JP3299975B2 - マトリックスメタロプロテアーゼのホスフィン酸塩ベース阻害薬 - Google Patents

マトリックスメタロプロテアーゼのホスフィン酸塩ベース阻害薬

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、マトリックスメタロプロテイナーゼまたは
腫瘍壊死因子（TNF）の産生に対する阻害薬であって、
したがって関節炎、ガン、組織潰瘍、再狭窄、歯周病、
表皮水疱症、強膜炎、マトリックスメタロプロテイナー
ゼ活性を特徴とする他の疾患、エイズ、敗血症、敗血症
性ショック、およびTNFの産生を伴う他の疾患からなる
群から選ばれる疾患の治療に有用なホスフィン酸塩ベー
スの誘導体に関する。本発明の化合物はさらに、ガンの
治療に対し、標準的な非ステロイド性の抗炎症薬（以
後、NSAIDと呼ぶ）および鎮痛薬との併用療法にて、ま
た細胞毒性薬物（例えばアドリアマイシン、ダウノマイ
シン、シウプラチン、エトポシド、タキソール、タキソ
テール、およびビンクリスチン等の他のアルカロイド）
と組み合わせて使用することができる。
本発明はさらに、哺乳動物（特にヒト）における上記
疾患の治療に対してこのような化合物を使用する方法、
および治療に有用な医薬用組成物に関する。
構造タンパク質の分解を引き起こし、構造的に関連し
たメタロプロテアーゼである多くの酵素が存在する。組
織マトリックスの分解（例えば、コラーゲンの崩壊）に
はマトリックス分解性のメタロプロテイナーゼ（例え
ば、ゼラチナーゼ、ストロメリシン、およびコラゲナー
ゼ）が関与しており、マトリックス分解性のメタロプロ
テイナーゼは、異常な結合組織と基底膜のマトリックス
代謝を含む多くの病理学的疾患〔例えば、関節炎（例え
ば、骨関節炎や慢性間接リウマチ）、組織潰瘍（例え
ば、角膜潰瘍、表皮潰瘍、および胃潰瘍）、異常な創傷
治癒、歯周病、骨の疾患（例えば、変性性骨炎や骨粗鬆
症）、腫瘍の転移もしくは侵入、ならびにHIV−感染〕
に関係している（J.Leuk.Biol.,52（２）:244−248,199
2）。
腫瘍壊死因子が多くの感染症や自己免疫疾患に関与し
ていることが明らかになっている（W.Friers,FEBS Lett
ers,1991,285,199）。さらに、TNFが、敗血症や敗血症
性ショックにおいて見られる炎症性反応の主要な媒介物
である、とうことが示されている（C.E.Spooner et a
l.,Clinical Immunology and Immunopathology,1992,62
S11）。
発明の総括 本発明は、式 ［式中、 Arは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニ
ル、ピリダジニル、チエニル、フリル、ピロリル、オキ
サゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾ
リル、またはイミダゾリルであり； R1とR16は、互いに独立的に水素、（C1〜C6）アルキ
ル、（トリフルオロメチル）２（C1〜C6）アルキル、ペ
ルフルオロ（C1〜C6）アルキル、ペルフルオロ（C1〜
C6）アルキル（C1〜C6）アルキル、ジフルオロメトキ
シ、トリフルオロメトキシ、（C3〜C7）シクロアルキル
（C1〜C6）アルキル、（C6〜C10）アリール（C1〜C6）
アルキル、（C6〜C10）アリールオキシ（C1〜C6）アル
キル、または（C6〜C10）アリール（C1〜C6）アルコキ
シ（C1〜C6）アルキルであり； R2は、必要に応じてヒドロキシ、アミノ、ハロ、（C1
〜C6）アルキル、（C1〜C6）アルコキシ、（トリフルオ
ロメチル）２（C1〜C6）アルキル、ペルフルオロ（C1〜
C6）アルキル、ペルフルオロ（C1〜C6）アルキル（C1〜
C6）アルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメト
キシ、カルボキシ、もしくはカルボキサモイルで置換さ
れていてもよい（C1〜C6）アルキルまたは（C6〜C10）
アリール（C1〜C6）アルキルであり； R3は、（C1〜C6）アルキルまたは（C6〜C10）アリー
ルであり； R4は、水素、（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）アルコ
キシ、（C3〜C7）シクロアルキル（C1〜C6）アルキル、
（C1〜C6）アルキルスルホニル、（C6〜C10）アリー
ル、（C6〜C10）アリールオキシ、（C6〜C10）アリール
スルホニル、（C6〜C10）アリール（C1〜C6）アルキ
ル、（C6〜C10）アリール（C1〜C6）アルコキシ、（C6
〜C10）アリール（C1〜C6）アルキルスルホニル、Ｎ−
フタルイミド、（C6〜C10）アリールNHCO、（C6〜C10）
アリールNHSO2、R7OOC、R7R8NCO、R7R8NSO2〔式中、R7
とR8は、互いに独立的に水素、（C1〜C6）アルキル、又
は（C6〜C10）アリール（C1〜C6）アルキルである〕、
（C1〜C6）アルキルCR9R10、（C6〜C10）アリールCR9R
10、または（C6〜C10）アリール（C1〜C6）アルキルCR9
R10〔式中、R9とR10は、互いに独立的にフルオロ、（C1
〜C6）アルキル、または（C1〜C6）アルコキシである
か、あるいはR9とR10が、それらが結合している炭素と
一緒になって式 （式中、 ａは０、１、または２であり； ｂは０または１であり； ｃは１、２、または３であり； ｄは０または１であり；そして ｅは０、１、または２である）で示される基を形成し
てもよい〕であり； R5とR6は、互いに独立的に水素、（C1〜C6）アルキ
ル、（C1〜C6）アルコキシ、ハロ、（トリフルオロメチ
ル）２（C1〜C6）アルキル、ペルフルオロ（C1〜C6）ア
ルキル、ペルフルオロ（C1〜C6）アルキル（C1〜C6）ア
ルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、
（C1〜C6）アルキルチオ、（C1〜C6）アルキルスルフィ
ニル、または（C1〜C6）アルキルスルホニルであり； R1とR16は、それらが結合している炭素と一緒になっ
て、必要に応じて（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）アル
コキシ、（C6〜C10）アリール（C1〜C6）アルキル、（C
6〜C10）アリール（C1〜C6）アルキル、または（C6〜C
10）アリールオキシで置換されていてもよい（C3〜C7）
シクロアルキル基を形成してもよく； R5とR6は、隣接した炭素位置に結合している場合は、
一緒になって式 〔式中、 破線は任意の二重結合を表わしており； ｈは１または２であり； ｆとｇは、互いに独立的に０、１、または２であり； ＹとＺは、互いに独立的にCH2、Ｏ、CO、SO2、CH2C
H2、CH2O、CH2S、CH2NH、CH2CO、CH2SO2、NHCO、または
NHSO2であり；そして R11は、水素、ハロ、（C1〜C6）アルキル、（C1〜
C6）アルコキシ、（トリフルオロメチル）２（C1〜C6）
アルキル、ペルフルオロ（C1〜C6）アルキル、ペルフル
オロ（C1〜C6）アルキル（C1〜C6）アルキル、ジフルオ
ロメトキシ、またはトリフルオロメトキシである〕で示
される基を形成してもよく； 但し、 ａまたはｅが０であるとき、ｂ、ｃ、およびｄは１で
なければならず； ｂとｄが１であるとき、ａ、ｃ、およびｅの総和が
５、６、または７であってはならず； ｂとｄが０であるとき、ａ、ｃ、およびｅの総和が７
であってはならず； リン原子に結合しているメチレン炭素が、Ar環の炭素
原子に結合していなければならず；そして R5とR6がAr環の炭素原子に結合していなければならな
い］ で示される化合物、または前記化合物の医薬用として許
容しうる塩に関する。
本明細書で使用している“アルキル”は、特に明記し
ない限り、直鎖部分、枝分かれ鎖部分、環式部分、また
はこれらの組合せを有する飽和の一価炭化水素基を含
む。
本明細書で使用している“アルコキシ”はＯ−アルキ
ル基を含み、このとき“アルキル”は上記にて定義した
とおりである。
本明細書で使用している“アリール”は、特に明記し
ない限り、芳香族炭化水素から１つの水素を取り除くこ
とによって誘導される有機基を含み、例えば、フルオ
