SK14892000A3 - Hydroxamidy (4-sulfonylamino)tetrahydropyrán-4-karboxylových kyselín, farmaceutické kompozície a ich použitie - Google Patents

Hydroxamidy (4-sulfonylamino)tetrahydropyrán-4-karboxylových kyselín, farmaceutické kompozície a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK14892000A3
SK14892000A3 SK1489-2000A SK14892000A SK14892000A3 SK 14892000 A3 SK14892000 A3 SK 14892000A3 SK 14892000 A SK14892000 A SK 14892000A SK 14892000 A3 SK14892000 A3 SK 14892000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
carbon atoms
aryl
heteroaryl
moiety
carboxylic acid
Prior art date
Application number
SK1489-2000A
Other languages
English (en)
Other versions
SK284154B6 (sk
Inventor
Lawrence Alan Reiter
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of SK14892000A3 publication Critical patent/SK14892000A3/sk
Publication of SK284154B6 publication Critical patent/SK284154B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Description

Hydroxamidy (4-sulfonylamino)tetrahydropyrán-4-karboxylových kyselín f. farmaceutické kompozície a HcCv
Oblasť techniky
Vynález sa týka hydroxamidov (4-sulfonylamino)tetra hydropyrán-4-karboxylových kyselín a farmaceutických kompozícií a spôsobov liečenia na báze týchto zlúčenín.
\
Doterajší stav techniky
Zlúčeniny podlá vynálezu sú inhibítory zinkových metaloendopeptidáz, najmä metaloendopeptidáz, ktoré patria do podtriedy metzinkinov, matričných metaloproteináz (ktoré sú tiež označované ako MMP alebo matrixíny) a reprolyzínov (ktoré sú tiež označované ako adamylzíny) (Rawlings et al., Methods in Enzymology, 248, 183 až 228, 1995 a Stocker et al., Protein Science 4, 823 až 840, 1995).
Podtrieda enzýmov MMP v súčasnosti zahŕňa sedemnásť členov (MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-8, MMP-9, MMP-10, MMP-11, MMP-12, MMP-13, MMP-14, MMP-15, MMP-16, MMP-17, MMP-18, MMP-19 a MMP-20). MMP sú známe svojou úlohou pri regulácii obratu proteínov extracelulárnej matrice a ako také hrajú dôležitú úlohu pri normálnych fyziologických pochodoch, ako je reprodukcia, vývoj a diferenciácia. Okrem toho sú MMP exprimované pri rade patologických stavov, pri ktorých dochádza k abnormálnemu obratu spojivového tkaniva. Napríklad sa ukázalo, že MMP-13, enzým s vysokou aktivitou pri degradácii kolagénu typu II (základného kolagénu v chrupke), je nadexprimovaný v osteoartritickej chrupke (Mitchell et al., J. Clin. Invest. 97, 761 (1996)). Iné MMP (MMP-2, MMP-3, MMP-8, MMP-9 a MMP-12) SÚ tiež nadexprimované v osteoartritickej chrupke a o inhibícii . . ' * ' J niektorých alebo všetkých týchto MMP sa predpokladá, že spomalil j e alebo blokuje zrýchlený úbytok chrupky, ktorý je typický pre kĺbové choroby, ako je osteoartritída a reumatoidná artritída.
Cicavčie reprolyzíny sú známe ako ADAM (A Disintegrin And Metaloproteinase) (Wolfbert et al., J. Celí. Biol., 131, 275 až 278, 1995) a okrem domény disintegrínu obsahujú doménu podobnú doméne metaloproteinázy. Dosial bolo identifikovaných 23 rôznych ADAM.
Z triedy ADAM, je najlepšie známy ADAM-17, tiež označovaný ako enzým konvertujúci faktor nekrózy nádorov-a (TACE). ADAM-17 (TACE) je zodpovedný za štiepenie bunkovo viazaného faktoru nekrózy nádorov a (TNF-a, ktorý je tiež označovaný ako kachektin). 0 TNF-α sa zistilo, že sa podiela na mnohých infekčných a autoimunitných chorobách (W. Friers, FEBS Letters, 1991, 285, 199). Okrem toho sa ukázalo, že TNF-α je prvotným mediátorom zápalovej odpovedi pozorovanej pri sepse a septickom šoku (C. E. Spooner et al., Clinical Immunology and Immunopathology, 1992 62 Sll). Existujú dve formy TNF-α: typ II, membránový proteín s relatívnou molekulovou hmotnosťou 26 000 (26 kD) a rozpustná 17kD forma, ktorú je možné z bunkovo viazaného proteínu získať špecifickým proteolytickým štiepením. Rozpustná 17kD forma TNF-a je uvolňovaná bunkou a je spojovaná so zhubnými účinkami TNF-α. TNF-a je tiež schopný pôsobiť na miestach vzdialených od miesta jeho syntézy. Inhibícia TACE teda bráni vytvoreniu rozpustného TNF-α a zabraňuje jeho zhubným účinkom.
Zvolené zlúčeniny podlá vynálezu sú účinné inhibítory agrekanázy, enzýmu, ktorý hrá dôležitú úlohu pri degradácii chrupkového agrekanu. Agrekanázy sú rovnako považované za ADAM. Úbytok agrekanu z matrice chrupky je dôležitý faktor pri progresii takých kĺbových chorôb, ako je jF w ejf A-.- *.ZxJuŕ.*éxxí· • · «· r r • r - * e t
F í * * r» r t t
- 3 osteoartritída a reumatoidná artritída, a predpokladá sa, že agrekanáza pri týchto chorobách spomaíuje alebo blokuje úbytok chrupky.
Ako iné ADAM, ktoré vykázali expresiu pri patologických stavoch, je možné uviesť ADAM TS-1 (Kuno et al., J. Biol. Chem., 272, 556 až 562, 1997) a ADAM 10, 12 a 15 (Wu et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 235, 437 až 442, 1997). Rastúce poznatky o expresii, fyziologických substrátoch a chorobách spojených s ADAM povedú k pochopeniu úplného významu úlohy inhibície tejto triedy enzýmov.
Ako príklady chorôb, pri ktorých je možné dosiahnuť terapeutický úžitok inhibiciou MMP a/alebo ADAM, je možné uviesť choroby zvolené zo súboru skladajúceho sa z artritídy (ako je osteoartritída a reumatoidná artritída), zápalovej choroby čriev, Crohnovej choroby, emfyzému, syndrómu akútneho respiračného distresu, astmy, chronickej obštruktívnej choroby ρϊύο, Alzheimerovej choroby, toxickosti transplantovaných orgánov, kachexie, alergických reakcií, alergickej kontaktnej precitlivelosti, rakoviny, tkanivovej ulcerácie, restenózy, choroby parodontu, epidermolysis bulosa, osteoporózy, uvoíňovania umelých kĺbových implantátov, aterosklerózy (ako je ruptúra aterosklerotického plátu), aneuryzmy aorty (ako je aneuryzma brušnej aorty a aneuryzma mozgovej aorty), hromadivého srdcového zlyhania, infarktu myokardu, mŕtvice, mozgovej ischémie, poranenia hlavy, poranenia miechy, neurodegeneratívnych chorôb (akútnych a chronických), autoimunitných chorôb, Huntingtonovej choroby, Parkinsonovej choroby, migrény, depresie, periférnej neuropatie, bolesti, mozgovej amyloidnej angiopatie, nootropickej alebo kognitívnej poruchy, amyotrofickej laterálnej sklerózy, roztrúsenej sklerózy, okulárnej angiogenézy, poranenia rohovky, degenerácie makuly, abnormálneho hojenia rán, popálenín, diabetes, invázie nádoru, rastu nádoru, metastáz nádoru, zjazvenia rohovky, skleritídy, AIDS, sepsy, septického šoku a iných chorôb charakterizovaných expresiou metaloproteinázy alebo ADAM.
Predmetom vynálezu sú tiež spôsoby použitia zlúčenín podlá vynálezu pri liečení hore uvedených chorôb u cicavcov, najmä ludí, a farmaceutické kompozície na báze týchto zlúčenín.
Bolo zistené, že pri rôznych patologických stavoch sú exprimované rôzne kombinácie MMP a ADAM. V prípade konkrétnych chorôb sa teda môže venovať prednosť inhibítorom so špecifickou selektivitou pre jednotlivé typy ADAM a/alebo MMP. Napríklad reumatoidná artritída je zápalová choroba kĺbov, ktorá je charakteristická nadmerne zvýšenou hladinou TNF a úbytkom zložiek kĺbovej matrice. V tomto prípade pri liečení môže mať prednosť zlúčenina, ktorá inhibuje TACE a agrekanázu, ako aj MMP, ako MMP-13. Oproti tomu, pri menej zápalových chorobách, ako je osteoartritída, sa môže venovať prednosť zlúčeninám, ktoré inhibujú MMP degradujúce matricu, ako MMP-13, ale neinhibujú TACE.
Vynálezcovia tiež zistili, že je možné skonštruovať inhibítory s rôznou účinnosťou na metaloproteinázy. Vynálezcovia napríklad skonštruovali molekuly, ktoré prednostne selektívne inhibujú matričnú metaloproteinázu-13 (MMP-13) oproti MMP-1.
Inhibítory matričných metaloproteináz a reprolyzínov sú z literatúry dobre známe. PCT publikácia WO96/33172, zverejnená 24. októbra 1996, sa týka cyklických arylsulfonylaminohydroxámových kyselín, ktoré sú užitočné ako inhibítory MMP. US patent 5 672 615, PCT publikácia W097/20824,
PCT publikácia W098/08825, PCT publikácia W098/27069 a PCT publikácia W098/34918, zverejnená 13. augusta 1998, s názvom
- 5 'uw /n V·
Deriváty arylsulfonylhydroxámovej kyseliny, sa týkajú cyklických hydroxámových kyselín, ktoré sú užitočné ako inhibítory MMP. PCT publikácia WO98/03516, zverejnená 29. januára 1998, sa týka fosfinátov s MMP aktivitou. PCT publikácia WO 98/34915, zverejnená 13. augusta 1998, nazvaná ako Deriváty N-hydroxy-b-sulfonylpropiónamidu, sa týka propionylhydroxamidov, ako užitočných inhibítorov MMP. PCT publikácia WO98/33768, zverejnená 6. augusta 1998, nazvaná ako Deriváty arylsulfonylaminohydroxámovej kyseliny sa týka N-nesubsti tuovaných arylsulfonylaminohydroxámových kyselín. PCT publikácia W098/30566, zverejnená 16. júla 1998, nazvaná ako Cyklické sulfónové deriváty sa týka cyklických sulfónhydroxámových kyselín, ako inhibítorov MMP. US dočasná patentová prihláška 60/55208, podaná 8. augusta 1997, sa týka biarylhydroxámových kyselín, ako inhibítorov MMP. US dočasná patentová prihláška č. 60/55207, podaná 8. augusta 1997, nazvaná ako Deriváty aryloxyarylsulfonylaminohydroxámových kyselín sa týka aryloxyarylsulfonylhydroxámových kyselín, ako inhibítorov MMP. US dočasná patentová prihláška č. 60/ 62766, podaná 24. októbra 1997, nazvaná ako Použitie selektívnych inhibítorov MMP-13 na liečenie osteoartritidy a iných porúch sprostredkovaných MMP, sa týka použitia selektívnych inhibítorov MMP-13 na liečbu zápalu a iných porúch. US dočasná patentová prihláška č. 60/68261, podaná 19. decembra 1997, sa týka použitia inhibítorov MMP na liečenie angiogenézy a iných porúch. Všetky hore uvedené publikácie a prihlášky sú tu citované náhradou za prenesenie celého ich obsahu do tohto textu.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú hydroxamidy (4-sulfonylamino)tetrahydropyrán-4-karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca I
kde
Q predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, aryloxyalkylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovéj časti, aryloxyarylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí, aryloxyheteroarylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, arylalkylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovéj časti, arylarylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí, arylheteroarylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, arylarylalkylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylarylarylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v každej arylových častí, arylarylheteroarylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí a s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, heteroarylalkylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, heteroarylheteroarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v každej z heteroarylových častí, arylalkoxyalkylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alifatických častí, arylalkoxyarylskupinu s 6
Ί až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, arylalkoxyheteroarylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej, 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, heteroaryloxyalkylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroaryloxyarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, heteroaryloxyheteroarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v každej z heteroarylových častí, heteroarylalkoxyalkylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alifatických častí, heteroarylalkoxyarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej, 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti alebo heteroarylalkoxyheteroarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v každej z heteroarylových častí a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti;
pričom každá z arylových častí s 6 až 10 atómami uhlíka a heteroarylových častí s 2 až 9 atómami uhlíka uvedenej arylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka, aryloxyalkylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aryloxyarylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí, aryloxyheteroarylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, arylalkylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylarylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí, arylheteroarylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, arylarylalkylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí
- tt.„ C—.LXZ'.
- 8 a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylarylarylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka v každej arylových častí, arylarylheteroarylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí a s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, heteroarylalkylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylarylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, heteroarylheteroarylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka v každej z heteroarylových častí, arylalkoxyalkylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alifatických častí, arylalkoxyarylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, arylalkoxyheteroarylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej, 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, heteroaryloxyalkylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroaryloxyarylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, heteroaryloxyheteroarylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka v každej z heteroarylových častí, heteroarylalkoxyalkylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alifatických častí, heteroarylalkoxyarylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej, 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti alebo heteroarylalkoxyheteroarylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka v každej z heteroarylových častí a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti je prípadne substituovaná na ktoromkolvek z kruhových atómov uhlíka schopnom tvoriť prídavnú väzbu jedným substituentom alebo väčším počtom substituentov na kruh, ktoré sú nezávisle zvolené zo súboru skladajúceho sa z fluóru, chlóru, brómu, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, perfluóralkylskupiny s 1 až
- 9 .•fowasrti'
C.....L C atómami uhlíka, perfluóralkoxyskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka a aryloxyskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka;
a ich farmaceutický vhodné soli.
Pod pojmom alkyl, ako sa používa v tomto texte, sa rozumejú, pokial to nie je uvedené inak, nasýtené jednoväzné uhlovodíkové zvyšky s reťazcom priamym, rozvetveným alebo cyklickým alebo ich kombinácie.
Pod pojmom alkoxy, ako sa používa v tomto-texte, sa rozumejú skupiny vzorca O-alkyl, kde alkyl má hore uvedený význam.
Pod pojmom aryl, ako sa používa v tomto texte, sa rozumejú, pokial to nie je uvedené inak, organické zvyšky odvodené od aromatických uhlovodíkov odstránením jedného atómu vodíka. Ako príklady arylskupín je možné uviesť fenylskupinu alebo naftylskupinu, prípadne substituovanú jedným až tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z fluóru, chlóru, brómu, perfluóralkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka (ako je trifluórmetylskupina), alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, aryloxyskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka, perfluóralkoxyskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti (ako je trifluórmetoxyskupina a difluórmetoxyskupina) a alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka.
Pod pojmom heteroaryl, ako sa používa v tomto texte, pokial nie je uvedené inak, sa rozumejú organické zvyšky odvodené od aromatických heterocyklických zlúčenín odstránením jedného atómu vodíka. Ako príklady heteroarylskupín je možné uviesť pyridyl-, furyl-, pyroyl-, tienyl-, izotiazolyl-, imidazolyl-, benzimidazolyl-, tetrazolyl-, pyrazinyl-, pyrimidinyl-, chinolyl-, izochinolyl-, benzo10 furyl-, izobenzofuryl-, benzotienyl-, pyrazolyl-, indolyl-, izoindolyl-, purinyl-, karbazolyl-, izoxazolyl-, tiazolyl-, oxazolyl-, benztiazolyl- alebo benzoxazolylskupinu, z ktorých každá je prípadne substituovaná 1 až 2 substituentmi zvolenými zo súboru skladajúceho sa z fluóru, chlóru, trifluórmety lskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, aryloxyskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka, trifluórmetoxyskupiny, difluórmetoxyskupiny a alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka. Z heteroarylskupín má najväčšiu prednosť pyridyl-, furyl- alebo tienylskupina.
Prednosť sa venuje zlúčeninám všeobecného vzorca I, kde Q predstavuje prípadne substituovanú arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, arylarylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí, aryloxyarylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí, aryloxyheteroarylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, heteroarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, heteroarylheteroarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v každej z heteroarylových častí, arylheteroarylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, heteroarylarylskupinu s 2 až atómami uhlíka v heteroarylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, heteroaryloxyarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, arylalkoxyarylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo heteroarylalkoxyarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej, 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 6 až atómami uhlíka v arylovej časti.
Prednosť sa cfalej venuje zlúčeninám všeobecného vzorca I, kde Q predstavuje prípadne substituovanú aryloxyarylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí.
- 11 M Ah*<I »k fe !
tklkiXi m «h^yaw * iJi.
&Λ. -» ____^XXXXifc.Ako konkrétne prednostné zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné uviesť:
hydroxyamid 4-[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonylamino]tetrahydropyrán-4-karboxylovej kyseliny;
hydroxyamid 4-[4-(4-chlórfenoxy)benzénsulfonylamino]tetrahydropyrán-4-karboxylovej kyseliny;
hydroxyamid 4-[4-(fenoxy)benzénsulfonylamino]tetrahydropyrán-4-karboxylovej kyseliny;
hydroxyamid 4-[4-(4-pyridyloxy)benzénsulfonylamino]tetrahydropyrán-4-karboxylovej kyseliny;
hydroxyamid 4-[4-(4-fluórfenyl)benzénsulfonylamino]tetrahydropyrán-4-karboxylovej kyseliny;
hydroxyamid 4-[4-(4-fluórfenylmetoxy)benzénsulfonylamino]tetrahydropyrán-4-karboxylovej kyseliny;
hydroxyamid 4-[4-(fenylmetoxy)benzénsulfonylamino]tetrahydropyrán-4-karboxylovej kyseliny; a hydroxyamid 4-[4-(4-fluórfenyletoxy)benzénsulfonylamino]tetrahydropyrán-4-karboxylovej kyse1iny.
