UA48121C2 - Інгібітори матричних металопротеаз і фармацетична композиція на їх основі - Google Patents

Інгібітори матричних металопротеаз і фармацетична композиція на їх основі Download PDF

Info

Publication number
UA48121C2
UA48121C2 UA96041755A UA96041755A UA48121C2 UA 48121 C2 UA48121 C2 UA 48121C2 UA 96041755 A UA96041755 A UA 96041755A UA 96041755 A UA96041755 A UA 96041755A UA 48121 C2 UA48121 C2 UA 48121C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
denotes
carboxamide
formulas
leucine
hydroxy
Prior art date
Application number
UA96041755A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Арліндо Л. Кастелано
Арлиндо Л. Кастелано
Женгйі ЮАН
Стифен ХОРН
Тенг Дж. ЛІАК
Original Assignee
Сінтекс (С.Ш.А.) Інк.
Синтекс Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сінтекс (С.Ш.А.) Інк., Синтекс Инк. filed Critical Сінтекс (С.Ш.А.) Інк.
Publication of UA48121C2 publication Critical patent/UA48121C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids R2P(=O)(OH); Thiophosphinic acids, i.e. R2P(=X)(XH) (X = S, Se)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/14—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C07C323/59—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton with acylated amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/63—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/02—Monothiocarboxylic acids
    • C07C327/04—Monothiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C327/12—Monothiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
    • C07C327/32—Esters of monothiocarboxylic acids having sulfur atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/26—Oxygen atoms attached in position 2 with hetero atoms or acyl radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids R2P(=O)(OH); Thiophosphinic acids, i.e. R2P(=X)(XH) (X = S, Se)
    • C07F9/301—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids R2P(=O)(OH); Thiophosphinic acids, i.e. R2P(=X)(XH) (X = S, Se)
    • C07F9/306—Arylalkanephosphinic acids, e.g. Ar-(CH2)n-P(=X)(R)(XH), (X = O,S, Se; n>=1)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids R2P(=O)(OH); Thiophosphinic acids, i.e. R2P(=X)(XH) (X = S, Se)
    • C07F9/32—Esters thereof
    • C07F9/3205—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/3211—Esters of acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids R2P(=O)(OH); Thiophosphinic acids, i.e. R2P(=X)(XH) (X = S, Se)
    • C07F9/32—Esters thereof
    • C07F9/3205—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/3241—Esters of arylalkanephosphinic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/48—Phosphonous acids R—P(OH)2; Thiophosphonous acids including RHP(=O)(OH); Derivatives thereof
    • C07F9/4808—Phosphonous acids R—P(OH)2; Thiophosphonous acids including RHP(=O)(OH); Derivatives thereof the acid moiety containing a substituent or structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4816—Acyclic saturated acids or derivatices which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/60—Quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes

Abstract

У заявці описані сполуки формули (I): , (I) де R1 означає меркапто, ацетилтіо, карбоксі, гідроксікарбамоїл, алкоксікарбоніл, арилоксікарбоніл, аралкоксікарбоніл, бензилоксікарбамоїл або , де R6 означає необов"язково заміщений арил, причому арильна група являє собою хінол-2-їл, нафт-1-їл, нафт-2-їл, піридил чи фенил; R2 означає алкіл, аралкіл чи циклоалкілалкіл; R3 означає циклоалкіл, алкіл (необов"язково заміщений циклоалкілом, гідрокси, меркапто, алкілтіо, аралкоксі, карбоксі, аміно, алкіламіно, гуанідино, карбамоїлом, піридилом чи індолилом) або аралкіл (необов"язково заміщений гідроксі, карбоксі, алкілом чи алкоксі); R4 означає нітро, аміно, ціано, гідроксі, алкоксі, карбоксі, алкоксікарбоніл, алкілсульфоніл, галоалкіл, алкоксікарбонілалкіл, тетразоліл, карбамоїл (необов"язково заміщений алкілом чи діалкіламіноалкілом) або аміносульфоніл (необов"язково заміщений алкілом); і R5 означає водень, галоген чи гідроксли; у вигляді окремих стереоізомерів чи їх сумішей; або їх фармацевтично прийнятні солі. Ці сполуки придатні для інгібування активності матричних металопротеаз у ссаваців.

