MX2007014502A - Tiromimeticos para el tratamiento de enfermedades del higado graso. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se dirige al uso de compuestos tiromimeticos que son ligandos del receptor de tiroides, sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, y a profarmacos de estos compuestos para prevenir, tratar, o aliviar enfermedades de higado graso tales como estatosis, enfermedad de higado graso no alcoholico, y esteatohepatitis no alcoholica.

Description

TIROMIMETICOS PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES DEL HÍGADO GRASO Campo de la Invención La presente invención se dirige al uso de compuestos tiromiméticos que son ligandos del receptor tiroides, sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y a profármacos de estos compuestos para prevenir, tratar, o mejorar enfermedades del hígado graso tal como esteatosis, enfermedad de hígado graso no alcohólico, y esteatohepatitis no alcohólica.

Antecedentes de la Invención La siguiente descripción de los antecedentes se proporciona para ayudar en el entendimiento, pero no se admite que sea, o describa, la técnica anterior. Todas las publicaciones y sus referencias citadas se incorporan con referencia en su totalidad. Las hormonas de la tiroides (TH) se sintetizan en la tiroides en respuesta a la hormona estimuladora de la tiroides (TSH) , la cual se segrega por la glándula pituitaria en respuesta a diversos estimulantes (por ejemplo, hormona liberadora de la tirotropina (TRH) del hipotálamo) . Las hormonas de la tiroides son análogos de O-aril tirosina yodatados excretados dentro de la circulación principalmente REFo S18S503 como 3, 3 ' , 5, 5 ' -tetraiodotironina (T4). La T4 se desyoda rápidamente en los tejidos locales por la tiroxina 5' deyodinasa a 3, 3 ', 5 ' -triiodotironina (T3) , la cual es la TH más potente. La T3 se metaboliza a metabolitos inactivos por medio de una diversidad de trayectorias, que incluyen trayectorias que involucran desyodación, glucuronidación, sulfatación, desaminación y descarboxilación. La mayoría de la T4 y T3 en circulación se elimina a través del hígado. Las TH tienen efectos fisiológicos profundos en animales y en humanos. El hipertiroidismo se asocia con temperatura corporal creciente, nerviosismo general, pérdida de peso a pesar de un apetito creciente, debilidad y fatiga muscular, resorción aumentada de huesos y calcificación intensificada, y una variedad de cambios cardiovasculares, incluyendo ritmo cardiaco aumentado, volumen de ataque aumentado, índice cardiaco aumentado, hipertrofia cardiaca, resistencia vascular periférica disminuida, y presión del pulso aumentada. El hipotiroidismo se asocia generalmente con los efectos opuestos. La actividad biológica de las TH está mediada principalmente a través de los receptores de la hormona de la tiroides (TRs) . Los TR pertenecen a la superfamilia del receptor nuclear, la cual, junto con su compañero en común, el receptor retinoide X, forma heterodímeros que actúan como factores de transcripción que se inducen por el ligando. Como otros receptores nucleares, los TR tienen un dominio de enlace al ligando y un dominio de enlace al ADN y regulan la expresión de genes a través de interacciones dependientes del ligando con elementos de respuesta al ADN (elementos de respuesta a la tiroides, TREs) . Actualmente, la literatura muestra que los TR se codifican por dos genes diferentes (TRa y TRß) , los cuales producen diversas isoformas a través de un empalme alternativo (Williams, Mol. Cell Biol. 20(22) :8329 42 (2000); Nagaya et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 226(2): 426 30 (1996)). Las principales isoformas que se han identificado hasta ahora son TRa-1, TRa-2, TRß-1 y TRß-2. TRa-1 se expresa particularmente en la rata con la mayor expresión en el músculo esquelético y grasa café. TRß-1 también se expresa particularmente con la mayor expresión en el hígado, cerebro y riñon. TRß-2 se expresa en la glándula pituitaria anterior y regiones específicas del hipotálamo así como el cerebro en desarrollo y el oído interno. En el hígado de rata y ratón, TRß-1 es la isoforma predominante (80%) . Las isoformas TR que se encuentran en el humano y la rata son altamente homologas con respecto a sus secuencias de aminoácidos, lo cual sugiere que cada una sirve para una función especializada. La TSH es una hormona anterior de la pituitaria que regula la producción de la hormona tiroides. La formación y secreción de TSH se regula a su vez por el factor de liberación de tirotropina hipotalámica (TRH) . La TSH controla la absorción de yodo por la tiroides, la liberación posterior de las tironinas yodadas de la tiroglobulina (por ejemplo, T3, T4) así como posiblemente la conversión intrapituitaria de 14 a T3 en circulación. Los compuestos que imitan T3 y T4 pueden regular negativamente tanto la secreción de TSH como de TRH lo que resulta en la supresión de los niveles de TSH y niveles disminuidos de T3 y otras tironinas yodadas. La regulación negativa de TSH se postula con base en la co-transfección y estudios de genes inactivos (Abel et al., J. Clin. Invest. 104:291-300 (1999)) para aparecer a través de la activación del receptor de la tiroides TRß, posiblemente la isoforma TRß-2, la cual se expresa altamente en la pituitaria. Los efectos más ampliamente reconocidos de las TH son un incremento en la relación metabólica, consumo de oxígeno y producción de calor. El tratamiento con T3 incrementa el consumo de oxígeno en el hígado aislado con perfusión y en hepatocitos aislados. (Oh et al., J. Nutr. 125(1) :112 24 (1995); Oh et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 207(3): 260 7 (1994)) La mitocondria del hígado de ratas hipertiróidicas mostró un incremento en el consumo de oxígeno (Carreras et al., Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 281(6) :H2282 8 (2001) y actividades superiores de enzimas en las trayectorias oxidantes (Dummler et al., Biochem. J. 317(3) :913 8 (1996), Schmehl et al., FEBS Lett. 375(3) :206 10 (1995), Harper et al., Can. J. Physiol. Pharmacol. 72(8) :899 908 (1994)). De manera inversa, la mitocondria de las ratas hipotiróidicas mostró un consumo de oxígeno disminuido. Las relaciones metabólicas crecientes se asocian con biogénesis de la mitocondria incrementada y el incremento asociado de 2 a 8 veces en los niveles de ARNm en la mitocondria. Algo de la energía producida a partir de la relación metabólica incrementada se captura como ATP (adenosina 5' -trifosfato) , la cual se almacena o se usa para impulsar trayectorias biosintéticas (por ejemplo, gluconeogénesis, lipogénesis, síntesis de lipoproteínas). Mucho de la energía, sin embargo, se pierde en la forma de calor (termogénesis) , lo cual se asocia con un incremento en la fuga de protones de la mitocondria que resulta posiblemente de los efectos mediados por el TH en la membrana de la mitocondria, proteínas de desacoplamiento, enzimas involucradas en una transferencia ineficiente de sn-glicerol 3 fosfato tales como sn-glicerol 3 fosfato deshidrogenasa de la mitocondria (mGPDH) , y/o enzimas asociadas con la fuga de protones tales como el transportador de la adenina nucleótido (ANT), Na+/K+ ATPasa, Ca2+ -ATPasa y ATP sintasa. Las TH también estimulan el metabolismo del colesterol a los ácidos biliares. El hipertiroidismo conduce a niveles de colesterol disminuidos en plasma, lo cual se debe probablemente a una expresión aumentada del receptor hepático LDL. El hipotiroidismo es una causa bien establecida de hipercolesterolemia y LDL elevado en suero. El L-T3 se conoce por disminuir los niveles de colesterol en plasma. Los efectos de T3 se atribuyen a TRß ya que los ratones deficientes en TRß son resistentes a la reducción inducida por T3 en los niveles de colesterol. Los efectos en los niveles de colesterol se han postulado para resultar de los efectos directos en la expresión del receptor LDL, enzimas involucradas en la conversión del colesterol a ácidos biliares tales como la enzima de colesterol 7a-hidroxilasa limitante de la relación (CYP7A) y/o posiblemente enzimas involucradas en la síntesis de colesterol tales como HMG CoA reductasa. Además, las TH se sabe que afectan los niveles de otras lipoproteínas ligadas a la ateroesclerosis. Las TH estimulan la apo AI y la secreción de apo AI en HDL mientras reducen la apo BlOO. De esta manera, se esperaría que T3 y los miméticos T3 inhiban el proceso ateroesclerótico en el animal alimentado con colesterol. Las TH incrementan simultáneamente la síntesis de ácidos grasos de novo y la oxidación a través de los efectos en las enzimas tales como ACC, FAS, y spot 14. Las TH incrementan los niveles de ácidos grasos libres (FFA) en circulación, en parte al incrementar la producción de los FFA del tejido adiposo por medio de la lipólisis inducida por TH.

Además, las TH incrementan los niveles de enzima en la mitocondria involucrados en la oxidación de FFA, por ejemplo, carnitina palmitoiltransferasa 1 (CPT 1) y enzimas involucradas en el almacenamiento y consumo de energía. El hígado representa un órgano objetivo importante de las TH. El análisis de microconfiguración de la expresión de genes hepáticos de hígados de ratones hipotiróidicos y ratones tratados con T3, mostró cambios en los niveles de ARNm para 55 genes (14 regulados positivamente y 41 regulados negativamente) (Feng et al., Mol. Endocrinol. 14(7): 947 55 (2000) . Otros han estimado que aproximadamente el 8% de los genes hepáticos se regulan por T3. Muchos de estos genes son importantes para los ácidos grasos y para la síntesis de colesterol y el metabolismo. T3 también se conoce por tener otros efectos en el hígado, incluyendo efectos sobre los carbohidratos, a través de una glicogenólisis aumentada y gluconeogénesis y acción disminuida de la insulina. El corazón también es un órgano objetivo importante de las TH. Las TH disminuyen la resistencia vascular sistémica, incrementan el volumen de sangre y producen efectos inotrópicos y cronotrópicos . En general, la TH resulta en una salida cardiaca aumentada, lo cual puede sugerir que T3 o los miméticos T3 pudieran ser de uso para tratar pacientes con función cardiaca comprometida (por ejemplo, pacientes que se someten a injertos para desviación de las arterias coronarias (CABG) o arresto cardiaco) (patente de E.U.A. No. 5,158,978). Los cambios en la función cardiaca son el resultado de cambios en la expresión cardiaca de genes. La síntesis creciente de proteínas y el peso creciente del órgano cardiaco se observan fácilmente en animales tratados con T3 y representan el efecto colateral de T3 que limita su uso terapéutico. Los ratones con genes inactivados TRß muestran altos niveles de TSH y T4 y ritmo cardiaco aumentado lo que sugiere que retienen una sensibilidad cardiaca y por lo tanto, que los efectos cardiacos son por medio de TRa. Los inactivados con TRa mostraron ritmos cardiacos reducidos. Las TH también juegan un papel en el desarrollo y función del tejido adiposo café y blanco. Tanto TRa y TRß se expresan en el tejido adiposo café (BAT). Las TH inducen la diferenciación del tejido blanco adiposo (WAT) así como una variedad de genes lipogénicos, incluyendo ACC, FAS, glucosa 6 fosfato deshidrogenasa y spot 14. En general, las TH juegan un papel importante en la regulación del consumo de oxígeno basal, almacenes de grasa, lipogénesis y lipolisis (Oppenheimer et al., J. Clin. Invest. 87(1) :125 32 (1991)).

La TH se ha usado como un fármaco antiobesidad durante más de 50 años. En los años 40, la TH se usó sola, mientras que en los años 50 se usó en combinación con diuréticos y en los años 60 en combinación con anfetaminas. El hipertiroidismo se asocia con ingesta alimenticia creciente pero también se asocia con un incremento global en el ritmo metabólico basal (BMR) . El hipertiroidismo también se asocia con peso corporal disminuido (ca. 15%) mientras que el hipotiroidismo se asocia con un incremento de 25-30% en el peso corporal. El tratamiento de pacientes con hipotiroidismo con T3 lleva a una disminución en el peso corporal para la mayoría de los pacientes pero no todos (17% de los pacientes conservan el peso) . La efectividad del tratamiento con TH se complica por la necesidad de dosis suprafisiológicas de T3 y los efectos colaterales asociados, los cuales incluyen problemas cardiacos, debilidad muscular y erosión de la masa corporal. La terapia de largo plazo también se ha asociado con pérdida ósea. Con estos efectos colaterales, la comunidad médica ha tendido a usar tiroxina en bajas dosis como un adyuvante en tratamientos dietéticos. A estas dosis, la TH tiene poco efecto en el peso corporal o BMR. La efectividad de T3 para inducir pérdida de peso se puede atenuar por los defectos en la acción de TH. En comparación con los animales normales, se requirieron dosis superiores de T3 en ratones ob/ob para afectar el consumo de oxígeno, lo cual solamente se observó en los músculos sin ningunos cambios en hígado y BAT. (Oh et al., J. Nutr. 125(1) :112 24 (1995); Oh et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 207(3):260 7 (1994)). Estos efectos fueron al menos parcialmente atribuidos a una absorción disminuida de T3 por el hígado. Los análogos de T3 se han reportado. Muchos se diseñaron para uso como agentes que disminuyen el colesterol. Análogos que disminuyen el colesterol y diversas lipoproteínas (por ejemplo, colesterol LDL y Lp(a)) sin generar efectos cardiacos adversos se han reportado (por ejemplo, Underwood et al., Nature 324:425 9 (1986)). En algunos casos el perfil terapéutico mejorado se atribuye a una especificidad aumentada para el TR-ß en donde en otros casos se puede deber a una distribución aumentada en el hígado. (Stanton et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 10(15): 1661 3 (2000); Dow et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 13(3) :379 82 (2003)). La T3 y los miméticos T3 se piensa que inhiben la ateroesclerosis al modular los niveles de ciertas lipoproteínas que se conocen por ser factores de riesgo independientes o factores de riesgo potencial de ateroesclerosis, incluyendo colesterol de la lipoproteína de baja densidad (LDL) , colesterol de lipoproteína de alta densidad (HDL) , apoAI, la cual es un constituyente de apoproteína importante de las partículas de lipoproteína de alta densidad (HDL) y lipoproteína (a) o Lp (a) . La Lp(a) es un factor de riesgo importante, elevado en muchos pacientes con ateroesclerosis prematura. La Lp(a) se considera altamente aterogénica (de Bruin et al., J. Clin.

Endocrinol. Metab. 76:121-126 (1993)). En el hombre, la Lp(a) es una proteína hepática de fase aguda que promueve el enlace de LDL a las superficies celulares independiente de los receptores LDL. De esta manera, Lp(a) se piensa que proporciona colesterol complementario a determinadas células, por ejemplo, células involucradas en la inflamación o reparación. Lp(a) es un factor de riesgo independiente para la ateroesclerosis prematura. Lp(a) se sintetiza en el hígado . La apolipoproteína AI o apoAI es el principal componente de HDL, el cual es un factor de riesgo independiente en la ateroesclerosis. La apoAI se piensa que promueve la salida de colesterol de los tejidos periféricos y mayores niveles de HDL (o apoAI) resultan en un riesgo disminuido de ateroesclerosis. El hipertiroidismo empeora el control glicémico en los diabéticos de tipo 2. La terapia con TH se reporta que estimula la gluconeogénesis hepática. Las enzimas específicas para la gluconeogénesis e importantes para controlar la trayectoria y su papel fisiológico de la producción de glucosa se conoce que están influenciadas por la terapia de TH. La fosfoenolpiruvato carboxicinasa (PEPCK) se sobreregula por TH (Park et al, J. Biol. Chem. 274:211 (1999)) mientras que otros han encontrado que la glucosa 6-fosfatasa se sobre regula (Feng et al., Mol. Endocrinol. 14:947 (2000)). La terapia con TH también se asocia con niveles reducidos de glicógeno. La terapia con TH resulta en una utilización de glucosa estimulada por insulina y no estimulada por insulina y una resistencia a la insulina disminuida en el músculo de ratones ob/ob. (Oh et al., J. Nutr. 125:125 (1995)). Existe todavía la necesidad de tiromiméticos novedosos que se puedan usar para modular los niveles de colesterol, para tratar obesidad, y otros trastornos metabólicos especialmente con efectos indeseables reducidos.

Breve Descripción de la Invención Los ácidos grasos consisten de una cadena alquilo con un grupo carboxilo terminal. Los ácidos grasos insaturados se presentan comunmente en humanos y contienen hasta seis enlaces dobles por cadena. La mayoría de ácidos grasos en humanos tiene una longitud de Cld, C18 ó C20. Los ácidos grasos se almacenan principalmente como esteres de glicerol. Los triglicéridos (TGs) son triacilgliceroles, esto es, donde los tres hidroxilos se esterifican con un ácido graso. Además a TGs, glicerol esterificado con solamente un ácido graso (monoacilglicerol) o dos ácidos grasos (diacilgliceroles, DAGs) se encuentran. La distribución de sitios de esterificación en glicerol está influenciada por muchos factores y puede tener función biológica importante. Los ácidos grasos se usan también en la síntesis de otras moléculas, por ejemplo, esteres de colesterol que se pueden degradar nuevamente a la molécula precursora por esterasas, y diversos fosfolípidos, incluyendo ácido lisofosfatídico y ácido fosfátido, que consiste de gliceroles acilados fosforilados. Muchos de estos productos tienen actividad biológica sugiriendo que la modulación de sus niveles puede resultar en efectos benéficos o perjudiciales. Los ácidos grasos se toman por el hígado a partir de la circulación. Los ácidos grasos derivados de la dieta entran en la circulación después de la ingestión y pasan a través del sistema linfático. Una vez en circulación los ácidos grasos se toman por tejidos y se usan como un fuente de energía ya sea inmediatamente o en el futuro. Si no se usa inmediatamente, los ácidos grasos se convierten usualmente a TGs. Posteriormente, los TGs se hidrolizan para generar los ácidos grasos libres y glicerol. Ambos son frecuentemente transportados de las células tal como adipocitos, que almacenan grandes cantidades de TGs, al hígado. La lipolisis de TGs se presenta a través de la acción de lipasas. Por ejemplo, la lipoproteína lipasa hidroliza los triacilgliceroles en lipoproteínas de plasma. Otro ejemplo es lipasa sensible a la hormona (HSL) , la cual hidroliza los TGs almacenados en el adipocito. HSL es muy sensible a ciertas hormonas, tal como insulina la cual inactiva la enzima, glucagon, epinefrina, y ACTH. Los ácidos grasos en el hígado se suministran también por síntesis de novo a partir de intermediarios de molécula pequeña derivados de descomposición metabólica de azúcares, aminoácidos y otros ácidos grasos. En consecuencia, el exceso de proteína de la dieta y carbohidratos se convierten fácilmente a ácidos grasos y se almacenan como TGs. Una enzima clave en síntesis de ácido graso es acetil-CoA carboxilasa, que controla la síntesis general de ácido graso al controlar la síntesis de CoA malonilo del CoA acetilo. La sintasa de ácido graso luego cataliza la adición de dos unidades de carbono al extremo de carboxilo activado de una cadena de crecimiento. El resultado es el palmitato ácido graso. El palmitato es el ácido graso precursor para casi todos los demás ácidos grasos. Se dispone de enzimas que llevan a ácidos grasos insaturados o ácidos grasos alargados.

Los ácidos grasos se usan para producción de energía principalmente a través de oxidación en mitocondria. La primera etapa implica la conversión del ácido graso a un acil CoA graso por sintetasa acil-CoA. Ya que la oxidación de enzimas se localizan dentro de la membrana mitocondrial interna y la membrana es impermeable a CoA y sus derivados, carnitina se usa junto con carnitina palmitoiltransferasa (CPT) para transferir acil-CoAs en la mitocondria. Esta etapa es la relación de limitación en oxidación de ácido graso. Dos unidades de carbono se remueven a partir del término carboxi usando cuatro reacciones catalizadas de enzima. El producto es acil-CoA el cual se puede entonces usar en la síntesis de ácidos grasos (ciclización inútil) , cuerpos de cetona, o entra al ciclo TCA donde esto se convierte a C02 y ATP. Alguna de la energía generada por oxidación de ácido graso se almacena como ATP, algunas usadas en la biosíntesis de otras moléculas, mientras que en algunas se pierde en la forma de calor. Los agentes que aumentan la producción de calor pueden permitir consumo de energía neto. La acumulación de grasa se presenta cuando hay ingesta de energía neta relativa al consumo de energía. La energía es frecuentemente almacenada como grasa, más específicamente TGs. Idealmente, la grasa se almacena en el adipocito que es su sitio de almacenamiento natural. Cuando en exceso, sin embargo, la grasa se almacena en otros tejidos, algunos de los cuales se puede efectuar negativamente. La acumulación de grasa en el hígado dependerá en una multitud de factores, incluyendo liberación de ácido graso a partir de la circulación, lipogénesis (esto es, síntesis de lípido de novo) en el hígado, y oxidación de ácido graso libre. El TH es bien conocido que aumenta la estimulación de catecolamina de lipólisis en adipocitos. Las respuestas adrenérgicas están influenciadas por el estado tiroide con diferencias claras observadas en el hipotiroide relativo a estados hipertiroideos (Bilezikian et al, Endocr. Rev. 4:378-388 (1983); Fisher et al, Biochemistry 6:631-647 (1967); Debons et al, J. Lipid Res. 2:86 (1961); Malbon et al, TIPS 9:33-36 (1988)). En el estado postabsorvente, los ácidos grasos de plasma se derivan principalmente de lipólisis de TGs en tejido adiposo. El hipertiroidismo es conocido para aumentar este proceso. El T4 se reporta para causar una diminución de actividad de lipoproteína lipasa en la glándula mamaria y tejido adiposo (Del Prado et al, Biochem. J. 301:495-501 (1994)). Una disminución en la actividad de lipoproteína lipasa en los tejidos periféricos se postuló para contribuir a los TGs más altos encontrados en el suero de ratas hipertiroideos crónicas. La ingesta esplácnica total de ácidos grasos se incrementa en pacientes hipertiroideos. Esto se cree que deriva de concentración en la sangre de ácido graso así como aumento de flujo sanguíneo esplácnico. Lo último se espera como un medio para compensar la demanda metabólica aumentada del hígado en el estado hipertiróide (Heimberg et al, Endocrine Rev. 6:590 (1985)). El TH es conocido que aumenta la expresión de genes codificados por enzimas y proteínas lipogénicas cercanamente relacionadas a lipogenesis tal como S14 hepática. La proteína S14 se conoce para regular la transcripción de genes lipogénicos. La sintasa de ácido graso hepático (FAS) es otro gen importante para la lipogenesis. Los TREs se asocian con el gen FAS y el TH se conoce para regular positivamente la transcripción de FAS. La carboxilasa CoA de acetilo (ACC) se incrementa también con TH. La producción de ácido graso se incrementa en roedores con niveles de TH elevados (Roncari et al, J. Biol Chem. 250:4134-4138 (1975)). El TH aumenta la oxidación de ácido graso. El hipertiroidismo se asocia con un aumento en relación metabólica basal y correspondientemente mayor a la demanda de energía. El hipotiroidismo se asocia con relación metabólica disminuida. En el estado hipertiróide, el principal combustible es ácidos grasos ya que el hipertiroidismo de mamífero se cree que tienen una capacidad limitada para la conservación de carbohidrato como glicógeno. El aumento de oxidación de ácidos grasos lleva a aumentar la producción de los productos de oxidación de ácido graso, esto es, C02 y cuerpos de cetona en el estado hipertiróide. La enzima que limita la relación en oxidación de ácido graso es CPT-1. La expresión CPT-1 parece ser controlada por el TH basado en el descubrimiento de un TRE en la región de promotor CPT-1 (Barrero et al, Biochem. Biophys. Res. Comm., 27P: 81-88 (2000) ) . Además, el hipotiroidismo disminuye la expresión CPT-1 y el hipertiroidismo resulta en aumento. El TH se cree que aumenta la actividad de enzima mitocondrial. Esto prodría presentarse al aumentar la expresión en ciertos genes en la mitocondria o al aumentar la mitocondria. El aumento en mitocondria y/o enzimas de mitocondria asociadas con termogenesis tal como deshidrogenasa de glicerol-3-fosfato, citocroma C oxidasa, ATPases y posiblemente proteínas no acopladas (por ejemplo, UCP2) podría resultar en aumento de oxidación de ácido graso y consumo de energía puro. Mientras el hígado no es el órgano más comúnmente citado en la literatura por el efecto de TH en consumo de energía y termogénesis (usualmente grasa y músculo) , esto es un órgano altamente metabólico con una capacidad de oxidación de ácidos grasos libres. Además, el hígado es relativamente ineficiente en su capacidad para capturar la energía producida a partir de oxidación FFA en la forma de ATP. En consecuencia, el hígado es un órgano relativamente termogénico. Los THs son conocidos para aumentar CPT-1 hepática y actividades GPDH mitocondriales. El TH resulta en aumento de lipogénesis hepática y aumenta la liberación de ácido graso al hígado de la periferia como un resultado de aumento de lipólisis. Simultáneamente, el TH aumenta la oxidación de ácido graso. La acumulación de grasa en el hígado probablemente dependerá de la contribución de cada componente. Se sabe que los pacientes tirotóxicos se caracterizan por algún grado de infiltración de grasa en hígado y por vacuolización citoplasmica, irregularidad nuclear, y hipercromatismo en hepatocitos (Donner et al., Arch. Intern. Med., 120:25-32 (1967); Klion et al., Am. J. Med. 50:317-324 (1971)). La acumulación de grasa en el hígado se puede asociar con toxicidad de hígado que podrían elevarse de efectos directos o indirectos de TH, por ejemplo, acumulación de grasa se asocia con toxicidad de hígado. El hipertiroidismo severo, tirotoxicosis, se asocia con una variedad de anormalidades de función de hígado que se cree que se relacionan a disfunción mitocondrial. La fragmentación de ADN extensa y el aumento de actividad de caspasa-3 y actividad de caspasa-9 se observaron junto con una disminución en el número o cristae (Upadhyay et al., Hepatology, 39:1120-1130 (2004)). En algunos casos la función del hígado se reporta para comprometerse 45% hasta 90%. Los cambios ultrastructurales y functionales en la mitocondria, tal como ampliación, aumento de masa, y formación de megamitocondria se han reportado en el hígado de pacientes hipertiroideos. El TH se conoce para inducir hiperfagia la cual resulta en un aumento en el consumo de calorías. El aumento en el consumo de ambas grasas así como carbohidratos y proteínas resulta en conversión a ácidos grasos y en aumento en el almacenaje de grasa si no se compensa por un aumento igual o mayor en el consumo de energía. El TH se asocia con una reducción en la grasa total agrupada y pérdida de peso. La reducción en el grupo se cree que es debido a una mayor actividad de la lipasa sensible a la hormona en tejido adiposo. Mientras el grupo puede disminuir y el contenido de grasa en la periferia puede disminuir, FFAs se produce del aumento de lipólisis que podría resultar en la acumulación de grasa en el hígado. En un estudio, el tratamiento de tiroxina se reporta para disminuir 5 veces TG de hígado después de una semana pero repercute 4 veces al final de cinco semanas de tratamiento (Varas et ah, Horm. Metab. Res. 37:514-518 (1999)). La enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) es un término clinicopatológico que abarca una enfermedad del espectro en el rango desde la acumulación TG sencilla en hepatocitos a esteatosis hepática con inflamación (esteatohepatitis no alcohólica, NASH) para fibrosis y cirrosis. La NAFLD es la causa más frecuente de elevaciones en la ensima del hígado. La frecuencia de NAFLD en la población se estima a ser 14-28%. La resistencia a la insulina hepática se asocia con esteatosis hepática. Los productos del metabolismo TG, por ejemplo, DAGs y AcilCoAs de cadena larga (LCACoA) se piensa que afecta negativamente la respuesta a la insulina a través de los efectos en la fosforilación del receptor de insulina. El CoAs de cadena larga y DAG aumenta la fosforilación Ser/Thr de substratos del receptor de insulina (IRS 1-3) y por lo tanto, rompe la fosforilación Tyr de estos substratos por el receptor de insulina. El resultado de la resistencia a la insulina hepática contribuye al desarrollo de hiperinsulinemia compensatoria la cual además acumula grasa en unidades por medio de SREBP1. La reducción en TGs puede reducir los niveles de DAGs y LCACoAs y por lo tanto, mejora la respuesta a la insulina. La respuesta mejorada a la insulina también puede disminuir además la acumulación de grasa . El estrés oxidante resulta de un desequilibrio entre especies químicas pro-oxidantes y antioxidantes que llevan al daño oxidante. La oxidación de ácidos grasos es una fuente importante de especies de oxígeno reactivo (ROS) . Algunas de las consecuencias de aumento de ROS es ATP agotado, la destrucción de membranas por medio de peroxidación de lípido, y liberación de citocinas proinflamatorias. Un aumento en triglicéridos en el hígado puede llevar a aumentar el estrés oxidante en los hepatocitos, y la progresión de esteatosis hepática a NASH. Los hígados humanos con NASH tienen aumento de peroxidación de lípido y función mitocondrial afectada. Esto puede resultar en muerte celular, activación de la célula estrellada hepática y fibrosis e inflamación. Todas estas actividades pueden causar a pacientes con NAFLD a estar en riesgo por NASH, una enfermedad más seria con mayor riesgo de cirrosis hepática y carcinoma hepatocelular. El TH es conocido para aumentar la oxidación de ácido graso y actividad de enzima mitocondrial la cual podría resultar en aumento de ROS y daño en el hígado. Los profármacos que se activan por P450s pueden también causar un aumento en ROS. Así, se desconoció si la liberación de un mimético tiroide podría resultar en daño al hígado y un aumento en contenido de grasa. Se desconoció también si un tiromimético tóxico no de hígado podría reducir la grasa en el hígado o si podría reducir la grasa en el hígado de una manera sostenida o si podría reducir la grasa en el hígado sin efectos adversos en el sistema cardiovascular, efectos adversos en el eje tiroide, función mitocondrial, reducciones en toda la grasa corporal, reducciones en ácidos grasos libres de suero o sin ya sea atrofia muscular progresiva o pérdida ósea. Antes de los descubrimientos de la presente invención, los efectos de agonistas de hormona tiroide en homeostasis de grasa se han centrado en modulación de todo el peso corporal. No ha habido estudios que reporten los efectos de hormona tiroide en contenido de grasa en el hígado, pero muchos estudios han reportado disminución en el peso corporal siguiendo el tratamiento con ya sea un agonista de hormona tiroide natural o sintético. Por último, no fue claro si la reducción de la grasa se presentaría y en última instancia beneficiarse para prevenir o tratar las enfermedades del hígado asociadas con NAFLD, incluyendo cirrosis hepática, cáncer de hígado, y enfermedades asociadas con resistencia a la insulina hepática, tal como diabetes. Antes de los descubrimientos de la presente invención fue inesperado que una hormona tiroide sintética produciría efectos en el hígado, por ejemplo, disminución en el contenido de grasa hepática que mide ya sea químicamente o histológicamente, que no se producen por el ligando que se presenta naturalmente, T3. 1. El T3 no se ha reportado que disminuya la grasa en el hígado en una forma sostenida (como se mide por medios químicos o histológicos) y sin efectos negativos en el corazón o eje tiroide; aunque T3 es conocido que aumenta la relación metabólica y la disminución del peso corporal. 2. los agonistas tiroides sintéticos no se han reportado que disminuyan la esteatosis hepática, aunque algunos tiromiméticos se han mostrado que aumenta la relación metabólica y disminuye el peso corporal. Por lo tanto, fue inesperado cuando los presentes inventores descubrieron que los agonistas de hormona tiroide sintética TRIAC, Compuesto 17, Compuesto 7, y Compuesto 6 demostraron una disminución importante en el contenido de triglicérido hepático siguiendo la administración sistémica de los compuestos, mientras que T3 no demostró una disminución en el contenido de triglicérido hepático. TRIAC, Compuesto 17 y T3, sin embargo, disminuyen el peso corporal, mientras que el Compuesto 7 y el Compuesto 6 no disminuyeron el peso corporal. Además, sorprendentemente los presentes inventores descubrieron que la administración oral del Compuesto cis-13-1 disminuye esteatosis hepática midiendo ambos químicamente e histológicamente en ratones ob/ob mientras que T3 no tuvo efectos importantes en la esteatosis hepática en ratones ob/ob. El Compuesto cis-13-1 no tuvo efecto en en el peso de almohadilla de grasa epididimal, mientras que T3 disminuye importantemente en el peso de almohadilla de grasa epididimal, consistente con la inducción de lipólisis siguiendo la administración T3. Además, soprendentemente los presentes inventores descubrieron que la administración oral de los Compuestos cis-13-1 y 18 disminuye la esteatosis hepática que mide histológicamente en ratas ZDF. Además, sorprendentemente los presentes inventores descubren que la administración oral del Compuesto cis-13-1 disminuye la esteatosis hepática que mide histológicamente ratones DIO. Además, sorprendentemente los niveles de triglicéridos en el hígado se redujeron después del tratamiento con tiromiméticos de la presente invención durante 10 semanas en los ratones DIO, durante 9 semanas en los ratones ob/ob, y después de una semana en la rata Sprague-Dawley normal. La administración de tiromiméticos lleva a mejorar la histología del hígado en los ratones ob/ob, los ratones DIO y la rata ZDF y lleva a mejorar la morfología mitocondrial después de 10 semanas de tratamiento en los ratones DIO. En algunos modelos, la reducción de la grasa hepática lleva a reducir las enzimas de hígado (por ejemplo, ratones ob/ob tratados durante 9 semanas) . Por lo tanto, soprendentemente los presentes inventores descubrieron que los agonistas tiroides sintéticos, tal como TRIAC y Compuestos 7, 18, 6, 17, y cis-13-1 disminuyen la esteatosis hepática, midiendo ya sea histológicamente o químicamente, mientras que T3 no disminuyó la esteatosis hepática, que mide ya sea histológicamente o químicamente. Sin embargo, en los modelos de prueba, el T3 y los agonistas tiroides sintéticos reportados del Compuesto 18, Compuesto 17 y TRIAC hicieron disminuir el peso corporal y/o contenido de grasa periférica como se reportó previamente. Ya que el ligando natural, T3, no producirá una disminución en la esteatosis hepática, midiendo ya sea histológicamente o químicamente, pero retiene los efectos extrahepáticos de pérdida de peso o pérdida de masa grasa periférica, es completamente inesperado que los agonistas tiroides sintéticos disminuiría el contenido de grasa hepática. La pérdida de grasa hepática se observó con ya sea agonistas tiroides sintéticos previamente investigados, o fósforos novedosos que contienen agonistas tiroides. La presente invención se refiere al uso de compuestos tiromiméticos en métodos de la disminución del contenido de grasa en el hígado de un animal que comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto tiromimético, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o profármacos del mismo o sales farmacéuticamente aceptables de los profármacos. La invención además se refiere a métodos para prevenir, tratar, o aliviar la enfermedad de hígado graso en un animal que comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto tiromimético, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o profármacos del mismo o sales farmacéuticamente aceptables de los profármacos. Los compuestos tiromiméticos enlazan a receptores tiroides en el hígado. La activación de estos receptores resulta en la modulación de expresión de gen de genes regulados por hormonas tiroides. En un aspecto, los compuestos tiromiméticos usados en el método de la invención son útiles para mejorar la eficacia, mejorar el índice terapéutico, por ejemplo, disminuir las toxicidades y efectos laterales no relacionadas con el hígado, o para mejorar la selectividad del hígado, esto es, aumentar la distribución de un fármaco activo al hígado relativo a tejidos extrahepáticos y más específicamente aumentar la distribución de un fármaco activo al núcleo de células hepáticas relativas al núcleo de células de tejido extrahepático (incluyendo corazón, riñon y pituitaria) . Los profármacos de los compuestos son útiles para aumentar la biodisponibilidad oral y liberación sostenida de los tiromiméticos. En otro aspecto, la presente invención se refiere al uso de compuestos de la Fórmula I-IX. Los compuestos de la Fórmula I-IX pueden ser una forma activa o un profármaco del mismo. Además se incluye en la presente invención el uso de sales farmacéuticamente aceptables, que incluyen pero no se limitan a sales de adición acida y sales fisiológicas, y co-cristales de los compuestos de la Fórmula I-IX. Además se incluye en la presente invención el uso de profármacos de compuestos de la Fórmula I-IX que son formas activas, y sales farmacéuticamente aceptables, que incluyen pero no se limitan a sales de adición acida y sales fisiológicas, y co-cristales del mismo.

(Ar1) -G- (Ar2)-T-E Fórmula I Fórmula II Fórmula III Fórmula IV Fórmula VI Fórmula VII Fórmula VIII Fórmula IX Algunos de los compuestos de la Fórmula I-IX tienen centros asimétricos. Así, incluye en la presente invención el uso de mezclas racémicas, mezclas enantioméricamente enriquecidas, mezclas diaestereoméricas, incluyendo mezclas diaestereoméricas enriquecidas, y estereoisómeros individuales de los compuestos de la Fórmula I-IX y profármacos del mismo.

Breve Descripción de las guras Las figuras 1A-1C muestran secciones teñidas de hematoxilina y eosina (H & E) del hígado a partir de una rata, ratón ob/ob tratado con vehículo, T3 (100 nmole/kg/d), o Compuesto cis-13-1 (30 mg/kg/d) . La Figura 2A muestra una sección teñida H & E de hígado de una rata ZDF tratada con vehículo. La Figura 2B muestra una sección teñida H & E de hígado de una rata ZDF tratada con Compuesto cis-13-1 (0.2 mg/kg/d). La Figura 2C muestra una sección teñida H & E de hígado de una rata ZDF tratada con Compuesto cis-13-1 (1 mg/kg/d) . La Figura 2D muestra una sección teñida H & E de hígado de una rata ZDF tratada con Compuesto cis-13-1 (2.5 mg/kg/d).

La Figura 3A muestra una sección teñida H & E de hígado de un ratón DIO tratado con vehículo. La Figura 3B muestra una sección teñida H & E de hígado de un ratón DIO tratado con Compuesto cis-13-1 (30 mg/kg/d) .

Descripción detallada de la Invención Definiciones Como se usan en la presente, los siguientes términos se definen con los siguientes significados, a menos que se establezcla explícitamente de otra manera. Los grupos T que tienen más de un átomo se leen de izquierda a derecha en donde el átomo de la izquierda del grupo T se conecta al grupo fenilo que lleva los grupos R1 y R2, y el átomo derecho del grupo T se liga al átomo de fósforo en X. Por ejemplo, cuando T es -0-CH2 o -N(H)C(0) significa -fenil-0-CH2-X y -fenil-N (H) C (O) -X. El término "alquilo" se refiere a un radical de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada o cíclica con solamente enlaces sencillos carbono-carbono. Ejemplos representativos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, ciclobutilo, pentilo, ciclopentilo, hexilo, y ciciohexilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos. Los grupos alquilo son C?-C20. El término "arilo" se refiere a grupos aromáticos los cuales tienen 5-14 átomos en el anillo y al menos un anillo tiene un sistema de electrones pi conjugado e incluye grupos arilo carbocíclico, arilo y biarilo heterocíclicos, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos. Los grupos arilo carbocíclicos son grupos los cuales tienen 6-14 átomos en el anillo en donde los átomos en el anillo sobre el anillo aromático son átomos de carbono. Los grupos arilo carbocíclicos incluyen grupos arilo monocíclicos carbocíclicos y policíclicos o compuestos fusionados tales como grupos naftilo opcionalmente sustituidos. Los grupos arilo heterocíclicos o heteroarilo son grupos los cuales tienen 5-14 átomos en el anillo en donde 1 a 4 heteroátomos son átomos en el anillo en el anillo aromático y el resto de los átomos en el anillo son átomos de carbono. Los heteroátomos adecuados incluyen oxígeno, azufre, nitrógeno, y selenio. Los grupos heteroarilo adecuados incluyen furanilo, tienilo, piridilo, pirrolilo, N-alquil pirrolilo inferior, N-óxido piridilo, pirimidilo, pirazinilo, imidazolilo, y los similares, todos opcionalmente sustituidos . El término "biarilo" representa grupos arilo los cuales tienen 5-14 átomos que contienen más de un anillo aromático incluyendo ambos sistemas de anillo fusionado y grupos arilo substituido con otros grupos arilo. Tales grupos pueden estar opcionalmente sustituidos. Los grupos biarilo adecuados incluyen naftilo y bifenilo. El término "opcionalmente sustituido" o "sustituido" incluye grupos sustituidos por uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis sustituyentes, independientemente seleccionados de alquilo inferior, arilo inferior, aralquilo inferior, alquilo cíclico inferior, heterocicloalquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, ariloxi inferior, perhaloalcoxi, aralcoxi, heteroarilo inferior, heteroariloxi inferior, heteroarilalquilo inferior, heteroaralcoxi inferior, azido, amino, halo, alquiltio inferior, oxo, acilalquilo inferior, esteres de carboxi inferior, carboxilo, carboxamido, nitro, aciloxi inferior, aminoalquilo inferior, alquilaminoarilo inferior, alquilarilo inferior, alquilaminoalquilo inferior, alcoxiarilo inferior, arilamino inferior, aralquilamino inferior, sulfonilo, carboxamidoalquilarilo inferior, carboxamidoarilo inferior, hidroxialquilo inferior, haloalquilo inferior, alquilaminoalquilcarboxi inferior, aminocarboxamidoalquilo inferior, ciano, alcoxialquilo inferior, perhaloalquilo inferior, y arilalquiloxialquilo inferior. "Arilo sustituido" y "heteroarilo sustituido" se refiere a grupos arilo y heteroarilo substituidos con 1 3 sustituyentes. Estos sustituyentes son seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, alcoxi inferior, perhaloalquilo inferior, halo, hidroxi, y amino. El término "aralquilo" se refiere a un grupo alquileno substituido con un grupo arilo. Los grupos aralquilo adecuados incluyen benzilo, picolilo, y los similares, y pueden estar opcionalmente sustituidos. "Heteroarilalquilo" se refiere a un grupo alquileno substituido con un grupo heteroarilo. El término "alquilarilo-" se refiere a un grupo arilo substituido con un grupo alquilo. "Alquilarilo inferior" se refiere a tales grupos donde alquilo es alquilo inferior. El término "inferior" referido en la presente en conjunto con compuestos o radicales orgánicos respectivamente se refiere a 6 átomos de carbono o menos. Tales grupos pueden ser cadena lineal, ramificados, o cíclicos. El término "superior" referido en la presente en conjunto con compuestos o radicales orgánicos respectivamente se refiere a 7 átomos de carbono o más. Tales grupos pueden ser cadena lineal, ramificados, o cíclicos. El término "alquilo cíclico" o "cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo que son cíclicos de 3 a 10 átomos de carbono, y en un aspecto son 3 a 6 átomos de carbono. Los grupos cíclicos adecuados incluyen norbornilo y ciclopropilo. Tales grupos pueden ser sustituidos.

El término "heterocíclico", "alquilo heterocíclico" o "heterocicloalquilo" se refieren a grupos cíclicos de 3 a 10 átomos, y en un aspecto son de 3 a 6 átomos, que contienen al menos un heteroátomo, en un aspecto adicional son 1 a 3 heteroátomos. Los heteroátomos adecuados incluyen oxígeno, azufre, y nitrógeno. Grupos heterocíclicos se pueden unir a través de un nitrógeno o a través de un átomo de carbono en el anillo. Los grupos alquilo heterocíclicos incluyen grupos cíclicos insaturados, cíclicos fusionados y espirocíclicos . Los grupos heterocíclicos adecuados incluyen pirrolidinilo, morfolino, morfolinoetilo, y piridilo. Los términos "arilamino" (a) , y "aralquiloamino" (b) , respectivamente, se refieren al grupo -NRR' en donde respectivamente, (a) R es arilo y R' es hidrógeno, alquilo, aralquilo, heterocicloalquilo, o arilo, y (b) R es aralquilo y R' es hidrógeno, aralquilo, arilo, alquilo o heterocicloalquilo. El término "acilo" se refiere a -C(0)R donde R es alquilo, heterocicloalquilo, o arilo. El término "esteres de carboxi" se refiere a -C(0)OR donde R es alquilo, arilo, aralquilo, alquilo cíclico, o heterocicloalquilo, todos opcionalmente sustituidos. El término "carboxilo" se refiere a -C(0)OH. El término "oxo" se refiere a =0 en un grupo alquilo o heterocicloalquilo.

El término "amino" se refiere a -NRR' donde R y R' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo y heterocicloalquilo, todos excepto H están opcionalmente sustituidos; y R y R' pueden formar un sistema de anillo cíclico. El término "carboxilamido" se refiere a -CONR2 donde cada R es independientemente hidrógeno o alquilo. El término "sulfonilamido" o "sulfonilamido" se refiere a -S(=0)2NR2 donde cada R es independientemente hidrógeno o alquilo. El término "halógeno" o "halo" se refiere a F, Cl, Br y i. El término "alquilaminoalquilocarboxi" se refiere al grupo alquilo-NR-alq-C (O) -O donde "alq" es un grupo alquileno, y R es un H o alquilo inferior. El término "sulfonilo" o "sulfonil" se refiere a -S02R, donde R es H, alquilo, arilo, aralquilo, o heterocicloalquilo . El término "sulfonato" o "sulfonato" se refiere a S020R, donde R es H, alquilo, arilo, aralquilo, o heterocicloalquilo. El término "alquenilo" se refiere a grupos insaturados los cuales tienen 2 a 12 átomos y contienen al menos un doble enlace carbono-carbono e incluye grupos de cadena lineal, cadena ramificada y cíclicos. Grupos alquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos. Los grupos alquenilo adecuados incluyen alilo. "1-alquenilo" se refiere a grupos alquenilo donde el doble enlace es entre el primero y segundo átomo de carbono. Si el grupo 1-alquenilo se une a otro grupo, por ejemplo, es un sustituyente W unido al fosfonato cíclico, se une al primer carbono. El término "alquinilo" se refiere a grupos insaturados los cuales tienen 2 a 12 átomos y contienen al menos un triple enlace carbono-carbono e incluye grupos de cadena lineal, cadena ramificada y cíclicos. Grupos alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos. Los grupos alquinilo adecuados incluyen etinilo. "1-alquinilo" se refiere a grupos alquinilo donde el triple enlace está entre el primero y segundo átomo de carbono. Si el grupo 1-alquinilo se une a otro grupo, por ejemplo, es un sustituyente W unido al fosfonato cíclico, se une al primer carbono. El término "alquileno" se refiere a un grupo alifático divalente de cadena lineal, cadena ramificada o cíclico saturado. En un aspecto el grupo alquileno contiene hasta e incluyendo 10 átomos. En otros aspectos el grupo alquileno contiene hasta e incluyendo 6 átomos. En un aspecto adicional el grupo alquileno contiene hasta e incluyendo 4 átomos. El grupo alquileno puede ser ya sea lineal, ramificado o cíclico. El término "aciloxi" se refiere al grupo éster -O-C (0) R, donde R es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, o heterocicloalquilo. El término "aminoalquilo" se refiere al grupo -NR2-alq en donde "alq" es un grupo alquileno y R se selecciona de H, alquilo, arilo, aralquilo, y heterocicloalquilo. El término "alquiloaminoalquilo" se refiere al grupo alquilo-NR-alq- en donde cada "alq" es un alquileno independientemente seleccionado, y R es H o alquilo inferior. "Alquilaminoalquilo inferior" se refiere a grupos donde el alquilo y el grupo alquileno es alquilo inferior y alquileno, respectivamente . El término "arilaminoalquilo" se refiere al grupo aril- NR-alq- en donde "alq" es un grupo alquileno y R es H, alquilo, arilo, aralquilo, o heterocicloalquilo. En "arilaminoalquilo inferior", el grupo alquileno es alquileno inferior . El término "alquilaminoarilo" se refiere al grupo alquilo-NR-arilo en donde "arilo" es un grupo divalente y R es H, alquilo, aralquilo, o heterocicloalquilo. En "alquilaminoarilo inferior", el grupo alquilo es alquilo inferior. El término "alcoxiarilo" se refiere a un grupo arilo substituido con un grupo alquiloxi. En "alquiloxiarilo inferior" el grupo alquilo es alquilo inferior. El término "ariloxialquilo" se refiere a un grupo alquilo substituido con un grupo ariloxi. El término "aralquiloxialquilo" se refiere al grupo aril-alq-O-alq en donde "alq" es un grupo alquileno. "Aralquiloxialquilo inferior" se refiere a tales grupos donde los grupos alquileno son alquileno inferior. El término "alcoxi" o "alquiloxi" se refiere al grupo alquilo-O- . El término "alcoxialquilo" o "alquiloxialquilo" se refiere al grupo alquilo-O-alq en donde "alq" es un grupo alquileno. En "alcoxialquilo inferior" cada alquilo y alquileno es alquilo inferior y alquileno, respectivamente. El término "alquiltio" se refiere al grupo alquilo-S-. El término "alquiltioalquilo" se refiere al grupo alquilo-S-alq-, en donde "alq" es un grupo alquileno. En "alquiltioalquilo inferior" cada alquilo y alquileno es alquilo inferior y alquileno, respectivamente. El término "alcoxicarboniloxi" se refiere a alquilo-O-C(0)-0 . El término "ariloxicarboniloxi" se refiere a aril-O-C(0)-0 . El término "alquiltiocarboniloxi" se refiere a alquilo-S-C(0)-0 . El término "amido" se refiere al grupo NR2 próximo a un grupo acilo o sulfonilo como en NR2-C(0)-, RCÍOj-NR1, NR2-S(=0)2- y RS (=0)2-NR1-, donde R y R1 incluyen H, alquilo, arilo, aralquilo, y heterocicloalquilo. El término "carboxamido" se refiere a NR2-C(0)- y RCÍO-NR1-, donde R y R1 incluyen H, alquilo, arilo, aralquilo, y heterocicloalquilo. El término no incluye urea, -NR-C(0)-NR-. Los términos "sulfonamido" o "sulfonamido" se refieren a -NR2-S(=0)2- y RS(=0)2-NR1-, donde R y Rl incluyen H, alquilo, arilo, aralquilo, y heterocicloalquilo. El término no incluye sulfonilurea, -NR-S (=0) 2-NR- . El término "carboxamidoalquilarilo" y "carboxamidoaril" se refiere a an aril-alq-NR^C (0) , y ar-NR^C (0) -alq, respectivamente donde "ar" es arilo, "alq" es alquileno, R1 y R incluyen H, alquilo, arilo, aralquilo, y heterocicloalquilo . El término "sulfonamidoalquilarilo" y "sulfonamidoaril" se refiere a un aril-alq-NR^S (=0) 2-, y ar-NR^S (=0) 2-, respectivamente donde "ar" es arilo, "alq" es alquileno, Rl y R incluyen H, alquilo, arilo, aralquilo, y heterocicloalquilo. El término "hidroxialquilo" se refiere a un grupo alquilo substituido con un -OH. El término "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo substituido con halo. El término "ciano" se refiere a -C=N . El término "nitro" se refiere a -N02.

El término "acilalquilo" se refiere a un alquilo-C (O) -alq, donde "alq" es alquileno. El término "aminocarboxamidoalqUilo" se refiere al grupo NR2-C (O) -N (R) -alq- en donde R es un grupo alquilo o H y "alq" es un grupo alquileno. "Aminocarboxamidoalquilo inferior" se refiere a tales grupos en donde "alq" es alquileno inferior. El término "heteroarilalquilo" se refiere a un grupo alquileno substituido con un grupo heteroarilo. El término "perhalo" se refiere a grupos en donde cada enlace C-H se ha reemplazado con un enlace C-halo sobre un grupo alifático o arilo. Los grupos perhaloalquilo adecuados incluyen -CF3 y -CFC12 El término "co-cristal" como se usa en la presente significa un material cristalino que comprende dos o más sólidos únicos a temperatura ambiente, cada uno contiene características físicas distintivas, tales como estructura, punto de fusión y calores de fusión. Los co-cristales de la presente invención comprenden un formador de co-cristales enlazado a H a un compuesto de la presente invención. El formador de co-cristales se puede enlazar directamente a H al compuesto de la presente invención o se puede enlazar en H a una molécula adicional la cual se enlaza al compuesto de la presente invención. La molécula adicional se puede enlazar en H al compuesto de la presente invención o enlazarse iónicamente al compuesto de la presente invención. La molécula adicional puede también ser un segundo API. Solvatos de compuestos de la presente invención que no comprenden además un formador de co-cristales no son "co-cristales" de acuerdo con la presente invención. Los co-cristales pueden sin embargo, incluir una o más moléculas de solvato en la matriz cristalina. Esto es, solvatos de co-cristales, o un co-cristal además que comprende un solvente o compuesto que es líquido a temperatura ambiente, se incluye en la presente invención como un co-cristal. Los co-cristales también pueden ser un co-cristal entre un formador de co-cristales y una sal de un compuesto de la presente invención, pero el compuesto de la presente invención y el formador de co-cristales se construyen o enlazan juntos a través de enlaces de hidrógeno. Otros modos de reconocimiento molecular también pueden estar presentes incluyendo, apilamiento en pi, formación de complejos huésped-hospedero e interacciones de van der Waals. De las interacciones antes listadas, el enlace a hidrógeno es la interacción dominante en la formación del co-cristal, (y una interacción requerida de acuerdo con la presente invención) por la que un enlace no covalente se forma entre un donador de enlace de hidrógeno de una de las porciones y un aceptor de enlace de hidrógeno de la otra. Material cristalino que comprende el compuesto sólido de la presente invención y uno o más solventes líquidos (a temperatura ambiente) se incluyen en la presente invención como "solvatos." Un "hidrato" es donde el solvente es agua. Otras formas de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, formas anhidras y solvatos desolvatados. La relación del compuesto de la presente invención al formador de co-cristales o solvente se puede especificar como estequiométrica o no estequiométrica. Relaciones de 1:1, 1.5:1, 1:1.5, 2:1, 1:2, y 1:3 de API : formador de co-cristales/solvente son ejemplos de relaciones estequiométricas . El término "enlace" significa la asociación específica del compuesto de interés al receptor de la hormona de la tiroides. Un método de medir el enlace en esta invención es la capacidad del compuesto para inhibir la asociación de 125I-T3 con una mezcla de receptores de la hormona de la tiroides al usar extractos nucleares o receptores de la hormona de la tiroides purificados o parcialmente purificados (por ejemplo, alfa o beta) en un ensayo heterólogo. El término "gasto de energía" significa relación metabólica basal o en reposo como se define por Schoeller et al., J Appl Physiol. 53(4): 955 9 (1982). Los incrementos en la relación metabólica en reposo también se pueden medir al usar incrementos en el consumo de 02 y/o salida de C02 y/o incrementos en la temperatura corporal o de un órgano.

La frase "cantidad terapéuticamente efectiva" significa una cantidad de un compuesto o una combinación de compuestos que mejora, atenúa o elimina uno o más de los síntomas de una enfermedad o condición en particular o evita, modifica o retrasa el comienzo de uno o más de los síntomas de una enfermedad o condición en particular. El término "sal farmacéuticamente aceptable" incluye sales de compuestos de la fórmula I y sus profármacos derivados de la combinación de un compuesto de esta invención y un ácido o base orgánico o inorgánico. Los ácidos adecuados incluyen ácido acético, ácido adípico, ácido bencenosulfónico, ácido (+) -7 , 7-dimetil-2 oxobiciclo [2.2.1] heptano-1-metansulfónico, ácido cítrico, ácido 1, 2-etandisulfónico, ácido dodecil sulfónico, ácido fumárico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido hipúrico, clorohidrato de ácido hemietanólico, HBr, HCl, Hl, ácido 2-hidroxietansulfónico, ácido láctico, ácido lactobiónico, ácido maleico, ácido metansulfónico, ácido metilbromuro, ácido metil sulfúrico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido 4 , 4' -metilenobis [3-hidroxi-2-naftaleno carboxílico], ácido fosfórico, ácido poligalacturónico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido sulfosalicílico, ácido tánico, ácido tartárico, ácido tereftálico, y ácido p-toluensulfónico.

