯(bis-trimethylsilylphosphonite)在非质子溶剂如二氯甲烷中反应将其转变成相应的式Ⅴ的(2-苄氧羰基)次膦酸化合物。将反应混合物室温搅拌约8小时至约24小时，优选约18小时。
在流程图1的反应2中，通过将式Ⅴ化合物与下式的芳甲基卤化物
和N,O-二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺在惰性非质子溶剂如二氯甲烷中反应将其转变成相应的式Ⅳ化合物。将反应混合物在室温或加热回流下搅拌约18小时至约72小时，优选约24小时。然后向所形成的反应粗产物中加入过量三甲基甲硅烷基重氮甲烷在甲苯和甲醇(7∶3)混合物中的溶液并放置约15分钟至约2小时，优选30分钟。
在流程图1的反应3中，通过(1)将式Ⅳ化合物在催化剂(例如5％硫酸钡载体上的钯)和质子溶剂如甲醇的存在下，在30磅/平方英寸至约60磅/平方英寸、优选约45磅/平方英寸的压力下氢化约15分钟至约3小时、优选约1小时，(2)将所形成的反应中间体与羟基琥珀酰亚胺和2-二乙氨基乙基丙基碳二亚胺盐酸盐在极性非质子溶剂如二甲基甲酰胺中室温反应约8小时至约48小时、优选约20小时，然后(3)将所形成的2,5-二氧杂-吡咯烷-1-基中间体与下式的胺
Figure A9719645500152
在非质子溶剂如二氯甲烷中室温反应约16小时至约48小时、优选约18小时，将Ⅳ转变成相应的式Ⅲ化合物。
在流程图1的反应4中，通过将式Ⅲ化合物用10％三氟乙酸水溶液处理将其转变成相应的式Ⅰ化合物。将反应混合物室温搅拌约30分钟至约24小时，优选约2小时。
流程图2代表了制备式Ⅳ化合物的另一种方法。
在流程图2的反应1中，通过将式Ⅴ化合物与2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯化物和N,O-二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺在惰性非质子溶剂如二氯甲烷中反应将其转变成相应的式Ⅷ化合物。将反应混合物在20℃至约40℃、优选约25℃下搅拌约8小时至约48小时，优选约18小时。然后向所形成的反应粗产物中加入过量三甲基甲硅烷基重氮甲烷在甲苯和甲醇(7∶3)混合物中的溶液并放置约15分钟至约2小时，优选30分钟。
在流程图2的反应2中，通过将式Ⅷ化合物与三氟化硼***合物(born trifluoride diethyl etherate)在惰性非质子溶剂如二氯甲烷中反应将其转变成相应的式Ⅶ化合物。将反应混合物在0℃至约40℃、优选约25℃下搅拌约1小时至约8小时，优选约3小时。
在流程图2的反应3中，通过将式Ⅶ化合物与四溴化碳在三苯膦和偶氮二甲酸二乙酯的存在下于惰性非质子溶剂如二氯甲烷中反应将其转变成相应的式Ⅵ化合物。将反应混合物在0℃至约40℃、优选约25℃下搅拌约2小时至约24小时，优选约4小时。
在流程图2的反应4中，通过将式Ⅵ化合物与下式的芳基卤化物
Figure A9719645500161
其中X是溴或碘，在正丁基锂和碘化铜(1)的存在下于惰性非质子溶剂如四氢呋喃中反应将其转变成相应的式Ⅳ化合物。将反应混合物在-70℃至约60℃、优选约0℃下搅拌约1小时至约48小时，优选约18小时。
本发明的酸性化合物的可药用盐是与碱形成的盐，即阳离子盐如碱金属和碱土金属盐，例如钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐，以及铵盐，例如铵盐、三甲铵盐、二乙铵盐和三-(羟甲基)-甲铵盐。
当结构中存在碱性基团如吡啶基时，还可以形成例如无机酸、有机羧酸和有机磺酸如盐酸、甲磺酸、马来酸的酸加成盐。
通过以下体外分析试验可以表明式Ⅰ化合物或其可药用盐(以下称为本发明的化合物)抑制基质金属蛋白酶或抑制肿瘤坏死因子(TNF)生产的能力，从而可以证实其用于治疗特征在于基质金属蛋白酶或肿瘤坏死因子生产的疾病的效力。
生物学分析
对人胶原酶(MMP-1)的抑制作用
用胰蛋白酶以如下比例激活人重组胶原酶：10μg胰蛋白酶/100μg胶原酶。将胰蛋白酶和胶原酶于室温下保温10分钟，然后加入5倍过量(50μg/10μg胰蛋白酶)的大豆胰蛋白酶抑制剂。
在二甲亚砜中制备10mM的抑制剂储备液，然后用如下方案进行稀释：
10mM→120μM→12μM→1.2μM→0.12μM
然后将25微升各浓度的稀释液一式三份加入到96孔微量荧光板(microfluor plate)的适宜孔中。加入酶和底物后，抑制剂的最终浓度为1∶4稀释度。在D1-D6孔设立阳性对照(酶，无抑制剂)，在D7-D12孔设立空白(无酶，无抑制剂)。
将胶原酶稀释至400ng/ml然后将25微升加入到微量荧光板的适宜孔中。分析中胶原酶的最终浓度为100ng/ml。
在二甲亚砜中制备5mM的底物(DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2)储备液，然后在分析缓冲液中稀释至20μM。向微量荧光板的各孔中加入50μl底物以达到10μM的最终浓度，由此启动分析。
在时间0点读取荧光读数(360nM激发光，460nM发射光)，然后以20分钟的间隔读取荧光读数。分析在室温下进行，分析时间一般为3小时。
然后对空白和含胶原酶的样品绘制荧光-时间图(将来自三次测定的数据平均)。选择产生良好信号(空白)和位于曲线的直线部分(通常在120分钟左右)的时间点来测定IC50值。零时间用作各浓度下各化合物的空白并从120分钟的数值中减去这些数值。将数据以抑制剂浓度-％对照(抑制剂的荧光除以胶原酶本身的荧光×100)绘制曲线。从给出的信号为对照的50％的抑制剂浓度测定出各IC50。
如果IC50＜0.03μM，则将抑制剂在0.3μM、0.03μM、0.003μM和0.0003μM的浓度下进行分析。
对明胶酶(MMP-2)的抑制作用
用Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2底物(10μM)在与抑制人胶原酶(MMP-1)相同的条件下分析对明胶酶活性的抑制作用。
将72kD明胶酶用1mM AMPA(对氨基苯基乙酸汞)在4℃活化15小时，然后稀释得到100ng/ml的最终分析浓度。将抑制剂按照抑制人胶原酶(MMP-1)中的描述进行稀释得到30μM、3μM、0.3μM和0.03μM的最终分析浓度。每一浓度一式三份进行试验。
在时间0点读取荧光读数(360nM激发光，460nM发射光)，然后以20分钟的间隔读取4小时。
按照抑制人胶原酶(MMP-1)中的描述测定IC50值。如果IC50＜0.03μM，则将抑制剂在0.3μM、0.03μM、0.03μM和0.003μM的最终浓度下进行分析。
对溶基质素(MMP-3)活性的抑制作用
对溶基质素活性的抑制作用是基于由Weingarten和Feder(Weingarten,H.和Feder,J.,脊椎动物胶原酶的分光光度分析，分析生物化学(Anal.Biochem.)147,437-440(1985))所描述的改进了的分光光度分析。硫类胨(peptolide)底物[Ac-Pro-Leu-Gly-SCH[CH2CH(CH3)2]CO-Leu-Gly-OC2H5]水解后会生成硫醇片段，在Ellman’s试剂存在下可对该硫醇片段进行检测。
将人重组溶基质素原用胰蛋白酶以1μl 10mg/ml胰蛋白酶储备液每26μg溶基质素的比例激活。将胰蛋白酶和溶基质素于37℃保温15分钟，然后加入10μl 10mg/ml的大豆胰蛋白酶抑制剂并于37℃保温10分钟以灭活胰蛋白酶活性。
分析在总体积为250μl的分析缓冲液(200mM氯化钠，50mM MES和10mM氯化钙，pH6.0)中在96孔微升板中进行。将活化的溶基质素在分析缓冲液中稀释至25μg/ml。在二甲亚砜中制备1M的Ellman’s试剂(3-羧基-4-硝基苯基二硫化物)储备液并在分析缓冲液中稀释至5mM，然后以每孔50μl加入，形成1mM的最终浓度。
在二甲亚砜中制备10mM的抑制剂储备液并在分析缓冲液中进行一系列地稀释，从而在向适宜的孔中加入50μl后可以形成3μM、0.3μM、0.003μM和0.0003μM的最终浓度。所有条件均一式三份地进行。
将300mM肽底物的二甲亚砜储备液在分析缓冲液中稀释至15mM并向各孔中加入50μl以达到3mM底物的最终浓度，由此启动分析。空白由肽底物和Ellman’s试剂组成，不含酶。用Molecular Devices UVmax平板读数器在405nm监测产物形成。
按照与胶原酶相同的方式测定IC50值。
对MMP-13的抑制作用
将人重组MMP-13用2mM AMPA(对氨基苯基乙酸汞)在37℃活化1.5小时，然后在分析缓冲液(50mM Tris,pH7.5,200mM氯化钠，5mM氯化钙，20μM氯化锌，0.02％brij)中稀释至400ng/ml。将25微升稀释的酶加入到96孔微量荧光板的各孔中。在分析中，通过加入抑制剂和底物将酶1∶4的比例稀释，从而使分析时的最终浓度为100ng/ml。
在二甲亚砜中制备10mM的抑制剂储备液，然后按照抑制人胶原酶(MMP-1)中描述的抑制剂稀释方案在分析缓冲液中进行稀释。将25微升各浓度的稀释液一式三份加入到微量荧光板中。分析中的最终浓度为30μM、3μM、0.3μM和0.03μM。
按照抑制人胶原酶(MMP-1)中的描述制备底物(Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2)并向各孔中加入50μl以达到10μM的最终分析浓度。在时间0点读取荧光读数(360nM激发光，460nM发射光)并每5分钟读取一次，持续1小时。
阳性对照由酶和底物组成，不含抑制剂；空白仅由底物组成。
按照抑制人胶原酶(MMP-1)中的描述测定IC50值。如果报道的IC50＜0.03μM，则将抑制剂在0.3μM、0.03μM、0.003μM和0.0003μM的最终浓度下进行分析。
对TNF生产的抑制作用
通过以下体外分析可以表明化合物或其可药用盐抑制TNF生产的能力，从而可以证实其用于治疗涉及肿瘤坏死因子生产的疾病的效力：
用一步Ficoll-hypaque分离方法从抗凝人血中分离人单核细胞。(2)将单核细胞在含有二价阳离子的Hanks平衡盐溶液(HBSS)中洗涤三次，然后以2×106/ml的密度重新悬浮在含1％BSA的HBBS中。用Abbott Cell Dyn3500分析器进行的分类计数表明，制得的悬浮液中单核细胞占总细胞的17-24％。
将180μl细胞悬浮液加入到平底96孔板(Costar)中。加入化合物和LPS(100ng/ml最终浓度)达到200μl的最终体积。所有条件均一式三份地进行。在增湿的CO2保温箱中于37℃保温4小时后，取出平板并离心(约250×g下10分钟)，取出上清液并用R&D ELISA试剂盒分析TNFα。
为了向哺乳动物、包括人给药来抑制基质金属蛋白酶或肿瘤坏死因子(TNF)的生产，可以采用各种常规的途径，包括口服、非经肠和局部给药。通常，可将活性化合物以约0.1-25mg/kg待治疗对象体重/天、优选0.3-5mg/kg的剂量通过口服或胃肠外给药。但是，根据治疗对象的病情可能需要对剂量进行某些变化。不论怎样，负责给药的人可以确定用于具体患者的适宜剂量。
本发明的化合物可以以多种不同的剂型给药。通常，在所述剂型中可以含有浓度为约5.0％-约70％(重量)的治疗有效的本发明化合物。
为了进行口服给药，可以采用片剂的形式，其中所述片剂含有各种赋形剂如微晶纤维素、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸二钙和甘氨酸和各种崩解剂如淀粉(优选玉米淀粉、土豆淀粉或木薯淀粉)、藻酸和特定的复合硅酸盐以及颗粒粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和***胶。此外，在制备片剂时还经常使用润滑剂如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石。相同类型的固体组合物还可用作明胶胶囊的填料；在制备胶囊时，优选的材料还包括乳糖和高分子量的聚乙二醇。当需要使用含水悬浮液和/或酏剂进行口服给药时，可将活性成分与各种甜味剂或矫味剂、着色剂或染料以及乳化剂和/或悬浮剂(如果需要的话)和稀释剂如水、乙醇、丙二醇、甘油以及它们的各种组合形式混合。对动物给药时，优选将活性成分以5-5000ppm、优选25-500ppm的浓度包含在动物饲料或饮用水中。
为了进行胃肠外给药，例如肌肉内、腹膜内、皮下和静脉内给药，通常制备活性成分的无菌可注射溶液。可以采用本发明治疗化合物在蓖麻油或花生油或含水丙二醇中的溶液。如需要，应对含水溶液进行适当的调节和缓冲，优选pH大于8，液体稀释剂首先应是等渗的。这些含水溶液适用于静脉内注射。油溶液适用于关节内、肌肉内和皮下注射。通过本领域技术人员熟知的常规制药技术很容易在无菌条件下完成所有这些溶液的制备。对动物给药时，可将化合物以0.1-50mg/kg/天、优选0.2-10mg/kg/天的剂量进行肌肉内或皮下给药，可单次给药或最多分成三次给药。
通过以下实施例说明本发明，但是，本发明并不仅限于此。
实施例1
S,S-和R,S-(4-苄基苄基)-[2-(2,2-二甲基-1-甲基氨基甲酰基-丙基氨基甲酰基)-4-甲基戊基]-次膦酸
步骤A：将4-苯甲酰基苄基溴(2.75g,10.0mmol)和三乙基甲硅烷(2.33g,20mmol)的三氟乙酸(4.56g,40mmol)溶液加热至60℃18小时。将冷却的混合物用乙酸乙酯(50ml)稀释并用饱和碳酸氢钠溶液(2×50ml)小心地洗涤。用硫酸镁干燥后，将萃取液过滤并浓缩。将残余物进行色谱分离(0.5∶99.5至2∶98-乙酸乙酯∶己烷)得到1.37g(52％)无色油状4-苄基苄基溴。
步骤B：将(2-苄氧羰基-4-甲基戊基)次膦酸(1.14g,4.0mmol)、4-苄基苄基溴(1.31g,5.0mmol)和N,O-二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(2.44g,12mmol)在无水二氯甲烷(40ml)中混合；将混合物用干燥的氮气流脱气，然后室温搅拌18小时并回流24小时。将冷却的溶液用1N盐酸(25ml)终止反应。分出二氯甲烷层并用1N盐酸(2×25ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到混浊的油。将其溶于甲醇(10ml)/甲苯(40ml)并用过量的三甲基甲硅烷基重氮甲烷(购买到的己烷溶液)处理。30分钟后，用乙酸破坏过量的三甲基甲硅烷基重氮甲烷。将溶液浓缩成油并进行色谱分离(75∶25-乙酸乙酯∶己烷)得到1.18g(62％)无色油状2-[(4-苄基苄基)甲氧基次膦酰基(phosphinoyl)甲基]-4-甲基戊酸苄酯。
步骤C：室温下，将2-[(4-苄基苄基)甲氧基次膦酰基甲基]-4-甲基戊酸苄酯(650mg,1.36mmol)在甲醇(50ml)中、在5％硫酸钡载体上的钯(650mg)的存在下、在45磅/平方英寸的压力下氢化1小时。滤出催化剂并用甲醇洗涤。浓缩滤液，将样品用二氯甲烷稀释并再次浓缩，如此重复两次以除去痕量的甲醇。将中间体2-[(4-苄基苄基)甲氧基次膦酰基甲基]-4-甲基戊酸溶于无水二甲基甲酰胺(14ml)，加入羟基琥珀酰亚胺(235mg,2.04mmol)和二甲氨基丙基乙基碳二亚胺盐酸盐(391mg,2.04mmol)。室温搅拌20小时后，将溶液用***(50ml)稀释并用1N盐酸(50ml,2×25ml)和饱和碳酸氢钠溶液(25ml)洗涤，然后用硫酸镁干燥。过滤并浓缩后得到566mg(86％)油状2-[(4-苄基苄基)甲氧基次膦酰基甲基]-4-甲基戊酸2,5-二氧杂-吡咯烷-1-基酯。
步骤D：将2-[(4-苄基苄基)甲氧基次膦酰基甲基]-4-甲基戊酸2,5-二氧杂-吡咯烷-1-基酯(120mg,0.25mmol)、(S)-2-氨基-3,3,N-三甲基丁酰胺盐酸盐(25mg,0.30mmol)和二异丙基乙基胺(39mg,0.30mmol)混合并在无水二氯甲烷(10ml)中室温搅拌18小时。向反应混合物中再次加入(S)-2-氨基-3,3,N-三甲基丁酰胺盐酸盐(25mg,0.30mmol)和二异丙基乙基胺(39mg,0.30mmol)。4天后，将溶液用1N盐酸(2×10ml)和饱和碳酸氢钠溶液(2×10ml)洗涤并用硫酸镁干燥。过滤并浓缩后，将残余物进行色谱分离(3∶97-甲醇∶氯仿)得到77mg(60％)(4-苄基苄基)-[2-(2,2-二甲基-1-甲基氨基甲酰基-丙基氨基甲酰基)-4-甲基戊基]-次膦酸甲酯。
步骤E：将(4-苄基苄基)-[2-(2,2-二甲基-1-甲基氨基甲酰基-丙基氨基甲酰基)-4-甲基戊基]-次膦酸甲酯(77mg,0.15mmol)溶于10％三氟乙酸水溶液(6ml)。室温下4小时后，将反应混合物浓缩。将样品用甲苯稀释并再次浓缩，如此重复两次除去残留的水得到75mg(100％)硬玻璃样的标题化合物，该物质为63∶37 S,S和R,S异构体的混合物。质谱m/e:M++1 501,M++Na+523,M++K+540,M+++2Na+555。HPLC保留时间：13.00/15.90分钟。
表1-4中的化合物通过与实施例1中所述类似的方法制得。
表1
EX R1 R2 R12 R13 R14 R1S/R 保留时间 MS
2 异丁基 4-甲氧基苄基 H 苯基 H 50/50 16.27/17.52 LSIMS:551M++HP+
3 异丁基 4-甲氧基苄基 苯基 H H 52/48 16.48/17.74 LSIMS:551M++Na+573M++Na+589M++K+
4 异丁基 4-甲氧基苄基 H H 苯基 51/49 13.70/15.13 Cl:551M++H+573M++Na+
5 异丁基 4-甲氧基苄基 H H 甲氧基 59/41 5.91/8.36 Cl:505M++H+
6 异丁基 4-甲氧基苄基 H H H 49/51 7.03/9.42 LSIMS:475M++H+497M++Na+
7 异丁基 4-甲氧基苄基 H H 苄基 98/2 15.41/16.83 LSIMS:565M++H+
8 异丁基 4-甲氧基苄基 H H 苄基 17/83 14.88/16.22 LSIMS:565M++H+