Predmetom vynálezu je tiež farmaceutická kompozícia na liečenie stavu zvoleného zo súboru skladajúceho sa z artritídy (ako osteoartritídy a reumatoidnej artritídy), zápalovej choroby čriev, Crohnovej choroby, emfyzému, chronickej obštrukčnej choroby plúc, Alzheimerovej choroby, toxickosti transplantovaných orgánov, kachexie, alergických reakcií, alergickej kontaktnej precitlivelosti, rakoviny (ako tuhých
- 12 rakovinných nádorov, ako je rakovina hrubého čreva, rakovina prsníka, rakovina píúc a rakovina prostaty a hematopoetické malignancie, ako sú leukémie a lymfómy), tkanivovej ulcerácie, restenózy, choroby parodontu, epidermolysis bulosa, osteoporózy, uvoíňovania umelých kĺbových implantátov, aterosklerózy (ako je ruptúra aterosklerotického plátu), aneuryzmy aorty (ako je aneuryzma brušnej aorty a aneuryzma mozgovej aorty), hromadivého srdcového zlyhania, infarktu myokardu, mŕtvice, mozgovej ischémie, poranenia hlavy, poranenia miechy, neurodegeneratívnych chorôb (akútnych a chronických) , autoimunitných chorôb, Huntingtonovej choroby; Parkin sonovej choroby, migrény, depresie, periférnej neuropatie, bolesti, mozgovej amyloidnej angiopatie, nootropickej alebo kognitívnej poruchy, amyotrofickej laterálnej sklerózy, roztrúsenej sklerózy, okulárnej angiogenézy, poranenia rohovky, degenerácie makuly, abnormálneho hojenia rán, popálenín, diabetes, invázie nádoru, rastu nádoru, metastáz nádoru, zjazvenia rohovky, skleritídy, AIDS, sepsy, septického šoku a iných chorôb charakterizovaných aktivitou metaloproteinázy a iných chorôb charakterizovaných aktivitou cicavčieho reprolyzínu, u cicavca ako človeka, ktorého podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnú soí v množstve, ktoré je účinné pri liečení takého stavu, a farmaceutický vhodný nosič.
Ďalej je predmetom vynálezu farmaceutická kompozícia na inhibíciu (a) matričných alebo iných metaloproteináz, ktoré sa účastnia degradácie matrice alebo (b) cicavčieho reprolyzínu (ako je agrekanáza alebo ADAM TS-1, 10, 12, 15 a 17, nejvýhodnej i ADAM-17) u cicavca, ako človeka, ktorého podstata spočíva v tom, že obsahuje účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnej soli.
Predmetom vynálezu je dfalej spôsob liečenia stavu zvoleného zo súboru skladajúceho sa z artritídy (ako osteoartritídy a reumatoidnej artritídy), zápalovej choroby čriev, Crohnovej choroby, emfyzému, chronickej obštrukčnej choroby plúc, Alzheimerovej choroby, toxickosti transplantovaných orgánov, kachexie, alergických reakcií, alergickej kontaktnej precitlivelosti, rakoviny, tkanivovej ulcerácie, restenózy, choroby parodontu, epidermolysis bulosa, osteoporózy, uvolňovania umelých kĺbových implantátov, aterosklerózy (ako je ruptúra aterosklerotického plátu), aneuryzmy aorty (ako je aneuryzma brúšnej aorty a aneuryzma mozgovej aorty), hromadivéhoo srdcového zlyhania, infarktu myokardu, mŕtvice, mozgovej ischémie, poranenia hlavy, poranenia miechy, neurodegeneratívnych chorôb (akútnych a chronických), autoimunitných chorôb, Huntingtonovej choroby, Parkinsonovej choroby, migrény, depresie, periférnej neuropatie, bolesti, mozgovej amyloidnej angiopatie, nootropickej alebo kognitívnej poruchy, amyotrofickej laterálnej sklerózy, roztrúsenej sklerózy, okulárnej angiogenézy, poranenia rohovky, degenerácie makuly, abnormálneho hojenia rán, popálenín, diabetes, invázie nádoru, rastu nádoru, metastáz nádoru, zjazvenia rohovky, skleritídy, AIDS, sepsy, septického šoku a iných chorôb charakterizovaných aktivitou metaloproteinázy a iných chorôb charakterizovaných aktivitou cicavčieho reprolyzínu, u cicavca ako človeka, ktorého podstata spočíva v tom, že sa takému cicavcovi podáva zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodná sol v množstve, ktoré je účinné pri liečení takého stavu.
Ďalej sa vynález týka spôsobu inhibície (a) matričných alebo iných metaloproteináz, ktoré sa účastnia degradácie matrice alebo (b) cicavčieho reprolyzínu (ako je agrekanáza alebo ADAM TS-1, 10, 12, 15 a 17, prednostne ADAM-17) u cicavca, ako človeka, ktorého podstata spočíva v tom, že sa takému cicavcovi podáva účinné množstvo zlúče* n r '
I
- 14 niny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnej soli.
Do rozsahu vynálezu tiež spadajú farmaceutické kompozície, ktoré obsahujú proliečivá zlúčenín všeobecného vzorca I. Predmetom vynálezu sú rovnako spôsoby liečby alebo prevencie chorôb, ktoré je možné liečiť alebo ktorým je možné predchádzať inhibíciou matričných metaloproteináz alebo inhibíciou cicavčieho reprolyzínu, ktorý zahŕňa podávanie proliečiv zlúčenín všeobecného vzorca I. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré obsahujú volnú aminoskupinu, amidoskupinu, hydroxyskupinu alebo karboxyskupinu, je možné premeniť na proliečivá. Ako proliečivá je možné uviesť zlúčeniny, v ktorých k volnej aminoskupine, hydroxyskupine alebo karboxyskupine zlúčeniny všeobecného vzorca I je kovalentne, prostredníctvom peptidovej väzby pripojený zvyšok aminokyseliny alebo polypeptidový reťazec dvoch alebo viacerých (napríklad dvoch, troch alebo štyroch) aminokyselinových zvyškov. Aminokyselinové zvyšky zahŕňajú 20 v prírode sa vyskytujúcich aminokyselín, ktoré sa štandardne označujú trojpísmenovým kódom. Ako príklady takých aminokyselín je možné uviesť 4-hydroxyprolín, hydroxylyzín, demozín, izodemozín,
3-metylhistidín, norvalín, beta-alanín, gama-aminomaslovú kyselinu, citrulín, homocysteín, homoserín, ornitín a metionín sulfón. Do rozsahu proliečiv tiež spadajú zlúčeniny, v ktorých k hore uvedeným substituentom zlúčeniny všeobecného vzorca I sú prostredníctvom karbonylového uhlíka postranného reťazca proliečiva pripojené karbonátové, karbamátové, amidové a alkylesterové skupiny.
Odborníkom v tomto odbore bude zrejmé, že zlúčeniny podlá vynálezu sú užitočné pri liečení radu rôznych chorôb a že pri liečení konkrétnych chorôb je možné zlúčeniny podlá vynálezu kombinovať s rôznymi už existujúcimi terapeutickými činidlami, ktoré sú užitočné pri ich liečení.
- 15 .%·> . A»<
Pri liečení reumatoidnej artritídy je zlúčeniny podlá vynálezu možné kombinovať s takými činidlami, ako sú inhibítory TNF-α, ako anti-TNF monoklonálnymi protilátkami a molekulami imunoglobulínu receptoru TNF (ako je Enbrel^^), nízkou dávkou metotrexátu, lefunimidu, hydroxychlorochinu, d-penicilamínu, auranofinu alebo parenterálnym alebo perorálnym zlatom.
Zlúčeniny podlá vynálezu je tiež možné použit v kom binácii s existujúcimi terapeutickými činidlami na liečbu osteoartritídy. Ako činidlá vhodné na túto kombináciu je možné uviesť štandardné nesteroidné protizápalové činidlá (NSAID), ako piroxikam, diklofenak, propiónové kyseliny, ako naproxen, flubiprofén, fenoprofén, ketoprofén a ibuprofén, fenamáty, ako mefenámovú kyselinu, indometacín, sulindak, apazón, pyrazolóny, ako fenylbutazón, salicyláty, ako aspirín, inhibítory COX-2, ako celekoxib a rofekoxib, analgetiká a intraartikulárne terapie, ako kortikosteroidy a hyalurónové kyseliny, ako hyalgan a sinvisc.
Zlúčeniny podlá vynálezu je ďalej možné používat v kombinácii s protirakovinovými činidlami, ako je endostatin a angiostatin, alebo cytotoxickými liečivami, ako je adriamycín, daunomycín, cis-platina, etoposid, taxol, taxoter a alkaloidmi, ako je vinkristín, a antimetabolity, ako je metotrexat.
Zlúčeniny podlá vynálezu je možné rovnako použiť v kombinácii s kardiovaskulárnymi činidlami, ako sú blokátory vápnikového kanálu, činidlá znižujúce lipidy, ako statiny, fibráty, beta-blokátory, inhibítory Ace, antagonisty receptoru angiotenzínu-2 a inhibítory agregácie krvných doštičiek.
r.-, s Zlúčeniny podía vynálezu je tiež možné kombinovať: s CNS činidlami, ako sú antidepresiva (ako sertralín), antiparkinsonika (ako deprenyl, L-dopa, requip, miratex, inhibítory MAOB, ako selegin a rasagilín, inhibítory comP, ako je Tasmar, inhibítory A-2, inhibítory spätného vychytávania dopamínu, antagonisty NMDA, agonisty nikotínu, agonisty dopamínu a inhibítory neuronálny oxid dusný syntázy) a antialzheimerovskými liečivami, ako sú Aricept, takrín, inhibítory COX-2, propentofylín alebo metryfonát.
Do úvahy tiež prichádzajú kombinácie zlúčenín podía vynálezu s činidlami proti osteoporóze, ako je droloxifén alebo fosomax a imunosupresívami, ako je FK-506 a rapamycín.
Nasleduje podrobnejší opis vynálezu.
Nasledujúca reakčná schéma ilustruje prípravu zlúčenín podía vynálezu. Pokial to nie je uvedené inak, Q má v tejto schéme a nadväzujúcej diskusii hore uvedený význam.
ο
Schéma 1 sa týka prípravy zlúčenín všeobecného vzorca
I.
Pri postupu podlá schémy 1 sa zlúčenina všeobecného vzorca I pripraví tak, že sa karboxylová kyselina všeobecného >*>4· λϊ, r r « r r ľ vzorca II nechá reagovať s l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidom a 1-hydroxybenztriazolom v polárnom rozpúšťadle, ako N,N-dimetylformamide a po asi 15 minútach až asi 1 hodine, prednostne po asi 30 minútach, sa k reakčnej zmesi pridá hydroxylamín. Hydroxylamín sa prednostne generuje in situ zo svojej solnej formy, ako hydrochloridu hydroxylamínu, v prítomnosti bázy, ako je trietylamín.
Alternatívne je možné zlúčeninu všeobecného vzorca I pripraviť tak, že sa namiesto hydroxylamínu alebo soli hydroxylamínu použije chránený derivát hydroxylamínu-alebo jeho solná forma, v ktorom je hydroxylová skupina chránená vytvorením terc.-butyl-, benzyl-, alyl- alebo 2-trimetylsilyl etyléteru. Odštiepenie chrániacej skupiny hydroxyskupiny sa vykoná hydrogenolýzou v prípade benzylovej chrániacej skupiny, pri ktorej je prednostným katalyzátorom 5% paládium na sírane bárnatom, alebo - v prípade terc.-butylovej chrániacej skupiny - pôsobením silnej kyseliny, ako je kyselina trifluóroctová. Alylovú chrániacu skupinu je možné odstrániť pôsobením tributylstannihydridu a kyseliny octovej v prítomnosti chloridu bis(trifenylfosfín)paladnaného, ako katalyzátoru. 2-Trimetylsilyletylová skupina sa z éteru môže odstrániť reakciou so silnou kyselinou, ako je kyselina trifluóroctová alebo so zdrojom fluoridu, ako s éterátom fluoridu boritého.
Reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca II s hydroxylamínom alebo solou hydroxylamínu alebo chráneným derivátom hydroxylamínu alebo soíou chráneného derivátu hydroxylamínu je rovnako možné uskutočňovať v prítomnosti (benztriazol-1-yloxy)tris(dimetylamino)fosfóniumhexafluórfosfátu a bázy, ako trietylamínu, v inertnom rozpúšťadle, ako metylénchloride. Reakčná zmes sa mieša pri teplote od asi 0 do asi 50°C, prednostne pri teplote miestnosti, počas asi 1 hodiny až asi 3 dní, prednostne počas asi 1 dňa.
- 20 r*·—-r·* -r*
Zlúčeninu všeobecného vzorca II je možné na zlúčeninu všeobecného vzorca I tiež premeniť tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca II nechá reagovať s hydrochloridom O-benzylhydroxylamínu v prítomnosti (benztriazol-l-yloxy)tris(dimetylamino )fosfóniumhexafluórfosfátu a trietylamínu pri použití metylénchloridu, ako rozpúšťadla. Následné odstránenie chrániacej O-benzylovej skupiny za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca I sa vykonáva hydrogenolýzou za tlaku vodíka 0,3 MPa pri teplote miestnosti pri použití 5% paládia na sírane bárnatom, ako katalyzátore. Prednostným rozpúšťadlom je-metanol. Reakčný čas môže byť v rozmedzí od asi l hodiny do asi 2 dní a prednostne je 8 hodín.
V prednostnom rozpracovaní sa zlúčenina všeobecného vzorca II mení na zlúčeninu všeobecného vzorca I tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca II nechá 16 hodín reagovať s oxalylchloridom v metylénchloride v prítomnosti katalytického množstva DMF. Výsledný chlorid kyseliny sa pri 0“C nechá reagovať s Ν,Ο-bistrimetylsilylhydroxylamínom, vzniknutým reakciou hydrochloridu hydroxylamínu s chlórtrimetylsilánom v pyridíne pri O’C až teplote miestnosti. Produkt všeobecného vzorca I sa získa po niekolkohodinovej reakcii pri 0°C a po následnom spracovaní vodnou kyselinou, ktorým sa odstránia všetky trimetylsilylové zvyšky.
V určitých prípadoch sa venuje prednosť príprave zlúčeniny všeobecného vzorca I reakciou hydroxylamínu alebo jeho soli alebo chráneného derivátu hydroxylamínu alebo jeho soli, s aktivovaným esterom všeobecného vzorca III. Táto reakcia sa vykonáva v inertnom rozpúšťadle, ako N,N-dimetylformamide, pri teplote v rozmedzí od asi teploty miestnosti do asi 80’C, prednostne pri asi 60’C, počas asi 1 hodiny až asi 2 dní. Pokial sa použije chránený derivát hydroxylamínu alebo soli chráneného derivátu hydroxylamínu, chrániaca sku21 pina sa odstraňuje hore opísaným spôsobom. Aktivovaný ester všeobecného vzorca III sa získa tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca II nechá reagovať s (benztriazol-l-yloxy)tris(dimetylamino)fosfóniumhexafluórfosfátom a bázou, ako trietylamínom, v inertnom rozpúšťadle, ako metylénchloride. Reakčná zmes sa mieša pri teplote od asi 0 do asi 50°C, pred nostne pri teplote miestnosti, počas asi 1 hodiny až asi 3 dní, prednostne počas 1 dňa.
Intermediárna zlúčenina všeobecného vzorca II sa pripraví zmydelnením zlúčeniny všeobecného vzorca IV. Táto reakcia sa uskutočňuje v rozpúšťadle, ako vodnom etanole, s nadbytkom hydroxidu kovu, ako je hydroxid sodný alebo hydroxid lítny, pri teplote od asi 20 do asi 100’C (tzn. pri teplote miestnosti až teplote spätného toku použitého rozpúšťadla), prednostne pri asi 80*C. Reakční zmes sa zvyčajne mieša pri teplote miestnosti asi 30 minút až asi 1 týždeň, prednostne asi 16 hodín.
Zlúčenina všeobecného vzorca IV sa pripraví tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca V nechá reagovat s reaktívnym funkčným derivátom sulfónovej kyseliny (QSO2OH), ako sulfonylchloridom (QSO2C1), v prítomnosti bázy. Ako vhodné bázy je možné uviesť hydroxid sodný, trietylamín alebo diizopropyletylamín, prednostne trietylamín. Ako vhodné rozpúšťadlá prichádzajú do úvahy napríklad dimetylformamid, metylénchlorid, tetrahydrofurán, dioxán, voda alebo acetonitril, prednostne dimetylformamid. Reakčná zmes sa mieša pri teplote od asi 0 do asi 50’C, prednostne pri asi 20 až asi 25’C (tzn. teplote miestnosti), počas asi 10 minút až asi 2 dní, prednostne asi 1 deň.
Zlúčenina všeobecného vzorca V sa pripraví hydrolýzou zlúčeniny všeobecného vzorca IV. Zlúčenina všeobecného vzorca VI sa zmieša s vodnou kyselinou, prednostne v pritomI nosti organického rozpúšťadla nemiešatelného s vodou, ako etyléteru, diizopropyléteru alebo metylénchloridu. Ako príklady vhodných kyselín je možné uviesť kyselinu chlorovodíkovú a sírovou. Reakčná zmes sa mieša pri teplote od asi 0 do asi 50eC, prednostne pri asi 20 až asi 25° C (tzn. teplote miestnosti), počas asi 10 minút až asi 2 dní, prednostne asi 1 deň.