El término "paciente" significa un animal. El término "animal" incluye aves y mamíferos. En una modalidad un mamífero incluye un perro, gato, vaca, caballo, cabra, oveja, cerdo o humano. En una modalidad el animal es un humano. En otra modalidad el animal es un macho. En otra modalidad el animal es una hembra. El término "profármaco" como se usa en la presente se refiere a cualquier compuesto que cuando se administra a un sistema biológico genera un compuesto biológicamente activo como resultado de una reacción (es) químicamente espontánea, reacción (es) química catalizada por enzimas, y/o reacción (es) químicas metabólicas, o una combinación de cada una. Los profármacos estándar se forman al usar grupos unidos a la funcionalidad, por ejemplo, HO-, HS-, HOOC-, R2N-, asociados con el fármaco, que se dividen in vivo. Los profármacos estándar incluyen pero no se limitan a esteres de carboxilato donde el grupo es alquilo, arilo, aralquilo, aciloxialquilo, alcoxicarboniloxialquilo así como esteres de hidroxilo, tiol y aminas donde el grupo unidos es un grupo acilo, un alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, fosfato o sulfato. Los grupos ilustrados son ejemplares, no exhaustivos, y alguien experto en la técnica puede preparar otras variedades conocidas de profármacos. Tales profármacos de los compuestos de la presente invención caen dentro de este alcance. Los profármacos deben someterse a alguna forma de una transformación química para producir el compuesto que es biológicamente activo o es un precursor del compuesto biológicamente activo. En algunos casos, el profármaco es biológicamente activo, usualmente menos que el fármaco mismo, y sirve para mejorar la eficacia o seguridad del fármaco a través de biodisponibilidad oral mejorada, y/o vida media farmacodinámica, etc. Formas de profármacos de compuestos se pueden utilizar, por ejemplo, para mejorar la biodisponibilidad, mejorar la aceptabilidad del sujeto tales como al ocultar o reducir las características desagradables tales como sabor amargo o irritabilidad gastrointestinal, alterar la solubilidad tales como para uso intravenoso, proporcionar liberación o suministro sostenido o prolongado, mejorar la facilidad de formulación, o proporcionar un suministro específico del sitio del compuesto. Los profármacos se describen en The Organic Chemistry of Drug Design y Drug Action, por Richard B. Silverman, Academic Press, San Diego, 1992. Capítulo 8: "Prodrugs y Drug Delivery Systems" pp.352 401; Design of Profármacos, editado por H. Bundgaard, Elsevier Science, Amsterdam, 1985; Design of Biopharmaceutical Properties a través de Prodrugs y Analogs, Ed. Por E. B. Roche, American Pharmaceutical Association, Washington, 1977; y Drug Delivery Systems, ed. por R. L. Juliano, Oxford Univ. Press, Oxford, 1980. Los profármacos de tiromiméticos que contienen ácido carboxílico son convertibles por solvólisis o bajo condiciones fisiológicas a los ácidos carboxílicos libres. Los ejemplos de profármacos incluyen esteres de ácido carboxílico, y son preferiblemente esteres de alquilo inferior, esteres de cicloalquilo, esteres de alquenilo inferior, esteres de bencilo, esteres de arilo, esteres de alquilo inferior mono- o di-substituidos, por ejemplo, los esteres de alquilo inferior ?- (amino, alquilamino inferior mono- o di-, carboxi, alcoxicarbonilo inferior)-, y los esteres de alquilo inferior a- (alcanoiloxi inferior, alcoxicarbonilo inferior o di-alquilaminocarbonilo inferior) -, tal como el éster de pivaloiloxi-metilo . Los profármacos de tiromiméticos que contienen fósforo desintegrados químicamente o enzimáticamente a un grupo de ácido fosfónico o ácido fosfínico o un monoéster del mismo in vivo. Como se emplea en la presente el término incluye, pero no se limita a, los siguientes grupos y combinaciones de estos grupos: Esteres de aciloxialquilo los cuales son bien descritos en la literatura (Farquhar et al., J. Pharm. Sci. 72:324 325 (1983) ) . Otros esteres de aciloxialquilo son posibles en los cuales se forma un anillo cíclico de alquilo. Estos esteres han demostrado generar nucleótidos que contienen fósforo dentro de las células a través de una secuencia postulada de reacciones que comienzan con la desesterificación y seguido por una serie de reacciones de eliminación (por ejemplo, Freed et al., Biochem. Pharm, 38:3193 3198 (1989)). Otra clase de estos esteres dobles conocidos como esteres de alquiloxicarbonilooximetilo, como se muestra en la Fórmula A, donde R es alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilamino, y arilamino; R' , y R" son independientemente H, alquilo, arilo, alquilarilo, y heterocicloalquilo se han estudiado en el área de antibióticos de ß lactama (Nishimura et al., J. Antibiotics 40(1) :81 90 (1987); para una revisión ver Ferres, H., Drugs of Today, 19:499 (1983)). Más recientemente, M. S. et al. (Resumen de AAPS Western Regional Meeting, Abril, 1997) mostró que estos profármacos del éster de alquiloxicarboniloximetilo sobre (9-[(R)-2-fosfonometoxi) propil] adenina (PMPA) están biodisponibles hasta el 30% en perros.

Fórmula A en donde R, R' , y R" son independientemente H, alquilo, arilo, alquilarilo, y alicíclico (veré WO 90/08155; WO 90/10636) . Otros esteres de aciloxialquilo son posibles en lo cual un anillo alquilo cíclico se forma tal como se muestra en la fórmula B. Estos esteres se han mostrado para generar nucleótidos que contienen fósforos dentro de células a través de secuencias de reacción postuladas iniciando con la desesterificación y siguiendo por una serie de reacciones de eliminación (por ejemplo, Freed et al., Biochem. Pharm. 55:3193-3198 (1989) ) .

Fórmula B en donde R es -H, alquilo , arilo , alquilarilo , alcoxi , ariloxi , alquiltio , ariltio , alquilamino, arilamino, o cicloalquilo . Los esteres de arilo también se han usado como profármacos (por ejemplo, DeLambert et al . , J. Med. Chem. 37 (7) : 498-511 (1994) ; Serafinowska et al . , J. Med. Chem. 38 (8) : 1372-9 (1995) . Proésteres de fenilo así como fenilo mono y poli-substituido se han generado del ácido fosfónico precursor en estudios efectuados en animales y en el hombre (Fórmula C) . Se ha descrito otra metodología donde Y es un orto éster carboxílico para el fosfato (Khamnei et al. , J. Med. Chem. 39 : 4109-15 (1996) ) .

Fórmula C en donde Y es -H, alquilo, arilo, alquilarilo, alcoxi, aciloxi, halógeno, amino, alcoxicarbonilo, hidroxi, ciano, y heterocicloalquilo. Esteres de bencilo también se han reportado para generar el ácido fosfínico precursor. En algunos casos, al usar sustituyentes en la posición para pueden acelerar la hidrólisis. Los análogos de bencilo con grupo 4-aciloxi o 4-alquiloxi [Fórmula D, X = -H, OR o 0(CO)R o 0(CO)OR] pueden generar el compuesto 4-hidroxi más fácilmente a través de la acción de enzimas, por ejemplo, oxidasas, esterasas, etc. Ejemplos de esta clase de profármacos se describen en Mitchell et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 2345 (1992); WO 91/19721.

Fórmula D en donde X y Y son independientemente -H, alquilo, arilo, alquilarilo, alcoxi, aciloxi, hidroxi, ciano, nitro, perhaloalquilo, halo, o alquiloxicarbonilo; y R' y R" son independientemente -H, alquilo, arilo, alquilarilo, halógeno, y alquilo cíclico. Los proésteres de fosfonato que contienen tio también pueden ser útiles en el suministro de fármacos a hepatocitos. Estos proésteres contienen una porción protegida de tioetilo como se muestra en la Fórmula E. Uno o más de los oxígenos del fosfonato se puede estereficar. Ya que el mecanismo que resulta en la desesterificación requiere de la generación de un tiolato libre, son posibles una variedad de grupos protectores de tiol. Por ejemplo, el bisulfuro se reduce por un proceso mediado por la reductasa (Puech et al., Antiviral Res. 22:155-174 (1993)). Los tioésteres también generarán tiolatos libres después de la hidrólisis mediada por la esterasa Benzaria, et al., J. Med. Chem. 39(25): 4958-65 (1996)). Los análogos cíclicos también son posibles y se mostraron para liberar fosfonato en hepatocitos de rata aislados. El disulfuro cíclico mostrado abajo no ha sido descrito previamente y es novedoso.

Fórmula E en donde Z es alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, ariloxicarbonilo, o alquiltio. Otros ejemplos de profármacos adecuados incluyen clases de proésteres e emplificadas por Biller y Magnin (patente de E.U.A. No. 5,157,027); Serafinowska et al., J. Med. Chem. 38(8):1372-9 (1995); Starrett et al., J. Med. Chem. 37:1857 (1994); Martin et al. J. Pharm. Sci. 76:180 (1987); Alexander et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 59:1853 (1994); y EP 0 632 048 Al. Algunas de las clases estructurales descritas están opcionalmente sustituidas, incluyendo lactosas fusionadas unidas a la posición omega (fórmulas E-l y E-2) y 2-oxo-l, 3-dioxolenos opcionalmente sustituidos unidos a través de un metileno al oxígeno del fósforo (Fórmula E-3) tales como: omega 3-ftalidilo 2-oxotetrahidrofuran-5-ilo 2-oxo-4,5- dideshidro-1, 3- dioxolanmetilo E-l ?-2 E-3 en donde R es -H, alquilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo; y en donde Y es -H, alquilo, arilo, alquilarilo, ciano, alcoxi, aciloxi, halógeno, amino, heterocicloalquilo, y alcoxicarbonilo. Los profármacos de Fórmula E-3 son un ejemplo de "heterocicloalquilo opcionalmente sustituido donde la porción cíclica contiene un carbonato o tiocarbonato . " Los proésteres de propil fosfonato también se pueden usar para suministrar fármacos dentro de hepatocitos. Estos proésteres pueden contener derivados de un grupo hidroxilo e hidroxilo en la posición 3 del grupo propilo como se muestra en Fórmula F. Los grupos R y X pueden formar un sistema de anillo cíclico como se muestra en Fórmula F. Uno o más de los oxígenos del fosfonato se puede esterificar.

Fórmula F en donde R es alquilo, arilo, heteroarilo; X es hidrógeno, alquilocarboniloxi, alquiloxicarboniloxi ; and Y es alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, alquilamino, alquiltio, halógeno, hidrógeno, hidroxi, aciloxi , amino . Los derivados de fosforamidato se han explorado como profármacos de fosfato (por ejemplo, McGuigan et al., J. Med. Chem. 42:393 (1999) y referencias allí citadas) como se muestra en Fórmula G y H.

Fórmula G Fórmula H Los fosforamidatos cíclicos también se han estudiado como profármacos de fosfonato debido a su estabilidad superior especulada en comparación con los fosforamidatos no cíclicos (por ejemplo, Starrett et al., J. Med. Chem. 37:1857 (1994) ) . Otro tipo de profármaco de fosforamidato se reportó como la combinación de éster de S-acil-2-tioetilo y fosforamidato (Egron et al., Nucleosides Nucleotides 18:981 (1999)) como se muestra en la Fórmula J: Fórmula J Otros profármacos son posibles con base en reportes de la literatura tales como etilos sustituidos, por ejemplo, bis ( tricloroetil ) esteres como se describen por McGuigan, et al., Bioorg Med.

Chem. Lett. 3:1207 1210 (1993), y los esteres de nucleótidos combinados de fenilo y bencilo reportados por Meier, C. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 7:99 104 (1997) . La estructura tiene un plano de simetría corriendo a través del enlace doble fosforo oxígeno cuando R6=R6, V=W, y V y W son ambos ya sea punteados hacia arriba o punteados hacia abajo. Lo mismo se dice de las estructuras donde cada -NR6 se reemplaza con -0-. El término "éster de fosfonato cíclico de 1,3-propano diol", "diéster de fosfonato cíclico de 1,3-propano diol", "2 oxo 2?5 [1,3,2] dioxafosfonano", "2 oxo [1,3,2] dioxafosfonano" , "dioxafosfonano" se refiere a lo siguiente: La frase "juntos V y Z están conectados por medio de 3-5 átomos adicionales para formar un grupo cíclico que contiene -7 átomos, opcionalmente que contienen 1 heteroátomo, substituido con hidroxi, aciloxi, alquiltiocarboniloxi, alcoxicarboniloxi, o ariloxicarboniloxi enlazado a un átomo de carbono que es de tres átomos de ambos grupos Y enlazados al fósforo" incluye lo siguiente: La estructura que se muestra arriba (izquierda) tiene 3 átomos de carbono adicional que forma un grupo cíclico de cinco miembros. Tales grupos cíclicos deben poseer la substitución enlistada a oxidarse. La frase "juntos V y Z están conectados por medio de 3-5 átomos adicionales para formar un grupo cíclico, que contiene opcionalmente un heteroátomo, que se fusiona a un grupo arilo enlazado en la posición beta y gama al enlace Y al fosforo" incluye lo siguiente: La frase "juntos V y W están conectados por medio de 3 átomos de carbono adicionales para formar un grupo cíclico opcionalmente substituido que contiene 6 átomos de carbono y substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, aciloxi, alcoxicarboniloxi, alquiltiocarboniloxi, y ariloxicarboniloxi, enlazado a uno de los átomos de carbono adicionales que es de tres átomos desde un enlace Y al fosforo" incluye lo siguiente: La estructura anterior tiene un substituyente aciloxi que es de tres átomos de carbono desde un Y, y un substituyente opcional, -CH3, en el nuevo anillo de 6 miembros. Tiene que tener por lo menos un hidrógeno en cada una de las siguientes posiciones: el carbono enlazado a Z; ambos carbonos alfa a la etiqueta de carbono "3"; y el carbono enlazado a "OC(0)CH3" anterior . La frase "juntos W y W" están conectados por medio de 2-5 átomos adicionales para formar un grupo cíclico, opcionalmente que contiene 0-2 heteroátomos, y V debe ser arilo, arilo substituido, heteroarilo, o heteroarilo substituido" incluye lo siguiente: La estructura anterior tiene V = arilo, y un grupo ciclopropilo fusionado con espiro para W y W. El término "fosfon (amid) ato cíclico" se refiere a donde Y es independientemente -O- o -NR - . El carbono enlazado a V debe tener un enlace C-H . El carbono enlazado a Z debe también tener un enlace C-H . El nombramiento de los compuestos se hace al tener al anillo que lleva los grupos R5 y R3 como un sustituyente en el anillo que lleva los grupos R1 y R2. El nombramiento de los profármacos se hace al tener el sistema de diarilo con su ligadura T (Fórmula I, II, III, V, VI, y VIII) o D (Fórmula IV) que sea un sustituyente en el átomo de fósforo contenido en X. Por ejemplo: Ácido [ 3-R1-5-R2-4 - ( 4 ' -R5-3 ' -R3-bencilo ) fenoxi ] metilf osf ónico representa la Pcido [3-í^-5-I^-4-(4'-I^-3'-R3-fanQxi)fer d]rtetilfosfónico representa la fórmula: Ácido N- [3-R1-5-R -4- ( ' -R5-3' -R3-fenoxi) fenil] carbamoil fosfónico representa la fórmula: 2- [ (3-R1-5-R2-4- (4' -R5-3' -R3-bencil) fenoxi) metil] -4-aril-2-oxo-2?5- [1,3,2] -dioxafosfonano: 2- [ (3-R1-5-R2-4- (4' -R5-3' -R3-fenoxi) fenoxi) metil] -4-aril-2-oxo-2?5- [1,3,2] -dioxafosfonano: El término estereoquímica "cis" se refiere a la relación espacial del grupo V y el carbono enlazado al átomo de fosforo en el anillo de seis meimbros. La fórmula a continuación muestra una estereoquímica cis. v El término estereoquímica "trans" se refiere a la relación espacial del grupo V y el carbono, enlazado al átomo de fosforo, en el anillo de seis miembros. La fórmula a continuación muestra una estereoquímica trans.

La fórmula a continuación muestra otra estereoquímica trans .

Los términos "configuración S, " "isómero S" y "profármaco S" se refieren a la configuración absoluta S de carbono C. La fórmula a continuación muestra la estereoquímica S.

Los términos "configuración R", "isómero R" y "profármaco R" se refieren a la configuración absoluta R de carbono C. La fórmula a continuación muestra la estereoquímica R.

El término "porcentaje de exceso enantiomérico (% ee)" se refiere a pureza óptica. Se obtiene al usar la siguiente fórmula: [R] - [S] [R] - [S] X 100 = %R - %S [R] + [S] donde [R] es la cantidad de el isómero R y [S] es la cantidad del isómero S. Esta Fórmula proporciona el % ee cuando R es el isómero dominante. El término "enantioenriquecido" o "enantioméricamente enriquecido" se refiere a una muestra de compuesto quiral que consiste de más de un enantiómero que el otro. El grado al cual una muestra es enantioméricamente enriquecida se cuantifica por la relación enantiomérica o el exceso enantiomérico . El término "hígado" se refiere al órgano del hígado. El término "potenciar" se refiere a incrementar o mejorar una propiedad específica. El término "especificidad del hígado" se refiere a la relación: [fármaco o un metabolito del fármaco en el tejido del hígado] [fármaco o un metabolito del fármaco en la sangre u otro tejido] Cuando se mide en animales tratados con el fármaco o un profármaco. La relación se puede determinar al medir los niveles de tejido a un tiempo especificado o puede representar un AUC con base en los valores medidos en tres o más puntos de tiempos. El término "compuestos que contienen fósforo" se refiere compuestos que contienen P03H2, P03"2, P02HR, P02R_1, y monoésteres de los mismos. El término "sustitutos de ácido carboxílico" se refiere a grupos que poseen formas moleculares casi iguales y volúmenes como ácido carboxílico y que exhiben características físicas y biológicas similares. Los ejemplos de sustitutos de ácido carboxílico incluyen, pero no se limitan a, tetrazol, 6-azauracilo, acilsulfonamidas, ácidos sulfónicos, tiazolidindiona, ácido hidroxámico, ácido oxámico, ácido malónico, y amidas de ácido carboxílico. Ya que los tiromiméticos que contienen fosforo (por ejemplo, ácido fosfórico, monoéster de ácido fosfónico, y compuestos que contienen ácido fosfínico) tienen una actividad biológica marcadamente diferente como se compara a tiromiméticos que contienen ácido carboxílico, ácido fosfónico, monoéster de ácido fosfónico, y ácido fosfínico no se consideran sustitutos de ácido carboxílico en estos compuestos. El término "inhibidor de la fructosa-1, 6-bifosfatasa" o "inhibidor FBPasa" se refiere a compuestos que inhiben la actividad de la enzima FBPasa y con ello bloquean la conversión de fructosa 1, 6-bisfosfato, el sustrato de la enzima, a fructosa 6-fosfato. Estos compuestos tienen un IC50 de igual a o menos de 50 µM sobre la FBPasa de hígado humano medida de acuerdo con el procedimiento encontrado en US 6,489,476. El término "especificidad del hígado aumentada o potenciada" se refiere a un incremento en la relación de la especificidad del hígado en animales tratados con un compuesto de la presente invención y un compuesto de control.

En una modalidad el compuesto de prueba es un compuesto que contiene fósforo y en otra modalidad el compuesto de prueba es un profármaco del mismo. En una modalidad el compuesto de control es un compuesto que contiene fósforo de la presente invención. En otra modalidad el compuesto de control es el derivado correspondiente de ácido carboxílico del compuesto de prueba que contiene fósforo. El término "biodisponibilidad oral mejorada" se refiere a un incremento de al menos 50% de la absorción de la dosis del fármaco precursor, a menos que se especifique de otra manera. En un aspecto adicional, el incremento en la biodisponibilidad del profármaco (comparado con el fármaco precursor) es al menos 100%, que es el doble de la absorción. La medición de biodisponibilidad oral usualmente se refiere a mediciones del profármaco, fármaco, o metabolito de fármaco en la sangre, plasma, tejidos, u orina que siguen a la administración oral en comparación con las mediciones que siguen la administración sistémica del compuesto administrado oralmente. Los términos "tratar" o "tratamiento" de una enfermedad incluye una disminución del avance o desarrollo de una enfermedad después del comienzo o actualmente invertir algo o todos los efectos de la enfermedad. El tratamiento también incluye tratamiento paliativo. El término "prevención" incluye una disminución del avance o desarrollo de una enfermedad antes del comienzo o excluir el comienzo de una enfermedad. El término "receptores de la hormona de la tiroides" (TR) se refiere a proteínas intracelulares localizadas en los núcleos de las células que, después del enlace de la hormona de la tiroides, estimulan la transcripción de genes específicos al enlazar a las secuencias de ADN denominadas elementos de respuesta de hormona tiroides (TRE) . De esta manera, los TR regulan la expresión de una amplia variedad de genes involucrados en los procesos metabólicos (por ejemplo, homeostasis de colesterol y oxidación de ácidos grasos) y crecimiento y desarrollo en muchos tejidos, incluyendo hígado, músculo y corazón. Existen al menos dos formas de TR; TR alfa (sobre el cromosoma 17) y TR beta (sobre el cromosoma 3) . Cada una de estas isoformas también tiene dos isoformas principales: TR alfa-1 y TR alfa-2; y TR beta-1 y TR beta-2, respectivamente. Los TR son receptores de alta afinidad para hormonas de la tiroides, especialmente triiodotironina. El término "ACC" se refiere a acetil CoA carboxilasa. El término "FAS" se refiere a sintasa de ácidos grasos. El término "spot 14" se refiere a una proteína de 17 kilodaltones expresada en tejidos lipogénicos y se postula que juega un papel en la estimulación de la hormona de la tiroides de lipogénesis. (Campbell, MC et al., Endocrinology 10:1210 (2003) . El término "CPT 1" se refiere a carnitina palmitoiltransferasa 1. El término "CYP7A" se refiere a colesterol 7 alfa hidroxilasa, la cual es una enzima de citocromo P450 enlazada a la membrana que cataliza la 7 alfa hidroxilación de colesterol en la presencia de molecular oxígeno y ferrihemoproteína reductasa de NADPH. CYP7A, codificada por CYP7, convierte el colesterol a 7 alfa hidroxicolesterol el cual es el primero y la etapa limitante de la velocidad en la síntesis de ácidos biliares. El término "apoAI" se refiere a Apolipoproteína AI encontrada en HDL y quilomicrones. Es un activador de LCAT y un ligando para el receptor HDL. El término "mGPDH" se refiere a glicerol 3 fosfato deshidrogenada de la mitocondria. El término "hipercolesterolemia" se refiere a una presencia de una cantidad anormalmente grande de colesterol en las células y plasma de la sangre en circulación. El término "hiperlipidemia" o "lipemia" se refiere a la presencia de una cantidad anormalmente grande de lípidos en la sangre en circulación. El término "ateroesclerosis" se refiere a una condición caracterizada por depósitos de lípidos distribuidos irregularmente en la íntima de las arterias de tamaño medio y grandes en donde tales depósitos provocan fibrosis y calcificación. La ateroesclerosis eleva el riesgo de angina, apoplejía, ataque al corazón, u otras condiciones cardiacas o cardiovasculares . El término "obesidad" se refiere a la condición de estar obeso. Estar obeso se define como un índice de masa corporal (BMI) de 30.0 o mayor; y obesidad extrema se define a un BMI de 40 o mayor. "Sobrepeso" se define como un índice de masa corporal de 25.0 a 29.9 (Esto está generalmente alrededor de 10 por ciento encima de un peso corporal ideal) El término "enfermedad coronaria cardiaca" o "enfermedad coronaria" se refiere a un desbalance entre los requerimientos funcionales del miocardio y la capacidad de los vasos coronarios para suministrar suficiente flujo sanguíneo. Es una forma de isquemia del miocardio (suministro insuficiente de sangre al músculo cardiaco) provocado por una capacidad disminuida de los vasos coronarios . El término "diabetes" se refiere a un grupo heterogéneo de trastornos que comparten en común la intolerancia a la glucosa. Se refiere a trastornos en los cuales se reduce la utilización de carbohidratos y se incrementa aquella de lípidos y proteínas; y puede estar caracterizada por hiperglicemia, glicosuria, cetoacidosis, neuropatía, o nefropatía. El término "diabetes mellitus no dependiente de insulina" (NIDDM o diabetes tipo 2) se refiere a un trastorno heterogéneo caracterizado por secreción debilitada de insulina por el páncreas y resistencia a la insulina en tejidos tales como el hígado, músculo y tejido adiposo. Las manifestaciones de la enfermedad incluyen uno o más de los siguientes: tolerancia debilitada a la glucosa, hiperglicemia en ayuno, glicosuria, producción aumentada de glucosa hepática, absorción reducida de glucosa hepática y almacenamiento de glicógeno, absorción y utlización reducida de glucosa en el cuerpo entero, dislipidemia, hígado graso, cetoacidosis, enfermedades microvasculares tales como retinopatía, nefropatía y neuropatía, y enfermedades macrovasculares tales como enfermedad coronaria cardiaca. El término "tolerancia debilitada a la glucosa (IGT)" se refiere a una condición conocida que antecede el desarrollo de diabetes tipo 2 abierta. Se caracteriza por excursions anormales de glucose en la sangre después de un alimento. Los criterios actuales para el diagnóstico de IGT se basan en nivesles de glucose en plasma de 2-h posteriores a una prueba de glucosa oral de 75g (144-199 mg/dL) . Aunque es variable de población a población estudiada, el IGT avanza para desplazar por completo NIDDM a una proporción de 1.5 a 7.3% por año, con una media de 3-4% por año. Los individuos con IGT se cree que tienen un riesgo aumentado de 6 a 10 veces en el desarrollo de NIDDM. IGT es un factor de riesgo independiente para el desarrollo de enfermedad cardiovascular . Los términos "hígado graso" y "esteatosis del hígado" son intercambiables y se refieren a una enfermedad o trastorno caracterizado por la deposición importante de lípidos en los hepatocitos del hígado (células de la parenquima) . Hígado graso simple o esteatosis del hígado no se asocia con algunas otras anormalidades del hígado tales como cicatrización o inflamación. El hígado graso o esteatosis del hígado es común en pacientes que tienen bastante sobrepeso o tienen diabetes mellitus. El término "Esteato Hepatitis No Alcohólica (NASH)" se refiere a una enfermedad o trastorno caracterizado por inflamación del hígado en combinación con hígado graso. La NASH es un diagnóstico posible cuando otras causas de inflamación del hígado tales como virus de la hepatitis B y C, trastornos autoinmunes, alcohol, toxicidad de fármacos, y la acumulación de cobre (enfermedad de Wilson) o hierro (hemocromatosis) se excluyen. El término "Enfermedad de Hígado Graso No Alcohólica (NAFLD) se refiere a un amplio espectro de enfermedad del hígado que va desde (e incluyendo) hígado graso simple (esteatosis) a esteatohepatitis no alcohólica (NASH) , a cirrosis (formación avanzada de cicatrices en el hígado) . Todas las etapas del NAFLD tienen hígado graso en común. En NASH, la acumulación de grasa se asocia con grados variables de inflamación (hepatitis) lo cual puede conducir a formación de cicatrices (fibrosis) del hígado. La esteatosis puede diagnosticarse más fácilmente con modalidades de formación de imágenes no invasivas, tales como ultrasonido, formación de imágenes por resonancia magnética, o tomografía computarizada como ejemplos, o después de una biopsia percutánea. Al usar ultrasonido como un ejemplo de herramienta de diagnóstico de formación de imágenes no invasivas: los hallazgos sonográficos del cambio graso difuso incluyen una ecotextura hiperecoica difusa (hígado brillante) , ecotextura incrementada del hígado comparada con los riñones, deterioro vascular, y atenuación profunda (Yajima et al., Tohoku J Exp Med 139(1) :43-50 (1983)). Al usar biopsia percutánea, los aspectos histológicos de NAFLD no se distinguen de aquellos de la enfermedad del hígado inducida por alcohol, de la cual, la esteatosis macrovesicular predominante sola en >33% de los hepatocitos se usará como la definición. Otras características histológicas, tales como cantidades variables de formación de globos citológicos y necrosis con manchas, inflamación neutrofílica-linfocítica mixta esparcida, núcleos de glicógeno, hialina de Mallory, y fibrosis perisinusoidal pueden estar presentes, pero no se requieren para un diagnóstico de NAFLD. El término "resistencia a la insulina" se define clínicamente como la capacidad debilitada de una cantidad conocida de insulina endógena o exógena para incrementar la absorción y utilización de la glucosa en el cuerpo entero.

Ya que la insulina regula una amplia variedad de procesos metabólicos además de la homeostasis de glucosa (por ejemplo, metabolismo de lípidos y proteínas) , las manifestaciones de resistencia a la insulina son diversas e incluyen uno o más de los siguientes: intolerancia a la glucosa, hiperinsulinemia, una dislipidemia característica (altos triglicéridos; colesterol bajo de lipoproteína de alta densidad, y colesterol de lipoproteína de baja densidad, denso, pequeño) , obesidad, distribución de grasa en el cuerpo superior, acumulación de grasa en el hígado (enfermedad de hígado graso no alcohólica), NASH (esteatohepatitis no alcohólica) , producción aumentada de glucosa hepática, absorción reducida de glucosa hepática y almacenamiento en glicógeno, hipertensión, y factores aumentados protrombóticos y antifibrinolíticos . Este grupo de anormalidades metabólicas cardiovasculares se refiere comúnmente como "El Síndrome de Resistencia a la insulina" o "El Síndrome Metabólico" y puede conducir al desarrollo de diabetes de tipo 2, ateroesclerosis acelerada, hipertensión o síndrome ovárico poliquístico. El "Síndrome Metabólico" o "Síndrome metabólico X" es caracterizado por un grupo de factores de riesgo metabólico en una persona. Incluyen: • Obesidad central (tejido graso excesivo en y alrededor del abdomen) • Dislipidemia aterogénica (trastornos de grasa en la sangre — principalmente triglicéridos altos y bajo colesterol HDL — que estimulan las acumulaciones de placa en las paredes arteriales) ° Presión sanguínea elevada (130/85 mmHg o superior) ° Resistencia a la insulina o intolerancia a la glucosa (el cuerpo ni puede adecuadamente usar la insulina o azúcar en la sangre) 0 Estado protrombótico (por ejemplo, alto fibrinógeno o inhibidor del activador de plasminógeno [-1] en la sangre) ° Estado proinflamatorio (por ejemplo, proteína reactiva C de alta sensibilidad elevada en la sangre) De acuerdo con la presente invención, "Síndrome Metabólico" o "Síndrome metabólico X" se identifica por la presencia de tres o más de estos componentes: » Obesidad central como se mide por la circunferencia de la cintura: Hombre: Mayor de 40 pulgadas (101.6 cm) Mujer: Mayor de 35 pulgadas (89 cm) ° Triglicéridos en la sangre en ayuno mayor de o igual a 150 mg/dL ° Colesterol HDL en la sangre: ° Hombres: Menos de 40 mg/dL Mujeres: Menos de 50 mg/dL 0 Presión sanguínea mayor de o igual a 130/85 mmHg ° Glucosa en ayuno mayor de o igual a 110 mg/dL El término "elemento de respuesta a la tiroides" o "TRE" se refiere a un elemento que usualmente consiste de sitios medios repetidos directamente con la secuencia de consenso AGGTCA. (Harbers et al., Nucleic Acids Res. 24 (12 ): 2252-2259 (1996)). Los TRE contienen dos sitios medios de la porción AGGTCA los cuales se pueden considerer como repeticiones directas, repeticiones invertidas, o repeticiones volteadas.

El término "genes con respuesta a la tiroides" se refiere a genes cuya expresión se afecta por la triiodotironina (Menjo et al., Thyroid 9(9): 959 67 (1999); Helbing et al., Mol. Endocrinol. 17(7):1395 409 (2003)). El término "TSH" o "tirotropina" se refiere a la hormona estimuladora de la tiroides. El término "proteínas aterogénicas" se refiere a proteínas que inducen, estimulan, intensifican o prolongan la ateroesclerosis y enfermedades relacionadas a la ateroesclerosis, incluyendo pero no limitado a enfermedad coronaria cardiaca. Las proteínas aterogénicas incluyen apoAI y Lp (a) . El término "hormona de la tiroides, o TH" incluye por ejemplo tironinas yodadas naturales a partir de la tiroglobulina (por ejemplo, T3, T4), así como fármacos tales como Levotiroxina sodio el cual es la sal de sodio del isómero levorotatorio de T4 y un fármaco comúnmente usado como terapia de reemplazo en el hipotiroidismo. Otros usos incluyen el tratamiento de bocio simple no endémico, tiroiditis linfocítica crónica, y carcinoma de la tiroides dependiente de la tirotropina. La liotironina sodio es la sal de sodio del isómero levorotatorio de T3. Liotrix es una mezcla de 4:1 levotiroxina y liotronina. La tiroides es una preparación derivada de glándulas de tiroides secas y desgrasadas de animales. El término "tiromimético" o "mimético T3" como se usa en la presente, pretende cubrir cualquier porción la cual se enlaza a un receptor de la tiroides y actúa como un agonista, antagonista o agonista parcial/antagonista de T3. El tiromimético se puede especificar además como un agonista, un antagonista, un agonista parcial, o un antagonista parcial. Los tiromiméticos de la presente invención se enlazan presumiblemente al sitio de enlace de T3 y pueden inhibir el enlace de T3 a un receptor de la hormona de la tiroides utilizando una reacción de desplazamiento heterólogo. Tiromiméticos de la presente invención que puedan producir uno o más de los efectos mediados por T3 que se presenta naturalmente en un tejido o célula objetivo se considerarían un agonista o agonista parcial. Tiromiméticos de la presente invención que pueden inhibir uno o más de los efectos mediados por la T3 que se presenta naturalmente en un tejido o célula objetivo se considerarían un antagonista, agonista parcial, o agonista inverso. Los tiromiméticos no incluyen T3, T4, u otras hormonas tiroides que se presentan naturalmente . El término "enfermedad metabólica" incluye enfermedades y condiciones tales como obesidad, diabetes y trastornos de lípidos tales como hipercolesterolemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia así como trastornos que se asocian con niveles anormales de lipoproteínas, lípidos, carbohidratos e insulina tales como síndrome metabólico X, diabetes, tolerancia debilitada a la glucosa, ateroesclerosis, enfermedad coronaria cardiaca, enfermedad cardiovascular. El término "biogénesis de la mitocondria" o "mitocondrialgénesis" se refiere a la velocidad a la cual las mitocondriaa nacientes se sintetizan. La biogénesis de la mitocondria que sucede durante la replicación de las células proporciona mitocondrias suficientemente nuevas para las células precursoras e hijas. Biogénesis de la mitocondria que sucede en ausencia de la replicación celular, conduce a un incremento en el número de mitocondrias dentro de una célula . Como se usa en la presente, el término "importante" o "estadísticamente importante" significa un resultado (esto es, resultado de ensayo experimental) donde el valor de p es = 0.05 (esto es, la posibilidad de un error de tipo I es menor a 5%) como se determina por una medida aceptada en el arte de la importancia estadística adecuada para el diseño experimental. Todas las referencias citadas en la presente se incorporan como referencia en su totalidad. La presente invención se refiere a métodos para disminuir el contenido de grasa del hígado en un animal que comprende administrar compuestos tiromiméticos, sales farmacéuticamente aceptables y profármacos del mismo, y sales farmacéuticamente aceptables de los profármacos, donde los compuestos se enlazan a un receptor de hormona tiroide. La presente invención además se refiere a métodos para prevenir, tratar, o aliviar enfermedades del higado graso en un animal que comprende administrar compuestos tiromiméticos, sales farmacéuticamente aceptables y profármacos del mismo, y sales farmacéuticamente aceptables de los profármacos, donde los compuestos se enlazan a un receptor de hormona tiroides. Las hormonas de la tiroides y los miméticos de la hormona de la tiroides se enlazan al receptor de la hormona de la tiroides en el núcleo de las células y puede cambiar los niveles de expresión de genes que codifican proteínas que juegan un papel importante en las enfermedades metabólicas. Al alterar la expresión de genes de respuesta a hormona tiroide en el hígado, los compuestos tiromiméticos pueden disminuir el nivel de grasa en el hígado. Las enfermedades del higado graso que se pueden prevenir, tratar, o aliviar con miméticos de hormona tiroide incluyen esteatosis, enfermedad de hígado graso no alcohólico, y esteatohepatitis no alcohólica (NASH) . En un aspecto, los compuestos tiromiméticos, sales farmacéuticamente aceptables y profármacos de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los profármacos usados en estos métodos se enlazan a al menos un receptor de la hormona de la tiroides con un Ki de <^ 100 nM con relación a T3, o < 90nM, 80nM, <70nM, <60nM, <50nM, <40nM, <30nM, <20nM, <10nM, <_50nM, <lnM, <_0.5nM. El enlace al receptor de la hormona de la tiroides se determina fácilmente al usar ensayos descritos en la literatura. Por ejemplo, los extractos nucleares de los hígados de animales se pueden preparar de acuerdo con los métodos descritos por Yokoyama et al. (J. Med. Chem. 38:695 707 (1995)) . Los ensayos de enlace también se pueden efectuar al usar los receptores purificados de la hormona de la tiroides. Por ejemplo, al usar los métodos usados por Chiellini et al. (Bioorg. Med. Ch.em. 10:333 346 (2002)), afinidades de enlace del ligando en competencia se determinan al usar 125I-T3 y los receptores humanos de la tiroides TRal y TRßl. Los últimos métodos permiten ventajosamente la determinación de la selectividad del receptor de la tiroides . En otro aspecto, los compuestos tiromiméticos, sales farmacéuticamente aceptables y profármacos de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los profármacos usados en estos métodos provocan al menos un 50%, 2 veces, 3 veces, 4 veces, 6 veces o 8 veces de incremento o disminución en la expresión de uno o más de los genes con respuesta a la hormona de la tiroides. Los cambios en la expresión de genes se pueden detectar en células o in vivo. Profármacos de los tiromiméticos pueden incrementar la absorción celular pero en algunos casos se convierten pobremente al ácido fosfónico o monoéster debido a los bajos niveles de enzimas requeridos para la conversión. Los cambios en la expresión de genes in vivo requieren ya sea los compuestos de la invención se tome por el tejido después de la administración o que el profármaco permanezca intacto después de la administración lo suficiente para distribuirse al órgano y célula objetivo. Después de la distribución a la célula, las enzimas u otras condiciones responsables de desdoblar el profármaco deben actuar sobre el profármaco y convertirlo al compuesto activo. El compuesto debe luego poder transportarse al núcleo. Si una porción del compuesto se excreta de la célula, se debe transportar de vuelta a través de la membrana celular y membrana nuclear. Los profármacos de la presente invención que se activan en el hígado y se excretan por el hígado como compuestos de ácido fosfínico se re transport an de nuevo a través de la membrana nuclear y celular y dentro del núcleo. El hígado es un órgano objetivo importante de la hormona de la tiroides con un estimado 8% de los genes hepáticos regulados por la hormona de la tiroides. La hibridación de microconf iguración de ADNc etiquetada fluorescente cuantitativa se usó para identificar genes con respuesta a la tiroides en el hígado como se muestra en la Tabla 1 a continuación (Feng et al., Mol. Endocrinol. 14:947 955 (2000)) . El ARN hepático de ratones tratados con T3 e hipot iróidicos se usaron en el estudio. El tratamiento de la hormona tiroides afectó la expresión de 55 genes de los 2225 genes diferentes de ratón muestreados con 14 que incrementan >2 veces y 41 que disminuyen >60%.

TABLA 1 GENES REGULADOS POR T3 Los genes reportados que son afectados por la hormona de la tiroides se identifican al usar una variedad de técnicas que incluyen análisis de microconfiguración. Se han identificado genes en los estudios, que se afectan por T3 y los miméticos T3 que son importantes en enfermedades metabólicas . Los genes de respuesta a T3 en el hígado incluyen genes que afectan lipogénesis, incluyendo spot 14, proteína de transporte de ácidos grasos, enzima málica, sintasa de ácidos grasos (Blennemann et al.. Mol. Cell. Endocrinol. 110(1 2):1 8 (1995)) y CYP4A. La HMG CoA reductasa y genes del receptor LDL se han identificado como que afectan la síntesis de colesterol y por tener respuesta a T3. CPT-1 es un gend e respuesta a T3 involucrado en la oxidación de ácidos grasos. Genes que afectan gasto de energía, incluyendo genes de la mitocondria tales como sn-glicerol 3-fosfato deshidrogenasa de la mitocondria (mGPDH) , y/o enzimas asociadas con la fuga de protones tales como el transportador de nucleótido de adenina (ANT) , Na+/K+ ATPasa, Ca2+-ATPasa y ATP sintasa también son genes con respuesta a T3. Los genes con respuesta a T3 que afectan la glicogenólisis y gluconeogénesis incluyen glucosa 6 fosfatasa y PEPCK. Los compuestos usados en los métodos se enlazan a receptores de la tiroides y producen un cambio en alguna expresión hepática de genes. La evidencia para la actividad agonista se obtiene al usar ensayos estándar descritos en la literatura. Un ensayo comúnmente usado permite un ensayo de células reporteras en donde células, por ejemplo, células HeLa, células Hek293, o células de ovario de hámster chino, se transfectan con un vector de expresión para TRal o TRßl humano y posteriormente con un vector reportero que codifica una forma secretada de fosfatasa alcalina cuya expresión está bajo el control de un elemento de respuesta a la hormona de la tiroides. La actividad agonista se mide al exponer las células a los compuestos, especialmente profármacos de los compuestos que se dividen para el compuesto activo por homogeneizados de células, seguido por la determinación de la actividad de la fosfatasa alcalina en el medio de cultivo de células al usar un ensayo quimioluminiscente (Grover et al., Proc. Nati. Acad. Sci. U.S.A. 100 ( 17 ): 10067 72 (2003)). Los miméticos T3 particularmente útiles en estos métodos minimizarían los efectos sobre la función de la tiroides, producción en la tiroides de tironinas yodadas en circulación tales como T3 y T4, y/o la relación de T3 a T4. Algunos miméticos T3 se distribuyen más rápidamente al hígado y resultan en efectos farmacológicos a dosis que no afectan adversamente la función de la tiroides, producción en la tiroides de tironinas yodadas en circulación tales como T3 y T4, y/o la relación de T3 a T4. En una modalidad los compuestos usados en la presente invención tienen un índice terapéutico, definido como la diferencia entre la dosis a la cual se observa un efecto importante para un uso aquí descrito, por ejemplo, disminuir el contenido de grasa en el hígado, y la dosis a la cual una disminución importante en T3 o disminución importante en T4, o cambio importante en la relación de T3 a T4 se observa, y es al menos 50 veces, 100 veces, 200 veces, 300 veces, 400 veces, 500 veces, 600 veces, 700 veces, 800 veces, 900 veces, 1000 veces, 2000 veces, 3000 veces, 4000 veces, 5000 veces, 6000 veces, 7000 veces, 8000 veces, 9000 veces o al menos 10000 veces. En una modalidad, más que una cantidad importante, la cantidad de cambio en T3 o T4 es una disminución seleccionada de al menos 5%, 10%, 15%, 20%, 25% o al menos 30% de los niveles en circulación. Como se discute anteriormente, el uso previo de T3 y los miméticos T3 para tratar enfermedades metabólicas se ha limitado por los efectos colaterales perjudiciales en el corazón. Los intentos previos para superar esta limitación se han enfocado en dirigirse selectivamente al hígado por encima del corazón, al usar los miméticos T3 que enlazan selectivamente a TRß sobre TRa. Debido a que el corazón expresa principalmente TRa, los investigadores previos han intentado incrementar el índice terapéutico de los miméticos T3 al incrementar la selectividad de los compuestos para TRß el cual se expresa en el hígado. Otros trabajos han llevado al descubrimiento de compuestos que contienen fósforo, incluyendo profármacos, que distribuyen selectivamente al hígado sobre el corazón. Estos compuestos son capaces de direccionar selectivamente el hígado y por lo tanto aumentar el índice terapéutico en comparación con T3 y miméticos T3 que contienen un ácido carboxílico. Los compuestos tienen aumento de selectividad en el hígado, por ejemplo, debido a la distribución selectiva del hígado o selectividad TR, pueden por consiguiente dosificarse en niveles que son efectivos en el tratamiento de trastornos metabólicos y otros trastornos donde el hígado es el fármaco objetivo sin afectar significativamente de forma negativa la función cardiaca. Los cambios en el índice terapéutico se determinan fácilmente al usar ensayos y métodos bien descritos en la literatura. Los genes en tejidos extrahepáticos se monitorean al usar métodos bien entendidos por aquellos expertos en la técnica. Los ensayos incluyen usar análisis de tejidos de microconfiguración de ADNc aislados de animales tratados. La sensibilidad del corazón al T3 hace al análisis de genes con respuesta a T3 en el corazón así como las consecuencias funcionales de estos cambios sobre las propiedades cardiacas una estrategia adicional para evaluar el índice terapéutico de los compuestos de la presente invención. Los genes cardiacos medidos incluyen mGPDH y cadena ligera y pesada de miosina. Un método para medir los efectos de los miméticos T3 sobre el corazón es por el uso de ensayos que miden la transcripción de genes en el corazón de cadena pesada de miosina mediada por T3. Una variedad de métodos que se describen proporcionan un medio para evaluar las consecuencias funcionales de la acción cardiaca de T3, incluyendo la medición de hipertrofia cardiaca (relación del peso del corazón al peso corporal) , pulso cardiaco, y diversos parámetros hemodinámicos, incluyendo presión arterial sistólica y diastólica, presión ventricular izquierda sistólica final y velocidades máximas de contracción y relajación al usar métodos descritos por Trost et al., (Endocrinology 141:3057 64 (2000)). Otros métodos también están disponibles para evaluar el índice terapéutico incluyendo efectos en el desgaste muscular y densidad ósea. El índice terapéutico se determina al administrar a animales un amplio intervalo de dosis y determinar la dosis mínima que pueda inducir una respuesta en el hígado con relación a la dosis que puede inducir una respuesta en el corazón. Algunos compuestos tiromiméticos se transportan a menudo pobremente en las células cultivadas. De esta manera, los ensayos de reportero en células, aunque a menudo son útiles para confirmar la actividad agonista, pueden no suministrar una indicación adecuada de potencia. Así, la evidencia de actividad agonista se obtiene más fácilmente a menudo in vivo. Los ensayos in vivo incluyen pero no se limitan a tratar animales con un tiromimético o un profármaco y monitorear la expresión de genes con respuesta a T3 en el hígado o las consecuencias funcionales de cambios de genes con respuesta a T3. En un aspecto, los compuestos útiles en los métodos novedosos se enlazan a receptores de la tiroides y producen cambios en la expresión de dos o más genes hepáticos. Los animales usados para probar los compuestos útiles en los métodos incluyen ratas y ratones normales, animales hechos hipotiróidicos al usar métodos bien descritos en la literatura, incluyendo ratones con genes inactivados al receptor de la hormona de la tiroides (por ejemplo, TRa +/~ tales como aquellos usados en Grover et al., 2003), o animales que muestran alto colesterol (por ejemplo, rata o hámster alimentado con alto colesterol), obesidad y/o diabetes (por ejemplo, rata fa/fa, rata grasa diabética Zucker, ratones ob/ob, ratones db/db, roedor con alimento alto en grasa). (Liureau et al., Biochem. Pharmacol. 35(10) :1691 6 (1986); Trost et al., Endocrinology 141(9) :3057 64 (2000); y Grover et al., 2003). El fármaco o profármaco se administra por una variedad de vías incluyendo por inyección de bolo, oral, e infusión continúa. Los animales se tratan durante 1-28 días y se aislan el hígado, corazón y sangre. Los cambios en la transcripción de genes con relación a los animales tratados con vehículo y animales tratados con T3 se determinan al usar análisis por la técnica northern blot, protección de RNAasa o transcripción inversa y posterior PCR. Aunque están disponibles los métodos para monitoreo de cambios en miles de genes hepáticos, solamente se necesita monitorear un número pequeño para demostrar el efecto biológico de compuestos en esta invención. Típicamente, genes tales como spot 14, FAS, mGPDH, CPT 1, y receptor LDL se monitorean. Cambios de >1.5 veces en dos o más genes se consideran prueba de que el compuesto modula genes con respuesta a T3 in vivo. Los métodos alternativos para medir cambios en la transcripción de genes incluyen monitoreo de la actividad o nivel de expresión de la proteína codificada por el gen. Por ejemplo, en casos donde los genes codifican actividades de enzimas (por ejemplo, FAS, mGPDH) , las mediciones directas de la actividad de la enzima en tejido del hígado adecuadamente extraído se pueden hacer al usar técnicas enzimológicas estándar. En casos donde los genes codifican funciones del receptor (por ejemplo, el receptor LDL) , los estudios de enlace al ligando o ensayos basados en anticuerpos (por ejemplo, técnicas Western blot) se pueden efectuar para cuantificar el número de receptores expresados. Dependiendo del gen, los agonistas TR incrementarán o disminuirán la actividad de la enzima o incrementarán o disminuirán el enlace o número del receptor.

Las consecuencias funcionales de cambiar los niveles de expresión de genes hepáticos con respuesta a T3 es muchas veces y fácilmente demostrado al usar ensayos bien descritos en la literatura. La administración de los compuestos tiromiméticos que se enlazan a un TR para animales, puede resultar en cambios en lípidos, incluyendo niveles de colesterol hepáticos y/o en plasma; cambios en los niveles de lipoproteína incluyendo colesterol LDL, lipoproteína a (Lp(a)); cambios en los niveles de glicógeno hepático; y cambios en el gasto de energía cuando se miden por los cambios en el consumo de oxígeno y en algunos casos peso del animal. Por ejemplo, el efecto sobre el colesterol se determina al usar animales alimentados por colesterol tales como ratas normales y hámsteres, o ratones con genes inactivados TRa _/". El colesterol se mide al usar pruebas estándar. Los niveles hepáticos de glicógeno se determinan de hígados aislados de animales tratados. Los cambios en el gasto de energía se monitorean al medir cambios en el consumo de oxígeno (MV02) . Una variedad de métodos están bien descritos en la literatura e incluyen la medición en el animal completo al usar cámaras Oxymax (patente de E.U.A. No. 6,441,015). Hígados de ratas tratadas también se pueden evaluar (Fernandez et al., Toxicol. Lett. 69(2) :205 10 (1993) ) así como mitocondrias aisladas del hígado (Carreras et al., Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 281(6) :H2282 8 (2001)). Los hepatocitos de ratas tratadas también se pueden evaluar (Ismail Beigi F et al., J Gen Physiol. 73(3) :369 83 (1979) ) . Se proporcionan métodos para reducir el contenido de grasa en el hígado o de prevenir, tratar, o aliviar la enfermedad de hígado graso (por ejemplo, esteatosis, NASH o NAFLD) en un animal, el método comprende la etapa de administrar a un paciente una cantidad de un compuesto tiromimético, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable o co-cristal del mismo. En una modalidad el compuesto es una forma activa. En otra modalidad el compuestos es un profármaco. En otra modalidad el compuesto o un profármaco del mismo comprende un estereocentro. En otra modalidad el compuesto se administra como una mezcla racémica. En otra modalidad el compuesto se administra como una mezcla enantioméricamente enriquecida. En otra modalidad el compuesto se administra como una mezcla diaestereomérica. En todavía otra modalidad el compuesto se administra como un estereoisómero individual. Mientras la administración T3 puede tener algún efecto en contenido de grasa en el hígado, tal efecto solo se presentaría en altas dosis de T3, esto es, dosis en las cuales las toxicidades relacionadas con T3 se presentan. Además, aún si la administración de T3 reduce contenido de grasa en el hígado, la actividad disminuye con el tiempo, por ejemplo, en el espacio de cuatro a cinco semanas. Así, en una modalidad de la invención, los compuestos tiromiméticos se administran en dosis que reducen significativamente el contenido de grasa en el hígado pero están por debajo de la dosis en que un efecto se observa con T3. En una modalidad adicional, los compuestos tiromiméticos se administran manteniendo la actividad de reducción de grasa durante largos periodos de tiempo, por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 semanas o más sin ninguna pérdida en la eficacia. En una modalidad adicional, los compuestos tiromiméticos se administran manteniendo la actividad de reducción de grasa durante largos periodos de tiempo, por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 semanas o más, en donde la eficacia de los compuestos disminuye con el tiempo pero a un ritmo más lento que la disminución de la eficacia observada con T3. Por ejemplo, la disminución en la eficacia puede ser alrededor de 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, o 400% o más lento que la disminución en la eficacia observada con T3.

En otra modalidad de la invención, los compuestos tiromiméticos reducen el contenido de grasa en el hígado sin afectar significativamente la grasa periférica, grasa visceral, o grasa epididimal. En una modalidad, los compuestos tiromiméticos reducen el contenido de grasa en el hígado a un ritmo más rápido que la disminución en contenido de grasa en otros tejidos o áreas del cuerpo, por ejemplo, piel, abdomen, corazón, vasculatura, epidídimo. En otra modalidad, los compuestos tiromiméticos causan un aumento en la oxidación de ácidos grasos libres en el hígado. En una modalidad adicional, los compuestos tiromiméticos aumentan la oxidación de triglicéridos, esteres de colesterol, y/o esteres de acetil-CoA de cadena larga en el hígado. En ciertas modalidades, la oxidación se aumenta por alrededor de 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, ó 400% o más. En un aspecto de la invención, los compuestos tiromiméticos reducen el contenido de grasa en el hígado en la ausencia de cualquier efecto negativo en el corazón. Los efectos negativos incluyen uno o más de aumento importante en frecuencia cardíaca, aumento significativo de la presión arterial, aumento significativo en la frecuencia cardíaca, aumento significativo en la contractilidad ventricular izquierda, aumento significativo en la presión arterial sistólica, y aumento significativo en la presión arterial diastólica.

En otro aspecto de la invención, los compuestos tiromiméticos reducen el contenido de grasa en el hígado en la ausencia de cualquier cambio importante en el peso corporal total, cambio importante en niveles TSH o TRH, cambio importante en enzimas del hígado, cambio importante en niveles de ácido graso libre de suero, o daño mitocondrial hepático significativo. Se proporcionan composiciones farmacéuticas un compuesto útil en la presente invención. También se proporcionan composiciones farmacéuticas de la presente invención que tienen una biodisponibilidad oral de al menos 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70% 75% o al menos 80%. También se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden un primer compuesto útil en la presente invención y un segundo compuesto útil para disminuir el contenido de grasa del hígado, útil para la prevención, tratamiento, o alivio de una enfermedad de hígado graso tal como esteatosis, NASH, o NAFLD, o útil para la prevención, tratamiento, o alivio de una enfermedad o trastorno que se relaciona a o resulta en enfermedad de hígado graso. En una modalidad, una composición que comprende el primer y segundo compuesto es una dosis unitaria sencilla. En otra modalidad, la dosis unitaria es en la forma de una tableta, cápsula dura o cápsula de gel suave. También se proporcionan kits para disminuir el contenido de grasa en el hígado o para la prevención, tratamiento, o alivio de una enfermedad del hígado graso tal como esteatosis, NASH, o NAFLD, los kits comprenden: a) una primera composición farmacéutica que comprende un compuesto tiromimético o un profármaco del mismo; b) una segunda composición farmacéutica que comprende un compuesto adicional útil para disminuir el contenido de grasa en el hígado, útil para la prevención, tratamiento, o alivio de una enfermedad del hígado graso tal como esteatosis, NASH, o NAFLD, o útil para la prevención, tratamiento, o alivio de una enfermedad o trastorno que se relaciona a o resulta en enfermedad de hígado graso; y c) al menos un recipiente para contener el primero o segundo o ambas de la primera y segunda composición farmacéutica. También se proporciona el uso de un compuesto de la presente invención para la manufactura de un medicamento para disminuir el contenido de grasa de hígado o para la prevención, tratamiento o alivio de una enfermedad de hígado graso tal como esteatosis, NASH, y NAFLD. En una modalidad, los compuestos usados en los presentes métodos son compuestos que distribuyen selectivamente al hígado. En una modalidad, los compuestos tienen al menos 10 veces, 25 veces, 50 veces, 75 veces, 100 veces, 200 veces, 300 veces, 400 veces, 500 veces, 600 veces, 700 veces, 800 veces, 900 veces, 1000 veces, 2000 veces, 3000 veces, 4000 veces, 5000 veces 6000 veces, 7000 veces, 8000 veces, 9000 veces, 10,000 veces, 20,000 veces, 30,000 veces, 40,000 veces o 50,000 veces mayor selectividad. En una modalidad, la selectividad para el hígado se compara con la del corazón. En otra modalidad la selectividad para el hígado se compara con la pituitaria. En otra modalidad, la selectividad para el hígado se compara con la del riñon. En una modalidad adicional, los compuestos usados en los presentes métodos son compuestos de la presente invención que enlazan al menos un receptor de la hormona de la tiroides con una Ki de <100 nM, <90 nM, <80 nM, <70 nM, <60 nM, <50 nM, <40 nM, <30 nM, <20 nM, <10 nM, <50 nM, =l nM, o < 0.5nM con relación a T3. En una modalidad el receptor de la hormona de la tiroides es TRa. En una modalidad el receptor de la hormona de la tiroides es TRß. También se proporcionan compuestos que enlazan al menos un receptor de la hormona de la tiroides con una Ki of >100 nM, >90 nM, =80 nM, =I O nM, >60 nM, =50 nM, >40 nM, >30 nM, >20 nM, =IO nM, >50 nM, =l nM, o =0.5 nM con relación a T3, pero en cada caso <150 nM. En una modalidad el receptor de la hormona de la tiroides es TRa. En una modalidad el receptor de la hormona de la tiroides es TRß. En una modalidad el receptor de la hormona de la tiroides es TRal . En una modalidad el receptor de la hormona de la tiroides es TRßl. En una modalidad el receptor de la hormona de la tiroides es TRa2. En una modalidad el receptor de la hormona de la tiroides es TRß2. Los métodos novedosos aquí descritos describen el uso de compuestos que contienen ácido fosfínico que se enlazan a los TRs. En un aspecto, los compuestos novedosos abajo descritos incluyen compuestos de la fórmula I-IX. Los compuestos de la presente invención se pueden usar en los métodos aquí descritos .

