PL184158B1 - Nowe pochodne kwasu arylosulfonyloaminohydroksamowego kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania - Google Patents

Nowe pochodne kwasu arylosulfonyloaminohydroksamowego kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania

Info

Publication number
PL184158B1
PL184158B1 PL96322131A PL32213196A PL184158B1 PL 184158 B1 PL184158 B1 PL 184158B1 PL 96322131 A PL96322131 A PL 96322131A PL 32213196 A PL32213196 A PL 32213196A PL 184158 B1 PL184158 B1 PL 184158B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
amino
methoxybenzenesulfonyl
hydroxy
methylbutyramide
Prior art date
Application number
PL96322131A
Other languages
English (en)
Other versions
PL322131A1 (en
Inventor
Ralph P. Robinson
James P. Rizzi
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL322131A1 publication Critical patent/PL322131A1/xx
Publication of PL184158B1 publication Critical patent/PL184158B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/02—Local antiseptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids

Abstract

1 . Nowe pochodne kwasu arylosulfonyloaminohydroksamowego o wzorze I: albo jego sole dopuszczalne farmaceutycznie, w którym n oznacza 1 lub 2 X oznacza grupe hydroksylowa, grupe (C1-C6)alkoksylowa, grupe (C1-C6alkoksykarbonylowa, grupe dialkiloaminowa, ami- nowa, grupe -NHCH2CH2-morfolinylowa, 4 -m orfolinylowa, -NHCH2-C6H5, -NCH3CH2-C6H5, -NHCH2-3-pirydylowa, -NCH3CH2-3- pirydylowa, grupe piperazynylowa, 4-t-butoksykarbonylopiperazynylowa, pirolidynylowa, R oznacza atom wodoru, C 1 -C6 alkil prosty lub rozgaleziony lub cykliczny, CH2 O -t-butyl, grupe fenylowa, CH2fenyl, (CH2)2fenyl, CH2-tienyl lub razem z R4 tworza pierscien cyklopentylowy, R4 oznacza atom wodoru lub razem z R3 tworza pierscien cyklopentylowy, i Ar oznacza grupe 4-metoksyfenylowa lub grupe 4-fenoksyfenylowa 6. Kompozycja farmaceutyczna do hamowania metaloproteinaz substancji miedzykomórkowej albo wytwarzania czynnika martwicy nowotworów (TNF) zawierajaca zwiazek aktywny oraz farmaceutycznie dopuszczalny nosnik, znamienna tym, ze zawiera jako sub- stancje czynna, skuteczna w takim leczeniu ilosc nowych pochodnych kwasu arylosulfonyloaminohydroksamowego o wzorze I, 7. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu arylosulfonyloaminohydroksamowego o wzorze I albo jego soli dopuszczalnych farmaceutycznie, w którym n oznacza 1 lub 2 PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem mniejszego wynalazku są nowe pochodne kwasu arylosulfonyloaminohydroksamowego, które są inhibitorami metaloproteinaz substancji międzykomórkowej albo wytwarzania czynnika martwicy nowotworów (określanego tu dalej również jako TNF), i jako takie są użyteczne przy leczeniu stanów wybranych z grupy obejmującej zapalenie stawów, raka, owrzodzenie tkanki, nawrót zwężenia, chorobę ozębnej, pęcherzowe oddzielanie się naskórka, zapalenie twardówki i inne choroby charakteryzujące się aktywnością metaloproteinazy substancji międzykomórkowej, AIDS, posocznicę, wstrząs septyczny i inne choroby związane z wytwarzaniem TNF.
Związki według wynalazku są stosowane do leczenia powyższych chorób u ssaków, a zwłaszcza ludzi, oraz przydatne do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych zawierających te nowe pochodne.
Istnieje szereg enzymów, które powodują rozpad białek strukturalnych i które są strukturalnie pokrewnymi metaloproteinazami. Metaloproteinazy rozkładające substancję międzykomórkową, takie jak żelatynaza, stromelizyna i kolagenaza, są zaangażowane w rozpad tkankowej substancji międzykomórkowej (np. zapadanie się kolagenu) i mają udział w wielu stanach patologicznych obejmujących nienormalny metabolizm substancji międzykomórkowej tkanki łącznej i błony podstawnej, takich jak zapalenie stawów (np. zapalenie kości i stawów i reumatoidalne zapalenie stawów), owrzodzenie tkanki (np. owrzodzenie rogówki, owrzodzenie naskórka i żołądka), nienormalne gojenie ran, choroba ozębnej, choroby kości (choroba Pageta i osteoporoza), przerzut i nacieczenie nowotworu, jak tez zakazenie HIV (J. Leuk. Biol., 52 (2): 244-248, 992).
Czynnik martwicy nowotworów uważa się za uczestniczący w wielu chorobach zakaźnych i autoimmunologicznych (W. Friers, FEBS Letters, 1991, 285, 199). Ponadto wykazano, że TNF jest pierwotnym mediatorem odpowiedzi zapalnej obserwowanej przy posocznicy i wstrząsie septycznym (C.E. Spooner i in., Clinical Immunology and Immunopathology, 1992, 62 S11).
Europejska publikacja patentowa 606046 odnosi się do związków sulfoksyhydroksamowych mających aktywność hamującą metaloproteinazę substancji międzykomórkowej. Podstawniki R grupy metylenowej przy atomie azotu grupy sulfonamidowej we wzorze I mają strukturę różną od odpowiedniej grupy -C(O)X w związkach o wzorze I poniżej.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe pochodne kwasu arylosulfonyloaminohydroksamowego o wzorze I:
184 158 albo jego sole dopuszczalne farmaceutycznie, w którym n oznacza 1 lub 2
X oznacza grupę hydroksylową, grupę (Ci-C6)alkoksylową, grupę (Ci-Cg)alkoksykarbonylową, grupę dialkiloaminową, aminową, grupę -NHC^CHż-morfolinylową 4-morfolinylową, -NHCH2-C6H5, -NCH3CH2-C6H5, -NHCH2-3-pirydylową, -NCH3CH2-3-pirydylową, grupę piperazynylową, t-butoksykarbonylopiperazynylową, pirolidynylową;
r3 oznacza atom wodoru, (Ci-CRalkil prosty lub rozgałęziony lub cykliczny, CH2O-t-butyl, grupę fenylową, CH2 fenyl, (CH2)2fenyl, CH2-tienyl lub razem z R4 tworzą pierścień cyklopentylowy;
R4 oznacza atom wodoru lub razem z R3 tworzą pierścień cyklopentylowy i Ar oznacza grupę 4-metoksyfenylową lub grupę 4-fenoksyfenylową.
Używane tu określenie „grupa alkilowa”, o ile nie wskazano inaczej, obejmuje nasycone jednowartościowe rodniki (Ci-C6)węglowodorowe mające reszty proste, rozgałęzione albo cykliczne, lub ich połączenia.
Używane tu określenie „grupa alkoksylowa” obejmuje grupy O-alkilowe, w których „grupa alkilowa” oznacza grupę (Ci_Ce) alkilową.
Używane tu określenie „grupa arylowa”, o ile nie wskazano inaczej, obejmuje rodnik organiczny wyprowadzony z węglowodoru aromatycznego przez usunięcie jednego atomu wodoru, takie jak grupa fenylowa, ewentualnie podstawiona taka jak grupa 4-metoksyfenylowa lub grupa 4-fenoksyfenylowa.
Związek o wzorze I może mieć centra chiralne i przez to istnieć w różnych postaciach enancjomerycznych. Przedmiotem tego wynalazku są wszystkie izomery optyczne i stereoizomery związków o wzorze I i ich mieszaniny.
Korzystne związki o wzorze I obejmują te, w których n oznacza 2.
Inne korzystne związki o wzorze I obejmują te, w których Ar oznacza grupę
4-metoksyfenylową albo grupę 4-fenoksyfenylową.
Inne korzystne związki o wzorze I obejmują te, w których albo R3 albo R4 nie oznacza atomu wodoru. ,
Inne korzystne związki o wzorze I obejmują te, w których n oznacza 1, zaś albo RJ albo R4 oznacza atom wodoru.
Inne korzystne związki o wzorze I obejmują te, w których X oznacza grupę hydroksylową, Ar oznacza grupę 4-metoksyfenylową albo grupę 4-fenoksyfenylową, zaś albo R3 albo R4 nie oznacza atomu wodoru.
Inne korzystne związki o wzorze I obejmują te, w których X oznacza grupę alkoksylową, Ar oznacza grupę 4-metoksyfenylową albo grupę 4-fenoksyfenylową zaś albo R3 albo R4 nie oznacza atomu wodoru.
Inne korzystne związki o wzorze I obejmują te, w których Ar oznacza grupę 4-metoksyfenylową albo grupę 4-fenoksyfenylową
Korzystniejszymi związkami o wzorze I są te, w których n oznacza 2, Ar oznacza grupę 4-metoksyfenylową albo grupę 4-fenoksyfenylową, grupę piperazynylową, grupę 4-t-butoksykarbonylopiperazynylową, zaś albo r3 albo R4 nie oznacza atomu wodoru, albo ani R3 ani R4 nie oznaczają atomu wodoru.
Korzystniejszymi związkami o wzorze I są te, w których n oznacza 2, Ar oznacza grupę 4-metoksyfenylową albo grupę 4-fenoksyfenylową, X oznacza grupę -NHCH2-3-pirydylową albo grupę -NCH3CH2-3-pirydylową, zaś albo R3 albo R4 nie oznacza atomu wodoru, albo ani R3 ani R1 nie oznaczają atomu wodoru.
Korzystniejszymi związkami o wzorze I są te, w których n oznacza 1, Ar oznacza grupę 4-metoksyfenylową albo grupę 4-fenoksyfenylową, X oznacza grupę -NHCH2-3-pirydylową lub grupę -NCH3CH2-3-pirydylometylową, zaś albo R3 albo R4 nie oznacza atomu wodoru, albo ani R3 ani R4 nie oznaczają atomu wodoru.
Korzystniejszymi związkami o wzorze I są te, w których n oznacza 2, Ar oznacza grupę 4-metoksyfenylową, X oznacza grupę 4-morfolinylową, grupę -NHCH2CH2-morfolinylową, grupę pirydylową, grupę pirolidynylową, grupę piperazynylową, grupę 4-t-butoksykarbony6
18-4158 lopiperazynylową, zaś albo R3 albo R4 nie oznacza atomu wodoru, albo ani R3 ani R4 nie oznaczają atomu wodoru.
Korzystniejszymi związkami o wzorze I są te, w których n oznacza 2, Ar oznacza grupę 4-metoksyfenylową albo grupę 4-fenoksyfenylową, X oznacza grupę 4-morfolinową, grupę -NHCH2CH2-morfolinową, grupę pirydylową, grupę pirolidynylową, grupę piperazynylową, grupę 4-t-butoksykarbonylopiperazynylową, zaś albo R3 albo R4 nie oznacza atomu wodoru, albo ani R3 ani R4 nie oznaczają atomu wodoru.
Określone korzystne związki o wzorze I obejmują następujące:
2-(R)-N-Hydroksy-2-[(4-metoksybenzenosulfonylo)(3-morfolin-4-ylo-3-oksopropylo)amino]-3-metylobutyramid;
2-(R)-2-[(2-Benzylokarbamoiloetylo)(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]-N-hydroksy3 mietylobutyramid:.
2-(R)-N-Hydroksy-2-((4-metoksybenzenosulfonylo)(2-[(pirydyn-3-ylometylo)karbamoilo]etylo)amino)-3-metylobutyramid;
2-(R)-N-Hydroksy-2-([4-metoksybenzenosulfonylo][2-(metylopirydyn-3-ylometylokarbamoilo)etylo] amino)-3-metylobutyramid;
Ester tert-butylowy kwasu 4-(3-[1-(R)-1-hydroksykarbamoilo-2-metylopropylo)(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]propionylo)piperazyno-1-karboksylowego;
Chlorowodorek 2-(R)-N-hydroksy-2-[(4-metoksybenzenosulfonylo)(3-okso-3-piperazyn -1-ylopropylo)amino)-3-metylobutyramidu; '
2-(R)-2-[(Benzylokarbamoilometylo)(4-metoksybenzenosulfonylo)amino)-N-hydroksy3-metylobutyramid;
2-(R)-N-Hydroksy-2-([4-metoksybenzenosulfonylo]-[(2-morfolmo-4-yloetylokarbamoilo)metylo]amino)-3-metylobutyramid; i
2-(R)-N-Hydroksy-2-((4-metoksybenzenosulfonylo)([(pirydyno-3-ylometylo)karbamoilo]metylo)amino)-3-metylobutyramid.
Inne określone związki o wzorze I obejmują następujące:
2-(R)-N-Hydroksy-2-[2-(karboksyetylo)(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]-3-metylobutyramid;
2-(R)-N-Hydroksy-2-[(2-karbamoiloetylo)(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]-3-metylobutyramid.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna do (a) leczenia stanu wybranego z grupy obejmującej zapalenie stawów, raka, owrzodzenie tkanki, nawrót zwężenia, chorobę ozębnej, pęcherzowe oddzielanie się naskórka, zapalenie twardówki i inne choroby charakteryzujące się aktywnością metaloproteinazy substancji międzykomórkowej, AIDS, posocznicę, wstrząs septyczny i inne choroby związane z wytwarzaniem czynnika martwicy nowotworów (TNF) albo (b) hamowania metaloproteinaz substancji międzykomórkowej albo wytwarzania czynnika martwicy nowotworów (TNF) u ssaka, a w tym u człowieka, zawierająca skuteczną przy takim leczeniu ilość związku według wynalazku o wzorze 1 tj. nową pochodną kwasu arylosulforr^dionninolTydroksamowego w którym podstawniki'! liczba n mają wyżej wskazane znaczenie albo jego soli dopuszczalnej farmaceutycznie i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Nowe związki według niniejszego wynalazku można również stosować do hamowania (a) metaloproteinaz substancji międzykomórkowej albo (b) wytwarzania czynnika martwicy nowotworów (TNF) u ssaka, a w tym u człowieka, podając mu skuteczną ilości nowego związku o wzorze I według wynalazku albo jego sól dopuszczalną farmaceutycznie.
Kompozycje farmaceutyczne zawierające nowe związki o wzorze I według wynalazku stosuje się do leczenia stanu wybranego z grupy obejmującej zapalenie stawów, raka, owrzodzenie tkanki, nawrót zwężenia, chorobę ozębnej, pęcherzowe oddzielanie się naskórka, zapalenie twardówki i inne choroby charakteryzujące się aktywnością metaloproteinazy substancji międzykomórkowej, AIDS, posocznicę, wstrząs septyczny i inne choroby związane z wytwarzaniem czynnika martwicy nowotworów (TNF) u ssaka, a w tym u człowieka, które polega na podawaniu mu skutecznej przy leczeniu takiego stanu ilości kompozycji farmaceutycznej zawierającej nowe związki o wzorze I albo ich sole dopuszczalne farmaceutycznie.
Poniższe schematy reakcji ilustrują wytwarzanie związków niniejszego wynalazku. O ile nie wskazano inaczej, to X, R3, r4, n i Ar na schematach reakcji i w następującej po nich dyskusji są zdefiniowane jak powyżej.
Schemat 1
nr4r
R
I
184 158
Schemat 2
i1
COOH
IV
184 158
HO
Schemat 3
OH
Ar
XI l 2
N
I o=s=o
I
Ar
XII
NRXR
O
184 158
COOH
Schemat 4
O-^/OR
O (CH
O
XIII
OR
HO.
14
O^OR
OH
Ar
XVI .16
Y <C?2>„
184 158
W reakcji 1 schematu 1 związek aminokwasowy o wzorze VII, w którym R1 oznacza grupę (C1-C6)alkilową, grupę benzylową, grupę allilową albo grupę tert-butylową, przekształca się do odpowiedniego związku o wzorze VI przez poddanie VII reakcji z reaktywną pochodną funkcjonalną kwasu arylosulfonowego taką jak chlorek arylosulfonylu, w obecności zasady takiej jak trietyloamina, i rozpuszczalnika polarnego takiego jak tetrahydrofuran, dioksan, woda albo acetonitryl, korzystnie mieszanina dioksanu i wody. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez okres czasu pomiędzy około 10 minut do około 24 godzin, korzystnie około 60 minut.
W reakcji 2 schematu 1 arylosulfonyloaminę o wzorze VI, w którym R 6 oznacza grupę (C1-C6)alkilową, grupę benzylową, grupę allilową albo grupę tert-butylową, przekształca się do odpowiedniego związku o wzorze V, w którym n oznacza 1, 3, 4, 5 albo 6, przez poddanie VI reakcji z reaktywną pochodną funkcjonalną alkoholu o wzorze
O
R—O-C- (CH2) —OH taką jak pochodna chlorkowa, bromkowa albo jodkowa, korzystnie pochodna bromkowa, w której grupa zabezpieczająca Rw oznacza grupę (CrC6)ałkilową, grupę benzylową, grupę allilową albo grupę tert-butylową, w obecności zasady takiej jak węglan potasowy albo wodorek sodowy, korzystnie wodorek sodowy, i rozpuszczalnika polarnego takiego jak dimetyloformamid. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez okres czasu pomiędzy około 60 minut do około 48 godzin, korzystnie około 18 godzin. Grupa zabezpieczająca R17 jest tak wybrana, że można ją selektywnie usunąć w obecności i bez utraty grupy zabezpieczającej R , a zatem R17 nie może być taka sama jak R16. Usunięcie grupy zabezpieczającej R17 ze związku o wzorze V z wytworzeniem odpowiedniego kwasu karboksylowego o wzorze IV, w reakcji 3 Schematu 1, prowadzi się w warunkach właściwych dla konkretnie używanej grupy Rn nie wpływających na grupę zabezpieczającą R16. Takie warunki obejmują: (a) zmydlanie, gdy Rn oznacza grupę (CrC6)alkilową, zaś R^ oznacza grupę tert-butylową, (b) wodorowanie, gdy R17 oznacza grupę benzylową, zaś R‘6 oznacza grupę tert-butylowąalbo grupę (Cj-C6)alkilową, (c) traktowanie mocnym kwasem takim jak kwas trifluorooctowy albo kwas solny, gdy R17 oznacza grupę tert-butylową, zaś Rn oznacza grupę (C1-Ci6)alkilową, grupę benzylową albo grupę allilową, albo (d) traktowanie wodorkiem tributylocyny i kwasem solnym w obecności katalitycznego chlorku bis (trifenylofosfma) palladu (II) gdy R17 oznacza grupę allilową, zaś R1fi oznacza grupę (CrC6)alkilową, grupę benzylową albo grupę tert-butylową.
W reakcji 4 schematu 1 kwas karboksylowy o wzorze IV poddaje się kondensacji z aminą, R-RZNH, albo jej solą, z wytworzeniem odpowiedniego amidu o wzorze III. Tworzenie amidów z amin pierwszorzędowych albo drugorzędowych albo amoniaku i kwasów karboksylowych osiąga się przekształcając kwas karboksylowy w aktywowaną pochodną funkcyjną, którą następnie reaguje z aminą pierwszorzędową albo drugorzędową albo amoniakiem z wytworzeniem amidu. Aktywowaną pochodną funkcyjną można wyodrębnić przed reakcją z aminą pierwszorzędową albo drugorzędową albo amoniakiem. Alternatywnie kwas karboksylowy można potraktować chlorkiem oksalilu albo chlorkiem tionylu, nierozcieńczonym albo w rozpuszczalniku obojętnym, takim jak chloroform, w temperaturze pomiędzy około 25°C do około 80°C, korzystnie około 50°C, z wytworzeniem odpowiedniego chlorku kwasowego. Następnie rozpuszczalnik obojętny i jakikolwiek pozostały chlorek oksalilu albo chlorek tionylu usuwa się metodą odparowania pod zmniejszonym ciśnieniem. Następnie pozostały chlorek kwasowy poddaje się reakcji z aminą pierwszorzędową albo drugorzędową albo amoniakiem w rozpuszczalniku obojętnym takim jak chlorek metylenu, z wytworzeniem amidu. Korzystna metoda kondesacji kwasu karboksylowego o wzorze IV z aminą z wytworzeniem odpowiedniego amidu o wzorze III polega na traktowaniu IV heksafluorofosforanem (benzotriazolo-1-yloksy)tris(dimetyloamino)fosfoniowym w obecności zasady takiej jak trietyloamina, z wytworzeniem na miejscu estru benzotriazolo-1-oksylowego, który z kolei
184 158 reaguje z aminą, R*R2N, w rozpuszczalniku obojętnym takim jak chlorek metylenu, w temperaturze pokojowej, z wytworzeniem amidu o wzorze III.
Usunięcie grupy zabezpieczającej R’6 ze związku o wzorze III z wytworzeniem odpowiedniego kwasu karboksylowego o wzorze II w reakcji 5 schematu 1 realizuje się w warunkach właściwych dla konkretnej używanej grupy R16. Takie warunki obejmują: (a) zmydlanie, gdy R16 oznacza niższą grupę alkilowy (b) wodorowanie, gdy R16 oznacza grupę benzylowy (c) traktowanie mocnym kwasem, takim jak kwas trifluorooctowy albo kwas solny, gdy R oznacza grupę tert-butylową, albo (d) traktowanie wodorkiem tributylocyny i kwasem solnym w obecności katalitycznego chlorku bis(trifenylofosfma)palladu(n), gdy R16 oznacza grupę allilową.
W reakcji 6 schematu 1 kwas karboksylowy o wzorze II przekształca się do kwasu hydroksamowego o wzorze I traktując II 1-(3-dimetyloaminoptopylo)-3-etylokatbodiimidem i 1-hydroksybenzotriazolem w rozpuszczalniku polarnym takim jak dimetyloformamid, a następnie dodając hydroksyloaminę do mieszaniny reakcyjnej po okresie czasu pomiędzy około 15 minut do około 1 godziny, korzystnie około 3θ minut. Hydroksyloaminę korzystnie wytwarza się na miejscu z jej soli takiej jak chlorowodorek hydroksyloaminy, w obecności zasady takiej jak N-metylomorfolina. Alternatywnie zabezpieczoną pochodną hydroksyloaminy albo jej sól, gdzie grupa hydroksylowa jest zabezpieczona jako eter tert-butylowy, benzylowy albo allilowy, można użyć w obecności heksafluorofosforanu (benzotriazolo-1-yloksy)-tris(dimetyloamino)fosfoniowego i zasady takiej jak N-metylomorfolina. Usunięcie grupy zabezpieczającej hydroksyloaminę realizuje się metodą wodorowania dla grupy zabezpieczającej benzylowej, albo metodą traktowania mocnym kwasem, takim jak kwas trifluorooctowy, dla grupy zabezpieczającej tert-butylowej. Allilową grupę zabezpieczającą można usunąć metodą traktowania wodorkiem tributylocyny i kwasem octowym w obecności katalitycznego chlorku bis(trifenylofosfma)palladu(II). Również N,O-bis(4-metoksybenzylo)hydroksyloaminę można użyć jako zabezpieczoną pochodną hydroksyloaminy, a odbezpieczenie osiąga się używając mieszaniny kwasu metanosulfonowego i kwasu trifluorooctowego.
W reakcji 1 schematu 2 związek arylosulfonaminowy o wzorze VI, w którym R 16 oznacza grupę (C1-C6)alkilową, grupę benzylową albo grupę tert-butylową, przekształca się w odpowiedni związek o wzorze VIII, w którym R18 oznaczą grupę 2-propenylową albo grupę 3-butenylową, poddając IX reakcji z reaktywną pochodną funkcyjną taką jak chlorowcowa, korzystnie jodowa, pochodna 2-propen-1-olu, gdy R18 oznacza grupę 2-propenylową, albo pochodna 3-buten-1-olu, gdy R18 oznacza grupę 3-butenylową, w obecności zasady takiej jak węglan potasowy, węglan cezowy albo wodorek sodowy, korzystnie wodorek sodowy gdy R18 oznacza grupę 2-propenylową albo węglan cezowy gdy R18 oznacza grupę 3-butenylową. Reakcję miesza się w rozpuszczalniku polarnym takim jak dimetyloformamid, w temperaturze pokojowej, przez okres czasu pomiędzy około 2 godzin do około 48 godzin, korzystnie około 18 godzin.
W reakcji 2 schematu 2 związek o wzorze VIII przekształca się w kwas karboksylowy o wzorze IV, w którym n oznacza 2. Związek o wzorze VIII, w którym R18 oznacza grupę 2-propenylową, przekształca się w związek o wzorze IV, w którym n oznacza 2, poddając VIII reakcji z kompleksem boranu-siarczku dimetylu, a następnie utleniając natychmiast przy użyciu tritlenku chromu w wodnym roztworze kwasu octowego. Utleniające rozszczepianie olefin terminalnych do kwasów karboksylowych można osiągnąć kilkoma metodami znanymi w technologii. Korzystną metodą utleniającego rozszczepienia związku o wzorze VIII, w którym R18 oznacza grupę 3-butenylową, w celu otrzymania kwasu karboksylowego o wzorze IV jest poddanie VIII reakcji z nadjodanem sodowym w obecności katalitycznej ilości chlorku rutenu(III) w mieszaninie tetrachlorku węgla, acetonitrylu i wody.
Związek o wzorze IV, w którym n oznacza 2, dalej poddaje się reakcji z wytworzeniem kwasu hydroksamowego o wzorze I, w którym n oznacza 2, według procedury opisanej powyżej w reakcjach 4, 5 i 6 schematu 1.
Alternatywną metodę syntezy kwasu hydroksamowego o wzorze I, w którym n oznacza 1, a zarówno R3 i R4 oznaczają atom wodoru, przedstawia reakcja 1 schematu 3, zaczynając od reakcji kwasu iminooctowego albo soli metalu albo soli amonowej kwasu iminooctowego
184 158 o wzorze X z pochodną funkcyjną kwasu arylosulfonowego taką jak chlorek arylosulfonylu, w temperaturze pokojowej, w obecności przydatnej zasady takiej jak trietyloamina, i rozpuszczalnika polarnego takiego jak i tetrahydrofuran, dioksan, woda albo acetonitryl, korzystnie mieszanina dioksanu i wody, z wytworzeniem odpowiedniego kwasu dikarboksylowego o wzorze XI.
W reakcji 2 schematu 3 kwas dikarboksylowy o wzorze XI odwadnia się z wytworzeniem cyklicznego bezwodnika o wzorze XII. Tworzenie cyklicznych bezwodników metodą odwodnienia kwasów dikarboksylowych można osiągnąć rozmaitymi sposobami Korzystna metoda odwodnienia kwasu dikarboksylowego o wzorze XI z wytworzeniem cyklicznego bezwodnika o wzorze XII polega na traktowaniu XI nadmiarem bezwodnika octowego w temperaturze i pomiędzy około 25°C do około 80°C, korzystnie około 60°C. Nadmiar bezwodnika octowego i kwas octowy, produkt uboczny reakcji, usuwane są metodą odparowania pod zmniejszonym ciśnieniem pozostawiając cykliczny bezwodnik o wzorze XII.
W reakcji 3 schematu 3 cykliczny bezwodnik o wzorze XII w temperaturze pokojowej poddaje się reakcji z aminą, NR’R2, albo solą aminy taką jak chlorowodorek, w obecności zasady takiej jak trietyloamina, z wytworzeniem kwasu karboksylowego o wzorze II, w którym n oznacza 1, zaś zarówno R3 i R4 oznaczają atom wodoru. Rozpuszczalnikami przydatnymi dla tej reakcji są te, które nie reagują z substratami, a w tym chloroform, chlorek metylenu i dimetyloformamid, korzystnie chlorek metylenu.
Następnie związek o wzorze II poddaje się reakcji z wytworzeniem kwasu hydroksamowego o wzorze I, w którym n oznacza 1, zaś zarówno R3 i r4 oznaczają atom wodoru, według procedury opisanej powyżej w reakcji 6 schematu 1.
W reakcji 1 schematu 4 kwas karboksylowy o wzorze IV, w którym n oznacza 2, przekształca się w odpowiedni związek o wzorze V, w którym R19 oznaczą grupę (C1 -Cg)alkilową albo grupę tert-butylową, poddając IV reakcji ze związkiem o wzorze • (R^CHN (CH3)2 w którym R- oznacza grupę (C--C6)alkilową albo grupę tert-butylową, w rozpuszczalniku obojętnym takim jak toluen, w temperaturze pomiędzy około 60°C do około -00°C, korzystnie około -00°C, przez okres czasu pomiędzy około 1 godziny do około 3 godzin, korzystnie 2 godziny. W reakcji 2 schematu 4 związek arylosulfonyloaminowy o wzorze VI, w którym n oznacza 1, 3, 4, 5 albo 6, zaś R16 oznacza grupę (C--C6)alkilową, grupę benzylową, grupę allilową albo grupę tert-butylową, przekształca się w odpowiedni związek o wzorze XIII, w którym R- oznacza grupę (C--C6)alkilową albo grupę tert-butylową, poddając VI reakcji z reaktywną pochodną alkoholu o wzorze
O
R—O-C- (CH2) —OH taką jak pochodna chlorkowa, bromkowa albo jodkowa, korzystnie pochodna bromkowa, w której R 9 oznacza grupę (C--C6)^il^'lową albo grupę tert-butylową, w obecności zasady takiej jak węglan potasowy albo wodorek sodowy, korzystnie wodorek sodowy, i rozpuszczalnika polarnego takiego jak dimetyloformamid. Reakcję miesza się w temperaturze pokojowej przez okres czasu pomiędzy 60 minut do około 48 godzin, korzystnie około -8 godzin. Grupę zabezpieczającą R-6 w związkach o wzorach IV i VI wybiera się tak, że można ją selektywnie usunąć w obecności i bez utraty grupy R-9, (C--C6)alkilowej albo tert-butylowej, a więc R 16 nie może być taka sama jak R . Usunięcie grupy zabezpieczającej R- ze związku o wzorze XIII z wytworzeniem odpowiedniego kwasu karboksylowego o wzorze XIV, w którym n oznacza - do 6, w reakcji 3 schematu 4, wykonuje się w warunkach właściwych dla konkretnie używanej grupy R-6 nie wpływających na grupę zabezpieczającą R-9, (C--(^alkilową albo tert-butylową. Takie warunki obejmują: (a) zmydlanie, gdy R'6 oznacza grupę (C--C6)alkilową, zaś R- oznacza grupę tert-butylową, (b) wodorowanie, gdy R- oznacza grupę benzylową, zaś R- oznacza grupę tert-butylową albo grupę (C--C6)alkilową, (c) traktowanie mocnym kwasem takim jak kwas trifluorooctowy albo kwas solny, gdy Ri oznacza grupę tert-butylową, zaś R- oznacza grupę (C--C6)alkilową, grupę benzylową albo grupę al14
184 158 lilową, albo (d) traktowanie wodorkiem tributylocyny i kwasem solnym w obecności katalitycznego chlorku bis(trifenylofosfma)palladu(II), gdy R16 oznacza grupę allilową, zaś R19 oznacza grupę (Ci-Ci/alkilową, grupę benzylową albo grupę tert-butylową.
W reaJkcji 4 schematu 4 kwas karboksylowy o wzorze XIV przekształca się w kwas hydroksamowy o wzorze XV, w którym n oznacza i do 6, traktując XIV I-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidem i i-hydroksybenzotriazolem w rozpuszczalniku polarnym takim jak dimetyloformamid, a następnie dodając hydroksyloaminę do mieszaniny reakcyjnej po okresie czasu pomiędzy około i5 minut do około i godziny, korzystnie około 30 minut. Hydroksyloaminę korzystnie wytwarza się,, na miejscu z jej soli takiej jak chlorowodorek hydroksyloaminy, w obecności zasady takiej jak N-metylomorfolina. Alternatywnie zabezpieczoną pochodną hydroksyloaminy albo jej sól, gdzie grupa hydroksylowa jest zabezpieczona jako eter tert-butylowy, benzylowy albo allilowy, można uzyć w obecności heksafluorofosforanu (benzotriazolo-i-yloksy)tris(dimetyloamino)fosfoniowego i zasady takiej jak N-metylomorfolina. Usunięcie grup zabezpieczających hydroksyloaminę wykonuje się metodą wodorowania dla grupy zabezpieczającej benzylowej, albo metodą traktowania mocnym kwasem, takim jak kwas trifluorooctowy, dla grupy zabezpieczającej tert-butylowej. Allilową grupę zabezpieczającą można usunąć metodą traktowania wodorkiem tributylocyny i kwasem octowym w obecności katalitycznego chlorku bis(trifenylofosfina)palladu (II). Również N,Obis(4-metoksybenzylo)hydroksyloaminę można użyć jako zabezpieczoną pochodną hydroksyloaminy, a odbezpieczenie osiąga się używając mieszaniny kwasu metanosulfonowego i kwasu trif uorooctowego.
W reakcji 5 schematu 4 amid o wzorze XV, jeśli pożądane, przekształca się w odpowiedni kwas karboksylowy o wzorze XVI metodą (a) zmydlania, gdy R*9 oznacza niższą grupę alkilowa^. (b) traktowanie mocnym kwasem, takim jak kwas trifluorooctowy albo kwas solny, gdy Rw oznacza grupę tert-butylową.
Solami dopuszczalnymi farmaceutycznie związków kwasowych wynalazku są sole tworzone z zasadami, mianowicie sole kationów takie jak sole metali alkalicznych i sole metali ziem alkalicznych, takie jak sole sodowe, litowe, potasowe, wapniowe, magnezowe, jak również sole amonowe, takie jak sole amoniowe, trimetyloamoniowe, dietyloamoniowe, i tris(hydroksymetylo)metyloamoniowe.
Podobnie sole addycyjne kwasów takich jak kwasy nieorganiczne, kwasy organiczne karboksylowe i kwasy organiczne sulfonowe, np. kwas solny, kwas metanosulfonowy, kwas maleinowy, są również możliwe, o ile część struktury stanowi grupa zasadowa taka jak grupa pirydylowa.
Zdolność związków o wzorze I albo ich soli dopuszczalnych farmaceutycznie (również określanych tu dalej jako związki niniejszego wynalazku) do hamowania metaloproteinaz substancji międzykomórkowej albo wytwarzania czynnika martwicy nowotworów (TNF), a zatem wykazania swojej skuteczności przy leczeniu chorób charakteryzujących się aktywnością metaloproteinaz substancji międzykomórkowej albo wytwarzania czynnika martwicy nowotworów pokazana jest w następujących testach in vitro.
Test biologiczny
Hamowanie kolagenazy ludzkiej (MMP-I)
Ludzką rekombinowaną kolagenazę aktywowano trypsyną używając następującej proporcji: I0 pg trypsyny na I00 pg kolagenazy. Trypsynę i kolagenazę inkubowano w temperaturze pokojowej przez I0 minut, a następnie dodano pięciokrotny nadmiar (50 pg/I0 pg trypsyny) inhibitora trypsyny z soi.
Przygotowano roztwory podstawowe I0 mM inhibitorów w dimetylosulfotlenku, a następnie rozcieńczano używając następującego schematu:
I0 mM -> I20 pM -> I2 pM i,2 pM -> 0/I2 pM
Do odpowiednich zagłębień płytki mikrofluorescencyjnej o 96 zagłębieniach dodawano po dwadzieścia pięć mikrolitrów roztworu dla każdego stężenia (po trzy próby). Ostateczne stężenie inhibitora po dodaniu enzymu i substratu było rozcieńczone i:4. Dodatnie próby kontrolne (enzym, bez inhibitora) umieszczano w zagłębieniach DI-D6, a ślepe próby (bez enzymu, bez inhibitora) umieszczano w zagłębieniach D7-DI2.
184 158
Kolagenazę rozcieńczano do 400 ng/ml, a następnie 25 pl dodawano do właściwych zagłębień płytki mikrofluorcscencyjnej. Ostateczne stężenie kolagenazy w teście wynosiło 100 ng/ml.
Substrat (DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2) przygotowywano jako roztwór podstawowy 5 mM w dimetylosulfotlenku, a następnie rozcieńczano do 20 pM w buforze testowym. Test rozpoczynano dodając 50 pl substratu na zagłębienie płytki mikrofluorescencyjnej otrzymując stężenie końcowe 10 pM.
Odczyty fluorescencji (wzbudzanie przy 360 nm, emisja przy 460 nm) wykonywano w chwili 0, a następnie w odstępach dwudziestominutowych. Test wykonywano w temperaturze pokojowej przy typowym czasie testu równym 3 godziny.
Następnie wykreślano fluorescencję wobec czasu dla zarówno ślepych prób jak i próbek zawierających kolagenazę (uśredniano dane dla trzykrotnych oznaczeń). Do określania wartości IC 50 wybierano punkt w czasie dający dobry sygnał (dla ślepej próby) i lezący w liniowej części krzywej (zazwyczaj około 120 minut). Chwili 0 używano jako wartości ślepej próby dla każdego związku przy każdym stężeniu, i te wartości odejmowano od danych dla 120 minuty. Dane wykreślano jako stężenie inhibitora wobec % próby kontrolnej (fluorescencja inhibitora podzielona przez fluorescencję samej kolagenazy x 100). Wartości IC50 określa się ze stężenia inhibitora dającego sygnał równy 50% sygnału próby kontrolnej.
Jeżeli podawane wartości IC50 są <0,03 pM, to inhibitory testowano przy stężeniach 0,3 pM, 0,03 pM, 0,03 pM i 0,003 pM.
Hamowanie żelatynazy (MMP-2)
Hamowanie aktywności zelatynazy testowano używając substratu Dnp-Pro-Cha-GlyCys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2 (10 pM) w takich samych warunkach jak dla hamowania kolagenazy ludzkiej (MMP-1).
Żelatynazę 72 kD aktywowano używając 1 mM APMA (octanu p-aminofenylu i rtęci(II)) przez 15 godzin w 4°C i rozcieńczano otrzymując stężenie końcowe w teście 100 mg/ml. Inhibitory rozcieńczano jak dla hamowania kolagenazy ludzkiej (MMP-1) otrzymując końcowe stężenia w teście równe 30 pM, 3 pM, 0,3 pM i 0,03 pM. Każde stężenie robiono trzykrotnie.
Odczyty fluorescencji (wzbudzanie przy 360 nm, emisja przy 460 nm) wykonywano w chwili 0, a następnie w odstępach dwudziestominutowych przez 4 godziny.
Wartości IC50 oznaczano jak dla hamowania kolagenazy ludzkiej (MMP-1). Jeżeli podawane wartości IC50 są mniejsze niż 0,03 pM, to inhibitory testowano przy stężeniach końcowych 0,3 pM, 0,03 pM, 0,003 pM i 0,003 pM.
Hamowanie aktywności stromelizyny (MMP-3)
Hamowanie aktywności stromelizyny opiera się na zmodyfikowanym oznaczeniu spektrofotometrycznym opisanym przez Weingartena i Federa (Weingarten, H. i Feder, J., Spectrophotometric Assay for Vertebrate Collagenase, Anal. Biochem. f47, 437-440 (1985)). Hydrobza substratu tiopeptolidowego [Ac-l^-Leu-Gly-SCnjCkLO KCnjAjCO-Leu-Gly-OCkkl·] daje fragment merkaptanowy, który można kontrolować w obecności odczynnika Ellmana.
Ludzką rekombinowamipiOstromelizynę aktywowano trypsyną używając proporcji 1 pl roztworu podstawowego trypsyny 10 mg/ml na 26 pg stromelizyny. Trypsynę i stromelizynę inkubowano w 37°C przez 15 minut, a następnie inkubowano z 10 pl roztworu inhibitora trypsyny z soi 10 mg/ml przez 10 minut w 37°C w celu zatrzymania aktywności trypsyny.
Testy prowadzono w objętości całkowitej 250 pl buforu testowego (200 mM chlorku sodowego, 50 mM MES, i 10 mM chlorku wapniowego, pH 6,0) na płytkach mikrotitracyjnych o 96 zagłębieniach. Aktywowaną stromelizynę rozcieńczano buforem testowym do 25 pg/ml. Odczynnik kUmma. (disiarczek 3-karboksy-4-rntrofei}ylil') prxygot()\vy\vano j ako roztwór podstawowy 1 M w dimetyloformamidzie i rozcieńczano do 5 mM buforem testowym, przy czym 50 pl na zagłębienie, dawało stężenie końcowe 1 mM.
Sporządzano roztwory podstawowe 10 mM inhibitorów w dimctylosulfotlcyOu i rozcieńczano szeregowo buforem testowym tak, że dodanie 50 pl do właściwych zagłębień dawało stężenia końcowe 3 pM, 0,3 pM, 0,003 pM i 0,0003 pM. Wszystkie stężenia testowano trzykrotnie.
184 158
Roztwór podstawowy 300 μΜ substratu peptydowego w dimetylosulfotlenku rozcieńczano do 15) μΜ w buforze testowym i rozpoczynano test dodając 50 μΐ do każdego wgłębienia, otrzymując końcowe stężenie substratu 3 μΜ. Ślepe próby zawierały substrat peptydowy i odczynnik Ellmana bez enzymu. Tworzenie produktu obserwowano przy 405 nm używając czytnika płytek Molecular Devices UVmax.
Wartości IC50 określano w taki sam sposób jak dla kolagenazy.
Hamowanie MMP-13
Ludzką rekombinowaną MMP-13 aktywowano używając 2 mM APMA (octanu p-aminofenylu i rtęci (II)) przez 1,5 godziny w 37°C i rozcieńczano do 400 mg/ml w buforze testowym (50 mM Tris, pH 7,5, 200 mM chlorku sodowego, 5 mM chlorku wapniowego, 20 μM chlorku cynkowego, 0,02% brij). Do zagłębień płytki mikrofluorescencyjnej o 96 zagłębieniach dodawano po dwadzieścia pięć mikrolitrów rozcieńczonego enzymu. Następnie w teście rozcieńczano enzym w proporcji 1:4 dodając inhibitor i substrat, uzyskując stężenie końcowe w teście 100 mg/ml.
Przygotowywano roztwory podstawowe 10 mM inhibitorów w dimetylosulfotlenku, a następnie rozcieńczano buforem testowym jak dla schematu rozcieńczania inhibitora dla hamowania kolagenazy ludzkiej (MMP-1). Do zagłębień płytki mikrofluorescencyjnej dodawano po dwadzieścia pięć mikrolitrów roztworu dla każdego stężenia (po trzy próby). Końcowe stężenia w teście były równe 30 μM, 3 μM, 0,3 μM i 0,03 μM.
Substrat (DNP-Pro-Cha-Gły-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2) przygotowywano jak dla hamowania kolagenazy ludzkiej (MMP-1) i 50 μl dodawano do każdego zagłębienia otrzymując stężenie końcowe 10 μM.
Odczyty fluorescencji (wzbudzanie przy 360 nm, emisja przy 450 nm) wykonywano w chwili 0, a następnie co 5 minut przez 1 godzinę.
Dodatnie próby kontrolne zawierały enzym i substrat bez inhibitora, a ślepe próby zawierały tylko substrat.
Wartości IC50 oznaczano jak dla hamowania kolagenazy ludzkiej (MMP-1). Jeżeli podawane wartości IC50 są mniejsze niż 0,03 μM, to wtedy inhibitory testowano przy stężeniach końcowych 0,3 μM, 0,03 μM, 0,003 μM i 0,0003 μM.
Hamowanie wytwarzania TNF
Zdolność związków albo ich soli dopuszczalnych farmaceutycznie do hamowania wytwarzania TNF a zatem wykazania swojej skuteczności przy leczeniu chorób charakteryzujących się aktywnością metaloproteinaz substancji międzykomórkowej albo wytwarzania czynnika martwicy nowotworów pokazana jest w następującym teście in vitro:
Ludzkie komórki jednojądrzaste wydzielono z potraktowanej antykoagulantem krwi ludzkiej przy użyciu jednoetapowej procedury rozdzielania Ficoll-hypaque. Komórki jednojądrzaste przemyto trzykrotnie zrównoważonym roztworem soli Hanka (HI3SS) z jonami dwuwartościowymi i ponownie zawieszono w HBSS zawierającym 1%o BSA z gęstością 2 x 106/ml. Zliczenia różnicujące określone przy użyciu analizatora Abbott Celi Dyn 3500 wykazały, że zawartość monocytów leżała w zakresie od 17 do 24% całkowitej ilości komórek w tych preparatach.
180 μl zawiesiny komórek przeniesiono do płytek o 96 zagłębieniach płaskodennych (Costar). Dodanie związków i LPS (stężenie końcowe 100 ng/ml) dało objętość końcową 200 μί Wszystkie warunki wykonano trzykrotnie. Po czterogodzinnej inkubacji w 37°C w nawilżonym inkubatorze CO2 płytki wyjęto i odwirowano (10 minut przy w przybliżeniu 250 x g), a przesącz zebrano i testowano na TNF α używając zestawu R&D ELISA.
Do podawania ludziom w celu hamowania metaloproteinaz substancji międzycząsteczkowej albo wytwarzania czynnika martwicy nowotworów (TNF) można wykorzystać rozmaite drogi, a w tym doustne, pozajelitowo i miejscowe. W ogólności związek aktywny będzie podawany doustnie lub pozajelitowe przy dawkach pomiędzy około 0,1 i 25 mg/kg wagi ciała leczonego na dzień, korzystnie od około 0,3 do 5 mg/kg. Jednak pewne zmiany dawki będą konieczne zależnie od stanu leczonego. Osoba odpowiedzialna za podawanie leku ma w każdym przypadku określić odpowiednią dawkę dla poszczególnego pacjenta.
Związki niniejszego wynalazku można podawać w rozległej rozmaitości różnych postaci dawkowania, w ogólności terapeutycznie skuteczne związki niniejszego wynalazku są
184 158 obecne w takich postaciach dawkowania w stężenia z zakresu od około 5,0% do około 70% wagowo.
Do podawania doustnego można stosować tabletki zawierające różne zarobki takie jak celuloza mikrokrystaliczna, cytrynian sodowy, węglan wapniowy, fosforan diwapniowy i glicyna, wraz z rozmaitymi środkami powodującymi rozpad takimi jak skrobia (a korzystnie skrobia kukurydziana, ziemniaczana i z tapioki), kwas alginowy i pewne złożone krzemiany, wraz ze środkami wiążącymi granulki takimi jak poliwinylopirolidon, sacharoza, żelatyna i guma arabska.. Dodatkowo) do tabletkowania często bardzo użyteczne są środki smarujące takie jak stearynian magnezowy, laurylosiarczan sodowy i talk. Kompozycje stałe podobnego typu można również stosować jako wypełnienia kapsułek żelatynowych; w tym połączeniu korzystne materiały obejmują również laktozę albo cukier mleczny jak również glikole polietylenowe o dużym ciężarze cząsteczkowym. Kiedy do podawania doustnego pożądane są zawiesiny wodne i/lub eliksiry, to składnik aktywny może być połączony z rozmaitymi środkami słodzącymi i zapachowymi, materiałem barwiącym lub barwnikami, i, jeśli to pożądane, ze środkami emulsyfikującymi i/lub zawieszającymi jak również razem z rozcieńczalnikami jak woda, etanol, glikol propylenowy, gliceryna i rozmaite podobne ich połączenia.
Do podawania pozajelitowego (użytku domięśniowego, dootrzewnowego, podskórnego i dożylnego) zazwyczaj przygotowuje się sterylny roztwór składnika aktywnego do wstrzykiwania. Można stosować roztwory związku terapeutycznego niniejszego wynalazku w oleju sezamowym albo arachidowym albo w wodnym roztworze glikolu propylenowego. Roztwory wodne powinny być odpowiednio dostosowane i zbuforowane, korzystnie przy pH większym niż 8, jeśli to konieczne, a ciekły rozcieńczalnik najpierw doprowadzony do izotoniczności. Takie roztwory wodne są przydatne do zastrzyków dożylnych. Roztwory w oleju są przydatne do zastrzyków dostawowych, domięśniowych i podskórnych. Wytwarzanie wszystkich takich roztworów w warunkach sterylnych łatwo przeprowadzić normalnymi technikami farmaceutycznymi dobrze znanymi specjalistom.
Niniejszy wynalazek jest zilustrowany następującymi przykładami, lecz nie jest ograniczony ich szczegółami.
Przykład 1
2-(R)-N-Hydroksy-2-rf4-metoksybenzenosulfonylo')(2-morfolin-4-vlo-2-oksoetylo)amino]-3-metylobutyramid
Do roztworu chlorowodorku estru benzylowego D-waliny (2,4 grama, 10 mmol) w wodzie (50 ml) i trietyloaminy (2,5 grama, 3,5 ml, 25 mmol) w wodzie (50 ml) i 1,4 -dioksanie (50 ml) dodano chlorek 4-metoksybenzenosulfonylu (2,3 grama, 11 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, a następnie większość rozpuszczalnika usunięto odparowując pod zmniejszonym ciśnieniem. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu i przemyło kolejno rozcieńczonym roztworem kwa.su solnego, wodą i solanką. IR o zt wór niczny osuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono otrzymując ester benzylowy N-(4-metoksybenzenosulfonylo)-D-waliny jako białe ciało stałe, 3,6 grama (97%); t.t. 92-94°C.
Ester benzylowy N-(4-metoksybenzenosulfonylo)-D-waliny (1,50 grama, 4,0 mmol) dodano do zawiesiny wodorku sodowego (0,1 grama, 4,2 mmol) w suchym dimetyloformamidzie (20 ml) i po 30 minutach dodano bromooctan tert-butylu (0,8 ml, 4,2 mmol). Powstałą mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, a następnie zatrzymano reakcję dodając nasycony roztwór chlorku amonowego (3 ml). Dimetyloformamid usunięto odparowując pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i przemyto wodą i solanką. Po osuszeniu nad siarczanem magnezowym odparowano octan etylu otrzymując olej, z którego metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym eluowanym 15% octanu etylu w heksanie wyodrębniono ester benzylowy kwasu 2-(R)-2-[tert-butoksykarbonylometylo(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]-3-metylomasłowego jako bezbarwny olej (1,92 grama, 98%).
Do zimnego (0°C) roztworu estru benzylowego kwasu 2-(R)-2-[tert-butoksykarbonylometylo(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]-3-metylomasłowego (1,92 grama, 3,9 mmol) w chlorku metylenu (28 ml) dodano kwas trifluorooctowy (7 ml). Powstały roztwór pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Pod zmniejszonym ci18
184 158 śnieniem odparowano chlorek metylenu i kwas trifluorooctowy, otrzymując ester benzylowy kwasu 2-(R)-2-[katboksymetylo(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]-3-metylomasłowego jako bezbarwny olej, 1,70 grama (100%).
Do roztworu estru benzylowego kwasu 2-(R)-2-[karboksymetylo(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]-3-metylomasłowego (573 mg, 1,32 mmol) w chlorku metylenu (12 ml) dodano kolejno trietyloaminę (0,46 ml, 3,28 mmol), morfolinę (0,127 ml, 1,46 mmol) i heksafluorofosforan (benzotriazol-1-iloksy)tris(dimetyloamino)fosfoniowy (646 mg, 1,46 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, a następnie rozcieńczono octanem etylu. Roztwór przemyto roztworem 0,5 N kwasu solnego i solanką, osuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem.
Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu 40 % octanu etylu w heksanie otrzymując ester benzylowy kwasu 2-(R)-2-[(4-metoksybenzenosulfonylo)-(2-morfolin-4-ylo-2-oksoetylo)amino]-3-metylomasłowego jako bezbarwny olej, 590 mg (89%).
Do roztworu estru benzylowego kwasu 2-(R)-2-[(4-metoksybenzenosulfonylo)(2-morfolin-4-ylo-2-oksoetylo)amino]-3-metylomasłowego (590 mg, 1,17 mmol) w etanolu (50 ml) dodano 10% pallad na węglu aktywnym (200 mg). Mieszaninę wytrząsano pod ciśnieniem wodoru 3 atmosfery w butelce Parta przez 2 godziny. Katalizator usunięto metodą sączenia przez nylon (rozmiar porów 0,45 pm) i odparowano rozpuszczalnik otrzymując kwas 2-(R)-2-[(4-metoksybenzenosulfonylo)(2-motfolin-4-ylo-2-oksoetylo)amino]-3-metylomasłowy jako białą pianę, 485 mg (100%).
Do roztworu kwasu 2-(R)-2-[(4-metoksybenzenosulfonylo)(2-morfolin-4-ylo-2-oksoetylo)amino]-3-metylomasłowego (485 mg, 1,17 mmol) w chlorku metylenu (12 ml) dodano kolejno trietyloaminę (0,52 ml, 3,71 mmol), chlorowodorek O-benzylohydroksyloaminy (205 mg, 1,28 mmol) i heksafluorofosforan (benzotriazol-1-iloksy)tris(dimetyloamino)-fosfoniowy (570 mg, 1,29 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, a następnie rozcieńczono octanem etylu. Roztwór przemyto kolejno roztworem 0,5 N kwasu solnego, wodą, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką, osuszono nad siarczanem magnezowym i zątężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu 20% heksanu w octanie etylu otrzymując 2-(R)-Nbenzyloksy-2-[(4-metoksybenzenosułfonylo)(2-morfolin-4-ylo-2-oksoetylo)amino]-3-metylobutyramid jako białą pianę, 510 mg (84%).
Do roztworu 2-(R)-N-benzyloksy-2-[(4-metoksybenzenosulfonylo)(2-morfolin-4-ylo-2-oksoetylo)amino]-3-metylo-butyramidu (510 mg, 0,98 mmol) w metanolu (50 ml) dodano 5% pallad na węglu aktywnym (120 mg). Mieszaninę wytrząsano pod ciśnieniem wodoru 2 atmosfery w butelce Parna przez 2 godziny. Katalizator usunięto metodą. sączenia przez nylon (rozmiar porów 0,45 μΜ) i odparowano rozpuszczalnik otrzymując 2-(R)-N-hydroksy-2-[(4-metoksybenzenosulfonylo)(2-motfolin-4-ylo-2-oksoetylo)amino]-3-metylobutytamid jako białe ciało stałe, 418 mg (99%); 'H NMR (CDCĘ): δ 10,3 (br s, 1H), 7,90 (br s, 1H, nałożony), 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H, nałożony), 6,94 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,39 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 4,09 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,80-3,48 (m, 9H), 2,20-1,95 (m, 1H), 0,82 (d, J =6,5 Hz, 3H), 0,45 (d, J = 6, 5 Hz, 3H); MS (LSIMS): m/z 430 (M+H).
Przykład 2
2-(R)-N-Hydroksy-2-[(4-metoksybenzenosulfonylo)(3-morfolin-4-ylo-3-oksopropylo)anunol-t-metylobutyramid
Do roztworu estru benzylowego N-(4-metoksybenzenosulfonylo)-D-waliny (2,2 grama, 5,83 mmol) w suchym dimetyloformamidzie (40 ml) dodano węglan cezowy (2,3 grama, 7,1 mmol) i 1-jodo-3-buten (1,3 grama, 7,1 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, a następnie wlano do wody. Mieszaninę ekstrahowano dwukrotnie eterem i połączone ekstrakty eterowe przemyto solanką osuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość potraktowano 20% octanem etylu w heksanie; z mieszaniny wykrystalizował materiał początkowy, ester benzylowy N-(4-metoksybenzenosulfonylo)-D-waliny (1,5 g), który odzyskano metodą sączenia. Przesącz zatęzono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu jako eluentu 20% octanu etylu w heksanie, otrzymując ester benzylowy kwasu
184 158
2-(R)-2-[but-3-enylo(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]-3-metylomasłowego jako bezbarwny olej, 404 mg (16%).