Description

Опис винаходу
Настоящее изобретение относится к соединениям и их фармацевтически приемлемь!м солям, обладающим 2 способностью ингибировать матричнье металлопротеазьі, в частности стромелизин и матрилизин, и, следовательно, пригодньмм для лечения болезненньїх состояний у млекопитающих, облегчаемьх ингибированием таких матричньїх металлопротеаз.
Матричнье металлопротеазьі представляют собой семейство протеаз, ответственньїх за разложение и реконструирование соединительньїх тканей. Представители зтого семейства ферментов обладают 70 многочисленньми свойствами, в том числе цинк- и кальций-зависимостью, секрецией в виде проферментов и 40 - БОуо-ной гомологичностьюо последовательности аминокислот. Семейство матричньїх металлопротеаз включает интерстициальнье коллагеназьї, полученнье из фибробластов/макрофагов и нейтрофилов, которье катализируют начальное расщепление и расщепление с ограниченной скоростью нативного коллагена типов |,
П.Ших. 19 Коллаген, главньй структурньій протеин у млекопитающих, является основньмм компонентом матрикса многих тканей, например, хрящевой, костной, ткани сухожилий и кожи. Интерстициальнье коллагеназь являются очень специфичньіми матричньми металлопротеазами, которне расщепляют коллаген с получением при зтом двух фрагментов, которье спонтанно денатурируют при физиологических температурах и позтому становятся чувствительньмми к расщеплению менее специфическими ферментами. Поскольку расщепление с помощью коллагеназьіь приводит к потере структурной целостности ткани-мишени, оно представляет собой необратимьй процесс, и, следовательно, является хорошей мишенью для терапевтического вмешательства.
Помимо интерстициальньїх коллагеназ ферментьі), относящиеся к семейству матричньїх металлопротеаз, включают две различнье, но очень близкие желатиназь: фермент 72 кДа, секретируемьй фибробластами, и фермент 92 кДа, вьісвобождаемьй из одноядерньїх фагоцитов. Зти желатиназьї обладают способностью с разлагать желатинь! (денатурированнье коллагень), нативньй коллаген типов ІМ и М, фибронектин и (3 нерастворимьй зластин.
Семейство матричньїх металлопротеаз также включает стромелизинь! 1 и 2, обладающие способностью расщеплять широкий спектр матричньїх субстратов, в том числе ламинин, фибронектин, протеогликань! и коллаген типов ІМ и ЇХ в их негеликоидальньх областях. --
Матрилизин (мнимая металлопротеаза или ММП) является недавно открьітьїм представителем семейства Га матричньїх металлопротеаз. Матрилизин обладает способностью разлагать широкий спектр матричньх субстратов, в том числе протеогликаньі, желатиньі, фибронектин, зластин и ламинин. Его зкспрессия бьла -- зафиксирована в одноядерньїх фагоцитах, зксплантатах матки крьс и в единичньїх случаях в опухолях. Ге)
Полагают, что ингибиторьї матричньх металлопротеаз пригодньї для лечения артритов, болезней, связанньх с резорбцией кости (таких, как остеопороз), увеличения деструкции коллагена, связанного с М диабетом, болезней периодонта, язв на роговице, язв на коже и метастазов опухолей. Предназначение и потенциальнье возможности использования ингибиторов коллагеназ описаньї, например, в -). Епгуте ІппІБШоп (1987), том 2, стр. 1-22, и в Огид Мемув 5 Ргозресімез (1990), том З, Мо8, стр. 453-458. Ингибиторьї магрнчньсх « металлопротеаз также являются предметом различньїх патентов и заявок на патентьї, например, патентов США З 589178 (Саїагау) и 5183900 (Саїагау), европейских опубликованньїх заявок на патенть! 0438223 (Вееспат) и с 0276436 (Б.Ноїйтапп-Іа Коспе), Международньїх заявок РСТ 92/21360 (Мегск), 92/06966 (Вееспат) и 92/09563
Із» (СІусотеад).
В изобретений предложень новье соединения, которне пригодньі в качестве ингибиторов матричньх металлопротеаз, в частности стромелизина и матрилизина, и которне зффективньі! при лечении болезненньх состояний, характеризующихся повьішенной активностью матричньїх металлопротеаз. е Таким образом, одним из предметов настоящего изобретения являются соединения формульі (1): (ее) вн о () - | во ї- пише -М о вів В" где
В обозначаєт меркапто, ацетилтио, карбокси, гидроксикарбамоил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, о аралкоксикарбонил, бензилоксиаминокарбонил или т ІК, три 60 он (где КУ обозначаєт необязательно замещенньй арил, причем арильная группа представляет собой хинол-2-ил, нафт-1-ил, нафт-2-ил, пиридил или фенил);
В2 обозначает алкил, аралкил или циклоалкилалкил;
ВЗ обозначаєет циклоалкил, алкил (необязательно замещенньїй циклоалкилом, гидрокси, меркапто, алкилтио, 65 аралкокси, карбокси, амино, алкиламино, гуанидино, карбамоилом, пиридилом или индолилом) или аралкил (необязательно замещенньй гидрокси, карбокси, алкилом или алкокси);
В обозначат нитро, амино, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкоксикарбонил, алкилсульфонил, галоалкил, алкоксикарбонилалкил, тетразолил, карбамоил (необязательно замещенньй алкилом или диалкиламиноалкилом) или аминосульфонил (необязательно замещенньй алкилом); и
В? обозначает водород, галоген или гидрокси; в виде отдельньїх стереоизомеров или их смесей; или их фармацевтически приемлемье соли.
Другой предмет настоящего изобретения относится к способам ингибирования активности матричньх металлопротеаз у млекопитающих, включающим назначениег млекопитающему в случаеє необходимости терапевтически зффективного количества соединения формуль! (І), как определено вьіше, в виде отдельного 70 стереоизомера либо в виде их смеси или его фармацевтически приемлемой соли.
Следующий предмет изобретения относится к фармацевтической композиции, пригодной для ингибирования активности матричньїх металлопротеаз у млекопитающих, включающей терапевтически зффективное количество соединения формульї (І), как определено вьіше, в виде отдельного стереоизомера либо в виде их смеси или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемьїй зксципиент.
Определения
В описаний изобретения и в формуле изобретения, если не указано иное, следующие терминьі имеют указаннье ниже значения: "вОосС" обозначаєт трет-бутоксикарбонил. "КБЗ3" обозначаєет бензилоксикарбонил (карбобензилокси). "ДМАП" обозначает М,М-диметиламинопиридин. "ДМФ" обозначаєет М,М-диметилформамид. "ЗДКИ" обозначает М-зтил-М'-(З-диметиламинопропил)карбодиимид. "ГОБТ" обозначает 1-гидроксибензтриазол. "Гидрокси" обозначаєт радикал -ОН. Ге! "Амино" обозначает радикал -МН». о "Ацелтио" обозначает радикал -ЗС(О)СН». "Галоген" обозначаєт бром, хлор или фтор. "Карбамоил" обозначает радикал -С(О)МН». "Карбокси" обозначаєт радикал -ФЧООН. ч- р р "Гидроксиамино" обозначаєт радикал -МНОН. сч "Гидроксикарбамоил" обозначает радикал -С(СО)МНОН. "Меркапто" обозначаєт радикал -5Н. ч р р "Бензилоксикарбамоил" обозначаєет -УЧОМ(НОСН»СвНвБ. со "Алкил" обозначает одновалентньій радикал с прямой или разветвленной цепью, состоящий только из углерода и водорода, не содержащий ненасьшщенньх связей и имеющий от одного до четьірех атомов углерода, «Ж например, метил, зтил, н-пропил, 2-метилпропил (изобутил), 1-метилотил (изопропил), н-бутил и 1,1-диметилотил (трет-бутил) и т.п. "Алкиламино" обозначает радикал формуль! -МНКа, где Ка обозначаєт алкил, как определено вьіше, а а « например, метиламино, зтиламино, изопропиламино, н-бутиламино и т.п. "Галоалкил" обозначает радикал формуль -КаКа, где Ка обозначаєт алкил, как определено вьіше, - с замещенньй одной или несколькими галогруппами (Ка), как определено вьше, например, 2-хлорзтил, а 2-бромзатил, трифторметили т.п. ,» "Диалкиламиноалкил" обозначаєт радикал формуль! КАМ(Ка)», где каждьій КА независимо друг от друга а а/2 а обозначает алкильньій радикал, как определено вьіше, например, диметиламинозтил, дизтиламино-н-пропил, диметиламино-н-пропил и т.п. т» "Аминосульфонил" обозначает -5(0)2МН». "Алкилсульфонил" обозначаєт радикал формульі -5(035Ка, где Ка обозначаєт алкил, как определено вьіше,
Го) 2Ча а например, метилсульфонил, зтилсульфонил, изопропилсульфонил и т.п. - "Алкилтио" обозначаєет радикал формуль! -5Ка, где Ка обозначаєт алкил, как определено вьіше, например, а а юю 50 метилтио, зтилтио, изопропилтио, н-бутилтис и т.п. "Алкокси" обозначаєт радикал формуль! -ОКаА, где Ка обозначаєт алкил, как определено вьіше, например, а а - метокси, зтокси, н-пропокси, 1-метилзтокси, н-бутокси, трет-бутокси и т.п. "Алкоксикарбонилалкил" обозначает радикал формуль! -Кас(ОКь, где Ка обозначаєт алкил, как определено вьше, и КУ обозначает алкокси, как определено вьіше, например, метоксикарбонилотил, зтоксикарбонилозтил, метоксикарбонилизопропил и т.п. о "Арил" обозначаєт радикал хинол-2-ил, нафт-1-ил, нафт-2-ил или фенил. "Арилокси" обозначаєт радикал формуль! -ОКЬ, где Ку обозначаєт арил, как определено вьіше, например,
Ь Ь іме) фенокси, хинол-2-илокси, нафт-1-илокси или нафт-2-илокси. "Аралкил" обозначаеєт радикал формуль! -КАКьЬ, где Ка обозначаєт алкил, как определено вьіше, и КК агь а ге) бо обозначает арил, как определено вьіше, например, бензил, фенилотилен, З-фенилпропил, 2-хинол-2-илзтил и т.п. "Аралкокси" обозначает радикал формуль! -ОКакК»ь, где Ка обозначаєт алкил, как определено вьіше, и Кь обозначает арил, как определено вьіше, например, бензилокси, 2-хинол-2-илзатокси, З-нафт-2-илпропокси и т.п. "Алкоксикарбонил" обозначаєет радикал формуль! -С(О)КЬ, где Ку обозначает алкокси, как определено вьіше, 65 например, метоксикарбонил, зтоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и т.п. "Аралкоксикарбонил" обозначает радикал формуль! -С(О)Ко, где Ко обозначает аралкокси, как определено вьіше, например, бензилоксикарбонил, 2-хинол-2-илотоксикарбонил и т.п. "Циклоалкил" обозначает одновалентньй циклический радикал, состоящий только из атомов углерода и водорода, не содержащий ненасьшщенньїх связей и имеющий от пяти до семи атомов углерода, например, ЦциИклопентил, циклогексил и циклогептил. "Циклоалкилалкил" обозначает радикал формуль! -КеКа, где Ка обозначаєт алкил, как определено вьіше, и Ке обозначает циклоалкил, как определено вьше, например, циклогексилметил, циклогексилзтил, циклопентилметил и т.п. "Фосфиноил" обозначает радикал формуль! НоР(О)-, в котором 2 атома водорода могут бьіть замещень! /о другими группами. "Необязательньй" или "необязательно" обозначаєт, что последовательно описаннье действия или обстоятельства могут иметь место или их может не бьіть и что описание включаєт ситуации, когда указаннье действия или обстоятельства имеют место, и ситуации, когда они отсутствуют. Например, "необязательно замещенньій хинол-2-ил" обозначает, что радикал хинол-2-ил может бьть замещенньм или может бьть /5 незамещенньм и что определение включает радикальі как замещенньй хинол-2-ил, так и хинол-2-ил, не имеющий замещения. "Необязательно замещенньій арил" обозначает радикал хинол-2-ил, нафт-1-ил, нафт-2-ил, пиридил или фенил, необязательно замещенньй одним или более заместителями, вьібранньми из группьі, включающей галоген, алкил, алкокси, гидрокси и нитро, например, б-нитрохинол-2-ил, б-фторхинол-2-ил, б-годроксихинол-2-ил, б-метоксихинол-2-ил, б-нитронафт-1-ил, б-хлорнафт-1-ил, б-гидроксинафт-1-ил, б-метоксинафт-1-ил, б-нитронафт-2-ил, б-хлорнафт-2-ил, б-гидроксинафт-2-ил, б-метоксинафт-2-ил, б-нитрофенил, б-хлорфенил, б-гидроксифенил, б-метоксифенил и т.п. "Аминозащитная группа" в контексте настоящего описания ообозначает органические группь, предназначеннье для защитьй атомов азота от нежелательньх реакций во время процессов синтеза, и с об Включает, но не оограничена ими, бензил, ацил, ацетил, бензилоксикарбонил (карбобензилокси), пара-метоксибензилоксикарбонил, пара-нитробензилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и т.п. і) "Фармацевтически приемлемая соль" обозначает такие соли, которне сохраняют биологическую зффективность и свойства свободньх оснований или свободньх кислот и которве не являются нежелательньми по биологическим или иньмм причинам. Если соединениє существуєт в виде свободной - де зо Кислоть, требуемая соль может бьїть получена способами, известньми обьчньм специалистам в данной области техники, такими, как обработка соединения неорганическими кислотами, такими, как, соляная кислота, с бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п.; или органическими «- кислотами, такими, как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малеийновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная со
З5 Кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая «г кислота, зтансульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и т.п. Если соединение существует и виде свободною основания, требуемая соль может бьіть также получена способами, известньми обьічньм специалистам в данной области техники, такими, как обработка соединения неорганическим основанием или органическим основанием. Соли, образованнье неорганическими « 70 основаниями, включают, но не ограничень ими, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, железа, в с цинка, меди, марганца, алюминия и т.п.
Соли, образованнье из органических оснований, включают, но не ограниченьй ими, соли первичньх, ;» вторичньїх и третичньїх аминов, замещенньїх аминов, включающих встречающиеся в естественньїх условиях замещеннье аминь, циклические аминьй и основнье ионобменнье смоль, такие, как изопропиламин, триметиламин, дизтиламин, тризтиламин, трипропиламин, зтаноламин, 2-диметиламинозтанол, ї5» 2-дизтиламинозтанол, триметамин, дициклогексиламин, лизин, аргинин, гистидин, кофейн, прокайин, гидрабамин, холин, бетаин, зтилендиамин, глюкозамин, метилглюкамин, теобромин, пуриньі, пиперазин, пиперидин, М-зтил со пиперидин, полиаминньсе смоль; и т.п. - "Млекопитающие" включают людей и всех домашних и диких животньх, в том числе, но не ограничиваясь
МИ, крупньій рогатьй скот, лошадей, свиней, овец, коз, собак, кошеки т.п. ю "Терапевтически зффективное количество" относится к такому количеству соединения формуль! (І), которое,
Кк будучи назначенньм млекопитающему в случае необходимости является достаточньм для осуществления лечения, как определено ниже, состояний болезни, облегчаемьх путем игибирования активности матричной металлопротеазьі, в частности активности стромелизина и матрилизина. Количество соединения формульі (І), в Которое составляет "терапевтически зффективное количество", изменяется в зависимости от соединения, состояния болезни и ее серьезности, а также от млекопитающего, подвергаемого лечению, однако оно может
Ф) бьїть определено в соответствии с общепринятой практикой обьічньім специалистом в данной области техники ка на основе его собственньїх знаний и настоящего описания. "Лечение" или "лечить" и контексте настоящего описания охватьївает любое лечение состояния болезни у бо Ммлекопитающего, прежде всего у человека, которое облегчается путем ингибирования активности матричньх металлопротеаз, в частности активности стромелизина и матрилизина и т.п.; и включает: (І) предупреждение наступления болезненного состояния у млекопитающего, в частности, если указанное млекопитающее предрасположено к болезненному состоянию, но еще не установлено, что таковое наступило; (І) ингибирование болезненного состояния, т.е. прекращение его развития; или 65 (І) облегчение болезненного состояния, т.е. обеспечение регресса болезненного состояния. "Стереоизомерь" относятся к соединениям, имеющим одинаковую молекулярную формулу и природу или последовательность связей, но отличающимся по ориентации их атомов в пространстве.
Используемая в настоящем описаний номенклатура в основном представляет собой модифицированную форму номенклатурь І.0.Р.А.С. (Международного союза теоретической и прикладной химии), согласно которой боединения по изобретению названьй как производнье пептидов. Соєединения формуль (І) или их фармацевтически приемлемье соли имеют в своей структуре по крайней мере два асимметричньїх атома углерода и, следовательно, могут существовать в виде отдельньїх стереоизомеров, рацематов и в виде смесей знантиомеров и диастереомеров. Все указаннье отдельнье стереоизомерь, рацемать! и их смеси включень! в обьем данного изобретения. 70 При обозначении отдельньїх стереоизомеров соединений формуль! (І) абсолютньй дескриптор К или 5 может бьїть отнесен к хиральньім атомам углерода в соответствии с методикой "Правила Последовательности"
Кана, Ингольда и Прелога.
Кроме того, те части соединений формуль! (І), которне включают КЗ вместе с примькающим атомом азота й карбонильной группой, могут бьіть отнесеньі к фрагментам о-аминокислот и соответственно названь.
Например, следующее соединение формульі (1): о и пре Й во-н-с па у ев
Щ По н 9) Но где В обозначаєт гидроксикарбамоил; 22 обозначаєт 2-метилпропил; ВЗ обозначаєт 2-метилпропил; Гези обозначает метоксикарбонил; и о обозначает водород, названо в описаний с
М-(4-метил-2-М"-гидроксикарбамо-ил)метилпентаноил)-І -лейцин-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбоксамидом. Ге)
А. Применение
Соединения формуль! (І) пригодньі в качестве ингибиторов матричньїх металлопротеаз млекопитающих, в частности стромелизина и матрилизина, предотвращая тем самьм разложение коллагена в организме млекопитающего. Таким образом, соединения пригодньї для лечения болезненньїх состояний, связанньх с - увеличенной активностью матричньїх металлопротеаз, в частности с увеличенной активностью стромелизинаий «М матрилизина, таких, как артрить! и остеоартритьї, метастазь! опухолей, болезни периодонта и язвь! роговиць.
Смотри, например, Агійгів апа Кпештаїйівт (1993), том 36, Мо2, стр. 181-189; Агпійгцв апа Кпештаїйзт (1991), - том 34, Мо9, стр. 1073-1075; Зетіпаге Іп Апйпгйв . апа КПеитайвзт (1990), том 19, Мо4, Приложение 1, (оо) (февраль), стр. 16-20; ЮОгидвз ої (Ше Ешшге (1990), том 15, Мо5, стр. 495-508; и 9. Епгуте ІппІБбШоп (1987), том 2, стр. 1-22. З
Б. Испьітание
Способность соединений формуль (І) ингибировать активность матричной металлопротеазьі, в частности активность стромелизина или матрилизина, может бьіть продемонстрирована различньїми опьтами Іп мікго и Іп « мімо, известньми обьічньмм специалистам в данной области техники, например, такими опьтами, которье З7З 70 описань в Апаї. Віоспет. (1985), том 147, стр. 437, или их модификациями. с В. Общее назначение з Введение соединений формуль (І) или их фармацевтически приемлемьїх солей в чистом виде или в виде соответствующей фармацевтической композиции может бьіть осуществлено с помощью любьїх приемлемьсх способов введения или агентов, служащих подобньім целям. Таким образом, введение может осуществляться, 395 например, оральньм, назальньм, парентеральньм, локальньм, трансдермальньм или ректальньм путем в е виде твердьїх, полутвердьїх дозируемьх форм, лиофилизированного порошка или жидких дозируемьх форм, (ее) например, таких как таблетки, суппозитории, пилюли, мягкие зластичнье или твердье желатиновье капсуль, -з порошки, растворь, суспензий или азрозоли и т.п., предпочтительно в формах унифицированньх доз, пригодньїх для простого введения с точной дозировкой. Композиции могут включать обьчньй ко 50 фармацевтический носитель или зксципиент и соединение формульї (І) в качестве действующего вещества и, га кроме того, могут включать другие лекарственнье средства или фармацевтические средства, носители, адьюванть и т.д.
Обьічно в зависимости от назначаемого способа введения фармацевтически приемлемье композиции могут содержать от приблизительно 1масс.9о до приблизительно 9Умасс.9о соединения(ий) формульі (І) или его (их) 59 фармацевтически приемлемой(ьх) соли(ей) и от УОмасс.ю до Лмасс.бо фармацевтически пригодного
ГФ) зксципиента. Предпочтительно композиция должна содержать от приблизительно 5масс.9о до приблизительно 7 75масс.бо соединения(ий) формуль (І) или его (их) фармацевтически приемлемой(ьх) соли(ей), при зтом остальное приходится на долю фармацевтически приемлемьїх зксципиентов.
Предпочтительньїм путем введения является оральньй, с использованием обьічной суточной схемь! приема бо лекарственного средства, которая может корректироваться в зависимости от степени серьеезности подлежащего лечению состояния болезни. Для такого орального введения фармацевтически приемлемую композицию, содержащую соединение(я) формульі (І) или егоїих) фармацевтически приемлемую(ье) соль(и), получают путем включения любьїх обьічно используемьїх зксципиентов, таких, как, например, фармацевтически чистье маннит, лактоза, крахмал, прежелатинизированньй крахмал, стеарат магния, натрийсахарин, тальк, зфирнье бо производнье целлюлозьі, глюкоза, желатин, сахароза, цитрат, пропилгаллат и т.п.. Такие композициийи имеют форму растворов, суспензий, таблеток, пилюль, капсул, порошков, композиций с о непрерьівньі!м вьісвобождением лекарства и т.п.
Предпочтительно такие композициий должньі иметь форму капсул, капель или таблеток и, кроме того, ДОолжнь! включать разбавитель, такой, как лактоза, сахароза, дифосфат кальция и т.п., дезинтегратор, такой, как натрийкроскармелоза или ее производнье; замасливатель, такой, как стеарат магния и т.п.; и связующее вещество, такое, как крахмал, смола акации, поливинилпирролидон, желатин, зфирнье производнье целлюлозьии т.п.
Соединения формуль (І) или их фармацевтически приемлемье соли могут также бьіть приготовлень! в 7/0 фФорме суппозитория, с использованием, например, от приблизительно 0,595 до приблизительно 5090 действующего вещества, распределенного в медленно растворяющемся внутри организма носителе, например, полиоксизтиленгликолях и полизтиленгликолях (ПОГ), например, ПОГ 1000 (9695) и ПОГ 4000 (4905).
Жидкие композиции для фармацевтического назначения могут, например, бьть приготовлень! путем растворения, диспергирования и т.д. соединения(ий) формульї (І) (от приблизительно 0,595 до приблизительно 7/5 2090) или его(их) фармацевтически приемлемой(ьх) соли(ей) и необязательно фармацевтических адьювантов в носителе, таком, как, например, вода, физиологический раствор, водная декстроза, глицерин, зтанол и т.п., для получения раствора или суспензии.
При необходимости фармацевтическая композиция по изобретению может также содержать небольшие количества добавочньїх веществ, таких как смачивающие или змульгирующие агентьї, забуферивающие рн го агенть, антиоксидантьі и т.п. такие, как, например, лимонная кислота, сорбитанмонолаурат, тризтаноламинолеат, бутилированньй гидрокситолуол и т.д.
Практические способьії получения таких дозируемьх форм известньї или очевидньї для специалистов в данной области техники; например, см. в Кетіпдіоп'з Рпагтасеціїса! Зсіепсез, 18-е издание, (Маск РибіїзпІпа