Compuestos Útiles en la Invención Los compuestos útiles en la invención son compuestos tiromiméticos que enlazan para activar receptores tiroides en el hígado. La presente invención se refiere a compuestos de la Fórmula I-IX, incluyendo estereoisómeros y mezclas de estereoisómeros del mismo, sales farmacéuticamente aceptables del mismo, co-cristales del mismo, y profármacos (incluyendo estereoisómeros y mezclas de estereoisómeros del mismo) del mismo, y sales farmacéuticamente aceptables y co-cristales de los profármacos. Los compuestos de la presente invención pueden ser ya sea cristalinos, amorfos o una mezcla de los mismos. Las composiciones que comprenden una forma cristalina de un compuesto de la presente invención pueden contener solamente una forma cristalina del compuesto o más de una forma cristalina. Por ejemplo, la composición puede contener dos o más polimorfos diferentes. Los polimorfos pueden ser dos polimorfos diferentes de la forma libre, dos o más polimorfos de formas de co-cristal diferentes, dos o más polimorfos de formas de sal diferentes, una combinación de uno o más polimorfos de una o más formas de co-cristal y uno o más polimorfos de la forma libre, una combinación de uno o más polimorfos de una o más formas de sal y uno o más polimorfos de la forma libre, o una combinación de uno o más polimorfos de una o más formas de co-cristal y uno o más polimorfos de una o más formas de sal. Las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables de los compuestos en la presente se incluyen en la presente invención. Las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables se refieren a aquellas sales que conservan su efectividad biológica y propiedades de los ácidos libres, los cuales no son biológicamente o de otra manera indeseables. Estas sales se preparan a partir de la adición de una base inorgánica o una base orgánica del ácido libre. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen, pero no se limitan a, sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, zinc, sales de aluminio y los similares. Las sales inorgánicas preferidas son las sales de amonio, sodio, potasio, calcio, y magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas que se presentan naturalmente, aminas cíclicas y resinas básicas de intercambio de iones, tales como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, trimetamina, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaina, hidrabamina, colina, betaina, etilendiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, resinas de poliamina y los similares. Las sales de adición acida farmacéuticamente aceptables de los compuestos en la presente que tienen un grupo funcional de base (por ejemplo, un profármaco por el que el grupo que contiene fósforo se protege con un grupo que comprende un grupo funcional base) también se incluyen en la presente invención. Las sales de adición acida farmacéuticamente aceptables se refieren a aquellas sales que retienen su efectividad y propiedades biológicas de la base libre, las cuales no son biológicamente o de otra manera indeseables. Estas sales se preparan a partir de la adición de un ácido inorgánico o un ácido orgánico a la base libre. Las sales derivadas de ácidos inorgánicos incluyen, pero no se limitan a, sales de acistrato, bromohidrato, clorohidrato, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, oxalato, besilato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactobionato, laurilsulfonato, bromuro, fumarato, pamoato, glucouronato, yodohidrato, yoduro, sulfato, xinofoato y cloruro. Los compuestos de la presente invención pueden estar puros o sustancialmente puros o tener una pureza de al menos 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% o pureza de al menos 99.5%. Los compuestos también pueden ser parte de una composición farmacéuticamente aceptable. Los compuestos también pueden ser parte de un material o muestra biológica. Así, se incluyen en la presente invención células y tejidos que comprenden un compuesto de la presente invención. Las células o tejidos pueden ser in vivo, ex vivo o in vitro. Ejemplos incluyen hígado o células hepáticas (por ejemplo, hepatocitos), sangre, fluido gástrico (simulado o actual), fluido intestinal (simulado o actual), y orina.

En otro aspecto, la invención se refiere al uso de un compuesto de Fórmula I : (Ar^-G-ÍAr2) -T-E en donde: Ar1 y Ar2 son grupos arilo substituidos; G es un átomo o grupo de átomos que ligan a Ar1 y Ar2 a través de un átomo de C, S, Se, O o N sencillo o CH2 ligado a C, S, Se, 0, u N, en donde el C o N es substituido; T es un átomo o grupo de átomos ligados a Ar2 hasta E a través de 1-4 átomos contiguos o está ausente; y E es un grupo funcional o porción con un pKa < 7.4, ácido carboxílico o esteres del mismo, ácido sulfónico, tetrazol, ácido hidroxámico, 6-azauracilo, tiazolidindiona, aciisulfonamida, otro ácido carboxílico sustituto conocido en la técnica, monoéster de ácido fosfónico, ácido fosfínico, o un profármaco del mismo, o un átomo o grupo de átomos que contienen un 0 o N que enlazan el paquete de enlace de la hormona tiroide de un TRa o TRß. En otro aspecto, la invención se refiere al uso de un compuesto de Fórmula II: en donde: G se selecciona del grupo que consiste de -0-, -S-, -Se-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -Se-, -CH2-, -CF2-, -CHF-, -C(0)-, -CH(OH)-, -CH (alquilo C?-C4)-, -CH (alcoxi C?-C4)-, -C(=CH2)-, -NH-, y -N (alquilo C?~C4)-, o CH2 ligado a cualquiera de los grupos precedentes; o G es R0-R51 en donde; Rso_R5i juntos son -c(R52)=C(R52) - o alternativamente R50 y R51 se seleccionan independientemente de O, S y -CH(R53)-, con las condiciones de que al menos un R50 y R51 es -CH(R53)-, y cuando uno de R50 y R51 es O o S, entonces R53 es R54; R54 es hidrógeno, halógeno, alquilo C?~C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, fluorometilo, difluorometilo, o trifluorometilo; R53 se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, mercapto, alquilo C?-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C , alcoxi C?-C4, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metiltio, fluorometiltio, difluorometiltio y trifluorometiltio; R52 se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo C?~C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, alcoxi C?~C4, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metiltio, fluorometiltio, difluorometiltio y trifluorometiltio; T se selecciona del grupo que consiste de -(CRa2)k-, CRb=CRb-(CRa2)n-, -(CRa2)n-CRb=CRb-, - (CRa2) -CRb=CRb- (CRa2) -, -0(CRb2) (CRa2)n-, -S(CRb2) (CRa2)n-, -N (Rc) (CRb2) (CRa2) n-, -N(Rb)C(0) (CRa2)n-, -(CRa2)mC(Rb) (NRbRc)-, -C (O) (CRa2) m-, "(CRa2)mC(0)-, -(CRb2)-0-(CRb2)-(CRa2)p-, - (CRb2) -S- (CRb2) - (CRa2)p-, - (CRb2) -N (Rc) - (CRb2) - (CRa2) p-, - (CRa2)p- (CRb2) -O- (CRb2) -, -(CRa2)p-(CRb2)-S-(CR2)-, -(CRa2)p-(CRb2)-N(Rc)-(CRb2)- y -(CH2)pC(0)N(Rb)C(Ra2)-; k es un entero desde 0-4; m es un entero desde 0-3; n es un entero desde 0-2; p es un entero desde 0-1; Cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo -C?~C opcionalmente substituido, halógeno, -OH, -O-alquilo C?~C opcionalmente substituido, -0CF3, -0CHF2, -OCH2F, -S-alquilo Cx-C4 opcionalmente substituido, -NRbRc, -alquenilo C2-C4 opcionalmente substituido, y alquinilo -C2-C4 opcionalmente substituido; con la condición de que cuando un Ra se enlaza a C a través de un átomo O, S, o N, entonces el otro Ra enlazado al mismo C es un hidrógeno, o enlazado por medio de un átomo de carbono; Cada Rb se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo -C?-C4 alquilo opcionalmente substituido; Cada Rc se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo -C?-C opcionalmente substituido, -C (O) -alquilo C?~C opcionalmente substituido, y -C(0)H; R1, R2, Rd, y R7 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo -C?~C opcionalmente substituido, -S-alquilo C?~C3 opcionalmente substituido, alquenilo -C2-C4 opcionalmente substituido, alquinilo -C2-C4 opcionalmente substituido, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -0CH2F, -O-alquilo C1-C3 opcionalmente substituido, hidroxi y ciano; o R6 y T se toman en conjunto con los carbonos a los cuales se unen para formar un anillo de 5 hasta 6 átomos con 0-2 insaturaciones, no incluyendo la insaturación sobre el anillo al cual R6 y T se enlazan, incluyendo 0 hasta 2 heteroátomos independientemente seleccionados de -NR1-, -O-, y -S-, con la condición de que cuando son 2 heteroátomos en el anillo y ambos heteroátomos son diferentes del nitrógeno entonces ambos heteroátomos se tienen que separar por al menos un átomo de carbono; y X se enlaza a este anillo por un enlace directo a un carbono de anillo, o por -(CRa2)- o -C(O)-enlazados a un carbono de anillo o un nitrógeno de anillo; R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, -C (O) alquilo C?~C4 y alquilo -C?-C ; o R1 y R7 se toman en conjunto con los carbonos a los cuales se enlazan para formar un anillo opcionalmente substituido de 5 hasta 6 átomos con 0-2 insaturaciones, sin incluir la insaturación sobre el anillo al cual R1 y R7 se enlazan, incluyendo 0 hasta 2 heteroátomos independientemente seleccionados de -NRh-, -O-, y -S-, con la condición de que cuando son 2 heteroátomos en el anillo y ambos heteroátomos son diferentes del nitrógeno entonces ambos heteroátomos se tienen que separar por al menos un átomo de carbono; R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo -C?-C opcionalmente substituido, -S-alquilo C?~C3 opcionalmente substituido, alquenilo -C2-C opcionalmente substituido, alquinilo -C2-C4 opcionalmente substituido, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -O-alquilo C?~C3 opcionalmente substituido, hidroxi, - (CRa2) arilo, - (CRa2) cicloalquilo, - (CRa2) heterocicloalquilo, -C (O) arilo, -C (O) cicloalquilo, C (O) heterocicloalquilo, -C (O) alquilo y ciano; R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, ciano, alquilo -C?-C12 opcionalmente substituido, alquenilo -C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo -C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRa2)marilo opcionalmente substituido, - (CRa2) mcicloalquilo opcionalmente substituido, - (CRa2)mheterocicloalquilo opcionalmente substituido, -C(Rb)=C(Rb) -arilo, -C (R ) =C (Rb) -cicloalquilo, -C (Rb) =C (Rb) -heterocicloalquilo, -C=C (arilo) , -C=C (cicloalquilo) , -C=C (heterocicloalquilo) , -(CRa2)n(CRb2)NRfRg, -ORd, -SRd, -S(=0)Re, -S(=0)2Re, -S(=0)2NRfRg, -C(0)NRfRg, -C(0)ORh, -C(0)Re, -N (Rb) C (O) Re, -N(Rb)C(0)NRfRg, -N(Rb) S (=0)2Re, -N (Rb) S (=0) 2NRfRg, y -NRfRg; Cada Rd se selecciona del grupo que consiste de alquilo -C?-C?2 opcionalmente substituido, alquenilo -C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo -C2-C12 opcionalmente substituido, - (CRb2) narilo opcionalmente substituido, - (CRb2) nCicloalquilo opcionalmente substituido, - (CRb2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido, y -C(0)NRfRg; Cada Re se selecciona del grupo que consiste de alquinilo -C?-C?2 opcionalmente substituido, alquenilo -C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo -C2-C12 opcionalmente substituido, - (CRa2) narilo opcionalmente substituido, - (CRa2) nCicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CRa2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido; Rf y Rg se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo -C?-C?2 opcionalmente substituido, alquenilo -C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo -C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRb2) narilo opcionalmente substituido, - (CRb2) ncicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CRb2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido, o Rf y Rg pueden juntos formar un anillo heterocíclico opcionalmente substituido de 3-8 átomos que contienen 0-4 insaturaciones, el anillo heterocíclico puede contener un segundo heterogrupo dentro del anillo seleccionado del grupo que consiste de O, NRC, y S, en donde el anillo heterocíclico opcionalmente substituido se puede substituir con 0-4 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo -C?~C opcionalmente substituido, -ORb, oxo, ciano, -CF3, -CHF2, -CH2F, fenilo opcionalmente substituido, y -C(0)ORh; Cada Rh se selecciona del grupo que consiste de alquilo -C?~C?2 opcionalmente substituido, alquenilo -C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo -C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRb2) narilo opcionalmente substituido, - (CRb2) ncicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CRb2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido; o R3 y R8 se toman en conjunto con los átomos de carbono a los cuales se unen para formar un anillo opcionalmente substituido de 5 hasta 6 átomos con 0-2 insaturaciones, no incluyendo la insaturación sobre el anillo al cual R3 y R8 se enlazan, incluyendo 0 hasta 2 heteroátomos independientemente seleccionados de -NRh-, -O-, y -S-, con la condición de que cuando son 2 heteroátomos en el anillo y ambos heteroátomos son diferentes del nitrógeno entonces ambos heteroátomos se tienen que separar por al menos un átomo de carbono; o R8 y G se toman en conjunto con los átomos de carbono a los cuales se unen para formar un anillo opcionalmente substituido de fórmula -CH=CH-CH=, -N=CH-CH=, -CH=N-CH= o -CH=CH-N=; R5 se selecciona del grupo que consiste de -OH, -Oalquilo C?-C6 opcionalmente substituido, -OC(0)Re, -OC(0)ORh, NHC(0)ORh, -OC(0)NH(Rh) , -F, -NHC(0)Re, -NHS(=0)Re, -NHS(=0)2Re, -NHC(=S)NH(Rh) , y -NHC (O) NH (Rh) ; o R3 y R5 se toman en conjunto con los carbonos a los cuales se unen para formar un anillo opcionalmente substituido de 5 hasta 6 átomos con 0-2 insaturaciones, no incluyendo la insaturación sobre el anillo al cual R3 y R5 se enlazan, incluyendo 0 hasta 2 heteroátomos independientemente seleccionados de -NRh-, -O-, y -S-, con la condición de que cuando son 2 heteroátomos en el anillo y ambos heteroátomos son diferentes del nitrógeno entonces ambos heteroátomos se tienen que separar por al menos un átomo de carbono; y X es ácido carboxílico o esteres del mismo, amida del ácido carboxílico, ácido sulfónico, tetrazol, ácido hidroxámico, ácido oxámico, ácido malonámico, 6-azauracilo, tiazolidindiona, aciisulfonamida, otros sustitutos de ácido carboxílico conocidos en el arte, ácido fosfónico, monoéster de ácido fosfónico, ácido fosfínico, o un profármaco del mismo. En otro aspecto, la invención se refiere al uso de un compuesto de Fórmula III: en donde : G se selecciona del grupo que consiste de -O-, -S-, -Se-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -Se-,-CH2-, -CF2-, -CHF-, -C(O)-, -CH(OH)-, -CH(alquilo C?-C4)-, -CH(alcoxi C?-C4)-, -C(=CH2)-, -NH-, y -N (alquilo C?-C4)-, o CH2 ligado a cualquiera de los grupos precedentes; o G es R50-R51 en donde; R0-R51 juntos son -C (R52) =C (R52) - o alternativamente R50 y R51 se seleccionan independientemente de O, S y -CH(R53)-, con las condiciones de que al menos un R50 y R51 es -CH(R53)-, y cuando uno de R50 y R51 es O o S, entonces R53 es R54; R54 es hidrógeno, halógeno, alquilo C?-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, fluorometilo, difluorometilo, o trifluorometilo; R53 se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, mercapto, alquilo C?-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, alcoxi C?~C , fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metiltio, fluorometiltio, difluorometiltio y trifluorometiltio; R52 se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo C?~C , alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, alcoxi C?~C , fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metiltio, fluorometiltio, difluorometiltio y trifluorometiltio; T se selecciona del grupo que consiste de -(CRa2)k-, - CRb=CRb-(CRa2)n-, -(CRa2)n-CRb=CRb-, - (CRa2) -CRb=CRb- (CRa2) -, -0(CRb2) (CRa2)n-, -S(CRb2) (CRa2)n-, -N (Rc) (CRb2) (CRa2) n-, -N(Rb)C(0) (CRa2)n-, -(CRa2)mC(Rb) (NRbRc)-, -C (O) (CRa2) m-, -(CRa2)mC(0)-, -(CRb2)-0-(CRb2)-(CRa2)p-, - (CRb2) -S- (CRb2) -(CRa2)p-, - (CRb2) -N (Rc) - (CRb2) - (CRa2)p-, - (CRa2)p- (CR2) -O- (CRb2) -, -(CRa2)p-(CRb2)-S-(CRb2)-, -(CRa2)p-(CRb2)-N(Rc)-(CRb2)- y -(CH2)pC(0)N(Rb)C(Ra2)-; k es un entero desde 0-4, m es un entero desde 0-3, n es un entero desde 0-2, p es un entero desde 0-1, Cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo -C?-C4 opcionalmente substituido, halógeno, -OH, -O-alquilo C?~C4 opcionalmente substituido, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -S-alquilo C?-C4 opcionalmente substituido, -NRbRc, alquenilo -C2-C4 opcionalmente substituido, y alquinilo -C2-C4 opcionalmente substituido; con la condición de que cuando un Ra se enlaza a C a través de un átomo O, S, o N, entonces el otro Ra enlazado al mismo C es un hidrógeno, o se enlaza por medio de un átomo de carbono; Cada Rb se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo -C?-C4 opcionalmente substituido; Cada Rc se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo -C?~C4 opcionalmente substituido, -C (O) -alquilo C?-C4 opcionalmente substituido, y -C(0)H; R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo -C?~C4 opcionalmente substituido, -S-alquilo C?-C3 opcionalmente substituido, alquenilo -C2-C4 opcionalmente substituido, alquinilo -C2-C4 opcionalmente substituido, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -O-alquilo C?-C3 opcionalmente substituido, y ciano; con la condición de que al menos uno de R1 y R2 no es hidrógeno; R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, -CF3, -CHF2, -CH2F, -0CF3, -OCHF2, -OCH2F, ciano, alquilo -C?-C?2 opcionalmente substituido, alquenilo -C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo -C2-C12 opcionalmente substituido, - (CRa2) marilo opcionalmente substituido, - (CRa2) mcicloalquilo opcionalmente substituido, - (CRa2) mheterocicloalquilo opcionalmente substituido, -C (Rb) =C (Rb) -arilo, -C (Rb) =C (Rb) -cicloalquilo, -C (Rb) =C (Rb) -heterocicloalquilo, -C=C (arilo) , -C=C (cicloalquilo) , -C=C (heterocicloalquilo) , -(CRa2)n(CRb2)NRfRg, -ORd, -SRd, -S(=0)Re, -S(=0)2Re, -S(=0)2NRfRg, -C(0)NRfRg, -C(0)ORh, -C(0)Re, -N (Rb) C (O) Re, -N(Rb)C(0)NRfRg, -N (Rb) S (=0) 2Re, -N (Rb) S (=0) 2NRfRg, y -NRfRg; Cada Rd se selecciona del grupo que consiste de alquilo -C?-C?2 opcionalmente substituido, alquenilo -C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo -C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRb2) narilo opcionalmente substituido, - (CRb2) nCicloalquilo opcionalmente substituido, - (CRb2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido, y -C(0)NRfRg; Cada Re se selecciona del grupo que consiste de alquilo -C?-C?2 opcionalmente substituido, alquenilo _C2-C?2 opcionalmente substituido, alquenilo -C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRa2) narilo opcionalmente substituido, - (CRa2) nCicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CRa2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido; Rf y Rg se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo -C1-C12 opcionalmente substituido, alquenilo -C2-C12 opcionalmente substituido, alquinilo -C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CR2) narilo opcionalmente substituido, - (CRb2) nCicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CRb ) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido, o Rf y Rg pueden juntos formar un anillo heterocíclico opcionalmente substituido de 3-8 átomos que contienen 0-4 insaturaciones, el anillo heterocíclico puede contener un segundo heterogrupo dentro del anillo seleccionado del grupo que consiste de O, NRC, y S, en donde el anillo heterocíclico opcionalmente substituido se puede substituir con 0-4 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo -C?~C4 opcionalmente substituido, -ORb, oxo, ciano, -CF3, -CHF2, -CH2F, fenilo opcionalmente substituido, y -C(0)ORh; Cada Rh se selecciona del grupo que consiste de alquilo -C1-C12 opcionalmente substituido, alquenilo -C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo -C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRb2) narilo opcionalmente substituido, - (CRb2) nCicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CRb2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido; R5 se selecciona del grupo que consiste de -OH, -Oalquilo C?-C6 opcionalmente substituido, -OC(0)Re, -OC(0)OR , -NHC(0)ORh, -OC(0)NH(Rh) , -F, -NHC(0)Re, -NHS(=0)Re, -NHS(=0)2Re, -NHC(=S)NH(Rh) , y -NHC (0) NH (Rh) ; o R3 y R5 se toman en conjunto con los carbonos a los cuales se unen para formar un anillo opcionalmente substituido de 5 hasta 6 átomos con 0-2 insaturaciones, sin incluir la insaturación sobre el anillo al cual R3 y R5 se enlazan, incluyendo 0 hasta 2 heteroátomos independientemente seleccionados de -NRh-, -0-, y -S-, con la condición de que cuando son 2 heteroátomos en el anillo y ambos heteroátomos son diferentes del nitrógeno entonces ambos heteroátomos se tienen que separar por al menos un átomo de carbono; y X es ácido carboxílico o esteres del mismo, amida del ácido carboxílico, ácido sulfónico, tetrazol, ácido hidroxámico, ácido oxámico, ácido malonámico, 6-azauracilo, tiazolidindiona, aciisulfonamida, otros sustitutos de ácido carboxílico conocidos en el arte, ácido fosfónico, monoéster de ácido fosfónico, ácido fosfínico, o un profármaco del mismo.