Do mieszaniny estru benzylowego kwasu 2-(R)-2-[but-3-enylo(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]-3-metylomasłowego (780 mg, 1,81 mmol) i hydratu chlorku rutenu(III) (10 mg, 0,048 mmol) w acetonitrylu (6 ml), tetrachlorku węgla (6 ml) i wodzie (8 ml) dodano nadjodan sodowy (1,7 grama, 7,9 mmol). Po 2 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej mieszaninę rozcieńczono chlorkiem metylenu i przesączono przez ziemię okrzemkową. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto rozcieńczonym roztworem kwasu solnego i solanką, osuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono otrzymując ester benzylowy kwasu 2-(R)-2-[2-karboksyetylo(4-metoksybenzenosulfonylo)-amino]-3-metylomasłowego jako olej, 710 mg (87%).
Alternatywnie, produkt pośredni ester benzylowy kwasu 2-(R)-2-[2-karboksyetylo(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]-3-metylomasłowego otrzymano z wyższą wydajnością następującą procedurą:
Ester benzylowy N-(4-metoksybenzenosulfonylo)-D-waliny (18,8 grama, 49,8 mmol) dodano do zawiesiny wodorku - sodowego (1,3 grama, 54 mmol) w suchym dimetyloformamidzie (200 ml) i po 1,5 godziny dodano roztwór bromku allilu (4,7 ml, 54 mmol). Powstałą mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, a następnie zatrzymano reakcję dodając nasycony roztwór chlorku amonowego. Dimetyloformamid usunięto metodą odparowania pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w eterze i przemyto wodą i solanką. Po osuszeniu nad siarczanem magnezowym odparowano eter otrzymując olej, z którego metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym eluowanym 10% octanem etylu w heksanie, a następnie 20% octanem etylu w heksanie, wyodrębniono ester benzylowy kwasu 2-(R)-2-[(4-metoksybenzenosulfonylo)prop-2-enyloamino]-3-metylomasłowego jako przezroczysty olej (18,1 grama, 87%).
Do roztworu 1 M kompleksu boranu/siarczku dimetylu w chlorku metylenu (1,45 ml, 2,9 mmol) dodano roztwór estru benzylowego kwasu 2-(R)-2-[(4-metoksybenzenosulfonylo)prop-2-enyloamino]-3-metylomasłowego (3,6 grama, 8,6 mmol) w chlorku metylenu (8 ml). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny, po których dodano więcej roztworu 1 M kompleksu boranu/siarczku dimetylu w chlorku metylenu (2,0 ml, 4,0 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej pi^:z^^ noc, a następnie dodano kroplami do mieszanego mechanicznie roztworu tritlenku chromu (5,1 grama, 51,6 mmol) w kwasie octowym (31 ml) i wodzie (3,5 ml) utrzymując temperaturę wewnątrz pomiędzy 5°C i 10°C. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez noc, mieszaninę rozcieńczono wodą i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Ekstrakt przemyto solanką, osuszono (siarczan magnezowy) i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym eluowanym kolejno chloroformem i 2% metanolem w chloroformie otrzymując ester benzylowy kwasu 2-(R)-2-[2-karboksyetylo(4-metoksybenzeno-sulfonylo)amino]-3-metylomasłowego jako olej (2,42 grama, 63%).
Do roztworu estru benzylowego kwasu 2-(R)-2-[2-karboksyetylo(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]-3-metylomasłowego (710 mg, 1,58 mmol) w chlorku metylenu (15 ml) dodano kolejno trietyloaminę (0,47 ml, 3,35 mmol), morfolinę (0,15 ml, 1,72 mmol) i heksafluorofosforan (benzotriazol-1-iloksy)tris(dimetyloamino)fosfoniowy (769 mg, 1,74 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, a następnie rozcieńczono chlorkiem metylenu. Roztwór przemyto roztworem 0,5 N kwasu solnego i solanką osuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Stałą pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu 20% heksanu w octanie etylu, otrzymując ester benzylowy kwasu 2-(R)-2-[(4-metoksybenzenosulfonylo)(3-morfolm-4-ylo-3-oksopropylo)amino]-3-metylomasłowego jako przezroczysty olej, 725 mg (88%).
Do roztworu estru benzylowego kwasu 2-(R)-2-[(4-metoksybenzenosulfonylo)(3-morfolin-4-ylo-3-oksopropylo)amino]-3-metylomasłowego (725 mg, 1/40 mmol) w etanolu (35 ml) dodano 10%) pallad na węglu aktywnym (50 mg). Mieszaninę wytrząsano pod ciśnieniem wodoru 3 atmosfery w butelce Parra przez 3 godziny. Katalizator usunięto metodą sączenia przez nylon (rozmiar porów 0,45 pm) i odparowano rozpuszczalnik otrzymując kwas
18-4158
2-(R)-2-[(4-metoksybenzenosulfonylo)(3-morfolin-4-ylo-3-oksopropylo)-amino]-3-metylomasłowy jako białe ciało stałe, 540 mg (90%).
Do roztworu kwasu 2-(R)-2-[ 43-metUk^:^yb^en^/^en()sulit)r^ylo)(3-morfolin-4-yio-3-oksopropylo)amino]-3-metylomasłowego (540 mg, -,26 mmol) i hydratu --hydroksybenzotriazolu (205 mg, -,33 mmol) w suchym dimetyloformamidzie (-2 ml) dodano chlorowodorek --(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (289 mg, -,5- mmol). Po 30 minutach mieszania dodano chlorowodorek hydroksyloaminy (350 mg, 5,04 mmol), a następnie trietyloaminę (-,0 ml, 7,-7 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, a następnie rozcieńczono octanem etylu. Roztwór przemyto kolejno wodą, roztworem 0,5 N kwasu solnego i solanką. Następnie roztwór osuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując białą pianę. Materiał rozpuszczono w toluenie, przesączono i zatężono. Pozostałość roztarto z eterem otrzymując 2-(R)-N-hydroksy-2-[(4-metoksybenzenosulfonylo)(3-morfolin-4-ylo-3-oksopropyło)-amino]-3-metylobutyramid jako ciało stałe, 200 mg (36%); Ή NMR (CDCk): δ 9,35 (br s, -H), 7,73 (d, J = 8, 9 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 3,86 (s, 3H), 3,83-3,73 (m, -H), 3,70-3,52 (m, 7H), 3,46-3,43 (m, 2H), 3,4--3,29 (m, -H), 2,92-2,69 (m, 2H), 2,30-2,-7 (m, -H), 0,84 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,4- (d, J = 6,5 Hz, 3H); MS ((ttumień cząsteczek): m/z 444 (M+H), 428, 383, 329; HRMS obllczono dla C-9H30N3O7S: 444,-804, stwierdzono: 464,-8-8.
Związki tytułowe z przykładów 3-6 otrzymano metodą analogiczną do opisanej w przykładzie 2 używając jako materiału wyjściowego estru benzylowego kwasu 2-(R)-2-[2-karboksyctylo^-metoksybenzenosulfonylojamino^-metylomasłowego, który sprzęgnięto ze wskazaną aminą..
Przykład 3
2-(R)-2-[(2-Benzvlokarbamoiloetylo)(4-metoksvbenzenotulfonylo)amino^-N-hydroksy-3-metylobutyramid
Sprzęgnięto z benzyloaminą; -H NMR (DMSO-d6): δ -0,72 (s, -H), 8,89 (s, -H), 8,39 (m, -H), 7,74 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,32-7,2- (m, 5H), 7,05 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,2- (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,02-3,87 (m, -H), 3,82 (s, 3H), 3,63 (d, J = -0,8 Hz, -H), 3,29-3,-7 (m, -H), 2,7-2,57 (m, -H), 2,52-2,40 (m, -H), 2,06--,94 (m, -H), 0,77 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,74 (d, J = 6,5 Hz, 3H); MS (LSIMS): m/z 464 (M+H); HRMS obliczono dla C22H30N3O6S (M+H): 464,-855, stwierdzono: 464,-832.
Przykład 4
2-(R)-N-Hydroksy-2-((4-metoktybenzenotulfonylo)(2-[(pirydyn-3-ylometylo)karbamOi iloletylo)amino]-3-metylobutyramid
Sprzęgnięto z 3-pirydylometyloaminą; - H NMR (DMSSO-66). δ 10,72 (s, Hł), 8,89 (s, -H). 8,49-8,42 (m, 3H), 7,73 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,63-7,60 (m, -H), 7,32 (dd, J = 4,8, 7,8 Hz, -H), 7,05 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,23 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,00-3,88 (m, -H), 3,8- (s, 3H), 3,62 (d, J = -0,8 Hz, -H), 3,27-3,-7 (m, -H), 2,69-2,58 (m, -H), 2,52-2,4- (m, -H), 2,07--,94 (m, -H), 0,76 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,72 (d, J = 6,4 Hz, 3H); MS (LSIMS): m/z 465 (M+H).
Przykład 5
2-(R)-N-Hydroksy-2-(r4-metoksybenzenosulfonyloir2-(metylo-pirydvn-3-ylometylokarbamoilo)etylo]amino)-3-metylobutyramid
Sprzęgnięto z 3-(N-metyloaminometylo)pirydyną; lH NMR (DMSO-d6): δ H,75 (br s, -H), 8,92 (s, -H) 8,52-8,29 (m, 2H), 7,75 (d, J = 8,8 Hz, -,4H), 7,67 (d, J = 8,8 Hz, 0,6H), 7,62-7,58 (m, -H), 7,42-7,32 (m, -H), 7,06 (d, J = 8,8 Hz, -,4H), 7,0- (d, J = 8,8 Hz, 0,6H), 4,55-4,4- (m, 2H). 3,94-3,82 (m, -H), 3,8- (s, 2,-H), 3,80 (s, 0,9H), 3,68-3,60 (m, -H), 3,333,-9 (m, -H), 2,90-2,50 (m, 2H), 2,88 (s, 2,-H, nałożony), 2,79 (s, 0,9H), 2,05--,80 (m, -H), 0,79-0,63 (m, 6H); MS (termospray): m/z 479 (M+H), 364.
184 158
Przykład 6
Ester tert-butylowy kwasu 4-(3-[(1-(R)-1-hydroksy-karbamoilo-2-metylopropylo)(4-metoksvbenzenosulfonylo)amino]-propionylo)piperazyno-1-karbrksylowego
Sprzęgnięto z piperazyno-1-karboksylanem tert-butylu; 'H NMR (DMSO-d6): δ 10,77 (br s, 1H), 8,93 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 3,90-3,80 (m, 1H), 3,82 (s, 3H, nałożony), 3,64 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,60-3,16 (m, 9H), 2,80-2,71 (m, 1H), 2,592,47 (m, 1H), 2,03-1,91 (m, 1H), 1,39 (s, 9H), 0,77 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,71 (d, J = 6,5 Hz, 3H); MS (termospray): m/z 543 (M+H), 443, 382, 328.
Przykład 7
Chlorowodorek 2-(R)-N-hydroksy-2- [(4-metoksybenzenosulfonylo)(3 -okso-3 -piperazyn-1 -ylopropylo)aminol -3-metylo-butyramidu
Roztwór estru tert-butylowego kwasu 4-(3-[(1-(R)-1-hydroksykarbamoilo-2-metylopropylo)(4-metoksybenzenosulfonylo)amno]propionylo)piperazyno-1 -karboksylowego (Przykład 6) (430 mg, 0,79 mmol) w chlorku metylenu (11 ml) ochłodzono do 0°C. Następnie przez roztwór w ciągu 0,5 minuty przepuszczano gazowy chlorowodór.- Roztwór mieszano przez 1 godzinę pozwalając na ogrzanie do temperatury pokojowej. Składniki lotne usunięto metodą odparowania i pozostałość odsączono przemywając chlorkiem metylenu i zbierając stały chlorowodorek 2-(R)-N-hydroksy-C-fCH-metoksy-benz.enosLilfbny !o)(3-okso-S-piperaszy η-1-ytopropylo)amino]-3-metylobutyramidu, 375 mg (99%). ]H NMR (DMSO-d6): δ 10,78 (br s, 1H), 9,16 (br s, 1H), 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,62 (br s, 4H), 3,38-3,18 (m, 1H), 3,16-3,07 (br s, 2H), 3,07-2,98 (br s, 2H), 2,83-2,73 (m, 1H), 2,65-2,53 (m, 1H), 2,06-1,90 (m, 1H), 0,76 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,72 (d, J - 6,5 Hz, 3H). Niektóre sygnały tego związku zasłonił szeroki pik wody pomiędzy 8 4,0 i 3,5; MS (termospray): m/z 443 (M+H), 382, 328.
Przykład 8
2-(R)-2-[(Benzvlokarbamoilometylo)(4-metoksybenzeno-sulfonylo)amino]-N-hydrr>ksv-3-metylobutyramid
Do roztworu estru benzylowego kwasu 2-(R)-2-[karbrksymetylo(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]-3-metylo-masłowego (Przykład 1) (905 mg, 2,08 mmol) w chlorku metylenu (18 ml) dodano kolejno trietyloaminę (0,72 ml, 5,14 mmol), benzyloaminę (0,25 ml, 2,29 mmol) i heksafluorofosforan (benzo-triazol-1-iloksy)tris(dimetyloamino)fosfoniowy (1,01 grama, 2,28 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, a następnie rozcieńczono octanem etylu. Roztwór przemyto roztworem 0,5 N kwasu solnego i solanką, osuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu proporcji 2:5:16 chlorku metylenu/octanu etylu/heksanu, otrzymując ester benzylowy kwasu 2-(R)-2-[(benzylokarbamoilometylo)(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]-3 -metylomasłowego jako przezroczysty olej, 933 mg (86%).
Do roztworu estru benzylowego kwasu 2-(R)-2-[(benzylokarbamoilometylo)(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]-3-metylomasłowego (933 mg, 1,17 mmol) w etanolu (50 ml) dodano 10% pallad na węglu aktywnym (85 mg). Mieszaninę wytrząsano pod ciśnieniem wodoru 3 atmosfery w butelce Parra przez 4 godziny. Katalizator usunięto metodą sączenia przez nylon (rozmiar porów 0,45 μm) i odparowano rozpuszczalnik otrzymując kwas 2-(R)-2-[(benzylokarbamoilometylo)(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]-3-metylomasłowy jako białą pianę, 755 mg (98%).
Do roztworu kwasu 2-(R)-2-[(benzylokarbamoilomclylo)('4-mc^toksybcnzenosullOnylo)amino]-3-metylomasłowego (655 mg, 1,51 mmol) i hydratu 1-hydroksybenzotriazolu (224 mg, 1,46 mmol) w suchym dimetyloformamidzie (15 ml) dodano chlorowodorek tyloaminopropylr)-3-etylokarbodiimidu (316 mg, 1,65 mmol). Po 30 minutach mieszania dodano chlorowodorek hydroksyloaminy (416 mg, 6,0 mmol), a następnie N-metylomorfolinę (0,99 ml, 9,0 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, a następnie rozcieńczono octanem etylu. Roztwór przemyto kolejno wodą, roztworem 0,5 N kwasu
184 158 roztworem 0,5 N kwasu solnego i solanką. Następnie roztwór osuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując białą pianę, którą poddano chromatografii na żelu krzemionkowym eluowanym octanem etylu, otrzymując 2-(R)-2-[(benzylokarbamoilometylo)(4-metoksybenzenosułfonylo)amino]-N-hydroksy-3-metylobutyramid jako białąpianę, 570 mg (84%); Ή NMR (DMSO-d6): δ i0,75 (br s, iH), 8,90 (s, iH), 8,47 (m, 1H), 7,85 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,83-7, i9 (m, 5H), 7,04 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,37 (d, J = ii,4 Hz, iH, 4,28 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,89 (d, J = ii,4 Hz, iH), 3,82 (s, 3H), 3,45 (d, J = i0,3 Hz, iH), i,90-i,79 (m, iH), 0,73 (d, J = 6,3 Hz, 6H); MS (LSIMS): m/z 450 (M+H).
Przykład 9
2-(R)-2-[(Benzylometylokarbamoilometylo)(4-metoksybenzenosuIfonylo)amino]-N-hydroksy-3 -metylobutyramid
Do roztworu estru benzylowego kwasu 2-(R)-2-[karboksymetylo(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]-3-metylomasłowego (przykład i) (i,05 grama, 2,4i mmol) w chlorku metylenu (20 ml) dodano kolejno trietyloaminę (0,84 ml, 6,0 mmol), N-benzylometyloaminę (0,34 ml, 2,63 mmol ) i heksffluorofofforan (benzorriazolil-lloksytrris-dimttyloaminofOoffoniowy (i,i7 grama, 2,69 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, a następnie rozcieńczono octanem etylu. Roztwór przemyto roztworem 0,5 N kwasu solnego i solanką, osuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu 35% octanu etylu w heksanie (plus niewielkiej ilości chlorku metylenu do załadowania próbki na kolumnę), otrzymując ester benzylowy kwasu 2-(R)-2-[(benzylometylokarbamoilometylo)(4-metoksybenzenosulfoaylo)-smiao]-3-metylomssłowego jako przezroczysty olej, i,i4 grama (88%).
Do roztworu estru benzylowego kwasu 2-(R)-2-[(benzylometylokarbamoilometylo)(4-metoksybenzeaosulfoaylo)-amino]-3-metylfmssłowego (i,i4 grama, 2,i2 mmol) w etanolu (i00 ml) dodano i0% pallad na węglu aktywnym (400 mg). Mieszaninę wytrząsano pod ciśnieniem wodoru 3 atmosfery w butelce Parra przez 3 godziny Katalizator usunięto metodą sączenia przez nylon (rozmiar porów 0,45 pm) i odparowano rozpuszczalnik otrzymując kwas 2-(R)-2- [(beazylometylokarbamoilometylo)(4-metoksybenzeaosulfoayIo)amiao]-3-metylomasłowy jako białąpianę, 902 mg (95%).
Do roztworu kwasu 2-(R)-2-[(beazylometylok;abamoilometylo)(4-metoksybenzenosulfonylo)smiao]-3-metylomasłowego (902 mg, 2,0i mmol) w chlorku metylenu (20 ml) dodano kolejno i trietyloaminę (0,90 ml, 6,42 mmol), chlorowodorek O-sIliIohydrfksylosmiay (243 mg, 2,2i mmol) i heksafluorofosforan (beazotriszol-i-iloksy)tris(dimetyIoaniao)fósfoaiowy (978 mg, 2,2i mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, a następnie rozcieńczono octanem etylu. Roztwór przemyto roztworem 0,5 N kwasu solnego i solanką, osuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu 40% heksanu w octanie etylu, otrzymując 2-(R)-N-slliloksy-2-[(beazylometyIokarbamfilometyIo)(4-metoksybenzenosulfonylo)amiao]-3-metylobutyramid jako olej, i,008 grama (i 00%).
Do roztworu 2-(R)-N-alliloksy-2-[(benzylometylokarbamoilometylo)(4-metoksybenzeaosulfoaylo)-smiao]-3-metylobutyrsmidu (500 mg. 0,99 mmol) w chlorku metylenu (40 ml) dodano chlorek bis^nfenylofosfina) palladu(II) (280 mg, 0,4 mmol), a następnie kroplami wodorek tributylocyny (0,43 ml, 2,2 mmol). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez i godzinę, przemyto roztworem i N kwasu solnego, osuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono. Pozostałość potraktowano octanem etylu i odsączono w celu usunięcia ciała go. Przesącz po zatężeniu poddano chromatografii na żelu krzemionkowym eluowanym chloroformem, a następnie 2% metanolem w chloroformie, otrzymując 2-(R)-2-[(benzylometylokarbamoilometylo)(4-metoksybenzeaosuIfoaylo)-amiao]-N-hydroksy-3-metylobutyramid jako białe ciało stałe (340 mg, 74%). *H NMR (DMSO-d6): δ i0,66 (br s, iH), 8,87 (br s, 0,6H), 8,84 (s. 0,4H), 7,9i (d, J = 8,9 Hz, 1,2H), 7,78 (d, J = 8,9 Hz, 0,8H), 7,43-7.2i (m, 5ł^j), 7,05 (d, J = 8,9 Hz, i,2H), 7,00 (d, J = 8,9 Hz, 0,8H), 4,72 (d, J = i7,7 Hz, 0,4H), 4,70 (d, J = i7,7 Hz, 0,6H), 4,59-4,42 (m, iH), 4,25 (d, J = i7,8 Hz, 0,6H), 4,07 (d, J = i7,7 Hz, 0,4H), 3,82
184 158 (s, 3H), 3,46-3,40 (m, 1H), 2,91 (s, 1,8H), 2,83 (s, 1,2H), 1,92-1,70 (m, 1H), i 0,75-0,69 (m, 6H); Ms (termospray): m/z 464 (M+H), 307, 239.
Związki tytułowe z przykładów 10-11 otrzymano metodą analogiczną do opisanej w przykładzie 9 używając jako materiału wyjściowego estru benzylowego kwasu 2-(R)-2-[kαrboksymetylo(4-metoksybenzenosulfonylo)ammo]-3-metylkmasłowego (przykład 1), który sprzęgnięto ze wskazaną aminą.
Przykład 10
2-(RVN-Hydroksy-2-(Γ4-metoksy0eyzenosulfonylo]-[(2-morfolm-4-yloetylokarbamoilo)metylo] amiyo)-3-mctylo0utyrαmid
Sprzęgnięto z 4-(2-aminoetylo)morfoliną; *H NMR (DMSO-d6): δ 10,74 (br s, 1H), 8,90 (s, 1H), 7,84 (br s, 1H, nałożony), 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,33 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,78 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 3,57-3,54 (m, 4H), 3,49 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,28-3,06 (m, 2H), 2,34-2,30 (m, 6H), 1,93-1,77 (m, 1H), 0,77-0,74 (m, 6H).
Przykład 11
2-(R)-N-Hydroksy-2-Γ(4-metoksy0enzenosulfonylo)(2-okso-2-pirolidyn-1-yloetylo)αmino]-3-metylo0u)yramiS
Sprzęgnięto z pirolidyną;1H NMR (CD3OD): δ 7,90 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,50 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 4,15 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,56-3,39 (m, 5H), 2,07-1,82 (m, 5H), 0,83 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,73 (d, J = 6,6 Hz, 3H); MS (termospray): m/z 414 (M+1); HRMS obliczono dla C18H28N3O6S (M+H): 414,1699, stwierdzono: 414,1703.
Przykład 12
2-Dimctylokkrbamoilometylo(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]-N-hydroksy-3-mctylobutyramid
Roztwór estru benzylowego kwasu 2-(R)-2-[kkr0oksymetylo(4-metoksybcnzeyosulfonylo)kmmo]-3-mctylomasłowego (przykład 1) (1,89 grama, 4,34 mmol) w chlorku tionylu (25 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1 godzinę. Po ochłodzeniu nadmiar chlorku tionylu odparowano. Pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (50 ml) i roztwór ochłodzono w łaźni lodowej. Gazową dimetyloaminę 0ar0otowkno powoli przez roztwór w ciągu 1 godziny. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość rozpuszczono w octanie etylu, przemyto roztworem 1 N kwasu solnego, wodą i solanką, osuszono nad siarczanem magnezowym i zżtęzono, otrzymując ester benzylowy kwasu dimetylokarba^ioilo-metylo(4-metoksybenzenosulfonylo)amiyo]-3-metylomasłowego jako olej, 1,77 grama (88%).
Do roztworu estru benzylowego kwasu dimetylokar0amoilometylo(4-metoksybcyzenosulfoyylo)amino-3-metylomasłowego (1,77 grama, 3,83 mmol) w etanolu (100 ml) dodano 10% pallad na węglu aktywnym (644 mg). Mieszayiyę wytrząsano pod ciśnieniem wodoru 3 atmosfery w butelce Parra przez 1,5 godziny. Katalizator usunięto metodą sączenia przez nylon (rozmiar porów 0,45 pm) i odparowano rozpuszczalnik otrzymując kwas dimctylokkr0amoilo-metylo(4-metoksybeyzcnosulfoyylo)amino-3-metylomasłowy jako białą pianę, 1,42 grama (100%»).
Do roztworu kwasu dimetylokarOamoilometylo (4-metoksy0cyzeyosulfknylo) amiyo-3metylomasłowego (1,42 grama, 4,48 mmol) w suchym dimetyloformamidzie (7 ml) dodano chlorowodorek 1-(3-dimctyloαmiyopropylo)-3-etylokαrboSiimiSu (974 mg, 5,08 mmol). Po 30 minutach mieszania SkSayo chlorowodorek hydroksyloaminy (1/17 grama, 16,8 mmol), a następnie N-metylomorfolinę (2,8 ml, 25,5 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i powstały roztwór przemyto kolejno wodą, roztworem 0,5 N kwasu solnego i solanką. Następnie roztwór osuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując olej, który poddano chromatografii na żelu krzemionkowym eluowanym kolejno octanem etylu, 5% metanolem w chloroformie i 10% metanolem w chloroformie, otrzymując 2-[dimetylokarbamoilometylo(4-mctoksybcyzenosufonylo)amiyk]-N-hydroksy-3-mctylo0utyrkmid jako białe ciało stałe, 390 mg (26%). 'H NMR (DMSO-d6): δ 10,70 (br s, 1H), 8,89 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,9 Hz,
184 158
2H), 4,62 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 4,14 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,40 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 2,97 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 1,88-1,72 (m, 1H), 0,72 (d, J = 6,5 Hz, 6H); MS (termospray) : m/z 388 (M+1), HRMS obliczono dla C16H26N3O6S (M+H): 388,1542, stwierdzono: 388,1592.
Przykład 13
2-(R)-2-N-Hydroksy-2-((4-metoksybenzenosulfonylo)-([(pltydyn-3-ylometylo)karbamoilo]metylo]amino)-3-metylo-butytamid
2-(R)-2-N-Hydroksy-2-((4-metoksybenzenosulfonylo)-([(pltydyn-3-ylometylo)katbamoilo]metylo]amino)-3-metylo-butytamid otrzymano procedurą podobną jak w przykładzie 12, zaczynając od estru benzylowego kwasu 2-(R)-2-[ karboksymetyto--4-metoksyyen- zenosulfonylo] amino)-3-metylomasłowego (przykład 1) i sprzęgając go z 3-pirydylometyloaminą. via chlorek kwasowy. *H NMR (CD3OD): δ 8,55-8,53 (m, 1H), 8,43-8,40 (m, 1H), 7,90-7,82 (m, 1H, nałożony), 7,86 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,40 (dd, J = 4,8, 7,8 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,50 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H) , 3,60 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 2,08-1,93 (m, 1H), 0,85 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,70 (d, J = 6,5 Hz, 3H), MS (termospray): m/z 451 (M+H), 336, 320.
Przykład 14
N-Hydroksy-[(4-metoksybenzenosulfonylo)(2-morfolin-4-ylo-2-oksoetylo)amino]acetamid
Do roztworu monohydratu soli disodowej kwasu iminooctowego (5,0 gramów, 25,6 mmol) w dioksanie (50 ml) i wodzie (50 ml) dodano trietyloaminę (5,3 ml, 38 mmol), a następnie chlorek 4-metoksybenzenosulfonylu (5,8 grama, 28,0 mml). Mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej i rozcieńczono chlorkiem metylenu. Roztwór przemyto roztworem 1 N kwasu solnego, wodą i solanką, osuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując kwas [karboksymetylo(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]octowy jako białe ciało stałe, 3,83 grama (49%).
Kwas [karboksymetylo(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]octowy (0,5 grama, 1,65 mmol) rozpuszczono w bezwodniku octowym (15 ml) łagodnie ogrzewając. Powstały roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Bezwodnik octowy usunięto metodą odparowania pod zmniejszonym ciśnieniem; pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu i dodano morfolinę (0,16 ml, 1,82 mmol). Mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu, przemyto roztworem 1 N kwasu solnego, wodą i solanka, osuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono, otrzymując kwas [(4-metoksybenzenosulfonylo)(2-motfolin-4-ylo-2-oksoetylo)amino]octowy jako olej, 0,33 grama (54%).
Do roztworu kwasu [(4-met^lks2^/bt^Im^^(^Im^lsull'ol^ayl(^y)(/2^lnotfolii^^^-4^^d<n^i2-^tn^.s<n^t;ttl^l)-^ίnninoJoctowego (0,33 grama, 0,89 mmol) w chlorku metylenu (10 ml) dodano kolejno trietyloaminę (0,43 ml, 3,1 mmol), chlorowodorek O-benzylohydroksyloaminy (0,15 grama, 0,94 mmol) i heksafluorofosforan (bcnzotriazol-1-iloksy)tris-(dimetyloamino)fosfoniowy (0,43 grama, 0,97 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, a następnie rozcieńczono octanem etylu. Roztwór przemyto kolejno roztworem 0,5 N kwasu solnego, wodą i solanką, osuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu octanu etylu, otrzymując N-benzyloksy-[(4-metoksybenzenosulfonylo)(2-morfolin-4-ylo-2-oksoetylo)amino]acetamid jako białe ciało stałe, 0,33 grama (78%).
Do roztworu N-benzyloksy-[(4-metoksybenzenosulfonylo)(2-morfolin-4-ylo-2-oksoetylo)amino] acetamidu (0,33 grama, 0,69 mmol) w metanolu (35 ml) dodano 5% pallad na węglu aktywnym (85 mg) . Mieszaninę wytrząsano pod ciśnieniem wodoru 2 atmosfery w butelce Parra przez 1,5 godziny. Katalizator usunięto metodą sączenia przez nylon (rozmiar porów 0,45 pm) i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym eluowanym 5% metanolem w chlorku metylenu, otrzymując N-hydroksy-[(4-metoksybenzenosulfonylo)(2-morfolin-4-ylo-2-oksoetylo)amino]acetamid jako białe ciało stałe, 65 mg (24%); 'H NMR (CD3OD): δ 7,82 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 9,0 Hz, 2H),
184 158
4,24 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 3,68-3,64 (m, 4H), 3,58-3,50 (m, 4H); MS (termospray): m/z 388 (M+l), 387 (M); HRMS obliczono dla C16H22N3O7S (M+H) : 388,1178, stwierdzono: 338,1180.
Związki tytułowe z przykładów 15-16 otrzymano metodą analogiczną do opisanej w przykładzie 14 używając jako materiału wyjściowego kwasu [karboksymetylo(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]octowego, który po potraktowaniu bezwodnikiem octowym sprzęgnięto ze wskazaną aminą.
Przykład 15
N-Hydroksy- [ (4-metoksybenzenosulfonylo)(2-okso-2-pirolidyn-1 -yloetelojaminojacetamid
Sprzęgnięto z pirolidyną; *H NMR (DMSO-d6) : δ 11,26 (br s, 1H), 8,89 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,09 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,74 (s, 2H), 3,45-3,25 (m, 4H), 1,93-1,72 (m, 4h); Ms (termospray): m/z 372 (M+l); analiza obliczona dla C15H21N3O6S: C, 48,51; H, 5,70; N, 11,31; stwierdzono: C, 48,51; H, 5,82; N, 11,24.
Przykład 16
2-[Dimetylokarbamoilometvlo(4-metoksybenzenosulfonylo)-amino]-N-hydroksvacetamid
Sprzęgnięto z dimetyloaminą; t.t.: 170°C (rozkład); 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,69 (br s, 1H), 8,88 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,19 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,73 (s, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,84 (s, 3H); Ms (termospray): m/z 346 (M+1); analiza obliczona dla C13H19N3O6S: C, 45,21; H, 5,55; N, 12,17; stwierdzono: C, 44,93; H, 5,61; N, 12,03.
Przykład 17
2-(R)-2-[(2-Karbamoiloetvlo)(4-metoksvbenzenosulfonvlo''-amino]-N-hvdroksv-3 -metylobutyramid
Do roztworu estru benzylowego kwasu 2-(R)-2-[ (2-karboksyetylo(4-metoksybenzenosulfony^amino^-metylomasłowego (przykład 2) (900 mg, 2,0 mmol) w chlorku metylenu (10 ml) dodano chlorek tionylu (0,16 ml, 2,2 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1,5 godziny w tt^mpeirati^ur^<e pokojowej, a .mus1^<ę{^ni<e zatężono pod zimriiejjs'ztorym ciśnieniem. Po rozpuszczeniu pozostałości w chlorku metylenu (10 ml) - przez roztwór w ciągu 0,5 minuty przepuszczano gazowy amoniak. Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez noc i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografia rzutowa pozostałości na żelu krzemionkowym eluowanym 2% metanolem w chloroformie dała ester benzylowy kwasu 2-(R)-2-[(2-karbamoiloetylo)(4-metoksybenzenosulfonvlo)amino]-N-hvdroksy-3-metylomasło wego jako przezroczysty olej (275 mg, 31%).
Do roztworu estru benzylowego kwasu 2-(R)-2-[(2-karbamoiloetylo)(4-metoksybenzeno sulfony^amino^N-hydroksy^-metylomasłowego (275 mg, 0,61 mmol) w etanolu (15 ml) dodano 10% pallad na węglu aktywnym (30 mg). Mieszaninę wytrząsano pod ciśnieniem wodoru 3 atmosfery w butelce Parra przez 5 godzin. Katalizator usunięto metodą sączenia przez ziemię okrzemkową i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując kwas 2-(R)-2-[(2-karbamoiloety^^-metoksybenzenosulfony^aniino^N-hydroksy^-metylomasłowy jako białą pianę, 211 mg (96%).
Do roztworu kwasu 2-(R)-2-[(2-karbamoiloetylo)(4-metoksvbenzenosulfonylo)amino]-N-hydroksy^-metylomasłowego (205 mg, 0,57 mmol) i hydratu 1-hydroksybenzotriazolu (85 mg, 0,55 mmol) w suchym dimetyloformamidzie (5 ml) dodano chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo^-etylokarbodiimidu (120 mg, 0,63 mmol). Po 30 minutach mieszania dodano chlorowodorek hydroksyloaminy (158 mg, 2,3 mmol), a następnie N-metylomorfolinę (0,37 ml, 3,4 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, a następnie rozcieńczono octanem etylu. Roztwór przemyto wodą i solanką. Następnie roztwór osuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując olej, który poddano chromatografii na żelu krzemionkowym eluowanym 2% metanolu w chloroformie, otrzymując 2-(R)-2-[(2-karbamoiloetvlo)(4-metoksybenzenosulfonvlo)amino]-N-hydroksy-3-metylobutyramid jako białe ciało stałe, 45 mg (21%); ]H NMR (DMSO-d6): δ 10,74; (br s,
184 158
1H), 8,91 (br s, 1H), 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,33 (br s, 1H), 7,07 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,79 (br s, 1H), 3,93-3,82 (m, 1H, nałożony), 3,83 (s, 3H), 3,64 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 3,25-3,12 (m, 1H), 2,62-2,48 (m, 1H), 2,42-2,30 (m, 1H) 2,06-1,94 (m, 1H), 0,79 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,76 (d, J = 6,6 Hz, 3H); MS (termospray): m/z 374 (M+H).
Przykład 18
2-(R)-2-[(2-tert-Butoksykarbonyloetylo)(4-metoksybenzeno-sulfonylo)amino]-N-hydroksy-3 -metylobutyramid
Roztwór acetalu di-tert-butylowego N,N-dimetyloformamidu i (1,9 ml, 7,9 mmol) w toluenie (15 ml) dodano kroplami do roztworu estru benzylowego kwasu 2-(R)-2-[(2-karboksyetylo(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]-3-metylomasłowego (przykład 2) (900 mg, 2,0 mmol) w toluenie w 80°C. Po 2 godzinach ogrzewania w 80°C mieszaninę ochłodzono i zatężono, otrzymując bursztynowy olej, który poddano chromatografii na żelu krzemionkowym eluowanym chloroformem, otrzymując ester benzylowy kwasu 2-(R)-2-[(2-tert-butoksykarbonyloetylo)(4-metoksybenzenosulfonylo)-amino]-3-metylomasłowego jako olej, 3,75 mg (37%).
Do roztworu estru benzylowego kwasu 2-(R)-2-[(2-tert-butoksykarbonyloetylo)(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]-3-metylomasłowego (370 mg, 0,73 mmol) w etanolu (20 ml) dodano 10%) pallad na węglu aktywnym (40 mg). Mieszaninę wytrząsano pod ciśnieniem wodoru 3 atmosfery w butelce Parra przez 5 godzin.
Katalizator usunięto metodą sączenia przez ziemię okrzemkową i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując kwas 2-(R)-2-[(2-tert-butoksykarbonyloetylo)(4-metoksybenzenosulfo nylo)amino]-N-hydroksy-3-metylomasłowy jako białąpianę, 303 mg (100%).