Сотрапу, Еазіеп, Реппзуїмапіа, 1990). Применяемая композиция в любом случає должна содержать сч об Терапевтически зффективное количество соединения формуль! (І) или фармацевтически приемлемой соли для леченмя болезненного состояния, которое может бьіть облегчено путем ингибирования активности матричньх і) металлопротеаз в соответствии с рекомендациями настоящего изобретения.
Соединения формульї (І) или их фармацевтически приемлемьсе соли должньі применяться в терапевтически зффективном количестве, которое в значительной степени зависит от различньх факторов, включающих - п зо активность конкретного применяемого соединения, метаболическую стабильность и продолжительность действия соединения, возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол пациента, диету, режим и время с введения, скорость зкскреции, комбинацию лекарств, сереезность конкретного состояния болезни и терапию, «- которой подвергается пациент. Обьчно терапевтически зффективная суточная доза составляет от приблизительно 0,14мг до приблизительно 14,З3мг/кг веса тела в день для соединения формуль (І) или его со з5 фармацевтически приемлемой соли; предпочтительно от приблизительно 0,7мг до приблизительно 1Омг/кг веса «г тела в день; и найболее предпочтительно от приблизительно 1,4мг до приблизительно 7,2мг/кг веса тела в день. Например, при назначений человеку весом 7Окг диапазон доз может бьіть от приблизительно 10мг до приблизительно 1,0г соединения формуль (І) или его фармацевтически приемлемой соли в день, предпочтительно от приблизительно 5О0мг до приблизительно 700мг в день, и найболее предпочтительно от « приблизительно 100мг до приблизительно 50Омг в день. з с Предпочтительной группой соединений формуль! (І), как описано вьіше в "Кратком изложениий сущности й изобретения", являются те соединения, в которьїх КЕ! обозначает меркапто или ацетилтио. ,» Внутри зтой группьі предпочтительной подгруппой соединений являются такие соединения, в которьх В 2 обозначаєт алкил, аралкил, циклоалкилалкил; БО обозначаєт циклоалкил или алкил (необязательно замещенньй циклоалкилом, гидрокси, аралкокси, алкилтио, пиридилом или индолилом); КЕ" обозначает циано, ве карбокси, гидрокси, алкокси, алкюоксикарбонил, алкоксикарбонилалкил, карбамоил (необязательно замещенньй о аралкиламиноалкилом) или аминосульфонил (необязательно замещенньй алкилом); и В? обозначаєт водород.
Внутри зтой подгруппь! предпочтительньм классом соединений являются такие соединения, в которьх В 2 - обозначаєт алкил; КО обозначаєт циклогексил, алкил (необязательно замещенньй циклогексилом, гидрокси, іме) 50 бензилокси, метилтио, пиридилом или индолилом); и 7 ообозначаєт карбокси, алкоксикарбонил и щк аминосульфонил.
Внутри зтого класса соединим предпочтительньі соединения, в которьїх Б 7 обозначаєет 2-метилпропил.
Особенно предпочтительньми являются такие соединения, в которьїх ВЕ? ооозначаєет 2-метилпропил.
Другой предпочтительной группой соединений формуль (І), как описано вьіше в "Кратком изложений сущности изобретения", являются те соединения, в которьх В! обозначает карбокси. о Внутри зтой группьі предпочтительной подгруппой соединений являются такие соединения, в которьх В 2 іме) обозначаєт алкил, аралкил, циклоалкилалкил; БО обозначаєт циклоалкил или алкил (необязательно замещенньй циклоалкилом, гидрокси, аралкокси, алкилтио, пиридилом или индолилом); В" обозначает циано, 60 гидрокси, алкокси, карбокси, алюоксикарбонил, алкоксикарбонилалкил, карбамоил (необязательно замещенньй аралкиламиноалкилом) или аминосульфонил (необязательно замещенньй алкилом); и КЕ? обозначаєт водород.
Внутри зтой подгруппь! предпочтительньм классом соединений являются такие соединения, в которьх В 2 обозначаєт алкил; КО обозначаєт циклогексил, алкил (необязательно замещенньй циклогексилом, гидрокси, бензилокси, метилтио, пиридилом или индолилом); и Б обозначаєт карбокси, алкоксикарбонил. и 65 аминосульфонил.
Внутри зтого класса соєдинений предпочтительнь! соединения, в которьїх В 2 обозначаєт 2-метилпропил.
Особенно предпочтительньми являются такие соединения, в которьїх Кк З обозначаєт циклогексил, 2-метилпропил, пирид-З-илметил, 1-бензилоксизтил, 1-метилпропил, 1,1-диметилотил, 1-гидроксизтил и индол-2-илметил; и В" обозначаєт метоксикарбонил.
Другой предпочтительной группой соединений формуль (І), как описано вьіше в "Кратком изложений сущности изобретения", являются те соединения, в которьїх В! обозначаєт гидроксикарбамоил.
Внутри зтой группьі предпочтительной подгруппой соединений являются такие соединения, в которьх В 2 обозначаєт алкил, аралкил, циклоалкилалкил; БО обозначаєт циклоалкил или алкил (необязательно то замещенньй циклоалкилом, гидрокси, аралкокси, алкилтио, пиридилом или индолилом); КЕ" обозначает циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкоксикарбонил, алкоксикарбонилалкил, карбамоил (необязательно замещенньй аралкиламиноалкилом) или аминосульфонил (необязательно замещенньй алкилом); и КЕ? обозначаєт водород.
Внутри зтой подгруппь! предпочтительньмм классом соединений являются такие соєдинения, в которьх В 2 /5 обозначает алкил; ВЗ обозначает циклогексил, алкил (необязательно замещенньй циклогексилом, гидрокси, бензилокси, метилтио, пиридилом или индолилом); и 7 ообозначаєт карбокси, алкоксикарбонил и аминосульфонил.
Внутри зтого класса соединений предпочтительнь! соединения, в которьїх Б 2 обозначаеєт 2-метилпропил.
Особенно предпочтительньми являются такие соединения, в которьїх Кк З обозначаєт циклогексил, 2-метилпропил, пирид-З-илметил, 1-бензилоксизтил, 1-метилпропил, 1,1-диметилотил, 1-гидроксизтил и индол-2-илметил.
Соответственно найболее предпочтительньми соединениями формульі (І) являются следующие:
М-(4-метил-2-(М"-гидроксикарбамоил)метилпентаноил)-І -триптофан-М'-(4-карбоксифенил)карбоксамид;
М-(4-метил-2-(М"-гидроксикарбамоил)метилпентаноил)-І -лейцин-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбоксамид; с
М-(4-метил-2-(М"-гидроксикарбамоил)метилпентаноил)-І -лейцин-М'-(4-карбоксифенил)карбоксамид; о
М-(4-метил-2-меркаптометилпентаноил)-І -лейцин-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбоксамид;
М-(4-митил-2-ацетилтиометилпентаноил)-І -лейцин-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбоксамид;
М-(4-метил-2-карбоксиметилпентаноил)-І -лейцин-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбоксамид;
М-(4-метил-2-(М"-гидроксикарбамоил)метилпентаноил)-І -дциклогексилглицин-М'-(4-метоксикарбонилфенил/)ка -- рбоксамид; и сч
М-(4-метил-2-(М"-гидроксикарбамоил)метилпентаноийл)-І -трет-лейцин-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбокса
Мид. ьо
Получение соединений формульі (І) со
Соединения формуль (І), как в виде отдельньїх стереоизомеров, так и виде их смесей, а также их фармацевтически приемлемье соли являются производньіми пептидов, которьіе могут бьіть получень! из « производньїх составляющих 5-аминокислот. Стандартнье способьії образования пептидньїх связей дополнительно приведеньі у М.Водапз2Ку и др. в Пе Ргасіїсе ої Рерінде Зупіпевзів (1984), изд-во Зргіпдег; М.
Водапза2Ку, РгіІпсіріез ої РеріЦде Зупіпевзіз (1984), изд-во Зргіпдег; 9У.Р.ОСгеепвіеіп и др., Спетівігу ої (Ше «
Атіпо Асіаз (1961), том. 1-3, допп УМПеу апа Бопв Іпс.; .К.Реції, Зупіпейс Рерідез (1970), том 1-2, Мап
Мовігапа КеІпроїд Сотрапу. о) с Амиднье сочетания, используемье для образования соединений формуль! (І), обьічно вьіполняют с "» помощью карбодиимидного метода с такими реагентами, как дициклогексилкарбодиймид /- или " М'-зтил-М'З-диметиламинопропил)ікарбодиимид (ЗДКИ) в присутствий 1-гидроксибензтриазола (ГОБТ) в инертном растворителе, таком, как диметилформамид (ДМФ). Другие способьї образования амидной или пептидной связи включают, но не ограничень! ими, способь! синтеза с использованием хлорангидрида кислоти, ве ацилазида, смеси ангидрида или активированного зфира, такого, как нитрофенильньїй зфир. Обьічно проводят со амидньсе сочетания в фазе раствора с пептидньмми фрагментами или без них.
Вьібор защитньїх групп для концевьїх амино- или карбоксильньїх групп соединений, используемьх для - получения соединений формульї (І), частично определяется конкретньми условиями амидного или пептидного
Ге 20 сочетания, а частично компонентами аминокислоть и/или пептида, участвующими в реакции сочетания. Обьічно используемье аминозащитнье группьі включают таковье, хорошо известнье в данной области техники, -З например, бензилоксикарбонил (карбобензилокси, пара-метоксибензилоксикарбонил, пара-нитробензилокси-карбонил, трет-бутоксикарбонил (ВОС) и т.п. Предпочтительно использовать либо ВОС, либо бензиолксикарбонил (КБЗ) в качестве защитной группь! для д-аминогруппь! из-за относительной простоть 22 ее удаления слабьми кислотами, например, трифторуксусной кислотой (ТФК) или соляной кислотой в
ГФ) зтилацетате; или с помощью каталитического гидрирования.
Индивидуальнье стереоизомерьі соединений формуль (І) можно разделять способами, известньіми о обьічньм специалистам в данной области техники, например, путем селективной кристаллизации или хроматографии, и/или способами, приведенньї!ми в описаний. 60 Комбинации заместителей и/или переменньїх в соединениях формуль! (І) и их промежуточньїх продуктов допустимь! только в тех случаях, если такие комбинации приводят к получению стабильньх соединений.
А. Получение соединений формуль! (Е)
Соединения формуль (Е) являются промежуточньми продуктами, применяемьми для получения соєдинений формуль! (І), и их получают в соответствии со следующей реакционной схемой 1, где В? и 29 имеют 65 значения, указаннье вьіше в "Кратком изложений сущности изобретения", и БК 12 обозначает мезил или тозил.
Реакционная схема 1 о в яо о І: ЩЕ кг й в-ї освасву Шини п- едечуттнсь, '. бенесту осСнесСЯУ А оснасЕ о й (Рв) іх ь) (Єв) в-з3 о о т т-во 2. (ке) фо в'язнО-- Шен щи Шаожня
І 7 (та) осн, он о М (де) (Е)
Соединения формуль (Еа) могут бьіть полученьі в соответствии со способами, известньіми обьічньм 2о специалистам в данной области техники (например, см. публикацию Европейского патента 0276436), или могут бьїть получень в соответствии со способом, описанньім ниже в примере 1. Соединения формуль! (Ед) являются коммерчески доступньіми или могут бьть полученьі в соответствии со способами, известньми обьічньм специалистам в данной области техники.
Обьічно соединения формуль! (Е) получают сначала с помощью обработки соединения формуль! (Еа) сч г5 параформальдегидом в апротонном растворителе, предпочтительно тетрагидрофуране и метиленхлориде при 0 - 157С, предпочтительно при 0"С в присутствий основания, предпочтительно диизопропилотиламина и і) бис(триметилсилил)ацетамида. Образовавшийся раствор доводят до 25 - 37"С, предпочтительно до 37"С, в течение 18 часов. Затем соединение формульи (ЕБ) вьіделяют с помощью стандартньїх способов, предпочтительно путем вьіпаривания растворителя, зкстракции и фильтрации. «- зо Затем соединение формуль! (ЕБ) в апротонном растворителе, предпочтительно метиленхлориде, охлаждают до температурь! от приблизительно -207 до приблизительно 0"С, предпочтительно до приблизительно -2076. с
Затем соединение формуль (Ес) подвергают зстерификации путем стандартной процедурь! обработки спирта с о/д помощью от по крайней мере стехиометрического количества до приблизительно 10095-ного избьтка либо мезилхлорида, либо тозилхлорида в течение определенного периода времени, предпочтительно в течение со з5 приблизительно 15 минут при -20"С, а затем в течение определенного периода времени, предпочтительно «г приблизительно 3,5 часов, при комнатной температуре. Затем соединение формуль: (Ес) вьіделяют из реакционной смеси путем стандартньїх процедур вьіделения, предпочтительно путем зкстракции, фильтрации и упаривания.
Затем соединение формуль! (Ес) в апротонном растворителе, предпочтительно ДМФ, подвергают « взаймодействию с солью соединения формуль! (Ед) (предпочтительно с натриевой солью, образовавшейся в з с результате взаймодействия соединения формуль (Е4) с гидридом натрия в апротонном растворителе, предпочтительно ДМФ) в течение приблизительно 16 - 20ч., предпочтительно в течение 18ч., при начальной ;» температуре приблизительно 0"С и медленном нагреваний до комнатной температурь. Образовавшееся соединение формуль! (Ее) вьіделяют из реакционной смеси с помощью стандартньїх методов вьіделения, таких,
Как зкстракция, упаривание и бьстрая хроматография. ї5» Затем соединение формуль! (Ее) подвергают гидролизу в щелочньїх условиях, предпочтительно в присутствии гидроксида натрия, для получения соегдинения формуль! (Е), которое вьіделяют из реакционной со смеси путем стандартньїх методов вьіделения. - Б. Получение соединений формуль! (Та) з 50 Соевдинения формуль! (18) являются соєдинениями формуль! (І), в которьїх КВ обозначаєт
П тя кава он где КУ обозначаєт необязательно замещенньій арил, причем арильная группа является хинол-2-илом, нафт-1-илом, нафт-2-илом, пиридилом или фенилом; В2 обозначаєт алкил; ВЗ имеет значения, указаннье вьіше
Ф) в "Кратком изложении сущности изобретения"; Б 7 имеет значения, указаннье вьіше в "Кратком изложений ко сущности изобретения", и БК ? обозначаєт водород. Соєдинения формуль: (Іа) получают в соотвествий с приведенной ниже реакционной схемой 2, где КВ? обозначает алкил; КЗ имеет значения, указанньє вьіше в 60 "Кратком изложений сущности изобретения"; Б? имеет значения, указаннье вьіше в "Кратком изложений сущности изобретения"; В З обозначаєт водород; 25 имеет значения, указаннье вьіше, и ВОС обозначает трет-бутоксикарбонил. б5
Реакционная схема 2
Н 0 в!
І.В вас - нах (8) 1. т оч в? 3
В
(к)
Е о
І кі вос-к ; (г) з З я й
І 1
К Кк я (в) я в с щі 6)
ШК -
Еш Сени жи в і; Ше (в) с о о «- (ее) | « а к: Н 0 «
П ! ' І и, нету Що 7 ! 3 с ок б В нн . "» Аминокислоть! с защищенньїм атомом азота формуль! (А) и соегдинения формуль (В) являются коммерчески доступньіми или могут бьїть полученьій в соответствии со способами, известньми обьічньм специалистам в данной области техники. Соединения формульї (Е) получают, как показано вьіше в разделе А. т» Обьічно соединения формуль! (Іа) получают сначала путем сочетания соединения формуль! (А) с бо соединением формуль! (В) в стандартньїх условиях амидного сочетания, получая соегдинение формуль! (С).
Например, к холодному 0 - 5"С раствору соединения формуль! (А) и избьіточному молярному количеству ГОБТ в - ДМФ добавляют избьточное молярное количество ЗДКИ. Образовавшийся раствор перемешивают от т 50 приблизительно 1 до приблизительно 2 часов, предпочтительно в течение приблизительно 1 часа при 0 - 57С, предпочтительно при 0"С. Затем к холодному раствору добавляют раствор, содержащий зквимолярное -. й количество соеєдинения формуль! (В), в присутствий основания, предпочтительно ДМАП. Образовавшуюся смесь перемешивают в течение промежутка времени от 12 до 24 часов, предпочтительно в течение 24 часов, при комнатной температуре, предпочтительно при 25"С. Затем соединение формуль! (С) вьіделяют из реакционной смеси с помощью методов вьіделения, стандартньїх для области химийи пептидов, например, путем о упаривания, зкстракции, хроматографии на колонке и/или ЖХВР (жидкостная хроматография вьІсокого разрешения). іме) Аминозащитную группу соединения формуль (С) затем удаляют в слабокисльїх условиях, предпочтительно в присутствиий трифторуксусной кислотьії, получая соединение формульї (0). 60 Полученное таким образом соединение формуль! (0) затем подвергают сочетанию с соединениегм формуль! (Е) в стандартньїх условиях пептидного сочетания. Например, к холодному (0 - 5"С, предпочтительно 0"С) раствору соединения формульй (0) в инертном растворителе, предпочтительно ТГФ, добавляют 1,1--карбонилдиимидазол. Образовавшуюся смесь перемешивают в течение периода времени от 60 до 90 минут, предпочтительно в течение 75 минут, при 0 - 5"С, предпочтительно при 0"С, и затем подвергают 65 взаймодействию с соединением формуль! (Е) в течение приблизительно от 12 до 17 часов, предпочтительно в течение приблизительно 15 часов. Образовавшееся соединение формульї (Іа) затем вьіделяют из реакционной смеси с помощью методов, стандартньїх для химии пептидов, например, путем зкстракций и ЖХВР с обращенной фазой.
В. Получение соединений формуль! (РЕ)
Соединения формульі (ГЕ):
В
ІК веб М.
С-ОВ
И
0 (Кк) где В? имеет значения, указанньюе вьіше в "Кратком изложении сущности изобретения", и Б 8 обозначаєт 75 трет-бутил, являются промежуточньмми продуктами для получения соединения формульї (І) и их получают в соответствий со следующей реакционной схемой 3, где Б? имеет значения, указаннье вьіше в "Кратком изложений сущности изобретения", и КЗ обозначает трет-бутил.
Реакционная схема 3 вк: я? С 1. С ї- як сн Сех с-с х ЩІ у ра й с
Тх до оо о (Ре) бультам І-(-)- (вв) е,10-камфорн . «- с : - г) о я?
Ж. І со 2. (ть) Я вого у 8?-а с іі З " /Кх 07 (Ес) « - с . о ок пев апа |: ї» І х, со (г) На -
Сультам Г-()- во 2,10-камфорн ще Аналогичньім способом, но заменяя сультам ЮО-(-)-2,10-камфорь! на сультам 1-()-2,10-камфорньі, получали соответствующие индивидуальнье стереоизомерь в (5)-конфигурации.
Соединения формуль! (Ра) являются коммерчески доступньми или могут бьіть получень!ї в соответствии со способами, известньіми обьічньмм специалистам в данной области техники, например, способом, описанньім ниже в примере 11. Сультам 1-(-)-2,10-камфорь и сультам 0-(-)-2,10-камфорь являются коммерчески (Ф) доступньіми, например, они вьіпускаются фирмой Аїагісй Спетіса! Сотрапу, МіІм'ацКее, УУ/Ізсопвіп, США.
ГІ Обьчно соединения формуль! (Р) получают сначала путем конденсации соединения формуль! (Ра) с сультамом 1 -(ж)-2,10-камфорьі, получая соединение формульї! (ЕБ). Используя гексаметилдисилазан натрия для во образования аниона в течение 1 часа, реакцию затем останавливают смешением с охлажденньм трет-бутилбромацетатом для получения соответствующего сложного зфира формуль! (С). Затем удаляют камфорную группу в щелочной среде, получая отдельньй стереоизомер соединения формуль! (РЕ), где углерод, к которому присоєдинен заместитель К2, находится в (КЕ) -конфигурации.
Г. Получение соединений формул (ІБ), (Іс), (14) и (Іє) 65 Соєдинения формуль! (ІБ) являются соединениями формуль (І), где Б ! обозначаєт алкоксикарбонил или аралкоксикарбонил; и 22, 83, в и в? имеют значения, которье определеньії вьіше в "Кратком изложений сущности изобретения".
Соєдинения формуль! (Іс) являются соединениями формуль! (І), где В! обозначаєт карбокси; и 2, ВЗ Вл и в имеют значения, которье определень вьіше в "Кратком изложенийи сущности изобретения". 5 Соєдинения формуль! (Ід) являются соеєдинениями формуль! (І), где ВЕ ! обозначает бензилоксикарбамоил; и
В2, 23, В и 5 имеют значения, которне определень вьіше в "Кратком изложенийи сущности изобретения".
Соєдинения формуль! (Іє) являются соеєдинениями формуль! (І), где Б ! обозначаєет гидроксикарбамоил; и в2, ВЗ, В и 2? имеют значения, которье определень вьіше в "Кратком изложений сущности изобретения". 70 Соединения формул (ІБ), (Іс), (Ід) и (Іе) получают в соответствии со следующей реакционной схемой 4, где 82, 3, В и 25 имеют значения, которне определеньі вьіше в "Кратком изложениий сущности изобретения"; и ВЗ обозначает трет-бутил.
Ройкцнонипя схема 4 о в? Н о " Ж но Го ! с а я? в в? (Кк) о в? я о і ! я : "йо
Її во см о я В о - ! о вв о с в Да " ша й б в я в с « 2. (те) « - с у . и? о вв о 0-у ще ї ' ї» Е с (14) и 1 в 9 КЕ Н (ее) - іме) - о ве я о но-к пе ї ' і й у (г) "ше а: е 7 Соединения формуль! (ЕР) получают аналогично описанному вьіше в разделе В. Соединения формуль! (0) получают аналогично описанному вьше в разделе Б. О-бензилгидроксиламин является коммерчески во доступньім, например, в виде гидрохлоридной соли, вьіпускаемой фирмой Аїагісп Спетісаї! Со.
Обьічно соединения формул (ІБ), (Іс), (Ід) и (Іе) получают сначала путем сочетания соединения формуль (РЕ) с соединением формуль (0) в стандартньїх условиях амидного сочетания, получая соегдинение формульі (ІБ).
Например, к раствору соединения формула (Б) в апротонном растворителе, предпочтительно ДМФ, содержащему небольшое избьіточное молярное количество ГОБТ, добавляют избьточное молярное количество в ЗДКИ. Образовавшуюся смесь перемешивают в течение промежутка времени от приблизительно 1 до приблизительно 2 часов, предпочтительно в течение приблизительно 1 часа при 0 - 5"С, предпочтительно при
0"С. Затем к холодному раствору добавляют зквимолярное количество соединения формульі (0) в присутствий основания, предпочтительно ДМАП. Образовавшуюся смесь затем перемешивают в течение промежутка времени от 12 до 24 часов, предпочтительно в течение 24 часов при комнатной температуре, предпочтително при 257"С. Затем соединение формуль! (ІБ) вьіделяют из реакционной смеси с помощью методов вьіделения, стандартньїх для химии пептидов, например, путем вьшпаривания растворителей, зкстракции, бьістрой хроматографии и/или ЖХВР.
Затем соединение формуль: (ІБ) подвергают гидролизу в слабокисльх условиях, предпочтительно в присутствий трифторуксусной кислотьї, получая соединение формульі (Іс). 70 Полученное таким образом соединение формуль! (Іс) затем обрабатьшвшают О-бензилгидроксиламином в стандартньїх условиях амидного сочетания, получая соединение формуль! (14). Например, холодньй (0 - 5"7С) раствор соединения формуль! (Іс) и ГОБТ в инертном растворителе, предпочтительно ДМФ, обрабатьівают избьточньім молярньм количеством ЗДКИ. После перемешивания образовавшейся смеси в течение промежутка времени от приблизительно 30 минут до 1 часа при 0 - 5"С, предпочтительно при 0"С, добавляют /5 Зквимолярное количество О-бензилгидроксиламина. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температурьі в течение ночи. Соединение формуль! (14) затем вьіделяют из реакционной смеси с помощью стандартньїх методов вьіделения, например, путем зкстракции и бьістрой хроматографии.
Гидроксизащитную группу (бензил) соединения формуль! (І4) затем удаляют в условиях каталитического гидрирования (Ра/С), получая соединение формуль! (Ів).
Д. Получение соединений формульї (5)
Соединения формуль! (5):
Кк? зору с ? о (с) где К? имеет значения, указаннье вьіше в "Кратком изложениий сущности изобретения", являются промежуточньми продуктами для получения соединений формуль (І) и их получают в соответствии со - следующей реакционной схемой 5, где К? имеет значения, указаннье вьіше в "Кратком изложений сущности с изобретения". г «--