En una modalidad del compuesto de Fórmula III: G se selecciona del grupo que consiste de -0-, -S, y -CH2; T se selecciona del grupo que consiste de -(CRa2)n-( -0(CRb2) (CRa2)p-, -S(CRb2) (CRa2)p-, -N (Rc) (CRb2) (CRa2) p-, -N(Rb)C(0) (CRa2)p-, -(CRa2)CH(NRbRc)-, y -C (0) NH (CRb2) - ; n es un entero desde 0-2; p es un entero desde 0-1; Cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, -CH3, halógeno, -OH, -OCH3, -0CF3, y -NRbRc; con la condición de que cuando un Ra se enlaza a C a través de un átomo 0, S, o N, entonces el otro Ra enlazado al mismo C es un hidrógeno, o se enlaza por medio de un átomo de carbono; Cada Rb se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y -CH3; Cada Rc se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y -CH3, -C(0)-CH3, y -C(0)H; R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, -CH3, -CF3, y ciano; con la condición de que al menos uno de R1 y R2 no es hidrógeno; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo -C?-C6 opcionalmente substituido, - (CRa2)marilo opcionalmente substituido, - (CRa2) mcicloalquilo opcionalmente substituido, - (CRa2) heterocicloalquilo opcionalmente substituido, -S(=0)2Re, -S (=0) 2NRfRg, -C(0)NRfRg, y -C(0)Re; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, y alquilo -C?~C6 opcionalmente substituido; Cada Re se selecciona del grupo que consiste de alquilo -Ci-Ce opcionalmente substituido, - (CRa2) narilo opcionalmente substituido, - (CRa2) nCicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CRa2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido; Rf y Rg se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo -Ci-Cß opcionalmente substituido, - (CRb2) narilo opcionalmente substituido, - (CRb2) nCicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CRb2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido, o Rf y Rg pueden juntos formar un anillo heterocíclico opcionalmente substituido, el anillo heterocíclico puede contener un segundo heterogrupo dentro del anillo seleccionado del grupo que consiste de O, NRC, y S, en donde el anillo heterocíclico opcionalmente substituido se puede substituir con 0-4 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo -C?~C4 puede contener, -ORb, oxo, ciano, -CF3, fenilo puede contener, y -C(0)0Rh; Cada R se selecciona del grupo que consiste de alquilo -Ci-Ce opcionalmente substituido, - (CRb2) narilo opcionalmente substituido, - (CRb2) nCicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CR2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido; R5 se selecciona del grupo que consiste de -OH, -0CH3, -OC(0)Re, -0C(0)0Re, y -NHC(0)Re; o R3 y R5 se toman en conjunto con los carbonos a los cuales se unen para formar un anillo opcionalmente substituido de 5 átomos con 1 insaturación, no incluyendo la insaturación sobre el anillo al cual R3 y R5 se enlazan, incluyendo 0 hasta 2 heteroátomos independientemente seleccionados de -NRh-, -0-, y -S-, con la condición de que cuando son 2 heteroátomos en el anillo y ambos heteroátomos son diferentes del nitrógeno entonces ambos heteroátomos se tienen que separar por al menos un átomo de carbono; y X es ácido carboxílico o esteres del mismo, amida del ácido carboxílico, ácido sulfónico, tetrazol, ácido hidroxámico, ácido oxámico, ácido malonámico, 6-azauracilo, tiazolidindiona, aciisulfonamida, otros sustitutos de ácido carboxílico conocidos en el arte, ácido fosfónico, monoéster de ácido fosfónico, ácido fosfínico, o un profármaco del mismo . En otra modalidad del compuesto de Fórmula III: G se selecciona del grupo que consiste de -O-, -S, y -CH2; T se selecciona del grupo que consiste de un enlace, -(CH2)n-, -0CH2-, -SCH2-, -NHCH2-, -NHC (0) (CH2) p-, y -(CH2)CH(NH2)-, y -C (0) NH (CH2) -; n es un entero desde 0-2; p es un entero desde 0-1; R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, Cl, Br, I, -CH3, -CF3, y ciano; con la condición de que al menos uno de R1 y R2 no es hidrógeno; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo -C?-C6 opcionalmente substituido, -(CH2) arilo opcionalmente substituido, -CH (OH) arilo opcionalmente substituido, - (CH ) cicloalquilo opcionalmente substituido, -CH (OH) cicloalquilo opcionalmente substituido, - (CH2) heterocicloalquilo opcionalmente substituido, -CH (OH) heterocicloalquilo opcionalmente substituido, -S(=0)2Re. -S (=0)2NRfRg, -C(0)NRfRg, y -C(0)Re; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, F, Cl, Br, yodo, y CH3; Cada Re se selecciona del grupo que consiste de alquilo -Ci-Cß opcionalmente substituido, -(CH2)narilo opcionalmente substituido, - (CH2) ncicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CH2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido; Rf y Rg se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo -Ci-Cß opcionalmente substituido, -(CH2)narilo opcionalmente substituido, - (CH2) nCicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CH2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido, o Rf y Rg pueden juntos formar un anillo heterocíclico opcionalmente substituido, el anillo heterocíclico puede contener un segundo heterogrupo dentro del anillo seleccionado del grupo que consiste de 0, NRC, y S, en donde el anillo heterocíclico opcionalmente substituido se puede substituir con 0-4 substituyentes seleccionado del grupo que consiste de alquilo -C?~C4 opcionalmente substituido, -0Re, oxo, ciano, -CF3, fenilo opcionalmente substituido, y -C(0)0Rh; Cada Rh se selecciona del grupo que consiste de alquilo -Ci-Ce opcionalmente substituido, -(CH2)narilo opcionalmente substituido, - (CH2) ncicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CH2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido; R5 se selecciona del grupo que consiste de -OH, -OCH3, -0C(0)Re, -OC(0)ORe, y -NHC(0)Re; o R3 y R5 se toman en conjunto con los carbonos a los cuales se unen para formar un anillo opcionalmente substituido de 5 átomos con 1 insaturación, no incluyendo la insaturación sobre el anillo al cual R3 y R5 se enlazan, incluyendo 0 hasta 2 heteroátomos independientemente seleccionados de -NRh-, -O-, y -S-, con la condición de que cuando son 2 heteroátomos en el anillo y ambos heteroátomos son diferentes del nitrógeno entonces ambos heteroátomos se tienen que separar por al menos un átomo de carbono; y X es ácido carboxílico o esteres del mismo, amida del ácido carboxílico, ácido sulfónico, tetrazol, ácido hidroxámico, ácido oxámico, ácido malonámico, 6-azauracilo, tiazolidindiona, aciisulfonamida, otros sustitutos de ácido carboxílico conocidos en el arte, ácido fosfónico, monoéster de ácido fosfónico, ácido fosfínico, o un profármaco del mismo. En otro aspecto, la invención se refiere al uso de un compuesto de Fórmula IV: en donde : A se selecciona del grupo que consiste de -NR1-, -O-, y -S-; B se selecciona del grupo que consiste de -CR -, y -N-; R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, -C (O) alquilo C?~C y alquilo -C?~C4; Rb se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo -C?-C opcionalmente substituido; G se selecciona del grupo que consiste de -O-, -S-, -Se-,-S(=0)-, -S(=0)2-, -CH2-, -CF2-, -CHF-, -C(O)-, -CH(OH)-, -NH-, y -N (alquilo C?~C4)-, o CH2 ligado a cualquiera de los grupos precedentes; o G es R50-R51 en donde; R50-R51 j untos son -C ( R52 ) =C ( R52 ) - o alternativamente R50 y R se seleccionan independientemente de 0, S y -CH(R )-, con las condiciones de que al menos un R50 y R51 es -CH(R53)-, y cuando uno de R50 y R51 es 0 o S, entonces R53 es R54; R54 es hidrógeno, halógeno, alquilo C?~C , alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, fluorometilo, difluorometilo, o trifluorometilo; R53 se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, mercapto, alquilo C?-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, alcoxi C?-C4, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metiltio, fluorometiltio, difluorometiltio y trifluorometiltio; R52 se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo CÍ-CJ, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, alcoxi C?~C4, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metiltio, fluorometiltio, difluorometiltio y trifluorometiltio; D se selecciona del grupo que consiste de un enlace, ~(CRa2)-, y -C(0)-; n es un entero desde 0-2; Cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo -C?-C opcionalmente substituido, halógeno, -OH, -O-alquilo C?-C4 opcionalmente substituido, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -S-alquilo C?-C4 opcionalmente substituido, -NRbRc, alquenilo -C2-C4 opcionalmente substituido, y alquinilo -C2-C4 opcionalmente substituido; con la condición de que cuando un Ra se enlaza a C a través de un átomo 0, S, o N, entonces el otro Ra enlazado al mismo C es un hidrógeno, o se enlaza por medio de un átomo de carbono; R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo -C?-C4 opcionalmente substituido, -S-alquilo C?-C3 opcionalmente substituido, alquenilo -C2-C4 opcionalmente substituido, alquinilo -C -C4 opcionalmente substituido, -CF3, -CHF2, -CH2F, -0CF3, -0CHF2, -0CH2F, -O-alquilo C?~C3 opcionalmente substituido, y ciano; R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, -CF3, -CHF2, -CH2F, -0CF3, -OCHF2, -0CH F, ciano, alquilo -C1-C12 opcionalmente substituido, alquenilo -C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo -C2-C?2 opcionalmente substituido, -(CRa2)maril opcionalmente substituido, - (CRa2)mcicloalquilo opcionalmente substituido, - (CRa2) mheterocicloalquilo opcionalmente substituido, -C(Rb)=C(Rb) -arilo, -C (Rb) =C (Rb) -cicloalquilo, -C (Rb) =C (Rb) -heterocicloalquilo, -C=C (arilo) , -C=C (cicloalquilo) , -C=C (heterocicloalquilo) , -(CRa2)n(CRb2)NRfRg, -ORd, -SRd, -S(=0)Re, -S(=0)2Re, -S(=0)2NRfRg, -C(0)NRfRg, -C(0)0Rh, -C(0)Re, -N (Rb) C (0) Re, -N(Rb)C(0)NRfRg, -N(Rb)S(=0)2Re, -N (Rb) S (=0) 2NRfRg, y -NRfRg; Cada Rd se selecciona del grupo que consiste de alquilo -C1-C12 opcionalmente substituido, alquenilo -C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo -C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRb2) narilo opcionalmente substituido, - (CRb2) ncicloalquilo opcionalmente substituido, - (CRb2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido, y -C(0)NRfRg; Cada Re se selecciona del grupo que consiste de alquilo -C?-C12 opcionalmente substituido, alquenilo -C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo -C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRa2) narilo opcionalmente substituido, - (CRa2) nCicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CRa2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido; Rf y Rg se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquinilo -C?-C?2 opcionalmente substituido, alquenilo -C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo -C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRb2) narilo opcionalmente substituido, - (CRb2) ncicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CRb2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido, o Rf y Rg pueden juntos formar un anillo heterocíclico opcionalmente substituido de 3-8 átomos que contienen 0-4 insaturaciones, que pueden contener un segundo heterogrupo seleccionado del grupo que consiste de O, NRC, y S, en donde el anillo heterocíclico opcionalmente substituido se puede substituir con 0-4 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo -C1-C4 opcionalmente substituido, -ORb, oxo, ciano, -CF3, -CHF2, CH2F, fenilo opcionalmente substituido, y -C(0)ORh; Cada Rh se selecciona del grupo que consiste de alquilo -C1-C12 opcionalmente substituido, alquenilo -C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo -C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRb2) narilo opcionalmente substituido, - (CRb2) nCicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CRb2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido; R5 se selecciona del grupo que consiste de -OH, -Oalquilo C?-C6 opcionalmente substituido, -OC(0)Re, -OC(0)ORh, NHC(0)ORh, -OC(0)NH(Rh) , -F, -NHC(0)Re, -NHS(=0)Re, -NHS(=0)2Re, -NHC(=S)NH(Rh) , y -NHC (O) NH (Rh) ; y X es ácido carboxílico o esteres del mismo, amida del ácido carboxílico, ácido sulfónico, tetrazol, ácido hidroxámico, ácido oxámico, ácido malonámico, 6-azauracilo, tiazolidindiona, aciisulfonamida, otros sustitutos de ácido carboxílico conocidos en el arte, ácido fosfónico, monoéster de ácido fosfónico, ácido fosfínico, o un profármaco del mismo . En una modalidad del compuesto de Fórmula IV: A se selecciona del grupo que consiste de -NR1-, -O-, y -S-; B se selecciona del grupo que consiste de -CR-, y -N-; R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, -C (O) alquilo C?~C4 y alquilo -C?~C ; Rb se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo -C?-C4 opcionalmente substituido; G se selecciona del grupo que consiste de -0-, -S-, y -CH2-; D se selecciona del grupo que consiste de un enlace, -(CRa2)-, y -C(0)-; n es un entero desde 0-2; Cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, -CH3, halógeno, -OH, -0CH3, -0CF3, y -NRbRc; con la condición de que cuando un Ra se enlaza a C a través de un átomo O, S, o N, entonces el otro Ra enlazado al mismo C es un hidrógeno, o se enlaza por medio de un átomo de carbono; Cada Rb se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y -CH3; Cada Rc se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, -CH3, -C(0)-CH3, y -C(0)H; R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, -CH3, -CF3, y ciano; con la condición de que al menos uno de R1 y R2 no es hidrógeno; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo -C?-C6 opcionalmente substituido, - (CRa2)marilo opcionalmente substituido, - (CRa2) mcicloalquilo opcionalmente substituido, - (CRa2) mheterocicloalquilo opcionalmente substituido, -S(=0)2Re, -S (=0) NRfRg, -C(0)NRfRg, y -c(?)Re, R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, y alquilo -Ci-Cß opcionalmente substituido; Cada Re se selecciona del grupo que consiste de alquilo -Ci-Cß opcionalmente substituido, - (CRa2) narilo opcionalmente substituido, - (CRa2) nCicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CRa2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido; Rf y Rg se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo -Ci-Ce opcionalmente substituido, - (CRb2) narilo opcionalmente substituido, - (CR2) ncicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CRb2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido, o Rf y Rg pueden juntos formar un anillo heterocíclico opcionalmente substituido, el anillo heterocíclico puede contener un segundo heterogrupo dentro del anillo seleccionado del grupo que consiste de O, NRC, y S, en donde el anillo heterocíclico opcionalmente substituido se puede substituir con 0-4 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo -C?~C4 opcionalmente substituido, -ORb, oxo, ciano, -CF3, fenilo opcionalmente substituido, y -C(0)ORh; Cada Rh se selecciona del grupo que consiste de alquilo -C?- ? opcionalmente substituido, - (CRb2) narilo opcionalmente substituido, - (CRb2) nCicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CRb2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido; R5 se selecciona del grupo que consiste de -OH, -OCH3, -OC(0)Re, -OC(0)ORe, y -NHC(0)Re; y X es ácido carboxílico o esteres del mismo, amida del ácido carboxílico, ácido sulfónico, tetrazol, ácido hidroxámico, ácido oxámico, ácido malonámico, 6-azauracilo, tiazolidindiona, aciisulfonamida, otros sustitutos de ácido carboxílico conocidos en el arte, ácido fosfónico, monoéster de ácido fosfónico, ácido fosfínico, o un profármaco del mismo . En otra modalidad del compuesto de Fórmula IV: A se selecciona del grupo que consiste de -NR1-, -O-, y -S-; B se selecciona del grupo que consiste de -CRb-, y -N-; R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, -C (O) alquilo C?~C4 y alquilo -C?~C4; Rb se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo -C?~C opcionalmente substituido; G se selecciona del grupo que consiste de -O-, -S-, y -CH2-; D se selecciona del grupo que consiste de un enlace, -(CH2)-, y -C(O)-; n es un entero desde 0-2; R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, Cl, Br, I, -CH3, -CF3, y ciano; con la condición de que al menos uno de R1 y R2 no es hidrógeno; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo -C?-C6 opcionalmente substituido, -(CH2) arilo opcionalmente substituido, -CH (OH) arilo opcionalmente substituido, - (CH2) cicloalquilo opcionalmente substituido, -CH (OH) cicloalquilo opcionalmente substituido, - (CH2) heterocicloalquilo opcionalmente substituido, -CH (OH) heterocicloalquilo opcionalmente substituido, -S(=0)2Re, -S(=0)2NRfRg, -C(0)NRfRg, y -C(0)Re; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, F, Cl, Br, yodo, y CH3; Cada Re se selecciona del grupo que consiste de alquilo -C?-C6 opcionalmente substituido, -(CH2)narilo opcionalmente substituido, - (CH2) ncicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CH2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido; Rf y R9 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo -Ci-Ce opcionalmente substituido, -(CH2)narilo opcionalmente substituido, - (CH2) nCicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CH2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido, o Rf y Rg pueden juntos formar un anillo heterocíclico opcionalmente substituido, el anillo heterocíclico puede contener un segundo heterogrupo dentro del anillo seleccionado del grupo que consiste de O, NRC, y S, en donde el anillo heterocíclico opcionalmente substituido se puede substituir con 0-4 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo -C?~C4 opcionalmente substituido, -0R6, oxo, ciano, -CF3, fenilo opcionalmente substituido, y -C(0)ORh; Cada Rh se selecciona del grupo que consiste de alquilo -Ci-Ce opcionalmente substituido, -(CH2)narilo opcionalmente substituido, - (CH ) nCicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CH2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido; R5 se selecciona del grupo que consiste de -OH, -OCH3, -OC(0)Re, -OC(0)ORe, y -NHC(0)Re; y X es ácido carboxílico o esteres del mismo, amida del ácido carboxílico, ácido sulfónico, tetrazol, ácido hidroxámico, ácido oxámico, ácido malonámico, 6-azauracilo, tiazolidindiona, aciisulfonamida, otros sustitutos de ácido carboxílico conocidos en el arte, ácido fosfónico, monoéster de ácido fosfónico, ácido fosfínico, o un profármaco del mismo. En un aspecto adicional, la invención se refiere al uso de un compuesto de Fórmula V: en donde: G se selecciona del grupo que consiste de -O-, -S-, -Se-, -S(=0)-, -S(=0)2-, ~CH2-, -CF2-, -CHF-, -C(O)-, -CH(OH)-, -NH-, y -N (alquilo C?-C4)-, o CH2 ligado a cualquiera de los grupos precedentes; o G es R50-R51 en donde; R50-R51 juntos son -C (R52) =C (R52) - o alternativamente R50 y R51 se seleccionan independientemente de 0, S y -CH(R53)-, con las condiciones de que al menos un R50 y R51 es -CH(R53)-, y cuando uno de R50 y R51 es 0 o S, entonces R53 es R54; R54 es hidrógeno, halógeno, alquilo C?~C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, fluorometilo, difluorometilo, o trifluorometilo; R53 se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, mercapto, alquilo C?~C4 alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, alcoxi C?-C , fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metiltio, fluorometiltio, difluorometiltio y trifluorometiltio; R52 se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo C?-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, alcoxi C?~C4, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metiltio, fluorometiltio, difluorometiltio y trifluorometiltio; T se selecciona del grupo que consiste de -(CRa2)k-, _ CRb=CRb-(CRa2)n-, -(CRa2)n-CRb=CRb-, - (CRa2) -CRb=CRb- (CRa2) -, -0(CRb2) (CRa2)n-, -S(CRb2) (CRa2)n-, -N (Rc) (CRb2) (CRa2) n-, -N(Rb)C(0) (CRa2)n-, -(CRa2)mC(Rb) (NRbRc)-, -C (O) (CRa2) m-, -(CRa2)mC(0)-, -(CRb2)-0-(CRb2)-(CRa2)p-, - (CRb2) -S- (CR2) - (CRa2) P-, " (CRb2) -N (Rc) - (CRb2) - (CRa2) p-, - (CRa2)p- (CRb2) -0- (CRb2) -, -(CRa2)p-(CRb2)-S-(CRb2)-, - (CRa2) p- (CRb2) -N (Rc) - (CRb2) - y -(CH2)pC(0)N(Rb)C(Ra2)-; k es un entero desde 0-4; m es un entero desde 0-3; n es un entero desde 0-2; p es un entero desde 0-1; Cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo -C?~C4 opcionalmente substituido, halógeno, -OH, -O-alquilo C?~C4 opcionalmente substituido, -OCF3, -OCHF2, -0CH2F, -S-alquilo C?~C4 opcionalmente substituido, -NRbRc, alquenilo -C2-C4 opcionalmente substituido, y alquinilo -C2-C4 opcionalmente substituido; con la condición de que cuando un Ra se enlaza a C a través de un átomo O, S, o N, entonces el otro Ra enlazado al mismo C es un hidrógeno, o se enlaza por medio de un átomo de carbono; Cada R se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo -C?-C4 opcionalmente substituido; Cada Rc se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo -C?~C4 opcionalmente substituido, -C (O) -alquilo C?-C4 opcionalmente substituido, y -C(0)H; R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo -C1.-C4 opcionalmente substituido, -S-alquilo C?~C3 opcionalmente substituido, alquenilo -C2-C4 opcionalmente substituido, alquinilo -C2-C4 opcionalmente substituido, -CF3, -CHF2, -CH2F, -0CF3, -0CHF2, -0CH2F, -O-alquinilo C1-C3 opcionalmente substituido, y ciano; R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo -C1-C4 opcionalmente substituido, -S-alquilo C?-C3 opcionalmente substituido, alquenilo -C2-C4 opcionalmente substituido, alquinilo -C2-C4 opcionalmente substituido, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -O-alquilo C1-C3 opcionalmente substituido, hidroxi, - (CRa2) arilo, - (CRa2) cicloalquilo, - (CRa2) heterocicloalquilo, -C (O) arilo, -C (O) cicloalquilo, -C (O) heterocicloalquilo, -C (O) alquilo y ciano; R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -0CHF2, -OCH2F, ciano, alquilo -C?-C?2 opcionalmente substituido, alquenilo -C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo -C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRa2)marilo opcionalmente substituido, - (CRa2)mcicloalquilo opcionalmente substituido, - (CRa2)mheterocicloalquilo opcionalmente substituido, -C (Rb) =C (Rb) -arilo, -C (Rb) =C (Rb) -cicloalquilo, -C (Rb) =C (Rb) -heterocicloalquilo, -C=C (arilo) , -C=C (cicloalquilo) , -C=C (heterocicloalquilo) , -(CRa2)n(CRb2)NRfRg, -ORd, -SR , -S(=0)Re, -S(=0)2R% -S(=0)2NRfRg, -C(0)NRfRg, -C(0)ORh, -C(0)Re, -N (Rb) C (O) Re, -N(Rb)C(0)NRfRg, -N (Rb) S (=0) 2Re, -N (Rb) S (=0) 2NRfRg, y -NRfRg; Cada Rd se selecciona del grupo que consiste de alquilo -C1-C12 opcionalmente substituido, alquenilo _C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo -C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRb2) narilo opcionalmente substituido, - (CR2) nCicloalquilo opcionalmente substituido, - (CRb2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido, y -C(0)NRfRg; Cada Re se selecciona del grupo que consiste de alquilo -C?-C?2 opcionalmente substituido, alquenilo -C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo -C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRa2) narilo opcionalmente substituido, - (CRa2) nCicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CRa2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido; Rf y Rg se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo -C1-C12 opcionalmente substituido, alquenilo -C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo -C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRb2) narilo opcionalmente substituido, - (CRb2) ncicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CRb2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido, o Rf y Rg pueden juntos formar un anillo heterocíclico opcionalmente substituido de 3-8 átomos que contienen 0-4 insaturaciones, que pueden contener un segundo heterogrupo seleccionado del grupo que consiste de O, NRC, y S, en donde el anillo heterocíclico opcionalmente substituido se puede substituir con 0-4 substituyentes seleccionado del grupo que consiste de alquilo -C?-C4 opcionalmente substituido, -0Rb, oxo, ciano, -CF3, -CHF2, -CH2F, fenilo opcionalmente substituido, y -C(0)ORh; Cada Rh se selecciona del grupo que consiste de alquilo -C?-C12 opcionalmente substituido, alquenilo -C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo -C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRb2) narilo opcionalmente substituido, - (CRb2) nCicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CRb2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido; o R3 y R8 se toman en conjunto con los átomos de carbono a los cuales se unen para formar un anillo opcionalmente substituido de 5 hasta 6 átomos con 0-2 insaturaciones, no incluyendo la insaturación sobre el anillo al cual R3 y R8 se enlazan, incluyendo 0 hasta 2 heteroátomos independientemente seleccionados de -NRh-, -O-, y -S-, con la condición de que cuando son 2 heteroátomos en el anillo y ambos heteroátomos son diferentes del nitrógeno entonces ambos heteroátomos se tienen que separar por al menos un átomo de carbono; o R8 y G se toman en conjunto con los átomos de carbono a los cuales se unen para formar un anillo opcionalmente substituido que comprende -CH=CH-CH=, -N=CH-CH=, -CH=N-CH= o -CH=CH-N=; R5 se selecciona del grupo que consiste de -OH, -Oalquilo C?-C6 opcionalmente substituido, -OC(0)Re, -OC(0)ORh, NHC(0)ORh, -OC(0)NH(Rh) , -F, -NHC(0)Re, -NHS(=0)Re, -NHS(=0)2Re, -NHC(=S)NH(Rh) , y -NHC (O) NH (Rh) ; o R3 y R5 se toman en conjunto con los carbonos a los cuales se unen para formar un anillo de 5 hasta 6 átomos con 0-2 insaturaciones, no incluyendo la insaturación sobre el anillo al cual R3 y R5 se enlazan, incluyendo 0 hasta 2 heteroátomos independientemente seleccionados de -NR1-, -O-, y -S-, con la condición de que cuando son 2 heteroátomos en el anillo y ambos heteroátomos son diferentes del nitrógeno entonces ambos heteroátomos se tienen que separar por al menos un átomo de carbono; R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, amino, hidroxilo, -O-alquilo C?-C4, -SH y -S-alquilo C?-C4; y X es ácido carboxílico o esteres del mismo, amida del ácido carboxílico, ácido sulfónico, tetrazol, ácido hidroxámico, ácido oxámico, ácido malonámico, 6-azauracilo, tiazolidindiona, aciisulfonamida, otros sustitutos de ácido carboxílico conocidos en el arte, ácido fosfónico, monoéster de ácido fosfónico, ácido fosfínico, o un profármaco del mismo. En una modalidad del compuesto de Fórmula V: G se selecciona del grupo que consiste de -O-, -S-, y -CH2-; T se selecciona del grupo que consiste de -(CRa2)n-e -0(CRb2) (CRa2)p-, -S(CRb2) (CRa2)p-, -N (Rc) (CRb2) (CRa2) p-, -N(Rb)C(0) (CRa2)p-, -(CRa2)CH(NRbRc)-, y -C (O) NH (CRb2) -; n es un entero desde 0-2; p es un entero desde 0-1; Cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, -CH3, halógeno, -OH, -OCH3, -0CF3, y -NRbRc; con la condición de que cuando un Ra se enlaza a C a través de un átomo O, S, o N, entonces el otro Ra enlazado al mismo C es un hidrógeno, o se enlaza por medio de un átomo de carbono; Cada Rb se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y -CH3; Cada Rc se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, -CH3, -C(0)-CH3, y -C(0)H; R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, -CH3, -CF3, y ciano; con la condición de que al menos uno de R1 y R2 no es hidrógeno; R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, -CH3, -CF3, y ciano; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo -C?~C6 opcionalmente substituido, - (CRa2) marilo opcionalmente substituido, - (CRa2) mcicloalquilo opcionalmente substituido, - (CRa )mheterocicloalquilo opcionalmente substituido, -S(=0)2Re, -S (=0) 2NRfRg, -C(0)NRfRg, y -C(0)Re, R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, y alquilo -C?-C6 opcionalmente substituido; Cada Re se selecciona del grupo que consiste de alquilo -C1-C6 opcionalmente substituido, - (CRa2) narilo opcionalmente substituido, - (CRa2) nCicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CRa2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido; Rf y Rg se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo -C?-C6 opcionalmente substituido, - (CRb2) narilo opcionalmente substituido, - (CRb2) nCicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CRb2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido, o Rf y Rg pueden juntos formar un anillo heterocíclico opcionalmente substituido, el anillo heterocíclico puede contener un segundo heterogrupo dentro del anillo seleccionado del grupo que consiste de O, NRC, y S, en donde el anillo heterocíclico opcionalmente substituido se puede substituir con 0-4 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo -C?~C4 opcionalmente substituido, -ORb, oxo, ciano, -CF3, fenilo opcionalmente substituido, y -C(0)ORh; Cada Rh se selecciona del grupo que consiste de alquilo -Ci-Cß opcionalmente substituido, - (CRb2) narilo opcionalmente substituido, - (CRb2) ncicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CRb2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido; R5 se selecciona del grupo que consiste de -OH, -0CH3, -OC(0)Re, -OC(0)ORe, y -NHC(0)Re; o R y R se toman en conjunto con los carbonos a los cuales se unen para formar un anillo opcionalmente substituido de 5 átomos con 1 insaturación, no incluyendo la insaturación sobre el anillo al cual R3 y R5 se enlazan, incluyendo 0 hasta 2 heteroátomos independientemente seleccionados de -NRh-, -0-, y -S-, con la condición de que cuando son 2 heteroátomos en el anillo y ambos heteroátomos son diferentes del nitrógeno entonces ambos heteroátomos se tienen que separar por al menos un átomo de carbono; R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, amino, hidroxilo, -0-CH3, -SH y -S-CH3; y X es ácido carboxílico o esteres del mismo, amida del ácido carboxílico, ácido sulfónico, tetrazol, ácido hidroxámico, ácido oxámico, ácido malonámico, 6-azauracilo, tiazolidindiona, aciisulfonamida, otros sustitutos de ácido carboxílico conocidos en el arte, ácido fosfónico, monoéster de ácido fosfónico, ácido fosfínico, o un profármaco del mismo . En otra modalidad del compuesto de Fórmula V: G se selecciona del grupo que consiste de -O-, -S, y -CH2; T se selecciona del grupo que consiste de un enlace, -(CH2)n-. -0CH2-, -SCH2-, -NHCH2-, -NHC (O) (CH2) p-, -(CH2)CH(NH2)-, y -C(0)NH(CH2)-; n es un entero desde 0-2; p es un entero desde 0-1; R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, Cl, Br, I, -CH3, -CF3, y ciano; con la condición de que al menos uno de R1 y R2 no es hidrógeno; R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, -CH3, -CF3, y ciano; R3 seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo -Ci-Cß opcionalmente substituido, -(CH2) arilo opcionalmente substituido, -CH (OH) arilo opcionalmente substituido, - (CH2) cicloalquilo opcionalmente substituido, -CH (OH) cicloalquilo opcionalmente substituido, - (CH2) heterocicloalquilo opcionalmente substituido, -CH (OH) heterocicloalquilo opcionalmente substituido, -S(=0)2Re, -S(=0)2NRfRg, -C(0)NRfRg, y -C(0)Re; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, F, Cl, Br, yodo, y CH3; Cada Re se selecciona del grupo que consiste de alquilo -Ci-Cß opcionalmente substituido, -(CH2)narilo opcionalmente substituido, - (CH2) ncicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CH2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido; Rf y Rg se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo -C?~C6 opcionalmente substituido, -(CH2)narilo opcionalmente substituido, - (CH2) nCicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CH2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido, o Rf y Rg pueden juntos formar un anillo heterocíclico opcionalmente substituido, el anillo heterocíclico puede contener un segundo heterogrupo dentro del anillo seleccionado del grupo que consiste de 0, NRC, y S, en donde el anillo heterocíclico opcionalmente substituido se puede substituir con 0-4 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo -C?-C4 opcionalmente substituido, -0Re, oxo, ciano, -CF3, fenilo opcionalmente substituido, y -C(0)0Rh; Cada Rh se selecciona del grupo que consiste de alquilo -Ci-Cß opcionalmente substituido, -(CH2)narilo opcionalmente substituido, - (CH2) ncicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CH2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido; R5 se selecciona del grupo que consiste de -OH, -0CH3, -OC(0)Re, -OC(0)ORe, y -NHC(0)Re; o R3 y R5 se toman en conjunto con los carbonos a los cuales se unen para formar un anillo opcionalmente substituido de 5 átomos con 1 insaturación, no incluyendo la insaturación sobre el anillo al cual R3 y R5 se enlazan, incluyendo 0 hasta 2 heteroátomos independientemente seleccionados de -NRh-, -O-, y -S-, con la condición de que cuando son 2 heteroátomos en el anillo y ambos heteroátomos son diferentes del nitrógeno entonces ambos heteroátomos se tienen que separar por al menos un átomo de carbono; R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, F, Cl, amino, hidroxilo, y -0-CH3; y X es ácido carboxílico o esteres del mismo, amida del ácido carboxílico, ácido sulfónico, tetrazol, ácido hidroxámico, ácido oxámico, ácido malonámico, 6-azauracilo, tiazolidindiona, aciisulfonamida, otros sustitutos de ácido carboxílico conocidos en el arte, ácido fosfónico, monoéster de ácido fosfónico, ácido fosfínico, o un profármaco del mismo . En otro aspecto, la invención se refiere al uso de un compuesto de Fórmula VI: en donde: T se selecciona del grupo que consiste de -(CRa2)k-, (CR 2) -, -0(CRß2) (CRa2)n-, -S(CRD2) (CRa2)„-, -N(RC) (CR°2) (CRa2)n-, -N(RD)C(0) (CRa2)n-, ;CRa2)mC(RD) (NRbDrR>CC N)-, -C(O) (CRa2)m-, - (CRa2)mC (O) -, - (CRb2) -O- (CRb2) - (CRa2)p-, -(CRb2)-S-(CRb2)- (CRa2)p-, - (CRb2) -N (Rc) - (CRb2) - (CRa2)p-, - (CRa2)p- (CRb2) -O- (CRb2) -, -(CRa2)p-(CRb2)-S-(CRb2)-, ¡CRa2)p-(CRb2)-N(Rc)-(CR2)--(CH2)pC(0)N(Rb)C(Ra2)-; k es un entero desde 0-4; m es un entero desde 0-3; n es un entero desde 0-2; p es un entero desde 0-1; Cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo -C?~C4 opcionalmente substituido, halógeno, -OH, -O-alquilo C?~C opcionalmente substituido, -0CF3, -0CHF2, -OCH2F, -S-alquilo Cx-C4 opcionalmente substituido, -NRbRc, alquenilo -C2-C4 opcionalmente substituido, y alquinilo -C2-C opcionalmente substituido; con la condición de que cuando un Ra se enlaza a C a través de un átomo O, S, o N, entonces el otro Ra enlazado al mismo C es un hidrógeno, o se enlaza por medio de un átomo de carbono; Cada Rb se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo -C!-C4 opcionalmente substituido; Cada Rc se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo -C?-C4 opcionalmente substituido, -C (O) -alquilo C?-C4 opcionalmente substituido, y -C(0)H; R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo -C?-C4 opcionalmente substituido, -S-alquilo C?-C3 opcionalmente substituido, alquenilo -C2-C4 opcionalmente substituido, -alquinilo C2-C4 opcionalmente substituido, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -O-alquilo Cx-C3 opcionalmente substituido, y ciano; con la condición de que al menos uno de R1 y R2 no es hidrógeno; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -0CHF2, -OCH2F, ciano, alquilo -C?~C?2 opcionalmente substituido, alquenilo -C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo -C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRa2) marilo opcionalmente substituido, - (CRa2)mcicloalquilo opcionalmente substituido, - (CRa2)mheterocicloalquilo opcionalmente substituido, C(R )=C(Rb) -arilo, -C (Rb) =C (Rb) -cicloalquilo, -C (Rb) =C (Rb) -heterocicloalquilo, -C=C (arilo), -C=C (cicloalquilo) , -C=C (heterocicloalquilo) , - (CRa2) n (CRb2) NRfRg, -ORd, -SRd, -S(=0)Re, -S(=0)2Re, -S(=0)2NRfRg, -C(0)NRfRg, -C(0)ORh, -C(0)Re, -N(Rb)C(0)Re, -N(Rb)C(0)NRfRg, -N (Rb) S (=0) 2Re, -N(Rb)S(=0)2NRfRg, y -NRfRg; Cada Rd se selecciona del grupo que consiste de alquilo -C?-C?2 opcionalmente substituido, alquenilo -C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo -C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRb2) narilo opcionalmente substituido, - (CRb2) nCicloalquilo opcionalmente substituido, - (CRb2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido, y -C(0)NRfRg; Cada Re se selecciona del grupo que consiste de -alquilo C?~C?2 opcionalmente substituido, alquenilo -C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo -C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRa2) narilo opcionalmente substituido, - (CRa2) nCicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CRa2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido; Rf y Rg se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo -C?-C?2 opcionalmente substituido, alquenilo -C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo -C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CR2) narilo opcionalmente substituido, - (CRb2) ncicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CRb2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido, o Rf y Rg pueden juntos formar un anillo heterocíclico opcionalmente substituido de 3-8 átomos que contienen 0-4 insaturaciones, el anillo heterocíclico puede contener un segundo heterogrupo dentro del anillo seleccionado del grupo que consiste de O, NRC, y S, en donde el anillo heterocíclico opcionalmente substituido se puede substituir con 0-4 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo -C?-C4 opcionalmente substituido, -ORb, oxo, ciano, -CF3, -CHF2, -CH2F, fenilo opcionalmente substituido, y -C(0)ORh; Cada Rh se selecciona del grupo que consiste de alquilo -C?-C?2 opcionalmente substituido, alquenilo -C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo -C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRb2) narilo opcionalmente substituido, - (CRb2) nCicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CRb2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido; R5 se selecciona del grupo que consiste de -OH, -Oalquilo C?-C6 opcionalmente substituido, -OC(0)Re, -OC(0)ORh, NHC(0)ORh, -OC(0)NH(Rh) , -F, -NHC(0)Re, -NHS(=0)Re, -NHS(=0)2Re, -NHC(=S)NH(Rh) , y -NHC (0) NH (Rh) ; y X es ácido carboxílico o esteres del mismo, amida del ácido carboxílico, ácido sulfónico, tetrazol, ácido hidroxámico, ácido oxámico, ácido malonámico, 6-azauracilo, tiazolidindiona, aciisulfonamida, otros sustitutos de ácido carboxílico conocidos en el arte, ácido fosfónico, monoéster de ácido fosfónico, ácido fosfínico, o un profármaco del mismo . En una modalidad del compuesto de Fórmula VI T se selecciona del grupo que consiste de -(CRa2)n-, -0(CRb2) (CRa2)p-, -S(CRb2) (CRa2)p-, -N (Rc) (CRb2) (CRa2) p-, -N(Rb)C(0) (CRa2)p-, -(CRa2)C(Rb) (NRbRc)-, y -C (0) N (Rb) (CRb2) - ; n es un entero desde 0-2; p es un entero desde 0-1; Cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, -CH3, halógeno, -OH, -0CH3, -0CF3, y -NRbRc; con la condición de que cuando un Ra se enlaza a C a través de un átomo 0, S, o N, entonces el otro Ra enlazado al mismo C es un hidrógeno, o se enlaza por medio de un átomo de carbono; Cada Rb se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y -CH3; 14 Cada Rc se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y -CH3, -C(0)-CH3, y -C(0)H; R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, -CH3, -CF3, y ciano; con la condición de que al menos uno de R1 y R2 no es hidrógeno; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo -C?-C6 opcionalmente substituido, - (CRa2) arilo opcionalmente substituido, - (CRa2) mcicloalquilo opcionalmente substituido, - (CRa ) mheterocicloalquilo opcionalmente substituido, -S(=0)2Re, -S (=0) 2NRfRg, -C(0)NRfRg, y -C(0)Re; Cada Re se selecciona del grupo que consiste de alquilo -C1-C6 opcionalmente substituido, - (CRa2) narilo opcionalmente substituido, - (CRa2) ncicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CRa2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido; Rf y Rg se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo -Ci-Cd opcionalmente substituido, - (CRb2) narilo opcionalmente substituido, - (CRb2) nCicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CRb2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido, o Rf y Rg pueden juntos formar un anillo heterocíclico opcionalmente substituido, el anillo heterocíclico puede contener un segundo heterogrupo dentro del anillo seleccionado del grupo que consiste de 0, NRC, y S, en donde el anillo heterocíclico opcionalmente substituido se puede substituir con 0-4 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo -C?-C4 opcionalmente substituido, -ORb, oxo, ciano, -CF3, fenilo opcionalmente substituido, y -C(0)ORh; Cada Rh se selecciona del grupo que consiste de alquilo -C?-C6 opcionalmente substituido, - (CRb2) narilo opcionalmente substituido, - (CRb ) nCicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CRb2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido; R5 se selecciona del grupo que consiste de -OH, -OCH3, -OC(0)Re, -OC(0)ORe, y -NHC(0)Re; y X es ácido carboxílico o esteres del mismo, amida del ácido carboxílico, ácido sulfónico, tetrazol, ácido hidroxámico, ácido oxámico, ácido malonámico, 6-azauracilo, tiazolidindiona, aciisulfonamida, otros sustitutos de ácido carboxílico conocidos en el arte, ácido fosfónico, monoéster de ácido fosfónico, ácido fosfínico, o un profármaco del mismo . En otra modalidad del compuesto de Fórmula VI: T se selecciona del grupo que consiste de un enlace, -(CH2)n-, -OCH2-, -SCH2-, -NHCH2-, -NHC (O) (CH2) p-, -(CH2)CH(NH2)-, y -C (O) NH (CH2) -; n es un entero desde 0-2; p es un entero desde 0-1; R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, Cl, Br, I, -CH3, -CF3, y ciano; con la condición de que al menos uno de R1 y R2 no es hidrógeno; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo -C?~C6 opcionalmente substituido, -(CH2) arilo opcionalmente substituido, -CH (OH) arilo opcionalmente substituido, - (CH2) cicloalquilo opcionalmente substituido, -CH (OH) cicloalquilo opcionalmente substituido, - (CH2) heterocicloalquilo opcionalmente substituido, -CH (OH) heterocicloalquilo opcionalmente substituido, -S(=0)2Re, -S(=0)2NRfRg, -C(0)NRfRg, y -C(0)Re; Cada Re se selecciona del grupo que consiste de alquilo -C?-C6 opcionalmente substituido, -(CH2)narilo opcionalmente substituido, - (CH2) nCicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CH2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido; Rf y Rg se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo -C?-C6 opcionalmente substituido, -(CH2)narilo opcionalmente substituido, - (CH2) ncicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CH2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido, o Rf y R9 pueden juntos formar un anillo heterocíclico opcionalmente substituido, el anillo heterocíclico puede contener un segundo heterogrupo dentro del anillo seleccionado del grupo que consiste de O, NRC, y S, en donde el anillo heterocíclico opcionalmente substituido se puede substituir con 0-4 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo -C?-C4 opcionalmente substituido, -0Re, oxo, ciano, -CF3, fenilo opcionalmente substituido, y -C(0)ORh; Cada Rh se selecciona del grupo que consiste de alquilo -C?-C6 opcionalmente substituido, -(CH2)narilo opcionalmente substituido, - (CH2) nCicloalquilo opcionalmente substituido, y ~ (CH2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido; R5 se selecciona del grupo que consiste de -OH, -OCH3, -OC(0)Re, -OC(0)ORe, y -NHC(0)Re; y X es ácido carboxílico o esteres del mismo, amida del ácido carboxílico, ácido sulfónico, tetrazol, ácido hidroxámico, ácido oxámico, ácido malonámico, 6-azauracilo, tiazolidindiona, aciisulfonamida, otros sustitutos de ácido carboxílico conocidos en el arte, ácido fosfónico, monoéster de ácido fosfónico, ácido fosfínico, o un profármaco del mismo. En un aspecto adicional, la invención se refiere al uso de un compuesto de Fórmula VII: en donde : G se selecciona del grupo que consiste de -O-, -S-, -Se- ,-S(=0)-, -S(=0)2-, -CH2-, -CF2-, -CHF-, -C(O)-, -CH(OH)-, -NH-, y -N (alquilo C?-C )-, o CH ligado a cualquiera de los grupos precedentes; o G es R50-R51 en donde; R50-R51 juntos son -C (R52) =C (R52) - o alternativamente R50 y R51 se seleccionan independientemente de 0, S y -CH(R53)-, con las condiciones de que al menos un R50 y R51 es -CH(R53)-, y cuando uno de R50 y R51 es 0 o S, entonces R53 es R54; R54 es hidrógeno, halógeno, alquilo C?-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, fluorometilo, difluorometilo, o trifluorometilo; R53 se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, mercapto, alquilo C?-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, alcoxi C?-C4, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metiltio, fluorometiltio, difluorometiltio y trifluorometiltio; R52 se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo C?-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, alcoxi C?-C4, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metiltio, fluorometiltio, difluorometiltio y trifluorometiltio; T se selecciona del grupo que consiste de -(CRa2)k-, -CRb=CRb-(CRa2)n-, -(CRa2)n-CRb=CRb-, - (CRa2) -CRb=CRb- (CRa2) -, -0(CRb2) (CRa2)n-, -S(CRb2) (CRa2)n-, -N (Rc) (CRb2) (CRa2) n-, -N(Rb)C(0) (CRa2)n-, -(CRa2)nC(Rb) (NRbRc)-, -C (0) (CRa2) m-, -(CRa2)mC(0)-, -(CRb2)-0-(CRb2)-(CRa2)p-, - (CRb2) -S- (CRb2) - (CRa2)p-, -(CRb2)-N(Rc)-(CRb2)-(CRa2)p-, - (CRa2) p- (CRb2) -0- (CRb2) -, -(CRa2)p-(CRD2)-S-(CRD2)-, -(CRa2)p-(CRD2)-N(Rc)-(CRD2)- y -(CH2)pC(0)N(Rb)C(Ra2)-; k es un entero desde 0-4; m es un entero desde 0-3; n es un entero desde 0-2; p es un entero desde 0-1; Cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo -C?-C4 opcionalmente substituido, halógeno, -OH, -O-alquilo C?-C opcionalmente substituido, -0CF3, -0CHF2, -OCH2F, -S-alquilo C?-C4 opcionalmente substituido, -NRbRc, alquenilo -C2-C4 opcionalmente substituido, y alquinilo -C2-C4 opcionalmente substituido; con la condición de que cuando un Ra se enlaza a C a través de un átomo O, S, o N, entonces el otro Ra enlazado al mismo C es un hidrógeno, o se enlaza por medio de un átomo de carbono; Cada Rb se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo -C?-C4 opcionalmente substituido; Cada Rc se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo -C?-C4 opcionalmente substituido, -C (O) -alquilo C?-C opcionalmente substituido, y -C(0)H; R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo -C?-C4 opcionalmente substituido, -S-alquilo C?-C3 opcionalmente substituido, alquenilo -C2-C4 opcionalmente substituido, alquinilo -C2-C4 opcionalmente substituido, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -O-alquilo C?-C3 opcionalmente substituido, y ciano; con la condición de que al menos uno de R1 y R2 no es hidrógeno; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, ciano, alquilo -C?-C?2 opcionalmente substituido, alquenilo -C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo -C2-C12 opcionalmente substituido, - (CR2)marilo opcionalmente substituido, - (CRa2)mcicloalquilo opcionalmente substituido, - (CRa2) mheterocicloalquilo opcionalmente substituido, C(Rb)=C(Rb) -arilo, -C (Rb) =C (Rb) -cicloalquilo, -C (Rb) =C (Rb) -heterocicloalquilo, -C=C (arilo), -C=C (cicloalquilo) , -C=C (heterocicloalquilo) , - (CRa2) n (CRb2) NRfR9, -OR , -SRd, -S(=0)Re, -S(=0)2Re, -S(=0)2NRfRg, -C(0)NRfRg, -C(0)ORh, -C(0)Re, -N(Rb)C(0)Re, -N(Rb)C(0)NRfRg, -N (Rb) S (=0) 2Re, -N (Rb) S (=0) 2NRfRg, y -NRfR9; Cada Rd se selecciona del grupo que consiste de alquilo -C?-C?2 opcionalmente substituido, alquenilo ~C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo -C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRb2) narilo opcionalmente substituido, - (CRb2) nCicloalquilo opcionalmente substituido, - (CRb2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido, y -C(0)NRfR9; Cada Re se selecciona del grupo que consiste de alquilo ~C?-C?2 opcionalmente substituido, alquenilo -C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo -C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRa2) narilo opcionalmente substituido, - (CRa2) nCicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CRa2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido; Rf y Rg se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo -C?-C?2 opcionalmente substituido, alquenilo -C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo -C2-C12 opcionalmente substituido, - (CRb2) narilo opcionalmente substituido, - (CRb2) ncicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CRb2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido, o Rf y Rg pueden juntos formar un anillo heterocíclico opcionalmente substituido de 3-8 átomos que contienen 0-4 insaturaciones, el anillo heterocíclico puede contener un segundo heterogrupo dentro del anillo seleccionado del grupo que consiste de O, NRC, y S, en donde el anillo heterocíclico opcionalmente substituido se puede substituir con 0-4 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo -C?-C4 opcionalmente substituido, -ORb, oxo, ciano, -CF3, -CHF2, -CH2F, fenilo opcionalmente substituido, y -C(0)ORh; Cada Rh se selecciona del grupo que consiste de alquilo -C?-C?2 opcionalmente substituido, alquenilo ~C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo -C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRb2) narilo opcionalmente substituido, - (CRb2) nCicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CRb2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido; R5 se selecciona del grupo que consiste de -OH, -Oalquilo C?-C6 opcionalmente substituido, -OC(0)Re, -OC(0)ORh, NHC(0)ORh, -OC(0)NH(Rh) , -F, -NHC(0)Re, -NHS(=0)Re, -NHS(=0)2Re, -NHC(=S)NH(R ) , y -NHC (0) NH (R ) ; o R3 y R5 se toman en conjunto con los carbonos a los cuales se unen para formar un anillo opcionalmente substituido de 5 hasta 6 átomos con 0-2 insaturaciones, no incluyendo la insaturación sobre el anillo al cual R3 y R5 se enlazan, incluyendo 0 hasta 2 heteroátomos independientemente seleccionados de -NR-, -O-, y -S-, con la condición de que cuando son 2 heteroátomos en el anillo y ambos heteroátomos son diferentes del nitrógeno entonces ambos heteroátomos se tienen que separar por al menos un átomo de carbono; R9 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo -C?-C4 opcionalmente substituido, -S-alquilo C?-C3 opcionalmente substituido, alquenilo -C2-C4 opcionalmente substituido, alquinilo -C2-C4 opcionalmente substituido, -CF3, -CHF2, -CH2F, -0CF3, -OCHF2, -OCH2F, -O-alquilo C-C3 opcionalmente substituido, hidroxi, - (CRa2) arilo, - (CRa2) cicloalquilo, - (CRa2) heterocicloalquilo, -C(0) arilo, C (O) cicloalquilo, -C (O) heterocicloalquilo, -C (O) alquilo y ciano; y X es ácido carboxílico o esteres del mismo, amida del ácido carboxílico, ácido sulfónico, tetrazol, ácido hidroxámico, ácido oxámico, ácido malonámico, 6-azauracilo, tiazolidindiona, aciisulfonamida, otros sustitutos de ácido carboxílico conocidos en el arte, ácido fosfónico, monoéster de ácido fosfónico, ácido fosfínico, o un profármaco del mismo. En una modalidad del compuesto de Fórmula VII: G se selecciona del grupo que consiste de -O-, -S-, y -CH2-; T se selecciona del grupo que consiste de -(CRa2)n-e -0(CRb2) (CRa2)p-, -S(CRb2) (CRa2)p-, -N (Rc) (CRb2) (CRa2) p-, -N(Rb)C(0) (CRa2)p-, -(CRa2)C(Rb) (NRbRc)-, y -C (O) N (Rb) (CR2) -; n es un entero desde 0-2; p es un entero desde 0-1; Cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, -CH3, halógeno, -OH, -OCH3, -OCF3, y -NRbRc; con la condición de que cuando un Ra se enlaza a C a través de un átomo 0, S, o N, entonces el otro Ra enlazado al mismo C es un hidrógeno, o se enlaza por medio de un átomo de carbono; Cada Rb se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y -CH3; Cada Rc se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, -CH3, -C(0)-CH3, y -C(0)H; R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, -CH3, -CF3, y ciano; con la condición de que al menos uno de R1 y R2 no es hidrógeno; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo -Ci-Cß opcionalmente substituido, - (CRa2)marilo opcionalmente substituido, - (CRa2)mcicloalquilo opcionalmente substituido, - (CRa2)mheterocicloalquilo, -S(=0)2Re, -S(=0)2NRfRg, -C(0)NRfRg, y -C(0)Re; Cada Re se selecciona del grupo que consiste de alquilo -Ci-Cß opcionalmente substituido, - (CRa2) narilo opcionalmente substituido, - (CRa2) nCicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CRa2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido; Rf y Rg se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo -Ci-Cß opcionalmente substituido, - (CRb2) narilo opcionalmente substituido, - (CRb2) nCicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CRb2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido, o Rf y Rg pueden juntos formar un anillo heterocíclico opcionalmente substituido, el anillo heterocíclico puede contener un segundo heterogrupo dentro del anillo seleccionado del grupo que consiste de O, NRC, y S, en donde el anillo heterocíclico opcionalmente substituido se puede substituir con 0-4 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo -C?-C opcionalmente substituido, -0Rb, oxo, ciano, -CF3, fenilo opcionalmente substituido, y -C(0)ORh; Cada Rh se selecciona del grupo que consiste de alquilo -C?-C6 opcionalmente substituido, - (CRb2) narilo opcionalmente substituido, - (CRb2) nCicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CRb2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido; R5 se selecciona del grupo que consiste de -OH, -OCH3, -OC(0)Re, -OC(0)ORe, y -NHC(0)Re; o R3 y R5 se toman en conjunto con los carbonos a los cuales se unen para formar un anillo opcionalmente substituido de 5 átomos con 1 insaturación, no incluyendo la insaturación sobre el anillo al cual R3 y R5 se enlazan, incluyendo 0 hasta 2 heteroátomos independientemente seleccionados de -NRh-, -O-, y -S-, con la condición de que cuando son 2 heteroátomos en el anillo y ambos heteroátomos son diferentes del nitrógeno entonces ambos heteroátomos se tienen que separar por al menos un átomo de carbono; R9 se selecciona del grupo que consiste de alquilo -C?-C4 opcionalmente substituido, - (CRa2) arilo, C (O) arilo y C (O) alquilo; y X es ácido carboxílico o esteres del mismo, amida del ácido carboxílico, ácido sulfónico, tetrazol, ácido hidroxámico, ácido oxámico, ácido malonámico, 6-azauracilo, tiazolidindiona, aciisulfonamida, otros sustitutos de ácido carboxílico conocidos en el arte, ácido fosfónico, monoéster de ácido fosfónico, ácido fosfínico, o un profármaco del mismo. En otra modalidad del compuesto de Fórmula VII: G se selecciona del grupo que consiste de -0-, -S-, y -CH2-; T se selecciona del grupo que consiste de un enlace, -(CH2)n-, -0CH2-, -SCH2-, -NHCH2-, -NHC (0) (CH2) p-, -(CH2)CH(NH2)-, y -C (0) NH (CH2) -; n es un entero desde 0-2; p es un entero desde 0-1; R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, Cl, Br, I, -CH3, -CF3, y ciano; con la condición de que al menos uno de R1 y R2 no es hidrógeno; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo -C?~C6 opcionalmente substituido, -(CH2) arilo opcionalmente substituido, -CH (OH) arilo opcionalmente substituido, - (CH2) cicloalquilo opcionalmente substituido, -CH (OH) cicloalquilo opsionalmente substituido, - (CH2) heterocicloalquilo opcionalmente substituido, -CH (OH) heterocicloalquilo opcionalmente substituido, -S(=0)2Re, -S(=0)2NRfRg, -C(0)NRfRg, y -C(0)Re; Cada Re se selecciona del grupo que consiste de alquilo -C?-C6 opcionalmente substituido, -(CH2)narilo opcionalmente substituido, - (CH2) ncicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CH2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido; Rf y R9 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo -C?-C6 opcionalmente substituido, -(CH2)narilo opcionalmente substituido, - (CH2) nCicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CH2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido, o Rf y Rg pueden juntos formar un anillo heterocíclico opcionalmente substituido, el anillo heterocíclico puede contener un segundo heterogrupo dentro del anillo seleccionado del grupo que consiste de O, NRC, y S, en donde el anillo heterocíclico opcionalmente substituido se puede substituir con 0-4 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo -C?-C opcionalmente substituido, -ORe, oxo, ciano, -CF3, fenilo opcionalmente substituido, y -C(0)ORh; Cada Rh se selecciona del grupo que consiste de alquilo -C?-C6 opcionalmente substituido, -(CH2)narilo opcionalmente substituido, - (CH2) ncicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CH2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido; R5 se selecciona del grupo que consiste de -OH, -OCH3, -OC(0)Re, -OC(0)ORe, y -NHC(0)Re; o R3 y R5 se toman en conjunto con los carbonos a los cuales se unen para formar un anillo opcionalmente substituido de 5 átomos con 1 insaturación, no incluyendo la insaturación sobre el anillo al cual R3 y R5 se enlazan, incluyendo 0 hasta 2 heteroátomos independientemente seleccionados de -NR -, -O-, y -S-, con la condición de que cuando son 2 heteroátomos en el anillo y ambos heteroátomos son diferentes del nitrógeno entonces ambos heteroátomos se tienen que separar por al menos un átomo de carbono; R9 se selecciona del grupo que consiste de alquilo -C?-C4 opcionalmente substituido, -CH2-arilo, C (O) arilo y C (O) alquilo; X es ácido carboxílico o esteres del mismo, amida del ácido carboxílico, ácido sulfónico, tetrazol, ácido hidroxámico, ácido oxámico, ácido malonámico, 6-azauracilo, tiazolidindiona, aciisulfonamida, otros sustitutos de ácido carboxílico conocidos en el arte, ácido fosfónico, monoéster de ácido fosfónico, ácido fosfínico, o un profármaco del mismo. En un aspecto adicional, la invención se refiere al uso de un compuesto de Fórmula VIII: en donde: G se selecciona del grupo que consiste de -O-, -S-, -Se- -S(=0)-, -S(=0)2-, -Se-,-CH2-, -CF2-, -CHF-, -C(O)-, -CH(OH)-, -CH (alquilo C -C4)-, -CH (alcoxi C?-C4)-, -C(-CH2)- , -NH-, y -N (alquilo C?-C4)-, o CH2 ligado a cualquiera de los grupos precedentes; o G es R50-R51 en donde; R50-R51 juntos son -C (R52) =C (R52) - o alternativamente R50 y R51 se seleccionan independientemente de 0, S y -CH(R53)-, con las condiciones de que al menos un R50 y R51 es -CH(R53)-, y cuando uno de R50 y R51 es 0 o S, entonces R53 es R54; R54 es hidrógeno, halógeno, alquilo C?-C , alquenilo C2-C , alquinilo C2-C , fluorometilo, difluorometilo, o trifluorometilc- R53 se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, mercapto, alquilo C?-C4, alquenilo C2-C , alquinilo C2-C4, alcoxi C?-C , fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metiltio, fluorometiltio, difluorometiltio y trifluorometiltio; R52 se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo C?-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, alcoxi C?-C4, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metiltio, fluorometiltio, difluorometiltio y trifluorometiltio; A y T se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de -(CRa2)-, -(CRa2)2-, -0(CRb2)-, -S(CRb2)-, -N(RC) (CRb2)-, -N(Rb)C(0)-, -C(0) (CRa2)-, - (CRa2) C (O) -, -(CRb2)0-, -(CRb2)S-, y -(CRb2)N(Rc)-; Cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo -C?-C4 opcionalmente substituido, halógeno, -OH, -O-alquilo C?-C4 opcionalmente substituido, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -S-alquilo C?-C4 opcionalmente substituido, -NRbRc, alquenilo -C2-C opcionalmente substituido, y alquinilo -C2-C4 opcionalmente substituido; con la condición de que cuando un Ra se enlaza a C a través de un átomo 0, S, o N, entonces el otro Ra enlazado al mismo C es un hidrógeno, o se enlaza por medio de un átomo de carbono; Cada Rb se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo -C?-C4 opcionalmente substituido; Cada Rc se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo -C?-C4 opcionalmente substituido, -C (0) -alquilo C?-C4 opcionalmente substituido, y -C(0)H; R1, R2, y R7 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo -C?-C4 opcionalmente substituido, -S-alquilo C?-C3 opcionalmente substituido, alquenilo -C2-C4 opcionalmente substituido, alquinilo -C2-C opcionalmente substituido, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -0CHF2, -0CH2F, -O-alquilo C?-C3 opcionalmente substituido, y ciano; con la condición de que al menos uno de R1 y R2 no es hidrógeno; R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo -C1-C4 Cada Re se selecciona del grupo que consiste de alquilo -C?-C?2 opcionalmente substituido, alquenilo -C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo -C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRa2) narilo opcionalmente substituido, - (CRa2) ncicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CRa2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido; Rf y Rg se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo -C?-C?2 opcionalmente substituido, alquenilo -C2-C12 opcionalmente substituido, alquinilo -C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRb2) narilo opcionalmente substituido, - (CRb2) nCicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CR2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido, o Rf y Rg pueden juntos formar un anillo heterocíclico opcionalmente substituido de 3-8 átomos que contienen 0-4 insaturaciones, el anillo heterocíclico puede contener un segundo heterogrupo dentro del anillo seleccionado del grupo que consiste de O, NRC, y S, en donde el anillo heterocíclico opcionalmente substituido se puede substituir con 0-4 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo -C?-C opcionalmente substituido, -ORb, oxo, ciano, _CF3, -CHF2, -CH2F, fenilo opcionalmente substituido, y -C(0)0Rh; Cada Rh se selecciona del grupo que consiste de alquilo ~C?-C?2 opcionalmente substituido, alquenilo -C2-C12 opcionalmente substituido, alquinilo -C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRb2) narilo opcionalmente substituido, - (CRb2) nCicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CRb2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido; o R3 y R8 se toman en conjunto con los átomos de carbono a los cuales se unen para formar un anillo opcionalmente substituido de 5 hasta 6 átomos con 0-2 insaturaciones, no incluyendo la insaturación sobre el anillo al cual R3 y R8 se enlazan, incluyendo 0 hasta 2 heteroátomos independientemente seleccionados de -NRh-, -O-, y -S-, con la condición de que cuando son 2 heteroátomos en el anillo y ambos heteroátomos son diferentes del nitrógeno entonces ambos heteroátomos se tienen que separar por al menos un átomo de carbono; o R8 y G se toman en conjunto con los átomos de carbono a los cuales se unen para formar un anillo opcionalmente substituido de fórmula -CH=CH-CH=, -N=CH-CH=, -CH=N-CH= o -CH=CH-N=; R5 se selecciona del grupo que consiste de -OH, -Oalquilo C?-C6 opcionalmente substituido, -OC(0)Re, -OC(0)ORh, NHC(0)ORh, -0C(0)NH(Rh) , -F, -NHC(0)Re, -NHS(=0)Re, -NHS(=0)2Re, -NHC(=S)NH(Rh) , y -NHC (O) NH (Rh) ; o R3 y R5 se toman en conjunto con los carbonos a los cuales se unen para formar un anillo opcionalmente substituido de 5 hasta 6 átomos con 0-2 insaturaciones, no incluyendo la insaturación sobre el anillo al cual R3 y R5 se enlazan, incluyendo 0 hasta 2 heteroátomos independientemente seleccionados de -NRh-, -0-, y -S-, con la condición de que cuando son 2 heteroátomos en el anillo y ambos heteroátomos son diferentes del nitrógeno entonces ambos heteroátomos se tienen que separar por al menos un átomo de carbono; Y se selecciona del grupo que consiste de -0-, y -NRV-; cuando Y es -0-, R11 enlazado a -0- se selecciona independientemente del grupo que consiste de -H, alquilo, arilo opcionalmente substituido, heterocicloalquilo opcionalmente substituido, CH2-heterocicloalquilo opcionalmente substituido en donde la porción cíclica contiene un carbonato o tiocarbonato, -alquilarilo opcionalmente substituido, -C (Rz) 20C (0) NRZ2, -NRZ-C (0) -Ry, -C(Rz)2-0C(0)Ry, -C(Rz)2-0-C(0)0Ry, -C (Rz) 20C (0) SRy, -alquilo-S-C (0) Ry, -alquil-S-S-alquilohidroxi, y -alqui1-S-S-S-aIquilohidroxi; cuando Y es -NRV-, entonces Ru enlazado a -NRV- se selecciona independientemente del grupo que consiste de -H, -[C(Rz)2]q-C(0)0Ry, -C(Rx)2C(0)0Ry, - [C (R2) 2] q-C (0) SRy, y -cicloalquileno-C (0) 0Ry; m es un entero desde 0-3; n es un entero desde 0-2; q es un entero 2 o 3; Cada Rz se selecciona del grupo que consiste de Ry y -H; Cada Ry se selecciona del grupo que consiste de alquilo, arilo, heterocicloalquilo, y aralquilo; Cada Rx se selecciona independientemente del grupo que consiste de -H, y alquilo, o juntos Rx y Rx forman un grupo cicloalquilo; Cada Rv se selecciona del grupo que consiste de -H, alquilo inferior, aciloxialquilo, alcoxicarboniloxialquilo, y acilo inferior; y sales y profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo y sales farmacéuticamente aceptables de los profármacos . En una modalidad del compuesto de Fórmula VIII: G se selecciona del grupo que consiste de -O-, -S-, y -CH2-; A y T se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de -(CRa2)-, -(CRa2)2-, -0(CRb2)-, -S(CRb2)-, -N(RC) (CRb2)-, -N(Rb)C(0)-, -C (O) (CRa2) -, - (CRa2) C (O) -, -(CRb2)0-, -(CRb2)S-, y -(CRb2)N(Rc)-; Cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, -CH3, halógeno, -OH, -OCH3, -OCF3, y -NRbRc; con la condición de que cuando un Ra se enlaza a C a través de un átomo O, S, o N, entonces el otro Ra enlazado al mismo C es un hidrógeno, o se enlaza por medio de un átomo de carbono; Cada Rb se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y -CH3; Cada Rc se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y -CH3, -C(0)-CH3, y -C(0)H; R1, R2, y R7 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste hidrógeno, halógeno, -CH3, -CF3, y ciano; con la condición de que al menos uno de R1 y R2 no es hidrógeno; R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, -CH3, -CF3, (CRa2) arilo, C(0) arilo, C(0) alquilo y ciano; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo -C?-C6 opcionalmente substituido, - (CRa2) marilo opcionalmente substituido, - (CRa2) mcicloalquilo opcionalmente substituido, - (CRa2) mheterocicloalquilo opcionalmente substituido, -S(=0)2Re, -S (=0) 2NRfRg, -C(0)NRfRg, y -C(0)Re; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, y alquilo -C?-C6 opcionalmente substituido; Cada Re se selecciona del grupo que consiste de alquilo -C?-C6 opcionalmente substituido, - (CRa2) narilo opcionalmente substituido, - (CRa2) nCicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CRa2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido; Rf y Rg se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo -Ci-Ce opcionalmente substituido, - (CRb2) narilo opcionalmente substituido, - (CR 2) nCicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CRb2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido, o Rf y R9 pueden juntos formar un anillo heterocíclico opcionalmente substituido, el anillo heterocíclico puede contener un segundo heterogrupo dentro del anillo seleccionado del grupo que consiste de 0, NRC, y S, en donde el anillo heterocíclico opcionalmente substituido se puede substituir con 0-4 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo -C?-C4 opcionalmente substituido, -0Rb, oxo, ciano, -CF3, fenilo opcionalmente substituido, y -C(0)0Rh; Cada Rh se selecciona del grupo que consiste de alquilo -C-C6 opcionalmente substituido, - (CRb2) narilo opcionalmente substituido, - (CRb2) nCicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CRb2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido; o R3 y R8 se toman en conjunto con los átomos de carbono a los cuales se unen para formar un anillo opcionalmente substituido de 6 átomos con 0-2 insaturaciones, no incluyendo la insaturación sobre el anillo al cual R3 y R8 se enlazan, incluyendo 0 hasta 2 heteroátomos independientemente seleccionados de -NRh-, -0-, y -S-, con la condición de que cuando son 2 heteroátomos en el anillo y ambos heteroátomos son diferentes del nitrógeno entonces ambos heteroátomos se tienen que separar por al menos un átomo de carbono; o R8 y G se toman en conjunto con los átomos de carbono a los cuales se unen para formar un anillo opcionalmente substituido de fórmula -CH=CH-CH=; R5 se selecciona del grupo que consiste de -OH, -OCH3, -OC(0)Re, -OC(0)ORe, y -NHC(0)Re; o R3 y R5 se toman en conjunto con los carbonos a los cuales se unen para formar un anillo opcionalmente substituido de 5 átomos con 1 insaturación, no incluyendo la insaturación sobre el anillo al cual R3 y R5 se enlazan, incluyendo 0 hasta 2 heteroátomos independientemente seleccionados de -NRh-, -0-, y -S-, con la condición de que cuando son 2 heteroátomos en el anillo y ambos heteroátomos son diferentes del nitrógeno entonces ambos heteroátomos se tienen que separar por al menos un átomo de carbono; Y se selecciona del grupo que consiste de -O-, y -NRV-; cuando Y es -O-, R11 enlazado a -0- se selecciona independientemente del grupo que consiste de -H, alquilo, -C(Rz)2-0C(0)Ry, -C(Rz)2-0-C(0)0Ry, y -alquil-S-C (0) Ry; cuando Y es -NRV-, entonces R11 enlazado a -NRV- se selecciona independientemente del grupo que consiste de -H, -C(Rz)2-C00Ry, y -C(Rx)2C00Ry; Cada Rz se selecciona del grupo que consiste de Ry y -H; Cada Ry se selecciona del grupo que consiste de alquilo y arilo; Cada Rx se selecciona independientemente del grupo que consiste de -H y alquilo; Cada Rv se selecciona del grupo que consiste de -H y alquilo inferior; y sales farmacéuticamente aceptables de los profármacos y sales y profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo y sales farmacéuticamente aceptables de los profármacos. En una modalidad del compuesto de Fórmula VIII: G se selecciona del grupo que consiste de -0-, -S-, y -CH2-; A y T se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de -CH2-, -(CH2)2-, -0CH2-, -SCH2-, -NH(CH2)-, -NHC(O)-, -C(0)CH2-, -CH2C(0)-, -CH20-, -CH2S-, y -CH2)NH-; R1, R2, y R7 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste hidrógeno, Cl, Br, I, -CH3, -CF3, y ciano; con la condición de que al menos uno de R1 y R2 no es hidrógeno; R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, Cl, Br, I, -CH3, -CF3, (CH2)arilo, C(0)arilo, C(0)alquilo; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo -C?-C6 opcionalmente substituido, -(CH2) arilo opcionalmente substituido, -CH (OH) arilo opcionalmente substituido, - (CH ) cicloalquilo opcionalmente substituido, -CH (OH) cicloalquilo opcionalmente substituido, - (CH2) heterocicloalquilo opcionalmente substituido, -CH (OH) heterocicloalquilo opcionalmente substituido, -S(=0)2Re, -S(=0)2NRfRg, -C(0)NRfRg, y -C(0)Re; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, F, Cl, Br, yodo, y CH3; Cada Re se selecciona del grupo que consiste de alquilo -C?-Cß opcionalmente substituido, -(CH )narilo opcionalmente substituido, - (CH2) nCicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CH2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido; Rf y Rg se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo -C?-Cß opcionalmente substituido, -(CH2)narilo opcionalmente substituido, - (CH2) ncicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CH2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido, o Rf y Rg pueden juntos formar un anillo heterocíclico opcionalmente substituido, el anillo heterocíclico puede contener un segundo heterogrupo dentro del anillo seleccionado del grupo que consiste de O, NRC, y S, en donde el anillo heterocíclico opcionalmente substituido se puede substituir con 0-4 substituyentes seleccionado del grupo que consiste de alquilo -C?-C4 opcionalmente substituido, -ORe, oxo, ciano, -CF3, fenilo opcionalmente substituido, y -C(0)ORh; Cada Rh se selecciona del grupo que consiste de alquilo -C -Cd opcionalmente substituido, -(CH2)narilo opcionalmente substituido, - (CH2) nCicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CH2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido; o R3 y R8 se toman en conjunto con los átomos de carbono a los cuales se unen para formar un anillo opcionalmente substituido de 6 átomos con 2 insaturaciónes, no incluyendo la insaturación sobre el anillo al cual R3 y R8 se enlazan, incluyendo 0 hsta 1 -N-; o R8 y G se toman en conjunto con los átomos de carbono a los cuales se unen para formar un anillo opcionalmente substituido de fórmula -CH=CH-CH=; R5 se selecciona del grupo que consiste de -OH, -OCH3, -OC(0)Re, -OC(0)ORe, y -NHC(0)Re; o R3 y R5 se toman en conjunto con los carbonos a los cuales se unen para formar un anillo opcionalmente substituido de 5 átomos con 1 insaturación, no incluyendo la insaturación sobre el anillo al cual R3 y R5 se enlazan, incluyendo 0 hasta 2 heteroátomos independientemente seleccionados de -NRh-, -O-, y -S-, con la condición de que cuando son 2 heteroátomos en el anillo y ambos heteroátomos son diferentes del nitrógeno entonces ambos heteroátomos se tienen que separar por al menos un átomo de carbono; Y se selecciona del grupo que consiste de -O-, y -NRV-; cuando Y es -O-, R11 enlazado a -O- se selecciona independientemente del grupo que consiste de -H, alquilo, -CH2-OC(0)Ry, -CH(CH3)-OC(0)Ry, -CH2-0-C (O) ORy, -CH(CH3)-0-C(0)ORy, y - (CH2) 2-S-C (O) Ry; cuando Y es -NRV-, R11 enlazado a -NRV- se selecciona independientemente del grupo que consiste de -H y -C(Rx)2COORy; Cada Ry se selecciona del grupo que consiste de alquilo, arilo, heterocicloalquilo, y aralquilo; y sales y profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo y sales farmacéuticamente aceptables de los profármacos . En un aspecto adicional, la invención se refiere al uso de un compuesto de Fórmula IX: en donde: G se selecciona del grupo que consiste de -O-, -S-, -Se- ,-S(=0)-, -S(=0)2-, -Se-, -CH2-, -CF2-, -CHF-, -C(O)-, -CH(OH)-, -CH (alquilo C?-C4)-, -CH (alcoxi C?-C4)-, -C(=CH2)-, -NH-, y -N (alquilo C?-C4)-, o CH2 ligado a cualquiera de los grupos precedentes; o G es R50-R51 en donde; R50_R5i juntos son -c(R52)=C(R52) - o alternativamente R50 y R51 se seleccionan independientemente de O, S y -CH(R53)-, con las condiciones de que al menos un R50 y R51 es -CH(R53)-, y cuando uno de R50 y R51 es O o S, entonces R53 es R54; R54 es hidrógeno, halógeno, alquilo C?-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, fluorometilo, difluorometilo, o trifluorometilo; R53 se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, mercapto, alquilo C?-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, alcoxi C?-C4, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metiltio, fluorometiltio, difluorometiltio y trifluorometiltio; R52 se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo C?-C , alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, alcoxi C?-C4, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metiltio, fluorometiltio, difluorometiltio y trifluorometiltio; T se selecciona del grupo que consiste de -(CRa2)nC(RD2)0- -(CRa2)nC(RD2)N(Rc -(CRa2)nC(RD2)S-, -C(O) (CRa2)pC(Rb2)0-, -C(O) (CRa2)pC(Rb2)N(Rb)-, -C(O) ;cRa2)pc(Rb2; s-, -(CRa2)pC(0)C(Rb2)0-, -(CRa2)PC(0)C(Rb2)N(Rb)-, y - (CRa2) PC (O) C (Rb2) S-, k es un entero desde 0-4 m es un entero desde 0-3, n es un entero desde 0-2, p es un entero desde 0-1, Cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo -C?-C4 opcionalmente substituido, halógeno, -OH, -O-alquilo C?-C4 opcionalmente substituido, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -S-alquilo C?-C4 opcionalmente substituido, -NRbRc, alquenilo -C2-C4 opcionalmente substituido, y alquinilo -C2~C4 opcionalmente substituido; con la condición de que cuando un Ra se enlaza a C a través de un átomo 0, S, o N, entonces el otro Ra enlazado al mismo C es un hidrógeno, o se enlaza por medio de un átomo de carbono; Cada Rb se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo -C?-C4 opcionalmente substituido; Cada Rc se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo -C?-C4 opcionalmente substituido, -C (0) -alquilo C?-C4 opcionalmente substituido, y -C(0)H; R1, R2, R6, y R7 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo -C?-C4 opcionalmente substituido, -S-alquilo C?-C3 opcionalmente substituido, alquenilo -C2-C4 opcionalmente substituido, alquinilo -C2-C4 opcionalmente substituido, -CF3, -CHF2, -CH2F, -0CF3, -OCHF2, -0CH2F, -O-alquilo C?-C3 opcionalmente substituido, y ciano; con la condición de que al menos uno de R1 y R2 no es hidrógeno; R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo -C?-C opcionalmente substituido, -S-alquilo C?-C3 opcionalmente substituido, alquenilo -C -C4 opcionalmente substituido, alquinilo -C2-C opcionalmente substituido, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -0CHF2, -OCH2F, -O-alquilo C?-C3 opcionalmente substituido, hidroxi, - (CRa2) arilo, - (CRa2) cicloalquilo, - (CRa2) heterocicloalquilo, -C(0)arilo, -C (O) cicloalquilo, C (0) heterocicloalquilo, -C(0) alquilo y ciano; o R1 y R7 se toman en conjunto con los átomos de carbono a los cuales se unen para formar un anillo opcionalmente substituido de 5 hasta 6 átomos con 0-2 insaturaciónes, no incluyendo la insaturación sobre el anillo al cual R1 y R7 se enlazan, incluyendo 0 hasta 2 heteroátomos independientemente seleccionados de -NRh-, -0-, y -S-, con la condición de que cuando son 2 heteroátomos en el anillo y ambos heteroátomos son diferentes del nitrógeno entonces ambos heteroátomos se tienen que separar por al menos un átomo de carbono; R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -0CHF2, -0CH2F, ciano, alquilo -C?-C?2 opcionalmente substituido, alquenilo -C2-C12 opcionalmente substituido, alquinilo -C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRa2) marilo opcionalmente substituido, - (CRa2) mcicloalquilo opcionalmente substituido, - (CRa )mheterocicloalquilo opcionalmente substituido, -C(Rb)=C(Rb) -arilo, -C (Rb) =C (Rb) -cicloalquilo, -C (Rb) =C (Rb) -heterocicloalquilo, -C=C (arilo) , -C=C (cicloalquilo) , -C=C (heterocicloalquilo) , -(CRa2)n(CRb2)NRfRg, -ORd, -SRd, -S(=0)Re, -S(=0)2Re, -S (=0)2NRfRg, -C(0)NRfR9, -C(0)0Rh, -C(0)Re, -N (Rb) C (0) Re, -N(R)C(0)NRfRg, -N(Rb)S(=0)2Re, -N (Rb) S (=0) 2NRfRg, y -NRfRg; Cada Rd se selecciona del grupo que consiste de alquilo -C?-C?2 opcionalmente substituido, alquenilo -C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo -C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRb2) narilo opcionalmente substituido, - (CRb2) ncicloalquilo opcionalmente substituido, - (CRb2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido, y -C(0)NRfRg; Cada Re se selecciona del grupo que consiste de alquilo -C?-C?2 opcionalmente substituido, alquenilo -C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo -C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRa2) narilo opcionalmente substituido, - (CRa2) nCicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CRa2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido; Rf y Rg se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo -C?-C?2 opcionalmente substituido, alquenilo -C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo -C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRb2) narilo opcionalmente substituido, - (CRb2) ncicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CRb2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido, o Rf y Rg pueden juntos formar un anillo heterocíclico opcionalmente substituido de 3-8 átomos que contienen 0-4 insaturaciónes, el anillo heterocíclico puede contener un segundo heterogrupo dentro del anillo seleccionado del grupo que consiste de O, NRC, y S, en donde el anillo heterocíclico opcionalmente substituido se puede substituir con 0-4 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo -C?-C4 opcionalmente substituido, -0Rb, oxo, ciano, -CF3, -CHF2, -CH2F, fenilo opcionalmente substituido, y -C(0)ORh; Cada Rh se selecciona del grupo que consiste de alquilo -C?-C?2 opcionalmente substituido, alquenilo -C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo -C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRb2) narilo opcionalmente substituido, - (CRb2) nCicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CRb2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido; o R3 y R8 se toman en conjunto con los átomos de carbono a los cuales se unen para formar un anillo opcionalmente substituido de 5 hasta 6 átomos con 0-2 insaturaciónes, no incluyendo la insaturación sobre el anillo al cual R3 y R8 se enlazan, incluyendo 0 hasta 2 heteroátomos independientemente seleccionados de -NRh-, -O-, y -S-, con la condición de que cuando son 2 heteroátomos en el anillo y ambos heteroátomos son diferentes del nitrógeno entonces ambos heteroátomos se tienen que separar por al menos un átomo de carbono; o R8 y G se toman en conjunto con los átomos de carbono a los cuales se unen para formar un anillo opcionalmente substituido de fórmula -CH=CH-CH=, -N=CH-CH=, -CH=N-CH= o -CH=CH-N=; R5 se selecciona del grupo que consiste de -OH, -Oalquilo C?-C6 opcionalmente substituido, -OC(0)Re, -OC(0)ORh, NHC(0)ORh, -OC(0)NH(Rh) , -F, -NHC(0)Re, -NHS(=0)Re, -NHS(=0)2Re, -NHC(=S)NH(Rh) , y -NHC (O) NH (Rh) ; o R3 y R5 se toman en conjunto con los carbonos a los cuales se unen para formar un anillo opcionalmente substituido de 5 hasta 6 átomos con 0-2 insaturaciónes no incluyendo la insaturación sobre el anillo al cual R3 y R5 se enlazan, incluyendo 0 hasta 2 heteroátomos independientemente seleccionados de -NRh-, -O-, y -S-, con la condición de que cuando son 2 heteroátomos en el anillo y ambos heteroátomos son diferentes del nitrógeno entonces ambos heteroátomos se tienen que separar por al menos un átomo de carbono; X es P(O) (YR )Y' ' ; Y' ' se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo -C?-C6- opcionalmente substituido, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2OH, alquenilo -C2-C6 opcionalmente substituido, alquinilo -C2-C6 opcionalmente substituido, - (CRa2) ncicloalquilo opcionalmente substituido, (CRa2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido, -(CRa2)k S(=0)Re, - (CRa2) kS (=0) 2Re, -(CRa2)kS(=0)2NRfRg, -(CRa2)kC(0)NRfRg, y - (CRa2) kC (O) Re; Y se selecciona del grupo que consiste de -0-, y -NRV-; cuando Y es -0-, R11 enlazado a -0- se selecciona independientemente del grupo que consiste de -H, alquilo, arilo opcionalmente substituido, heterocicloalquilo opcionalmente substituido, CH2-heterocicloalquilo opcionalmente substituido en donde la porción cíclica contiene un carbonato o tiocarbonato, -alquilarilo opcionalmente substituido, -C (Rz) 20C (0) NRZ2, -NRZ-C (0) -Ry, -C(Rz)2-0C(0)Ry, -C(Rz)2-0-C(0)0Ry, -C (Rz) 20C (0) SRy, -alquilo-S-C (0) Ry, -alquil-S-S-alquilhidroxi, y -alqui1-S-S-S-alquilhidroxi; cuando Y es -NRV-, entonces R11 enlazado a -NRV- se selecciona independientemente del grupo que consiste de -H, -[C(Rz)2]q-C(0)0Ry, -C(Rx)2C(0)0Ry, - [C (Rz) 2] q-C (0) SRy, y -cicloalquileno-C (0) 0Ry; q es un entero 2 o 3; Cada Rz se selecciona del grupo que consiste de Ry y -H; Cada Ry se selecciona del grupo que consiste de alquilo, arilo, heterocicloalquilo, y aralquilo; Cada Rx se selecciona independientemente del grupo que consiste de -H, y alquilo, o juntos Rx y Rx forman un grupo cicloalquilo; Cada Rv se selecciona del grupo que consiste de -H, alquilo inferior, aciloxialquilo, alcoxicarboniloxialquilo, y acilo inferior; y sales y profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo y sales farmacéuticamente aceptables de los profármacos . En una modalidad del compuesto de Fórmula IX: G se selecciona del grupo que consiste de -0-, -S-, y -CH2-; T se selecciona del grupo que consiste de -(CRa2)nC(Rb2)0-, -(CRa2)nC(Rb2)N(Rb)-, y - (CRa2) nC (Rb2) S-; k es un entero desde 0-4; m es un entero desde 0-3; n es un entero desde 0-2; p es un entero desde 0-1; Cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, -CH3, halógeno, -OH, -0CH3, -OCF3, y -NRbRc; con la condición de que cuando un Ra se enlaza a C a través de un átomo O, S, o N, entonces el otro Ra enlazado al mismo C es un hidrógeno, o se enlaza por medio de un átomo de carbono; . Cada Rb se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y -CH3; Cada Rc se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y -CH3, -C(0)-CH3, y -C(0)H; R1, R2, R6, y R7 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, -CH3, -CF3, y ciano; con la condición de que al menos uno de R1 y R2 no es hidrógeno; R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, -CH3, -CF3, (CRa2) arilo, C (O) arilo, C(0) alquilo y ciano; o R1 y R7 se toman en conjunto con los átomos de carbono a los cuales se unen para formar un anillo opcionalmente substituido de 5 átomos con 0-1 insaturaciónes, no incluyendo la insaturación sobre el anillo al cual R1 y R7 se enlazan, incluyendo 0 hasta 2 heteroátomos independientemente seleccionados de -NRh-, -0-, y -S-, con la condición de que cuando son 2 heteroátomos en el anillo y ambos heteroátomos son diferentes del nitrógeno entonces ambos heteroátomos se tienen que separar por al menos un átomo de carbono; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo -C?-C6 opcionalmente substituido, - (CRa2)marilo opcionalmente substituido, - (CRa2)mcicloalquilo opcionalmente substituido, - (CRa2)mheterocicloalquilo opcionalmente substituido, -S(=0)2Re, -S (=0) 2NRfRg, -C(0)NRfRg, y -C(0)Re; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, y alquilo -C?-C6 opcionalmente substituido; Cada Re se selecciona del grupo que consiste de alquilo -C?-C6 opcionalmente substituido, - (CRa2) narilo opcionalmente substituido, - (CRa2) nCicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CRa2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido; Rf y Rg se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo -C?-C6 opcionalmente substituido, - (CRb2) narilo opcionalmente substituido, - (CRb2) nCicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CRb2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido, o Rf y R9 pueden juntos formar un anillo heterocíclico opcionalmente substituido, el anillo heterocíclico puede contener un segundo heterogrupo dentro del anillo seleccionado del grupo que consiste de O, NRC, y S, en donde el anillo heterocíclico opcionalmente substituido se puede substituir con 0-4 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo -C?-C4 opcionalmente substituido, -ORb, oxo, ciano, -CF3, fenilo opcionalmente substituido, y -C(0)ORh; Cada Rh se selecciona del grupo que consiste de alquilo -C?-Cß opcionalmente substituido, - (CRb2) narilo opcionalmente substituido, - (CRb2) ncicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CRb2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido; o R3 y R8 se toman en conjunto con los átomos de carbono a los cuales se unen para formar un anillo opcionalmente substituido de 6 átomos con 0-2 insaturaciónes, no incluyendo la insaturación sobre el anillo al cual R3 y R8 se enlazan, incluyendo 0 hasta 2 heteroátomos independientemente seleccionados de -NRh-, -O-, y -S-, con la condición de que cuando son 2 heteroátomos en el anillo y ambos heteroátomos son diferentes del nitrógeno entonces ambos heteroátomos se tienen que separar por al menos un átomo de carbono; o R8 y G se toman en conjunto con los átomos de carbono a los cuales se unen para formar un anillo opcionalmente substituido de fórmula -CH=CH-CH=; R5 se selecciona del grupo que consiste de -OH, -OCH3, -OC(0)Re, -OC(0)ORe, y -NHC(0)Re; o R3 y R5 se toman en conjunto con los carbonos a los cuales se unen para formar un anillo opcionalmente substituido de 5 átomos con 1 insaturación, no incluyendo la insaturación sobre el anillo al cual R3 y R5 se enlazan, incluyendo 0 hasta 2 heteroátomos independientemente seleccionados de -NRh-, -0-, y -S-, con la condición de que cuando son 2 heteroátomos en el anillo y ambos heteroátomos son diferentes del nitrógeno entonces ambos heteroátomos se tienen que separar por al menos un átomo de carbono; X es P(0) (YRU)Y' ' ; Y' ' es hidrógeno, alquilo -C?-C6- opcionalmente substituido, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2OH, - (CR2) kS (=0) 2NRfRg, o -(CRa2)kC(0)NRfRg; Y se selecciona del grupo que consiste de -0-, y -NRV-; cuando Y es -0-, R11 enlazado a -0- se selecciona independientemente del grupo que consiste de -H, alquilo, -C(Rz)2-0C(0)Ry, -C(Rz)2-0-C(0)0Ry, y -alquilo-S-C (0) Ry; cuando Y es -NRV-, entonces R11 enlazado a -NRV- se selecciona independientemente del grupo que consiste de -H, -C(Rz)2-C(0)0Ry, y -C(Rx)2C(0)0Ry; Cada Rz se selecciona del grupo que consiste de Ry y -H; Cada Ry se selecciona del grupo que consiste de alquilo y arilo; Cada Rx se selecciona independientemente del grupo que consiste de -H y alquilo; Cada Rv se selecciona del grupo que consiste de -H y alquilo inferior; y sales farmacéuticamente aceptables de los profármacos y sales y profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo y sales farmacéuticamente aceptables de los profármacos. En una modalidad del compuesto de Fórmula IX: G se selecciona del grupo que consiste de -0-, -S-, y -CH2-; T se selecciona del grupo que consiste de -CH2CH20-, -CH2CH2NH-, y -CH2CH2S-; R1, R2, R6, y R7 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, Cl, Br, I, -CH3, -CF3, y ciano; con la condición de que al menos uno de R1 y R2 no es hidrógeno; R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, Cl, Br, I, -CH3, -CF3, (CH2) arilo, C(0) arilo, C(0) alquilo; o R1 y R7 se toman en conjunto con los átomos de carbono a los cuales se unen para formar un anillo opcionalmente substituido de 5 átomos con 0 insaturaciónes, no incluyendo la insaturación sobre el anillo al cual R1 y R7 se enlazan, incluyendo 0 hasta 2 heteroátomos independientemente seleccionados de -NRh-, -O-, y -S-, con la condición de que cuando son 2 heteroátomos en el anillo y ambos heteroátomos son diferentes del nitrógeno entonces ambos heteroátomos se tienen que separar por al menos un átomo de carbono; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo -C?-C6 opcionalmente substituido, -(CH2) arilo opcionalmente substituido, -CH (OH) arilo opcionalmente substituido, - (CH2) cicloalquilo opcionalmente substituido, -CH (OH) cicloalquilo opcionalmente substituido, - (CH2) heterocicloalquilo opcionalmente substituido, -CH (OH) heterocicloalquilo opcionalmente substituido, -S(=0)2Re, -S(=0)2NRfRg, -C(0)NRfRg, y -C(0)Re; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, F, Cl, Br, yodo, y CH3; Cada Re se selecciona del grupo que consiste de alquilo -C?-C6 opcionalmente substituido, -(CH2)narilo opcionalmente substituido, - (CH2) ncicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CH2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido; Rf y Rg se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido -C?-C6, -(CH2)narilo opcionalmente substituido, - (CH2) ncicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CH2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido, o Rf y R9 pueden juntos formar un anillo heterocíclico opcionalmente substituido, el anillo heterocíclico puede contener un segundo heterogrupo dentro del anillo seleccionado del grupo que consiste de O, NRC, y S, en donde el anillo heterocíclico opcionalmente substituido se puede substituir con 0-4 substituyentes seleccionado del grupo que consiste de alquilo -C?-C4 opcionalmente substituido, -0Re, oxo, ciano, -CF3, fenilo opcionalmente substituido, y -C(0)ORh; Cada Rh se selecciona del grupo que consiste de alquilo -C?-C6 opcionalmente substituido, -(CH2)narilo opcionalmente substituido, - (CH2) nCicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CH2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido; o R3 y R8 se toman en conjunto con los átomos de carbono a los cuales se unen para formar un anillo opcionalmente substituido de 6 átomos con 2 insaturaciónes, no incluyendo la insaturación sobre el anillo al cual R3 y R8 se enlazan, incluyendo 0 hasta 1 -N-; o R8 y G se toman en conjunto con los átomos de carbono a los cuales se unen para formar un anillo opcionalmente substituido de fórmula -CH=CH-CH=; R5 se selecciona del grupo que consiste de -OH, -OCH3, -OC(0)Re, -OC(0)ORe, y -NHC(0)Re; o R3 y R5 se toman en conjunto con los carbonos a los cuales se unen para formar un anillo opcionalmente substituido de 5 átomos con 1 insaturación, no incluyendo la insaturación sobre el anillo al cual R3 y R5 se enlazan, incluyendo 0 hasta 2 heteroátomos independientemente seleccionados de -NRh-, -0-, y -S-, con la condición de que cuando son 2 heteroátomos en el anillo y ambos heteroátomos son diferentes del nitrógeno entonces ambos heteroátomos se tienen que separar por al menos un átomo de carbono; X es P(0) (YRn)Y' ' ; Y' ' se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo -C?-C3- opcionalmente substituido, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2OH, -(CH2)pS(=0)2NH2, - (CH2) PC (0) NH2, - (CH2) kC (0) OH, y -(CH2)kC(0)OCH3; Y se selecciona del grupo que consiste de -0-, y -NRV-; cuando Y es -0-, R11 enlazado a -0- se selecciona independientemente del grupo que consiste de -H, alquilo, -CH2-0C(0)Ry, -CH(CH3)-0C(0)Ry, -CH2-0-C (0) 0Ry, -CH(CH3)-0-C(0)0Ry, y - (CH2) 2-S-C (0) Ry; cuando Y es -NRV-, R11 enlazado a -NRV- se selecciona independientemente del grupo que consiste de -H y -C(Rx)2C(0)0Ry; Cada Ry se selecciona del grupo que consiste de alquilo, arilo, heterocicloalquilo, y aralquilo; y sales y profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo y sales farmacéuticamente aceptables de los profármacos . En una modalidad del compuesto de Fórmula II, III, IV, V, VI, VII, o IX: X es P(0) (YR11) (Y'R11) o P(0) (YRU)Y"; Y' ' se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo -C?-C6- opcionalmente substituido, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH20H, alquenilo -C2-C6 opcionalmente substituido, alquinilo -C2-C6 opcionalmente substituido, - (CRa2) ncicloalquilo opcionalmente substituido, - (CRa2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido, -(CRa2)k S(=0)Re, - (CRa2) S (=0) 2Re, -(CRa2)kS(=0)2NRfRg, -(CRa2)kC(0)NRfRg, y - (CRa2) kC (0) Re; Y y Y' se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de -0-, y -NRV-; cuando Y es -0- y Y' ' es hidrógeno, alquilo -C -C6~ opcionalmente substituido, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH20H, alquenilo -C2-Cd opcionalmente substituido, alquinilo -C2-C6 opcionalmente substituido, - (CRa2) narilo opcionalmente substituido, - (CRa2) nCicloalquilo opcionalmente substituido, -(CRa2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido, -(CRa2)kS(=0)Re, -(CRa2)kS(=0)2Re, - (CRa2) kS (=0) 2NRfRg, -(CRa2)kC(0)NRfRg, - (CRa2)kC(0)0Rh, o - (CRa2) kC (0) Re, , o cuando Y y Y' son ambos -0-, R11 enlazado a -0- se selecciona independientemente del grupo que consiste de -H, alquilo, arilo opcionalmente substituido, heterocicloalquilo opcionalmente substituido, CH2-heterocicloalquilo opcionalmente substituido en donde la porción cíclica contiene un carbonato o tiocarbonato, -alquilarilo opcionalmente substituido, -C (Rz) 20C (0) NRZ2, -NRz-C (0) -Ry, -C(Rz)2-0C(0)Ry, -C(Rz)2-0-C(0)0Ry, -C (Rz) 20C (0) SRy, -alquilo-S-C (0) Ry, -alquilo-S-S-alquilohidroxi, y -aIqui1-S-S-S-alquilhidroxi; cuando Y es -NRV- y Y' ' es hidrógeno, alquilo -C?-C6-opcionalmente substituido, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH20H, alquenilo -C2-C6 opcionalmente substituido, alquinilo -C2-Cs opcionalmente substituido, - (CRa2) narilo opcionalmente substituido, - (CRa2) nCicloalquilo opcionalmente substituido, -(CRa2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido, -(CRa2)kS(=0)Re, -(CRa2)kS(=0)2Re, - (CRa2) kS (=0) 2NRfRg, -(CRa2)kC(0)NRfRg, -(CRa2)kC(0)0Rh, -or (CRa2) kC (0) Re, o cuando Y y Y' son ambos-NRv-, entonces R11 enlazado a -NRV- se selecciona independientemente del grupo que consiste de -H, -[C(Rz)2]q-C(0)0Ry, -C(Rx)2C(0)0Ry, - [C (Rz) 2] q-C (0) SRy, y -cicloalquileno-C(0)ORy; cuando Y es -0- y Y' es NRV, entonces R11 enlazado a -O-se selecciona independientemente del grupo que consiste de -H, alquilo, arilo opcionalmente substituido, heterocicloalquilo opcionalmente substituido, CH2-heterocicloalquilo opcionalmente substituido en donde la porción cíclica contiene un carbonato o tiocarbonato, -alquilarilo opcionalmente substituido, -C (Rz) 2OC (0) NRZ2, -NRz-C(0) -Ry, -C(Rz)2-0C(0)Ry, -C (Rz) 2-0-C (0) 0Ry, -C(Rz)20C(0) SRy, -alquil-S-C(0)Ry, -alquil-S-S-alquilhidroxi, y -alquil-S-S-S-alquilhidroxi; y R11 enlazado a -NRV- se selecciona independientemente del grupo que consiste de -H, -[C(R2)2]q-C(0)0Ry, -C(Rx)2C(0)0Ry, - [C (Rz) 2] q-C (0) SRy, y -cicloalquíleno-C00Ry; o cuando Y y Y' se seleccionan independientemente de -0-y -NRV-, entonces R11 y R11 juntos forman un grupo cíclico que comprende -alquil-S-S-alquil- , o j untos R11 y R11 son el grupo : en donde : V, W, y W' se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido, heterocicloalquilo, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, 1-alquenilo opcionalmente substituido, y 1-alquinilo opcionalmente substituido; o juntos V y Z se conectan por medio de 3-5 átomos de carbono adicionales para formar un grupo cíclico que contiene 5-7 átomos, en donde 0-1 átomos son heteroátomos y los átomos restantes son corbono, substituido con hidrógeno, hidroxi, aciloxi, alquilotiocarboniloxi, alcoxicarboniloxi, o ariloxicarboniloxi enlazado a un átomo de carbono que es tres átomos de ambos grupos Y unidos al fósforo; o juntos V y Z se conectan por medio de 3-5 átomos de carbono adicionales para formar un grupo cíclico, en donde 0-1 átomos son heteroátomos y los átomos restantes son carbono 0 carbono substituido por hidrógeno, que se fusiona a un grupo arilo en la posición beta y gama a el Y unido al fósforo; o juntos V y W se conectan por medio de 3 átomos de carbono adicionales para formar un grupo cíclico opcionalmente substituido que contiene 6 átomos de carbono o carbono substituido por hidrógeno y substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, aciloxi, alcoxicarboniloxi, alquilotiocarboniloxi, y ariloxicarboniloxi, enlazado a uno de los átomos de carbono que es tres átomos de un Y unido al fósforo; o juntos Z y W se conectan por medio de 3-5 átomos de carbono adicionales para formar un grupo cíclico, en donde 0- 1 átomos son heteroátomos y los átomos restantes son carbono o carbono substituido por hidrógeno, y V debe ser arilo, arilo substituido, heteroarilo, o heteroarilo substituido; o juntos W y W' se conectan por medio de 2-5 átomos adicionales para formar un grupo cíclico, en donde 0-2 átomos son heteroátomos y los átomos restantes son carbono o carbono substituido por hidrógeno, y V debe ser arilo, arilo substituido, heteroarilo, o heteroarilo substituido; Z se selecciona del grupo que consiste de -CHRzOH, -CHRzOC(0)Ry, -CHRzOC(S)Ry, -CHRzOC (S) ORy, -CHRzOC (O) SRy, -CHRzOC02Ry, -ORz, -SRZ, -CHRZN3, -CH2aril?, -CH (arilo) OH, -CH(CH=CRz2)OH, -CH (C=CRZ) OH, -RZ, -NRZ2, -OCORy, -OC02Ry, -SCORy, -SC02Ry, -NHCORz, -NHC02Ry, -CH2NHaril?, -(CH2)q-ORz, y -(CH2)q-SRz; q es un entero 2 o 3; Cada Rz se selecciona del grupo que consiste de Ry y -H; Cada Ry se selecciona del grupo que consiste de alquilo, arilo, heterocicloalquilo, y aralquilo; Cada Rx se selecciona independientemente del grupo que consiste de -H, y alquilo, o juntos Rx y Rx forman un grupo cicloalquilo; Cada Rv se selecciona del grupo que consiste de -H, alquilo inferior, aciloxialquilo, alcoxicarboniloxialquilo, y acilo inferior; con las condiciones de que: a) V, Z, W, W' no son todos -H; y b) cuando Z es -Rz, entonces al menos uno de V, W, y W' no es -H, alquilo, aralquilo, o heterocicloalquilo; y sales y profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo y sales farmacéuticamente aceptables de los profármacos . En otra modalidad del compuesto de la Fórmula II, III, IV, V, VI, VII, o IX: X es P(0) (YR11) (Y'R11) o P(0) (YRU)Y"; Y' ' se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo -C?-C6- opcionalmente substituido, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2OH, alquenilo -C2-C6 opcionalmente substituido, alquinilo -C?-Ce opcionalmente substituido, - (CRa2) nCicloalquilo opcionalmente substituido, - (CRa ) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido, - (CRa2) kS (=0) Re, - (CRa2) kS (=0) 2Re, -(CRa2)kS(=0)2NRfRg, -(CRa2)kC(0)NRfRg, y - (CRa2) kC (0) Re; Y y Y' se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de -0-, y -NRV-; cuando Y es -0- y Y' ' es hidrógeno, alquilo -C?-C6-opcionalmente substituido, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH20H, -(CRa2)kS (=0)2NRfRg, o -(CRa2)kC(0)NRfRg, o cuando Y y Y' son ambos -0-, R11 enlazado a -0- se selecciona independientemente del grupo que consiste de -H, alquilo, -C (Rz) 2-0C (0) Ry, -C(Rz)2-0-C(0)0Ry, y -alquil-S-C (0) Ry; cuando Y es -NRV- y Y' ' es hidrógeno, alquilo -C?-Cd-opcionalmente substituido, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH20H, -(CRa2)kS (=0)2NRfRg, o - (CRa2) kC (0) NRfRg, o cuando Y y Y' son ambos -NRV-, entonces R11 enlazado a -NRV- se selecciona independientemente del grupo que consiste de -H, -C(Rz)2-C(0)0Ry, y -C(Rx)2C(0)0Ry; cuando Y es -0- y Y' es NRV, entonces R11 enlazado a -0-se selecciona independientemente del grupo que consiste de -H, alquilo, arilo opcionalmente substituido, -C(RZ)2-0C(0)Ry, -C(Rz)2-0-C(0)0Ry, y -alquil-S-C (0) Ry; y R11 enlazado a -NRV- se selecciona independientemente del grupo que consiste de -H, -C (Rz) 2-C (0) 0Ry, y -C (Rx) 2C (0) 0Ry; o cuando Y y Y' se seleccionan independientemente de -0-y -NRV-, entonces juntos R y R son el grupo en donde : V, W, y W' se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, opcionalmente arilo, arilo substituido, heteroarilo, y heteroarilo substituido; Z es hidrógeno Cada Rz se selecciona del grupo que consiste de Ry y -H; Cada Ry se selecciona del grupo que consiste de alquilo y arilo; Cada Rx se selecciona independientemente del grupo que consiste de -H y alquilo; Cada Rv se selecciona del grupo que consiste de -H y alquilo inferior; con las condiciones de que: a) V, Z, W, W' no son todos -H; y b) cuando Z es -Rz, entonces al menos uno de V, W, y W' no es -H, alquilo, aralquilo, o heterocicloalquilo; y sales y profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo y sales farmacéuticamente aceptables de los profármacos . En otra modalidad del compuesto de la Fórmula II, III, IV, V, VI, VII, o VIII: X es P(0) (YR11) (Y'R11) o P(0) (YRn)Y"; Y' ' se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo -C?-C6- opcionalmente substituido, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH20H, alquenilo -C2-C6 opcionalmente substituido, alquinilo -C2-C6 opcionalmente substituido, - (CRa2) ncicloalquilo opcionalmente substituido, - (CRa2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido, - (CRa2) kS (=0) Re, - (CRa2) kS (=0) 2Re, -(CRa2)kS(=0)2NRfRg, -(CRa2)kC(0)NRfRg, y - (CRa2) kC (O) Re; Y y Y' se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de -0-, y -NRV-; cuando Y es -0- y Y' ' es hidrógeno, alquilo -C?-C-opcionalmente substituido, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH20H, -(CH2)PS (=0)2NH2, -(CH2)pC(0)NH2, o - (CRa2) kC (0) 0CH3, o cuando Y y Y' son ambos -0-, R11 enlazado a -0- se selecciona independientemente del grupo que consiste de -H, alquilo, -CH2-0C(0)Ry, -CH(CH3)-0C(0)Ry, -CH2-0-C (0) 0Ry, -CH(CH3) -0-C(0)0Ry, y - (CH2) 2-S-C (0) Ry; cuando Y es -NRV- y Y' ' es hidrógeno, alquilo -C?-C-opcionalmente substituido, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH20H, -(CH2)pS(=0)2NH2, -(CH2)pC(0)NH2, o - (CRa2) kC (0) 0CH3, o cuando Y y Y' son ambos -NRV-, entonces R11 enlazado a -NRV- se selecciona independientemente del grupo que consiste de -H y -C(Rx)2C(0)ORy; cuando Y es -0- y Y' es NRV, entonces R11 enlazado a -0-se selecciona independientemente del grupo que consiste de -H, alquilo, y arilo opcionalmente substituido, y R11 enlazado a -NRV- se selecciona independientemente del grupo que consiste de -H y -C (Rx) 2C (0) 0Ry; o cuando Y y Y' se seleccionan independientemente de -0-y -NRV-, entonces juntos R11 y R11 son el grupo: en donde : V es arilo; W, W' y Z son hidrógeno; Cada Ry se selecciona del grupo que consiste de t-butilo, iso-propilo, etilo, y metilo; Cada Rx se selecciona independientemente del grupo que consiste de -H y -CH3; Cada Rv es -H; y sales y profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo y sales farmacéuticamente aceptables de los profármacos . En un aspecto, el compuesto de fórmula I-IX se selecciona del grupo que consiste de: 1 y y monoésteres de los mismos, y profármacos de los compuestos o los monoésteres de los compuestos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En una modalidad, los profármacos son bis-POM, carbonato, bisamidato, o 4-aril-2-oxo-2-?5-l, 3, 2-dioxafosfonano profármacos de los compuestos o bis-POM, carbonato, o bisamidato profármacos de los monoésteres de los compuestos. En otro aspecto, el compuesto de fórmula I-IX se selecciona del grupo que consiste de: o HjC OH o C X ".OH H3C A ".OH 25 25 CH3 H3C y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En un aspecto adicional, el compuesto de fórmula I-IX se selecciona del grupo que consiste de: y sales y profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo. En una modalidad, los profármacos de los compuestos antes listados son éster POM, carbonato, o profármacos amidato . Para todas las estructuras químicas plasmadas en la presente, cuando un oxígeno se describe con solamente un enlace sencillo a otro átomo, se asume la presencia de un hidrógeno enlazado al oxígeno es de asumirse. Cuando un nitrógeno se describe con solamente dos enlaces a uno o más de otros átomos se asume la presencia de un hidrógeno enlazado al nitrógeno. Además, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en combinación con otros agentes farmacéuticos que se usan para disminuir el contenido de grasa del hígado o agentes farmacéuticos que se usan para tratar o prevenir trastornos que se relacionan a o resultan en un aumento en el contenido de grasa del hígado. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en combinación con otros agentes farmacéuticos que se usan para disminuir el colesterol en suero tales como a un inhibidor de la biosíntesis del colesterol o un inhibidor de la absorción del colesterol, especialmente un inhibidor de HMG-CoA reductasa, o un inhibidor de HMG-CoA sintasa, o un inhibidor de expresión de genes de HMG-CoA reductasa o sintasa, un inhibidor de proteína de transferencia del éster de colesterilo (CETP) (por ejemplo, torcetrapib) , un secuestrante de ácidos biliares (por ejemplo, colestiramina (Questran®) , colesevelam y colestipol (Colestid®) ) , o un inhibidor de la reabsorción de ácidos biliares (ver, por ejemplo, patente de E.U.A. No. 6,245,744, patente de E.U.A. No. 6,221,897, patente de E.U.A. No. 6,277,831, EP 0683 773, EP 0683 774), un inhibidor de absorción de colesterol como se describe (por ejemplo, ezetimibe, tiqueside, pamaqueside o ver, por ejemplo, en WO 0250027), un agonista PPARalfa, un agonista mixto PPAR alfa/gamma tal como, por ejemplo, AZ 242 (Tesaglitazar, ácido (S)-3-(4-[2- ( -metanosulfoniloxifenil) etoxi] fenil) -2-etoxipropionico) , BMS 298585 (N- [ (4-metoxifenoxi) carbonil] -N-[ [4- [2- (5-meti1-2-feni1- -oxazolil) etoxi] fenil] metil] glicina) o como se describe en WO 99/62872, WO 99/62871, WO 01/40171, WO 01/40169, W096/38428, WO 01/81327, WO 01/21602, WO 03/020269, WO 00/64888 o WO 00/64876, un inhibidor de MTP tales como, por ejemplo, implitapide, un fibrato, un inhibidor de ACAT (por ejemplo, avasimibe) , un antagonista receptor de angiotensina II, un inhibidor de escualeno sintetasa, un inhibidor de escualeno epoxidasa, un inhibidor de escualeno ciclasa, un inhibidor combinado de escualeno epoxidasa/escualeno ciclasa, un inhibidor de lipoproteína lipasa, un inhibidor de ATP citrato liasa, un antagonista de lipoproteína (a) , un antioxidante o niacina (por ejemplo, niacina de liberación lenta) . Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en combinación con un compuesto que se presenta naturalmente que actúa para disminuir los niveles de colesterol en plasma. Tales compuestos que se presentan naturalmente se llaman comúnmente nutracéuticos e incluyen, por ejemplo, extracto de ajo y niacina . En un aspecto, el inhibidor de HMG-CoA reductasa es de una clase de terapéuticos comúnmente llamados estatinas. Ejemplos de inhibidores de HMG-CoA reductasa que se pueden usar incluyen pero no se limitan a lovastatina (MEVACOR; ver las patentes de E.U.A. Nos. 4,231,938; 4,294,926; 4,319,039), simvastatina (ZOCOR; ver las patentes de E.U.A. Nos. 4,444,784; 4,450,171, 4,820,850; 4,916,239), pravastatina (PRAVACHOL; ver las patentes de E.U.A. Nos. 4,346,227; 4,537,859; 4,410,629; 5,030,447 y 5,180,589), lactonas de pravastatina (ver las patentes de E.U.A. No. 4,448,979), fluvastatina (LESCOL; ver las patentes de E.U.A. Nos. 5,354,772; 4,911,165; 4,739,073; 4,929,437; 5,189,164; 5,118,853; 5,290,946; 5,356,896), lactonas de fluvastatina, atorvastatina (LIPITOR; ver las patentes de E.U.A. Nos. 5,273,995; 4,681,893; 5,489,691; 5,342,952), lactonas de atorvastatina, cerivastatina (también conocido como rivastatina y BAYCHOL; ver las patentes de E.U.A. No. 5,177,080, y solicitud europea No. EP-491226A), lactonas de cerivastatina, rosuvastatina (CRESTOR; ver las patentes de E.U.A. Nos. 5,260,440 y RE37314, y patente europea No. EP521471) , lactonas de rosuvastatina, itavastatina, nisvastatina, visastatina, atavastatina, bervastatina, compactina, dihidrocompactina, dalvastatina, fluindostatina, pitivastatina, mevastatina (ver las patentes de E.U.A. No. 3,983,140), y velostatina (también referido como sinovinolin) . Otros ejemplos de inhibidores de HMG-CoA reductasa se describen en las patentes de E.U.A. Nos. 5,217,992; 5,196,440; 5,189,180; 5,166,364; 5,157,134 5,110,940; 5,106,992; 5,099,035; 5,081,136; 5,049,696 5,049,577; 5,025,017; 5,011,947; 5,010,105; 4,970,221 4,940,800; 4,866,058; 4,686,237; 4,647,576; solicitud europea Nos. 0142146A2 y 0221025A1; y solicitud PCT Nos. WO 86/03488 y WO 86/07054. También se incluyen formas farmacéuticamente aceptables de lo anterior. Todas las referencias anteriores se incorporan en la presente como referencia. Los ejemplos no limitativos de secuestrantes de ácidos biliares adecuados incluyen colestiramina (un copolímero de estireno-divinilbenceno que contiene grupos catiónicos de amonio cuaternario capaces de enlazarse a ácidos biliares, tales como QUESTRAN o QUESTRAN LIGHT colestiramina los cuales están disponibles de Bristol-Myers Squibb) , colestipol (un copolímero de dietilentriamina y l-cloro-2, 3-epoxipropano, tales como tabletas COLESTID las cuales están disponibles de Pharmacia) , clorohidrato de colesevelam (tales como WelChol Tabletas (poli (clorohidrato de alilamina) reticulado con epiclorohidrina y alquilado con 1-bromodecano y ( bromuro de 6-bromohexil) -trimetilamonio) los cuales están disponibles de Sankyo), derivados solubles en agua tales como 3,3-ioeno, N-(cicloalquilo) alquilaminas y poliglusam, poliestirenos cuaternizados insolubles, saponinas y mezclas de los mismos. Otros secuestrantes de ácidos biliares útiles se describen en las solicitudes de patente PCT Nos. WO 97/11345 y WO 98/57652, y patentes de E.U.A. Nos. 3,692,895 y 5,703,188 las cuales se incorporan en la presente como referencia. Los secuestrantes de colesterol inorgánicos adecuados incluyen salicilato de bismuto más arcilla de montmorilonita, hidróxidos de aluminio y antiácidos de carbonato de calcio. En la descripción anterior, un compuesto de base fibrato es un medicamento para inhibir la síntesis y secreción de triglicéridos en el hígado y activar la lipoproteína lipasa, con lo cual se disminuye el nivel de triglicéridos en la sangre. Ejemplos incluyen bezafibrato, beclobrato, binifibrato, ciprofibrato, clinofibrato, clofibrato, ácido clofíbrico, etofibrato, fenofibrato, gemfibrozil, nicofibrato, pirifibrato, ronifibrato, simfibrato y teofibrato. Tal inhibidor de ACAT incluye, por ejemplo: un compuesto que tiene la fórmula general (I) descrito en WO 92/09561 [preferiblemente FR-129169, del cual el nombre químico es N- ( 1 , 2-difeniletil) -2- (2-octiloxifenil) acetamida] ; un compuesto que tiene la fórmula general (I) incluyendo una sal/co-cristal farmacológicamente aceptable, éster o profármaco del mismo descrito en la publicación japonesa de patente (Kohyo) Hei 8-510256 (WO 94/26702, patente de E.U.A. No. 5,491,172) {preferiblemente CI-1011, del cual el nombre químico es 2 , 6-diisopropilfenil-N- [ (2, 4 , 6-triisopropilfenil) acetil] sulfamato, y en la presente invención CI-1011 incluyendo una sal/co-cristal farmacológicamente aceptable, éster o profármaco del mismo; un compuesto que tiene la fórmula general (I) incluyendo una sal/co-cristal farmacológicamente aceptable, éster o profármaco del mismo descrito en EP 421441 (Patente de E.U.A. No. 5,120,738) {preferiblemente F-1394, del cual el nombre químico es ( ÍS, 2S) -2- [3- (2 , 2-dimetilpropil) -3-nonilureido] ciclohexan-1-il 3-[(4R)-N-(2,2,5, 5-tetrameti1-1, -3-dioxano-4-carbonil) amino] propionato, y en la presente invención F-1394 incluyendo una sal/co-cristal farmacológicamente aceptable, éster o profármaco del mismo}; un compuesto incluyendo una sal/co-cristal farmacológicamente aceptable, éster o profármaco del mismo descrito en la publicación japonesa de patente (Kohyo) 2000-500771 (WO 97/19918, patente de E.U.A. No. 5,990,173) [preferiblemente F-12511, del cual el nombre químico es (S) -2' , 3' , 5' -trimetil-4' -hidroxi-a-dodeciltio- . alfa . -fenilacetanilida, y en la presente invención F-12511 incluyendo una sal/co-cristal farmacológicamente aceptable, éster o profármaco del mismo] ; un compuesto que tiene la fórmula general (I) incluyendo una sal/co-cristal farmacológicamente aceptable, éster o profármaco del mismo descrito en la publicación japonesa de patente (Kokai) Hei 10-195037 (EP 790240, patente de E.U.A. No. 5,849,732) [preferiblemente T-2591,. del cual el nombre químico es 1- (3-t-butil-2-hidroxi-5-metoxifenil) -3- (2-ciclohexiletil) -3- (4-dimetilaminofenil) urea, y en la presente invención T-2591 incluyendo una sal/co-cristal farmacológicamente aceptable, éster o profármaco del mismo] ; un compuesto que tiene la fórmula general (I) incluyendo una sal/co-cristal farmacológicamente aceptable, éster o profármaco del mismo descrito en WO 96/26948 {preferiblemente FCE-28654, del cual el nombre químico es l-(2,6-diisopropilfenil) -3- [ (4R, 5R) -4, 5-dimetil-2- (4-fosfonofenil) -1, 3-dioxolan-2-ilmetil] urea, incluyendo una sal/co-cristal farmacológicamente aceptable, éster o profármaco del mismo}; un compuesto que tiene la fórmula general (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo descrita en la especificación de WO 98/54153 (EP 987254) {preferiblemente K-10085, del cual el nombre químico es N- [2, -bis (metiltio) -6-metil-3-piridil] -2- [4- [2- (oxazolo [4, 5-b] piridina-2-iltio) etil] piperazin-1-il] acetamida, incluyendo una sal/co-cristal farmacológicamente aceptable, éster o profármaco del mismo}; un compuesto que tiene la fórmula general (I) descrito en WO 92/09572 (EP 559898, patente de E.U.A. No. 5,475,130) [preferiblemente HL-004, del cual el nombre químico es N- (2 , 6-diisopropilfenil) -2-tetradeciltioacetamida] ; un compuesto que tiene la fórmula general (I) incluyendo una sal/co-cristal farmacológicamente aceptable, éster o profármaco del mismo descrito en la publicación japonesa de patente (Kokai) Hei 7-82232 (EP 718281) {preferiblemente NTE-122, del cual el nombre químico es trans-1, 4-bis [l-ciclohexil-3- ( 4-dimetilaminofenil) ureidometil] ciciohexano, y en la presente invención NTE-122 incluye sales farmacológicamente aceptables de NTE-122}; un compuesto incluyendo una sal/co-cristal farmacológicamente aceptable, éster o profármaco del mismo descrito en la publicación japonesa de patente (Kohyo) Hei 10-510512 (WO 96/10559) {por ejemplo, FR-186054, del cual el nombre químico es 1-bencil-l- [3- (pirazol-3-il) bencil] -3- [2, 4-bis (metiltio) -6-metilpiridin-3-il] urea, y en la presente invención FR-186054 incluyendo una sal/co-cristal farmacológicamente aceptable, éster o profármaco del mismo}; un compuesto que tiene la fórmula general (I) incluyendo una sal/co-cristal farmacológicamente aceptable, éster o profármaco del mismo descrito en WO 96/09287 (EP 0782986, patente de E.U.A. No. 5,990,150) [por ejemplo, N-(l-pentil-4, 6-dimetilindolin-7-il) -2, 2-dimetilpropanamida, y en la presente invención incluyendo una sal/co-cristal farmacológicamente aceptable, éster o profármaco del mismo] ; y un compuesto que tiene la fórmula general (I) incluyendo una sal/co-cristal farmacológicamente aceptable, éster o profármaco del mismo descrito en WO 97/12860 (EP 0866059, patente de E.U.A. No. 6,063,806) [por ejemplo, N- (l-octil-5-carboximetil-4 , 6-dimetilindolin-7-il) -2 , 2-dimetilpropanamida, incluyendo una sal/co-cristal farmacológicamente aceptable, éster o profármaco del mismo] . El inhibidor ACAT preferiblemente es un compuesto seleccionado del grupo que consiste de FR-129169, CI-1011, F-1394, F-12511, T-2591, FCE-28654, K-10085, HL-004, NTE-122, FR-186054, N- (l-octil-5-carboximetil-4 , 6-dimetilindolin-7-il) -2, 2-dimetilpropanamida (de aquí en adelante referido como compuesto A), y N-(l-pentil-4, 6-dimetilindolin-7-il) -2, 2-dimetilpropanamida (de aquí en adelante referido como compuesto B) , incluyendo una sal/co-cristal farmacológicamente aceptable, éster o profármaco del mismo. El inhibidor ACAT más preferiblemente es un compuesto seleccionado del grupo que consiste de CI-1011, F-12511, N- ( l-octil-5-carboximetil-4 , 6-dimetilindolin-7-il) -2, 2-dimetilpropanamida (compuesto A), y N-(l-pentil-4, 6-dimetilindolin-7-il) -2, 2-dimetilpropanamida (compuesto B) , incluyendo una sal/co-cristal farmacológicamente aceptable, éster o profármaco del mismo; lo más preferido es N- (l-octil-5-carboximetil-4 , 6-dimetilindolin-7-il) -2,2-dimetilpropanamida (compuesto A) . Un antagonista del receptor de angiotensina II incluye, por ejemplo, un compuesto de bifenil tetrazol o derivado de ácido bifenilcarboxílico tales como: un compuesto que tiene la fórmula general (I) incluyendo una sal/co-cristal farmacológicamente aceptable, éster o profármaco del mismo descrito en la publicación japonesa de patente (Kokai) Sho 63-23868 (Patente de E.U.A. No. 5,138,069) {por ejemplo, losartan, del cual el nombre químico es 2-butil-4-cloro-l-[2' - (lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-ilmetil] -lH-imidazol-5-metanol, y en la presente invención losartan incluyendo una sal/co-cristal farmacológicamente aceptable, éster o profármaco del mismo}; un compuesto que tiene la fórmula general (I) incluyendo una sal/co-cristal farmacológicamente aceptable, éster o profármaco del mismo descrito en la publicación japonesa de patente (Kohyo) Hei 4-506222 (WO 91/14679) {por ejemplo, irbesartan, del cual el nombre químico es 2-N-butil-4-spirociclopentane-l- [2' - (lH-tetrazol-5-il) bifenil-4-ilmetil] -2-imidazolina-5-ona, y en la presente invención irbesartan incluyendo una sal/co-cristal farmacológicamente aceptable, éster o profármaco del mismo}; un compuesto que tiene la fórmula general (I), un éster del mismo, incluyendo una sal/co-cristal farmacológicamente aceptable, éster o profármaco del mismo descrito en la publicación japonesa de patente (Kokai) Hei 4-235149 (EP 433983) {por ejemplo, valsartan, del cual el nombre químico es (S) -N-valeril-N- [2' - (lH-tetrazol-5-il) bifenil-4-ilmetil] valina, y en la presente invención valsartan incluyendo una sal/co-cristal farmacológicamente aceptable, éster o profármaco del mismo}; un derivado de ácido carboxílico que tiene la Fórmula general (I), incluyendo una sal/co-cristal farmacológicamente aceptable, éster o profármaco del mismo descrito en la publicación japonesa de patente (Kokai) Hei 4-364171 (Patente de E.U.A. No. 5,196,444) {por ejemplo, candesartan, del cual el nombre químico es 1- (ciclohexiloxicarboniloxi) etil 2-etoxi-l- [2' - (lH-tetrazol-5-il) bifeni1-4-ilmetil] -lH-benzimidazol-7-carboxilato, y en la presente invención candesartan incluyendo una sal/co-cristal farmacológicamente aceptable, éster o profármaco del mismo (TCV-116 o los similares) , incluyendo una sal/co-cristal farmacológicamente aceptable, éster o profármaco del mismo}; un derivado de ácido carboxílico que tiene la Fórmula general (I), incluyendo una sal/co-cristal farmacológicamente aceptable, éster o profármaco del mismo descrito en la publicación japonesa de patente (Kokai) Hei 5-78328 (Patente de E.U.A. No. 5,616,599) {por ejemplo, olmesartan, del cual el nombre químico es (5-metil-2-oxo-l, 3-dioxolen-4-il)metil 4- (1-hidroxi-l-metiletil) -2-propil-l- [2' - (lH-tetrazol-5-il) bifenil-4-ilmetil] imidazol-5-carboxilato, y en la presente invención olmesartan incluye derivados de ácido carboxílico del mismo, esteres farmacológicamente aceptables de los derivados de ácido carboxílico (CS-866 o los similares) , incluyendo una sal/co-cristal farmacológicamente aceptable, éster o profármaco del mismo}; y un compuesto que tiene la fórmula general (I), incluyendo una sal/co-cristal farmacológicamente aceptable, éster o profármaco del mismo descrito en la publicación japonesa de patente (Kokai) Hei 4-346978 (Patente de E.U.A. No. 5,591,762, EP 502,314) {por ejemplo, telmisartan, del cual el nombre químico es 4' - [ [2-n-propil-4-metil-6- (l-metilbenzimidazol-2-il) -benzimidazol-1-il] -metil] bifenil-2-carboxilato, incluyendo una sal/co-cristal farmacológicamente aceptable, éster o profármaco del mismo}. El antagonista receptor de angiotensina II es preferiblemente losartan, irbesartan, valsartan, candesartan, olmesartan, o telmisartan; más preferido es losartan u olmesartan; y lo más perefrido es olmesartan. Además de ser útil en el tratamiento de o prevención de ciertas enfermedades y trastornos, la terapia de combinación con compuestos de esta invención puede ser útil en la reducción de la dosis del segundo fármaco o agente (por ejemplo, atorvastatina) . Además, los compuestos de la presente invención se pueden usar en combinación con un inhibidor de la secreción de la apolipoproteína B y/o inhibidor de la proteína de transferencia microsomal de triglicéridos (MTP) . Algunos inhibidores de la secreción de la apolipoproteína B y/o inhibidores MTP se describen en patente de E.U.A. 5,919,795.