ロ、クロロ、トリフルオロメチル、（C1〜C6）アルコキ
シ、（C6〜C10）アリールオキシ、トリフルオロメトキ
シ、ジフルオロメトキシ、及び（C1〜C6）アルキルから
なる群から選ばれる１〜３個の置換基によって必要に応
じて置換されたフェニルやナフチルなどがある。
式Ｉの化合物はキラル中心を有していてもよく、した
がって異なったエナンチオマー形にて存在する。本発明
は、式Ｉの化合物の全ての光学異性体と立体異性体、お
よびこれらの混合物に関する。
式Ｉの好ましい化合物としては、Arがフェニルまたは
チエニルである場合の化合物がある。
式Ｉの他の好ましい化合物としては、R1が２−メチル
プロピル、トリフルオロメチルエチル、シクロプロピル
メチル、シクロブチルメチル、フェノキシブチル、シク
ロヘキシルメチル、またはフェニルエチルである場合の
化合物がある。
式Ｉの他の好ましい化合物としては、R2が（C1〜C6）
アルキルまたは４−メトキシベンジルである場合の化合
物がある。
式Ｉの他の好ましい化合物としては、R3がメチルであ
る場合の化合物がある。
式Ｉの他の好ましい化合物としては、R4がベンジル、
２−クロロベンジル、２−フルオロベンジル、３−フル
オロベンジル、または４−フルオロベンジルである場合
の化合物がある。
式Ｉのより好ましい化合物としては、Arがフェニルま
たはチエニルであり;R1が２−メチルプロピル、トリフ
ルオロメチルエチル、シクロプロピルメチル、シクロブ
チルメチル、フェノキシブチル、シクロヘキシルメチ
ル、またはフェニルエチルであり;R2が（C1〜C6）アル
キルまたは４−メトキシベンジルであり;R3がメチルで
あり;R4がベンジル、２−クロロベンジル、２−フルオ
ロベンジル、３−フルオロベンジル、または４−フルオ
ロベンジルである場合の化合物がある。
式Ｉの特定の好ましい化合物としては下記のようなも
のがある： （４−ベンジルベンジル）−［２−（2,2−ジメチル
−１−メチルカルバモイル−プロピルカルバモイル）−
４−メチルペンチル］−ホスフィン酸； （４−ベンジルベンジル）−［２−（2,2−ジメチル
−１−メチルカルバモイル−プロピルカルバモイル）−
5,5,5−トリフルオロペンチル］−ホスフィン酸； ［２−（2,2−ジメチル−１−メチルカルバモイル−
プロピルカルバモイル）−４−メチルペンチル］−［４
−（３−フルオロベンジル）−ベンジル］−ホスフィン
酸； ベンジル−｛２−［２−（４−メトキシフェニル）−
１−メチルカルバモイル−エチルカルバモイル］−６−
フェノキシヘキシル｝−ホスフィン酸； （４−ベンジルベンジル）−｛２−［２−（４−メト
キシフェニル）−１−メチルカルバモイル−エチルカル
バモイル］−６−フェノキシヘキシル｝−ホスフィン
酸； （４−ベンジルベンジル）−｛３−シクロヘキシル−
２−［２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルカル
バモイル−エチルカルバモイル］−プロピル｝−ホスフ
ィン酸； （４−ベンジルベンジル）−［３−シクロヘキシル−
２−（2,2−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロ
ピルカルバモイル）−プロピル］−ホスフィン酸； （４−ベンジルベンジル）−［２−（2,2−ジメチル
−１−メチルカルバモイル−プロピルカルバモイル）−
４−フェニルブチル］−ホスフィン酸； （４−シクロヘキシルメチルベンジル］−［２−（2,
2−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピルカル
バモイル）−４−メチルペンチル］−ホスフィン酸； ［２−（2,2−ジメチル−１−メチルカルバモイル−
プロピルカルバモイル）−４−メチルペンチル］−（４
−イソブチルベンジル）−ホスフィン酸； ［２−（2,2−ジメチル−１−メチルカルバモイル−
プロピルカルバモイル）−４−メチルペンチル］−［４
−（４−フルオロ−ベンジル）−ベンジル］−ホスフィ
ン酸； ［２−（2,2−ジメチル−１−メチルカルバモイル−
プロピルカルバモイル）−４−メチルペンチル］−［４
−（２−フルオロ−ベンジル）−ベンジル］−ホスフィ
ン酸； （４−ベンジルベンジル）−｛２−［２−（４−メト
キシフェニル）−１−メチルカルバモイル−エチルカル
バモイル］−４−メチル−ペンチル｝−ホスフィン酸； ［４−（２−クロロベンジル）ベンジル］−［２−
（2,2−ジメチル−１−メチルカルバモイル−１−プロ
ピルカルバモイル）−４−メチルペンチル］−ホスフィ
ン酸； （５−ベンジル−ピリジン−２−イルメチル）−［２
−（2,2−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピ
ルカルバモイル）−４−メチル−ペンチル］−ホスフィ
ン酸； ［２−（2,2−ジメチル−１−メチルカルバモイル−
プロピルカルバモイル）−5,5,5−トリフルオロ−ペン
チル］−［４−（２−フルオロ−ベンジル）−ベンジ
ル］−ホスフィン酸； ［３−シクロプロピル−２−（2,2−ジメチル−１−
メチルカルバモイル−プロピルカルバモイル）−プロピ
ル］−［４−（２−フルオロ−ベンジル）−ベンジル］
−ホスフィン酸； ［３−シクロブチル−２−（2,2−ジメチル−１−メ
チルカルバモイル−プロピルカルバモイル）−プロピ
ル］−［４−（２−フルオロ−ベンジル）−ベンジル］
−ホスフィン酸；および （５−ベンジル−チオフェン−２−イルメチル）−［２
−（2,2−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピ
ルカルバモイル）−４−メチルペンチル］−ホスフィン
酸。
本発明はさらに、（ａ）関節炎、ガン、複数の細胞毒
性抗ガン剤による相乗作用、組織潰瘍、黄斑変性、再狭
窄、歯周病、表皮水疱症、および強膜炎からなる群から
選ばれる疾患を、標準的な非ステロイド性抗炎症薬およ
び鎮痛薬と組み合わせて治療するための；ならびにマト
リックスメタロプロテイナーゼ活性を特徴とする他の疾
患、エイズ、敗血症、敗血症性ショック、および腫瘍壊
死因子（TNF）の産生を伴う他の疾患からなる群から選
ばれる疾患を治療するための、あるいは（ｂ）ヒトを含
めた哺乳動物において、マトリックスメタロプロテイナ
ーゼの作用を、または腫瘍壊死因子（TNF）を産生を阻
害するための、上記治療に有効なある量の式Ｉの化合物
もしくは医薬用として許容しうる前記化合物の塩と医薬
用として許容しうるキャリヤーとを含んだ医薬用組成物
に関する。
本発明はさらに、ヒトを含めた哺乳動物に有効量の式
Ｉの化合物または医薬用として許容しうる前記化合物の
塩を投与することを含む、ヒトを含めた哺乳動物におい
て（ａ）マトリックスメタロプロテイナーゼの作用を、
または（ｂ）腫瘍壊死因子（TNF）の産生を阻害するた
めの方法に関する。
本発明はさらに、関節炎、ガン、複数の細胞毒性抗ガ
ン剤による相乗作用、組織潰瘍、黄斑変性、再狭窄、歯
周病、表皮水疱症、および強膜炎からなる群から選ばれ
る疾患を、標準的な非ステロイド性抗炎症薬および鎮痛
薬と組み合わせて治療するために；ならびにマトリック
スメタロプロテイナーゼ活性を特徴とする他の疾患、エ
イズ、敗血症、敗血症性ショック、および腫瘍壊死因子
（TNF）の産生を伴う他の疾患からなる群から選ばれる
疾患を治療するために、該疾患を治療するのに有効な量
の式Ｉの化合物または前記化合物の塩をヒトに含んだ哺
乳動物に投与することを含む、前記疾患の治療法に関す
る。
発明の詳細な説明 下記の反応経路は、本発明の化合物の合成を示してい
る。特に明記しない限り、反応経路中のR1、R2、R3、
R4、R5、R6、およびAr、ならびにそれらについての説明
は前記にて定義したとおりである。
反応経路１の反応１においては、非プロトン性溶媒
（例えば塩化メチレン）中にて式VIの化合物とビス−ト
リメチルシリルホスホナイトとを反応させることによっ
て、式VIの化合物を式Ｖの対応する（２−ベンジルオキ
シカルボニル）ホスフィン酸化合物に転化させる。反応
混合物を室温にて約８〜48時間（好ましくは約18時間）
攪拌する。
反応経路１の反応２においては、不活性の非プロトン
性溶媒（例えば塩化メチレン）中にて式Ｖの化合物を式 で示されるハロゲン化アリールメチルおよびN,O−ビス
