CN110198719A - 治疗糖原贮积病的方法 - Google Patents

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Abstract

本公开内容提供用于通过施用甲状腺激素受体激动剂来治疗糖原贮积病的肝症状的方法和组合物。本文提供的方法和组合物可用于治疗与糖原贮积病(GSD)和糖原代谢缺陷相关的高血脂、高胆固醇血症、肝性脂肪变性、心脏肥大、肝肿大、肝纤维化和肝硬化。所述化合物还可用于预防GSD‑相关的肝细胞腺瘤和肝细胞癌。

Description

治疗糖原贮积病的方法
发明领域
本公开内容涉及治疗糖原贮积病及其症状的领域。本公开内容的治疗可以包括甲状腺激素受体激动剂和/或甲状腺激素信号传导的调节剂。
相关领域的描述
糖原贮积病(GSD)包括一组标志在于通常由于丧失必需酶活性导致的糖原代谢功能障碍的病症。糖原贮积病的病因包括葡萄糖-6-磷酸酶、脱支酶、糖原合成酶、葡萄糖-6-磷酸酶易位酶、磷酸酶易位酶、α-1-4-葡糖苷酶、淀粉-1-6-葡糖苷酶、淀粉-1,4-至-1,6-转葡糖苷酶、糖原磷酸化酶、磷酸果糖激酶、环状-3’,5’AMP-依赖性激酶、葡萄糖转运蛋白2和醛缩酶A等的缺乏。概括来说，这些缺乏发生在糖原的合成、转运或利用中。这些缺乏中的若干种导致糖原在肝、心脏和/或骨骼肌中积累，以及伴随在整个体内的能量储存和能量代谢的缺陷。糖原贮积病的症状包括升高或降低的血糖、胰岛素不敏感、肌病以及肝性症状例如脂肪变性、高血脂、高胆固醇血症、心脏肥大、肝肿大、纤维化、肝硬化、肝细胞腺瘤和肝细胞癌。糖原贮积病的症状和后遗症按严重程度从可管理的代谢功能障碍或运动不耐受到过早死亡，并且当前可获得的治疗覆盖了类似的范围，从膳食干预到症状疗法，例如施用他汀类和/或贝特类以管理胆固醇和脂质累积，并且在一些情况下，肝、肾和/或骨髓移植。对治疗这些病症的改进疗法存在需求。
特别地，GSD Ia的特征在于不能代谢葡萄糖前体，导致低血糖症和增加的脂肪生成。所述疾病由葡萄糖-6-磷酸酶(G6PC)的基因突变引起，葡萄糖-6-磷酸酶(G6PC)是一种参与由糖原或糖质新生产生葡萄糖的关键酶。受损的G6PC功能导致人患者和疾病动物模型中显著升高的肝甘油三酯水平。在患者中，这可以有助于严重的长期并发症，例如严重的肝肿大、肝腺瘤和肝细胞癌。疾病的表现(Manifestation)在出生后开始很快出现，并且从***持续到成年。当前没有批准针对GSD Ia的疗法，并且因此特别需要针对这种病况的新型治疗。
公开概述
本公开内容涉及治疗糖原贮积病或其症状的方法，其包括向有需要的个体施用至少一种式I的化合物：
或其药物可接受的盐，其中：
G选自-O-、-S-、-S(═O)-、-S(═O)2-、-Se-、-CH2-、-CF2-、-CHF-、-C(O)-、-CH(OH)-、-CH(C1-C4烷基)-、-CH(C1-C4烷氧基)-、-C(═CH2)-、-NH-和-N(C1-C4烷基)-；
T选自-(CRa 2)k-、-CRb═CRb-(CRa 2)n-、-(CRa 2)n-CRb═CRb-、-(CRa 2)-CRb═CRb-(CRa 2)-、-O(CRb 2)(CRa 2)n-、-S(CRb 2)(CRa 2)n-、N(Rc)(CRb 2)(CRa 2)n-、N(Rb)C(O)(CRa 2)n、-C(O)(CRa 2)m-、-(CRa 2)mC(O)-、-(CRa 2)C(O)(CRa 2)n、-(CRa 2)nC(O)(CRa 2)-和-C(O)NH(CRb 2)(CRa 2)p-；
k是选自1至4的整数；
m是选自0至3的整数；
n是选自0至2的整数；
p是选自0至1的整数；
每个Ra独立地选自氢、任选取代的-C1-C4烷基、卤素、-OH、任选取代的-O-C1-C4烷基、-OCF3、任选取代的-S-C1-C4烷基、-NRbRc、任选取代的-C2-C4烯基和任选取代的-C2-C4炔基；条件是当一个Ra通过O、S或N原子连接至C时，则连接至相同C的其他Ra是氢或经由碳原子连接；
每个Rb独立地选自氢和任选取代的-C1-C4烷基；
每个Rc独立地选自氢和任选取代的-C1-C4烷基、任选取代的-C(O)-C1-C4烷基和-C(O)H；
R1和R2各自独立地选自卤素、任选取代的-C1-C4烷基、任选取代的-S-C1-C3烷基、任选取代的-C2-C4烯基、任选取代的-C2-C4炔基、-CF3、-OCF3、任选取代的-O-C1-C3烷基和氰基；
R6、R7、R8和R9各自独立地选自氢、卤素、任选取代的-C C1-C4烷基、任选取代的-S-C1-C3烷基、任选取代的-C2-C4烯基、任选取代的-C2-C4炔基、-CF3、-OCF3、任选取代的-O-C1-C3烷基和氰基；或者R6和T连同它们连接的碳一起形成包括0至2个独立选自-NRi-、-O-和-S-的杂原子的5至6个原子的环，条件是当在环中存在2个杂原子并且两个杂原子均不是氮时，则两个杂原子必须被至少一个碳原子隔开；以及X通过与环碳的直连键或者通过键合至环碳或环氮的-(CRa 2)-或-C(O)-连接至该环；
Ri选自氢、-C(O)C1-C4烷基、-C1-C4烷基和-C1-C4-芳基；
R3和R4独立地选自氢、卤素、-CF3、-OCF3、氰基、任选取代的-C1-C12烷基、任选取代的-C2-C12烯基、任选取代的-C2-C12炔基、-SRd、-S(═O)Re、-S(═O)2Re、-S(═O)2NRfRg、-C(O)ORh、-C(O)Re、-N(Rb)C(O)NRfRg、-N(Rb)S(═O)2Re、-N(Rb)S(═O)2NRfRg和-NRfRg；
每个Rd选自任选取代的-C1-C12烷基、任选取代的-C2-C12烯基、任选取代的-C2-C12炔基、任选取代的-(CRb 2)n芳基、任选取代的-(CRb 2)n环烷基、任选取代的-(CRb 2)n杂环烷基和-C(O)NRfRg；
每个Re选自任选取代的-C1-C12烷基、任选取代的-C2-C12烯基、任选取代的-C2-C12炔基、任选取代的-(CRa 2)n芳基、任选取代的-(CRa 2)n环烷基和任选取代的-(CRa 2)n杂环烷基；
Rf和Rg各自独立地选自氢、任选取代的-C1-C12烷基、任选取代的-C2-C12烯基、任选取代的-C2-C12炔基、任选取代的-(CRb 2)n芳基、任选取代的-(CRb 2)n环烷基和任选取代的-(CRb 2)n杂环烷基，或者Rf和Rg可以一起形成任选取代的杂环，所述杂环可以含有选自O、NRC和S的第二杂基团，其中所述任选取代的杂环可以被选自任选取代的-C1-C4烷基、-ORb、氧代、氰基、-CF3、任选取代的苯基和-C(O)ORh中的0至4个取代基取代；
每个Rh选自任选取代的-C1-C12烷基、任选取代的-C2-C12烯基、任选取代的-C2-C12炔基、任选取代的-(CRb 2)n芳基、任选取代的-(CRb 2)n环烷基和任选取代的-(CRb 2)n杂环烷基；
R5选自-OH、任选取代的-OC1-C6烷基、OC(O)Re、-OC(O)ORh、-F、-NHC(O)Re、-NHS(═O)Re、-NHS(═O)2Re、-NHC(═S)NH(Rh)和-NHC(O)NH(Rh)；
X是P(O)YR11Y′R11；
Y和Y′各自独立地选自-O-和-NRv-；当Y和Y′是-O-时，连接至-O-的R11独立地选自-H、烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的CH2-杂环烷基，其中环状部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯、任选取代的-烷基芳基、-C(Rz)2OC(O)NRz 2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羟基和-烷基-S-S-S-烷基羟基；
当Y和Y′是-NRv-时，则连接至-NRv-的R11独立地选自-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORY、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy和-亚环烷基-COORy；
当Y是-O-并且Y′是NRv时，则连接至-O-的R11独立地选自-H、烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的CH2-杂环烷基，其中环状部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯、任选取代的-烷基芳基、-C(Rz)2OC(O)NRz 2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羟基和-烷基-S-S-S-烷基羟基；并且连接至-NRv-的R11独立地选自H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy和-亚环烷基-COORy；
或者当Y和Y′独立地选自-O-和NRv时，则R11和R11一起是-烷基-S-S-烷基-以形成环状基团，或者R11和R11一起是基团：
其中：
V、W和W′独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的芳烷基、杂环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、任选取代的1-烯基和任选取代的1-炔基；
或者V和Z一起经由另外的3至5个原子连接以形成含有5至7个原子的环状基团，其中0至1个原子是杂原子并且其余原子是碳，所述环状基团被连接至碳原子的羟基、酰氧基、烷基硫代羰基氧基、烷氧基羰基氧基或芳氧基羰基氧基取代，所述碳原子与连接至磷的两个Y基团相距三个原子；
或者V和Z一起经由另外的3至5个原子连接以形成环状基团，其中0至1个原子是杂原子并且其余原子是碳，所述环状基团在连接至磷的Y的β和γ位置与芳基稠合；
或者V和W一起经由另外的3个原子连接以形成任选取代的含有6个碳原子的环状基团，并且被选自连接至一个所述碳原子的羟基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、烷基硫代羰基氧基和芳氧基羰基氧基中的一个取代基取代，所述碳原子与连接至磷的Y相距三个原子；
或者Z和W一起经由另外的3至5个原子连接以形成环状基团，其中0至1个原子是杂原子并且其余原子是碳，并且V必须是芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；
或W和W′一起经由另外的2-5个原子连接以形成环状基团，其中0-2个原子是杂原子并且剩余的原子是碳，并且V必须是芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；
Z选自-CHRzOH、-CHRzOC(O)Ry,-CHRzOC(S)Ry、-CHRzOC(S)ORy、-CHRzOC(O)SRy、-CHRzOCO2Ry、-ORz、-SRz、-CHRzN3、-CH2-芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH═CRz 2)OH、-CH(C≡CRz)OH、-Rz、-NRz 2、-OCORy、-OCO2Ry、-SCORy、-SCO2Ry、-NHCORz、-NHCO2Ry、-CH2NH-芳基、-(CH2)q-ORz和-(CH2)q-SRz；
q是整数2或3；
每个Rz选自Ry和-H；
每个Ry选自烷基、芳基、杂环烷基和芳烷基；
每个Rx独立地选自-H和烷基，或者Rx和Rx一起形成环状烷基基团；以及
每个Rv选自-H、低级烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰基氧基烷基和低级酰基。
在一些实施方案中，待施用的化合物包括具有选自以下的结构的化合物中的一种或多种：
以及
或其药物可接受的盐。