Cualquier inhibidor de la HMG-CoA reductasa se puede emplear como un compuesto adicional en el aspecto de la terapia de combinación de la presente invención. El término inhibidor de la HMG-CoA reductasa se refiere a un compuesto que inhibe la biotransformación de la hidroximetilglutaril coenzima A al ácido mevalónico cuando se cataliza por la enzima HMG-CoA reductasa. Tal inhibición se puede determinar fácilmente por alguien experto en la técnica de acuerdo con ensayos estándar (por ejemplo, Methods of Enzymology, 71: 455—509 (1981); y las referencias allí citadas). Una variedad de estos compuestos se describen y hacen referencia continuación. La patente U.S. 4,231,938 describe determinados compuestos aislados después del cultivo de un microorganismo que pertenece al género Aspergillus, tales como lovastatina. También la patente U.S. 4,444,784 describe derivados sintéticos de los compuestos antes mencionados, tales como simvastatina. Adicionalmente, la patente U.S. 4,739,073 describe determinados índoles sustituidos, tales como fluvastatina. Además, la patente U.S. 4,346,227 describe derivados de ML-236B, tales como pravastatina. Además, EP 491,226 enseña determinados ácidos piridildihidroxiheptenoicos, tales como rivastatina. También, la patente U.S. 4,647,576 describe determinadas 6- [2 (pirrol-1-il sustituido) alquilo] -piran-2-onas tales como atorvastatina. Otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa se conocerán por aquellos expertos en la técnica. Ejemplos de productos comercializados actualmente o previamente que contienen inhibidores de la HMG-CoA reductasa incluyen cerivastatina Na, rosuvastatina Ca, fluvastatina, atorvastatina, lovastatina, pravastatina Na y simvastatina. Cualquier inhibidor de HMG-CoA sintasa se puede usar como un compuesto adicional en el aspecto de la terapia de combinación de esta invención. El término inhibidor de HMG-CoA sintasa se refiere a un compuesto que inhibe la biosíntesis de hidroximetilglutaril coenzima A a partir de la acetil coenzima A y acetoacetil coenzima A, catalizada por la enzima HMG-CoA sintasa. Tal inhibición se puede determinar fácilmente por alguien experto en la técnica de acuerdo con ensayos estándar (por ejemplo, Methods of Enzymology 35: 155 160 (1975); y Methods of Enzymology, 110: 19 26 (1985); y las referencias allí citadas) . Una variedad de estos compuestos se describen y se hace referencia a continuación. La patente U.S. 5,120,729 describe ciertos derivados de beta lactama. La patente U.S. 5,064,856 describe ciertos derivados de espiro lactona preperados al cultivar el microorganismo MF5253. La patente U.S. 4,847,271 describe ciertos compuestos de oxetano tales como derivados del ácido 11- (3-hidroximetil-4-oxo-2-oxetail) -3, 5, 7 trimetil 2,4 undecadienoico . Otros inhibidores de la HMG-CoA sintasa útiles en los métodos, composiciones y kits de la presente invención se conocerán por aquellos expertos en la técnica. Cualquier compuesto que disminuya la expresión de genes de HMG-CoA reductasa se puede usar como un compuesto adicional en el aspecto de terapia de combinación de esta invención. Estos agentes pueden ser inhibidores de la transcripción de HMG-CoA reductasa, que bloquean la transcripción de ADN o inhibidores de la traducción que evitan la traducción de ARNm que codifica la HMG-CoA reductasa en la proteína. Tales inhibidores se pueden ya sea afectar la transcripción o traducción directamente, o se pueden biotransformar en compuestos que tienen los atributos antes mencionados por una o más enzimas en la cascada biosintética del colesterol, o pueden conducir a la acumulación de un metabolito de isopreno que tiene las actividades antes mencionadas. Tal regulación se determina fácilmente por aquellos expertos en la técnica de acuerdo con ensayos estándar (Methods of Enzymology, 110: 9 19 (1985)).

Varios de tales compuestos se describen y se referencian a continuación; sin embargo, otros inhibidores de expresión de genes de HMG-CoA reductasa se conocerán por aquellos expertos en la técnica, por ejemplo, la patente U.S. 5,041,432 describe determinados derivados 15-substituidos de lanosterol que son inhibidores de la expresión de genes de HMG-CoA reductasa. Otros esteróles oxigenados que suprimen la biosíntesis de HMG-CoA reductasa se discuten por E. I. Mercer (Prog. Lip. Res., 32:357 416 (1993)). Cualquier compuesto que tenga actividad como un inhibidor de CETP, puede servir como el segundo compuesto en el aspecto de terapia de combinación de la invención actual. El término inhibidor de CETP se refiere a compuestos que inhiben el transporte mediado por la proteína de transferencia de éster de colesterilo (CETP) de diversos esteres de colesterilo y triglicéridos desde HDL a LDL y VLDL. Una variedad de estos compuestos se describen y se referencian a continuación; sin embargo, otros inhibidores CETP se conocerán por aquellos expertos en la técnica. La patente U.S. 5,512,548 describe ciertos derivados de polipéptido que tienen actividad como inhibidores de CETP, mientras que ciertos derivados de rosenonolactona inhibidores de CETP y análogos que contienen fosfato de éster de colesterilo se describen en J. Antibiot., 49(8): 815 816 (1996), y Bioorg. Med. Chem. Lett., 6:1951 1954 (1996), respectivamente . Cualquier inhibidor ACAT puede servir como un compuesto adicional en el aspecto de terapia de combinación de esta invención. El término ACAT inhibitor se refiere a un compuesto que inhibe la esterificación intracelular del colesterol dietético por la enzima acil CoA: colesterol aciltransferasa. Tal inhibición se puede determinar fácilmente por alguien experto en la técnica de acuerdo con ensayos estándar, tales como el método de Heider et al., deserto en Journal of Lipid Research, 24:1127 (1983). Una variedad de estos compuestos se describen y se referencian a continuación; sin embargo, otros inhibidores de ACAT se conocerán por aquellos expertos en la técnica. La patente U.S. 5,510,379 describe ciertos carboxisulfonatos, mientras que WO 96/26948 y WO 96/10559 ambos describen derivados de urea que tienen actividad inhibidora de ACAT. Cualquier compuesto que tenga actividad como un inhibidor de escualeno sintetasa puede servir como un compuesto adicional en el aspecto de terapia de combinación de la invención actual. El término inhibidor de escualeno sintetasa se refiere a compuestos que inhiben la condensación de dos moléculas de farnesilpirofosfato para formar escualeno, una reacción que se cataliza por la enzima escualeno sintetasa. Tal inhibición se determina fácilmente por aquellos expertos en la técnica de acuerdo con metodología estándar (Methods of Enzymology 15:393 454 (1969); y Methods of Enzymology 110: 359 373 (1985); y referencias allí citadas) . Un resumen de los inhibidores de escualeno sintetasa se ha compilado en Curr. Op. Ther Patents, 861-4, (1993). La EP 0 567 026 Al describe ciertos derivados de , 1-benzoxazepina como inhibidores de escualeno sintetasa y su uso en el tratamiento de hipercolesterolemia y como fungicidas. La EP 0 645 378 Al describe ciertos heterociclos de siete u ocho miembros como inhibidores de la escualeno sintetasa y su uso en el tratamiento y prevención de hipercolesterolemia e infecciones por hongos. La EP 0 645 377 Al describe ciertos derivados de benzoxazepina como inhibidores de escualeno sintetasa útiles para el tratamiento de hipercolesterolemia o esclerosis coronaria. La EP 0 611 749 Al describe ciertos derivados sustituidos de ácido ámico útiles para el tratamiento de arteriosclerosis. La EP 0 705 607 A2 describe ciertos compuestos heterocíclicos condensados de siete u ocho miembros como agentes anti-hipertriglicéridos . La WO 96/09827 describe ciertas combinaciones de inhibidores de la absorción de colesterol e inhibidores de la biosíntesis de colesterol incluyendo derivados de benzoxazepina y derivados de benzotiazepina . La EP 0 701 725 Al describe un proceso para la preparación de ciertos compuestos óptimamente activos, incluyendo derivados de benzoxazepina, que tienen actividades de colesterol en plasma y actividades que disminuyen los triglicéridos. Otros compuestos que son comercializados actualmente o previamente para hiperlipidemia, incluyendo hipercolesterolemia, y los cuales se pretende que ayuden a evitar o tratar ateroesclerosis, incluyen secuestrantes de ácidos biliares, tales como colestipol HCl y colestiramina; y derivados del ácido fíbrico, tales como clofibrato, fenofibrato, y gemfibrozil. Estos compuestos también se pueden usar en combinación con un compuesto de la presente invención. También se contempla que los compuestos de la presente invención se administren con un inhibidor de lipasa y/o un inhibidor de glucosidasa, los cuales típicamente se usan en el tratamiento de condiciones que resultan de la presencia de triglicéridos en exceso, ácidos grasos libres, colesterol, esteres de colesterol o glucosa incluyendo, inter alia, obesidad, hiperlipidemia, hiperlipoproteinemia, Síndrome X, y los similares. En una combinación con un compuesto de la presente invención, cualquier inhibidor de lipasa o inhibidor de glucosidasa se puede emplear. En un aspecto, los inhibidores de lipasa comprenden inhibidores de lipasa gástricos o pancreáticos. En un aspecto adicional, los inhibidores de glucosidasa comprenden inhibidores de amilasa. Ejemplos de inhibidores de glucosidasa son aquellos inhibidores seleccionados del grupo que consiste de acarbosa, adiposina, voglibosa, miglitol, emiglitato, camiglibosa, tendamistato, trestatin, pradimicin-Q y salbostatin. Ejemplos de inhibidores de amilasa incluyen tendamistat y los diversos péptidos cíclicos relacionados con ellos descritos en la patente de E.U.A. No. 4,451,455, AI-3688 y los diversos polipéptidos cíclicos relacionados con ello descritos en la patente de E.U.A. No. 4,623,714, y trestatin, que consiste de una mezcla de trestatin A, trestatin B y trestatin C y los diversos aminoazúcares que contienen trehalosa relacionados con ello descritos en la patente de E.U.A. No. 4,273,765. Un inhibidor de lipasa es un compuesto que inhibe la división metabólica de triglicéridos dietéticos en ácidos grasos libres y monoglicéridos. Bajo condiciones fisiológicas normales, la lipolisis sucede por medio de un proceso de dos etapas que involucra la acilación de una porción activada de serina de la enzima de lipasa. Esto conduce a la producción de un intermediario de hemiacetal de lipasa y ácidos grasos, el cual luego se divide para liberar un diglicérido. Además después de la desacilación, el intermediario de lipasa de ácidos grasos se divide, lo que resulta en la lipasa libre, un monoglicérido y un ácido graso. Los ácidos grasos libres y monoglicéridos resultantes se incorporan en los micelos de fosfolípidos del ácido biliar, los cuales se absorben posteriormente al nivel de la frontera de las vellosidades del intestino delgado. Los micelos eventualmente entran a la circulación periférica como quilomicrones. De esta manera, compuestos, incluyendo inhibidores de lipasa que limitan o onhiben selectivamente la absorción de precursores de grasa ingeridas son útiles en el tratamiento de condiciones incluyendo obesidad, hiperlipidemia, hiperlipoproteinemia, Síndrome X, y los similares. La lipasa pancreática media la división metabólica de los ácidos grasos desde los triglicéridos en las posiciones 1 y 3 de carbono. El sitio primario del metabolismo de las grasa ingeridas es en el duodeno y el yeyuno próximo por la lipasa pancreática, la cual se segrega usualmente en un exceso vasto de las cantidades necesarias para el rompimiento de las grasas en el intestino delgado superior. Debido a que la lipasa pancreática es la enzima primaria requerida para la absorción de los triglicéridos dietéticos, los inhibidores tienen utilidad en el tratamiento de la obesidad y las otras condiciones relacionadas. La lipasa gástrica es una lipasa inmunológicamente diferente que es responsable de aproximadamente 10 al 40% de la digestión de las grasas dietéticas. La lipasa gástrica se segrega en respuesta a la estimulación mecánica, ingestión de alimentos, la presencia de un alimento graso o por agentes simpáticos. La lipolisis gástrica de las grasas ingeridas es de importancia fisiológica en la disposición de ácidos grasos necesarios para disparar la actividad pancreática de lipasa en el intestino y también de importancia para la absorción de grasas en una variedad de condiciones fisiológicas y patológicas asociadas con la insuficiencia pancreática. Ver, por ejemplo, C. K. Abrams, et al., Gastroenterology 92: 125 (1987) . Una variedad de inhibidores de lipasa se conocen por alguien experto ordinario en la técnica. Sin embargo, en la práctica de los métodos, composiciones farmacéuticas, y kits de la invención actual, generalmente los inhibidores de lipasa son aquellos inhibidores que son seleccionados del grupo que consiste de lipstatina, tetrahidrolipstatina (orlistat), FL-386, WAY-121898, Bay-N-3176, valilactona, esterastin, ebelactona A, ebelactona B y RHC 80267. Los inhibidores pancreáticos de lipasa lipstatina, lactona del ácido 2S, 3S, SS, 7Z, 10Z) -5- [ (S) -2-formamido-4-metil-valeriloxi] -2-hexil-3-hidroxi-7, 1 (t-hexadecanoico, y tetrahidrolipostatina (orlistat), lactona del ácido 2S, 3S, 55) -5- [ (S) -2-formamido-4-metil-valeriloxi] -2-hexil-3-hidroxi-hexadecanoico, y los derivados diversamente sustituidos de N-formilleucina y estereosisómeros de los mismos, se describen en la patente de E.U.A. 4,598,089. El inhibidor de la lipasa pancreática FL 386, l-[4-(2 metilpropil) ciciohexil] -2- [ (fenilsulfonil) oxi] -etanona, y los derivados de sulfonato diversamente sustituidos relacionados con ellos, se describen en la patente de E.U.A. 4,452,813. El inhibidor de la lipasa pancreática WAY-121898, 4-fenoxifenil-4-metilpiperidin-l-il carboxilato, y los diversos esteres ed carbamato y sales farmacéuticamente aceptables relacionadas con ellos, se describen en las patentes de E.U.A. 5,512,565; 5,391,571 y 5,602,151. El inhibidor de la lipasa Bay-N-3176, N-3 trifluorometilfenil-N' -3-cloro-4-trifluorometilfenilurea, y los diversos derivados de urea relacionados con ello, se describen en la patente de E.U.A. 4,405,644. El inhibidor de la lipasa pancreática valilactona, y un proceso para la preparación del mismo por el cultivo microbiano de la cepa de Aetinomycetes MG147—CF2, se describen en Kitahara, et al., J. Antibiotics, 40(11): 1647 50 (1987) . El inhibidor de la lipasa esteracina, y ciertos procesos para la preparación del mismo por el cultivo microbiano de la cepa de Streptomyces ATCC 31336, se describen en las patentes de E.U.A. 4,189,438 y 4,242,453. Los inhibidores de lipasa pancreática ebelactona A y ebelactona B, y un proceso para la preparación de los mismos por el cultivo microbiano de la cepa de Actinomycetes MG7-G1, se describen en Umezawa, et al., J. Antibiotics, 33, 1594 1596 (1980) . El uso de ebelactonas A y B en la supresión de la formación de monoglicéridos es descrito la Kokai japonesa 08-143457, publicada en Jun. 4, 1996. El inhibidor de la lipasa RHC 80267, ciclo 0,0' -[(1,6-hexanodiil) -bis- (iminocarbonil) ] dioxima, y las diversas bis (iminocarbonil) dioxinas relacionadas con ello se pueden preparar como se describe en Petersen et al., Liebig' s Annalen, 562: 205 29 (1949). La capacidad de RHC 80267 para inhibir la actividad de la lipoproteína lipasa del miocardio es descrita en Carroll et al., Lípidos, 27 305 7 (1992) y Chuang et al., J. Mol. Cell Cardiol., 22: 1009 16 (1990). En otro aspecto de la presente invención, los compuestos de la fórmula I se pueden usar en combinación con un agente anti-obesidad adicional. El agente anti-obesidad adicional en un aspecto es seleccionado del grupo que consiste de un agonista del receptor ß3-adrenérgico, un agonista de colecistocinina A, un inhibidor de la reabsorción de monoamina, un agente simpatomimético, un agente serotoninérgico, un agonista de la dopamina, un agonista o mimético del receptor de la hormona estimuladora de melanocitos, un análogo del receptor de la hormona estimuladora de melanocitos, un receptor antagonista canabionoide, un antagonista de la hormona concentradora de melanina, leptina, un análogo de leptina, un agonista del receptor de leptina, un antagonista de galanina, un inhibidor de lipasa, un agonista de bombesina, un antagonista del neuropéptido Y, un agente tiromimético, deshidroepiandrosterona o un análogo del mismo, un agonista o antagonista del receptor glucocorticoide, un antagonista del receptor de orexina, un antagonista de la proteína de enlace de urocortina, un agonista del receptor del péptido 1 tipo glucagón, y un factor neurotrófico ciliar. En un aspecto adicional, los agentes anti-obesidad comprenden aquellos compuestos seleccionados del grupo que consiste de sibutramina, fenfluramina, dexfenfluramina, bromocriptina, fentermina, efedrina, leptina, fenilpropanolamina pseudoefedrina, ácido {4- [2- (2- [6-aminopiridin-3-il] -2 (R) -hidroxietilamino) etoxi] fenil } acético, ácido { 4 { 2- (2- [6-aminopiridin-3-il] -2 (R) -hidroxietilamino) etoxi] fenil } benzoico, ácido {4-[2-(2{6-aminopiridin-3-il] -2 (R) -hidroxietilamino) etoxi] fenil }propionico, y ácido {4- [2- (2- [6-aminopiridin-3-il] -2 (R) -hidroxietilamino) etoxi] fenoxi} acético . En un aspecto, los compuestos tiromiméticos presentes se pueden administrar en combinación con agentes farmacéuticos útiles para la prevención o tratamiento de diabetes, incluyendo tolerancia a la glucosa dispar, resistencia a la insulina, diabetes mellitus dependiente de la insulina (Tipo I) y diabetes mellitus no dependiente de la insulina (NIDDM o Tipo II) . También se incluye en la prevención o tratamiento de diabetes las complicaciones diabéticas, tal como neuropatía, nefropatía, retinopatía o cataratas. En un aspecto el tipo de diabetes a tratarse es diabetes mellitus no dependiente de la insulina, también conocida como diabetes Tipo II o NIDDM. Los agentes representativos que se pueden usar para tratar diabetes incluyen insulina y análogos de insulina (por ejemplo, LysPro insulina); GLP-1 (7-37) (insulinotropina) y GLP-1 (7-36) —NH2. Los agentes que potencian la secreción de insulina, por ejemplo, eblorpropamida, glibenclamida, tolbutamida, tolazamida, acetohexamida, glipizida, glimepirida, repaglinida, nateglinida, meglitinida; biguanidas: metformina, fenformina, buformina; antagonistas A2 e imidazolinas: midaglizol, isaglidol, deriglidol, idazoxan, efaroxan, fluparoxan; otros secretagogos de la insulina linoglirida, A-4166; glitazonas: ciglitazona, pioglitazona, englitazona, troglitazona, darglitazona, BRL49653; inhibidores de la oxidación de ácidos grasos: clomoxir, etomoxir; inhibidores de a-glucosidasa: acarbosa, miglitol, emiglitato, voglibosa, MDL25,637, camiglibosa, MDL 73,945; ~3-agonistas : BRL 35135, BRL 37344, RO 16-8714, ICI D7114, CL 316,243; inhibidores de fosfodiesterasa: -386,398; agentes que disminuyen los lípidos benfluorex; agentes antiobesidad: fenfiuramina; vanadato y complejos de vanadio (por ejemplo, bis (cisteinamida N-octil) oxovanadio) y complejos de peroxovanadio; antagonistas de amilina; antagonistas de glucagón; inhibidores de gluconeogénesis; análogos de somatostatina; agentes antilipolíticos : ácido nicotínico, acipimox, WAG 994. También se contemplan para usarse en combinación con un compuesto de la presente invención la pramiintida (symlin™) , AC 2993 y nateglinida. Cualquier agente o combinación de agentes se puede administrar como se describe anteriormente. Además, los compuestos de la presente invención se pueden usar en combinación con uno o más inhibidores de aldosa reductasa, inhibidor de DPPIV, inhibidores de glicógeno fosforilasa, inhibidores de sorbitol deshidrogenasa, inhibidores de NHE-1 y/o antagonistas del receptor glucocorticoide. Cualquier compuesto que tenga actividad como un inhibidor de fructosa-1, 6-bisfosfatasa (FBPasa) puede servir como el segundo compuesto en el aspecto de terapia de combinación de la invención actual (por ejemplo, 2-Amino-5-isobutil-4-{2-[5-(N,N'-bis ( (S)-l-etoxicarbonil) etil) fosfonamido] furanil } tiazoles) . La FBPasa es una enzima reguladora clave en la gluconeogénesis, la trayectoria metabólica por la cual el hígado sintetiza la glucosa de los precursores de 3-carbono. El término inhibidor de FBPasa se refiere a compuestos que inhiben la actividad de la enzima FBPasa y con ello bloquean la conversión de fructosa-1, 6-bisfosfato, el sustrato de la enzima, a fructosa 6-fosfato. La inhibición de FBPasa se puede determinar directamente al nivel de la enzima por aquellos expertos en la técnica de acuerdo con metodología estándar (por ejemplo, Gidh-Jain M, et al., J Biol Chem. 1994, 269 (44) :27732-8) . Alternativamente, la inhibición de FBPasa se puede evaluar de acuerdo con metodología estándar al medir la inhibición de la producción de glucosa por hepatocitos aislados o en un hígado con perfusión, o al medir la disminución de glucosa en la sangre en animales normales o diabéticos (por ejemplo, Vincent et al., Diabetologia . 1996, 39 (10) : 1148-55. ; Vincent MF, Marangos PJ, Gruber HE, Van den Berghe G, Diabetes 1991 40 (10) : 1259-66) . En algunos casos, la activación metabólica in vivo de un compuesto se puede requerir para generar el inhibidor de FBPasa. Esta clase de compuestos puede estar inactiva en la selección de la inhibición de la enzima, puede o no estar activa en los hepatocitos, pero está activa in vivo como es evidente por la disminución de glucosa en modelos normales, de ratas en ayuno y/o en modelos animales de diabetes. Una variedad de inhibidores de FBPasa se describen y se mencionan a continuación; sin embargo, otros inhibidores de FBPasa se conocerán por aquellos expertos en la técnica. Gruber et al., patente de E.U.A. No. 5,658,889 describió el uso de inhibidores del sitio AMP de FBPasa para tratar diabetes; WO 98/39344 y patente de E.U.A. No. 6,284,748 describen inhibidores de purina; WO 98/39343 y patente de E.U.A. No. 6,110,903 describen inhibidores de benzotiazol para tratar diabetes; WO 98/39342 y patente de E.U.A. No. 6,054,587 describen inhibidores de indol para tratar diabetes; y WO 00/14095 y patente de E.U.A. No. 6,489476 describen inhibidores heteroaromáticos de fosfonato para tratar diabetes. Otros inhibidores de FBPasa se describen en Wright et al., J Med Chem. 2002 45 ( 18 ): 3865-77 y WO 99/47549. Los compuestos tiromiméticos también se pueden usar en combinación con sulfonilureas tales como amaril, aliburida, glucotrol, clorpropamida, diabinese, tolazamida, tolinasa, acetohexamida, glipizida, tolbutamida, orinasa, glimepirida, DiaBeta, micronasa, glibenclamida, y gliclazida. Los compuestos tiromiméticos también se pueden usar en combinación con agentes antihipertensivos. Cualquier agente anti-hipertensivo se puede usar como el segundo agente en tales combinaciones. Ejemplos de los productos actualmente comercializados que contienen agentes antihipertensivos incluyen bloqueadores del canal de calcio, tales como Cardizem, Adalat, Calan, Cardene, Covera, Dilacor, DynaCirc, Procardia XL, Sular, Tiazac, Vascor, Verelan, Isoptin, Nimotop, Norvasc, y Plendil; inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), tales como Accupril, Altace, Captopril, Lotensin, Mavik, Monopril, Prinivil, Univasc, Vasotec y Zestril. Ejemplos de compuestos que se puede usar en combinación con los compuestos de la presente invención para prevenir o tratar osteoporosis incluyen: agentes anti-resorción incluyendo progestinas, polifosfonatos, bisfosfonato (s) , agonistas/antagonistas de estrógenos, estrógeno, combinaciones de estrógeno/progestina, Premarin, estrona, estriol o 17a- o 17ß-etinil estradiol) ; progestinas incluyendo algestona acetofenida, altrenogest, acetato de amadinona, acetato de anagestona, acetato de clormadinona, cingestol, acetato de clogestona, acetato de clomegestona, acetato de delmadinona, desogestrel, dimethisterona, dihidrogesterona, etinerona, diacetato de etinodiol, etonogestrel, acetato de flurogestona, gestaclona, gestodene, caproato de gestonorona, gestrinona, haloprogesterona, caproato de hidroxiprogesterona, levonorgestrel, linestrenol, medrogestona, acetato de medroxiprogesterona, acetato de melengestrol, diacetato de metinodiol, noretindrona, acetato de noretindrona, noretinodrel, norgestimato, norgestomet, norgestrel, fenpropionato de oxogestona, progesterona, acetato de quingestanol, quingestrona, y tigestol; y polifosfonatos inhibidores de la resorción del hueso incluyendo polifosfonatos tales como del tipo descrito en la patente de E.U.A. No. 3,683,080, la descripción de la cual se incorpora en la presente como referencia. Ejemplos de polifosfonatos incluyen difosfonatos gemínales (también referidos como bis-fosfonatos) , tiludronato disodio, ácido ibandrónico, alendronato, resindronato, ácido zoledrónico, ácido 6-amino-l-hidroxi-hexiliden-bisfosfónico y ácido 1-hidroxi-3 (metilpentilamino) -propiliden-bisfosfónico. Las sales, co-cristales y esteres de los polifosfonatos se incluyen similarmente. Los ejemplos específicos incluyen ácido etano-1-hidroxi 1, 1-difosfónico, ácido metano difosfónico, ácido pentano-l-hidroxi-1, 1-difosfónico, ácido metano dicloro difosfónico, ácido metano hidroxi difosfónico, ácido etano-l-amino-1, 1-difosfónico, ácido etano-2-amino-l, 1-difosfónico, ácido propano-3-amino-l-hidroxi-l, 1-difosfónico, ácido propano-N, N-dimetil-3-amino-l-hidroxi-l, 1-difosfónico, ácido propano-3, 3-dimetil-3-amino-l-hidroxi-l, 1-difosfónico, ácido fenil amino metano difosfónico, ácido N, -dimetilamino metano difosfónico, ácido N (2-hidroxietil) amino metano difosfónico, ácido butano-4-amino-l-hidroxi-l, 1-difosfónico, ácido pentano-5-amino-l-hidroxi- -1, 1-difosfónico, y ácido hexano-6-amino-1-hidroxi-1, 1-difosfónico . El agonista/antagonista de estrógenos incluye ácido 3- (4- (1, 2-difeni1-but-1-enil) -fenil) -acrílico, tamoxifen: (etanamina, 2- (-4- (1, 2-difenil-1-butenil) fenoxi) -N, N-dimetil, (Z)-2-, 2-hidroxi-l, 2, 3-propanotricarboxilato (1 : 1) ) y compuestos relacionados los cuales se describen en la patente de E.U.A. No. 4,536,516, la descripción de la cual se incorpora en la presente como referencia, 4-hidroxi tamoxifen, el cual se describe en la patente de E.U.A. No. 4,623,660, la descripción de la cual se incorpora en la presente como referencia, raloxifeno: (metanona, (6-hidroxi-2- (4-hidroxifenil)benzo[b]tien-3-il) (4-(2-(l-piperidinil) etoxi) fenil) -clorohidrato) el cual se describe en la patente de E.U.A. No. 4,418,068, la descripción de la cual se incorpora en la presente como referencia, toremifeno: (etanamina, 2- (4- ( 4-cloro-1, 2-difeni1-1-butenil) fenoxi) -N, N-dimetil— , (Z)-, 2-hidroxi-l, 2, 3-propanotricarboxilato (1:1) el cual se describe en la patente de E.U.A. No. 4,996,225, la descripción de la cual se incorpora en la presente como referencia, centcroman: 1- (2- ( (4- (-metoxi-2, 2 , dimetil-3-fenil-croman-4-il) -fenoxi) -etil) -pirrolidina, el cual se describe en la patente de E.U.A. No. 3,822,287, la descripción de la cual se incorpora en la presente como referencia, levormeloxifeno, idoxifeno: (E) -1- (2- (4- (1- (4-iodo-fenil) -2-fenil-but-1-enil) -fenoxi) -etil) -pirrolidinona, el cual se describe en la patente de E.U.A. No. 4,839,155, la descripción de la cual se incorpora en la presente como referencia, 2- (4-metoxi-fenil) -3- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenoxi] -benzo [b] tiofen-6-ol el cual se describe en la patente de E.U.A. No. 5,488,058, la descripción de la cual se incorpora en la presente como referencia, 6- (4-hidroxi-fenil) -5- (4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -bencil) -naftalen-2-ol, el cual se describe en la patente de E.U.A. No. 5,484,795, la descripción de la cual se incorpora en la presente como referencia, (4-(2-(2-aza-biciclo[2.2.1] hept-2-il) -etoxi) -fenil) - (6-hidroxi-2- ( -hidroxi-fenil) -benzo [b] tiofen-3-il) -metanona el cual se describe, junto con métodos de preparación, en la publicación PCT no. WO 95/10513 cedida a Pfizer Ine, TSE-424 (Wyeth-Ayerst Laboratories) y arazoxifeno, cis-6- (4-fluoro-fenil) -5- (4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftaleno-2-ol; (-) -cis-6-fenil-5- (4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -fenil) -5, 6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2-ol (también conocido como lasofoxifeno) ; cis-6-fenil-5- (4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -fenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftaleno-2-ol ; cis-1- (6' -pirrolodinoetoxi-3' -piridil) -2-fenil-6-hidroxi-l, 2,3,4-tetrahidronaftaleno; 1- (4' -pirrolidinoetoxifenil) -2- (4"-fluorofenil) -6-hidroxi-1 , 2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; cis-6- (4-hidroxifenil) -5- (4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenil) -5,6,7, 8-tetrahidro-naftaleno-2-ol; 1- (4' -pirrolidinoletoxifenil) -2-fenil-6-hidroxi-l, 2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 2-fenil-3-aroil-benzotiofeno y 2-fenil-3-aroilbenzotiofeno-l-óxido. Otros agentes anti-osteoporosis, los cuales se pueden usar como el segundo agente en combinación con un compuesto de la presente invención, incluyen, por ejemplo, lo siguiente: parahormona de la tiroides (PTH) (un agente anabólico de los huesos) ; secretagogos de la parahormona de la tiroides (PTH) (ver, por ejemplo, patente de E.U.A. No. 6,132,774), particularmente antagonistas del receptor de calcio; calcitonina; y vitamina D y análogos de vitamina D. Agentes anti-osteoporosis adicionales incluyen un modulador receptor de andrógenos selectivo (SARM) . Ejemplos de SARM adecuados incluyen compuestos tales como acetato de ciproterona, clormadinona, flutamida, hidroxiflutamida, bicalutamida, nilutamida, espironolactona, derivados de 4- (trifluorometil ) -2 ( ÍH) -pirrolidino [3, 2-g] quinolina, derivados de 1, 2-dihidropiridino [5, 6-g] quinolina y derivados de piperidino [3, 2-g] quinolinona . Otros ejemplos incluyen cipterona, también conocido como ( lb, 2b) -6-cloro-l, 2-dihidro-17-hidroxi-3' -H-ciclopropa [ 1, 2] pregna-1, 4, 6-trieno-3, 20-diona se describe en la patente de E.U.A. No. 3,234,093. La clormadinona, también conocida como 17- (acetiloxi) -6-cloropregna-4 , 6-dieno-3, 20-diona, en su forma de acetato, actúa como un anti-andrógeno y se describe en la patente de E.U.A. No. 3,485,852. Nilutamida, también conocido como 5,5-dimetil-3- [4-nito-3- (trifluorometil) fenil] -2, -imidazolidindiona y por el nombre comercial Nilandron® se describe en la patente de E.U.A. No. 4,097,578. Flutamida, también conocido como 2-metil-N- [4-nitro-3- (trifluorometil) fenil] propanamida y el nombre comercial Eulexin® se describe en la patente de E.U.A. No. 3,847,988.