（トリメチルシリル）アセトアミドと反応させることに
よって、式Ｖの化物を式IVの対応する化合物に転化させ
る。反応混合物を約18時間〜約72時間（好ましくは約24
時間）、室温で攪拌するか又は加熱還流する。過剰のト
リメチルシリルジアゾメタンをトルエンとメタノールの
7:3混合物中に溶解させたものを、前記のようにして形
成された粗製の反応生成物に約15分〜約２時間（好まし
くは約30分）にて加える。
反応経路１の反応３においては、（１）触媒（例えば
硫酸バリウム担持５％パラジウム）およびプロトン性溶
媒（例えばメタノール）の存在下にて、約30psi〜約60p
si（好ましくは約45psi）の圧力で約15分〜約３時間
（好ましくは約１時間）にわたってIVを水素化し、
（２）極性の非プロトン溶媒（例えばジメチルホルムア
ミド）中にて室温で約８時間〜約48時間（好ましくは約
20時間）にわたって、前記のようにして形成された中間
体をヒドロキシスクシンイミドおよび２−ジエチルアミ
ノエチルプロピルカルボジイミド塩酸塩と反応させ、そ
して（３）非プロトン性溶媒（例えば塩化メチレン）中
にて、室温で約16時間〜約48時間（好ましくは約18時
間）にわたって、前記のようにして形成された2,5−ジ
オキソ−ピロリジン−１−イル中間体と式 で示されるアミンとを反応させることによって、式IVの
化合物を対応する式IIIの化合物に転化させる。
反応経路１の反応４においては、式IIIの化合物を10
％トリフルオロ酢酸水溶液で処理することによって、式
IIIの化合物を対応する式Ｉの化合物に転化させる。反
応混合物を、室温で約30分〜約24時間（好ましくは約２
時間）攪拌する。
反応経路２は、式IVの化合物を合成するための代替法
を示している。
反応経路２の反応１においては、不活性の非プロトン
性溶媒（例えば塩化メチレン）中にて、式Ｖの化合物を
塩化２−（トリメチルシリル）エトキシメチルおよびN,
O−ビス（トリメチルシリル）アセトアミドと反応させ
ることによって、式Ｖの化合物を対応する式VIIIの化合
物に転化させる。反応混合物を、約20℃〜約40℃（好ま
しくは約25℃）の温度にて約８時間〜約48時間（好まし
くは約18時間）にわたって攪拌する。過剰のトリメチル
シリルジアゾメタンをトルエンとメタノールの7:3混合
物中に溶解させたものを、前記のようにして形成された
粗製の反応生成物に約15分〜約２時間（好ましくは約30
分）にて加える。
反応経路２の反応２においては、不活性の非プロトン
性溶媒（例えば塩化メチレン）中にて、式VIIIの化合物
と三フッ化ホウ素−ジエチルエーテルとを反応させるこ
とによって、式VIIIの化物を対応する式VIIの化合物に
転化させる。反応混合物を、約０℃〜約40℃（好ましく
は約25℃）の温度にて約１時間〜約８時間（好ましくは
約３時間）にわたって攪拌する。
反応経路２の反応３においては、不活性の非プロトン
性溶媒（例えば塩化メチレン）中にて、トリフェニルホ
スフィンとジエチルアゾジカルボキシレートの存在下で
式VIIの化合物と四臭化炭素とを反応させることによっ
て、式VIIの化合物を対応する式VIの化合物に転化させ
る。反応混合物を、約０℃〜約40℃（好ましくは約25
℃）の温度で約２時間〜約24時間（好ましくは約４時
間）にわたって攪拌する。
反応経路２の反応４においては、不活性の非プロトン
性溶媒（例えばテトラヒドロフラン）中にて、ｎ−ブチ
ルリチウムとヨウ化第一銅の存在下で式VIの化合物と式 （式中、Ｘはブロモまたはヨードである）のハロゲン化
アリールとを反応させることによって、式VIの化合物を
対応する式IVの化合物に転化させる。反応混合物を、約
−70℃〜約60℃（好ましくは約０℃）の温度で約１時間
〜約48時間（好ましくは約18時間）にわたって攪拌す
る。
本発明の酸性化合物の医薬用として許容しうる塩は、
塩基を使用して形成される塩、すなちアルカリ金属塩や
アルカリ土類金属塩（例えばナトリウム塩、リチウム
塩、カリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩
など）ならびにアンモニウム塩（例えばアンモニウム
塩、トリメチルアンモニウム塩、ジエチルアンモニウム
塩、およびトリス−（ヒドロキシメチル）−メチルアン
モニウム塩など）等のカチオン性塩である。
同様に、塩基性基（例えばピリジル）が構造の一部を
構成していれば、無機酸、有機カルボン酸、および有機
スルホン酸（例えば塩酸、メタンスルホン酸、マレイン
酸）等による酸付加塩も使用可能である。
式Ｉの化合物またはそれらの医薬用として許容しうる
塩（以後、これらを本発明の化合物と呼ぶ）がマトリッ
クスメタロプロテイナーゼまたは潰瘍壊死因子（TNF）
の産生を阻害し、したがってマトリックスメタロプロテ
イナーゼまた潰瘍壊死因子の生成を特徴とする疾患を治
療する上での有効性を示す能力を、以下のインビトロア
ッセイ試験により示す。
バイオアッセイ ヒトコラゲナーゼ（MMP−１）の阻害 ヒト組み換え体コラゲナーゼ（human recombinant co
llagenase）を、コラゲナーゼ100μｇ当たりトリプシン
10μｇという比を使用してトリプシンにより活性化させ
る。トリプシンとコラゲナーゼを室温で10分インキュベ
ートし、５倍過剰（50μg/10μｇトリプシン）の大豆ト
リプシン阻害剤を加える。
阻害剤の10mMの原液をジメチルスルホキシドを使用し
て調製し、下記のようなスキームを使用して希釈する： それぞれの濃度に対して25μｌにて３つずつ、96ウェル
のミクロフルオアプレート（microfluor plate）の適当
なウェルに加える。阻害剤の最終濃度は、酵素と基質を
加えた後にて1:4希釈である。ウェルD1〜D6において陽
性調節（酵素あり、阻害剤なし）を設定し、ウェルD7〜
D12においてブランク（酵素なし、阻害剤なし）を設定
する。
コラゲナーゼを400ng/mlに希釈し、ミクロフルオアプ
レートの適当なウェルに25μｌを加える。アッセイにお
けるコラゲナーゼの最終濃度は100ng/mlである。
基質（DNP−Pro−Cha−Gly−Gys（Me）−His−Ala−L
ys（NMA）−NH2）をジメチルスルホキシドにて5mM原液
として調製し、アッセイ緩衝液で20μＭに希釈する。10
μＭの最終濃度を得るために、ミクロフルオアプレート
のウェル１つ当たり50μｌの基質を加えることによって
アッセイを開始する。
時間ゼロにて、次いで20分間隔にて蛍光読み取り値
（fluorescence readings）（360nMでの励起、460nmで
の発光）を記録する。３時間という典型的なアッセイ時
間で室温にてアッセイを行う。
ブランクおよびコラゲナーゼ含有サンプルに対して蛍
光vs時間をプロットする（３つの測定データを平均化す
る）。良好な信号（ブランク）をもたらし、かつ曲線の
うち直線状部分（通常は約120分あたり）である時間ポ
イントを選択してIC50を求める。各濃度での各化合物に
対するブランクとしてゼロ時間を使用し、これらの値を
120分のデータから引く。データを、阻害剤濃度vs％対
照標準（〔阻害剤の蛍光／コラゲナーゼ単独の蛍光〕×
100）としてプロットする。IC50は、対照標準の50％で
ある信号を与える阻害剤濃度から求められる。
IC50が＜0.03μＭの場合は、阻害剤は0.3μＭ、0.03
μＭ、0.03μＭ、および0.003μＭの濃度にてアッセイ
を行う。
ゼラチナーゼ（MMP−２）の阻害 ゼラチナーゼ活性の阻害を、ヒトコラゲナーゼ（MMP
−１）の場合と同じ条件で、Dnp−Pro−Cha−Gly−Cys
（Me）−His−Ala−Lys（NMA）−NH2基質（10μＭ）で
アッセイする。
72kDゼラチナーゼを、1mMのAPHA（ｐ−アミノフェニ
ル酢酸第二水銀）により４℃で15時間活性化し、そして
希釈して100ng/mlというアッセイ最終濃度にする。阻害
剤をヒトコラゲナーゼ（MMP−１）の場合と同様に希釈
して、30μＭ、３μＭ、0.3μＭ、および0.03μＭとい
うアッセイ最終濃度にする。それぞれの濃度サンプルを
３つずつ調製する。
時間ゼロにて、次いで20分間隔で４時間にわたって蛍
光読み取り値（360mMでの励起、460nmでの発光）を記録
する。
ヒトコラゲナーゼ（MMP−１）の阻害に従ってIC50を
決定する。IC50が0.03μＭ未満であることがわかれば、