在一些实施方案中，糖原贮积病包括糖原贮积病类型1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12中的一种或多种，包括那些被称为以下的疾病：无糖原生成病、冯基尔克(von Gierke)病、蓬佩(Pompe)病、科里(Cori)病、福布斯(Forbes)病、局限性糊精病(limitdextrinosis)、脱支酶病、安德森(Andersen)病、糖原磷酸化酶缺乏、分支酶缺乏、支链淀粉病、糖原分支酶缺乏、麦卡德尔(McArdle)病、赫尔斯(Hers)病、垂井(Tarui)病、常染色体肝和肌肉磷酸化酶激酶缺乏、常染色体肝磷酸化酶激酶缺乏、X-连锁肝磷酸化酶激酶缺乏、GSD X、范克尼-比克尔(Fanconi-Bickel)综合征或醛缩酶A缺乏。在一些实施方案中，糖原贮积病可以包括标志在于不能贮积或代谢身体组织内的糖原或特征在于在身体组织内异常累积糖原、脂质、脂肪酸或甘油三酯的任何病症。在一些实施方案中，根据本公开内容的化合物的施用提供了糖原贮积缺陷的改善。在一些实施方案中，根据本公开内容的化合物的施用提供了糖原贮积病的症状(例如升高的血清或组织脂质)的改善。
在一些实施方案中，本公开内容的化合物的施用导致患有糖原贮积缺陷或遭受糖原贮积病的患者的血清脂质、血清甘油三酯、血清脂肪酸、血清胆固醇水平的降低。在一些另外的实施方案中，如本文所述的化合物的施用导致与糖原贮积病相关的肝性脂肪变性、高胆固醇血症或肝炎的改善。在一些实施方案中，如本文所述的化合物的施用导致与糖原贮积病相关的心脏肥大、肝肿大、肝脂肪变性、高血脂、高胆固醇血症、增加的ALT、增加的AST、增加的血清甘油三酯、肝纤维化、肝硬化、肝细胞腺瘤或肝细胞癌的改善。
在一些实施方案中，根据本公开内容的方法包括施用第二治疗剂。在一些另外的实施方案中，所述第二治疗剂可以包括以下中的一种或多种：淀粉、糖、氨基酸、肽、酶、基因疗法或其任意组合。在一些另外的实施方案中，所述第二治疗剂可以包括以下中的一种或多种：玉米淀粉、马铃薯淀粉、小麦淀粉、植物淀粉或木薯或其任意组合。在一些另外的实施方案中，所述第二治疗剂可以包括以下中的一种或多种：葡萄糖、半乳糖、果糖、蔗糖、麦芽糖、乳糖、***糖或其他糖或其任意组合。在一些另外的实施方案中，所述第二治疗剂还可以包括以下中的一种或多种：阿葡糖苷酶α、葡萄糖-6-磷酸酶、脱支酶、糖原合成酶、葡萄糖-6-磷酸酶易位酶、磷酸酶易位酶、α-1-4-葡糖苷酶、淀粉-1-6-葡糖苷酶、淀粉-1,4-至-1,6-转葡糖苷酶、糖原磷酸化酶、磷酸果糖激酶、环状-3’,5’AMP-依赖性激酶、2型葡萄糖转运蛋白、醛缩酶A或其任意组合。在一些另外的实施方案中，所述第二治疗剂可包括以下中的一种或多种：胰岛素、胰岛素样肽、胰高血糖素、胰高血糖素样肽或其任意组合。在一些另外的实施方案中，所述化合物可以与肝、肾或骨髓移植物组合施用。在一些实施方案中，本公开内容的化合物可以与前述治疗或第二治疗剂或其任意组合中的任一种共同施用或组合施用。
附图简述
图1示出在14天内在比格犬(n＝4/组)中每日一次口服施用化合物2对总血浆胆固醇(TPC)水平的作用。
图2示出在比格犬(n＝4/组)中每日一次口服施用化合物2持续14天，然后隔天施用化合物2持续14天对总血浆胆固醇(TPC)水平的作用。
图3示出在9周治疗后化合物2和T3对肝甘油三酯含量的作用。在9周治疗结束时，将动物处死并分析肝甘油三酯含量。来自10和30mg/kg/天化合物2-治疗组的动物的肝甘油三酯含量显著(p<0.05)低于媒介物治疗组(*)。
图4示出在雄性ob/ob小鼠中化合物2和T3对血液葡萄糖的作用。每周使用OneTouch葡萄糖计量器测量来自尾巴缺口的血液葡萄糖一次。
图5示出在9周治疗后化合物2和T3对肝糖原含量的作用。在9周治疗结束时，将动物处死并测量肝糖原含量。来自10mg/kg/天化合物2-治疗组的动物的肝糖原含量显著(p<0.05)高于媒介物治疗组(*)。
图6示出在9周治疗后化合物2和T3对肝重量的作用。在9周治疗结束时，将动物处死并测量肝重量。来自所有治疗组的动物的肝重量显著(p<0.05)低于媒介物-治疗组(*)。
图7示出在整个28天治疗期间媒介物、化合物2(2.5mg/kg/天)和MB07875(0.2mg/kg/天)对总血浆胆固醇水平的作用的时间曲线。水平线表示媒介物-治疗组并且实线表示平均值，并且上虚线和下虚线表示SEM的上限和下限。示出相对于媒介物-治疗组的显著差异(*)。
图8示出在用指定剂量的化合物2(●)或MB07875(○)治疗28天后，雄性Zucker糖尿病肥胖(ZDF)大鼠中的肝(A)和肌肉(B)糖原含量。水平线表示媒介物-治疗组并且实线表示平均值，并且上虚线和下虚线表示SEM的上限和下限。示出相对于媒介物-治疗组的显著差异(*)。
图9示出用化合物2(在指定剂量下，以mg/kg/天计)或0.2mg/kg/天MB07875治疗28天后来自雄性ZDF大鼠的代表性苏木精和曙红染色的肝切片。
图10示出在雄性糖尿病-诱导的肥胖症(DIO)小鼠中化合物2对总血浆胆固醇水平的作用。对时间因素进行重复测量的双向ANOVA表明治疗的效果(p<0.0001)以及治疗与时间之间的相互作用(p＝0.0004)是显著的。总血浆胆固醇的事后分析表明，在测量的所有时间点，每个化合物2-治疗组与媒介物治疗组之间存在胆固醇的显著差异(*)。
图11示出在雄性DIO小鼠中化合物2对血液葡萄糖水平的作用。对时间因素进行重复测量的双向ANOVA表明治疗的效果是显著的(p<0.0001)，但治疗与时间之间的相互作用不是显著的(p＝0.0735)。血液葡萄糖水平的事后分析表明，在指定的时间点，化合物2-治疗组与媒介物治疗组之间存在显著差异(*)。
图12示出在雄性DIO小鼠中化合物2对肝重量(A)和肝脏-与-身体重量比(B)的作用。双向ANOVA表明，对于每个参数，治疗效果是显著的(分别是p<0.0001和p<0.0001)。两个参数的事后分析表明，在指定的时间点，每个化合物2治疗组与媒介物治疗组相比之间存在显著差异(*)。
图13示出在雄性DIO小鼠中化合物2对总肝甘油三酯质量的作用。使用双向ANOVA进行的分析表明，治疗总肝甘油三酯的效果是显著的(p<0001)。总肝甘油三酯的事后分析表明，在指定的时间点，对于总甘油三酯含量，在每个化合物2治疗组与媒介物治疗组之间存在显著差异(*)。
图14示出媒介物治疗和30mg/kg/天化合物2-治疗的DIO小鼠的苏木精染色和曙红染色的肝切片的显微照片。以下显示了来自这两个组的每一个中的4只动物的代表性显微照片。
图15示出在G6PC-/-敲除小鼠模型(“受影响的”)与野生型小鼠(“wt”)中化合物2治疗的小鼠与媒介物治疗的小鼠之间身体质量的差异。
图16示出在G6PC-/-敲除小鼠模型(“受影响的”)与野生型小鼠(“wt”)中化合物2治疗的小鼠与媒介物治疗的小鼠之间肝质量的差异。
图17示出在G6PC-/-敲除小鼠模型(“受影响的”)与野生型小鼠(“wt”)中化合物2治疗的小鼠与媒介物治疗的小鼠之间以身体质量百分比计的肝质量的差异。
图18示出在G6PC-/-敲除小鼠模型(“受影响的”)与野生型小鼠(“wt”)中化合物2治疗的小鼠与媒介物治疗的小鼠之间肝糖原浓度的差异。
图19示出在G6PC-/-敲除小鼠模型(“受影响的”)与野生型小鼠(“wt”)中化合物2治疗的小鼠与媒介物治疗的小鼠之间血清甘油三酯浓度的差异。
图20示出在G6PC-/-敲除小鼠模型(“受影响的”)与野生型小鼠(“wt”)中化合物2治疗的小鼠与媒介物治疗的小鼠之间肝甘油三酯浓度的差异。
图21示出在G6PC-/-敲除小鼠模型(“受影响的”)与野生型小鼠(“wt”)中化合物2治疗的小鼠与媒介物治疗的小鼠之间总肝甘油三酯的差异。
图22示出在G6PC-/-敲除小鼠模型(G6PC-/-)与野生型小鼠(“wt”)中化合物2治疗的小鼠与媒介物治疗的小鼠之间的身体质量没有显著差异。然而，所有G6pc-/-小鼠与WT小鼠相比都具有显著的生长萎缩。
图23示出肾质量不受化合物2治疗的影响。(A)在所示的所有四个治疗组中，绝对肾质量没有显著变化。(B)与WT肾相比，化合物2治疗G6pc-/-小鼠增加了以总身体质量百分比计的肾质量，然而，用化合物2与媒介物治疗的G6pc-/-小鼠的肾质量之间的差异不显著。显示了平均值+/-s.d.。根据ANOVA，*＝p<0.05，**＝p<0.01，***＝p<0.001，****＝p<0.0001。
图24示出化合物2治疗显著地减少了总肝甘油三酯。与WT对照相比，总肝甘油三酯在媒介物治疗的G6pc-/-小鼠中升高。经化合物2治疗，这种增加在G6pc-/-小鼠中减弱，所述化合物2治疗显著降低总肝甘油三酯至媒介物-治疗的WT对照水平中所见的水平内。显示了平均值+/-s.d.。根据ANOVA，*＝p<0.05，**＝p<0.01，***＝p<0.001，****＝p<0.0001。
图25示出化合物2降低了G6pc-/-小鼠中的肝质量。(A)用化合物2治疗的G6pc-/-小鼠具有比媒介物对照显著更小的肝。(B)用化合物治疗的G6pc-/-小鼠具有比媒介物对照显著更小的肝(以身体质量的比例计)。显示了平均值+/-s.d.。根据ANOVA，*＝p<0.05，**＝p<0.01，***＝p<0.001，****＝p<0.0001。
图26示出G6pc-/-小鼠的肝中的糖原浓度未随着化合物2治疗而变化。两个G6pc-/-组具有比WT对照显著更高的肝糖原浓度。显示了平均值+/-s.d.。根据ANOVA，*＝p<0.05，**＝p<0.01，***＝p<0.001，****＝p<0.0001。
图27示出化合物2对血液葡萄糖浓度的作用。除了一只媒介物治疗的小鼠外，G6pc-/-小鼠的所有血液葡萄糖测量值均低于血糖仪设备的检测下限(20mg/dL)，因此不能对该数据集进行统计学分析。显示了平均值+/-s.d.。根据ANOVA，*＝p<0.05，**＝p<0.01，***＝p<0.001，****＝p<0.0001。
图28示出化合物2对血清甘油三酯浓度的作用。血清甘油三酯浓度在化合物2治疗的G6pc-/-组与媒介物治疗的G6pc-/-组之间之间没有显著差异；然而，在用化合物2治疗的G6pc-/-与WT组之间存在显著差异。显示了平均值+/-s.d.。根据ANOVA，*＝p<0.05，**＝p<0.01，***＝p<0.001，****＝p<0.0001。
详述
本公开内容提供用于通过施用甲状腺激素受体-β(TRβ)激动剂来治疗糖原贮积病的化合物和方法。在一些实施方案中，此类疾病还包括以下症状：肝性脂肪变性、高血脂、血脂异常、高甘油三酯血症、纤维化、肝硬化、肝细胞腺瘤、肝细胞癌及其他可能受TRβ途径内的干预的影响的肝和非肝症状。
定义
术语“哺乳动物”以其通常的生物学意义使用。因此、它具体地包括人和非人哺乳动物，例如狗、猫、马、驴、骡子、奶牛、家养水牛、骆驼、美洲驼、羊驼、野牛、牦牛、山羊、绵羊、猪、麋鹿、鹿、家养羚羊和非人类灵长动物以及许多其他物种。
如本文所用，“个体”是指人或非人哺乳动物，包括但不限于狗、猫、马、驴、骡、牛、家养水牛、骆驼、美洲驼、羊驼、野牛、牦牛、山羊、绵羊、猪、麋鹿、鹿、家养羚羊，或选择用于治疗或疗法的非人灵长类动物。
“疑似患有的个体”意指表现出疾病或病况的一种或多种临床指标的个体。在某些实施方案中，所述疾病或病况是糖原贮积病。在某些实施方案中，所述疾病或病况是高脂血症。在某些实施方案中，所述疾病或病况是高胆固醇血症。在某些实施方案中，所述疾病或病况是糖尿病。在某些实施方案中，所述疾病或病况是非酒精性脂肪肝病。在某些实施方案中，所述疾病或病况是非酒精性脂肪性肝炎。在某些实施方案中，所述疾病或病况是动脉粥样硬化。在某些实施方案中，所述疾病或病况是心血管疾病。
“糖原贮积病”意指标志在于通常由于必需酶活性丧失导致的糖原的合成、转运或利用中存在功能障碍的一组病症中的任一种或多种。糖原贮积病根据其症状和病因按照类型分类。已知的类型包括GSD 0型(无糖原生成病，糖原合成酶缺乏)；GSD 1型(冯基尔克病、葡萄糖-6-磷酸酶易位酶/转运蛋白缺乏)；GSD 2型(蓬佩病，α-1-4-葡糖苷酶缺乏)；GSD 3型(科里病、福布斯病、局限性糊精病、脱支酶病；由于丧失葡糖苷酶和/或转移酶活性导致的淀粉-1-6-葡糖苷酶缺乏)；GSD 4型(安德森病、糖原磷酸化酶缺乏、分支酶缺乏、支链淀粉病、糖原分支酶缺乏；淀粉-1,4至1,6转葡糖苷酶缺乏)；GSD 5型(麦卡德尔病；糖原磷酸化酶(肌肉型)缺乏)；GSD 6型(赫尔斯病；糖原磷酸化酶E(肝型)缺乏)；GSD 7型(垂井病；磷酸果糖激酶缺乏)；GSD 8、9型(具有磷酸化酶活化体系缺乏的GSD；磷酸化酶激酶(肝或肌肉同种型)缺乏)；GSD 10型(环状AMP-依赖性激酶缺乏)；GSD 11型(范克尼-比克尔综合征；葡萄糖转运蛋白2型(GLUT2)缺乏)；以及GSD 12型(醛缩酶A缺乏)。糖原贮积病的亚型也是已知的，特别是GSD 1a，其是由于葡萄糖-6-磷酸酶(G6PC)基因突变引起并导致除了其他症状之外肝组织中糖原和脂质的过量累积、肝肿大、肝腺瘤和肝细胞癌。
