本明細書に使用される節の見出しは、構成目的のみのためであり、記載の主題を限定するものとして解釈するものではない。特許、特許出願、論文、書籍、取扱説明書、学術論文等を含むが、これらに限定されない本願に引用されるすべての文書、または文書の一部は、いずれの目的に対して、参照することによりその全体が本明細書に明確に組み込まれる。
いくつかの化学用語
特に定義がない限り、本明細書に使用されるすべての術語および科学用語は、特許請求される範囲の主題が属する、当業者により一般に理解されるものと同一の意味を有する。特に記載のない限り、本明細書の全体の開示を通して参照されるすべての特許、特許出願、出版物は、参照することによりその全体が組み込まれる。本明細書の用語に対して複数の定義がある場合には、本節の定義が優先される。URLまたは他のこのような識別子またはアドレスを参照する場合、このような識別子は、変更することが可能であり、インターネット上の特定情報は、移り変わる可能性があるが、等価情報は、インターネットまたは他の適切な参照ソースを検索することにより、見つけることが可能であることを理解されよう。それらへの参照により、このような情報の可用性および一般普及を証明する。
前述の概要および以下の詳細な説明は、例示と説明に過ぎず、特許請求される範囲のいずれの主題を限定するものではないことを理解されたい。本願において、単数形の使用は、特に規定のない限り、複数形を含む。本明細書および添付の特許請求の範囲で用いられるように、単数形(「a」、「an」、「the」)は、文脈により明確に指示されない限りは、複数の指示対象を含むことに留意しなければならない。また、「または」の使用は、特に規定のない限り、「および/または」を意味することに留意すべきである。さらに、「include」、「includes」、および「included」等の他の型、ならびに「including」という用語の使用も限定しない。
標準科学用語の定義は、Carey and Sundberg 「Advanced Organic Chemistry 4th Ed.」 Vols. A (2000) and B (2001), Plenum Press, New Yorkを含む、参照資料に見ることができる。特に規定がない限り、当業者の技術内の質量分析、NMR、HPLC、IRおよび分光学および薬理学であるUV/Vの従来の方法を採用する。具体的な定義が提供されない限り、本明細書に記載の分析化学、有機合成化学、ならびに医薬品化学および薬化学に関連する、検査法および技法に使用される術語は、当該技術分野で既知のものである。標準的な技法は、化学合成、医薬品、処方、および送達、および患者の治療に対して使用することができる。反応および精製法は、例えば、製造者の仕様書のキットを用いて、または当技術分野で一般になされるように、または本明細書に記載されるように、実行することができる。前述の技法および手順は、当技術分野で周知の従来の方法、ならびに本明細書で引用および記載される様々な一般参照およびさらに具体的な参照に記載のように、一般に実行することができる。本仕様書を通じて、基、およびその置換基を、安定した部分および化合物を提供するために、当業者は、選択することができる。
置換基が、左から右に表記する従来の化学式により明記される場合、それらには、右から左に構造を表記するものから生じる化学的に同一置換基を同様に含む。限定されない例として、−CH2O−は、−OCH2−に相当する。
特に記載がない限り、「アルキル」、「アミン」、「アリール」等に限定されない、一般の化学用語の使用は、任意に置換された型に相当する。例えば、本明細書において、「アルキル」は、任意に置換されたアルキルを含む。
本明細書に示される化合物は、1つ以上の立体中心を有し、それぞれの中心は、RまたはS構造、もしくはその組み合わせにおいて、存在する場合がある。同様に、本明細書に示される化合物は、1つ以上の2重結合を有し、それぞれは、E(トランス)またはZ(シス)構造、もしくはその組み合わせにおいて、存在する場合がある。ある具体的な立体異性体、位置異性体、ジアステレオマー、光学異性体、またはエピマーの提示は、すべての可能な立体異性体、位置異性体、ジアステレオマー、光学異性体、またはエピマーおよびその混合物を含むことを理解するべきである。従って、本明細書に示される化合物は、その対応する混合物、ならびにすべて別個の立体配置の立体異性体、位置異性体、ジアステレオマー、光学異性体、またはエピマーを含む。1つ以上のキラル中心を含むが、具体的な立体化学を指定しない化合物に対する、ある具体的な化学構造または化学名の表示は、すべての可能な立体異性体、純粋型またはある具体的な立体異性体および純粋型または代替の立体異性体の実質的に純粋型の混合物を含む、すべての可能な立体異性体を含むことを理解するべきである。具体的な立体中心を反転するか、または変更しない技法、および立体異性体の混合物を分解する技法は、当技術分野において周知であり、具体的な状況に対して、適切な方法を選択することは、確実に当業者の能力の範囲である。例えば、Furniss et al. (eds.), VOGEL’S ENCYCLOPEDIA OF PRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY 5.sup.TH ED., Longman Scientific and Technical Ltd., Essex, 1991, 809−816、およびHeller, Acc. Chem. Res. 1990, 23, 128を参照。
本明細書において、「部分」、「化学部分」、「基」および「化学基」という用語は、分子の具体的なセグメントまたは官能基を意味する。化学部分は、多くの場合、分子に埋め込まれた、または付加された、認識された化学物質である。
「結合」または「単結合」という用語は、結合により結合した原子が、より大きい基礎構造の一部であると見なされる場合、2つの原子間、または2つの部分間での化学結合を意味する。
「任意の」または「任意に」という用語は、後述の事象または状況が発生し得る、または発生し得ないことと、該説明に当該事象または状況が発生する場合の例、および発生しない場合の例を含むこととを意味する。例えば、「任意に置換されたアルキル」とは、下記に定義されるように、「アルキル」または「置換されたアルキル」のいずれかを意味する。さらに、任意に置換された基は、非置換(例、−CH2CH3)、完全置換(例、−CF2CF3)、一置換(例、−CH2CH2F)、または完全置換と一置換との間のいずれのレベルで置換(例、−CH2CHF2、−CH2CF3、−CF2CH3、−CFHCHF2等)されたものであってもよい。1つ以上の置換基を含むいずれの基に関して、そのような基は、立体的に実行不可能な、および/または合成的に実現不可能ないずれの置換または置換パターン(例えば、置換されたアルキルは、任意に置換されたシクロアルキル基を含み、同様に、場合によっては無限に、任意に置換されたアルキル基を含むものとして定義される)を導入することを意図しないことが、当業者により理解される。従って、記載されたいずれの置換基は、通常、約1,000ダルトン、さらに一般的には、最大約500ダルトン(高分子置換基が、例えば、ポリペプチド、多糖類、ポリエチレングリコール、DNA、RNA等、明確に意図される例を除く)の最大分子量を有するものとして理解されるべきである。
特に記載がない限り、「アルキル」、「アミン」、「アリール」等に限定されない、一般の化学用語の使用は、非置換である。
本明細書において、C1−Cxは、C1−C2,C1−C3...C1−Cxを含む。一例として、「C1−C4」として指定される基は、その部分において、1つから4つの炭素原子があることを示し、すなわち、C1−C2およびC1−C3の範囲のみならず、1つの炭素原子、2つの炭素原子、3つの炭素原子、または4つの炭素原子を含む基である。従って、一例として、「C1−C4アルキル」とは、アルキル基において、1つから4つの炭素原子があることを示し、すなわち、アルキル基がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、およびt−ブチルの中から選択されることを示す。本明細書に記載される場合は、「1から10」等の数値域は、所与の範囲におけるそれぞれの整数を意味し、すなわち、「1から10の炭素原子」とは、基が1個の炭素原子、2個の炭素原子、3個の炭素原子、4個の炭素原子、5個の炭素原子、6個の炭素原子、7個の炭素原子、8個の炭素原子、9個の炭素原子、または10個の炭素原子を有することを意味する。
本明細書において、「AおよびA’は、それらが結合される炭素原子と共に、3員から6員の飽和環を形成する」という用語は、式Iの化合物
に対する以下の構造を意味する。
本明細書において、「ヘテロ原子」または「ヘテロ」という用語は、単独または結合して、炭素または水素以外の原子を意味する。ヘテロ原子は独立して、酸素、窒素、硫黄、リン、シリコン、セレンおよびスズの中から選択されてもよいが、これらの原子に限定されない。2つ以上のヘテロ原子が存在している実施形態において、2つ以上のヘテロ原子は、互いに同一である可能性がある、または2つ以上のヘテロ原子のうちのいくつかの、もしくはすべてがそれぞれ、その他と異なる可能性がある。
本明細書において、「アルキル」という用語は、単独または結合して、1つから約10の炭素原子、または1つから6つの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和した炭化水素モノラジカルを意味する。例としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、2−メチル−1−プロピル、2−メチル−2−プロピル、2−メチル−1−ブチル、3−メチル−1−ブチル、2−メチル−3−ブチル、2,2−ジメチル−1−プロピル、2−メチル−1−ペンチル、3−メチル−1−ペンチル、4−メチル−1−ペンチル、2−メチル−2−ペンチル、3−メチル−2−ペンチル、4−メチル−2−ペンチル、2,2−ジメチル−1−ブチル、3,3−ジメチル−1−ブチル、2−エチル−1−ブチル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−アミルおよびヘキシル、およびヘプチル、オクチル等の長いアルキル基が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に記載される場合は、「C1−C6アルキル」または「C1−6アルキル」等の数値域は、アルキル基が1つの炭素原子、2つの炭素原子、3つの炭素原子、4つの炭素原子、5つの炭素原子または6つの炭素原子からなる場合があることを意味する。一実施形態において、「アルキル」は置換される。特に規定がない限り、「アルキル」は非置換である。
本明細書において、「アルケニル」という用語は、単独または結合して、1つ以上の炭素−炭素2重結合、または2つから約10の炭素原子、または2つから約6つの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素モノラジカルを意味する。基は、2重結合についてシスまたはトランスの立体構造のいずれかにあり、双方の異性体を含むことを理解すべきである。例としては、エテニル(−CH=CH2)、1−プロペニル(−CH2CH=CH2)、イソプロペニル[−C(CH3)=CH2]、ブテニル、1,3−ブタジエニル等が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に記載される場合は、「C2−C6アルケニル」または「C2−6アルケニル」等の数値域は、アルケニル基が2つの炭素原子、3つの炭素原子、4つの炭素原子、5つの炭素原子または6つの炭素原子からなる場合があることを意味する。一実施形態において、「アルケニル」は置換される。特に規定がない限り、「アルケニル」は非置換である。
本明細書において、「アルキニル」という用語は、単独または結合して、1つ以上の炭素−炭素三重結合、または2つから約10の炭素原子、または2つから約6つの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素モノラジカルを意味する。例としては、エチニル、2−プロピニル、2−ブチニル、1,3−ブタジニル等が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に記載される場合は、「C2−C6アルキニル」または「C2−6アルキニル」等の数値域は、アルキニルが2つの炭素原子、3つの炭素原子、4つの炭素原子、5つの炭素原子または6つの炭素原子からなる場合があることを意味する。一実施形態において、「アルキニル」は置換される。特に規定がない限り、「アルキニル」は非置換である。
本明細書において、「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」、および「ヘテロアルキニル」という用語は、単独または結合して、上記に記載されるように、骨格鎖の炭素原子の1つ以上(および必要に応じて、いずれの関連した水素)はそれぞれ独立して、ヘテロ原子(すなわち、例えば、酸素、窒素、硫黄、シリコン、リン、スズ、またはその組み合わせ等であるがこれらに限定されない、炭素以外の原子)、または−O−O−、−S−S−、−O−S−、−S−O−、−N−N−、−N−N−、−N−N−NH−、−P(O)2−、−O−P(O)2−、−P(O)2−O−、−S(O)−、−S(O)2−、−SnH2−等であるがこれらに限定されないヘテロ原子基で置換される、アルキル、アルケニルおよびアルキニル構造をそれぞれ意味する。
本明細書において、「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、および「ハロアルキニル」という用語は、単独または結合して、上記に記載されるように、1つ以上の水素原子がフッ素、塩素、臭素もしくはヨード原子、またはその組み合わせにより置換される、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基をそれぞれ意味する。一部の実施形態において、2つ以上の水素原子は、互いに同一である(例、ジフルオロメチル)ハロゲン原子で置換されてもよく、他の実施形態において、2つ以上の水素原子は、互いにすべて同一ではない(例、1−クロロ−1−フルオロ−1−ヨードエチル)、ハロゲン原子で置換されてもよい。ハロアルキル基の限定されない例は、フルオロメチル、クロロメチルおよびブロモエチルである。ハロアルケニル基の限定されない例は、ブロモエテニルである。ハロアルキニル基の限定されない例としては、クロロエチニルである。
本明細書において、「炭素鎖」という用語は、単独または結合して、直線状、環状またはそのいずれの組み合わせである、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニルまたはヘテロアルキニル基を意味する。本鎖がリンカーの一部であり、リンカーが核骨格の一部として1つ以上の環を含む場合、鎖の長さを算出するために、「鎖」のみは、所与の環の底部または上部のいずれか(双方ではない)を構成する、それらの炭素原子を含み、環の上部または底部は、長さが同一ではなく、短い距離が鎖の長さを決定するために使用されるものとする。本鎖が骨格の一部としてヘテロ原子を含む場合、それらの原子は、炭素鎖の長さの一部として算出されない。
本明細書において、「循環」、「環式の」、「環」および「員環」という用語は、単独または結合して、本明細書に記載されるように、脂環式、複素環式、芳香族、複素環式芳香族および多環式縮合環系または非縮合環系を含む、いずれの共有結合した構造を意味する。環は、任意に置換することができる。環は、縮合環系の一部を形成することができる。「員環の」という用語は、環を構成する骨格原子の数を示すことを意味する。従って、一例として、シクロヘキサン、ピリジン、ピランおよびピリミジンは、6員環であり、シクロペンタン、ピロール、テトラヒドロフランおよびチオフェンは、5員環である。
本明細書において、「縮合」という用語は、単独または結合して、2つ以上の環が1つ以上の結合を共有する環状構造を意味する。
本明細書において、「シクロアルキル」という用語は、単独または結合して、置換基として追加の非環炭素原子(例、メチルシクロプロピル)を含む場合があるが、3つから約15の環炭素原子、または3つから約10の環炭素原子を含む飽和された、炭化水素モノラジカル環を意味する。本定義は、指定される数値域がない「シクロアルキル」という用語の存在も網羅するが、本明細書に記載される場合は、「C3−C6シクロアルキル」または「C3−6シクロアルキル」等の数値域は、シクロアルキル基が3つの炭素原子、4つの炭素原子、5つの炭素原子または6つの炭素原子からなる場合がある、すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘプチルであることを意味する。該用語は、縮合、非縮合、架橋、およびスピロラジカルを含む。縮合シクロアルキルは、結合環が、シクロアルキル環である2つから4つの縮合環を含む場合があり、その他の独立環は、脂環式、複素環式、芳香族、複素環式芳香族またはそのいずれの組み合わせである場合がある。例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカリニル、およびビシクロ[2.2.1]ヘプチルおよびアダマンチル環系等が挙げられるが、これらに限定されない。例示となる例としては、
等の部分が挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態において、「シクロアルキル」は置換される。特に規定がない限り、「シクロアルキル」は非置換である。
本明細書において、「非芳香族ヘテロシクリル」および「ヘテロ脂環式」という用語は、単独または結合して、3つから約20の環原子を含む、飽和した、部分的に不飽和の、または完全に不飽和の非芳香族環モノラジカルを意味し、1つ以上の環原子は、炭素以外の原子であり、酸素、窒素、硫黄、リン、シリコン、セレンおよびスズの中から独立して選択されるが、これらの原子に限定されない。2つ以上のヘテロ原子が環に存在している実施形態において、2つ以上のヘテロ原子は、互いに同一である可能性がある、または2つ以上のヘテロ原子のうちのいくつか、もしくはすべてがそれぞれ、その他と異なる可能性がある。該用語は、縮合、非縮合、架橋、およびスピロラジカルを含む。縮合非芳香族複素環式ラジカルは、結合環が、非芳香族複素環である2つから4つの縮合環を含む場合があり、その他の独立環は、脂環式、複素環式、芳香族、複素環式芳香族またはそのいずれの組み合わせである場合がある。縮合環系は、炭素−炭素、炭素−ヘテロ原子またはヘテロ原子−ヘテロ原子である結合のみならず、単結合または2重結合にわたって縮合されてもよい。また、該用語は、3つから約10の骨格環原子を有するラジカル、ならびに3つから約12の骨格環原子を有するラジカルを含む。その親分子への非芳香族複素環式サブユニットの結合は、ヘテロ原子または炭素原子を介して行うことができる。同様に、追加の置換を、ヘテロ原子または炭素原子を介して行うことができる。限定されない例として、イミダゾリジン非芳香族複素環は、そのN原子(イミダゾリジン−1−イルまたはイミダゾリジン−3−イル)あるいは、その炭素原子のいずれ(イミダゾリジン−2−イル、イミダゾリジン−4−イルまたはイミダゾリジン−5−イル)を介して親分子に結合してもよい。ある実施形態において、非芳香族複素環は、例えば、オキソまたはチオ含有の基等、1つ以上のカルボニルまたはチオカルボニル基を含む。例としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジニル、2−ピロリニル、3−ピロリニル、インドリニル、2H−ピラニル、4H−ピラニル、ジオキサニル、1,3−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、3H−インドリルおよびキノリジニル等が挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキル基の例示となる例は、非芳香族複素環を意味し、
等の部分が挙げられるが、これらに限定されない。
また、該用語は、単糖類、二糖類、オリゴ糖を含むが、これらに限定されない、炭水化物のすべての環形状を含む。一実施形態において、「非芳香族ヘテロシクリル」または「ヘテロ環式」は置換される。特に規定がない限り、「非芳香族ヘテロシクリル」または「ヘテロ脂環式」は非置換である。
本明細書において、「アリール」という用語は、単独または結合して、6つから約20の環炭素原子の芳香族炭化水素ラジカルを意味し、縮合および非縮合アリール環を含む。縮合アリール環ラジカルは、結合環が、アリール環である2つから4つの縮合環を含み、その他の独立環は、脂環式、複素環式、芳香族、複素環式芳香族またはそのいずれの組み合わせである場合がある。さらに、アリールという用語は、6つから約10の環炭素原子を含む縮合および非縮合環に加えて、6つから約12の環炭素原子を含む縮合および非縮合環を含む。単一環アリール基の限定されない例としては、フェニルを含み、縮合環アリール基は、ナフチル、フェナントレニル、アントラセニル、アズレニルを含み、非縮合ビアリール基は、ビフェニルを含む。一実施形態において、「アリール」は置換される。特に規定がない限り、「アリール」は非置換である。
本明細書において、「ヘテロアリール」という用語は、単独または結合して、約5つから約20の骨格環原子を含む芳香族モノラジカルを意味し、環原子の1つ以上は、該基の環は、2つの隣接したOまたはS原子を含まないことを条件として、酸素、窒素、硫黄、リン、シリコン、セレンおよびスズの中から独立して選択されるが、これらの原子に限定されない。2つ以上のヘテロ原子が環に存在している実施形態において、2つ以上のヘテロ原子は、互いに同一である可能性がある、または2つ以上のヘテロ原子のうちのいくつか、もしくはすべてがそれぞれ、その他と異なる可能性がある。ヘテロアリールという用語は、少なくとも1つのヘテロ原子を有する縮合および非縮合ヘテロアリールラジカルを含む。また、ヘテロアリールという用語は、5つから約10の骨格環原子を有する縮合および非縮合環に加えて、5つから約12の骨格環原子を含む縮合および非縮合環を含む。ヘテロアリール基への結合は、炭素原子またはヘテロ原子を介して行うことができる。従って、限定されない例として、イミダゾール基は、そのN原子(イミダゾリジン−1−イルまたはイミダゾリジン−3−イル)あるいは、その炭素原子(イミダゾール−2−イル、イミダゾール−4−イルまたはイミダゾール−5−イル)あるいは、その窒素原子(イミダゾール−1−イルまたはイミダゾール−3−イル)のいずれかを介して親分子に結合してもよい。同様に、ヘテロアリール群は、その炭素原子のいずれかまたはすべて、および/またはそのヘテロ原子ののいずれかまたはすべてを介して、さらに置換してもよい。縮合ヘテロアリールラジカルは、結合環が、複素環式芳香族環である2つから4つの縮合環を含む場合があり、その他の独立環は、脂環式、複素環式、芳香族、複素環式芳香族またはそのいずれの組み合わせである場合がある。単一環ヘテロアリール基の限定されない例としては、ピリジルを含み、縮合環ヘテロアリール基は、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、アクリジニルを含み、非縮合ビヘテロアリール基は、ビピリジニルを含む。ヘテロアリールのさらなる例としては、フラニル、チエニル、オキサゾリル、アクリジニル、フェナジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンソフラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、イソキノリニル、インドリジニル、イソチアゾリル、イソインドリルオキサジアゾリル、インダゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラジニル、ピロリル、ピラジニル、ピラゾリル、プリニル、フタラジニル、プテリジニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、トリアジニル、チアジアゾリル等、および例えば、ピリジル−N−酸化等の酸化物が挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基の例示となる例は、
等の部分を含む。
一実施形態において、「ヘテロアリール」は置換される。特に規定がない限り、「ヘテロアリール」は非置換である。
本明細書において、「ヘテロシクリル」という用語は、単独または結合して、総称してヘテロ脂環式およびヘテロアリール基を意味する。本明細書に複素環の炭素原子数が示される場合(例、C1−C6複素環)、少なくとも1つの非炭素原子(ヘテロ原子)は、環に存在しなければならない。「C1−C6複素環」等の指定は、環の炭素原子数のみを意味し、環の原子総数を意味しない。「4〜6員の複素環」等の指定は、環に含まれる原子の総数(すなわち、4員、5員、または6員環であり、少なくとも1つの原子は、炭素原子であり、少なくとも1つの原子は、ヘテロ原子であり、残りの2つから4つの原子は、炭素原子あるいは、ヘテロ原子である)を意味する。2つ以上のヘテロ原子を有する複素環に対して、それらの2つ以上のヘテロ原子は、同一または互いに異なる可能性がある。芳香族複素環基は、環に少なくとも5つの原子を有さなければならないが、非芳香族複素環基は、環に3つの原子のみを有する基を含む。複素環への結合(すなわち、親分子への結合またはさらに置換)は、ヘテロ原子または炭素原子を介してできる。一実施形態において、「ヘテロシクリル」は置換される。特に規定がない限り、「ヘテロシクリル」は非置換である。
本明細書において、「ハロゲン」、「ハロ」、または「ハロゲン化物」という用語は、単独または結合して、フルオロ、クロロ、ブロモおよび/またはヨードを意味する。
本明細書において、「アミノ」という用語は、単独または結合して、モノラジカル−NH2を意味する。
本明細書において、「アルキルアミノ」という用語は、単独または結合して、アルキルが本明細書に定義されるように、モノラジカル−NH(アルキル)を意味する。
本明細書において、「ジアルキルアミノ」という用語は、単独または結合して、各アルキルが同一または非同一であってよく、本明細書で定義される、モノラジカル−N(アルキル)(アルキル)を意味する。
本明細書において、「ジアミノアルキル」という用語は、単独または結合して、2つのアミン基を含むアルキル基を意味し、該アミン基は、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノ基である場合があるアルキル基上の置換基、または該アミン基の1つまたは双方は、−アルキレン−N(Hまたはアルキル)−アルキレン−N(Hまたはアルキルまたはアルキレン−)(Hまたはアルキルまたはアルキレン−)を形成するためにアルキル鎖の一部を形成する場合がある。
本明細書において、「ヒドロキシ」という用語は、単独または結合して、モノラジカル−OHを意味する。
本明細書において、「シアノ」という用語は、単独または結合して、モノラジカル−CNを意味する。
本明細書において、「シアノメチル」という用語は、単独または結合して、モノラジカル−CH2CNを意味する。
本明細書において、「ニトロ」という用語は、単独または結合して、モノラジカル−NO2を意味する。
本明細書において、「オキシ」という用語は、単独または結合して、モノラジカル−O−を意味する。
本明細書において、「オキソ」という用語は、単独または結合して、ジラジカル=Oを意味する。
本明細書において、「カルボニル」という用語は、単独または結合して、−C(O)−としても表記される場合があるジラジカル−C(=O)−を意味する。
本明細書において、「カルボキシ」または「カルボキシル」という用語は、単独または結合して、−COOHとしても表記される場合がある部分−C(O)OHを意味する。
本明細書において、「アルコキシ」という用語は、単独または結合して、−O−脂肪族基および−O−カルボシクリル基を含むアルキルエーテルラジカル、−O−アルキルを意味し、該アルキル、脂肪族基およびカルボシクリル基は、任意に置換してもよく、アルキル、脂肪族およびカルボシクリルという用語は、本明細書に定義される。アルコキシラジカルの限定されない例としては、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ等が挙げられる。
本明細書において、「スルフィニル」という用語は、単独または結合して、ジラジカル−S(=O)−を意味する。
本明細書において、「スルホニル」という用語は、単独または結合して、ジラジカル−S(=O)2−を意味する。
本明細書において、「スルホンアミド」、「スルホンアミド」および「スルホンアミジル」という用語は、単独または結合して、ジラジカル−S(=O)2−を意味する。
本明細書において、「スルファミド(sulfamido)」、「スルファミド(sulfonamido)」、および「スルファミジル(sulfamidyl)」という用語は、単独または結合して、ジラジカル基−NH−S(=O)2−NH−を意味する。
本明細書において、「反応物質」という用語は、共有結合を作製するために使用される求核試薬または求電子試薬を意味する。
2つ以上のラジカルが相次いで、構造に結合される置換基を定義するために使用される例において、第1の指定されたラジカルは、末端であると考えられ、最終に指定されたラジカルは、問題になっている構造に結合すると考えられることを理解されたい。従って、例えば、ラジカルアリールアルキルは、アルキル基により問題になっている構造に結合される。
いくつかの薬学用語
本明細書において、「MEK阻害剤」という用語は、本明細書に一般に記載のMek1キナーゼ分析において測定されるように、MEK活性に対して、IC50で、約100μM未満または最大約50μMを示す化合物を意味する。「IC50」は、酵素(例、MEK)の活性を最大レベルの半分まで低下させる阻害剤の濃度である。本明細書に記載の組み合わせおよび方法に有用な化合物は、本明細書に一般に記載のMek1キナーゼ分析において測定されるように、好ましくは、約10μM未満、さらに好ましくは、約5μM未満、さらになお好ましくは最大約1μM、最も好ましくは、最大約200nMのMEKに対してIC50を示す。
本明細書において、「Raf阻害剤」または「Rafキナーゼ阻害剤」という用語は、本明細書に一般に記載のRafキナーゼ分析において測定されるように、Raf活性に対して、約100μM未満または最大約50μMのIC50を示す化合物を意味する。「IC50」は、酵素(例、Raf)の活性を最大レベルの半分まで低下させる阻害剤の濃度である。本明細書に記載の組み合わせおよび方法に有用な化合物は、本明細書に一般に記載のRafキナーゼ分析において測定されるように、好ましくは、約10μM未満、さらに好ましくは、約5μM未満、さらになお好ましくは、最大約1μM、最も好ましくは、最大約200nMのRafに対してIC50を示す。
本明細書において、疾患等を患っている個人に関して、「対象」、「患者」、および「個人」という用語は、哺乳類および非哺乳類を含む。哺乳類の例としては、哺乳類の種類である、ヒト、チンパンジー、他の類人猿、サル種等の非ヒト霊長類、牛、馬、羊、ヤギ、ブタ等の家畜、ウサギ、犬、猫等の家庭用動物、ラット、マウス、モルモット等のげっ歯類を含む実験動物等が挙げられるが、これらに限定されない。非哺乳類の例としては、鳥、魚等が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に与えられた方法および組成物の一実施形態において、哺乳類は、ヒトである。
いくつかの実施形態において、有意性は、2つの測定したパラメータが統計的に有意であると見なされる場合、統計的に決定してもよい。いくつかの実施形態において、統計的有意性は、例えば、90%以上、95%以上、98%以上等、規定の信頼区間(CI)において定量化してもよい。いくつかの実施形態において、統計的有意性は、例えば、0.5未満、0.1未満、0.05未満等、p値において定量化してもよい。当業者は、これらの発現の有意性を認識し、比較される具体的なパラメータに、それらを適切に適用する方法を認識するであろう。
本明細書において、「治療する」、「治療している」、または「治療」という用語、および他の文法上の同等物は、疾病または状態の症状を緩和する、和らげる、または改善する、さらなる症状を予防する、症状の潜在的な代謝の原因を改善するまたは予防する、例えば、疾病または状態の発展を阻止する、疾病または状態を緩和する、疾病または状態の後退を引き起こす、疾病または状態により生じた疾患を緩和する、または疾病または状態の症状を抑える等、疾病または状態を阻害すること等を含み、予防法を含むことを目的としている。さらに、該用語は、治療的有用性および/または予防的有用性を得ることを含む。治療的有用性とは、治療する潜在的な疾患の撲滅または改善を意味する。また、治療的有用性は、患者がまだ潜在的な疾患に苦しんでいる恐れがあるにもかかわらず、患者に改善が認められるように、潜在的な疾患に関連した1つ以上の生理的症状の撲滅または改善で達成される。予防的有用性のために、本組成物は、本疾病の診断が行われない場合があっても、具体的な疾病に発展する恐れのある患者、または疾病の1つ以上の生理的症状を訴える患者に投与される場合がある。
本明細書において、「有効量」、「治療効果のある有効量」、または「薬学的な有効量」という用語は、具体的な疾病または状態を治療または予防するために十分な投与する少なくとも1つの薬剤または化合物の量を意味する。本効果は、徴候、症状、疾病の原因、または生体系のいずれの他の望ましい変化の軽減および/または緩和であり得る。例えば、治療上の使用の「有効量」は、本明細書に開示されるように、疾病において、臨床的に有意な減少をもたらすことが必要とされる化合物を含む組成物の量である。いかなる個々の場合において、適切な「有効な」量は、用量増加試験等の技法を使用して決定してもよい。
本明細書において、「投与する」、「投与している」、「投与」等の用語は、生物作用の望ましい部位に、化合物または組成物の送達を可能にするために使用できる方法を意味する。これらの方法としては、経口経路、十二指腸内経路、非経口の注射(静脈、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内または注入を含む)、局所性投与および直腸投与等が挙げられるが、これらに限定されない。当業者は、例えば、Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, current ed.; Pergamon; and Remington’s, Pharmaceutical Sciences (current edition), Mack Publishing Co., Easton, Paに記載のように、本明細書に記載の化合物および方法を使用することができる投与方法に精通している。好ましい実施形態において、本明細書に記載の化合物および組成物は、経口投与される。
本明細書において、製剤、組成物または成分に関して、「許容可能な」という用語は、治療する対象の総体的な健康に持続的な有害な影響がないことを意味する
本明細書において、「薬学的に許容可能な」という用語は、本明細書に記載の化合物の生物活性または生物学的特性を抑止しない、担体または希釈剤等の材料を意味し、相対的に非毒性であり、すなわち、本材料は、望ましくない生物学的活性を生じる、または本組成物に含まれるいずれの成分を有する有害な方法において、相互に作用することなく、個人に投与されてもよい。
本明細書において、「薬学的な組成物」という用語は、生物活性のある化合物を意味し、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、および/または賦形剤等に限定されないが、少なくとも1つの薬学的に許容可能な化学成分と任意に混合される。
本明細書において、「担体」という用語は、細胞または組織への化合物の結合を助長する相対的に非毒性の化合物または薬剤を意味する。
本明細書において、「アゴニスト」という用語は、別の分子の活性または受容体部位の活性を増強する化合物、薬物、酵素活性剤またはホルモンモジュレータ等の分子を意味する。
本明細書において、「アンタゴニスト」という用語は、別の分子の作用または受容体部位の活性を軽減したり、予防する、化合物、薬物、酵素阻害剤、またはホルモンモジュレータ等の分子を意味する。
本明細書において、「調節する」という用語は、例のみの目的で、標的の活性を増強する、標的の活性を阻害する、標的の活性を限定する、または標的の活性を広げることを含む、標的の活性を変えるために、直接的、あるいは間接的に標的と相互に作用することを意味する。
本明細書において、「モジュレータ」という用語は、直接的、あるいは間接的に標的と相互に作用する分子を意味する。相互作用は、アゴニストおよびアンタゴニストの相互作用等が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書において、「薬学的に許容可能な誘導体またはプロドラッグ」という用語は、受容体への投与において、本発明の化合物または薬学的な活性代謝物またはその残渣を直接的、あるいは間接的に提供できる、いかなる薬学的に許容可能な塩、エステル、エステルの塩、または式Iの化合物の他の誘導体を意味する。特に、好まれる誘導体またはプロドラッグは、このような化合物が患者へ投与される場合(例、血液にさらに容易に吸収させるために化合物を経口投与することにより)、または生物学的区画(例、脳システムまたはリンパ系)への親化合物の送達を増強する、本発明の化合物のバイオアベイラビリティを増加するものである。
本明細書において、「プロドラッグ」とは、生理学的状態下で、または具体的な化合物またはこのような化合物の薬学的に許容可能な塩に加溶媒分解することにより変換される場合がある化合物である。プロドラッグは、アミノ酸残基、または2つ以上のアミノ酸残基のポリペプチド鎖は、式Iの化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ、またはカルボン酸基にアミドまたはエステル結合を介して共有結合で結合する化合物を含む。意図されたアミノ酸残基は、20の自然発生のアミノ酸等が挙げられるが、これらに限定されない。その他の適切なアミノ酸は、4−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、3−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン、およびメチオニンスルホンを含む。プロドラッグの追加の型は、当技術分野において周知である。
本明細書に記載の化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグは、エステル、炭酸、チオ炭酸、N−アシル誘導体、N−アシルオキシアルキル誘導体、第3アミンの第4誘導体、N−マンニッヒ塩基、シッフ塩基、アミノ酸複合体、リン酸エステル、金属塩、およびスルホン酸エステル等が挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグの様々な型は、当技術分野において周知である。例えば、参照することによって本願明細書に取り込まれる、Design of Prodrugs,Bundgaard,A.Ed.,Elseview,1985、およびMethod in Enzymology,Widder,K.et al.,Ed.、Academic,1985,vol.42,p.309−396、Bundgaard,H.“Design and Application of Prodrugs”in A Textbook of Drug Design and Development,Krosgaard−Larsen and H.Bundgaard,Ed.,1991,Chapter 5,p.113−191、およびBundgaard,H.,Advanced Drug Delivery Review,1992,8,1−38を参照のこと。本明細書に記載のプロドラッグは、
の基およびこれらの基の組み合わせ、アミノ酸由来のプロドラッグ等が挙げられるが、これらに限定されない。ヒドロキシプロドラッグは、アシルオキシアルキルエステル、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル、アルキルエステル、アリールエステルおよびエステル含有のジスルフィド等が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書において、「薬学的に許容可能な塩」という用語は、具体的な化合物の遊離酸および塩基の生物学的効果を維持する塩、および生物学的、または他の望ましくない塩を含む。記載の化合物は、酸性基または塩基性基を有してもよく、従って、薬学的に許容可能な塩を形成するために、多くの無機塩基または有機塩基、および無機ならびに有機酸のいずれかと反応させてもよい。薬学的に許容可能な塩の例としては、無機酸または有機酸または無機塩基、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アスパラギン酸、安息香酸、ベンゼンスルホナート、重硫酸、亜硫酸水素塩、臭化物、酪酸、ブチン−1,4−ジオア−ト、カンシラート、カンファースルホネート、カプロン酸、カプリル酸、塩化物、クロロ安息香酸、塩化物、クエン酸、シクロペンタンプロピオン酸、デカン酸、ジグルコン酸塩、リン酸二水素、ジニトロ安息香酸、ドデシル酸硫酸塩、エタンスルホナート、ギ酸、フマル酸、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸、グリコール酸、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ヘキシン−1,6−ジオア−ト、ヒドロキシベンゾアート、γ−ヒドロキシブチレート、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホナート、ヨウ化物、イソ酪酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸塩、マンデル酸、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メトキシ安息香酸、安息香酸メチル、リン酸一水素塩、1−ナフタレンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、シュウ酸、パルモエート、ペクチネート、過硫酸、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸、3−フェニルプロピオン酸、リン酸、ピクリン酸、ピバリン酸、プロピオン酸、ピロ硫酸、ピロリン酸塩、プロピオール酸、プロピオン酸、フタル酸、フェニル酪酸、プロパンスルホン酸、ピロリン酸塩、サリチル酸、コハク酸、硫酸、亜硫酸,コハク酸、スベリン酸、セバシン酸、スルホン酸、酒石酸、チオシアナート、トシラート、ウンデカン酸およびキシレンスルホン酸を含む塩を有する、本明細書に記載の化合物の反応により調製される塩を含む。それ自体は薬学的に許容可能ではないが、シュウ酸等の他の酸は、本発明の化合物および薬学的に許容可能な酸の付加塩を得るために、中間体として有用な塩の調製に使用してもよい。(例えば、Berge et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1−19を参照。)さらに、遊離酸基を含む場合がある本明細書に記載の化合物は、アンモニア、または薬学的に許容可能な有機第1、第2または第3アミンを有する、薬学的に許容可能な金属カチオンの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩等の適切な塩基と反応する場合がある。典型的なアルカリまたはアルカリ土類塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム塩等を含む。塩基の例示となる例は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウム、N+(C1−4アルキル)4等を含む。塩基付加塩の形成に有用な典型的な有機アミンは、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン等を含む。また本明細書に記載の化合物は、それらが含む可能性があるいずれの塩基窒素含有基の四級化を含むことを理解するべきである。水溶性または油溶性または分散性生成物がこのような四級化により得られ得る。例えば、上記Berge et al.を参照。これらの塩は、本発明の化合物の最終分離および精製中、またはその遊離塩基型において、精製した化合物を適切な有機酸または無機酸と別々に反応させ、形成した塩を分離することにより、その場で調製することができる。
本明細書において、「増強する」または「増強している」という用語は、効力あるいは継続において、望ましい効力を増加または延長することを意味する。従って、治療薬の効果の増強に関しては、「増強している」という用語は、システム上で、効力あるいは継続において、他の治療薬の効力を増加または延長することを意味する。本明細書において、「増強有効量」という用語は、望ましいシステムにおいて、別の治療薬の効力を増強するために十分な量を意味する。
本明細書において、「薬剤の組み合わせ」、「付加療法の投与」、「付加治療薬の投与」等の用語は、1つ以上の活性成分の混合または組み合わせから生じる薬剤療法を意味し、活性成分の固定および不定の組み合わせの双方を含む。「固定した組み合わせ」という用語は、本明細書に記載の化合物のうちの少なくとも1つ、および少なくとも1つの併用薬剤の双方が単一の実体または用量の形態において、患者に同時投与されることを意味する。「不定の組み合わせ」という用語は、本明細書に記載の化合物のうちの少なくとも1つ、および少なくとも1つの併用薬剤が、別個の実体として、同時に、併用して、あるいは可変の中間の時間制限付きの連続で、患者に投与されることを意味し、このような投与により、患者の体内に効果的レベルの2つ以上の化合物をもたらす。また、これらは、例えば、3つ以上の活性成分の投与等のカクテル療法に適用する。
本明細書において、「同時投与」、「併用投与」および文法的に同等物等の用語は、1人の患者への選択した治療薬の投与を含むことを意味し、薬剤が同一もしくは異なる投与経路、または同一もしくは異なる時間で投与される治療計画を含むことを意図する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、他の薬剤と同時投与される。これらの用語は、薬剤および/または代謝物の双方が同時に動物に存在するように、動物への2つ以上の薬剤の投与を含む。それらは、別個の組成物における同時投与、別個の組成物における異なる時間での投与、および/または双方の薬剤が存在する組成物における投与を含む。従って、いくつかの実施形態において、本発明の化合物および他の薬剤は、単一の組成物において投与される。いくつかの実施形態において、本発明の化合物および他の薬剤は、組成物において混合される。
本明細書において、「代謝産物」という用語は、化合物を代謝する場合に形成される化合物の誘導体を意味する。
本明細書において、「活性代謝物」という用語は、化合物を代謝する場合に形成される化合物の生物活性のある誘導体を意味する。
本明細書において、「代謝される」という用語は、具体的な物質が有機体で変換されることによる、処理全体(加水分解反応および酵素で触媒される反応等を挙げられるがこれらに限定されない)を意味する。従って、酵素は、化合物に具体的な構造変化を生成してもよい。例えば、ウリジン二リン酸塩グルクロン酸転移酵素が活性化したグルクロン酸分子の芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミンおよび遊離スルフヒドリル基への転移反応を触媒する一方、チトクロームP450は、様々な酸化反応および還元反応を触媒する。代謝に対する詳細な情報は、The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, McGraw−Hill (1996)から入手してもよい。
MEKタンパク質キナーゼ阻害剤
様々な実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤およびRafタンパク質キナーゼ阻害剤の相助作用および治療効果のある有効量を含む薬剤の組み合わせを提供する。いくつかの実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤およびRafタンパク質キナーゼ阻害剤をさらに含む、薬剤の組み合わせの相助作用および治療効果のある有効量の投与を含む癌治療するための方法を提供する。
さらなる実施形態、または追加の実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤を含む癌治療するための薬剤の組み合わせおよび方法を提供する。いくつかの実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、化学名2−(2−クロロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−N−シクロプロピルメトキシ−3,4−ジフルオロ−ベンズアミドおよび
の構造を有する、CI−1040(PD184352)(Calbiochem社製)である。さらなる実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、化学名2’−アミノ−3’−メトキシフラボンおよび
の化学構造を有する、PD−98059(Biaffin GmbH&Co.KG;Germany)である。いくつかの実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、UO126(Biaffin GmbH & Co. KG; Germany)であり、化学名1,4−ジアミノ−2,3−ジシアノ−1,4−ビス(2−アミノフェニルチオ)−ブタジエン、および次の化学構造
を有する。さらなる実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、化学名α−[アミノ[(4−アミノフェニル)チオ]メチレン]−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンアセトニトリルおよび
化学構造を有する、SL327(Biaffin GmbH&Co.KG;Germany)である。他の実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、植生化学物ケルセチンであり、化学名2−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−3,5,7−トリヒドロキシ−4H−クロメン−4−オン、および次の化学構造
を有する。追加の実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、化学名2−(2−クロロ−4−ヨードフェニルアミノ)−N−シクロプロピルメトキシ−3,4−ジフルオロ−5−ブロモ−ベンズアミドを有するPD−184161である。