0.3μＭ、0.03μＭ、0.003μＭ、および0.003μＭの最
終濃度にて阻害剤をアッセイする。
ストロメリシン活性（MMP−３）の阻害 ストロメリシン活性の阻害は、WeingartenとFeder〔W
eingarten,H.and Feder,J.,Spectrophotometric Assay
for Veterbrate Collagenase,Anal.Biochem.147,437−4
40（1985）〕によって報告されている改良分光光度アッ
セイに基づいている。チオペプトリド基質（thio pepto
lide substrate）［Ac−Pro−Leu−Gly−SCH［CH2CH（C
H3）２］CO−Leu−Gly−OCH2H5］の加水分解によりメル
カプタンフラグメントが生成し、これをエルマン試薬の
存在下でモニターすることができる。
ストロメリシン26μｇに対して10mg/mlのトリプシン
原液１μｌという比の混合物を使用して、ヒト組み換え
体プロストメリシンをトリプシンで活性化させる。トリ
プシンとストロメリシンを37℃で15分インキュベート
し、次いで10mg/mlの大豆トリプシン阻害剤10μｌを加
えて37℃で10分インキュベートして、トリプシン活性を
クエンチする。
96ウェルのミクロフィルタープレートにおいて、総体
積250μｌのアッセイ緩衝液（200mMの塩化ナトリウム、
50mMのMES、および10mMの塩化カルシウム、pH6.0）にて
アッセイを行う。活性化されたストロメリシンを、アッ
セイ緩衝液を加えて25μg/mlに希釈する。エルマン試薬
（二硫化３−カルボキシ−４−ニトロフェニル）をジメ
チルホルムアミド中1M原液として作製し、アッセイ緩衝
液を加えて5mMに希釈する（ウェル１つ当たり50μｌ加
えて、1mMの最終濃度を得る）。
阻害剤のジメチルスルホキシド中10mM原液を作製し、
適当なウェルに50μｌを加えることによって３μＭ、0.
3μＭ、0.003μＭ、および0.0003μＭの最終濃度が得ら
れるように、アッセイ緩衝液にて逐次希釈する。３つの
サンプルに対し全ての条件を完了させる。
ペプチド基質の300mMジメチルスルホキシド原液をア
ッセイ緩衝液にて15mMに希釈し、3mM基質の最終濃度が
得られるよう各ウェルに50μｌを加えることによってア
ッセイを開始する。ブランクは、酵素を含まないエルマ
ン試薬とペプチド基質とからなる。モレキュラーデバイ
スUVmaxプレートリーダー（a Molecular Devices UVmax
plate reader）を使用して、405nmにて生成物の形成を
モニターした。
コラゲナーゼの場合と同様の仕方でIC50値を決定し
た。
MMP−13の阻害 ヒト組み換え体MMP−13を、2mMのAPHA（ｐ−アミノフ
ェニル酢酸第二水銀）により37℃で1.5時間活性化し、
アッセイ緩衝液（50mMのTris、pH7.5、200mMの塩化ナト
リウム、5mMの塩化カルシウム、20μＭの塩化亜鉛、0.0
2％のbrig）にて400ng/mlに希釈する。69ウェルミクロ
フルオアプレートのウェル１つ当たり、25μｌの希釈酵
素を加える。阻害剤と基質を1:4の比で加えることによ
って酵素を希釈して、アッセイにおいて100ng/mlの最終
濃度を得る。
阻害剤のジメチルスルホキシドン中10mM原液を作製
し、ヒトコラゲナー（MMP−１）の阻害のための阻害剤
希釈スキームに従ってアッセイ緩衝液で希釈する。各濃
度サンプル25μｌを３つずつミクロフルオアプレートに
加える。アッセイにおける最終濃度は、30μＭ、３μ
Ｍ、0.3μｌ、および0.03μｌである。
基質（Dnp−Pro−Cha−Gly−Cys（Me）−His−Ala−L
ys（NMA）−NH2）をヒトコラゲナーゼ（MMP−１）の阻
害の場合と同様に調製し、各ウェルに50μｌを加えて10
μＭという最終アッセイ濃度にする。時間ゼロにて、お
よび５分ごとに１時間にわたって蛍光読み取り値（360n
Mでの励起、450nmでの発光）を記録する。
陽性対照は阻害剤を含まない基質と酵素とからなり、
ブランクは基質だけからなる。
ヒトコラゲナーゼ（MMP−１）の阻害に従ってIC50を
決定する。IC50が0.03μＭ未満の場合は、阻害剤は0.3
μＭ、0.03μＭ、0.003μＭ、および0.0003μＭの最終
濃度にて阻害剤のアッセイを行う。
TNF産生の阻害 本発明の化合物または医薬用として許容しうる前記化
合物の塩がTNFの産生を阻害する能力、したがってTNFの
産生が関係する疾患を治療する上での有効性を示す能力
を、インビトロアッセイにて以下に示す。
凝固阻止したヒト血液から、Ficoll−hypaque分離法
を使用してヒト単核細胞を単離した。（２）二価のカチ
オンを含んだハンクス液（HBSS）中の単核細胞を３回洗
浄し、１％のBSAを含有するHBSS中にて２×105/mlの密
度に再懸濁させた。Abbot Cell Dyn 3500アナライザー
を使用して測定したディファレンシャルカウント（diff
erential counts）から、これらの調製においては、単
球が全細胞の17〜24％であることがわかった。
180μｌの細胞懸濁液を96ウェルプレートのフラット
な底部（Costar）に入れた。化合物とLPSを加えること
により（100ng/mlの最終濃度）、200μｌの最終体積を
得た。３つずつのサンプルに対して全ての条件を施し
た。加湿したCO2インキュベーター中にて37℃で４時間
インキュベーションした後、プレートを取り出し、遠心
分離にかけ（約250xgにて10分）、上澄み液を除去し、
そしてＲ＆D ELISAキットを使用してTNFαに関してアッ
セイを行った。
マトリックスメタロプロテイナーゼ又は腫瘍壊死因子
（TNF）の産生を阻害するためにヒトを含めた哺乳動物
に投与する場合、経口投与、非経口投与、及び局所投与
を含めて、従来からの種々の投与経路を使用することが
できる。本発明の活性化合物は一般に、治療しようとす
る患者の体重1kg当たり一日当たり約0.1〜25mg（好まし
くは約0.3〜5mg/kg）の用量にて経口的または非経口的
に投与する。しかしながら、治療される患者の状態に応
じて、用量は必然的にある程度異なる。いずれにして
も、投与を行う人は、個々の患者に対する適切な用量を
決定する。
本発明の化合物は、種々の異なった剤形にて投与する
ことができる。一般には、治療に有効な本発明の化合物
は、約5.0重量％〜約70重量％の範囲の濃度レベルにて
このような剤形で調製される。
経口投与に対しては、種々の賦形剤（例えば微晶質セ
ルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン
酸二カルシウム、およびグリシンなど）を含有する錠剤
と種々の崩壊剤〔例えばスターチ（好ましくはコーンス
ターチ、ジャガイモスターチ、またはタピオカスター
チ）、アルギン酸、および特定のケイ酸塩錯体など〕
（ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン、およ
びアラビアゴム等の粒状化バインダーと併用することも
ある）とを含有した錠剤を使用することができる。さら
に、錠剤化のためには、ステアリン酸マグネシウム、ラ
ウリル硫化ナトリウム、およびタルク等の滑剤も極めて
有用であることが多い。類似のタイプの固体組成物もゼ
ラチンカプセルにおける充填剤として使用することがで
き、好ましい物質としては、ラクトースすなわち乳糖や
高分子量のポリエチレングリコールなどがある。経口投
与に対して水性懸濁液および／またはエリキシルが要望
されるときは、活性成分を、種々の甘味剤、風味剤、着
色剤、または色素と組み合わせることができ、さらにま
た乳化剤および／または沈澱防止剤を、水、エタノー
ル、プロピレングリコール、グリセリン、およびこれら
の組合せ物等の希釈剤との併用の形で組み合わせること
ができる。動物の場合、餌や飲料水中に５〜5000ppm
（好ましくは25〜500ppm）の濃度にて含ませるのが好ま
しい。
非経口投与（例えば筋内投与、腹膜内投与、皮下投
与、及び静脈内投与）に対しては、通常は活性成分の無
菌注射可能液を調製する。本発明の医薬用化合物を、ゴ
マ油もしくは落花生油中に、あるいはプロピレングリコ
ール水溶液中に溶解して得られる溶液も使用することが
できる。水溶液は、好ましくは８より大きいpHになるよ
う、適切に調節し、緩衝液で処理しなければならない。
また必要に応じて液体希釈剤を等張性にしなければなら
ない。これらの水溶液は、静脈注射用として適してい
る。油状液は、関節内注射、筋肉注射、および皮下注射
用として適している。無菌条件下でのこれら全ての溶液
の調製は、当業者によく知られている標準的な製薬技術
によって容易に行うことができる。動物の場合、本発明
の化合物は、一回の投与または三回に分けての投与に
て、約0.1〜50mg/kg/日（好ましくは0.2〜10mg/kg/日）
の用量レベルで筋肉または皮下に投与することができ
る。
以下に実施例を挙げて本発明を例示するが、本発明が
これらの実施例によって限定されることはない。
実施例１ S,SおよびR,S（４−ベンジルベンジル）［２−（2,2−
ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピルカルバモ
イル）−４−メチルペンチル］ホスフィン酸 工程A:臭化４−ベンゾイルベンジル（2.75g,10.0ミリモ
ル）とトリエチルシラン（2.33g,20ミリモル）をトリフ
ルオロ酢酸（4.56g,40ミリモル）中に混合して得た混合
物を60℃で18時間加熱した。冷却した混合物を酢酸エチ
ル（50ml）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で
注意深く洗浄した（２×50ml）。硫酸マグネシウムで乾
燥した後、抽出物（extract）を濾過し、濃縮した。残
留物をクロマトグラフィー処理（0.5:99.5〜2:98−酢酸
エチル：ヘキサン）して、1.37g（52％）の臭化４−ベ
ンジルベンジルを無色の油状物として得た。
工程B:（２−ベンジルオキシカルボニル−４−メチルフ
ェニル）ホスフィン酸（1.14g,4.0ミリモル）、臭化４
−ベンジルベンジル（1.31g,5.0ミリモル）、およびN,O
−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（2.44g,12ミ
リモル）を乾燥塩化メチレン（40ml）中にて混合し、本
混合物を乾燥窒素の気流で脱気し、室温で18時間攪拌
し、次いで24時間還流した。溶液を冷却し、1N塩酸（25
ml）でクエンチした。塩化メチレン層を分離し、1N塩酸
（２×25ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過し、そして濃縮して濁った油状物を得た。これをメタ
ノール（10ml）／トルエン（40ml）中に溶解し、過剰の
トリメチルシリルジアゾメタン（市販のヘキサン溶液）
で処理した。30分後、過剰のトリメチルシリルジアゾメ
タンを酢酸で分解した。溶液を濃縮して油状物とし、こ
れをクロマトグラフィー処理（75:25−酢酸エチル：ヘ
キサン）として、1.18g（62％）の２−［（４−ベンジ
ルベンジル）メトキシホスフィノイルメチル］−４−メ
チルペンタン酸ベンジルエステルを無色の油状物として
得た。
工程C:2−［（４−ベンジル）メトキシホスフィノイル
メチル］−４−メチルペンタン酸ベンジルエステル（65
0mg,1.36ミリモル）を、メタノール（50ml）中にて硫酸
バリウム（650mg）担持５％パラジウムにより室温で4ps
iで１時間水素化した。触媒を濾過して除き、メタノー
ルで洗浄した。濾液を濃縮し、サンプルを塩化メチレン
で２倍希釈し、そして再び濃縮することによって微量の
メタノールを除去した。中間体である２−［（４−ベン
ジルベンジル）メトキシホスフィノイルメチル］−４−
メチルペンタン酸を乾燥ジメチルホルムアミド（14ml）
中に溶解し、ヒドロキシスクシンイミド（235mg,2.04ミ
リモル）とジメチルアミノプロピルエチルカルボジイミ
ド塩酸塩（391mg,2.04ミリモル）を加えた。室温で20時
間攪拌した後、溶液をエーテル（50ml）で希釈し、1N塩
酸（50ml,2×25ml）と炭酸水素ナトリウム飽和水溶液
（25ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過
と濃縮の後、566mg（86％）の２−［（４−ベンジルベ
ンジル）メトキシホスフィノイルメチル］−４−メチル
ペンタン酸・2,5−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエ
ステルを油状物として得た。
工程D:2−［（４−ベンジルベンジル）メトキシホスフ
ィノイルメチル］−４−メチルペンタン酸・2,5−ジオ
キソ−ピロリジン−１−イルエステル（120mg,0.25ミリ
モル）、（Ｓ）−２−アミノ−3,3,N−トリメチルブチ
ルアミド塩酸塩（25mg,0.30ミリモル）、及びジイソプ
ロルエチルアミン（39mg,0.30ミリモル）を乾燥塩化メ
チレン（10ml）中に混合し、室温で18時間攪拌した。反
応混合物に追加の（Ｓ）−２−アミノ−3,3,N−トリメ
チルブチルアミド塩酸塩（25mg,0.30ミリモル）とジイ
ソプロピルエチルアミン（39mg,0.30ミリモル）を加え
た。４日後、溶液を1N塩酸（２×10ml）と炭酸水素ナト
リウム飽和水溶液（２×10ml）で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。濾過・濃縮の後、残留物をクロマトグ
ラフィー処理（3:97−メタノール：クロロホルム）して
77mg（60％）の（４−ベンジルベンジル）−［２−（2,
2−ジメチル−１−メチルカルバモイルプロピルカルバ
モイル）−４−メチルペンチル］−ホスフィン酸メチル
エステルを得た。
工程E:（４−ベンジルベンジル）−［２−（2,2−ジメ
チル−１−メチルカルバモイルプロピルカルバモイル）
−４−メチルペンチル］−ホスフィン酸メチルエステル
（77mg）をトリフルオロ酢酸の10％水溶液（6ml）中に
溶解した。室温で４時間後、反応混合物を濃縮した。サ
ンプルをトルエンで２倍希釈し、再び濃縮することによ
って残留水を除去して、75mg（100％）の表記化合物を
硬いガラス質物質として得た。これは、それぞれS,S異
性体とR,S異性体の63:37混合物であった。質量スペクト
ルm/e:M+＋1 501,M+＋Na+523,M+＋K+540,M+＋2Na+555。
HPLC保持時間:13.00/15.90分。
表１〜４の化合物は、実施例１に記載の方法と類似の
方法に従って合成した。
実施例65 S,SおよびR,S（４−ベンゾイルアミノベンジル）−｛２
−［２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルカルバ
モイルエチルカルバモイル］−４−メチルペンチル｝ホ
スフィン酸 工程A:2−［メトキシ（４−ニトロベンジル）ホスフィ
ノイルメチル］−４−メチルペンタン酸ベンジルエステ
ル〔臭化４−ニトロベンジルと（２−ベンジルオキシカ
ルボニル−４−メチルペンチル）ホスフィン酸から実施
例１の工程Ｂに記載の手順にしたがって製造〕（900mg,
2.08ミリモル）をエタノール（25ml）と水（6ml）との
混合物中に混合し、濃塩酸（３滴）と鉄粉末（1.14g,20
ミリモル）を加えて還流した。２時間後、冷却した混合
物を珪藻土を通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物を
クロマトグラフィー処理（酢酸エチル）して444mg（53
％）の２−［（４−アミノベンジル）メトキシホスフィ
ノイルメチル］−４−メチルペンタン酸ベンジルエステ
ルを黄色油状物として得た。
工程B:2−［（４−アミノベンジル）メトキシホスフィ
ノイルメチル］−４−メチルペンタン酸ベンジルエステ
ル（230mg,0.57ミリモル）、塩化ベンゾイル（96mg,0.6
8ミリモル）、およびトリエチルアミン（69mg,0.68ミリ
モル）を低温（氷浴）のクロロホルム（10ml）中にて混
合した。氷浴温度で１時間攪拌した後、反応混合物をク
ロロホルム（150ml）で希釈し、水（20ml）、1N塩酸
（２×20ml）、および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液
（２×20ml）で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥
した。濾過と濃縮の後、黄色残留物をクロマトグラフィ