糖原贮积病的症状可以包括升高或降低的血糖、胰岛素不敏感、肌病以及肝症状例如脂肪变性、高血脂、高胆固醇血症、心脏肥大、肝肿大、纤维化、肝硬化、肝细胞腺瘤和肝细胞癌。症状还可以包括胰岛素不敏感、升高或降低的血液葡萄糖和肾功能障碍。
“有需要的个体”意指鉴定为需要疗法或治疗的个体。
治疗作用在一定程度上缓解疾病或病症的一种或多种症状，并且包括治愈疾病或病症。“治愈”意指消除活动性疾病的症状。然而，即使在获得治愈后，也可能存在疾病的某些长期或永久性影响(例如广泛的组织损伤)。
如本文所用，“治疗(treat)”，“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”是指为了预防和/或治疗目的而施用药物组合物。术语“预防性治疗”是指治疗尚未患有相关疾病或病症但易患特定疾病或病症或处于特定疾病或病症风险中的患者，由此所述治疗降低了患者发展疾病或病症的可能性。术语“治疗性治疗”是指对已经患有疾病或病症的患者施用治疗。
“预防(Preventing)”或“预防(prevention)”是指对病况或疾病的发作、发展或进展延迟或预防一段时间，包括数周、数月或数年。
“改善”意指减轻病况或疾病的至少一种指标的严重性。在某些实施方案中，改善包括延迟或减缓病况或疾病的一种或多种指标的进展。指标的严重性可以通过本领域技术人员已知的主观或客观测量来确定。
“调节”意指功能或活动的扰动。在某些实施方案中，调节意指基因表达的增加。在某些实施方案中，调节意指基因表达的降低。在某些实施方案中，调节意指特异性蛋白质的总血清水平的增加或降低。在某些实施方案中，调节意指特异性蛋白质的游离血清水平的增加或降低。在某些实施方案中，调节意指特异性非蛋白因子的总血清水平的增加或降低。在某些实施方案中，调节意指特异性非蛋白因子的游离血清水平的增加或降低。在某些实施方案中，调节意指特异性蛋白质的总生物利用度的增加或降低。在某些实施方案中，调节意指特异性非蛋白因子的总生物利用度的增加或降低。
“施用”意指向个体提供药剂或组合物，并且包括但不限于由医学专业人员施用和自我施用。
本文公开的化合物或其药物可接受的盐的施用可以经由用于起到类似功用的药剂的任何可接受的施用模式，包括但不限于口服、皮下、静脉内、鼻内、局部、经皮、腹膜内、肌内、肺内、***、直肠或眼内。口服和肠胃外施用在治疗作为优选实施方案的对象的适应症是常见的。
“肠胃外施用”意指通过注射或输注的施用。肠胃外施用包括但不限于皮下施用、静脉内施用、肌内施用、动脉内施用和颅内施用。
“皮下施用”意指正好在皮肤下施用。
“静脉内施用”意指施用于静脉内。
“动脉内给药”意指施用于动脉内。
术语“试剂”包括任何物质、分子、元素、化合物、实体或其组合。它包括但不限于，例如蛋白质、多肽、肽或模拟物、小的有机分子、多糖、多核苷酸等。它可以是天然产物、合成化合物或化学化合物，或两种或更多种物质的组合。
“药剂”意指当施用于个体时提供治疗效果的物质。
“药物组合物”意指适合施用给个体的包含药剂的物质的混合物。例如，药物组合物可包含修饰的寡核苷酸和无菌水溶液。
“活性药物成分”意指药物组合物中提供所需效果的物质。
术语“药物可接受的盐”是指保留与它们相关的化合物的生物有效性和性质的盐，并且其在生物学上或其他方面不是不合需要的。在许多情况下，由于存在苯酚和/或膦酸酯基团或与其类似的基团，本文公开的化合物能够形成酸式盐和/或碱式盐。本领域普通技术人员将意识到，任何或所有这些化合物的质子化状态可随周围溶液的pH和离子特性而变化，因此本公开考虑了每种化合物的多种电荷状态。可以用无机酸和有机酸形成药物可接受的酸加成盐。可以从中衍生出盐的无机酸包括例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可以从中衍生出盐的有机酸包括例如，乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。可以用无机碱和有机碱形成药物可接受的碱加成盐。可以从中衍生出盐的无机碱包括例如，钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等；特别优选的是铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。可以从中衍生出盐的有机碱包括例如，伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺，包括天然存在的取代的胺、环胺，碱性离子交换树脂等，特别是例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。许多这样的盐是本领域已知的，如1987年9月11日公开的Johnston等人的WO 87/05297(通过引用整体并入本文)中所述。
“溶剂化物”是指由溶剂与EPI、代谢物或其盐的相互作用形成的化合物。适合的溶剂化物是药物可接受的溶剂化物，包括水合物。
化合物
在一些实施方案中，用于如本文所述的用途的TRβ激动剂包括根据式I的化合物：
式I：
其中:
G选自-O-、-S-、-S(═O)-、-S(═O)2-、-Se-、-CH2-、-CF2-、-CHF-、-C(O)-、-CH(OH)-、-CH(C1-C4烷基)-、-CH(C1-C4烷氧基)-、-C(═CH2)-、-NH-和-N(C1-C4烷基)-；
T选自-(CRa 2)k-、-CRb═CRb-(CRa 2)n-、-(CRa 2)n-CRb═CRb-、-(CRa 2)-CRb═CRb-(CRa 2)-、-O(CRb 2)(CRa 2)n-、-S(CRb 2)(CRa 2)n-、N(Rc)(CRb 2)(CRa 2)n-、N(Rb)C(O)(CRa 2)n、-C(O)(CRa 2)m-、-(CRa 2)mC(O)-、-(CRa 2)C(O)(CRa 2)n、-(CRa 2)nC(O)(CRa 2)-和-C(O)NH(CRb 2)(CRa 2)p-；
k是选自1至4的整数；
m是选自0至3的整数；
n是选自0至2的整数；
p是选自0至1的整数；
每个Ra独立地选自氢、任选取代的-C1-C4烷基、卤素、-OH、任选取代的-O-C1-C4烷基、-OCF3、任选取代的-S-C1-C4烷基、-NRbRc、任选取代的-C2-C4烯基和任选取代的-C2-C4炔基；条件是当一个Ra通过O、S或N原子连接至C时，则连接至相同C的其他Ra是氢或经由碳原子连接；
每个Rb独立地选自氢和任选取代的-C1-C4烷基；
每个Rc独立地选自氢和任选取代的-C1-C4烷基、任选取代的-C(O)-C1-C4烷基和-C(O)H；
R1和R2各自独立地选自卤素、任选取代的-C1-C4烷基、任选取代的-S-C1-C3烷基、任选取代的-C2-C4烯基、任选取代的-C2-C4炔基、-CF3、-OCF3、任选取代的-O-C1-C3烷基和氰基；
R6、R7、R8和R9各自独立地选自氢、卤素、任选取代的-C C1-C4烷基、任选取代的-S-C1-C3烷基、任选取代的-C2-C4烯基、任选取代的-C2-C4炔基、-CF3、-OCF3、任选取代的-O-C1-C3烷基和氰基；或者R6和T连同它们连接的碳一起形成包括0至2个独立选自-NRi-、-O-和-S-的杂原子的5至6个原子的环，条件是当在环中存在2个杂原子并且两个杂原子均不是氮时，则两个杂原子必须被至少一个碳原子隔开；以及X通过与环碳的直连键或者通过键合至环碳或环氮的-(CRa 2)-或-C(O)-连接至该环；
Ri选自氢、-C(O)C1-C4烷基、-C1-C4烷基和-C1-C4-芳基；
R3和R4独立地选自氢、卤素、-CF3、-OCF3、氰基、任选取代的-C1-C12烷基、任选取代的-C2-C12烯基、任选取代的-C2-C12炔基、-SRd、-S(═O)Re、-S(═O)2Re、-S(═O)2NRfRg、-C(O)ORh、-C(O)Re、-N(Rb)C(O)NRfRg、-N(Rb)S(═O)2Re、-N(Rb)S(═O)2NRfRg和-NRfRg；
每个Rd选自任选取代的-C1-C12烷基、任选取代的-C2-C12烯基、任选取代的-C2-C12炔基、任选取代的-(CRb 2)n芳基、任选取代的-(CRb 2)n环烷基、任选取代的-(CRb 2)n杂环烷基和-C(O)NRfRg；
每个Re选自任选取代的-C1-C12烷基、任选取代的-C2-C12烯基、任选取代的-C2-C12炔基、任选取代的-(CRa 2)n芳基、任选取代的-(CRa 2)n环烷基和任选取代的-(CRa 2)n杂环烷基；
Rf和Rg各自独立地选自氢、任选取代的-C1-C12烷基、任选取代的-C2-C12烯基、任选取代的-C2-C12炔基、任选取代的-(CRb 2)n芳基、任选取代的-(CRb 2)n环烷基和任选取代的-(CRb 2)n杂环烷基，或者Rf和Rg可以一起形成任选取代的杂环，所述杂环可以含有选自O、NRC和S的第二杂基团，其中所述任选取代的杂环可以被选自任选取代的-C1-C4烷基、-ORb、氧代、氰基、-CF3、任选取代的苯基和-C(O)ORh中的0至4个取代基取代；
每个Rh选自任选取代的-C1-C12烷基、任选取代的-C2-C12烯基、任选取代的-C2-C12炔基、任选取代的-(CRb 2)n芳基、任选取代的-(CRb 2)n环烷基和任选取代的-(CRb 2)n杂环烷基；
R5选自-OH、任选取代的-OC1-C6烷基、OC(O)Re、-OC(O)ORh、-F、-NHC(O)Re、-NHS(═O)Re、-NHS(═O)2Re、-NHC(═S)NH(Rh)和-NHC(O)NH(Rh)；
X是P(O)YR11Y′R11；
Y和Y′各自独立地选自-O-和-NRv-；当Y和Y′是-O-时，连接至-O-的R11独立地选自-H、烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的CH2-杂环烷基，其中环状部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯、任选取代的-烷基芳基、-C(Rz)2OC(O)NRz 2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羟基和-烷基-S-S-S-烷基羟基；
当Y和Y′是-NRv-时，则连接至-NRv-的R11独立地选自-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORY、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy和-亚环烷基-COORy；
当Y是-O-并且Y′是NRv时，则连接至-O-的R11独立地选自-H、烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的CH2-杂环烷基，其中环状部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯、任选取代的-烷基芳基、-C(Rz)2OC(O)NRz 2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羟基和-烷基-S-S-S-烷基羟基；并且连接至-NRv-的R11独立地选自H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy和-亚环烷基-COORy；
或者当Y和Y′独立地选自-O-和NRv时，则R11和R11一起是-烷基-S-S-烷基-以形成环状基团，或者R11和R11一起是基团：
其中：
V、W和W′独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的芳烷基、杂环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、任选取代的1-烯基和任选取代的1-炔基；
或者V和Z一起经由另外的3至5个原子连接以形成含有5至7个原子的环状基团，其中0至1个原子是杂原子并且其余原子是碳，所述环状基团被连接至碳原子的羟基、酰氧基、烷基硫代羰基氧基、烷氧基羰基氧基或芳氧基羰基氧基取代，所述碳原子与连接至磷的两个Y基团相距三个原子；
或者V和Z一起经由另外的3至5个原子连接以形成环状基团，其中0至1个原子是杂原子并且其余原子是碳，所述环状基团在连接至磷的Y的β和γ位置与芳基稠合；