さらなる実施形態、または追加の実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、GSK1120212である。いくつかの実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、PD−0325901である。さらなる実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、PD 0318088である。その他の実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、PD−184386である。いくつかの実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、PD−170611である。追加の実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、PD−177168である。さらなる実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、PD−184352である。さらなる実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、PD−171984である。その他の実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、ARRY−438162である。いくつかの実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、AZD6244/ARRY−886である。追加の実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、AZD 8330である。さらなる実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、XL518である。一実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、化学名を有するUO125(Calbiochem)である。
いくつかの実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、式Aの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、アミド、互変異性体、もしくはプロドラッグであり、
式A
であり、式中、
Gは、G1、G2、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、Ar1、Ar2、またはAr3であり、
Ra0、R1およびR2は独立して、H、ハロゲン、シアノ、シアノメチル、ニトロ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CO2R5、OR5、−O−(CO)−R5、−O−C(O)−N(R5)2、−NR5C(O)NR6R7、−SR5、NHC(O)R5、−NHSO2R5、SO2N(R5)2、C1−C6アルキル、C1−C4アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、および複素環式から選択され、
R5はそれぞれ、H、低アルキル、置換低アルキル、アリール、または置換アリール、およびNR7R6から選択され、
R6およびR7はそれぞれ独立して、水素または低アルキルから選択され、
該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、複素環式およびアルキニル基は、ハロゲン、OH、CN、シアノメチル、ニトロ、フェニル、ジフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、およびトリフルオロメチルから独立して選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
該C1−C6アルキルおよびC1−C4アルコキシ基は、OCH3またはOCH2CH3で任意に置換され、
Ra1は、H、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C2−C6アルケニル、C5−C6シクロアルケニルまたはC2−C6アルキニルであり、
式中、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニルまたはアルキニル基のそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アジド、トリフルオロメチルジフルオロメトキシおよびフェニルから独立して選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
該C3−C6シクロアルキル基の1つまたは2つの環炭素原子は、独立して、O、N、またはSで任意に置換され、または
Ra1は、飽和、不飽和、または芳香族であってよい、5つまたは6つの原子の複素環基であり、O、N、およびSから独立して選択される1〜5のヘテロ原子を含み、該複素環基は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アジド、トリフルオロメチルジフルオロメトキシおよびフェニルから独立して選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
Ra2は、H、ハロゲン、F、またはオキソであり、または
Ra1およびRa2は、共に−Q(R2)−U(R1)=D−であり、
Ra3は、H、ハロゲン、ヒドロキシ、アジド、シアノ、シアノメチル、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C2−C6アルケニル、C5−C6シクロアルケニルまたはC2−C6アルキニルであり、式中、アルキル、シクロアルキル、アルケニルシクロアルケニルまたはアルキニル基のそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アジド、トリフルオロメチルおよびフェニルから独立して選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
は、単結合または2重結合であり、
XおよびYは独立して、F、I、Br、Cl、CF3、C1−C3アルキル、C2−C3アルケニル、C2−C3アルキニル、シクロプロピル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、OMe、Oet、またはSMe、またはHetから選択され、該Hetは、飽和、オレフィン、または芳香族である、5員から10員の単環式または二環式複素環基であり、N、O、およびSから独立して選択される1〜5環のヘテロ原子を含み、
すべての該フェニルまたはHet基は、F、Cl、Br、I、アセチル、メチル、CN、NO2、CO2H、C1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ、C1−C3アルキル−C(=O)−、C1−C3アルキル−C(=S)−、C1−C3アルコキシ−C(=S)−、C1−C3アルキル−C(=O)O−、C1−C3アルキル−0−(C=O)−、C1−C3アルキル−C(=O)NH−、C1−C3アルキル−C(=NH)NH−、C1−C3アルキル−NH−(C=O)−、ジ−C1−C3アルキル−N−(C=O)−、C1−C3アルキル−C(=O)N(C1−C3アルキル)−、C1−C3アルキル−S(=O)2NH−またはトリフルオロメチルで任意に置換され、
XおよびYのすべての該メチル、エチル、C1−C3アルキル、およびシクロプロピル基は、OHで任意に置換され、
Yのすべての該フェニル、ピリジル、ピラゾリル基は、ハロゲン、アセチル、メチル、およびトリフルオロメチルで任意に置換され、
XおよびYのすべての該メチル基は、1つ、2つ、または3つのF原子で任意に置換され、
A、D、J、L、Q、Uは独立して、C、CH、−NH、N、O、および−N(CH3)−から選択され、
G1は、同一または同一でない場合がある2つのC1−C4アルキル基を含む、1つのアミノ、C1−C3アルキルアミノ、またはジアルキルアミノ基、該ジアルキルアミノ基で任意に置換されたC1−C6アルキルであり、または
G1は、C3−C8ジアミノアルキル基であり、
G2は、飽和、不飽和、または芳香族である、5員または6員環であり、N、O、およびSから独立して選択される1〜3環のヘテロ原子を含み、F、Cl、OH、O(C1−C3アルキル)、OCH3、OCH2CH3、CH3C(=O)NH、CH3C(=O)O、CN、CF3、およびN、O、およびSから独立して選択される1〜4環のヘテロ原子を含む、5員の芳香族複素環基から独立して選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R1aは、メチル、シクロプロポキシまたはC1−C4アルコキシであり、式中、
該メチルは、OH、1〜3のフッ素原子または1〜3の塩素原子で任意に置換され、
該C1−C4アルコキシのC1−C4アルキル部分は、1つのヒドロキシまたはメトキシ基で任意に置換され、
該C1−C4アルコキシ内のすべてのC2−C4アルキル基はさらに、第2のOH基で任意に置換され、
R1bは、CH(CH3)−C1−3アルキルまたはC3−C6シクロアルキル、F、Cl、Br、I、OH、C1−C4アルコキシおよびCNから独立して選択される1〜3の置換基で任意に置換されたCH3、アルキル、およびシクロアルキル基であり、
R1cは、(CH2)nOmR’であり、
mは、0または1であり、
nは、0、1、2、または3であり、
R’は、F、Cl、OH、OCH3、OCH2CH3、およびC3−C6シクロアルキルから独立して選択される1〜3の置換基で任意に置換されたC1−C6アルキルであり、
R1dは、C(A’)(A”)(B)−であり、式中、
B、A’、およびA”は独立して、H、置換または非置換のC1−6アルキル、置換または非置換のC2−6アルケニルであり、または
A’およびA”は、それらが結合される炭素原子と共に、置換または非置換の3員から6員の飽和環を形成し、
R1eは、ベンジルまたは2−フェニルエチルであり、フェニル基は、任意に置換された
であり、
qは、1または2であり、
R8およびR9は独立して、H、F、Cl、Br、CH3、CH2F、CHF2、CF3、OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、エチル、n−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、およびメチルスルホニルであり、
R10は、H、F、Cl、Br、CH3、CH2F、CHF2、CF3、OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、エチル、n−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、およびメチルスルホニル、ニトロ、アセトアミド、アミジニル、シアノ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、5−メチル−1,3,4−5オキサジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−1H−テトラゾリル、N−モルホリニルカルボニルアミノ、N−モルホリニルスルホニルまたはN−ピロリジニルカルボニルアミノであり、
R11およびR12は独立して、H、F、Cl、またはメチルであり、
Ar1は、
であり、
WおよびVは独立して、N、CR8またはCR9であり、
R8、R9およびR10は独立して、H、F、Cl、Br、CH3、CH2F、CHF2、CF3、OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、エチル、n−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、およびメチルスルホニル、ニトロ、アセトアミド、アミジニル、シアノ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール、1,3,4−チアジアゾール、5−メチル−1,3,4−チアジアゾール、1H−テトラゾリル、N−モルホリニルカルボニルアミノ、N−モルホリニルスルホニルおよびN−ピロリジニルカルボニルアミノであり、
R11およびR12は独立して、H、F、Cl、またはメチルであり、
Ar2は、
であり、
破線は、Vと、WとVとの間の炭素との間、あるいはWと、WとVとの間の炭素との間に形式上位置する場合がある2重結合を示す。
Wは、−S−、−O−または−N=であり、式中、
Wが−O−または−S−である場合、Vは、−CH=、−CCl=または−N=であり、
Wが−N=である場合、Vは、CH、CCl、Nまたは−NCH3−であり、
R13およびR14は独立して、H、メトキシカルボニル、メチルカルバモイル、アセトアミド、アセチル、メチル、エチル、トリフルオロメチルまたはハロゲンであり、
Ar3は、
であり、
Wは、−NH−、−NCH3−または−O−であり、
R13およびR14は独立して、H、F、Cl、またはメチルである。
さらなる実施形態、または追加の実施形態において、本明細書に記載されるように、組み合わせまたは方法を提供し、式中、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、式Iの化合物、
式IIの化合物、
および式IIIの化合物、
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、アミド、互変異性体、もしくはプロドラッグからなる群から選択される。
その他の実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、アミド、互変異性体、もしくはプロドラッグであり、
式I
であり、式中、
Zは、HまたはFであり、
Xは、F、Cl、CH3、CH2OH、CH2F、CHF2、またはCF3であり、
Yは、I、Br、Cl、CF3、C1−C3アルキル、C2−C3アルケニル、C2−C3アルキニル、シクロプロピル、Ome、Oet、Sme、フェニル、またはHetであり、該Hetは、飽和、オレフィン、または芳香族である、5員から10員の単環式または二環式複素環基であり、N、0、およびSから独立して選択される1〜5環のヘテロ原子を含み、式中、
すべての該フェニルまたはHet基は、F、Cl、Br、I、アセチル、メチル、CN、NO2、CO2H、C1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ、C1−C3アルキル−C(=O)−、C1−C3アルキル−C(=S)−、C1−C3アルコキシ−C(=S)−、C1−C3アルキル−C(=O)O−、C1−C3アルキル−0−(C=O)−、C1−C3アルキル−C(=O)NH−、C1−C3アルキル−C(=NH)NH−、C1−C3アルキル−NH−(C=O)−、ジ−C1−C3アルキル−N−(C=O)−、C1−C3アルキル−C(=O)N(C1−C3アルキル)−、C1−C3アルキル−S(=O)2NH−またはトリフルオロメチルで任意に置換され、
すべての該メチル、エチル、C1−C3アルキル、およびシクロプロピル基は、OHで任意に置換され、
すべての該メチル基は、1つ、2つ、または3つのF原子で任意に置換され、
R0は、H、F、Cl、Br、I、CH3NH−、(CH3)2N−、C1−C6アルキル、C1−C4アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、フェニル、一置換フェニル、O(C1−C4アルキル)、
O−C(=O)(C1−C4アルキル)またはC(=O)O(C1−C4アルキル)であり、式中、
該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アルケニル、アルキニルおよびフェニル基は、F、Cl、Br、I、OH、CN、シアノメチル、ニトロ、フェニルおよびトリフルオロメチルから独立して選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
該C1−C6アルキルおよびC1−C4アルコキシ基はまた、OCH3またはOCH2CH3で任意に置換され、
Gは、G1、G2、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、Ar1、Ar2、またはAr3であり、式中、
G1は、同一または同一でない場合がある2つのC1−C4アルキル基を含む、1つのアミノ、C1−C3アルキルアミノ、またはジアルキルアミノ基、該ジアルキルアミノ基で任意に置換されたC1−C6アルキルであり、または
G1は、C3−C8ジアミノアルキル基であり、
G2は、飽和、不飽和、または芳香族である、5員または6員環であり、N、O、およびSから独立して選択され1〜3環のヘテロ原子を含み、F、Cl、OH、O(C1−C3アルキル)、OCH3、OCH2CH3、CH3C(=O)NH、CH3C(=O)O、CN、CF3、およびN、O、あるいはSから独立して選択される1〜4環のヘテロ原子を含む5員の芳香族複素環基から独立して選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R1aは、メチルであり、1〜3のフッ素原子または1〜3の塩素原子、またはOH、シクロプロポキシ、またはC1−C3アルコキシで任意に置換され、該シクロプロポキシ基または該C1−C3アルコキシ基のC1−C3アルキル部分は、1つのヒドロキシまたはメトキシ基で任意に置換され、該C1−C4アルコキシのすべてのC3−アルキル基はさらに、第2のOH基で任意に置換され、
R1bは、CH(CH3)−C1−3アルキルまたはC3−C6シクロアルキル、F、Cl、Br、I、OH、C1−C4アルコキシおよびCNから独立して選択される1〜3の置換基で任意に置換されたCH3、アルキル、およびシクロアルキル基であり、
R1cは、(CH2)nOmR’であり、式中、
mは、0または1であり、
mが0である場合、nは、1または2であり、
mが1である場合、nは、2または3であり、
R’では、C1−C6アルキルであり、F、Cl、OH、OCH3、OCH2CH3、およびC3−C6シクロアルキルから独立して選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R1dは、C(A’)(A”)(B)−であり、式中、
Bは、HまたはC1−4アルキルであり、1つまたは2つのOH基で任意に置換され、
AおよびA’は独立して、HまたはC1−4アルキルであり、1つまたは2つのOH基で任意に置換され、または
AおよびA’は、それらが結合される炭素原子と共に、3員から6員の飽和環を形成し、
R1aは
R1e
であり、
qは、1または2であり、
R2およびR3はそれぞれ独立して、H、F、Cl、Br、CH3、CH2F、CHF2、CF3、OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、エチル、n−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、またはメチルスルホニルであり、
R4は、H、F、Cl、Br、CH3、CH2F、CHF2、CF3、OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、エチル、n−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、メチルスルホニル、ニトロ、アセトアミド、アミジニル、シアノ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール、1,3,4−チアジアゾール、5−メチル−1,3,4−チアジアゾール1H−テトラゾリル、N−モルフォリルカルボニルアミノ、N−モルフォリルスルホニルおよびN−ピロリジニルカルボニルアミノであり、
R5は、H、F、Clまたはメチルであり、
R6は、H、F、Clまたはメチルであり、
Ar1は、
Ar1
であり、
UおよびVは独立して、N、CR2またはCR3であり、
R2、R3およびR4は独立して、H、F、Cl、Br、CH3、CH2F、CHF2、CF3、OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、エチル、n−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、アセトアミド、アミジニル、シアノ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、5−メチル−1,3,4−オキサジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、5−メチル−1,3,4−チアジアゾリル、1H−テトラゾリル、N−モルフォリルカルボニルアミノ、N−モルフォリルスルホニル、N−ピロリジニルカルボニルアミノ、およびメチルスルホニルであり、
R5およびR6は独立して、H、F、Cl、またはメチルであり、
Ar2は、
Ar2
であり、
破線は、第2の環の2重結合のための代替の形式的な位置を示し、
Uは、−S−、−O−または−N=であり、
Uが−O−または−S−である場合、Vは、−CH=、−CCl=または−N=であり、
Uが−N=である場合、Vは、−CH=、−CCl=、または−N=であり、
R7は、Hまたはメチルであり、
R8は、H、アセトアミド、メチル、FまたはClであり、
Ar3は、
Ar3
であり、
Uは、−NH−、−NCH3−または−O−であり、
R7およびR8は独立して、H、F、Cl、またはメチルである。
基に対する本明細書に与えられた定義に加えて、G、R0、X、YおよびZ、化学および薬学の技術分野における当業者により考慮される追加の置換基を含む。
いくつかの実施形態において、本発明は、GがG1またはG2である、式Iの化合物を含む、癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法を提供する。その他の実施形態において、Gは、G1である。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Gは、G2である。
いくつかの実施形態において、本発明は、GがR1a、R1b、R1c、R1d、R1e、Ar1、Ar2またはAr3である、式Iの化合物を含む、癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法を提供する。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Gは、R1a、R1b、R1c、R1dまたはR1eである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Gは、R1aである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Gは、R1bである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Gは、R1cである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Gは、R1dである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Gは、R1eである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Gは、Ar1、Ar2またはAr3である。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Gは、Ar1である。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Gは、Ar2である。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Gは、Ar3である。
いくつかの実施形態において、式Iの化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩を含む、癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法を提供する。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、式Iの化合物またはそれらの溶媒和物を本明細書に提供する。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、式Iの化合物またはそれらの多形体を本明細書に提供する。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、式Iの化合物またはそれらのエステルを本明細書に提供する。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、式Iの化合物またはそれらのアミドを本明細書に提供する。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、式Iの化合物またはそれらの互変異性体を本明細書に提供する。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、式Iの化合物またはそれらのプロドラッグを本明細書に提供する。
いくつかの実施形態において、ZはHである。いくつかの実施形態において、Zは、Fである。いくつかの実施形態において、Xは、Fである。いくつかの実施形態において、Xは、Clである。いくつかの実施形態において、Xは、CH3である。いくつかの実施形態において、Xは、CH2OHである。いくつかの実施形態において、Xは、CH2Fである。いくつかの実施形態において、Xは、CHF2である。いくつかの実施形態において、Xは、CF3である。いくつかの実施形態において、Xは、F、Cl、またはCH3である。
いくつかの実施形態において、Gは、G1またはG2であり、Xは、F、Cl、またはCH3であり、Yは、I、Br、Cl、CF3、C1−C3アルキル、フェニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、F、Cl、Br、I、アセチル、メチル、CN、NO2、CO2H、C1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ、C1−C3アルキル−C(=O)−、C1−C3アルキル−C(=S)−、C1−C3アルコキシ−C(=S)−、C1−C3アルキル−C(=O)O−、C1−C3アルキル−0−(C=O)−、C1−C3アルキル−C(=O)NH−、C1−C3アルキル−C(=NH)NH−、C1−C3アルキル−NH−(C=O)−、ジ−C1−C3アルキル−N−(C=O)−、C1−C3アルキル−C(=O)N(C1−C3アルキル)−、C1−C3アルキル−S(=O)2NH−またはトリフルオロメチルで任意に置換されたフェニル、ピリジル、ピロリル、およびピラゾリル基であり、Zは、HまたはFである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Gは、G1またはG2であり、R0は、F、Cl、C1−C4アルキルまたはC1−C4アルコキシ、F、Cl、OCH3、またはOCH2CH3で任意に置換されたC1−C4アルキル基および該C1−C4アルコキシ基のC1−C4アルキル部分である。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Gは、G1またはG2,であり、R0は、H、F、Cl、C1−C4アルキル、メトキシ、エトキシ、または2−メトキシ−エトキシである。
いくつかの実施形態において、G1は、N−メチル−2−アミノエチルである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、G1は、(CH3)2N−CH2CH2−NH−(CH2)n−であり、nは、1、2、または3である。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、G1は、(CH3)2N−CH2CH2−NH−(CH2)n−であり、nは、1、2、または3であり、Xは、Fである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、G1は、(CH3)2N−CH2CH2−NH−(CH2)n−であり、nは、1、2、または3であり、Xは、Fであり、Zは、Fである。
いくつかの実施形態において、G2は、1−ピペリジル、2−ピペリジル、3−ピペリジル、または4−ピペリジルである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、G2は、モルフォリル、1−ピペラジル、または2−ピペラジルである。
いくつかの実施形態において、Gは、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、Ar1、Ar2またはAr3であり、Xは、F、Cl、またはCH3である。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Gは、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、Ar1、Ar2またはAr3であり、Xは、F、Cl、またはCH3であり、Yは、I、Br、Cl、CF3、またはC1−C3アルキルである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Gは、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、Ar1、Ar2またはAr3であり、Xは、F、Cl、またはCH3であり、Yは、I、Br、Cl、CF3、またはC1−C3アルキルであり、Zは、HまたはFである。
さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Gは、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、Ar1、Ar2またはAr3であり、R0は、F、Cl、C1−C4アルキルまたはC1−C4アルコキシ、F、Cl、OCH3、またはOCH2CH3で任意に置換されたC1−C4アルキル基および該C1−C4アルコキシ基のC1−C4アルキル部分である。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Gは、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、Ar1、Ar2またはAr3であり、R0は、H、F、Cl、C1−C4アルキル、メトキシ、エトキシ、または2−メトキシ−エトキシである。
いくつかの実施形態において、Gは、R1aであり、Zは、Fである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Gは、R1aであり、R1aは、CH3であり、R0は、Hであり、Yは、Br、I、CF3、またはCH3である。いくつかの実施形態において、Gは、R1bであり、Zは、Fである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Gは、R1bであり、Zは、Fであり、R0は、H、F、またはOCH3である。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Gは、R1bであり、Zは、Fであり、R0は、H、F、またはOCH3であり、Xは、FまたはCH3である。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Gは、R1bであり、Zは、Fであり、R0は、H、F、またはOCH3であり、Xは、FまたはCH3であり、Yは、Br、IまたはCH3である。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Gは、R1bであり、R1bは、C3−C6シクロアルキルである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Gは、R1bであり、R1bは、C3−C6シクロアルキルに置換される。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Gは、R1bであり、R1bは、非置換C3−C6シクロアルキルである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Gは、R1bであり、R1bは、C3−C6シクロアルキルで置換されず、R0は、Hである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Gは、R1bであり、R1bは、イソプロピルまたはシクロプロピルである。
いくつかの実施形態において、Gは、R1cであり、Yは、I、Br、CH3、またはCF3である。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Gは、R1cであり、Yは、I、Br、CH3、またはCF3であり、Zは、Fである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Gは、R1cであり、Yは、I、Br、CH3、またはCF3であり、Zは、Fであり、mは、0である。
いくつかの実施形態において、Gは、R1dであり、R0は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、sec−ブチル、iso−ブチル、tert−ブチル,シクロプロピル、シクロブチル、フルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、メチルアミノまたはジメチルアミノである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Gは、R1dであり、R0は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、sec−ブチル、iso−ブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、メチルアミノまたはジメチルアミノであり、Xは、F、Cl、CH3、またはモノ、ジ、もしくはトリフルオロメチルである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Gは、R1dであり、R0は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、sec−ブチル、iso−ブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、メチルアミノまたはジメチルアミノであり、Xは、F、Cl、CH3、またはモノ、ジ、もしくはトリフルオロメチルであり、YはI、Br、Cl、またはモノ、ジ、もしくはトリフルオロメチルである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Gは、R1dであり、R0は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、sec−ブチル、iso−ブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、メチルアミノまたはジメチルアミノであり、Xは、F、Cl、CH3、またはモノ、ジ、もしくはトリフルオロメチルであり、YはI、Br、Cl、またはモノ、ジ、もしくはトリフルオロメチルであり、Zは、HまたはFである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Gは、R1dであり、R0は、F、Cl、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、または2−メトキシ−エトキシである。
さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Gは、R1dであり、R0は、F、Cl、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、または2−メトキシ−エトキシであり、Xは、F、Cl、またはCH3である。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Gは、R1dであり、R0は、F、Cl、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、または2−メトキシ−エトキシであり、Xは、F、Cl、またはCH3であり、Yは、I、Br、Clまたはモノ、ジ、もしくはトリフルオロメチルである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Gは、R1dであり、R0は、F、Cl、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、または2−メトキシ−エトキシであり、Xは、F、Cl、またはCH3であり、Yは、I、Br、Clまたはモノ、ジ、もしくはトリフルオロメチルであり、Zは、HまたはFである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Gは、R1dであり、R0は、Hであり、Xは、F、Cl、CH3、またはモノ、ジ、もしくはトリフルオロメチルである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Gは、R1dであり、R0は、Hであり、Xは、F、Cl、CH3、またはモノ、ジ、もしくはトリフルオロメチルであり、Yは、I、Br、Clまたはモノ、ジ、もしくはトリフルオロメチルである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Gは、R1dであり、R0は、Hであり、Xは、F、Cl、CH3、またはモノ、ジ、もしくはトリフルオロメチルであり、Yは、I、Br、Clまたはモノ、ジ、もしくはトリフルオロメチルであり、Zは、HまたはFである。
さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Gは、R1dは、C(A)であり、(A’)は、C1−C6シクロアルキルであるR1dである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Gは、R1dは、C(A)であり、(A’)は、C1−C6シクロアルキルであるR1dであり、Bは、Hである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Gは、R1dは、C(A)であり、(A’)は、C1−C6シクロアルキルであるR1dであり、Bは、メチル、エチル、2−ヒドロキシエチル、n−プロピル、3−ヒドロキシプロピル、2,3−ジヒドロキシプロピル、3,4−ジヒドロキシブチル、イソプロピル、1−メチル−2−ヒドロキシエチル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、または2−ヒドロキシメチル−3−ヒドロキシプロピルである。
さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Gは、R1dは、C(A)であり、(A’)は、C1−C6シクロアルキルであるR1dであり、Bは、2,3−ジヒドロキシプロピルまたは3,4−ジヒドロキシブチルである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Gは、R1dは、C(A)であり、(A’)は、C1−C6シクロアルキルであるR1dであり、Bは、2,3−ジヒドロキシプロピルまたは3,4−ジヒドロキシブチルであり、Bのキラル炭素は、R構造にある。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Gは、R1dは、C(A)であり、(A’)は、C1−C6シクロアルキルであるR1dであり、Bは、2,3−ジヒドロキシプロピルまたは3,4−ジヒドロキシブチルであり、Bのキラル炭素は、S構造にある。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Gは、R1dは、C(A)であり、(A’)は、C1−C6シクロアルキルであるR1dであり、Bは、1つのOH基で任意に置換されたメチル、または1つまたは2つのOH基で任意に置換されたC2−C4アルキルである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Gは、R1dは、C(A)であり、(A’)は、C1−C6シクロアルキルであるR1dであり、R0は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、sec−ブチル、iso−ブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、メチルアミノまたはジメチルアミノである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Gは、R1dは、C(A)であり、(A’)は、C1−C6シクロアルキルであるR1dであり、R0は、F、Cl、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、または2−メトキシ−エトキシである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Gは、R1dは、C(A)であり、(A”)は、C1−C6シクロアルキルであるR1dであり、R0は、Hであり、Xは、F、Cl、CH3、またはモノ、ジ、もしくはトリフルオロメチルである。
さらなる実施形態、または追加の実施形態において、本発明は、式Iの化合物を含む癌を治療するための組成物および方法における薬剤の組み合わせを提供するものであり、式中、Gは、R1dは、C(A)であり、(A”)は、C1−C6シクロアルキルであるR1dであり、Bは、2,3−ジヒドロキシプロピルまたは3,4−ジヒドロキシブチルであり、Bのキラル炭素は、実質的にはS異性体がないR構造にある。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、本発明は、式Iの化合物を含む組成物を提供するものであり、式中、Gは、R1dは、C(A)であり、(A’)は、C1−C6シクロアルキルであるR1dであり、Bは、2,3−ジヒドロキシプロピルであり、Bのキラル炭素は、実質的にはS異性体がないR構造にある。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、本発明は、式Iの化合物を含む組成物を提供するものであり、式中、Gは、R1dは、C(A)であり、(A”)は、C1−C6シクロアルキルであるR1dであり、Bは、3,4−ジヒドロキシブチルであり、Bのキラル炭素は、実質的にはS異性体がないR構造にある。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、本発明は、式Iの化合物を含む組成物を提供するものであり、式中、Gは、R1dは、C(A)であり、(A”)は、C1−C6シクロアルキルであるR1dであり、Bは、2,3−ジヒドロキシプロピルまたは3,4−ジヒドロキシブチルであり、Bのキラル炭素は、実質的にはR異性体がないS構造にある。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、本発明は、式Iの化合物を含む組成物を提供するものであり、式中、Gは、R1dは、C(A)であり、(A”)は、C1−C6シクロアルキルであるR1dであり、Bは、2,3−ジヒドロキシプロピルであり、Bのキラル炭素は、実質的にはR異性体がないS構造にある。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、本発明は、式Iの化合物を含む組成物を提供するものであり、式中、Gは、R1dは、C(A)であり、(A”)は、C1−C6シクロアルキルであるR1dであり、Bは、3,4−ジヒドロキシブチルであり、Bのキラル炭素は、実質的にはR異性体がないS構造にある。
さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Gは、R1dは、C(A)であり、(A”)は、シクロプロピルであるR1dである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Gは、R1dは、C(A)であり、(A’)は、シクロプロピルであるR1dであり、Bは、Hである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Gは、R1dは、C(A)であり、(A’)は、シクロプロピルであるR1dであり、Bは、メチル、エチル、2−ヒドロキシエチル、n−プロピル、3−ヒドロキシプロピル、2,3−ジヒドロキシプロピル、3,4−ジヒドロキシブチル、イソプロピル、1−メチル−2−ヒドロキシエチル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、または2−ヒドロキシメチル−3−ヒドロキシプロピルである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Gは、R1dは、C(A)であり、(A’)は、シクロプロピルであるR1dであり、Bは、2,3−ジヒドロキシプロピルまたは3,4−ジヒドロキシブチルである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Gは、R1dは、C(A)であり、(A’)は、シクロプロピルであるR1dであり、Bは、2,3−ジヒドロキシプロピルまたは3,4−ジヒドロキシブチルであり、Bのキラル炭素は、R構造にある。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Gは、R1dは、C(A)であり、(A’)は、シクロプロピルであるR1dであり、Bは、2,3−ジヒドロキシプロピルまたは3,4−ジヒドロキシブチルであり、Bのキラル炭素は、S構造にある。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Gは、R1dは、C(A)であり、(A’)は、シクロアルキルであるR1dであり、Bは、1つのOH基で任意に置換されたメチル、または1つまたは2つのOH基で任意に置換されたC2−C4アルキルである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Gは、R1dは、C(A)であり、(A’)は、シクロプロピルであるR1dであり、R0は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、sec−ブチル、iso−ブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、メチルアミノまたはジメチルアミノである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Gは、R1dは、C(A)であり、(A’)は、シクロプロピルであるR1dであり、R0は、F、Cl、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、または2−メトキシ−エトキシである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Gは、R1dは、C(A)であり、(A’)は、シクロプロピルであるR1dであり、R0は、Hであり、Xは、F、Cl、CH3、またはモノ、ジ、もしくはトリフルオロメチルである。
さらなる実施形態、または追加の実施形態において、式Iの化合物をさらに含む組成物を含む癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法を提供するものであり、式中、Gは、R1dは、C(A)であり、(A’)は、シクロプロピルであるR1dであり、Bは、2,3−ジヒドロキシプロピルまたは3,4−ジヒドロキシブチルであり、Bのキラル炭素は、実質的にはS異性体がないR構造にある。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、本発明は、式Iの化合物を含む組成物を提供するものであり、式中、Gは、R1dは、C(A)であり、(A’)は、シクロプロピルであるR1dであり、Bは、2,3−ジヒドロキシプロピルであり、Bのキラル炭素は、実質的にはS異性体がないR構造にある。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、本発明は、式Iの化合物を含む組成物を提供するものであり、式中、Gは、R1dは、C(A)であり、(A’)は、シクロプロピルであるR1dであり、Bは、3,4−ジヒドロキシプロピルであり、Bのキラル炭素は、実質的にはS異性体がないR構造にある。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、本発明は、式Iの化合物を含む組成物を提供するものであり、式中、Gは、R1dは、C(A)であり、(A’)は、シクロプロピルであるR1dであり、Bは、2,3−ジヒドロキシプロピルまたは3,4−ジヒドロキシブチルであり、Bのキラル炭素は、実質的にはR異性体がないS構造にある。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、本発明は、式Iの化合物を含む組成物を提供するものであり、式中、Gは、R1dは、C(A)であり、(A’)は、シクロプロピルであるR1dであり、Bは、2,3−ジヒドロキシプロピルであり、Bのキラル炭素は、実質的にはR異性体がないS構造にある。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、本発明は、式Iの化合物を含む組成物を提供するものであり、式中、Gは、R1dは、C(A)であり、(A’)は、シクロプロピルであるR1dであり、Bは、3,4−ジヒドロキシブチルであり、Bのキラル炭素は、実質的にはR異性体がないS構造にある。
いくつかの実施形態において、Gは、R1eであり、nは、1である。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Gは、R1eであり、R0は、Hであり、R4−6は、Hであり、R2およびR3は独立して、H、F、Cl、Br、CH3、CH2F、CHF2、CF3、OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、エチル、n−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、およびメチルスルホニルであり、Xは、Fであり、Yは、Iである。
いくつかの実施形態において、Gは、Ar1がアセトアミド、アミジニル、シアノ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、5−メチル−1,3,4−オキサジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、5−メチル−1,3,4−チアジアゾリル、1H−テトラゾリル、N−モルフォリルカルボニルアミノ、N−モルフォリルスルホニル、N−ピロリジニルカルボニルアミノ、およびメチルスルホニルから選択される1つの基で任意に置換され、F、Cl、およびCH3から独立して選択される1〜3の置換基で任意に置換されたフェニルであるAr1である。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Gは、Ar1がアセトアミド、アミジニル、シアノ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、5−メチル−1,3,4−オキサジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、5−メチル−1,3,4−チアジアゾリル、1H−テトラゾリル、N−モルフォリルカルボニルアミノ、N−モルフォリルスルホニル、N−ピロリジニルカルボニルアミノ、およびメチルスルホニルから選択される1つの基で任意に置換され、F、Cl、およびCH3から独立して選択される1〜3の置換基で任意に置換されたフェニルであり、R0は、Hであり、Xは、F、Cl、またはメチルであり、Yは、Br、I、CF3、C1−C3アルキル、C2−C3アルケニル、C2−C3アルキニル、シクロプロピル、OCH3、OCH2CH3またはSCH3であるAr1である。いくつかの実施形態において、Gは、Ar1が
であり、R2およびR3は独立して、H、F、Cl、CH3、CF3、OCH3であるAr1である。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Gは、Ar1が