Zlúčenina všeobecného vzorca VI sa pripraví reakciou aminokyselinového derivátu všeobecného vzorca VII so zlúčeninou všeobecného vzorca VIII v prítomnosti bázy a rozpúšťadla, kde X predstavuje chlór, bróm, jód alebo toluénsulfonátovú alebo metánsulfonátovú skupinu. Ako príklady vhodných báz je možné uviesť etylénglykol, hydrid sodný, lítiumdiizopropylamid alebo nátriumhexametyldisilazid. Vhodnými rozpúšťadlami sú napríklad dimetyléter, dimetylformamid, tetrahydrofurán alebo dimetylsulfoxid. Reakčná zmes sa mieša pri teplote od asi -20 do asi 25°C, prednostne od asi o do asi 20°C (tzn. pri teplote miestnosti), počas asi 10 minút až asi 2 dní, prednostne asi 1 deň.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov VII a VIII je možné pripravovať spôsobmi známymi odborníkom v tomto odbore.
Ako príklady takých zlúčenín je možné uviesť metylglycínbenzofenónimín a etylglycínbenzofenónimín.
Farmaceutický vhodné soli kyslých zlúčenín podlá vynálezu sú soli, ktoré tieto zlúčeniny tvoria s bázami, tzn. soli s katiónmi alkalických kovov a kovov alkalických zemín, ako je sodík, lítium, draslík, vápnik, horčík, dalej tiež soli amónia, ako amónne, trimetylamóniové, dietylamóniové a tris(hydroxymetyl)metylamóniové soli.
- 23 u,.
*. r .
.....rr t<.·,
Pokial je súčasťou štruktúry zlúčenín podlá vynálezu tiež bázická skupina, ako napríklad pyridylskupina, sú tiež možné adičné soli s kyselinami, ako s minerálnymi kyselinami, organickými karboxylovými kyselinami a organickými sulfónovými kyselinami, napríklad s kyselinou chlorovodíkovou, metánsuifdnovou a maleínovou.
Schopnosť zlúčenín všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický vhodných solí (tieto látky sú v tomto opise súhrnne označované názvom zlúčeniny podlá vynálezu) inhibovať metaloproteinázy alebo cicavčí reprolyzín, a -teda účinnosť zlúčenín podlá vynálezu pri liečení chorôb, ktoré sú charakteristické uplatňovaním metaloproteinázy alebo produkciou faktoru nekrózy nádorov, je demonštrovaná v nasledujúcich in vitro skúšobných postupoch.
Biologické skúšky
Inhibícia humánnej kolagenázy (MMP-1)
Humánna rekombinantná kolagenáza sa aktivuje trypsínom. Množstvo trypsínu sa pre každú várku kolagenázy I optimalizuje, ale pri typickej reakcii sa používa pomer 5 μg trypsínu na 100 μg kolagenázy. Trypsín a kolagenáza sa inkubujú pri teplote miestnosti počas 10 minút a potom sa k inkubačnej zmesi pridá päťnásobný nadbytok (50 mg/10 mg trypsínu) sójového inhibítoru trypsínu.
Pri použití dimetylsulfoxidu sa vyrobia rezervné roztoky inhibítorov s lOmM koncentráciou a potom sa vykoná ich riedenie podlá nasledujúcej schémy:
lOmM -> 120μΜ -> 12μΜ -> 1,2μΜ -> 0,12μΜ r r t»ífjr,C£
- 24 Vždy 25 μΐ roztoku s každou koncentráciou sa potom pridá (3 replikácie) do príslušných jamiek 96-jamkovej misky microfluór. Konečná koncentrácia inhibítoru po pridaní enzýmu a substrátu je znížená v pomere 1 : 4. V jamkách D7 až D12 sú umiestnené pozitívne kontrolné vzorky (enzým, ale žiadny inhibítor) a v jamkách Dl až D6 sú umiestnené slepé pokusy (žiadny enzým, žiadny inhibítor).
Kolagenáza I sa zriedi na koncentráciu 240 ng/ml a do príslušných jamiek misky microfluor sa pridá vždy 25 ml zriedeného prípravku. Konečná koncentrácia kolagenázy pri tejto skúške je 60 ng/ml.
Substrát (DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA) NH2) sa vyrobí ako 5mM rezervný roztok dimetylsulfoxidu a potom zriedi skúškovým tlmivým roztokom na 20μΜ koncentráciu. Skúška sa zaháji prídavkom 50 ml substrátu do jamky misky microfluor, čím sa dosiahne lOmM koncová koncentrácia.
V čase 0 a potom v 20-minútových intervaloch sa odčítajú hodnoty fluorescencie (excitácia 360 nm a emisia 460 nm). Skúška sa vykonáva pri teplote miestnosti, pričom jej zvyčajné trvanie je 3 hodiny.
Ako pre slepé pokusy, tak pre pokusy zahŕňajúce vzorky s kolagenázou sa potom vynesie do grafu závislosť fluorescencie od času (údaje z troch replikácií sa spriemerujú). Na stanovenie hodnôt IC50 sa zvolí časový bod, ktorý poskytuje dobrý signál (aspoň päťnásobok v porovnaní so slepým pokusom) a ktorý sa nachádza v lineárnej časti krivky (zvyčajne okolo asi 120 minút). Hodnota v čase 0 sa používa v prípade všetkých koncentrácií všetkých zlúčenín ako referenčná hodnota, ktorá sa odčíta od údajov v čase 120 minút. Údaje sa vynášajú do grafu ako koncentrácia inhibítoru proti percentuálnemu potlačeniu (podiel fluóre·. __o·—χ.<Χ.γ.
scencie inhibítoru a fluorescencie samotnej kolagenázy vynásobený číslom 100). Hodnoty IC50 sa určia z koncentrácie inhibítoru, ktorá poskytuje signál predstavujúci 50% potlačenie.
Pokial sú uvedené hodnoty IC50 nižšie ako 0,03mM, potom sa inhibítory skúšajú v koncentráciách 0,3mM, 0,03mM a 0,003mM.
Inhibícia želatinázy (MMP-2)
Humánna rekombinantná 72kD želatináza (MMP-2, želatináza A) sa aktivuje počas 16 až 18 hodín lmM p-aminofenylmerkuryacetátom (z čerstvo pripraveného lOOmM rezervného roztoku v 0,2M hydroxide sodnom) pri 4° C za mierneho kývania.
Pri použití dimetylsulfoxidu sa vyrobia rezervné roztoky inhibítorov s 10mM koncentráciou a potom sa vykoná ich sériové riedenie skúškovým tlmivým roztokom (50mM Tris, pH 7,5, 200mM chlorid sodný, 5mM chlorid vápenatý, 20μΜ chlorid zinočnatý a 0,02% (objemovo) Brij-35) podlá nasledujúcej schémy:
lOmM -> 120μΜ -> 12μΜ -> 1,2μΜ -> 0,12μΜ
Pokial je to nutné, ďalšie riedenia sa vykonajú podlá rovnakej schémy. Každá skúška sa vykoná minimálne s štyrmi koncentráciami inhibítoru pre každú zlúčeninu.
Vždy 25 μΐ roztoku s každou koncentráciou sa potom pridá (trojmo) do príslušných jamiek s gulatým dnom 96-jamkovej čiernej misky microfluor. Skúška sa vykonáva pri konečnom objeme 100 μΐ a konečné koncentrácie inhibítoru sú výsledkom ďalšieho riedenia v pomere 1 : 4 (tzn. 30μΜ, 3μΜ, 0,3μΜ a 0,03μΜ atď.). V trojitom uskutočnení sa tiež pripravia slepé pokusy (žiadny enzým, žiadny inhibítor) a pozitívne kontrolné vzorky (enzým, ale žiadny inhibítor).
Aktivovaný enzým so skúškovým tlmivým roztokom sa zriedi na koncentráciu 100 ng/ml a do príslušných jamiek misky sa pridá vždy 25 μΐ zriedeného prípravku. Konečná koncentrácia enzýmu pri tejto skúške je 25 ng/ml (0,34nM).
Substrát (Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2) sa vyrobí ako 5mM rezervný roztok v dimetylsulfoxide a potom zriedi skúškovým tlmivým roztokom na 20μΜ koncentráciu. Skúška sa zaháji prídavkom 50 μΐ zriedeného substrátu, čím sa dosiahne ΙΟμΜ koncová koncentrácia substrátu. V čase 0 a potom v 15-minútových intervaloch sa odčítajú hodnoty fluorescencie (excitácia 320 nm a emisia 390 nm). Skúška sa vykonáva pri teplote miestnosti pri použití zariadenia PerSeptive Biosystems CytoFluor Multi-Well Plate Reader s prírastkom 90 jednotiek.
Ako pre slepé pokusy, tak pre pokusy zahŕňajúce vzorky s enzýmom sa potom vynesie do grafu závislosť priemernej fluorescencie od času. Na stanovenie hodnôt IC5q sa zvolí časný časový bod, ktorý sa nachádza v lineárnej časti krivky. Hodnota v čase 0 v prípade všetkých koncentrácií všetkých zlúčenín sa odčíta od údajov v neskoršom čase. Získané údaje sa potom vyjadria ako percento enzymatickej kontroly (podiel fluorescencie inhibítoru a fluorescencie pozitívnej enzymatickej kontroly vynásobený číslom 100). Údaje sa vynesú do grafu ako koncentrácie inhibítoru proti percentu enzymatickej kontroly. Hodnoty IC^q sú definované ako koncentrácia inhibítoru, ktorá poskytuje signál predstavujúci 50 % pozitívnej enzymatickej kontroly.
.t:
Inhibícia aktivity stromelyzínu (MMP-3)
Éudský rekombinantný stromelyzín (MMP-3, stromelyzín-l) sa aktivuje 2mM ΑΡΜΑ (p-aminofenylmerkuriacetátom) (z čerstvo pripraveného lOOmM rezervného roztoku v 0,2M hydroxide sodnom) počas 20 až 22 hodín pri 30“C.
Pri použití dimetylsulfoxidu sa vyrobia rezervné roztoky inhibítorov s lOmM koncentráciou a potom sa vykoná ich sériové riedenie skúškovým tlmivým roztokom (50mM Tris, pH 7,5, 150mM chlorid sodný, lOmM chlorid vápenatý a 0,05% (objemovo) Brij-35) podía nasledujúcej schémy:
lOmM -> 120μΜ -> 12μΜ -> 1,2μΜ -> 0,12μΜ
Pokial je to nutné, ďalšie riedenia sa uskutočnia podlá rovnakej schémy. Každá skúška sa vykonáva minimálne s štyrmi koncentráciami inhibítoru pre každú zlúčeninu.
Vždy 25 μΐ roztoku s každou koncentráciou sa potom pridá (trojmo) do príslušných jamiek s gulatým dnom 96-jamkovéj čiernej misky microfluor. Skúška sa vykonáva pri konečnom objemu 100 μΐ a konečné koncentrácie inhibítoru sú výsledkom ďalšieho riedenia v pomere 1 : 4 (tzn. 30μΜ, 3μΜ, 0,3μΜ a 0,03μΜ atď.). V trojitom uskutočnení sa tiež pripravia slepé pokusy (žiadny enzým, žiadny inhibítor) a pozitívne kontrolné vzorky (enzým, ale žiadny inhibítor).
Aktivovaný enzým so skúškovým tlmivým roztokom sa nariedi na koncentráciu 200 ng/ml a do príslušných jamiek misky sa pridá vždy 25 μΐ zriedeného prípravku. Konečná koncentrácia enzýmu pri tejto skúške je 50 ng/ml (0,875nM).
Substrát (Mca-Arg-Pro-Lys-Pro-Val-Glu-Nva-Trp-ArgLys(Dnp)-NH2) sa vyrobí ako lOmM rezervný roztok v dimetylsulfoxide a potom zriedi skúškovým tlmivým roztokom na 6μΜ koncentráciu. Skúška sa zaháji prídavkom 50 μΐ zriedeného substrátu, čím sa dosiahne 3μΜ konečná koncentrácia substrátu. V čase 0 a potom v 15-minútových intervaloch sa odčítajú hodnoty fluorescencie (excitácia 320 nm a emisia 390 nm). Skúška sa vykonáva pri teplote miestnosti pri použití zariadenia PerSeptive Biosystems CytoFluor Multi-Well Plate Reader s prírastkom 90 jednotiek.
Ako pre slepé pokusy, tak pre pokusy zahŕňajúce vzorky s enzýmom sa potom vynesie do grafu závislosť priemernej fluorescencie od času. Na stanovenie hodnôt IC50 sa zvolí časný časový bod, ktorý sa nachádza v lineárnej časti krivky. Hodnota v čase 0 v prípade všetkých koncentrácií všetkých zlúčenín sa odčíta od údajov v neskoršom čase. Získané údaje sa potom vyjadria ako percento enzymatickej kontroly (podiel fluorescencie inhibítoru a fluorescencie pozitívnej enzymatickej kontroly vynásobený číslom 100). Údaje sa vynesú do grafu ako koncentrácie inhibítoru proti percentu enzymatickej kontroly. Hodnoty IC50 sú definované ako koncentrácia inhibítoru, ktorá poskytuje signál predstavujúci 50 % pozitívnej enzymatickej kontroly.
Inhibícia MMP-13
Ľudský rekombinantný MMP-13 sa aktivuje 2mM ΑΡΜΑ (p-aminofenylmerkuriacetátom) počas 2 hodín pri 37’C a potom sa zriedi skúškovým tlmivým roztokom (50mM Tris, pH 7,5, 200mM chlorid sodný, 5mM chlorid vápenatý, 20μΜ chlorid zinočnatý, 0,02% (objemovo) Brij-35) na koncentráciu 240 ng/ml. Do každej jamky v 96-jamkovej miske microfluor sa pridá 25 μΐ zriedeného enzýmu. V jamke sa pri skúške enzým ešte zriedi v pomere 1 : 4 prídavkom inhibítoru a substrátu, takže jeho konečná koncentrácia pri skúške je 60 ng/ml.
- 29 Vyrobia sa dimetylsulfoxidové rezervné roztoky inhi bítorov s koncentráciou lOmM, ktoré sa potom zriedia skúškovým tlmivým roztokom pri použití systému riedenia inhibítoru ktorý je uvedený v opise skúšky inhibície ludskej kolagenázy 1 (MMP-1). Do jamiek misky microfluor sa pridá vždy 25 μΐ roztoku s každou koncentráciou (trojmo). Konečná koncentrácia pri skúške je 30mM, 3mmM, 0,3mmM a 0,03mraM.
Substrát (Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)NH2) sa spracuje tak, ako pri skúške inhibície ludskej kolagenázy 1 (MMP-1) a do každej jamky sa pridá vždy 50-μΐ vzniknutého roztoku, čím sa dosiahne koncová skúšková koncentrácia ΙΟμΜ. Fluorescencia (excitácia 360 nm, emisia 450 nm) sa odčíta v čase 0 a potom každých 5 minút počas 1 hodiny.
Pozitívne kontrolné vzorky obsahujú enzým a substrát bez inhibítoru, zatial čo slepé vzorky obsahujú samotný substrát.
Hodnoty IC^q sa stanovia rovnakým spôsobom ako pri skúške inhibície ludskej kolagenázy 1 (MMP-1). Pokial sú uvedené hodnoty IC5Q nižšie ako 0,03mM, potom sa inhibítory skúšajú v konečných koncentráciách 0,3mM, 0,03mmM, 0,003mmM a 0,0003mM.
Inhibícia produkcie TNF
Schopnosť zlúčenín podlá vynálezu a ich farmaceutický vhodných solí inhibovať produkciu TNF, a teda ich použitelnosť na liečbu chorôb, pri ktorých dochádza k produkcii TNF, je demonštrovaná nasledujúcou skúškou in vitro.
Z anti-koagulovanej ludskej krve sa izolujú ľudské jednojadrové bunky pri použití jednostupňového separačného postupu Ficoll-hypaque. Jednojadrové bunky sa trikrát premyjú v Hanksovom vyváženom soínom roztoku (HBSS) s dvojmocnýrai katiónmi a resuspendujú na hustotu 2 x 106/ml v HBSS s obsahom 1 % BSA. Diferenciálne počty stanovené pri použití analy zátoru Abbott Celí Dyn 3500 ukazujú, že v týchto prípravkoch monocyty tvoria 17 až 24 % celkového počtu buniek.
Do 96-jamkových misiek s plochým dnom (Costar) sa umiestni vždy 180 μΐ vzniknutej suspenzie buniek. Prídavkom skúšanej zlúčeniny a LPS (koncová koncentrácia 100 ng/ml) sa objem v každej jamke upraví na hodnotu 200 μΐ. Skúšky sa za všetkých podmienok vykonávajú s tromi replikáciami. Po štyrhodinovej inkubácii pri 37C v inkubátore so zvlhčenou atmosférou obsahujúcej oxid uhličitý sa misky vyberú a vykoná sa centrifugácia (10 minút pri asi 250 x g). Supernatanty sa oddelia a analyzujú na TNF-α pri použití súpravy R&D ELISA.
Inhibícia produkcie rozpustného TNF-a
Schopnosť zlúčenín alebo ich farmaceutický vhodných solí inhibovať celulárne uvolňovanie TNF-α, a teda ich použitelnosť na liečenie chorôb, na ktorých sa podiela disregulácia rozpustného TNF-α, je demonštrovaná nasledujúcou skúškou in vitro.
Spôsob hodnotenia aktivity rekombinantného enzýmu konvertujúceho TNF-a
Expresia rekombinantného TACE
DNA fragment kódujúci signálnu sekvenciu, preprodoménu, prodoménu a katalytickú doménu TACE (aminokyseliny až 473) je možné amplifikovať polymerázou katalyzovanou reťazovou reakciou pri použití knižnice cDNA ludských plúc ako templátu. Amplifikovaný fragment sa potom klonuje do vektoru pFastBac. DNA sekvencia inzertu sa potvrdí pre obidva reťazce. Bacmid pripravený pri použití pFastBac v E. coli DHlOBac sa transfekuje do hmyzích buniek SF9. Vírusové častice sa potom amplifikujú do štádia Pl, P2, P3. P3 vírusom sa infikujú ako bunky Sf9, tak hmyzie bunky High Five. Infikované bunky sa nechajú rásť 48 hodín pri 27C. Médium sa zhromaždí a použije sa na skúšky a ďalšiu purifikáciu.
Príprava substrátu so zhasnutou fluorescenciou
Pripraví sa model peptidového substrátu TNF-=-a (Ly-LeucínAlanínGlutamínAlanínValínArginínSerín-SerínLyzín(CTMR)-Arginín, kde Ly = žlť Lucifer a CTMR = karboxytetrametylrodamín, a koncentrácia sa stanoví podía absorbancie pri 560 nm (E560, 60 000 M-1CM-1) spôsobom opísaným v Geoghegan, KF, Improved method for converting an unmodified peptid to an energy-transfer substráte for a proteinase, Bioconjugate Chem. 7, 385 až 391 (1995). Tento peptid obsahuje štépné miesto na pro-TNF, ktoré sa in vivo štiepi enzýmom TACE.
Expresia rekombinantného TACE
DNA fragment kódujúci signálnu sekvenciu, preprodoménu, prodoménu a katalytickú doménu TACE (aminokyseliny 1 až 473) sa amplifikuje polymerázou katalyzovanou reťazovou reakciou pri použití cDNA knižnice íudských píúc ako templátu. Amplifikovaný fragment sa klonuje do vektoru pFastBac. DNA sekvencia inzertu sa potvrdí pre obidva reťazce. Bacmid pripravený pri použití pFastBac v E. coli DHlOBac sa transfekuje do hmyzích buniek SF9. Vírusové častice sa potom amplifikujú do štádia Pl, P2, P3. P3 vírusom sa infikujú ako bunky Sf9, tak hmyzie bunky High Five. Infikované bunky sa nechajú rásť 48 hodín pri 27°C. Médium sa zhromaždí a použije sa na skúšky a ďalšiu purifikáciu.
Enzymatická reakcia
Reakcia sa vykonáva na 96-jamkových miskách (Dynatech), z ktorých každá obsahuje 70 μΐ tlmivého roztoku (25mM Hepes-HCl, pH 7,5 a 20μΜ chlorid zinočnatý), 10 μΐ ΙΟΟμΜ substrátu so zhasnutou fluorescenciou, 10 μΐ 5% roztoku skúšanej zlúčeniny v dimetylsulfoxide a enzým r-TACE v množstve, ktoré vyvolá 50% štiepenie počas 60 minút, pri celkovom objeme 100 μΐ. Špecifickosť enzýmového štiepenia v mieste amidovej väzby medzi alanínom a valínom sa potvrdí pomocou HPLC a hmotnostnéj spektrometrie. Počiatočná hodnota štiepenia sa monitoruje meraním zvýšenia fluorescencie pri 530 nm (excitácia pri 409 nm) počas 30 minút. Pri skúške sa sleduje 1) pozadie fluorescencie substrátu, 2) fluorescencia úplne rozštiepeného substrátu a 3) zhášanie alebo narastanie fluorescencie roztoku obsahujúceho skúšanú zlúčeninu.
Údaje sa analyzujú nasledujúcim postupom. Hodnoty kontrolných reakčných zmesí, ktoré neobsahujú skúšanú zlúčeninu, sa spriemerujú, čím sa stanoví 100% hodnota. Hodnota reakcie v prítomnosti skúšanej zlúčeniny sa porovná s hodnotou bez prítomnosti zlúčeniny a tento podiel sa zaznamená do tabuíky ako percento kontroly bez skúšanej zlúčeniny. Výsledky sa vynesú do grafu ako % kontroly proti logaritmu koncentrácie zlúčeniny a stanoví sa polovina maxima alebo hodnota IC50.
Všetky zlúčeniny podía vynálezu vykazujú hodnotu
ICjjq menej ako ΙμΜ, prednostne menej ako 50nM. Najvýhodnejšie zlúčeniny podía vynálezu sú aspoň stokrát menej účinné proti r-MMP-l ako pri hore uvedenom TACE stanovení.
Skúška na ludských monocytoch
Z anti-koagulovanej ludskej krve sa izolujú ludské jednojadrové bunky pri použití jednostupňového separačného postupu Ficoll-hypaque. Jednojadrové bunky sa trikrát premyjú v Hanksovom vyváženom solnom roztoku (HBSS) s dvojmocnými katiónmi a resuspendujú na hustotu 2 x io6/ml v HBSS s obsahom 1 % BSA. Diferenciálne počty stanovené pri použití analyzátoru Abbott Celí Dyn 3500 ukazujú, že v týchto prípravkoch monocyty tvoria 17 až 24 % celkového počtu buniek.
Do 96-jamkových misiek s plochým dnom (Costar) sa umiestni vždy 180 μΐ vzniknutej suspenzie buniek. Prídavkom skúšanej zlúčeniny a LPS (koncová koncentrácia 100 ng/ml) sa objem v každej jamke upraví na hodnotu 200 μΐ. Skúšky sa za všetkých podmienok vykonávajú a tromi replikáciarai. Po štyrhodinovej inkubácii pri 37°C v inkubátore so zvlhčenou atmosférou obsahujúcou oxid uhličitý sa misky vyberú a vykoná sa centrifugácia (10 minút pri asi 250 x g). Supernatanty sa oddelia a analyzujú na TNF-α pri použití súpravy R&D ELISA.
Agrekanázová skúška
Primárne chondrocyty ošípaných sa izolujú z chrupky kĺbu postupným štiepením trypsínom a kolagenázou a ďalej štiepia kolagenázou cez noc. 2 x 105 buniek sa navzorkuje do každej jamky 48-jamkové j misky s 5 μΟί/πιΙ 35s (1000 Ci/mmol) síry v type I kolagénom potiahnutých misiek. Bunky sa udržujú asi 1 týždeň pri 37’C pod atmosférou 5% oxidu uhličitého, aby došlo k začleneniu značky do proteoglykánovej matrice.
V noci pred zahájením skúšky sa monovrstvy chondrocytov premyjú dvakrát v DMEM/1% PSF/G a cez noc inkubujú v čerstvom DMEM/1% FBS.
Nasledujúce ráno sa chondrocyty premyjú jednou DMEM/1% PSF/G, posledný premývací kúpe! sa ponechá na miskách v inkubátore a medzitým sa pripravia zriedené roztoky skúšaného liečiva.
Médiá a zriedené roztoky sa pripravia spôsobom uvedeným v nasledujúcej tabulke:
Kontrolné médium samotné DMEM (kontrolné médium)
IL-1 médium DMEM+IL-1 (5 ng/ml)
Zriedené roztoky liečiva Pripraví sa rezervný roztok každej zlúčeniny v DMSO s koncentráciou lOmM.
Pripraví sa ΙΟΟμΜ rezervný roztok každej zlúčeniny v DMEM na 96-jamkovej miske.
Roztoky sa cez noc skladujú v mrazničke.
Nasledujúci deň sa vykonajú sériové riedenia v DMEM s IL-1 na koncentráciu 5μΜ, 500nM a 50nM.
Posledný kúpe! sa z jamiek odsaje a 50 μΐ zriedeného roztoku zlúčeniny pripraveného hore opísaným spôsobom sa pridá k 450 μΐ IL-1 média v príslušných jamkách 48jamkovej misky.
Konečné koncentrácie zlúčeniny sú 500nM, 50nM a 5nM.
Všetky vzorky sa pripravujú trojmo s jedinou kontrolnou vzorkou a IL-1 vzorkou na každej miske.
......- — 5-·——4 e r r
Misky sa označia a použije sa iba 24 vnútorných jamiek. Na jednej z misiek sa niekolko stĺpcov pripraví ako IL-l (bez liečiva) a kontrolný (žiadny IL-1, žiadne liečivo) Pri týchto kontrolných stĺpcoch sa periodicky sleduje počet impulzov, aby sa monitorovalo uvolňovanie 35S-proteoglykánu. Do jamiek sa pridá kontrolné médium a IL-1 médium (450 μΐ) a potom zlúčenina (50 μΐ), čím sa zaháji skúška. Misky sa inkubujú pri 37’C v atmosfére 5% oxidu uhličitého.
Pri asi 40 až 50% uvolnení (ked počet impulzov za minútu IL-1 média predstavuje 4 až 5x násobok kontrolného média), podlá kvapalinovej scintilácie (LSC) vzoriek média, sa skúška ukončí (9 až 12 hodín). Z všetkých jamiek sa odstráni médium a umiestni sa do scintilačných trubíc. Po pridaní scintilátu sa získajú hodnoty rádioaktívnych impulzov (LSC). Do každej misky sa pridá 500 μΐ papaínového štepiaceho tlmivého roztoku (0,2M Tris, pH 7,0, 5mM EDTA, 5mM DDT a 1 mg/ml papaínu, aby sa solubilizovali bunkové vrstvy. Misky s štepiacim roztokom sa inkubujú cez noc pri 60’C. Nasledujúci deň sa z misiek odstráni bunková vrstva a bunky sa umiestnia do scintilačných trubíc. Pridá sa scintilát a stanoví sa počet impulzov vzoriek (LSC).
Stanoví sa percentuálny podiel uvolneného izotopu z celkového množstva prítomného v každej jamke. Vyrátajú sa priemerné hodnoty pre trojice vzoriek a odčíta sa kontrolné pozadie. Stanoví sa percento inhibície pri zlúčenine, pričom sa za základ považujú vzorky IL-1 ako 0% inhibícia (100% celkovo nameranej hodnoty).
Na podávanie človeku za účelom inhibície matričných metaloproteináz alebo produkcie faktoru nekrózy nádorov (TNF) sa môžu použit rôzne konvenčné spôsoby, ako napríklad orálne, parenterálne a topické podávanie. Zvyčajne sa bude účinná zlúčenina podávať orálne alebo parenterálne v dávke v rozmedzí od asi 0,1 do asi 25 mg/kg telesnej hmotnosti liečebného subjektu za deň, pričom prednostná denná dávka bude ležať približne v rozmedzí od 0,3 do 5 mg/kg. V závislosti od stavu liečeného subjektu bude nutne dochádzať k určitým variáciám dávkovania. Vhodnú dávku pre individuálneho pacienta stanoví v každom prípade ošetrujúci lekár.
Zlúčeniny podlá vynálezu je možné podávať v podobe širokej palety rôznych dávkovacích foriem, v ktorých budú terapeuticky účinné zlúčeniny podlá vynálezu prítomné v koncentrácii v rozmedzí od asi 5,0 do asi 70 % hmotnostných.
Na orálne podávanie je možné použiť tablety obsahujúce rôzne excipienty, ako je mikrokryštalická celulóza, citrát sodný, uhličitan vápenatý, dikalciumfosfát a glycín spolu s rôznymi napúčavými látkami, ako je škrob (prednostne kukuričný, zemiakový alebo tapiokový škrob), kyselina algínová a určité komplexné kremičitany a tiež granulačnými spojivami, ako je polyvinylpyrolidón, sacharóza, želatína a živica. Často sú na tabletovanie tiež velmi užitočné lubrikačné činidlá, ako je stearan horečnatý, laurylsulfát sodný a mastenec. Pevné zmesi podobného typu je tiež možné použiť ako náplne pre želatínové kapsuly; ako prednostné látky je v tejto súvislosti možné uviesť tiež laktózu a vysokomolekulárne polyetylénglykoly. Ked sa majú na orálne podávanie použiť vodné suspenzie a/alebo elixíry, mieša sa účinná prísada s rôznymi sladidlami alebo látkami zlepšujúcimi chuť, pigmentmi alebo farbivami a ked je to potrebné, emulgátormi a/alebo suspenznými činidlami, ako tiež s takými riedidlami, ako je voda, etanol, propylénglykol, glycerol a ich rôzne zmesi. V prípade podávania zvieratám sú tieto látky s výhodou zahrnuté do krmív pre zvieratá alebo pitnej vody v koncentrácii 5 až 5000 ppm, prednostne 25 až 500 ppm.
Na parenterálne podávanie, napr. intramuskulárne, intraperitoneálne, subkutánne a intravenózne podávanie, sa zvyčajne používajú sterilné injekčné roztoky účinných prísad. Pri tom sa môžu použiť roztoky terapeuticky účinnej zlúčeniny podlá vynálezu budt v sezamovom alebo arašídovom oleji alebo tiež vo vodnom propylénglykole. Hodnota pH vodných roztokov by mala byť, pokial je to potrebné, vhodným spôsobom nastavená a tlmená, prednostne na hodnotu vyššiu ako 8 a kvapalné riedidlo by malo byť najskôr izotonizované. Také vodné roztoky sa hodia na podávanie vo forme intravenóznych injekcií. Olejové roztoky sa hodia na intraartikulárne, intramuskulárne a subkutánne injekčné podávanie. Všetky tieto roztoky sa vyrábajú za sterilných podmienok v súlade so štandardnými farmaceutickými technológiami, ktoré sú odborníkom v tomto odbore dobre známe. V prípade podávania zvieratám, môžu byť tieto zlúčeniny podávané intra muskulárne alebo subkutánne, pričom úroveň dennej dávky leží v rozmedzí od asi 0,1 do asi 50 mg/kg, výhodne od 0,2 do 10 mg/kg, a je možné ju podávať vo forme jedinej alebo až troch čiastkových dávok.
Na topické okulárne podávanie, priamou aplikáciou do postihnutého oka, je možné používať také formulácie, ako sú oční kvapky, aerosóly, gély alebo masti. Účinnú zlúčeninu je tiež možné začleniť do kolagénu alebo do polymérov alebo kopolymérov 2-hydroxyetylmetakrylátu alebo iných hydrofilných polymérnych látok. Tieto látky je tiež možné aplikovať ako kontaktné šošovky alebo pri použití očných inzertov alebo formulácií určených na podávanie do spojivkového vaku.
Na intraorbitálne podávanie sa zvyčajne používajú sterilné injekčné roztoky účinných prísad. Pri tom sa môžu použiť roztoky terapeuticky účinnej zlúčeniny podlá vynálezu vo vodnom roztoku alebo suspenzii (s velkosťou
- 38 častíc menej ako 10 μιη). Hodnota pH vodných roztokov by mala byť, pokial je to potrebné, vhodným spôsobom nastavená a tlmená, prednostne na hodnotu pH 5 až 8 a kvapalné riedidlo by malo byt najskôr izotonizované. Na zvýšenie viskozity alebo na dosiahnutie trvalého uvolňovania je možné pridať malé množstvá polymérov (ako sú polyméry celulózy, Dextran, polyetylénglykol alebo kyselina algínová). Tieto roztoky sú vhodné na intraorbitálne injekčné podávanie. Všetky tieto roztoky sa vyrábajú za sterilných podmienok v súlade so štandardnými farmaceutickými technológiami, ktoré sú odborníkom v tomto odbore dobre známe. V prípade podávania zvieratám, môžu byť tieto zlúčeniny podávané intraorbitálne, pričom úroveň dennej dávky leží v rozmedzí od asi 0,1 do asi 50 mg/kg, výhodne od 0,2 do 10 mg/kg, a je možné ju podávať vo forme jedinej alebo až troch čiastkových dávok.
Účinné zlúčeniny podlá vynálezu je tiež možné spracovávať do formy rektálnych kompozícií, ako čapíkov alebo retenčných črevových nálevov. Čapíky obsahujú zvyčajne bázy, ako je kakaové maslo alebo iné glyceridy.
V prípade intranazálneho alebo inhalačného podávania sa účinné zlúčeniny podlá vynálezu účelne dodávajú vo forme roztoku alebo suspenzie, ktorá sa uvolňuje z nádobky s rozprašovacou pumpičkou ovládanou pacientom, alebo vo forme aerosólu, ktorý sa uvolňuje z tlakovky alebo rozprašovača, pri použití vhodných hnacích plynov, napríklad dichlórdif luórmetánu, trichlórfluórmetánu, dichlórtetrafluóretánu, oxidu uhličitého alebo iného vhodného plynu. Pri tlakovanom aerosóle je možné dávkovaciu jednotku stanoviť vopred pri použití ventilu, ktorý uvolňuje odmerané množstvo. Tlakovky alebo rozprašovače môžu obsahovať roztok alebo suspenziu účinnej zlúčeniny. Takisto je možné pripravovať tobolky alebo patróny (vyrobené napríklad z želatíny) pre ·ι· ί .·>ΐ?.·^*γ5ί·^ inhalátory a insuflátory, ktoré obsahujú práškovú zmes zlúčeniny podía vynálezu a vhodnej práškovej bázy, ako je laktóza alebo škrob.
Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladech uskutočnenia. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohlade neobmedzujú.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Hydroxyamid 4-[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonylamino]tetrahydropyrán-4-karboxylovej kyseliny (A) Etylester 4-(N-(difenylmetylen)amino]tetrahydropyrán-4-karboxylovej kyseliny
K suspenzii hydridu sodného (6,56 g, 0,164 mol) v etylénglykoldimetylétere (150 ml) sa pri 0°C kvapkacím lievikom pridá roztok etylesteru N-(difenylmetylen)glycínu (20,60 g, 0,07398 mol) v etylénglykoldimetylétere (50 ml).
K vzniknutému roztoku sa po 10ml dávkach počas asi 5 minút pridá roztok 2-brómetyléteru (23,21 g, 0,090 mol) v etylénglykoldimetylétere (50 ml). Ľadový kúpe! sa odstaví a reakčná zmes sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom zriedi dietyléterom. Dietyléterová zmes sa premyje vodou. Vodná vrstva sa extrahuje dietyléterom. Spojené organické extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú. Získa sa kalný žltý olej (28,692 g). Tento zvyšok sa chromatografuje na silikagéli najskôr pri použití 4 litrov 5% etylacetátu v hexáne a potom 4 litrov 10% etylacetátu v hexáne, ako elučného činidla. Získa sa etylester 4-[N-(difenylmetylén)amino]P p c p ·
P P
- 40 tetrahydropyrán-4-karboxylovej kyseliny vo forme číreho žltého oleja (16,114 g, 64 %).
1H NMR (CDC13): δ 7,58 (d, 2H), 7,36 (m, 4H), 7,28 (t, 2H), 7,08 (m, 2H), 3,99 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,66 (q, 2H),
2,10 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 1,08 (t, 3H). MS (chemická ionizácia za atmosférického tlaku, APCI): 338 (M++l).
(B) Etylester 4-aminotetrahydropyrán-4-karboxylovej kyseliny
K roztoku etylesteru 4-[N-(difenylmetylen)amino]tetrahydropyrán-4-karboxylovej kyseliny (16,0 g, 0,047 mol) v dietylétere (120 ml) sa pridá IM vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej (100 ml). Výsledná zmes sa 16 hodín intenzívne mieša pri teplote miestnosti. Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa premyje dietyléterom. Vodná vrstva sa zriedeným vodným roztokom hydroxidu amónneho zalkalizuje na pH 10 a extrahuje dichlórmetánom. Organický extrakt sa vysuší síranom sodným a skoncentruje. Získa sa etylester 4-aminotetrahydropyrán-4-karboxylovej kyseliny (7,128 g, 71,7 %) vo forme oleja.
1H NMR (CDC13): δ 4,15 (q, 2H), 3,82 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 2,07 (m, 2H), 1,60 (s, 2H), 1,44 (m, 2H), 1,24 (t, 3H). 13C NMR (CDC13): δ 176,48, 63,70, 61,09, 54,78, 35,05, 14,15.
MS (APCI): 210 (M++l).
(C) Etylester 4-[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonylamino]tetrahydropyrán-4-karboxylovej kyseliny
K roztoku etylesteru 4-aminotetrahydropyrán-4-karboxylovej kyseliny (7,00 g, 0,0404 mol) v N,N-dimetylformamide (40 ml) sa pridá trietylamín (5,94 ml, 0,043 mol). K vzniknutej zmesi sa po častiach pridá pevný 4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonylchlorid (12,165 g, 0,0424 mol). Výsledná zmes sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti a pri zníženom tlaku sa z nej odstráni väčšina rozpúšťadla.
ŕ r
- 41 Zvyšok sa rozdelí medzi nasýtený hydrogénuhličitan sodný a dichlórmetán. Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného a vysušia síranom sodným a pri zníženom tlaku sa z nich odparí rozpúšťadlo. Získa sa surový etylester 4[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonylamino]tetrahydropyrán-4-karboxylovej kyseliny vo forme jantárovo zafarbeného oleja (21,05 g). Rýchlou chromatografiou na silikagéli pri použití 25% etylacetátu v hexáne a potom 50% etylacetátu v hexáne sa získa etylester 4—[4—(4-fluórfenoxy)benzénsulfonylamino]tetrahydropyrán-4-karboxylovej kyseliny vo forme špinavo_ bielej pevnej látky (12,15 g, 71 %) s teplotou topenia 116 až 117’C.
1H NMR (CDC13): δ 7,79 (d, 2H), 7,09 (t, 2H), 7,02 (m, 2H), 6,97 (d, 2H), 5,10 (s, 1H), 4,01 (q, 2H), 3,60 (m, 4H), 2,08 (m, 2H), 1,84 (brd, 2H), 1,23 (t, 3H). MS (APCI): 424 (M++l) (D) 4-[4-(4-Fluórfenoxy)benzénsulfonylamino]tetrahydropyrán-4-karboxylová kyselina
Spôsob A
Roztok etylesteru 4-[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonylamino]tetrahydropyrán-4-karboxylovej kyseliny (12,1 g, 0,0286 mol) v tetrahydrofuráne (190 ml) sa zmieša s 3M vodným roztokom hydroxidu sodného (95 ml, 0,286 mol). Vzniknutá zmes sa 4 dni mieša pri teplote miestnosti, potom sa z nej pri zníženom tlaku odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozdelí medzi vodu a dietyléter. Vodná vrstva sa premyje dietyléterom, 3M vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej okyslí na pH 1 a extrahuje dichlórmetánom. Organický extrakt sa premyje vodou, vysuší síranom sodným a skoncentruje. Získa sa 4-[4—(4-fluórfenoxy)benzénsulfonylamino]tetrahydropyrán-4-karboxylová kyselina (11,241 g, 99 %) vo forme žltastej pevnej peny.
Spôsob B
Roztok etylesteru 4-[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonylamino]tetrahydropyrán-4-karboxylovej kyseliny (34,19 g, 0,807 mol) v etanole (330 ml) sa zmieša s 3M vodným roztokom hydroxidu sodného (330 ml, 0,990 mol). Výsledná zmes sa cez noc zahrieva k spätnému toku, potom sa z nej pri zníženom tlaku odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozdelí medzi vodu a dietyléter. Vodná vrstva sa premyje dietyléterom, 3M vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej okyslí na pH 1 a extrahuje etylacetátom. Organický extrakt sa premyje vodou, vysuší síranom sodným a skoncentruje. Získa sa 4-[4-(4-fluórfenoxy) benzénsulfonylamino]tetrahydropyrán-4-karboxylová kyselina (31,26 g, 98 %) vo forme bielej kryštalickej pevnej látky.
1H NMR (CDC13): δ 7,73 (d, 2H, 7,03 (t, 2H), 6,96 (m, 2H), 6,91 (d, 2H), 3,56 (m, 2H), 3,43 (brm, 3H), 2,01 (m, 2H), 1,80 (brd, 2H). MS (APCI): 394 (M+-l) (-ión).
(E) N-Benzyloxyamid 4-[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonylamino] tetrahydropyrán-4-karboxylovej kyseliny
Diizopropyletylamín (3,89 g, 0,030 mol) a (benzotriazol-l-yloxy)tris(dimetylamino)fosfóniumhexafluórfosfát (13,27 g, 0,030 mol) sa postupne pridá k roztoku 4-[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonylamino]tetrahydropyrán-4-karboxylové j kyseliny (11,22 g, 0,028 mol) v bezvodom N,N-dimetylformamide (140 ml). Výsledný roztok sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti a pridá sa k nemu dfalší diizopropyletylamín (4,0 ml, 0,051 mol) a hydrochlorid O-benzylhydroxylamínu (5,46 g, 0,034 mol). Výsledná zmes sa 18 hodín mieša pri 60’C a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa zmieša s 0,5M vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje etylacetátom. Organický extrakt sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodou a vodným roztokom e e ŕ p r r ŕ r f I chloridu sodného. Výsledný roztok sa vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje na štvrtinu pôvodného objemu. Po pridaní rovnakého objemu hexánu sa vyzráža N-benzyloxyamid 4-[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonylamino]tetrahydropyrán-4-karboxylovej kyseliny (11,595 g, 81,6 %) vo forme bielej kryštalickej pevnej látky s teplotou topenia 175 až 176eC.
1H NMR (CDClj): δ 7,76 (d, 2H), 7,35 (m, 5H), 7,05 (t, 2H), 6,96 (m, 4H), 5,38 (brs, 1H), 4,86 (s, 2H), 3,57 (m, 2H), 3,44 (m, 2H), 2,01 (m, 2H), 1,77 (brd, 2H), 1,54 (brs, 1H). MS (APCI): 501 (M++l).
(F) Hydroxyamid 4-[4-(4-fluórfenoxyJbenzénsulfonylamino]tetrahydropyrán-4-karboxylovej kyseliny
Spôsob A
Roztok N-benzyloxyamidu 4-[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonylamino]tetrahydropyrán-4-karboxylovej kyseliny (11,28 g, 0,0225 mol) v etylacetáte (600 ml) sa zmieša s 5% paládiom na sírane bárnatom (5,0 g) a 18 hodín hydrogenuje v Parrovom trepanom zariadení za tlaku 0,3 MPa. Reakčná zmes sa prefiltruje cez nylon (velkosť pórov 0,45 mm), aby sa odstránil katalyzátor a filtračná vrstva sa opláchne metanolom. Filtráty a oplachovacia kvapalina sa spoja a odparia. Zvyšok sa vyberie do horúceho metanolu. Po ochladení sa získa surový hydroxyamid 4-[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonylamino]tetrahydropyrán-4-karboxylovej kyseliny (5,941 g, 64 %, s teplotou topenia 176 až 177°C) vo forme kryštalickej bielej pevnej látky. Matečný lúh sa odparí a zvyšok sa nechá vykryštalizovať z 50% metanolu v dichlórmetáne. Získa sa ďalší hydroxyamid 4-[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonylamino]tetrahydropyrán-4-karboxylovej kyseliny (0,660 g, s teplotou topenia 184 až 185°C) vo forme bielych ihličiek. Matečný lúh sa znova odparí a zvyšok sa nechá vykryštalizovať zo zmesi metanolu a dichlórmetánu, čím sa získa ďalší produkt (1,861 g) s teplotou topenia 176 až 177’C, Frakcia získaná ako prvá sa prekryštalizuje zo zmesi metanolu a dichlórmetánu, čím sa získa analyticky čistý hydroxyamid 4-[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonylamino] tetrahydropyrán-4-karboxylovej kyseliny (3,091 g) s teplotou topenia 184 až 185°C.
Spôsob B
Oxalylchlorid (11,83 g, 0,0932 mol, 1,1 ekv.) a dimetylformamid (0,13 ml) sa pri teplote miestnosti pridajú k miešanej suspenzii hore uvedenej karboxylovej kyseliny (33,25 g, 0,0841 mol) v suchom metylénchloride (300 ml). Je pozorovaná určitá tvorba bublín. Suspenzia, ktorá pomaly prejde na žltý roztok, sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Medzitým sa roztok hydrochloridu hydroxylamínu (7,65 g, 0,110 mol, 1,3 ekv.) v suchom pyridíne (51,4 ml, 0,635 mol, 7,5 ekv.) pri 0’C zmieša s chlórtrimetylsilánom, pričom dôjde k vylúčeniu bielej zrazeniny. Vzniknutá suspenzia sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Obidve reakčné nádoby sa ochladia na 0C a k suspenzii silylovaného hydroxylamínu sa pridá roztok chloridu kyseliny. Výsledná zmes sa l hodinu mieša pri 0°C a 2 hodiny pri teplote miestnosti, potom sa k nej pridá 1000 ml 2M vodnej kyseliny chlorovodíkovej. Vzniknutá zmes sa l hodinu mieša pri teplote miestnosti a oddelia sa vrstvy. Vodná vrstva sa extrahuje trikrát etylacetátom (500 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým a prefiltrujú. Objem filtrátu sa zníži na 300 ml, kedy dôjde k vyzrážaniu velkého množstva bielej kryštalickej pevnej látky. Táto látka sa chladí cez noc v chladničke, zhromaždí vákuovou filtráciou, opláchne chladnou zmesou etylacetátu a hexánu v pomere 1 : 1 a vysuší za vysokého vákua. Získa sa 30,311 g požadovanej hydroxámovej kyseliny (87,8 %) vo forme kryštalickej bielej pevnej látky s teplotou topenia 189 až 190’C.
ΧΗ NMR (DMS0-d6): S 10,35 (brs, 1H), 8,68 (brs, 1H), 7,78 (brs, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,26 (t, 2H), 7,16 (m, 2H), 7,04 (d, 2H), 3,40 (rn, 2H), 3,31 (m, 2H), 1,78 (m, 4H). 13C NMR (CDC13): δ 169,65, 160,66, 137,50, 129,39, 122,34, 122,25, 117,75, 117,44, 117,24, 62,94, 58,45, 33,34. MS (APCI) 409 (M+-l) (-ión).
Preparatívny postup A
4-(4-Fluórfenoxy)benzénsulfonylchlorid
Chlórsulfónová kyselina (26 ml, 0,392 mol) sa za mechanického miešania prikvapká k iadom chladenému 4-fluórfenoxybenzénu (36,9 g, 0,196 mmol). Po dokončení prídavku sa reakčná zmes 4 hodiny mieša pri teplote miestnosti a potom naleje do ladovej vody. Produkt, 4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonylchlorid (18,6 g, 33 %) sa zhromaždí filtráciou a vysuší na vzduchu.
Preparatívny postup B
4-(3-Metylbutoxy)benzénsulfonát sodný
Roztok 4-hydroxybenzénsulfónovej kyseliny (10,0 g, 43,1 mmol) a hydroxidu sodného (3,3 g, 83 mmol) vo vode (40 ml) sa zmieša s roztokom l-jód-3-metylbutánu (11,3 ml, 86,4 mmol) v izopropylalkohole (60 ml). Výsledná zmes sa 2 dni zahrieva k spätnému toku, potom sa z nej pri zníženom tlaku odparí izopropylalkohol. Titulná zlúčenina (10,0 g, 87 %) sa zhromaždí filtráciou a premyje izopropylalkoholom.
- 46 Preparatívny postup C
4-(3-Metylbutoxy)benzénsulfonylchlorid
Zmes 4-(3-metylbutoxy)benzénsulfonátu (2,5 g, 9,4 mmol), tionylchloridu (10 ml) a 5 kvapiek N,N-dimetylformamidu sa 5 hodín zahrieva k spätnému toku, ochladí a odparí sa z nej prebytok tionylchloridu. Zvyšok sa vyberie do etyl acetátu. Etylacetátový roztok sa ochladí v iadovom kúpeli a pridá sa k nemu voda. Organická fáza sa oddelí, premyje vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a odparí sa z nej rozpúšťadlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oleja (2,34 g, 95 %).
Preparatívny postup D
4- (2-Cyklopentyletoxy)benzénsulfonát sodný
Roztok 4-hydroxybenzénsulfónovej kyseliny (6,5 g, 28,2 mmol) a hydroxidu sodného (2,2 g, 55 mmol) vo vode (15 ml) sa zmieša s roztokom 2-(brómetyl)cyklopentánu (15,0 g, 84,7 mmol) v izopropylalkohole (40 ml). Výsledná zmes sa 2 dni zahrieva k spätnému toku, potom sa z nej pri zníženom tlaku odparí izopropylalkohol. Zlúčenina uvedená v nadpise (4,7 g, 57 %) sa zhromaždí filtráciou a premyje izopropylalkoholom.
Preparatívny postup E
4-(3-Metylbutoxy)benzénsulfonylchlorid
Zmes 4-(2-cyklopentyletoxy)benzénsulfonátu sodného (2,5 g, 8,6 mmol), tionylchloridu (15 ml) a niekoíkých kvapiek N,N-dimetylformamidu sa 5 hodín zahrieva k spätnému toku, ochladí a odparí sa z nej prebytok tionylchloridu. Zvyšok sa vyberie do etylacetátu. Etylacetátový roztok sa ochladí v ladovom kúpeli a pridá sa k nemu voda. Organická fáza sa oddelí, premyje vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a odparí sa z nej rozpúšťadlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oleja (2,24 g, 90 %).
Preparatívny postup F
4-Fluórbifenylsulfonylchlorid
Chlórsulfónová kyselina (8,7 ml, 0,13 mmol) sa za miešania v ladovom kúpeli prikvapká k 4-fluórbifenylu (10,2 g, 59 mmol). V miešaní za chladenia ladom sa pokračuje 0,5 hodiny, potom sa reakčná zmes naleje na lad. Výsledná biela zrazenina sa zhromaždí filtráciou a rozpustí v chloroformu. Chloroformový roztok sa premyje vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje na biely pevný zvyšok. Požadovaný produkt, 4-fluórbifenylsulfonylchlorid (4,3 g, 27 %) sa od nežiadúceho vedlajšieho produktu, 4-fluórbifenylsulfónovej kyseliny, oddelí tak, že sa 4-fluórbifenylsulfónová kyselina nechá vykryštalizovať z etylacetátu a 4-fluórbifenylsulfonylchlorid sa nechá vykryštalizovať z hexánu.
Preparatívny postup G
4-(4-Fluórbenzyloxy)benzénsulfonát
K roztoku 4-hydroxybenzénsulfónovej kyseliny (5,13 g, 22,1 mmol) v IM vodnom roztoku hydroxidu sodného (23 ml) sa pridá roztok 4-fluórbenzylbromidu (3,3 ml, 26,5 mmol) v etanole (20 ml). Výsledná zmes sa 2 dni zahrieva k spätné- 48 mu toku, ochladí a nechá stáť, pričom sa z nej vylúči biela pevná látka. Vylúčený produkt, 4-(4-fluórbenzyloxy)benzénsulfonát sodný (4,95 g, 74 %) sa zhromaždí filtráciou a premyje etylacetátom a dietyléterom.
Preparatívny postup H
4-(4-Fluórbenzyloxy)benzénsulfonylchlorid
K suspenzii 4-(4-fluórbenzyloxy)benzénsulfonátu (0,5 g, 1,64 mmol) v metylénchloride (5 ml) sa pridá chlorid fosforečný (275 mg, 1,31 mmol). Výsledná zmes sa 7 hodín zahrieva k spätnému toku, ochladí v ladovom kúpeli a rozloží vodou (15 ml). Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa premyje vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a skoncentruje. Získa sa 4-(4-fluórbenzyloxy)benzénsulfonylchlorid vo forme bielej pevnej látky (130 mg, 26 %).
Preparatívny postup I
4-(4-Chlórfenoxy)benzénsulfonylchlorid
Chlórsulfónová kyselina (9,7 ml, 0,147 mmol) sa pri teplote miestnosti za miešania prikvapká k 4-chlórfenoxybenzénu (12,6 ml, 73,4 mmol). Po dokončení prídavku sa vzniknutá zmes 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti a potom naleje do ladovej vody. Pevná látka sa zhromaždí filtráciou, vysuší na vzduchu a prekryštalizuje z petroléteru a etylacetátu. Získa sa 4-(4-chlórfenoxy)benzénsulfonylchlorid (7,43 g, 33 %).

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Hydroxamidy (4-sulfonylamino)tetrahydropyrán-4-karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca I (D kde
    Q predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, aryloxyalkylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v aryiovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aryloxyarylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí, aryloxyheteroarylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v aryiovej a 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, arylalkylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v aryiovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti arylarylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí, arylheteroarylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v aryiovej a 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, arylarylalkylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylarylarylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v každej arylových častí, arylarylheteroarylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí a s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, heteroarylalkylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroaryl50 arylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, heteroaryl heteroarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v každej z heteroarylových častí, arylalkoxyalkylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alifatických častí, arylalkoxyarylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, arylalkoxyheteroarylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej, l až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, heteroaryloxyalkylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroaryloxyarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, heteroaryloxyheteroarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v každej z heteroarylových častí, heteroarylalkoxyalkylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alifatických častí, heteroarylalkoxyarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej, 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti alebo heteroarylalkoxyheteroarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v každej z heteroarylových častí a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti ,· pričom každá z arylových častí s 6 až 10 atómami uhlíka a heteroarylových častí s 2 až 9 atómami uhlíka uvedenej arylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka, aryloxyalkylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aryloxyarylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí, aryloxyheteroarylskupiny s 6 až 10 atómami • r * » • · r r r r r • r · r r * r r rr -r - r - uhlíka v arylovej a 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, arylalkylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovéj časti, arylarylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí, arylheteroarylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 2 až
    9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, arylarylalkylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí a
    1 až 6 atómami uhlíka v alkylovéj časti, arylarylarylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka v každej arylových častí, arylarylheteroarylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí a s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, heteroarylalkylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylarylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 6 až
    10 atómami uhlíka v arylovej časti, heteroarylheteroarylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka v každej z heteroarylových častí, arylalkoxyalkylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alifatických častí, arylalkoxyarylskupiny sa 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovéj častí, arylalkoxyheteroarylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej, 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, heteroaryloxyalkylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroaryloxyarylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, heteroaryloxyheteroarylskupiny s 2 až
    9 atómami uhlíka v každej z heteroarylových časti, heteroarylalkoxyalkylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alifatických častí, heteroarylalkoxyarylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej, 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 6 až
    10 atómami uhlíka v arylovej časti alebo heteroarylalkoxyheteroarylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka v každej z heteroarylových častí a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti je prípadne substituovaná na ktoromkoívek z kruhových atómov uhlíka schopnom tvoriť prídavnú väzbu jedným substituentom alebo väčším počtom substituentov na kruh, ktoré sú nezávisle zvolené zo súboru skladajúceho sa z fluóru, chlóru, brómu, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, perfluóralkylskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, perfluóralkoxyskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka a aryloxyskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka;
    a ich farmaceutický vhodné soli.
  2. 2. Hydroxamidy (4-sulfonylamino)tetrahydropyrán-4-karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca I podlá nároku 1, kde Q predstavuje prípadne substituovanú arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, arylarylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí, aryloxyarylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí, aryloxyheteroarylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, heteroarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, heteroarylheteroarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v každej z heteroarylových častí, arylheteroarylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, heteroarylarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, heteroaryloxyarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, arylalkoxyarylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo heteroarylalkoxyarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej, 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti; a ich farmaceutický vhodné soli.
  3. 3. Hydroxamidy (4-sulfonylamino)tetrahydropyrán-4-karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca I podía nároku e ŕ ŕ r e - 53
    1, kde Q predstavuje prípadne substituovanú aryloxyarylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí; a ich farmaceutický vhodné soli.
  4. 4. Hydroxamidy (4-sulfonylamino)tetrahydropyrán-4-karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca I podlá nároku 1 zvolené zo súboru skladajúceho sa z hydroxyamidu 4-[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonylamino]tetrahydropyrán-4-karboxylovej kyseliny;
    hydroxyamidu 4-[4-(4-chlórfenoxy)benzénsulfonylamino]tetrahydropyrán-4-karboxylovej kyseliny;
    hydroxyamidu 4-[4-(fenoxy)benzénsulfonylamino]tetrahydropyrán-4-karboxylovej kyseliny;
    hydroxyamidu 4-[4-(4-pyridyloxy)benzénsulfonylamino]tetrahydropyrán-4-karboxylovej kyseliny;
    hydroxyamidu 4-[4-(4-fluórfenyl)benzénsulfonylamino]tetrahydropyrán-4-karboxylovej kyseliny;
    hydroxyamidu 4-[4-(4-fluórfenylmetoxy)benzénsulfonylamino]tetrahydropyrán-4-karboxylovej kyseliny;
    hydroxyamidu 4-[4-(fenylmetoxy)benzénsulfonylamino]tetrahydropyrán-4-karboxylovej kyseliny; a hydroxyamidu 4-[4-(4-fluórfenyletoxy)benzénsulfonylamino]tetrahydropyrán-4-karboxylovej kyseliny.
  5. 5. Farmaceutická kompozícia na liečenie stavu zvoleného zo súboru skladajúceho sa z artritídy, ako osteoartritídy a reumatoidnej artritídy, zápalovej choroby čriev
    Crohnovej choroby, emfyzému, chronickej obštrukčnej choroby píúc, Alzheimerovej choroby, toxickosti transplantovaných orgánov, kachexie, alergických reakcií, alergickej kontaktnej precitlivelosti, rakoviny, tkanivovej ulcerácie, restenózy, choroby parodontu, epidermolysis bulosa, osteoporózy, uvoíňovania umelých kĺbových implantátov, aterosklerózy, ako je ruptúra aterosklerotického plátu, aneuryzmy aorty, ako je aneuryzma brušnej aorty a aneuryzma mozgovej aorty, hromadivého srdcového zlyhania, infarktu myokardu, mŕtvice, mozgovej ischémie, poranenia hlavy, poranenia miechy, neurodegeneratívnych chorôb, a to akútnych i chro-. nických, autoimunitných chorôb, Huntingtonovej choroby, Parkinsonovej choroby, migrény, depresie, periférnej neuropatie, bolesti, mozgovej amyloidnej angiopatie, nootropickej alebo kognitívnej poruchy, amyotrofickej laterálnej sklerózy, roztrúsenej sklerózy, okulárnej angiogenézy, poranenia rohovky, degenerácie makuly, abnormálneho hojenia rán, popálenín, diabetes, invázie nádoru, rastu nádoru, metastáz nádoru, zjazvenia rohovky, skleritídy, AIDS, sepsy a septického šoku u cicavca, ako človeka, vyznačuj úca sa t ý m , že obsahuje hydroxamid (4-sulfonylamino)tetrahydropyrán-4-karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca I podía nároku 1 alebo jeho farmaceutický vhodnú soí v množstve, ktoré je účinné pri liečení také stavu, a farmaceutický vhodný nosič.
  6. 6. Spôsob liečby stavu zvoleného zo súboru skladajúceho sa z artritídy, ako osteoartritídy a reumatoidnej artritídy, zápalovej choroby čriev, Crohnovej choroby, emfyzému, chronickej obštrukčnej choroby píúc, Alzheimerovej choroby, toxickosti transplantovaných orgánov, kachexie, alergických reakcií, alergickej kontaktnej precitlivelosti, rakoviny, tkanivovej ulcerácie, restenózy, choroby parodontu, epidermolysis bulosa, osteoporózy, uvoľňovania umelých kĺbových implantátov, aterosklerózy, ako je ruptúra aterosklerotického plátu, aneuryzmy aorty, ako je aneuryzma brušnej aorty a aneuryzma mozgovej aorty, hromadivého srdcového zlyhania, infarktu myokardu, mŕtvice, mozgovej ischémie, poranenia hlavy, poranenia miechy, neurodegeneratívnych chorôb, a to akútnych i chronických, autoimunitných chorôb, Huntingtonovej choroby, Parkinsonovej choroby, migrény, depresie, periférnej neuropatie, bolesti, mozgovej amyloidnej angiopatie, nootropickej alebo kognitívnej poruchy, amyotrofickej laterálnej sklerózy, roztrúsenej sklerózy, okulárnej angiogenézy, poranenia rohovky, degenerácie makuly, abnormálneho hojenia rán, popálenín, diabetes, invázie nádoru, rastu nádoru, metastáz nádoru, zjazvenia rohovky, skleritídy, AIDS, sepsy a septického šoku u cicavca, ako človeka, vyznačujúci sa tým, že sa takému cicavcovi podáva hydroxamid (4-sulfonylamino)tetrahydropyrán-4-karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca I podía nároku 1 alebo jeho farmaceutický vhodná soí v množstve, ktoré je účinné pri liečení takého stavu.
  7. 7. Farmaceutická kompozícia na liečenie stavov, ktoré je možné liečiť inhibiciou matričných metaloproteináz u cicavca, ako človeka, vyznačujúca sa tým, že obsahuje hydroxamid (4-sulfonylamino)tetrahydropyrán-4-karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca I podía nároku 1 alebo jeho farmaceutický vhodnú soí v množstve, ktoré je účinné pri takom liečení, a farmaceutický vhodný nosič.
  8. 8. Farmaceutická kompozícia na liečenie stavov, ktoré je možné liečiť inhibiciou cicavčieho reprolyzinu u cicavca, ako človeka, vyznačujúca sa tým, že obsahuje hydroxamid (4-sulfonylamino)tetrahydropyrán-4-karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca
    I podía nároku 1 alebo jeho farmaceutický vhodnú soí v množstve, ktoré je účinné pri takom liečení, a farmaceutický vhodný nosič.
    a .1/.
    - 56
  9. 9. Spôsob inhibície matričnej metaloproteinázy u cicavca, ako človeka, vyznačujúci sa tým, že sa takému cicavcovi podáva účinné množstvo hydroxamidu (4-sulfonylamino,tetrahydropyrán-4-karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca I podlá nároku 1 alebo jeho farmaceutický vhodnej soli.
  10. 10. Spôsob inhibície cicavčieho reprolyzinu u cicavca, ako človeka, vyznačujúci sa tým, že sa takému cicavcovi podáva účinné množstvo hydroxamidu (4-sulfonylamino)tetrahydropyrán-4-karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca I podlá nároku 1 alebo jeho farmaceutický vhodnej soli.
SK1489-2000A 1998-04-10 1999-03-24 Hydroxamidy (4-sulfonylamino)tetrahydropyrán-4-karboxylových kyselín, farmaceutické kompozície a ich použitie SK284154B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8136498P 1998-04-10 1998-04-10
PCT/IB1999/000505 WO1999052889A1 (en) 1998-04-10 1999-03-24 (4-arylsulfonylamino)-tetrahydropyran-4-carboxylic acid hydroxamides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK14892000A3 true SK14892000A3 (sk) 2002-03-05
SK284154B6 SK284154B6 (sk) 2004-10-05

Family

ID=22163679

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1489-2000A SK284154B6 (sk) 1998-04-10 1999-03-24 Hydroxamidy (4-sulfonylamino)tetrahydropyrán-4-karboxylových kyselín, farmaceutické kompozície a ich použitie

Country Status (42)

Country Link
US (1) US6087392A (sk)
EP (1) EP1070058B1 (sk)
JP (1) JP3660873B2 (sk)
KR (1) KR100430183B1 (sk)
CN (1) CN1296481A (sk)
AP (1) AP968A (sk)
AR (1) AR019263A1 (sk)
AT (1) ATE239005T1 (sk)
AU (1) AU758701B2 (sk)
BG (1) BG104917A (sk)
BR (1) BR9909562A (sk)
CA (1) CA2327758C (sk)
CO (1) CO5050369A1 (sk)
CZ (1) CZ20003737A3 (sk)
DE (1) DE69907435T2 (sk)
DK (1) DK1070058T3 (sk)
DZ (1) DZ2753A1 (sk)
EA (1) EA004227B1 (sk)
ES (1) ES2192397T3 (sk)
GT (1) GT199900043A (sk)
HR (1) HRP20000648A2 (sk)
HU (1) HUP0101613A3 (sk)
ID (1) ID26222A (sk)
IL (1) IL138637A0 (sk)
IS (1) IS5619A (sk)
MA (1) MA24832A1 (sk)
MY (1) MY132929A (sk)
NO (1) NO20005076L (sk)
NZ (1) NZ506806A (sk)
OA (1) OA11498A (sk)
PA (1) PA8469501A1 (sk)
PE (1) PE20000414A1 (sk)
PL (1) PL343518A1 (sk)
PT (1) PT1070058E (sk)
SA (1) SA99200091A (sk)
SK (1) SK284154B6 (sk)
TN (1) TNSN99053A1 (sk)
TR (1) TR200002951T2 (sk)
UA (1) UA55526C2 (sk)
WO (1) WO1999052889A1 (sk)
YU (1) YU57500A (sk)
ZA (1) ZA992629B (sk)

Families Citing this family (296)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG72752A1 (en) * 1996-10-31 2000-05-23 Hitachi Chemical Co Ltd Heat resistant resin composition and adhesive sheet using the same
US6495579B1 (en) 1996-12-02 2002-12-17 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Method for treating multiple sclerosis
CN1113862C (zh) * 1997-02-03 2003-07-09 辉瑞产品公司 芳基磺酰氨基异羟肟酸衍生物
US20040072889A1 (en) * 1997-04-21 2004-04-15 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US20030225150A1 (en) * 1997-04-21 2003-12-04 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a topoisomerase II inhibitor as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US20040122011A1 (en) * 1998-12-23 2004-06-24 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a TACE inhibitors as a combination therapy
US6858598B1 (en) 1998-12-23 2005-02-22 G. D. Searle & Co. Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US20030203956A1 (en) * 1998-12-23 2003-10-30 Masterrer Jaime L. Method of using a cyclooxygenase-2 inhibitor and one or more ornithine decarboxylase inhibitors as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US20040053900A1 (en) * 1998-12-23 2004-03-18 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an aromatase inhibitor as a combination therapy
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US20030013739A1 (en) * 1998-12-23 2003-01-16 Pharmacia Corporation Methods of using a combination of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and thalidomide for the treatment of neoplasia
US20020103141A1 (en) * 1998-12-23 2002-08-01 Mckearn John P. Antiangiogenic combination therapy for the treatment of cancer
US20030119895A1 (en) * 1998-12-23 2003-06-26 Pharmacia Corporation Methods using a combination of a 3-heteroaryl-2-indolinone and a cyclooxygenase-2 inhibitor for the treatment of neoplasia
ATE254119T1 (de) * 1999-05-28 2003-11-15 Pfizer Prod Inc 3-(arylsulfonylamino)-tetrahydropyran-3- carbonsäure hydroxamide
IL138686A0 (en) * 1999-10-01 2001-10-31 Pfizer Prod Inc α- SULFONYLAMINO HYDROXAMIC ACID INHIBITORS OF MATRIX METALLOPROTEINASES FOR THE TREATMENT OF PERIPHERAL OR CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISORDERS
EP2289549A3 (en) 1999-10-01 2011-06-15 Immunogen, Inc. Immunoconjugates for treating cancer
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
AU2001239791A1 (en) * 2000-02-17 2001-08-27 Du Pont Pharmaceuticals Company Succinoylamino carbocycles and heterocycles as inhibitors of abeta protein production
BR0109328A (pt) * 2000-03-21 2003-06-10 Procter & Gamble Inibidores de metaloprotease n-substituìdos, contendo cadeia lateral heterocìclica
MXPA02009312A (es) * 2000-03-21 2003-03-12 Procter & Gamble Inhibidores de las metaloproteasas que contienen cadenas laterales heterociclicas.
IL151250A0 (en) 2000-03-21 2003-04-10 Procter & Gamble Difluorobutyric acid metalloprotease inhibitors
EP1138680A1 (en) * 2000-03-29 2001-10-04 Pfizer Products Inc. Gem substituted sulfonyl hydroxamic acids as MMP inhibitors
US6436629B1 (en) * 2000-10-27 2002-08-20 The Regents Of The University Of California Modulating angiogenesis
PE20020801A1 (es) 2001-01-05 2002-09-06 Pfizer Anticuerpos contra el receptor del factor de crecimiento similar a insulina
JP2004527568A (ja) * 2001-05-03 2004-09-09 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー ゼラチナーゼインヒビターと抗腫瘍剤との組み合わせ、およびその使用
AU2002345792A1 (en) 2001-06-21 2003-01-08 Pfizer Inc. Thienopyridine and thienopyrimidine anticancer agents
US6607550B1 (en) 2001-09-06 2003-08-19 Anodyne Therapeutics, L.L.C. Method of treating neuropathy using a photo energy device
AR039067A1 (es) 2001-11-09 2005-02-09 Pfizer Prod Inc Anticuerpos para cd40
EP1466899A4 (en) * 2001-12-27 2010-01-06 Dainippon Sumitomo Pharma Co "HYDROXAMIC ACID DERIVATIVE AND MMP INHIBITOR CONTAINING THEM AS AN ACTIVE SUBSTANCE"
DE10206404A1 (de) * 2002-02-14 2003-08-28 Gruenenthal Gmbh Synthese von substituierten Sulfonylaminen
EP1483268A2 (en) 2002-03-01 2004-12-08 Pfizer Inc. Indolyl-urea derivatives of thienopyridines useful as anti-angiogenic agents
AR038971A1 (es) 2002-03-13 2005-02-02 Array Biopharma Inc Derivados de bencimidazol n3 alquilado como inhibidores de mek
PL374117A1 (en) 2002-05-29 2005-10-03 Merck & Co, Inc. Compounds useful in the treatment of anthrax and inhibiting lethal factor
UA77303C2 (en) 2002-06-14 2006-11-15 Pfizer Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
RS20050430A (en) 2002-12-19 2007-08-03 Pfizer Inc., 2-(1h-indazol-6-ylamino)-benzamide compounds as protein kinases inhibitors useful for the treatment of ophtalmic diseases
BRPI0407827B8 (pt) 2003-02-26 2021-05-25 Sugen Inc compostos de aminoeteroarila como inibidores de proteína cinase e respectivos usos
US20040215335A1 (en) * 2003-04-25 2004-10-28 Brin David S. Methods and apparatus for treatment of aneurysmal tissue
WO2004106319A1 (en) * 2003-05-30 2004-12-09 Pfizer Products Inc. Crystal forms of 4-[4-(4-fluorophenoxy)benzenesulfonylamino]-tetrahydropyran-4-carboxylic acid hydroxyamide
GB0319069D0 (en) * 2003-08-14 2003-09-17 Glaxo Group Ltd Therapeutically useful compounds
US20050107350A1 (en) * 2003-08-22 2005-05-19 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of bone disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a bone disorder treatment agent and compositions therewith
WO2005021554A1 (en) 2003-08-29 2005-03-10 Pfizer Inc. Thienopyridine-phenylacet amides and their derivatives useful as new anti-angiogenic agents
US7144907B2 (en) 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
AR045563A1 (es) 2003-09-10 2005-11-02 Warner Lambert Co Anticuerpos dirigidos a m-csf
PT2251327E (pt) 2003-11-19 2014-03-04 Array Biopharma Inc Inibidores heterocíclicos de mek
WO2005051919A1 (en) * 2003-11-26 2005-06-09 Pfizer Products Inc. Aminopyrazole derivatives as gsk-3 inhibitors
CN1950354A (zh) 2004-05-11 2007-04-18 默克公司 N－磺酰化－氨基酸衍生物的制备方法
PL1786785T3 (pl) 2004-08-26 2010-08-31 Pfizer Enancjomerycznie czyste związki aminoheteroarylowe jako kinazy białkowe
MY146381A (en) 2004-12-22 2012-08-15 Amgen Inc Compositions and methods relating relating to anti-igf-1 receptor antibodies
US7429667B2 (en) 2005-01-20 2008-09-30 Ardea Biosciences, Inc. Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors
CN102304086B (zh) 2005-05-18 2013-12-04 阵列生物制药公司 Mek的杂环抑制剂及其使用方法
US7820664B2 (en) 2007-01-19 2010-10-26 Bayer Schering Pharma Ag Inhibitors of MEK
US8101799B2 (en) 2005-07-21 2012-01-24 Ardea Biosciences Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK
ES2374450T3 (es) 2005-09-20 2012-02-16 OSI Pharmaceuticals, LLC Marcadores biológicos predictivos de respuesta anticancerígena para inhibidores de cinasa del receptor del factor de crecimiento 1 similar a insulina.
TWI405756B (zh) 2005-12-21 2013-08-21 Array Biopharma Inc 新穎硫酸氫鹽
EP1986652B1 (en) * 2006-02-15 2013-03-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminotetrahydropyrans as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US7842836B2 (en) 2006-04-11 2010-11-30 Ardea Biosciences N-aryl-N'alkyl sulfamides as MEK inhibitors
EP2012786B1 (en) 2006-04-18 2010-10-06 Ardea Biosciences, Inc. Pyridone sulfonamides and pyridone sulfamides as mek inhibitors
CA2652367A1 (en) * 2006-05-16 2007-11-29 Merck & Co., Inc. Aminotetrahydropyrans as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US8404783B2 (en) * 2006-07-12 2013-03-26 Novartis Ag Polymers
JP2010513263A (ja) 2006-12-15 2010-04-30 ファイザー・プロダクツ・インク ベンズイミダゾール誘導体
JP4782239B2 (ja) 2007-04-18 2011-09-28 ファイザー・プロダクツ・インク 異常細胞増殖治療のためのスルホニルアミド誘導体
US8530463B2 (en) 2007-05-07 2013-09-10 Hale Biopharma Ventures Llc Multimodal particulate formulations
CA2694646C (en) 2007-07-30 2017-09-05 Ardea Biosciences, Inc. Combinations of mek inhibitors and raf kinase inhibitors and uses thereof
JP2011517313A (ja) 2007-12-11 2011-06-02 ビアメト ファーマシューティカルズ，インク． 金属結合部分を標的化部分と組み合わせて使用する金属酵素阻害剤
DK2222675T3 (da) 2007-12-19 2013-11-04 Genentech Inc 5-anilinoimidazopyridiner og fremgangsmåder til deres anvendelse
JP5710269B2 (ja) 2007-12-21 2015-04-30 ジェネンテック， インコーポレイテッド アザインドリジン類と使用方法
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
SG10201605472WA (en) 2008-01-04 2016-09-29 Intellikine Llc Certain Chemical Entities, Compositions And Methods
US8637542B2 (en) 2008-03-14 2014-01-28 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
US8895546B2 (en) 2009-03-27 2014-11-25 Hale Biopharma Ventures, Llc Administration of benzodiazepine compositions
US20090258865A1 (en) 2008-03-28 2009-10-15 Hale Biopharma Ventures, Llc Administration of benzodiazepine compositions
KR20110039326A (ko) 2008-07-08 2011-04-15 인텔리카인, 인크. 키나제 억제제 및 사용 방법
JP5836125B2 (ja) 2008-10-16 2015-12-24 ユニバーシティ オブ ピッツバーグ − オブ ザ コモンウェルス システム オブ ハイヤー エデュケイション 高分子量メラノーマ関連抗原に対する完全ヒト抗体およびその使用
US8476431B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Itellikine LLC Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
JO2870B1 (en) * 2008-11-13 2015-03-15 ميرك شارب اند دوهم كورب Amino Tetra Hydro Pirans as Inhibitors of Peptide Dipeptide IV for the Treatment or Prevention of Diabetes
DK2385938T3 (en) * 2009-01-12 2015-04-27 Pfizer Ltd Sulfonamidderivater
NZ594177A (en) 2009-02-05 2014-02-28 Immunogen Inc Novel benzodiazepine derivatives
EP2393814A1 (en) 2009-02-09 2011-12-14 SuperGen, Inc. Pyrrolopyrimidinyl axl kinase inhibitors
EP2400985A2 (en) 2009-02-25 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination of an either an anti-igf-1r antibody or an igf binding protein and a small molecule igf-1r kinase inhibitor
JP2012519170A (ja) 2009-02-26 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 生体内の腫瘍細胞のｅｍｔステータスをモニターするためのｉｎｓｉｔｕ法
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
TW201035088A (en) 2009-02-27 2010-10-01 Supergen Inc Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene DNA methyltransferase inhibitors
WO2010099363A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
EP2401613A2 (en) 2009-02-27 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
CN106478496A (zh) 2009-03-27 2017-03-08 阿迪生物科学公司 作为mek抑制剂的二氢吡啶磺酰胺和二氢吡啶硫酰胺
EP2427195B1 (en) 2009-05-07 2019-05-01 Intellikine, LLC Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2011014726A1 (en) 2009-07-31 2011-02-03 Osi Pharmaceuticals, Inc. Mtor inhibitor and angiogenesis inhibitor combination therapy
CA2771532C (en) 2009-08-17 2021-03-23 Intellikine, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
JP2013503846A (ja) 2009-09-01 2013-02-04 ファイザー・インク ベンズイミダゾール誘導体
KR20120092096A (ko) 2009-09-02 2012-08-20 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 당뇨병의 치료 또는 예방을 위한 디펩티딜 펩티다제-ｉｖ 억제제로서의 아미노테트라히드로피란
WO2011037793A1 (en) 2009-09-25 2011-03-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted aminopiperidines as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes
ES2534358T3 (es) 2009-10-13 2015-04-21 Allomek Therapeutics, Llc Inhibidores novedosos de MEK útiles en el tratamiento de enfermedades
WO2011049625A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Mansour Samadpour Method for aflatoxin screening of products
SG10201500895XA (en) 2009-11-05 2015-04-29 Rhizen Pharmaceuticals Sa Chromen-4-one Derivatives As Kinase Modulators
AU2011215900A1 (en) 2010-02-10 2012-07-26 Immunogen, Inc. CD20 antibodies and uses thereof
MX343383B (es) 2010-02-12 2016-11-03 Pfizer Inc * Sales y polimorfos de 8-fluoro-2-{4-[(metilamino)metil]fenil}-1,3, 4,5-tetrahidro-6h-acepino[5,4,3-cd]indol-6-ona.
US20110275644A1 (en) 2010-03-03 2011-11-10 Buck Elizabeth A Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
WO2011109584A2 (en) 2010-03-03 2011-09-09 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
CN103068824B (zh) 2010-05-17 2017-09-08 印蔻真治疗公司 作为蛋白激酶调节剂的新型3,5‑二取代‑3h‑咪唑并[4,5‑b]吡啶和3,5‑二取代‑3h‑[1,2,3]***并[4,5‑b]吡啶化合物
WO2011146882A1 (en) 2010-05-21 2011-11-24 Intellikine, Inc. Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation
EP2582727B8 (en) 2010-06-16 2017-04-19 University of Pittsburgh- Of the Commonwealth System of Higher Education Antibodies to endoplasmin and their use
CA2804173C (en) 2010-07-09 2015-01-13 Pfizer Limited Sulfonamide nav1.7 inhibitors
US9056865B2 (en) 2010-10-20 2015-06-16 Pfizer Inc. Pyridine-2-derivatives as smoothened receptor modulators
CN103298474B (zh) 2010-11-10 2016-06-29 无限药品股份有限公司 杂环化合物及其用途
AR084824A1 (es) 2011-01-10 2013-06-26 Intellikine Inc Procesos para preparar isoquinolinonas y formas solidas de isoquinolinonas
AU2012212075A1 (en) 2011-02-02 2013-07-18 Amgen Inc. Methods and compositons relating to inhibition of IGF-1R
US9353127B2 (en) 2011-02-15 2016-05-31 Immunogen, Inc. Methods of preparation of conjugates
WO2012116040A1 (en) 2011-02-22 2012-08-30 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
WO2012116237A2 (en) 2011-02-23 2012-08-30 Intellikine, Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
US9150644B2 (en) 2011-04-12 2015-10-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Human monoclonal antibodies that bind insulin-like growth factor (IGF) I and II
US20140178368A1 (en) 2011-04-19 2014-06-26 Leslie Lynne SHARP Combinations of anti-4-1bb antibodies and adcc-inducing antibodies for the treatment of cancer
WO2012149014A1 (en) 2011-04-25 2012-11-01 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
CA2833935C (en) 2011-05-04 2020-09-15 Dhanapalan Nagarathnam Novel compounds as modulators of protein kinases
CA2842190A1 (en) 2011-07-19 2013-01-24 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US8969363B2 (en) 2011-07-19 2015-03-03 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
PL3409278T3 (pl) 2011-07-21 2021-02-22 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Heterocykliczne inhibitory kinazy białkowej
RU2014111823A (ru) 2011-08-29 2015-10-10 Инфинити Фармасьютикалз, Инк. Гетероциклические соединения и их применения
JP5914667B2 (ja) 2011-09-22 2016-05-11 ファイザー・インク ピロロピリミジンおよびプリン誘導体
WO2013049332A1 (en) 2011-09-29 2013-04-04 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use
ES2654160T3 (es) 2011-10-04 2018-02-12 Igem Therapeutics Limited Anticuerpos de IgE anti-HMW-MAA
RU2014114015A (ru) 2011-11-08 2015-12-20 Пфайзер Инк. Способы лечения воспалительных расстройств с использованием антител против m-csf
US9452215B2 (en) 2012-02-22 2016-09-27 The Regents Of The University Of Colorado Bourvadin derivatives and therapeutic uses thereof
EP3345624A1 (en) 2012-02-22 2018-07-11 The Regents Of The University Of Colorado Bouvardin derivatives and therapeutic uses thereof
KR102164317B1 (ko) 2012-03-30 2020-10-13 리젠 파마슈티컬스 소시에떼 아노님 C-met 단백질 키나제의 조절제로서의 신규한 3,5-디치환-3h-이미다조[4,5-b]피리딘 및 3,5- 디치환 -3h-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b] 피리딘 화합물
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP3505534A1 (en) 2012-06-08 2019-07-03 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising sitespecific nonnatural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
US9732161B2 (en) 2012-06-26 2017-08-15 Sutro Biopharma, Inc. Modified Fc proteins comprising site-specific non-natural amino acid residues, conjugates of the same, methods of their preparation and methods of their use
WO2014031566A1 (en) 2012-08-22 2014-02-27 Immunogen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
PL3584255T3 (pl) 2012-08-31 2022-05-16 Sutro Biopharma, Inc. Modyfikowane aminokwasy zawierające grupę azydkową
ES2644758T3 (es) 2012-10-16 2017-11-30 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Moduladores de PKM2 y métodos para su uso
LT2914296T (lt) 2012-11-01 2018-09-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Vėžio gydymas, panaudojant p13 kinazės izoformos moduliatorius
US10154988B2 (en) 2012-11-14 2018-12-18 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
WO2014134486A2 (en) 2013-02-28 2014-09-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
US9999680B2 (en) 2013-02-28 2018-06-19 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and maytansinoids as cytotoxic agents
ES2738493T3 (es) 2013-03-14 2020-01-23 Tolero Pharmaceuticals Inc Inhibidores de JAK2 y ALK2 y métodos para su uso
JP2016512835A (ja) 2013-03-15 2016-05-09 インテリカイン， エルエルシー キナーゼ阻害剤の組み合わせ及びそれらの使用
CA2904393A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of kras g12c
WO2014151386A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
US9745319B2 (en) 2013-03-15 2017-08-29 Araxes Pharma Llc Irreversible covalent inhibitors of the GTPase K-Ras G12C
UY35464A (es) 2013-03-15 2014-10-31 Araxes Pharma Llc Inhibidores covalentes de kras g12c.