或者V和W一起经由另外的3个原子连接以形成任选取代的含有6个碳原子的环状基团，并且被选自连接至一个所述碳原子的羟基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、烷基硫代羰基氧基和芳氧基羰基氧基中的一个取代基取代，所述碳原子与连接至磷的Y相距三个原子；
或者Z和W一起经由另外的3至5个原子连接以形成环状基团，其中0至1个原子是杂原子并且其余原子是碳，并且V必须是芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；
或W和W′一起经由另外的2-5个原子连接以形成环状基团，其中0-2个原子是杂原子并且剩余的原子是碳，并且V必须是芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；
Z选自-CHRzOH、-CHRzOC(O)Ry,-CHRzOC(S)Ry、-CHRzOC(S)ORy、-CHRzOC(O)SRy、-CHRzOCO2Ry、-ORz、-SRz、-CHRzN3、-CH2-芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH═CRz 2)OH、-CH(C≡CRz)OH、-Rz、-NRz 2、-OCORy、-OCO2Ry、-SCORy、-SCO2Ry、-NHCORz、-NHCO2Ry、-CH2NH-芳基、-(CH2)q-ORz和-(CH2)q-SRz；
q是整数2或3；
每个Rz选自Ry和-H；
每个Ry选自烷基、芳基、杂环烷基和芳烷基；
每个Rx独立地选自-H和烷基，或者Rx和Rx一起形成环状烷基基团；
每个Rv选自-H、低级烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰基氧基烷基和低级酰基；
及其药物可接受的盐。
在一些实施方案中，式I的化合物具有以下条件：
a)当G是-O-，T是-CH2-，R1和R2各自是溴，R3是异丙基，R4是氢并且R5是-OH时，则X不是P(O)(OH)2或P(O)(OCH2CH3)2；
b)V、Z、W、W′并非都是-H；以及
c)当Z是-Rz时，则V、W和W′中的至少一个不是-H、烷基、芳烷基或杂环烷基；
d)当G是-O-，T是-(CH2)1-4-，R1和R2独立地是卤素、烷基和环烷基，R3是烷基，R4是氢并且R5是-OH时，则X不是-P(O)(OH)2或-P(O)(O-低级烷基)2；以及
e)当G是-O-，R5是-NHC(O)Re、-NHS(═O)1-2Re、-NHC(S)NH(Rb)或-NHC(O)NH(Rh)，T是-(CH2)m-、-CH═CH-、-O(CH2)1-2-或-NH(CH2)1-2-时，则X不是-P(O)(OH)2或-P(O)(OH)NH2；
在一些实施方案中，化合物选自以下中的一种或多种：
以及
或其药物可接受的盐。
在其他实施方案中，化合物选自：
或其药物可接受的盐。
可以根据已知的方法制备以上所述的化合物，包括第7,829,552号美国专利(其通过引用整体并入本文)中描述的那些方法。另外的TRβ激动剂描述于第7,514,419号美国专利；第2009/002895号美国申请公布；第2010/0081634号美国申请公布；第2012/0046364号美国申请公布；以及第WO 2011/038207号PCT申请公布中，其全部通过引用整体并入本文。
药物组合物
可以将如上所述的有用的化合物配制成药物组合物以用于治疗本文所述的病况。使用标准的药物制剂技术，例如在Remington's The Science and Practice ofPharmacy,第21版，Lippincott Williams和Wilkins(2005)中公开的那些，该文献通过引用其整体并入本文。因此，一些实施方案包括药物组合物，其包含：(a)安全且治疗有效量的本文所述的化合物或其药物可接受的盐；以及(b)药物可接受的载体、稀释剂、赋形剂或其组合。
术语“药物可接受的载体”或“药物可接受的赋形剂”包括任何和所有的溶剂、稀释剂，乳化剂、粘合剂、缓冲剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等，或本领域技术人员已知可用于制备药物制剂的任何其他此类化合物。这些介质和试剂用于药物活性物质的用途是本领域熟知的。除非任何常规介质或试剂与活性成分不相容，否则考虑其在治疗组合物中的用途。补充的活性成分也可以掺入组合物中。另外，可以包括各种佐剂，例如本领域常用的佐剂。这些和其它此类化合物描述于文献中，例如MerckIndex,Merck&Company,Rahway,NJ。在药物组合物中包含各种组分的考虑因素描述在例如Gilman等人(编辑)(1990)；Goodman和Gilman的The Pharmacological Basis ofTherapeutics,第8版，Pergamon Press中。
可用作药物可接受的载体或其组分的物质的一些实例是糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和甲基纤维素；粉末状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；固体润滑剂，例如硬脂酸和硬脂酸镁；硫酸钙；植物油，例如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可油；多元醇，例如丙二醇、甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；海藻酸；乳化剂，例如TWEENS；润湿剂，例如十二烷基硫酸钠；着色剂；矫味剂；压片剂；稳定剂；抗氧化剂；防腐剂；无热原水；等渗盐水；以及磷酸盐缓冲溶液。
与主题化合物联合使用的药物可接受的载体的选择基本上由化合物的施用模式决定。
优选以单位剂型提供本文所述的组合物。如本文所用，“单位剂型”是含有一定量的化合物的组合物，所述组合物根据良好的医学实践适于以单一剂量向个体施用。然而，单一剂型或单位剂型的制备并不意味着所述剂型每天施用一次或每疗程施用一次。单位剂型可以包含单日单一剂量或分次亚剂量，其中若干单位剂型将在一天的过程中施用以完成每日剂量。根据本公开，单位剂型通常可以或多或少地每日一次给予，并且可以在治疗过程期间施用多于一次。这些剂型可以以与其制剂一致的任何方式施用，包括口服、肠胃外，并且可以在一段时间内(例如，约30分钟至约2-6小时)以输注施用。虽然特别考虑了单次单次，但是根据本文所述方法施用的组合物也可以以连续输注或通过可植入的输注泵施用。
本文所述的方法可以使用用于各种施用途径的各种合适形式的任何一种，所述施用途径例如口服、鼻腔、直肠、局部(包括经皮)、眼、脑内、颅内、鞘内、动脉内、静脉内、肌内或其它肠胃外施用途径。技术人员将理解口服和鼻腔组合物包括通过吸入施用并使用可用的方法学制备的组合物。取决于所需的特定施用途径，可以使用本领域中熟知的各种药物可接受的载体。药物可接受的载体包括，例如，固体或液体填充剂、稀释剂、助溶剂、表面活性剂和包封物质。可以包括任选的药物活性材料，其基本上不干扰化合物的活性。与化合物联合使用的载体的量足以为每单位剂量的化合物的施用提供实际量的材料。用于制备在本文所述方法中有用的剂型的技术和组合物描述于以下参考文献中，所有这些文献均通过引用并入本文：Modern Pharmaceutics,第4版，第9章和第10章(Banker和Rhodes,编辑，2002)；Lieberman等人，Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets(1989)；以及Ansel,Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms第8版(2004)。
可以使用各种口服剂型，包括诸如片剂、胶囊、颗粒剂和散装粉末的固体形式。片剂可以是压制片、模印片、肠衣片、糖衣片、薄膜衣片或多重压制片，含有合适的粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、矫味剂、流动诱导剂和熔化剂。液体口服剂型包括水溶液、乳剂、悬浮液、由非泡腾颗粒重组的溶液和/或悬浮液以及由泡腾口服颗粒重组的泡腾制剂，其含有合适的溶剂、防腐剂、乳化剂、助悬剂、稀释剂、甜味剂、熔化剂、着色剂和矫味剂。
适于制备用于口服给药的单位剂型的药物可接受的载体是本领域熟知的。片剂通常包含常规的药学上相容的佐剂作为惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、甘露醇、乳糖和纤维素；粘合剂，例如淀粉、明胶和蔗糖；崩解剂，例如淀粉、海藻酸和交联羧甲基纤维素；润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸、微晶纤维素、羧甲基纤维素和滑石。片剂还可以包含增溶剂或乳化剂，例如泊洛沙姆、氢化蓖麻油/甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或本领域已知的其他物质。诸如二氧化硅的助流剂可用于改善粉末混合物的流动特性。可以添加着色剂、例如FD&C染料以用于外观。甜味剂和矫味剂例如阿斯巴甜、糖精、薄荷醇、薄荷和水果调味剂是可咀嚼片剂的有用佐剂。胶囊通常包含一种或多种上文公开的固体稀释剂。载体组分的选择取决于诸如味道、成本和贮存稳定性的次要考虑因素，这些考虑因素并不重要，并且可以由本领域技术人员容易地实施。
口服(PO)组合物还包括液体溶液、乳剂、悬浮液等。适于制备此类组合物的药物可接受的载体是本领域熟知的。用于糖浆、酏剂、乳剂和悬浮液的典型的载体组分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液体蔗糖、山梨糖醇和水。对于悬浮液，典型的助悬剂包括甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、AVICEL RC-591、黄蓍胶和海藻酸钠；典型的润湿剂包括卵磷脂和聚山梨醇酯80；典型的防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯和苯甲酸钠。口服液体组合物还可含有一种或多种组分，例如上文公开的甜味剂、矫味剂和着色剂。
此类组合物还可以通过常规方法进行包衣，通常用pH依赖性包衣或时间依赖性包衣，使得主题化合物在胃肠道中在所需局部应用附近或在不同时间释放以延长所需作用。此类剂型通常包含但不限于邻苯二甲酸醋酸纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、Eudragit包衣、蜡和虫胶中的一种或多种。
本文描述的组合物可任选地包含其它药物活性物质。
用于实现主题化合物的全身递送的其它组合物包括舌下、口腔和鼻腔剂型。此类组合物通常包含一种或多种可溶性填充剂物质，例如蔗糖、山梨糖醇和甘露醇；以及粘合剂，如***胶、微晶纤维素、羧甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素。还可包括上文公开的助流剂、润滑剂、甜味剂、着色剂、抗氧化剂和矫味剂。
配制用于局部眼科用途的液体组合物被配制为使其可局部施用于眼睛。虽然有时制剂考虑(例如药物稳定性)可能需要比最佳舒适度低的舒适度，但是可以尽可能地最大化舒适性。在不能最大化舒适性的情况下，可以将液体配制为使得液体对需要局部眼用的患者是可耐受的。另外，眼科上可接受的液体可以包装为一次性使用，或含有防腐剂以防止多次使用时的污染。
对于眼科应用，通常使用生理盐水溶液作为主要媒介物来制备溶液或药物。眼用溶液可优选地用适当的缓冲***保持在舒适的pH下。制剂还可含有常规的药物可接受的防腐剂、稳定剂和表面活性剂。
可用于本文公开的药物组合物中的防腐剂包括但不限于苯扎氯铵、PHMB、氯丁醇、硫柳汞、醋酸苯基汞和硝酸苯汞。有用的表面活性剂例如是吐温80。同样，各种有用的媒介物可用于本文公开的眼用制剂中。这些媒介物包括但不限于聚乙烯醇、聚维酮、羟丙基甲基纤维素、泊洛沙姆、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素和纯净水。
可以根据需要或如果方便，添加张力调节剂。它们包括但不限于盐，特别是氯化钠、氯化钾、甘露醇和甘油，或任何其它合适的眼科上可接受的张力调节剂。