ー処理（酢酸エチル）して190mg（66％）の２−［（４
−ベンゾイルアミノベンジル）メトキシホスフィノイル
メチル］−４−メチルペンタン酸ベンジルエステルを淡
黄色油状物として得た。
工程C:2−［（４−ベンゾイルアミノベンジル）メトキ
シホスフィノイルメチル］−４−メチルペンタン酸ベン
ジルエステル（226mg,0.44ミリモル）を、メタノール
（20ml）中にて炭素担持５％パラジウム（300mg）によ
り室温で50psiで２時間水素化した。触媒を濾過して除
き、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮して154mg（83
％）の２−［（４−ベンゾイルアミノベンジル）メトキ
シホスフィノイルメチル］−４−メチルペンタン酸を油
状物として得た。
工程D:2−［（４−ベンゾイルアミノベンジル）メトキ
シホスフィノイルメチル］−４−メチルペンタン酸（15
4mg,0.37ミリモル）、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−
メトキシフェニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド（10
0mg,0.41ミリモル）、ベンゾトリアゾール−１−イルオ
キシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフ
ルオロホスフェート（180mg,0.41ミリモル）、及びジイ
ソプロピルエチルアミン（238mg,1.85ミリモル）を乾燥
塩化メチレン（10ml）中に混合し、18時間攪拌した。反
応混合物を濃縮し、酢酸エチル（100ml）で希釈した。
この溶液を1N塩酸（20ml）と炭酸水素ナトリウム飽和水
溶液（20ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。
濾過と濃縮によって得た粗製物をクロマトグラフィー処
理（10:90−メタノール：塩化メチレン）として、153mg
（68％）の（４−ベンゾイルアミノベンジル）｛２−
［２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルカルバモ
イルエチルカルバモイル］−４−メチルペンチル｝ホス
フィン酸メチルエステルを白色固体として得た。
工程E:実施例１の工程Ｅに記載の手順にしたがって、
（４−ベンゾイルアミノベンジル）｛２−［２−（４−
メトキシフェニル）−１−メチルカルバモイルエチルカ
ルバモイル］−４−メチルペンチル｝ホスフィン酸メチ
ルエステル（153mg,0.25ミリモル）を、100mg（67％）
の白色固体の表記化合物に転化させた。この白色固体
は、それぞれS,S異性体とR,S異性体の50:50混合物であ
った。質量スペクトルm/e:M+＋H+594,M+＋Na+616 HPLC
保持時間:8.321/10.33分。
表５の化合物は、実施例65に記載の方法と類似の方法
にしたがって製造した。
実施例73 S,SおよびR,S［４−（1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロイ
ソインドール−２−イル）ベンジル］｛２−［２−（４
−メトキシフェニル）−１−メチルカルバモイルエチル
カルバモイル］−４−メチルペンチル｝ホスフィン酸 工程A:2−［（４−アミノベンジル）メトキシホスフィ
ノイルメチル］−４−メチルペンタン酸ベンジルエステ
ル（実施例２の工程Ａに記載の手順にしたがって製造）
［242mg,0.60ミリモル）と無水フタル酸（133mg,0.90ミ
リモル）を酢酸（10ml）中に混合して１時間還流した。
冷却した反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル（10
0ml）中に溶解した。本溶液を炭酸水素ナトリウム飽和
水溶液（３×20ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した。濾過と濃縮により淡黄色油状物を得た。これをク
ロマトグラフィー処理（酢酸エチル）して、162mg（51
％）の２−｛［４−（1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロイ
ソインドール−２−イル）ベンジル］メトキシホスフィ
ノイルメチル｝−４−メチルペンタン酸ベンジルエステ
ルを黄色固体として得た。
工程B:実施例２の工程Ｃ〜Ｅに記載の手順にしたがっ
て、２−｛［４−（1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロイソ
インドール−２−イル）ベンジル］メトキシホスフィノ
イルメチル｝−４−メチルペンタン酸ベンジルエステル
（260mg,0.50ミリモル）を61mg（20％−３工程）の白色
固体の表記化合物に転化させた。この白色固体は、それ
ぞれS,S異性体とR,S異性体の50:50混合物であった。質
量スペクトルm/e:M+＋H+620,M+＋Na+642 HPLC保持時
間:10.12/11.92分。
表６の化合物は、実施例73に記載の方法と類似の方法
によって製造した。
実施例77 S,SおよびR,S（３−アミノベンジル）−｛２−［２−
（４−メトキシフェニル）−１−メチルカルバモイルエ
チルカルバモイル］−４−メチルペンチル｝ホスフィン
酸 工程A:｛２−［２−（４−メトキシフェニル）−１−メ
チルカルバモイルエチルカルバモイル］−４−メチルペ
ンチル｝−［３−（2,2,2−トリフルオロアセチルアミ
ノ）ベンジル］ホスフィン酸メチルエステル（実施例２
の工程Ａ〜Ｄに記載の手順を使用して適切な出発物質か
ら製造）（105mg,0.18ミリモル）を、10％水性メタノー
ル（10ml）中にて炭酸カリウム（242mg,1.75ミリモル）
で18時間処理した。1N水酸化ナトリウム（1ml）を加
え、３時間後に反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（25m
l）と水（5ml）を加えた。酢酸エチル層を採取し、水層
を酢酸エチル（３×20ml）で抽出した。酢酸エチル抽出
物を合わせて酢酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾
液を濃縮して56mg（64％）の（３−アミノベンジル）−
｛２−［２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルカ
ルバモイルエチルカルバモイメル］−４−メチルペンチ
ル｝ホスフィン酸メチルエステルを淡黄色油状物として
得た。
工程B:実施例１の工程Ｅに記載の手順にしたがって、
（３−アミノベンジル）−｛２−［２−（４−メトキシ
フェニル）−１−メチルカルバモイルエチルカルバモイ
ル］−４−メチルペンチル｝ホスフィン酸メチルエステ
ル（56mg,0.11ミリモル）を40mg（74％）の白色固体の
表記化合物に転化させた。この白色固体は、それぞれS,
S異性体とR,S異性体の44:56混合物であった。質量スペ
クトルm/e:M+＋H+490 HPLC保持時間（20％〜80％勾
配）:6.17/8.94分。
実施例78 S,SおよびR,S（３−ベンジルアミノベンジル）−｛２−
［２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルカルバモ
イルエチルカルバモイル］−４−メチルペンチル｝ホス
フィン酸 工程A:（３−アミノベンジル）−｛２−［２−（４−メ
トキシフェニル）−１−メチルカルバモイルエチルカル
バモイル］−４−メチルペンチル｝ホスフィン酸メチル
エステル（実施例４の工程Ａに記載の手順に従って製
造）（150mg,0.30ミリモル）、ベンズアルデヒド（38m
g,0.36ミリモル）、シアノホウ水素化ナトリウム（23m
g,0.357モリモル）、および酢酸（１滴）をメタノール
中で混合し、室温で３時間攪拌した。1N塩酸（数ml）で
反応をクエンチし、反応混合物を濃縮した。残留物を酢
酸エチル（20ml）中に溶解し、1N塩酸（20ml）と炭酸水
素ナトリウム飽和水溶液（20ml）で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。濾過と濃縮により得られた粗製物を
クロマトグラフィー処理（3:97−メタノール：塩化メチ