9 异丁基 4-甲氧基苄基 H 1-苯乙基 H 51/49 16.45/17.64 LSIMS:579M++H+
10 苯氧基丁基 4-甲氧基苄基 H H H 49/51 13.10/14.34 LSIMS:567M++H+589M++Na+
11 苯氧基丁基 4-甲氧基苄基 H H 苄基 53/47 18.59/19.65 LSIMS:657M++H+
12 异丁基 4-甲氧基苄基 H H 苄基 53/47 15.52/16.94
13 异丁基 4-甲氧基苄基 H H 苯磺酰基 50/50 10.36/11.94 LSIMS:615M++H+
14 异丁基 4-甲氧基苄基 H H 苯氧基 50/50 14.58/15.98 LSIMS:567M++H+
15 异丁基 甲基 H H 苄基 51/49 10.65/12.57 LSIMS:459M++H+481M++Na+
16 环己基甲基 4-甲氧基苄基 H H 苄基 100∶0 18.61/- LSIMS:605M++H+627M++Na+
17 环己基甲基 4-甲氧基苄基 H H 苄基 19/81 18/55/19.92 LSIMS:605M++H+627M++H+
18 异丁基 叔丁基 H H 苄基 63/37 13.00/15.90 LSIMS:501M++H+523M++Na+
19 环己基甲基 4-甲氧基苄基 H H H 50/50 12.00/13/59 LSIMS:515M++H+
20 环己基甲基 叔丁基 H H 苄基 56/44 16.48/19.64 LSIMS:541M++H+563M++Na+
21 环己基甲基 叔丁基 H H H 66/34 9.11/13/08 LSIMS:451M++H+
22 环己基甲基 4-甲氧基苄基 H H 苯磺酰基 49/51 1395/15/21 LSIMS:677M++Na+
23 环己基甲基 叔丁基 H H 苯磺酰基 52/48 11.63/14/71 LSIMS:591M++H+
24 环己基甲基 甲基 H H 苯磺酰基 47/53 8.99/10.90 LSIMS:549M++H+571M++Na+
25 异丁基 甲基 H H H 48/52 2.22/3.10 Cl:369M+
370M++H+
26 异丁基 叔丁基 H H H 51/49 10.05/11.63 Cl:411M++H+428M++NHH4++
27 苯乙基 叔丁基 H H H 62/38 6.91/10/51 Cl:459M+460M++NH4 +
28 反4-甲基环己基甲基 叔丁基 H H H 50/50 16.08/17.54 Cl:465M++H+466M++2H4 +
29 反4-甲基环己基甲基 4-甲氧基苄基 H H H 50/50 14.54/15/91 Cl:529M++H+
30 反4-甲基环己基甲基 甲基 H H H 100/0 11.59/- Cl:530M++2H+
31 异丁基 4-甲氧基苄基 H H 异丁基 50/50 15.85/17/45 LSIMS:423M++H+
32 异丁基 叔丁基 H H 异丁基 50/50 13/46/16.64 LSIMS:531M++H+
33 异丁基 甲基 H H 异丁基 45/55 11.31/13.34 LSIMS:425M++H+447M++Na+
34 异丁基 叔丁基 H H 环己基甲基 52/48 18.36/21.46 LSIMS:507M++H+
35 异丁基 4-甲氧基苄基 H H 环己基甲基 42/58 20.24/21.81 LSIMS:571M++H+
36 苯乙基 叔丁基 H H 苄基 50/50 15.30/17.53 Cl:549M++H+550M++2H+
37 苯乙基 4-甲氧基苄基 H H 苄基 62/38 16.00/17.86 Cl:613M++H+
614M++2H+
38 苯乙基 甲基 H H 苄基 3/97 12.94/14.34 Cl:507M++H+508M++2H+
39 异戊基 叔丁基 H H 苄基 53/47 14.92/17.69 Cl:515M++H+516M++2H+
40 异戊基 4-甲氧基苄基 H H 苄基 54/46 16.69/18.09 Cl:579M++H+580M++2H+
41 环己基乙基 叔丁基 H H 苄基 53/47 18.44/21.66 Cl:555M++H+
42 环己基乙基 4-甲氧基苄基 H H 苄基 53/47 20.28/21.55 Cl:619M++H+
43 3,3,3-三氟丙基 叔丁基 H H 苄基 47/53 13.01/15.03 Cl:540M+541M++H+
44 异丁基 叔丁基 H H 3-氟-苄基 53/47 12.67/15.56 Cl:519M++H+
45 异丁基 叔丁基 H H 苯基-CO- 54/46 8.06/11.58 Cl:515 M++H+516 M++2H+
46 丙基 叔丁基 H H 苄基 50/50 10.13/13.15 Cl:487M++H+
47 异丁基 叔丁基 H H 4-氟-苄基 48/52 12.85/15.59 Cl:519M++H+
48 异丁基 叔丁基 H H 2-氟-苄基 43/57 12.95/15.85 Cl:519M++H+
表2
Figure A9719645500271
EX    R1       R2    R12    R13    R14 R15    R1S/R 保留时间       MS
49 异丁基 4-甲氧基苄基 H H 苄氨基羰基 H 57/43 9.24/10.76 LSIMS:608M++H+
50 异丁基 4-甲氧基苄基 H H 甲氨基羰基 H 48/52 15.35/16.68 Cl:532M++H+538M++Li+
51 异丁基 4-甲氧基苄基 苄氨基羰基 H H H 49/51 11.42/13.4 LSIMS:608M++H+630M++Na+
52 异丁基 4-甲氧基苄基 H 苄氨基羰基 H H 47/53 09.74/11.44 LSIMS:608M++H+630M++Na+