可以使用各种缓冲剂和用于调节pH的手段，只要所得制剂是眼科上可接受的即可。对于许多组合物，pH为4至9。因此，缓冲剂包括乙酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂和硼酸盐缓冲剂。根据需要，可以使用酸或碱来调节这些制剂的pH。
眼科上可接受的抗氧化剂包括但不限于偏亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、乙酰半胱氨酸、丁基化羟基苯甲醚和丁基化羟基甲苯。
可以在眼用制剂中包含的其它赋形剂组分是螯合剂。有用的螯合剂是依地酸二钠，但也可以使用或与其结合使用其它螯合剂。
对于局部应用，包括用于经皮施用，使用含有本文公开的化合物的乳膏剂、软膏剂、凝胶、溶液或悬浮液等。局部制剂通常可以包含药物载体、共溶剂、乳化剂、渗透增强剂、防腐剂***和润肤剂。
对于静脉内给药，本文所述的化合物和组合物可以溶解或分散在药物可接受的稀释剂中，例如盐水或右旋糖溶液。可包含合适的赋形剂以达到所需的pH，包括但不限于NaOH、碳酸钠、乙酸钠、HCl和柠檬酸。在各种实施方案中，最终组合物的pH为2至8，或优选4至7。抗氧化剂赋形剂可包括亚硫酸氢钠、丙酮亚硫酸氢钠、甲醛钠、次硫酸盐、硫脲和EDTA。在最终的静脉内组合物中发现的合适赋形剂的其它非限制性实例可包括磷酸钠或磷酸钾、柠檬酸、酒石酸、明胶和碳水化合物如右旋糖、甘露醇和葡聚糖。另外的可接受的赋形剂描述于Powell,等人，Compendium of Excipients for Parenteral Formulations,PDA JPharm Sci and Tech 1998,52 238-311和Nema等人，Excipients and Their Role inApproved Injectable Products:Current Usage and Future Directions,PDA J PharmSci and Tech 2011,65 287-332，这两篇文献都通过引用整体并入本文。还可包括抗微生物剂以获得抑菌溶液或抑真菌溶液，包括但不限于硝酸苯汞、硫柳汞、苄索氯铵、苯扎氯铵、苯酚、甲酚和氯丁醇。
用于静脉内给药的组合物可以以一种或多种固体的形式提供给护理人员，所述固体在给药前不久用合适的稀释剂如无菌水、盐水或右旋糖水溶液重组。在其它实施方案中，组合物以准备肠胃外给药的溶液形式提供。在其它实施方案中，组合物以在给药前被进一步稀释的溶液形式提供。在包括施用本文所述化合物与另一种药剂的组合的实施方案中，所述组合可以作为混合物提供给护理人员，或者护理人员可以在给药前混合两种药剂，或者两种药剂可以分开给药。
本文所述的活性化合物的实际单位剂量取决于具体的化合物和待治疗的病况。在一些实施方案中，剂量可为约0.01mg/kg至约120mg/kg体重或更高、约0.05mg/kg或更低至约70mg/kg、约0.1mg/kg至约50mg/kg体重、约1.0mg/kg至约10mg/kg体重、约5.0mg/kg至约10mg/kg体重、或约10.0mg/kg至约20.0mg/kg体重。在一些实施方案中，剂量可小于100mg/kg、90mg/kg、80mg/kg、70mg/kg、60mg/kg、50mg/kg、40mg/kg、30mg/kg、25mg/kg、20mg/kg、10mg/kg、7.5mg/kg、6mg/kg、5mg/kg、4mg/kg、3mg/kg、2.5mg/kg、1mg/kg、0.5mg/kg、0.1mg/kg、0.05mg/kg或0.005mg/kg体重。在一些实施方案中，实际单位剂量为0.05、0.07、0.1、0.3、1.0、3.0、5.0、10.0或25.0mg/kg体重。因此，对于70kg的人施用，剂量范围为约0.1mg至70mg、约1mg至约50mg、约0.5mg至约10mg、约1mg至约10mg、约2.5mg至约30mg、约35mg或更少至约700mg或更多、约7mg至约600mg、约10mg至约500mg、或约20mg至约300mg、或约200mg至约2000mg。在一些实施方案中，实际单位剂量为5mg。在一些实施方案中，实际单位剂量为10mg。在一些实施方案中，实际单位剂量为25mg。在一些实施方案中，实际单位剂量为250mg或更少。在一些实施方案中，实际单位剂量为100mg或更少。在一些实施方案中，实际单位剂量为70mg或更少。
施用方法
以上所述的组合物可以通过任何适合的施用途径施用，例如通过注射，例如皮下、肌内、腹膜内、静脉内或动脉内；局部，例如通过乳膏剂、洗剂或贴剂；口服，例如通过丸剂、溶解液体、口服混悬剂、颊膜或漱口水(mouthrinse)；经鼻，例如通过经鼻气雾剂、粉剂或喷雾剂；或经眼，例如通过滴眼剂)。在一些实施方案中，组合物可以每天施用一次、两次、三次或四次。在其他实施方案中，组合物可以每周施用一次、两次或三次。在其他实施方案中，组合物每隔一天、每三天或每四天施用一次。在其他实施方案中，组合物每隔一周、每三周或每四周施用一次。在其他实施方案中，组合物每个月施用一次或每个月施用两次。
在一些实施方案中，施用初始负载剂量，其高于随后剂量(维持剂量)。维持剂量的剂型或施用模式可能不同于负载剂量使用的剂型或施用模式。在本文公开的任何实施方案中，维持剂量可以包括按本文考虑的任何给药方案施用单位剂型，包括但不限于每月一次或每月多次、每两周一次或每两周多次、每周一次或每周多次、或每日一次或每日多次。在本公开内容中考虑将给药休息期并入维持剂量的给药期间。此类给药休息期可以在施用负载剂量之后立即发生或在施用维持剂量期间的任何时间发生。在一些实施方案中，负载剂量是300mg或更少；250mg或更少、200mg或更少、150mg或更少、或100mg或更少。在一些实施方案中，维持剂量是300mg或更少；200mg或更少、100mg或更少、50mg或更少、25mg或更少、10mg或更少、5mg或更少或1mg或更少。
治疗方法
一些实施方案涉及用于治疗糖原贮积病或其症状或并发症的方法，其包括向有需要的个体施用有效量的本文所述的化合物。糖原贮积病可以是肝性或非肝性的糖原贮积病。
在一些实施方案中，所述疾病选自糖原贮积病类型1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。在一些实施方案中，糖原贮积病选自以下中的一种或多种：无糖原生成病、冯基尔克病、蓬佩病、科里病、福布斯病、局限性糊精病、脱支酶病、安德森病、糖原磷酸化酶缺乏、分支酶缺乏、支链淀粉病、糖原分支酶缺乏、麦卡德尔病、赫尔斯病、垂井病、常染色体肝和肌肉磷酸化酶激酶缺乏、常染色体肝磷酸化酶激酶缺乏、X-连锁肝磷酸化酶激酶缺乏、GSD X、范克尼-比克尔综合征或醛缩酶A缺乏。在一些实施方案中，施用本公开内容的化合物以便实现贮积的糖原的释放。
在一些实施方案中，施用本公开内容的化合物作为治疗糖原贮积病的肝性症状的手段。在一些实施方案中，将所述化合物施用于显示出以下症状的患者：高血脂、高胆固醇血症、脂肪变性、肝纤维化、增加的ALT、增加的AST、增加的血清甘油三酯、肝硬化、肝肿大、肝细胞腺瘤或肝细胞癌。在一些实施方案中，将本公开内容的化合物施用于显示胰岛素不敏感或血液葡萄糖升高的患者。在一些实施方案中，将本公开内容的化合物施用于显示持续升高的血清乳酸水平的患者。在一些实施方案中，施用本公开内容的化合物作为治疗糖原贮积病的非肝性症状的手段。在一些另外的实施方案中，糖原贮积病的非肝性症状可以包括低血糖症、血液葡萄糖调节紊乱和/或心脏肥大。
在一些实施方案中，本公开内容的化合物与另一种治疗剂共同施用。在一些另外的实施方案中，所述另外的治疗剂是酶替代疗法。在一些另外的实施方案中，所述另外的治疗剂是阿葡糖苷酶α。在一些另外的实施方案中，所述另外的治疗剂是葡萄糖-6-磷酸酶、脱支酶、糖原合成酶、葡萄糖-6-磷酸酶易位酶、磷酸酶易位酶、α-1-4-葡糖苷酶、淀粉-1-6-葡糖苷酶、淀粉-1,4-至-1,6-转葡糖苷酶、糖原磷酸化酶、磷酸果糖激酶、环状-3’,5’AMP-依赖性激酶、2型葡萄糖转运蛋白或醛缩酶A。在一些另外的实施方案中，所述另外的治疗剂包括上述酶的混合物。在一些另外的实施方案中，所述另外的治疗剂包括另外的酶。
在一些实施方案中，本公开内容的化合物在基因疗法之前、之后或同时施用。在一些另外的实施方案中，所述基因疗法实现了对引起所述患者的糖原贮积病的基因缺陷的替代或修复。在一些另外的实施方案中，所述基因疗法实现了功能基因的***，所述功能基因编码葡萄糖-6-磷酸酶、脱支酶、糖原合成酶、葡萄糖-6-磷酸酶易位酶、磷酸酶易位酶、α-1-4-葡糖苷酶、淀粉-1-6-葡糖苷酶、淀粉-1,4-至-1,6-转葡糖苷酶、糖原磷酸化酶、磷酸果糖激酶、环状-3’,5’AMP-依赖性激酶、2型葡萄糖转运蛋白或醛缩酶A。在一些其他的实施方案中，所述基因疗法并入修复或替代一个或多个天然拷贝的相关基因缺陷。在一些实施方案中，此类修复或替代利用CRISPR和特别是CRISPR-Cas9、CRISPR-Cas3和/或CRISPR-Cas6***实现。在一些实施方案中，所述基因疗法离体进行。在一些实施方案中，通过使用例如包封的核酸、病毒载体或本领域已知的其它方式直接施用相关治疗剂至患者体内进行所述基因疗法。在一些其他的实施方案中，所述基因疗法用酶替代疗法进行补充。
在一些实施方案中，本公开内容的化合物在心脏、肝、胰岛细胞、一个或多个肾或骨骼肌组织的移植之前、之后或同时施用。在一些其他的实施方案中，所述器官移植用酶替代疗法进行补充。在一些其他的实施方案中，所述器官移植补充有基因疗法。在一些实施方案中，本公开内容的化合物在移植心脏、肝脏、胰岛细胞、一个或多个肾脏或骨骼肌组织以及基因疗法和/或酶替代疗法之前、之后或同时施用。
在一些实施方案中，本公开内容的化合物与调节血液乳酸盐水平的第二治疗剂共同施用。在一些另外的实施方案中，所述第二治疗剂可包含对脂质或碳水化合物代谢重要的酶的辅因子。在一些另外的实施方案中，所述第二治疗剂可以包含以下中的一种或多种：硫胺素、生物素、核黄素或此类试剂的任何前体及其任意组合。
在一些实施方案中，本公开内容的化合物与调节肝酶水平的第二治疗剂共同施用。在一些另外的实施方案中，所述第二治疗剂可以包括减少或预防肝炎症或肝功能测试中的升高。
在一些实施方案中，本公开内容的化合物与调节血糖的第二治疗剂共同施用。在一些另外的实施方案中，所述第二治疗剂可包括肽、糖、多糖、氨基酸或其任意组合。在一些另外的实施方案中，所述第二治疗剂可以包括以下中的一种或多种：葡萄糖、半乳糖、果糖、蔗糖、麦芽糖、乳糖、***糖或其他糖或其任意组合。在一些另外的实施方案中，所述第二治疗剂可以包括以下中的一种或多种：玉米淀粉、马铃薯淀粉、小麦淀粉、植物淀粉、木薯或其他淀粉或其任意组合。在一些实施方案中，所述第二治疗剂可包括一种或多种糖及一种或多种淀粉。在一些实施方案中，所述第二治疗剂可包括以下中的一种或多种：天冬酰胺、酪氨酸、半胱氨酸、丝氨酸、酪氨酸、谷氨酰胺、组氨酸、谷氨酸、精氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、色氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸或其任意组合。在一些另外的实施方案中，所述第二治疗剂可以包括胰岛素、胰岛素样肽、胰高血糖素、胰高血糖素样肽或其任意组合。在一些另外的实施方案中，所述第二治疗剂可以包括胰岛素、胰岛素样肽、胰高血糖素和/或胰高血糖素样肽与淀粉或糖的组合。
在一些实施方案中，本公开内容的化合物与他汀或PCSK9抑制剂共同施用。代表性他汀包括但不限于阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、罗素伐他汀、辛伐他汀和匹伐他汀。代表性PCSK9抑制剂包括但不限于阿利库单抗、bococizumab和依伏库单抗。
在一些实施方案中，本公开内容的化合物的施用导致肝尺寸减小或预防患有糖原贮积病的患者中的肝肿大。在一些实施方案中，以肝的绝对质量或体积评估肝尺寸。在一些实施方案中，与个体的总身体质量相比，肝尺寸被评估为肝的相对质量。在一些实施方案中，通过超声波扫描术、放射线照相术(包括计算机断层扫描术、核磁共振成像)或通过手动跳动和/或叩诊和估计使用本领域已知的此类方法和测量来评估肝尺寸。在一些实施方案中，本公开内容的化合物的施用导致患有糖原贮积病的个体中的身体质量减少。在一些实施方案中，本公开内容的化合物的施用导致患有糖原贮积病的个体中的总肝甘油三酯减少。在一些实施方案中，本公开内容的化合物的施用导致患有糖原贮积病的个体中的肝甘油三酯浓度降低。在一些实施方案中，本公开内容的化合物的施用导致患有糖原贮积病的个体中的血清胆固醇减少。在一些实施方案中，本公开内容的化合物的施用导致患有糖原贮积病的个体中的血液葡萄糖减少。在一些实施方案中，本公开内容的化合物的施用导致患有糖原贮积病的个体中的肝糖原几乎没有或没有变化。在一些实施方案中，本公开内容的化合物的施用导致患有糖原贮积病的个体中的肝糖原水平降低。在一些实施方案中，本公开内容的化合物的施用导致患有糖原贮积病的个体中的肌肉糖原水平几乎没有或没有变化。在一些实施方案中，本公开内容的化合物的施用导致患有糖原贮积病的个体中的血清胆固醇减少超过5％、超过10％、超过15％、超过20％、超过25％、超过30％、超过35％、超过40％、超过45％、超过50％、超过55％或超过60％。在一些实施方案中，本公开内容的化合物的施用导致患有糖原贮积病的个体中的血清胆固醇减少5％或更少、10％或更少、15％或更少、20％或更少、25％或更少、30％或更少、35％或更少、40％或更少、45％或更少、50％或更少、55％、或60％或更少。在一些实施方案中，本公开内容的化合物的施用导致患有糖原贮积病的个体中的血液葡萄糖减少超过5％、超过10％、超过15％、超过20％、超过25％、超过30％、超过35％、超过40％、超过45％、超过50％、超过55％、或超过60％。在一些实施方案中，本公开内容的化合物的施用导致患有糖原贮积病的个体中的血液葡萄糖减少5％或更少、10％或更少、15％或更少、20％或更少、25％或更少、30％或更少、35％或更少、40％或更少、45％或更少、50％或更少、55％、或60％或更少。在一些实施方案中，本公开内容的化合物的施用导致患有糖原贮积病的个体中的肾质量没有变化。
本文所述的方法通过以下实施例进一步说明。
实施例1：
对犬中的化合物2的给药研究：该研究的目的是确定口服施用化合物2每日一次持续14天，然后隔日给药14天对比格犬的血浆胆固醇水平和甲状腺功能指标的影响。用Lutrol F68NF(泊洛沙姆188)和羧甲基纤维素(CMC；钠盐/高粘度)配制化合物2，并以0.5％CMC/1％Lutrol在去离子水中的悬浮液进行施用。将十二只比格犬(9-15kg)随机分成6个给药组(1只雄性和1只雌性/组)，每天一次用化合物2的0.5％CMC/1％Lutrol F68悬浮液以0.1、0.3、1、3或10mg/天的剂量或用媒介物灌服14天。在治疗周期结束时(周期1)，对犬进行清洗持续4周，然后进入第二个14天的治疗周期。周期2使用与周期1相同的剂量范例，但是将动物随机化至周期2，以这种方式使得来自两个周期的组合给药组各自由4只不同的动物(2只雄性，2只雌性)组成。在第2周期结束时，隔日继续给药，再持续另外14天时间(周期2延长)。在基线和之后的适当时间间隔收集血液样品并且分析总血浆胆固醇水平，总T4(tT4)、游离T4(fT4)、总T3(tT3)、游离T3(fT3)和促甲状腺激素(TSH)的血清水平。
用化合物2处理14天导致总血浆胆固醇水平的进行性、剂量依赖性降低，在第15天从基线以0.3mg/kg/天的剂量平均降低约28mg/dL或约22％，并且在评估的最高剂量(10mg/kg/天)下，从基线降低约71mg/dL或约47％(参见图1)。评估的化合物2的最低剂量，0.1mg/kg/天，对总血浆胆固醇水平的影响最小(图1)。在周期2(周期2延长)的隔日给药期间，化合物2治疗组中的总血浆胆固醇水平相对于媒介物治疗的动物保持降低至与每日一次给药后观察到的相似或更大的程度(参见图2)。
实施例2：
本研究的目的是评估在雄性ob/ob小鼠中在3、10和30mg/kg/天的剂量下化合物2治疗9周的功效和安全性。使用3,3’,5-三碘-L-甲状腺原氨酸(T3)作为本研究中的比较物。
方法：将七十八只成年雄性ob/ob小鼠分配至6个不同的治疗组(n＝6-24/组)。将动物用媒介物[1％羧甲基纤维素(CMC)水溶液，PO]、T3[(100nmol/kg/天于水溶液中，皮下(SC)]或化合物2[3、10或30mg/kg/天于1％CMC中，PO]每日给药。在所有动物中每周测量血液葡萄糖和血浆胆固醇。将媒介物治疗组和30mg/kg/天化合物2治疗组中的动物亚组在3、6和9周治疗后处死以分析化合物2对肝重量和肝甘油三酯水平的时间效应。在处死时测量肝甘油三酯水平、肝糖原含量、心脏、肝和附睾脂肪垫重量及血浆临床化学参数。
结果：血浆胆固醇、体重、肝重量和肝甘油三酯含量在9周治疗期期间在媒介物治疗的小鼠中逐渐增加。在整个研究期间，在药物治疗的动物中观察到相对于媒介物治疗的动物的代谢和生理参数的多个差异。在9周治疗后，总血浆胆固醇水平在3、10和30mg/kg/天化合物2治疗组中分别低约43％、约42％和约47％。从第3周后，肝甘油三酯水平在用30mg/kg/天的化合物2治疗的组中更低。在9周时，肝甘油三酯水平在用10和30mg/kg/天的化合物2治疗的组中分别低约39％和约46％(图3)。血液葡萄糖水平在30mg/kg/天化合物2组中在3周时升高并且在所有化合物2治疗组中在9周时升高(图4)。在化合物2治疗组中的末期肝糖原水平适度更高或与媒介物治疗组中的那些类似(图5)。化合物2的所有剂量组具有较低的末期肝重量(图6)。化合物2治疗(10和30mg/kg/天)导致较低的总血浆蛋白和白蛋白水平。在10和30mg/kg/天化合物2下观察到升高的总血浆胆红素水平，但这些改变不是剂量相关的。在化合物2的所有剂量组中观察到降低的丙氨酸转氨酶。
在9周是在T3治疗的小鼠中，总血浆胆固醇低约66％。末期肝甘油三酯和肝糖原水平在T3治疗组和媒介物治疗组中是类似的。T3治疗组中的血液葡萄糖水平在评估的所有时间点与媒介物治疗组中的那些类似。T3治疗导致较低的肝重量。T3治疗还降低了总血浆蛋白、胆红素、ALT和钙水平并且升高了血浆甘油三酯水平(约56％)。
结论：化合物2治疗持续9周极大地预防了在媒介物治疗的小鼠中观察到的血浆胆固醇水平、肝重量和肝甘油三酯含量的升高。在3周和9周的化合物2治疗后，相对于媒介物治疗组，血液葡萄糖水平升高。在化合物2治疗后观察到若干血浆临床化学参数的统计学显著变化：胆红素增加以及总蛋白和胆红素减少。此外，化合物2治疗降低了ob/ob小鼠的升高的ALT水平特性。如用化合物2所见，T3治疗预防在媒介物治疗的小鼠中观察到的血浆胆固醇水平和肝重量的升高。T3治疗不升高血液葡萄糖水平或降低肝甘油三酯含量。T3与化合物2之间的另一个重要差异是用前者药物治疗观察到血浆甘油三酯水平升高，但用后者药物治疗则没有。
实施例3：
目的：研究的目的是评估化合物2治疗持续4周在雄性Zucker糖尿病肥胖(ZDF)大鼠中的功效和安全性。评估总血浆胆固醇、血液葡萄糖水平、肝和肌肉糖原水平以及血浆临床化学。此外，死后进行肝性脂肪变性的组织学和生物化学评估。已知的人甲状腺激素受体配体MB07875被纳入作为这些研究中的比较物。
方法：将八周龄的雄性ZDF大鼠(n＝5/组)用化合物2或MB07875口服治疗28天。化合物2[在0.5％羧甲基纤维素(CMC)中]的剂量是0.25、0.5、1、2.5、5、15和50mg/kg/天。MB07875(在0.5％CMC中)的剂量是0.2mg/kg/天。恰好在治疗前和最后剂量后24小时评估体重。以周为基础测量总血浆胆固醇和血液葡萄糖。尽管仍然处于麻醉状态，仍从下腔静脉收集血液用于分析临床化学及胰岛素和游离脂肪酸水平，并且将腓肠肌去除以及冷冻夹住以用于分析糖原含量。此外，将肝去除并称重，并且将一部分冷冻夹住用于糖原和甘油三酯分析。将另一部分置于10％中性缓冲的***中进行苏木精和曙红(H&E)染色。最后，将心脏切除并称重。
结果：相对于媒介物治疗的动物在相应的时间点描述药物治疗的动物中的所有代谢变化。剂量为1mg/kg/天和超过1mg/kg/天的化合物2降低总血浆胆固醇，其中在第28天在第一统计学显著剂量(1mg/kg/天)和最高剂量(50mg/kg/天)下分别减少约25％和约34％(图7)。血液葡萄糖水平在化合物2治疗组中在研究期间的任何时间点都不升高，并且在2.5mg/kg/天剂量组中在第28天显著降低(约47％)。化合物2治疗对心脏或体重没有显著的影响。肝糖原水平以剂量依赖性方式被化合物2(>90％，在50mg/kg/天下)降低，而肌肉糖原水平未受治疗影响(图8A、图8B)。血浆胰岛素水平倾向于在1mg/kg/天和超过1mg/kg/天的化合物2的剂量下更高。游离脂肪酸水平未受化合物2治疗的影响。在化合物2-治疗组中在第28天观察到血浆临床化学参数的若干个统计学显著差异。血尿素氮在15和50mg/kg/天的3/27化合物2的剂量下分别减少约21％和约26％。总胆红素在2.5和50mg/kg/天的化合物2的剂量下分别增加约86％和约79％。碱性磷酸酶在1mg/kg/天和超过1mg/kg/天的化合物2的剂量下以剂量相关方式减少，其中在最高剂量(50mg/kg/天)下显著减少约42％。在50mg/kg/天的化合物2下，钙水平降低约5％并且磷水平升高约27％。在5mg/kg/天和超过5mg/kg/天的化合物2的剂量下，胆红素减少至多约25％。在15和50mg/kg/天的化合物2的剂量下，胆红素与胆红素的比例分别增加21％和32％。在50mg/kg/天的化合物2下，总蛋白水平降低约10％。尽管肝切片的组织学分析揭示了在≥2.5mg/kg/天的剂量下化合物2-治疗的大鼠中微多孔性脂肪变性减少(图9)，但肝甘油三酯含量不存在统计学显著减少。
总血浆胆固醇和血液葡萄糖在MB07875-治疗组中在第28天分别低约43％和约66％，而血浆胰岛素水平显著升高(约5倍)。心脏重量、体重和心脏与身体的重量比在MB07875治疗组与媒介物治疗组之间是类似的。在给药28天后，MB077811治疗相对于媒介物治疗导致肝糖原水平的显著的剂量依赖性降低(图8A)，其中在评估的最高剂量(50mg/kd/天)下观察到降低约90％。肝糖原含量在MB07875治疗组中相对于媒介物治疗组减少约96％。在媒介物治疗组、化合物2治疗组和MB07875治疗组之间的肌肉糖原含量无显著差异(图8B)。来自MB07875治疗组的血浆样品的临床化学分析表明氯化物增加(约6％)、血尿素氮减少(约8％)、碱性磷酸酶减少(约53％)、钙减少(约8％)、胆红素减少(约18％)和胆红素/胆红素比增加(约26％)。MB07875治疗减少了微多孔性肝性脂肪变性但未改变肝甘油三酯含量。
结论：用剂量为1至50mg/kg/天的化合物2治疗雄性ZDF大鼠持续28天使总血浆胆固醇水平降低至多34％。此外，肝性微多孔性脂肪变性在2.5mg/kg/天及更高的化合物2的剂量下减少。如通过监测心率、主动脉收缩压和舒张压及LV dP/dt所评估，化合物2治疗(至多50mg/kg/天)未改变心血管功能。化合物2治疗组中的血液葡萄糖水平类似于或低于媒介物组中的那些。MB07875治疗(0.2mg/kg/天)还与总血浆胆固醇减少、血液葡萄糖减少和微多孔性肝性脂肪变性改善相关。在化合物2治疗组和MB07875治疗组中观察到显著减少的肝糖原贮积和若干血浆临床化学参数的变化。总之，对雄性ZDF大鼠口服施用化合物2持续28天降低了总血浆胆固醇水平并且降低了肝性微多孔性脂肪变性，而没有引起心血管副作用或高血糖症加剧。
实施例4：
目的：本研究的目的是评估在10和30mg/kg/天的剂量下化合物2治疗2、5和10周对糖尿病诱导的肥胖症的小鼠模型中的总血浆胆固醇水平、血液葡萄糖水平和肝性脂肪变性的作用。
方法：在研究起始之前，向雄性C57Bl/6小鼠(4周龄)饲喂高脂膳食(60％脂肪，按kcal计)持续88天以诱导肥胖症、高血脂和轻度高血糖症。对于研究，向3组小鼠(n＝24-28)每日通过灌注用10或30mg/kg的化合物2或媒介物(0.1％羧甲基纤维素)给药一次并且维持相同的高脂肪膳食。在治疗期间，每周测量动物的体重、总血浆胆固醇水平和血液葡萄糖水平。在治疗之前和治疗2、5和10周后，将各亚组的动物(n＝6-12；30mg/kg/天)处死用于分析肝重量、肝甘油三酯水平和肝组织学。
结果：从第1周直至研究结束，与媒介物治疗组相比，在10和30mg/kg/天化合物2治疗组中总血浆胆固醇水平降低超过50％(图10)。与媒介物治疗组相比，在检查的大部分时间点，在化合物2治疗组中血液葡萄糖水平也显著更低(降低多至25％)(图11)。对于10和30mg/kg/天化合物2治疗组，与媒介物治疗组相比，在2、5或10周治疗后，肝重量和肝与身体的重量比分别低约50％和约40％(图12)。当将化合物2治疗组与媒介物治疗组比较时，在任何时间点未检测到肝甘油三酯浓度(mg/g肝)的显著变化。然而，与媒介物治疗组相比，在2、5和10周时，在10和30mg/kg/天化合物2治疗组中总肝甘油三酯含量(mg/肝)显著更低(至多60％)(图13)。在2、5和10周治疗后，与媒介物治疗的动物相比，大多孔性和微多孔性脂肪变性在30mg/kg/天化合物2治疗动物中可见地减少(图14)。
结论：化合物2治疗(10和30mg/kg/天)雄性膳食诱导的肥胖大鼠持续至多10周倾向于诱导体重增加并导致总血浆胆固醇显著且持续的减少(>50％)和高血糖症改善(血液葡萄糖降低至多25％)。对胆固醇和葡萄糖的主要作用在药物治疗的2至3周内观察到，并且在10周治疗期的整个剩余时间内持续。如通过从用30mg/kg/天的化合物2治疗2、5和10周的小鼠中获得的组织的组织化学分析所评估，肝性脂肪变性在2周时可见地改善。在评估的5周和10周时间点观察到类似的改善。与脂肪变性减少一致，与高脂饲料相关的肝肿大在2、5和10周的化合物2治疗后显著且类似地减少。
实施例5：
将化合物1、2、3和4以0.1mg/kg至10mg/kg的剂量口服施用于表现出包括高胆固醇血症和高血脂的GSD-2样肝症状的α-葡糖苷酶缺乏小鼠(GAA-/-；参见如Raben,N.等人,Mol.Genet.Metab.9月-10月；80(1-2):159-69(2003))。每两天或每3-4天从每只动物抽取血液。评估动物的血浆胆固醇水平、总血浆脂质水平、肝脂质含量、肝糖原含量、游离葡萄糖水平、天冬氨酸转氨酶(AST)和丙氨酸转氨酶(ALT)水平及甲状腺功能。评估总T4、总T3、游离T4、游离T3和促甲状腺激素。在14天后和再次22天后，汇集数据并对其进行适当的统计学分析。在22天后，将动物处死并检查它们的肝的脂肪变性和纤维化标志以及异常糖原贮积的组织学标志。必要时，评估治疗与未治疗的动物之间的存活时间差异。
实施例6：
将化合物1、2、3和4以0.1mg/kg至10mg/kg的剂量口服施用于表现出包括高胆固醇血症和高血脂的GSD-1样肝症状的葡萄糖-6-磷酸酶-α缺乏小鼠(G6pc–/–、G6pc3–/–或G6pt–/–参见如Chou,J.Y.等人,Nat.Rev.Endocrinol.6(12):676–688(2010))。每两天或每3-4天从每只动物抽取血液。评估动物的血浆胆固醇水平、总血浆脂质水平、肝脂质含量、肝糖原含量、游离葡萄糖水平、天冬氨酸转氨酶(AST)和丙氨酸转氨酶(ALT)水平及甲状腺功能。评估总T4、总T3、游离T4、游离T3和促甲状腺激素。在14天后和再次22天后，汇集数据并对其进行适当的统计学分析。在22天后，将动物处死并检查它们的肝的脂肪变性和纤维化标志以及异常糖原贮积的组织学标志。必要时，评估治疗与未治疗的动物之间的存活时间差异。
实施例7：
将化合物1、2、3和4以0.1mg/kg至10mg/kg的剂量口服施用于表现出包括高胆固醇血症和高血脂的GSD-3样肝症状的葡萄糖-6-磷酸酶-α缺乏小鼠(Agl–/–，参见如Liu,K.M.等人,Mol.Genet.Metabol.111(4):467-76(2014))。每两天或每3-4天从每只动物抽取血液。评估动物的血浆胆固醇水平、总血浆脂质水平、肝脂质含量、肝糖原含量、游离葡萄糖水平、天冬氨酸转氨酶(AST)和丙氨酸转氨酶(ALT)水平及甲状腺功能。评估总T4、总T3、游离T4、游离T3和促甲状腺激素。在14天后和再次22天后，汇集数据并对其进行适当的统计学分析。在22天后，将动物处死并检查它们的肝的脂肪变性和纤维化标志以及异常糖原贮积的组织学标志。必要时，评估治疗与未治疗的动物之间的存活时间差异。
实施例8：
将化合物1、2、3和4以0.1mg/kg至10mg/kg的剂量口服施用于表现出包括高胆固醇血症和高血脂的GSD-6样肝症状的肝糖原磷酸化酶缺乏小鼠(Pygl–/–，例如来自TaconicBiosciences,Inc.的敲除小鼠系No.TL1774)。每两天或每3-4天从每只动物抽取血液。评估动物的血浆胆固醇水平、总血浆脂质水平、肝脂质含量、肝糖原含量、游离葡萄糖水平、天冬氨酸转氨酶(AST)和丙氨酸转氨酶(ALT)水平及甲状腺功能。评估总T4、总T3、游离T4、游离T3和促甲状腺激素。在14天后和再次22天后，汇集数据并对其进行适当的统计学分析。在22天后，将动物处死并检查它们的肝的脂肪变性和纤维化标志以及异常糖原贮积的组织学标志。必要时，评估治疗与未治疗的动物之间的存活时间差异。
实施例9：
将化合物1、2、3和4以0.1mg/kg至10mg/kg的剂量口服施用于表现出包括高胆固醇血症和高血脂的GSD-7样肝症状的磷酸果糖激酶缺乏小鼠(Pfkm–/–，参见如García M.等人,PLoS Genet.5(8):e1000615.doi:10.1371/journal.pgen.1000615(2009))。每两天或每3-4天从每只动物抽取血液。评估动物的血浆胆固醇水平、总血浆脂质水平、肝脂质含量、肝糖原含量、游离葡萄糖水平、天冬氨酸转氨酶(AST)和丙氨酸转氨酶(ALT)水平及甲状腺功能。评估总T4、总T3、游离T4、游离T3和促甲状腺激素。在14天后和再次22天后，汇集数据并对其进行适当的统计学分析。在22天后，将动物处死并检查它们的肝的脂肪变性和纤维化标志以及异常糖原贮积的组织学标志。必要时，评估治疗与未治疗的动物之间的存活时间差异。
实施例10：
将化合物1、2、3和4以0.1mg/kg至10mg/kg的剂量口服施用于表现出包括高胆固醇血症和高血脂的GSD-8/9样肝症状的磷酸化酶激酶缺乏小鼠(PhKc–/–，参见如Varsanyi,M.等人,Biochem.Genet.18(3-4):247-61(1980))。每两天或每3-4天从每只动物抽取血液。评估动物的血浆胆固醇水平、总血浆脂质水平、肝脂质含量、肝糖原含量、游离葡萄糖水平、天冬氨酸转氨酶(AST)和丙氨酸转氨酶(ALT)水平及甲状腺功能。评估总T4、总T3、游离T4、游离T3和促甲状腺激素。在14天后和再次22天后，汇集数据并对其进行适当的统计学分析。在22天后，将动物处死并检查它们的肝的脂肪变性和纤维化标志以及异常糖原贮积的组织学标志。必要时，评估治疗与未治疗的动物之间的存活时间差异。
实施例11：
将化合物1、2、3和4以0.1mg/kg至10mg/kg范围内的剂量口服施用给展现出包括高胆固醇血症和高血脂在内的GSD-11样肝症状的磷酸化酶激酶缺乏小鼠(Glut2–/–，参见如Bady,I.等人,Diabetes 55(4):988-995(2006))。每两天或每3-4天从每只动物抽取血液。评估动物的血浆胆固醇水平、总血浆脂质水平、肝脂质含量、肝糖原含量、游离葡萄糖水平、天冬氨酸转氨酶(AST)和丙氨酸转氨酶(ALT)水平及甲状腺功能。评估总T4、总T3、游离T4、游离T3和促甲状腺激素。在14天后和再次22天后，汇集数据并对其进行适当的统计学分析。在22天后，将动物处死并检查它们的肝的脂肪变性和纤维化标志以及异常糖原贮积的组织学标志。必要时，评估治疗与未治疗的动物之间的存活时间差异。
实施例12：
在GSD Ia的G6PC-/-小鼠模型中测试化合物2。对于G6PC-/-小鼠，在3日龄起开始每日皮下注射0.1至0.2mL 10％右旋糖。在这时，所有G6PC-/-小鼠继续接受每日右旋糖注射。当收集组织时，在安乐死时收集血液。分析两组的4只G6PC-/-小鼠(1组用化合物2治疗，1组用媒介物治疗)以确定化合物2治疗组与媒介物治疗对照之间的统计学显著差异。我们还治疗了2组三只正常(野生型)小鼠，一组用化合物2治疗和一组用媒介物治疗。
起初，将5至10日龄的GSD Ia小鼠用化合物2治疗。检查身体质量、肝质量、肝糖原浓度、肝甘油三酯、空腹血清葡萄糖、空腹血清甘油三酯和GSD-相关的细胞信号传导途径。类似地，将GSD Ia小鼠组用媒介物治疗5天以用作模拟物-治疗对照用于所有测定。评估3-4个小鼠的组。将GSD Ia小鼠治疗>7天以评估存活率和如上所述的化合物2的长期作用(在没有治疗干预的情况下，GSD Ia小鼠很少存活>12天)。如所述进行肝提取物的代谢组学分析(Sinha,Farah等人，(2013),Hepatology 59(4):1366-80)。如Sinha等人(Sinha,Farah等人(2013),Hepatology 59(4):1366-80)所述，采用酰肉碱和氨基酸谱分析来检测与增加的脂解和脂肪酸β-氧化相关的任何变化。与媒介物治疗(模拟物治疗)对照相比，用化合物2治疗的小鼠显示出身体质量减少(图15)、肝质量减少(图16)、以身体质量百分比计的肝质量减少(图17)、肝甘油三酯浓度降低(图20)和总肝甘油三酯减少(图21)。这些作用在野生型(wt)小鼠和G6PC-/-小鼠中可见，尽管对肝质量和肝甘油三酯的作用在G6PC-/-小鼠中比在wt中更显著。在G6PC-/-背景和wt背景中，与媒介物治疗对照相比，用化合物2治疗的小鼠显示出稍微增强的血清甘油三酯(图19)。用化合物2治疗的G6PC-/-小鼠显示出相对于媒介物治疗对照稍微增强的肝糖原水平，而用化合物2治疗的wt小鼠显示出相对于媒介物治疗对照显著降低的肝糖原水平(图18)。在化合物2治疗动物中，平均肝甘油三酯含量相对于媒介物治疗对照动物降低超过60％，而平均肝重量相对于对照减少超过30％。重要的是，相对于对照动物，在治疗动物中以总体重的百分比计的平均肝重量也减少大约20％。此外，用化合物2治疗导致GSD Ia的关键代谢标志物在统计学上显著减少。
实施例13：
本研究的目的是确定化合物2(一种有效的甲状腺激素β受体(TBR)激动剂的小分子前药)减少糖原贮积病Ia型(GSD Ia)的葡萄糖-6-磷酸酶催化亚组敲除(G6pc-/-)小鼠模型中的肝性脂肪变性和其他代谢紊乱的能力。
将小鼠用化合物2或媒介物治疗，使用4个含6-7只小鼠的组：接受化合物2的G6pc-/-小鼠，接受媒介物的G6pc-/-小鼠，接受化合物2的Wt小鼠和接受媒介物的WT小鼠。对于所有小鼠在3日龄开始每日皮下注射0.1至0.2mL 10％右旋糖，并且所有小鼠在整个药物或媒介物治疗期间继续接受每日右旋糖注射。在组织收集当天未施用右旋糖。将小鼠从5至8日龄分别用化合物2或媒介物每日治疗一次。将小鼠在第9天处死，并收集血液和组织。检查空腹血清葡萄糖和甘油三酯、肝脂质和糖原含量及GSD-相关的细胞信号传导途径。
身体质量和肾质量未受到用化合物2治疗的影响(图22和图23)。与媒介物治疗对照相比，在4天药物治疗后，G6pc-/-小鼠中的平均总肝甘油三酯从13.550mg至4.210mg显著减少69.0％(p<0.0001)(图24)。类似地，与对照G6pc-/-群组相比，在治疗G6pc-/-群组中，平均肝重量从393.55mg至253.11mg显著减少超过30％(p<0.05)(图25)。在G6pc-/-小鼠中，药物治疗还产生了平均血清甘油三酯浓度从729.59mg/dL至336.58mg/dL降低54.0％。在所选的给药参数下，肝糖原浓度、血清葡萄糖浓度或血清甘油三酯浓度不存在显著的变化(图26-28)。这些数据表明化合物2减少了GSD Ia的G6pc-/-小鼠模型中的肝性脂肪变性。
通过实施例提供了上述实施方案，并且本文所述的方法和单元不限于这些实施例。本领域的技术人员在考虑先前的描述后，将在不互相排斥的程度上对所公开的实施方案进行多个改变和修改。此外，鉴于本文的公开内容，其他组合、省略、替代和修改对于本领域技术人员是显而易见的。因此，本文公开的方法和组合物不旨在受到所公开的实施方案的限制，但旨在通过参考所附的权利要求进行限定。本领域技术人员将仅使用常规实验认识到或能够确定本文所述的方法和单元的特定实施方案的许多等同物。此类等同物旨在由以下权利要求所涵盖。

Claims (16)

1.治疗糖原贮积病或其症状的方法，包括向有需要的个体施用至少一种式I的化合物：
或其药物可接受的盐，其中：
G选自-O-、-S-、-S(═O)-、-S(═O)2-、-Se-、-CH2-、-CF2-、-CHF-、-C(O)-、-CH(OH)-、-CH(C1-C4烷基)-、-CH(C1-C4烷氧基)-、-C(═CH2)-、-NH-和-N(C1-C4烷基)-；