Реакционная схема 5 (ее) я? Г « 1. сизси,ос Ссосп.сяу 0-6 но сосяасва (сь)
ІД) ІД) о о о 0 « (вв) З 2 п КЕ "» А. 8. (св) ш--ью о НУЄ росвасна (бе) о щ» со - е їмо) Ж шов н.с с (са) - й І!
І. є. е 3 зн н. СК рани їмо) 3. (всву з й ----- ї 9 о о 60 ' (п) ,
Соединения формуль! (Са) и тиоуксусная кислота являются коммерчески доступньми, например, они вьіпускаются фирмами ТСІ Атегіса Огдапіс Спетісаї5 и Аїагісп Спетіса! Сотрапу соответственно.
Обьчно соединение формульй (б) получают сначала путем гидролиза соединения формуль! (са) бо зквимолярньім количеством щелочи, например, гидроксида калия, получая соединение формуль (СБ). Затем соединение формуль! (55) подвергают депротонированию в щелочньїх условиях, например, в присутствий тризтиламина, при 0 - 5"С, предпочтительно при 0"С, и затем подвергают взаимодействию с формальдегидом с последующей обработкой водньім основанием, предпочтительно карбонатом калия, получая соединение формуль (Ос), которое вьіделяют из реакционной смеси с помощью стандартньхх способов вьіделения.
Затем соединение формуль (Сбс) подвергают гидролизу в щелочньїх условиях, предпочтительно в присутствий гидроксида лития, получая соединение формуль! (54). Соединение формуль! (са) затем подвергают взаймодействию с избьточньм молярньм количеством тиоуксусной кислотьі при 90 - 1002С, предпочтительно при 95"С, в атмосфере инертного газа. Затем соединение формуль (С) вьіделяют из 7/о реакционной смеси с помощью стандартньїх методов вьіделения, например, путем зкстракции и упаривания.
Е. Получение соединений формул (ІВ и (19)
Соєдинения формуль! (І) являются соеєдинениями формульі (І), где В ! обозначаєт ацетилтио; и В2, ВУ, Ви и В? имеют значения, которніе определень вьіше в "Кратком изложений сущности изобретения".
Соєдинения формуль! (Ід) являются соеєдинениями формуль! (І), где В ! обозначаєт меркапто; и 2, 23, В и 75 ВУ имеют значения, которне определень вьіше в "Кратком изложений сущности изобретения".
Соєдинения формул (ІЙ и (Ід) получают в соответствии со следующей реакционной схемой 6, где 2, ВЗ, В" и В? имеют значения, которье определень вьіше в "Кратком изложенийи сущности изобретения".
Реакциовдная схема б ві ї 0 й
В и шити чи ши еру й І в ок кі сч (6) (в) о - сч ня о -- ві ! и и В (ее)
Я б яв к «г
С) « | ші с ;»
В н о що во ких й ь ши о й в? А в' - з 50 (тв) ще Соединения формуль (О)) получают аналогично описанному вьіше в разделе Б. Соединения формуль! (0) получают аналогично описанному вьіше в разделе Д.
Обьічно соединения формул (І) и (г) получают сначала путем сочетания соединения формуль! (5) с соединением формуль! (0) в стандартньїх условиях амидного сочетании, получая соединение формуль! (ІВ.
Например, к раствору соединения формуль! (б) и ГОБТ в апротонном растворителе, предпочтительно ДМФ,
ГФ) добавляют избьточное молярное количество ЗДКИ. Образовавшуюся смесь перемешивают в течение ночи при 7 комнатной температуре. Затем образовавшееся соединение формуль! (І) вьіделяют из реакционной смеси с помощью стандартньїх методов вьіделения, например, путем вьіпаривания растворителя, зкстракции и бьістрой хроматографии. Затем соединение формуль! (І) подвергают гидролизу в щелочньїх условиях, предпочтительно бо в протонном растворителе, таком, как метанол, в присутствий гидроксида аммония, получая соединение формуль (Ід).
Кроме того, все соединения формуль! (І), которье существуют либо в фирме свободной кислоть!, либо в форме свободного основания, могут бьіть переведеньії в их фармацевтически приемлемьсе соли соответственно путем обработки соответствующим неорганическим или органическим основанием или соответствующей 65 неорганической или органической кислотой. Соли соединений формуль! (І) также могут бьїть превращень в форму свободной кислоть! или свободного основания или в другую соль.
В целом, соединения формул (Іа), (ІБ), (Іс), (14), (І), (І) и (Ід), которне все являются соединениями формульиі (І), получают путем: 1. взаймодействия соединения формуль (0), где В З и 27 имеют значения, которне определень! вьіше в "Кратком изложении сущности изобретения"; и В обозначаєт водород; с соєдинениєм формуль! (Е), где В 9 обозначает необязательно замещенньй арил, причем арильная группа может бьіть хинол-2-илом, нафт-1-илом, нафт-2-илом, пиридилом или фенилом; и К2 обозначаєт алкил; для образования соєдинения формуль! (18), где
В обозначает 70 у пт он где к имеет значение, которое определено вьіше для соединения формуль! (Е); и К 2, 82, вл и 5 имеют 72 значения, которне определень! вьіше для соединений формул (0) или (Е); или 2. взаимодействия соєдинения формуль! (Є), где В 2 имеет значениє, которое определено вьіше в "Кратком изложений сущности изобретения"; и З обозначаєт алкил или бензил; с соединениєм формуль! (0), где ВУ, В" и В? имеют значения, которне определеньій вьіше в "Кратком изложении сущности изобретения"; для 20 образования соединения формуль (ІБ), где К 1 обозначаєт алкоксикарбонил или аралкоксикарбонил; и В,
КЗ, в, в5 и ВЗ имеют значения, которніє определеньї вьіше для соєдинений формул (Е) или (0); или 3. обработки соединения формуль! (ІВ), где В 2, КУ, ВК? и В имеют значения, которне определень вьіше в "Кратком изложений сущности изобретения"; и КЗ обозначает алкил или бензил; для образования соєдинения формуль! (Іс), где В! обозначаєт карбокси; и 2, КЗ, Б" и 2? имеют значения, которне определеньі вьіше в с 29 "Кратком изложений сущности изобретения"; или ге) 4. взаймодействия соединения формульї! (Іс), где К 2, 83 Вл и В5 имеют значения, которье определень вьше в "Кратком изложений сущности изобретения"; с О-бензилгидроксиламином для образования соединения формуль! (Ід), где В! обозначаєт бензилоксикарбамоил; и К2, ВУ, В? и ЕР имеют значения, которне определень «- 30 вьіше в "Кратком изложений сущности изобретения"; или 5. обработки соединения формуль! (Ід), где В, ВЗ, В? и ЕЕ? имеют значения, которне определень! вьіше в с "Кратком изложениий сущности изобретения"; для образования соединения формуль! (Іє), где Б 1 обозначаеєт «- гидроксикарбамоил; и 22, 83, В и 5 имеют значения, которье определеньі вьіше в "Кратком изложений сущности изобретения"; или со 35 6. взаймодействия соєдинения формуль! (С), где КЕ 2 имеет значение, которое определено вьіше в "Кратком ЖЕ изложений сущности изобретения"; с соединением формуль (0), где ВЗ, 7 и КЕ? имеют значения, которье определеньі вьіше в "Кратком изложении сущности изобретения"; для образования соединения формуль! (ІВ, где В! обозначаєт ацетилтио; и 22, 83, в и 5 имеют значения, которье определеньі вьіше в "Кратком « изложений сущности изобретения"; или - 7. обработки соединения формуль! (І), где 2, ВЗ, В" и 2? имеют значения, которне определеньі вьіше в с "Кратком изложений сущности изобретения"; для образования соєдинения формуль (Ід), где Б 7 обозначаєт :з» меркапто; и К2, ВЗ, 7 и ВК? имеют значения, которне определень вьіше в "Кратком изложениий сущности изобретения". 45 Нижеследующие конкретнье способьії и примерь! получения приведень! в качестве руководства для помощи їз при осуществлениий изобретения на практике и не направлень на ограничение обьема изобретения.
Пример 1 бо Соединения формуль! (Еа) - А. Кристаллическую фосфиновую кислоту (8,4г, О0,1Змоля) перемешивали в чистом тризтилортоформиате (22мл, 0,1Змоля) в течение 90 минут при комнатой температуре. Заіем зтот продукт перемещали с помощью іме) канюли в перемешанньй раствор зтилизобутилакрилата (8г, 0,0Збмоля) и тетраметилгуанидина (4,5мл, щкч 0,О0Збмоля), которьій охлаждали до 0"С в течение 10 минут. Ледяную баню удаляли и реакционную смесь перемешивали в течение 4 часов. Смесь разбавляли 200мл дизтилового зфира и раствор промьівали 1Н НС (100мл), водой (4 х 100мл), соляньм раствором (10О0мл) и сушили над сульфатом магния. Зтот продукт св упаривали с помощью роторного испарителя, получая 815г зтилового зфира 2-(зтокси)фосфиноилметил-4-метилпентановой кислоть! в виде слегка желтоватого масла, МС: 349 (М-НьО) 7.
Ф) Б. Аналогичньіїм способом получали следующие соединения формульі (Еа): ко зтиловьій зфир 2-(зтокси)фосфиноилметил-5-фенилпентановой кислотьї; зтиловьій зфир 2-(зтокси)фосфиноилметил-4-фенилбутановой кислоть; во зтиловьій зфир 2-(зтокси)уфосфиноилметил-3З-фенилпропановой кислотьї; зтиловьій зфир 2-(зтокси)уфосфиноилметил-3-циклогексилпропановой кислоть; и зтиловьій зфир 2-((зтокси)уфосфиноилметил)пентановой кислоть.
Пример 2
Соединения формуль! (ЕбБ) 65 А. Неочищенньй зтиловьій зфир 2-(зтокси)уфосфиноилметил-4-метилпентановой кислоть (26г) растворяли в бОоОмл ТГФ/СН»СІ» (50 / 50) и охлаждали до 0"С. К раствору добавляли М,М-диизопропилотиламин (З32мл) и
90,вмл бис(триметилсилил)ацетамида и образовавшуюся смесь перемешивали в течение 20 минут и затем добавляли параформальдегид (5,5г). Раствор доводили до комнатной температурь! и вьідерживали при 37"С в течение 18 часов. Растворитель удаляли путем вьшпаривания и образовавшееся масло растворяли в 200мл
Зтилацетата. Раствор промьівали 50мл 1Н НОСІ (2 раза), ЗОмл соляного раствора (2 раза), сушили над Мао5О, фильтровали и упаривали, получая 19,3г зтилового зфира 2-(зтокси) (гидроксиметил)росфиноилметил-4-метилпентановой кислоть! в виде бледно-желтого масла, МС: 281,2 (МН).
Б. Аналогичньіїм способом получали следующие соединения формуль! (ЕбБ): зтиловьій зфир 2-(зтокси) (гидроксиметил)урфосфиноилметил-5-фенилпеніановой кислоть; 70 зтиловьій зфир 2-(зтокси) (гидроксиметил)росфиноилметил-4-фенилбутановой кислотьї; зтиловьій зфир 2-(зтокси) (гидроксиметил)фосфиноилметил-3-фенилпропановой кислоть; зтиловьій зфир 2-(зтокси) (гидроксиметил)/фосфиноилметил-З3-циклогексилпропановой кислоть; и зтиловьій зфир 2-((зтокси) (гидроксиметил)фосфиноилметил)пентановой кислоть.
Пример З
Соединения формульі (Ес)
А. Зтиловьій зфир 2-(зтокси) (гидроксиметил)росфиноилметил-4-метилпеятановой кислоть (5г) растворяли в 20Омл СНоСІі» и оохлаждали до -20"С (с дублированием). К ораствору по каплям добавляли метансульфонилхлорид (1,5мл) и тризтиламин (3З,0мл). Через 15 минут баню удаляли и реакционную смесь оставляли при комнатной температуре на 3,5 часа. Затем каждьй раствор промьшали с помощью 1Омл холодной 295-ной НС, 1ї0мл Мансо» (насьшщенного), ТОмл соляного раствора, сушили с помощью Мао у, фильтровали и упаривали, получая 12,8г (обьединенньій вьход) зтилового зфира 2-(зтокси) (метансульфонилоксиметил)фосфиноилметил-4-метилпентановой кислоть.
Б. Аналогичньім способом, но заменяя метансульфонилхлорид на пара-толуолсульфонилхлорид, получали зтиловьій зфир 2-(зтоксиХпара-толуолсульфонилоксиметил)росфиноилметил-4-метилпентановой кислоть. Га
В. Аналогичньім способом получали следующие соединения формуль! (Ее): зтиловьій зфир 2-(зтокси) (метансульфонилоксиметил)/фосфиноилметил-5-фенилпентановой кислоть; і9) зтиловьій зфир 2-(зтокси) (мстансульфонилоксиметил)фосфиноилметил-4-фенилбутановой кислотьї; зтиловьій зфир 1-(зтокси). (метансульфонилоксиметил)фосфиноилметил-3-фенилпропановой кислотьї; зтиловьій зфир 2-(.зтокси) (метансульфонилоксиметил)росфиноилметил-3З-циклогексилпропановой кислоть; «ч- зтиловьій зфир 2-((зтокси) (метансульфонилоксиметил)фосфиноилметил)пентановой кислоть; зтиловьій зфир 2-(зтокси) (пара-толуолсульфонилоксиметил)рфосфиноилметил-5-фенилпентановой кислоть; с зтиловьІій зфир 2- (зтокси) (пара-толуолсульфонилоксиметил)фосфиноил-метил-4-фенилбутановой кислоть; «ч- зтиловьій зфир 2-(зтокси) (пара-толуолсульсульфонилоксиметил)росфиноилметил-3-фенилпропановой кКИСлОТЬ; со зтиловьІій зфир 2-(зтокси) (пара-толуолсулсульфонилоксиметил)фосфиноилметил-З-циклогексилпропановой /-«ф кКИСлОТЬ; зтиловьій зфир 2-((зтокси) (пара-толуолсульфонилоксиметил)фосфиноилметил)пентановой кислоть.
Пример 4 «
Соединения формуль! (Ее)
А. Гидрид натрия (1,52г, (6095-ньій)) и 2-хинолинтиол (бг) перемешивали вместе при 0С в ббОмл ДМФ. После Й с прекращения первоначального вьіделения Н » смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ц часов. Затем смесь охлаждали до 0"С и добавляли с помощью канюли зтиловьій зфир 2-(зтокси) "» (метансульфонилоксиметил)фосфиноилметил-4-метиляснтановой кИслОТтЬІ (12,8г) в 10мл дмМФ.
Образовавшуюся смесь перемешивали в течение 18 часов, медленно нагревая до комнатной температурнь!.
ДМФ удаляли путем вьіпаривания, остаток растворяли в 5О0мл зтилацетата и промьівали 5Омл Н 250 (2 раза), «г» соляньїм раствором (50мл), сушили над МаЗО,) и упаривали до желтого полутвердого продукта. Путем очистки с помощью бьістрой хроматографии с использованиегм для злюирования от 1095 зтилацетата/гексана до 8095 со зтилацетата/гексана получали 10г зтилового зфира 2- (зтокси) - (хинолин-2-илтиометил)фосфиноилметил-4-метилпентановой кислоть! (К; 0,35 для 8095 зтилацетата/гексана), т 50 МС: 4241 (МН).
Б. Аналогичньім способом, но заменяя 2-хинолиитиол на 1-нафталинтиол, 2-нафталинтиол или тиофенол, -. й получали следующие соединения формуль! (Ее): зтиловьій зфир 2-(зтокси) (нафт-1-илтиометил)/фосфиноилметил-4-метилпентановой кислоть; зтиловьій зфир 2-(зтокси) (нафт-2-илтиометил)росфиноилметил-4-метилпентановой кислотьї; и зтиловьій зфир 2-(зтокси) (фенилтиометил)фосфиноилметил-4-метилпентановой кислоть.
В. Аналогичньім способом получали следующие соединения формуль! (Ее): о зтиловьій зфир 2-(зтокси) (хинолин-2-илтиометил)/фосфиноилметил-5-фенилпентановой кислоть; іме) зтиловьій зфир 2-(зтокси) (хинолин-2-илтиометил)/фосфиноилметил-4-фенилбутановой кислоть; зтиловьій зфир 2-(зтокси) (хинолин-2-илтиометил)фосфиноилметил-3-фенилпропановой кислоть; 60 зтиловьій зфир 2-(зтокси) (хинолин-2-илтиометил)фосфиноилметил-3-циклогексилпропановой кислоть; зтиловьій зфир 2-((зтокси) (хинолин-2-илтиометил)фосфиноилметил)пентановой кислоть; зтиловьій зфир 2-(зтокси) (нафт-1-илтиометил)фосфиноилметил-5-фенилпентановой кислоть; зтиловьій зфир 2-(зтокси) (нафт-1-илтиометил)/фосфиноилметил-4-фенилбутановой кислоть; зтиловьій зфир 2-(зтокси) (нафт-1-илтиометил)урфосфиноилметил-3-фенилпропановой кислотьї; 65 зтиловьій зфир 2-(зтокси) (нафт-1-илтиометил)фосфиноилметил-3-циклогексилпропановой кислоть; зтиловьій зфир 2-((зтокси) (нафт-1-илтиометил)фосфиноилметил)пентановой кислоть;
зтиловьій зфир 2-(зтокси) (нафт-2-илтиометил)фосфиноилметил-5-фенилпентановой кислоть; зтиловьІій зфир 2-(зтокси) (нафт-2-илтиомегил)/фосфиноилметил-4-фенилбутановой кислоть; зтиловьій зфир 2-(зтокси) (нафт-2-илтиометил)рфосфиноилметил-3-фенилпропановой кислотьї; зтиловьій зфир 2-(зтокси)( нафт-2-илтиометил)фосфиноилметил-3-циклогексилпропановой кислоть; зтиловьій зфир 2-((зтоксиХХнафт-2-илтиометил)рфосфиноилметил)пентановой кислоть; зтиловьій зфир 2-(зтокси) (фенилтиометил)фосфиноилметил-5-фенилпентановой кислотьї; зтиловьій зфир 2-(зтокси) (фенилтиометил)фосфиноплметил-4-фенилбутановой кислотьї; зтиловьій зфир 2-(зтокси) (фенилтиометил)/фосфиноилметил-3З-фенилпропановой кислоть; 70 зтиловьій зфир 2-(зтокси) (фенилтиометил)фосфиноилметил-З-циклогексилпропановой кислотьї; и зтиловьій зфир 2-((зтокси) (фенилтиометил)/фосфиноилметил)пентановой кислоть.
Пример 5
Соединения формуль! (Е)
А. Зтиловьій зфир 2-(зтокси) (хинолин-2-илтиометил)росфиноилметил-4-метилпентановой кислоть! (4,5Гг) /5 растворяли в 100мл ТГФ и добавляли 12,5мл 2Н Маон вместе с метанолом в количестве, достаточном для получения гомогенного раствора. Через 18 часов ТГФ удаляли путем вьіпаривания, остаток растворяли в 5О0мл
НьоО и промьівали 50мл зтилацетата. Затем водную фазу подкисляли до рН 4 и продукт зкстрагировали 5Омл зтилацетата (2 раза). Зтилацетатную фракцию промьівали 20мл соляного раствора, сушили с помощью МаЗО у и упаривали, получая 3,8г 2-(гидрокси) (хинолин-2-илтиометил)росфиноилметил-4-метилпентановой кислоть в виде желтого масла, МС: 368 (МН).
Б. Аналогичньіїм способом получали следующие соединения формульі (Е): 2-(гидрокси) (нафт-1-илтиометил)фосфиноилметил-4-метилпентановую кислоту; 2-(гидрокси) (нафт-2-илтиометил)росфиноилметил-4-метилпентановую кислоту; и 2-(гидрокси) (фенилтиометил/фосфиноилметил-4-метилпентановую кислоту. Га
В. Аналогичньім способом получали следующие соединения формульїі (Е): о 2-(гидрокси) (хинолин-2-илтиометилуросфиноилметил-5-фенилпентановую кислоту; 2-(гидрокси) (хинолин-2-илтиометил)/фосфиноилметил-4-фенилбутановую кислоту; 2-(гидрокси) (хинолин-2-илтиометил)фосфиноилметил-З-фенилпропановую кислоту; 2-(гидрокси) (хинолин-2-илтиометил)росфиноилметил-3-циклогексилпропановую кислоту; «ч- 2-(гидрокси) (хинолин-2-илтиометил)росфиноилметил)пентановую кислоту; 2-(гидрокси) (нафт-1-илтиометил)фосфиноилметил-5-фенилпентановую кислоту; с 2-(гидрокси) (нафт-1-илтиометил)росфиноилметил-4-фенилбутановую кислоту; «ч- 2-(гидрокси) (нафт-1-илтиометил)фосфиноилметил-3З-фенилпропановую кислоту; 2-(гидрокси) (нафт-1-илтиометил)росфиноилметил-3-циклогексилпропановую кислоту; со 2-(гидрокси) (нафт-1-илтиометил)росфиноилметил)пентановую кислоту; «Її 2-(гидрокси) (нафт-2-илтиометил)фосфиноилметил-5-фенилпентановую кислоту; 2-(гидрокси) (нафт-2-илтиометил)росфиноилметил-4-фенилбутановую кислоту; 2-(гидрокси) (нафт-2-илтиометил)фосфиноилметил-3З-фенилпропановую кислоту; « 2-(гидрокси) (нафт-2-илтиометил)росфиноилметил-3-циклогексилпропановую кислоту; 2-(гидрокси) (нафт-2-илтиометил)росфиноилметил)пентановую кислоту; - с 2-(гидрокси) (фенилтиометил)фосфиноилметил-5-фенилпентановую кислоту; ц 2-(гидрокси) (фенилтиометил)фосфиноилметил-4-фенилбутановую кислоту; "» 2-(гидрокси) (фенилтиометил)фосфиноилметил-3-фенилпропановую кислоту; 2-(гидрокси) (фенилтиометил)фосфиноилметил-3-циклогексилпропановую кислоту; и 2-(гидроксихфенилтиометил)фосфиноилметил)пентановую кислоту. «г» Пример 6
Разделение соединения формуль! (Е) со 2-(гидрокси) (хинолин-2-илтиометил)/фосфиноилметил-4-метилпентановую кислоту (5,3г) растворяли в 5Омл - теплого зтанола (абсолютного) и добавляли 4,2г(-)-цинхонидина. Спустя 30 минут при комнатной температуре начинала осаждаться соль. Колбу покривали фольгой и вьідерживали в течение 2 дней. Затем соль удаляли о путем фильтрации под вакуумом и фильтрат упаривали до желтой пень Соль и фильтрат по отдельности - М растворяли в 100мл зтилацетата и промьшвали последовательно 1906-ной НСІ для удаления цинхонидина, поддерживая при зтом значение рН вьіше 4. Оба раствора сушили по отдельности над Маоа5О 4 и упаривали, получая 2,4г отдельного стереоизомера Іво" - - 10,68" (9,7Змг в метаноле (2мл)) и 2,5г другого отдельного 22 стереоизомера Іо? - - 8,70" (9,88мг в метаноле (2мл)).
Ге! Пример 7
Соединения формуль! (В) де А. К холодной (0"С) суспензиий 4-ацетамидобензолсульфонилхлорида (4,0г, 17ммолей) в СНьСі» (4Омл) добавляли пиридин (1,7мл, 2о0ммолей) и ДМАП (209мг, 1,7ммоля). В результате образовьвался прозрачньй 60 раствор. Безводньій метиламин барботировали в растворе в течение 1 часа при 0"С, а затем раствору оставляли для перемешивания при 257"С в течение 2 часов. Раствор зкстрагировали 1М Маон (З х 15мл) и обьединеннье зкстракть! доводили до рН б при 07"С с помощью ЗМ НОЇ. Продукт, которьій осаждался в виде пушистьїх бельх кристаллов, фильтровали и промьшвали холодной водой, получая 3,2г (82905) 4-ацетамидо-М-метилбензолсульфонамида; ТН-ЯМР (З00МГу, Меон) 5 2,35 (в, ЗН), 2,70 (в, ЗН), 7,96 (в, 4Н). бо Б. Смесь 4-ацетамидо-М-метилбензолсульфонамида (3,2г, 14ммолей) и 100мл 1М НСЇІ нагревали с обратньім холодильником в атмосфере аргона в течение З часов. После охлаждения до 25"С добавляли СН 5Сіо (1Омл) и водную фазу нейтрализовали с помощью 1М Маон при 0"С. Водную фазу отделяли и зкстрагировали СН Сі» (2 х 25мл). Обьединеннье органические фазь! промьівали соляньім раствором (1Омл), сушили (Ма 5504) и Концентрировали, получая 1,5г (5890) соединения формуль (В), где 7 обозначаеєт М-метилсульфонамид в виде бесцветного твердого продукта; "Н-ЯМР (ЗО0МГЦ, Меон) 5 2,46 (в, ЗН), 6,67 - 6,72 (АА" часть от АА"ХХ", 2Н), 7,48 - 7,52 (ХХ часть от АА"Х, 2Н).
Пример 8
Соединения формуль (С)
А. К холодному (0"С) раствору М-трет-бутоксикарбонил-і -лейцина (1,4г, 6,Зммоля) и ГОБТ (1,5г, 9, вммоля) в
ДМФ (ЗОмл) добавляли порциями ЗДКИ (2,5г, 14ммолей). Раствор, образовавшийся после перемешивания в течение 1 часа при 0"С, обрабатьввали метил-4-аминобензоатом (1,09мл, б,аммоля) и ДМАП (0,32г, 2,бммоля).
После перемешивания в течение 24 часов при 257"С ДМФ удаляли под вакуумом. Остаток растворяли в СН 2Сі» и промьівали насьищенньм раствором МанНсСоОз, 1М НСЇ (дваждь) и соляньм раствором. После сушки над 75 Ма»5О, и концентрирования под вакуумом получали неочищенньй продукт, которьій очищали с помощью бьістрой хроматографии на 510» (2095-ньій зтилацетат/гексаньі! в качестве растворителя для злюирования). В результате получали 1,0г (8595) М-трет-бутоксикарбонил-і! -лейцин-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбоксамида в виде вспененного твердого вещества, МС (БТЯ): 363 (М-Н).
Б. Аналогичньіїм способом получали следующие соединения формуль! (С):
М-трет-бутоксикарбонил-Ї -тгриптофан-М'-фбенилметилкарбоксамид;
М-трет-бутоксикарбонил-І -тгриптофан-М'-фенилкарбоксамид;
М-трет-бутоксикарбонил-Ї! -триптофан-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбоксамид;
М-трет-бутоксикарбонил-Ї -триптофан-М'-(4-зтоксикарбонилфенил)карбоксамид;
М-трет-бутоксикарбонил-І -лейцин-М'-(4-(-«М'-метиламиносульфонил)фенил)карбоксамид; с
М-трет-бутоксикарбонил-і! -аланин-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбоксамид; Го)
М-трет-бутоксикарбонил-І -метионин-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбоксамид;
М-трет-бутоксикарбонил-І -лейцин-М'-(3-зтоксикарбонилфенил)карбоксамид;
М-трет-бутоксикарбонил-І -лейцин-М'-(2-метоксикарбонилфенил)карбоксамид;
М-трет-бутоксикарбонил-Ї -лейцин-М'-(4--1-метилзтилоксикарбонил)фенил)карбоксамид; -
М-трет-бутоксикарбонил-І -лейцин-М'аминосульфонилфенил)карбоксамид; с
М-трет-бутоксикарбонил-І -лейцин-М'-(4-метоксикарбонилметилфенил)карбоксамид;
М-трет-бутоксикарбонил-І! -пиридин-3-илаланин-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбоксамид; -
М-трет-бутоксикарбонил-Ї! -диклогексилглицин-ІМ'-(4-метоксикарбонилфенил)карбоксамид; Ге)
М-трет-бутоксикарбонил-Ї -изолейцин-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбоксамид;
М-трет-бутоксикарбонил-Ї -О-бензилтреонин-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбоксамид; в
М-трет-бутоксикарбонил-ї! -трет-лейцин-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбоксамид;
М-трет-бутоксикарбонил-І -лейцин-М'-(4-дианнфенил)карбоксамид;
М-трет-бутоксикарбонил-І -лейцин-М'- (4-(М"-(2-диметиламино-зтил)укарбамоил)фенил)карбоксамид; и «
М-трет-бутоксикарбонил-І -лейцин-М'-(4-М"-(3-диметиламинопропил)карбамоил)фенил)карбоксамид.
В. Аналогичньім способом получали следующие соединения формульї! (С): не) с М-трет-бутоксикарбонил-Ї! -триптофан-М'-(4-нитрофенил)карбоксамид; "» М-трет-бутоксикарбонил-Ї -тгриптофан-М'-(4-аминофенил) карбоксамид; " М-трет-бутоксикарбонил-І -лейцин-М'-(4-метилсульфонилфенил)карбоксамид;
М-трет-бутоксикарбонил-І -лейцин-М'-(4-зтилсульфонилфенил)карбоксамид; и
М-трет-бутоксикарбонил-І -лейцин-М'-(4-тетразолилфенил)карбоксамид. ть Пример 9 о Соединения формуль (0)
А. К холодному (07С) раствору М-трет-бутоксикарбонил-! -лейцин-М'-фенилкарбоксамида (3,4г, 11ммолей) в - безводном СНоСІ» (1Омл) добавляли ТФК (2мл). Раствор оставляли для перемешивания при 25"С в течение 6 ка 20 часов и затем концентрировали под вакуумом. Остаток распределяли между СН Сі» и НьО и водньй слой подщелачивали насьищенньм раствором К»СОз при 0"С. Органическую фазу отделяли и водньй слой та зкстрагировали триждьі! СНоСі». Обьединеннье органические слой промьмшвали соляньім раствором и сушили над Ма»5О). Путем концентрирования получали І -лейцин-М'-ренилкарбоксамид.
Б. Аналогичньіїм способом получали следующие соединения: 29 Ї-лейцин-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбоксамид; (ФІ Ї-триптофан-М'-фенилметилкарбоксамид;
І -триптофан-М'-фенилкарбоксамид; о І -триптофан-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбоксамид;
І -триптофан-М'-(4-зтоксикарбонилфенил)карбоксамид; бо ІЇ-лейцин -М'(4--М"-метиламиносульфонил)фенил)карбоксамид;
І-аланин-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбоксамид;
Ї-метионин-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбоксамид;
Ї-лейцин-М'-(3З-зтоксикарбонилфенил)карбоксамид;
Ї-лейцин-М'-(2-метоксикарбонилфенил)карбоксамид; бо Ї-лейцин-М'-(4-(1-метилзтилоксикарбонил)фенил)карбоксамид;
Ї-лейцин-М'аминосульфонилфенил)карбоксамид;
Ї-лейцин-М'-(4-метоксикарбонилметилфенил)карбоксамид;
ІЇ-пиридин-З-илаланин-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбоксамид;
Ї-спироциклопентилглицин-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбоксамид;
Ї-циклогексилглицин-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбоксамид;
Ї-изолейцин-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбоксамид;
І-О-бензилтреонин-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбоксамид;
І -трет-лейцин-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбоксамид; 70 Ї -лейцин-М'-(4-дианфенил)карбоксамид;
Ї-лейцин-М'-(4-М"-(2-диметиламинозтил)карбамоил)фенил)карбоксамид; и
Ї-лейцин-М'-(4-(М"-(З-диметиламинопропил)карбамоил)фенил)карбоксамид.
В. Аналогичньім способом получали следующие соединения формульї (0):
І -триптофан-М'-(4-нитрофенил)карбоксамид;
І -триптофан-М'-(4-аминофенил)карбоксамид;
ІЇ-лейцин-М'-(4-метилсульфонилфенил)карбоксамид;
Ї-лейцин-М'-(4-зтилсульфонилфенил)карбоксамид; и
ІЇ-лейцин-М'-(4-тетразолилфенил)карбоксамид.
Пример 10
Соединения формуль! (Та)
А. К холодному (07С) раствору 2-(гидрокси) (хинолин-2-илтиометил)/фосфиноилметил-4-метилпентановой кислоть! (0,20г, О0,54ммоля) в ТГФ (бмл) добавляли 1,1-карбонилдиимидазол (0,12г, 0,/ммоля). Смесь перемешивали в течение 75 минут при ес и затем обрабатьівали
І -триптофан-М'-(4-зтоксикарбонилфенил)карбоксамидом (0,22г, 0,62ммоля) и перемешивали при 25" С в сч об Течение 15 часов. Вьпаривали ТГФ и остаток растворяли в зтилацетате (бОмл). Раствор промьвали Н 20 (ІОмл), соляньім раствором (1Омл) и сушили над Мо95О 4. Путем концентрирования с помощью ЖХВР с і) обращенной фазой с использованием градиента ацетонитрила и 50мММ буфера МНАОАс получали ЗОмг
М-(2-(гидрокси) (хинолин-2-илтиометил)росфиноилметил-4-метилпентаноийл)-І -тгриптофан-М'-(4-зтоксикарбонилфенил)карбокса «- мида в виде беловатого твердого вещества, МС (БТЯ): 701 (М-Н)" (смесь диастереомеров).
Б. Аналогичньім способом получали следующие соединения формуль! (1а): с
М-(2-(гидрокси) «ч- (хинолин-2-илтиометил)росфиноилметил-4-метилпентаноийл)-І -триптофан-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбок самид, МС (БТЯ): 687 (М - Н)7; со
М-(2-(гидрокси) «І (хинолин-2-илтиометил)росфиноилметил-4-метилпентаноил)-І -аланин-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбоксам ид, МС (БТЯ): 572 (М кН)";
М-(2-(гидрокси) « (хинолин-2-илтиометил)росфиноилметил-4-метилпентаноил)-І -метионин-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбокс амид, МС (БТЯ): 632 (М Ж Н)"; соединение 1; о) с М-(2 (гидрокси) "» (хинолин-2-илтиометил)росфиноилметил-4-метилпентаноийл)-І -лейцин-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбоксам " ид, МС (БТЯ): 614 (М кН)";
ІМ-(2 (гидрокси) їх 45 (хинолин-2-илтиометил)росфиноилметил-4-метилпентаноийл)-І -лейцин-М'-(3-зтоксикарбонилфенил)карбоксами д, "Н-ЯМР (З00МГЦц, МеонН) 5 0,73 - 1,01 (т, 12Н), 1,28 - 2,00 (т, 14Н), 2,4 - 3,61 (т, 2Н), 4,27 - 4,45 (т, (ее) ЗН), 7,23 - 7,44 (т, ЗН), 7,65 - 7,98 (т, ЄН), 8,29 (в, 0,5Н), 8,50 (в, 0,5Н); - М-(2-(гидрокси) (хинолин-2-илтиометил)росфиноилметил-4-метилпентаноийл)-І -лейцин-М'-(2-метоксикарбонилфенил)карбоксам ко ид, "Н-ЯМР (З00МГц, МеОН) 5 0,78 - 0,99 (т, 13Н), 1,3 - 2,4 (т, 7Н), 2,90 - 3,05 (т, 1Н), 3,5 - 3,75 (т, -З 2Н), 3,89, 3,90, 3,94 (35, ЗН полн.), 4,35 - 3,50 (т, 1Н), 7,05 - 8,10 (т, 11Н), 8,32, 8,55, 8,60 (За, у - 8,7, 1Н
М-(2-(гидрокси) (хинолин-2-илтиометил)росфиноилметил-4-метилпентаноийл)-І -лейцин-М'-(4-(1,1-диметилзтоксикарбонил)фени л)карбоксамид, МС (БТЯ): 642 (МН);
М-(2-(гидрокси) о (хинолин-2-илтиометил)росфиноилметил-4-метилпентаноил)-І -лейцин-М'-(4-аминосульфонилфенил)карбоксам їмо) ид, "Н-ЯМР (ЗО0МГц, МеОН) 5 0,76 (9, 9 - 6,5, ЗН), 0,81 (а, У - 6,5, ЗН), 0,85 - 1,1 (т, 7Н), 12. - 2/1 (т, 7Н), 2,92 - 2,95 (т, 1Н), 3,45 - 3,70 (т, 2Н), 4,35 - 445 (т, 1), 7,28 (а, 9 - 8,7, 1), 745 - бо 8,7,1Н), 7,68, - 8,7, 1Н), 7,7 - 7,8 (т, ЗН), 7,87 (а, У - 8,7, 1Н), 7,95 - 8,1 (т, ЗН);
М-(2-(гидрокси) (хинолин-2-илтиометил)фосфиноилметил-4-метилпентаноийл)-І -лейцин-М'-(4-метоксикарбонилметилфенил)карб оксамид, МС (БТЯ): 628 (МН).
В. Аналогичньім способом получали следующие соединения формуль! (Іа): бо М-(2-(гидрокси) (хинолин-2-илтиометил)рфосфиноилметил-5-фенилпентаноил)-І -лейцин-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбоксам ид;
М-(2-(гидрокси) (хинолин-2-илтиометил)росфиноилметил-4-фенилбутаноил)-І -лейцин-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбоксами
А
М-(2-(гидрокси) (хинолин-2-илтиометил)росфиноилметил-3-фенилпропаноил)-І -лейцин-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбоксам ид;
М-(2-(гидрокси) 70 (хинолин-2-илтиометил)росфиноилметил-3-циклогексилпропаноил)-І -лейцин-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карб оксамид;
М-(2(гидрокси) (хинолин-2-илтиометил)фосфиноилметил)пентаноил)-І -лейцин-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбоксамид;
М-(2-(гидрокси) (нафт-1-илтиометил)фосфиноилметил-5-фенилпентаноил)-І -лейцин-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбоксамид;
М-(2-(гидрокси) (нафт-1-илтиометил)фосфиноилметил-4-фенилбутаноил)-І -лейцин-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбоксамид;
М-(2-(гидрокси) (нафт-1-илтиометил)фосфиноилметил-3-фенилпропаноил)-І -лейцин-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбоксамид;
М-(2-(гидрокси) (нафт-1-илтиометил)фосфиноилметил-3-циклогексилпропаноил)-І -лейцин-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбокс амид;
М-(2-(гидрокси) (нафт-1-илтиометил)фосфиноилметил)пентаноил)-І -лейцин-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбоксамид; сч
М-(2-(гидрокси) (нафт-2-илишометил)фосфиноилметел-5-фенилпетаноил)-І -лейцин-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбоксамид; і)
М-(2-(гидрокси) (нафт-2-илтиометил)фосфиноилметил-4-фенилбутаноил)-І -лейцин-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбоксамид;
М-(2-(гидрокси) «- зо (нафт-2-илтиометил)фосфиноилметил-3-фенилпропаноил)-І -лейцин-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбоксамид;
М-(2-(гидрокси) с (нафт-2-илтиометил)фосфиноилметил-3-циклогексилпропаноил)-І -лейцин-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбокс «- амид;
М-(2-(гидрокси) со (нафт-2-илтиометил)фосфиноилметил)пентаноил)-І -лейцин-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбоксамид; «Е
М-(2-(гидрокси) (фенилилтиометил)фосфиноилметил-5-фенилпентаноил)-І -лейцин-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбоксамид;
М-(2-(гидрокси) (фенилилтиометил)фросфиноилметил-4-фенилбутаноил)-І -лейцин-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбоксамид; «
М-(2-(гидрокси) з с (фенилилтиометил)рфосфиноилметил-3-фенилпропаноил)-І -лейцин-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбоксамид; . М-(2-(гидрокси) и?» (фенилилтиометил)фосфиноилметил-3-циклогексилпропаноил)-І -лейцин-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбокса мМид; и
М-(2-(гидрокси) їх (фенилилтиометил)фосфиноилметил)пентаноил)-І -лейцин-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбоксамид.
Г. Раствор М-(2-(гидрокси) со (хинолин-2-илтиометил)росфиноилметил-4-метилпентаноийл)-І -триптофан-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбок - самида в ТГФ (2мл) и 1М Маон (мл) перемешивали в течение 24 часов при 257С. Органические растворители 5р Вьіпаривали и остаток растворяли в зтилацетате/Н 20. Водную фазу подкисляли с помощью 1М НСЇ и о отделенную водную фазу зкстрагировали дваждь! зтилацетатом. Обьединеннье органические слой промьівали як соляньм раствором, сушили (МазО 3) и концентрировали до получения 27мг М-(2-(гидрокси) (хинолин-2-илтиометил)росфиноилметил-4-метилпентаноийл)-І -триптофан-М'-(4-карбоксифенил)карбоксамида в виде желтого порошка.
Д. Аналогичньмм способом, но используя в качестве исходного материала М-(2-(гидрокси) (хинолин-2-илтиометил)росфиноилметил-4-метилпентайсил)-І -лейцин-М'-4-метоксикарбонилфенил)карбоксами
Ф) д о (ЗОмг, 0,048ммоля), после растирания с отилацетатом получали їОмг /М-(2-(гидрокси) ка (хинолин-2-илтиометил)росфиноилметил-4-метилпентаноил)-І -лейцин-М'-(4-карбоксифенил)карбоксамида в виде полутвердого продукта; 1Н-ЯМР (ЗО0МГц, Меон) 5 0,81 - 1,02 (т, 12Н), 1,1 - 2,3 (т, 10ОН), 2,82 - 3,00 бо (т, 1Н), 3,49, 3,56, (25, 2Н), 3,53 - 3,8 (т, 2Н), 4,45 - 4,55 (т, 1), 7,09 (а, - 8,2, 1), 7,19 (а, - 8,2, 1), 7,45(,9 - 8,2, 1Н), 7,45 - 7,6 (т, ЗН), 7,65 - 7,80 (т, 1Н), 7,82 - 7,98 (т, 2Н), 8,10 - 8,20 (т, 1Н).
Пример 11
Соединения формуль (Еа)
А. К метилпентановой кислоте (25г, 0,215ммоля) в водяной бане при 25"С медленно добавляли б5 тионилхлорид (204мл, 1,3г). Смесь нагревали до 50"С в атмосфере аргона в течение З часов (пока не прекращалось вьіделение газа). Неочищенную реакционную смесь перегоняли при атмосферном давлении,
получая 4-метилпентаноилхлорид (25,3г, 87,390), температура кипения 14370.
Б. Аналогичньім способом, но заменяя 4-метилпентановую кислоту на 5-фенилпентановую кислоту (5Гг), получали 5-фенилпентаноилхлорид (4,4г) в виде бесцветной жидкости, температура кипения 91 - 9320.
Пример 12
Соединения формульі (ЕбБ)
А. К суспензии 6095-ого Ман (83бмг, 1,53кв.) в толуоле (200мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона добавляли порциями сультам 1 -()-2,10-камфорні (3,0г, 3,9ммоля). Смесь интенсивно перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем к раствору осторожно по каплям добавляли при 0 7/0 4-метилпентаноилхлорид. После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение З часов реакцию останавливали смешением с 1Омл охлажденной водьй и добавляли 7Омл простого зфира.
Реакционную смесь промьівали сначала О,5Н НОЇ (2 х 5Омл), далее 595-ньім К»СО» (З х 50мл) и в завершение соляньїм раствором (1 х 5Омл).
Органический слой сушили над М95О05, фильтровали и упаривали досуха. Путем очистки с помощью 7/5 Ххроматографии на колонках (1:6 зтилацетат/петролейньій зфир в качестве растворителя для злюировайия) получали сультам М-4-метилпентаноилч-і -(ж)-2,10-камфорь! (3,39г, 78905).
Б. Аналогичньмм способом, но заменяя 4-метилпентаноилхлорид соответствующим хлоридом, получали следующие соединения формульї (ЕБ): сультам М-3-фенилпропаноил-і -(ж)-2,10-камфорьі, МС: 347 (М); сультам М-5-фенилпентаноил-і -(ж)-2,10-камфорьі, МС: 375 М"; сультам М-пентаноил-ї -()-2,10-камфорьї, МС: 300 (М я Н)".
Пример 13
Соединения формульї! (Ес)
А. К раствору сультама М-4-метилпентаноил-ії -()-2,10-камфорь! (3,39г, 10,вммоля) в 75мл безводного ТГФ с при -78"С в атмосфере аргона добавляли по каплям в течение 5 минут Мам(тетраметилсилан)» (1,0М в ТГФ, о 11,34мл, 1,053кв.). После оперемешивания при -78"С в течение 1 часа к смеси добавляли гексаметилфосфорамид (бмл), далее трет-бутилбромацетат (5,2мл, Ззкв.), а затем в виде одной порции добавляли 400мг тетра-н-бутиламмониййодида. Образовавшийся раствор вьідерживали при -787С в атмосфере аргона в течение ночи. На следующее утро реакцию останавливали смешением с водой (1О0мл) и затем 7 зкстрагировали зфиром (З х 100мл). Обьединеннье зфирнье слои промьівали соляньїм раствором, сушили над сч
Ма»зО), фильтровали и концентрировали. Путем очистки с помощью хроматографии на колонках (от 5:95 до 10:90 зтилацетат/петролейньй зфир в качестве растворителя для злюйирования) получали сультам «--
М-(4-метил-2-трет-бутоксикарбонилметил)пентаноилч-і -()-2,10-камфорь! (4,Ог, 86,590). со
Б. Аналогичньмм способом, но заменяя сультам М-4-метилпентаноилч-і -(4)-2,10-камфорь! соотвествующим соединением формульї (ЕБ), получали следующие соединения формульі (Ес): « сультам М-(3-фенил-2-трет-бутоксикарбонилметил)пропаноил-і -(-)-2,10-камфорь, МС: 461 (М); сультам М-(5-фенил-2-трет-бутоксикарбонилметил)пентаноил-і -()-2,10-камфорьі, МС: 490,1 (М ж Н)"; сультам М-(2-трет-бутоксикарбонилметил)пентаноил-і -()-2,10-камфорь, МС: 414 (М я Н)". «
Пример 14 70 Соединения формульї! (ГЕ) як с А. К перемешанному раствору сультама :з» М-(4-метил-2-трет-бутоксикарбонилметил)пентаноилч-і -()-2,10-камфорь! (5,45г, 12,7ммоля) в 5095-ном водном
ТГФ (150мл) при 0"С в атмосфере аргона добавляли кристалльї ПОН 0 НОоО (2,14г, 4з2кв.), а затем З0Уо-ную
НьО» (11,5мл). Ледяную баню удаляли и образовавшуюся змульсию перемешивали в течение З часов, пока она 1» 15 не становилась прозрачной. Большую часть ТГФ удаляли при пониженном давлений при З35"С. Добавляли
СНоСІ» (150мл), а затем при перемешиваний добавляли 4Н НОСІ до рН - 2. После добавления Масі водньй слой (ее) зкстрагировали СНьосСі» (З х 150мл). Удаляли СНоСІ» при пониженном давлений при 357С. Остаток растворяли в - етилацетате (150мл). Затем зтот раствор зкстрагировали 595-ньім К»СО» (З х 5О0мл) и обьединеннье зкстракть промьівали зфиром (5Омл). К водному слою добавляли СНоСіо и затем при перемешиванийи Масі. Водньй слой ко 50 зкстрагировали СНоСіІ» (3 х 7Омл) и затем обьединеннье зкстрактьь сушили над Ма»зО), фильтровали и щк концентрировали, получая (2К)-4-метил-2-трет-бутоксикарбонилметилпентановую кислоту в виде бесцветного масла (2,95г, количественньй вьход).
Б. Аналогичньїм способом, но заменяя сультам
М-(4-метил-2-трет-бутоксикарбонилметил)пентаноилзі -(ж)-2,10-камфорь! соответствующим соединением формуль (Ес), получали следующие соединения формуль! (ГЕ): (Ф) (28)-3-фенил-2-трет-бутоксикарбонилметилпропановую кислоту, МС: 265 (М ж Н)"; ка (22)-5-фенил-2-трет-бутоксикарбонилметилпентановую кислоту, МС: 293,1 (М Н)"; (2к-2-трет-бутоксикарбонилметилпентановую кислоту (бесцветное масло, 1,09Г). во В. (2к-3-фенил-2-трет-бутоксикарбонилметилпропановую кислоту (55мг) растворяли в ледяной уксусной кислоте (20мл) и добавляли РІО» (25мг) в уксусной кислоте. Химический стакан помещали в сосуд вьІсокого давления Піарра, откачивали воздух и подавали Но при давлений 100фунт/кв.дюйм. После перемешивания в течение З дней смесь фильтровали под вакуумом через слой целита 1см. Затем фильтрат концентрировали, получая (2К)-3-циклогексил-2-трет-бутоксикарбонилметилпропановую кислоту (5бмг) в виде желтого масла, МС: 65 269,5 (М - Н).
Пример 15
Соединения формульїі (ІБ)
А. К раствору 4-метил-2-трет-бутоксикарбонилметилпентановой кислоть! (0,2 г, 1,2ммоля) в ДМФ (5мл), содержащему ГОБТ (0,22г, 1,вммоля), добавляли ЗДКИ (0,31г, 1,9ммоля). Смесь перемешивали при 0"С в течение 1 часа и затем обрабатьвали І -циклогексилглицин-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбоксамидом (1,2ммоля) и ДМАП (27мг, 0,24ммоля). Перемешивание проводили в течение 24 часов при 257С и затем вьіпаривали ДМФ. Остаток растворяли в СН Сі» (2О0мл) и раствор промьшвали 1М НСЇ (1Омл), насьіщенньм
Мансо» (1Омл), соляньім раствором (1Омл) и сушили над Ма»5О). После концентрирования под вакуумом получали масло, которое очищали с помощью бьістрой хроматографии на 510», используя в качестве /о растворителя для злюйрования 2090-ньій зтилацетат/гексань. Таким образом получали 0,22г (2296)
М-(4-метил-2-трет-бутоксикарбонилметилпентаноил)-І -диклогексилглицин-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбокс амида в виде твердого продукта, МС (БТЯ): 503 (МН) "7.
Б. Аналогичньїм образом получали следующие соединения:
М-(4-метил-2-трет-бутоксикарбонилметилпентаноил)-І -пиридин-3-илаланин-М'-(4-метоксикарбонилфенил)кар 75 боксамид;
М-(4-метил-2-трет-бутоксикарбонилметилпентаноил)-І -О-бензилтреонин-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбо ксамид;
М-(4-метил-2-трет-бутоксикарбонилметилпентаноил)-І -изолейцин-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбоксамид
М-(4-метил-2-трет-бутоксикарбонилметилпентаноил)-І -лейцин-М'-(4-метоксикарбопйилфенил)карбоксамид;
М-(4-метил-2-трет-бутоксикарбонилметилпентаноил)-І -трет-лейцин-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбоксами д;
М-(4-метил-2-трет-бутоксикарбонилметилпентаноил)-І -лейцин-М'-(4-цианфенил)карбоксамид;
М-(4-метил-2-трет-бутоксикарбонилметилпентайосил)-І -лейцин-М'-(4-(М"-(З-диметиламинопропил)карбамоил) Га фенил)карбоксамид;
М-(4-метил-2-трет-бутоксикарбонилметилпентаноил)-І -лейцин-М'-(4-(М"-(2-диметиламинозтил)карбамоил)фе і9) нил)карбоксамид;
М-(4-метил-2-трет-бутоксикарбонилметилпентаноил)-І -лейцин-М'-(4-аминосульфонилфенил)карбоксамид;
М-(4-метил-2-трет-бутоксикарбонилметилпентаноил)-І -лейцин-М'-(4-метиламиносульфонилфенил)карбоксам «ч-
МВ;
М-(2-трет-бутоксикарбонилметилпентаноил)-І -лейцин-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбоксамид; с
М-(З-фенил-2-трет-бутоксикарбонилметилпропаноил)-І -лейцин-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбоксамид; «ч-
М-(З-циклогексил-2-трет-бутоксикарбонилметилпропаноил)-І -лейцин-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбокса со
Мид,
М-(4-фенил-2-трет-бутоксикарбонилметилбутаноил)-І -лейцин-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбоксамид; и «І
М-(5-фенил-2-трет-бутоксикарбонилметилпентаноил)-І -лейцин-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбоксамид.
Пример 16
Соединения формульі (Іс) «
А. К холодному раствору (С)
М-(4-метил-2-трет-бутоксикарбонил-метилпентаноил)-І -диклогексилглицин-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбок - с самида (7Омг, 0,14ммоля) в СНоСІ» (2мл) добавляли ТФК (0,5мл). После перемешивания в течение 5 часов при ц 257"С раствор концентрировали под вакуумом и продукт очищали с помощью ЖХВР с обращенной фазой, "» используя градиент ацетонитрила и 50МммМ МН о 2ОАс-буфер, получая 44мг (71960)
М-(4-метил-2-карбоксиметилпентаноил)-І -диклогексилглицин-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбоксамида в виде белого твердого продукта, МС (БТЯ): 445 (М - НУ. т. Б. Аналогичньїм образом получали следующие соединения: бо М-(4-метил-2-карбоксиметилпентаноил)-І -изолейцин-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбоксамид, МС (БТЯ): 419 (М - Н)7; - М-(4-метил-2-карбоксиметилпентаноил)-І -лейцин-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбоксамид, МС (БТЯ): 419 ва 70 (м-н);
М-(4-метил-2-карбоксиметилпентаноил)-І -трет-лейцин-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбоксамид;
З М-(4-метил-2-карбоксиметилпентаноил)-І -лейцин-М'-(4-цианфенил)карбоксамид, "Н-ЯМР (З00МГЦц, МеОН) 5 0,84 - 0,99 (т, 12Н), 1,15 - 1,82 (т, 6Н), 2,36 - 2,41 (т, 1Н), 2,52 - 2,65 (т, 1Н), 2,8 - 2,95 (т, 1Н), 449 - 4,54 (т, 1Н), 7,4 - 7,9 (т, 4Н);
М-(4-метил-2-карбоксиметилпентаноил)-І -лейцин-М'-(4-аминосульфонилфенил)карбоксамид, "Н-ЯМР (Ф) (З00МГц, Меон) 5 0,85 - 1,00 (т, 12Н), 1,1 - 1,3 (т, 2Н), 1,52 - 1,85 (т, 4Н), 2,31 - 2,95 (т, ЗН), 4,49 -
ГІ 4,55 (т, 1Н), 7,75 - 7,91 (т, 4Н);
М-(4-метил-2-карбоксиметилпентаноил)-І -лейцин-М'-(4-метиламиносульфонилфенил)карбоксамид, МС во (БТЯ): 459 (М - Н)7;
М-(2-карбоксиметилпентаноил)-І -лейцин-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбоксамид, МС (БТЯ): 405 (М - Н);
М-(3-фенил-2-карбоксиметилпропаноил)-І -лейцин-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбоксамид, МС (БТЯ): 455 (М ж НІ;
М-(З-циклогексил-2-карбоксиметилпропаноил)-І -лейцин-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбоксамид, МС бо (БТЯ): 459 (М - Н)7;
М-(4-фенил-2-карбоксиметилбутаноил)-І -лейцин-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбоксамид, МС (БТЯ): 467
(м-н);
М-(4-фенил-2-карбоксиметилбутаноил)-І -диклогексилглицин-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбоксамид;
М-(4-фенил-2-карбоксиметилбутаноил)-І -трет-лейцин-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбоксамид;
М-(5-фенил-2-карбоксиметилпентаноил)-І -лейцин-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбоксамид, МС (БТЯ): 481 (М-Нуи
М-(4-метил-2-карбоксиметилпентаноил)-І -О-бензилтреонин-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбоксамид, МС (БТЯ): 497 (М - НУ).
В. Аналогичньм способом, но путем растирания неочищенного продукта с зфиром и последующего 70 декантирования зфира, получали следующие соединения в виде солей ТФК:
М-(4-метил-2-карбоксиметилпентаноил)-І -пиридин-З-илаланин-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбоксамид, М
С(БТЯ): 456(М Ж Н)7;
М-(4-метил-2-карбоксиметилпентаноил)-І -лейцин-М'-(4-(М"-(З-диметиламинопропил)карбамоил)фенил)карбок самид, МО (БТЯ): 491 (М - Н)7; и 19 М-(4-метил-2-карбоксиметилпентаноил)-І -лейцин-М'-(4-(М"-(2-диметиламинозтил)карбамоил)фенил)карбокса мид, МС (БТЯ): 491 (М я Н)".
Г. Смесь
М-(4-метил-2-трет-бутоксикарбонилметилпентаноил)-І -О-бензилтреонин-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбокса мида (бОмг) и Ра/С в зтилацетате/ТГФ (1:1,25мл) гидрировали в течение ночи при давлений 1 атмосфера. Путем фильтрации через пилит, концентрирования фильтрата и растирания остатка с зфиром/гексанами получали
М-(4-метил-2-трет-бутоксикарбонилметилпентаноил)-І -треонин-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбоксамид, МС (БТЯ): 407 (М - Н).
Пример 17 сч
Соединения формульї (Ід)
А. Раствор /М-(4-метил-2-карбоксиметилпентаноил)-І -лейцин-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбоксамида (о) (0,28г, О,ббммоля) и ГОБТ (0,12г) в безводном ДМФ (20мл) охлаждали до 0"С и обрабатьшвали ЗДКИ (0,32г).
После перемешивания в течение 0,5 ч при 0"С добавляли О-бензилгидроксиламин (0,3Омл) и реакционной смеси давали нагреться до 257С в течение ночи. ДМФ отгоняли под вакуумом и остаток растворяли в СН 2Сі», «- зо Промьвали смесью Боо-ная НОСІ / 59о-ньій МанНсо з и соляньім раствором и сушили над Ма 550,3. После концентрирования продукт очищали с помощью бьістрой хроматографии (5105, Кк, - 0,6, 1095 МеОнН / СНоСі»). с
Фракции, содержащие продукт, далее очищали путем растирания со СНО Сі», получая «-
М-(4-метил-2-(М"-бензилоксикарбамоил)метилпентаноил)-І -лейцин-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбоксамид в виде твердого вещества с температурой плавления 198 - 19976. с
Б. Аналогичньіїм способом получали следующие соединения: «
ІМ-(2-(М"-бензилоксикарбамоил)метилпентаноил)-І -лейцин-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбоксамид;
М-(4-фенил-2-М"-бензилоксикарбамоил)метилбутаноил)-І -лейцин-М'-(4-мегоксикарбонилфенил)карбоксамид; и
М-(4-фенил-2-(М"-бензилоксикарбамоил)метилпентаноил)-І -триптофан-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбокс « 70 ВМИд. -о
В. с М-(4-Метил-2-(М"-бензилоксикарбамоил)метилпентаноийл)-І -лейцин-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбоксамид :з» (210мг) подвергали гидролизу с помощью 1М Маон (1,4мл) при 50 - 607"С в течение 2 часов в ТГФ (20мл) и мМеон (5мл). Органические растворители вьіпаривали и остаток растворяли в 1Омл НоО и промьівали зфиром (2
Х 1б0мл). Водную фазу подкисляли до рН 2 с помощью 1095-ной НОСІ и зкстрагировали зтилацетатом (З х 10мл). їз Обьединеннье зкстрактьї промьівали соляньмм раствором, сушили над Ма»5О) и концентрировали, получая
М-(4-метил-2-(М"-бензилоксикарбамоил)метилпентаноил)-І -лейцин-М'-(4-карбоксифенил)карбоксамид (110ОмгГ). (ее) Пример 18 - Соединения формуль (Те)
А. К раствору іме) М-(4-фенил-2-(М"-бензилоксикарбамоил)метилбутаноил)-І -лейцин-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбоксамида кч (25мг) в 20мл Меон и 10мл ТГФ добавляли 1095-ньй Ра / С (20мг). Суспензию гидрировали в течение 1 часа и затем фильтровали под вакуумом через целит. Путем концентрирования получали продукт, которьій очищали на кремнеземе (2,590 меон / СНьЬС»), получая 8мМг
М-(4-фенил-2-(М"-гидроксикарбамоил)метилбутаноил)-І -лейцин-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбоксамида, МС (БТЯ): 482 (М - Н). (Ф, Б. Аналогичньїм образом получали следующие соединения: ка М-(4-метил-2-(М"-гидроксикарбамоил)метилпентаноил)-І -лейцин-М'-(4-карбоксифенил)карбоксамид;
М-(4-фенил-2-(М"-гидроксикарбамоил)метилпентаноил)-І -лейцин-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбоксамид, 6бо МС (БТЯ): 436 (М я Н)"; соєдинение 2;
ІМ-(2-(М"-гидроксикарбамоил)метилпентаноил)-І -лейцин-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбоксамид, МС (БТЯ): 420 (М - Н);
М-(4-фенил-2-(М"-гидроксикарбамоил)метилбутаноил)-І -трет-лейцин-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбоксам ид; 65 М-(4-фенил-2-(М"-гидроксикарбамоил)метилбутаноил)-І -дциклогексилглицин-М'-(4-метоксикарбонилфенил)кар боксамид;
М-(4-фенил-2-(М"-гидроксикарбамоил)метилбутаноил)-І -лейцин-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбоксамид;
М-(4-метил-2-(М"-гидроксикарбамоил)метилпентаноил)-І -трет-лейцин-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбокса
Мид;
М-(4-метил-2-(М"-гидроксикарбамоил)метилпентаноил)-І-триптофан-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбоксам ид, МО (БТЯ): 507 (М - Н)7;; соединение З (2К); соединение 4 (25); и
М-(4-фенил-2-(М"-гидроксикарбамоил)метилбутаноил)-І -лейцин-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбоксамид.
В. Аналогичньім образом получали следующие соединения:
М-(З-фенил-2-М"-гидроксикарбамоил)метилпропаноил)-І -лейцин-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбоксамид; 70 М-(5-фенил-2-(М"-гидроксикарбамоил)метилпентаноил)-І -лейцин-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбоксамид; и
М-(З-циклогексил-2-(М"-гидроксикарбамоил)метилпропаноил)-І -лейцин-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбокс амид.
Пример 19
Соединения формуль (6)
А. К холодному раствору дизтилизобутилмалоната (21,6г, О0,Т1моля) в 150мл зтанола медленно в течение 30 минут добавляли раствор КОН (5,89г, О0,Тмоля). Прозрачньій раствор перемешивали при 25"С в течение 60 часов. Зтанол удаляли при пониженном давлений и твердьй остаток растворяли в 5Омл Н 20. Водньй раствор подкисляли до рН 2 с помощью 4М НОЇ и зкстрагировали зфиром (2 х 5Омл). Обьединеннье зкстракть! сушили над Мо5О, и вьіпаривали, получая 19,0г (10095) зтилизобутилмалоната в виде бесцветного масла.
Б. Аналогичньім способом получали следующие соединения формуль (05): зтил-трет-бутилмалонат; зтилпропилмалонат; зтилбензилмалонат; и с зтилциклогексилметилмалонат.
Пример 20 і9)
Соединения формул (с) и (а)
А. К чистому зтилизобутилмалонату (25г, 0,1Змоля) при 0О"С медленно добавляли охлажденньій на льду дизтиламин (15,1мл, О,1бмоля). После перемешивания в течение 15 минут по каплям добавляли формалин «ч- «11мл 37956-ого водного формальдегида) и смеси оставляли для перемешивания при 257С в течение З дней.
Реакционную смесь обрабатьівали раствором, содержащим 20г КСО» в 40мл Н20О, и зкстрагировали зфиром (2 с х 100мл). Обьединеннье зфирнье слой промьівали соляньім раствором, сушили над Мо5О) и вьшаривали при -(ч-- 20"С на роторном ииспарителе. Неочищенньй продукт, зтил-4-метил-2-метиленпентаноат (содержащий некоторое количество зфира), растворяли в 250мл абсолютного зтанола и обрабатьшвали ацетонитрилом со (250мл), 1М ШОН (9,7г в 250мл Н2О, 0,2Змоля). После перемешивания в течение ночи органические «Її растворители вьшаривали и водньй остаток зкстрагировали зтилацетатом (2 х 150мл). Обьединеннье зкстрактьіь промьшвали соляньмм раствором, сушили (Мо5О 4) и упаривали, получая 10,5г 4-метил-2-метиленпентановой кислоть! в виде бесцветного масла. «
Б. Аналогичньім способом получали следующие соединения формуль (04): 4-фенил-2-метиленбутановую кислоту; - с З-циклогексил-2-метиленпропановую кислоту; ц 5-фенил-2-метилепентановую кислоту; "» 2-метиленпентановую кислоту; и 3,3-диметил-2-метиленбутановую кислоту.
Пример 21 «г» Соединения формуль (0)
А. Смесь 4-метил-2-метиленпентановой кислоть! (5,0г) и тисуксусной кислоть! (25мл) нагревали до 957С и со вьідерживали при зтой температуре в атмосфере аргона в течение З дней. Избьток тисоуксусной кислоть - вьіпаривали и оставшееся масло растворяли в зтилацетате (40мл) и зкстрагировали насьщенньм Мансо з (З хО4Омл). Обьединеннье зкстрактьї МанСОз соединяли и подкисляли до рН 2 при 0"С с помощью 1М НОЇ. ді Водньій слой зкстрагировали СНЬСІ» (3 х 40мл), обьединеннье органические фазьі сушили (Мао5О)) и в -. й завершение упаривали, получая 3,0г 4-метил-2-ацетилтиометилпентановой кислоть!; "Н-ЯМР (80МГц, СОСІз8) 5 0,95 (4, 9 - 8,0, 6Н), 1,20 - 1,90 (т, 4Н), 2,35 (в, ЗН), 2,50 - 3,20 (т, ЗН), 6,7 (шир. в, 1Н).
Пример 22
Соединения формульі (Ії) о А. К раствору 4-метил-2-ацетилтиометилпентановой кислоть! (20 мг, 1,0ммоль) в безводном ДМФ (15мл), содержащему ГОБТ (92мг, 0,бммоля) и І-лейцин-М'-(4-метоксикарбонилфенил) карбоксамид (0,бммоля), ко добавляли ЗДКИ (345мг, 1,8ммоля). Раствор перемешивали в течение ночи при 257С и затем ДМФ удаляли под вакуумом. Остаток растворяли в зтилацетате (Збмл) и промьівали 1М НС, 1М Маон и соляньїм раствором. 60 Путем сушки над Мо9505 и упаривания получали полутвердьй продукт, которьій подвергали бьістрой хроматографии на силикагеле (зтилацетат/петролейньй зфир 1:2), получая
М-(4-метил-2-ацетилтиометилпентаноил)-І -лейцин-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбоксамид (190мг) в виде белого твердого вещества.
Б. Аналогичньіїм способом получали следующие соединения формуль (ІВ: 65 М-(5-фенил-2-ацетилтиометилпентаноил)-І -лейцин-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбоксамид;
М-(4-фенил-2-ацетилтиометилбутаноил)-І -лейцин-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбоксамид;
М-(З-фенил-2-ацетилтиометилпропаноил)-І -лейцин-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбоксамид;
М-(З-циклогексил-2-ацетилтиометилпропаноил)-І -лейцин-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбоксамид;
М-(2-ацетилтиометилпентаноил)-І -лейцин-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбоксамид;
М-(5-фенил-2-ацетилтиометилпентаноил)-І -лейцин-М'-(4-аминокарбонилфенил)карбоксамид;
М-(4-фенил-2-ацетилтиометнлбутаноил)-І -лейцин-М'-(4-карбоксифенил)карбоксамид;
М-(З-фенил-2-ацетилтиометилпропаноил)-І -лейцин-М'-(4-метилсульфонилфенил)карбоксамид;
М-(З-циклогексил-2-ацетилтиометилпропаноил)-І -лейцин-М'-(4-карбамоилфенил)карбоксамид;
М-(2-ацетилтиометилпентаноил)-І -лейцин-М'-(4-дианфенил)карбоксамид; 70 М-(5-фенил-2-ацетилтиометилпентаноил)-І -тгриптофан-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбоксамид;
М-(4-фенил-2-ацетилтиометилбутаноил)-І -тгриптофан-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбоксамид;
М-(З-фенил-2-ацетилтиометилпропаносил)-І -тгриптофан-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбоксамид;
М-(З-циклогексил-2-ацетилтиометилпропаноил)-І -триптофан-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбоксамид; и
М- (2-ацетилтиометилпентаноил) -Б-триптофан-М'- (4-метоксикарбонилфенил) карбоксамид.
Пример 23
Соединения формульі (19)
А. К раствору М-(4-метил-2-ацетилтиометилпентаноил)-І -лейцин-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбоксамида (85мг, О,19ммоля) в Меон (8мл) при 0"С добавляли концентрированньій НМАОН (0,4мл). После перемешивания при 0"С в течение 5 часов метанол вьіпаривали и добавляли зфир (ЗОмл). Зфирньй раствор промьівали 0,5 М
НСІ, о соляньм ораствором и сушили над о МозО 54. Путем концентрирования / получали
М-(4-метил-2-меркаптометилпентаноил)-І -лейцин-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбоксамид в виде белой пень! (количественньй вьїход), МС (БТЯ): 407 (М - Н).
Б. Аналогичньім способом получали следующие соединения формульі (Ід):
М-(5-фенил-2-меркаптометилпентаноил)-І -лейцин-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбоксамид; Га
М-(4-фенил-2-меркаптометилбутаноил)-І -лейцин-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбоксамид;
М-(З-фенил-2-меркаптометилпропаноил)-І -лейцин-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбоксамид; і9)
М-(З-циклогексил-2-меркаптометилпропаноил)-І -лейцин-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбоксамид;
М-(2-меркаптометилпентаноил)-І -лейцин-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбоксамид;
М-(5-фенил-2-меркаптометилпентаноил)-І -лейцин-М'-(4-аминокарбонилфенил)карбоксамид; «ч-
М-(4-фенил-2-меркаптометилбутаноил)-І -лейцин-М'-(4-карбоксифенил)карбоксамид;
М-(З-фенил-2-меркаптометилпропаноил)-І -лейцин-М'-(4-метилсульфонилфенил)карбоксамид; с
М-(З-циклогексил-2-меркаптометилпропаноил)-І -лейцин-М'-(4-карбамоилфенил)карбоксамид; «ч-
М-(2-меркаптометилпентаноил)-І -лейцин-М'-(4-дианфенил)карбоксамид;
М-(5-фенил-2-меркаптометилпентаноил)-І -триптофан-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбоксамид; со
М-(4-фенил-2-меркаптометилбутаноил)-І -триптофан-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбоксамид; «Її
М-(З-фенил-2-меркаптометилпропаноил)-І -триптофан-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбоксамид;
М-(З-циклогексил-2-меркаптометилпропаносил)-І -триптофан-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбоксамид; и
М-(2-меркаптометилпентаноил)-І -тгриптофан-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбоксамид. «
Пример 24
В зтом примере проийллюстрировано получение репрезентативньхх фармацевтических композиций для - с орального введения, содержащих соединение формуль (І) или его фармацевтически приемлемую соль, ц например, "» М-(4-метил-2-М"-гидроксикарбамоил)метилпентаноийл)-І -лейцин-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбоксамид:
А. Ингредиенть! Процентное соотношение масс «їз» Соединение формуль! (І) 20,09
Лактоза 79,590 бо Стеарат магния ОБ -й - - вьшеуказаннье ингредиентьь смешивают и заполняют ими желатиновье капсульй с твердой оболочкой, їмо) каждая из которьїх содержит по 100мг композиции, одна капсула должна включать приблизительно полную ще суточную дозу.
Б. Ингредиентьії Процентное соотношение масс
Соединение формуль! (І) 20,09 99 Стеарат магния 9
ГФ) Крахмал 8,690
ГІ Лактоза 69,690
ПВП (поливинилпирролидин) 0,990 60 Вьішеуказанньсе ингредиенть! за исключением стеарата магния обьединяют и гранулируют, используя воду в качестве жидкости для гранулирования. Затем состав сушат, смешивают со стеаратом магния и с помощью соответствующей таблетирующей машиньі формируют таблетки.
В. Ингредиенть бо Соединение формули! (І) б 1г
Пропиленгликоль 20,0г
Полизтиленгликоль 400 20,0г
Полисорбат 80 1,0г
Вода 4.5. до 100мл
Соединения формульї (І) растворяют в пропиленгликоле, полизтиленгликоле 400 и полисорбате 80. Затем при перемешиваниий добавляют количество водьі, достаточное для получения 100мл раствора, которьй фильтруют и разливают во флаконь.
Г. Ингредиенть! Процентное соотношение масс
Соединение формуль! (І) 20,09
Масло арахисовоеє 78,09
Спан 60 (сорбитанмоностеарат) 2,090 12 Вьішеуказаннье ингредиенть! расплавляют, перемешивают и заполняют ими мягкие желатиновье капсульі.
Пример 25
В зтом примере пройллюстрировано получение репрезентативной фармацевтической композиции для парентерального введения, содержащей соединение формуль! (І) или его фармацевтически приемлемую соль, например,
М-(4-метил-2-(М"-гидроксикарбамоил)метилпентаноил)-І -триптофан-М'-(4-карбоксифенил)карбоксамид:
Ингредиенть
Соединение формули! (І) 0,02г
Пропиленгликоль 20,0г с
Полизтиленгликоль 400 20,0г Ге)
Полисорбат 80 1,0г 0,9956-ньій физиологический раствор 4.5. до 100мл
Соединение формуль (І) растворяют в пропиленгликоле, полизтиленгликоле 400 и полисорбате 80. Затем «- при перемешиваний добавляют 0,995-ньій физиологический раствор в количестве, достаточном для получения с 100мл внутривенного раствора, которьій фильтруют через мембранньй фильтр с размером пор 0,2мМкм и фасуют в стерильньїх условиях. «-
Пример 26 с
В зтом примере проиллюстрировано получение репрезентативной фармацевтической композиции в форме суппозитория, содержащей соєдинениє формуль! (І) или его фармацевтически примелемую соль, например, -
М-(4-метил-2-(М"-гидроксикарбамоил)метилпентаноил)-І -лейцин-М'-(4-карбоксифенил)карбоксамид:
Ингредиенть! Процентное соотношение масс «
Соединение формуль! (І) 1,095
Полизтиленгликоль 1000 74,5 - с Полизтиленгликоль 4000 24,59 . "» Ингредиенть! расплавляют вместе и смешивают в паровой бане и разливают в формьі, содержащие 2,5г общего веса.
Пример 27 т» В зтом примере пройллюстрировано получение репрезентативной фармацевтической композиции для инсуффляции, содержащей соединение формуль! (І) или его фармацевтически приемлемую соль, например, со М-(4-метил-2-(М"-гидроксикарбамоил)метилпентаноил)-І -диклогексилглицин-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбо - ксамид: з 50
Ингредиенть! Процентное соотношение масс - З Тонкоизмельченное соединение формуль! (І) 1,096
Тонкоизмельченная лактоза 99,05
Ингредиенть! размальввают, смешивают и упаковьівают в инсуффлятор, снабженньій дозирующим насосом.
Пример 28 (Ф; В зтом примере проиллюстрировано получение репрезентативной фармацевтической композиции в
ГІ распьиляемой форме, содержащей соединение формуль (І) или его фармацевтически приемлемую соль, например, во М-(4-метил-2-(М"-гидроксикарбамоил)метилпентаноил)-І -трет-лейцин-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбоксамид
Ингредиенть! Процентное соотношение масс
Соединение формуль! (І) 0,00595
Вода 89,99595 б5
Зтанол 10,00095
Соединение формуль! (І) растворяют в зтаноле и смешивают с водой. Затем композицию упаковьвают в небулайзер, снабженньій дозирующим насосом.
Пример 29 9 В зтом примере проиллюстрировано получение репрезентативной фармацевтической композиции в азрозольной форме, содержащей соединение формуль (І) или его фармацевтически приемлемую соль, например, М-(4-метил 2 меркаптометилпентаноил)-І -лейцин-М'-(4-метоксикарбонилфенил)карбоксамид:
Ингредиенть! Процентное соотношение масс 70 Соединение формульі (І) 01095
Пропеллент 11/12 98,9095
Олейновая кислота 1,0095
Соединение формульї (І) диспергируют в олейновой кислоте и пропеллентах. Затем образовавшуюся смесь 75 заливают в азрозольньй контейнер, снабженньй мерньім клапаном.
Пример 30
Опьїть Іп міго
Матрилизин из клонированной культрь! клеток млекопитающих очищали с помощью голубой сефарозной и цинк-хелатирующей сефарозной колонки с последующей бьістрой жидкостной зкспресс-хроматографией белков 20 на колонке МОМО 5. Фермент активировали путем инкубации с їІммолем АРМА в течение 1ч. при 35 - 372С.
Соединения формульї (І) растворяли в ДМСО и добавляли в кювету, содержащую 0,4мкг матрилизина в мл
ТО-буфера (20мМ Трис, 5мМ Сасі», рН 7,5) (конечная концентрация ДМСО 295). Концентрации соединений формульі (І) вьиібирали таким образом, чтобьі для каждьїх 20956 изменения активности иметь по крайней мере одну зкспериментальную точку. Ферменту и соединению давали возможность пройти предварительную с 29 З-минутную инкубацию при 37"С. Для инициирования ореакций ок о каждьм 20мкМ добавляли Ге)
М-(7-диметиламино-4-метил)укумаринил СОРАСМ") (фирма зЗідта) и тиопептид (Ас-Рго-Ї еи-С1Іу-5-" ец"-| еш0-СІу-ОЕБЇ фирма Васпет Віозсіепсе пс. Увеличение флуоресценции регистрировали при длинах волн возбуждения и озмиссии 395 и 485нм соответственно. Каждую зкспериментальную точку получали осреднением по двукратному зксперименту. Для определения значения ІСво (87 30 с помощью программь! ЕпаіїШег использовали по крайней мере шесть зкспериментальньх точек, показьівающих с зависимость изменения флуоресценции в минуту от концентрации соединения.
Зтот анализ подтверждаеєт, что соединения формульї (І) обладают способностью ингибиройать матрилизині. - с
ІЇСво (НМ)
Зо Коллагеназа фибробластов человека Мнимая металлопротеаза Желатиназа нейтрофилов человека Стромелизин «
Соединение 84 Кі - 140фмМ 1,4 2
Пример 31 ч 40 Анализ Іп міго Зтот анализ позволяет определить, обладают ли соединения формуль! (І) способностью З с ингибировать вьїход меченньх по 355 гликозаминогликанов (ЗАС) из хрящевьх зксплантатов. Небольшиє
Із» хрящевье зксплантать (Змм в диаметре) получали из коленньїх суставов свежеумерщвленньмх бьков и метили с помощью 25505. Меченньюе по 255 гликозаминогликаньі (ЗАС) вьїходили в питательную среду в ответ на добавление гПпІ/-1-альфа, индуцирующего зкспрессию хондроцитньїх матричньх металлопротеаз (ММП), їз включая стромелизин и коллагеназу. Процент ингибирования меченьх САС корректировали с учетом спонтанного вьїхода в отсутствий гппІЇ-1-альфа. Результатьї для каждой группь! представляют собой средние (ее) значения х среднеквадратичную ошибку по пяти зксплантатам. - Соединения формуль! (І) при тестирований зтим методом проявили способность ингибировать вьход 5р /Меченньх по 358 АС из хрящевьх зксплантатов. іме) щ ЕсСво (молярная концентрация)
Соединение 2 3,Бх 106
Пример 32
Анализ Іп міго
ГФ) Для изучения Іп міго влияния соединений формульі (І) на резорбцию кости использовали в качестве модели 7 длинную кость крьісиного змбриона. Для индуцирования резорбции кости Іп міо использовали бьічий ПЩГ (паращитовидньй гормон). Влияние на резорбцию кости определяли по количеству 79Са, вьшедшего в бо питательную среду из предварительно меченньх по 15Са длинньйхх костей крьісиньїх змбрионов. Ингибирующее действие соединений формульї (І) по отношению к индуцированной бьічьим ПЩГ резорбции кости вьіражали в виде среднего процента ингибирования х среднеквадратичная ошибка.
Предварительно меченнье по 79Са длиннье кости крьісиньїх змбрионов (из предплечья) рассекали и культивировали в чашках І Іпрго при 37"С в течение ночи в среде ВО-)р с добавлением 1мг/мл БСА (бьічий 65 сьівороточньій альбумин). В каждой группе использовали по 5 пар костей. Соединения формуль! (1) предварительно растворяли в зтаноле, затем разбавляли до различньїх концентраций и добавляли в первьй день одновременно с бьічьим ПЩІГ (1-34) в концентрации 1 х 109М. Концентрации зтанола в растворах соединений бьіли ниже 0,0590, что не оказьівает влияния на анализ. Опьіт заканчивали на шестой день с одной заменой средь на третий день.
В конце каждой заменьй средьй подсчитьшвали количество 79Са, присутствующее в среде для культивирования. Оставшиеся кости разлагали с помощью 0,1Н НСЇ и таюке подсчитьввали количество "Са, присутствующее в продукте разложения кости. Результать! вниіражали в виде процентов по отношению к общему количеству 79Са, вьиишедшему из каждой парьі костей. Бвічий ПЩГ в концентрации 1 х 109М индуцируєт резорбцию кости до максимального уровня, которьій принят за 10095, и зту концентрацию использовали в 70 качестве стандартной. За 095 принимали уровень базисной линии резорбции кости в присутствий только средь!.
Все обработаннье соединением группьі сравнивали с таковьіми, обработанньми бьчьим ПЩГ (1-34) в концентрации 1 х 109М. Концентрации, при которьїх соединение ингибировало резорбцию кости на 5095 обозначали как ІСво.
Соединения формульї (Та) при тестированиий зтим методом проявили способность ингибировать резорбцию 19 кости, индуцированную бьічьим ПЩГ.
ІСво (молярная концентрация)
Соединение 1 » Бх 106
Соединение 2 2,7 х10-7
Соединение З Бх108
Соединение 4 т Бх10-6
Токсикология с
В вьішеописанньх анализах не бьіло обнаружено никаких серьезньїх токсикологических зффектов. о

Claims (1)

  1. Формула винаходу - зо 1. Соединение формуль! (1): сч вно Ко) й Я і В 1 - по : о ВЗН і - где « В обозначает меркапто, ацетилтио, карбокси, гидроксикарбамоил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, бензилоксикарбамоил или - с о ' :» Й. в ай Ме; он : ЧК» где КЗ обозначаєт необязательно замещенньй арил, причем арильная группа представляет собой бо хинол-2-ил, нафт-1-ил, нафт-2-ил, пиридил или фенил; - В2 обозначаєт алкил, аралкил или циклоалкилалкил; ВЗ обозначает циклоалкил, алкил (необязательно замещенньїй циклоалкилом, гидрокси, меркапто, алкилтио, о аралкокси, карбокси, амино, алкиламино, гуанидино, карбамоилом, пиридилом или индолилом) или аралкил - (необязательно замещенньй гидрокси, карбокси, алкилом или алкокси); В обозначаєт нитро, амино, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкоксикарбонил, алкилсульфонил, галоалкил, алкоксикарбонилалкил, тетразолил, карбамоил (необязательно замещенньй алкилом или диалкиламиноалкилом) или аминосульфонил (необязательно замещенньй алкилом); и Ф! ВЕ? обозначает водород, галоген или гидрокси; в виде отдельного стереоизомера или их смеси; или его фармацевтически приемлемая соль.
    о 2. Соєдинениеє по п. 1, где В! обозначаєт меркапто или ацетилтио.
    3. Соединение по п. 2, где бо ВЗ обозначаєт циклоалкил или алкил (необязательно замещенньй циклоалкилом, гидрокси, аралкокси, алкилтио, пиридилом или индолилом); В обозначаеєт циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкоксикарбонил, алкоксикарбонилалкил, карбамойл (необязательно замещенньй аралкиламиноалкилом) или аминосульфонил (необязательно замещенньй ве алкилом); и ВЕ? обозначает водород.
    4. Соединение по п. З, где: В2 обозначаєт алкил; ВЗ обозначаєт циклогексил или алкил (необязательно замещенньй циклогексилом, гидрокси, бензилокси, метилтио, пиридилом или индолилом);и В" обозначает карбокси, алкоксикарбонил или аминосульфонил.
    5. Соединение по п. 4, где 22 и ВЗ обозначают 2-метилпропил.
    6. Соєдинение по п. 5, где В! обозначаєт меркапто или ацетилтио и В" обозначаєт метоксикарбонил.
    7. Отдельньйй стереоизомер соединений по п. 6, а именно, 70 М-(4-метил-2-меркаптометилпентаноил)-І -лейцин-М'-(4-метоксикарбонилфенил)-карбоксамид; или М-(4-метил-2-ацетилтиометилпентаноил)-І -лейцин-М'-(4-метоксикарбонилфенил)-карбоксамид; или их фармацевтически приемлемая соли.
    8. Соединение по п. 1, где В обозначаєт карбокси- или гидроксикарбамоийл.
    9. Соединение по п.8, где то ВЗ обозначаєт циклоалкил или алкил (необязательно замещенньй циклоалкилом, гидрокси, аралкокси, алкилтио, пиридилом или индолилом); В" обозначаєт циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкоксикарбонил, алкоксикарбонилалкил, карбамойл (необязательно замещенньй аралкиламиноалкилом) или аминосульфонил (необязательно замещенньй го алкилом);и В? обозначаеєт водород.
    10. Соединение по п. 9, где В2 обозначаєт алкил; ВЗ обозначаєт циклогексил или алкил (необязательно замещенньій циклогексилом, гидрокси, бензилокси, се метилтио, пиридилом или индолилом); и о В" обозначает карбокси, алкоксикарбонил или аминосульфонил.
    11. Соєдинениеє по п. 10, где В2 обозначаєт 2-метилпропил.
    12. Соединениє по п. 11, где Б обозначаєт циклогексил, 2-метилпропил, пирид-З-илметил, 1-бензилоксизтил, 1-метилпропил, 1,1-диметилотил, 1-гидроксизтил и индол-2-илметил. -
    13. Соединение по п.12, где ВЗ обозначаєт 2-метилпропил и В обозначаєт карбокси- или метоксикарбонил. с
    14. Отдельньйй стереоизомер соединений по п. 13, а именно, «- М-(4-метил-2-карбоксиметилпентаноил)-І -лейцин-М'-(4-метоксикарбонилфенил)-карбоксамид; М-(4-метил-2-(М"-гидроксикарбамоил)метилпентаноил)-І -лейцин-М'-(4-метоксикарбонилфенил)-карбоксамид; г) М-(4-метил-2-(М"-гидроксикарбамоил)метилпентаноил)-І -лейцин-М'-(4-карбоксифенил)-карбоксамид; « М- (4-метил-2-(М"-гидроксикарбамоил)метилпентаноил)-І -триптофан-М'-(4-карбоксифенил)-карбоксамид; М-(4-метил-2-(М"-гидроксикарбамоил)метилпентаноил)-І -дциклогексилглицин-М'-(4-метоксикарбонилфенил/)ка рбоксамид; или М-(4-метил-2-(М"-гидроксикарбамоил)метилпентаноил)-І -трет-лейцин-М'-(4-метоксикарбонилфенил)-карбокса «
    400. ММА; - или их фармацевтически приемлемьге соли. с 15. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически зффективное количество соединения по п. :з» 1 или его фармацевтически приемлемой соли в смеси с одним или несколькими фармацевтически приемлемьми зксципиентами. у , , , шо. їз Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2002, М 8, 15.08.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і (ее) науки України. - з 50 -М (Ф) ко бо б5
UA96041755A 1993-11-04 1994-03-11 Інгібітори матричних металопротеаз і фармацетична композиція на їх основі UA48121C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14781193A 1993-11-04 1993-11-04
PCT/US1994/012214 WO1995012603A1 (en) 1993-11-04 1994-11-03 Matrix metalloprotease inhibitors________________________________