Bicalutamida, también conocido como 4' -ciano-a' , a' , a' -trifluoro-3- (4-fluorofenilsulfonil) -2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluidida y el nombre comercial Casodex® es descrito en EP-100172. Los enantiómeros de biclutamida se discuten por Tucker y Chesterton, J. Med. Chem. 1988, 31, 885-887. La hidroxiflutamida, un antagonista conocido del receptor de andrógenos en la mayoría de los tejidos, se ha sugerido para funcionar como un SARM para efectos sobre la producción de IL-6 por osteoblastos como es descrito en Hofbauer et al. J. Bone Miner. Res. 1999, 14, 1330-1337. Los SARM adicionales se han descrito en la patente de E.U.A. No. 6,017,924; WO 01/16108, WO 01/16133, WO 01/16139, WO 02/00617, WO 02/16310, publicación de la solicitud de patente de E.U.A. No. US 2002/0099096, publicación de la solicitud de patente de E.U.A. No. US 2003/0022868, WO 03/011302 y WO 03/011824. Todas las referencias anteriores se incorporan en la presente como referencia.

Formulaciones Las cantidades de dosis unitaria y la programación de la dosis para las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden determinar al usar métodos bien conocidos en la técnica. En un aspecto, los compuestos de la invención se administran oralmente en una dosis total diaria de alrededor de 0.375 µg/kg/día hasta alrededor de 3.75 mg/kg/día. En otro aspecto la dosis diaria total es desde alrededor de 3.75 µg/kg/día hasta alrededor de 0.375 mg/kg/día. En otro aspecto la dosis diaria total es desde alrededor de 3.75 µg/kg/día hasta alrededor de 37.5 µg/kg/día. En otro aspecto la dosis diaria total es desde alrededor de 3.75 µg/kg/día hasta alrededor de 60 µg/kg/día. En un aspecto adicional el rango de dosis es desde 30 µg/kg/día hasta 3.0 mg/kg/día. En un aspecto, los compuestos de la invención se administran oralmente en una dosis unitaria de alrededor de 0.375 µg/kg hasta alrededor de 3.75 mg/kg. En otro aspecto la dosis unitaria es desde alrededor de 3.75 µg/kg hasta alrededor de 0.375 mg/kg. En otro aspecto la dosis unitaria es desde alrededor de 3.75 µg/kg hasta alrededor de 37.5 µg/kg. En otro aspecto la dosis unitaria es desde alrededor de 3.75 µg/kg hasta alrededor de 60 µg/kg. En un aspecto, los compuestos de la invención se administran oralmente en una dosis unitaria de alrededor de 0.188 µg/kg hasta alrededor de 1.88 mg/kg. En otro aspecto la dosis unitaria es desde alrededor de 1.88 µg/kg hasta alrededor de 0.188 mg/kg. En otro aspecto la dosis unitaria es desde alrededor de 1.88 µg/kg hasta alrededor de 18.8 µg/kg. En otro aspecto la dosis unitaria es desde alrededor de 1.88 µg/kg hasta alrededor de 30 µg/kg. En un aspecto, los compuestos de la invención se administran oralmente en una dosis unitaria de alrededor de 0.125 µg/kg hasta alrededor de 1.25 mg/kg. En otro aspecto la dosis unitaria es desde alrededor de 1.25 µg/kg hasta alrededor de 0.125 mg/kg. En otro aspecto la dosis unitaria es desde alrededor de 1.25 µg/kg hasta alrededor de 12.5 µg/kg. En otro aspecto la dosis unitaria es desde alrededor de 1.25 µg/kg hasta alrededor de 20 µg/kg. En una modalidad la dosis unitaria se administra una vez al día. En otra modalidad la dosis unitaria se administra dos veces al día. En otra modalidad la dosis unitaria se administra tres veces al día. En otra modalidad la dosis unitaria se administra cuatro veces al día . La dosis se refiere al equivalente del ácido libre. El uso de preparaciones de liberación controlada para controlar la tasa de liberación del ingrediente activo se puede preferir. La dosis diaria se puede administrar en dosis múltiples divididas durante el periodo de un día. Las dosis y programas de dosis se pueden ajustar a la forma del fármaco o forma de suministro usado. Por ejemplo, dosificaciones diferentes y programas de dosis se pueden usar cuando la forma del fármaco está en una forma de liberación controlada o suministro intravenoso se usa con una forma líquida. Los compuestos de esta invención cuando se usan en combinación con otros compuestos o agentes se pueden administrar como una dosis diaria o una fracción apropiada de la dosis diaria (por ejemplo, bid) . La administración de los compuestos de esta invención puede suceder en o cerca del tiempo en el cual el otro compuesto o agente se administra o en un tiempo diferente. Cuando compuestos de esta invención se usan en combinación con otros compuestos o agentes, el otro compuesto o agente (por ejemplo, atorvastatina) se puede administrar a la dosis aprobada o a una dosis inferior. Para los propósitos de esta invención, los compuestos se pueden administrar por una variedad de medios incluyendo oralmente, parenteralmente, por inhalación incluyendo pero no limitado a rocío nasal, tópicamente, implantables o rectalmente en formulaciones que contienen portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables. El término parenteral como se usa aquí, incluye inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramusculares, e intra-arteriales con una variedad de técnicas de infusión. La inyección intra-arterial e intravenosa como se usa en la presente incluye administración a través de catéteres. Administración oral se prefiere generalmente. Las composiciones farmacéuticas que contienen el ingrediente activo pueden estar en cualquier forma adecuada para el método de administración pretendido. Cuando se usen para uso oral por ejemplo, tabletas, peletizados, trosciscos, grageas, suspensiones acuosas o en aceite, polvos o granulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o suaves, jarabes o elíxires se pueden preparar. Las composiciones pretendidas para uso oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la manufactura de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes incluyendo agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservadores, con objeto de suministrar una preparación de sabor agradable. Tabletas y peletizados que contienen el ingrediente activo en mezcla con un excipiente farmacéuticamente aceptable no tóxico, los cuales son adecuados para la manufactura de tabletas son aceptables. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio o sodio, lactosa, fosfato de calcio o sodio; agentes de granulación y desintegración, tales como almidón de maíz, o ácido algínico; agentes de enlace, tales como almidón, gelatina o acacia; y agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Tabletas y peletizados pueden estar recubiertos o sin recubrir por técnicas conocidas incluyendo microencapsulación para retardar la desintegración y adsorción en el tracto gastrointestinal y suministrar con ello una acción sostenida durante un periodo prolongado. Por ejemplo, un material con retardo en tiempo tales como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solo o con una cera se puede emplear. Las formulaciones para uso oral también se pueden 4 presentar como cápsulas de gelatina dura donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina suave en donde el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio de aceite, tales como aceite de cacahuate, parafina líquida o aceite de olivo. Las suspensiones acuosas de la invención contienen los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la manufactura de suspensiones acuosas. Tales excipientes incluyen un agente de suspensión, tales como carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma acacia, y agentes de dispersión o humectantes tales como un fosfátido que se presenta naturalmente (por ejemplo, lecitina), un producto de condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso (por ejemplo, estearato de polioxietileno), un producto de condensación de óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga (por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol) , un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un anhídrido de hexitol (por ejemplo, monooleato de polioxietileno sorbitán). La suspensión acuosa también puede contener uno o más conservadores tales como etil o n-propil p-hidroxi-benzoato, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes y uno o más agentes edulcorantes, tales como sucrosa o sacarina. Las suspensiones en aceite se pueden formular al suspender el ingrediente activo en un aceite vegetal, tales como aceite de cacahuate, aceite de olivo, aceite de ajonjolí o aceite de coco, o en aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones orales pueden contener un agente espesante, tales como cera de abejas, parafina dura, o alcohol cetílico. Agentes edulcorantes, tales como aquellos antes establecidos, y agentes saborizantes se pueden agregar para suministrar una preparación oral de sabor agradable. Estas composiciones se pueden conservar por la adición de un antioxidante tales como ácido ascórbico. Polvos dispersables, peletizados, y granulos de la invención adecuados para la preparación de una suspensión acuosa por la adición de agua suministra el ingrediente activo en mezcla con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión, y uno o más conservadores. Los agentes adecuados dispersantes o humectantes y agentes de suspensión se ejemplifican por aquellos antes descritos. Excipientes adicionales, por ejemplo agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes, también pueden estar presentes. Las composiciones farmacéuticas también pueden estar en forma de emulsions de aceite en agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal, tales como aceite de olivo o aceite de cacahuate, un aceite mineral, tales como parafina líquida, o una mezcla de estos. Los agentes de emulsificación adecuados incluyen gomas que se presentan naturalmente, tales como goma acacia y goma de tragacanto, fosfátidos que se presentan naturalmente, tales como lecitina de soya, esteres o esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, tales como monooleato de sorbitán, y productos de condensación de estos esteres parciales con óxido de etileno, tales como monooleato de polioxietileno sorbitán. La emulsión también puede contener agentes saborizantes y edulcorantes. Los jarabes y elíxires se puede formular con agentes edulcorantes, tales como glicerol, sorbitol o sucrosa. Tales formulaciones también pueden contener un desemulsionante, un conservador, un saborizante o un agente colorante. En otro aspecto las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de una preparación inyectable estéril, tales como una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con el arte conocido al usar aquellos agentes adecuados de dispersión o humectación y agentes de suspensión los cuales se han mencionado anteriormente. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión estéril inyectable en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, tales como una solución en 1,3-butano-diol o preparado como un polvo liofilizado. Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear están el agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, se pueden emplear convencionalmente aceites fijos estériles como un solvente o medio en suspensión. Para este propósito cualquier aceite blando fijo se puede emplear incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como ácido oleico se pueden similarmente usar en la preparación de inyectables. La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con el material portador para producir una forma de dosis sencilla variará dependiendo del huésped tratado y el modo particular de administración. Por ejemplo, una formulación con liberación en tiempo pretendida para administración oral a humanos puede contener de 0.2 a 2000 µmol (aproximadamente 0.1 a 1000 mg) del material activo compuesto con una cantidad adecuada y conveniente de material portador la cual puede variar desde alrededor de 5 hasta alrededor de 99.9% de las composiciones totales. Se prefiere que la composición farmacéutica sea preparada, lo cual proporciona cantidades fácilmente mesurables para administración. Por ejemplo, una solución acuosa pretendida para infusión intravenosa debe contener desde alrededor de 0.05 hasta alrededor de 500 µmol (aproximadamente 0.025 a 250 mg) del ingrediente activo por mililitro de solución con objeto de que la infusión de un volumen adecuado a una relación de alrededor de 30 mL/h pueda suceder . Como se señala anteriormente, las formulaciones adecuadas para administración oral se pueden presentar como unidades discretas tales como cápsulas, saquitos, peletizados, o tabletas cada una que contiene una cantidad predeterminada del ingrediente activo; como un polvo o granulos; como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o como una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite. El ingrediente activo también se puede administrar como un bolo, electuario o pasta. Una tableta se puede hacer por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes adicionales. Las tabletas comprimidas se pueden preparar al comprimir en una máquina adecuada el ingrediente activo en una forma de flujo libre tales como un polvo o granulos, mezclados opcionalmente con un aglutinante (por ejemplo, povidona, gelatina, hidroxipropilmetil celulosa) , lubricante, diluyente inerte, conservador, desintegrante (por ejemplo, glicolato de almidón de sodio, povidona reticulada, carboximetil celulosa de sodio reticulada), agente dispersante o tensoactivo. Las tabletas moldeadas se pueden hacer al moldear en una máquina adecuada una mezcla del compuesto pulverizado humedecido con un diluyente líquido inerte. Las tabletas pueden suministrarse opcionalmente con un recubrimiento entérico, para suministrar la liberación en partes del intestino diferentes al estómago. Esto es particularmente ventajoso con los compuestos de la presente invención cuando tales compuestos son susceptibles a hidrólisis acida. Las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la presente invención se pueden administrar por medios de liberación controlada o liberación retardada. Los productos farmacéuticos de liberación controlada tienen la meta común de mejorar la terapia de fármacos sobre la que se logra con sus contrapartes de liberación no controlada. Idealmente, el uso de una preparación de liberación controlada óptimamente diseñada en el tratamiento médico, se caracteriza por un mínimo de principio activo que se emplea para tratar o conbtrolar la condición en una cantidad mínima de tiempo. Las ventajas de las formulaciones de liberación controlada incluyen: 1) actividad prolongada del fármaco; 2) frecuencia de dosificación reducida; 3) cumplimeinto mejorado por el paciente; 4) uso de menos fármaco en total; 5) reducción en los efectos colaterales locales o sistémicos; 6) minimización de la acumulación de fármacos; 7) reducción en las fluctuaciones en el nivel de sangre; 8) mejora en eficacia de tratamiento; 9) reducción ed la potenciación o pérdida de la actividad del fármaco; y 10) mejora en velocidad de control de enfermedades o condiciones. (Kim, Controlled Reléase Dosage Form Design, 2 Technomic Publishing, Lancaster, Pa . : 2000). Las formas de dosificación convencionales proporcionan generalmente una liberación rápida o inmediata del fármaco a partir de la formulación. Dependiendo de la farmacología y farmacocinética del fármaco, el uso de formas de dosificación convencionales puede conducir a fluctuaciones amplias en las concentraciones del fármaco en la sangre de un paciente y otros tejidos. Estas fluctuaciones pueden impactar diversos parámetros, tales como frecuencia de dosis, comienzo de la acción, duración de la eficacia, mantenimiento de los niveles terapéuticos en la sangre, toxicidad, efectos colaterales, y los similares. Ventajosamente, las formulaciones de liberación controlada se pueden usar para controlar el comienzo de acción de un fármaco, la duración de la acción, los niveles en plasma dentro de la ventana terapéutica, y niveles pico en la sangre. En particular, las formas de dosificación o formulaciones de liberación controlada o prolongada se pueden usar para asegurar que la efectividad máxima de un fármaco se logra mientras se minimizan los efectos adversos potenciales y las preocupaciones de seguridad, lo cual puede suceder tanto bajo dosificación de un fármaco (esto es, va debajo de los niveles terapéuticos mínimos) así como superar el nivel de toxicidad del fármaco.

La mayoría de las formulaciones de liberación controlada se diseñan para liberar inicialmente una cantidad de fármaco (ingrediente activo) que produce rápidamente el efecto terapéutico deseado, y gradual y continuamente liberar otras cantidades de fármaco para conservar este nivel de efecto terapéutico o profiláctico por un periodo prolongado de tiempo. Con objeto de mantener este nivel de fármaco constante en el cuerpo, el fármaco debe liberarse de la forma de dosificación a una relación que reemplazará la cantidad de fármaco que se metaboliza y excreta del cuerpo. La liberación controlada de un ingrediente activo se puede estimular por diversas condiciones incluyendo, pero no limitado a, pH, fuerza iónica, presión osmótica, temperatura, enzimas, agua, y otras condiciones o compuestos fisiológicos. Una variedad de formas de dosificación conocidas de liberación controlada o prolongada, formulaciones, y dispositivos se pueden adaptar para uso con las composiciones de la invención. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos en las patentes de E.U.A. Nos. 3,845,770 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 4,008,719; 5,674,533 5,059,595; 5,591,767; 5,120,548; 5,073,543; 5,639,476 5,354,556; 5,733,566; y 6,365,185 Bl; cada una de las cuales se incorpora en la presente como referencia. Estas formas de dosificación se pueden usar para suministrar la liberación lenta o controlada de uno o más ingredientes activos al usar, por ejemplo, hidroxipropilmetil celulosa, otras matrices de polímero, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos (tales como OROS® (Alza Corporation, Mountain View, Calif. USA)), recubrimientos multicapas, micropartículas, liposomas, o microesferas o una combinación de los mismos para suministrar el pefil de liberación deseado en proporciones variables. Adicionalmente, materiales de intercambio iónico se pueden usar para preparar formas inmovilizadas de composiciones de la invención y así efectuar el suministro controlado del fármaco. Ejemplos de intercambiadores ed aniones específicos incluyen, pero no se limitan a, DUOLITE A568 y DUOLITE AP143 (Rohm & Haas, Spring House, Pa . USA) . Una modalidad de la invención encompasses una forma de dosificación unitaria la cual comprende un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable, o un polimorfo, solvato, hidrato, dehidrato, co-cristal, forma anhidra, o amorfa del mismo, y uno o más excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables, en donde la composición farmacéutica o forma de dosificación se formula para liberación controlada. Las formas de dosificación específcas utilizan un sistema de suministro osmótico de fármacos. Un sistema de suministro osmótico de fármacos particular y bien conocido se refiere como OROS (Alza Corporation, Mountain View, Calif. USA). Esta tecnología puede adaptarse fácilmente para el suministro de compuestos y composiciones de la invención. Diversos aspectos de la tecnología se describen en las patentes de E.U.A. Nos. 6,375,978 Bl; 6,368,626 B 1; 6,342,249 Bl; 6,333,050 B2; 6,287,295 Bl; 6,283,953 Bl; 6,270,787 Bl; 6,245,357 Bl; y 6,132,420; cada una de las cuales se incorpora en la presente como referencia. Las adaptaciones específicas de OROS que se pueden usar para administrar compuestos y composiciones de la invención incluyen, pero no se limitan a, el OROS de Empuje-Tiro, Empuje-Tiro Retardado, Empuje-Tiro Multi-Capas, y Sistemas de Tubo-Empuje, todos los cuales son bien conocidos. Sistemas OROS adicionales que se pueden usar para el suministro oral controlado de compuestos y composiciones de la invención incluyen OROS-CT y L-OROS . Id.; ver también, Delivery Times, vol. II, issue II (Alza Corporation). Las formas de dosificación oral OROS convencionales se hacen al comprimir un polvo de fármaco (por ejemplo, una composición de un mimético T3 de la presente invención) en una tableta dura, recubrir la tableta con derivados de celulosa para formar una membrana semi-permeable, y luego perforar un orificio en el recubrimiento (por ejemplo, con un láser) . (Kim, Controlled Reléase Dosage Form Design, 231-238 Technomic Publishing, Lancaster, Pa . 2000). La ventaja de tales formas de dosificación es que la tasa de suministro del fármaco no está influenciada por condiciones fisiológicas o experiméntale. Incluso un fármaco con una solubilidad dependiente del pH se puede suministrar a una relación constante independientemente del pH del medio de suministro. Pero debido a que se suministran estas ventajas por una acumulación de la presión osmótica dentro de la forma de dosificación después de la administración, los sistemas de suministro de fármaco OROS no se pueden usar para suministrar efectivamente fármacos con baja solubilidad en agua. Una forma específica de dosificación de la invención comprende: una pared que define una cavidad, la pared tiene un orificio de salida formado o que se forma en ella y al menos una porción de la pared es semipermeable; una capa expansible localizada dentro de la cavidad alejada desde el orificio de salida y en comunicación fluida con la porción semipermeable de la pared; una capa de fármaco seca o en estado sustancialmente seco localizada dentro de la cavidad adyacente al orificio de salida y en una relación de contacto directo o indirecto con la capa expansible; y una capa que promueve el flujo interpuesta entre la superficie interior de la pared y al menos la superficie externa de la capa de fármaco localizada dentro de la cavidad, en donde la capa de fármaco comprende un compuesto de la presente invención, incluyendo un polimorfo, solvato, hidrato, dehidrato, co-cristal, forma anhidra, o amorfa del mismo. Ver las patentes de E.U.A. No. 6,368,626, la totalidad de la cual se incorpora en la presente como referencia. Otra forma específica de dosificación de la invención comprende: una pared que define una cavidad, la pared tiene un orificio de salida formado o que se forma en ella y al menos una porción de la pared es semipermeable; una capa expansible localizada dentro de la cavidad alejada desde el orificio de salida y en comunicación fluida con la porción semipermeable de la pared; una capa de fármaco localizada dentro de la cavidad adyacente al orificio de salida y en una relación de contacto directo o indirecto con la capa expansible; la capa de fármaco que comprende un líquido, formulación de agente activo absorbida en partículas porosas, las partículas porosas se adaptan para resistir fuerzas de compactación suficientes para formar una capa de fármaco compactada sin exudación importante de la formulación líquida de agente activo, la forma de dosificación tiene opcionalmente una capa de placebo entre el orificio de salida y la capa de fármaco, en donde la formulación del agente activo comprende un compuesto de la presente invención, incluyendo un polimorfo, solvato, hidrato, dehidrato, co-cristal, forma anhidra, o amorfa del mismo. Ver la patente de E.U.A. No. 6,342,249, la totalidad de la cual se incorpora en la presente como referencia. Sistema Transdérmico de Suministro: Las formulaciones de liberación controlada de la presente invención se pueden formular como un sistema transdérmico de suministro, tales como parches transdérmicos. En ciertas modalidades de la presente invención, un parche transdérmico comprende un compuesto de la presente invención contenido en un depósito o una matriz, y un adhesivo el cual permite al dispositivo transdérmico adherirse a la piel, permitiendo el paso del agente activo desde el dispositivo transdérmico a través de la piel del paciente. Una vez que el compuesto ha penetrado la capa de la piel, se absorbe el fármaco dentro del torrente sanguíneo donde ejerce los efectos farmacéuticos deseados. El parche transdérmico libera el compuesto de la presente invención en una forma de liberación controlada, tal que los niveles de sangre del compuesto de la presente invención se mantengan en un nivel terapéuticamente efectivo a través del periodo de dosificación, y los niveles en la sangre del compuesto de la presente invención se mantienen a una concentración que es suficiente para reducir los efectos colaterales asociados con formas de dosificación de liberación inmediata pero no suficiente para negar la efectividad terapéutica del compuesto. Transdérmico se refiere al suministro de un compuesto por el paso a través de la piel o el tejido de la mucosa y dentro del torrente sanguíneo. Existen cuatro tipos principales de parches transdérmicos abajo listados. 1. Fármaco en el Adhesivo de Capa Sencilla: La capa de adhesivo de este sistema también contiene el fármaco. En este tipo de parche la capa de adhesivo no solamente sirve para adherir las diversas capas juntas, junto con el sistema completo a la piel, sino también es responsible de la liberación del fármaco. La capa de adhesivo está rodeada por un revestimiento temporal y un respaldo. 2. Fármaco en el Adhesivo Multi-capa: El fármaco en el adhesivo multi-capa es similar al sistema de capa sencilla en que ambas capas del adhesivo también son responsables de la liberación del fármaco. El sistema multi-capas es diferente sin embargo en que agrega otra capa del adhesivo en el fármaco, usualmente separada por una membrana (pero no en todos los casos). Este parche también tiene una capa de revestimiento temporal y un respaldo permanente. 3. Depósito: A diferencia de los sistemas de fármaco en el adhesivo de capa sencilla y de multi-capas, el sistema de depósito transdérmico tiene una capa de fármaco separada. La capa de fármaco es un compartimiento de líquido que contiene una solución o suspensión de fármaco separada por la capa de adhesivo. Este parche también se soporta por la capa de respaldo. 4. Matriz: El sistema de matriz tiene una capa de fármaco de una matriz semisólida que confien una solución o suspensión de fármaco. La capa de adhesivo en este parche rodea la capa de fármaco que se encima parcialmente en ella.

Otros modos de suministro transdérmico se conocen en la técnica y se incluyen en la presente invención.

Las formulaciones adecuadas para administración tópica en la boca incluyen grageas que comprenden el ingrediente activo con una base de sabor, usualmente sucrosa y acacia o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte tales como gelatina y glicerina, o sucrosa y acacia; y lavados bucales que comprenden el ingrediente activo en un portador líquido adecuado. Las formulaciones para administración rectal se pueden presentar como un supositorio con una base adecuada que comprende por ejemplo manteca de cacao o un salicilato. Las formulaciones adecuadas para administración vaginal se pueden presentar como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones de rocío que contienen además del ingrediente activo tales portadores como se conocen el la técnica para ser adecuados. Las formulaciones adecuadas para administración parenteral incluyen soluciones de inyección estériles isotónicas acuosas y no acuosas las cuales pueden contener antioxidantes, soluciones amortiguadoras, bacteriostatos y solutos los cuales hacen isotónica a la formulación con la sangre del receptor pretendido; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas las cuales pueden incluir agentes de suspensión y agentes de espesamiento. Las formulaciones se pueden presentar en recipientes sellados de dosis unitaria o de dosis múltiples, por ejemplo, ampolletas y viales, y se pueden almacenar en una condición secada por congelación (liofilizada) que requiere solamente de la adición de un portador líquido estéril, por ejemplo agua para inyecciones, inmediatamente antes edl uso. Las soluciones y suspensiones de inyección se pueden preparar a partir de polvos estériles, granulos y tabletas del tipo previamente descrito. En un aspecto las formulaciones de dosificación unitaria son aquellas que contienen una dosis diaria o unidad, subdosis diaria, o una fracción apropiada de la misma, de un fármaco. Se entenderá, sin embargo, que el nivel específico de dosis para cualquier paciente en particular dependerá de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto específico empleado; la edad, peso corporal, salud en general, sexo y dieta del individuo a tratarse; el tiempo y vía de administración; la velocidad de excreción; otros fármacos los cuales se han administrado previamente; y la severidad de la enfermedad en particular que se somete a terapia, como se entenderá por aquellos expertos en la técnica.

Síntesis de Compuestos Útiles en la Presente Invención Los compuestos en esta invención se pueden preparar por los procesos descritos en los procedimientos importantes publicados en las bibliografías que se usan por aquellos expertos en la técnica. Los compuestos que contienen ácido carboxílico y compuestos relacionados se pueden preparar como se describe en la Patente de E.U.A Nos. 6,465,687 y 6,747,048, Solicitud de Publicación E.U.A. Nos. 2004/0097589, 2004/0116387, 2004/0220147, y 2005/0004184, WO 00/07972, WO 01/36365, y WO 2004/007430, cada una incorporada en la presente como referencia. Además, los siguientes Esquemas de reacción se pueden usar para preparar compuestos que contienen fósforo. Debe entenderse que los siguientes Esquemas de reacción se proporcionan únicamente para el propósito de ilustración y no limitan la invención la cual se define por las reivindicaciones. En todas las estructuras aplicables contenidas en los Esquemas de Reacción descritos en esta invención, PG se refiere a un grupo protector y FG se refiere a un grupo funcional que se puede transformar en T. La protección y desprotección en los Esquemas de Reacción se puede llevar a cabo de acuerdo con los procedimientos generalmente conocidos en la técnica (por ejemplo, "Protecting Groups in Organic Synthesis", 3a. Edición, Wiley, 1999) . Todos los estereoisómeros de los compuestos de la invención actual se contemplan, ya sea en mezcla o en forma pura o sustancialmente pura. Los procesos para la preparación pueden utilizar racematos, enantiómeros o diastereómeros como materiales de partida. Cuando se preparan productos enantioméricos o diastereoméricos, se pueden separar por métodos convencionales por ejemplo, cristalización cromatográfica o fraccionada.

Preparación de un Profármaco de Fosfonato Los profármacos se pueden introducir en diferentes etapas de la síntesis. Más a menudo estos profármacos se hacen a partir de los ácido fosfónicos de Fórmula I debido a su afinidad. Los ácidos fosfónicos de Fórmula I-VII se pueden alquilar con electrófilos tales como halogenuros de alquilo y alquilo sulfonatos bajo condiciones de sustitución nucleofílica para dar esteres de fosfonato. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula I-VII en donde YR11 es un grupo aciloxialquilo se pueden preparar por la alquilación de compuestos de la fórmula I-VII con un halogenuro de aciloxialquilo apropiado (por ejemplo, Cl, Br, I; Phosphorus Sulfur 54:143 (1990); Synthesis 62 (1988)) en la presencia de una base adecuada (por ejemplo, piridina, TEA, diisopropiletilamina) en solventes adecuados tales como DMF (J. Med. Chem. 37:1875 (1994)). El componente de carboxilato de estos halogenuros de aciloxialquilo incluye pero no se limita a acetato, propionato, isobutirato, pivalato, benzoato, carbonato y otros carboxilatos. Los dialquilo acétales de dimetilformamida también se pueden usar para la alquilación de ácidos fosfónicos (Collect. Czech Chem. Commu. 59:1853 (1994)). Compuestos de la fórmula I-VII en donde YR11 es un carbonato cíclico, una lactona o un grupo ftalidilo también se puede sintetizar por alquilación directa de los ácidos fosfónicos libres con halogenuros apropiados en la presencia de una base adecuada tales como NaH o diisopropiletilamina (J. Med. Chem. 38:1372 (1995); J. Med. Chem. 37:1857 (1994); J. Pharm. Sci. 76:180 (1987) ) . Alternativamente, estos profármacos de fosfonato se pueden sintetizar por las reacciones de los diclorofosfonatos correspondientes y un alcohol (Collect Czech Chem. Commun. 59:1853 (1994)). Por ejemplo, un diclorofosfonato reacciona con fenoles sustituidos y alcoholes de arilalquilo en la presencia de una base tales como piridina o TEA para dar los compuestos de la fórmula I en donde YR11 es un grupo arilo (J. Med. Chem. 39:4109 (1996); J. Med. Chem. 38:1372 (1995); J. Med. Chem. 37:498 (1994)) o un grupo arilalquilo (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 38:2345 (1992)). Los profármacos que contienen bisulfuro (Antiviral Res. 22:155 (1993)) se pueden preparar a partir de un diclorofosfonato y 2-hidroxietilbisulfuro bajo condiciones estándar. Diclorofosfonatos también son útiles para la preparación de varias fosfonamidas como profármacos. Por ejemplo, el tratamiento de un diclorofosfonato con amoniaco dad tanto una monofosfonamida y una difosfonamida; el tratamiento de un diclorofosfonato con l-amino-3-propanol da una 1,3-propilfosfonamida cíclica; el tratamiento de un monofenil éster de clorofosfonato con un éster de aminoácidos en la presencia de una base adecuada da un monofenil monofosfonamidato sustituido. Tales diclorofosfonatos reactivos se pueden generar a partir de los ácidos fosfónicos correspondientes con un agente de cloración (por ejemplo, cloruro de tionilo, J. Med. Chem. 1857 (1994); cloruro de oxalilo, Tetrahedron Lett. 31:3261 (1990); pentacloruro de fósforo, Synthesis 490 (1974)). Alternativamente, un diclorofosfonato se puede generar a partir de sus esteres de disilil fosfonato correspondientes (Synth. Commu. 17:1071 (1987)) o esteres de dialquilo fosfonato (Tetrahedron Lett. 24:4405 (1983); Bull. Soc. Chim. 130:485 (1993)). Se vislumbra que los compuestos de la fórmula I-VII pueden ser éster de fosfonato mixto (por ejemplo, esteres de fenilo y bencilo, o esteres de fenilo y aciloxialquilo) incluyendo los esteres mixtos químicamente combinados tales como profármacos combinados de fenilo y bencilo reportados en Bioorg. Med. Chem. Lett. 7:99 (1997). Los diclorofosfonatos también son útiles para la preparación de varias fosfonamidas como profármacos. Por ejemplo, el tratamiento de un diclorofosfonato con una amina (por ejemplo un éster de alquilo aminoácido tales como éster etílico de L-alanina) en la presencia de una base adecuada (por ejemplo trietilamina, piridina, etc.) da la bisfosfonamida correspondiente; el tratamiento de un diclorofosfonato con l-amino-3-propanol da una 1.3-propilfosfonamida cíclica; el tratamiento de un monofenil éster de clorofosfonato con un éster de aminoácidos en la presencia de una base adecuada da un monofenil monofosfonamidato sustituido. Los acoplamientos directos de un ácido fosfónico con una amina (por ejemplo un éster de alquilo aminoácido tal como éster de etilo de L-alanina) también se reportan para dar los bisamidatos correspondientes bajo condiciones de Mukaiyama (J. Am. Chem. Soc., 94:8528 (1972) ) . Los fármacos de SATE (S-acetil tioetil) se pueden sintetizar por la reacción de acoplamiento de los ácidos fosfónicos de Fórmula I y S-acil-2-tioetanol en la presencia de DCC, EDCI o PyBOP (J. Med. Chem. 39:1981 (1996)). Esteres cíclicos de fosfonato de 1,3-propano dioles sustituidos se pueden sintetizar ya sea por reacciones del diclorofosfonato correspondiente con un 1, 3-propanodiol sustituido o por reacciones de acoplamiento al usar reactivos de acoplamiento adecuados (por ejemplo, DCC, EDCI, PyBOP; Synthesis 62 (1988)). Los intermediarios reactivos de diclorofosfonato se pueden preparar a partir de los ácidos correspondientes y agentes de cloración tales como cloruro de tionilo (J. Med. Chem. 1857 (1994)), cloruro de oxalilo (Tetrahedron Lett. 31:3261 (1990)) y pentacloruro de fósforo (Synthesis 490 (1974) ) . Alternativamente, estos diclorofosfonatos también se pueden generar de esteres de disililo (Synth. Commun. 17:1071 (1987)) y esteres de dialquilo (Tetrahedron Lett. 24:4405 (1983); Bull. Soc. Chim. Fr. , 130:485 (1993) ) . Alternativamente, estos esteres cíclicos de fosfonato de 1,3-propano dioles sustituidos se preparan a partir de ácidos fosfónicos por acoplamiento con dioles bajo condiciones de reacción de Mitsunobu (Synthesis 1 (1981); J.Org. Chem. 52:6331 (1992)), y otros reactivos de acoplamiento ácido incluyendo, pero no limitado a, carbodiimidas (Collect. Czech. Chem. Commun. 59:1853 (1994); Bioorg. Med. Chem. Lett. 2:145 (1992); Tetrahedron Lett. 29:1189 (1988)), y sales de benzotriazoliloxitris- (dimetilamino) fosfonio (Tetrahedron Lett. 34:6743 (1993) ) . Los ácidos fosfónicos también se pueden someter a una formación de profármacos cíclicos con acétales cíclicos u ortoésteres cíclicos de propano-1, 3-dioles sustituidos para proporcionar profármacos como en el caso de los esteres de ácido carboxílico (Helv. Chim. Acta. 48:1746 (1965)). Alternativamente, más sulfitos o sulfatos cíclicos reactivos son también precursores de acoplamiento adecuados para reaccionar con sales de ácido fosfónico. Estos precursores se pueden hacer a partir de los dioles correspondientes como se describe en la literatura. Alternativamente, esteres cíclicos de fosfonato de 1,3-propano dioles sustituidos se pueden sintetizar por reacción de transesterificación con 1,3-propano diol sustituido bajo condiciones adecuadas. Anhídridos mixtos de ácidos fosfónicos precursores generados in situ bajo condiciones apropiadas reaccionan con dioles para dar profármacos como en el caso de los esteres de ácido carboxílico (Bull. Chem. Soc. Jpn. 52:1989 (1979)). Esteres de arilo de fosfonatos también se conocen para someterse a transesterificación con intermediarios de alcoxi (Tetrahedron Lett. 38:2597 (1997); Synthesis 968 (1993) ) . Un aspecto de la presente invención proporciona métodos para sintetizar y aislar isómeros sencillos de profármacos de ácido fosfónicos de Fórmula I-VII. Debido a que el fósforo es un átomo estereogénico, la formación de un profármaco con un 1, 3-propano-diol sustituido racémico producirá una mezcla de isómeros. Por ejemplo, la formación de un profármaco con un 1,3-propano diol 1- (V) -substituido racémico da una mezcla racémica de profármacos cis y una mezcla racémica de profármacos trans. En otro aspecto, el uso del 1,3-propano diol sustituido enantioenriquecido con la configuración R da profármacos R-cis- y R-trans enantioenriquecidos . Estos compuestos se pueden separar por una combinación de cromatografía en columna y/o cristalización fraccionada.

A. Desprotección de un Éster de Fosfonato Los compuestos de la fórmula II-VII en donde X es -P03H2 se pueden preparar a partir de esteres de fosfonato al usar los métodos de división conocidos. Halogenuros de sililo se usan generalmente para dividir diversos esteres de fosfonato y dar el ácido fosfónico deseado con hidrólisis media de los esteres de sililfosfonato resultantes. Cuando es necesario, los secuestrantes ácidos (por ejemplo, HMDS) se pueden usar para los compuestos sensibles al ácido. Tales halogenuros de sililo incluyen TMSC1 (J. Org. Chem. 28:2975 (1963)), TMSBr (Tetrahedron Lett. 155 (1977)) y TMSI (J. Chem. Soc, Chem. Commu. 870 (1978)). Alternativamente, esteres de fosfonato se pueden dividir bajo condiciones acidas fuertes (Tetrahedron Lett. 33:4137 (1992); Synthesis Stuttgart 10:955 (1993)). Esos esteres de fosfonato también se pueden dividir por medio de diclorofosfonatos preparados por el tratamiento de los esteres de fosfonato con agentes halogenantes agents tales como PC15, S0C12 y BF3 (J. Chem. Soc. 238 (1961)) seguido por hidrólisis acuosa para dar los ácidos fosfónicos. Los esteres de aril y bencil fosfonato se pueden dividir bajo condiciones de hidrogenólisis (Synthesis 412 (1982); J. Med. Chem. 281208 (1985)) o condiciones de reducción de metales (J. Chem. Soc. 99:5118 (1977)). Condiciones electroquímicas (J. Org. Chem. 44:4508 (1979)) y condiciones de pirólisis (Synth. Commu. 10:299 (1980)) se han usado para dividir varios esteres de fosfonato.

Introducción de un grupo fosfonato La introducción de un grupo fosfonato se puede efectuar generalmente de acuerdo con los métodos conocidos. Compuestos de la fórmula I, II, III, V, VI, y VII en donde T es -0(CRb2) (CRa2)n-, -S(CRb2) (CRa2)n- o -N (Rc) (CRb2) (CRa2) n- se pueden preparar por acoplamiento de un fenol, tiofenol, o anilina con un componente de éster de fosfonato tales como I(CRb2) (CRa2)nP(0) (OEt)2, TsO(CRb2) (CRa2)nP(0) (OEt)2, o TfO(CRb2) (CRa2)nP(0) (OEt)2 en la presencia de una base tales como NaH, K2C03, KO-t-Bu o TEA (Tetrahedron Lett. 27:1477 (1986); J. Chem. Soc. Perkin Tran 1 1987 (1994)) como se describe en el Esquema de Reacción 1. Al seguir los procedimientos descritos como anteriormente, la desprotección del éster de fosfonato 2 da el ácido fosfónico deseado 3. Compuestos de la fórmula I, II, III, V, VI, y VII en donde T es -N (Rb) C (O) (CRa2) n- se puede preparar por acoplamiento de una anilina 1 (M NH) con un ácido carboxílico que contiene una porción de fosfonato (EtO)2P(0) (CRa2) ?-2C02H en la presencia de DCC o EDC de acuerdo con los métodos conocidos (por ejemplo, J. Org. Chem. 42:2019 (1977)) o convertir una anilina 1 (M = NH) a un isocianato con difosgeno seguido por reaccionar con P(OEt)3 (J. Org. Chem. 1661 (1956); Tetrahedron Lett. 37:5861 (1996)). La desprotección del éster de fosfonato 2 como se describe anteriormente conduce al ácido fosfónico 3. Para los compuestos de la fórmula I, II, III, V, VI, y VII en donde T es -(CRa2)k-, el grupo fosfonato se puede introducir por diversos métodos conocidos. Por ejemplo, la reacción de acoplamiento de un bromuro de fenilo (J. Org. Chem. 64:120 (1999)), yoduro (Phosphorus Sulfur 130:59 (1997)) o triflato (J. Org. Chem. 66:348 (2001)) con dietil fosfonato en la presencia de un catalizador de Pd se usa ampliamente dentro del arte (cuando k es 0) . Otros métodos tales como la reacción de Michaelis-Arbuzov (Chem. Rev. 81:415 (1981)) también pueden ser una forma eficiente de introducir el grupo fosfonato por acoplamiento de un halogenuro de bencilo o arilalquilo con trietil fosfonato (cuando m es 1-3) . Para los compuestos de la fórmula I, II, III, V, VI, y VII en donde T es - (CRa2) n-CRb=CRb-, el grupo fosfonato se puede introducir por acoplamiento de un aldehido y tetraetil metilendifosfonato en la presencia de una base tales como NaH, NaOH o KO-t-Bu (Tetrahedron Lett. 29:3007 (1988)). Para los compuestos de la fórmula I, II, III, V, VI, y VII en donde T es -CRb=CRb- (CRa2) n- o - (CRa2) -CRb=CRb- (CRa2) -, el grupo fosfonato se puede introducir por la reacción de Michaelis-Arbuzov del haluro olefínico correspondiente con fosfito de trietilo . Para los compuestos de la fórmula II, III, V, VI, y VII en donde T es - (CRa2) m(CO) -, el grupo fosfonato se puede introducir al reaccionar fosfito de dietilo con un cloruro ácido (J. Org, Chem. 29:3862 (1964); Tetrahedron 54:12233 (1998)) o un aldehido seguido por oxidación (Tetrahedron 52:9963 (1996)). También, este tipo de compuestos se puede transformar en los compuestos de la fórmula I, II, III, V, Vi, y VII en donde T es - (CRa2) nCH (NRRc) - de acuerdo con los procedimientos conocidos (Tetrahedron Lett. 37:407 (1996)). Para los compuestos de la fórmula I, II, III, V, VI, y VII en donde T es -(CO) (CRa2)m-, el grupo fosfonato se puede introducir por diversos métodos conocidos tales como reaccionar un cloruro de benzoílo sustituido con ácido dietilfosfonoacético (Synthetic Commu. 30:609 (2000)) o un reactivo de fosfonato de cobre (Tetrahedron Lett. 31:1833 (1990)) . Alternativamente, el acoplamiento de trietil fosfonato con un éter de silil enol (Synthetic Commu. 24:629 (1994)) o una a-bromobenzofenona (Phosphorus Sulfur 90:47 (1994)) también puede introducir el grupo fosfonato. Para los compuestos de la fórmula I, II, III, V, VI, y VII en donde T es C (O) NH (CRb2) (CRa2) p , el grupo fosfonato se puede introducir por reacción de acoplamiento de un ácido benzoico sustituido y un aminofosfonato de acuerdo con los métodos de formación estándar del enlace de amida (Tetrahedron Lett. 31:7119 (1990); Tetrahedron Lett. 30:6917 (1989); J. Org. Chem. 58: 618 (1993) ) . Para los compuestos de la fórmula I, II, III, V, VI, VII en donde es -(CRa2)C(0) (CRa2)n- (CRa2)nC(0) (CRa2), el grupo fosfonato se puede introducir al reaccionar un bromuro de bencilo con un fosfonato funcionalizado (Tetrahedron Lett. 30:4787 (1989)). Alternativamente, una reacción de acoplamiento de un fenilacetato sustituido y metilfosfonato también produce el producto deseado (J. Am . Chem. Soc. 121:1990 (1999)).

Esquema de reacción 1 M = O. S. NH T= 0(CRa2)h, SÍCR^?,, NR"(CRffl2^, N -ftCOXCR^ Construcción del anillo de diarilo Compuestos de la fórmula I, II, VIII, XVI, y XVII en donde G es -0- se puede preparar de acuerdo con los métodos conocidos. Como se describe en el Esquema de Reacción 2, 2a reacciona con 2b a temperatura ambiente en la presencia de polvo de Cu y una base adecuada tales como TEA, diisopropilamina o piridina para proporcionar el producto de acoplamiento 4 (J. Med. Chem. 38:695 (1995)) . La desprotección del grupo metoxi con reactivos adecuados tales como tribromuro de boro, tricloruro de boro o trifluoruro de boro en CH2C12 da el intermediario 5. La introducción del grupo fosfonato seguido por desprotección del éster de fosfonato como se describe en el Esquema de Reacción 1 conduce al ácido fosfónico deseado 6. Aquellos expertos en la técnica pueden usar otros métodos conocidos tales como el acoplamiento de un ácido arilborónico y un fenol en la presencia de Cu (OAc) 2 (Tetrahedron Lett. 39:2937 (1998)), sustitución nucleofílica de un f luorobenceno (Synthesis Stuttgart 1:63 (1991)) o yodobenceno (J. Am . Chem. Soc. 119:10539 (1997)) con un fenol y el acoplamiento de un bromobenceno con un fenol en la presencia de Pd2(dba)3 (Tetrahedron Lett. 38:8005 (1997)) para formar un sistema de éter de diarilo.

Esquema de reacción 2 Desprotección FG = grupo funcional que se puede transformar en T Para los compuestos de la fórmula I, II, III, IV, V, y VII en donde G es -CH2-, la instalación del anillo de diarilo se puede lograr por diversos métodos conocidos. Por ejemplo, como se describe en el Esquema de Reacción 3, el alcohol bencílico 7 se forma por el tratamiento de 3a con n- BuLi a -78°C en THF seguido al reaccionar con 3b (Bioorg. Med. Chem.

Lett. 10:2607 (2000)) . La hidrogenólisis con Pd-C o deshidroxi lación de alcohol bencílico 7 por NaBH4 (Synthetic Commu. 17:1001 (1987)) y (i-Bu)3Al (Synthesis 736 (1987)) seguido por la remoción del grupo protector da el intermediario de diarilo 8. El ácido fosfónico 9 se forma a partir de 8 de acuerdo con los mismos procedimientos como se describe en el Esquema de Reacción 1. Alternativamente, el acoplamiento de bromuro de bencilo con un reactivo de arilo de Grignard (Tetrahedron Lett. 22:2715 (1981)), un ácido arilborónico (Tetrahedron, Lett. 40:7599 (1999)) o un reactivo de zinc (Chem. Lett. 11:1241 (1999)) y reducción de una diaril cetona (J. Org. Chem. 51:3038 (1986)) son todos métodos ampliamente usados para la construcción del anillo de diarilo.

Esquema de reacción 3 1. Hidrogenólisis 2. Desprotección PG = grupo protector FG = grupo funcional que se puede transformar en T Para los compuestos de la fórmula I, II, III, IV, V, y VII en donde G es -S-, -S(=0)- o -S(=02)-, la formación del anillo de diarilo se puede lograr de acuerdo con los métodos conocidos. Como se ilustra en el Esquema de Reacción 4, 3a puede reaccionar con 4a en la presencia de un catalizador tales como Pd2(dba)3 o CuBr para proporcionar el sulfuro de diarilo 10 (Tetrahedron 57:3069 (2001); Tetrahedron Lett. 41:1283 (2000)) . Ácido fosfónico 12 se forma a partir de 10 después de la remoción de los grupos protectores seguido por los mismos procedimientos como se describe en el Esquema de Reacción 1. El sulfuro de diarilo 10 también se puede convertir al sulfóxido 13 de acuerdo con los métodos conocidos (Synthetic Commu. 16:1207 (1986); J. Org. Chem. 62:4253 (1997); Tetrahedron Lett. 31:4533 (1990)), lo cual conduce al ácido fosfónico 15 siguiendo los mismos procedimientos como se describe en el Esquema de Reacción 1. También, el sulfuro de biarilo 10 se puede convertir a la sulfona (Tetrahedron Lett. 32:7353 (1991); J. Prakt. Chem. 160 (1942)) lo cual conduce al ácido fosfónico (G es -S(=02)-) siguiendo los mismos procedimientos como se describe anteriormente. Además, la sustitución nucleofílica de clorobenceno y bromobenceno con un tiol también es una forma eficiente de instalar el anillo del sulfuro de diarilo (J. Med. Chem. 31:254 (1988); J. Org. Chem. 63: 6338 (1998) ) .

Esquema de [reacción 4 PG = grupo protector FG = grupo funcional que se puede transformar en T Para los compuestos de la fórmula I, II, III, IV, V, y VII en donde G es -NH- o -N(alquilo CÍ-C-J) -, la columna de diarilamina se puede formar por diversos métodos conocidos. Entre esas condiciones, una ampliamente usada por aquellos expertos en la técnica es la reacción de acoplamiento de una anilina con un bromuro de arilo (J. Org. Chem. 64:5575 (1999); J. Org. Chem. 62:6066 (1997); Tetrahedron Lett. 37:6993 (1996); Org. Lett. 1:2057 (1999)) o un aril tosilato (J. Org. Chem. 62:1268 (1997)) en la presencia de un catalizador tales como PdCl2 o Pd2(dba)3. Como se ilustra en el Esquema de Reacción 5, el intermediario de diarilamina 16 se puede preparar por el acoplamiento de bromuro 3a y anilina 5a en la presencia de Pd2(dba)3. Después de la remoción del grupo protector, la diarilamina 17 se convierte al ácido fosfónico 18 siguiendo los mismos procedimientos como se describe en el Esquema de Reacción 1. Alternativamente, el acoplamiento de una anilina y halogenuro de arilo al usar otros catalizadores tales como cobre-bronce (Org. Synth. 2:446 (1943); J. Org. Chem. 20 (1955)) y Cu(OAc)2 (J. Med. Chem. 4:470 (1986); Synthetic Commu. 26:3877 (1996)) para construir la columna de diarilamina también es un método factible. ma de (reacslón ß Desprotección = H, alquilo C1-C4 PG = Grupo Protector FG s Grupo funcional que se puede transformar en T Para los compuestos de la fórmula I, II, III, IV, V, y VII en donde G es -CHF- o -CF2-, la columna de diarilo se puede establecer a partir del alcohol bencílico 7. De esta manera, como se describe en el Esquema de Reacción 6, alcohol bencílico 7 se puede convertir al fluoruro de bencilo 19 al reaccionar con DAST en CH2C12 de acuerdo con los procedimientos conocidos (J. Chem. Soc., Chem. Commu. 11:511 (1981); Tetrahedron Lett. 36:6271 (1995); Tetrahedron 14:2875 (1988)). También, el alcohol bencílico 7 se puede oxidar fácilmente a la benzofenona 22 de acuerdo con los métodos conocidos tales como oxidación con Mn02, oxidación PCC, oxidación Swern y oxidación Dess Martin, la cual se convierte posteriormente al difluoruro de bencilo 23 por tratamiento con DAST (J. Fluorine 61:117 (1993)) u otros reactivos conocidos (J. Org. Chem. 51:3508 (1986); Tetrahedron 55:1881 (1999)). Después de la remoción de los grupos protectores, el fluoruro de bencilo 20 y difluoruro 24 se convierten a los ácidos fosfónicos deseados siguiendo los mismos procedimientos como se describe en el Esquema de Reacción 1.

Esquema de ¡reacción 6 Compuestos de la fórmula I, II, III, IV, V, y VII en donde G es -CH(OH)- o -C(O)- se puede preparar a partir de los intermediarios 7 y 22. La remoción de los grupos protectores de 7 y 22 seguido por introducción del fosfato y desprotección como se describe en el Esquema de Reacción 1 proporciona los ácidos fosfónicos deseados de Fórmula I.