T选自-(CRa 2)k-、-CRb═CRb-(CRa 2)n-、-(CRa 2)n-CRb═CRb-、-(CRa 2)-CRb═CRb-(CRa 2)-、-O(CRb 2)(CRa 2)n-、-S(CRb 2)(CRa 2)n-、N(Rc)(CRb 2)(CRa 2)n-、N(Rb)C(O)(CRa 2)n、-C(O)(CRa 2)m-、-(CRa 2)mC(O)-、-(CRa 2)C(O)(CRa 2)n、-(CRa 2)nC(O)(CRa 2)-和-C(O)NH(CRb 2)(CRa 2)p-；
k是选自1至4的整数；
m是选自0至3的整数；
n是选自0至2的整数；
p是选自0至1的整数；
每个Ra独立地选自氢、任选取代的-C1-C4烷基、卤素、-OH、任选取代的-O-C1-C4烷基、-OCF3、任选取代的-S-C1-C4烷基、-NRbRc、任选取代的-C2-C4烯基和任选取代的-C2-C4炔基；条件是当一个Ra通过O、S或N原子连接至C时，则连接至相同C的其他Ra是氢或经由碳原子连接；
每个Rb独立地选自氢和任选取代的-C1-C4烷基；
每个Rc独立地选自氢和任选取代的-C1-C4烷基、任选取代的-C(O)-C1-C4烷基和-C(O)H；
R1和R2各自独立地选自卤素、任选取代的-C1-C4烷基、任选取代的-S-C1-C3烷基、任选取代的-C2-C4烯基、任选取代的-C2-C4炔基、-CF3、-OCF3、任选取代的-O-C1-C3烷基和氰基；
R6、R7、R8和R9各自独立地选自氢、卤素、任选取代的-C C1-C4烷基、任选取代的-S-C1-C3烷基、任选取代的-C2-C4烯基、任选取代的-C2-C4炔基、-CF3、-OCF3、任选取代的-O-C1-C3烷基和氰基；或者R6和T连同它们连接的碳一起形成包括0至2个独立选自-NRi-、-O-和-S-的杂原子的5至6个原子的环，条件是当在环中存在2个杂原子并且两个杂原子均不是氮时，则两个杂原子必须被至少一个碳原子隔开；以及X通过与环碳的直连键或者通过键合至环碳或环氮的-(CRa 2)-或-C(O)-连接至该环；
Ri选自氢、-C(O)C1-C4烷基、-C1-C4烷基和-C1-C4-芳基；
R3和R4独立地选自氢、卤素、-CF3、-OCF3、氰基、任选取代的-C1-C12烷基、任选取代的-C2-C12烯基、任选取代的-C2-C12炔基、-SRd、-S(═O)Re、-S(═O)2Re、-S(═O)2NRfRg、-C(O)ORh、-C(O)Re、-N(Rb)C(O)NRfRg、-N(Rb)S(═O)2Re、-N(Rb)S(═O)2NRfRg和-NRfRg；
每个Rd选自任选取代的-C1-C12烷基、任选取代的-C2-C12烯基、任选取代的-C2-C12炔基、任选取代的-(CRb 2)n芳基、任选取代的-(CRb 2)n环烷基、任选取代的-(CRb 2)n杂环烷基和-C(O)NRfRg；
每个Re选自任选取代的-C1-C12烷基、任选取代的-C2-C12烯基、任选取代的-C2-C12炔基、任选取代的-(CRa 2)n芳基、任选取代的-(CRa 2)n环烷基和任选取代的-(CRa 2)n杂环烷基；
Rf和Rg各自独立地选自氢、任选取代的-C1-C12烷基、任选取代的-C2-C12烯基、任选取代的-C2-C12炔基、任选取代的-(CRb 2)n芳基、任选取代的-(CRb 2)n环烷基和任选取代的-(CRb 2)n杂环烷基，或者Rf和Rg可以一起形成任选取代的杂环，所述杂环可以含有选自O、NRC和S的第二杂基团，其中所述任选取代的杂环可以被选自任选取代的-C1-C4烷基、-ORb、氧代、氰基、-CF3、任选取代的苯基和-C(O)ORh中的0至4个取代基取代；
每个Rh选自任选取代的-C1-C12烷基、任选取代的-C2-C12烯基、任选取代的-C2-C12炔基、任选取代的-(CRb 2)n芳基、任选取代的-(CRb 2)n环烷基和任选取代的-(CRb 2)n杂环烷基；
R5选自-OH、任选取代的-OC1-C6烷基、OC(O)Re、-OC(O)ORh、-F、-NHC(O)Re、-NHS(═O)Re、-NHS(═O)2Re、-NHC(═S)NH(Rh)和-NHC(O)NH(Rh)；
X是P(O)YR11Y′R11；
Y和Y′各自独立地选自-O-和-NRv-；当Y和Y′是-O-时，连接至-O-的R11独立地选自-H、烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的CH2-杂环烷基，其中环状部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯、任选取代的-烷基芳基、-C(Rz)2OC(O)NRz 2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羟基和-烷基-S-S-S-烷基羟基；
当Y和Y′是-NRv-时，则连接至-NRv-的R11独立地选自-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORY、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy和-亚环烷基-COORy；
当Y是-O-并且Y′是NRv时，则连接至-O-的R11独立地选自-H、烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的CH2-杂环烷基，其中环状部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯、任选取代的-烷基芳基、-C(Rz)2OC(O)NRz 2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羟基和-烷基-S-S-S-烷基羟基；并且连接至-NRv-的R11独立地选自H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy和-亚环烷基-COORy；
或者当Y和Y′独立地选自-O-和NRv时，则R11和R11一起是-烷基-S-S-烷基-以形成环状基团，或者R11和R11一起是基团：
其中：
V、W和W′独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的芳烷基、杂环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、任选取代的1-烯基和任选取代的1-炔基；
或者V和Z一起经由另外的3至5个原子连接以形成含有5至7个原子的环状基团，其中0至1个原子是杂原子并且其余原子是碳，所述环状基团被连接至碳原子的羟基、酰氧基、烷基硫代羰基氧基、烷氧基羰基氧基或芳氧基羰基氧基取代，所述碳原子与连接至磷的两个Y基团相距三个原子；
或者V和Z一起经由另外的3至5个原子连接以形成环状基团，其中0至1个原子是杂原子并且其余原子是碳，所述环状基团在连接至磷的Y的β和γ位置与芳基稠合；
或者V和W一起经由另外的3个原子连接以形成任选取代的含有6个碳原子的环状基团，并且被选自连接至一个所述碳原子的羟基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、烷基硫代羰基氧基和芳氧基羰基氧基中的一个取代基取代，所述碳原子与连接至磷的Y相距三个原子；
或者Z和W一起经由另外的3至5个原子连接以形成环状基团，其中0至1个原子是杂原子并且其余原子是碳，并且V必须是芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；
或W和W′一起经由另外的2-5个原子连接以形成环状基团，其中0-2个原子是杂原子并且剩余的原子是碳，并且V必须是芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；
Z选自-CHRzOH、-CHRzOC(O)Ry,-CHRzOC(S)Ry、-CHRzOC(S)ORy、-CHRzOC(O)SRy、-CHRzOCO2Ry、-ORz、-SRz、-CHRzN3、-CH2-芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH═CRz 2)OH、-CH(C≡CRz)OH、-Rz、-NRz 2、-OCORy、-OCO2Ry、-SCORy、-SCO2Ry、-NHCORz、-NHCO2Ry、-CH2NH-芳基、-(CH2)q-ORz和-(CH2)q-SRz；
q是整数2或3；
每个Rz选自Ry和-H；
每个Ry选自烷基、芳基、杂环烷基和芳烷基；
每个Rx独立地选自-H和烷基，或者Rx和Rx一起形成环状烷基基团；以及
每个Rv选自-H、低级烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰基氧基烷基和低级酰基。
2.如权利要求1所述的方法，其中待施用的所述化合物包括一种或多种具有选自以下的结构的化合物：
以及
或其药物可接受的盐。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述糖原贮积病包括糖原贮积病类型1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12、无糖原生成病、蓬佩(Pompe)病、科里(Cori)病、福布斯(Forbes)病、局限性糊精病(limit dextrinosis)、脱支酶病、安德森(Andersen)病、糖原磷酸化酶缺乏、分支酶缺乏、支链淀粉病、糖原分支酶缺乏、麦卡德尔(McArdle)病、赫尔斯(Hers)病、垂井(Tarui)病、常染色体肝和肌肉磷酸化酶激酶缺乏、常染色体肝磷酸化酶激酶缺乏、X-连锁肝磷酸化酶激酶缺乏、GSD X、范克尼-比克尔(Fanconi-Bickel)综合征或醛缩酶A缺乏。
4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述化合物的施用导致糖原贮积缺陷的改善。
5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述化合物的施用导致血清脂质或血清胆固醇水平的降低。
6.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述化合物的施用导致与糖原贮积病相关的肝性脂肪变性、高胆固醇血症或肝炎症的改善。
7.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述糖原贮积病与心脏肥大、肝肿大、肝脂肪变性、高血脂、高胆固醇血症、增加的ALT、增加的AST、增加的血清甘油三酯、肝纤维化、肝硬化、肝细胞腺瘤或肝细胞癌相关。
8.如权利要求1至7中任一项所述的方法，还包括第二治疗剂的施用。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述第二治疗剂选自淀粉、糖、氨基酸、肽、酶和基因疗法或其任意组合。
10.如权利要求8至9中任一项所述的方法，其中所述第二治疗剂选自玉米淀粉、马铃薯淀粉、小麦淀粉、植物淀粉和木薯，或其任意组合。
11.如权利要求8至9中任一项所述的方法，其中所述第二治疗剂包括葡萄糖、半乳糖、果糖、蔗糖、麦芽糖、乳糖、***糖或另一种糖，或其任意组合。
12.如权利要求8至9中任一项所述的方法，其中所述第二治疗剂选自阿葡糖苷酶α、葡萄糖-6-磷酸酶、脱支酶、糖原合成酶、葡萄糖-6-磷酸酶易位酶、磷酸酶易位酶、α-1-4-葡糖苷酶、淀粉-1-6-葡糖苷酶、淀粉-1,4-至-1,6-转葡糖苷酶、糖原磷酸化酶、磷酸果糖激酶、环状-3’,5’AMP-依赖性激酶、2型葡萄糖转运蛋白和醛缩酶A，或其任意组合。
13.如权利要求8至9中任一项所述的方法，其中所述第二治疗剂选自胰岛素、胰岛素样肽、胰高血糖素和胰高血糖素样肽，或其任意组合。
14.如权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述化合物与肝、肾或骨髓移植物组合施用。
15.如权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述糖原贮积病是GSD-Ia。
16.如权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述化合物的施用导致身体质量、肝质量、以身体质量的百分比计的肝质量或肝甘油三酯水平的降低。
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