であり、R2およびR3は独立して、H、F、Cl、CH3、CF3、OCH3であり、Xは、FまたはCH3であり、Yは、I、Br、またはClであり、Zは、Fである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Gは、Ar1がフェニルまたは一置換フェニルであるAr1である。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Gは、Ar1がフェニルまたは一置換フェニルであり、Xは、FまたはCH3であり、Yは、I、Br、またはClでありZは、Fであり、R0は、F、メチル、エチル、メトキシ、または2−メトキシ−エトキシであるAr1である。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Gは、UがNまたはCR2であり、Vは、NであるAr1である。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Gは、UがNまたはCR2であり、Vは、CRであるAr1である。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Gは、UがNまたはCR2であり、Vは、CRであり、R0は、Hであり、Xは、F、Cl、またはメチルであり、Yは、Br、I、CF3、C1−C3アルキル、C2−C3アルケニル、C2−C3アルキニル、シクロプロピル、OCH3、OCH2CH3またはSCH3であるAr1である。
いくつかの実施形態において、Gは、Ar2が、
であり、R7は、Hまたはメチルであり、R8は、H、アセトアミド、メチル、FまたはClであるAr2である。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Gは、Ar2が、
であり、R7は、Hまたはメチルであり、R8は、H、アセトアミド、メチル、FまたはClであり、R0は、Hであり、Xは、F、Cl、またはメチルであり、Yは、Br、I、CF3、C1−C3アルキル、C2−C3アルケニル、C2−C3アルキニル、シクロプロピル、OCH3、OCH2CH3またはSCH3であり、Zは、FであるAr2である。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Gは、Ar2が、
であり、Uは、SまたはOであり、Vは、CH=であり、R8は、HまたはCH3であり、R7は、Hまたはメチルであり、R8は、H、アセトアミド、メチル、FまたはClであり、R0は、Hであり、Xは、F、Cl、またはメチルであり、Yは、Br、I、CF3、C1−C3アルキル、C2−C3アルケニル、C2−C3アルキニル、シクロプロピル、OCH3、OCH2CH3またはSCH3であり、Zは、FであるAr2である。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、R0は、Hである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、R0は、Hであり、Xは、FまたはClであり、Yは、Br、I、CH2CH3またはSCH3である。
いくつかの実施形態において、Gは、Uが−O−であるAr3である。
さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Gは、R1aが上記のように定義されるR1aである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Gは、R1aが上記のように定義されるR1aであり、R0は、Hである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Gは、R1aであり、R0は、Hより他の、上記のように定義されるものであり、R1aは、上記のように定義される。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、GはR1aであり、R1aは、メチル、モノハロメチル、C1−C3アルコキシメチル、またはシクロプロポキシメチルである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Gは、R1aが、メチル、モノハロメチル、C1−C3アルコキシメチル、またはシクロプロポキシメチルであり、R0は、F、Cl、C1−C3アルキル、モノクロロC1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ、トリフルオロメトキシ、または2−メトキシ−エトキシであるR1aである。
さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Gは、R1bが上記のように定義されるR1bである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Gは、R1bが上記のように定義されるR1bであり、R0は、Hである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Gは、R1bが上記のように定義されるR1bであり、R0は、Hであり、Zは、Fである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Gは、R1bであり、R0は、Hより他の、上記のように定義されるものであり、R1bは、上記のように定義される。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Gは、R1bであり、R1bは、すべてがF、Cl、OH、およびOCH3から独立して選択される1つまたは2つの置換基で任意に置換された、イソプロピル、2−ブチル、2−ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、Yは、Br、I、メチル、またはトリフルオロメチルである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Gは、R1bは、F、Cl、OH、およびOCH3から独立して選択される1つまたは2つの置換基で任意に置換された、イソプロピル、2−ブチル、2−ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、Yは、Br、I、メチル、またはトリフルオロメチルであるR1bであり、R0は、F、Cl、C1−C3アルキル、モノクロロC1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ、トリフルオロメトキシ、または2−メトキシ−エトキシである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Gは、R1bであり、R1bは、すべてが1つのClまたは1つあるいは2つのOH基で任意に置換された、イソプロピル、2−ブチル、2−ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、Yは、Br、I、メチル、またはトリフルオロメチルである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Gは、R1bであり、R1bは、イソプロピル、2−ブチル、2−ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、全ては1つのCl、または1つもしくは2つのOH基で任意に置換され、、Yは、Br、I、メチル、またはトリフルオロメチルである、R0は、F、Cl、C1−C3アルキル、モノクロロC1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ、トリフルオロメトキシ、または2−メトキシ−エトキシである。
さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Gは、R1cが上記のように定義されるR1cである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Gは、R1cが上記のように定義されるR1cであり、R0は、Hである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Gは、R1cであり、R0は、Hより他の、上記のように定義されるものであり、R1cは、上記のように定義される。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Gは、R1cであり、R0は、Hであり、R1cは、(CH2)nOmR’であり、mは0または1であり、mが1である場合、nは2または3であり、mが0である場合、nは1または2であり、R’は、C1−C6アルキルであり、F、Cl、OH、OCH3、OCH2CH3、およびC3−C6シクロアルキルから独立して選択される1〜3の置換基で任意に置換される。別のさらに具体的でほぼ一般的な実施形態において、mは、0であり、nは、1または2であり、R’は、C1−C4アルキルであり、上記のように、任意に置換される。別のさらに具体的でほぼ一般的な実施形態において、mは、1であり、nは、2または3であり、R’は、C1−C4アルキルであり、上記のように、任意に置換される。さらになお具体的でほぼ一般的な実施形態において、mは、0であり、nは、1または2であり、R’は、OH、OCH3、Cl、およびシクロプロピルから選択される1〜3の基で任意に置換されたC1−C4アルキルである。
さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Gは、R1dが上記のように定義されるR1dである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Gは、R1dが上記のように定義されるR1dであり、R0は、Hである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Gは、R1dであり、R0は、Hより他の、上記のように定義されるものであり、R1dは、上記のように定義される。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Gは、R1dであり、R0は、Hであり、R1dは、C(A)(A’)(B)−であり、式中、B、A、およびA’は独立して、1つまたは2つのOH基またはハロゲン原子で任意に置換されたHまたはC1−4アルキルであり、またはAおよびA1は、それらが結合される炭素原子と共に、3員から6員の飽和環、O、N、およびSから独立して選択される1つまたは2つのヘテロ原子を任意に含む環、およびメチル、エチル、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから独立して選択される1つまたは2つの基で任意に置換された環を形成する。
さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Gは、R1eが上記のように定義されるR1eである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Gは、R1eが上記のように定義されるR1eであり、R0は、Hである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Gは、R1eであり、R0は、Hより他の、上記のように定義されるものであり、R1eは、上記のように定義される。
さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Gは、Ar1が上記のように定義されるAr1である。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Gは、Ar1が上記のように定義されるAr1であり、R0は、Hである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Gは、Ar1であり、R0は、Hより他の、上記のように定義されるものであり、Ar1は、上記のように定義される。
さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Gは、Ar2が上記のように定義されるAr2である。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Gは、Ar2が上記のように定義されるAr2であり、R0は、Hである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Gは、Ar2であり、R0は、Hより他の、上記のように定義されるものであり、Ar2は、上記のように定義される。
さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Xは、F、Cl、またはCH3であり、Yは、I、Br、Cl、CF3またはC1−C3アルキルであり、Zは、HまたはFである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Xは、F、Cl、またはCH3であり、Yは、I、Br、Cl、CF3、またはC1−C3アルキルであり、Zは、HまたはFであり、R0は、ハロゲン、C1−C6アルキル、モノハロC1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、フェニル、一置換フェニル、OR3、O−C(=O)R4、またはC(=O)OR5である。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Xは、F、Cl、またはCH3であり、Yは、I、Br、Cl、CF3、またはC1−C3アルキルであり、Zは、HまたはFであり、R0は、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、またはピラゾリルである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Xは、F、Cl、またはCH3であり、Yは、I、Br、Cl、CF3、またはC1−C3アルキルであり、Zは、HまたはFであり、R0は、F、Cl、C1−C4アルキル、C1−C3アルコキシ、トリフルオロメトキシ、または2−メトキシ−エトキシである。
別のさらに具体的でほぼ一般的な実施形態において、R1dは、シクロアルキルまたは1−アルキル−シクロアルキルであり、1−アルキル基は、1つまたは2つのOH基もしくは1つまたは2つのハロゲン原子で任意に置換される。
別のさらに具体的でほぼ一般的な実施形態において、R0は、ハロゲン、C1−C6アルキル、モノハロC1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、フェニル、一置換フェニル、OR3、O−C(=O)R4、またはC(=O)OR5であり、R1dは、シクロアルキルまたは1−アルキル−シクロアルキルであり、1−アルキル基は、1つまたは2つのOH基もしくは1つまたは2つのハロゲン原子で任意に置換される。
別のさらに具体的でほぼ一般的な実施形態において、R0は、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、またはピラゾリルであり、R1dは、シクロアルキルまたは1−アルキル−シクロアルキルであり、1−アルキル基は、1つまたは2つのOH基もしくは1つまたは2つのハロゲン原子で任意に置換される。
別のさらに具体的でほぼ一般的な実施形態において、R1dは、シクロアルキルまたは1−アルキル−シクロアルキルであり、1−アルキル基は、1つまたは2つのOH基で任意に置換され、Yは、Br、I、メチル、またはトリフルオロメチルである。別のさらに具体的でほぼ一般的な実施形態において、R1dは、シクロアルキルまたは1−アルキル−シクロアルキルであり、1−アルキル基は、1つまたは2つのOH基で任意に置換され、Yは、Br、I、メチル、またはトリフルオロメチルである。別のさらに具体的でほぼ一般的な実施形態において、R1dは、シクロアルキルまたは(1−アルキル)−シクロアルキルであり、1−アルキル基は、1つまたは2つのOH基で任意に置換され、R0’は、F、Cl、C1−C3アルキル、モノクロロC1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ、トリフルオロメトキシ、または2−メトキシ−エトキシである。別のさらに具体的でほぼ一般的な実施形態において、R1dは、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジニル、またはモルフォリルであり、上記に記載されるように、それぞれ任意に置換され、Yは、Br、I、メチル、またはトリフルオロメチルである。別のさらに具体的でほぼ一般的な実施形態において、R1dは、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジニル、またはモルフォリルであり、上記に記載されるようにそれぞれ任意に置換され、Yは、Br、I、メチル、またはトリフルオロメチルである。別のさらに具体的でほぼ一般的な実施形態において、R1dは、シクロアルキルまたは1−アルキル−シクロプロピルであり、1−アルキル基は、1つまたは2つのOH基で任意に置換され、R0’は、F、Cl、メチル、エチル、クロロメチル、C1−C2アルコキシ、トリフルオロメトキシ、または2−メトキシ−エトキシである。さらになお具体的な実施形態において、R1dは、1−(モノヒドロキシアルキル)シクロアルキルである。別のさらに具体的な実施形態において、Gは、1−(モノヒドロキシアルキル)シクロアルキルであり、R0’は、F、Cl、メチル、エチル、クロロメチル、C1−C2アルコキシ、トリフルオロメトキシ、または2−メトキシ−エトキシである。さらになお具体的な実施形態において、R1dは、1−(ジヒドロキシアルキル)シクロアルキルである。別のさらに具体的な実施形態において、R1dは、1−(ジヒドロキシアルキル)シクロアルキルであり、R0’は、F、Cl、メチル、エチル、クロロメチル、C1−C2アルコキシ、トリフルオロメトキシ、または2−メトキシ−エトキシである。
さらに具体的でほぼ一般的なの実施形態において、Uは、CR2であり、Vは、Nである。別のさらに具体的でほぼ一般的な実施形態において、UおよびVの双方は、Nである。さらに具体的でほぼ一般的な実施形態において、Uは、CR2であり、Vは、CR3である。
さらに多くの具体的でほぼ一般的な実施形態において、本発明は、式Iの化合物を提供するものであり、Gは、Ar1であり、Ar1は、フェニルまたは一置換フェニルであり、R0は、F、メチル、エチル、C1−C3アルコキシ、トリフルオロメトキシ、または2−メトキシ−エトキシであり、Xは、F、Cl、またはCH3であり、YはIであり、Zは、Fである。別のほぼ一般的な実施形態において、本発明は、式Iの化合物を提供し、Gは、Ar1であり、Ar1は、フェニルまたは一置換フェニルであり、R0は、ハロゲン、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ハロゲン、OH、CN、シアノメチル、ニトロ、フェニル、およびトリフルオロメチルから独立して選択される1〜3の置換基で任意に置換されたすべてのそのようなアルキル、シクロアルキル、アルケニル、およびアルキニル基である、またはR0は、フェニル、OR3、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、またはピラゾリルである。さらに具体的でほぼ一般的な実施形態において、本発明は、式Iの化合物を提供するものであり、Aは、Ar1であり、Ar1は、フェニルまたは一置換フェニルであり、R0は、F、Cl、C1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ、2−メトキシエトキシ、C2−C3アルケニル、C2−C3アルキニル、トリフルオロメチル、フェニル、フリル、またはチエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、またはピラゾリルであり、Xは、F、Cl、またはメチルであり、Yは、I、Br、Cl、CF3、またはC1−C3アルキルであり、Zは、Fである。
別のさらになお具体的でほぼ一般的な実施形態において、本発明は、式Iの化合物を提供するものであり、Gは、Ar1であり、Ar1は、フェニルまたは一置換フェニルであり、R0は、Hであり、Xは、F、Cl、またはCH3であり、Yは、BrまたはIであり、Zは、Fである。
別のほぼ一般的な実施形態において、本発明は、式Iの化合物を提供するものであり、Gは、Ar2であり、Ar2は、2−チエニル、2−フリル、3−チエニル、3−フリル、2−ピロリル、または3−ピロリルであり、メトキシカルボニル、メチルカルバモイル、アセトアミド、アセチル、メチル、エチル、トリフルオロメチル、またはハロゲンですべて任意に置換される。さらに具体的でほぼ一般的な実施形態において、本発明は、式Iの化合物を提供するものであり、Gは、Ar2であり、Ar2は、2−チエニル、2−フリル、3−チエニル、3−フリル、2−ピロリル、または3−ピロリルであり、メトキシカルボニル、メチルカルバモイル、アセトアミド、アセチル、メチル、エチル、トリフルオロメチル、またはハロゲンですべて任意に置換され、R0は、Hより他であり、Xは、F、Cl、またはCH3であり、Yは、I、Br、Cl、CF3、またはC1−C3アルキルであり、Zは、HまたはFである。別のほぼ一般的な実施形態において、本発明は、式Iの化合物を提供するものであり、Gは、Ar2であり、Ar2は、2−チエニル、2−フリル、3−チエニル、3−フリル、2−ピロリル、または3−ピロリルであり、メトキシカルボニル、メチルカルバモイル、アセトアミド、アセチル、メチル、エチル、トリフルオロメチル、またはハロゲンですべて任意に置換され、R0は、F、Cl、C1−C3アルキル、モノクロロC1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ、トリフルオロメトキシ、メチルオキシ−メトキシ、または2−メトキシ−エトキシであり、Xは、F、Cl、またはCH3であり、Yは、I、Br、Cl、CF3、またはC1−C3アルキルであり、Zは、HまたはFである。別のほぼ一般的な実施形態において、本発明は、式Iの化合物を提供するものであり、Gは、Ar2であり、Ar2は、2−チエニル、2−フリル、3−チエニル、3−フリル、2−ピロリル、または3−ピロリルであり、メトキシカルボニル、メチルカルバモイル、アセトアミド、アセチル、メチル、エチル、トリフルオロメチル、またはハロゲンですべて任意に置換され、R0は、Hであり、Xは、F、Cl、またはCH3であり、Yは、I、Br、Cl、CF3、またはC1−C3アルキルであり、Zは、HまたはFである。別のほぼ一般的な実施形態において、本発明は、式Iの化合物を提供するものであり、Gは、Ar2であり、Ar2は、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、またはピラゾリルであり、メトキシカルボニル、メチルカルバモイル、アセトアミド、アセチル、メチル、エチル、トリフルオロメチル、またはハロゲンですべて任意に置換され、R0は、Hまたはメトキシであり、Xは、F、Cl、またはCH3であり、Yは、I、Br、Cl、CF3、またはC1−C3アルキルであり、Zは、HまたはFである。
いくつかの実施形態において、
から選択される、式(I)の化合物、またはその薬学的塩を含む、癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法を提供する。
いくつかの実施形態において、式Iの化合物、またはその薬学的塩を含む、癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法を提供するものであり、
から選択され、2−OH炭素は、R構造にある。
いくつかの実施形態において、式Iの化合物、またはその薬学的塩を含む、癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法を提供するものであり、
から選択され、2−OH炭素は、S構造にある。
さらなる実施形態、または追加の実施形態において、式Iの化合物、またはその薬学的塩を含む、癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法を提供するものであり、
である。
さらなる実施形態、または追加の実施形態において、式Iの化合物、またはその薬学的塩を含む、癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法を提供するものであり、
である。
さらなる実施形態、または追加の実施形態において、式(I)の化合物、またはその薬学的塩を含む、癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法を提供するものであり、
である。
いくつかの実施形態において、式Iの化合物を含む、癌を治療するための組成物および方法を提供するものであり、下記に記載の化合物から選択され、2−OH炭素は、R構造にあり、実質的には、S異性体の
がない。
いくつかの実施形態において、本発明は、式Iの化合物を含む、癌を治療するための組成物および方法を提供するものであり、Yは、フェニル、ピリジル、またはピラゾリルである。別のほぼ一般的な実施形態において、本発明は、式Iの化合物を提供し、Yは、フェニル、ピリジル、またはピラゾリルに置換される。さらに別のほぼ一般的な実施形態において、本発明は、式Iの化合物を提供し、Yは、BrまたはIである。ほぼ一般的な一実施形態において、本発明は、式Iの化合物を提供し、Gは、1−ピペリジル、2−ピペリジル、3−ピペリジル、または4−ピペリジルである。別のほぼ一般的な実施形態において、本発明は、式Iの化合物を提供し、Gは、1−ピペラジルまたは2−ピペラジルである。別のほぼ一般的な実施形態において、本発明は、式Iの化合物を提供し、Gは、モルフォリルである。別のほぼ一般的な実施形態において、本発明は、式Iの化合物を提供し、Gは、N−メチル−2−アミノエチルである。ほぼ一般的な一実施形態において、本発明は、式Iの化合物を提供し、Gは、N−メチル−3−アミノ−n−プロピルである。ほぼ一般的な実施形態において、本発明は、式Iの化合物を提供し、Gは、(CH3)2N−CH2CH2−NH−(CH2)n−であり、nは、1、2、または3である。別のほぼ一般的な実施形態において、本発明は、式Iの化合物を提供し、Gは、(CH3CH2)2N−CH2CH2−NH−(CH2)n−であり、nは、1または2である。さらに具体的でほぼ一般的な実施形態において、本発明は、式Iの化合物を提供し、Gは、1−ピペリジル、2−ピペリジル、3−ピペリジル、または4−ピペリジルであり、Roは、H、ハロ、またはメトキシであり、Xは、Fであり、Yは、Iである。別のさらに具体的でほぼ一般的な実施形態において、本発明は、式Iの化合物を提供し、Gは、1−ピペラジルまたは2−ピペラジルであり、Roは、H、ハロ、またはメトキシであり、Xは、Fであり、Yは、Iである。別のさらに具体的でほぼ一般的な実施形態において、本発明は、式Iの化合物を提供し、Gは、モルフォリルであり、Roは、H、ハロ、またはメトキシであり、Xは、Fであり、Yは、Iである。別のさらに具体的でほぼ一般的な実施形態において、本発明は、式Iの化合物を提供し、Gは、N−メチル−2−アミノエチルであり、Roは、H、ハロ、またはメトキシであり、Xは、Fであり、Yは、Iである。別のさらに具体的でほぼ一般的な実施形態において、本発明は、式Iの化合物を提供し、Gは、N−メチル−3−アミノ−n−プロピルであり、Roは、H、ハロ、またはメトキシであり、Xは、Fであり、Yは、Iである。別のさらに具体的でほぼ一般的な実施形態において、本発明は、式Iの化合物を提供し、Gは、(CH3)2N−CH2CH2−NH−(CH2)n−であり、nは、1、2、または3であり、Roは、H、ハロ、またはメトキシであり、Xは、Fであり、Yは、Iである。別のさらに具体的で実施形態において、本発明は、式Iの化合物を提供し、Gは、(CH3CH2)2N−CH2CH2−NH−(CH2)n−であり、nは、1または2であり、Roは、H、ハロ、またはメトキシであり、Xは、Fであり、Yは、Iである。
いくつかの実施形態において、式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、アミド、互変異性体、もしくはプロドラッグを含む、癌を治療するための薬剤組成物および方法を提供する。いくつかの実施形態において、薬剤組成物はさらに、少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体を含む。
いくつかの実施形態において、
から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、アミド、互変異性体、もしくはプロドラッグを含む、癌を治療するための薬剤組成物および方法を提供する。いくつかの実施形態において、「化合物A」は、
である。その他の実施形態において、「化合物A」は、
である。いくつかの実施形態において、「化合物A」は、
から成る群から選択される。
いくつかの実施形態において、本薬剤組成物はさらに、少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体を含む。いくつかの実施形態において、本化合物は、R構造にある。いくつかの実施形態において、本化合物は、R構造にあり、実質的には、S異性体がない。いくつかの実施形態において、本化合物は、S構造にある。いくつかの実施形態において、本化合物は、S構造にあり、実質的には、R異性体がない。いくつかの実施形態において、本化合物は、
である。いくつかの実施形態において、本化合物は、
である。
異性体、標識化合物、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、および他の誘導体ならびに保護基の使用にかかわらず、このような化合物を合成する方法を含む、式Iに含まれる化合物を含む癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法の追加の限定されない例は、2006年7月21日に出願の、国際出願番号第PCT/US2006/028326号、および2007年7月30日に出願の、米国出願番号第11/830,733号に提供され、それぞれは、すべての目的のために、参照することによってすべてが本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤を含む、癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法を提供するものであって、式中、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、式IIの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、アミド、互変異性体、もしくはプロドラッグであり、
式II
式中、
Bは、H、C1−C6アルキルまたはC2−C6アルケニルであり、
C1−C6アルキルは、ヒドロキシ、アルコキシ、オキシ、アミンおよび置換アミンから独立して選択される1つまたは2つの基で任意に置換され、
AおよびA’はそれぞれ独立して、H、C1−C6アルキルまたはC2−C6アルケニルであり、
C1−C6アルキルはそれぞれ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキシ、アミンおよび置換アミンから独立して選択される1つまたは2つの基で任意に置換され、
それらが結合される炭素原子と共に、AおよびA’は、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル基を形成し、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル基はそれぞれ、メチル、ヒドロキシ、およびハロゲンから独立して選択される1つまたは2つの基で任意に置換され、XおよびYはそれぞれ独立して、ハロゲン、メチル、SCH3またはトリフルオロメチルであり、R1は、H、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C2−C6アルケニル、C5−C6シクロアルケニルまたはC2−C6アルキニルであり、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、またはアルキニル基のそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アジド、トリフルオロメチルジフルオロメトキシおよびフェニルから独立して選択される1〜3の置換基で任意に置換され、C3−C6シクロアルキル基の1つまたは2つの環炭素原子は独立して、O、N、またはSで任意に置換され、R1は、5つまたは6つの原子の複素環基であり、基は、O、N、およびSから独立して選択される1〜5のヘテロ原子を含む、飽和、不飽和、または芳香族であってよく、複素環基は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アジド、トリフルオロメチルジフルオロメトキシおよびフェニルから独立して選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R2は、H、ハロゲン、ヒドロキシ、アジド、シアノ、シアノメチル、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C2−C6アルケニル、C5−C6シクロアルケニルまたはC2−C6アルキニルであり、式中、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニルまたはアルキニル基のそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アジド、トリフルオロメチルおよびフェニルから独立して選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
ほぼ一般的な一実施形態において、少なくとも1つのMEKタンパク質キナーゼ阻害剤および少なくとも1つのRafタンパク質キナーゼ阻害剤を含む、癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法を本明細書で提供し、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤はさらに、式IIの化合物を含み、XおよびYはいずれも、ハロゲンである。別のほぼ一般的な実施形態において、式IIの化合物を含む、治療するための組み合わせおよび方法を本明細書で提供し、Xは、ハロゲンであり、Yは、CH3、CH2F、CHF2、またはCF3である。さらに具体的でほぼ一般的な実施形態において、式IIの化合物を含む、癌を治療するための組み合わせおよび方法を提供し、Xは、Fであり、Yは、BrまたはIである。別のほぼ一般的な実施形態において、式IIの化合物を含む、癌を治療するための組み合わせおよび方法を提供し、XおよびYはいずれも、ハロゲンである。別のほぼ一般的な実施形態において、本発明は、式IIの化合物を提供し、Xは、CH3、CH2F、CHF2、またはCF3であり、Yは、ハロゲンである。別のほぼ一般的な実施形態において、本発明は、式IIの化合物を提供し、XおよびYは、ハロゲンであり、R1は、上記のように、任意に置換されたC1−C6アルキルである。別のほぼ一般的な実施形態において、本発明は、式IIの化合物を提供し、X、YおよびR2は、ハロゲンであり、R1は、上記のように、任意に置換されたC1−C6アルキルである。別のほぼ一般的な実施形態において、本発明は、式IIの化合物を提供し、XおよびYは、ハロゲンであり、R2は、Hであり、R1は、上記のように、任意に置換されたC1−C6アルキルである。
さらに具体的でほぼ一般的な実施形態において、式IIの化合物を含む、癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法を本明細書で提供し、X、Y、およびR2は、ハロゲンであり、R1は、C1−C6アルキルであり、C(A)A’は、シクロプロピルであり、Bは、HまたはC1−C6アルキルであり、シクロプロピルおよびC1−C6アルキルはそれぞれ、上記のように、任意に置換される。
さらに具体的でほぼ一般的な実施形態において、式IIの化合物を含む、癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法を本明細書で提供し、X、Y、およびR2は、ハロゲンであり、R1は、C1−C6アルキルであり、C(A)A’は、シクロプロピルであり、Bは、HまたはC1−C6アルキルであり、シクロプロピルおよびC1−C6アルキルはそれぞれ、上記のように、任意に置換される。
さらに具体的でほぼ一般的な実施形態において、式IIの化合物を含む、癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法を本明細書で提供し、X、Y、およびR2は、ハロゲンであり、R1は、C1−C6アルキルであり、C(A)A’は、シクロプロピルであり、Bは、HまたはC1−C6アルキルであり、シクロプロピルおよびC1−C6アルキルはそれぞれ、上記のように、任意に置換される。
別のさらに具体的でほぼ一般的な実施形態において、式IIの化合物を含む、癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法を本明細書で提供し、XおよびYは、ハロゲンであり、R2は、Hであり、R1は、C1−C6アルキルであり、C(A)A’は、シクロブチルであり、Bは、HまたはC1−C6アルキルであり、シクロブチルおよびC1−C6アルキルは、上記のように、任意に置換される。
さらに具体的でほぼ一般的な実施形態において、式IIの化合物を含む、癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法を本明細書で提供し、X、Y、およびR2は、ハロゲンであり、R1は、C2−C6アルケニルであり、C(A)A’は、シクロプロピルであり、Bは、HまたはC1−C6アルキルであり、C1−C6アルキルは、上記のように、任意に置換される。
別のさらに具体的でほぼ一般的な実施形態において、式IIの化合物を含む、癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法を提供し、X、およびYは、ハロゲンであり、R2は、Hまたはメチルであり、R1は、フリル、ピロリル、またはチエニルであり、C(A)A’は、シクロプロピルであり、Bは、HまたはC1−C6アルキルであり、シクロプロピルおよびC1−C6アルキルはそれぞれ、上記のように、任意に置換される。
さらに具体的でほぼ一般的な実施形態において、式IIの化合物を含む、癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法を本明細書で提供し、X、Y、およびR2は、ハロゲンであり、R1は、C1−C6アルキルであり、C(A)A’は、シクロプロピルであり、Bは、HまたはC1−C6アルキルであり、シクロブチルおよびC1−C6アルキルはそれぞれ、上記のように、任意に置換される。
別のさらに具体的でほぼ一般的な実施形態において、式IIの化合物を含む、癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法を本明細書で提供し、XおよびYは、ハロゲンであり、R2は、Hまたはメチルであり、R1は、C1−C6アルキルであり、C(A)A’は、シクロブチルであり、Bは、HまたはC1−C6アルキルであり、シクロブチルおよびC1−C6アルキルはそれぞれ、上記のように、任意に置換される。
別のほぼ一般的な実施形態において、式IIの化合物を含む、癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法を提供し、XおよびYは、ハロゲンであり、R2は、ハロゲンであり、C(A)A’は、シクロブチルであり、Bは、ジヒドロキシ−C1−C6アルキルであり、R1は、C1−C6アルキルであり、シクロブチルおよびC1−C6アルキルは、上記のように、任意に置換される。
さらに具体的でほぼ一般的な実施形態において、少なくとも1つのMEKタンパク質キナーゼ阻害剤および少なくとも1つのRafタンパク質キナーゼ阻害剤を含む、癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法を提供し、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤はさらに、式IIの化合物を含み、XおよびYは、ハロゲンであり、R2は、ハロゲンであり、C(A)A’は、シクロブチルであり、Bは、ジヒドロキシ−C1−C6アルキルであり、R1は、C1−C4アルキルであり、シクロブチルおよびC1−C4アルキルは、上記のように、任意に置換される。
別のほぼ一般的な実施形態において、式IIの化合物を含む、癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法を本明細書で提供し、XおよびYは、ハロゲンであり、R2は、ハロゲンであり、C(A)A’は、シクロプロピルであり、Bは、ジヒドロキシ−C1−C6アルキルであり、R1は、C1−C6アルキルであり、フルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルで任意に置換される。
別のさらに具体的でほぼ一般的な実施形態において、式IIの化合物を含む、癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法を提供し、XおよびYは、ハロゲンであり、R2は、ハロゲンであり、C(A)A’は、シクロプロピルであり、Bは、ジヒドロキシ−C1−C6アルキルであり、R1は、C1−C4アルキルであり、フルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルで任意に置換される。
別のほぼ一般的な実施形態において、式IIの化合物を含む、癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法を提供し、XおよびYは、ハロゲンであり、R2は、ハロゲンであり、C(A)A’は、シクロプロピルであり、Bは、モノヒドロキシ−C1−C6アルキルであり、R1は、C1−C6アルキルであり、アルキルおよびシクロプロピル基は、上記のように、任意に置換される。
別のほぼ一般的な実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤およびRafタンパク質キナーゼ阻害剤を含む、癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法およびMEKタンパク質キナーゼ阻害剤およびRafタンパク質キナーゼ阻害剤の投与を含む、疾病、特に、癌を治療するための方法を本明細書に提供し、組み合わせおよび方法はさらに、式IIの化合物を含み、XおよびYは、ハロゲンであり、R2は、ハロゲンであり、C(A)A’は、シクロプロピルであり、Bは、モノヒドロキシ−C1−C6アルキルであり、R1は、C1−C6アルキルであり、アルキルおよびシクロプロピル基は、上記のように、任意に置換される。
別のほぼ一般的な実施形態において、式IIの化合物を含む、癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法を本明細書で提供し、XおよびYは、ハロゲンであり、R2は、ハロゲンであり、C(A)A’は、シクロプロピルであり、Bは、モノヒドロキシ−C1−C6アルキルであり、R1は、C1−C4アルキルであり、アルキルおよびシクロプロピル基は、上記のように、任意に置換される。
別のほぼ一般的な実施形態において、式IIの化合物を含む、癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法を本明細書で提供し、Xは、CF3、CHF2、CH2F、またはFであり、Yは、ハロゲンであり、R2は、ハロゲンであり、C(A)A’は、シクロプロピルであり、Bは、Hまたはジヒドロキシ−C1−C6アルキルであり、R1は、C1−C6アルキルであり、アルキルおよびシクロプロピル基は、上記のように、すべてのアルキル基で任意に置換される。
別のほぼ一般的な実施形態において、式IIの化合物を含む、癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法を本明細書で提供し、XおよびYは、ハロゲンであり、R2は、ハロゲンであり、C(A)A’は、シクロプロピルであり、Bは、ジヒドロキシ−C1−C6アルキルであり、R1は、C1−C4アルキルであり、上記のように、すべてのアルキル基で任意に置換される。
ある実施形態において、式IIの化合物を含む、癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法を本明細書で提供し、XおよびYはいずれもハロゲンである。さらなる、または追加の実施形態において、式IIの化合物を含む、癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法を本明細書で提供し、Xは、Fである。さらなる、または追加の実施形態において、本明細書に記載の癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法はさらに、式IIの化合物を含み、Yは、BrまたはIである。式IIの化合物のさらなる、または追加の実施形態において、Yは、Brである。式IIの化合物のさらなる、または追加の実施形態において、Yは、Iである。癌を治療するための組み合わせおよび方法、あるいは式IIの化合物のさらなる、または追加の実施形態において、Xは、Fであり、Yは、Brである。式IIの化合物のさらなる、または追加の実施形態において、Xは、Fであり、Yは、Iである。さらなる、または追加の実施形態において、式IIの化合物を含む、癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法を提供し、XおよびYのうちの1つは、メチル、SCH3またはトリフルオロメチルである。式IIの化合物のさらなる、または追加の実施形態において、XおよびYは独立して、メチル、SCH3またはトリフルオロメチルである。
さらなる、または追加の実施形態において、式IIの化合物を含む治療のための薬剤の組み合わせおよび方法を本明細書で提供し、AおよびA’は、それらが結合される炭素原子と共に、シクロプロピル基を形成する。さらなる、または追加の実施形態において、式IIの化合物を含む治療のための薬剤の組み合わせおよび方法を本明細書で提供し、AおよびA’は、それらが結合される炭素原子と共に、シクロブチル基を形成する。さらなる、または追加の実施形態において、式IIの化合物を含む治療のための薬剤の組み合わせおよび方法を本明細書で提供し、AおよびA’は、それらが結合される炭素原子と共に、シクロペンチル基を形成する。さらなる、または追加の実施形態において、式IIの化合物を含む治療のための薬剤の組み合わせおよび方法を本明細書で提供し、AおよびA’は、それらが結合される炭素原子と共に、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル基を形成し、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル基のそれぞれは、メチル、ヒドロキシ、およびハロゲンから独立して選択される1つまたは2つの基で任意に置換される。組み合わせおよび方法のさらなる、または追加の実施形態において、本組み合わせおよび方法はさらに、式IIの化合物を含み、R1は、H、C1−C6アルキル、またはC3−C6シクロアルキルである。式IIの化合物のさらなる、または追加の実施形態において、R1は、Hである。式IIの化合物のさらなる、または追加の実施形態において、R1は、C1−C6アルキルである。ある実施形態において、式IIの化合物を含む治療のための薬剤の組み合わせおよび方法を本明細書で提供し、R1は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アジド、トリフルオロメチルジフルオロメトキシおよびフェニルから独立して選択される1〜3の置換基で任意に置換されたC1−C6アルキルである。治療のための組み合わせおよび方法のさらなる、または追加の実施形態において、本組み合わせおよび方法はさらに、式IIの化合物を含み、R1は、C3−C6シクロアルキルである。式IIの化合物のさらなる、または追加の実施形態において、R1は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アジド、トリフルオロメチルジフルオロメトキシおよびフェニルから独立して選択される1〜3の置換基で任意に置換されたC3−C6シクロアルキルである。
組み合わせおよび方法のさらなる、または追加の実施形態において、式IIの化合物を提供し、R1は、C3−C6シクロアルキルであり、1つの環炭素原子は、O、N、またはSで置換される。治療のための組み合わせおよび方法のさらなる、または追加の実施形態において、式IIの化合物を提供し、R1は、C3−C6シクロアルキルであり、1つの環炭素原子は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アジド、トリフルオロメチルジフルオロメトキシおよびフェニルから独立して選択される1〜3の置換基で任意に置換されたO、N、またはSで置換される。癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法のさらなる、または追加の実施形態において、式IIの化合物を提供し、R1は、C3−C6シクロアルキルであり、2つの環炭素原子は、O、N、またはSで置換される。本組み合わせおよび方法のさらなる、または追加の実施形態において、式IIの化合物を提供し、R1は、C3−C6シクロアルキルであり、2つの環炭素原子は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アジド、トリフルオロメチルジフルオロメトキシおよびフェニルから独立して選択される1〜3の置換基で任意に置換されたO、N、またはSで置換される。