Síntesis de compuestos de la fórmula IV La síntesis de compuestos de la fórmula IV donde A es -NH- y B es -CH- o -C-alquilo- se puede lograr a partir del precursor de aminodiarilo 1 correspondiente al usar lo bien conocido, para aquellos expertos en la técnica, síntesis de índoles de Fisher (Esquema de Reacción 6a) (Phosphorus and Sulfur 37:41-63 (1988)). Alternativamente, el andamiaje de aril-indol se construye al usar los procedimientos previamente descritos y se introduce la porción de ácido fosfínico al hacer el anión a continuación del nitrógeno del derivado de indol, protegido en el nitrógeno, con una base tales como BuLi y apagar el anión con dietil clorofosfato . Las manipulaciones adicionales del grupo protector y el grupo funcional de los intermediarios 2 proporciona compuestos de la fórmula IV.

Esquema de reaccSór. Sa Los compuestos de la fórmula IV donde A es -O- y B es -CH- se sintetizan a partir del precursor correspondiente de diaril fenol 3 y la ciclización del anillo con el dimetilacetal del bromoacetaldehído para dar benzofurano 4 (Esquema de Reacción 6b) (J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 4:729 (1984)) . La porción de ácido fosfínico luego se puede introducir al hacer el anión en seguida del oxígeno del benzofurano con una base tales como BuLi y apagar el anión con dietil clorofosfato para proporcionar fosfonato 5. Las manipulaciones adicionales del grupo protector y el grupo funcional del intermediario 5 proporcionan compuestos de la fórmula II.

Esquema de reacción Sb Fórmula IV Los compuestos de la fórmula IV donde A es -NH-, -O- o -S- y B es -N- se pueden hacer a partir de condensación del precursor de diarilo correspondiente 6 con un ortoformiato tales como trietil ortoformiato en la presencia del ácido para dar heterociclo 7 (Org. Prep. Proced. Int., 22(5): 613-618 (1990) ) . La porción de ácido fosfínico luego se puede introducir al hacer el anión en la posición 2 del heterociclo 7 con una base tales como BuLi y apagar el anión con dietil clorofosfato para dar fosfonato 8. Las manipulaciones adicionales del grupo protector y el grupo funcional de los intermediarios 8 proporcionan compuestos de la fórmula II.

Esquema de reacción @c K = Q, NH, S BuLi, CIP(???Etk -*- -&» Fórmula IV Síntesis de compuestos de la fórmula V Esquema de reacción) ßd Fórmula V La síntesis general de compuestos de la fórmula V en donde G es -0-, -S- o -NH- utiliza el desplazamiento de un fenol, tiofenol o anilina 1 apropiadamente sustituido con una piridina pentasust i tuida tales como 3 , 5-dicloro-2 , 4 , 6- t r i fluoro-piridina 2 para proporcionar el intermediario 3 (Esquema de Reacción 6d) (Org. Prep. Proced. Int. 32 ( 5 ) : 502 -504 (2000)) . El desplazamiento posterior de los sustituyentes 2-fluoro y 6-fluoro sobre el anillo de piridina con nucleófilos 4 y HR7 proporciona secuencialmente los intermediarios y 6. Ejemplos de nucleófilos adecuados, incluyen pero no se limitan a, dietil hidroximetil-fosfonato y dietil aminomet i 1-fos fonato . Ejemplo de reactivos HR7, incluyen pero no se limitan a, alquilotiol, alcóxido de sodio, alquilamina o bencilamina. Compuestos de la fórmula V donde G es S(=0)- y -S(=0)2- se pueden derivar a partir de intermediarios 5 y 6 cuando G es -S- por medio de oxidación con un agente oxidante tales como mCPBA. Las manipulaciones adicionales del grupo protector y el grupo funcional de los intermediarios 5 y 6 proporcionará compuestos de la fórmula V.

Esquema de reacción @@ 111 Compuestos de la fórmula V en donde G es -CH2- o -C(O)-se sintetizan de acuerdo con el Esquema de Reacción 6e. Condensación de cianuro de bencilo 7 con piridina pentasustituida 2 proporciona el intermediario 8. El desplazamiento del 2-fluoro con reactivo 4 da el intermediario 9. La oxidación de cianuro de bencilo 9 proporciona el derivado ceto 10 el cual después de la desprotección y manipulación del grupo funcional da un compuesto de Fórmula V. Alternativamente, la desoxigenación reductora del intermediario ceto seguido por desprotección y manipulación del grupo funcional da un compuesto de Fórmula V.

Síntesis de los compuestos de la Fórmula VI Los compuestos de biarilo de la fórmula VI se pueden sintetizar al acoplar un ácido borónico, o su éster de pinacol, de una porción de naftilo derivada adecuadamente con un yoduro de arilo substituido adecuadamente, bromuro o triflato usando condiciones comúnmente empleadas para una reacción Suzuki (Hoye et al, J. Org. Chem. 61:7940 (1996); Hoye et al, Tetrahedron Lett. 3:3097 (1996); Antón et al, Chem. Ber. 125:2325 (1992); Antón et al., Chem. Ber. 126:517 (1993); Shieh et al, J. Org. Chem. 57:379 (1992); Nakano et al, Synthesis 12:1425 (1997); Kumar, ,J Org. Chem. 62:8535 (1997); Blettner et al, J. Org. Chem. 64:3885 (1999).

Síntesis de monoésteres de ácido fosfónico El compuesto de la invención donde el grupo ácido es un monoéster de ácido fosfónico se pueden preparar a partir del intermediario de diéster, usado para la síntesis de ácido fosfónico tiromimético, por monosaponificación. La monohidrólisis de los grupos ester sobre el fosfonato se puede lograr por el tratamiento de diésteres de fosfonato con solución alcalina acuosa tales como NaOH, KOH o LiOH a temperatura ambiente o mientras se calienta. La azida de sodio también se puede usar en DMF (Bioorg. Med. Chem. Lett. 14 (13) , 3559-62 (2004)) para lograr la monosaponificación. Alternativamente, bases orgánicas tales como morfolina o N-metil-piperazina se pueden usar para hidrolizar uno de los grupos de éster fosfonato (Synth. Comm. 34 (2) : 331-344 (2004) ) .

Síntesis de ácidos fosfínicos La introducción de un grupo de ácido fosfínico se puede lograr generalmente de acuerdo con los métodos conocidos. Una forma eficiente de sintetizar el ácido fosfínico es convertir el diéster de fosfonato a su correspondiente monoclorhidrato -monoester al usar uno de los muchos agentes de cloración tales como PC15 (Can. J. Chem. 76(3):313-18 (1998)), cloruro de oxalilo (Tetrahedron Lett. 44 ( 12 ): 1445-48 (2003)), cloruro de tionilo (J. Med. Chem. 45(4): 919-29 (2002)) o fosgeno (Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 78:59-61 (1959)) e introducer el sustituyente basado en carbono sobre el átomo de fósforo por medio de un reactivo de Grignard (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 17:2179-86 (1996)), un anión de litio (J. Med. Chem. 33 (11) :2952-56 (1990)) o un enolato (Bioorg Med. Chem. 5(7): 1327-38 (1997)) para producer el ester de fosfinato deseado. El ácido fosfínico luego se genera por saponificación con NaOH, KOH o LiOH acuoso o al usar uno de los muchos métodos conocidos para desproteger los ácidos fosfónicos tales como TMSBr o TMSC1/KI. Alternativamente, los ácidos fosfínicos se pueden generar a partir de monoésteres de ácido fosfínico al hacer el monocloridato-monoéster con reactivos de cloración tales como cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo, e introducir el sustituyente sobre el fósforo como anteriormente. Compuestos de la fórmula I en donde T es -0(CR2) (CRa2)n-, -S(CRb2) (CRa2)n- o -N(RC) (CRb2) (CRa2)n- se pueden preparar por acoplamiento de un fenol, tiofenol, o anilina con un componente de éster fosfinato tales como I (CRb2) (CRa2)nP(0) (OEt) ( alquilo inferior), TsO(CRb2) (CRa2)nP(0) (OEt) ( alquilo inferior), o TfO(CRb2) (CRa2)nP (O) (OEt) (alquilo inferior) en la presencia de una base tales como NaH, K2C03, Cs2C03, KO-t-Bu o TEA (J. Am. Chem. Soc. 114 (19) : 7604-06 (1992)). Estos componentes de éster fosfinato se pueden sintetizar por condensación de un mono fosfinato, tales como etil metilfosfinato, con formaldehído en presencia de una base tal como Et3N (Tetrahedron Asymmetry 13(7):735-38 (2002)). Los compuestos de la fórmula I en donde T es N(Rb)C(0) (CRa2)n_ se puede preparar por acoplamiento de una anilina con un ácido carboxílico que contiene una porción de fosfinato (alquilo inferior) (EtO) P (O) (CRa2) ?-2C02H en la presencia de DCC o EDC de acuerdo con los métodos conocidos (Syn. Lett. 9:1471-74 (2002)) o convertir una anilina a un isocianato de fenilo con difosgeno seguido al reaccionar con un fosfinato mono-sustituido (Zh. Obshch. Khim. 26:3110-11 (1956)). Alternativamente, la condensación del anión de carbono de un fosfinato proporciona el ß-amido-fosfinato (J. Org. Chem. 45 (12) : 2519-22 (1980)). Para los compuestos de la fórmula I en donde T es - (CRa2) _<- el grupo fosfonato se puede introducir por diversos métodos conocidos. Por ejemplo, la reacción de acoplamiento de un halogenuro de fenilo (Synthesis, 14:2216-20 (2003)) con fosfinato mono-sustituido en la presencia de un catalizador de Pd se usa ampliamente dentro de la técnica (cuando k es 0) . Otros métodos tales como Michaelis-Arbuzov también pueden ser una formar eficiente para introducir el grupo fosfinato por acoplamiento de un halogenuro de bencilo o arilalquilo con un diéster de fosfonito (cuando m es 1-3) (Org. Lett. 5 (17 ): 3053-56 (2003)). Alternativamente, los fosfinatos se pueden sintetizar por el acoplamiento de esteres mono-substituidos de fosfinato con olefinas, tales como estirenos, en la presencia de t-Bu202 (Justus Liebig Ann. Chem. 741-50 (1974)) o (PhCO)202 (J. Gen. Chem. USSR 30:2328-32 (1960)). Para los compuestos de la fórmula I en donde T es - (CRa2) n-CRb=CRb-, el grupo fosfonato se puede introducir por acoplamiento de un acetileno y un fosfinato monosustituido en la presencia de un catalizador tales como Ni(PPh2Me), Ni (cod) 2 (J. Am. Chem. Soc. 126 (16) : 5080-81 (2004)) o Me2Pd(PPh2)2 (J. Am. Chem. Soc. 124 (15) : 3842-43 (2002)). Para los compuestos de la fórmula I en donde T es -CRb=CRb- (CRa2) n- o -(CRa2)-CRb=CRb- (CRa2) -, el grupo fosfinato se puede introducir por la reacción de Michaelis-Arbuzov del halogenuro olefínico correspondiente con un diéster de fosfonito. Para los compuestos de la fórmula I en donde T es - (CRa2) m(CO) -, el grupo fosfinato se puede introducir al reaccionar un diéster de fosfonito con un cloruro de acilo en la presencia de sodio (J. Gen. Chem. USSR 34:4007-9 (1964)) o un aldehido en la presencia de fenóxido de litio seguido por una oxidación (Tetrahedron Lett. 45(36:6713-16 (2004)). Alternativamente, el tratamiento de un cloruro de acilo con un diéster de fosfonato proporciona acceso al a-ceto-fosfinato (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 659-66 (1990)). Para los compuestos de la fórmula I en donde T es - (CO) (CRa2)m-, el grupo fosfinato se puede introducir por diversos métodos conocidos tales como reaccionar un éster de benzoato sustituido con el anión de un fosfinato hecho con una base tales como BuLi o LDA (Bull. Soc. Chim. Fr. 3494-3502 (1972) ) . Alternativamente, el acoplamiento del anión de un fosfinato con un benzaldehído sustituido seguido por una oxidación proporciona acceso al ß-ceto-fosfinato (J. Med. Chem. 38 (17) : 3297-3312 (1995)).

Para los compuestos de la fórmula I en donde T es - C (0)NH (CRb2) (CRa2)p-, el grupo fosfonato se puede introducir por una reacción de acoplamiento de un aminofosfinato (Synthesis 1074-76 (1995)) con cloruro de benzoilo sustituido (J. Organomet . Chem. 178:157-69 (1979)) o un ácido benzoico sustituido de acuerdo con los métodos de formación de enlace amida estándar (Bioorg. Med. Chem. Lett. 6 (14) : 1629-34 (1996) ) . Para los compuestos de la fórmula I en donde T es - (CRa2)C(0) (CRa2)n_/ el grupo fosfinato se puede introducir al reaccionar un fenilacetato sustituido con un anión funcionarizado de un fosfinato hecho con una base tales como BuLi o LDA (Bull. Soc. Chim. Fr . 3494-3502 (1972)). Síntesis de ácidos fosfínicos cíclicos y ácidos fosfónicos cíclicos Los ácidos fosfínicos cíclicos se pueden sintetizar a partir de un precursor de 1, 2-dicarboxilato-benceno (J. Am. Chem. Soc. 101:7001-08 (1979)) el cual se reduce al alcohol dibencílico y se broma con PBr3 para dar el precursor de bromuro dibencílico (Synth. Commun. 14 ( 6) : 507-514 (1984)). La condensación doble de Arbuzov del bromuro di-bencílico con bis (trimetilsililoxi) fosfina, hecha a partir de la reacción de hipofosfito de amonio y hexametildisilazano, proporciona el éster cíclico de fosfinato (J. Org. Chem. 60:6076-81 (1995) ) el cual se puede convertir al ácido fosfínico por saponificación con NaOH o TMSBr. Alternativamente, el precursor de bromuro de di-bencilo se puede obtener por brotación de un 1, 2-dimetil benceno sustituido con bromo o N-bromosuccinimida (J. Chem. Soc. 3358-61 (1959)) o bromometilación directa al reaccionar formaldehído y HBr en presencia de ácido acético (J. Phys. Chem. 108 (4 ): 5145-55 (2004) ) . Los fosfonatos cíclicos se pueden sintetizar por condensación de un alcohol di-bencílico con trimetilfosfito (Bull. Acad. Sci. USSR Div. Chem. Sci. 37:1810-14 (1988)) para obtener el fosfito cíclico lo cual luego se convierte al fosfonato cíclico por una reconfiguración de foto-Arbuzov (J. Organomet. Chem. 646:239-46 (2002)). Alternativamente, el fosfito cíclico se puede obtener por condensación de un alcohol di-bencílico con HMPT (J. Org. Chem. 57 ( 10) : 2812-18 (1992)) o bicloruro de dietilfosforamidoso para obtener un diéster cíclico fosforamidoso lo cual luego se convierte al fosfito cíclico por reacción con un alcohol, tales como metanol o fenol, en la presencia de un agente activador tales como tetrazol o metiltio-tetrazol (J. Org. Chem. 61:7996-97 (1996)). El ácido fosfónico leugo se obtiene por monosaponificación selectiva.

Síntesis de profármacos de ácidos fosfínicos y monoésteres de fosfonato Los profármacos se pueden introducir en diferentes etapas de la síntesis. Más a menudo estos profármacos se hacen a partir de los monoésteres de ácido fosfínico y ácidos fosfínicos debido a su afinidad. Ácidos fosfínicos y monoésteres de ácido fosfínico se pueden alquilar con electrófilos tales como halogenuros de alquilo y sulfonatos de alquilo bajo condiciones de sustitución nucleofílica para dar esteres de fosfonato. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula I en donde YR11 es un grupo aciloxialquilo se pueden preparar por alquilación directa de los compuestos de la fórmula I con un halogenuro de aciloxialquilo apropiado (por ejemplo, Cl, Br, I; Phosphorus Sulfur 54:143 (1990); Synthesis 62 (1988)) en la presencia de una base adecuada (por ejemplo, piridina, TEA, diisopropiletilamina) en solventes adecuados tales como DMF (J. Med. Chem. 37:1875 (1994)). El componente de carboxilato de estos halogenuros de aciloxialquilo incluye pero no se limita a acetato, propionato, isobutirato, pivalato, benzoato, carbonato y otros carboxilatos. Los acétales de dimetilformamida dialquilo también se pueden usar para la alquilación de ácidos fosfínicos y monoésteres de ácido fosfínico (Collect. Czech Chem. Commu. 59:1853 (1994)). Compuestos de la fórmula I en donde YR11 es un carbonato cíclico, una lactona o un grupo ftalidilo también se puede sintetizar por alquilación directa de los ácidos fosfónicos libres con halogenuros adecuados en la presencia de una base adecuada tales como NaH o diisopropiletilamina (J. Med. Chem. 38:1372 (1995); J. Med. Chem. 37:1857 (1994); J. Pharm. Sci. 76:180 (1987)). Alternativamente, estos profármacos de fosfinatio y monoester fosfonato se pueden sintetizar por las reacciones del correspondiente clorofosfo (i) nato y un alcohol (Collect Czech Chem. Commun. 59:1853 (1994)). Por ejemplo, un clorofosfo (i) nato reacciona con fenoles sustituidos y alcoholes de arilalquilo en la presencia de una base tales como piridina o TEA para dar los compuestos de la fórmula I en donde YR11 es un grupo arilo (J. Med. Chem. 39:4109 (1996); J. Med. Chem. 38:1372 (1995); J. Med. Chem. 37:498 (1994)) o un grupo arilalquilo (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 38:2345 (1992)). Los profármacos que contienen bisulfuro (Antiviral Res. 22:155 (1993)) se pueden preparar a partir de un clorofosfo (i) nato y 2-hidroxietilbisulfuro bajo condiciones estándar. Los clorofosfo (i) natos también son útiles para la preparación de varias fosfo (i) namidas como profármacos. Por ejemplo, el tratamiento de un clorofosfo (i) nato con amoniaco da la fosfo (i) namida .

Tales diclorofosfonatos reactivos se pueden generar a partir de los ácidos fosfínicos y monoésteres de ácido fosfínico correspondientes con un agente de cloración (por ejemplo, cloruro de tionilo, J. Med. Chem. 1857 (1994); cloruro de oxalilo, Tetrahedron Lett. 31:3261 (1990); pentacloruro de fósforo, Synthesis 490 (1974)). Alternativamente, un diclorofosfonato se puede generar a partir de su éster de silil fosfinato correspondiente o monoéster de ácido fosfónico (Synth. Commu. 17:1071 (1987)) o esteres de alquilo fosfinato (Tetrahedron Lett. 24:4405 (1983); Bull. Soc. Chim. 130:485 (1993)). Los clorofosfo ( i) natos también son útiles para la preparación de varias fosfonamidas como profármacos. Por ejemplo, el tratamiento de un clorofosfo (i) nato con una amina (por ejemplo un éster de alquilo aminoácido tales como éster de etil L-alanina) en la presencia de una base adecuada (por ejemplo trietilamina, piridina, etc.) da la fosfor (i) namida correspondiente. Los acoplamientos directos de ácidos fosfínicos o monoésteres de ácido fosfínico con una amina (por ejemplo un éster de alquilo aminoácido tales como éster de etil L-alanina) también se reportan para dar el correspondiente amidato bajo condiciones de Mukaiyama (J. Am. Chem. Soc. 94:8528 (1972)). Los profármacos de SATE (S-acetil tioetil) se pueden sintetizar por la reacción de acoplamiento de los ácidos fosfínicos o monoésteres de ácido fosfínico de Fórmula I y S-acil-2-tioetanol en la presencia de DCC, EDCI o PyBOP (J. Med. Chem. 39:1981 (1996)).

Preparación de Precursores Clave A. Preparación de Compuestos con Substituyentes sobre el Anillo El material de partida e intermediarios clave requeridos para la síntesis de los compuestos en esta invención están ya sea comercialmente disponibles o se preparan al usar un método existente en la literatura o una modificación de un método conocido. Las síntesis de algunos de estos compuestos se describen en la presente. El precursor 2a se prepara al reaccionar un anisol con yodo trifluoroacetato de acuerdo con los procedimientos de referencia (J. Med. Chem. 38:695 (1995)). Anisóles con diferentes grupos R3 y R4 están ya sea comercialmente disponibles o se puede preparar de acuerdo con los procedimientos de la literatura (por ejemplo, J. Med. Chem. 32:320 (1989) ) . El material de partida 2b está ya sea comercialmente disponible o se prepara de acuerdo con los procedimientos conocidos. Por ejemplo, los compuestos de 2b en donde FG es un grupo derivado de NH2 se puede preparar al reaccionar 3a con benzofenona imina en la presencia de un catalizador de Pd tales como Pd2(dba)3 o Pd(OAc)2 (Tetrahedron Lett. 38:6367 (1997); J. Am. Chem. Soc. 120:827 (1998)). Compuestos de 2b en donde FG es un grupo derivado de S se puede preparar al reaccionar un 4-aminoanisol factible con NaN02 y xantato de etil potasio (J. Am. Chem. Soc. 68 (1946); Heterocycles 26:973 (1987) ) . El precursor útil 3a puede ser ya sea reactivos comercialmente disponibles o prepararse de acuerdo con los métodos existentes. Como se describe en el Esquema de Reacción 7, una protección sencilla del 4-bromofenol 7b comercialmente disponible con diferentes grupos R3 y R4 de acuerdo con los procedimientos conocidos en la técnica conduce a 3a. El compuesto 3a también se pueden preparar por bromación del fenol protegido 7d (J. Org. Chem. 53:5545 (1988); J. Org. Chem. 59:4473 (1994); Synthesis Stuttgart 10:868 (1986)). La introducción de diversos grupos R3 y R4 al 4-bromofenol 7a se puede llevar a cabo para dar 7b lo cual conduce a 7a después de la protección (Tetrahedron Lett. 36:8453 (1995); J. Heteroeyelie Chem. 28:1395 (1991); J. Fluorine Chem. 40:23 (1988); Synthesis Stuttgart 11:1878 (1999); Synthetic Commu. 16:681 (1986)) . 7b también se puede preparar por la bromación del fenol 7c (J. Comb. Chem. 2:434 (2000); Chem. Soc. Jpn. 61:2681 (1988); Synthesis Stuttgart 5:467 (1992); Org. Synth. 72:95 (1993)).

Esquema de reacción 7 iro acion Iromacion 7© 7<¡a Diversos métodos están disponibles para la preparación del benzaldehído 3b. Como se ilustra en el Esquema de Reacción 8, bromobenceno 8a se puede convertir a benzaldehído 3b al reaccionar con DMF (Aust. J. Chem. 51:177 (1998); Bioorg. Med. Chem. Lett. 10:2607 (2000)) o monóxido de carbono en la presencia de un catalizador de paladio (Bull. Chem. Soc. Jpn 67:2329 (1994) ) . 3b se puede formar por la oxidación del alcohol bencílico 8c al usar métodos comunes tales como oxidación de Mn02, oxidación PCC, oxidación Swern y oxidación Dess Martin. La reducción del benzonitrilo 8b y cloruro de benzoílo 8d también produce benzaldehído 3b (Org. Synth. 3:551 (1995); J. Org. Chem. 46: 602 (1981) ) .

Esquema de reacción 8 8b Reducción 3b Reducción Para algunos de los compuestos de la fórmula II-V, los grupos R3 y R4 se pueden introducir después de que se instala la columna del anillo de biarilo. Como se ilustra en el Esquema de Reacción 9, el intermediario 4 (R3, R4=H) se convierte al bencilaldehído 26 con el tratamiento con SnCl4 y bicloruro de metoximetilo. Diversos grupos alquilo (C1-C12) se introducen al reaccionar el bencilaldehído 26 con un reactivo de Wittig seguido por la reducción del alqueno resultante con Et3SiH para resultar el intermediario 27 (J. Med. Chem. 31:37 (1988)) . También, el bencilaldehído 31 se puede oxidar por NaOCl2 para dar el ácido benzoico 29 (Bioorg. Med. Chem. Lett. 13:379 (2003)) el cual puede reaccionar con un alcohol o amina bajo condiciones estándar para dar el éster o amida 30. Los intermediarios 27 y 30 se pueden convertir a los ácidos fosfónicos correspondientes 28 y 33 siguiendo los mismos procedimientos como se describe en el Esquema de Reacción 2. Además, la desprotección del intermediario 4 proporciona el fenol 32 el cual se puede convertir a una variedad de sulfonamidas 33 con el tratamiento con C1S03H y una amina. Ácido fosfónicos (R3 = S(=0)2NRfRg) se pueden formar siguiendo los mismos procedimientos como se describe en el Esquema de Reacción 1.

Esquema de reacción 9 OH R=NRfR9, OR*1 B Preparación de 1,3-Dioles Diversos métodos se pueden usar para preparar 1,3 propanodiole s tales como 1,3 propanodioles 1-subst ituidos , 2-subst ituidos , 1,2 o 1 , 3-anillados . 1. 1,3 propanodioles 1-sust ituidos Los 1,3 Propanodioles útiles en la síntesis de compuestos en la presente invención se pueden preparar al usar diversos métodos sintéticos. Como se describe en el Esquema de Reacción 10, las adiciones de un aril Grignard a un 1-hidroxi-propan-3-al da 1,3 propanodioles sustituidos en 1 arilo (trayectoria a) . Este método es adecuado para la conversión de diversos halogenuros de alquilo a 1,3 propanodioles 1-arilsubst ituidos (J. Org. Chem. 53:911 (1988) ) . Las conversiones de halogenuros de arilo a 1,3 propanodioles 1 - sus t ituidos también se puede lograr al usar reacciones de Heck (por ejemplo, acoplamientos con un 1,3- diox-4-eno) seguido por reducciones y reacciones posteriores de hidrólisis (Tetrahedron Lett. 33:6845 (1992)) . Diversos aldehidos aromáticos también se pueden convertir a 1,3 propanodioles 1-sust ituidos al usar reacciones de alquenil Grignard de adición seguido por reacciones de hidroboración-oxidación (trayectoria b) .

Esquema de reacción Reacciones de aldol entre un enolato (por ejemplo, enolatos de litio, boro, estaño) de un derivado de ácido carboxílico (por ejemplo, acetato de tert butilo) y un aldehido (por ejemplo, las reacciones de aldol de Evans) son especialmente útiles para la síntesis asimétrica de 1,3 propanodioles enantioenriquecidos . Por ejemplo, la reacción de un enolato de metal de acetato de t-butilo con un aldehido aromático seguido por reducción del éster (trayectoria e) da un 1,3 propanodiol (J. Org. Chem. 55:4744 (1990)). Alternativamente, la epoxidación de alcoholes de cinamilo al usar métodos conocidos (por ejemplo, epoxidaciones Sharpless y otras reacciones de epoxidación asimétricas) seguido por reacciones de reducción (por ejemplo, al usar Red-Al) da diversos 1, 3-propanodioles (trayectoria c) . Los 1,3-propanodioles enantioenriquecidos se pueden obtener por medio de reacciones de reducción asimétricas (por ejemplo, reducciones de borano enantioselectivas) de 3-hidroxi-cetonas (Tetrahedron Lett. 38:761 (1997)). Alternativamente, la resolución de 1, 3-propanodioles racémicos al usar diversos métodos (por ejemplo, métodos químicos o enzimáticos) también puede dar 1, 3-propanodiol enantioenriquecido. Propan-3-oles con un sustituyente de 1-heteroarilo (por ejemplo, un piridilo, un quinolinilo o un isoquinolinilo) se puede oxigenar para dar 1, 3-propanodioles 1-sustituidos al usar reacciones de formación de N-óxido por una reacción de reconfiguración en condiciones de anhidrido acético (trayectoria d) (Tetrahedron 37:1871 (1981)). 2. 1, 3-propanodioles 2-sustituidos Una variedad de 1, 3-propanodioles 2-sustituidos útiles para la síntesis de compuestos de la fórmula I-VII se puede preparar a partir de diversos otros 1, 3-propanodioles (por ejemplo, 2- (hidroximetil) 1, 3-propanodioles) al usar química convencional (Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York, 1989) . Por ejemplo, como se describe en el Esquema de Reacción 11, las reducciones de un trialcoxicarbonilmetano bajo condiciones conocidas da un triol por medio de reducción completa (trayectoria a) o un ácido bis (hidroximetil) acético por medio de hidrólisis selectiva de los grupos éster seguido por reducción de los otros dos grupos éster restantes. Los nitrotrioles también se conocen para dar trioles por medio de eliminación reductora (trayectoria b) (Synthesis 8:742 (1987)). Adicionalmente, un 2 (hidroximetil) 1, 3-propanodiol se puede convertir a un derivado mono-acilado (por ejemplo, acetilo, metoxicarbonil) al usar un cloruro de acilo o un cloroformiato de alquilo (por ejemplo, cloruro de acetilo o cloroformiato de metilo) (trayectoria d) al usar química conocida (Protective Groups In Organic Synthesis; Wiley, New York, 1990). Otras manipulaciones de grupos funcionales también se pueden usar para preparar 1, 3-propanodioles tales como oxidación de uno de los grupos hidroximetilo en un 2- (hidroximetil) 1, 3-propanodiol a un aldehido seguido por reacciones de adición con un aril Grignard (trayectoria c) . Los aldehidos también se pueden convertir a alquilaminas por medio de reacciones de aminación reductora (trayectoria e) . Esquema de reacción 11 3. 1,3-propano dioles Anillados Compuestos de la fórmula I-VII en donde V y Z o V y W se conectan por cuatro carbonos para formar un anillo se pueden preparar a partir de un 1,3 ciclohexanodiol . Por ejemplo, cis, cis 1,3,5-ciclohexanot riol se puede modificar para dar diversos otros 1,3,5 ciclohexanot rióles los cuales son útiles para las preparaciones de los compuestos de la fórmula I en donde R11 y R11 juntos son en donde juntos V y W se conectan por medio de 3 átomos para formar un grupo cíclico que contiene 6 átomos de carbono substituidos con un grupo hidroxi. Se vislumbra que estas modificaciones se puedan efectuar ya sea antes o después de la formación de un éster cíclico de 1 , 3-propanodiol fosfonato. Diversos 1 , 3-ciclohexanodioles también se pueden preparar al usar reacciones de Diels Alder (por ejemplo, al usar una pirona como el dieno: Tetrahedron Lett. 32:5295 (1991)) . Los 2-Hidroximet ilciclohexanoles y 2-hidroximet i lciclopent anoles son útiles para las preparaciones de compuestos de la fórmula I en donde R11 y R11 juntos son en donde juntos V y Z se conectan por medio de 2 ó 3 átomos para formar un grupo cíclico que contiene 5 o 6 átomos de carbono. Los derivados de 1, 3-ciclohexanodiol también se preparan por medio de otras metodologías de reacción de cicloadición. Por ejemplo, los cicloaductos de las reacciones de cicloadición de un óxido de nitrilo y una olefina se pueden convertir a un derivado de 2 cetoetanol, el cual se puede convertir además a un 1, 3-propanodiol (incluyendo 1,3 ciclohexanodiol, 2 hidroximetilciclohexanol y 2 hidroximetilciclopentanol) al usar química conocida (J. Am. Chem. Soc. 107:6023 (1985)). Alternativamente, los precursores para 1,3 ciclohexanodiol se pueden hacer a partir de ácido quínico (Tetrahedron Lett. 32:547 (1991)).

Experimental Ejemplo 1: Los Ejemplos del método de la invención incluyen los siguientes. Se entenderá que estos ejemplos son ejemplares y que el método de la invención no se limita solamente a estos ejemplos. Para los propósitos de la claridad y brevedad de los compuestos se hace referencia a compuestos por número (de la Tabla a continuación) en los ejemplos biológicos a continuación.

Estructura Num. de compuesto Estructura Num. de compuesto C Ejemplo A: Exposición crónica a agonistas del receptor tiroide en ratas normales El propósito de estos estudios fue comparar la diferencia en eficacia para depurar el contenido de triglicéridos en el hígado entre T3 y diversos miméticos T3 que son ácidos carboxílicos y miméticos T3 que son ácidos fosfónicos. En un ejemplo, T3 y los Compuestos 7 y 17, que se diferencian solamente en que para el Compuesto 7, la porción X de la Fórmula II es -P(0)OH2 y para el Compuesto 17, X es -C(0)OH, se compararon. El el mismo ejemplo TRIAC y el Compuesto 6, que se diferencian solamente en que para el Compuesto 6, X es -P(0)OH2 y para TRIAC, X es -C(0)OH, se compararon. La eficacia se midió al analizar los triglicéridos totales en el hígado. Métodos: Las ratas normales (Sprague-Dawley) se mantuvieron en una dieta estándar. Los Compuestos 7, 17, 6, TRIAC o T3 se administraron por infusión continua usando una bomba osmótica (Alzet; implante subcutáneo) en una dosis de 1 mg/kg/día. Los compuestos se disolvieron en solución NaOH 0. ÍN y el pH se ajustó a 7.4-8.0. Los compuestos se llevaron hasta un volumen apropiado usando PBS y BSA para mantener la solubilidad dentro de la bomba. Los compuestos fueron químicamente estables en el excipiente a 37 °C durante 7 días. Los pesos corporales se midieron y el cambio a partir del peso corporal de inicio se calculó. El 4.5% reportado para los animales vehículo representa un 4.5% de aumento en el peso corporal durante el curso del experimento.

Las secciones del hígado se removieron y congelaron. Los triglicéridos en el hígado se analizaron después de la extracción de lípido por el método Bligh Dyer (Bligh and Dyer, Can. J. Med. Sci. 37(8): 911-7 (1959), incorporada en la presente como referencia) . Los triglicéridos totales se analizaron en los extractos de hígado por un ensayo enzimático (Thermo Electron Corporation) . El lípido total se normalizó el peso inicial del hígado y el contenido de triglicéridos se normalizó al peso del hígado. La actividad mGPDH se analizó en mitocondria aislada usando cloruro de 2-(4-yodofenil) -3- ( 4-nitrofenil) -5-fenil tetrazolio como el aceptor de electrón terminal (Gardner RS, Analytical Biochemistry 59:272 (1974)). El GPDH comercialmente disponible se usó en cada ensayo como un estándar (Sigma, St . Louis, MO) . Resul tados : El T3 no disminuye significantivamente el contenido de triglicéridos en el hígado. No obstante, todos los ligandos del receptor tiroide sintético se prueban inesperadamente y disminuyen significativamente el contenido de triglicéridos hepáticos. El T3, compuesto 17 y todos los TRIAC producen una pérdida de peso corporal durante el curso del experimento, de acuerdo con los resultados reportados previamente .

TABLA 2 Conclusión: los ligandos del receptor tiroide sintético, pero no T3, disminuye el contenido de triglicéridos hepáticos, mientras todos los ligandos del receptor tiroide disminuyen la actividad mitocondrial .

Ejemplo B: Exposición crónica a agonistas del receptor tiroide en ratones ob/ob. El propósito de estos estudios fue para comparar la diferencia en eficacia para depurar el contenido de triglicéridos en el hígado entre el Compuesto cis-13-1 y T3 en ratones ob/ob.

Métodos: los ratones ob/ob se mantuvieron en una dieta estándar. El Compuesto cis-13-1 se administró en dosis de 3, 10 y 30 mg/kg/d oralmente en una suspensión CMC. El T3 100 nmole/kg/d, se administró como una solución acuosa subcutáneamente. Los triglicéridos en el hígado se analizaron como se describe en el ejemplo A. Las patas con grasa epididimal se removieron y pesaron. El análisis químico clínico se realizó por LabCorp (San Diego, CA) . Resultados: El T3 no disminuye significativamente el contenido de triglicéridos en el hígado (FIG. 1) . Sin embargo, el Compuesto cis-13-1 disminuye el contenido de triglicéridos hepáticos en 10 y 30 mg/kg/d (FIG 1) . El Compuesto cis-13-1 no disminuye el peso (EFP) de la pata con grasa epididimal. El T3 disminuye significativamente el peso EFP, consistente con un efecto bien descrito de T3 en lipólisis. El tratamiento de ratones ob/ob durante 9 semanas con cis-13-1 causa una disminución >50% en niveles ALT desde 634 IU/L en el grupo tratado con vehículo, indicando un mejoramiento en la función del hígado.

TABLA 3 Conclusiones: Los ligandos del receptor tiroide sintético, pero no T3, disminuye el contenido de triglicéridos hepáticos después de la administración de larga duración.

Ejemplo C: Exposición crónica a agonistas del receptor tiroide en ratas ZDF El propósito de estos estudios fue para comparar la diferencia en eficacia para depurar la esteatosis del hígado entre el Compuesto cis-13-1 y 18 en ratas (ZDF) con grasa diabéticas Zucker. Métodos: Las ratas ZDF se mantuvieron en una dieta estándar (5008). Los Compuestos cis-13-1 o 18 se administraron oralmente en la dosis indicada usando una suspensión CMC. La esteatosis del hígado se analizó visiblemente después del manchado H&B de secciones del hígado alojadas en parafina. El TSH se midió usando un kit específico de roedor (Amersham Biosciences) . Al final del experimento, el ventrículo izquierdo se canuló con un transductor tipo catéter de alta fidelidad (Millar) por medio de la arteria carótida derecha. La presión ventricular izquierda, su primer derivada (LV dP/dt) , guía I ECG, y el ritmo cardaico que dispara la forma de onda ECG, se registraron. Resultados: Los Compuestos cis-13-1 y 18 visiblemente disminuyen la esteatosis hepática comparada a control en ratas ZDF (FIGS. 2A-2D) . Las disminuciones no importantes en TSH se observaron después de 4 semanas de tratamiento con cis-13-1. Cuando las relaciones cardiacas y otros parámetros cardiovasculares se midieron, fueron cambios no importantes del vehículo en cualquier parámetro en animales tratados con cis-13-1. Conclusión: Los ligandos del receptor tiroide sintético disminuyen la esteatosis hepática después de la administración de larga duración en ratas ZDF. Además, la disminución en esteatosis se presenta con un perfil de seguridad adecuado observando TSH y los cambios cardiovasculares .

Ejemplo D: Exposición crónica a agonistas del receptor tiroide en ratones DIO El propósito de estos estudios fue para comparar la capacidad del Compuesto cis-13-1 para depurar la esteatosis del hígado en ratones (DIO) obesos inducidos por dieta. Métodos: Los ratones C57B16 se mantuvieron en un Kcal 60% a partir de dieta en grasa. El Compuesto cis-13-1 se administró en dosis de 30 mg/kg/d oralmente en una suspensión CMC durante 10 semanas. La esteatosis del hígado se analizó visiblemente después del manchado H&B de secciones del hígado alojadas en parafina. El TSH se midió usando un kit específico de roedor (Amersham Biosciences) . Los ritmos cardiacos se midieron usando un Guía I ECG con el ritmo cardiaco calculado a partir de la forma de onda ECG. Resultados: El compuesto cis-13-1 disminuye la esteatosis hepática en ratones DIO después de 10 semanas de tratamiento (FIGS. 3A y 3B) . Fueron no irregulares en la ultraestructura de mitocondria a partir de ratones DIO tratados con cos-13-1. Se observaron disminuciones no importantes en TSH después de 10 semanas de tratamiento con cis-13-1. Cuando los ritmos cardiacos se midieron, no hubo cambio importante en el ritmo cardiaco con cis-13-1. Conclusión: El Compuesto cis-13-1 disminuye la esteatosis hepática después de administración de larga duración. Además, la disminución en esteatosis se presenta con un perfil de seguridad adecuado observando TSH y los cambios cardiovasculares.

Ejemplo E: Exposición crónica a agonistas del receptor tiroide en ratones normales El propósito de estos estudios fue para comparar la capacidad del Compuesto cis-13-1 para cambiar la expresión del gen de hígado. Métodos: Los ratones C57B16 se mantuvieron en una dieta de roedor normal. El Compuesto cis-13-1 se administró en dosis de 30 mg/kg/d oralmente en una suspensión CMC durante 1 semana. Los cambios en niveles de mARN para el hígado y los genes del corazón se analizan usando transcriptasa inversa seguido por análisis PCR en tiempo real. El análisis se realiza usando un instrumento iCycler (Biorad) y cebadores adecuados por medios de metodología estándar (por ejemplo, Schwab DA et al. Life Sciences 66:1683-94(200)). Las cantidades de mARN se normalizan a un control interno, típicamente, ciclofilina. Resultados: El Compuesto cis-13-1 aumenta la expresión CPT-1 3.5 veces en ratones normales, a un nivel similar al que se observa con T3. Conclusiones: El Conpuesto cis-13-1 puede aumentar la expresión del gen del hígado mitocondrial.

Conclusiones generales : Los Compuestos cis-13-1, 7, 6, TRIAC, 17 y 18 disminuyen ya sea el contenido de triglicéridos hepáticos o visiblemente disminuye la esteatosis hepática en diversos modelos animales. En ya sea ratas o ratones tratados con T3, no se observaron cambios importantes en el contenido de triglicéridos hepáticos. En múltiples modelos, T3 produce los cambios esperados. En ratas normales, T3 (a) disminuye el peso corporal; y (b) aumenta la actividad mGPDH. En ratones ob/ob, el peso de la pata con grasa epididimal disminuyó, consistente con un aumento en lipólisis. Por lo tanto, en los modelos experimentales, T3 retiene los efectos fisiológicos esperados sin producir un cambio en la esteatosis hepática. Los ligandos de hormona tiroide sintética, pero sin triyodotironina que se presenta naturalmente, puede ser útil para evacuación de esteatosis hepática. Teniendo ahora completamente descrita la invención, se entenderá por aquellos de experiencia ordinaria en la técnica que la misma se puede realizar dentro de un amplio y equivalente rango de condiciones, formulaciones y otros parámetros sin afectar el alcance de la invención o cualquier modalidad del mismo. Todas las patentes, solicitudes de patente y publicaciones citadas en la presente se incorporan completamente como referencia en su totalidad. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención , es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (33)