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA48121C2 true UA48121C2 (uk) 2002-08-15

Family

ID=22522993

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA96041755A UA48121C2 (uk) 1993-11-04 1994-03-11 Інгібітори матричних металопротеаз і фармацетична композиція на їх основі

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP0726903B1 (uk)
JP (1) JPH09505038A (uk)
KR (1) KR100352199B1 (uk)
CN (1) CN1044249C (uk)
AT (1) ATE155471T1 (uk)
AU (1) AU683317B2 (uk)
BR (1) BR9407960A (uk)
CA (1) CA2175667A1 (uk)
CZ (1) CZ287642B6 (uk)
DE (1) DE69404324T2 (uk)
DK (1) DK0726903T3 (uk)
ES (1) ES2105783T3 (uk)
FI (1) FI961857A (uk)
GR (1) GR3024248T3 (uk)
HU (1) HUT74730A (uk)
NO (1) NO306726B1 (uk)
NZ (1) NZ275315A (uk)
PL (1) PL178326B1 (uk)
RU (1) RU2132327C1 (uk)
UA (1) UA48121C2 (uk)
WO (1) WO1995012603A1 (uk)
ZA (1) ZA948691B (uk)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6037472A (en) * 1993-11-04 2000-03-14 Syntex (U.S.A.) Inc. Matrix metalloprotease inhibitors
GB9601042D0 (en) * 1996-01-17 1996-03-20 Smithkline Beecham Plc Medical use
US5840698A (en) * 1994-10-27 1998-11-24 Affymax Technologies N.V. Inhibitors of collagenase-1 and stormelysin-I metalloproteases, pharmaceutical compositions comprising same and methods of their use
US5831004A (en) 1994-10-27 1998-11-03 Affymax Technologies N.V. Inhibitors of metalloproteases, pharmaceutical compositions comprising same and methods of their use
ATE205184T1 (de) 1995-11-23 2001-09-15 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitoren
US6500948B1 (en) 1995-12-08 2002-12-31 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors-compositions, uses preparation and intermediates thereof
ATE234291T1 (de) * 1995-12-08 2003-03-15 Agouron Pharma Metallproteinasehemmer, diesen enthaltende pharmazeutische zusammensetzung und dessen pharmazeutische verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
EP0923585B1 (en) * 1996-07-18 2002-05-08 Pfizer Inc. Phosphinate based inhibitors of matrix metalloproteases
IL128662A0 (en) * 1996-08-28 2000-01-31 Procter & Gamble Heterocyclic metalloprotease inhibitors
GB2324528B (en) 1996-09-10 2000-07-26 British Biotech Pharm Cytostatic hydroxamic acid derivatives
US6462023B1 (en) 1996-09-10 2002-10-08 British Biotech Pharmaceuticals, Ltd. Cytostatic agents
US6174915B1 (en) 1997-03-25 2001-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
US6008243A (en) * 1996-10-24 1999-12-28 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and their use
US6034136A (en) * 1997-03-20 2000-03-07 Novartis Ag Certain cyclic thio substituted acylaminoacid amide derivatives
US5985900A (en) * 1997-04-01 1999-11-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
CN1282319A (zh) 1997-10-09 2001-01-31 小野药品工业株式会社 氨基丁酸衍生物
PT1047665E (pt) 1998-01-09 2004-01-30 Pfizer Inibidores de metaloproteases de matriz
US6329418B1 (en) 1998-04-14 2001-12-11 The Procter & Gamble Company Substituted pyrrolidine hydroxamate metalloprotease inhibitors
GB9818605D0 (en) 1998-08-26 1998-10-21 Glaxo Group Ltd Formamide compounds as therepeutic agents
US6329400B1 (en) 1998-08-26 2001-12-11 Glaxo Wellcome Inc. Formamide compounds as therapeutic agents
US6172064B1 (en) 1998-08-26 2001-01-09 Glaxo Wellcome Inc. Formamides as therapeutic agents
US6696456B1 (en) 1999-10-14 2004-02-24 The Procter & Gamble Company Beta disubstituted metalloprotease inhibitors
IL151250A0 (en) 2000-03-21 2003-04-10 Procter & Gamble Difluorobutyric acid metalloprotease inhibitors
KR20020081465A (ko) 2000-03-21 2002-10-26 더 프록터 앤드 갬블 캄파니 헤테로시클릭 측쇄 함유, ｎ-치환된 메탈로프로테아제저해제
GB0818907D0 (en) * 2008-10-15 2008-11-19 Isis Innovation Histone lysine demethylase inhibitors
CN108218918A (zh) * 2018-03-01 2018-06-29 四川大学 芳基偕二磷酸衍生物制备方法和用途
WO2020127685A1 (en) 2018-12-19 2020-06-25 Leo Pharma A/S Amino-acid anilides as small molecule modulators of il-17

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5183900A (en) * 1990-11-21 1993-02-02 Galardy Richard E Matrix metalloprotease inhibitors
US5239078A (en) * 1990-11-21 1993-08-24 Glycomed Incorporated Matrix metalloprotease inhibitors
WO1993014112A1 (en) * 1992-01-15 1993-07-22 Merck & Co., Inc. Substituted phosphinic acid-containing peptidyl derivatives as antidegenerative agents
AU5292193A (en) * 1992-10-02 1994-04-26 Merck & Co., Inc. N-(mercaptoacyl)peptidyl derivatives as antidegenerative agents

Also Published As

Publication number Publication date
NO961780L (no) 1996-07-03
CZ287642B6 (en) 2001-01-17
DK0726903T3 (da) 1997-10-13
DE69404324D1 (de) 1997-08-21
CN1044249C (zh) 1999-07-21
RU2132327C1 (ru) 1999-06-27
EP0726903B1 (en) 1997-07-16
ES2105783T3 (es) 1997-10-16
BR9407960A (pt) 1996-11-26
NZ275315A (en) 1997-07-27
ZA948691B (en) 1996-05-03
CZ126096A3 (en) 1996-11-13
AU8089794A (en) 1995-05-23
ATE155471T1 (de) 1997-08-15
WO1995012603A1 (en) 1995-05-11
NO306726B1 (no) 1999-12-13
FI961857A0 (fi) 1996-05-02
PL314134A1 (en) 1996-08-19
KR100352199B1 (ko) 2002-11-11
EP0726903A1 (en) 1996-08-21
CN1134153A (zh) 1996-10-23
JPH09505038A (ja) 1997-05-20
HU9601154D0 (en) 1996-07-29
FI961857A (fi) 1996-07-01
GR3024248T3 (en) 1997-10-31
HUT74730A (en) 1997-02-28
KR960705830A (ko) 1996-11-08
AU683317B2 (en) 1997-11-06
NO961780D0 (no) 1996-05-02
CA2175667A1 (en) 1995-05-11
PL178326B1 (pl) 2000-04-28
DE69404324T2 (de) 1998-01-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA48121C2 (uk) Інгібітори матричних металопротеаз і фармацетична композиція на їх основі
RU2163232C2 (ru) Карбоксамиды, способ их получения и фармацевтическая композиция
EP2838887B1 (en) (2-ureidoacetamido)alkyl derivatives as formyl peptide receptor 2 modulators
AU1601200A (en) Nitrosated and nitrosylated nonsteroidal antiinflammatory compounds, compositions and methods of use
RU2191779C2 (ru) Мостиковые индолы в качестве ингибиторов матричных металлопротеаз
HU220625B1 (hu) Metalloproteáz enzimeket gátló hidroxámsavszármazékok, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, eljárás e vegyületek előállítására
JP2000516575A (ja) インテグリンインヒビターとしてのフェニルアラニン誘導体
KR20140003464A (ko) 케모카인 수용체 조절제로서의 인 유도체
KR20010005627A (ko) 아릴- 또는 헤테로아릴술폰아미드 치환된 히드록삼산 유도체, 그의 제조 방법 및 약제로서의 그의 용도
KR20160031007A (ko) 펩타이드 수용체 조절제로서의 n-우레아 치환된 아미노산의 유도체
KR100347646B1 (ko) 매트릭스메탈로프로테아제억제제
ES2232740T3 (es) Acido 3-heterociclilpropanohidroxamico como inhibidor de la procolageno c-proteinasa.
WO1993014112A1 (en) Substituted phosphinic acid-containing peptidyl derivatives as antidegenerative agents
JPH04210966A (ja) 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物
US7468359B2 (en) Compositions comprising oxophosphonate-based metalloproteinase inhibitors
JP2004504326A (ja) マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤
US6384065B1 (en) Spiro compounds or salts thereof and preventives/remedies for autoimmune diseases and AP-1 inhibitors containing the same
JP2003528078A (ja) 炭素環式側鎖を含有するメタロプロテアーゼ阻害剤
CA2205665A1 (en) Matrix metalloprotease inhibitors