Do roztworu kwasu 2-(R)-2-[(2-tert-butoksykarbonylo-etylo)(4-metoksybenzenosulfonylo)ammo]-N-hydroksy-3-metylomasłowego (303 mg, 0,73 mmol) i hydratu 1-hydroksybenzotriazolu (108 mg, 0,70 mmol) w suchym dimetyloformamidzie (10 ml) dodano chlorowodorek l-(3-dimetyloaminopi^op\4o)-3.-etylokarbodiimidu (153 mg, 0,80 mmol). Po 45 minutach mieszania dodano chlorowodorek hydroksyloaminy (203 mg, 2,9 mmol), a następnie N-metylomorfolinę (0,48 ml, 4,4 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym eluowanym 2% metanolu w chloroformie i ponownie 10% octanem etylu w heksanie, otrzymując 2-(R)-2-[(2-tert-butoksykarbonyloetylo)(4-meto- ksybenzenosulfonylo)amino]-N-hydroksy-3-metylobutyramid jako białą pianę, 135 mg (43%); ’H NMR (DMSO-d6): δ 10,77 (br s, 1H), 7,74 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 3,93-3,82 (m, 1H, nałożony), 3,83 (s, 3H), 3,64 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,26-3,14 (m, 1H), 2,70-2,60 (m, 1H), 2,50-2,38 (m, 1H), 2,04-1,91 (m, 1H), 1,38 (s, 9H), 0,78 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,72 (d, J = 6,5 Hz, 3H); MS (termospray): m/z 431 (M+H), 375, 314.
Przykład 19
2-(R)-2-[2-Karboksyetylo(4-metoksybenzenosulfonylo)aminol-N-hydroksy-3-metylobutyramid
Do roztworu 2-(R)-2- [(2-tert-butoksykarbonyłoetylo)(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]-N-hydroksy-3-metylobutyramidu (przykład 18) (100 mg, 0,23 mmol) w chlorku metylenu (1 ml) w temperaturze 0°C dodano kwas trifluorooctowy (1 ml). Mieszaninę mieszano przez noc pozwalając na ogrzanie do temperatury pokojowej. Po odparowaniu kwasu trifluorooctowego i chlorku 1 metylenu pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym eluowanym 5% metanolem w chloroformie. Zatęzono odpowiednie frakcje otrzymując 2-(R)-2-[2-karboksyetylo(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]-N-hydroksy-3-metylobutyramid jako białe ciało stałe, 35 mg (41%). ]H NMR (DMSO-dć): δ 10,79 i (br s, 1H), 8,97 (br s, 1H), 7,76 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,09 (d, =8,9 Hz, 2H), 3,95-3,82 (m, 1H, nałożony), 3,84 (s, 3H), 3,66 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,30-3,20 (m, 1H), 2,73-2,62 (m, 1H), 2,50-2,40 (m, 1H), 2,07-1,94 (m, 1H), 0,80 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,74 (d, J = 6,5 Hz, 3H); MS (termospray): m/z 375 (M+H), 314.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz.

Claims (7)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe pochodne kwasu aiylosulfonyloaminohydroksamowego o wzorze I:
    °γχ O R3(OŁ) ii i i
    HO-N-C-C-N ,
    O
    Ar albo jego sole dopuszczalne farmaceutycznie, w którym n oznacza 1 lub 2
    X oznacza grupę hydroksylową, grupę (C1-Có)alkoksylową, grupę (CrCejalkoksykarbonylową, grupę dialkiloaminową, aminową, grupę -NHCH2CH2-morfolinylową, 4-morfolinylową, -NHCH2-CgH5, -NCH3CH2-C6H5, -NHCH2-3-pirydylową, -NCH3CH2-3-pirydylową, grupę piperazynylową, 4-t-butoksykarbonylopiperazynylową, pirolidynylową;
    R3 oznacza atom wodoru, Cp-C6alkil prosty lub rozgałęziony lub cykliczny, CH2O-t-butyl, grupę fenylową, CH2fenyl, (CH2)2fenyl, CH2-tienyl lub razem z R4 tworzą pierścień cyklopentylowy;
    R4 oznacza atom wodoru lub razem z R3 tworzą pierścień cyklopentylowy; i Ar oznacza grupę 4-metoksyfenylową lub grupę 4-fenoksyfenylową.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R3 i r4 nie oznaczają jednocześnie atomu wodoru.
    . β
  3. 3. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że gdy n oznacza 1 korzystnie albo R albo R4 oznacza atom wodoru.
  4. 4. Związek według zastrz. 1 znamienny tym, że Ar oznacza grupę 4-metoksyfenylową albo grupę 4-fenoksyfenylową i R3 i R4 mogą łącznie tworzyć pierścień cyklopentylowy.
  5. 5. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że wybrany jest z grupy obejmującej:
    2-(R)-N-Hydroksy-2-[(4-metoksybenzenosulfonylo)(3 -morfolin-4-ylo-3-oksopropylo)amino]-3-metylobutyramid;
    2- (R)-2-[(2-Benzylokarbamoiloetylo)(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]-N-hydroksy3- metylobutyramid;
    2-(R)-N-Hydroksy-2-((4-metoksybenzenosulfonylo)(2-[(pirydyn-3-ylometylo)karbamoilo]etylo)amino)-3-metylobutyramid;
    2-(R)-N-Hydroksy-2-([4-metoksybenzenosulfonylo][2-(metylopirydyn-3-ylometylokarbamoilo)etylo] amino)-3 -metylobutyramid;
    Ester tert-butylowy kwasu 4-(3-[l-(R)---hydroksykarbimioilo-2-metylopropylo)(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]propionylo)piperazyno-1-karboksylowego;
    Chlorowodorek 2-(R)-N-hydroksy-2-[(4-metoksybenzenosulfonylo)(3-okso-3-piperazyn-1 -ylopropylo)amino)-3 -metylobutyramidu;
    2-(R)-2-[(Benzylokarbamoilometylo)(4-metoksybenzenosulfonylo)amino)-N-hydroksy3 -metylobutyramid;
    2-(R)-N-Hydroksy-2-([4-metoksybenzenosulfonylo]-[(2-morfolino-4-yloetylokarbamoilo)metylo]amino)-3-metylobutyramid;
    2-(R)-N-Hydroksy-2-((4-metoksybenzenosulfonylo)([(pirydyno-3-ylometylo)karbamoilo] metylo)amino)- 3 -metylobutyramid.
    184 158
    2-(R)-N-Hydroksy-2-[2-(karboksyetylo)(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]-3-metylobutyramid;
    2-(R)-N-Hydroksy-2-[(2-karbamoiloetylo)(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]-3-metylobutyramid.
  6. 6. Kompozycja farmaceutyczna do hamowania metaloproteinaz substancji międzykomórkowej albo wytwarzania czynnika martwicy nowotworów (TNF) zawierająca związek aktywny oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną, skuteczną w takim leczeniu ilość nowych pochodnych kwasu arylosulfonyloaminohydroksamowego o wzorze I, θγχ o R3(cą)n
    II I I n
    HO-N-C-C-Ns p 1 I 4 O
    O Ar w którym: n oznacza 1 lub 2
    X oznacza grupę hydroksylową, grupę (Ci-C6)alkoksylową, grupę (Ci-C6)alkoksykarbonylową, grupę aminową, dialkiloaminową, grupę -NHCH2CH2-morfolinylową, 4-morfolinylową, -NHCH2-C6H5, -NCH3CH2-C6H5, -NHCH2-3-pirydylową, grupę piperazynylową, grupę 4-t-butoksykarbonylopiperazynylową, grypę pirolidynylową;
    R3 oznacza atom wodoru, Ci-C6alkil prosty, rozgałęziony lub cykliczny, CH^0-t-butyl, grupę fenylową, CH2fenyl, (CH2)2fenyl, CHF-tienyl. lub razem z R4 tworzą pierścień cyklopentylowy;
    R4 oznacza atom wodoru lub razem z R3 tworzą pierścień cyklopentylowy; i Ar oznacza grupę 4-metoksy fenylową lub grupę 4-fenoksyfenylową albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
  7. 7. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu arylosulfonyloaminohydroksamowego o wzorze I:
    θγχ O R^CH^
    II I v I n
    HO-N-C-C-N p
    H R4 A'
    O Ar albo jego soli dopuszczalnych farmaceutycznie, w którym n oznacza 1 lub 2
    X oznacza grupę hydroksylową, grupę (Ci-C6)alkoksylową, grupę (Ci-C6)alkoksykarbonylową, grupę aminową, dialkiloaminową, grupę -NHCH2CH2-morfolinylową, 4-morfolinylową, -NHCH2-C6H5, -NCH3CH2-C6H5, -NHCH2-3-pirydylową, -NCH3CH2-3-pirydylową, grupę piperazynylową, 4-t-butoksykarbonylopiperazynylową, grupę pirolidynylową;
    R oznacza atom wodoru, Ći-C6alkil prosty, rozgałęziony lub cykliczny, CH2O-t-butyl, grupę fenylową, CH2 fenyl, (CH2)2 fenyl, CIF-tienyl lub razem z R4 tworzą pierścień cyklopentylowy;
    R oznacza atom wodoru lub razem z R3 może tworzyć pierścień cyklopentylowy; i Ar oznacza grupę 4-metoksyfenylową lub grupę 4-fenoksyfenylową znamienny tym, że poddaje się reakcji związek o wzorze II:
    184 158
    R
    HO-C-C-N
    O r
    Ar w którym n, X, R3, R4 i Ar oznaczająjak zdefiniowano powyżej, z 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylodikarbodiimidem, 1-hydroksybenzotriazolem i hydroksyloaminą.
PL96322131A 1995-03-08 1996-03-07 Nowe pochodne kwasu arylosulfonyloaminohydroksamowego kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania PL184158B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US40104995A 1995-03-08 1995-03-08
PCT/US1996/002679 WO1996027583A1 (en) 1995-03-08 1996-03-07 Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL322131A1 PL322131A1 (en) 1998-01-05
PL184158B1 true PL184158B1 (pl) 2002-09-30

Family

ID=23586059

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96322131A PL184158B1 (pl) 1995-03-08 1996-03-07 Nowe pochodne kwasu arylosulfonyloaminohydroksamowego kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania

Country Status (31)

Country Link
US (1) US5863949A (pl)
EP (1) EP0813520B1 (pl)
JP (1) JP3753737B2 (pl)
KR (1) KR100269046B1 (pl)
CN (2) CN1122662C (pl)
AR (1) AR003935A1 (pl)
AT (1) ATE211131T1 (pl)
AU (1) AU707510B2 (pl)
BR (1) BR9607362A (pl)
CA (1) CA2214720C (pl)
CO (1) CO4700432A1 (pl)
CZ (1) CZ291106B6 (pl)
DE (1) DE69618179T2 (pl)
DK (1) DK0813520T3 (pl)
ES (1) ES2169794T3 (pl)
FI (1) FI973613A (pl)
HK (1) HK1041254A1 (pl)
HU (1) HUP9800462A3 (pl)
IL (1) IL117343A (pl)
MX (1) MX9706850A (pl)
MY (1) MY113586A (pl)
NO (1) NO313752B1 (pl)
NZ (1) NZ303860A (pl)
PE (1) PE28797A1 (pl)
PL (1) PL184158B1 (pl)
PT (1) PT813520E (pl)
RU (1) RU2145597C1 (pl)
TR (1) TR199700913T1 (pl)
TW (1) TW346488B (pl)
WO (1) WO1996027583A1 (pl)
ZA (1) ZA961876B (pl)

Families Citing this family (345)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040122000A1 (en) 1981-01-07 2004-06-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated. Inhibitors of aspartyl protease
US5817822A (en) * 1994-06-24 1998-10-06 Novartis Corporation Certain alpha-azacycloalkyl substituted arylsulfonamido acetohydroxamic acids
CA2238306A1 (en) * 1995-12-08 1997-06-12 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses, and methods and intermediates useful for their preparation
TW453995B (en) * 1995-12-15 2001-09-11 Novartis Ag Certain alpha-substituted arylsulfonamido acetohydroxamic acids
US6153609A (en) * 1996-08-23 2000-11-28 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
WO1998015525A1 (fr) * 1996-10-07 1998-04-16 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Acides hydroxamiques
EP0938471B1 (en) * 1996-10-16 2001-12-12 American Cyanamid Company The preparation and use of ortho-sulfonamido aryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US5962481A (en) * 1996-10-16 1999-10-05 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US6548524B2 (en) 1996-10-16 2003-04-15 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
US5929097A (en) * 1996-10-16 1999-07-27 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido aryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US5977408A (en) * 1996-10-16 1999-11-02 American Cyanamid Company Preparation and use of β-sulfonamido hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
US6228869B1 (en) 1996-10-16 2001-05-08 American Cyanamid Company Ortho-sulfonamido bicyclic hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
GB9621814D0 (en) * 1996-10-19 1996-12-11 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
ES2171905T3 (es) * 1996-10-22 2002-09-16 Upjohn Co Acidos alfa-amino sulfonilo hidroxamicos como inhibidores de metaloproteinasa de matriz.
US6174915B1 (en) 1997-03-25 2001-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
US6008243A (en) * 1996-10-24 1999-12-28 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and their use
JP2001509810A (ja) * 1997-01-17 2001-07-24 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー Ｍｍｐインヒビターとしてのビス−スルホンアミドヒドロキサム酸
ZA98376B (en) * 1997-01-23 1998-07-23 Hoffmann La Roche Sulfamide-metalloprotease inhibitors
US6376506B1 (en) 1997-01-23 2002-04-23 Syntex (U.S.A.) Llc Sulfamide-metalloprotease inhibitors
TR199901849T2 (xx) * 1997-02-03 2000-02-21 Pfizer Products Inc. Arils�lfonilamino hidroksamik asit t�revleri.
EP0977745B1 (en) * 1997-03-04 2004-12-01 Pharmacia Corporation Thioaryl sulfonamide hydroxamic acid compounds
BR9809062A (pt) * 1997-04-01 2000-08-01 Agouron Pharmaceuticlas Inc Inibidores da metaloproteinase, composições farmacêuticas comtendo os mesmos e seus usos farmacêuticos
US5985900A (en) * 1997-04-01 1999-11-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
ATE210639T1 (de) * 1997-05-09 2001-12-15 Hoechst Ag Substituierte diaminocarbonsäuren
AU7294098A (en) * 1997-05-09 1998-11-27 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
DE19719621A1 (de) 1997-05-09 1998-11-12 Hoechst Ag Sulfonylaminocarbonsäuren
DE19719817A1 (de) * 1997-05-13 1998-11-19 Hoechst Ag Substituierte 6- und 7-Aminotetrahydroisochinolincarbonsäuren
ATE263147T1 (de) * 1997-08-08 2004-04-15 Pfizer Prod Inc Derivate von aryloxyarylsulfonylamino hydroxyaminsäuren
ATE217863T1 (de) * 1997-08-08 2002-06-15 Pfizer Prod Inc Arylsulfonylaminohydroxamsäurederivate
EP1415984A1 (en) * 1997-08-08 2004-05-06 Pfizer Products Inc. Aryloxyarylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
US6130220A (en) * 1997-10-16 2000-10-10 Syntex (Usa) Inc. Sulfamide-metalloprotease inhibitors
GT199900044A (es) * 1998-04-10 2000-09-14 Procedimientos para preparar haluros de fenoxifenilsulfonilo.
PA8469601A1 (es) * 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Procedimiento para alquilar sulfonamidas impedidas estericamente
PA8469301A1 (es) * 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Procedimientos para la preparacion de acidos hidroxamicos.
DK0952148T3 (da) * 1998-04-10 2004-09-20 Pfizer Prod Inc Cyclobutylaryloxyarylsulfonylaminohydroxamsyrederivater
PA8469401A1 (es) * 1998-04-10 2000-05-24 Pfizer Prod Inc Derivados biciclicos del acido hidroxamico
ID27133A (id) 1998-07-16 2001-03-01 Aventis Pharma Gmbh Derivat-derivat asam sulfonilaminofin dan fosfonat
US6107337A (en) * 1998-08-06 2000-08-22 Pfizer Inc. Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
DE19851184A1 (de) * 1998-11-06 2000-05-11 Aventis Pharma Gmbh N-Arylsulfonyl-aminosäure-omega-amide
US6858598B1 (en) 1998-12-23 2005-02-22 G. D. Searle & Co. Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6313123B1 (en) 1999-01-27 2001-11-06 American Cyanamid Company Acetylenic sulfonamide thiol tace inhibitors
US6277885B1 (en) 1999-01-27 2001-08-21 American Cyanamid Company Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6946473B2 (en) 1999-01-27 2005-09-20 Wyeth Holdings Corporation Preparation and use of acetylenic ortho-sulfonamido and phosphinic acid amido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as TACE inhibitors
US6753337B2 (en) 1999-01-27 2004-06-22 Wyeth Holdings Corporation Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors
US6762178B2 (en) 1999-01-27 2004-07-13 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6326516B1 (en) 1999-01-27 2001-12-04 American Cyanamid Company Acetylenic β-sulfonamido and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
WO2000044723A1 (en) 1999-01-27 2000-08-03 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid derivatives, their preparation and their use as matrix metalloproteinase (mmp) inhibitors/tnf-alpha converting enzyme (tace) inhibitors
US6200996B1 (en) 1999-01-27 2001-03-13 American Cyanamid Company Heteroaryl acetylenic sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid tace inhibitors
US6225311B1 (en) 1999-01-27 2001-05-01 American Cyanamid Company Acetylenic α-amino acid-based sulfonamide hydroxamic acid tace inhibitors
US6340691B1 (en) 1999-01-27 2002-01-22 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US6506936B1 (en) 1999-02-25 2003-01-14 Fibrogen, Inc. N-substituted arylsulfonylamino hydroxamic acids useful as inhibitors of c-proteinase and for treating or preventing disorders related to unregulated collagen production
AUPP982399A0 (en) * 1999-04-19 1999-05-13 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Mmp inhibitor
IL138686A0 (en) 1999-10-01 2001-10-31 Pfizer Prod Inc α- SULFONYLAMINO HYDROXAMIC ACID INHIBITORS OF MATRIX METALLOPROTEINASES FOR THE TREATMENT OF PERIPHERAL OR CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISORDERS
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
US6465508B1 (en) 2000-02-25 2002-10-15 Wyeth Preparation and use of ortho-sulfonamido aryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase inhibitors
US7141607B1 (en) 2000-03-10 2006-11-28 Insite Vision Incorporated Methods and compositions for treating and inhibiting retinal neovascularization
US6458822B2 (en) 2000-03-13 2002-10-01 Pfizer Inc. 2-oxo-imidazolidine-4-carboxylic acid hydroxamide compounds that inhibit matrix metalloproteinases
EP1282435A2 (en) * 2000-05-12 2003-02-12 Immunex Corporation Interleukin-1 inhibitors in the treatment of diseases
AR032028A1 (es) 2001-01-05 2003-10-22 Pfizer Anticuerpos contra el receptor del factor de crecimiento similar a insulina
SE0100902D0 (sv) 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
AU2002345792A1 (en) 2001-06-21 2003-01-08 Pfizer Inc. Thienopyridine and thienopyrimidine anticancer agents
CN1610661A (zh) 2001-11-01 2005-04-27 惠氏控股公司 用作基质金属蛋白酶和tace的抑制剂的丙二烯芳基磺酰胺异羟肟酸
SE0103710D0 (sv) 2001-11-07 2001-11-07 Astrazeneca Ab Compounds
AR039067A1 (es) * 2001-11-09 2005-02-09 Pfizer Prod Inc Anticuerpos para cd40
EP1466899A4 (en) * 2001-12-27 2010-01-06 Dainippon Sumitomo Pharma Co "HYDROXAMIC ACID DERIVATIVE AND MMP INHIBITOR CONTAINING THEM AS AN ACTIVE SUBSTANCE"
EP1483268A2 (en) 2002-03-01 2004-12-08 Pfizer Inc. Indolyl-urea derivatives of thienopyridines useful as anti-angiogenic agents
US6716853B2 (en) 2002-03-02 2004-04-06 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Cyclic N-substituted alpha-imino carboxylic acids for selective inhibition of collogenase
DOP2003000613A (es) 2002-03-13 2003-09-30 Array Biopharma Inc Derivados de bencimidazol n3 alquilado como inhibidores de mek (n3 alkylated benzimidazole derivatives as mek inhibitors)
ATE429909T1 (de) * 2002-05-29 2009-05-15 Merck & Co Inc Nützliche verbindungen für die behandlung von anthrax und hemmung des letalen faktors
AU2003233154A1 (en) 2002-06-10 2003-12-22 Pfizer Inc. Metabolites of prinomastat and their sythesis
UA77303C2 (en) * 2002-06-14 2006-11-15 Pfizer Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
SE0202539D0 (sv) 2002-08-27 2002-08-27 Astrazeneca Ab Compounds
US20040186160A1 (en) * 2002-12-13 2004-09-23 Sugen, Inc. Hexahydro-cyclohepta-pyrrole oxindole as potent kinase inhibitors
EP1585743B1 (en) * 2002-12-19 2007-05-23 Pfizer Inc. 2-(1h-indazol-6-ylamino)- benzamide compounds as protein kinases inhibitors useful for the treatment of ophthalmic diseases
US7199155B2 (en) 2002-12-23 2007-04-03 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonate hydroxamic acid TACE and matrix metalloproteinase inhibitors
DE10300015A1 (de) 2003-01-03 2004-07-15 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Iminosäurederivate als Inhibitoren von Matrix-Metallproteinasen
DK2476667T3 (da) 2003-02-26 2014-09-15 Sugen Inc Aminoheteroaryl-forbindelser som proteinkinase-inhibitorer
RU2341263C2 (ru) * 2003-04-03 2008-12-20 Пфайзер Инк. Лекарственные формы, содержащие ag013736
US7892563B2 (en) 2003-05-20 2011-02-22 Wyeth Holdings Corporation Methods for treatment of severe acute respiratory syndrome (SARS)
GB0314488D0 (en) * 2003-06-20 2003-07-23 Glaxo Group Ltd Therapeutically useful compounds
HN2004000285A (es) 2003-08-04 2006-04-27 Pfizer Prod Inc ANTICUERPOS DIRIGIDOS A c-MET
MXPA06001634A (es) 2003-08-13 2006-04-28 Pfizer Prod Inc Anticuerpos humanos modificados igf-1r.
EP1660503A1 (en) * 2003-08-29 2006-05-31 Pfizer Inc. Naphthalene carboxamides and their derivatives useful as new anti-angiogenic agents
EP1660504B1 (en) * 2003-08-29 2008-10-29 Pfizer Inc. Thienopyridine-phenylacet amides and their derivatives useful as new anti-angiogenic agents
US7144907B2 (en) 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
AR045563A1 (es) 2003-09-10 2005-11-02 Warner Lambert Co Anticuerpos dirigidos a m-csf
GB0326546D0 (en) * 2003-11-14 2003-12-17 Amersham Plc Inhibitor imaging agents
US7772234B2 (en) 2003-11-19 2010-08-10 Array Biopharma Inc. Bicyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
DK1689721T3 (da) * 2003-11-26 2010-09-20 Pfizer Prod Inc Aminopyrazolderivater som GSK-3-ihibitorer
DE102004004974A1 (de) 2004-01-31 2005-08-18 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Thieno-Iminosäure-Derivate als Inhibitoren von Matrix-Metalloproteinasen
JP2007530045A (ja) * 2004-03-23 2007-11-01 アムジエン・インコーポレーテツド ヒトｏｘ４０ｌ（ｃｄ１３４ｌ）特異性モノクローナル抗体
EP1740184A1 (en) * 2004-03-30 2007-01-10 Pfizer Products Incorporated Combinations of signal transduction inhibitors
CA2566191A1 (en) * 2004-05-11 2005-12-15 Merck & Co., Inc. Process for making n-sulfonated-amino acid derivatives
SE0401762D0 (sv) 2004-07-05 2004-07-05 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7648992B2 (en) 2004-07-05 2010-01-19 Astrazeneca Ab Hydantoin derivatives for the treatment of obstructive airway diseases
WO2006008639A1 (en) * 2004-07-16 2006-01-26 Pfizer Products Inc. Combination treatment for non-hematologic malignancies using an anti-igf-1r antibody
NZ552946A (en) * 2004-08-26 2010-09-30 Pfizer Pyrazole-substituted aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
KR100859891B1 (ko) 2004-08-26 2008-09-23 화이자 인코포레이티드 단백질 키나제 억제제로서 거울상이성질체적으로 순수한아미노헤테로아릴 화합물
BRPI0514687A (pt) * 2004-08-26 2008-06-17 Pfizer compostos amino heteroarila como inibidores de proteìna tirosina cinase
US20060107555A1 (en) * 2004-11-09 2006-05-25 Curtis Marc D Universal snow plow adapter
US20100003276A1 (en) * 2004-12-07 2010-01-07 Hermes Jeffery D Methods for treating anthrax and inhibiting lethal factor
SE0403086D0 (sv) 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Compounds
SE0403085D0 (sv) 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Novel componds
MY146381A (en) 2004-12-22 2012-08-15 Amgen Inc Compositions and methods relating relating to anti-igf-1 receptor antibodies
US7429667B2 (en) 2005-01-20 2008-09-30 Ardea Biosciences, Inc. Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors
KR20080019236A (ko) 2005-05-18 2008-03-03 어레이 바이오파마 인크. Ｍｅｋ의 헤테로시클릭 억제제 및 그의 사용 방법
US8101799B2 (en) 2005-07-21 2012-01-24 Ardea Biosciences Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK
ES2374450T3 (es) 2005-09-20 2012-02-16 OSI Pharmaceuticals, LLC Marcadores biológicos predictivos de respuesta anticancerígena para inhibidores de cinasa del receptor del factor de crecimiento 1 similar a insulina.
TWI405756B (zh) 2005-12-21 2013-08-21 Array Biopharma Inc 新穎硫酸氫鹽
WO2007121269A2 (en) 2006-04-11 2007-10-25 Ardea Biosciences, Inc. N-aryl-n'alkyl sulfamides as mek inhibitors
DE602007009663D1 (de) * 2006-04-18 2010-11-18 Ardea Biosciences Inc Pyridonsulfonamide und pyridonsulfamide als mek-hemmer
TW200831488A (en) 2006-11-29 2008-08-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP2121626A1 (en) 2006-12-15 2009-11-25 Pfizer Products Inc. Benzimidazole derivatives
EA200900959A1 (ru) * 2007-01-19 2010-02-26 Арди Байосайенсиз, Инк. Ингибиторы мек
EP2146779B1 (en) 2007-04-18 2016-08-10 Pfizer Products Inc. Sulfonyl amide derivatives for the treatment of abnormal cell growth
US8509487B2 (en) * 2007-04-19 2013-08-13 Avago Technologies General Ip (Singapore) Pte. Ltd. System and method for optically measuring a parameter of an object
EP2152274A4 (en) * 2007-05-07 2010-07-21 Questor Pharmaceuticals Inc NASAL ADMINISTRATION OF BENZODIAZEPINES
US8530463B2 (en) * 2007-05-07 2013-09-10 Hale Biopharma Ventures Llc Multimodal particulate formulations
JP5479337B2 (ja) 2007-07-30 2014-04-23 アルディア バイオサイエンス，インク． Ｍｅｋ阻害剤およびｒａｆキナーゼ阻害剤の組み合わせ、ならびにその使用
AR069803A1 (es) 2007-12-19 2010-02-17 Genentech Inc 5- anilinoimiazopiridinas y metodos de uso
CN101945875B (zh) 2007-12-21 2013-04-24 健泰科生物技术公司 氮杂吲嗪及其使用方法
CN101965336B (zh) 2008-01-04 2015-06-17 英特利凯恩有限责任公司 某些化学实体、组合物和方法
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
WO2009114870A2 (en) 2008-03-14 2009-09-17 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
ES2586032T3 (es) 2008-03-28 2016-10-11 Hale Biopharma Ventures, Llc Administración de composiciones de benzodiazepinas
EP2671891A3 (en) 2008-06-27 2014-03-05 Amgen Inc. Ang-2 inhibition to treat multiple sclerosis
CA2730106A1 (en) 2008-07-08 2010-01-14 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
JP5836125B2 (ja) 2008-10-16 2015-12-24 ユニバーシティ オブ ピッツバーグ − オブ ザ コモンウェルス システム オブ ハイヤー エデュケイション 高分子量メラノーマ関連抗原に対する完全ヒト抗体およびその使用
US8476431B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Itellikine LLC Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
KR101835033B1 (ko) 2009-02-05 2018-03-08 이뮤노젠 아이엔씨 신규한 벤조디아제핀 유도체
CN102307875A (zh) 2009-02-09 2012-01-04 苏伯俭股份有限公司 吡咯并嘧啶基axl激酶抑制剂
US20120189641A1 (en) 2009-02-25 2012-07-26 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US20110171124A1 (en) 2009-02-26 2011-07-14 Osi Pharmaceuticals, Inc. In situ methods for monitoring the EMT status of tumor cells in vivo
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
TW201035088A (en) 2009-02-27 2010-10-01 Supergen Inc Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene DNA methyltransferase inhibitors
EP2401613A2 (en) 2009-02-27 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
US8642834B2 (en) 2009-02-27 2014-02-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
CN102448938A (zh) 2009-03-27 2012-05-09 阿迪生物科学公司 作为mek抑制剂的二氢吡啶磺酰胺和二氢吡啶硫酰胺
CA2760791C (en) 2009-05-07 2017-06-20 Intellikine, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US20120128670A1 (en) 2009-07-31 2012-05-24 OSI Pharmaceuticals, LLC mTOR INHIBITOR AND ANGIOGENESIS INHIBITOR COMBINATION THERAPY
MX2012002066A (es) 2009-08-17 2012-03-29 Intellikine Inc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos.
US20120157471A1 (en) 2009-09-01 2012-06-21 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives
BR112012008599A2 (pt) 2009-10-13 2019-09-24 Allostem Therapeutics Llc composto da formula (i), composto da fórmula (ia), composto da fórmula (ic), composto da fórmula (ii), composto da fórmula (iia), composto, método para tratamento de um transtorno hiperproliferativo em um mamífero, que inclui um humano, método para tratamento de uma doença, condição ou transtorno inflamatório em um mamífero, que inclui um humano, método para tratamento de um transtorno ou condição que é modulada pela cascata de meik em um mamífero, que inclui um himano, método para tratar ou prevenir câncer, composição farmacêutica e método para inibir uma enzima mek
WO2011049625A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Mansour Samadpour Method for aflatoxin screening of products
CA2779574C (en) 2009-11-05 2018-12-18 Rhizen Pharmaceuticals S.A. Novel kinase modulators
RU2573994C2 (ru) 2010-02-10 2016-01-27 Иммьюноджен, Инк Антитела против cd20 и их применение
KR20120127495A (ko) 2010-02-12 2012-11-21 화이자 인코포레이티드 8-플루오로-2-｛4-［(메틸아미노)메틸］페닐｝-1,3,4,5-테트라하이드로-6ｈ-아제피노［5,4,3-ｃｄ］인돌-6-온의 염 및 다형체
AU2011223655A1 (en) 2010-03-03 2012-06-28 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
US20110275644A1 (en) 2010-03-03 2011-11-10 Buck Elizabeth A Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
EP2571878B1 (en) 2010-05-17 2018-10-17 Incozen Therapeutics Pvt. Ltd. Novel 3,5-disubstitued-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5- disubstitued -3h-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridine compounds as modulators of protein kinases
ES2593256T3 (es) 2010-05-21 2016-12-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Compuestos químicos, composiciones y métodos para las modulaciones de cinasas
ES2695899T3 (es) 2010-06-16 2019-01-11 Univ Pittsburgh Commonwealth Sys Higher Education Anticuerpos contra endoplasmina y su uso
ES2543151T3 (es) 2010-10-20 2015-08-17 Pfizer Inc Derivados de 2-piridina como moduladores del receptor Smoothened
CA2817577A1 (en) 2010-11-10 2012-05-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
DK2663309T3 (en) 2011-01-10 2017-06-19 Infinity Pharmaceuticals Inc METHODS FOR PRODUCING ISOQUINOLINONES AND SOLID FORMS OF ISOQUINOLINONES
MX2013008833A (es) 2011-02-02 2013-12-06 Amgen Inc Metodos y composiciones relacionadas con la inhibicion de receptor del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (igf-1r).
CA2824864C (en) 2011-02-15 2019-04-09 Immunogen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
US20120214830A1 (en) 2011-02-22 2012-08-23 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
JP5808826B2 (ja) 2011-02-23 2015-11-10 インテリカイン， エルエルシー 複素環化合物およびその使用
US9150644B2 (en) 2011-04-12 2015-10-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Human monoclonal antibodies that bind insulin-like growth factor (IGF) I and II
TR201905909T4 (tr) 2011-04-19 2019-05-21 Pfizer Kanser tedavisi için anti-4-1bb antikorlarının ve adcc indükleyici antikorların kombinasyonları.
WO2012149014A1 (en) 2011-04-25 2012-11-01 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
MX365160B (es) 2011-05-04 2019-05-24 Rhizen Pharmaceuticals Sa Compuestos novedosos como moduladores de proteína cinasas.
PT3415139T (pt) 2011-06-14 2022-06-20 Neurelis Inc Administração de benzodiazepina
AU2012284088B2 (en) 2011-07-19 2015-10-08 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
MX2014000648A (es) 2011-07-19 2014-09-25 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos y sus usos.