1. Reivindicaciones Habiéndose descrito la invención como antecede , se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. El uso de un compuesto tiromimético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la manufactura de un medicamento para disminuir el contenido de grasa en el hígado, en donde el compuesto se enlaza a un receptor de la tiroides .
2. 2. El uso de un compuesto tiromimético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la manufactura de un medicamento para prevenir, tratar o aminorar una enfermedad de hígado graso en un animal, en donde el ccmpuesto se enlaza a un receptor de la tiroides.
3. 3 . El uso de conformidad con la reivindicación 2 , en donde la enfermedad de hígado graso se selecciona del grupo que consiste de esteatosis , enfermedad de hígado graso no alcohólica , y esteatohepatitis no alcohólica .
4. 4 . El uso de conformidad con la reivindicación 1 ó 2 en donde el compuesto se enlaza a un receptor de la tiroides con una Ki de < 1 µM .
5. 5 . El uso de conformidad con la reivindicación 4 , en donde el receptor de la tiroides es TR l .
6. 6 . El uso de conformidad con la reivindicación 4 , en donde el receptor de la tiroides es TRßl .
7. 7 . El uso de conformidad con la reivindicación 4 , en donde el compuesto se enlaza a un receptor de la tiroides con una Ki de < 100 nM.
8. 8. El uso de conformidad con la reivindicación 7, en donde el receptor de la tiroides es TRal .
9. 9. El uso de conformidad con la reivindicación 7, en donde el receptor de la tiroides es TRßl.
10. 10. El uso de conformidad con la reivindicación 1 o 2, en donde el compuesto activa el receptor de la tiroides.
11. 11. El uso de conformidad con la reivindicación 10, en donde el receptor de la tiroides es TRal.
12. 12. El uso de conformidad con la reivindicación 10, en donde el receptor de la tiroides es TRßl.
13. 13. El uso de conformidad con la reivindicación 10, en donde el compuesto incrementa la expresión de ARNm de un gen seleccionado del grupo que consiste del receptor LDL, ACC, FAS, spot-14, CPT-1, CYP7A, apo AI, y mGPDH.
14. 14. El uso de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, en donde el compuesto reduce el contenido de grasa en el hígado en ausencia de algunos efectos negativos en el corazón.
15. 15. El uso de conformidad con la reivindicación 14, en donde los efectos negativos incluyen uno o más del incremento importante en el ritmo cardiaco, elevación importante de la presión sanguínea, incremento importante en el pulso cardiaco, incremento importante en la contracción ventricular izquierda, incremento importante en la presión sistólica sanguínea, e incremento importante en la presión diastólica sanguínea.
16. 16. El uso de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, en donde el compuesto reduce el contenido de grasa en el hígado en la ausencia de cualquier cambio importante en el peso corporal total, cambio importante en niveles de TSH o TRH, cambio importante en las enzimas del hígado, cambio importante en los niveles de ácidos grasos libres en suero, o daño importante a la mitocondria del hígado.
17. 17. El uso de conformidad con la reivindicación 1 o 2, en donde el medicamento está en la forma de una composición farmacéutica .
18. 18. El uso de conformidad con la reivindicación 17, en donde la composición farmacéutica está en la forma de una composición de liberación controlada, parche transdérmico, tableta, cápsula dura o cápsula suave.
19. 19. El uso de conformidad con la reivindicación 1 o 2, en donde el medicamento se administra oralmente en una dosis unitaria que comprende alrededor de 0.375 µg/kg a 3.375 mg/kg del compuesto tiromimético.
20. 20. El uso de conformidad con la reivindicación 1 o 2, en donde el medicamento se administra oralmente en una dosis diaria total de alrededor de 0.375 µg/kg/día hasta alrededor de 3.75 mg/kg/día del compuesto tiromimético, equivalente del ácido libre.
21. 21. El uso de conformidad con la reivindicación 1 o 2, en donde el compuesto tiromimético es un compuesto de la Fórmula I : (Ar1) -G-(Ar2)-T-E en donde : Ar1 y Ar2 son grupos arilo sustituidos; G es un átomo o grupo de átomos que liga Ar1 y Ar2 a través de un átomo sencillo de C, S, Se, O, o N o CH2 ligado a C, S, Se, O, o N, en donde el C o N se sustituye; T es un átomo o grupo de átomos que ligan Ar2 a E a través de 1-4 átomos contiguos o está ausente; y E es un grupo o porción funcional con una pKa = 7.4, un ácido carboxílico o esteres del mismo, amida del ácido carboxílico, ácido sulfónico, tetrazol, ácido hidroxámico, ácido oxámico, ácido malonámico, 6-azauracilo, tiazolidindiona, aciisulfonamida, otros sustitutos de ácido carboxílico, ácido fosfónico, monoéster del ácido fosfónico, ácido fosfínico, o un profármaco del mismo, o un átomo o grupo de átomos que contiene un O o N que enlaza a la cavidad de enlace de la hormona de la tiroides de un TRa o TRß.
22. 22. El uso de conformidad con la reivindicación 1 o 2, en donde el compuesto tiromimético es un compuesto de la Fórmula II: en donde: G se selecciona del grupo que consiste de -O-, -S-, -Se-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -Se-,-CH2-, -CF2-, -CHF-, -C(O)-, -CH(OH)-, -CH(alquilo C1-C4)-, -CH(alcoxi C?~C4)-, -C(=CH2)-, -NH-, y -N (alquilo C?-C )-, o CH2 ligado a cualquiera de los grupos precedentes; o G es R50-R51 en donde; Rb?-Rb i juntos son -C (R ,Y52 =C (R 532 )* - o alternativamente R ,530U y R se seleccionan independientemente de O, S y -CH(R 53,)-, con las condiciones de que al menos uno R50 y R51 es -CH(R53)-, y cuando uno de R50 y R51 es O o S, entonces R53 es R54; R54 es hidrógeno, halógeno, alquilo C?~C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, fluorometilo, difluorometilo, o trifluorometilo; R 53 se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, mercapto, alquilo C?-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, alcoxi C?-C4, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metiltio, fluorometiltio, difluorometiltio y trifluorometiltio; R52 se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo C?-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, alcoxi C?-C4, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, 43 difluorometoxi, trifluorometoxi, metiltio, fluorometiltio, difluorometiltio y trifluorometiltio; T se selecciona del grupo que consiste de YCRa2)?-, -CRb=CRb-(CRa2)n-, -(CRa2)n-CRb=CRb-, - (CRa2) -CRb=CRb- (CRa2) -, -0(CRb2) (CRa2)n-, -S(CRb2) (CRa2)n-, -N (Rc) (CRb2) (CRa2) n-, -N(Rb)C(0) (CRa2)n-, -(CRa2)mC(Rb) (NRbRc)-, -C (0) (CRa2) m- , -(CRa2)mC(0)-, -(CRb2)-0-(CRb2)-(CRa:)p-, - (CRb2) -S- (CRb2) -(CRa2) P-, - (CRb2) -N (R ) - (CRb2) - (CRd ) P-, - (CRa2)p- (CRb2) -0- (CRb2) -, -(CRa2)p-(CRb2)-S-(CRb2)-, -(CRa2)p-(CRb2)-N(Rc)-(CRb2)- y -(CH2)pC(0)N(Rb)C(Ra2)-; k es un entero desde 0-4 m es un entero desde 0-3, n es un entero desde 0-2, p es un entero desde 0-1, Cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo-C?-C4 opcionalmente substituido, halógeno, -OH, alquilo -0-C?~C4 opcionalmente substituido, -0CF3, -0CHF2, -OCH2F, alquilo -S-C1-C4 opcionalmente substituido, -NRbRc, alquenilo-C2-C4 opcionalmente substituido, y alquinilo-C2-C4 opcionalmente substituido; con la condición de que cuando un Ra se enlaza a C a través de un átomo de 0, S, o N, entonces el otro Ra enlazado al mismo C es un hidrógeno, o enlazado por medio de un átomo de carbono; Cada Rb se selecciona independientemente del grupo que 4 consiste de hidrógeno y opcionalmente substituido alquilo-C?-C ; Cada Rc se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo-C?-C4 opcionalmente substituido, alquilo-C (0) -C1-C4 opcionalmente substituido, y -C(0)H; R1, R2, R6, y R7 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo -C1-C4 opcionalmente substituido, alquilo -S-C?~C3 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C4 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C4 opcionalmente substituido, -CF3, -CHF2, -CH2F, -0CF3, -OCHF2, -OCH2F, alquilo -0-C?-C3 opcionalmente substituido, hidroxi y ciano; o R6 y T se toman en conjunto con los carbonos a los cuales se enlazan para formar un anillo de 5 a 6 átomos con 0-2 insaturaciones, sin incluir la insaturación en el anillo a la cual R6 y T se enlazan, y 0 a 2 heteroátomos independientemente seleccionados de -NR1-, -O-, y -S-, con la condición de que cuando hay 2 heteroátomos en el anillo y ambos heteroátomos son diferentes al nitrógeno entonces ambos heteroátomos se tienen que separar por al menos un átomo de carbono; y X se enlaza a este anillo por un enlace directo a un carbono de anillo, o por -(CRa2)- o -C(0)- enlazado a un carbono de anillo o un nitrógeno de anillo; R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, -C(0)C?-C4 alquilo, -C?-C4 alquilo, y -C?-C4-arilo; o R1 y R7 se toman en conjunto con los carbonos a los cuales se enlazan para formar un anillo opcionalmente substituido de 5 a 6 átomos con 0-2 insaturaciones, sin incluir la insaturación en el anillo a la cual R1 y R7 se enlazan, incluyendo 0 a 2 heteroátomos independientemente seleccionados de -NRh-, -O-, y -S-, con la condición de que cuando hay 2 heteroátomos en el anillo y ambos heteroátomos son diferentes al nitrógeno entonces ambos heteroátomos se tienen que separar por al menos un átomo de carbono; R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo-Ci-Cj opcionalmente substituido, alquilo-S-C?-C3 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C4 opcionalmente substituido, -CF3, -CHF2, -CH2F, -0CF3, -0CHF2, -OCH2F, opcionalmente substituido -0-Cx-C3 alquilo, hidroxi, - (CRa2) arilo, - (CRa2) cicloalquilo, - (CRa2) heterocicloalquilo, -C (O) arilo, -C (O) cicloalquilo, C (O) heterocicloalquilo, -C (O) alquilo y ciano; R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -0CHF2, -OCH2F, ciano, -C?-C?2 alquilo opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRa2)marilo opcionalmente substituido, - (CRa2) mcicloalquilo opcionalmente substituido, - (CRa2)mheterocicloalquilo opcionalmente substituido, -C(Rb)=C(Rb) -arilo, -C (Rb) =C (Rb) -cicloalquilo, -C (Rb) =C (Rb) -heterocicloalquilo, -C=C (aril) , -C=C (cicloalquilo) , -C=C (heterocicloalquilo) , -(CRa2)n(CRb2)NRfR9, -0Rd, -SRd, -S(=0)Re, -S(=0)2Re, -S(=0)2NRfRg, -C(0)NRfRg, -C(0)ORh, -C(0)Re, -N(Rb)C(0)Re, -N(Rb)C(0)NRfRg, -N (Rb) S (=0) 2Re, -N (Rb) S (=0) 2NRfRg, y -NRfR9; Cada Rd se selecciona del grupo que consiste de -C?-C?2 alquilo opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRb2) narilo opcionalmente substituido, - (CRb2) ncicloalquilo opcionalmente substituido, - (CR2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido, y -C(0)NRfR9; Cada Re se selecciona del grupo que consiste de -C?-C?2 alquilo opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C12 opcionalmente substituido, - (CRa2) narilo opcionalmente substituido, - (CRa2) ncicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CRa2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido; Rf y R9 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, -C?-C?2 alquilo opcionalmente substituido, alquenilo-C2-Ci2 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-Ci2 opcionalmente substituido, - (CRb2) narilo opcionalmente substituido, - (CRb2) ncicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CRb2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido, o Rf y Rg pueden formar juntos un anillo heterocíclico opcionalmente substituido de 3-8 átomos que contiene 0-4 insaturaciones, el anillo heterocíclico puede contener un segundo heterogrupo dentro del anillo seleccionado del grupo que consiste de O, NRC, y S, en donde el anillo heterocíclico opcionalmente substituido se puede substituir con 0-4 substituyentes seleccionado del grupo que consiste de alquilo-C?-C4 opcionalmente substituido, -ORb, oxo, ciano, -CF3, -CHF2, -CH2F, fenilo opcionalmente substituido, y -C(0)ORh; Cada Rh se selecciona del grupo que consiste de -C?-C?2 alquilo opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRb2) narilo opcionalmente substituido, - (CRb2) nCicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CRb2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido; o R3 y R8 se toman en conjunto con los átomos de carbono a los cuales se enlazan para formar un anillo opcionalmente substituido de 5 a 6 átomos con 0-2 insaturaciones, sin incluir la insaturación en el anillo a la cual R3 y R8 se enlazan, incluyendo 0 a 2 heteroátomos independientemente seleccionados de -NRh-, -O-, y -S-, con la condición de que cuando hay 2 heteroátomos en el anillo y ambos heteroátomos son diferentes al nitrógeno entonces ambos heteroátomos se tienen que separar por al menos un átomo de carbono; o R8 y G se toman en conjunto con los átomos de carbono a los cuales se enlazan para formar un anillo opcionalmente substituido que comprende -CH=CH-CH=, -N=CH-CH=, -CH=N-CH= o -CH=CH-N=; R5 se selecciona del grupo que consiste de -OH, opcionalmente substituido -OC?-C6 alquilo, -OC(0)Re, -OC(0)ORh, -NHC(0)ORh, -OC(0)NH(Rh) , -F, -NHC(0)Re, -NHS(=0)Re, -NHS(=0)2Re, -NHC(=S)NH(Rh) , y -NHC (O) NH (Rh) ; o R3 y R5 se toman en conjunto con los carbonos a los cuales se enlazan para formar un anillo opcionalmente substituido de 5 a 6 átomos con 0-2 insaturaciones, sin incluir la insaturación en el anillo a la cual R3 y R5 se enlazan, incluyendo 0 a 2 heteroátomos independientemente seleccionados de -NRh-, -O-, y -S-, con la condición de que cuando hay 2 heteroátomos en el anillo y ambos heteroátomos son diferentes al nitrógeno entonces ambos heteroátomos se tienen que separar por al menos un átomo de carbono; y X es ácido carboxílico o esteres del mismo, amida del ácido carboxílico, ácido sulfónico, tetrazol, ácido hidroxámico, ácido oxámico, ácido malonámico, 6-azauracil, tiazolidindiona, aciisulfonamida, otros sustitutos de ácido carboxílico, ácido fosfónico, monoéster del ácido fosfónico, ácido fosfínico, o un profármaco del mismo.
23. 23. El uso de conformidad con la reivindicación 1 o 2, en donde el compuesto tiromimético es un compuesto de la Fórmula III: en donde: G se selecciona del grupo que consiste de -0-, -S-, -Se- , -S(=0)-, -S(=0)2-, -Se-, -CH2-, -CF2-, -CHF-, -C(0)-, -CH(OH)-, -CH(C?-C4 alquilo)-, -CH(C?-C4 alcoxi)-, -C(=CH2)-, -NH-, y -N (Cx-C alquilo)-, o CH2 ligado a cualquiera de los grupos precedentes; o G es R50-R51 en donde; R50-R51 juntos son -C (R52) =C (R52) - o alternativamente R50 y R51 se seleccionan independientemente de 0, S y -CH(R53)-, con las condiciones de que al menos uno R50 y R51 es -CH(R53)-, y cuando uno de R50 y R51 es 0 o S, entonces R53 es R54; R54 es hidrógeno, halógeno, C1-C4 alquilo, C2-C4 alquenilo, C2-C4 alquinilo, fluorometilo, difluorometilo, o trifluorometilo; R53 se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, mercapto, C?-C4 alquilo, C2-C4 alquenilo, C2-C4 alquinilo, C?~C4 alcoxi, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metiltio, fluorometiltio, difluorometiltio y trifluorometiltio; R52 se selecciona de hidrógeno, halógeno, C?~C4 alquilo, C2-C4 alquenilo, C2-Cn alquinilo, C1-C4 alcoxi, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metiltio, fluorometiltio, difluorometiltio y trifluorometiltio; T se selecciona del grupo que consiste de -(CRa2)k-, -CRb=CRb- (CR2) n" , " (CRa ) n-CRb=CRb- , - (CRa2) -CR=CRb- (CRa2) - , -0(CRb2) (CRa2)n-, -S(CRD2) (CRa2)n-, -N(RC) (CRb2) (CRa2)n-, -N(Rb)C(0) (CRa2)n-, -(CRa2)mC(RD) (NRbDpRcC),-, -C(O) (CRa2)m-, -(CRa2)mC(0)-, -(CRb2; -0-(CRb2)-(CRa2) -(CRb2)-S-(CRb2)- (CRa2) -(CRD2)-N(RC)-(CRD2)- :CRY p ' (CRarp-(CRD2)-0-(CR°2)-, -(CRa2)p-(CRb2)-S-(CRb2)-, - (CRa2) P- (CRb2) -N (Rc) - (CRb2) -y -(CH2)pC(0)N(Rb)C(Ra2)-; k es un entero desde 0-4; m es un entero desde 0-3; n es un entero desde 0-2; p es un entero desde 0-1; Cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo-C?-C4 opcionalmente substituido, halógeno, -OH, -Oalquilo C1-C4 opcionalmente substituido, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -S-alquilo Cx-C4 opcionalmente substituido, -NRbRc, alquenilo-C2-C4 opcionalmente substituido, y alquinilo-C2-C4 opcionalmente substituido; con la condición de que cuando un Ra se enlaza a C a través de un átomo de O, S, o N, entonces el otro Ra enlazado al mismo C es un hidrógeno, o enlazado por medio de un átomo de carbono; Cada Rb se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo-C?-C4 opcionalmente substituido; Cada Rc se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo-C?-C4 opcionalmente substituido, -C (0) -alquilo C?-C opcionalmente substituido, y -C(0)H; R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo-C?-C opcionalmente substituido, alquilo-S-C?-C3 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C4 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C4 opcionalmente substituido, -CF3, -CHF2, -CH2F, -0CF3, -OCHF2, -OCH2F, -O-alquilo C1-C3 opcionalmente substituido, y ciano; con la condición de que al menos uno de R1 y R2 no es hidrógeno; R3 ? R4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, -CF3, -CHF2, -CH2F, -0CF3, -0CHF2, -0CH2F, ciano, alquilo -C?-C12 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-Ci2 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-Ci2 opcionalmente substituido, - (CRa2) marilo opcionalmente substituido, - (CRa2)mcicloalquilo opcionalmente substituido, - (CRa2) mheterocicloalquilo opcionalmente substituido -C (Rb) =C (Rb) -arilo, -C (Rb) =C (Rb) -cicloalquilo, -C (Rb) =C (Rb) -heterocicloalquilo, -C=C (aril) , -C=C (cicloalquilo) , -C=C (heterocicloalquilo) , -(CRa2)n(CRb2)NRfR9, -ORd, -SRd, -S(=0)Re, -S(=0)2Re, -S(=0)2NRfRg, -C(0)NRfR9, -C(0)ORh, -C(0)Re, -N(Rb)C(0)Re, -N (Rb) C (O) NRfR9, -N (Rb) S (=0) 2Re, -N(Rb)S(=0)2NRfRg, y -NRfRg; Cada R se selecciona del grupo que consiste de -C?-C?2 alquilo opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-Ci2 opcionalmente substituido, - (CRb2) narilo opcionalmente substituido, - (CRb2) ncicloalquilo opcionalmente substituido, - (CRb2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido, y -C(0)NRfR9; Cada Re se selecciona del grupo que consiste de -C?-C?2 alquilo opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRa2) narilo opcionalmente substituido, - (CRa2) nCicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CRa2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido; Rf y R9 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo -C?-C?2 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRb2) narilo opcionalmente substituido, - (CRb2) ncicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CRb2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido, o Rf y R9 pueden formar juntos un anillo heterocíclico opcionalmente substituido de 3-8 átomos que contiene 0-4 insaturaciones, el anillo heterocíclico puede contener un segundo heterogrupo dentro del anillo seleccionado del grupo que consiste de O, NRC, y S, en donde el anillo heterocíclico opcionalmente substituido se puede substituir con 0-4 substituyentes seleccionado del grupo que consiste de alquilo-C?~C4 opcionalmente substituido, -ORb, oxo, ciano, -CF3, -CHF2, -CH2F, fenilo opcionalmente substituido, y -C(0)ORh; Cada Rh se selecciona del grupo que consiste de alquilo -C?-C?2 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C12 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRb2) narilo opcionalmente substituido, - (CRb2) nCicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CRb2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido; R5 se selecciona del grupo que consiste de -OH, opcionalmente substituido -Oalquilo C?~C6, -OC(0)Re, OC(0)ORh, -NHC(0)ORh, -OC (O) NH (Rh) , -F, -NHC(0)Re, -NHS(=0)Re, -NHS(=0)2Re, -NHC(=S)NH(Rh) , y -NHC (O) NH (Rh) ; o R3 y R5 se toman en conjunto con los carbonos a los cuales se enlazan para formar un anillo opcionalmente substituido de 5 a 6 átomos con 0-2 insaturaciones, sin incluir la insaturación en el anillo a la cual R3 y R5 se enlazan, incluyendo 0 a 2 heteroátomos independientemente seleccionados de -NRh-, -0-, y -S-, con la condición de que cuando hay 2 heteroátomos en el anillo y ambos heteroátomos son diferentes al nitrógeno entonces ambos heteroátomos se tienen que separar por al menos un átomo de carbono; y X es ácido carboxílico o esteres del mismo, amida del ácido carboxílico, ácido sulfónico, tetrazol, ácido hidroxámico, ácido oxámico, ácido malonámico, 6-azauracil, tiazolidindiona, aciisulfonamida, otros sustitutos de ácido carboxílico, ácido fosfónico, monoéster del ácido fosfónico, ácido fosfínico, o un profármaco del mismo.
24. 24. El uso de conformidad con la reivindicación 1 o 2, en donde el compuesto tiromimético es un compuesto de la Fórmula IV: en donde: A se selecciona del grupo que consiste de -NR1-, -O-, y -S-; B se selecciona del grupo que consiste de -CRb-, y -N-; R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, -C(0) alquilo C?~C4, -alquilo C?-C4 y -arilo C1-C4-; Rb se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo-C?~C4 opcionalmente substituido; G se selecciona del grupo que consiste de -0-, -S-, -Se-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -CH2-, -CF2-, -CHF-, -C(0)-, -CH(OH)-, -NH-, y -N (alquilo C?-C )-, o CH2 ligado a cualesquiera de los grupos precedentes; o G es R50-R51 en donde; R5o_Rs? juntos son -c(R52)=C (R52) - o alternativamente R50 y R51 se seleccionan independientemente de 0, S y -CH(R53)-, con las condiciones de que al menos uno R50 y R51 es -CH(R53)-, y cuando uno de R50 y R51 es 0 o S, entonces R53 es R54; R54 es hidrógeno, halógeno, alquilo C?~C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, fluorometilo, difluorometilo, o trifluorometilo; R53 se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, mercapto, alquilo C?-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, alcoxi C?-C4, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metiltio, fluorometiltio, difluorometiltio y trifluorometiltio; R52 se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo C?~C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, alcoxi C?~C4, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metiltio, fluorometiltio, difluorometiltio y trifluorometiltio; D se selecciona del grupo que consiste de un enlace, -(CRa2)-, y -C(0)-; n es un entero desde 0-2; Cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo-C?-C4 opcionalmente substituido, halógeno, -OH, -0-C?~C alquilo opcionalmente substituido, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -S-alquilo C?-C4 opcionalmente substituido, -NRbRc, alquenilo-C2-C4 opcionalmente substituido, y alquinilo-C -C4 opcionalmente substituido; con la condición de que cuando un Ra se enlaza a C a través de un átomo de O, S, o N, entonces el otro Ra enlazado al mismo C es un hidrógeno, o enlazado por medio de un átomo de carbono; R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo-C?-C4 opcionalmente substituido, alquilo-S-C?~C3 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C4 opcionalmente substituido, alquinilo -C2-C4 opcionalmente substituido, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -O-alquilo C?~C3 opcionalmente substituido, y ciano; R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, ciano, alquilo -C?-C?2 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRa2)marilo opcionalmente substituido, - (CRa2)mCÍcloalquilo opcionalmente substituido, - (CRa2) mheterocicloalquilo opcionalmente substituido, -C (Rb) =C (Rb) -arilo, -C (Rb) =C (Rb) -cicloalquilo, -C (Rb) =C (Rb) -heterocicloalquilo, -C=C (arilo) , -C=C (cicloalquilo) , -C=C (heterocicloalquilo) , -(CRa2)n(CRb2)NRfRg, -ORd, -SRd, -S(=0)Re, -S(=0)2R% -S(=0)2NRfRg, -C(0)NRfR9, -C(0)ORh, -C(0)Re, -N (Rb) C (O) Re, -N(Rb)C(0)NRfRg, -N (Rb) S (=0) 2Re, -N (Rb) S (=0) 2NRfRg, y -NRfRg; Cada Rd se selecciona del grupo que consiste de alquilo -C1-C12 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRb2) narilo opcionalmente substituido, - (CRb2) nCicloalquilo opcionalmente substituido, - (CRb2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido, y -C(0)NRfRg; Cada Re se selecciona del grupo que consiste de opcionalmente substituido alquilo -C?-C?2, alquenilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRa2) narilo opcionalmente substituido, - (CRa2) nCicloalquilo opcionalmente substituido, y _ (CRa2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido; Rf y Rg se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, opcionalmente substituido -C?-C?2 alquilo, -C2-C?2 alquenilo opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRb2) narilo opcionalmente substituido, - (CRb2) nCicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CRb2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido, o Rf y R9 pueden formar juntos un anillo heterocíclico opcionalmente substituido de 3-8 átomos que contiene 0-4 insaturaciones, el cual puede contener un segundo heterogrupo seleccionado del grupo que consiste de O, NRC, y S, en donde el anillo heterocíclico opcionalmente substituido se puede substituir con 0-4 substituyentes seleccionado del grupo que consiste de alquilo-C?~C4 opcionalmente substituido, -ORb, oxo, ciano, -CF3, -CHF2, CH2F, fenilo opcionalmente substituido, y -C(0)ORh; Cada Rh se selecciona del grupo que consiste de alquilo -C?-C?2 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRb2) narilo opcionalmente substituido, - (CRb2) ncicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CRb2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido; R5 se selecciona del grupo que consiste de -OH, -Oalquilo C?-C6 opcionalmente substituido, -OC(0)Re, -OC(0)ORh, NHC(0)0Rh, -OC(0)NH(Rh) , -F, -NHC(0)Re, -NHS(=0)Re, -NHS(=0)2Re, -NHC(=S)NH(Rh) , y -NHC (O) NH (Rh) ; y X es ácido carboxílico o esteres del mismo, amida del ácido carboxílico, ácido sulfónico, tetrazol, ácido hidroxámico, ácido oxámico, ácido malonámico, 6-azauracil, tiazolidindiona, aciisulfonamida, otros sustitutos de ácido carboxílico, ácido fosfónico, monoéster del ácido fosfónico, ácido fosfínico, o un profármaco del mismo.
25. 25. El uso de conformidad con la reivindicación 1 o 2, en donde el compuesto tiromimético es un compuesto de la Fórmula V: en donde: G se selecciona del grupo que consiste de -0-, -S-, -Se-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -CH2-, -CF2-, -CHF-, -C(0)-, -CH(OH)-, -NH-, y -N (alquilo C1-C4)-, o CH2 ligado a cualesquiera de los grupos precedentes; o G es R50-R51 en donde; R50-R51 juntos son -C (R52) =C (R52) - o alternativamente R50 y R51 se seleccionan independientemente de 0, S y -CH(R53)-, con las condiciones de que al menos uno R50 y R51 es -CH(R53)-, y cuando uno de R50 y R51 es 0 o S, entonces R53 es R54; R54 es hidrógeno, halógeno, alquilo C?-C , alquenilo C2-C , alquinilo C2-C4, fluorometilo, difluorometilo, o trifluorometilo; R53 se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, mercapto, alquilo C?-C , alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, alcoxi C?~C4, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metiltio, fluorometiltio, difluorometiltio y trifluorometiltio; R52 se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo C?~C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C -C4, alcoxi C?-C4, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metiltio, fluorometiltio, difluorometiltio y trifluorometiltio; T se selecciona del grupo que consiste de -(CRa2)k-, -CRb=CRb-(CRa2)n-, -(CRa2)n-CRb=CRb-, - (CRa2) -CRb=CRb- (CRa2) -, -O : CRD2 ; (CRa -S(CRD2) (CRa2; -N(RC) (CRb2) (CRa2)n-, -N(RD)C(0) (CRa -(CRa2)mC(Rb) (NRDRC)-, -C(O) (CRa2)m-, - (CRa2)mC (O) -, - (CRb2) -O- (CRb2) - (CRa2)P-, - (CR2) -S- (CRb2) - (CRa2)p-, (CRb2) -N(RC) (CRb2; (CR; 2 ) p- -(CRa2)p-(CRb2)-0-(CRb2)-, -(CRa2)p-(CRD2)-S-(CR°2)-, - ( CRX ) P- (CRb2) -N (Rc) - (CRb2) -y -(CH2)pC(0)N(Rb)C(Ra2)-; k es un entero desde 0-4, m es un entero desde 0-3, n es un entero desde 0-2, p es un entero desde 0-1, Cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo-C?-C4 opcionalmente substituido, halógeno, -OH, -O-alquilo C?~C4 opcionalmente substituido, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -S-alquilo C1-C4 opcionalmente substituido, -NRbRc, alquenilo-C2-C4 opcionalmente substituido, y alquinilo-C2-C4 opcionalmente substituido; con la condición de que cuando un Ra se enlaza a C a través de un átomo de O, S, o N, entonces el otro Ra enlazado al mismo C es un hidrógeno, o enlazado por medio de un átomo de carbono; Cada Rb se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo-C?-C4 opcionalmente substituido; Cada Rc se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo-C?-C4 opcionalmente substituido, -C (0) -alquilo C?-C opcionalmente substituido, y -C(0)H; R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo-C?~C4 opcionalmente substituido, alquilo-S-C?-C3 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C4 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C opcionalmente substituido, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -0CHF2, -0CH2F, -O-alquilo C?-C3 opcionalmente substituido, y ciano; R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo-C?-C4 opcionalmente substituido, alquilo-S-C?-C3 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C4 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C4 opcionalmente substituido, -CF3, -CHF2, -CH2F, -0CF3, -OCHF2, -0CH2F, -O-alquilo C1-C3 opcionalmente substituido, hidroxi, - (CRa2) arilo, - (CRa2) cicloalquilo, - (CRa2) heterocicloalquilo, -C(0) arilo, C (O) cicloalquilo, -C (0) heterocicloalquilo, -C(0) alquilo y ciano; R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, -CF3, -CHF2, -CH2F, -0CF3, -OCHF2, -OCH2F, ciano, -alquilo C?-C?2 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-Ci2 opcionalmente substituido, - (CRa2)marilo opcionalmente substituido, - (CRa2) mcicloalquilo opcionalmente substituido, - (CRa2)mheterocicloalquilo opcionalmente substituido, -C(Rb)=C(Rb) -arilo, -C (Rb) =C (Rb) -cicloalquilo, -C (Rb) =C (Rb) -heterocicloalquilo, -C=C (arilo) , -C=C (cicloalquilo) , -C=C (heterocicloalquilo) , -(CRa2)n(CRb2)NRfRg, -0Rd, -SRd, -S(=0)Re, -S(=0)2Re, -S(=0)2NRfRg, -C(0)NRfRg, -C(0)ORh, -C(0)Re, -N(Rb)C(0)Re, -N(Rb)C(0)NRfRg, -N (Rb) S (=0) 2Re, -N(Rb)S (=0)2NRfR9, y -NRfRg; Cada Rd se selecciona del grupo que consiste de alquilo -C?-C?2 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRb2) narilo opcionalmente substituido, - (CRb2) nCicloalquilo opcionalmente substituido, - (CRb2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido, y -C(0)NRfRg; Cada Re se selecciona del grupo que consiste de alquilo -C?-C?2 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, opcionalmente substituido - (CRa2) narilo opcionalmente substituido - (CRa2) ncicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CRa2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido; Rf y Rg se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo -C?-C?2 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-Ci2 opcionalmente substituido, - (CR2) narilo opcionalmente substituido, - (CRb2) ncicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CRb2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido, o Rf y R9 pueden formar juntos un anillo heterocíclico opcionalmente substituido de 3-8 átomos que contiene 0-4 insaturaciones, el cual puede contener un segundo heterogrupo seleccionado del grupo que consiste de O, NRC, y S, en donde el anillo heterocíclico opcionalmente substituido se puede substituir con 0-4 substituyentes seleccionado del grupo que consiste de alquilo-C?-C4 opcionalmente substituido, -ORb, oxo, ciano, -CF3, -CHF2, CH2F, fenilo opcionalmente substituido, y -C(0)ORh; Cada Rh se selecciona del grupo que consiste de alquilo -C?-C?2 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRb2) narilo opcionalmente substituido, - (CRb2) nCicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CRb2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido; R3 y R8 se toman en conjunto con los átomos de carbono a los cuales se enlazan para formar un anillo opcionalmente substituido de 5 a 6 átomos con 0-2 insaturaciones, sin incluir la insaturación en el anillo a la cual R3 y R8 se enlazan, incluyendo 0 a 2 heteroátomos independientemente seleccionados de -NRh-, -0-, y -S-, con la condición de que cuando hay 2 heteroátomos en el anillo y ambos heteroátomos son diferentes al nitrógeno entonces ambos heteroátomos se tienen que separar por al menos un átomo de carbono; o R8 y G se toman en conjunto con los átomos de carbono a los cuales se enlazan para formar un anillo opcionalmente substituido que comprende -CH=CH-CH=, -N=CH-CH=, -CH=N-CH= o -CH=CH-N=; R5 se selecciona del grupo que consiste de -OH, -Oalquilo C?-C6 opcionalmente substituido, -0C(0)Re, -OC(0)ORh, NHC(0)0Rh, -0C(0)NH(Rh) , -F, -NHC(0)Re, -NHS(=0)Re, -NHS(=0)2Re, -NHC(=S)NH(Rh) , y -NHC (0) NH (Rh) ; o R3 y R5 se toman en conjunto con los carbonos a los cuales se enlazan para formar un anillo de 5 a 6 átomos con 0-2 insaturaciones, sin incluir la insaturación en el anillo a la cual R3 y R5 se enlazan, incluyendo 0 a 2 heteroátomos independientemente seleccionados de -NR1-, -0-, y -S-, con la condición de que cuando hay 2 heteroátomos en el anillo y ambos heteroátomos son diferentes al nitrógeno entonces ambos heteroátomos se tienen que separar por al menos un átomo de carbono; R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, amino, hidroxilo, -O-alquilo C?-C4, -0CF3, -0CHF2, -OCH2F, -CF3, -CHF2, -CH2F, ciano, -SH y -S-alquilo C?~C4; y X es ácido carboxílico o esteres del mismo, amida del ácido carboxílico, ácido sulfónico, tetrazol, ácido hidroxámico, ácido oxámico, ácido malonámico, 6-azauracil, tiazolidindiona, aciisulfonamida, otros sustitutos de ácido carboxílico, ácido fosfónico, monoéster del ácido fosfónico, ácido fosfínico, o un profármaco del mismo.
26. 26. El uso de conformidad con la reivindicación 1 o 2, en donde el compuesto tiromimético es un compuesto de la Fórmula VI: en donde : T se selecciona del grupo que consiste de -(CRa2)k-, -CRb=CRb- (CRa2)n-e - (CRa2) n-CRb=CRb-, - (CRa2) -CRb=CRb- (CRa2) -, -0(CRb2) (CRa2)n-, -S(CRb2) (CRa2)n-, -N(RC) (CRb2) (CRa2)n-, -N(Rb)C(0) (CRa2)n-, -(CRd2)mC(Ru) -C(O) (CRa2)m-, -(CRa2)mC(0)-, -(CRb2)-0-(CRb2)-(CRa2; P ' (CRb2)-S-(CRb2)-(CRa2)P- - (CRb2) -N (Rc) - (CRb2) - (CR5 -(CRa2)P-(CRb2)-0-(CRb2)-, -(CRa2)p-(CRD2)-S-(CRD2)-, (CRa2)p- (CRb2) -N (Rc) - (CRb2) -y -(CH2)pC(0)N(Rb)C(Ra2)-; k es un entero desde 0-4; m es un entero desde 0-3; n es un entero desde 0-2; p es un entero desde 0-1; Cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo-C?~C4 opcionalmente substituido, halógeno, -OH, -O-alquilo C1-C4 opcionalmente substituido, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -S-alquilo C1-C4 opcionalmente substituido, -NRbRc, alquenilo-C-C4 opcionalmente substituido, y alquinilo-C2-C4 opcionalmente substituido; con la condición de que cuando un Ra se enlaza a C a través de un átomo de O, S, o N, entonces el otro Ra enlazado al mismo C es un hidrógeno, o enlazado por medio de un átomo de carbono; Cada Rb se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo-C?-C4 opcionalmente substituido; Cada Rc se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo-C?-C4 opcionalmente substituido, -C (O) -alquilo C1-C4 opcionalmente substituido, y -C(0)H; R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo-C?-C4 opcionalmente substituido, alquilo-S-C?-C3 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C4 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C4 opcionalmente substituido, -CF3, -CHF2, -CH2F, -0CF3, -0CHF2, -0CH2F, -O-alquilo C?-C3 opcionalmente substituido, y ciano; con la condición de que al menos uno de R1 y R2 no es hidrógeno; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, ciano, alquilo -C?-C?2 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRa2) marilo opcionalmente substituido, - (CRa2)mcicloalquilo opcionalmente substituido, - (CRa2)mheterocicloalquilo opcionalmente substituido, C(Rb)=C(Rb) -arilo, -C (Rb) =C (Rb) -cicloalquilo, -C (Rb) =C (Rb) -heterocicloalquilo, -C=C (aril), -C=C (cicloalquilo) , -C=C (heterocicloalquilo) , - (CRa2) n (CRb2) NRfRg, -ORd, -SRd, -S(=0)Re, -S(=0)2Re, -S(=0)2NRfRg, -C(0)NRfRg, -C(0)ORh, -C(0)Re, -N(Rb)C(0)Re, -N (Rb) C (O) NRfRg, -N (Rb) S (=0) 2Re, -N(Rb)S(=0)2NRfRg, y -NRfRg; Cada Rd se selecciona del grupo que consiste de alquilo -C?-C?2 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRb2) narilo opcionalmente substituido, - (CR2) ncicloalquilo opcionalmente substituido, - (CRb2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido, y -C(0)NRfRg; Cada Re se selecciona del grupo que consiste de alquilo -C?-C?2 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRa2) narilo opcionalmente substituido, - (CRa2) nCicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CRa2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido; Rf y R9 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo -C?-C?2 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRb2) narilo opcionalmente substituido, - (CRb ) nCicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CRb2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido, o Rf y R9 pueden formar juntos un anillo heterocíclico opcionalmente substituido de 3-8 átomos que contiene 0-4 insaturaciones, el anillo heterocíclico puede contener un segundo heterogrupo dentro del anillo seleccionado del grupo que consiste de O, NRC, y S, en donde el anillo heterocíclico opcionalmente substituido se puede substituir con 0-4 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo-C?-C4 opcionalmente substituido, -ORb, oxo, ciano, -CF3, fenilo opcionalmente substituido, y -C(0)ORh; Cada Rh se selecciona del grupo que consiste de alquilo -C?-C?2 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRb2) narilo opcionalmente substituido, - (CRb2) nCicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CR 2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido; R5 se selecciona del grupo que consiste de -OH, opcionalmente substituido -Oalquilo C?~C6, -OC(0)Re, OC(0)ORh, -NHC(0)ORh, -OC (0) NH (Rh) , -F, -NHC(0)Re, -NHS(=0)Re, -NHS(=0)2Re, -NHC(=S)NH(Rh) , y -NHC (0) NH (Rh) ; y X es ácido carboxílico o esteres del mismo, amida del ácido carboxílico, ácido sulfónico, tetrazol, ácido hidroxámico, ácido oxámico, ácido malonámico, 6-azauracil, tiazolidindiona, aciisulfonamida, otros sustitutos de ácido carboxílico, ácido fosfónico, monoéster del ácido fosfónico, ácido fosfínico, o un profármaco del mismo.
27. 27. El uso de conformidad con la reivindicación 1 o 2, en donde el compuesto tiromimético es un compuesto de la Fórmula VII: en donde: G se selecciona del grupo que consiste de -0-, -S-, -Se-, -S(=0)-,-S(=0)2-, -CH2-, -CF2-, -CHF-, -C(0)-, -CH(OH)-, -NH-, y -N (alquilo C1-C4)-, o CH2 ligado a cualesquiera de los grupos precedentes; o G es R50-R51 en donde; R50-R51 juntos son -C (R52) =C (R52) - o alternativamente R50 y R51 se seleccionan independientemente de O, S y -CH(R53)-, con las condiciones de que al menos uno R50 y R51 es -CH(R53)-, y cuando uno de R50 y R51 es O o S, entonces R53 es R54; R54 es hidrógeno, halógeno, alquilo C?-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, fluorometilo, difluorometilo, o trifluorometilo; R53 se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, mercapto, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C , alcoxi C1-C4, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metiltio, fluorometiltio, difluorometiltio y trifluorometiltio; R52 se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo C?~C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, alcoxi C1-C4, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metiltio, fluorometiltio, difluorometiltio y trifluorometiltio; T se selecciona del grupo que consiste de -(CRa2)k-, -CR=CRb-(CRa2)n-, -(CRa2)n-CRb=CRb-, - (CRa2) -CRb=CRb- (CRa2) -, -0(CRb2) (CRa2)n-, -S(CRb2) (CRa2)n-, -N (Rc) (CRb2) (CRa2) n-, -N(Rb)C(0) (CRa2)n-, -(CRa2)mC(Rb) (NRbRc) -, -C (O) (CRa2) m-, -(CRa2)mC(0)-, -(CRb2)-0-(CRb2)-(CRa2)p-, - (CRb2) -S- (CRb2) - (CRa2)P-, - (CRb2) -N (Rc) - (CRb2) - (CRa2) P-, - (CRa2)P- (CRb2) -O- (CRb2) -, - (CRa2)P- (CRb2) -S- (CRb2) -, - (CRa2)p- (CRb2) -N (Rc) - (CRb2) -y -(CH2)pC(0)N(Rb)C(Ra2)-; k es un entero desde 0-4; m es un entero desde 0-3, n es un entero desde 0-2, p es un entero desde 0-1, Cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo-C?-C4 opcionalmente substituido, halógeno, -OH, -O-alquilo C?~C4 opcionalmente substituido, -0CF3, -OCHF2, -OCH2F, -S-alquilo C1-C4 opcionalmente substituido, -NRbRc, alquenilo-C2-C4 opcionalmente substituido, y alquinilo-C2-C4 opcionalmente substituido; con la condición de que cuando un Ra se enlaza a C a través de un átomo de O, S, o N, entonces el otro R enlazado al mismo C es un hidrógeno, o enlazado por medio de un átomo de carbono; Cada Rb se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo-C?~C opcionalmente substituido; Cada Rc se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo-C?-C4 opcionalmente substituido, -C (0) -alquilo C?~C4 opcionalmente substituido, y -C(0)H; R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo-C?-C4 opcionalmente substituido, alquilo-S-C?-C3 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C4 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C4 opcionalmente substituido, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -0CHF2, -OCH2F, -O-alquilo C1-C3 opcionalmente substituido, y ciano; con la condición de que al menos uno de R1 y R2 no es hidrógeno; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, ciano, alquilo -C1-C12 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRa2)marilo opcionalmente substituido, - (CRa2)mcicloalquilo opcionalmente substituido, - (CRa2)mheterocicloalquilo opcionalmente substituido, C(Rb)=C(Rb) -arilo, -C (Rb) =C (Rb) -cicloalquilo, -C (R ) =C (Rb) -heterocicloalquilo, -C=C (arilo), -C=C (cicloalquilo) , -C=C (heterocicloalquilo) , - (CRa2) n (CRb2) NRfRg, -ORd, -SRd, -S(=0)Re, -S(=0)2Re, -S(=0)2NRfRg, -C(0)NRfRg, -C(0)ORh, -C(0)Re, -N(Rb)C(0)Re, -N (Rb) C (O) NRfRg, -N (Rb) S (=0) 2Re, -N(Rb)S(=0)2NRfRg, y -NRfRg; Cada Rd se selecciona del grupo que consiste de alquilo -C?-C?2 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRb2) narilo opcionalmente substituido, - (CR2) ncicloalquilo opcionalmente substituido, - (CRb2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido, y -C(0)NRfRg; Cada Re se selecciona del grupo que consiste de alquilo -C?-C?2 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRa2) narilo opcionalmente substituido, - (CRa2) nCicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CRa2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido; Rf y Rg se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo -C1-C12 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRb2) narilo opcionalmente substituido, - (CRb2) ncicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CRb2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido, o Rf y Rg pueden formar juntos un anillo heterocíclico opcionalmente substituido de 3-8 átomos que contiene -0-4 insaturaciones, el anillo heterocíclico puede contener un segundo heterogrupo dentro del anillo seleccionado del grupo que consiste de O, NRC, y S, en donde el anillo heterocíclico opcionalmente substituido se puede substituir con 0-4 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo-C?-C4 opcionalmente substituido, -ORb, oxo, ciano, -CF3, -CHF2, -CH2F, fenilo opcionalmente substituido, y -C(0)ORh; Cada Rh se selecciona del grupo que consiste de alquilo -C?-C?2 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRb2) narilo opcionalmente substituido, - (CRb2) ncicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CR 2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido; R5 se selecciona del grupo que consiste de -OH, -Oalquilo C?-C6 opcionalmente substituido, -OC(0)Re, -OC(0)ORh, NHC(0)ORh, -OC(0)NH(Rh) , -F, -NHC(0)Re, -NHS(=0)Re, -NHS(=0)2Re, -NHC(=S)NH(Rh) , y -NHC (0) NH (Rh) ; o R3 y R5 se toman en conjunto con los carbonos a los cuales se enlazan para formar un anillo opcionalmente substituido de 5 a 6 átomos con 0-2 insaturaciones, sin incluir la insaturación en el anillo a la cual R3 y R5 se enlazan, incluyendo 0 a 2 heteroátomos independientemente seleccionados de -NRh-, -O-, y -S-, con la condición de que cuando hay 2 heteroátomos en el anillo y ambos heteroátomos son diferentes al nitrógeno entonces ambos heteroátomos se tienen que separar por al menos un átomo de carbono; R9 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo-C?-C4 opcionalmente substituido, alquilo-S-C?-C3 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C4 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C4 opcionalmente substituido, -CF3, -OCF3, -O-alquilo C1-C3 opcionalmente substituido, hidroxi, (CRa2) arilo, C (O) arilo, C (O) alquilo y ciano; y X es ácido carboxílico o esteres del mismo, amida del ácido carboxílico, ácido sulfónico, tetrazol, ácido hidroxámico, ácido oxámico, ácido malonámico, 6-azauracil, tiazolidindiona, aciisulfonamida, otros sustitutos de ácido carboxílico, ácido fosfónico, monoéster del ácido fosfónico, ácido fosfínico, o un profármaco del mismo.
28. 28. El uso de conformidad con la reivindicación 1 o 2, en donde el compuesto tiromimético es un compuesto de la Fórmula VIII: en donde: G se selecciona del grupo que consiste de -O-, -S-, -Se-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -Se-, -CH2-, -CF2-, -CHF-, -C(O)-, -CH(OH)-, -CH(alquilo C1-C4)-, -CH(alquilo C1-C4)-, -C(=CH2)-, -NH-, y -N (alquilo C1-C4)-, o CH2 ligado a cualesquiera de los grupos precedentes; o G es R50-R51 en donde; R50-R51 juntos son -C (R52) =C (R52) - o alternativamente R50 y R51 se seleccionan independientemente de O, S y -CH(R53)-, con las condiciones de que al menos uno R50 y R51 es -CH(R53)-, y cuando uno de R50 y R51 es O o S, entonces R53 es R54; R54 es hidrógeno, halógeno, alquilo C?~C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, fluorometilo, difluorometilo, o trifluorometilo; R53 se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, mercapto, alquilo C?-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C , alcoxi C?~C4, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metiltio, fluorometiltio, difluorometiltio y trifluorometiltio; R52 se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, alcoxi C1-C4, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metiltio, fluorometiltio, difluorometiltio y trifluorometiltio; A y T se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de -(CRa2)-, -(CRa2)2-, -0(CRb2)-, -S(CRb2)-, -N(RC) (CRb2)-, -N(Rb)C(0)-, -C (O) (CRa2) -, - (CRa2) C (O) -, -(CRb2)0-, -(CRb2)S-, y -(CRb2)N(Rc)-; Cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo-C?-C4 opcionalmente substituido, halógeno, -OH, -O-alquilo C1-C4 opcionalmente substituido, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -S-alquilo C1-C4 opcionalmente substituido, -NRbRc, alquenilo-C2-C4 opcionalmente substituido, y alquinilo-C2-C4 opcionalmente substituido; con la condición de que cuando uno Ra se enlaza a C a través de un átomo de O, S, o N, entonces el otro Ra enlazado al mismo C es un hidrógeno, o enlazado por medio de un átomo de carbono; Cada Rb se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo-C?-C4 opcionalmente substituido; Cada Rc se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo-C?-C opcionalmente substituido, -C (0) -alquilo C1-C4 opcionalmente substituido, y -C(0)H; R1, R2, y R7, se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo-C?-C4 opcionalmente substituido, alquilo-S-C?~C3 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C4 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C4 opcionalmente substituido, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -0CHF2, -0CH2F, -O-alquilo C?~C3 opcionalmente substituido, y ciano; con la condición de que al menos uno de R1 y R2 no es hidrógeno; R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo-C?-C4 opcionalmente substituido, alquilo-S-C?-C3 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C4 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C4 opcionalmente substituido, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -0CHF2, -0CH2F, opcionalmente substituido -O-alquilo C1-C3, hidroxi, - (CRa2) arilo, - (CRa2) cicloalquilo, - (CRa2) heterocicloalquilo, -C(0) arilo, -C (O) cicloalquilo, C (0) heterocicloalquilo, -C(0) alquilo y ciano; R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -0CHF2, -0CH2F, ciano, alquilo -C?-C?2 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-Ci2 opcionalmente substituido, - (CRa ) marilo opcionalmente substituido, - (CRa2)mcicloalquilo opcionalmente substituido, - (CRa2)mheterocicloalquilo opcionalmente substituido, -C(Rb)=C(Rb) -arilo, -C (Rb) =C (Rb) -cicloalquilo, -C (R ) =C (Rb) -heterocicloalquilo, -C=C (arilo) , -C=C (cicloalquilo) , -C=C (heterocicloalquilo) , -(CRa2)n(CRb2)NRfRg, -0Rd, -SRd, -S(=0)Re, -S(=0)2Re, -S(=0)2NRfRg, -C(0)NRfRg, -C(0)ORh, -C(0)Re, -N(Rb)C(0)Re, -N(Rb)C(0)NRfRg, -N (Rb) S (=0) 2Re, -N (Rb) S (=0) 2NRfRg, y -NRfRg; Cada Rd se selecciona del grupo que consiste de alquilo -C?-C?2 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRb2) narilo opcionalmente substituido, - (CRb2) nCicloalquilo opcionalmente substituido, - (CRb2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido, y -C(0)NRfRg; Cada Re se selecciona del grupo que consiste de alquilo -C?-C?2 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-Ci2 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRa2) narilo opcionalmente substituido, - (CRa2) nCicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CRa2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido; Rf y Rg se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo -C?-C?2 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRb2) narilo opcionalmente substituido, - (CRb2) ncicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CRb2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido, o Rf y Rg pueden formar juntos un anillo heterocíclico opcionalmente substituido de 3-8 átomos que contiene 0-4 insaturaciones, el anillo heterocíclico puede contener un segundo heterogrupo dentro del anillo seleccionado del grupo que consiste de O, NRC, y S, en donde el anillo heterocíclico opcionalmente substituido se puede substituir con 0-4 substituyentes seleccionado del grupo que consiste de alquilo-C?-C4 opcionalmente substituido, -ORb, oxo, ciano, -CF3, -CHF2, -CH2F, fenilo opcionalmente substituido, y -C(0)ORh; Cada Rh se selecciona del grupo que consiste de alquilo -C?-C?2 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRb2) narilo opcionalmente substituido, - (CRb2) nCicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CRb2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido; R3 y R8 se toman en conjunto con los átomos de carbono a los cuales se enlazan para formar un anillo opcionalmente substituido de 5 a 6 átomos con 0-2 insaturaciones, sin incluir la insaturación en el anillo a la cual R3 y R8 se enlazan, incluyendo 0 a 2 heteroátomos independientemente seleccionados de -NRh-, -O-, y -S-, con la condición de que cuando hay 2 heteroátomos en el anillo y ambos heteroátomos son diferentes al nitrógeno entonces ambos heteroátomos se tienen que separar por al menos un átomo de carbono; o R8 y G se toman en conjunto con los átomos de carbono a los cuales se enlazan para formar un anillo opcionalmente substituido de formula -CH=CH-CH=, -N=CH-CH=, -CH=N-CH= o -CH=CH-N=; R5 se selecciona del grupo que consiste de -OH, opcionalmente substituido -Oalquilo Ci-Cß. -OC(0)Re, 0C(0)0Rh, -NHC(0)ORh, -OC (O) NH (Rh) , -F, -NHC(0)Re, -NHS(=0)Re, -NHS(=0)2Re, -NHC(=S)NH(Rh) , y -NHC (O) NH (Rh) ; o R3 y R5 se toman en conjunto con los carbonos a los cuales se enlazan para formar un anillo opcionalmente substituido de 5 a 6 átomos con 0-2 insaturaciones, sin incluir la insaturación en el anillo a la cual R3 y R5 se enlazan, incluyendo 0 a 2 heteroátomos independientemente seleccionados de -NRh-, -O-, y -S-, con la condición de que cuando hay 2 heteroátomos en el anillo y ambos heteroátomos son diferentes al nitrógeno entonces ambos heteroátomos se tienen que separar por al menos un átomo de carbono; Y se selecciona del grupo que consiste de -O-, y -NRV-; cuando Y es -O-, R11 enlazado a -O- se selecciona independientemente del grupo que consiste de -H, alquilo, arilo opcionalmente substituido, heterocicloalquilo opcionalmente substituido, CH2-heterocicloalquilo opcionalmente substituido en donde la porción cíclica contiene un carbonato o tiocarbonato, -alquiloarilo opcionalmente substituido, -C (Rz) 20C (0) NRZ2, -NRZ-C (0) -Ry, -C(Rz)2-0C(0)Ry, -C(Rz)2-0-C(0)0Ry, -C (Rz) 20C (0) SRY, -alquilo-S-C (0) Ry, -alquilo-S-S-alquilohidroxi, y -alquilo-S-S-S-aIquilohidroxi; cuando Y es -NRV-, entonces Ru enlazado a -NRV- se selecciona independientemente del grupo que consiste de -H, -[C(Rz)2]q-C(0)0Ry, -C(Rx)2C(0)0R?, - [C (Rz) 2] q-C (0) SRy, y -cicloalquileno-C(0)0Ry; q es un entero 2 o 3; Cada Rz se selecciona del grupo que consiste de Ry y -H; Cada Ry se selecciona del grupo que consiste de alquilo, arilo, heterocicloalquilo, y aralquilo; Cada Rx se selecciona independientemente del grupo que consiste de -H, y alquilo, o juntos Rx y Rx forma un grupo cicloalquilo; Cada Rv se selecciona del grupo que consiste de -H, alquilo inferior, aciloxialquilo, alcoxicarboniloxialquilo, y acilo inferior; y sales farmacéuticamente aceptables y profármacos del mismo y sales farmacéuticamente aceptables de los profármacos .
29. 29. El uso de conformidad con la reivindicación 1 o 2, en donde el compuesto tiromimético es un compuesto de la Fórmula IX: en donde: G se selecciona del grupo que consiste de -0-, -S-, -Se- -S(=0)-, -S(=0)2-, -Se-,-CH2-, -CF2-, -CHF-, -C(0)-, -CH(OH)-, -CH (alquilo C1-C4)-, -CH (alcoxi C1-C4)-, -C(=CH2)- ,-NH-, y -N (alquilo C1-C4)-, o CH2 ligado a cualesquiera de los grupos precedentes; o G es R50-R51 en donde; R50-R51 juntos son -C (R52) =C (R52) - o alternativamente R50 y R51 se seleccionan independientemente de O, S y -CH(R53)-, con las condiciones de que al menos uno R50 y R51 es -CH(R53)-, y cuando uno de R50 y R51 es 0 o S, entonces R53 es R54; R54 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, fluorometilo, difluorometilo, o trifluorometilo; R53 se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, mercapto, alquilo C?~C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, alcoxi C?-C4, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metiltio, fluorometiltio, difluorometiltio y trifluorometiltio; R52 se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, alcoxi C1-C4, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metiltio, fluorometiltio, difluorometiltio y trifluorometiltio; T se selecciona del grupo que consiste de -(CRa2)nC(Rb2)0-, -(CRa2)nC(Rb2)N(Rb)-, - (CRa2) nC (Rb2) S-, -C(0) (CRa2)pC(Rb2)0-, -C(0) (CRa2)pC(Rb2)N(Rb)-, -C(0) (CRa2)pC(Rb2)S-, -(CRa2)pC(0)C(Rb2)0-, -(CRa2)pC(0)C(R2)N(Rb)-, y - (CRa2) PC (0) C (Rb2) S-, k es un entero desde 0-4 m es un entero desde 0-3, n es un entero desde 0-2 p es un entero desde 0-1; Cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo-C1-C4 opcionalmente substituido, halógeno, -OH, -O-alquilo C1-C4 opcionalmente substituido, -0CF3, -OCHF2, -OCH2F, -S-alquilo C?~C4 opcionalmente substituido, -NRbRc, alquenilo-C2-C4 opcionalmente substituido, y alquinilo-C2-C4 opcionalmente substituido; con la condición de que cuando un Ra se enlaza a C a través de un átomo de O, S, o N, entonces el otro Ra enlazado al mismo C es un hidrógeno, o enlazado por medio de un átomo de carbono; Cada Rb se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo-C?-C4 opcionalmente substituido; Cada Rc se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo-C?-C4 opcionalmente substituido, opcionalmente substituido -C(0) -alquilo C?-C4, y -C(0)H; R1, R2, R6, y R7 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo-C?-C4 opcionalmente substituido, alquilo-S-C?-C3 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C4 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C4 opcionalmente substituido, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -O-alquilo C1-C3 opcionalmente substituido, y ciano; con la condición de que al menos uno de R1 y R2 no es hidrógeno; R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo-C?-C4 opcionalmente substituido, alquilo-S-C?-C3 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C4 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C4 opcionalmente substituido, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -O-alquilo C1-C3 opcionalmente substituido, hidroxi, - (CRa2) arilo, - (CRa2) cicloalquilo, - (CRa2) heterocicloalquilo, -C (O) arilo, -C (O) cicloalquilo, C (O) heterocicloalquilo, -C (O) alquilo y ciano; o R1 y R7 se toman en conjunto con los átomos de carbono a los cuales se enlazan para formar un anillo opcionalmente substituido de 5 a 6 átomos con 0-2 insaturaciones, sin incluir la insaturación en el anillo a la cual R1 y R7 se enlazan, incluyendo 0 a 2 heteroátomos independientemente seleccionados de -NRh-, -0-, y -S-, con la condición de que cuando hay 2 heteroátomos en el anillo y ambos heteroátomos son diferentes al nitrógeno entonces ambos heteroátomos se tienen que separar por al menos un átomo de carbono; R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, -CF3, -CHF2, -CH2F, -0CF3, -0CHF2, -0CH2F, ciano, alquilo -C?~C?2 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRa2) marilo opcionalmente substituido, - (CRa2) mcicloalquilo opcionalmente substituido, - (CRa2) mheterocicloalquilo opcionalmente substituido, -C(Rb)=C(Rb) -arilo, -C (Rb) =C (Rb) -cicloalquilo, -C (Rb) =C (Rb) -heterocicloalquilo, -C=C (arilo) , -C=C (cicloalquilo) , -C=C (heterocicloalquilo) , -(CRa2)n(CRb2)NRfRg, -0Rd, -SRd, -S(=0)Re, -S(=0)2Re, -S (=0)2NRfRg, -C(0)NRfRg, -C(0)0Rh, -C(0)Re, -N(Rb)C(0)Re, -N(Rb)C(0)NRfRg, -N (Rb) S (=0) 2Re, -N (Rb) S (=0) 2NRfR9, y -NRfRg; Cada Rd se selecciona del grupo que consiste de alquilo -C?-C12 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRb2) narilo opcionalmente substituido, - (CRb2) nCicloalquilo opcionalmente substituido, - (CRb2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido, y -C(0)NRfRg; Cada Re se selecciona del grupo que consiste de alquilo -C?-C?2 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-Ci2 opcionalmente substituido, alquinilo-C-C?2 opcionalmente substituido, - (CRa2) narilo opcionalmente substituido, - (CRa2) nCicloalquilo opcionalmente substituido, y _ (CRa2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido; Rf y Rg se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo -C?-C?2 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRb2) narilo opcionalmente substituido, - (CRb2) ncicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CRb2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido, o Rf y Rg pueden formar juntos un anillo heterocíclico opcionalmente substituido de 3-8 átomos que contiene 0-4 insaturaciones, el anillo heterocíclico puede contener un segundo heterogrupo dentro del anillo seleccionado del grupo que consiste de O, NRC, y S, en donde el anillo heterocíclico opcionalmente substituido se puede substituir con 0-4 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo-C?-C4 opcionalmente substituido, -ORb, oxo, ciano, -CF3, fenilo opcionalmente substituido, y -C(0)ORh; Cada Rh se selecciona del grupo que consiste de alquilo -C?-C?2 opcionalmente substituido, alquenilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, alquinilo-C2-C?2 opcionalmente substituido, - (CRb2) narilo opcionalmente substituido, - (CRb2) nCicloalquilo opcionalmente substituido, y - (CRb2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido; o R3 y R8 se toman en conjunto con los átomos de carbono a los cuales se enlazan para formar un anillo opcionalmente substituido de 5 a 6 átomos con 0-2 insaturaciones, sin incluir la insaturación en el anillo a la cual R3 y R8 se enlazan, incluyendo 0 a 2 heteroátomos independientemente seleccionados de -NRh-, -0-, y -S-, con la condición de que cuando hay 2 heteroátomos en el anillo y ambos heteroátomos son diferentes al nitrógeno entonces ambos heteroátomos se tienen que separar por al menos un átomo de carbono; o R8 y G se toman en conjunto con los átomos de carbono a los cuales se enlazan para formar un anillo opcionalmente substituido de formula -CH=CH-CH=, -N=CH-CH=, -CH=N-CH= o -CH=CH-N=; R5 se selecciona del grupo que consiste de -OH, opcionalmente substituido -Oalquilo C?-C6, -OC(0)Re, OC(0)ORh, -NHC(0)ORh, -OC (O) NH (R ) , -F, -NHC(0)Re, -NHS(=0)Re, -NHS(=0)2Re, -NHC(=S)NH(Rh) , y -NHC (O) NH (Rh) ; o R3 y R5 se toman en conjunto con los carbonos a los cuales se enlazan para formar un anillo opcionalmente substituido de 5 a 6 átomos con 0-2 insaturaciones sin incluir la insaturación en el anillo a la cual R3 y R5 se enlazan, incluyendo 0 a 2 heteroátomos independientemente seleccionados de -NRh-, -0-, y -S-, con la condición de que cuando hay 2 heteroátomos en el anillo y ambos heteroátomos son diferentes al nitrógeno entonces ambos heteroátomos se tienen que separar por al menos un átomo de carbono; X es P(0) (YR11) Y' ' ; Y' ' se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo -C?-C6- opcionalmente substituido, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH20H, alquenilo-C2-C6 opcionalmente substituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente substituido, - (CRa2) ncicloalquilo opcionalmente substituido, (CRa2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido, - (CRa2) kS (=0) Re, - (CRa2) kS (=0) 2Re, -(CRa2)kS(=0)2NRfRg, -(CRa2)kC(0)NRfRg, y - (CRa2) kC (0) Re; Y se selecciona del grupo que consiste de -0-, y -NRV-; cuando Y es -0-, R11 enlazado a -0- se selecciona independientemente del grupo que consiste de -H, alquilo, arilo opcionalmente substituido, heterocicloalquilo opcionalmente substituido, CH2-heterocicloalquilo opcionalmente substituido en donde la porción cíclica contiene un carbonato o tiocarbonato, -alquilarilo opcionalmente substituido, -C (Rz) 20C (0) NRZ2, -NRZ-C (0) -Ry, -C(Rz)2-0C(0)Ry, -C(Rz)2-0-C(0)0Ry, -C (Rz) 20C (0) SRy, -alquilo-S-C (0) Ry, -alquilo-S-S-alquilohidroxi, y -alquilo-S-S-S-alquilohidroxi; cuando Y es -NRV-, entonces R11 enlazado a -NRV- se selecciona independientemente del grupo que consiste de -H, -[C(Rz)2]q-C(0)ORy, -C(Rx)2C(0)ORy, - [C (Rz) 2] q-C (0) SRy, y -cicloalquileno-C (0) 0RY; q es un entero 2 o 3; Cada Rz se selecciona del grupo que consiste de Ry y -H; Cada Ry se selecciona del grupo que consiste de alquilo, arilo, heterocicloalquilo, y aralquilo; Cada Rx se selecciona independientemente del grupo que consiste de -H, y alquilo, o juntos Rx y Rx forman un grupo cicloalquilo; Cada Rv se selecciona del grupo que consiste de -H, alquilo inferior, aciloxialquilo, alcoxicarboniloxialquilo, y acilo inferior; y sales farmacéuticamente aceptables y profármacos del mismo y sales farmacéuticamente aceptables de los profármacos .
30. 30. El uso de cualesquiera de las reivindicaciones 22-29, en donde: X es P(0) (YR11)(Y'R ) o P(0) (YR11) Y' ' ; Y' ' se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo -C?-C6- opcionalmente substituido, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH20H, alquenilo-C2-C6 opcionalmente substituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente substituido, - (CRa2) ncicloalquilo opcionalmente substituido, (CRa2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido, -(CRa2)kS(=0)Re, -(CRa2)kS(=0)2Re, -(CRa2)kS(=0)2NRfRg, -(CRa2)kC(0)NRfR9, y - (CRa2) kC (O) Re; ; Y y Y' se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de -O-, y -NRV-; cuando Y es -O- y Y' ' es hidrógeno, alquilo -C?-C6-opcionalmente substituido, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2OH, alquenilo-C2-C6 opcionalmente substituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente substituido, - (CR ) ncicloalquilo opcionalmente substituido, - (CRa2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido, -(CRa2)kS(=0)Re, - (CRa2) kS (=0) 2Re, -(CRa2)kS(=0)2NRfRg, - (CRa2)kC(0)NRfRg, o - (CRa2) kC (O) Re, o cuando Y y Y' son ambos -O-, R11 enlazado a -0- se selecciona independientemente del grupo que consiste de -H, alquilo, arilo opcionalmente substituido, heterocicloalquilo opcionalmente substituido, CH2-heterocicloalquilo opcionalmente substituido en donde la porción cíclica contiene un carbonato o tiocarbonato, -alquilarilo opcionalmente substituido, -C (Rz) 2OC (O) NRZ2, -NRz-C(0) -Ry, -C(Rz)2-0C(0)Ry, -C (Rz) 2-0-C (0) 0Ry, -C(Rz)2OC(0)SRy, -alquilo-S-C(0)Ry, -alquilo-S-S-alquilhidroxi, y -alquilo-S-S-S-alquilhidroxi; cuando Y es -NRV- y Y' ' es hidrógeno, alquilo -Ci-Ce-opcionalmente substituido, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH20H, alquenilo-C2-C6 opcionalmente substituido, alquinilo C2-Cd opcionalmente substituido, - (CRa2) ncicloalquilo opcionalmente substituido, - (CRa2) nheterocicloalquilo opcionalmente substituido, -(CRa2)kS(=0)Re, - (CRa2) kS (=0) 2Re, -(CRa2)kS(=0)2NRfRg, -(CRa2)kC(0)NRfR9, o - (CRa2) kC (0) Re, o cuando Y y Y' son ambos -NRV-, entonces R11 enlazado a -NRV- se selecciona independientemente del grupo que consiste de -H, -[C(Rz)2]q-C(0)0Ry, -C(Rx)2C(0)0Ry, - [C (Rz) 2] q-C (0) SRy, y -cicloalquileno-C (0) 0Ry; cuando Y es -0- y Y' es NRV, entonces R11 enlazado a -0-se selecciona independientemente del grupo que consiste de -H, alquilo, arilo opcionalmente substituido, heterocicloalquilo opcionalmente substituido, CH2-heterocicloalquilo opcionalmente substituido, en donde la porción cíclica contiene un carbonato o tiocarbonato, -alquilarilo opcionalmente substituido, -C (Rz) 20C (0) NRZ2, -NRz-C(0)-Ry, -C(Rz)2-0C(0)Ry, -C (Rz) 2-0-C (0) ORy, -C (Rz) 20C (0) SRy, -alquilo-S-C (0) Ry, -alquilo-S-S-alquilohidroxi, y -alquilo-S-S-S-alquilhidroxi; y R11 enlazado a -NRV- se selecciona independientemente del grupo que consiste de -H, - [C (Rz) 2] q-C (0) 0Ry, -C (Rx) 2C (0) 0RY, -tC(Rz)2]q-C(0)SRy, y -cicloalquileno-C (0) 0Ry; o cuando Y y Y' se seleccionan independientemente de -0-y -NRV-, entonces R11 y R11 juntos forman un grupo cíclico que comprende -alquilo-S-S-alquilo-, o R11 y R11 juntos forman el grupo: En donde : V, W, y W' se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido, heterocicloalquilo, arilo, arilo susbtituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, 1-alquenilo opcionalmente substituido, y 1-alquinilo opcionalmente substituido; o juntos V y Z se conectan por medios de 3-5 átomos adicionales para formar un grupo cíclico que contiene 5-7 átomos, en donde 0-1 átomos son heteroátomos y los átomos restantes son carbono, substituido con hidrógeno, hidroxi, aciloxi, alquil t iocarboniloxi , alcoxicarboniloxi, o ariloxicarboniloxi enlazado a un átomo de carbono que tiene tres átomos de ambos grupos Y enlazados al fósforo; o juntos V y Z se conectan por medio de 3-5 átomos adicionales para formar un grupo cíclico, en donde 0-1 átomos son heteroátomos y los átomos restantes son carbono o carbono substituido por hidrógeno, que se fusiona a un grupo arilo en la posición beta y gamma al Y enlazado al fósforo; o juntos V y W se conectan por medios de 3 átomos de carbono adicionales para formar un grupo cíclico opcionalmente substituido que contiene 6 átomos de carbono o carbono substituido por hidrógeno y substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, aciloxi, alcoxicarboniloxi, alquilot iocarboniloxi , y ariloxicarboniloxi, enlazado a uno de los átomos de carbono que es de tres átomos desde un Y enlazado al fósforo; o juntos Z y W se conectan por medio de 3-5 átomos adicionales para formar un grupo cíclico, en donde 0-1 átomos son heteroátomos y los átomos restantes son carbono o carbono susbtituido por hidrógeno, y V debe ser arilo, arilo substituido, heteroarilo, o heteroarilo substituido; o juntos W y W' se conectan por medio de 2-5 átomos adicionales para formar un grupo cíclico, en donde 0-2 átomos son heteroátomos y los átomos restantes son carbono o carbono substituido por hidrógeno, y V debe ser arilo, arilo substituido, heteroarilo, o heteroarilo substituido; Z se selecciona del grupo que consiste de -CHRzOH, -CHRzOC(0)Ry,-CHRzOC(S)Ry, -CHRzOC (S)ORy, -CHRzOC (0) SRy, -CHRz0C02Ry, -ORz,-SRz, -CHRZN3, -CH2arilo, -CH (aril) OH, -CH(CH=CRz2)OH, -CH(C=€Rz)OH, -Rz, -NRZ2, -OCORy, -OC02Ry, -SCORy, -SC02Ry, -NHCOR2, -NHC02Ry, -CH2NHarilo, -(CH2)q-ORz, y -(CH2)q-SRz; q es un entero 2 o 3; Cada Rz se selecciona del grupo que consiste de Ry y -H; Cada Ry se selecciona del grupo que consiste de alquilo, arilo, heterocicloalquilo, y aralquilo; Cada Rx se selecciona independientemente del grupo que consiste de -H, y alquilo, o juntos Rx y Rx forman un grupo cicloalquilo; Cada Rv se selecciona del grupo que consiste de -H, alquilo inferior, aciloxialquilo, alcoxicarboniloxialquilo, y acilo inferior; con las condiciones de que: a) V, Z, W, W' no son todos -H; y b) cuando Z es -Rz, entonces al menos uno de V, W, y W' no es -H, alquilo, aralquilo, o heterocicloalquilo; y sales farmacéuticamente aceptables y profármacos del mismo y sales farmacéuticamente aceptables de los profármacos.
31. 31. El uso de conformidad con la reivindicación 1 o 2, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: 25 y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
32. 32. El uso de conformidad con la reivindicación 1 o 2, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: 25 25 25 25 25 O H,C OH 20 H3C ? O.H 25 O H3C OH 25 H,C 25 y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
33. 33. El uso de conformidad con la reivindicación 1 o 2, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de : 25 25 25 25 20 25 20 y 25 y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos