JPH11514673A

JPH11514673A - マトリックスメタロプロテアーゼのホスフィン酸塩ベース阻害薬

Info

Publication number: JPH11514673A
Application number: JP10506736A
Authority: JP
Inventors: レイター，ローレンス・アラン
Original assignee: ファイザー・インク
Priority date: 1996-07-18
Filing date: 1997-06-30
Publication date: 1999-12-14
Anticipated expiration: 2017-06-30
Also published as: ATE217315T1; PL331254A1; AP9701043A0; YU1899A; CZ11899A3; NO990184D0; DE69712496T2; NO990184L; IS4928A; ID19443A; CN1225639A; CA2260898A1; ES2175415T3; DK0923585T3; BG103111A; OA10956A; TR199900066T2; PA8433701A1; AU712973B2; MA24270A1

Abstract

(57)【要約】関節炎、ガン、複数の細胞毒性抗ガン剤による相乗作用、組織潰瘍、黄斑変性、再狭窄、歯周病、表皮水疱症、および強膜炎からなる群から選ばれる疾患を、標準的な非ステロイド性抗炎症薬および鎮痛薬と組み合わせて治療するのに；ならびにマトリックスメタロプロテイナーゼ活性を特徴とする他の疾患、エイズ、敗血症、敗血症性ショック、および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の産生を伴う他の疾患からなる群から選ばれる疾患を治療するのに有用な式（Ｉ）（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、およびＡｒは前記にて定義したとおりである）の化合物。本発明の化合物はさらに、ガンの治療に対し、標準的な非ステロイド性の抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）および鎮痛薬との併用療法にて、また細胞毒性薬物（例えばアドリアマイシン、ダウノマイシン、シスプラチン、エトポシド、タキソール、タキソテール、およびビンクリスチン等の他のアルカロイド）と組み合わせて使用することができる。

Description

【発明の詳細な説明】マトリックスメタロプロテアーゼのホスフィン酸塩ベース阻害薬発明の背景本発明は、マトリックスメタロプロテイナーゼまたは腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の産生に対する阻害薬であって、したがって関節炎、ガン、組織潰瘍、再狭窄、歯周病、表皮水疱症、強膜炎、マトリックスメタロプロテイナーゼ活性を特徴とする他の疾患、エイズ、敗血症、敗血症性ショック、およびＴＮＦの産生を伴う他の疾患からなる群から選ばれる疾患の治療に有用なホスフィン酸塩ベースの誘導体に関する。本発明の化合物はさらに、ガンの治療に対し、標準的な非ステロイド性の抗炎症薬（以後、ＮＳＡＩＤと呼ぶ）および鎮痛薬との併用療法にて、また細胞毒性薬物（例えばアドリアマイシン、ダウノマイシン、シスプラチン、エトポシド、タキソール、タキソテール、およびビンクリスチン等の他のアルカロイド）と組み合わせて使用することができる。本発明はさらに、哺乳動物（特にヒト）における上記疾患の治療に対してこのような化合物を使用する方法、および治療に有用な医薬用組成物に関する。構造タンパク質の分解を引き起こし、構造的に関連したメタロプロテアーゼである多くの酵素が存在する。組織マトリックスの分解（例えば、コラーゲンの崩壊）にはマトリックス分解性のメタロプロテイナーゼ（例えば、ゼラチナーゼ、ストロメリシン、およびコラゲナーゼ）が関与しており、マトリックス分解性のメタロプロテイナーゼは、異常な結合組織と基底膜のマトリックス代謝を含む多くの病理学的疾患〔例えば、関節炎（例えば、骨関節炎や慢性関節リウマチ）、組織潰瘍（例えば、角膜潰瘍、表皮潰瘍、および胃潰瘍）、異常な創傷治癒、歯周病、骨の疾患（例えば、変形性骨炎や骨粗髭症）、腫瘍の転移もしくは侵入、ならびにＨＩＶ-感染〕に関係している（J ．Leuk．Biol.，52(2): 244-248，199 2）。腫瘍壊死因子が多くの感染症や自己免疫疾患に関与していることが明らかになっている（W．Friers，FEBS Letters，1991，285，199）。さらに、ＴＮＦが、敗血症や敗血症性ショックにおいて見られる炎症性反応の主要な媒介物である、とうことが示されている（C.E．Spooner et al.，Clinical Immunology and Immun opathology ，1992，62 S11）。発明の総括本発明は、式［式中、Ａｒは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、またはイミダゾリルであり；Ｒ¹とＲ¹⁶は、互いに独立的に水素、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、(トリフルオロメチル)₂(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキル、ペルフルオロ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、ペルフルオロ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ₃〜Ｃ₇）シクロアルキル（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₆〜Ｃ₁₀ ）アリール（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリールオキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、または（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルであり；Ｒ²は、必要に応じてヒドロキシ、アミノ、ハロ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、(トリフルオロメチル)₂(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキル、ペルフルオロ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、ペルフルオロ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、もしくはカルボキサモイルで置換されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルまたは（Ｃ₆〜Ｃ₁ ₀ ）アリール（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルであり；Ｒ³は、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルまたは（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリールであり；Ｒ⁴は、水素、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₃〜Ｃ₇ ）シクロアルキル（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルスルホニル、（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリールオキシ、（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリールスルホニル、（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルスルホニル、Ｎ−フタルイミド、（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリールＮＨＣＯ、（Ｃ₆〜Ｃ₁₀ ）アリールＮＨＳＯ₂、Ｒ⁷ＯＯＣ、Ｒ⁷Ｒ⁸ＮＣＯ、Ｒ⁷Ｒ⁸ＮＳＯ₂〔式中、Ｒ⁷とＲ⁸は、互いに独立的に水素、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、又は（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルである〕、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルＣＲ⁹Ｒ¹⁰、（Ｃ₆〜Ｃ₁₀ ）アリールＣＲ⁹Ｒ¹⁰、または（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルＣＲ⁹Ｒ¹⁰〔式中、Ｒ⁹とＲ¹⁰は、互いに独立的にフルオロ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、または（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシであるか、あるいはＲ⁹とＲ¹⁰が、それらが結合している炭素と一緒になって式（式中、ａは０、１、または２であり；ｂは０または１であり；ｃは１、２、または３であり；ｄは０または１であり；そしてｅは０、１、または２である）で示される基を形成してもよい〕であり；Ｒ⁵とＲ⁶は、互いに独立的に水素、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、ハロ、(トリフルオロメチル)₂(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキル、ペルフルオロ（Ｃ₁ 〜Ｃ₆）アルキル、ペルフルオロ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルチオ、（Ｃ₁ 〜Ｃ₆）アルキルスルフィニル、または（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルスルホニルであり；Ｒ¹とＲ¹⁶は、それらが結合している炭素と一緒になって、必要に応じて（Ｃ₁ 〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリール（Ｃ1〜Ｃ6 ）アルキル、（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、または（Ｃ₆〜Ｃ₁₀ ）アリールオキシで置換されていてもよい（Ｃ₃〜Ｃ₇）シクロアルキル基を形成してもよく；Ｒ⁵とＲ⁶は、隣接した炭素位置に結合している場合は、一緒になって式〔式中、破線は任意の二重結合を表わしており；ｈは１または２であり；ｆとｇは、互いに独立的に０、１、または２であり；ＹとＺは、互いに独立的にＣＨ₂、Ｏ、ＣＯ、ＳＯ₂、ＣＨ₂ＣＨ₂、ＣＨ₂Ｏ、ＣＨ₂Ｓ、ＣＨ₂ＮＨ、ＣＨ₂ＣＯ、ＣＨ₂ＳＯ₂、ＮＨＣＯ、またはＮＨＳＯ₂であり；そしてＲ¹¹は、水素、ハロ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、(トリフルオロメチル)₂(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキル、ペルフルオロ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、ペルフルオロ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、ジフルオロメトキシ、またはトリフルオロメトキシである〕で示される基を形成してもよく；但し、ａまたはｅが０であるとき、ｂ、ｃ、およびｄは１でなければならず；ｂとｄが１であるとき、ａ、ｃ、およびｅの総和が５、６、または７であってはならず；ｂとｄが０であるとき、ａ、ｃ、およびｅの総和が７であってはならず；リン原子に結合しているメチレン炭素が、Ａｒ環の炭素原子に結合していなければならず；そしてＲ⁵とＲ⁶がＡｒ環の炭素原子に結合していなければならない］で示される化合物、または前記化合物の医薬用として許容しうる塩に関する。本明細書で使用している“アルキル”は、特に明記しない限り、直鎖部分、枝分かれ鎖部分、環式部分、またはこれらの組合せを有する飽和の一価炭化水素基を含む。本明細書で使用している“アルコキシ”はＯ−アルキル基を含み、このとき“ アルキル”は上記にて定義したとおりである。本明細書で使用している“アリール”は、特に明記しない限り、芳香族炭化水素から１つの水素を取り除くことによって誘導される有機基を含み、例えば、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₆〜Ｃ₁₀ ）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、及び（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルからなる群から選ばれる１〜３個の置換基によって必要に応じて置換されたフェニルやナフチルなどがある。式Ｉの化合物はキラル中心を有していてもよく、したがって異なったエナンチオマー形にて存在する。本発明は、式Ｉの化合物の全ての光学異性体と立体異性体、およびこれらの混合物に関する。式Ｉの好ましい化合物としては、Ａｒがフェニルまたはチエニルである場合の化合物がある。式Ｉの他の好ましい化合物としては、Ｒ¹が２−メチルプロピル、トリフルオロメチルエチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、フェノキシブチル、シクロヘキシルメチル、またはフェニルエチルである場合の化合物がある。式Ｉの他の好ましい化合物としては、Ｒ²が（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルまたは４− メトキシベンジルである場合の化合物がある。式Ｉの他の好ましい化合物としては、Ｒ³がメチルである場合の化合物がある。式Ｉの他の好ましい化合物としては、Ｒ⁴がベンジル、２−クロロベンジル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、または４−フルオロベンジルである場合の化合物がある。式Ｉのより好ましい化合物としては、Ａｒがフェニルまたチエニルであり；Ｒ¹が２−メチルプロピル、トリフルオロメチルエチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、フェノキシブチル、シクロヘキシルメチル、またはフェニルエチルであり；Ｒ²が（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルまたは４−メトキシベンジルであり；Ｒ³がメチルであり；そしてＲ⁴がベンジル、２−クロロベンジル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、または４−フルオロベンジルである場合の化合物がある。式Ｉの特定の好ましい化合物としては下記のようなものがある： (４−ベンジルベンジル)−[２−(２,２−ジメチル−１−メチルカルバモイル −プロピルカルバモイル)−４−メチルペンチル]−ホスフィン酸； (４−ベンジルベンジル)−[２−(２,２−ジメチル−１−メチルカルバモイル −プロピルカルバモイル)−５,５,５−トリフルオロペンチル]−ホスフィン酸； [２−(２,２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピルカルバモイル)− ４−メチルペンチル]−[４-(３−フルオロベンジル)−ベンジル]-ホスフィン酸；ベンジル−{２−[２−(４−メトキシフェニル)−１−メチルカルバモイル−エチルカルバモイル]−６−フェノキシヘキシル}−ホスフィン酸； (４−ベンジルベンジル)−{２−[２−(４−メトキシフェニル)−１−メチルカルバモイル−エチルカルバモイル]−６−フェノキシヘキシル}−ホスフィン酸； (４−ベンジルベンジル)−{３−シクロヘキシル−２−[２−(４−メトキシフェニル)−１−メチルカルバモイル−エチルカルバモイル]−プロピル}−ホスフィン酸； (４−ベンジルベンジル)−[３−シクロヘキシル−２−(２,２−ジメチル−１ −メチルカルバモイル−プロピルカルバモイル)−プロピル]−ホスフィン酸； (４−ベンジルベンジル)−[２−(２,２−ジメチル−１−メチルカルバモイル −プロピルカルバモイル)−４−フェニルブチル]−ホスフィン酸； (４−シクロヘキシルメチルベンジル)−[２−(２,２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピルカルバモイル)−４−メチルペンチル]−ホスフィン酸； [２−(２,２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピルカルバモイル)− ４−メチルペンチル]−(４−イソブチルベンジル)−ホスフィン酸； [２−(２,２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピルカルバモイル)− ４−メチルペンチル]−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−ベンジル]−ホスフィン酸； [２−(２,２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピルカルバモイル)− ４−メチルペンチル]−[４−(２−フルオロ−ベンジル)−ベンジル]−ホスフィン酸； (４−ベンジルベンジル)−{２−[２−(４−メトキシフェニル)−１−メチルカルバモイル−エチルカルバモイル]−４−メチル−ペンチル}−ホスフィン酸； [４−(２−クロロベンジル)ベンジル]−[２−(２,２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−１−プロピルカルバモイル)−４−メチルペンチル]−ホスフィン酸； (５−ベンジル−ピリジン−２−イルメチル)−[２−(２,２−ジメチル−１− メチルカルバモイル−プロピルカルバモイル)−４−メチル−ペンチル]−ホスフィン酸； [２−(２,２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピルカルバモイル)− ５,５,５−トリフルオロ−ペンチル]−[４−(２−フルオロ−ベンジル)−ベンジル]−ホスフィン酸； [３−シクロプロピル−２−(２,２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピルカルバモイル)−プロピル]−[４−(２−フルオロ−ベンジル)−ベンジル] −ホスフィン酸； [３−シクロブチル−２−(２,２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピルカルバモイル)−プロピル]−[４−(２−フルオロ−ベンジル)−ベンジル]− ホスフィン酸；および (５−ベンジル−チオフェン−２−イルメチル)−[２−(２,２−ジメチル−１− メチルカルバモイル−プロピルカルバモイル)−４−メチルペンチル]−ホスフィン酸。本発明はさらに、（ａ）関節炎、ガン、複数の細胞毒性抗ガン剤による相乗作用、組織潰瘍、黄斑変性、再狭窄、歯周病、表皮水疱症、および強膜炎からなる群から選ばれる疾患を、標準的な非ステロイド性抗炎症薬および鎮痛薬と組み合わせて治療するための；ならびにマトリックスメタロプロテイナーゼ活性を特徴とする他の疾患、エイズ、敗血症、敗血症性ショック、および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の産生を伴う他の疾患からなる群から選ばれる疾患を治療するための、あるいは（ｂ）ヒトを含めた哺乳動物において、マトリックスメタロプロテイナーゼの作用を、または腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）を産生を阻害するための、上記治療に有効なある量の式Ｉの化合物もしくは医薬用として許容しうる前記化合物の塩と医薬用として許容しうるキャリヤーとを含んだ医薬用組成物に関する。本発明はさらに、ヒトを含めた哺乳動物に有効量の式Ｉの化合物または医薬用として許容しうる前記化合物の塩を投与することを含む、ヒトを含めた哺乳動物において（ａ）マトリックスメタロプロテイナーゼの作用を、または（ｂ）腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の産生を阻害するための方法に関する。本発明はさらに、関節炎、ガン、複数の細胞毒性抗ガン剤による相乗作用、組織潰瘍、黄斑変性、再狭窄、歯周病、表皮水疱症、および強膜炎からなる群から選ばれる疾患を、標準的な非ステロイド性抗炎症薬および鎮痛薬と組み合わせて治療するために；ならびにマトリックスメタロプロテイナーゼ活性を特徴とする他の疾患、エイズ、敗血症、敗血症性ショック、および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の産生を伴う他の疾患からなる群から選ばれる疾患を治療するために、該疾患を治療するのに有効な量の式Ｉの化合物または前記化合物の塩をヒトを含んだ哺乳動物に投与することを含む、前記疾患の治療法に関する。発明の詳細な説明下記の反応経路は、本発明の化合物の合成を示している。特に明記しない限り、反応経路中のＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、およびＡｒ、ならびにそれらについての説明は前記にて定義したとおりである。反応経路１反応経路１（続き）反応経路２反応経路１の反応１においては、非プロトン性溶媒（例えば塩化メチレン）中にて式VIの化合物とビス−トリメチルシリルホスホナイトとを反応させることによって、式VIの化合物を式Ｖの対応する（２−ベンジルオキシカルボニル）ホスフィン酸化合物に転化させる。反応混合物を室温にて約８〜48時間（好ましくは約18時間）攪拌する。反応経路１の反応２においては、不活性の非プロトン性溶媒（例えば塩化メチレン）中にて式Ｖの化合物を式で示されるハロゲン化アリールメチルおよびＮ,Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミドと反応させることによって、式Ｖの化合物を式IVの対応する化合物に転化させる。反応混合物を約18時間〜約72時間（好ましくは約24時間）、室温で撹拌するか又は加熱還流する。過剰のトリメチルシリルジアゾメタンをトルエンとメタノールの７:３混合物中に溶解させたものを、前記のようにして形成された粗製の反応生成物に約15分〜約２時間（好ましくは約30分）にて加える。反応経路１の反応３においては、（１）触媒（例えば硫酸バリウム担持５％パラジウム）およびプロトン性溶媒（例えばメタノール）の存在下にて、約30psi 〜約60psi（好ましくは約45psi）の圧力で約15分〜約３時間（好ましくは約１時間）にわたってIVを水素化し、（２）極性の非プロトン溶媒（例えばジメチルホルムアミド）中にて室温で約８時間〜約48時間（好ましくは約20時間）にわたって、前記のようにして形成された中間体をヒドロキシスクシンイミドおよび２− ジエチルアミノエチルプロピルカルボジイミド塩酸塩と反応させ、そして（３）非プロトン性溶媒（例えば塩化メチレン）中にて、室温で約16時間〜約48時間（好ましくは約18時間）にわたって、前記のようにして形成された２,５−ジオキソ−ピロリジン−１−イル中間体と式で示されるアミンとを反応させることによって、式IVの化合物を対応する式III の化合物に転化させる。反応経路１の反応４においては、式IIIの化合物を10％トリフルオロ酢酸水溶液で処理することによって、式IIIの化合物を対応する式Ｉの化合物に転化させる。反応混合物を、室温で約30分〜約24時間（好ましくは約２時間）撹拌する。反応経路２は、式IVの化合物を合成するための代替法を示している。反応経路２の反応１においては、不活性の非プロトン性溶媒（例えば塩化メチレン）中にて、式Ｖの化合物を塩化２−（トリメチルシリル）エトキシメチルおよびＮ,Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミドと反応させることによって、式Ｖの化合物を対応する式VIIIの化合物に転化させる。反応混合物を、約20℃ 〜約40℃（好ましくは約25℃）の温度にて約８時間〜約48時間（好ましくは約18 時間）にわたって攪拌する。過剰のトリメチルシリルジアゾメタンをトルエンとメタノールの７:３混合物中に溶解させたものを、前記のようにして形成された粗製の反応生成物に約15分〜約２時間（好ましくは約30分）にて加える。反応経路２の反応２においては、不活性の非プロトン性溶媒（例えば塩化メチレン）中にて、式VIIIの化合物と三フッ化ホウ素−ジエチルエーテルとを反応させることによって、式VIIIの化合物を対応する式VIIの化合物に転化させる。反応混合物を、約０℃〜約40℃（好ましくは約25℃）の温度にて約１時間〜約８時間（好ましくは約３時間）にわたって撹拌する。反応経路２の反応３においては、不活性の非プロトン性溶媒（例えば塩化メチレン）中にて、トリフェニルホスフィンとジエチルアゾジカルボキシレートの存在下で式VIIの化合物と四臭化炭素とを反応させることによって、式VIIの化合物を対応する式VIの化合物に転化させる。反応混合物を、約０℃〜約40℃（好ましくは約25℃）の温度で約２時間〜約24時間（好ましくは約４時間）にわたって攪拌する。反応経路２の反応４においては、不活性の非プロトン性溶媒（例えばテトラヒドロフラン）中にて、ｎ−ブチルリチウムとヨウ化第一銅の存在下で式VIの化合物と式（式中、Ｘはブロモまたはヨードである）のハロゲン化アリールとを反応させることによって、式VIの化合物を対応する式IVの化合物に転化させる。反応混合物を、約−70℃〜約60℃（好ましくは約０℃）の温度で約１時間〜約48時間（好ましくは約18時間）にわたって攪拌する。本発明の酸性化合物の医薬用として許容しうる塩は、塩基を使用して形成される塩、すなわちアルカリ金属塩やアルカリ土類金属塩（例えばナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩など）ならびにアンモニウム塩（例えばアンモニウム塩、トリメチルアンモニウム塩、ジエチルアンモニウム塩、およびトリス−（ヒドロキシメチル）−メチルアンモニウム塩など）等のカチオン性塩である。同様に、塩基性基（例えばピリジル）が構造の一部を構成していれば、無機酸、有機カルボン酸、および有機スルホン酸（例えば塩酸、メタンスルホン酸、マレイン酸）等による酸付加塩も使用可能である。式Ｉの化合物またはそれらの医薬用として許容しうる塩（以後、これらを本発明の化合物と呼ぶ）がマトリックスメタロプロテイナーゼまた腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の産生を阻害し、したがってマトリックスメタロプロテイナーゼまた腫瘍壊死因子の生成を特徴とする疾患を治療する上での有効性を示す能力を、以下のインビトロアッセイ試験により示す。バイオアッセイヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害ヒト組み換え体コラゲナーゼ（human recombinant collagenase）を、コラゲナーゼ100μg当たりトリプシン10μgという比を使用してトリプシンにより活性化させる。トリプシンとコラゲナーゼを室温で10分インキュベートし、５倍過剰（ 50μg/10μgトリプシン）の大豆トリプシン阻害剤を加える。阻害剤の10mMの原液をジメチルスルホキシドを使用して調製し、下記のようなスキームを使用して希釈する： 10mM −−→ 120μM −−→ 12μM −−→ 1.2μM −−→ 0.12μM それぞれの濃度に対して25μlにて３つずつ、96ウェルのミクロフルオアプレート（microfluor plate）の適当なウェルに加える。阻害剤の最終濃度は、酵素と基質を加えた後にて１:４希釈である。ウェルＤ１〜Ｄ６において陽性調節（酵素あり、阻害剤なし）を設定し、ウェルＤ７〜Ｄ12においてブランク（酵素なし、阻害剤なし）を設定する。コラゲナーゼを400ng/mlに希釈し、ミクロフルオアプレートの適当なウェルに 25μlを加える。アッセイにおけるコラゲナーゼの最終濃度は100ng/mlである。基質（DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH₂）をジメチルスルホキシドにて５mM原液として調製し、アッセイ緩衝液で20μMに希釈する。10μMの最終濃度を得るために、ミクロフルオアプレートのウェル１つ当たり50μlの基質を加えることによってアッセイを開始する。時間ゼロにて、次いで20分間隔にて蛍光読み取り値（fluorescence readings ）（360nMでの励起、460nmでの発光）を記録する。３時間という典型的なアッセイ時間で室温にてアッセイを行う。ブランクおよびコラゲナーゼ含有サンプルに対して蛍光vs時間をプロットする（３つの測定データを平均化する）。良好な信号（ブランク）をもたらし、かつ曲線のうちの直線状部分（通常は約120分あたり）である時間ポイントを選択してＩＣ₅₀を求める。各濃度での各化合物に対するブランクとしてゼロ時間を使用し、これらの値を120分のデータから引く。データを、阻害剤濃度vs％対照標準（[阻害剤の蛍光/コラゲナーゼ単独の蛍光]×100）としてプロットする。ＩＣ₅₀ は、対照標準の50％である信号を与える阻害剤濃度から求められる。ＩＣ₅₀が＜0.03μMの場合は、阻害剤は0.3μM、0.03μM、0.03μM、および0.0 03μMの濃度にてアッセイを行う。ゼラチナーゼ（ＭＭＰ−２）の阻害ゼラチナーゼ活性の阻害を、ヒトコラゲナーゼ(ＭＭＰ-１)の場合と同じ条件で、Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH₂基質（10μM）でアッセイする。 72kDゼラチナーゼを、１mMのＡＰＨＡ（ｐ−アミノフェニル酢酸第二水銀）により４℃で15時間活性化し、そして希釈して100ng/mlというアッセイ最終濃度にする。阻害剤をヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の場合と同様に希釈して、30μ M、３μM、0.3μM、および0.03μMというアッセイ最終濃度にする。それぞの濃度サンプルを３つずつ調製する。時間ゼロにて、次いで20分間隔で４時間にわたって蛍光読み取り値（360nMでの励起、460nmでの発光）を記録する。ヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害に従ってＩＣ₅₀を決定する。ＩＣ₅₀が 0.03μM未満であることがわかれば、0.3μM、0.03μM、0.003μM、および0.003 μMの最終濃度にて阻害剤をアッセイする。ストロメリシン活性（ＭＭＰ−３）の阻害ストロメリシン活性の阻害は、WeingartenとFeder〔Weingarten,H．and Feder ,J.，Spectrophotometric Assay for Veterbrate Collagenase，Anal．Biochem ．147，437-440(1985)〕によって報告されている改良分光光度アッセイに基づいている。チオペプトリド基質（thio peptolide substrate）［Ac-Pro-Leu-Gly-S CH[CH₂CH(CH₃)₂]CO-Leu-Gly-OCH₂H₅］の加水分解によりメルカプタンフラグメントが生成し、これをエルマン試薬の存在下でモニターすることができる。ストロメリシン26μgに対して10mg/mlのトリプシン原液１μlという比の混合物を使用して、ヒト組み換え体プロストメリシンをトリプシンで活性化させる。トリプシンとストロメリシンを37℃で15分インキュベートし、次いで10mg/mlの大豆トリプシン阻害剤10μlを加えて37℃で10分インキュベートして、トリプシン活性をクエンチする。 96ウェルのミクロフィルタープレートにおいて、総体積250μlのアッセイ緩衝液（200mMの塩化ナトリウム、50mMのＭＥＳ、および10mMの塩化カルシウム、pH6 .0）にてアッセイを行う。活性化されたストロメリシンを、アッセイ緩衝液を加えて25μg/mlに希釈する。エルマン試薬（二硫化３−カルボキシ−４−ニトロフェニル）をジメチルホルムアミド中１M原液として作製し、アッセイ緩衝液を加えて5mMに希釈する（ウェル１つ当たり50μl加えて、1mMの最終濃度を得る）。阻害剤のジメチルスルホキシド中10mM原液を作製し、適当なウェルに50μlを加えることによって3μM、0.3μM、0.003μM、および0.0003μMの最終濃度が得られるように、アッセイ緩衝液にて逐次希釈する。３つのサンプルに対し全ての条件を完了させる。ペプチド基質の300mMジメチルスルホキシド原液をアッセイ緩衝液にて15mMに希釈し、３mM基質の最終濃度が得られるよう各ウェルに50μlを加えることによってアッセイを開始する。ブランクは、酵素を含まないエルマン試薬とペプチド基質とからなる。モレキュラーデバイスＵＶmaxプレートリーダー（a Molecular Devices UVmax plate reader）を使用して、405nmにて生成物の形成をモニターした。コラゲナーゼの場合と同様の仕方でＩＣ₅₀値を決定した。ＭＭＰ−13の阻害ヒト組み換え体ＭＭＰ−13を、２mMのＡＰＨＡ（ｐ−アミノフェニル酢酸第二水銀）により37℃で1.5時間活性化し、アッセイ緩衝液(50mMのTris、pH7.5、200 mMの塩化ナトリウム、５mMの塩化カルシウム、20μMの塩化亜鉛、0.02％のbrig) にて400ng/mlに希釈する。96ウェルミクロフルオアプレートのウェル１つ当たり、25μlの希釈酵素を加える。阻害剤と基質を１:４の比で加えることによって酵素を希釈して、アッセイにおいて100ng/mlの最終濃度を得る。阻害剤のジメチルスルホキシド中10mM原液を作製し、ヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害のための阻害剤希釈スキームに従ってアッセイ緩衝液で希釈する。各濃度サンプル25μlを３つずつミクロフルオアプレートに加える。アッセイにおける最終濃度は、30μM、３μM、0.3μl、および0.03μlである。基質（Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH₂）をヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害の場合と同様に調製し、各ウェルに50μlを加えて10μMという最終アッセイ濃度にする。時間ゼロにて、および５分ごとに１時間にわたって蛍光読み取り値（360nMでの励起、450nmでの発光）を記録する。陽性対照は阻害剤を含まない基質と酵素とからなり、ブランクは基質だけからなる。ヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害に従ってＩＣ₅₀を決定する。ＩＣ₅₀が 0.03μM未満の場合は、阻害剤は0.3μM、0.03μM、0.003μM、および0.0003μM の最終濃度にて阻害剤のアッセイを行う。ＴＮＦ産生の阻害本発明の化合物または医薬用として許容しうる前記化合物の塩がＴＮＦの産生を阻害する能力、したがってＴＮＦの産生が関係する疾患を治療する上での有効性を示す能力を、インビトロアッセイにて以下に示す。凝固阻止したヒト血液から、Ficoll-hypaque分離法を使用してヒト単核細胞を単離した。（２）二価のカチオンを含んだハンクス液（ＨＢＳＳ）中で単核細胞を３回洗浄し、１％のＢＳＡを含有するＨＢＳＳ中にて２×10⁵/mlの密度に再懸濁させた。Abbott Cell Dyn 3500アナライザーを使用して測定したディファレンシャルカウント（differential counts）から、これらの調製においては、単球が全細胞の17〜24％であることがわかった。 180μlの細胞懸濁液を96ウェルプレートのフラットな底部（Costar）に入れた。化合物とＬＰＳを加えることにより（100ng/mlの最終濃度）、200μlの最終体積を得た。３つずつのサンプルに対して全ての条件を施した。加湿したＣＯ₂インキュベーター中にて37℃で４時間インキュベーションした後、プレートを取り出し、遠心分離にかけ（約250xgにて10分）、上澄み液を除去し、そしてR&D ELI SAキットを使用してＴＮＦαに関してアッセイを行った。マトリックスメタロプロテイナーゼ又は腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の産生を阻害するためにヒトを含めた哺乳動物に投与する場合、経口投与、非経口投与、及び局所投与を含めて、従来からの種々の投与経路を使用することができる。本発明の活性化合物は一般に、治療しようとする患者の体重１kg当たり一日当たり約0. 1〜25mg（好ましくは約0.3〜５mg/kg）の用量にて経口的または非経口的に投与する。しかしながら、治療される患者の状態に応じて、用量は必然的にある程度異なる。いずれにしても、投与を行う人は、個々の患者に対する適切な用量を決定する。本発明の化合物は、種々の異なった剤形にて投与することができる。一般には、治療に有効な本発明の化合物は、約5.0重量％〜約70重量％の範囲の濃度レベルにてこのような剤形で調製される。経口投与に対しては、種々の賦形剤（例えば微晶質セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸二カルシウム、およびグリシンなど）を含有する錠剤と種々の崩壊剤〔例えばスターチ（好ましくはコーンスターチ、ジャガイモスターチ、またはタピオカスターチ）、アルギン酸、および特定のケイ酸塩錯体など〕（ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン、およびアラビアゴム等の粒状化バインダーと併用することもある）とを含有した錠剤を使用することができる。さらに、錠剤化のためには、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびタルク等の滑剤も極めて有用であることが多い。類似のタイプの固体組成物もゼラチンカプセルにおける充填剤として使用することができ、好ましい物質としては、ラクトースすなわち乳糖や高分子量のポリエチレングリコールなどがある。経口投与に対して水性懸濁液および／またはエリキシルが要望されるときは、活性成分を、種々の甘味剤、風味剤、着色剤、または色素と組み合わせることができ、さらにまた乳化剤および／または沈澱防止剤を、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、およびこれらの組合せ物等の希釈剤との併用の形で組み合わせることができる。動物の場合、餌や飲料水中に５〜5000ppm（好ましくは25〜500ppm）の濃度にて含ませるのが好ましい。非経口投与（例えば筋内投与、腹膜内投与、皮下投与、及び静脈内投与）に対しては、通常は活性成分の無菌注射可能液を調製する。本発明の医薬用化合物を、ゴマ油もしくは落花生油中に、あるいはプロピレングリコール水溶液中に溶解して得られる溶液も使用することができる。水溶液は、好ましくは８より大きい pHになるよう、適切に調節し、緩衝液で処理しなければならない。また必要に応じて液体希釈剤を等張性にしなければならない。これらの水溶液は、静脈注射用として適している。油状液は、関節内注射、筋内注射、および皮下注射用として適している。無菌条件下でのこれら全ての溶液の調製は、当業者によく知られている標準的な製薬技術によって容易に行うことができる。動物の場合、本発明の化合物は、一回の投与または三回に分けての投与にて、約0.1〜50mg/kg/日（好ましくは0.2〜10mg/kg/日）の用量レベルで筋内または皮下に投与することができる。以下に実施例を挙げて本発明を例示するが、本発明がこれらの実施例によって限定されることはない。実施例１Ｓ,ＳおよびＲ,Ｓ(４−ベンジルベンジル)[２−２,２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピルカルバモイル)−４−メチルペンチル]ホスフィン酸工程Ａ：臭化４−ベンゾイルベンジル（2.75ｇ，10.0ミリモル）とトリエチルシラン（2.33ｇ，20ミリモル）をトリフルオロ酢酸（4.56g，40ミリモル）中に混合して得た混合物を60℃で18時間加熱した。冷却した混合物を酢酸エチル（ 50ml）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で注意深く洗浄した（２×50ml ）。硫酸マグネシウムで乾燥した後、抽出物（extract）を濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー処理（0.5:99.5〜2:98−酢酸エチル:ヘキサン）して、1.37ｇ（52％）の臭化４−ベンジルベンジルを無色の油状物として得た。工程Ｂ：（２−ベンジルオキシカルボニル−４−メチルフェニル）ホスフィン酸（1.14ｇ，4.0ミリモル）、臭化４−ベンジルベンジル（1.31ｇ，5.0ミリモル）、およびＮ,Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（2.44ｇ，12ミリモル）を乾燥塩化メチレン（40ml）中にて混合し、本混合物を乾燥窒素の気流で脱気し、室温で18時間攪拌し、次いで24時間還流した。溶液を冷却し、１Ｎ塩酸（25ml）でクエンチした。塩化メチレン層を分離し、１Ｎ塩酸（２×25ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して濁った油状物を得た。これをメタノール（10ml）/トルエン（40ml）中に溶解し、過剰のトリメチルシリルジアゾメタン（市販のヘキサン溶液）で処理した。30分後、過剰のトリメチルシリルジアゾメタンを酢酸で分解した。溶液を濃縮して油状物とし、これをクロマトグラフィー処理（75:25-酢酸エチル:ヘキサン）して、1.18g（62％）の２−[(４−ベンジルベンジル)メトキシホスフィノイルメチル]−４−メチルペンタン酸ベンジルエステルを無色の油状物として得た。工程Ｃ：２−[(４−ベンジル)メトキシホスフィノイルメチル]−４−メチルペンタン酸ベンジルエステル（650mg，1.36ミリモル）を、メタノール（50ml）中にて硫酸バリウム（650mg）担持５％パラジウムにより室温で45psiで１時間水素化した。触媒を濾過して除き、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、サンプルを塩化メチレンで２倍希釈し、そして再び濃縮することによって微量のメタノールを除去した。中間体である２−[(４−ベンジルベンジル)メトキシホスフィノイルメチル]−４−メチルペンタン酸を乾燥ジメチルホルムアミド（14ml）中に溶解し、ヒドロキシスクシンイミド（235mg，2.04ミリモル）とジメチルアミノプロピルエチルカルボジイミド塩酸塩（391mg，2.04ミリモル）を加えた。室温で20時間撹拌した後、溶液をエーテル（50ml）で希釈し、１Ｎ塩酸（50ml，２× 25ml）と炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（25ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過と濃縮の後、566mg（86％）の２−[(４−ベンジルベンジル)メトキシホスフィノイルメチル]−４−メチルペンタン酸・２,５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステルを油状物として得た。工程Ｄ：２−[(４−ベンジルベンジル)メトキシホスフィノイルメチル]−４ −メチルペンタン酸・２,５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル（120mg ,0.25ミリモル）、(Ｓ)−２−アミノ−３,３,Ｎ−トリメチルブチルアミド塩酸塩（25mg，0.30ミリモル）、及びジイソプロピルエチルアミン（39mg，0.30ミリモル）を乾燥塩化メチレン（10ml）中に混合し、室温で18時間撹拌した。反応混合物に追加の(Ｓ)−２−アミノ−３,３,Ｎ−トリメチルブチルアミド塩酸塩（25 mg,0.30ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン（39mg，0.30ミリモル）を加えた。４日後、溶液を１Ｎ塩酸（２×10ml）と炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２×10ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過・濃縮の後、残留物をクロマトグラフィー処理（3:97-メタノール:クロロホルム）して77mg（60％）の（４−ベンジルベンジル)−[２−(２,２−ジメチル−１−メチルカルバモイルプロピルカルバモイル)−４−メチルペンチル]−ホスフィン酸メチルエステルを得た。工程Ｅ： (４−ベンジルベンジル)−[２−(２,２−ジメチル−１−メチルカルバモイルプロピルカルバモイル)−４−メチルペンチル]−ホスフィン酸メチルエステル（77mg）をトリフルオロ酢酸の10％水溶液（６ml）中に溶解した。室温で４時間後、反応混合物を濃縮した。サンプルをトルエンで２倍希釈し、再び濃縮することによって残留水を除去して、75mg（100％）の表記化合物を硬いガラス質物質として得た。これは、それぞれＳ,Ｓ異性体とＲ,Ｓ異性体の63:37混合物であった。質量スペクトル m/e: M⁺+1 501，M⁺+Na⁺ 523，M⁺+K⁺ 540，M⁺+2Na⁺ 555。HPLC保持時間: 13.00/15.90分。表１〜４の化合物は、実施例１に記載の方法と類似の方法に従って合成した。実施例65 Ｓ,ＳおよびＲ,Ｓ(４−ベンゾイルアミノベンジル)−[２−[２−(４−メトキシフェニル)−１−メチルカルバモイルエチルカルバモイル]−４−メチルペンチル }ホスフィン酸工程Ａ：２−[メトキシ（４−ニトロベンジル）ホスフィノイルメチル]−４ −メチルペンタン酸ベンジルエステル〔臭化４−ニトロベンジルと（２−ベンジルオキシカルボニル−４−メチルペンチル）ホスフィン酸から実施例１の工程Ｂに記載の手順にしたがって製造]（900mg，2.08ミリモル）をエタノール（25ml）と水（6ml）との混合物中に混合し、濃塩酸（３滴）と鉄粉末（1.14ｇ，20ミリモル）を加えて還流した。２時間後、冷却した混合物を珪藻土を通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー処理（酢酸エチル）して444mg（5 3％）の２−[(４−アミノベンジル)メトキシホスフィノイルメチル]−４−メチルペンタン酸ベンジルエステルを黄色油状物として得た。工程Ｂ：２−[(４−アミノベンジル)メトキシホスフィノイルメチル]−４− メチルペンタン酸ベンジルエステル（230mg，0.57ミリモル）、塩化ベンゾイル（96mg，0.68ミリモル）、およびトリエチルアミン（69mg，0.68ミリモル）を低温（氷浴）のクロロホルム（10ml）中にて混合した。氷浴温度で１時間撹拌した後、反応混合物をクロロホルム（150ml）で希釈し、水（20ml）、１Ｎ塩酸（２ ×20ml）、および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２×20ml）で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過と濃縮の後、黄色残留物をクロマトグラフィー処理（酢酸エチル）して190mg（66％）の２−[(４−ベンゾイルアミノベンジル)メトキシホスフィノイルメチル]−４−メチルペンタン酸ベンジルエステルを淡黄色油状物として得た。工程Ｃ：２−[(４−ベンゾイルアミノベンジル)メトキシホスフィノイルメチル]−４−メチルペンタン酸ベンジルエステル（226mg，0.44ミリモル）を、メタノール（20ml）中にて炭素担持５％パラジウム（300mg）により室温で50psiで２時間水素化した。触媒を濾過して除き、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮して154mg（83％）の２−[(４−ベンゾイルアミノベンジル)メトキシホスフィノイルメチル]−４−メチルペンタン酸を油状物として得た。工程Ｄ：２−[(４−ベンゾイルアミノベンジル)メトキシホスフィノイルメチル]−４−メチルペンタン酸（154mg，0.37ミリモル）、(Ｓ)−２−アミノ−３ −(４−メトキシフェニル)−Ｎ−メチルプロピオンアミド（100mg，0.41ミリモル）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（180mg，0.41ミリモル）、及びジイソプロピルエチルアミン（238mg，1.85ミリモル）を乾燥塩化メチレン（10ml）中に混合し、18時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（100ml）で希釈した。この溶液を１Ｎ塩酸（20ml）と炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（20ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過と濃縮によって得た粗製物をクロマトグラフィー処理（10:90-メタノール:塩化メチレン）して、153mg（68％）の（４− ベンゾイルアミノベンジル）{２−[２−(４−メトキシフェニル)−１−メチルカルバモイルエチルカルバモイル]−４−メチルペンチル}ホスフィン酸メチルエステルを白色固体として得た。工程Ｅ：実施例１の工程Ｅに記載の手順にしたがって、（４−ベンゾイルアミノベンジル）{２−[２−(４−メトキシフェニル)−１−メチルカルバモイルエチルカルバモイル]−４−メチルペンチル}ホスフィン酸メチルエステル（153mg, 0.25ミリモル）を、100mg（67％）の白色固体の表記化合物に転化させた。この白色固体は、それぞれＳ,Ｓ異性体とＲ,Ｓ異性体の50:50混合物であった。質量スペクトルm/e: M⁺+H⁺ 594，M⁺+Na⁺ 616 HPLC保持時間: 8.321/10.33分。表５の化合物は、実施例65に記載の方法と類似の方法にしたがって製造した。実施例73 Ｓ,ＳおよびＲ,Ｓ[４−（１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロイソインドール− ２−イル)ベンジル]{２−[２−(４−メトキシフェニル)−１−メチルカルバモイルエチルカルバモイル]−４−メチルペンチル}ホスフィン酸工程Ａ：２−[(４−アミノベンジル)メトキシホスフィノイルメチル]−４− メチルペンタン酸ベンジルエステル（実施例２の工程Ａに記載の手順にしたがって製造）（242mg，0.60ミリモル）と無水フタル酸（133mg，0.90ミリモル）を酢酸（10ml）中に混合して１時間還流した。冷却した反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル（100ml）中に溶解した。本溶液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（３×20ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過と濃縮により淡黄色油状物を得た。これをクロマトグラフィー処理（酢酸エチル）して、162mg（51 ％）の２−{[４−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル)ベンジル]メトキシホスフィノイルメチル}−４−メチルペンタン酸ベンジルエステルを黄色固体として得た。工程Ｂ：実施例２の工程Ｃ〜Ｅに記載の手順にしたがって、２−{[４−(１, ３−ジオキソ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル)ベンジル]メトキシホスフィノイルメチル}−４−メチルペンタン酸ベンジルエステル（269mg，0.50 ミリモル）を61mg（20％−３工程）の白色固体の表記化合物に転化させた。この白色固体は、それぞれＳ,Ｓ異性体とＲ,Ｓ異性体の50:50混合物であった。質量スペクトルm/e: M⁺+H⁺ 620，M⁺+Na⁺ 642 HPLC保持時間: 10.12/11.92分。表６の化合物は、実施例73に記載の方法と類似の方法によって製造した。実施例77 Ｓ,ＳおよびＲ,Ｓ(３−アミノベンジル)−{２[−２−(４−メトキシフェニル)− １−メチルカルバモイルエチルカルバモイル]−４−メチルペンチル}ホスフィン酸工程Ａ： {２−[２−(４−メトキシフェニル)−１−メチルカルバモイルエチルカルバモイル]−４−メチルペンチル}−[３−(２,２,２−トリフルオロアセチルアミノ）ベンジル]ホスフィン酸メチルエステル（実施例２の工程Ａ〜Ｄに記載の手順を使用して適切な出発物質から製造）（105mg，0.18ミリモル）を、10 ％水性メタノール（10ml）中にて炭酸カリウム（242mg，1.75ミリモル）で18時間処理した。１Ｎ水酸化ナトリウム（１ml）を加え、３時間後に反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（25ml）と水（５ml）を加えた。酢酸エチル層を採取し、水層を酢酸エチル（３×20ml）で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮して56mg（64％）の(３−アミノベンジル)−{２−[２−(４−メトキシフェニル)−１−メチルカルバモイルエチルカルバモイメル]−４−メチルペンチル}ホスフィン酸メチルエステルを淡黄色油状物として得た。工程Ｂ：実施例１の工程Ｅに記載の手順にしたがって、(３−アミノベンジル)−{２−[２−(４−メトキシフェニル)−１−メチルカルバモイルエチルカルバモイメル]−４−メチルペンチル}ホスフィン酸メチルエステル（56mg，0.11ミリモル）を40mg（74％）の白色固体の表記化合物に転化させた。この白色固体は、それぞれＳ,Ｓ異性体とＲ,Ｓ異性体の44:56混合物であった。質量スペクトル m/e: M⁺+H⁺ 490 HPLC保持時間（20％〜80％勾配）：6.17/8.94分。実施例78 Ｓ,ＳおよびＲ,Ｓ(３−ベンジルアミノベンジル)−{２−[２−(４−メトキシフェニル)−１−メチルカルバモイルエチルカルバモイル]−４−メチルペンチル} ホスフィン酸工程Ａ： (３−アミノベンジル)−{２−[２−(４−メトキシフェニル)−１− メチルカルバモイルエチルカルバモイル]−４−メチルペンチル}ホスフィン酸メチルエステル（実施例４の工程Ａに記載の手順に従って製造）（150mg，0.30ミリモル）、ベンズアルデヒド（38mg，0.36ミリモル）、シアノホウ水素化ナトリウム（23mg，0.357モリモル）、および酢酸（１滴）をメタノール中で混合し、室温で３時間攪拌した。１Ｎ塩酸（数ml）で反応をクエンチし、反応混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチル（20ml）中に溶解し、１Ｎ塩酸（20ml）と炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（20ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過と濃縮により得られた粗製物をクロマトグラフィー処理（3:97−メタノール:塩化メチレン）して、133mg（75％）の(３−ベンジルアミノベンジル)−{２−[２−(４ −メトキシフェニル)−１−メチルカルバモイルエチルカルバモイル]−４−メチルペンチル}ホスフィン酸メチルエステルを油状物として得た。