53 异丁基 4-甲氧基苄基 H H 二甲氨基羰基 H 34/66 10.77/12.64 LSIMS:546M++H+
54 异丁基 4-甲氧基苄基 H 二甲氨基羰基 H H 47/53 11.66/13.49 LSIMS:546M++H+
55 异丁基 4-甲氧基苄基 H H 苄基(甲基)氨基羰基 H 45/55 10.64/12.16 LSIMS:622M++H+
56 异丁基 4-甲氧基苄基 H 苄基(甲基)氨基羰基 H H 50/50 11.55/13.20 LSIMS:622M++H+644M++Na+
57 异丁基 4-甲氧基苄基 H 甲氧基 苄氨基羰基 CH3O 42/58 9.63/11.15 LSIMS:690M++Na+712M++2Na+
58 异丁基 4-甲氧基苄基 二甲氨基羰基 H H H 45/55 13.54/15.44 LSIMS:546M++H+568M++2Na+
59 异丁基 4-甲氧基苄基 苄基(甲基)氨基羰基 H H H 53/47 13.11/14.83 LSIMS:622M++H+
60 异丁基 4-甲氧基苄基 H 甲氨基羰基 H H 46/54 10.02/12.09 532M++H+
61 异丁基 叔丁基 H H 苄氨基羰基 H 50/50 3.88/6.54 566M++2Na+
表3
Figure A9719645500281
 Ex     Y      Z    R1    R1S/R     保留时间     MS
62 -CH2- -CH2CH2- 异丁基 49/51 14.15/17.08 Cl:527M++H+
63 -CH2- -CH2O- 异丁基 53/47 11.19/14.23 Cl:529M++H+
表4
 EX    R1       R2          Ar    R1S/R    保留时间     MS
64 异丁基 4-甲氧基苄基 3-乙酯基-2-吡啶基 50/50 3.36/4.30 LSIMS:548M++H+
实施例65
S,S-和R,S-(4-苯甲酰氨基苄基)-{2-[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基氨基甲酰基-乙基氨基甲酰基]-4-甲基戊基}-次膦酸
步骤A：将2-[甲氧基(4-硝基苄基)次膦酰基甲基]-4-甲基戊酸苄酯(从4-硝基苄基溴化物和(2-苄氧羰基-4-甲基戊基)次膦酸通过实施例1/步骤B所述的方法制得)(900mg,2.08mmol)在乙醇(25ml)/水(6ml)混合物中的溶液在回流下用浓盐酸(3滴)和铁粉(1.14g,20mmol)处理。2小时后，将冷却的混合物用硅藻土过滤。将滤液浓缩并将残余物色谱分离(乙酸乙酯)得到444mg(53％)黄色油状2-[(4-氨基苄基)甲氧基次膦酰基甲基]-4-甲基戊酸苄酯。
步骤B：将2-[(4-氨基苄基)甲氧基次膦酰基甲基]-4-甲基戊酸苄酯(230mg,0.57mmol)、苯甲酰氯(96mg,0.68mmol)和三乙胺(69mg,0.68mmol)在冷(冰浴)的氯仿(10ml)中混合。在冰浴温度下搅拌1小时后，将反应混合物用氯仿(150ml)稀释并用水(20ml)、1N盐酸(2×20ml)和饱和碳酸氢钠溶液(2×20ml)洗涤，然后用硫酸镁干燥。过滤并浓缩后，将黄色残余物色谱分离(乙酸乙酯)得到190mg(66％)淡黄色油状2-[(4-苯甲酰氨基苄基)甲氧基次膦酰基甲基]-4-甲基戊酸苄酯。
步骤C：室温下，将2-[(4-苯甲酰氨基苄基)甲氧基次膦酰基甲基]-4-甲基戊酸苄酯(226mg,0.44mmol)在甲醇(20ml)中、在5％钯炭(300mg)的存在下、在50磅/平方英寸的压力下氢化2小时。滤出催化剂并用甲醇洗涤。浓缩滤液得到154mg(83％)油状2-[(4-苯甲酰氨基苄基)甲氧基次膦酰基甲基]-4-甲基戊酸。
步骤D：将2-[(4-苯甲酰氨基苄基)甲氧基次膦酰基甲基]-4-甲基戊酸(154mg,0.37mmol)、(S)-2-氨基-3-(4-甲氧基苯基)-N-甲基丙酰胺(100mg,0.41mmol)、苯并***-1-基氧基-三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐(180mg,0.41mmol)和二异丙基乙基胺(238mg,1.85mmol)一起在无水二氯甲烷(10ml)中搅拌18小时。将反应混合物浓缩并用乙酸乙酯(100ml)稀释。将溶液用1N盐酸(20ml)和饱和碳酸氢钠溶液(20ml)洗涤并用硫酸镁干燥。过滤并浓缩后得到粗产物，将其进行色谱纯化(10∶90-甲醇∶二氯甲烷)得到153mg(68％)白色固体状(4-苯甲酰氨基苄基)-{2-[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基氨基甲酰基-乙基氨基甲酰基]-4-甲基戊基}-次膦酸甲酯。
步骤E：按照实施例1/步骤E所述的方法将(4-苯甲酰氨基苄基)-{2-[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基氨基甲酰基-乙基氨基甲酰基]-4-甲基戊基}-次膦酸甲酯(153mg,0.25mmol)转变成100mg(67％)白色固体状标题化合物，该物质为50∶50 S,S和R,S异构体的混合物。质谱m/e:M++H+594,M++Na+616。HPLC保留时间：8.32/10.33分钟。
表5中的化合物通过与实施例65中所述类似的方法制得。
表5
Figure A9719645500301
 EX    R1 R12  R13      R14     R1S/R     保留时间     MS
66 异丁基 H H 苯甲酰氨基 50/50 8.32/10.33 LSIMS:594M++H+
616M++Na+
67 异丁基 H H 乙酰氨基 45/55 9.93/11.81 532M++H+554M++Na+
68 异丁基 H 苯甲酰氨基 H 48/52 9.95/11.64 594M++H+616M++Na+
69 异丁基 H 乙酰氨基 H 43/57 11.16/12.96 532M++H+554M++Na+
70 异丁基 苯甲酰氨基 H H 66/34 8.80/11.30 594M++H+616M++Na+
71 异丁基 乙酰氨基 H H 51/49 11.98/13.82 594M++H+616M++Na+
72 异丁基 H 苯磺酰氨基 H 51/49 16.38/17.35 652M++Na+
实施例73
S,S-和R,S-[4-(1,3-二氧杂-1,3-二氢异吲哚-2-基)苄基]-{2-[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基氨基甲酰基-乙基氨基甲酰基]-4-甲基戊基}-次膦酸
步骤A：将2-[(4-氨基苄基)甲氧基次膦酰基甲基]-4-甲基戊酸苄酯(按照实施例2/步骤A中的描述制得)(422mg,0.60mmol)和邻苯二甲酸酐(133mg,0.90mmol)在乙酸(10ml)中回流1小时。将冷却的反应混合物浓缩并将残余物溶于乙酸乙酯(100ml)。将溶液用饱和碳酸氢钠溶液(3×20ml)洗涤并用硫酸镁干燥。过滤并浓缩得到淡黄色油，将其进行色谱纯化(乙酸乙酯)得到162mg(51％)黄色固体状2-{[4-(1,3-二氧杂-1,3-二氢异吲哚-2-基)苄基]-甲氧基次膦酰基甲基}-4-甲基戊酸苄酯。
步骤B：按照实施例2/步骤C-E中的描述，将2-{[4-(1,3-二氧杂-1,3-二氢异吲哚-2-基)苄基]-甲氧基次膦酰基甲基}-4-甲基戊酸苄酯(269mg,0.50mmol)转变成61mg(20％-3步)白色固体状标题化合物，该物质为50∶50S,S和R,S异构体的混合物。质谱m/e:M++H+620,M++Na+642。HPLC保留时间：10.12/11.92分钟。
表6中的化合物通过与实施例73中所述类似的方法制得。
表6
EX    R1  R12  R13  R14    R1S/R   保留时间   MS
74 异丁基 H H 邻苯二甲酰亚胺 50/50 10.12/11.92 LSIMS:620M++H+642M++Na+
75 异丁基 H 邻苯二甲酰亚胺 H 46/54 10.58/12.65 LSIMS:620M++H+642M++Na+
76 异丁基 邻苯二甲酰亚胺 H H 54/46 11.44/14.67 LSIMS:620M++H+642M++Na+
实施例77
S,S-和R,S-(3-氨基苄基)-{2-[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基氨基甲酰基-乙基氨基甲酰基]-4-甲基戊基}-次膦酸
步骤A：将{2-[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基氨基甲酰基-乙基氨基甲酰基]-4-甲基戊基}-[3-(2,2,2-三氟乙酰氨基)苄基]次膦酸甲酯(从适宜的原料用实施例2/步骤A-D所述的方法制得)(105mg,0.18mmol)用碳酸钾(242mg,1.75mmol)在10％甲醇水溶液(10ml)中处理18小时。加入1N氢氧化钠(1ml),3小时后将反应混合物浓缩并加入乙酸乙酯(25ml)和水(5ml)。分出乙酸乙酯层并将水层用乙酸乙酯萃取(3×20ml)。将合并的乙酸乙酯萃取液用硫酸镁干燥并过滤。将滤液浓缩得到56mg(64％)淡黄色油状(3-氨基苄基)-{2-[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基氨基甲酰基-乙基氨基甲酰基]-4-甲基戊基}-次膦酸甲酯。
步骤B：按照实施例1/步骤E所述的方法将(3-氨基苄基)-{2-[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基氨基甲酰基-乙基氨基甲酰基]-4-甲基戊基}-次膦酸甲酯(56mg,0.11mmol)转变成40mg(74％)白色固体状标题化合物，该物质为44∶56 S,S和R,S异构体的混合物。质谱m/e:M++H+490。HPLC保留时间(20％-80％梯度)：6.17/8.94分钟。
实施例78
S,S-和R,S-(3-苄基氨基苄基)-{2-[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基氨基甲酰基-乙基氨基甲酰基]-4-甲基戊基}-次膦酸
步骤A：将(3-氨基苄基)-{2-[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基氨基甲酰基-乙基氨基甲酰基]-4-甲基戊基}-次膦酸甲酯(按照实施例4/步骤A中的描述制得)(150mg,0.30mmol)、苯甲醛(38mg,0.36mmol)、氰基硼氢化钠(23mg,0.357mmol)和乙酸(1滴)在甲醇中室温搅拌3小时。用1N盐酸(数ml)终止反应并将反应混合物浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯(20ml)并用1N盐酸(20ml)、饱和碳酸氢钠溶液(20ml)洗涤，用硫酸镁干燥。过滤并浓缩得到粗产物，将其进行色谱纯化(3∶97-甲醇∶二氯甲烷)得到133mg(75％)油状(3-苄基氨基苄基)-{2-[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基氨基甲酰基-乙基氨基甲酰基]-4-甲基戊基}-次膦酸甲酯。
步骤B：按照实施例1/步骤E所述的方法将(3-苄基氨基苄基)-{2-[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基氨基甲酰基-乙基氨基甲酰基]-4-甲基戊基}-次膦酸甲酯(133mg,0.22mmol)转变成100mg(64％)白色固体状标题化合物，该物质为67∶33 S,S和R,S异构体的混合物。质谱m/e:M++H+580,M++Na+602。HPLC保留时间：7.29/9.61分钟。
实施例79
S,S-和R,S-(4-苄基苄基)-[2-(2,2-二甲基-1-甲基氨基甲酰基-丙基氨基甲酰基)-4-甲基戊基]-次膦酸的分离
将S,S和R,S(4-苄基苄基)-[2-(2,2-二甲基-1-甲基氨基甲酰基-丙基氨基甲酰基)-4-甲基戊基]-次膦酸(按照实施例1中的描述制得)(609mg)在制备型反相色谱(C-18)柱上进行色谱分离，首先用含0.1％三氟乙酸的40％乙腈水溶液洗脱，然后用含0.1％三氟乙酸的50％乙腈水溶液洗脱。该方法可使两种非对映异构体几乎完全得到分离。将含有两种纯净组分的馏份浓缩得到304mg白色固体状S,S(4-苄基苄基)-[2-(2,2-二甲基-1-甲基氨基甲酰基-丙基氨基甲酰基)-4-甲基戊基]-次膦酸：1H-NMR(CD3OD)d0.83(d,3H,J=6.9Hz),0.89(d,3H,J=6.9Hz),1.02(s,9H),1.32(m,1H),1.42(m,1H),1.53(m,1H),1.67(m,1H),1.99(m,1H),2.69(s,3H),2.81(m,1H),3.10(d,2H,J=17.1Hz),3.94(s,2H),4.08(s,1H),7.1-7.3(m,9H)；质谱m/e:501M++H+；HPLC保留时间：12.96分钟；和208mg白色固体状R,S(4-苄基苄基)-[2-(2,2-二甲基-1-甲基氨基甲酰基-丙基氨基甲酰基)-4-甲基戊基]-次膦酸：1H-NMR(CD3OD)d0.86(d,3H,J=6.9Hz),0.91(d,3H,J=6.9Hz),1.02(s,9H),1.22(m,1H),1.4-1.7(m,3H),2.00(m,1H),2.64(s,3H),2.85(m,1H),3.10(d,2H,J=17.1Hz),3.94(s,2H),4.13(s,1H),7.1-7.3(m,9H)；质谱m/e:501M++H+；HPLC保留时间：15.84分钟。
表7中的化合物通过与实施例79中所述类似的方法制得。
表7
Figure A9719645500341
 Ex    R1    R2 R12 R13    R14    R1S/R   保留时间     MS
80 异丁基 叔丁基 H H 苄基 0/100 -/15.84 Cl:501M++H+
81 异丁基 叔丁基 H H 苄基 100/0 12.96/- Cl:501M++H+
82 异丁基 叔丁基 H H 3-氟苄基 100/0 13.54/- Cl:519M++H+
83 异丁基 叔丁基 H H 3-氟苄基 0/100 -/16.20 Cl:
519M++H+
84 3,3,3-三氟丙基 叔丁基 H H 苄基 100/0 13.38/- Cl:540M+541M++H+
85 3,3,3-三氟丙基 叔丁基 H H 苄基 0/100 -/15.16 Cl:540M+541M++H+

Claims (11)

1．式Ⅰ化合物或其可药用盐；
Figure A9719645500021
其中：
Ar是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基或咪唑基；
R1和R16彼此独立地是氢、(C1-C6)烷基、(三氟甲基)2(C1-C6)烷基、全氟(C1-C6)烷基、全氟(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳氧基(C1-C6)烷基或(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；
R2是(C1-C6)烷基或(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，其可被羟基、氨基、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(三氟甲基)2(C1-C6)烷基、全氟(C1-C6)烷基、全氟(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羧基或carboxamoyl选择性取代；
R3是(C1-C6)烷基或(C6-C10)芳基；
R4是氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳氧基、(C6-C10)芳基磺酰基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基磺酰基、N-苯二甲酰亚氨基、(C6-C10)芳基NHCO、(C6-C10)芳基NHSO2、R7OOC、R7R8NCO、R7R8NSO2，其中R7和R8彼此独立地是氢、(C1-C6)烷基或(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷基CR9R10、(C6-C10)芳基CR9R10、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基CR9R10，其中R9和R10彼此独立地是氟、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；
或R9和R10可以同它们所连接的碳原子一起形成下式的基团：
Figure A9719645500031
其中：a是0、1或2；
b是0或1；
c是1、2或3；
d是0或1；
e是0、1或2；
R5和R6彼此独立地是氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、(三氟甲基)2(C1-C6)烷基、全氟(C1-C6)烷基、全氟(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基或(C1-C6)烷基磺酰基；
或R1和R16可以同它们所连接的碳原子一起形成可被(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基、或(C6-C10)芳氧基选择性取代的(C3-C7)环烷基；
或当R5和R6连接在相邻的碳位置上时，可以合在一起形成下式的基团：