レン）して、133mg（75％）の（３−ベンジルアミノベ
ンジル）−｛２−［２−（４−メトキシフェニル）−１
−メチルカルバモイルエチルカルバモイル］−４−メチ
ルペンチル｝ホスフィン酸メチルエステルを油状物とし
て得た。
工程B:実施例１の工程Ｅに記載の手順にしたがって、
（３−ベンジルアミノベンジル）−｛２−［２−（４−
メトキシフェニル）−１−メチルカルバモイルエチルカ
ルバモイル］−４−メチルペンチル｝ホスフィン酸メチ
ルエステル（133mg,0.22ミリモル）を100mg（64％）の
白色固体の表記化合物に転化させた。この白色固体は、
それぞれS,S異性体とR,S異性体の67:33混合物であっ
た。質量スペクトルm/e:M+＋H+580,M+＋Na+602 HPLC保
持時間:7.29/9.61分。
実施例79 S,SおよびR,S（４−ベンジルベンジル）［２−（2,2−
ジメチル−１−メチルカルバモイルプロピルカルバモイ
ル）−４−メチルペンチル｝ホスフィン酸の分離 S,S（４−ベンジルベンジル）［２−（2,2−ジメチル
−１−メチルカルバモイルプロピルカルバモイル）−４
−メチルペンチル｝ホスフィン酸とR,S（４−ベンジル
ベンジル）［２−（2,2−ジメチル−１−メチルカルバ
モイルプロピルカルバモイル）−４−メチルペンチル｝
ホスフィン酸との混合物（実施例１に記載の手順にした
がって製造）（609mg）を、分取用逆相（Ｃ−18）カラ
ムによりクロマトグラフィー処理した。最初は0.1％の
トリフルオロ酢酸を含有する40％水性アセトニトリルで
溶離し、次いで0.1％のトリフルオロ酢酸を含有する50
％水性アセトニトリルで溶離した。これにより、２種の
ジアステレオマーがほぼ完全に分離された。これら２種
の純粋な成分をそれぞれ含有するフラクションを濃縮す
ることにより、304mgのS,S（４−ベンジルベンジル）
［２−（2,2−ジメチル−１−メチルカルバモイルプロ
ピルカルバモイル）−４−メチルペンチル｝ホスフィン
酸が白色固体として〔1HNMR（CD3OD）d0.83（d,3H,J＝
6.9Hz）,0.89（d,3H,J＝6.9Hz）,1.02（s,9H）,1.32
（m,1H）,1.42（m,1H）,1.53（m,1H）,1.67（m,1H）,1.
99（m,1H）,2.69（s,3H）,2.81（m,1H）,3.10（d,2H,J
＝17.1Hz）,3.94（s,2H）,4.08（s,1H）,7.1−7.3（m,9
H）；質量スペクトルm/e:501M+＋H+;HPLC保持時間:12.9
6分〕および208mgのR,S（４−ベンジルベンジル）［２
−（2,2−ジメチル−１−メチルカルバモイルプロピル
カルバモイル）−４−メチルペンチル｝ホスフィン酸が
白色固体として〔1HNMR（CD3OD）d0.86（d,3H,J＝6.9H
z）,0.91（d,3H,J＝6.9Hz）,1.02（s,9H）,1.4−1.7
（m,3H）,2.00（m,1H）,2.64（s,3H）,2.85（m,1H）,3.
10（d,2H,J＝17.1Hz）,3.94（s,2H）,4.13（s,1H）,7.1
−7.3（m,9H）；質量スペクトルm/e:501M+＋H+;HPLC保
持時間:15.84分〕得られた。
表７の化合物は、実施例79に記載の方法と類似の方法
にしたがって分離した。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 25/04 Ａ６１Ｐ 25/04 29/00 29/00 31/02 31/02 31/18 31/18 35/00 35/00 (56)参考文献 特開 昭63−156796（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−352757（ＪＰ，Ａ) 特表 平７−503016（ＪＰ，Ａ) 特表 平９−505038（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07F 9/30 A61K 31/66

Claims (8)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 ［式中、 Arは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニ
    ル、ピリダジニル、チエニル、フリル、ピロリル、オキ
    サゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾ
    リル、またはイミダゾリルであり； R1とR16は、互いに独立的に水素、（C1〜C6）アルキ
    ル、（トリフルオロメチル）２（C1〜C6）アルキル、ペ
    ルフルオロ（C1〜C6）アルキル、ペルフルオロ（C1〜
    C6）アルキル（C1〜C6）アルキル、ジフルオロメトキ
    シ、トリフルオロメトキシ、（C3〜C7）シクロアルキル
    （C1〜C6）アルキル、（C6〜C10）アリール（C1〜C6）
    アルキル、（C6〜C10）アリールオキシ（C1〜C6）アル
    キル、または（C6〜C10）アリール（C1〜C6）アルコキ
    シ（C1〜C6）アルキルであり； R2は、必要に応じてヒドロキシ、アミノ、ハロ、（C1〜
    C6）アルキル、（C1〜C6）アルコキシ、（トリフルオロ
    メチル）２（C1〜C6）アルキル、ペルフルオロ（C1〜
    C6）アルキル、ペルフルオロ（C1〜C6）アルキル（C1〜
    C6）アルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメト
    キシ、カルボキシ、もしくはカルボキサモイルで置換さ
    れていてもよい（C1〜C6）アルキルまたは（C6〜C10）
    アリール（C1〜C6）アルキルであり； R3は、（C1〜C6）アルキルまたは（C6〜C10）アリール
    であり； R4は、水素、（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）アルコキ
    シ、（C3〜C7）シクロアルキル（C1〜C6）アルキル、
    （C1〜C6）アルキルスルホニル、（C6〜C10）アリー
    ル、（C6〜C10）アリールオキシ、（C6〜C10）アリール
    スルホニル、（C6〜C10）アリール（C1〜C6）アルキ
    ル、（C6〜C10）アリール（C1〜C6）アルコキシ、（C6
    〜C10）アリール（C1〜C6）アルキルスルホニル、Ｎ−
    フタルイミド、（C6〜C10）アリールNHCO、（C6〜C10）
    アリールNHSO2、R7OOC、R7R8NCO、R7R8NSO2〔式中、R7
    とR8は、互いに独立的に水素、（C1〜C6）アルキル、又
    は（C6〜C10）アリール（C1〜C6）アルキルである〕、
    （C1〜C6）アルキルCR9R10、（C6〜C10）アリールCR9R
    10、または（C6〜C10）アリール（C1〜C6）アルキルCR9
    R10〔式中、R9とR10は、互いに独立的にフルオロ、（C1
    〜C6）アルキル、または、（C1〜C6）アルコキシである
    か、あるいはR9とR10が、それらが結合している炭素と
    一緒になって式 （式中、 ａは０、１、または２であり； ｂは０または１であり； ｃは１、２、または３であり； ｄは０または１であり；そして ｅは０、１、または２である）で示される基を形成して
    もよい〕であり； R5とR6は、互いに独立的に水素、（C1〜C6）アルキル、
    （C1〜C6）アルコキシ、ハロ、（トリフルオロメチル）
    ２（C1〜C6）アルキル、ペルフルオロ（C1〜C6）アルキ
    ル、ペルフルオロ（C1〜C6）アルキル（C1〜C6）アルキ
    ル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（C1
    〜C6）アルキルチオ、（C1〜C6）アルキルスルフィニ
    ル、または（C1〜C6）アルキルスルホニルであり； R1とR16は、それらが結合している炭素と一緒になっ
    て、必要に応じて（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）アル
    コキシ、（C6〜C10）アリール（C1〜C6）アルキル、ま
    たは（C6〜C10）アリールオキシで置換されていてもよ
    い（C3〜C7）シクロアルキル基を形成してもよく； R5とR6は、隣接した炭素位置に結合している場合は、一
    緒になって式 〔式中、 破線は任意の二重結合を表わしており； ｈは１または２であり； ｆとｇは、互いに独立的に０、１、または２であり； ＹとＺは、互いに独立的にCH2、Ｏ、CO、SO2、CH2CH2、
    CH2O、CH2S、CH2NH、CH2CO、CH2SO2、NHCO、またはNHSO
    2であり；そして R11は、水素、ハロ、（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）
    アルコキシ、（トリフルオロメチル）２（C1〜C6）アル
    キル、ペルフルオロ（C1〜C6）アルキル、ペルフルオロ
    （C1〜C6）アルキル（C1〜C6）アルキル、ジフルオロメ
    トキシ、またはトリフルオロメトキシである〕で示され
    る基を形成してもよく； 但し、 ａまたはｅが０であるとき、ｂ、ｃ、およびｄは１でな
    ければならず； ｂとｄが１であるとき、ａ、ｃ、およびｅの総和が５、
    ６、または７であってはならず； ｂとｄが０であるとき、ａ、ｃ、およびｅの総和が７で
    あってはならず； リン原子に結合しているメチレン炭素が、Ar環の炭素原
    子に結合していなければならず；そして R5とR6がAr環の炭素原子に結合していなければならな
    い］ で示される化合物、または前記化合物の医薬用として許
    容しうる塩。
  2. 【請求項２】Arがフェニルまたはチエニルである、請求
    項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】R1が２−メチルプロピル、トリフルオロメ
    チルエチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチ
    ル、フェノキシブチル、シクロヘキシルメチル、または
    フェニルエチルである、請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】R2が（C1〜C6）アルキルまたは４−メトキ
    シベンジルである、請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】R3がメチルである、請求項１記載の化合
    物。
  6. 【請求項６】R4が水素、ベンジル、２−クロロベンジ
    ル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、ま
    たは４−フルオロベンジルである、請求項１記載の化合
    物。
  7. 【請求項７】Arがフェニルまたはチエニルであり;R1が
    ２−メチルプロピル、トリフルオロメチルエチル、シク
    ロプロピルメチル、シクロブチルメチル、フェノキシブ
    チル、シクロヘキシルメチル、またはフェニルエチルで
    あり;R2が（C1〜C6）アルキルまたは４−メトキシベン
    ジルであり;R3がメチルであり；そしてR4が水素、ベン
    ジル、２−クロロベンジル、２−フルオロベンジル、３
    −フルオロベンジル、または４−フルオロベンジルであ
    る；請求項１記載の化合物。
  8. 【請求項８】前記化合物が、 （４−ベンジルベンジル）−［２−（2,2−ジメチル−
    １−メチルカルバモイル−プロピルカルバモイル）−４
    −メチルペンチル］−ホスフィン酸； （４−ベンジルベンジル）−［２−（2,2−ジメチル−
    １−メチルカルバモイル−プロピルカルバモイル）−5,
    5,5−トリフルオロペンチル］−ホスフィン酸； ［２−（2,2−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プ
    ロピルカルバモイル）−４−メチルペンチル］−［４−
    （３−フルオロベンジル）−ベンジル］−ホスフィン
    酸； ベンジル−｛２−［２−（４−メトキシフェニル）−１
    −メチルカルバモイル−エチルカルバモイル］−６−フ
    ェノキシヘキシル｝−ホスフィン酸； （４−ベンジルベンジル）−｛２−［２−（４−メトキ
    シフェニル）−１−メチルカルバモイル−エチルカルバ
    モイル］−６−フェノキシヘキシル｝−ホスフィン酸； （４−ベンジルベンジル）−｛３−シクロヘキシル−２
    −［２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルカルバ
    モイル−エチルカルバモイル］−プロピル｝−ホスフィ
    ン酸； （４−ベンジルベンジル）−［３−シクロヘキシル−２
    −（2,2−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピ
    ルカルバモイル）−プロピル］−ホスフィン酸； （４−ベンジルベンジル）−［２−（2,2−ジメチル−
    １−メチルカルバモイル−プロピルカルバモイル）−４
    −フェニルブチル］−ホスフィン酸； （４−シクロヘキシルメチルベンジル］−［２−（2,2
    −ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピルカルバ
    モイル）−４−メチルペンチル］−ホスフィン酸； ［２−（2,2−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プ
    ロピルカルバモイル）−４−メチルペンチル］−（４−
    イソブチルベンジル）−ホスフィン酸； ［２−（2,2−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プ
    ロピルカルバモイル）−４−メチルペンチル］−［４−
    （４−フルオロ−ベンジル）−ベンジル］−ホスフィン
    酸； ［２−（2,2−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プ
    ロピルカルバモイル）−４−メチルペンチル］−［４−
    （２−フルオロ−ベンジル）−ベンジル］−ホスフィン
    酸； （４−ベンジルベンジル）−｛２−［２−（４−メトキ
    シフェニル）−１−メチルカルバモイル−エチルカルバ
    モイル］−４−メチル−ペンチル｝−ホスフィン酸； ［４−（２−クロロベンジル）ベンジル］−［２−（2,
    2−ジメチル−１−メチルカルバモイル−１−プロピル
    カルバモイル）−４−メチルペンチル］−ホスフィン
    酸； （５−ベンジル−ピリジン−２−イルメチル）−［２−
    （2,2−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピル
    カルバモイル）−４−メチル−ペンチル］−ホスフィン
    酸； ［２−（2,2−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プ
    ロピルカルバモイル）−5,5,5−トリフルオロ−ペンチ
    ル］−［４−（２−フルオロ−ベンジル）−ベンジル］
    −ホスフィン酸； ［３−シクロプロピル−２−（2,2−ジメチル−１−メ
    チルカルバモイル−プロピルカルバモイル）−プロピ
    ル］−［４−（２−フルオロ−ベンジル）−ベンジル］
    −ホスフィン酸； ［３−シクロブチル−２−（2,2−ジメチル−１−メチ
    ルカルバモイル−プロピルカルバモイル）−プロピル］
    −［４−（２−フルオロ−ベンジル）−ベンジル］−ホ
    スフィン酸；および （５−ベンジル−チオフェン−２−イルメチル）−［２
    −（2,2−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピ
    ルカルバモイル）−４−メチルペンチル］−ホスフィン
    酸 からなる群から選ばれる、請求項１記載の化合物。
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