HUE052198T2 (hu) 2011-07-21 2021-04-28 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology Inc Heterociklusos protein kináz inhibitorok
KR20140075693A (ko) 2011-08-29 2014-06-19 인피니티 파마슈티칼스, 인코포레이티드 헤테로사이클릭 화합물 및 그의 용도
MD20140023A2 (ro) 2011-09-22 2014-06-30 Pfizer Inc. Derivaţi de pirolpirimidină şi purină
US9630979B2 (en) 2011-09-29 2017-04-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use
EP3275902A1 (en) 2011-10-04 2018-01-31 IGEM Therapeutics Limited Ige anti-hmw-maa antibody
IN2014CN04183A (pl) 2011-11-08 2015-07-17 Pfizer
US9452215B2 (en) 2012-02-22 2016-09-27 The Regents Of The University Of Colorado Bourvadin derivatives and therapeutic uses thereof
EP3345624A1 (en) 2012-02-22 2018-07-11 The Regents Of The University Of Colorado Bouvardin derivatives and therapeutic uses thereof
KR20140144726A (ko) 2012-03-30 2014-12-19 리젠 파마슈티컬스 소시에떼 아노님 C-met 단백질 키나제의 조절제로서의 신규한 3,5-디치환-3h-이미다조[4,5-b]피리딘 및 3,5- 디치환 -3h-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b] 피리딘 화합물
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
KR102172897B1 (ko) 2012-06-08 2020-11-02 서트로 바이오파마, 인크. 부위-특이적 비-천연 아미노산 잔기를 포함하는 항체, 그의 제조 방법 및 그의 사용 방법
WO2014004639A1 (en) 2012-06-26 2014-01-03 Sutro Biopharma, Inc. Modified fc proteins comprising site-specific non-natural amino acid residues, conjugates of the same, methods of their preparation and methods of their use
EP2887965A1 (en) 2012-08-22 2015-07-01 ImmunoGen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
PL3584255T3 (pl) 2012-08-31 2022-05-16 Sutro Biopharma, Inc. Modyfikowane aminokwasy zawierające grupę azydkową
WO2014062838A2 (en) 2012-10-16 2014-04-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Pkm2 modulators and methods for their use
DK2914296T4 (da) 2012-11-01 2022-01-03 Infinity Pharmaceuticals Inc Behandling af cancere under anvendelse af PI3-kinase-isoform-modulatorer
EP2961434A2 (en) 2013-02-28 2016-01-06 ImmunoGen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
EP2961435B1 (en) 2013-02-28 2019-05-01 ImmunoGen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
KR102334260B1 (ko) 2013-03-14 2021-12-02 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. Ｊａｋ2 및 ａｌｋ2 억제제 및 이들의 사용 방법
US9745319B2 (en) 2013-03-15 2017-08-29 Araxes Pharma Llc Irreversible covalent inhibitors of the GTPase K-Ras G12C
EP2970194A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
CN105246482A (zh) 2013-03-15 2016-01-13 因特利凯有限责任公司 激酶抑制剂的组合及其用途
US9227978B2 (en) 2013-03-15 2016-01-05 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of Kras G12C
EP3401314B1 (en) 2013-03-15 2023-11-08 Araxes Pharma LLC Covalent inhibitors of kras g12c
DK3003309T3 (da) 2013-05-30 2020-12-14 Infinity Pharmaceuticals Inc Behandling af cancer med PI3-kinase-isoform modulatorer
WO2014194030A2 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
WO2015006555A2 (en) 2013-07-10 2015-01-15 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising multiple site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
CN105636586B (zh) 2013-10-03 2018-05-29 库拉肿瘤学公司 Erk抑制剂及使用方法
WO2015051241A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
NZ718430A (en) 2013-10-04 2021-12-24 Infinity Pharmaceuticals Inc Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2015054572A1 (en) 2013-10-10 2015-04-16 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c
TWI659021B (zh) 2013-10-10 2019-05-11 亞瑞克西斯製藥公司 Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ之抑制劑
EP3055298B1 (en) 2013-10-11 2020-04-29 Sutro Biopharma, Inc. Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use
US20160244452A1 (en) 2013-10-21 2016-08-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
UA115388C2 (uk) 2013-11-21 2017-10-25 Пфайзер Інк. 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань
WO2015155624A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Pfizer Inc. Dihydropyrrolopyrimidine derivatives
WO2015168079A1 (en) 2014-04-29 2015-11-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine or pyridine derivatives useful as pi3k inhibitors
EA033919B1 (ru) 2014-04-30 2019-12-10 Пфайзер Инк. Соединённые циклоалкилом дигетероциклические производные
CN106559991B (zh) 2014-06-19 2019-09-20 阿里亚德医药股份有限公司 用于激酶抑制的杂芳基化合物
WO2016001789A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
CN106999578B (zh) 2014-07-31 2022-03-04 美国政府(由卫生和人类服务部的部长所代表) 针对epha4的人类单克隆抗体和其用途
JO3556B1 (ar) 2014-09-18 2020-07-05 Araxes Pharma Llc علاجات مدمجة لمعالجة السرطان
WO2016049568A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Araxes Pharma Llc Methods and compositions for inhibition of ras
AR102094A1 (es) 2014-09-25 2017-02-01 Araxes Pharma Llc Inhibidores de proteínas kras con una mutación g12c
US9708348B2 (en) 2014-10-03 2017-07-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof
ES2746839T3 (es) 2014-12-18 2020-03-09 Pfizer Derivados de pirimidina y triazina y su uso como inhibidores de AXL
ES2898765T3 (es) 2015-04-10 2022-03-08 Araxes Pharma Llc Compuestos de quinazolina sustituidos y métodos de uso de los mismos
EP3283462B1 (en) 2015-04-15 2020-12-02 Araxes Pharma LLC Fused-tricyclic inhibitors of kras and methods of use thereof
US9901574B2 (en) 2015-04-20 2018-02-27 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Predicting response to alvocidib by mitochondrial profiling
CA2984421C (en) 2015-05-01 2024-04-09 Cocrystal Pharma, Inc. Nucleoside analogs for treatment of the flaviviridae family of viruses and cancer
EP3298021B1 (en) 2015-05-18 2019-05-01 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Alvocidib prodrugs having increased bioavailability
EP3302057A4 (en) 2015-06-04 2018-11-21 Kura Oncology, Inc. Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with mll proteins
TWI703150B (zh) 2015-06-04 2020-09-01 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 用於抑制ｍｅｎｉｎ及ｍｌｌ蛋白之交互作用的方法及組合物
WO2017009751A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives
US10144724B2 (en) 2015-07-22 2018-12-04 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
EP3331510A4 (en) 2015-08-03 2019-04-03 Tolero Pharmaceuticals, Inc. COMBINATORIAL THERAPIES FOR THE TREATMENT OF CANCER
US10875842B2 (en) 2015-09-28 2020-12-29 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
WO2017058805A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058902A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058768A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10882847B2 (en) 2015-09-28 2021-01-05 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
US10858343B2 (en) 2015-09-28 2020-12-08 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
WO2017058915A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
JP2018533939A (ja) 2015-10-19 2018-11-22 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｒａｓの阻害剤をスクリーニングするための方法
EA038635B9 (ru) 2015-11-16 2021-10-26 Араксис Фарма Ллк 2-замещенные соединения хиназолина, содержащие замещенную гетероциклическую группу, и способы их применения
CA3006743A1 (en) 2015-12-03 2017-06-08 Agios Pharmaceuticals, Inc. Mat2a inhibitors for treating mtap null cancer
US9988357B2 (en) 2015-12-09 2018-06-05 Araxes Pharma Llc Methods for preparation of quinazoline derivatives
CN114796520A (zh) 2016-01-27 2022-07-29 苏特罗生物制药公司 抗cd74抗体偶联物，包含抗cd74抗体偶联物的组合物以及抗cd74抗体偶联物的使用方法
TWI743096B (zh) 2016-03-16 2021-10-21 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 Menin-mll之橋聯雙環抑制劑及使用方法
HUE061989T2 (hu) 2016-03-16 2023-09-28 Kura Oncology Inc Szubsztituált tieno[2,3-D]pirimidin származékok mint menin-MLL inhibitorai és alkalmazási eljárások
WO2017172979A1 (en) 2016-03-30 2017-10-05 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use
CN109414596B (zh) 2016-05-12 2023-09-29 密歇根大学董事会 Ash1l抑制剂和用其进行治疗的方法
US11118233B2 (en) 2016-05-18 2021-09-14 The University Of Chicago BTK mutation and ibrutinib resistance
WO2017214269A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
US10870694B2 (en) 2016-09-02 2020-12-22 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Composition and methods of treating B cell disorders
CN110036010A (zh) 2016-09-29 2019-07-19 亚瑞克西斯制药公司 Kras g12c突变蛋白的抑制剂
EP3523289A1 (en) 2016-10-07 2019-08-14 Araxes Pharma LLC Heterocyclic compounds as inhibitors of ras and methods of use thereof
WO2018094275A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
WO2018098352A2 (en) 2016-11-22 2018-05-31 Jun Oishi Targeting kras induced immune checkpoint expression
EP3362471B1 (en) 2016-12-19 2021-11-17 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Profiling peptides and methods for sensitivity profiling
BR112019012976A2 (pt) 2016-12-22 2019-12-31 Amgen Inc inibidores de kras g12c e métodos de uso dos mesmos
EP3573966A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Fused n-heterocyclic compounds and methods of use thereof
EP3573954A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
EP3573971A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c modulators for treating cancer
EP3573970A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC 1-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)quinazolin-2-yl)azetidin-1-yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
WO2018140600A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc Fused hetero-hetero bicyclic compounds and methods of use thereof
US11358959B2 (en) 2017-01-26 2022-06-14 Araxes Pharma Llc Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
KR102607101B1 (ko) 2017-01-26 2023-11-29 제트엘아이피 홀딩 리미티드 Cd47 항원 결합 유닛 및 그것의 사용
US11944627B2 (en) 2017-03-24 2024-04-02 Kura Oncology, Inc. Methods for treating hematological malignancies and Ewing's sarcoma
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
TW201900633A (zh) 2017-05-25 2019-01-01 美商亞瑞克西斯製藥公司 Kras之共價抑制劑
EP3630746A1 (en) 2017-05-25 2020-04-08 Araxes Pharma LLC Compounds and methods of use thereof for treatment of cancer
WO2018218069A1 (en) 2017-05-25 2018-11-29 Araxes Pharma Llc Quinazoline derivatives as modulators of mutant kras, hras or nras
US11542248B2 (en) 2017-06-08 2023-01-03 Kura Oncology, Inc. Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with MLL proteins
EP3658588A1 (en) 2017-07-26 2020-06-03 Sutro Biopharma, Inc. Methods of using anti-cd74 antibodies and antibody conjugates in treatment of t-cell lymphoma
IL293443A (en) 2017-09-08 2022-07-01 Amgen Inc kras g12c inhibitors and methods of using them
US11497756B2 (en) 2017-09-12 2022-11-15 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Treatment regimen for cancers that are insensitive to BCL-2 inhibitors using the MCL-1 inhibitor alvocidib
EP3684814A1 (en) 2017-09-18 2020-07-29 Sutro Biopharma, Inc. Anti-folate receptor alpha antibody conjugates and their uses
EP3684361A4 (en) 2017-09-20 2021-09-08 Kura Oncology, Inc. MENINE-MLL SUBSTITUTE INHIBITORS AND METHODS OF USE
WO2019075367A1 (en) 2017-10-13 2019-04-18 Tolero Pharmaceuticals, Inc. PKM2 ACTIVATORS IN COMBINATION WITH OXYGEN REACTIVE SPECIES FOR THE TREATMENT OF CANCER
US10632209B2 (en) 2017-11-10 2020-04-28 The Regents Of The University Of Michigan ASH1L inhibitors and methods of treatment therewith
JP7414282B2 (ja) 2017-12-07 2024-01-16 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン Ｎｓｄファミリー阻害物質及びそれによる治療の方法
BR112020020246A8 (pt) 2018-04-05 2022-10-18 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology Inc Inibidores de cinase axl e uso dos mesmos
CA3099118A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
WO2019213516A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
CA3099045A1 (en) 2018-05-10 2019-11-14 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
US11096939B2 (en) 2018-06-01 2021-08-24 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
JP2021527064A (ja) 2018-06-07 2021-10-11 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン Ｐｒｃ１阻害剤及びそれを用いた治療方法
AU2019284472A1 (en) 2018-06-11 2020-11-26 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors for treating cancer
WO2020050890A2 (en) 2018-06-12 2020-03-12 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
KR20210038906A (ko) 2018-07-26 2021-04-08 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. 비정상적 acvr1 발현과 연관된 질환을 치료하는 방법 및 그에 사용하기 위한 acvr1 억제제
EP3829580A1 (en) 2018-08-01 2021-06-09 Araxes Pharma LLC Heterocyclic spiro compounds and methods of use thereof for the treatment of cancer
JP2022500454A (ja) 2018-09-17 2022-01-04 ストロ バイオファーマ インコーポレーテッド 抗葉酸受容体抗体コンジュゲートによる併用療法
KR20210083286A (ko) 2018-10-24 2021-07-06 아락세스 파마 엘엘씨 종양 전이를 억제하기 위한 g12c 돌연변이 kras 단백질의 억제제로서 2-(2-아크릴로일-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-일)-6-(1h-인다졸-4-일)-벤조니트릴 유도체 및 관련 화합물
JP2020090482A (ja) 2018-11-16 2020-06-11 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
WO2020106640A1 (en) 2018-11-19 2020-05-28 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
WO2020113071A1 (en) 2018-11-29 2020-06-04 Araxes Pharma Llc Compounds and methods of use thereof for treatment of cancer
CN113490499A (zh) 2018-12-04 2021-10-08 大日本住友制药肿瘤公司 用作治疗癌症的活性剂的cdk9抑制剂及其多晶型物
US20220002311A1 (en) 2018-12-20 2022-01-06 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
WO2020132651A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
TW202034924A (zh) 2018-12-20 2020-10-01 美商安進公司 Kif18a 抑制劑
MX2021007158A (es) 2018-12-20 2021-08-16 Amgen Inc Heteroarilamidas utiles como inhibidores de kif18a.
JP2022520361A (ja) 2019-02-12 2022-03-30 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド 複素環式タンパク質キナーゼ阻害剤を含む製剤
KR20210146288A (ko) 2019-03-01 2021-12-03 레볼루션 메디슨즈, 인크. 이환식 헤테로사이클릴 화합물 및 이의 용도
EP3931195A1 (en) 2019-03-01 2022-01-05 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
WO2020191326A1 (en) 2019-03-20 2020-09-24 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Treatment of acute myeloid leukemia (aml) with venetoclax failure
AU2020245437A1 (en) 2019-03-22 2021-09-30 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising PKM2 modulators and methods of treatment using the same
EP3962951A1 (en) 2019-05-03 2022-03-09 Sutro Biopharma, Inc. Anti-bcma antibody conjugates
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
JOP20210310A1 (ar) 2019-05-21 2023-01-30 Amgen Inc أشكال الحالة الصلبة
CA3145864A1 (en) 2019-07-03 2021-01-07 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Tyrosine kinase non-receptor 1 (tnk1) inhibitors and uses thereof
MX2022001302A (es) 2019-08-02 2022-03-02 Amgen Inc Inhibidores de kif18a.
MX2022001295A (es) 2019-08-02 2022-02-22 Amgen Inc Inhibidores de kif18a.
CN114401953A (zh) 2019-08-02 2022-04-26 美国安进公司 Kif18a抑制剂
MX2022001181A (es) 2019-08-02 2022-02-22 Amgen Inc Inhibidores de kif18a.
TW202126636A (zh) 2019-09-30 2021-07-16 美商阿吉歐斯製藥公司 作為ｍｅｎｉｎ抑制劑之六氫吡啶化合物
MX2022004656A (es) 2019-10-24 2022-05-25 Amgen Inc Derivados de piridopirimidina utiles como inhibidores de kras g12c y kras g12d en el tratamiento del cancer.
JP7340100B2 (ja) 2019-10-28 2023-09-06 メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ変異型の小分子阻害薬
JP2023515235A (ja) 2019-10-31 2023-04-12 大鵬薬品工業株式会社 ４－アミノブタ－２－エンアミド誘導体及びその塩
AU2020379734A1 (en) 2019-11-04 2022-05-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
CA3160142A1 (en) 2019-11-04 2021-05-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
US11739074B2 (en) 2019-11-04 2023-08-29 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
AU2020380315A1 (en) 2019-11-08 2022-05-26 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
CN114728960A (zh) 2019-11-14 2022-07-08 美国安进公司 Kras g12c抑制剂化合物的改善的合成
AU2020383535A1 (en) 2019-11-14 2022-05-05 Amgen Inc. Improved synthesis of KRAS G12C inhibitor compound
CN114980976A (zh) 2019-11-27 2022-08-30 锐新医药公司 共价ras抑制剂及其用途
WO2021106231A1 (en) 2019-11-29 2021-06-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation
WO2021142026A1 (en) 2020-01-07 2021-07-15 Revolution Medicines, Inc. Shp2 inhibitor dosing and methods of treating cancer
WO2021155006A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Les Laboratoires Servier Sas Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof
WO2021178597A1 (en) 2020-03-03 2021-09-10 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use
WO2021207310A1 (en) 2020-04-08 2021-10-14 Agios Pharmaceuticals, Inc. Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
WO2021204159A1 (en) 2020-04-08 2021-10-14 Agios Pharmaceuticals, Inc. Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
US20230174518A1 (en) 2020-04-24 2023-06-08 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Kras g12d protein inhibitors
WO2021215545A1 (en) 2020-04-24 2021-10-28 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c
WO2021257736A1 (en) 2020-06-18 2021-12-23 Revolution Medicines, Inc. Methods for delaying, preventing, and treating acquired resistance to ras inhibitors
US11858925B2 (en) 2020-07-10 2024-01-02 The Regents Of The University Of Michigan GAS41 inhibitors and methods of use thereof
KR20230031926A (ko) 2020-07-15 2023-03-07 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 종양의 치료에 사용되는 피리미딘 화합물을 포함하는 조합
CN116209438A (zh) 2020-09-03 2023-06-02 锐新医药公司 使用sos1抑制剂治疗具有shp2突变的恶性疾病
CN116457358A (zh) 2020-09-15 2023-07-18 锐新医药公司 作为ras抑制剂以治疗癌症的吲哚衍生物
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
CA3203111A1 (en) 2020-12-22 2022-06-30 Kailiang Wang Sos1 inhibitors and uses thereof
TW202309022A (zh) 2021-04-13 2023-03-01 美商努法倫特公司 用於治療具egfr突變之癌症之胺基取代雜環
CN117396231A (zh) 2021-04-30 2024-01-12 新基公司 使用抗BCMA抗体药物缀合物（ADC）与γ分泌酶抑制剂（GSI）的组合的组合疗法
EP4334321A1 (en) 2021-05-05 2024-03-13 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2022235870A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors for the treatment of cancer
EP4334324A1 (en) 2021-05-05 2024-03-13 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
EP4347041A1 (en) 2021-05-28 2024-04-10 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Small molecule inhibitors of kras mutated proteins
WO2023056589A1 (en) 2021-10-08 2023-04-13 Servier Pharmaceuticals Llc Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023114954A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023211812A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Nested Therapeutics, Inc. Heterocyclic derivatives as mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
US20240058465A1 (en) 2022-06-30 2024-02-22 Sutro Biopharma, Inc. Anti-ror1 antibody conjugates, compositions comprising anti ror1 antibody conjugates, and methods of making and using anti-ror1 antibody conjugates
WO2024010925A2 (en) 2022-07-08 2024-01-11 Nested Therapeutics, Inc. Mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8827305D0 (en) * 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
WO1995035275A1 (en) * 1994-06-22 1995-12-28 British Biotech Pharmaceuticals Limited Metalloproteinase inhibitors
EP0845987A4 (en) * 1995-08-08 2000-05-24 Fibrogen Inc C-PROTEINASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF CONDITIONS RELATED TO COLLAGEN OVERPRODUCTION

Also Published As

Publication number Publication date
CZ291106B6 (cs) 2002-12-11
CN1181066A (zh) 1998-05-06
RU2145597C1 (ru) 2000-02-20
MY113586A (en) 2002-04-30
JPH11501910A (ja) 1999-02-16
MX9706850A (es) 1997-11-29
DK0813520T3 (da) 2002-04-15
AU707510B2 (en) 1999-07-15
PE28797A1 (es) 1997-09-01
DE69618179D1 (en) 2002-01-31
TR199700913T1 (xx) 1998-02-21
DE69618179T2 (de) 2002-08-22
NZ303860A (en) 1998-08-26
NO974103D0 (no) 1997-09-05
IL117343A (en) 2002-08-14
FI973613A0 (fi) 1997-09-05
TW346488B (en) 1998-12-01
AU5029396A (en) 1996-09-23
ES2169794T3 (es) 2002-07-16
CN1122662C (zh) 2003-10-01
HUP9800462A2 (hu) 1998-07-28
FI973613A (fi) 1997-11-05
IL117343A0 (en) 1996-07-23
HK1041254A1 (zh) 2002-07-05
CA2214720C (en) 2004-01-27
EP0813520B1 (en) 2001-12-19
CA2214720A1 (en) 1996-09-12
WO1996027583A1 (en) 1996-09-12
NO974103L (no) 1997-11-05
ZA961876B (en) 1997-09-16
KR100269046B1 (ko) 2000-10-16
AR003935A1 (es) 1998-09-30
HUP9800462A3 (en) 1998-12-28
US5863949A (en) 1999-01-26
KR19980702820A (ko) 1998-08-05
CZ278297A3 (cs) 1998-11-11
NO313752B1 (no) 2002-11-25
EP0813520A1 (en) 1997-12-29
CN1316419A (zh) 2001-10-10
JP3753737B2 (ja) 2006-03-08
PT813520E (pt) 2002-04-29
PL322131A1 (en) 1998-01-05
BR9607362A (pt) 1997-12-30
CO4700432A1 (es) 1998-12-29
ATE211131T1 (de) 2002-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL184158B1 (pl) Nowe pochodne kwasu arylosulfonyloaminohydroksamowego kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania
KR100219976B1 (ko) 아릴설포닐 하이드록삼산 유도체
AU721748B2 (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
AP733A (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives.
US6077864A (en) Cyclic sulfone derivatives
AP1220A (en) Aryloxyarylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives.
WO1998034915A1 (en) N-hydroxy-beta-sulfonyl-propionamide derivatives and their use as inhibitors of matrix metalloproteinases
EP0895988B1 (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
US5994351A (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
US6107337A (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
KR100194258B1 (ko) 아릴설포닐 하이드록삼산 유도체
MXPA99006301A (en) Cyclic sulfone derivatives
MXPA99001808A (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20060307