Figure A9719645500032
其中的虚线表示任选的双键；
h是1或2；
f和g彼此独立地是0、1或2；
Y和Z彼此独立地是CH2、O、CO、SO2、CH2CH2、CH2O、CH2S、CH2NH、CH2CO、CH2SO2、NHCO或NHSO2；
R11是氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(三氟甲基)2(C1-C6)烷基、全氟(C1-C6)烷基、全氟(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
条件是当a或e其中一个是0时，另一个必须是1；
条件是当b和d是1时，a、c和e的总和不能是5、6或7；
条件是当b和d是0时，a、c和e的总和不能是7；
条件是与磷原子连接的亚甲基碳必须连接在Ar环的碳原子上；
条件是R5和R6必须连接在Ar环的碳原子上。
2．权利要求1的化合物，其中Ar是苯基或噻吩基。
3．权利要求1的化合物，其中R1是2-甲基丙基、三氟甲基乙基、环丙基甲基、环丁基甲基、苯氧基丁基、环己基甲基或苯乙基。
4．权利要求1的化合物，其中R2是(C1-C6)烷基或4-甲氧基苄基。
5．权利要求1的化合物，其中R3是甲基。
6．权利要求1的化合物，其中R4是氢、苄基、2-氯苄基、2-氟苄基、3-氟苄基或4-氟苄基。
7．权利要求1的化合物，其中Ar是苯基或噻吩基；R1是2-甲基丙基、三氟甲基乙基、环丙基甲基、环丁基甲基、苯氧基丁基、环己基甲基或苯乙基；R2是(C1-C6)烷基或4-甲氧基苄基；R3是甲基并且R4是氢、苄基、2-氯苄基、2-氟苄基、3-氟苄基或4-氟苄基。
8．权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：
(4-苄基苄基)-[2-(2,2-二甲基-1-甲基氨基甲酰基-丙基氨基甲酰基)-4-甲基戊基]-次膦酸；
(4-苄基苄基)-[2-(2,2-二甲基-1-甲基氨基甲酰基-丙基氨基甲酰基)-5,5,5-三氟戊基]-次膦酸；
[2-(2,2-二甲基-1-甲基氨基甲酰基-丙基氨基甲酰基)-4-甲基戊基]-[4-(3-氟苄基)-苄基]-次膦酸；
苄基-{2-[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基氨基甲酰基-乙基氨基甲酰基]-6-苯氧基-己基}-次膦酸；
(4-苄基苄基)-{2-[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基氨基甲酰基-乙基氨基甲酰基]-6-苯氧基-己基}-次膦酸；
(4-苄基苄基)-{3-环己基-2-[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基氨基甲酰基-乙基氨基甲酰基]-丙基}-次膦酸；
(4-苄基苄基)-[3-环己基-2-(2,2-二甲基-1-甲基氨基甲酰基-丙基氨基甲酰基)-丙基]-次膦酸；
(4-苄基苄基)-[2-(2,2-二甲基-1-甲基氨基甲酰基-丙基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-次膦酸；
(4-环己基甲基苄基)-[2-(2,2-二甲基-1-甲基氨基甲酰基-丙基氨基甲酰基)-4-甲基戊基]-次膦酸；
[2-(2,2-二甲基-1-甲基氨基甲酰基-丙基氨基甲酰基)-4-甲基戊基]-(4-异丁基苄基)-次膦酸；
[2-(2,2-二甲基-1-甲基氨基甲酰基-丙基氨基甲酰基)-4-甲基戊基]-[4-(4-氟苄基)-苄基]-次膦酸；
[2-(2,2-二甲基-1-甲基氨基甲酰基-丙基氨基甲酰基)-4-甲基戊基]-[4-(2-氟苄基)-苄基]-次膦酸；
(4-苄基苄基)-{2-[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基氨基甲酰基-乙基氨基甲酰基]-4-甲基戊基}-次膦酸；
[4-(2-氯苄基)苄基]-[2-(2,2-二甲基-1-甲基氨基甲酰基-丙基氨基甲酰基)-4-甲基戊基]-次膦酸；
(5-苄基-吡啶-2-基甲基)-[2-(2,2-二甲基-1-甲基氨基甲酰基-丙基氨基甲酰基)-4-甲基戊基]-次膦酸；
[2-(2,2-二甲基-1-甲基氨基甲酰基-丙基氨基甲酰基)-5,5,5-三氟戊基]-[4-(2-氟苄基)-苄基]-次膦酸；
[3-环丙基-2-(2,2-二甲基-1-甲基氨基甲酰基-丙基氨基甲酰基)-丙基]-[4-(2-氟苄基)-苄基]-次膦酸；
[3-环丁基-2-(2,2-二甲基-1-甲基氨基甲酰基-丙基氨基甲酰基)-丙基]-[4-(2-氟苄基)-苄基]-次膦酸；和
(5-苄基-噻吩-2-基甲基)-[2-(2,2-二甲基-1-甲基氨基甲酰基-丙基氨基甲酰基)-4-甲基戊基]-次膦酸。
9．用于(a)治疗如下疾病：关节炎、癌症、与细胞毒性抗癌剂产生协同作用、组织溃疡、黄斑变性、再狭窄、牙周疾病、大疱性表皮松解、巩膜炎、与常规的非甾体抗炎药及镇痛剂联用、特征在于基质金属蛋白酶活性的其它疾病、AIDS、脓毒症、脓毒性休克和涉及肿瘤坏死因子(TNF)生产的其它疾病或(b)用于在哺乳动物、包括人中抑制基质金属蛋白酶或抑制肿瘤坏死因子(TNF)生产的药物组合物，所述组合物含有治疗有效量的权利要求1的化合物和可药用载体。
10．在哺乳动物、包括人中抑制(a)基质金属蛋白酶或(b)肿瘤坏死因子(TNF)生产的方法，该方法包括向所述哺乳动物施用有效量的权利要求1的化合物。
11．在哺乳动物、包括人中治疗疾病的方法，所述疾病选自关节炎、癌症、与细胞毒性抗癌剂产生协同作用、组织溃疡、黄斑变性、再狭窄、牙周疾病、大疱性表皮松解、巩膜炎、与常规的非甾体抗炎药及镇痛剂联用、特征在于基质金属蛋白酶活性的其它疾病、AIDS、脓毒症、脓毒性休克和涉及肿瘤坏死因子(TNF)生产的其它疾病，该方法包括向所述哺乳动物施用治疗所述疾病有效量的权利要求1的化合物。
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