AU2014273946B2 (en) 2013-05-30 2020-03-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancers using PI3 kinase isoform modulators
WO2014194030A2 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
US9764039B2 (en) 2013-07-10 2017-09-19 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising multiple site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
EP3363800A1 (en) 2013-10-03 2018-08-22 Kura Oncology, Inc. Heterocyclic inhibitors of erk and methods of use
WO2015051241A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
MY175778A (en) 2013-10-04 2020-07-08 Infinity Pharmaceuticals Inc Heterocyclic compounds and uses thereof
EP3636639A1 (en) 2013-10-10 2020-04-15 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c
TWI659021B (zh) 2013-10-10 2019-05-11 亞瑞克西斯製藥公司 Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ之抑制劑
US9840493B2 (en) 2013-10-11 2017-12-12 Sutro Biopharma, Inc. Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use
WO2015061204A1 (en) 2013-10-21 2015-04-30 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
UA115388C2 (uk) 2013-11-21 2017-10-25 Пфайзер Інк. 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань
WO2015155624A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Pfizer Inc. Dihydropyrrolopyrimidine derivatives
WO2015168079A1 (en) 2014-04-29 2015-11-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine or pyridine derivatives useful as pi3k inhibitors
JP6574203B2 (ja) 2014-04-30 2019-09-11 ファイザー・インク シクロアルキル結合ジヘテロ環誘導体
AP2017009690A0 (en) 2014-06-19 2017-01-31 Ariad Pharma Inc Heteroaryl compounds for kinase inhibition
EP2957283B1 (de) 2014-06-19 2022-12-21 Symrise AG Verfahren zur Identifizierung von Medikamenten zur Beschleunigung der Wundheilung
WO2016001789A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
US10934360B2 (en) 2014-07-31 2021-03-02 The Hong Kong University Of Science And Technology Human monoclonal antibodies against EPHA4 and their use
JO3556B1 (ar) 2014-09-18 2020-07-05 Araxes Pharma Llc علاجات مدمجة لمعالجة السرطان
US10011600B2 (en) 2014-09-25 2018-07-03 Araxes Pharma Llc Methods and compositions for inhibition of Ras
WO2016049524A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3233829B1 (en) 2014-12-18 2019-08-14 Pfizer Inc Pyrimidine and triazine derivatives and their use as axl inhibitors
EA201792214A1 (ru) 2015-04-10 2018-01-31 Араксис Фарма Ллк Соединения замещенного хиназолина
JP6789239B2 (ja) 2015-04-15 2020-11-25 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｋｒａｓの縮合三環系インヒビターおよびその使用の方法
WO2016172214A1 (en) 2015-04-20 2016-10-27 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Predicting response to alvocidib by mitochondrial profiling
EP3288957A4 (en) 2015-05-01 2019-01-23 Cocrystal Pharma, Inc. NUCLEOSIDE ANALOGUE FOR THE TREATMENT OF VIRUSES OF THE FLAVIVIIDAE FAMILY AND CANCER
KR102608921B1 (ko) 2015-05-18 2023-12-01 스미토모 파마 온콜로지, 인크. 생체 이용률이 증가된 알보시딥 프로드러그
TWI703150B (zh) 2015-06-04 2020-09-01 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 用於抑制ｍｅｎｉｎ及ｍｌｌ蛋白之交互作用的方法及組合物
WO2017009751A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives
US10144724B2 (en) 2015-07-22 2018-12-04 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
KR20180034538A (ko) 2015-08-03 2018-04-04 톨레로 파마수티컬스, 인크. 암의 치료를 위한 병행 요법
WO2017058902A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356354A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10858343B2 (en) 2015-09-28 2020-12-08 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
WO2017058768A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10975071B2 (en) 2015-09-28 2021-04-13 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
WO2017058792A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10875842B2 (en) 2015-09-28 2020-12-29 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
WO2017070256A2 (en) 2015-10-19 2017-04-27 Araxes Pharma Llc Method for screening inhibitors of ras
AU2016355433C1 (en) 2015-11-16 2021-12-16 Araxes Pharma Llc 2-substituted quinazoline compounds comprising a substituted heterocyclic group and methods of use thereof
EA201891304A1 (ru) 2015-12-03 2019-01-31 Агиос Фармасьютикалс, Инк. ИНГИБИТОРЫ MAT2A ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ MTAP-null ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ
US9988357B2 (en) 2015-12-09 2018-06-05 Araxes Pharma Llc Methods for preparation of quinazoline derivatives
CA3011455A1 (en) 2016-01-27 2017-08-03 Sutro Biopharma, Inc. Anti-cd74 antibody conjugates, compositions comprising anti-cd74 antibody conjugates and methods of using anti-cd74 antibody conjugates
PT3429591T (pt) 2016-03-16 2023-06-21 Univ Michigan Regents Derivados de tieno[2,3-d]pirimidina substituídos como inibidores de menina-llm e métodos de utilização
TWI743096B (zh) 2016-03-16 2021-10-21 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 Menin-mll之橋聯雙環抑制劑及使用方法
US10822312B2 (en) 2016-03-30 2020-11-03 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use
ES2910787T3 (es) 2016-05-12 2022-05-13 Univ Michigan Regents Inhibidores de ASH1L y métodos de tratamiento con los mismos
US11118233B2 (en) 2016-05-18 2021-09-14 The University Of Chicago BTK mutation and ibrutinib resistance
WO2017214269A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
CA3035081A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Composition and methods of treating b cell disorders
US10280172B2 (en) 2016-09-29 2019-05-07 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
JP2019534260A (ja) 2016-10-07 2019-11-28 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｒａｓの阻害剤としての複素環式化合物およびその使用方法
US11279694B2 (en) 2016-11-18 2022-03-22 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
WO2018098352A2 (en) 2016-11-22 2018-05-31 Jun Oishi Targeting kras induced immune checkpoint expression
US10132797B2 (en) 2016-12-19 2018-11-20 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Profiling peptides and methods for sensitivity profiling
BR112019012976A2 (pt) 2016-12-22 2019-12-31 Amgen Inc inibidores de kras g12c e métodos de uso dos mesmos
US11274093B2 (en) 2017-01-26 2022-03-15 Araxes Pharma Llc Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
WO2018140513A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c modulators for treating cancer
CN110382483A (zh) 2017-01-26 2019-10-25 亚瑞克西斯制药公司 稠合的n-杂环化合物及其使用方法
AU2018213718B2 (en) 2017-01-26 2022-08-25 Zlip Holding Limited CD47 antigen binding unit and uses thereof
JP7327802B2 (ja) 2017-01-26 2023-08-16 アラクセス ファーマ エルエルシー 縮合ヘテロ－ヘテロ二環式化合物およびその使用方法
WO2018140599A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
US11136308B2 (en) 2017-01-26 2021-10-05 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline and quinazolinone compounds and methods of use thereof
CN110691779B (zh) 2017-03-24 2023-10-10 库拉肿瘤学公司 治疗血液***恶性肿瘤和尤因肉瘤的方法
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
US11639346B2 (en) 2017-05-25 2023-05-02 Araxes Pharma Llc Quinazoline derivatives as modulators of mutant KRAS, HRAS or NRAS
JP2020521741A (ja) 2017-05-25 2020-07-27 アラクセス ファーマ エルエルシー がんの処置のための化合物およびその使用の方法
KR20200010306A (ko) 2017-05-25 2020-01-30 아락세스 파마 엘엘씨 Kras의 공유적 억제제
US11542248B2 (en) 2017-06-08 2023-01-03 Kura Oncology, Inc. Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with MLL proteins
US20200207859A1 (en) 2017-07-26 2020-07-02 Sutro Biopharma, Inc. Methods of using anti-cd74 antibodies and antibody conjugates in treatment of t-cell lymphoma
SG11202001499WA (en) 2017-09-08 2020-03-30 Amgen Inc Inhibitors of kras g12c and methods of using the same
US11497756B2 (en) 2017-09-12 2022-11-15 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Treatment regimen for cancers that are insensitive to BCL-2 inhibitors using the MCL-1 inhibitor alvocidib
EP3684814A1 (en) 2017-09-18 2020-07-29 Sutro Biopharma, Inc. Anti-folate receptor alpha antibody conjugates and their uses
TW201920170A (zh) 2017-09-20 2019-06-01 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 經取代之menin-mll 抑制劑及使用方法
WO2019075367A1 (en) 2017-10-13 2019-04-18 Tolero Pharmaceuticals, Inc. PKM2 ACTIVATORS IN COMBINATION WITH OXYGEN REACTIVE SPECIES FOR THE TREATMENT OF CANCER
CN111655257A (zh) 2017-11-10 2020-09-11 密歇根大学董事会 Ash1l抑制剂及用其进行治疗的方法
CA3084809A1 (en) 2017-12-07 2019-06-13 The Regents Of The University Of Michigan Nsd family inhibitors and methods of treatment therewith
US11013741B1 (en) 2018-04-05 2021-05-25 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. AXL kinase inhibitors and use of the same
AU2019262589B2 (en) 2018-05-04 2022-07-07 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
EP3788053A1 (en) 2018-05-04 2021-03-10 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
JP7361720B2 (ja) 2018-05-10 2023-10-16 アムジエン・インコーポレーテツド がんの治療のためのｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤
US11096939B2 (en) 2018-06-01 2021-08-24 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
US11319302B2 (en) 2018-06-07 2022-05-03 The Regents Of The University Of Michigan PRC1 inhibitors and methods of treatment therewith
MX2020012204A (es) 2018-06-11 2021-03-31 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c para tratar el cáncer.
MX2020012261A (es) 2018-06-12 2021-03-31 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c que comprenden un anillo de piperazina y uso de estos en el tratamiento del cancer.
CA3103995A1 (en) 2018-07-26 2020-01-30 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Methods for treating diseases associated with abnormal acvr1 expression and acvr1 inhibitors for use in the same
MX2021000887A (es) 2018-08-01 2021-03-31 Araxes Pharma Llc Compuestos espiroheterociclicos y metodos de uso de los mismos para el tratamiento de cancer.
WO2020060944A1 (en) 2018-09-17 2020-03-26 Sutro Biopharma, Inc. Combination therapies with anti-folate receptor antibody conjugates
US20210380595A1 (en) 2018-10-24 2021-12-09 Araxes Pharma Llc 2-(2-acryloyl-2,6-diazaspiro[3.4]octan-6-yl)-6-(1h-indazol-4-yl)-benzonitrile derivatives and related compounds as inhibitors of g12c mutant kras protein for inhibiting tumor metastasis
JP2020090482A (ja) 2018-11-16 2020-06-11 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
MA55136A (fr) 2018-11-19 2022-02-23 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
CA3120383A1 (en) 2018-11-29 2020-06-04 Araxes Pharma Llc Compounds and methods of use thereof for treatment of cancer
EP3890749A4 (en) 2018-12-04 2022-08-03 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. CDK9 INHIBITORS AND POLYMORPHS THEREOF FOR USE AS CANCER TREATMENT AGENT
CA3123044A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
JOP20210154B1 (ar) 2018-12-20 2023-09-17 Amgen Inc مثبطات kif18a
CA3123227A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
WO2020132651A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
WO2020167990A1 (en) 2019-02-12 2020-08-20 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors
US20230096028A1 (en) 2019-03-01 2023-03-30 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof
US20230148450A9 (en) 2019-03-01 2023-05-11 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
JP2022525149A (ja) 2019-03-20 2022-05-11 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド ベネトクラクスが失敗した急性骨髄性白血病（ａｍｌ）の処置
EP3941463A1 (en) 2019-03-22 2022-01-26 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising pkm2 modulators and methods of treatment using the same
US20220362394A1 (en) 2019-05-03 2022-11-17 Sutro Biopharma, Inc. Anti-bcma antibody conjugates
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
CR20210665A (es) 2019-05-21 2022-01-25 Amgen Inc Formas en estado sólido
WO2021003417A1 (en) 2019-07-03 2021-01-07 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Tyrosine kinase non-receptor 1 (tnk1) inhibitors and uses thereof
US20220281843A1 (en) 2019-08-02 2022-09-08 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
CA3146693A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
CN114391012A (zh) 2019-08-02 2022-04-22 美国安进公司 作为kif18a抑制剂的吡啶衍生物
JP2022542319A (ja) 2019-08-02 2022-09-30 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤
TW202126636A (zh) 2019-09-30 2021-07-16 美商阿吉歐斯製藥公司 作為ｍｅｎｉｎ抑制劑之六氫吡啶化合物
EP4048671A1 (en) 2019-10-24 2022-08-31 Amgen Inc. Pyridopyrimidine derivatives useful as kras g12c and kras g12d inhibitors in the treatment of cancer
AU2020372881A1 (en) 2019-10-28 2022-06-09 Merck Sharp & Dohme Llc Small molecule inhibitors of KRAS G12C mutant
CN115551500A (zh) 2019-10-31 2022-12-30 大鹏药品工业株式会社 4-氨基丁-2-烯酰胺衍生物及其盐
MX2022005360A (es) 2019-11-04 2022-06-02 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras.
AU2020379731A1 (en) 2019-11-04 2022-05-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2021091982A1 (en) 2019-11-04 2021-05-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
CN116425742A (zh) 2019-11-08 2023-07-14 锐新医药公司 双环杂芳基化合物及其用途
WO2021097207A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
BR112022009390A2 (pt) 2019-11-14 2022-08-09 Amgen Inc Síntese melhorada de composto inibidor de kras g12c
WO2021108683A1 (en) 2019-11-27 2021-06-03 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
WO2021106231A1 (en) 2019-11-29 2021-06-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation
EP4087611A1 (en) 2020-01-07 2022-11-16 Revolution Medicines, Inc. Shp2 inhibitor dosing and methods of treating cancer
WO2021155006A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Les Laboratoires Servier Sas Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof
EP4114852A1 (en) 2020-03-03 2023-01-11 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use
TW202204333A (zh) 2020-04-08 2022-02-01 美商阿吉歐斯製藥公司 Menin抑制劑及治療癌症之使用方法
TW202204334A (zh) 2020-04-08 2022-02-01 美商阿吉歐斯製藥公司 Menin抑制劑及治療癌症之使用方法
EP4139299A1 (en) 2020-04-24 2023-03-01 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Kras g12d protein inhibitors
WO2021215545A1 (en) 2020-04-24 2021-10-28 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c
EP4168002A1 (en) 2020-06-18 2023-04-26 Revolution Medicines, Inc. Methods for delaying, preventing, and treating acquired resistance to ras inhibitors
JP2023533982A (ja) 2020-07-10 2023-08-07 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン Ｇａｓ４１阻害剤及びその使用方法
TW202216151A (zh) 2020-07-15 2022-05-01 日商大鵬藥品工業股份有限公司 含有使用於腫瘤之治療之嘧啶化合物之組合
KR20230081726A (ko) 2020-09-03 2023-06-07 레볼루션 메디슨즈, 인크. Shp2 돌연변이가 있는 악성 종양을 치료하기 위한 sos1 억제제의 용도
CN117683049A (zh) 2020-09-15 2024-03-12 锐新医药公司 作为ras抑制剂以治疗癌症的吲哚衍生物
WO2022111793A1 (en) 2020-11-24 2022-06-02 Symrise Ag Medicament for accelerated wound healing
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
JP2024501280A (ja) 2020-12-22 2024-01-11 キル・レガー・セラピューティクス・インコーポレーテッド Ｓｏｓ１阻害剤およびその使用
WO2022161593A1 (en) 2021-01-26 2022-08-04 Symrise Ag Medicament for accelerated wound healing
KR20230170039A (ko) 2021-04-13 2023-12-18 뉴베일런트, 아이엔씨. Egfr 돌연변이를 지니는 암을 치료하기 위한 아미노-치환된 헤테로사이클
KR20240004659A (ko) 2021-04-30 2024-01-11 셀진 코포레이션 감마 세크레타제 억제제(gsi)와 병용하여 항-bcma 항체-약물 접합체(adc)를 사용하는 병용 요법
KR20240017811A (ko) 2021-05-05 2024-02-08 레볼루션 메디슨즈, 인크. 암의 치료를 위한 ras 억제제
US20230106174A1 (en) 2021-05-05 2023-04-06 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
CN117500811A (zh) 2021-05-05 2024-02-02 锐新医药公司 共价ras抑制剂及其用途
WO2022250170A1 (en) 2021-05-28 2022-12-01 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Small molecule inhibitors of kras mutated proteins
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023056589A1 (en) 2021-10-08 2023-04-13 Servier Pharmaceuticals Llc Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
WO2023114954A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023211812A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Nested Therapeutics, Inc. Heterocyclic derivatives as mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
US20240058465A1 (en) 2022-06-30 2024-02-22 Sutro Biopharma, Inc. Anti-ror1 antibody conjugates, compositions comprising anti ror1 antibody conjugates, and methods of making and using anti-ror1 antibody conjugates
WO2024010925A2 (en) 2022-07-08 2024-01-11 Nested Therapeutics, Inc. Mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids

Also Published As

Publication number Publication date
BG104917A (en) 2001-06-29
DZ2753A1 (fr) 2005-09-15
SK284154B6 (sk) 2004-10-05
AU758701B2 (en) 2003-03-27
PL343518A1 (en) 2001-08-27
MY132929A (en) 2007-10-31
WO1999052889A1 (en) 1999-10-21
IL138637A0 (en) 2001-10-31
EP1070058B1 (en) 2003-05-02
DE69907435D1 (de) 2003-06-05
OA11498A (en) 2004-05-07
GT199900043A (es) 2000-09-14
HUP0101613A2 (hu) 2001-12-28
EA004227B1 (ru) 2004-02-26
IS5619A (is) 2000-09-08
PA8469501A1 (es) 2000-09-29
KR100430183B1 (ko) 2004-05-03
ATE239005T1 (de) 2003-05-15
KR20010042601A (ko) 2001-05-25
UA55526C2 (uk) 2003-04-15
NZ506806A (en) 2002-11-26
CO5050369A1 (es) 2001-06-27
CN1296481A (zh) 2001-05-23
AU3271099A (en) 1999-11-01
AP9901505A0 (en) 1999-06-30
ID26222A (id) 2000-12-07
PT1070058E (pt) 2003-07-31
TNSN99053A1 (fr) 2005-11-10
EP1070058A1 (en) 2001-01-24
EA200000919A1 (ru) 2001-02-26
AR019263A1 (es) 2002-02-13
ES2192397T3 (es) 2003-10-01
NO20005076L (no) 2000-12-07
HUP0101613A3 (en) 2003-01-28
DE69907435T2 (de) 2003-11-20
PE20000414A1 (es) 2000-05-24
DK1070058T3 (da) 2003-08-18
CZ20003737A3 (cs) 2001-09-12
CA2327758A1 (en) 1999-10-21
AP968A (en) 2001-05-29
SA99200091A (ar) 2005-12-03
MA24832A1 (fr) 1999-12-31
HRP20000648A2 (en) 2000-12-31
JP3660873B2 (ja) 2005-06-15
ZA992629B (en) 2000-10-09
YU57500A (sh) 2003-10-31
CA2327758C (en) 2006-01-10
US6087392A (en) 2000-07-11
JP2002511458A (ja) 2002-04-16
NO20005076D0 (no) 2000-10-09
TR200002951T2 (tr) 2001-01-22
BR9909562A (pt) 2000-12-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK14892000A3 (sk) Hydroxamidy (4-sulfonylamino)tetrahydropyrán-4-karboxylových kyselín, farmaceutické kompozície a ich použitie
SK14902000A3 (sk) Bicyklické deriváty hydroxámovej kyseliny, ich použitie a farmaceutické kompozície na ich báze
JP3188883B2 (ja) ５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸・ヒドロキシアミド誘導体
EP0952148B1 (en) Cyclobutyl-aryloxyarylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
SK1872001A3 (en) Hydroxy pipecolate hydroxamic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JP3828748B2 (ja) ３−（アリールスルホニルアミノ）−テトラヒドロフラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド
JP3784645B2 (ja) ３−（アリールスルホニルアミノ）−テトラヒドロピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド
US6387901B1 (en) Alkyne containing metalloproteinase inhibitors
MXPA00009904A (en) (4-arylsulfonylamino)-tetrahydropyran-4-carboxylic acid hydroxamides
MXPA99010152A (en) Hydroxyamide derivatives of 5-oxo-pirrolidine-2-carboxyl acid
MXPA99003372A (en) Derivatives of ciclobutil acid-ariloxiarilsulfonilamino hidroxam
MXPA00009901A (en) Bicyclic hydroxamic acid derivatives
MXPA01002603A (en) 2-oxo-imidazolidine-4-carboxylic acid hydroxamine compounds that inhibit matrix metalloproteinases