ある実施形態において、式IIの化合物を含む、癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法を本明細書で提供し、R2は、H、ハロゲン、またはC1−C3アルキルである。組み合わせおよび方法のさらなる、または追加の実施形態において、式IIの化合物を本明細書で提供し、R2は、Hである。組み合わせおよび方法のさらなる、または追加の実施形態において、式IIの化合物は、ハロゲンとして、R2を有する。組み合わせおよび方法のさらなる、または追加の実施形態において、式IIの化合物を提供し、R2は、C1−C3アルキルである。さらなる、または追加の実施形態において、本組み合わせおよび方法はさらに、式IIの化合物を含み、R1は、5つの原子の複素環基であり、基は、O、N、およびSから独立して選択される1〜4のヘテロ原子を含む、飽和、不飽和、または芳香族であってよい。さらなる、または追加の実施形態において、本組み合わせおよび方法はさらに、式IIの化合物を含み、R1は、6つの原子の複素環基であり、基は、O、N、およびSから独立して選択される1〜5のヘテロ原子を含む、飽和、不飽和、または芳香族であってよい。治療のための組み合わせおよび方法のある実施形態において、式IIの化合物を提供し、R1は、フリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ピロリル、ピロリジニル、ピロリニル、モルフォリル、ピペリジニル、ピリジル、またはチエニルである。組み合わせおよび方法のさらなる、または追加の実施形態において、式IIの化合物を提供し、AおよびA’は、それらが結合される炭素原子と共に、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル基を形成し、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル基のそれぞれは、メチル、ヒドロキシ、またはハロゲンから独立して選択される1つまたは2つの基で任意に置換され、R1は、5つの原子の複素環基であり、基は、O、N、およびSから独立して選択される1〜4のヘテロ原子を含む、飽和、不飽和、または芳香族であってよい。ある実施形態において、本組み合わせおよび方法は、式IIの化合物を提供し、AおよびA’は、それらが結合される炭素原子と共に、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル基であり、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル基のそれぞれは、メチル、ヒドロキシ、およびハロゲンから独立して選択される1つまたは2つの基で任意に置換され、R1は、6つの原子の複素環基であり、基は、O、N、およびSから独立して選択される1〜5のヘテロ原子を含む、飽和、不飽和、または芳香族であってよい。いくつかの実施形態において、式IIの化合物を含む癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法を提供し、AおよびA’は、それらが結合される炭素原子と共に、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル基を形成し、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル基のそれぞれは、メチル、ヒドロキシ、およびハロゲンから独立して選択される1つまたは2つの基で任意に置換され、R1は、フリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ピロリル、ピロリジニル、ピロリニル、モルフォリル、ピペラジニル、ピリジル、またはチエニルである。いくつかの実施形態において、式IIの化合物の薬剤の組み合わせおよび方法を本明細書で提供し、R1は、C2−C6アルケニルまたはC2−C6アルキニルであり、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C4アルコシ、C1−C4アルコキシ、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アジド、トリフルオロメチルジフルオロメトキシおよびフェニルから独立して選択される1〜3の置換基で任意に置換される。癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法のさらなる、または追加の実施形態において、式IIの化合物を提供し、R1は、C3−C6シクロアルキルであり、2つの環炭素原子は、O、N、またはSで置換される。本組み合わせおよび方法のさらなる、または追加の実施形態において、式IIの化合物を提供し、R1は、C3−C6シクロアルキルであり、2つの環炭素原子は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アジド、トリフルオロメチルジフルオロメトキシおよびフェニルから独立して選択される1〜3の置換基で任意に置換されたO、N、またはSで置換される。本明細書に提供される組み合わせおよび方法の代替的な実施形態において、本組み合わせおよび方法はさらに、式IIの化合物を含み、Bは、C1−C6アルキルに置換されない。治療のための薬剤の組み合わせおよび方法の追加の実施形態において、式IIの化合物を提供し、Bは、C1−C6アルキルであり、1つのヒドロキシ、アルコキシ、オキシ、アミンまたは置換アミン基で置換される。本明細書に提供される組み合わせおよび方法のさらなる実施形態において、本組み合わせおよび方法はさらに、式IIの化合物を含み、式IIの化合物はさらに、Bを含み、Bは、C1−C6アルキルであり、1つのヒドロキシ基で置換される。治療のための組み合わせおよび方法のさらなる、または追加の実施形態において、式IIの化合物を提供し、Bは、C1−C6アルキルであり、1つのアルコキシ基で置換される。癌を治療するための組み合わせおよび方法のさらなる、または追加の実施形態において、式IIの化合物を提供し、Bは、C1−C6アルキルであり、1つのオキシ基で置換される。治療のための組み合わせおよび方法のある実施形態において、式IIの化合物を提供し、Bは、C1−C6アルキルであり、1つのアミンまたは置換アミン基で置換される。治療のための組み合わせおよび方法のある実施形態において、式IIの化合物を提供し、Bは、C1−C6アルキルであり、2つのヒドロキシ基で置換される。治療のための組み合わせおよび方法のさらなる、または追加の実施形態において、治療のための組み合わせおよび方法は、式IIの化合物を提供し、Bは、C2−C6アルケニルに置換されない。式IIの化合物のさらなる、または追加の実施形態において、Bは、C2−C6アルケニルであり、1つのヒドロキシ基で置換される。治療のための薬剤の組み合わせおよび方法のさらなる、または追加の実施形態において、式IIの化合物を提供し、Bは、C2−C6アルケニルであり、2つのヒドロキシ基で置換される。
治療のための薬剤の組み合わせおよび方法のさらなる、または追加の実施形態において、式IIの化合物を提供し、AおよびA’は、それらが結合される炭素原子と共に、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル基を形成し、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル基はそれぞれ、メチル、ヒドロキシから独立して選択される1つまたは2つの基で任意に置換され、Bは、C1−C6アルキルに置換されない。
癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法のさらなる、または追加の実施形態において、治療のための組み合わせおよび方法は、式IIの化合物を提供し、AおよびA’は、それらが結合される炭素原子と共に、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル基を形成し、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル基はそれぞれ、メチル、ヒドロキシから独立して選択される1つまたは2つの基で任意に置換され、Bは、C1−C6アルキルであり、1つのヒドロキシ基で置換される。
癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法のさらなる、または追加の実施形態において、式IIの化合物を提供し、AおよびA’は、それらが結合される炭素原子と共に、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル基を形成し、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル基はそれぞれ、メチル、ヒドロキシから独立して選択される1つまたは2つの基で任意に置換され、Bは、C1−C6アルキルであり、2つのヒドロキシ基で置換される。
治療のための薬剤の組み合わせおよび方法のさらなる、または追加の実施形態において、式IIの化合物を提供し、AおよびA’はそれぞれ独立して、H、C1−C6アルキルまたはC2−C6アルケニルであり、C1−C6アルキルのそれぞれは独立して、1つまたは2つのヒドロキシ基で任意に置換され、C2−C6アルケニルのそれぞれは独立して、1つまたは2つのヒドロキシ基で任意に置換される。
いくつかの実施形態において、式IIの化合物を提供する治療のための薬剤の組み合わせおよび方法は、
から選択される。いくつかの実施形態において、「化合物B」は、
である。
異性体、標識化合物、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、および他の誘導体ならびに保護基の使用にかかわらず、このような化合物を合成する方法を含む、式IIに含まれる化合物の追加の限定されない例は、2007年4月18日に出願の、米国出願番号第11/737,109号に提供され、これにより、すべての目的のために、参照することによってすべてが本明細書に組み込まれる。
別の側面において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤およびRafタンパク質キナーゼ阻害剤を含む、治療のための組み合わせ、組成物、および方法が提供され、MEタンパク質キナーゼ阻害剤はさらに、式IIIの化合物:
式III
を含み、式中、
Gは、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、Ar1、Ar2またはAr3であり、
Ro、R1およびR2は独立して、H、ハロゲン、シアノ、シアノメチル、ニトロ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、CO2R5、OR5、−O−(CO)−R5、−O−C(O)−N(R5)2、−NR5C(O)NR6R7、−SR5、NHC(O)R5、−NHSO2R5、SO2N(R5)2、C1−C6アルキル、C1−C4アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、および複素環式から選択され、
該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、複素環式およびアルキニル基は、ハロゲン、OH、CN、シアノメチル、ニトロ、フェニル、ジフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、およびトリフルオロメチルから独立して選択された1〜3の置換基と任意に置換され、
該C1−C6アルキルおよびC1−C4アルコキシ基は、OCH3またはOCH2CH3で任意に置換され、
R5はそれぞれ、H、低アルキル、置換低アルキル、アリール、または置換アリール、およびNR7R6から選択され、
R6およびR7はそれぞれ独立して、水素または低アルキルから選択され、
Xは、F、Clまたはメチルであり、
Yは、I、Br、Cl、CF3、C1−C3アルキル、C2−C3アルケニル、C2−C3アルキニル、シクロプロピル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、OMe、OEt、またはSMeであり、式中、
XおよびYのすべての該メチル、エチル、C1−C3アルキル、およびシクロプロピル基は、OHで任意に置換され、
Yのすべての該フェニル、ピリジル、ピラゾリル基は、ハロゲン、アセチル、メチル、およびトリフルオロメチルで任意に置換され、
XおよびYのすべての該メチル基は、1つ、2つ、または3つのF原子で任意に置換され、
Zは、H、メチル、ClまたはFであり、
A、D、J、L、Q、Uは独立して、−CH、−NH、N、O、および−N(CH3)−から選択され、
式中、
R1aは、メチル、シクロプロポキシまたはC1−C4アルコキシであり、
該メチルは、OH、1〜3のフッ素原子または1〜3の塩素原子で任意に置換され、
該C1−C4アルコキシのC1−C4アルキル部分は、1つのヒドロキシまたはメトキシ基で任意に置換され、
該C1−C4アルコキシ内のすべてのC2−C4アルキル基はさらに、第2のOH基で任意に置換され、
R1bは、CH(CH3)−C1−3アルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり、F、Cl、Br、I、OH、C1−C4アルコキシおよびCNから独立して選択される1〜3の置換基で任意に置換されたCH3、アルキル、およびシクロアルキル基であり、
R1cは、(CH2)nOmR’であり、式中、
mは、0または1であり、
mが1である場合、nは、2または3であり、
mが0である場合、nは、1または2であり、
R’は、C1−C6アルキルであり、F、Cl、OH、OCH3、OCH2CH3、およびC3−C6シクロアルキルから独立して選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R1dは、C(A’)(A”)(B)−であり、式中、
B、A’、およびA”は独立して、H、またはC1−4アルキルであり、1つまたは2つのOH基またはハロゲン原子で任意に置換され、
A’およびA”は、それらが結合される炭素原子と共に、3員から6員の飽和環を形成し、該環は、O、N、およびSから独立して選択される1つまたは2つのヘテロ原子を任意に含み、メチル、エチル、およびハロから独立して選択される1つまたは2つの基で任意に置換され、
R1eは、ベンジルまたは2−フェニルエチルであり、フェニル基は、任意に置換され、
式中、
qは、1または2であり、
R8およびR9は独立して、H、F、Cl、Br、CH3、CH2F、CHF2、CF3、OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、エチル、n−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、およびメチルスルホニルであり、
R10は、H、F、Cl、Br、CH3、CH2F、CHF2、CF3、OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、エチル、n−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、およびメチルスルホニル、ニトロ、アセトアミド、アミジニル、シアノ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、5−メチル−1,3,4−5オキサジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−1H−テトラゾリル、N−モルホリニルカルボニルアミノ、N−モルホリニルスルホニルまたはN−ピロリジニルカルボニルアミノであり、
R11およびR12は独立して、H、F、Cl、またはメチルであり、
Ar1は、
であり、式中、
WおよびVは独立して、N、CR1またはCR2であり、
R8、R9およびR10は独立して、H、F、Cl、Br、CH3、CH2F、CHF2、CF3、OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、エチル、n−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、およびメチルスルホニルであり、R10はまた、ニトロ、アセトアミド、アミジニル、シアノ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール、1,3,4−チアジアゾール、5−メチル−1,3,4−チアジアゾール1H−テトラゾリル、N−モルホリニルカルボニルアミノ、N−モルホリニルスルホニルおよびN−ピロリジニルカルボニルアミノであってもよく、
R11およびR12は独立して、H、F、Cl、またはメチルであり、
Ar2は、
であり、式中、
破線は、Vと、WとVとの間の炭素との間、あるいはWと、WとVとの間の炭素との間に形式上位置する場合がある2重結合を示す。
Wは、−S−、−O−または−N=であり、式中、
Wが−O−または−S−である場合、Vは、−CH=、−CCl=または−N=であり、
Wが−N=である場合、Vは、CH=または−NCH3−であり、
R13およびR14は独立して、H、メトキシカルボニル、メチルカルバモイル、アセトアミド、アセチル、メチル、エチル、トリフルオロメチルまたはハロゲンであり、
Ar3は、
であり、式中、
Wは、−NH−、−NCH3−または−O−であり、
R13およびR14は独立して、H、F、Cl、またはメチルであり、
式IIIの化合物を含むMEKタンパク質キナーゼ阻害剤のさらなる、または追加の実施形態において、Xは、F、Cl、またはCH3であり、Yは、I、Br、Cl、CF3、またはC1−C3アルキルであり、Zは、HまたはFである。その他の実施形態において、Roは、F、Cl、C1−C4アルキルまたはC1−C4アルコキシ、およびF、Cl、OCH3、またはOCH2CH3で任意に置換された該C1−C4アルコキシ基の該C1−C4アルキル基である。
式IIIの化合物を含むMEKタンパク質キナーゼ阻害剤のある実施形態において、R0は、H、F、Cl、C1−C4アルキル、メトキシ、エトキシ、または2−メトキシ−エトキシである。追加の実施形態において、Gは、R1aであり、Zは、Fである。その他の実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、式IIIの化合物であり、Gは、CH3であり、Roは、Hであり、Yは、Br、I、CF3、またはCH3である。さらなる実施形態において、Gは、R1bである。さらなる実施形態において、Gは、R1bであり、Zは、Fである。さらなる、または追加の実施形態において、R0は、H、F、またはOCH3であり、Xは、FまたはCH3であり、Yは、Br、IまたはCH3である。
その他の実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、式IIIの化合物であり、Gは、C3−C6シクロアルキルに置換されない。さらなる実施形態において、Roは、Hである。さらなる、または追加の実施形態において、Gは、イソプロピルまたはシクロプロピルである。さらなる実施形態において、Gは、R1cである。いくつかの実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、式IIIの化合物であり、Gは、R1cであり、Yは、I、Br、CH3、またはCF3であり、Zは、Fである。いくつかの実施形態において、mは0である。その他の実施形態において、Gは、R1dである。
いくつかの実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、式IIIの化合物であり、Roは、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、sec−ブチル、iso−ブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、メチルアミノまたはジメチルアミノであり、Xは、F、Cl、CH3、モノ、ジまたはトリフルオロメチルであり、Yは、I、Br、Cl、またはモノ、ジまたはトリフルオロメチルであり、Zは、HまたはFである。さらなる、または追加の実施形態において、Roは、F、Cl、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、または2−メトキシ−エトキシであり、Xは、F、Cl、またはCH3であり、Yは、I、Br、Cl、またはモノ、ジまたはトリフルオロメチルであり、Zは、HまたはFである。さらなる実施形態において、Roは、Hであり、Xは、F、Cl、CH3、またはモノ、ジまたはトリフルオロメチルであり、Yは、I、Br、Cl、またはモノ、ジまたはトリフルオロメチルであり、Zは、HまたはFである。
いくつかの実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、式IIIの化合物であり、C(A’)(A”)は、C1−C6シクロアルキルである。さらなる、または追加の実施形態において、Bは、Hである。その他の実施形態において、C(A’)(A”)は、シクロプロピルである。さらなる、または追加の実施形態において、Bは、メチルであり、1つのOH基で任意に置換され、またはC2−C4アルキルであり、1つまたは2つのOH基で任意に置換される。
いくつかの実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、式IIIの化合物であり、C(A’)(A”)は、シクロプロピルである。その他の実施形態において、Bは、メチル、エチル、2−ヒドロキシエチル、n−プロピル、3−5ヒドロキシプロピル、2,3−ジヒドロキシプロピル、3,4−ジヒドロキシブチル、イソプロピル、1−メチル−2−ヒドロキシエチル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、または2−ヒドロキシメチル−3−ヒドロキシプロピルである。その他の実施形態において、Bは、2,3−ジヒドロキシプロピルまたは3,4−ジヒドロキシブチルである。さらなる実施形態において、Bのキラル炭素は、R構造にある。これらのいくつかの実施形態において、Bのキラル炭素は、実質的にはS異性体がない。その他の実施形態において、Gは、R1eである。いくつかの実施形態において、qは、1である。
いくつかの実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、式IIIの化合物であり、Roは、Hであり、R8−10は、Hであり、R11およびR12は独立して、H、F、Cl、Br、CH3、CH2F、CHF2、CF3、OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、エチル、n−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、およびメチルスルホニルであり、Xは、Fであり、Yは、Iである。その他の実施形態において、Gは、Ar1である。さらなる実施形態において、Gは、フェニルであり、アセトアミド、アミジニル、シアノ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、5−メチル−1,3,4−オキサジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、5−メチル−1,3,4−チアジアゾリル、1H−テトラゾリル、N−モルフォリルカルボニルアミノ、N−モルフォリルスルホニル、N−ピロリジニルカルボニルアミノ、およびメチルスルホニルから選択される1つの基で任意に置換され、F、Cl、およびCH3から独立して選択される1〜3の置換基で任意に置換され、Roは、Hであり、Xは、F、Cl、またはメチルであり、Yは、Br、I、CF3、C1−C3アルキル、C2−C3アルケニル、C2−C3アルキニル、シクロプロピル、OCH3、OCH2CH3またはSCH3である。
その他の実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、式IIIの化合物であり、
Gは、
であり、R8およびR9は独立して、H、F、Cl、CH3、CF3、OCF3であり、Xは、FまたはCH3であり、Yは、I、Br、またはClであり、Zは、Fである。その他の実施形態において、Gは、フェニルまたは一置換フェニルであり、Xは、FまたはCH3であり、Yは、I、Br、またはClであり、Zは、Fであり、Roは、F、メチル、エチル、メトキシ、または2−メトキシ−エトキシである。いくつかの実施形態において、Wは、NまたはCR2であり、Vは、Nである。その他の実施形態において、Roは、Hであり、Wは、NまたはCR2であり、Vは、CR3であり、Xは、F、Cl、またはメチルであり、Yは、Br、I、CF3、C1−C3アルキル、C2−C3アルケニル、C2−C3アルキニル、シクロプロピル、OCH3、OCH2CH3またはSCH3である。いくつかの実施形態において、Gは、Ar2である。
いくつかの実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、式IIIの化合物であり、Gは、
であり、R14は、Hまたはメチルであり、R13は、H、アセトアミド、メチル、FまたはClであり、R0は、Hであり、Xは、F、Cl、またはメチルであり、Yは、Br、I、CF3、C1−C3アルキル、C2−C3アルケニル、C2−C3アルキニル、シクロプロピル、OCH3、OCH2CH3またはSCH3であり、Zは、Fである。その他の実施形態において、Wは、SまたはOであり、Vは、CH=であり、R8は、HまたはCH3である。さらなる、または追加の実施形態において、Roは、Hである。いくつかの実施形態において、Xは、FまたはClであり、Yは、Br、I、CH2CH3またはSCH3である。追加の実施形態において、Gは、Ar3である。その他の実施形態において、Wは、Oである。
いくつかの実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、式IIIの化合物であり、L、J、UおよびAは、Cであり、QおよびDは、Nであり、またはL、J、QおよびAは、Cであり、Uは、Nであり、Dは、Oであり、またはL、J、UおよびQは、Cであり、AおよびDは、Nであり、またはL、J、QおよびAは、Cであり、Dは、Nであり、Uは、Oであり、またはL、J、およびQは、Cであり、A、UおよびDは、Nであり、またはL、A、UおよびQは、Cであり、JおよびDは、Nであり、またはA、J、およびUは、Cであり、L、QおよびDは、Nであり、またはQ、J、およびUは、Cであり、L、AおよびDは、Nであり、またはQ、J、およびAは、Cであり、L、UおよびDは、Nであり、またはQ、J、A、およびUは、Cであり、LおよびDは、−N−であり、またはQ、J、およびAは、Cであり、Uは、NHであり、Lは、Nである。
さらなる、または追加の実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、式IIIIIIの化合物であり、本化合物は、以下からなる化合物の群から選択される。
Rafタンパク質キナーゼ阻害剤
ヒトにおいては、3つのRafアイソフォームのA−Raf、B−Raf、およびC−Rafがある。これらのセリン/トレオニンタンパク質キナーゼは、膜結合型の低分子量Gタンパク質RASの保存されたシグナル伝達経路の下流の成分であり、成長因子、ホルモン、およびサイトカインにより活性化される。RASは、Raf活性化を刺激し、その後、MEKキナーゼ、ERKキナーゼの順で活性化をもたらす。細胞の状況により、この伝達系は、主に転写、代謝および細胞骨格再構成の調節を通して、細胞増殖、細胞生存および細胞分化等の様々な生物学的機能を調節する。
相乗的かつ治療効果のある有効量のMEKタンパク質キナーゼ阻害剤およびRafタンパク質キナーゼ阻害剤を含む、癌の治療のための薬剤の組み合わせおよび方法を本明細書に提供する。また、VEGFR1−3およびPDGFR−βを含む、他のキナーゼの阻害剤を本明細書に提供する。
一側面において、Rafタンパク質キナーゼの阻害剤を提供する。さらなる実施形態において、Rafタンパク質キナーゼ阻害剤は、A−Raf阻害剤、B−Raf阻害剤、またはC−Raf阻害剤(Raf−1阻害剤)を含む。さらなる実施形態において、Rafタンパク質キナーゼ阻害剤は、B−Raf阻害剤を含む。いくつかの実施形態において、B−Raf阻害剤は、ソラフェニブ(Nexavar(登録商標)、BAY43−9006、Bayer)、XL71(Exelixis)、またはRaf265(Novartis)、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグである。
さらなる実施形態において、Rafタンパク質キナーゼ阻害剤は、C−Rafタンパク質キナーゼ阻害剤を含む。いくつかの実施形態において、C−Rafタンパク質キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブ(Nexavar(登録商標),BAY43−9006,Bayer)、XL71(Exelixis)、またはRaf265(Novartis)、GW5074、ZM336372、または植物化学物質ケルセチン、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグである。その他の実施形態において、Rafタンパク質キナーゼ阻害剤は、アンチセンスオリゴヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ISIS5132である。
B−Raf阻害剤がRaf265(Novartis)である実施形態において、それは、化学名1−メチル−5−(2−(5−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミンを有し、化学構造:
を有する。
B−Rafタンパク質キナーゼ阻害剤がソラフェニブ(Bayer)である実施形態において、それは、化学名4−[4−[[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイルアミノ]フェノキシ]−N−メチル−ピリジン−2−カルボキサミドを有し、化学構造:
を有する。
MEK阻害剤およびRaf阻害剤の薬剤の組み合わせ
相乗的および/または治療効果のある有効量の、少なくとも1つのMEKタンパク質キナーゼ阻害剤および少なくとも1つのRafタンパク質キナーゼ阻害剤を含む、癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法を本明細書に提供する。いくつかの実施形態において、癌は、膵臓癌である。本明細書を読むことにより、当業者は、いかなるMEKおよびRaf阻害剤でも本明細書に記載の組み合わせおよび方法に有用であることを認識するであろう。
特定の実施形態において、組み合わせに有用なMEK阻害剤は、上記に記載のMEK阻害剤である。いくつかの実施形態において、組み合わせに有用なMEK阻害剤は、式Iの化合物である。いくつかの実施形態において、組み合わせに有用なMEK阻害剤は、式IIの化合物である。
ある実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、
から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグを含む。いくつかの実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグである。いくつかの実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグである。追加の実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグである。
さらなる実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、式Iの化合物であり、Rafタンパク質キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブである。さらなる実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、式IIの化合物であり、Rafタンパク質キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブである。さらなる実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、
であり、Rafタンパク質キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブである。追加の実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、
であり、Rafタンパク質キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブである。さらなる実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、
であり、Rafタンパク質キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブである。
MEK阻害剤およびRaf阻害剤の薬剤の組み合わせの典型的な効果
[相乗的アポトーシス効果]
生体内での相乗的アポトーシス効果
別の側面において、治療効果のある有効量のMEKタンパク質キナーゼ阻害剤およびRafタンパク質キナーゼ阻害剤を含む、癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法を提供し、第1の患者へのMEKタンパク質キナーゼ阻害剤およびRafタンパク質キナーゼ阻害剤の組み合わせの投与は、(1)MEKタンパク質キナーゼ阻害剤のみを投与した第2の患者および(2)Rafタンパク質キナーゼ阻害剤のみを投与した第3の患者の約7日目のアポトーシスレベルの増加を提供する。さらなる実施形態において、アポトーシスレベルは、例えば、本明細書の実施例2によるプロトコルを使用して、生体内アポトーシス分析で測定される。さらに、2005年11月16日に出願の、国際出願番号第PCT/GB2005/00440号は、生体内のアポトーシスレベルを決定する方法を提供し、参照することで本明細書全体に含まれる。アポトーシス効果を決定するための他の生体内法は、当業者には周知である。
本明細書に記載の組み合わせおよび方法のさらなる、または追加の実施形態において、約1日目、約2日目、約3日目、約4日目、約5日目、約6日目、約7日目、約8日目、約9日目、または約10日目のアポトーシスレベルの増加は、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤とRafタンパク質キナーゼ阻害剤を併用投与された第1の患者の生体内において測定され、第2の患者は、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤のみ投与され、第3の患者は、Rafタンパク質キナーゼ阻害剤のみ投与され、第1、第2および第3の患者のアポトーシスレベルは、同日、またはほぼ同日に測定され、第2および第3の患者を組み合わせたアポトーシスレベルと比較すると、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約75%、約80%、約90%、約100%、約125%、約150%、約175%、約200%、約225%、約250%、約275%、約300%、約325%、約350%、約375%、約400%、約425%、約450%、約475%、約500%、または約1000%のアポトーシスの増加をもたらす。さらなる、または追加の実施形態において、約11日目、約12日目、約13日目、約14日目、約15日目、約16日目、約17日目、約18日目、約19日目、約20日目、約21日目、約22日目、約23日目、約24日目、約25日目、約26日目、約27日目、または約28日目のアポトーシスレベルの増加は、第1の患者の生体内において測定され、同日、またはほぼ同日に測定された第2および第3の患者を組み合わせたアポトーシスレベルと比較すると、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約75%、約80%、約90%、約100%、約125%、約150%、約175%、約200%、約225%、約250%、約275%、約300%、約325%、約350%、約375%、約400%、約425%、約450%、約475%、約500%、または約1000%のアポトーシスの増加をもたらす。さらなる実施形態において、「第3の患者」は、1匹以上の動物または1人以上のヒトを含む。
さらなる実施形態において、第1の患者は、1匹以上の動物または1人以上のヒトを含む。その他の実施形態において、第2の患者は、1匹以上の動物または1人以上のヒトを含む。さらにその他の実施形態において、第3の患者は、1匹以上の動物または1人以上のヒトを含む。
いくつかの実施形態において、第1の患者および第2の患者は、同一の動物またはヒトの患者を含む。その他の実施形態において、第1の患者および第2の患者は、同一の動物またはヒトの患者を含む。その他の実施形態において、第1の患者および第2の患者は、異なる動物またはヒトの患者を含む。その他の実施形態において、第1の患者および第2の患者は、異なる動物または異なるヒトの患者を含む。
ある実施形態において、第1の患者および第2の患者は、同一の動物またはヒトの患者または異なる動物またはヒトの患者を含む。その他の実施形態において、第1の患者および第3の患者は、同一の動物またはヒトの患者を含む。さらなる、または追加の実施形態において、第1の患者および第3の患者は、同一の動物またはヒトの患者を含む。その他の実施形態において、第1の患者および第2の患者は、異なる動物またはヒトの患者を含む。その他の実施形態において、第1の患者および第2の患者は、異なる動物または異なるヒトの患者を含む。
さらなる、または追加の実施形態において、第2の患者および第3の患者は、同一の動物またはヒトの患者を含む。その他の実施形態において、第2の患者および第2の患者は、異なる動物またはヒトの患者を含む。その他の実施形態において、第2の患者および第3の患者は、同一の動物またはヒトの患者を含む。その他の実施形態において、第2の患者および第3の患者は、異なる動物またはヒトの患者を含む。ある実施形態において、第2の患者および第3の患者は、同一の動物またはヒトの患者あるいは異なる動物またはヒトの患者を含む。
いくつかの実施形態において、第1の患者、第2の患者、および第3の患者はそれぞれ、同一の動物またはヒトの患者を含む。その他の実施形態において、第1の患者、第2の患者、および第3の患者はそれぞれ、異なる動物またはヒトの患者を含む。いくつかの実施形態において、第1の患者、第2の患者、および第3の患者はそれぞれ、同一の動物またはヒトの患者を含む。その他の実施形態において、第1の患者、第2の患者、および第3の患者はそれぞれ、異なる動物またはヒトの患者を含む。
本明細書に記載の癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法のいくつかの実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤とRafタンパク質キナーゼ阻害剤の併用投与の第1の患者数、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤を投与した第2の患者数およびRafタンパク質キナーゼ阻害剤を投与した第3の患者数はそれぞれ、群間の差異が有意であるか否かを決定するのに十分多い試料である。いくつかの実施形態において、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約75%、約80%、約90%、約100%、約125%、約150%、約175%、約200%、約225%、約250%、約275%、約300%、約325%、約350%、約375%、約400%、約425%、約450%、約475%、約500%、または約1000%のアポトーシスの増加がある場合、相乗効果は有意である。
いくつかの実施形態において、有意性は、2つの測定したパラメータが統計的に有意であると見なされる場合、統計的に決定してもよい。いくつかの実施形態において、統計的有意性は、例えば、90%以上、95%以上、98%以上等、規定の信頼区間(CI)において定量化してもよい。いくつかの実施形態において、統計的有意性は、例えば、0.5未満、0.1未満、0.05未満等、p値において定量化してもよい。当業者は、これらの発現の有意性を認識し、比較される特定のパラメータに、それらをふさわしく適用する方法を周知である。
体外での相乗的アポトーシス効果
別の側面において、治療効果のある有効量のMEKタンパク質キナーゼ阻害剤およびRafタンパク質キナーゼ阻害剤を含む、癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法を本明細書に提供する。いくつかの実施形態において、癌細胞の第1の試料とMEKタンパク質キナーゼ阻害剤およびRafタンパク質キナーゼ阻害剤の組み合わせとの接触は、(1)第2の試料の癌細胞をMEKタンパク質キナーゼ阻害剤のみと接触することにより得られた第2の試料および(2)第3の試料の癌細胞をRafタンパク質キナーゼ阻害剤のみと接触することにより得られた第3の試料を組み合わせたアポトーシスレベルと比較すると、アポトーシスレベルの増加をもたらす。さらなる、または追加の実施形態において、第1、第2、および第3の試料の細胞は、例えば、実施例1によるプロトコルを使用して、体外アポトーシス分析で測定される。体外アポトーシス分析のその他は、当業者には周知である。
本明細書に記載の組み合わせおよび方法のさらなる実施形態において、第1、第2、および第3の試料はそれぞれ、治療してから約24時間、約48時間、または約72時間後に分析される。その他の実施形態において、第1、第2、および第3の試料はそれぞれ、治療してから約4日、約5日、約6日、または約7日後に分析される。いくつかの実施形態において、第1、第2、および第3の試料はそれぞれ、相互に同日、またはほぼ同日に分析される。その他の実施形態において、第1、第2、および第3の試料はそれぞれ、相互に約1、約2、または約3日以内に分析される。
癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法のいくつかの実施形態において、第1の試料のアポトーシスレベルを測定し、同日またはほぼ同日に測定した第2および第3の試料を組み合わせたアポトーシスレベルと比較すると、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約75%、約80%、約90%、約100%、約125%、約150%、約175%、約200%、約225%、約250%、約275%、約300%、約325%、約350%、約375%、約400%、約425%、約450%、約475%、約500%、または約1000%のアポトーシスの増加をもたらす。
さらなる実施形態において、第1の試料は、1つ以上の細胞株または1人以上の患者からの細胞を含み、第2および第3の試料と同一または異なる細胞株または患者からの細胞を含んでもよい。いくつかの実施形態において、第1の試料は、1つ以上の細胞株からの細胞を含む。その他の実施形態において、第1の試料は、1つの細胞株からの細胞を含む。いくつかの実施形態において、第1の試料からの細胞は、第2および第3の試料と同一の細胞株または患者からの細胞を含む。その他の実施形態において、第1の試料の細胞は、第2および第3の試料とは異なる細胞株または異なる患者からの細胞を含む。その他の実施形態において、第2の試料は、1つ以上の細胞株または1人以上の患者からの細胞を含む。
いくつかの実施形態において、第2の試料からの細胞は、第1および第3の試料と同一の細胞株または患者からの細胞を含む。いくつかの実施形態において、第2の試料は、1つ以上の細胞株からの細胞を含む。その他の実施形態において、第2の試料は、1つの細胞株からの細胞を含む。その他の実施形態において、第2の試料からの細胞は、第1および第3の試料とは異なる細胞株または異なる患者からの細胞を含む。その他の実施形態において、第2の試料は、1つ以上の細胞株または1人以上の患者からの細胞を含む。
いくつかの実施形態において、第3の試料からの細胞は、第1および第2の試料と同一の細胞株または患者からの細胞を含む。その他の実施形態において、第3の試料からの細胞は、第1および第2の試料とは異なる細胞株または異なる患者からの細胞を含む。その他の実施形態において、第3の試料は、1つ以上の細胞株または1人以上の患者からの細胞を含む。
癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法のさらなる、または追加の実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤およびRafタンパク質キナーゼ阻害剤の組み合わせと接触する第1の試料の癌細胞数、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤のみと接触する第2の試料の癌細胞数、Rafタンパク質キナーゼ阻害剤のみと接触する第3の試料の癌細胞数はそれぞれ、群間の差異が有意であるか否かを決定するのに十分多い試料である。
いくつかの実施形態において、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約75%、約80%、約90%、約100%、約125%、約150%、約175%、約200%、約225%、約250%、約275%、約300%、約325%、約350%、約375%、約400%、約425%、約450%、約475%、約500%、または約1000%のアポトーシスの増加がある場合、相乗効果は有意である。いくつかの実施形態において、有意性は、2つの測定したパラメータが統計的に有意であると見なされる場合、統計的に決定してもよい。いくつかの実施形態において、統計的有意性は、例えば、90%以上、95%以上、98%以上等、規定の信頼区間(CI)において定量化してもよい。いくつかの実施形態において、統計的有意性は、例えば、0.5未満、0.1未満、0.05未満等、p値において定量化してもよい。当業者は、これらの発現の有意性を認識し、比較される特定のパラメータに、それらをふさわしく適用する方法を周知である。
[細胞増殖の相乗的減少]
生体内での細胞増殖の相乗的減少
別の側面において、治療効果のある有効量のMEKタンパク質キナーゼ阻害剤およびRafタンパク質キナーゼ阻害剤を含む、癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法を提供する。さらなる、または追加の実施形態において、7日目の第1の患者へのMEKタンパク質キナーゼ阻害剤とRafタンパク質キナーゼ阻害剤の併用投与は、(1)約7日目のMEKタンパク質キナーゼ阻害剤のみを投与する第2の患者の細胞増殖数と(2)約7日目のRafタンパク質キナーゼ阻害剤のみを投与する第3の患者の細胞増殖数との間の差異よりも少ない細胞増殖数を得る。さらなる実施形態において、アポトーシスレベルは、例えば、本明細書の実施例6によるプロトコルを使用して、生体内細胞増殖アッセイで測定される。その他の生体内細胞増殖アッセイは、当業者には周知である。
本明細書に記載の癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法のさらなる実施形態において、約1日目、約2日目、約3日目、約4日目、約5日目、約6日目、約7日目、約8日目、約9日目、または約10日目のMEKタンパク質キナーゼ阻害剤とRafタンパク質キナーゼ阻害剤の併用投与された第1の患者の細胞増殖数は、(1)第1の試料と同日、またはほぼ同日において測定されたMEKタンパク質キナーゼ阻害剤のみと接触した第2の試料の細胞増殖数、と(2)第1の試料および第2の試料と同日、またはほぼ同日において測定されたRafタンパク質キナーゼ阻害剤のみと接触した第3の試料の細胞増殖数との差異よりも少ない約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約75%、約80%、約90%、約100%、約125%、約150%、約175%、約200%、約225%、約250%、約275%、約300%、約325%、約350%、約375%、約400%、約425%、約450%、約475%、約500%、または約1000%である。
本明細書に記載の癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法の他の実施形態において、約11日目、約12日目、約13日目、約14日目、約15日目、約16日目、約17日目、約18日目、約19日目、約20日目、約21日目、約22日目、約23日目、約24日目、約25日目、約26日目、約27日目、または約28日目のMEKタンパク質キナーゼ阻害剤とRafタンパク質キナーゼ阻害剤の併用投与された第1の患者の細胞増殖数は、(1)第1の試料と同日、またはほぼ同日において測定されたMEKタンパク質キナーゼ阻害剤のみと接触した第2の試料の細胞増殖数、と(2)第1の試料および第2の試料と同日、またはほぼ同日において測定されたRafタンパク質キナーゼ阻害剤のみと接触した第3の試料の細胞増殖数との差異よりも少ない約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約75%、約80%、約90%、約100%、約125%、約150%、約175%、約200%、約225%、約250%、約275%、約300%、約325%、約350%、約375%、約400%、約425%、約450%、約475%、約500%、または約1000%である。
さらなる実施形態において、第1の患者は、1匹以上の動物または1人以上のヒトを含む。その他の実施形態において、第2の患者は、1匹以上の動物または1人以上のヒトを含む。さらにその他の実施形態において、第3の患者は、1匹以上の動物または1人以上のヒトを含む。
いくつかの実施形態において、第1の患者および第2の患者は、同一の動物またはヒトの患者を含む。その他の実施形態において、第1の患者および第2の患者は、同一の動物またはヒトの患者を含む。その他の実施形態において、第1の患者および第2の患者は、異なる動物またはヒトの患者を含む。その他の実施形態において、第1の患者および第2の患者は、異なる動物または異なるヒトの患者を含む。
ある実施形態において、第1の患者および第2の患者は、同一の動物またはヒトの患者あるいは異なる動物またはヒトの患者を含む。その他の実施形態において、第1の患者および第3の患者は、同一の動物またはヒトの患者を含む。さらなる、または追加の実施形態において、第1の患者および第3の患者は、同一の動物またはヒトの患者を含む。その他の実施形態において、第1の患者および第3の患者は、異なる動物またはヒトの患者を含む。その他の実施形態において、第1の患者および第2の患者は、異なる動物または異なるヒトの患者を含む。
さらなる、または追加の実施形態において、第2の患者および第3の患者は、同一の動物またはヒトの患者を含む。その他の実施形態において、第2の患者および第3の患者は、異なる動物またはヒトの患者を含む。その他の実施形態において、第2の患者および第3の患者は、同一の動物またはヒトの患者を含む。その他の実施形態において、第2の患者および第3の患者は、異なる動物またはヒトの患者を含む。ある実施形態において、第2の患者および第3の患者は、同一の動物またはヒトの患者あるいは異なる動物またはヒトの患者を含む。
いくつかの実施形態において、第1の患者、第2の患者、および第3の患者はそれぞれ、同一の動物またはヒトの患者を含む。その他の実施形態において、第1の患者、第2の患者、および第3の患者はそれぞれ、異なる動物またはヒトの患者を含む。いくつかの実施形態において、第1の患者、第2の患者、および第3の患者はそれぞれ、同一の動物またはヒトの患者を含む。その他の実施形態において、第1の患者、第2の患者、および第3の患者はそれぞれ、異なる動物またはヒトの患者を含む。
本明細書に記載の癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法のいくつかの実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤とRafタンパク質キナーゼ阻害剤の併用投与の第1の患者数、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤を投与した第2の患者数およびRafタンパク質キナーゼ阻害剤を投与した第3の患者数はそれぞれ、群間の差異が有意であるか否かを決定するのに十分多い試料である。
ある実施形態において、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約75%、約80%、約90%、約100%、約125%、約150%、約175%、約200%、約225%、約250%、約275%、約300%、約325%、約350%、約375%、約400%、約425%、約450%、約475%、約500%、または約1000%の細胞増殖数の減少がある場合、相乗効果は有意である。その他の実施形態において、有意性は、2つの測定したパラメータが統計的に有意であると見なされる場合、統計的に決定してもよい。いくつかの実施形態において、統計的有意性は、例えば、90%以上、95%以上、98%以上等、規定の信頼区間(CI)において定量化してもよい。いくつかの実施形態において、統計的有意性は、例えば、0.5未満、0.1未満、0.05未満等、p値において定量化してもよい。当業者は、これらの発現の有意性を認識し、比較される特定のパラメータに、それらをふさわしく適用する方法を周知である。