工程Ｂ：実施例１の工程Ｅに記載の手順にしたがって、(３−ベンジルアミノベンジル)−{２−[２−(４−メトキシフェニル)−１−メチルカルバモイルエチルカルバモイル]−４−メチルペンチル}ホスフィン酸メチルエステル（133mg ，0.22ミリモル）を100mg（64％）の白色固体の表記化合物に転化させた。この白色固体は、それぞれＳ,Ｓ異性体とＲ,Ｓ異性体の67:33混合物であった。質量スペクトル m/e: M⁺+H⁺ 580，M⁺+Na⁺ 602 HPLC保持時間: 7.29/9.61分。実施例79 Ｓ,ＳおよびＲ,Ｓ(４−ベンジルベンジル)[２−(２,２−ジメチル−１−メチルカルバモイルプロピルカルバモイル)−４−メチルペンチル]ホスフィン酸の分離Ｓ,Ｓ(４−ベンジルベンジル)[２−(２,２−ジメチル−１−メチルカルバモイルプロピルカルバモイル)−４−メチルペンチル]ホスフィン酸とＲ,Ｓ(４−ベンジルベンジル)[２−(２,２−ジメチル−１−メチルカルバモイルプロピルカルバモイル)−４−メチルペンチル]ホスフィン酸との混合物（実施例１に記載の手順にしたがって製造）（609mg）を、分取用逆相（Ｃ-18）カラムによりクロマトグラフィー処理した。最初は0.1％のトリフルオロ酢酸を含有する40％水性アセトニトリルで溶離し、次いで0.1％のトリフルオロ酢酸を含有する50％水性アセトニトリルで溶離した。これにより、２種のジアステレオマーがほぼ完全に分離された。これら２種の純粋な成分をそれぞれ含有するフラクションを濃縮することにより、304mgのＳ,Ｓ(４−ベンジルベンジル)[２−(２,２−ジメチル−１−メチルカルバモイルプロピルカルバモイル)−４−メチルベンチル]ホスフィン酸が白色固体として〔¹HNMR（CD₃OD）d 0.83(d,3H,J=6.9Hz)，0.89(d,3H,J=6.9Hz)，1.02(s,9 H)，1.32(m,1H)，1.42(m,1H)，1.53(m,1H)，1.67(m,1H)，1.99(m,1H)，2.69(s,3 H)，2.81(m,1H)，3.10(d,2H,J=17.1Hz)，3.94(s,2H)，4.08(s,1H)，7.1-7.3(m,9 H); 質量スペクトル m/e: 501 M⁺+H⁺; HPLC保持時間: 12.96分〕および208mg のＲ,Ｓ(４−ベンジルベンジル)[２−(２,２−ジメチル−１−メチルカルバモイルプロピルカルバモイル)−４−メチルペンチル]ホスフィン酸が白色固体として〔¹HNMR（CD₃OD）d 0.86(d,3H,J=6.9Hz)，0.91(d,3H,J=6.9Hz)，1.02(s,9H)，1. 4-1.7(m,3H)，2.00(m,1H)，2.64(s,3H)，2.85(m,1H)，3.10(d,2H,J=17.1Hz)，3. 94(s,2H)，4.13(s,1H)，7.1-7.3(m,9H); 質量スペクトル m/e: 501 M⁺+H⁺;HPLC 保持時間: 15.84分〕得られた。表７の化合物は、実施例79に記載の方法と類似の方法にしたがって分離した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/00 ６２９Ａ６１Ｋ 31/00 ６２９６３１６３１Ｂ６３１Ｍ６３５６３５６４３６４３Ｂ 31/66 31/66 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ

Claims

【特許請求の範囲】１．式［式中、Ａｒは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、またはイミダゾリルであり；Ｒ¹とＲ¹⁶は、互いに独立的に水素、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、(トリフルオロメチル)₂(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキル、ペルフルオロ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、ペルフルオロ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ₃〜Ｃ₇）シクロアルキル（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₆〜Ｃ₁₀ ）アリール（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリールオキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、または（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルであり；Ｒ²は、必要に応じてヒドロキシ、アミノ、ハロ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、(トリフルオロメチル)₂(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキル、ペルフルオロ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、ペルフルオロ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、もしくはカルボキサモイルで置換されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルまたは（Ｃ₆〜Ｃ₁ ₀ ）アリール（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルであり；Ｒ³は、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルまたは（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリールであり；Ｒ⁴は、水素、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₃〜Ｃ₇ ）シクロアルキル（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルスルホニル、（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリールオキシ、（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリールスルホニル、（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルスルホニル、Ｎ−フタルイミド、（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリールＮＨＣＯ、（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリールＮＨＳＯ₂、Ｒ⁷ＯＯＣ、Ｒ⁷Ｒ⁸ＮＣＯ、Ｒ⁷Ｒ⁸ＮＳＯ₂〔式中、Ｒ⁷とＲ⁸ は、互いに独立的に水素、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、又は（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルである〕、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルＣＲ⁹Ｒ¹⁰、（Ｃ₆〜Ｃ₁₀ ）アリールＣＲ⁹Ｒ¹⁰、または（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルＣＲ⁹ Ｒ¹⁰〔式中、Ｒ⁹とＲ¹⁰は、互いに独立的にフルオロ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、または（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシであるか、あるいはＲ⁹とＲ¹⁰が、それらが結合している炭素と一緒になって式（式中、ａは０、１、または２であり；ｂは０または１であり；ｃは１、２、または３であり；ｄは０または１であり；そしてｅは０、１、または２である）で示される基を形成してもよい〕であり；Ｒ⁵とＲ⁶は、互いに独立的に水素、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、ハロ、(トリフルオロメチル)₂(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキル、ペルフルオロ（Ｃ₁ 〜Ｃ₆）アルキル、ペルフルオロ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルチオ、（Ｃ₁ 〜Ｃ₆）アルキルスルフィニル、または（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルスルホニルであり；Ｒ¹とＲ¹⁶は、それらが結合している炭素と一緒になって、必要に応じて（Ｃ₁ 〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁〜Ｃ₆ ）アルキル、（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、または（Ｃ₆〜Ｃ₁₀ ）アリールオキシで置換されていてもよい（Ｃ₃〜Ｃ₇）シクロアルキル基を形成してもよく；Ｒ⁵とＲ⁶は、隣接した炭素位置に結合している場合は、一緒になって式〔式中、破線は任意の二重結合を表わしており；ｈは１または２であり；ｆとｇは、互いに独立的に０、１、または２であり；ＹとＺは、互いに独立的にＣＨ₂、Ｏ、ＣＯ、ＳＯ₂、ＣＨ₂ＣＨ₂、ＣＨ₂Ｏ、ＣＨ₂Ｓ、ＣＨ₂ＮＨ、ＣＨ₂ＣＯ、ＣＨ₂ＳＯ₂、ＮＨＣＯ、またはＮＨＳＯ₂であり；そしてＲ¹¹は、水素、ハロ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、(トリフルオロメチル)₂(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキル、ペルフルオロ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、ペルフルオロ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、ジフルオロメトキシ、またはトリフルオロメトキシである〕で示される基を形成してもよく；但し、ａまたはｅが０であるとき、ｂ、ｃ、およびｄは１でなければならず；ｂとｄが１であるとき、ａ、ｃ、およびｅの総和が５、６、または７であってはならず；ｂとｄが０であるとき、ａ、ｃ、およびｅの総和が７であってはならず；リン原子に結合しているメチレン炭素が、Ａｒ環の炭素原子に結合していなければならず；そしてＲ⁵とＲ⁶がＡｒ環の炭素原子に結合していなければならない］で示される化合物、または前記化合物の医薬用として許容しうる塩。２．Ａｒがフェニルまたはチエニルである、請求項１記載の化合物。３．Ｒ¹が２−メチルプロピル、トリフルオロメチルエチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、フェノキシブチル、シクロヘキシルメチル、またはフェニルエチルである、請求項１記載の化合物。４．Ｒ²が（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルまたは４−メトキシベンジルである、請求項１記載の化合物。５．Ｒ³がメチルである、請求項１記載の化合物。６．Ｒ⁴が水素、ベンジル、２−クロロベンジル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、または４−フルオロベンジルである、請求項１記載の化合物。７．Ａｒがフェニルまたはチエニルであり；Ｒ¹が２−メチルプロピル、トリフルオロメチルエチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、フェノキシブチル、シクロヘキシルメチル、またはフェニルエチルであり；Ｒ²が（Ｃ₁ 〜Ｃ₆）アルキルまたは４−メトキシベンジルであり；Ｒ³がメチルであり；そしてＲ⁴が水素、ベンジル、２−クロロベンジル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、または４−フルオロベンジルである；請求項１記載の化合物。８．前記化合物が、 (４−ベンジルベンジル)−[２−(２,２−ジメチル−１−メチルカルバモイル −プロピルカルバモイル)−４−メチルペンチル]−ホスフィン酸； (４−ベンジルベンジル)−[２−(２,２−ジメチル−１−メチルカルバモイル −プロピルカルバモイル)−５,５,５−トリフルオロペンチル]−ホスフィン酸； [２−(２,２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピルカルバモイル)− ４−メチルペンチル]−[４-(３−フルオロベンジル)−ベンジル]-ホスフィン酸；ベンジル−{２−[２−(４−メトキシフェニル)−１−メチルカルバモイル−エチルカルバモイル]−６−フェノキシヘキシル}−ホスフィン酸； (４−ベンジルベンジル)−{２−[２−(４−メトキシフェニル)−１−メチルカルバモイル−エチルカルバモイル]−６−フェノキシヘキシル}−ホスフィン酸； (４−ベンジルベンジル)−{３−シクロヘキシル−２−[２−(４−メトキシフェニル)−１−メチルカルバモイル−エチルカルバモイル]−プロピル}−ホスフィン酸； (４−ベンジルベンジル)−[３−シクロヘキシル−２−(２,２−ジメチル−１ −メチルカルバモイル−プロピルカルバモイル)−プロピル]−ホスフィン酸； (４−ベンジルベンジル)−[２−(２,２−ジメチル−１−メチルカルバモイル −プロピルカルバモイル)−４−フェニルブチル]−ホスフィン酸； (４−シクロヘキシルメチルベンジル)−[２−(２,２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピルカルバモイル)−４−メチルペンチル]−ホスフィン酸； [２−(２,２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピルカルバモイル)− ４−メチルペンチル]−(４−イソブチルベンジル)−ホスフィン酸； [２−(２,２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピルカルバモイル)− ４−メチルペンチル]−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−ベンジル]−ホスフィン酸； [２−(２,２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピルカルバモイル)− ４−メチルペンチル]−[４−(２−フルオロ−ベンジル)−ベンジル]−ホスフィン酸； (４−ベンジルベンジル)−{２−[２−(４−メトキシフェニル)−１−メチルカルバモイル−エチルカルバモイル]−４−メチル−ペンチル}−ホスフィン酸； [４−(２−クロロベンジル)ベンジル]−[２−(２,２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−１−プロピルカルバモイル)−４−メチルペンチル]−ホスフィン酸； (５−ベンジル−ピリジン−２−イルメチル)−[２−(２,２−ジメチル−１− メチルカルバモイル−プロピルカルバモイル)−４−メチル−ペンチル]−ホスフィン酸； [２−(２,２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピルカルバモイル)− ５,５,５−トリフルオロ−ペンチル]−[４−(２−フルオロ−ベンジル)−べンジル]−ホスフィン酸； [３−シクロプロピル−２−(２,２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピルカルバモイル)−プロピル]−[４−(２−フルオロ−ベンジル)−ベンジル] −ホスフィン酸； [３−シクロブチル−２−(２,２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピルカルバモイル)−プロピル]−[４−(２−フルオロ−ベンジル)−ベンジル]− ホスフィン酸；および (５−ベンジル−チオフェン−２−イルメチル)−[２−(２,２−ジメチル−１− メチルカルバモイル−プロピルカルバモイル)−４−メチルペンチル]−ホスフィン酸からなる群から選ばれる、請求項１記載の化合物。９．ヒトを含めた哺乳動物において、（ａ）関節炎、ガン、複数の細胞毒性抗ガン剤による相乗作用、組織潰瘍、黄斑変性、再狭窄、歯周病、表皮水疱症、および強膜炎からなる群から選ばれる疾患を、標準的な非ステロイド性抗炎症薬および鎮痛薬と組み合わせて治療するための；ならびにマトリックスメタロプロテイナーゼ活性を特徴とする他の疾患、エイズ、敗血症、敗血症性ショック、および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の産生を伴う他の疾患からなる群から選ばれる疾患を治療するための、あるいは（ｂ）マトリックスメタロプロテイナーゼの作用を、または腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の産生を阻害するための、上記治療に有効なある量の請求項１記載の化合物と医薬用として許容しうるキャリヤーとを含んだ医薬用組成物。 10．ヒトを含めた哺乳動物に有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む、ヒトを含めた哺乳動物において（ａ）マトリックスメタロプロテイナーゼの作用を、または（ｂ）腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の産生を阻害するための方法。 11．関節炎、ガン、複数の細胞毒性抗ガン剤による相乗作用、組織潰瘍、黄斑変性、再狭窄、歯周病、表皮水疱症、および強膜炎からなる群から選ばれる疾患を、標準的な非ステロイド性抗炎症薬および鎮痛薬と組み合わせて治療するのに；ならびにマトリックスメタロプロテイナーゼ活性を特徴とする他の疾患、エイズ、敗血症、敗血症性ショック、および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の産生を伴う他の疾患からなる群から選ばれる疾患を治療するのに有効な量の請求項１記載の化合物をヒトを含んだ哺乳動物に投与することを含む、前記疾患の治療法。