体外での細胞増殖の相乗的減少
別の側面において、治療効果のある有効量のMEKタンパク質キナーゼ阻害剤およびRafタンパク質キナーゼ阻害剤を含む、癌を治療するための薬剤の組み合わせを本明細書に提供する。いくつかの実施形態において、癌細胞の第1の試料とMEKタンパク質キナーゼ阻害剤およびRafタンパク質キナーゼ阻害剤の組み合わせとの接触は、(1)MEKタンパク質キナーゼ阻害剤のみと接触した癌細胞の第2の試料の細胞増殖数、と(2)第3の試料の癌細胞をRafタンパク質キナーゼ阻害剤のみと接触した癌細胞の第3の試料の細胞増殖数との差異より少ない第1の試料の細胞増殖数をもたらす。
本明細書に記載の組み合わせおよび方法のさらなる、または追加の実施形態において、第1、第2、および第3の試料の細胞は、例えば、実施例3および4によるプロトコルを使用して、体外での細胞増殖アッセイで測定される。本明細書に開示されているものより他の体外での細胞増殖アッセイは、当業者には周知である。さらなる実施形態において、第1、第2、および第3の試料はそれぞれ、治療してから約24、約48、または約72日後に分析される。その他の実施形態において、第1、第2、および第3の試料はそれぞれ、治療してから約4、約5、約6日、または約7日後に分析される。いくつかの実施形態において、第1、第2、および第3の試料はそれぞれ、相互に同日、またはほぼ同日に分析される。その他の実施形態において、第1、第2、および第3の試料はそれぞれ、相互に約1、約2、または約3日以内に分析される。
本明細書に記載の組み合わせおよび方法のいくつかの実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤とRafタンパク質キナーゼ阻害剤の併用で接触した第1の試料の細胞増殖数は、(1)MEKタンパク質キナーゼ阻害剤のみと接触した第2の試料の細胞増殖数、と(2)Rafタンパク質キナーゼ阻害剤のみと接触した第3の試料の細胞増殖数との差異よりも少ない約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約75%、約80%、約90%、約100%、約125%、約150%、約175%、約200%、約225%、約250%、約275%、約300%、約325%、約350%、約375%、約400%、約425%、約450%、約475%、約500%、または約1000%である。
さらなる実施形態において、第1の試料は、1つ以上の細胞株または1人以上の患者からの細胞を含み、第2および第3の試料と同一または異なる細胞株または患者からの細胞を含んでもよい。いくつかの実施形態において、第1の試料は、1つ以上の細胞株からの細胞を含む。その他の実施形態において、第1の試料は、1つの細胞株からの細胞を含む。いくつかの実施形態において、第1の試料からの細胞は、第2および第3の試料と同一の細胞株または患者からの細胞を含む。その他の実施形態において、第1の試料の細胞は、第2および第3の試料とは異なる細胞株または異なる患者からの細胞を含む。その他の実施形態において、第2の試料は、1つ以上の細胞株または1人以上の患者からの細胞を含む。
いくつかの実施形態において、第2の試料からの細胞は、第1および第3の試料と同一の細胞株または患者からの細胞を含む。いくつかの実施形態において、第2の試料は、1つ以上の細胞株からの細胞を含む。その他の実施形態において、第2の試料は、1つの細胞株からの細胞を含む。その他の実施形態において、第2の試料からの細胞は、第1および第3の試料とは異なる細胞株または異なる患者からの細胞を含む。その他の実施形態において、第2の試料は、1つ以上の細胞株または1人以上の患者からの細胞を含む。
いくつかの実施形態において、第3の試料からの細胞は、第1および第2の試料と同一の細胞株または患者からの細胞を含む。その他の実施形態において、第3の試料からの細胞は、第1および第2の試料とは異なる細胞株または異なる患者からの細胞を含む。その他の実施形態において、第3の試料は、1つ以上の細胞株または1人以上の患者からの細胞を含む。
さらなる、または追加の実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤とRafタンパク質キナーゼ阻害剤の組み合わせと接触する第1の試料の癌細胞数、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤のみと接触する第2の試料の癌細胞数、Rafタンパク質キナーゼ阻害剤のみと接触する第3の試料の癌細胞数はそれぞれ、群間の差異が有意であるか否かを決定するのに十分多い試料である。
ある実施形態において、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約75%、約80%、約90%、約100%、約125%、約150%、約175%、約200%、約225%、約250%、約275%、約300%、約325%、約350%、約375%、約400%、約425%、約450%、約475%、約500%、または約1000%の細胞増殖数の減少がある場合、相乗効果は有意である。いくつかの実施形態において、有意性は、2つの測定したパラメータが統計的に有意であると見なされる場合、統計的に決定してもよい。いくつかの実施形態において、統計的有意性は、例えば、90%以上、95%以上、98%以上等、規定の信頼区間(CI)において定量化してもよい。いくつかの実施形態において、統計的有意性は、例えば、0.5未満、0.1未満、0.05未満等、p値において定量化してもよい。当業者は、これらの発現の有意性を認識し、比較される特定のパラメータに、それらをふさわしく適用する方法を周知である。
[毒性の減少]
別の側面において、毒性を減少しているMEKタンパク質キナーゼ阻害剤とRafタンパク質キナーゼ阻害剤の相乗的組み合わせを含む癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法を提供する。さらなる、または追加の実施形態において、約1日目、約2日目、約3日目、約4日目、約5日目、約6日目、約7日目、約8日目、約9日目、約10日目、約11日目、約12日目、約13日目、約14日目、約21日目、または約28日目のMEKタンパク質キナーゼ阻害剤とRafタンパク質キナーゼ阻害剤の併用投与は、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤のみを投与した第2の患者の同日またはほぼ同日における副作用の程度とRafタンパク質キナーゼ阻害剤のみを投与した第3の患者の同日またはほぼ同日における副作用の程度と合わせて比較すると、第1の患者の副作用の程度は低いという結果となる。
癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法いくつかの実施形態において、副作用は、胃腸または皮膚合併症を含む。さらなる実施形態において、本副作用は、胃腸合併症である。その他の実施形態において、本副作用は、皮膚合併症である。その他の実施形態において、本副作用とは、心虚血、出血、下痢、高血圧症、手足の皮膚炎、胃腸穿孔、創傷治癒合併症、奇形発生、および胎児毒性である。
さらなる実施形態において、第1の患者は、1匹以上の動物または1人以上のヒトを含む。その他の実施形態において、第2の患者は、1匹以上の動物または1人以上のヒトを含む。さらにその他の実施形態において、第3の患者は、1匹以上の動物または1人以上のヒトを含む。
いくつかの実施形態において、第1の患者および第2の患者は、同一の動物またはヒトの患者を含む。その他の実施形態において、第1の患者および第2の患者は、同一の動物またはヒトの患者を含む。その他の実施形態において、第1の患者および第2の患者は、異なる動物またはヒトの患者を含む。その他の実施形態において、第1の患者および第2の患者は、異なる動物または異なるヒトの患者を含む。
ある実施形態において、第1の患者および第2の患者は、同一の動物またはヒトの患者あるいは異なる動物またはヒトの患者を含む。その他の実施形態において、第1の患者および第3の患者は、同一の動物またはヒトの患者を含む。さらなる、または追加の実施形態において、第1の患者および第3の患者は、同一の動物またはヒトの患者を含む。その他の実施形態において、第1の患者および第3の患者は、異なる動物またはヒトの患者を含む。その他の実施形態において、第1の患者および第2の患者は、異なる動物または異なるヒトの患者を含む。
さらなる、または追加の実施形態において、第2の患者および第3の患者は、同一の動物またはヒトの患者を含む。その他の実施形態において、第2の患者および第3の患者は、異なる動物またはヒトの患者を含む。その他の実施形態において、第2の患者および第3の患者は、同一の動物またはヒトの患者を含む。その他の実施形態において、第2の患者および第3の患者は、異なる動物またはヒトの患者を含む。ある実施形態において、第2の患者および第3の患者は、同一の動物またはヒトの患者あるいは異なる動物またはヒトの患者を含む。
いくつかの実施形態において、第1の患者、第2の患者、および第3の患者はそれぞれ、同一の動物またはヒトの患者を含む。その他の実施形態において、第1の患者、第2の患者、および第3の患者はそれぞれ、異なる動物またはヒトの患者を含む。いくつかの実施形態において、第1の患者、第2の患者、および第3の患者はそれぞれ、同一の動物またはヒトの患者を含む。その他の実施形態において、第1の患者、第2の患者、および第3の患者はそれぞれ、異なる動物またはヒトの患者を含む。
例えば、訓練を受けた医師等の当業者は、本明細書を読むことにより、規定の治療への治療計画または患者の反応の他の他覚的兆候を有する患者の順守を含む患者の診察または分析的測定に基づいて副作用の程度を客観的に決定することが可能である。いくつかの実施形態において、第1の患者の副作用の程度は、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、または約10倍より少ない。いくつかの実施形態において、「第1の患者」は、1匹以上の動物または1人以上のヒトを含む。その他の実施形態において、第2の患者は、1匹以上の動物または1人以上のヒトを含む。さらなる実施形態において、「第3の患者」は、1つ以上の動物または1人以上のヒトを含む。さらなる実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤とRafタンパク質キナーゼ阻害剤の併用投与した第1の患者数、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤を投与した第2の患者数およびRafタンパク質キナーゼ阻害剤を投与した第3の患者数はそれぞれ、群間の差異が有意であるか否かを決定する十分な大きさの試料である。いくつかの実施形態において、有意性は、2つの測定したパラメータが統計的に有意であると見なされる場合、統計的に決定してもよい。いくつかの実施形態において、統計的有意性は、例えば、90%以上、95%以上、98%以上等、規定の信頼区間(CI)において定量化してもよい。いくつかの実施形態において、統計的有意性は、例えば、0.5未満、0.1未満、0.05未満等、p値において定量化してもよい。当業者は、これらの発現の有意性を認識し、比較される特定のパラメータに、それらをふさわしく適用する方法を周知である。
[癌細胞の再感作]
本明細書に提供される癌を治療するための方法の別の側面において、治療効果のある有効量のMEKタンパク質キナーゼ阻害剤およびRafタンパク質キナーゼ阻害剤を患者に投与する工程を含む、抗癌剤に耐性の癌を有する、あるいは有することが疑われる患者の治療に、癌細胞を再感作するための薬剤の組み合わせおよび方法を提供する。いくつかの実施形態において、癌は、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤の治療に耐性がある。さらなる実施形態において、癌は、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤に耐性があり、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、CI−1040(PD184352)、GSK1120212、PD−0325901、PD−98059、PD−184161、PD−0318088、PD−184386、PD−171984、PD−170611、PD−177168、PD−184352、ARRY−438162、AZD6244/ARRY−886、AZD8330、XL518、UO125、UO126、SL327、ケルセチン、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグである。その他の実施形態において、癌は、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤に耐性があり、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、式Iの化合物である。さらなる実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、
からなる基から選択される。
いくつかの実施形態において、治療効果のある有効量のMEKタンパク質キナーゼ阻害剤およびRafタンパク質キナーゼ阻害剤を患者に投与する工程を含む、抗癌剤に耐性の癌を有する、あるいは有することが疑われる患者の治療に、癌細胞を再感作するための薬剤の組み合わせおよび方法を提供する。いくつかの実施形態において、癌は、Rafタンパク質キナーゼ阻害剤の治療に耐性がある。さらなる実施形態において、癌は、Rafタンパク質キナーゼ阻害剤に耐性があり、Rafタンパク質キナーゼ阻害剤は、A−Raf阻害剤、B−Raf阻害剤、またはC−Raf阻害剤を含む。さらなる実施形態において、癌は、Rafタンパク質キナーゼ阻害剤に耐性があり、Rafタンパク質キナーゼ阻害剤は、B−Raf阻害剤を含む。さらなる実施形態において、癌は、Rafタンパク質キナーゼ阻害剤に耐性があり、Rafタンパク質キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブまたはXL71、あるいはその両方である。
さらなる実施形態において、癌は、Rafタンパク質キナーゼ阻害剤に耐性があり、Rafタンパク質キナーゼ阻害剤は、C−Rafタンパク質キナーゼ阻害剤である。さらなる実施形態において、C−Rafタンパク質キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブ(Bayer)、XL71(Exelixis)、GW5074、ZM336372、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグである。さらなる実施形態において、癌は、アンチセンスオリゴヌクレオチドに耐性がある。さらなる、または追加の実施形態において、癌は、ISIS5132(Isis)に耐性がある。
いくつかの実施形態において、癌は、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤以外の抗癌剤に耐性がある。その他の実施形態において、癌は、Rafタンパク質キナーゼ阻害剤以外の抗癌剤に耐性がある。さらなる実施形態において、癌は、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤に耐性があり、また、追加の抗癌剤に耐性がある。
いくつかの実施形態において、癌は、抗癌剤に耐性がある。さらなる実施形態において、癌は、STI−571、イマチニブ、カペシタビン(フルオロウラシル、OSI−774)、アドリアマイシン(ADM)、ゲムシタビン、RTA402、カルシトリオール、ドセタキセル、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、オキサリプラチン、ダルテパリン、テムシロリムス、テモゾロマイド、ペリフォシン、またはゲフィチニブに耐性がある。
さらなる、または追加の実施形態において、治療効果のある有効量のMEKタンパク質キナーゼ阻害剤およびRafタンパク質キナーゼ阻害剤を患者に投与する工程を含む、抗癌剤に耐性の癌を有する、あるいは有することが疑われる患者の治療に、癌細胞を再感作するための薬剤の組み合わせおよび方法を提供する。ある実施形態において、該耐性は、獲得耐性である。その他の実施形態において、該耐性は、新規耐性である。さらなる実施形態において、該耐性は、獲得耐性および新規耐性である。
さらなる、または追加の実施形態において、該耐性癌は、膵臓癌、メラノーマ、結腸癌、肺癌、または胃癌である。さらなる実施形態において、該耐性癌は、膵臓癌である。追加の実施形態において、該耐性癌は、胃癌である。
代替的な実施形態において、治療効果のある有効量のMEKタンパク質キナーゼ阻害剤およびRafタンパク質キナーゼ阻害剤を患者に投与する工程を含む、抗癌剤に耐性の癌を有する、あるいは有することが疑われる患者の治療に、癌細胞を再感作するための薬剤の組み合わせおよび方法を提供する。さらなる実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤およびRafタンパク質キナーゼ阻害剤は、固定した組み合わせで投与される。その他の実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤およびRafタンパク質キナーゼ阻害剤は、不定の組み合わせで投与される。
[薬物動態学]
別の側面において、治療効果のある有効量のMEKタンパク質キナーゼ阻害剤およびRafタンパク質キナーゼ阻害剤を含む、癌を治療するための薬剤の組み合わせを本明細書に提供し、該組み合わせは、特定の薬物動態学を提供する。いくつかの実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤およびRafタンパク質キナーゼ阻害剤の組み合わせの、第1の患者への投与は、(i)MEKタンパク質キナーゼのみが第2の患者に投与された時の、第2の患者のMEKタンパク質キナーゼの血清濃度時間曲線下面積(AUC)と比較して、第1の患者のMEKタンパク質キナーゼ阻害剤のAUCの増大、または(ii)Rafタンパク質キナーゼのみが第2の患者に投与された時の、第2の患者のRafタンパク質キナーゼのAUCと比較して、第1の患者のRafタンパク質キナーゼ阻害剤の前記AUCの増大、をもたらす。
いくつかの実施形態において、1日目に、患者に投与すると、約0.01μg/mlから約1.0μg/mlのCmaxを与えるMEKタンパク質キナーゼ阻害剤を提供する。その他の実施形態において、1日目に、患者に投与すると、該MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、約0.01μg/mlから約0.8μg/mlのCmaxに達する。ある実施形態において、1日目に、該MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、約0.03μg/mlから約0.5μg/mlのCmaxに達する。さらなる、または追加の実施形態において、1日目に、10人の患者群に投与すると、該化合物は、約0.01μg/mlから約1.0μg/mlの平均Cmaxに達する。追加の実施形態において、1日目に、患者に投与すると、該MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、約0.01μg/mlから約0.8μg/mlの平均Cmaxに達する。さらなる実施形態において、1日目に、10人の患者群に投与すると、該MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、1日目に、約0.03μg/mlから約0.5μg/mlの平均Cmaxに達する。いくつかの実施形態において、該MEK阻害剤は、化合物Aである。いくつかの実施形態において、該MEK阻害剤は、化合物Bである。
その他の実施形態において、患者に投与すると、該MEKタンパク質キナーゼ阻害剤が約0.1μg hr/mLから約5.0μg hr/mLのAUCを示す、癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法を本明細書に提供する。いくつかの実施形態において、該MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、患者に投与すると、約0.1μg hr/mLから約4.0μg hr/mLのAUCを示す。その他の実施形態において、該MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、患者に投与すると、約0.5μg hr/mLから約3.0μg hr/mLのAUCを示す。さらなる実施形態において、該MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、患者に投与すると、約0.1μg hr/mLから約5.0μg hr/mLのAUCを示す。さらなる、または追加の実施形態において、該MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、患者に投与すると、約0.1μg hr/mLから約4.0μg hr/mLのAUCを示す。追加の実施形態において、患者に投与すると、該MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、約0.5μg hr/mLから約3.0μg hr/mLの平均AUCを示す。いくつかの実施形態において、該MEK阻害剤は、化合物Aである。いくつかの実施形態において、該MEK阻害剤は、化合物Bである。
その他の実施形態において、患者に投与すると、該MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、0.5から5.0時間のTmaxを示す、癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法を本明細書に提供する。いくつかの実施形態において、該MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、1.0から3.0時間のTmaxを示す。追加の実施形態において、該MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、1.0から2.5時間のTmaxを示す。追加の実施形態において、該MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、0.5から5.0時間のTmaxを示す。その他の実施形態において、該MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、1.0から3.0時間の平均Tmaxを示す。さらなる実施形態において、該MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、1.0から2.5時間の平均Tmaxを示す。いくつかの実施形態において、該MEK阻害剤は、化合物Aである。いくつかの実施形態において、該MEK阻害剤は、化合物Bである。
その他の実施形態において、Rafタンパク質キナーゼ阻害剤との併用で患者に投与すると、その他の例の中で、アポトーシスおよび細胞増殖に対して、本明細書の類似の方法に提供されるように、該MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤の単独およびRafタンパク質キナーゼ阻害剤の単独投与の組み合わせた薬物動態パラメータと比較して、増強した薬物動態パラメータを提供する。いくつかの実施形態において、増大した薬物動態パラメータは、AUCの増大、Cmaxの減少、Cmaxの増大、Tmaxの増大、またはさらにTmaxの減少である。いくつかの実施形態において、増大したパラメータは、AUCの増大である。いくつかの実施形態において、増大したパラメータは、Cmaxの増大である。いくつかの実施形態において、増大したパラメータは、Cmaxの減少である。いくつかの実施形態において、増大したパラメータは、Tmaxの増大である。いくつかの実施形態において、増大したパラメータは、Tmaxの減少である。いくつかの実施形態において、増大したパラメータは、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤のトラフ濃度の維持である。いくつかの実施形態において、該MEK阻害剤は、化合物Aである。いくつかの実施形態において、該MEK阻害剤は、化合物Bである。
[MEKタンパク質キナーゼ阻害剤の選択性]
別の側面において、選択性MEKタンパク質キナーゼ阻害剤の投与を含む癌治療するための薬剤の組み合わせおよび方法を提供する。いくつかの実施形態において、本組み合わせおよび方法は、いずれの他の酵素に対する結合親和力または結合定数よりもMEK1および/またはMEK2基質に対して、約50から約500倍大きい結合親和力または結合定数を有するMEKタンパク質キナーゼ阻害剤を提供する。さらなる、または追加の実施形態において、いずれの他の酵素に対する結合親和力または結合定数よりもMEK1および/またはMEK2酵素に対して、約60から約250倍大きい結合親和力または結合定数を有するMEKタンパク質キナーゼ阻害剤を提供する。さらなる、または追加の実施形態において、いずれの他の酵素に対する結合親和力または結合定数よりもMEK1および/またはMEK2基質に対して、約80から約125倍大きい結合親和力または結合定数を有するMEKタンパク質キナーゼ阻害剤を提供する。ある実施形態において、いずれの他の酵素に対する結合親和力または結合定数よりもMEK1および/またはMEK2基質に対して、約100倍大きい結合親和力または結合定数を有するMEKタンパク質キナーゼ阻害剤を提供する。いくつかのこのような実施形態において、その他の酵素は、タンパク質キナーゼである。
その他の実施形態において、該MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、MEK1および/またはMEK2酵素の約50%から約100%の抑制をもたらす。その他の実施形態において、該MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、MEK1および/またはMEK2酵素の約60%から約95%の抑制をもたらす。いくつかの実施形態において、該MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、約70%から約90%の抑制をもたらす。ある実施形態において、抑制率は、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%または100%である。
その他の実施形態において、該MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、PD−325901と比較して、MEK1およびMEK2基質に対して約10、約20、約30、約40、約50、約60、約70、約80、約80、約100、約110、約120倍大きい選択性を提供する。その他の実施形態において、該MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、MEK1および/またはMEK2を抑制するが、約60%、約50%、約40%、約30%、約20%以上、または約10%以上で、その他のタンパク質キナーゼ阻害剤をいずれも抑制しない。その他の実施形態において、該MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、または約40%以上で、SRCまたはRonタンパク質キナーゼを抑制しない。例えば、実施例12を参照。
[MEK阻害剤およびRaf阻害剤の薬剤組成物]
薬剤組成物を本明細書に記載する。いくつかの実施形態において、該薬剤組成物は、効果的および/または相乗効果のある量のMEKタンパク質キナーゼ阻害剤およびRafタンパク質キナーゼ阻害剤を含む。いくつかの実施形態において、該MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、式A、式I、式IIおよび/または式IIIの化合物である。その他の実施形態において、該Rafタンパク質キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブ、または薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、アミド、互変異性体、プロドラッグ、水和物、またはその誘導体である。いくつかの実施形態において、該MEKタンパク質キナーゼ阻害剤およびRafタンパク質キナーゼ阻害剤はさらに、少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体を含む。いくつかの実施形態において、本薬剤組成物は、疾患の治療用である。いくつかの実施形態において、本薬剤組成物は、哺乳類における疾患の治療用である。いくつかの実施形態において、該薬剤組成物は、ヒトにおける疾患の治療用である。
さらなる側面において、本発明は、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤およびRafタンパク質キナーゼ阻害剤を含む薬剤組成物に関し、本MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、式A、式I、式IIおよび/または式IIIの化合物である。その他の実施形態において、本組成物は、ソラフェニブを含む。いくつかの実施形態において、本薬剤組成物はさらに、薬学的に許容可能な担体を含む。このような組成物は、アジュバント、賦形剤、および保存料、吸収を遅延する薬剤、賦形剤、結合剤、吸着剤、緩衝化剤、崩壊剤、可溶化剤、その他の担体、およびその他の不活性成分を含んでもよい。このような組成物の製剤方法は、当技術分野において周知である。
いくつかの実施形態において、本薬剤組成物は、経口投与に適した形態である。さらなる、または追加の実施形態において、本薬剤組成物は、錠剤、カプセル、丸剤、粉末、徐放性製剤、滅菌溶液として注射剤用の溶液、懸濁液、軟膏またはクリームとして局所性投与用、あるいは座薬として直腸投与用の懸濁液または乳液の形態である。さらなる、または追加の実施形態において、本薬剤組成物は、的確な用量の単回投与に適した単位用量形態である。
さらなる、または追加の実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤の併用量は、1日あたりの体重の約0.001から約1000mg/kgまでである。さらなる、または追加の実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤の併用量は、1日あたり約0.5から約50mg/kgまでである。さらなる、または追加の実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤の併用量は、1日あたり約0.001から約7gまでである。さらなる、または追加の実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤の併用量は、1日あたり約0.002から約6gまでである。さらなる、または追加の実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤の併用量は、1日あたり約0.005から約5gまでである。さらなる、または追加の実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤の併用量は、1日あたり約0.01から約5gまでである。さらなる、または追加の実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤の併用量は、1日あたり約0.02から約5gまでである。さらなる、または追加の実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤の併用量は、1日あたり約0.05から約2.5gまでである。さらなる、または追加の実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤の併用量は、1日あたり約0.1から約1gまでである。さらなる、または追加の実施形態において、前述の範囲の下限より下の投与量レベルは、十分以上であってもよい。さらなる、または追加の実施形態において、前述の範囲の上限より上の投与量レベルを必要とされる場合がある。さらなる、または追加の実施形態において、該MEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤の併用は、1日1回の、単回投与で投与される。
いくつかの実施形態において、本MEK阻害剤およびRaf阻害剤は、異なる時期での投与計画において投与される。例えば、いくつかの実施形態において、本MEK阻害剤は、1日1回投与され、本Raf阻害剤は、1日2回投与される。その他の実施形態において、本MEK阻害剤は、1日2回投与され、本Raf阻害剤は、1日1回投与される。いくつかの実施形態において、本MEK阻害剤およびRaf阻害剤の双方は、1日1回投与される。さらに他の実施形態において、本MEK阻害剤およびRaf阻害剤は、1日2回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、該MEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤の併用は、1日3回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、該MEKタンパク質キナーゼ阻害剤およびRafタンパク質キナーゼ阻害剤の併用は、1日4回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、該MEKタンパク質キナーゼ阻害剤およびRafタンパク質キナーゼ阻害剤の併用は、1日4回以上投与される。
いくつかの実施形態において、本薬剤組成物は、哺乳類への投与用である。さらなる、または追加の実施形態において、本哺乳類は、ヒトである。さらなる、または追加の実施形態において、本薬剤組成物はさらに、薬剤担体、賦形剤および/またはアジュバントを含む。
さらなる、または追加の実施形態において、本薬剤組成物はさらに、少なくとも1つの追加の治療薬を含む。さらなる、または追加の実施形態において、本治療薬は、細胞毒性薬、抗血管新生剤および抗癌薬の群から選択される。さらなる、または追加の実施形態において、本抗癌薬は、アルキル化剤、代謝拮抗物質、エピドフィロトキシン、抗腫瘍性酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、プロカルバジン、ミトキサントロン、白金配位錯体、生物反応修飾物質および成長因子阻害剤、ホルモン/抗ホルモン治療薬、および造血成長因子から成る群から選択される。さらなる、または追加の実施形態において、本治療薬は、タクソール、ボルテゾミブまたは双方である。さらなる、または追加の実施形態において、本薬剤組成物は、付加療法との併用で投与される。さらなる、または追加の実施形態において、本付加療法は、放射線療法、化学療法、手術またはその任意の組み合わせである。
[使用方法]
その他の側面において、本発明は、有効量のMEKタンパク質キナーゼ阻害剤およびRafタンパク質キナーゼ阻害剤の患者への投与を含む、患者における効果を上げるための方法に関し、その効果は、様々な癌の抑制から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、本効果は、様々な癌の抑制である。
いくつかの実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤およびRafタンパク質キナーゼ阻害剤の組み合わせは、付加療法とともに投与される。さらなる、または追加の実施形態において、本付加療法は、放射線療法、化学療法、手術またはその任意の組み合わせである。さらなる、または追加の実施形態において、本組み合わせは、少なくとも1つの追加の治療薬とともに投与される。
さらなる、または追加の実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤の併用量は、1日あたりの体重の約0.001から約1000mg/kgまでである。さらなる、または追加の実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤の併用量は、1日あたり約0.5から約50mg/kgまでである。さらなる、または追加の実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤の併用量は、1日あたり約0.001から約7gまでである。さらなる、または追加の実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤の併用量は、1日あたり約0.002から約6gまでである。さらなる、または追加の実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤の併用量は、1日あたり約0.005から約5gまでである。さらなる、または追加の実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤の併用量は、1日あたり約0.01から約5gまでである。さらなる、または追加の実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤の併用量は、1日あたり約0.02から約5gまでである。さらなる、または追加の実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤の併用量は、1日あたり約0.05から約2.5gまでである。さらなる、または追加の実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤の併用量は、1日あたり約0.1から約1gまでである。さらなる、または追加の実施形態において、前述の範囲の下限より下の投与量レベルは、十分以上あってもよい。
いくつかの実施形態において、本MEK阻害剤およびRaf阻害剤は、異なる時期での投与計画において投与される。例えば、いくつかの実施形態において、本MEK阻害剤は、1日1回投与され、本Raf阻害剤は、1日2回投与される。その他の実施形態において、本MEK阻害剤は、1日2回投与され、本Raf阻害剤は、1日1回投与される。いくつかの実施形態において、本MEK阻害剤およびRaf阻害剤の双方は、1日1回投与される。さらに他の実施形態において、本MEK阻害剤およびRaf阻害剤は、1日2回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、該MEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤は、1日1回、単回投与で投与される。さらなる、または追加の実施形態において、該MEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤は、1日1回以上、反復投与で投与される。さらなる、または追加の実施形態において、該MEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤は、1日2回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、該MEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤は、1日3回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、該MEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤は、1日4回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、該MEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤は、1日4回以上投与される。
いくつかの側面において、本発明は、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤を含む組み合わせの有効量を該個人に投与する工程を含む該疾病に苦しむ個人において、疾病を治療するための方法に関する。
その他の側面において、本発明は、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤を含む組み合わせの治療効果のある有効量を該哺乳類に投与する工程を含む、哺乳類における疾患を治療するための方法に関する。
その他の側面において、本発明は、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤を含む組み合わせの治療効果のある有効量を該哺乳類に投与する工程を含む、ヒトにおける疾患を治療するための方法に関する。
[MEK変調疾病および疾患]
また、MEKの活性を調節するのに十分であるMEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤を含む組み合わせの治療効果のある有効量とMEKを接触することにより、MEK活性を調節するための方法を本明細書に記載する。モジュレートは、MEK活性を抑制または活性化することができる。いくつかの実施形態において、本発明は、MEKの活性を抑制するのに十分であるMEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤を含む組み合わせの治療効果のある有効量および/または相乗効果のある量とMEKを接触することにより、MEK活性を抑制するための方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、該溶液中のMEKの活性を抑制するのに十分であるMEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤を含む組み合わせの治療効果のある有効量とMEKを接触することにより、溶液中にMEK活性を抑制するための方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、該細胞中のMEKの活性を抑制するのに十分であるMEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤を含む組み合わせの治療効果のある有効量と該細胞を接触することにより、細胞中にMEK活性を抑制するための方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、該細胞中のMEKの活性を抑制するのに十分であるMEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤を含む組み合わせの治療効果のある有効量と該細胞を接触することにより、細胞中にMEK活性を抑制するための方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、該組織中のMEKの活性を抑制するのに十分であるMEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤を含む組み合わせの治療効果のある有効量と該組織を接触することにより、組織中にMEK活性を抑制するための方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、該動物のMEKの活性を抑制するのに十分であるMEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤を含む組み合わせの治療効果のある有効量と該動物を接触することにより、動物にMEK活性を抑制するための方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、該哺乳類のMEKの活性を抑制するのに十分であるMEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤を含む組み合わせの治療効果のある有効量と該哺乳類を接触することにより、哺乳類にMEK活性を抑制するための方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、該ヒトのMEKの活性を抑制するのに十分であるMEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤を含む組み合わせの治療効果のある有効量と該ヒトを接触することにより、ヒトにMEK活性を抑制するための方法を提供する。
本明細書に記載の組み合わせは、MEK酵素の活性を調節してもよく、また、異常MEK酵素活性が疾病または状態の病理および/または症状の一因となる、疾病または状態を治療するために有用である。いくつかの側面において、本発明は、該カスケードを調節するために効果的なのMEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤を含む組み合わせを該哺乳類に投与する工程を含む、ヒトを含む哺乳類におけるMEKカスケードにより調節される疾患または状態を治療するための方法に関する。本明細書に提供される教示とともに、特定の患者に対する適切な用量は、既知の方法により、当業者により決定することができる。
その他の側面において、本発明は、MEK酵素を抑制するための方法をに関する。いくつかの実施形態において、本方法は、該酵素を抑制するために十分な量の、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤を含む組み合わせと該MEK酵素を接触する工程を含み、該酵素は抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、本酵素は、少なくとも約1%抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、本酵素は、少なくとも約2%抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、本酵素は、少なくとも約3%抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、本酵素は、少なくとも約4%抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、本酵素は、少なくとも約5%抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、本酵素は、少なくとも約10%抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、本酵素は、少なくとも約20%抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、本酵素は、少なくとも約25%抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、本酵素は、少なくとも約30%抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、本酵素は、少なくとも約40%抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、本酵素は、少なくとも約50%抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、本酵素は、少なくとも約60%抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、本酵素は、少なくとも約70%抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、本酵素は、少なくとも約75%抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、本酵素は、少なくとも約80%抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、本酵素は、少なくとも約90%抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、本酵素は、本質的に完全に抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、本MEK酵素は、MEKキナーゼである。さらなる、または追加の実施形態において、本MEK酵素は、MEK1である。さらなる、または追加の実施形態において、本MEK酵素は、MEK2である。さらなる、または追加の実施形態において、本接触は、細胞内で生じる。さらなる、または追加の実施形態において、本細胞は、哺乳類細胞である。
さらなる、または追加の側面において、本発明は、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤を含む組み合わせの有効量を該個人に投与する工程を含む、該疾患に苦しむ個人におけるMEK媒介疾患の治療のための方法に関する。いくつかの実施形態において、本組み合わせは、経口、十二指腸内、非経口(静脈内、皮下、筋肉内、血管内または注入を含む)、局所性または経直腸、またはその混合で投与される。いくつかの実施形態において、本薬剤の組み合わせは、経口投与に適した形態である。さらなる、または追加の実施形態において、本薬剤組成物は、錠剤、カプセル、丸剤、粉末、徐放性製剤、滅菌溶液として注射剤用の溶液、懸濁液、軟膏またはクリームとして局所性投与用、あるいは座薬として直腸投与用の懸濁液または乳液の形態である。さらなる、または追加の実施形態において、本薬剤組成物は、的確な用量の単回投与に適した単位用量形態である。さらなる、または追加の実施形態において、本薬剤組成物はさらに、薬剤担体、賦形剤および/またはアジュバントを含む。
さらなる、または追加の実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤の併用量は、1日あたりの体重の約0.001から約1000mg/kgまでである。さらなる、または追加の実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤の併用量は、1日あたり約0.5から約50mg/kgまでである。さらなる、または追加の実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤の併用量は、1日あたり約0.001から約7gまでである。さらなる、または追加の実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤の併用量は、1日あたり約0.002から約6gまでである。さらなる、または追加の実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤の併用量は、1日あたり約0.005から約5gまでである。さらなる、または追加の実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤の併用量は、1日あたり約0.01から約5gまでである。さらなる、または追加の実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤の併用量は、1日あたり約0.02から約5gまでである。さらなる、または追加の実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤の併用量は、1日あたり約0.05から約2.5gまでである。さらなる、または追加の実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤の併用量は、1日あたり約0.1から約1gまでである。さらなる、または追加の実施形態において、前述の範囲の下限より下の投与量レベルは、十分以上であってもよい。
いくつかの実施形態において、本MEK阻害剤およびRaf阻害剤は、異なる時期での投与計画において投与される。例えば、いくつかの実施形態において、本MEK阻害剤は、1日1回投与され、本Raf阻害剤は、1日2回投与される。その他の実施形態において、本MEK阻害剤は、1日2回投与され、本Raf阻害剤は、1日1回投与される。いくつかの実施形態において、本MEK阻害剤およびRaf阻害剤の双方は、1日1回投与される。さらに他の実施形態において、本MEK阻害剤およびRaf阻害剤は、1日2回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、該MEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤は、1日1回、単回投与で投与される。さらなる、または追加の実施形態において、該MEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤は、1日1回以上、反復投与で投与される。さらなる、または追加の実施形態において、該MEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤は、1日2回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、該MEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤は、1日3回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、該MEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤は、1日4回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、該MEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤は、1日4回以上投与される。
いくつかの実施形態において、本組み合わせは、付加療法を伴い投与される。さらなる、または追加の実施形態において、本付加療法は、放射線療法、化学療法、手術またはその任意の組み合わせである。さらなる、または追加の実施形態において、本組み合わせは、少なくとも1つの追加の治療薬を伴い投与される。さらなる、または追加の実施形態において、本治療薬は、細胞毒性薬、抗血管新生剤および抗癌薬の群から選択される。さらなる、または追加の実施形態において、本抗癌薬は、アルキル化剤、代謝拮抗物質、エピドフィロトキシン、抗腫瘍性酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、プロカルバジン、ミトキサントロン、白金配位錯体、生物反応修飾物質および成長因子阻害剤、ホルモン/抗ホルモン治療薬、および造血成長因子から成る群から選択される。さらなる、または追加の実施形態において、本治療薬は、タクソール、ボルテゾミブまたは双方から選択される。
いくつかの実施形態において、本MEK媒介疾患は、過剰増殖性疾病である。さらなる、または追加の実施形態において、本MEK媒介疾患は、腫瘍、白血病、新生物、癌、癌腫および悪性疾患から成る群から選択される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、脳腫瘍、乳癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、前立腺癌、腎臓癌、結腸直腸癌または白血病である。さらなる、または追加の実施形態において、繊維形成性疾患は、強皮症、多発性筋炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、肝硬変、ケロイド形成、間質性腎炎または肺線維症である。
[癌]
その他の側面において、本発明は、式I、式IIの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、アミド、互変異性体、もしくはプロドラッグの有効量を該個人に投与する工程を含む個人において癌の治療、阻止または予防のための方法に関する。いくつかの実施形態において、本化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、アミド、互変異性体、もしくはプロドラッグは、薬学的に許容可能な担体または賦形剤をさらに含む組成物の成分として投与される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、脳腫瘍、乳癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、前立腺癌、腎臓癌、結腸直腸癌または白血病である。さらなる、または追加の実施形態において、繊維形成性疾患は、強皮症、多発性筋炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、肝硬変、ケロイド形成、間質性腎炎または肺線維症である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、脳腫瘍、乳癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、前立腺癌、腎臓癌、結腸直腸癌または白血病である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、脳腫瘍または副腎皮質癌である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、乳癌である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、卵巣癌である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、膵臓癌である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、胃癌である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、前立腺癌である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、腎臓癌である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、結腸直腸癌である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、骨髄性白血病である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、膠芽細胞腫である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、濾胞性リンパ腫である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、前B細胞急性白血病である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、慢性リンパ球性B白血病である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、中皮腫である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、小細胞癌である。
いくつかの実施形態において、本組み合わせは、付加療法との併用で投与される。さらなる、または追加の実施形態において、本付加療法は、放射線療法、化学療法、手術またはその任意の組み合わせである。さらなる、または追加の実施形態において、本組み合わせは、少なくとも1つの追加の治療薬との併用で投与される。さらなる、または追加の実施形態において、本治療薬は、細胞毒性薬、抗血管新生剤および抗癌薬の群から選択される。さらなる、または追加の実施形態において、本抗癌薬は、アルキル化剤、代謝拮抗物質、エピドフィロトキシン、抗腫瘍性酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、プロカルバジン、ミトキサントロン、白金配位錯体、生物反応修飾物質および成長因子阻害剤、ホルモン/抗ホルモン治療薬、および造血成長因子から成る群から選択される。さらなる、または追加の実施形態において、本治療薬は、タクソール、ボルテゾミブまたは双方から選択される。
さらなる、または追加の実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤の併用量は、1日あたりの体重の約0.001から約1000mg/kgまでである。さらなる、または追加の実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤の併用量は、1日あたり約0.5から約50mg/kgまでである。さらなる、または追加の実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤の併用量は、1日あたり約0.001から約7gまでである。さらなる、または追加の実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤の併用量は、1日あたり約0.002から約6gまでである。さらなる、または追加の実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤の併用量は、1日あたり約0.005から約5gまでである。さらなる、または追加の実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤の併用量は、1日あたり約0.01から約5gまでである。さらなる、または追加の実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤の併用量は、1日あたり約0.02から約5gまでである。さらなる、または追加の実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤の併用量は、1日あたり約0.05から約2.5gまでである。さらなる、または追加の実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤の併用量は、1日あたり約0.1から約1gまでである。さらなる、または追加の実施形態において、前述の範囲の下限より下の投与量レベルは、十分以上であってもよい。
いくつかの実施形態において、本組成物は、経口、十二指腸内、非経口(静脈内、皮下、筋肉内、血管内または注入を含む)、局所性または経直腸で投与される。
いくつかの実施形態において、本MEK阻害剤およびRaf阻害剤は、異なる時期での投与計画において投与される。例えば、いくつかの実施形態において、本MEK阻害剤は、1日1回投与され、本Raf阻害剤は、1日2回投与される。その他の実施形態において、本MEK阻害剤は、1日2回投与され、本Raf阻害剤は、1日1回投与される。いくつかの実施形態において、本MEK阻害剤およびRaf阻害剤の双方は、1日1回投与される。さらに他の実施形態において、本MEK阻害剤およびRaf阻害剤は、1日2回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、該MEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤は、1日1回、単回投与で投与される。さらなる、または追加の実施形態において、該MEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤は、1日1回以上、反復投与で投与される。さらなる、または追加の実施形態において、該MEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤は、1日2回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、該MEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤は、1日3回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、該MEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤は、1日4回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、該MEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤は、1日4回以上投与される。
[異常な細胞増殖]
また、異常な細胞増殖を抑制するための化合物、薬剤組成物および方法を本明細書に記載する。いくつかの実施形態において、異常な細胞増殖は、哺乳類において生じる。異常な細胞増殖を抑制する方法は、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤の有効量を投与する工程を含み、異常な細胞増殖を抑制する。哺乳類における異常な細胞増殖を抑制する方法は、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤の量を哺乳類に投与する工程を含み、化合物または塩の量は、哺乳類において異常な細胞増殖を抑制するために効果的である。
いくつかの実施形態において、本方法は、化学療法薬の量と併用して、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤の有効量を投与する工程を含み、組み合わせおよび化学療法薬の量はともに、異常な細胞増殖を抑制するために効果的である。多くの化学療法薬は、現在、当技術分野には既知であり、併用して使用することができる。いくつかの実施形態において、本化学療法薬は、***抑制剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、挿入抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物反応修飾物質、抗ホルモン、血管形成阻害薬、および抗アンドロゲンから成る群から選択される。
また、哺乳類における異常な細胞増殖を抑制するための方法は、放射線療法を併用して、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤の量を哺乳類に投与する工程を含み、放射線療法を併用して、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤の量は、哺乳類において、異常な細胞増殖を抑制または過剰増殖性疾患を治療するために効果的である。放射線療法を投与するための技法は、当技術分野には既知であり、これらの技法は、本明細書に記載の併用療法に使用することができる。
また、本発明は、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤の量および抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤、および抗増殖剤から選択される1つ以上の物質量を含む、哺乳類における異常な細胞増殖を抑制するための方法および薬剤組成物に関する。
MMP−2(マトリックスメタロプロテイナーゼ2)阻害剤、MMP−9(マトリックスメタロプロテイナーゼ9)阻害剤、およびCOX−11(シクロオキシゲナーゼ11)阻害剤等の抗血管新生剤は、本発明の化合物および本明細書に記載の薬剤組成物とともに使用することができる。有用なCOX−II阻害剤の例は、CELEBREXTM(アレコキシブ)、バルデコキシブ、およびロフェコキシブを含む。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、WO 96/33172(1996年10月24日に公開)、WO 96/27583(1996年3月7日に公開)、欧州特許出願番号第97304971.1号(1997年7月8日に出願)、欧州特許出願番号第99308617.2号(1999年10月29日に出願)、WO 98/07697(1998年2月26日に公開)、WO 98/03516(1998年1月29日に公開)、WO 98/34918(1998年8月13日に公開)、WO 98/34915(1998年8月13日に公開)、WO 98/33768(1998年8月6日に公開)、WO 98/30566(1998年7月16日に公開)、欧州特許公開606,046(1994年7月13日に公開)、欧州特許公開931,788(1999年7月28日に公開)、WO 90/05719(1999年5月31日に公開)、WO 99/52910(1999年10月21日に公開)、WO 99/52889(1999年10月21日に公開)、WO 99/29667(1999年6月17日に公開)、特許協力条約国際出願番号PCT/IB98/01113(1998年7月21日に出願)、欧州特許出願番号第99302232.1号(1999年3月25日に出願)、英国特許出願番号9912961.1(1999年6月3日に出願)、米国仮出願番号第60/148,464号(1999年8月12日に出願)、米国特許5,863,949(1999年1月26日発行)、米国特許5,861,510(1999年1月19日発行)および欧州特許公開780,386(1997年6月25日に公開)に記載され、このすべては本願明細書において、参照によりそれらの全体が組み込まれる。いくつかのMMP−2およびMMP−9阻害剤は、MMP−1を阻害する活性がほとんどないかまたは全くないものであるが、その他のマトリックスメタロプロテイナーゼ(すなわち、MAP−1、MMP−3、MMP−4、MMP−5、MMP−6、MMP−7、MMP−8、MMP−10、MMP−11、MMP−12、およびMMP−13)に対してMMP−2および/またはAMP−9を選択的に阻害するものもある。本発明に有用なMMP阻害剤のいくつかの特定の例は、AG−3340、RO 32−3555、およびRS 13−0830である。
その他の側面において、本発明は、該細胞を分解、増殖を抑制、または殺すために有効な量のMEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤と該細胞を接触させる工程を含む、癌細胞を分解、増殖を抑制、または殺すための方法に関する。いくつかの実施形態において、本癌細胞は、脳、乳腺、肺、卵巣、膵臓、胃、前立腺、腎臓、結腸直腸細胞である。
さらなる、または追加の実施形態において、本組み合わせは、少なくとも1つの治療薬とともに投与される。さらなる、または追加の実施形態において、本治療薬は、タクソール、ボルテゾミブまたは双方である。さらなる、または追加の実施形態において、本治療薬は、細胞毒性薬、抗血管新生剤および抗癌薬から成る群から選択される。さらなる、または追加の実施形態において、本抗癌薬は、アルキル化剤、代謝拮抗物質、エピドフィロトキシン、抗腫瘍性酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、プロカルバジン、ミトキサントロン、白金配位錯体、生物反応修飾物質および成長抑制剤、ホルモン/抗ホルモン治療薬、および造血成長因子から成る群から選択される。
いくつかの実施形態において、本癌細胞が分解される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の1%が分解される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の2%が分解される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の3%が分解される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の4%が分解される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の5%が分解される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の10%が分解される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の20%が分解される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の25%が分解される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の30%が分解される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の40%が分解される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の50%が分解される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の60%が分解される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の70%が分解される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の75%が分解される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の80%が分解される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の90%が分解される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の100%が分解される。さらなる、または追加の実施形態において、実質的にすべての癌細胞が分解される。
いくつかの実施形態において、本癌細胞が殺される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の1%が殺される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の2%が殺される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の3%が殺される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の4%が殺される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の5%が殺される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の10%が殺される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の20%が殺される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の25%が殺される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の30%が殺される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の40%が殺される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の50%が殺される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の60%が殺される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の70%が殺される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の75%が殺される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の80%が殺される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の90%が殺される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の100%が殺される。さらなる、または追加の実施形態において、本質的にすべての癌細胞が殺される。
さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞の増殖が抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞の増殖が約1%抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞の増殖が約2%抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞の増殖が約3%抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞の増殖が約4%抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞の増殖が約5%抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞の増殖が約10%抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞の増殖が約20%抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞の増殖が約25%抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞の増殖が約30%抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞の増殖が約40%抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞の増殖が約50%抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞の増殖が約60%抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞の増殖が約70%抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞の増殖が約75%抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞の増殖が約80%抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞の増殖が約90%抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞の増殖が約100%抑制される。
多くの化学療法薬は、現在、当技術分野には既知であり、本発明の化合物および組成物を併用して使用することができる。いくつかの実施形態において、本化学療法薬は、***抑制剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、挿入抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物反応修飾物質、抗ホルモン、血管形成阻害薬、および抗アンドロゲンから成る群から選択される。
[過剰増殖性疾患の治療]
その他の側面において、本発明は、治療効果のある有効量のMEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤を該哺乳類に投与する工程を含む、ヒトを含む哺乳類における過剰増殖性疾患を治療するための方法に関する。
その他の側面において、本発明は、有効量のMEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤を該個人に投与する工程を含む、個人における増殖性疾患の治療、阻止または予防のための方法に関する。いくつかの実施形態において、本MEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤は、薬学的に許容可能な担体または賦形剤をさらに含む組成物の成分として投与される。いくつかの実施形態において、本増殖性疾患は、癌、乾癬、再狭窄、自己免疫疾患、またはアテローム性動脈硬化症である。さらなる、または追加の実施形態において、本増殖性疾患は、過剰増殖性疾病である。さらなる、または追加の実施形態において、本増殖性疾患は、腫瘍、白血病、新生物、癌、癌腫および悪性疾患から成る群から選択される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、脳腫瘍、乳癌、肺癌、肝臓癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、前立腺癌、腎臓癌、結腸直腸癌または白血病である。さらなる、または追加の実施形態において、繊維形成性疾患は、強皮症、多発性筋炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、肝硬変、ケロイド形成、間質性腎炎または肺線維症である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、脳腫瘍、乳癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、前立腺癌、腎臓癌、結腸直腸癌または白血病である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、脳腫瘍または副腎皮質癌である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、乳癌である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、卵巣癌である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、膵臓癌である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、胃癌である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、前立腺癌である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、腎臓癌である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、結腸直腸癌である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、骨髄性白血病である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、膠芽細胞腫である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、濾胞性リンパ腫である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、前B細胞急性白血病である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、慢性リンパ球性B白血病である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、中皮腫である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、小細胞癌である。
いくつかの実施形態において、本組み合わせは、付加療法との併用で投与される。さらなる、または追加の実施形態において、本付加療法は、放射線療法、化学療法、手術またはその任意の組み合わせである。さらなる、または追加の実施形態において、本組み合わせは、少なくとも1つの追加の治療薬との併用で投与される。さらなる、または追加の実施形態において、本治療薬は、細胞毒性薬、抗血管新生剤および抗癌薬の群から選択される。さらなる、または追加の実施形態において、本抗癌薬は、アルキル化剤、代謝拮抗物質、エピドフィロトキシン、抗腫瘍性酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、プロカルバジン、ミトキサントロン、白金配位錯体、生物反応修飾物質および成長抑制剤、ホルモン/抗ホルモン治療薬、および造血成長因子から成る群から選択される。さらなる、または追加の実施形態において、本治療薬は、タクソール、ボルテゾミブまたは双方から選択される。
さらなる、または追加の実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤の併用量は、1日あたりの体重の約0.001から約1000mg/kgまでである。さらなる、または追加の実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤の併用量は、1日あたり約0.5から約50mg/kgまでである。さらなる、または追加の実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤の併用量は、1日あたり約0.001から約7gまでである。さらなる、または追加の実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤の併用量は、1日あたり約0.002から約6gまでである。さらなる、または追加の実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤の併用量は、1日あたり約0.005から約5gまでである。さらなる、または追加の実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤の併用量は、1日あたり約0.01から約5gまでである。さらなる、または追加の実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤の併用量は、1日あたり約0.02から約5gまでである。さらなる、または追加の実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤の併用量は、1日あたり約0.05から約2.5gまでである。さらなる、または追加の実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤の併用量は、1日あたり約0.1から約1gまでである。さらなる、または追加の実施形態において、前述の範囲の下限より下の投与量レベルは、十分以上であってもよい。
いくつかの実施形態において、本MEK阻害剤およびRaf阻害剤は、異なる時期での投与計画において投与される。例えば、いくつかの実施形態において、本MEK阻害剤は、1日1回投与され、本Raf阻害剤は、1日2回投与される。その他の実施形態において、本MEK阻害剤は、1日2回投与され、本Raf阻害剤は、1日1回投与される。いくつかの実施形態において、本MEK阻害剤およびRaf阻害剤の双方は、1日1回投与される。さらに他の実施形態において、本MEK阻害剤およびRaf阻害剤は、1日2回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、該MEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤は、1日1回、単回投与で投与される。さらなる、または追加の実施形態において、該MEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤は、1日1回以上、反復投与で投与される。さらなる、または追加の実施形態において、該MEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤は、1日2回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、該MEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤は、1日3回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、該MEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤は、1日4回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、該MEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤は、1日4回以上投与される。
[腫瘍部位/腫瘍量/腫瘍負荷]
その他の側面において、本発明は、有効量のMEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤を該個人に投与する工程を含む、腫瘍の部位を減少、腫瘍部位の増加を抑制、個人における腫瘍増殖の減少または予防のための方法に関する。いくつかの実施形態において、組み合わせは、薬学的に許容可能な担体または賦形剤をさらに含む組成物の成分として投与される。いくつかの実施形態において、腫瘍の部位を減少する。さらなる、または追加の実施形態において、腫瘍の部位を少なくとも1%減少する。さらなる、または追加の実施形態において、腫瘍の部位を少なくとも2%減少する。さらなる、または追加の実施形態において、腫瘍の部位を少なくとも3%減少する。さらなる、または追加の実施形態において、腫瘍の部位を少なくとも4%減少する。さらなる、または追加の実施形態において、腫瘍の部位を少なくとも5%減少する。さらなる、または追加の実施形態において、腫瘍の部位を少なくとも10%減少する。さらなる、または追加の実施形態において、腫瘍の部位を少なくとも20%減少する。さらなる、または追加の実施形態において、腫瘍の部位を少なくとも25%減少する。さらなる、または追加の実施形態において、腫瘍の部位を少なくとも30%減少する。さらなる、または追加の実施形態において、腫瘍の部位を少なくとも40%減少する。さらなる、または追加の実施形態において、腫瘍の部位を少なくとも50%減少する。さらなる、または追加の実施形態において、腫瘍の部位を少なくとも60%減少する。さらなる、または追加の実施形態において、腫瘍の部位を少なくとも70%減少する。さらなる、または追加の実施形態において、腫瘍の部位を少なくとも75%減少する。さらなる、または追加の実施形態において、腫瘍の部位を少なくとも80%減少する。さらなる、または追加の実施形態において、腫瘍の部位を少なくとも85%減少する。さらなる、または追加の実施形態において、腫瘍の部位を少なくとも90%減少する。さらなる、または追加の実施形態において、腫瘍の部位を少なくとも95%減少する。さらなる、または追加の実施形態において、本腫瘍を除去する。いくつかの実施形態において、腫瘍の部位は増加しない。
いくつかの実施形態において、腫瘍増殖を減少させる。いくつかの実施形態において、腫瘍増殖を少なくとも1%減少させる。いくつかの実施形態において、腫瘍増殖を少なくとも2%減少させる。いくつかの実施形態において、腫瘍増殖を少なくとも3%減少させる。いくつかの実施形態において、腫瘍増殖を少なくとも4%減少させる。いくつかの実施形態において、腫瘍増殖を少なくとも5%減少させる。いくつかの実施形態において、腫瘍増殖を少なくとも10%減少させる。いくつかの実施形態において、腫瘍増殖を少なくとも20%減少させる。いくつかの実施形態において、腫瘍増殖を少なくとも25%減少させる。いくつかの実施形態において、腫瘍増殖を少なくとも30%減少させる。いくつかの実施形態において、腫瘍増殖を少なくとも40%減少させる。いくつかの実施形態において、腫瘍増殖を少なくとも50%減少させる。いくつかの実施形態において、腫瘍増殖を少なくとも60%減少させる。いくつかの実施形態において、腫瘍増殖を少なくとも70%減少させる。いくつかの実施形態において、腫瘍増殖を少なくとも75%減少させる。いくつかの実施形態において、腫瘍増殖を少なくとも75%減少させる。いくつかの実施形態において、腫瘍増殖を少なくとも80%減少させる。いくつかの実施形態において、腫瘍増殖を少なくとも90%減少させる。いくつかの実施形態において、腫瘍増殖を少なくとも95%減少させる。いくつかの実施形態において、腫瘍増殖を予防する。
いくつかの実施形態において、本組み合わせは、付加療法との併用で投与される。さらなる、または追加の実施形態において、本付加療法は、放射線療法、化学療法、手術またはその任意の組み合わせである。さらなる、または追加の実施形態において、本組み合わせは、少なくとも1つの追加の治療薬との併用で投与される。さらなる、または追加の実施形態において、本治療薬は、細胞毒性薬、抗血管新生剤および抗癌薬の群から選択される。さらなる、または追加の実施形態において、本抗癌薬は、アルキル化剤、代謝拮抗物質、エピドフィロトキシン、抗腫瘍性酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、プロカルバジン、ミトキサントロン、白金配位錯体、生物反応修飾物質および成長抑制剤、ホルモン/抗ホルモン治療薬、および造血成長因子から成る群から選択される。さらなる、または追加の実施形態において、本治療薬は、タクソール、ボルテゾミブまたは双方から選択される。
いくつかの実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤およびRafタンパク質キナーゼ阻害剤を含む組成物は、経口、十二指腸内、非経口(静脈内、皮下、筋肉内、血管内または注入を含む)、局所性または経直腸で投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式A、式I、式IIおよび/または式IIIの化合物は、1日あたりの体重の約0.001から約1000mg/kgまでである。さらなる、または追加の実施形態において、式A、式I、式IIおよび/または式IIIの化合物の量は、1日あたり約0.5から約50mg/kgまでである。さらなる、または追加の実施形態において、式A、式I、式IIおよび/または式IIIの化合物の量は、1日あたり約0.001から約7gまでである。さらなる、または追加の実施形態において、式A、式I、式IIおよび/または式IIIの化合物の量は、1日あたり約0.01から約7gまでである。さらなる、または追加の実施形態において、式A、式I、式IIおよび/または式IIIの化合物の量は、1日あたり約0.02から約5gまでである。さらなる、または追加の実施形態において、式A、式I、式IIおよび/または式IIIの化合物の量は、1日あたり約0.05から約2.5gまでである。さらなる、または追加の実施形態において、式A、式I、式IIおよび/または式IIIの化合物の量は、1日あたり約0.05から約2.5gまでである。さらなる、または追加の実施形態において、前述の範囲の下限より下の投与量レベルは、十分以上であってもよい。さらなる、または追加の実施形態において、前述の範囲の上限より上の投与量レベルを必要とされる場合がある。
いくつかの実施形態において、本MEK阻害剤およびRaf阻害剤は、異なる時期での投与計画において投与される。例えば、いくつかの実施形態において、本MEK阻害剤は、1日1回投与され、本Raf阻害剤は、1日2回投与される。その他の実施形態において、本MEK阻害剤は、1日2回、投与され、本Raf阻害剤は、1日1回投与される。いくつかの実施形態において、本MEK阻害剤およびRaf阻害剤の双方は、1日1回投与される。さらに他の実施形態において、本MEK阻害剤およびRaf阻害剤は、1日2回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、該MEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤は、1日1回、単回投与で投与される。さらなる、または追加の実施形態において、該MEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤は、1日1回以上、反復投与で投与される。さらなる、または追加の実施形態において、該MEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤は、1日2回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、該MEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤は、1日3回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、該MEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤は、1日4回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、該MEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤は、1日4回以上投与される。
[投与方法]
MEKタンパク質キナーゼ阻害剤およびRafタンパク質キナーゼ阻害剤の組み合わせを本明細書に記載する。また、MEKタンパク質キナーゼおよびRafタンパク質キナーゼ阻害剤を含む薬剤組成物を記載する。本明細書において、「組み合わせ」と「組成物」との間の違いは、MEK阻害剤およびRaf阻害剤は、「組み合わせ」においては異なる剤形であってもよいが、「組成物」においては同一の剤形であることである。本明細書に記載の化合物および組成物は、標準薬剤の慣習により、薬剤組成物において、薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と単独または結合して投与してもよい。
本明細書に記載の化合物および組成物の投与は、作用部位への化合物の送達を可能にするいずれの方法でも達成することができる。これらの方法は、経口経路、十二指腸内経路、非経口の注射(静脈、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内または注入を含む)、局所性投与および直腸投与等を含む。例えば、本明細書に記載の化合物は、治療を必要としている領域に局所的に投与することができる。例えば、これは、クリーム、軟膏、注射、カテーテル、またはインプラント等の術中の局所注入、局所適用、例えば、シラスティック膜、または繊維等の膜を含む、多孔質、非多孔質、またはゼラチン様物質によって作製されたインプラントにより行われてもよいが、これらに限定されない。また、投与は、腫瘍または腫瘍性または前腫瘍組織の部位(または前部位)で直接注射により行うことができる。当業者は、例えば、Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, current ed.; Pergamon; and Remington’s, Pharmaceutical Sciences (current edition), Mack Publishing Co., Easton, Paに記載のように、本発明の化合物および方法を使用することができる製剤および投与方法に精通している。
本製剤は、最適経路は、例えば、受容者の状態および疾患により異なる場合があるが、経口、非経口(皮下、皮内、筋肉内、静脈、関節内、および骨髄内を含む)、腹腔内、経粘膜、経皮、直腸および局所性(皮膚、口腔、舌下および眼内を含む)投与に適したものを含む。本製剤は単位剤形に適宜に示され、薬学における当業者に周知のいかなる方法により調製されてもよい。すべての方法は、本発明の化合物または薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、アミド、互変異性体、プロドラッグ、水和物、またはその誘導体(「活性成分」)と1つ以上の副成分を構成する担体に関連する工程を含む。一般的に、本製剤は、活性成分と液体担体または微粉化した固体担体または双方とを関連させ、必要ならば、生成物を所望の製剤に成形し、均一かつ密接に調製される。
経口投与に適している製剤は、活性成分の既定量をそれぞれ含むカプセル、カシェ剤または錠剤等個々の単位として、粉末または顆粒として、水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁液として、または、水中油型乳剤、または油中水乳剤として示してもよい。また、本活性成分は、ボーラス、舐剤またはペーストとして示してもよい。
経口投与に有用な医薬品は、グリセロールまたはソルビトール等ゼラチンおよび可塑剤製のソフトシールドカプセルに加えて、錠剤、ゼラチン製のプッシュフィットカプセルを含む。錠剤は、任意に1つ以上の副成分で圧縮または成形により製造してもよい。圧縮錠は、適した機械において、粉末または顆粒等の流動性のよい形状で活性成分を圧縮することにより調製され、任意に、結合剤、不活性希釈剤、または潤滑剤、界面活性または分散剤と混合してもよい。成形錠剤は、適切な機械において、不活性希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を成形することにより、作製してもよい。本錠剤は、本明細書の活性成分の持続放出または制御放出を提供するために、任意にコーティングまたは分割、または調剤してもよい。経口投与用のすべての製剤は、このような投与に適する用量にすべきである。プッシュフィットカプセルまたは錠剤は、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、アルファ化デンプン、ラクトース、リン酸二カルシウムまたは圧縮糖等の賦形剤、ヒプロメロース、ポビドンまたはデンプン糊等の結合剤、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドンまたはデンプングリコール酸ナトリウム等の崩壊剤、ラウリル硫酸ナトリウム等の界面活性剤および/または潤滑剤およびタルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはコロイド状二酸化ケイ素等の加工助剤、および任意に安定剤との混合物において、活性成分を含むことができる。ソフトカプセルでは、本活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコール等、適した液体において、溶解または懸濁してもよい。さらに、安定剤を添加してもよい。糖衣錠の中心は、適したコーティングで提供される。本目的のために、任意にアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールジェル(carbopol gel)、ポリエチレングリコールおよび/または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに適した有機溶媒または溶媒混合液を任意に含んでもよい濃縮糖溶液は有用である。色素または顔料を、活性のある化合物の用量の識別または異なる組み合わせを特徴付けるために、錠剤または糖衣錠のコーティングへ添加されてよい。
投与のタイミング
[固定した組み合わせ]
本発明の別の側面において、少なくとも1つのMEKタンパク質キナーゼ阻害剤および少なくとも1つのRafタンパク質キナーゼ阻害剤を含む治療の組み合わせ、組成物および方法を提供する。いくつかの実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤およびRafタンパク質キナーゼ阻害剤は、固定した組み合わせを含む。その他の実施形態において、「固定した組み合わせ」という用語は、本明細書に記載の化合物のうちの少なくとも1つ、および少なくとも1つの併用薬剤の双方が単一体または用量の形態において、患者に同時投与されることを意味する。
[不定の組み合わせ]
その他の実施形態において、不定の組み合わせにおいて、少なくとも1つのMEKタンパク質キナーゼ阻害剤および少なくとも1つのRafタンパク質キナーゼ阻害剤を提供する。「不定の組み合わせ」という用語は、本明細書に記載の化合物のうちの少なくとも1つ、および少なくとも1つの併用薬剤が、別個の実体として、同時に、併用して、あるいは可変の中間の時間制限付きの連続で、患者に投与されることを意味し、このような投与は、患者の体内に2つ以上の化合物の効果的レベルをもたらす。また、これらは、例えば、3つ以上の活性成分の投与等のカクテル療法に適用する。不定の組み合わせのさらなる、または追加の実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤およびRafタンパク質キナーゼ阻害剤は、同時に、または別の剤形で併用して投与される。
いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるように患者に投与される場合、与えられた組み合わせにおける相乗効果の程度は、アポトーシスレベル、細胞増殖、毒性、薬物動態、投与、再感作により、またはそうでなければ本明細書に記載のように、または当業者により理解されるように、測定される。さらなる、または追加の実施形態において、患者における相乗効果の程度は、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤およびRafタンパク質キナーゼ阻害剤の投与の順序により決定する。これらのいくつかの実施形態において、相乗効果の程度は、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤がRafタンパク質キナーゼ阻害剤より前に投与される場合、大きい。さらなる実施形態において、患者における相乗効果の程度は、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤の投与の順序により決定されない。
いくつかの実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、Rafタンパク質キナーゼ阻害剤の前に投与される。これらのいくつかの実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、Rafタンパク質キナーゼ阻害剤の投与前に、約1秒から約1ヶ月、患者に投与される。これらのいくつかの実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、Rafタンパク質キナーゼ阻害剤の投与前に、約1秒から約2週間、患者に投与される。これらのいくつかの実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、Rafタンパク質キナーゼ阻害剤の投与前に、約1秒から約7日間、患者に投与される。これらのいくつかの実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、Rafタンパク質キナーゼ阻害剤の投与前に、約1秒から約72時間、患者に投与される。これらのいくつかの実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、Rafタンパク質キナーゼ阻害剤の投与前に、約15秒から約48時間、患者に投与される。いくつかの実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、Rafタンパク質キナーゼ阻害剤を患者に投与する前に、約30秒から約24時間、投与される。その他の実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、Rafタンパク質キナーゼ阻害剤の投与前に、約1分から約8時間、投与される。さらなる、または追加の実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、Rafタンパク質キナーゼ阻害剤の投与前に、約5分から約4時間、投与される。追加の実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、Rafタンパク質キナーゼ阻害剤の投与前に、約10分から約1時間、投与される。その他の実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、Rafタンパク質キナーゼを患者に投与する前に、約1秒、約5秒、約15秒、約20秒、約30秒、約1分、約5分、約15分、約30分、約1時間、約2時間、約4時間、約8時間、約12時間、約24時間、約48時間、約72時間、約1週間、約2週間、約3週間、または約1ヶ月、投与される。
いくつかの実施形態において、Rafタンパク質キナーゼ阻害剤は、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤の前に投与される。これらのいくつかの実施形態において、Rafタンパク質キナーゼ阻害剤は、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤の投与前に、約1秒から約1ヶ月、患者に投与される。これらのいくつかの実施形態において、Rafタンパク質キナーゼ阻害剤は、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤の投与前に、約1秒から約2週間、患者に投与される。これらのいくつかの実施形態において、Rafタンパク質キナーゼ阻害剤は、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤の投与前に、約1秒から約7日間、患者に投与される。これらのいくつかの実施形態において、Rafタンパク質キナーゼ阻害剤は、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤の投与前に、約1秒から約72時間、患者に投与される。さらなる、または追加の実施形態において、Rafタンパク質キナーゼ阻害剤は、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤の投与前に、約15秒から約48時間、患者に投与される。いくつかの実施形態において、Rafタンパク質キナーゼ阻害剤は、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤を患者に投与する前に、約30秒から約24時間、投与される。その他の実施形態において、Rafタンパク質キナーゼ阻害剤は、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤の投与前に、約1分から約8時間、投与される。さらなる、または追加の実施形態において、Rafタンパク質キナーゼ阻害剤は、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤の投与前に、約5分から約4時間、投与される。追加の実施形態において、Rafタンパク質キナーゼ阻害剤は、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤の投与前に、約10分から約1時間、投与される。その他の実施形態において、Rafタンパク質キナーゼ阻害剤は、MEKタンパク質キナーゼを患者に投与する前に、約1秒、約5秒、約15秒、約20秒、約30秒、約1分、約5分、約15分、約30分、約1時間、約2時間、約4時間、約8時間、約12時間、約24時間、約48時間、約72時間、約1週間、約2週間、約3週間、または約1ヶ月、投与される。
[製剤]
医薬品は、例えば、静脈内ボーラスまたは持続注入等の注射による非経口投与のために調剤することができる。注射用製剤は、単位剤形で、例えば、アンプル入りまたは複数回投与用容器入りで防腐剤を加えて提示されることがある。本組成物は、懸濁液、溶液、または油性または水性媒体中の乳剤としてこのような形態をとることができ、懸濁剤、安定剤および/または分散剤等の製剤化剤を含むことができる。本製剤は、例えば、密閉アンプルおよび水薬瓶等の単回投与または複数回投与用容器入りで提示されることがあり、使用直前に、例えば、生理食塩水または滅菌ピロゲンフリー水等の滅菌液体担体の添加しか必要としない粉末形状またはフリーズドライ(凍結乾燥)状態に保存されてもよい。即時注射液および懸濁液は、先に記載の種類の滅菌の散剤、顆粒剤および錠剤から調製してもよい。
非経口投与用の製剤は、対象とする受信者の血液で等張剤を精製する抗酸化物質、緩衝液、静菌薬および溶質を含んでもよい活性化合物の水性および非水性(油性)滅菌注射液および懸濁剤および増粘剤を含んでもよい水性および非水性滅菌懸濁液を含む。適した親油性物質または賦形剤は、ゴマ油等の脂肪油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリド、またはリポソーム等の合成脂肪酸エステルを含む。水性注射懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストラン等の懸濁液の粘度を高める物質を含んでもよい。任意に、本懸濁液はまた、高濃縮液の調製を可能にするために化合物の溶解度を高める適した安定剤または薬剤を含んでもよい。
また、医薬品は、デボー製剤として調剤されてもよい。このような長時間作用型の製剤は、注入(例えば、皮下または筋肉内に)または筋肉内注射により投与されてもよい。従って、例えば、本化合物は、適したポリマーまたは疎水性材料(例えば、許容可能な油の乳剤として)またはイオン交換樹脂または難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩として、調剤されてもよい。
口腔または舌下投与のために、本組成物は、従来の方法において調剤された錠剤、トローチ剤、トローチ、またはゲルの形態をとりうる。このような組成物は、蔗糖およびアカシアまたはトラガカント等の香味剤の主成分の活性成分を含んでもよい。
また、医薬品は、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、またはその他のグリセリド等の従来の坐剤の基剤を含む、座薬または持続性浣腸剤等の直腸性組成物として調剤してもよい。
医薬品は、非全身投与である、局所に投与されてもよい。これは、化合物が著しく血流に侵入しないように、表皮または口腔の外への本発明の化合物の適用および耳、目、鼻への当該の化合物の点滴注入を含む。一方、全身投与は、経口、静脈、腹腔内および筋肉内投与を意味する。
局所性投与用に適する医薬品は、ゲル、塗布薬、ローション、クリーム、軟膏またはペースト等の経皮的に炎症部位への浸透に適する液体または半液体製剤、および目、耳または鼻への投与に適する点滴剤を含む。本活性成分は、局所性投与のため、0.001%から10%w/w、例えば、製剤重量の1%から2%を含んでもよい。しかしながら、それには、10%w/wと同程度、または製剤の5%w/w未満、または0.1%から1%w/wを含んでもよい。
吸入投与用の医薬品は、適宜に、注入器、噴霧器、加圧パックまたはエアゾールスプレーを導入する他の便利な手段より導入する。加圧パックは、適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素またはその他の適したガスを含んでもよい。加圧式エアゾールの場合、その投与単位は計量された量を導入せしめるバルブを施すことにより決定してもよい。あるいは、吸入または注入による投与のため、医薬品は、ドライ粉末組成物、例えば、本化合物と、ラクトースまたはスターチ等の適当な粉末ベースとの粉末混合物の形態をとりうる。本粉末組成物は、例えば、カプセル、カートリッジ、ゼラチンもしくはブリスターパックの中で単位剤形において提示され、それより粉末は吸入器または注入器の助けにより投与され得る。
特に上記に記載の成分に加えて、本明細書に記載の化合物および組成物は、問題になっている製剤の種類を考慮する当技術分野で慣行の他の薬剤、例えば、香味剤を含んでもよい経口投与に適したものを含んでもよい。
本明細書に記載の化合物または組成物は、小胞、例えば、リポソームに導入することが可能である(例えば、Langer, Science 1990, 249,1527−1533; Treat et al., Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez−Bernstein and Fidler, Ed., Liss, N.Y., pp.353−365, 1989を参照)。また、本明細書に記載の化合物または組成物は、制御放出系に導入することも可能である。一実施形態において、ポンプを使用してもよい(Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201; Buchwald et al. Surgery, 1980 88, 507; Saudek et al. N. Engl. J. Med. 1989, 321, (574))を参照。さらに、制御放出系は、治療標的に近接して設置することが可能である。(Goodson, Medical Applications of Controlled Release, 1984, Vol. 2, pp. 115−138を参照)。また、本明細書に記載の薬剤組成物は、例えば、錠剤、トローチ、トローチ剤、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、乳剤、ハードもしくはソフトカプセル、またはシロップもしくはエリキシル剤等として、経口使用に適する形態に活性成分を含むことも可能である。経口用向きの組成物は、薬剤組成物の製造のために当技術分野に既知のいずれの方法により調製してもよく、このような組成物は、薬学的な風雅かつ口当たりがいい調製を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤から成る群から選択される1つ以上の薬剤を含んでもよい。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容可能な賦形剤との混合物に活性成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム等の不活性希釈剤、造粒剤および崩壊剤、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、アルファ化でんぷん、ラクトース、リン酸二カルシウム、または圧縮糖等の賦形剤、ヒプロメロース、ポビドンまたはでんぷん糊等の結合剤、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドンまたはデンプングリコール酸ナトリウム等の崩壊剤、ラウリル硫酸ナトリウム等の界面活性剤および/または潤滑剤およびタルク、クロスカルメロースナトリウム、トウモロコシデンプン、またはアルギン酸等の加工助剤、例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドンまたはアカシア等の結合剤、および、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはコロイド状二酸化ケイ素および任意に、タルク等の潤滑剤であってもよい。薬物の味を隠す、または胃腸管の分解および吸収を遅延させ、それにより、より長期間にわたり、持続作用を提供するために、本錠剤は、既知の技術によりコーティングされていない、またはコーティングされたものであってもよい。例えば、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースまたはヒドロキシプロピルセルロース等の水溶性矯味剤、またはエチルセルロースまたは酢酸酪酸セルロース等の時間遅延物質を必要に応じて使用してもよい。また、経口用の製剤は、本活性成分が、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン等の不活性固体希釈剤と混合するハードゼラチンカプセルとして、または本活性成分が、ポリエチレングリコール等の水溶性担体、または例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン、またはオリーブ油等の油媒体と混合するソフトゼラチンカプセルとして提示してもよい。本カプセルおよび錠剤の剤形は、乾式混合および湿式造粒法を含む様々な加工技術により調製してもよい。製造のための乾式混合法において、本原薬は、賦形剤との乾式混合し、カプセルシェルにカプセル化または錠剤型に圧縮することにより剤形に組み込まれる場合がある。乾式混合の作業は、段階的方法において着手され、均一混合の形成を促進するために、混合ステップの間にスクリーニングステップを含んでもよい。製造のための湿式造粒法において、本原薬を乾燥賦形剤に添加し、結合液の添加前に混合し、本原薬を溶解し、造粒の一部と同様に溶液を添加してもよい。湿式造粒の技術において、必要な場合、本界面活性剤を乾燥賦形剤に添加、または結合液に添加し、溶液型に組み込まれてもよい。また、カプセル剤形は、後で結合および密閉できるハードゼラチンカプセルシェルに調合および混合可能である材料に原薬を溶解することにより製造してもよい。また、カプセルおよび錠剤の剤形は、材料の原薬を高分子量のポリエチレングリコールの当該の溶融型に溶解し、固形に冷却させ、従来のカプセルおよび錠剤製造工程に本材料を製粉し組み込むことにより、製造することができる。
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適する賦形剤との混合において、活性材料を含む。このような賦形剤は、懸濁剤(例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴム)であり、分散剤または湿潤剤は、天然由来のホスファチド(例えば、レシチン)、または酸化アルキレンと脂肪酸との縮合生成物(例えば、ポリオキシエチレンステアリン酸)、または酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物(例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール)、または酸化エチレンと、脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物(例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレイン酸)もしくは酸化エチレンと、脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物(例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレイン酸)であってもよい。また、該水性懸濁液は、1つ以上の保存料(例えば、エチル、またはn−プロピルp−ヒドロキシベンゾアート)、1つ以上の着色剤、1つ以上の香味剤、および1つ以上の甘味剤(例えば、蔗糖、サッカリン、またはアスパルテーム)を含んでもよい。
油性懸濁液は、活性成分を植物油(例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、もしくはココナッツ油)中、または鉱油(例えば、流動パラフィン)中に活性成分を懸濁することによって製剤化することができる。油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜蝋、硬質パラフィン、またはセチルアルコールを含んでもよい。甘味剤(具体的には前記のとおり)および香味剤を加えることにより、口当たりの良好な経口調製物を提供することができる。これらの組成物は、抗酸化物質、例えば、ブチル化ヒドロキシアニソールまたはアルファトコフェロールを加えることによって保存することができる。
水を添加することによって水性懸濁液を調製するのに適した分散粉剤および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤、および1つ以上の保存料との混合物において活性成分を提供する。適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤については、既に上記に例示してある。追加的な賦形剤、例えば、甘味剤、香味剤および着色剤も存在させることができる。これらの組成物は、アスコルビン酸等の抗酸化物質を加えることによって保存することができる。
また、薬剤組成物は、水中油型乳剤の形態であることもできる。油性相は、植物油、例えば、オリーブ油もしくはラッカセイ油、または鉱油、例えば、流動パラフィン、あるいはそれらの混合物であることができる。適した乳化剤は、天然由来のホスファチド(例えば、大豆レシチン)、ならびに脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されたエステルまたは部分エステル(例えば、ソルビタンモノオレイン酸)、ならびに該部分エステルと酸化エチレンとの縮合生成物(例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレイン酸)であることができる。また、該乳剤は、甘味剤、香味剤、保存料および抗酸化物質を含むことができる。
シロップおよびエリキシルは、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたは蔗糖とともに調剤することができる。また、このような製剤は、粘滑剤、保存料、香味剤および着色剤を含むこともできる。
薬剤組成物は、注射用滅菌水性懸濁液の形態であることもできる。許容可能な賦形剤の中で、使用可能な溶媒は、水、リンガー溶液、および塩化ナトリウム等張溶液である。また、注射用滅菌調製物は、活性成分を油相に溶解する注射用滅菌水中油型マイクロエマルジョンであってもよい。例えば、該活性成分を、まず、大豆油とレシチンとの混合物に溶解することができる。その後、油剤は、水とグリセロールの混合物に導入され、マイクロエマルジョンを形成するために処理される。注射剤またはマイクロエマルジョンは、局所静脈内ボーラスにより、患者の血流に導入することができる。あるいは、即時化合物の一定の血中濃度を維持するような方法で、溶液またはマイクロエマルジョンを投与することが有利となり得る。当該の定濃度を維持するために、持続的静脈内送達装置を使用してもよい。当該の装置の例は、Deltec CADD−PLUSTM モデル5400静脈ポンプである。薬剤組成物は、筋肉内および皮下投与用の注射用滅菌水性懸濁液または油性懸濁液の形態であることもできる。本懸濁液は、既に上記に例示してある適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、既知の技術により、調剤することもできる。注射用滅菌調製物はまた、例えば、1,3−ブタンジオールの溶液等、非毒性非経口的に許容可能な希釈剤または溶剤における滅菌注射液または懸濁液であってよい。さらに、無菌の固定油は、従来、溶剤または懸濁剤として使用される。このために、いかなる無菌性の固定油は、合成の単一またはジグリセリドを含み、使用することができる。さらに、オレイン酸等の脂肪酸は、注射用調整剤の使用を見いだす。
また、薬剤組成物は、薬物の直腸投与用の座薬の形態であることもできる。これらの組成物は、室温で固体であるが、直腸温で液体になる適切な刺激性のない賦形剤と阻害剤を混合することにより調製することができ、故に、直腸内で溶けて、薬を放出する。このような材料は、ココアバター、グリセリン化ゼラチン、硬化植物油、様々な分子量のポリエチレングリコールとポリエチレングリコールの脂肪酸エステルとの混合物を含む。
局所性使用のために、本発明の化合物または組成物を含む、クリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液等は、局所性投与に有用である。本明細書において、局所性使用は、マウスウォッシュおよびうがい薬を含んでもよい。
薬剤組成物は、適した経鼻媒体および送達装置の局所性使用を通して経鼻型に、または当業者に周知の経皮パッチの型を使用し、経皮経路を通して、投与することができる。
本製剤は単位剤形に適宜に示され、薬学における当業者に周知のいかなる方法により調製されてもよい。すべての方法は、本発明の化合物または薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、またはその誘導体(「活性成分」)と1つ以上の副成分を構成する担体に関連する工程を含む。一般的に、本製剤は、活性成分と液体担体または微粉化した固体担体または双方とを関連させ、必要ならば、生成物を所望の製剤に成形し、均一かつ密接に調製される。様々な薬剤組成物を活性化合物の特定の量と調製する方法は、当業者には周知であるか、または明白となるであろう。経皮送達の形態に投与するために、当然ながら、剤形は、用法・用量を通して断続的であるよりもむしろ持続的である。
[投与量]
(MEK阻害剤およびRaf阻害剤の投与量)
投与されるMEKタンパク質キナーゼ阻害剤およびRafタンパク質キナーゼ阻害剤の薬剤の組み合わせ量は、まず第1に、治療される哺乳類により決まる。薬剤組成物がヒトに投与される場合には、1日投与量は、通常、主治医により決定され、投与量は、年齢、性別、食生活、体重、一般的健康状態および個人の患者の反応、患者の症状の重症度、治療を受けた正確な兆候または状態、治療を受けた兆候または状態の重症度、投与期間、投与経路、組成物の体内動態、排出率、他の薬との併用、および主治医の判断力により一般的に異なる。また、投与経路は、状態およびその重症度により異なってもよい。本薬剤組成物は、単位剤形であってもよい。このような剤形において、調製は、活性成分の適切な量、例えば、所望の目的を達成するための有効量を含む単位用量に細分される。特定の状況に対する適切な投与量の決定は、当技術の範囲内である。一般に、治療は、化合物の適量よりも少ない少量の投与量で開始される。その後、投与量は、この条件下で最適効果を得るまで少量より増加される。便宜上、1日投与量の総量は、必要に応じて、その日の中で、分割され、分割して投与してもよい。本明細書に記載の化合物の投与量および回数、および、該当する場合、その他の治療薬および/または療法は、上記に記載されるような要因を考慮しながら主治医(医師)の判断により調整される。従って、投与される薬剤組成物の量は、大きく異なってもよい。投与は、1日あたりの体重の約0.001mg/kgから約100mg/kgの間の量(単回または分割量で投与)、または1日あたりの体重の少なくとも約0.1mg/kgで行われてもよい。特定の治療用量は、例えば、化合物の約0.01mgから約7000mg、または例えば、約0.05mgから約2500mgの範囲を含むことが可能である。調製の単位用量の活性化合物の量は、特定の使用により、約0.1mgから1000mg、約1mgから300mg、または10mgから200mgの範囲で異なる、または調整されてもよい。いくつかの例では、前述の範囲の下限より下の投与量レベルは、十分以上であってもよいが、その他の例では、さらに大量の用量を、例えば、このような1日を通し大量の投与量を少量の投与量に分割することにより、有害な副作用もなく使用することができる。投与量は、使用する化合物の特定のIC50値により異なる。本化合物が単独療法ではない組み合わせの使用では、化合物の量をより少量投与することが可能であり、さらに、治療効果または予防効果がある場合がある。
別の側面において、本組み合わせが特定の投薬を可能にする、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤およびRafタンパク質キナーゼ阻害剤の治療効果のある有効量を含む癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法を本明細書に提供する。
本明細書に記載の組み合わせおよび方法のいくつかの実施形態において、患者に投与されるMEKタンパク質キナーゼ阻害剤とRafタンパク質キナーゼ阻害剤とのモル比は、約100:1から約2.5:1である。その他の実施形態において、患者に投与されるMEKタンパク質キナーゼ阻害剤とRafタンパク質キナーゼ阻害剤とのモル比は、約50:1から約5:1である。その他の実施形態において、患者に投与されるMEKタンパク質キナーゼ阻害剤とRafタンパク質キナーゼ阻害剤とのモル比は、約45:1から約10:1である。その他の実施形態において、患者に投与されるMEKタンパク質キナーゼ阻害剤とRafタンパク質キナーゼ阻害剤とのモル比は、約40:1から約20:1である。その他の実施形態において、患者に投与されるMEKタンパク質キナーゼ阻害剤とRafタンパク質キナーゼ阻害剤とのモル比は、約30:1である。
式IのMEKタンパク質キナーゼ阻害剤の投与量
本明細書に記載の組み合わせおよび方法のいくつかの実施形態において、式Iの化合物は、約0.1mgから約200mgで存在する、式Iの化合物をさらに含むMEKタンパク質キナーゼ阻害剤を提供する。その他の実施形態において、本MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、式Iの化合物を含み、約0.2mgから約100mgで存在する。その他の実施形態において、本MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、式Iの化合物を含み、約0.3mgから約90mgで存在する。その他の実施形態において、本MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、式Iの化合物を含み、約0.4mgから約80mgで存在する。その他の実施形態において、本MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、式Iの化合物を含み、約0.5mgから約70mgで存在する。その他の実施形態において、本MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、式Iの化合物を含み、約0.4mgから約80mgで存在する。その他の実施形態において、本MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、式Iの化合物を含み、約0.5mgから約70mgで存在する。その他の実施形態において、本MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、式Iの化合物を含み、約1mgから約60mgで存在する。その他の実施形態において、本MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、式Iの化合物を含み、約1.5mgから約50mgで存在する。その他の実施形態において、本MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、式Iの化合物を含み、約2mgから約45mgで存在する。その他の実施形態において、本MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、式Iの化合物を含み、約2.5mgから約40mgで存在する。さらなる実施形態において、本明細書に記載の投与量で存在する式Iの化合物をさらに含むMEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、
から成る群から選択される。
本明細書に記載の組み合わせおよび方法のいくつかの実施形態において、式Iの化合物をさらに含むMEKタンパク質キナーゼ阻害剤を提供し、式Iの化合物は、約0.1mg、約0.2mg、約0.25mg、約0.3mg、約0.4mg、約0.5mg、約0.6mg、約0.7mg、約0.8mg、約0.9mg、約1mg、約1.5mg、約2mg、約2.5mg、約3mg、約3.5mg、約4.0mg、約4.5mg、約5mg、約5.5mg、約6mg、約6.5mg、約7mg、約7.5mg、約8mg、約8.5mg、約9mg、約9.5mg、約10mg、約10.5mg、約11mg、約11.5mg、約12mg、約12.5mg、および/または約13mg、約14mg、または約15mgの量で存在する。さらなる実施形態において、本明細書に記載の投与量で存在する式Iの化合物は、
から成る群から選択される。
本明細書に記載の組み合わせおよび方法のいくつかの実施形態において、式Iの化合物をさらに含むMEKタンパク質キナーゼ阻害剤を提供し、式Iの化合物は、約15mg、約20mg、約25mg、約30mg、約35mg、約40mg、約45mg、約50mg、約55mg、約60mg、約65mg、約75mg、約80mg、約85mg、約90mg、約95mg、約100mg、約110mg、約120mg、約125mg、約130mg、約140mg、約150mg、約160mg、約170mg、約175mg、約180mg、約190mg、約200mgの量で存在する。さらなる実施形態において、本明細書に記載の投与量で存在する式Iの化合物は、
から成る群から選択される。
式IIのMEKタンパク質キナーゼ阻害剤の投与量
別の側面において、本明細書に記載の組み合わせおよび方法は、式IIの化合物をさらに含むMEKタンパク質キナーゼ阻害剤を提供し、式IIの化合物は、約0.1mgから約200mgで存在する。その他の実施形態において、本MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、式Iの化合物を含み、約0.2mgから約100mgで存在する。その他の実施形態において、本MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、式IIの化合物を含み、約0.3mgから約90mgで存在する。その他の実施形態において、本MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、式IIの化合物を含み、約0.4mgから約80mgで存在する。その他の実施形態において、本MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、式IIの化合物を含み、約0.5mgから約70mgで存在する。その他の実施形態において、本MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、式IIの化合物を含み、約0.4mgから約80mgで存在する。その他の実施形態において、本MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、式IIの化合物を含み、約0.5mgから約70mgで存在する。その他の実施形態において、本MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、式IIの化合物を含み、約1mgから約60mgで存在する。その他の実施形態において、本MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、式IIの化合物を含み、約1.5mgから約50mgで存在する。その他の実施形態において、本MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、式IIの化合物を含み、約2mgから約45mgで存在する。その他の実施形態において、本MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、式Iの化合物を含み、約2.5mgから約40mgで存在する。
本明細書に記載の組み合わせおよび方法のいくつかの実施形態において、式IIの化合物をさらに含むMEKタンパク質キナーゼ阻害剤を提供し、式IIの化合物は、約0.1mg、約0.2mg、約0.25mg、約0.3mg、約0.4mg、約0.5mg、約0.6mg、約0.7mg、約0.8mg、約0.9mg、約1mg、約1.5mg、約2mg、約2.5mg、約3mg、約3.5mg、約4.0mg、約4.5mg、約5mg、約5.5mg、約6mg、約6.5mg、約7mg、約7.5mg、約8mg、約8.5mg、約9mg、約9.5mg、約10mg、約10.5mg、約11mg、約11.5mg、約12mg、約12.5mg、および/または約13mg、約14mg、または約15mgの量で存在する。
本明細書に記載の組み合わせおよび方法のいくつかの実施形態において、式IIの化合物をさらに含むMEKタンパク質キナーゼ阻害剤を提供し、式IIの化合物は、約15mg、約20mg、約25mg、約30mg、約35mg、約40mg、約45mg、約50mg、約55mg、約60mg、約65mg、約75mg、約80mg、約85mg、約90mg、約95mg、約100mg、約110mg、約120mg、約125mg、約130mg、約140mg、約150mg、約160mg、約170mg、約175mg、約180mg、約190mg、約200mgの量で存在する。
[ソラフェニブの投与量]
別の側面において、本明細書に記載の組み合わせおよび方法は、Rafタンパク質キナーゼ阻害剤がソラフェニブ(Bayer)であるRafタンパク質キナーゼ阻害剤を提供する。いくつかの実施形態において、ソラフェニブは、約10mgから約1,000mgの量で存在する。さらなる、または追加の実施形態において、該ソラフェニブは、約20mgから約900mgの量で存在する。さらなる実施形態において、該ソラフェニブは、約20mgから約900mgの量で存在する。さらなる実施形態において、該ソラフェニブは、約30mgから約850mgの量で存在する。ある実施形態において、該ソラフェニブは、約40mgから約800mgの量で存在する。さらなる実施形態において、該ソラフェニブは、約50mgから約750mgの量で存在する。その他の実施形態において、該ソラフェニブは、約75mgから約700mg、約100mgから約650mg、約150mgから約600mg、約200mgから約500mg、約300mgから約400mgの量で存在する。
本明細書に記載の薬剤の組み合わせおよび方法のさらなる、または追加の実施形態において、Rafタンパク質キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブであり、約10mg、約20mg、約30mg、約40mg、約50mg、約60mg、約70mg、約80mg、約90mg、約100mg、約125mg、約150mg、約200mg、約250mg、約300mg、約350mg、約400mg、約450mg、約500mg、約600mg、約700mg、約750mg、約800mg、約850mg、約900mg、約950mg、または約1000mgの量で存在する。
[MEK阻害剤およびRaf阻害剤の典型的な組み合わせ]
Rafタンパク質キナーゼ阻害剤と併用される特定のMEKタンパク質キナーゼ阻害剤の典型的な投与量の一連の限定されない例を本明細書に提供する。明細書を読むことにより、当業者は、本明細書に開示されるいずれの投与量、ならびにMEKタンパク質キナーゼ阻害剤およびRafタンパク質キナーゼ阻害剤のいずれの組み合わせも、本発明を実施するために利用され得ることを理解するであろう。
いくつかの実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤の投与量およびRafタンパク質キナーゼ阻害剤の投与量を含む癌を治療するための薬剤の組み合わせおよび方法を提供する。いくつかの実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、
から成る群から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグであり、約0.1mgから約200mgの量で存在し、Rafタンパク質キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブであり、約10mgから約1000mgの量で存在する。さらなる、または追加の実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、
から成る群から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグであり、約0.5mgから約100mgの量で存在し、Rafタンパク質キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブであり、約50mgから約700mgの量で存在する。
いくつかの実施形態において、該ソラフェニブは、本明細書に記載の投与量で存在し、本明細書に記載の投与量において、該MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、式A、式I、式IIおよび/または式IIIの化合物である。さらなる、または追加の実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、
から成る群から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグは、約2mgから約20mgの量で存在し、Rafタンパク質キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブであり、約100mgから約600mgの量で存在する。さらなる、または追加の実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、
から成る群から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグは、約2mgから約3mgの量で存在し、Rafタンパク質キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブであり、約100mgの量で存在する。その他の実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、
から成る群から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグであり、約4mgから約6mgの量で存在し、Rafタンパク質キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブであり、約200mgの量で存在する。追加の実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、
から成る群から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグであり、約7mgから約10mgの量で存在し、Rafタンパク質キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブであり、約300mgの量で存在する。追加の実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、
から成る群から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグであり、約10mgから約12mgの量で存在し、Rafタンパク質キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブであり、約400mgの量で存在する。いくつかの実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、
から成る群から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグであり、約13mgから約16mgの量で存在し、Rafタンパク質キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブであり、約500mgの量で存在する。ある実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、
から成る群から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグであり、約16mgから約20mgの量で存在し、Rafタンパク質キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブであり、約600mgの量で存在する。
[MEK阻害剤およびRaf阻害剤の低投与量]
いくつかの実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤の治療効果のある有効量は、単独で投与される場合よりも、Rafタンパク質キナーゼ阻害剤との併用で投与される場合の方が低い。これらのいくつかの実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤の治療効果のある有効量は、約10〜50%低い。これらのいくつかの実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤の治療効果のある有効量は、約50〜100%低い。これらのいくつかの実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤の治療効果のある有効量は、約100〜200%低い。これらのいくつかの実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤の治療効果のある有効量は、約200〜300%低い。これらのいくつかの実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤の治療効果のある有効量は、約300〜400%低い。これらのいくつかの実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤の治療効果のある有効量は、約400〜500%低い。
いくつかの実施形態において、Rafタンパク質キナーゼ阻害剤の治療効果のある有効量は、単独で投与される場合よりも、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤との併用で投与される場合の方が低い。これらのいくつかの実施形態において、Rafタンパク質キナーゼ阻害剤の治療効果のある有効量は、約10〜50%低い。これらのいくつかの実施形態において、Rafタンパク質キナーゼ阻害剤の治療効果のある有効量は、約50〜100%低い。これらのいくつかの実施形態において、Rafタンパク質キナーゼ阻害剤の治療効果のある有効量は、約100〜200%低い。これらのいくつかの実施形態において、Rafタンパク質キナーゼ阻害剤の治療効果のある有効量は、約200〜300%低い。これらのいくつかの実施形態において、Rafタンパク質キナーゼ阻害剤の治療効果のある有効量は、約300〜400%低い。これらのいくつかの実施形態において、Rafタンパク質キナーゼ阻害剤の治療効果のある有効量は、約400〜500%低い。
[剤形]
本薬剤組成物は、例えば、錠剤、カプセル、丸剤、粉末、徐放性製剤、滅菌溶液として注射剤用の溶液、懸濁液、軟膏またはクリームとして局所性投与用、あるいは座薬として直腸投与用の懸濁液または乳液の形態である。本薬剤組成物は、的確な用量の単回投与に適した単位用量形態であってもよい。本薬剤組成物は、従来の薬学的担体または賦形剤および活性成分として本発明による化合物を含むことができる。さらに、その他の医薬的または薬学的薬剤、担体、アジュバント等を含んでもよい。
典型的な非経口投与型は、例えば、水性プロピレングリコールまたはデキストロース溶液等の滅菌水性溶液中の活性化合物の溶液または懸濁液を含む。このような剤形は、必要に応じて、適切に緩衝化することができる。
適切な薬学的担体は、不活性希釈剤または賦形剤、水および様々な有機溶媒を含む。本薬剤組成物は、必要に応じて、香味剤、結合剤、賦形剤等の付加成分を含んでもよい。従って、経口投与用に、クエン酸等の様々な賦形剤を含む錠剤をデンプン、アルギン酸およびある種のコンプレックスシリケート(complex silicate)等の崩壊剤、および蔗糖、ゼラチンおよびアカシア等の結合剤と一緒に使用してもよい。さらに、潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびタルクが、錠剤化の目的に、しばしば有用である。また、同様のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールを含む、軟質充填および硬質充填ゼラチンカプセル中に使用することもできる。経口投与用に水性懸濁液またはエリキシルが望ましい場合には、本明細書の活性化合物は、必須の活性成分と、多様な甘味剤または香味剤、着色剤または染料、ならびに必要に応じて、乳化剤または懸濁剤とを、希釈剤、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、およびそれらを組み合わせたものと一緒に組み合わせることができる。
様々な薬剤組成物を活性化合物の特定の量と調製する方法は、当業者には周知である、または明白となるであろう。例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Ester, Pa., 18th Edition (1990)を参照。
[付加療法]
本明細書に記載のMEKタンパク質キナーゼ阻害剤およびRafタンパク質キナーゼ阻害剤を含む組み合わせは、単独療法として投与される場合がある。MEKタンパク質キナーゼ阻害剤およびRafタンパク質キナーゼ阻害剤の組み合わせおよび本明細書に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、アミド、互変異性体、プロドラッグ、水和物、またはその誘導体はまた、別の療法との併用で投与される場合がある。
例として、本明細書に記載の化合物を摂取した患者にもたらされる副作用のうちの1つが高血圧症である場合、化合物との併用で降圧剤を投与することが適切な場合がある。または、例として、本明細書に記載の化合物のうちの1つの治療有効性をアジュバントの投与により増強することができる(すなわち、アジュバントは、それ自体では最小限の治療的有用性しか有さないが、別の治療薬との併用で、患者への全体的な治療的有用性を増強する)。または、例として、患者にもたらされる便益を、本明細書に記載の化合物のうちの1つを治療的有用性も有する別の治療薬(または、治療計画を含む)と投与することにより、増加することができる。例として、本明細書に記載の化合物のうちの1つの投与を含む糖尿病の治療において、また、患者に糖尿病用の別の治療薬を提供することにより、治療的有用性の増加をもたらす場合がある。いずれにせよ、疾病、疾患または治療状態にかかわらず、患者によりもたらされる全体的な便益は、単に2つの治療薬の添加であってもよく、患者は、相乗的便益を受ける場合がある。
その他の療法は、他の治療薬、放射線療法または双方の投与等が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に記載の化合物がその他の治療薬と投与される場合には、本明細書に記載の化合物は、その他の治療薬として同一の薬剤組成物を投与する必要はなく、異なる物理的かつ化学的特性のため、異なる経路で投与することができる。例えば、本化合物/組成物は、その他の治療薬を静脈投与することができる一方、その良好な血中濃度を生成し、維持するために、経口投与することができる。投与方法の決定および投与の妥当性は、可能であれば、同一の薬剤組成物において、熟練した臨床医学者の知識で対応できる範囲にある。初期投与は、当業者に周知の構築されたプロトコルにより実行され、その後、観察効果に基づいて、投与量、投与方法および投与期間を熟練した臨床医学者により調整される場合がある。化合物の特定の選択(および必要に応じて、その他の治療薬および/または放射線療法)は、主治医の診断ならびに患者の状態および適切な治療プロトコルの判断によって決まる。その他の治療薬は、例えば、***抑制剤、例えば、ビンブラスチン;アルキル化剤、例えば、シス−プラチン、カルボプラチンおよびシクロホスファミド;代謝拮抗物質、例えば、5−フルオロウラシル、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシ尿素、または例えば、欧州特許出願番号第239362号において開示された代謝拮抗物質のN−(5−[N−(3,4−ジヒドロ−2−メチル−4−オキソキナゾリン−6−イルメチル)−N−メチルアミノ]−2−テノイル)−L−グルタミン酸;成長因子阻害剤;細胞周期阻害剤;インターカレートした抗生物質(intercalating antibiotics)、例えば、アドリアマイシンおよびブレオマイシン;酵素、例えば、インターフェロン;および抗ホルモン、例えば、NolvadexTM(タモキシフェン)等の抗エストロゲン、または、例えば、CasodexTM等の抗アンドロゲン(4’−シアノ−3−(4−フルオロフェニルスルホニル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−3’−(トリフルオロメチル)プロピオンアニリド)等から選択されるもの、抗癌物質等の化学療法薬を含んでもよい。このような一緒にした治療が、治療剤の個々の成分の同時の、連続したまたは別個の投与により達成され得る。
本明細書に記載のMEKタンパク質キナーゼ阻害剤およびRafタンパク質キナーゼ阻害剤を含む組み合わせ、ならびに本明細書に記載の組成物(およびに必要に応じて化学療法剤および/または放射線療法)は、疾病の種類、患者の状態、および化合物/組成物と併用して(すなわち、単一治療プロトコル内)投与するために、化学療法剤および/または放射線療法の実際の選択により、同時に(例えば、同時に、実質的に同時に、または同一の治療プロトコル内で)または連続して投与することができる。
ある種の用途および使用、例えば、薬学的に許容可能な組成物の形態では、本明細書に記載のMEKタンパク質キナーゼ阻害剤およびRafタンパク質キナーゼ阻害剤を含む組み合わせは、同時に、または実質的に同時に投与する必要がない、化学療法剤および/または放射線療法をさらに含み、組み合わせの初期投与の順番ならびに化学療法剤および/または放射線療法は、重要でない場合がある。従って、まず、本明細書に記載の組み合わせを投与した後、化学療法剤および/または放射線療法を投与する;または、まず、化学療法剤および/または放射線療法を投与した後、本発明の化合物/組成物を投与する場合がある。本代替的な投与を単一治療プロトコル中、反復してもよい。投与順序の決定、および治療プロトコル中のそれぞれの治療薬の投与の反復数は、治療される疾病および患者の状態の評価後、熟練した医師の知識で対応できる範囲内にある。例えば、特に、細胞毒性薬である場合、まず、化学療法剤および/または放射線療を投与してもよく、その後、治療が本明細書に記載の薬剤の組み合わせの投与を継続した後、治療プロトコルが完了するまで、化学療法剤および/または放射線療法等が施される。従って、経験および知識に従って、臨床医師は、治療が始まる場合、個人の患者の必要性に従い、治療用の組み合わせの投与に対して、それぞれのプロトコルを調整することができる。治療が投与した用量で効果的であるか否かを判断する際に、主治医は、疾病関連の症状の緩和、腫瘍増殖の抑制、腫瘍の実際の収縮、または転移の抑制等のさらに明確な徴候に加えて、患者の一般的な健康を考慮する。腫瘍の大きさは、放射線学的研究、例えば、CATまたはMRIスキャン等の標準方法により測定でき、逐次測定を、腫瘍の増殖を遅延する、またはさらに好転するか否かを決定するために使用することができる。また、疾病関連の症状、痛み等の緩和、および全体的な状態の改善は、治療の有効性の判断に役立てるために使用することもできる。
本明細書に記載の薬剤の組み合わせで投与する可能な療法の、特定の限定されない例は、下記に示されるように、以下の薬物療法の分類に見られる薬剤を伴う本発明の化合物の使用を含む。これらのリストは、制限するものとして解釈するべきではないが、現在、関連治療領域に共通している例示となる例としての役割を果たすべきである。さらに、組み合わせの投与計画は、様々な投与経路を含んでもよく、経口、静脈、眼内、皮下、皮膚、および吸入した局所性を含むべきである。
腫瘍の疾病、増殖性疾患および癌の治療のために、本発明による化合物は、アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、抗アンドロゲン、コルチコステロイド、ゴナドレリンアゴニスト、トポイソメラーゼ1および2阻害剤、微小管の活性剤、アルキル化剤、ニトロソウレア、抗腫瘍代謝拮抗物質、白金含有化合物、脂質またはタンパク質キナーゼ標的剤、ImiD、タンパク質または脂質ホスファターゼ標的剤、血管新生阻害剤、Akt阻害剤、IGF−I阻害剤、FGF3モジュレータ、mTOR阻害剤、Smacの模倣剤、HDAC阻害剤、細胞分化を誘発する薬剤、ブラジキニン1受容体アンタゴニスト、アンジオテンシンIIアンタゴニスト、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ヘパラナーゼ阻害剤、リンフォカイン阻害剤、サイトカイン阻害剤、IKK阻害剤、P38MAPK阻害剤、ARRY−797、HSP90阻害剤、マルチキナーゼ阻害剤、ビスホスファネート、ラパマイシン誘導体、抗アポトーシス経路阻害剤、アポトーシス経路アゴニスト、PPARアゴニスト、RARアゴニスト、Rasアイソフォームの阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、アミノペプチダーゼ阻害剤、SHIP活性剤−AQX−MN100、Humax−CD20(オファツムマブ)、CD20アンタゴニスト、IL2−ジフテリア毒素溶解等を含む群から選択される薬剤と投与してもよい。
腫瘍の疾病、増殖性疾患および癌の治療のために、本発明による化合物は、以下を含む群から選択される薬剤とともに投与してもよい:ダカルバジン(DTIC)、アクチノマイシンC2、C3、D、およびF1、シクロホスファミド、メルファラン、エストラムスチン、メイタンシノール、リファマイシン、ストレプトバリシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、デトルビシン、カルミノマイシン、イダルビシン、エピルビシン、エソルビシン、ミトキサントロン、ブレオマイシンA、A2、およびB、カンプトセシン、イリノテカン(Irinotecan.)RTM.、トポテカン(Topotecan.)RTM.、9−アミノカンプトテシン、10,11−メチレンジオキシカンプトテシン、9−ニトロカンプトテシン、ボルテゾミブ、テモゾロマイド、TAS103、NPI0052、コンブレタスタチン、コンブレタスタチンA−2、コンブレタスタチンA−4、カリケアマイシン、ネオカルチノスタチン、エポチロンA、B、C、および半合成変異体、ハーセプチン(Herceptin.)RTM.、リツキサン(Rituxan.)RTM.、CD40抗体、アスパラギナーゼ、インターロイキン、インターフェロン、リュープロライド、およびペグアスパラガーゼ(pegaspargase)、5−フルオロウラシル、フルオロデオキシウリジン、ptorafur、5’−デオキシフルオロウリジン、UFT、MITC、S−1カペシタビン、ジエチルスチルベストロール、タモキシフェン、トレミフェン、トルムデックス、チミタック(thymitaq)、フルタミド、フルオキシメステロン、ビカルタミド、フィナステリド、エストラジオール、トリオキシフェン、デキサメサゾン、酢酸リュープロレリン、エストラムスチン、ドロルオキシフェン、メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、アミノグルテチミド、テストラクトン、テストステロン、ジエチルスチルベストロール、ヒドロキシプロゲステロン、マイトマイシンA、BおよびC、ポルフィロマイシン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、テトラプラチン、白金−DACH、オルマプラチン(ormaplatin)、サリドマイド、レナリドマイド(lenalidomide)、CI−973、テロメスタチン(telomestatin)、CHIR258、Rad 001、SAHA、Tubacin、17−AAG、ソラフェニブ、JM−216、ポドフィロトキシン(podophyllotoxin)、エピポドフィロトキシン(epipodophyllotoxin)、エトポシド(etoposide)、テニポシド、タルセバ(Tarceva.)RTM.、イレッサ(Iressa.)RTM.、イマチニブ(Imatinib.)RTM.、ミルテホシン(Miltefosine.)RTM.、ペリフォシン(Perifosine.)RTM.、アミノプテリン、メトトレキサート、メトプテリン、ジクロロ−メトトレキサート、6−メルカプトプリン、チオグアニン、azattuoprine、アロプリノール、クラドリビン、フルダラビン、ペントスタチン、2−クロロアデノシン、デオキシシチジン、シトシンアラビノシド、シタラビン、アザシチジン、5−アザシトシン、ゲンシタビン、5−アザシトシン−アラビノシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ロイロシン、ロイロシジンおよびビンデシン、パクリタキセル、タキソテール(taxotere)およびドセタキセル(docetaxel)等。
炎症性の疾病または疼痛の治療のために、本発明による化合物および化合物の薬学的に許容可能な塩は、以下を含む群から選択される薬剤とともに投与してもよい:コルチコステロイド、非ステロイド性抗炎症薬、筋肉弛緩剤およびその他の薬剤との組み合わせ、麻酔およびその他の薬剤との組み合わせ、去痰薬およびその他の薬剤との組み合わせ、抗うつ剤、抗けいれん薬およびその組み合わせ、降圧剤、オピオイド、局所性カンナビノイド、カプサイシン、ジプロピオン酸ベタメタゾン(増大および非増大)、吉草酸ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、酢酸ジフロラゾン、プロピオン酸ハロベタソール、アムシノニド、デキサメサゾン、デスオキシメタゾン、フルオシノロンアセトノニド、フルオシノニド、ハロシノニド、ピバリン酸クロコルトロン、デスオキシメタソン、フルランドレノリド、サリチル酸、イブプロフェン、ケトプロフェン、エトドラク、ジクロフェナク、メクロフェナメートナトリウム、ナプロキセン、ピロキシカム、セレコクシブ、シクロベザプリン、バクロフェン、シクロベザプリン/リドカイン、バクロフェン/シクロベザプリン、シクロベザプリン/リドカイン/ケトプロフェン、リドカイン、リドカイン/デオキシ−D−グルコース、プリロカイン、EMLAクリーム(局所麻酔薬の共融混合物(リドカイン2.5%およびプリロカイン2.5%)、グアイフェネシン、グアイフェネシン/ケトプロフェン/シクロベザプリン、アミトリプチリン、ドキセピン、デシプラミン、イミプラミン、アモキサピン、クロミプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、デュロキセチン、ミルタゼピン、ニソキセチン、マプロチリン、レボキセチン、フルオキセチン、フルボキサミン、カルバマゼピン、フェルバメート(felbamate)、ラモトリジン、トピラマート、チアガビン、オキサカルバゼピン、カルバメジピン(carbamezipine)、ゾニサミド、メキシレチン、ガバペンチン/クロニジン、ガバペンチン/カルバマゼピン、カルバマゼピン/シクロベザプリン、クロニジン、コデイン、ロペラミド、トラマドール、モルヒネ、フェンタニル、オキシコドン、ヒドロコドン、レボルファノール、ブトルファノール、メントール、ウィンターグリーン油、ショウノウ、ユーカリ油、テルペンチン油を含む降圧剤;CB1/CB2リガンド、アセトアミノフェン、インフリキシマブ、一酸化窒素シンターゼ阻害剤、特に、誘導一酸化窒素シンターゼの阻害剤、PDE4阻害剤−イブジラスト(Ibudilast)に類似機構(AV−411)、CDC−801、JNK阻害剤−CC−401、TNF/PDE4阻害剤の組み合わせ−CDC−998、IL1アンタゴニスト(例、アナンキラ(Anakinra)−キネレット(Kineret)、IL−1を標的にするAMG108、(mAb)、SHIP活性剤−AQX−MN100、C5アンタゴニスト、C5a阻害剤、Pexelizumab、ピリミジン合成阻害剤、リンフォカイン阻害剤、サイトカイン阻害剤、IKK阻害剤、P38MAPK阻害剤、ARRY−797、HSP90阻害剤、マルチキナーゼ阻害剤、ビスホスファネート、PPARアゴニスト、Cox1およびcox2阻害剤、抗−CD4療法、B−細胞阻害剤、COX/LOXデュアル阻害剤、免疫抑制剤、iNOS阻害剤、NSAID、sPLA2阻害剤、コルヒチン、アロプリノール、オキシプリノール、Gold、リダウラ(Ridaura)−オーラノフィン、フェブキソスタット(febuxostat)、Puricase、PEG化ウリカーゼ製剤、ベンズブロマロン、持続性β−2アゴニスト(LABA)、サルメテロール(Serevent Diskus)およびホルモテロール(Foradil)、モンテルカスト(Singulair)およびザフィルルカスト(Accolate)を含むロイコトリエン重合調整剤等。吸入クロモリン(Intal)またはネドクロミル(Tilade)、テオフィリン(Theophylline)。短時間作用方β−2アゴニスト、イプラトロピウム(Ipratropium)(Atrovent)、免疫療法−(減免疫療法)、抗−IgE モノクローナル抗体−Xolair、Common DMARDは、ヒドロキシクロロキン(Plaquenil)、金化合物オーラノフィン(Ridaura)、スルファサラジン(Azulfidine)、ミノサイクリン(Dynacin, Minocin)およびメトトレキサート(Rheumatrex)、レフルノミド(Arava)、アザチオプリン(Imuran)、シクロスポリン(Neoral, Sandimmune)およびシクロホスファミド(Cytoxan)、抗生物質、CD80アンタゴニスト、共刺激因子アンタゴニスト、Humax−CD20(オファツムマブ);CD20アンタゴニスト、MEK阻害剤、NFκB阻害剤、抗B細胞抗体、デノスマブ、核因子κBリガンドの受容体アクチベーター(RANKL)を特異的に標的にしたmAbを含む。IL17不活性抗体、IL−17受容体アンタゴニスト/阻害剤、CTLA阻害剤、CD20阻害剤、可溶性VEGFR−1受容体、抗−VEGFR−1受容体抗体、抗−VEGF抗体、インテグリン受容体アンタゴニスト、セレクチン阻害剤、P−セレクチンおよびE−セレクチン阻害剤、ホスホリパーゼA2阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、RANKLおよびRANKアンタゴニスト/抗体、オステオプロテジェリンアンタゴニスト、リンホトキシン阻害剤、B−リンパ球刺激因子、MCP−1阻害剤、MIF阻害剤、CD2、CD3、CD4、CD25、CD40、およびCD40リガンドCD152(CTLA4)等の阻害剤、マクロライド免疫抑制剤、ヌクレオチド代謝の選択的阻害剤、走化性阻害剤、CXC受容体およびCXCリガンド阻害剤、ケモカインアンタゴニスト、白血球走化性阻害剤、接着分子遮断薬、セレクチンリンパ球機能抗原−1(LFA−1,CD11a)アンタゴニスト、ベリーレイト抗原−4(Very Late Antigen−4)(VLA−4)アンタゴニスト、マトリクスメタロプロテアーゼ阻害剤、エラスターゼ阻害剤、カテプシン阻害剤。
眼科疾患および眼の疾病の治療のために、本発明による化合物および化合物の薬学的に許容可能な塩は、以下を含む群から選択される薬剤とともに投与してもよい:βブロッカー、炭酸脱水酵素阻害薬、α1−アドレナリン作動性アンタゴニストを含むαおよびβアドレナリンアンタゴニスト、α2アゴニスト、縮瞳薬、プロスタグランジン類似体、コルチコステロイド、および免疫抑制剤。
眼科疾患および眼の疾病の治療のために、本発明による化合物および化合物の薬学的に許容可能な塩は、以下を含む群から選択される薬剤とともに投与してもよい:チモロール、ベタキソロール、レボベタキソロール、カルテオロール、レボブノロール、プロプラノロール、ブリンゾラミド、ドルゾラミド、ニプラジロール、アイオピジン(iopidine)、ブリモニジン(brimonidine)、ピロカルピン、エピネフリン、ラタノプロスト、トラボプロスト(travoprost)、ビマトプロスト(bimatoprost)、ウノプロストン(unoprostone)、デキサメサゾン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、アザチオプリン、シクロスポリン、および免疫グロブリン。
自己免疫疾患の治療のために、本発明による化合物および化合物の薬学的に許容可能な塩は、コルチコステロイド、免疫抑制剤、プロスタグランジン類似体および代謝拮抗物質を含む群から選択される薬剤とともに投与してもよい。
自己免疫疾患の治療のために、本発明による化合物は、以下を含む群から選択される薬剤とともに投与してもよい:デキサメタゾン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、アザチオプリン、シクロスポリン、免疫グロブリン、ラタノプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト、ウノプロストン、デキサメサゾン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、アザチオプリン、シクロスポリン、インフリキシマブ、ルツキシマブ(rutuximab)、メトトレキサート、非ステロイド性抗炎症薬、筋肉弛緩剤およびその他の薬剤との組み合わせ、麻酔およびその他の薬剤との組み合わせ、去痰薬およびその他の薬剤との組み合わせ、抗うつ剤、抗けいれん薬およびその組み合わせ;降圧剤、オピオイド、局所性カンナビノイド、カプサイシン等の他の薬剤、ジプロピオン酸ベタメタゾン(増大および非増大)、吉草酸ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、酢酸ジフロラゾン、プロピオン酸ハロベタソール、アムシノニド、デキサメサゾン、デスオキシメタゾン、フルオシノロンアセトノニド、フルオシノニド、ハロシノニド、ピバリン酸クロコルトロン、デスオキシメタソン、フルランドレノリド、サリチル酸、イブプロフェン、ケトプロフェン、エトドラク、ジクロフェナク、メクロフェナメートナトリウム、ナプロキセン、ピロキシカム、セレコクシブ、シクロベザプリン、バクロフェン、シクロベザプリン/リドカイン、バクロフェン/シクロベザプリン、シクロベザプリン/リドカイン/ケトプロフェン、リドカイン、リドカイン/デオキシ−D−グルコース、プリロカイン、EMLAクリーム(局所麻酔薬の共融混合物(リドカイン2.5%およびプリロカイン2.5%)、グアイフェネシン、グアイフェネシン/ケトプロフェン/シクロベザプリン、アミトリプチリン、ドキセピン、デシプラミン、イミプラミン、アモキサピン、クロミプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、デュロキセチン、ミルタゼピン、ニソキセチン、マプロチリン、レボキセチン、フルオキセチン、フルボキサミン、カルバマゼピン、フェルバメート(felbamate)、ラモトリジン、トピラマート、チアガビン、オキサカルバゼピン、カルバメジピン(carbamezipine)、ゾニサミド、メキシレチン、ガバペンチン/クロニジン、ガバペンチン/カルバマゼピン、カルバマゼピン/シクロベザプリン、クロニジン、コデイン、ロペラミド、トラマドール、モルヒネ、フェンタニル、オキシコドン、ヒドロコドン、レボルファノール、ブトルファノール、メントール、ウィンターグリーン油、ショウノウ、ユーカリ油、テルペンチン油を含む降圧剤;CB1/CB2リガンド、アセトアミノフェン、インフリキシマブ;一酸化窒素シンターゼ阻害剤、特に、誘導一酸化窒素シンターゼの阻害剤;およびカプサイシン等の他の薬剤。PDE4阻害剤−イブジラスト(Ibudilast)に類似機構(AV−411)、CDC−801、JNK阻害剤−CC−401、TNF/PDE4阻害剤の組み合わせ−CDC−998、IL1アンタゴニスト(例、アナンキラ(Anakinra)−キネレット(Kineret))、AMG108、IL−1を標的にする(mAb)、SHIP活性剤−AQX−MN100、C5アンタゴニスト、C5a阻害剤、ペキセリズマブ(Pexelizumab)、ピリミジン合成阻害剤、リンフォカイン阻害剤、サイトカイン阻害剤、IKK阻害剤、P38MAPK阻害剤、ARRY−797、HSP90阻害剤、マルチキナーゼ阻害剤、ビスホスファネート、PPARアゴニスト、Cox1およびcox2阻害剤、抗−CD4療法、B−細胞阻害剤、COX/LOXデュアル阻害剤、免疫抑制剤、iNOS阻害剤、NSAID、sPLA2阻害剤、コルヒチン、アロプリノール、オキシプリノール、金(Gold)、リダウラ(Ridaura)−オーラノフィン、フェブキソスタット(febuxostat)、プリカーゼ(Puricase)、PEG化ウリカーゼ製剤、ベンズブロマロン、持続性β−2アゴニスト(LABA)、サルメテロール(Serevent Diskus)およびホルモテロール(Foradil)、モンテルカスト(Singulair)およびザフィルルカスト(Accolate)を含むロイコトリエン重合調整剤。吸入クロモリン(Intal)またはネドクロミル(Tilade)、テオフィリン(Theophylline)。短時間作用方β−2アゴニスト、イプラトロピウム(Ipratropium)(Atrovent)、免疫療法−(減免疫療法)、抗−IgEモノクローナル抗体−Xolair、Common DMARDは、ヒドロキシクロロキン(Plaquenil)、金化合物オーラノフィン(Ridaura)、スルファサラジン(Azulfidine)、ミノサイクリン(Dynacin, Minocin)およびメトトレキサート(Rheumatrex)、レフルノミド(Arava)、アザチオプリン(Imuran)、シクロスポリン(Neoral, Sandimmune)およびシクロホスファミド(Cytoxan)、抗生物質、CD80アンタゴニスト、共刺激因子アンタゴニスト、Humax−CD20(オファツムマブ);CD20アンタゴニスト、MEK阻害剤、NFκB阻害剤、抗B細胞抗体、デノスマブ、核因子κBリガンドの受容体アクチベーター(RANKL)を特異的に標的にしたmAbを含む。IL17不活性抗体、IL−17受容体アンタゴニスト/阻害剤、CTLA阻害剤、CD20阻害剤、可溶性VEGFR−1受容体、抗−VEGFR−1受容体抗体、抗−VEGF抗体、インテグリン受容体アンタゴニスト、セレクチン阻害剤、P−セレクチンおよびE−セレクチン阻害剤、ホスホリパーゼA2阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、RANKLおよびRANKアンタゴニスト/抗体、オステオプロテジェリンアンタゴニスト、リンホトキシン阻害剤、B−リンパ球刺激因子、MCP−1阻害剤、MIF阻害剤、CD2、CD3、CD4、CD25、CD40、およびCD40リガンドCD152(CTLA4)等の阻害剤、マクロライド免疫抑制剤、ヌクレオチド代謝の選択的阻害剤、走化性阻害剤、CXC受容体およびCXCリガンド阻害剤、ケモカインアンタゴニスト、白血球走化性阻害剤、接着分子遮断薬、セレクチンリンパ球機能抗原−1(LFA−1,CD11a)アンタゴニスト、ベリーレイト抗原−4(Very Late Antigen−4)(VLA−4)アンタゴニスト、マトリクスメタロプロテアーゼ阻害剤、エラスターゼ阻害剤、カテプシン阻害剤。
代謝疾患の治療のために、本発明による化合物および化合物の薬学的に許容可能な塩は、以下を含む群から選択される薬剤とともに投与してもよい:インスリン、インスリン誘導体および模倣薬、インスリン分泌促進剤、インスリン増感剤、ビグアニド剤、αグルコシダーゼ阻害剤、インスリン分泌促進スルホニル尿素受容体リガンド、タンパク質チロシンホスファターゼ−1B(PTP−1B)阻害剤、GSK3(グリコーゲン合成酵素キナーゼ−3)阻害剤、GLP−1(グルカゴン様ペプチド−1)、GLP−1アナログ、DPPIV(ジペプチジルペプチダーゼIV)阻害剤、RXRリガンドナトリウム依存性グルコース共輸送体阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼA阻害剤、AGE分解剤、PPAR調節因子、LXRおよびFXR調節因子、非グリタゾン型PPARSアゴニスト、選択的グルココルチコイドアンタゴニスト、メトホルミン、グリピザイド(Glipizide)、グリブリド、アマリール(Amaryl)、メグリチニド、ナテグリニド、レパグリニド(repaglinide)、PT−112、SB−517955、SB4195052、SB−216763、NN−57−05441、NN−57−05445、GW−0791、AGN−.sup.194.sup.204、T−1095、BAY R3401、アカルボースエキセンジン(Exendin)−4、DPP728、LAF237、ビルダグリプチン、MK−0431、サクサグリプチン、GSK23A、ピオグリタゾン、ロジグリタゾン、特許出願第WO 03/043985号に記載の(R)−1−{4−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾール−4−イルメトキシ]−ベンゼンスルホニル}2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−カルボン酸、実施例4の化合物19およびGI−262570。
[疾病]
有効量のMEKタンパク質キナーゼおよびRafタンパク質キナーゼ阻害剤または薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、アミド、互変異性体、プロドラッグ、水和物、またはその誘導体の個人への投与を含む、疾病に苦しむ個人における該疾病を治療するための方法を本明細書に記載する。
本発明のある態様において、該疾病は、癌、過形成、再狭窄、炎症疾患、心臓肥大、アテローム性動脈硬化症、疼痛、片頭痛、血管形成関連の病状、または、疾患、手術、血管形成術、もしくはその他の病状等(ただしこれらに限定されない)の医療の状態後に誘発される増殖等(ただしこれらに限定されない)の、ヒトまたは動物の体における過剰増殖性の病状である。
さらなる実施形態において、該過剰増殖性の病状は、血液および非血液癌から成る群から選択される。さらなる実施形態において、該血液癌は、多発性骨髄腫、白血病、およびリンパ腫から成る群から選択される。さらなる実施形態において、該白血病は、急性および慢性白血病から成る群から選択される。さらなる実施形態において、該急性白血病は、急性リンパ性白血病(ALL)および急性非リンパ性白血病(ANLL)から成る群から選択される。さらなる実施形態において、該慢性白血病は、慢性リンパ球性白血病(CLL)および慢性骨髄性白血病(CML)から成る群から選択される。さらなる、または追加の実施形態において、該リンパ腫は、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫から成る群から選択される。さらなる実施形態において、該血液癌は、多発性骨髄腫である。その他の実施形態において、該血液癌は、低悪性度、中悪性度、または高悪性度から成る。その他の実施形態において、該非血液癌は、脳腫瘍、頭部および頸部の癌、肺癌、乳癌、生殖器系癌、消化器系癌、膵臓癌、胃癌、および泌尿器系癌から成る群から選択される。さらなる実施形態において、該消化器系癌は、上部消化管または結腸直腸癌の癌である。さらなる実施形態において、該泌尿器系癌は、膀胱癌または腎細胞癌である。さらなる実施形態において、該生殖器系癌は、前立腺癌である。
本明細書に記載の化合物および方法を使用して、治療することができるさらなる癌の種類は、口腔癌および咽頭癌、呼吸器系癌、骨関節系癌、軟組織癌、皮膚癌、生殖系癌、眼癌および/または眼窩癌、神経系癌、リンパ系癌、および内分泌系癌を含む。ある実施形態において、これらの癌は、以下から成る群から選択されてもよい:舌癌、口腔癌、咽頭癌、またはその他の口腔癌;食道癌および胃癌、または小腸癌;直腸癌、または肛門癌、または肛門直腸癌;肝臓癌、肝内胆管癌、胆嚢癌、膵臓癌、またはその他の胆道癌または消化器癌;喉頭癌、気管支癌、およびその他の呼吸器官癌;心臓癌、メラノーマ、基底細胞癌、扁平上皮癌、その他の非上皮皮膚癌;子宮癌または子宮頸癌;子宮体癌;卵巣癌、外陰癌、膣癌、またはその他の女性生殖器癌;前立腺癌、睾丸癌、陰茎癌またはその他の***癌;膀胱癌;腎臓癌;腎臓、骨盤内の癌、または尿道癌またはその他の泌尿生殖器癌;甲状腺癌またはその他の内分泌腺癌;慢性リンパ球性白血病;および皮膚T細胞性リンパ腫、顆粒球および単球の癌。
本明細書に記載の化合物および方法を使用して、治療することができるさらなる癌の種類は、以下を含む:悪性腺腫、血管肉腫、星状細胞腫、聴神経腫、退形成性星細胞腫、基底細胞癌、胚盤葉細胞の神経膠腫、軟骨肉腫、絨毛膜癌、脊索腫、頭蓋咽頭腫、皮膚黒色腫、嚢胞腺癌、内皮肉腫、胎生期癌、上衣腫、ユーイング腫瘍、上皮性腫瘍、線維肉腫、胃癌、尿生殖路癌、多形性膠芽腫、血管芽細胞腫、肝細胞癌、肝臓癌、カポジ肉腫、大細胞癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、甲状腺髄様癌、髄芽細胞腫、髄腹腫中皮腫、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、神経線維肉腫、乏突起膠腫、骨原性肉腫、上皮性卵巣癌、甲状腺乳頭癌、乳頭腺癌、副甲状腺腫瘍、褐色細胞腫、松果体腫、形質細胞腫、網膜芽細胞腫、胎児型性横紋筋肉腫、脂腺癌、セミノーマ、皮膚癌、メラノーマ、小細胞肺癌、扁平上皮癌、汗腺癌、滑液腫瘍、甲状腺癌、ぶどう膜メラノーマ、およびウィルムス腫瘍。
哺乳類に、抗癌剤と組み合わせて、治療効果のある有効量のMEKタンパク質キナーゼおよびRafタンパク質キナーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、アミド、互変異性体、プロドラッグ、水和物、もしくは誘導体を投与することを含む、該哺乳類における過剰増殖性疾患の治療方法もまた記載する。いくつかの実施形態において、抗癌剤は、***抑制剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、挿入抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生物反応修飾物質、抗ホルモン、血管形成阻害薬、抗アンドロゲン、SHIP活性剤−AQX−MN100、Humax−CD20(オファツムマブ)、CD20アンタゴニスト、IL2−ジフテリア毒素融合から成る群から選択される。
本明細書に記載の化合物、組成物、および方法を使用して治療される疾病は、血液疾患であってよい。ある実施形態において、該血液疾患は、鎌状赤血球貧血、骨髄異型性疾患(MDS)、および骨髄増殖性疾患から成る群から選択される。さらなる実施形態において、該骨髄増殖性疾患は、真性赤血球増加症、骨髄線維症、および本態性血小板血症から成る群から選択される。
さらに、化合物、組成物、および方法を使用して治療される疾病は、急性骨髄性白血病、胸腺癌、脳腫瘍、肺癌、扁平上皮細胞癌、皮膚癌、眼癌、網膜芽細胞腫、眼内メラノーマ、口腔癌および口腔咽頭癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、頭部癌、頚部癌、腎癌、腎臓癌、肝臓癌、卵巣癌、前立腺癌、結腸直腸癌、結腸直腸癌、食堂癌、睾丸癌、婦人科癌、甲状腺癌、CNS、PNS、AIDS関連癌(例えば、リンパ腫およびカポジ肉腫)、またはウイルス誘発性癌等の癌であってよい。いくつかの実施形態において、化合物および組成物は、皮膚の良性の過形成(例えば、乾癬)、再狭窄、または前立腺(例えば、前立腺肥大症(BPH))等の、非癌性過剰増殖性疾患の治療用である。
さらに、本明細書に記載の化合物、組成物、および方法を使用して治療される疾病は、哺乳類における、膵炎、腎臓病(増殖性糸球体腎炎および糖尿病誘発性腎疾患を含む)、痛み、脈管形成または血管形成関連の疾病、腫瘍の血管新生、関節リウマチ、炎症性腸疾患、アテローム性動脈硬化症等の慢性炎症性疾病、乾癬、湿疹、および強皮症等の皮膚病、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性症、血管腫、腱炎、滑液包炎、坐骨神経痛、神経膠腫、メラノーマ、カポジ肉腫、ならびに卵巣癌、乳癌、肺癌、膵臓癌、胃癌、前立腺癌、結腸癌、および扁平上皮癌であってよい。
さらに、本明細書に記載の化合物、組成物、および方法を使用して治療される疾病は、哺乳類における未分化胚芽細胞の転移の予防であってよい。
本明細書に記載の組み合わせを用いて治療され得る患者には、例えば、乳腺の腺組織の腺管癌、髄様癌、膠様癌、管状腺癌、および炎症性乳癌等の乳癌;卵巣内の腺癌および卵巣から腹腔へ移動した腺癌等の、上皮性卵巣腫瘍を含む卵巣癌;子宮癌;扁平上皮細胞癌および腺癌を含む子宮上皮の腺癌等の子宮頸癌;以下から選択される前立腺癌等の前立腺癌:腺癌または骨に移動した腺癌;膵管組織内の類上皮癌および膵管内の腺癌等の膵臓癌;胃癌;膀胱内の移行上皮癌、尿路上皮癌(移行上皮癌)、膀胱の内側を覆う尿路上皮細胞内の腫瘍、扁平上皮細胞癌、腺癌、および小細胞癌等の膀胱癌;急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、ヘアリー細胞白血病、骨髄異形成、および骨髄増殖性疾患等の白血病;骨肉腫;扁平上皮細胞癌、腺癌、および大細胞未分化癌に分けられる、非小細胞肺癌(NSCLC)、ならびに小細胞肺癌等の肺癌;基底細胞癌、メラノーマ、扁平上皮細胞癌、および扁平上皮細胞癌に時折発展する皮膚状態である、光線角化症等の皮膚癌;眼の網膜芽細胞腫;皮膚黒色腫または眼内(眼球)メラノーマ;原発性肝癌(肝臓で始まる癌);腎臓癌;乳頭癌、濾胞腺癌、髄様癌、および退形成癌等の甲状腺癌;びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、B細胞免疫芽球性リンパ腫、および小型非開裂細胞性リンパ腫等のAIDS関連リンパ腫;カポジ肉腫;B型肝炎ウイルス(HBV)、C型肝炎ウイルス(HCV)、および肝細胞癌を含むウイルス誘発性癌;ヒトリンパ向性ウイルス1型(HTLV−1)および成人T細胞白血病/リンパ腫;ヒト乳頭腫ウイルス(HPV)および子宮頸癌;神経膠腫(星状細胞腫、退形成性星細胞腫、または多型性神経膠芽腫)、乏突起膠腫、上衣腫、髄膜腫、リンパ腫、神経鞘腫、および髄芽細胞腫を含む、原発性脳腫瘍等の中枢神経系癌(CNS);聴神経腫、ならびに神経線維腫および神経鞘腫を含む悪性末梢神経鞘腫(MPNST)等の末梢神経系(PNS)癌、悪性線維性細胞腫、悪性線維性組織球腫、悪性髄膜腫、悪性胸膜中皮腫、および悪性混合ミューラー腫瘍;下咽頭癌、喉頭癌、鼻咽腔癌、および口腔咽頭癌等の口腔および口腔咽頭癌;リンパ腫、胃間質腫瘍、およびカルチノイド腫瘍等の胃癌;セミノーマおよび非セミノーマを含む胚細胞腫瘍(GCT)、およびライディック細胞腫およびセルトリ細胞腫を含む性腺間質腫瘍等の睾丸癌;胸腺腫、胸腺癌腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫カルチノイドまたはカルチノイド腫瘍等の胸腺癌;直腸癌;および結腸癌を有すると診断された患者が挙げられる。
[キット]
本願は、本明細書に記載の化合物との使用のためのキットに関する。いくつかの実施形態において、本発明は、剤形、特に、経口投与用の剤形における、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤を含む、キットを提供する。いくつかの実施形態において、該キットは、剤形にMEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤をさらに含む。特定の実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤は、別の剤形である。その他の実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤は、同一の剤形である。いくつかの実施形態において、該キットは、経口投与用の剤形にMEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤の1つ以上の投与量を含む。しかしながら、その他の実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤の投与量は、様々な剤形、例えば、カプセル、カプレット、ジェルカプセル、懸濁液用の粉末等で存在してもよい。いくつかの実施形態において、該キットは、経口投与用のMEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤の1つ以上の投与量を含む。しかしながら、その他の実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤の投与量は、様々な剤形、例えば、カプセル、カプレット、ジェルカプセル、懸濁液用の粉末等で存在してもよい。
該キットの容器の種類は、一般に、少なくとも1つの水薬瓶、試験管、フラスコ、瓶、シリンジおよび/またはその他の容器の種類を含み、その中には、少なくとも1つのポリペプチドを設置、および/または好ましくは、適切に分割することが可能である。該キットには、少なくとも1つの融合タンパク質、検出可能な部分、レポーター分子、および/または市販の密封閉じ込め機能のあるいかなる他の試薬容器を含む手段を含むことができる。このような容器は、所望の水薬瓶を保存する注射および/または中空成形プラスチック容器を含んでもよい。また、キットは、キット内に材料の使用のための印刷物を含むことができる。
パッケージおよびキットは、製剤処方において、緩衝剤、防腐剤および/または分解防止剤をさらに含むことができる。本キットのそれぞれの部品は、別々の容器に封入され、様々な容器のすべては、単独のパッケージにあってもよい。発明のキットは、保冷または室温貯蔵用に設計することができる。
さらに、調製は、本キットの保存期間を増すために安定剤(ウシ血清アルブミン(BSA)等)を含むことができる。本組成物が凍結乾燥される場合、本キットは、凍結乾燥標品を再構成するための調製液をさらに含むことができる。許容可能な再構成液は、当技術分野で周知であり、例えば、薬学的に許容可能なリン酸緩衝生理食塩水(PBS)を含む。
さらに、本明細書に記載の本パッケージまたはキットは、本明細書に記載のいかなるその他の部分、例えば、1つ以上のレポーター分子および/または1つ以上の検出可能な部分/薬剤をさらに含むことができる。
パッケージおよびキットは、アッセイのための1つ以上の部品、例えば、ELISA法、細胞毒性分析、ADP−リボシルトランスフェラーゼ活性アッセイ等をさらに含むことができる。本願で試験される試料は、例えば、血液、血漿、および組織切片、尿、リンパ液、およびその生成物を含む。パッケージおよびキットは、試料の採取用の1つ以上の部品(例、シリンジ、カップ、綿棒等)をさらに含むことができる。
パッケージおよびキットは、表示の記入、例えば、製品の説明、投与方法および/または治療の指示をさらに含むことができる。本明細書に記載のパッケージは、本明細書に記載のいかなる治療の指示のために本明細書に記載のいかなる組成物を含むことができる。
「包装材料」とは、キットの部品を格納する物理的構造を意味する。該包装材料は、滅菌して部品を維持することが可能であり、このような目的によく使用される材料(例、紙、ダンボール、ガラス、プラスチック、ホイル、アンプル等)から作成することが可能である。表示または添付文書は、適切な文書による取扱説明書を含むことができる。従って、キットは、本発明のいかなる方法においてキット部品を使用するための表示または取扱説明書をさらに含むことができる。キットは、本明細書に記載の方法において、化合物を投与するための取扱説明書と一緒に、箱または取り出し容器に化合物を含むことができる。
いくつかの実施形態において、キットは、少なくとも3つの剤形、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤を含む剤形、Rafタンパク質キナーゼ阻害剤を含む剤形、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤以外の少なくとも第3の活性薬剤成分を含む剤形を含む。いくつかの実施形態において、該第3の活性薬剤成分は、第2のMEKタンパク質キナーゼ阻害剤である。その他の実施形態において、該第3の活性薬剤成分は、第2のRafタンパク質キナーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態において、本キットは、一定期間に十分な投与量を含む。特定の実施形態において、本キットは、1日、1週間、14日、28日、30日、90日、180日、1年間、それぞれの活性薬剤成分の十分な投与量を含む。このようなキットに対して一番便利な期間が、1〜13週間、特に、1週間、2週間、1ヶ月、3ヶ月等に設計されていると考えられる。いくつかの特定の実施形態において、それぞれの投与量は、それぞれの投与量をその他とは分別するように、区画で物理的に分割されている。
いくつかの実施形態において、本キットは、少なくとも2つの剤形、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤を含む剤形およびRafタンパク質キナーゼ阻害剤を含む剤形を含む。いくつかの実施形態において、本キットは、一定期間に十分な投与量を含む。特定の実施形態において、本キットは、1日、1週間、14日、28日、30日、90日、180日、1年間等、それぞれの活性薬剤成分の十分な投与量を含む。いくつかの特定の実施形態において、それぞれの投与量は、それぞれの投与量をその他とは分別するように、区画で物理的に分割されている。
特定の実施形態において、本キットは、都合が良いように、ブリスターパックであってもよい。ブリスターパックは、当技術分野で周知であり、一般に、区画(ブリスターまたはバブル)、様々な投与量を別々に入れ、バッキング、例えば、紙、ホイル、ホイル紙、またはその他のバッキング等を有する透明な面を含み、それぞれの投与量がその他の投与量に支障を来たすことなく、ブリスターパックから別々に取り出すことができるように、容易に取り外せる。いくつかの実施形態において、本キットは、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤、Rafタンパク質キナーゼ阻害剤、および任意に、第3の活性薬剤成分のそれぞれの投与量を別々のブリスターまたはバブル中の他の投与量とは分別するブリスターパックであってもよい。いくつかのこのような実施形態において、該ブリスターパックは、ブリスターパックの残りから切り離すことにより、それぞれの1日分の投与量をその他と分割させるようなミシン目があってもよい。別々の剤形を別々のブリスター内に含んでもよい。活性薬剤成分の別々のブリスターへの区画は、別々の剤形(例、錠剤およびカプセル)を発送および出荷中に互いに接触および損傷することから回避するという点において、好都合である。さらに、別々の剤形を、異なる時間で患者への投与のために、利用および/または表示することができる。
いくつかの実施形態において、本キットは、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤、Rafタンパク質キナーゼ阻害剤、および任意に、第3の活性薬剤成分のそれぞれの別の投与量を別々のブリスターまたはバブル中の他の投与量とは分別するブリスターパックであってもよい。いくつかのこのような実施形態において、該ブリスターパックは、ブリスターパックの残りから切り離すことにより、それぞれの1日分の投与量をその他と分割させるようなミシン目があってもよい。別々の剤形を別々のブリスター内に含んでもよい。
いくつかの実施形態において、第3の活性薬剤成分は、液体または再構成可能な粉末の形状であってもよく、別々に密閉され(例、水薬瓶またはアンプル内)、その後、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤およびRafタンパク質キナーゼ阻害剤の別々の投与量を含むブリスターパックとともに、梱包してもよい。いくつかの実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤は、別々に密閉される(例、水薬瓶またはアンプル内)液体または再構成可能な粉末の形状であってもよく、その後、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤の別々の投与量を含むブリスターパックとともに、梱包してもよい。これらの実施形態は、特に、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤、Rafタンパク質キナーゼ阻害剤、および任意に、第3の薬学的な活性剤の処方量をMEKタンパク質キナーゼ阻害剤およびRafタンパク質キナーゼ阻害剤がそれぞれ、一定の日で投与される、Rafタンパク質キナーゼ阻害剤が同日または別の日に投与される、および第3の活性医薬品が同日または別の日に服薬スケジュールで投与される場合、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤のいずれかまたは双方が1週間、隔週、2×週間ごと、またはその他の服薬スケジュール内で投与される場合、使用するように薬が使用される状況で有用である。MEKタンパク質キナーゼ阻害剤、Rafタンパク質キナーゼ阻害剤および任意の第3の活性医薬品を含むブリスターパックのこのような組み合わせはまた、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/または該第3の活性医薬品の相乗効果のある、または後遺症の治療効果を提供するように適合させた、服薬スケジュールにおいて、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤、Rafタンパク質キナーゼ阻害剤および任意の第3の活性医薬品のそれぞれを投与するための取扱説明書を含むことが可能である。
その他の実施形態において、本キットは、特定のスケジュールに開封されるように適合した別々のふたで別々の区画を有する容器であってもよい。例えば、キットは、その週の別々の日にち用、および対応するその週の日にちを示すように印を付けられたそれぞれの区画を、7つの区画を有する箱(または類似の容器)に含んでも良い。いくつかの特定の実施形態において、それぞれの区画を1つの活性医薬品を他と分離させるために、さらに再分割する。上記のように、このような分離は、剤形への損傷を防ぎ、異なる時間での投与を可能にし、その効果を標識するために有利である。また、このような容器は、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤および/または第3の活性医薬品の相乗効果のある、または後遺症の治療効果を提供するように適合させた、服薬スケジュールにおいて、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤、Rafタンパク質キナーゼ阻害剤および任意の第3の活性医薬品を投与するための取扱説明書を含むことが可能である。
また、本キットは、本明細書に記載の様々な方法および手法によるキットの使用を教示する取扱説明書を含んでもよい。このようなキットは、情報、例えば、科学の引用文献、添付文書、臨床試験の結果、および/またはこれらの要約等を任意に含んでもよく、組成物の活性および/または効果を示すまたは構築する、および/または投与量、投与法、副作用、薬物間相互作用、投与した組成物に対する疾病の状態、またはヘルスケアの供給者に有用なその他の情報を記載する。このような情報は、様々な研究の結果、例えば、生体内モデルを含む実験動物を使用する研究およびヒト臨床試験に基づく研究に基づいたものであってもよい。様々な実施形態において、本明細書に記載のキットを、医師、看護士、薬剤師、処方関係者等を含むヘルスケアの供給者に提供、販売、および/または販売促進することが可能である。いくつかの実施形態において、キットを消費者に直接販売してもよい。ある実施形態において、梱包材には、本組成物を格納するための容器および任意に容器に貼り付けるラベルをさらに含む。本キットは、本組成物の投与用のシリンジ等に限定されない追加のコンポーネントを任意に含む。
取扱説明書は、治療方法を含む、本明細書に記載のいかなる方法を実施するための取扱説明をも含むことができる。取扱説明書は、加えて、十分な臨床的評価項目もしくは起こり得るあらゆる有害な症状の指摘、またはヒト対象への使用について、食品医薬品局等の規制当局により要求される追加情報を含むこともできる。
取扱説明は、例えば、キット内もしくはキットに貼り付けられた用紙または厚紙上、またはキットもしくは包装材料に貼り付けられた表示上、またはキットの成分を含む水薬瓶もしくはチューブに貼り付けられた、「印刷物」上にあってよい。取扱説明書は、加えて、ディスク(フロッピー(登録商標)ディスケットまたはハードディスク)、CD−またはDVD−ROM/RAM、磁気テープ等の光学CD、RAMおよびROM、ICチップ、ならびに磁気/光学記憶媒体等のこれらの合成物等の電気式記憶媒体等の、コンピュータ可読媒体に含まれてもよい。
いくつかの実施形態において、キットは、Rafタンパク質キナーゼ阻害剤と目に見えて異なるMEKタンパク質キナーゼ阻害剤を含む。ある実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤の剤形およびRafタンパク質キナーゼ阻害剤の剤形のそれぞれは第3の医薬剤の剤形とは目に見えて異なる。目に見えた差異とは、例えば、形、寸法、色、状態(例えば、液体/固体)、物理的な印(例えば、文字、数字)等であってよい。ある実施形態において、キットは、第1の色のMEKタンパク質キナーゼ阻害剤(例えば、化合物Aまたは化合物B)の剤形、第2の色のRafタンパク質キナーゼ阻害剤(例えば、ソラフェニブ)の剤形、そして第3の色の任意の第3の薬剤組成物を含む。第1、第2、および第3の色が異なる実施形態において、例えば、第1、第2、および第3薬剤組成物を区別するために、異なる色の第1、第2、および第3薬剤組成物が使用される。
包装材料が薬剤組成物を格納するための容器をさらに含む、いくつかの実施形態において、キットは、キット内において、Rafタンパク質キナーゼ阻害剤組成物とは物理的に異なる位置にあるMEKタンパク質キナーゼ阻害剤組成物を含む。さらなる実施形態において、キットは、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤組成物またはRafタンパク質キナーゼ阻害剤組成物のいずれかから物理的に離れた位置にある、第3の医薬剤を含む。いくつかの実施形態において、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤組成物およびRafタンパク質キナーゼ阻害剤組成物の物理的に異なる位置は、独立して密閉された個別の区画を含む。ある実施形態において、キットは、第1の独立して密閉された個別の区画内にあるMEKタンパク質キナーゼ阻害剤組成物、および第2の独立して密閉された個別の区画内にあるRafタンパク質キナーゼ阻害剤組成物を含む。MEKタンパク質キナーゼ阻害剤およびRafタンパク質キナーゼ阻害剤の組成物の区画が独立している実施形態において、例えば、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤組成物とRafタンパク質キナーゼ阻害剤組成物とを区別するために、異なる位置が使用される。さらなる実施形態において、第3の薬剤組成物は、キット内の第3の物理的位置にある。
本明細書に記載の化合物は、診断用、および調査試薬としての利用が可能である。例えば、本明細書に記載の化合物は、単独または他の化合物との組み合わせのいずれかで、細胞および組織内で発現した遺伝子の発現パターンを明らかにするための、微分解析および/または組み合わせ解析の手段としての使用が可能である。非限定的な実施例の一例として、1つ以上の化合物で治療された細胞または組織内の発現パターンは、化合物で治療されていない対照細胞または組織と比較され、生成されたパターンは、例えば、発現した遺伝子の疾病関連性、シグナル伝達経路、細胞局在、発現レベル、大きさ、構造、または機能に関連する、遺伝子発現の差異レベルについて分析される。これらの分析は、刺激または無刺激細胞に、また発現パターンに影響を及ぼす他の化合物の存在下、または非存在下で実施され得る。
人体への治療に有用であることに加えて、本発明の化合物および製剤は、哺乳類、齧歯類等を含む、伴侶動物(例えば、犬、猫)、珍しい動物、および家畜(例えば、馬)の獣医治療にも有用である。