CZ11899A3 - Fosfinátové sloučeniny, farmaceutické prostředky, způsob inhibice matričních metalloproteinas nebo produkce faktoru nekrosy nádorů a způsob léčení - Google Patents

Fosfinátové sloučeniny, farmaceutické prostředky, způsob inhibice matričních metalloproteinas nebo produkce faktoru nekrosy nádorů a způsob léčení Download PDF

Info

Publication number
CZ11899A3
CZ11899A3 CZ99118A CZ11899A CZ11899A3 CZ 11899 A3 CZ11899 A3 CZ 11899A3 CZ 99118 A CZ99118 A CZ 99118A CZ 11899 A CZ11899 A CZ 11899A CZ 11899 A3 CZ11899 A3 CZ 11899A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
carbon atoms
phosphinic acid
dimethyl
methylcarbamoylpropylcarbamoyl
Prior art date
Application number
CZ99118A
Other languages
English (en)
Inventor
Lawrence Alan Reiter
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of CZ11899A3 publication Critical patent/CZ11899A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/655345—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a five-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids R2P(=O)(OH); Thiophosphinic acids, i.e. R2P(=X)(XH) (X = S, Se)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/02—Local antiseptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids R2P(=O)(OH); Thiophosphinic acids, i.e. R2P(=X)(XH) (X = S, Se)
    • C07F9/301—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids R2P(=O)(OH); Thiophosphinic acids, i.e. R2P(=X)(XH) (X = S, Se)
    • C07F9/306—Arylalkanephosphinic acids, e.g. Ar-(CH2)n-P(=X)(R)(XH), (X = O,S, Se; n>=1)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/65525—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a seven-(or more) membered ring
    • C07F9/65527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a seven-(or more) membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems

Description

Fosfinátové sloučeniny, farmaceutické prostředky, způsob inhibice matričních metalloproteinas nebo produkce faktoru nekrosy nádorů a způsob léčení
Oblast techniky
Vynález se týká fosfinátových sloučenin, které jsou inhibitory matričních metalloproteinas nebo produkce faktoru nekrosy nádorů (dále TNF), a jako takové jsou užitečné při léčbě choroby zvolené ze souboru zahrnujícího arthritis, rakovinu, ulcerace tkání, restenosu, periodontální chorobu, epidermolysis bullosa, sclerítis a jiné choroby charakterizované aktivitou matriční metalloproteinasy, jakož i AIDS, sepsi, septický šok a jiné choroby zahrnující produkci TNF. Kromě toho je sloučenin podle vynálezu možno používat při kombinační terapii spolu se standardními nesteroidními protizánětlivými léčivy (NSAID) a analgetiky a dále v kombinaci s cytotoxickými léčivy, jako je adriamycin, daunomycin, cis-platina, etoposid, taxol, taxoter a další alkaloidy, jako je vinkristin, při léčbě rakoviny.
Vynález se také týká způsobu použití těchto sloučenin při léčbě výše uvedených chorob u savců, zejména lidí a farmaceutických prostředků na bázi těchto sloučenin.
Dosavadní stav techniky
Existuje řada enzymů, které způsobují rozklad strukturních proteinů a které jsou strukturně příbuzné metalloproteasám. Metalloproteasy degradující matrici, jako je želatinasa, stromelysin a kolagenasa, se podílejí na degradaci tkáňové matrice (například na zhroucení kolagenu) a jsou uváděny do souvislosti s mnoha patologickými stavy, • ·« které zahrnují abnormální metabolismus pojivové tkáně a základní membránové matrice, jako je arthritis (například osteoarthritis a rheumatoidní arthritis), ulcerace tkáně (například korneální, epidermální a gastrická ulcerace), abnormální hojení ran, periodontální choroba, choroba kostí (například Pagetova choroba a osteoporosa), metastázy nebo invaze nádorů, jakož i infekce HIV (J. Leuk. Biol. 52(2):
244 až 248, 1992) .
faktoru nekrosy nádorů je známo, že se podílí na mnoha infekčních a autoimunitních chorobách (W. Friers, FEBS Letters, 1991, 285, 199). Kromě toho bylo ukázáno, že TNF je prvotním mediátorem zánětlivé odpovědi pozorované při sepsi a septickém šoku (C. E. Spooner et al., Clinical Immunology and Immunopathology, 1992 62 Sil).
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou fosfinátové sloučeniny obecného vzorce I
kde
Ar představuje fenyl-, pyridyl-, pyrimidinyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, thienyl-, furyl-, pyrrolyl-, oxazolyl-, thiazolyl-, isoxazolyl-, isothiazolylnebo imidazolylskupinu;
Ί i A
R a R představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, (trifluormethyl)2alkylskupinu s až 6 atomy uhlíku v alkylové části, perfluoralkyl * · skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, perfluoralkylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, difluormethoxyskupínu, trifluormethoxyskupinu, cykloalkylalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloakylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aryloxyalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo arylalkoxyalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a vždy s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a alkylové části;
R2 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, aminoskupinou, halogenem, alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, (trifluormethyl)2alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, perfluoralkylskupinou s 1 sž 6 atomy uhlíku, perfluoralkylalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, difluormethoxyskupinou, trifluormethoxyskupinou, karboxyskupinou nebo karboxamoylskupinou;
R3 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku;
R4 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, aryloxyskupinu se * * • β — 4 **+ * až 10 atomy uhlíku, arylsulfonylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkoxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, arylalkylsulfonylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-ftalimidoskupinu, skupinu arylNHCO se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, arylNHS02 se 6 až 10 atomy uhlíku, R7OOC, R7R8NCO, R7R8NSO2, kde R7 a R8 představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části; nebo R4 představuje skupinu alkylCR9R10 s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylCR9R10 se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části nebo arylalkylCR9R10 se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde R9 a R10 představuje každý nezávisle fluor, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo R9 a R10, brány dohromady s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, mohou tvořit skupinu vzorce
kde a představuje číslo 0, 1 nebo 2;
b představuje číslo 0 nebo 1;
t · c představuje číslo 1, 2 nebo 3;
d představuje číslo 0 nebo 1; a e představuje číslo 0, 1 nebo 2;
R5 a R6 představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogen, (trifluormethyl)^alkylskupinu ε 1 až 6 atomy uhlíku v aklylové části, perfluoralkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, perfluoralkylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, alkylthioskupinu s l až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo r! a r”16 brány dohromady s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, mohou představovat cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylskupinou se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a l až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkylskupinou se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo aryloxyskupinou se 6 až 10 atomy uhlíku; nebo
R5 a R6, když jsou připojeny k sousedním atomům uhlíku, brány dohromady, mohou tvořit skupinu obecného vzorce
kde • · * · · ·· ««·« • * · · * · * « * » 14 4 · « ······· · φ
- g ♦· »· ·« ·· »· přerušovaná čára vždy představuje případnou dvojnou vazbu;
h představuje číslo 1 nebo 2;
f a g představuje každý nezávisle číslo 0, 1 nebo 2;
Y a Z představuje každý nezávisle skupinu CH2, 0, CO, so2, ch2ch2, ch2o, ch2s, ch2nh, ch2co, ch2so2, nhco nebo NHSO2; a
Ί 1
R představuje vodík, halogen, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, (trifluormethyl)2alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, perfluoralkylskupinu s l až 6 atomy uhlíku, perfluoralkylalkylskupinu ε 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, difluormethoxyskupinu nebo trifluormethoxyskupinu;
přičemž když jeden ze symbolů a a e představuje číslo 0, druhý musí přestavovat číslo 1;
když b a d představuje každý číslo l, potom součet a + c + e nemůže být 5, 6 nebo 7;
když b a d představuje každý číslo 0, potom součet a + c + e nemůže být 7;
uhlík methylenové skupiny připojený k atomu fosforu musí být vázán k uhlíkovému atomu kruhu Ar; a
R a R musí být vázány k uhlíkovým atomům kruhu Ar;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
• · · • ·
Pod pojmem alkyl, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí, pokud není uvedeno jinak, nasycené jednovazné uhlovodíkové zbytky s řetězcem přímým, rozvětveným nebo cyklickým nebo jejich kombinace.
Pod pojmem alkoxy, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí skupiny vzorce O-alkyl, kde alkyl má shora uvedený význam.
Pod pojmem aryl, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí, pokud není uvedeno jinak, organické zbytky odvozené od aromatických uhlovodíků odstraněním jednoho atomu vodíku. Jako příklady arylskupin je možno uvést fenylskupinu nebo naftylskupinu, popřípadě substituovanou jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, trifluormethylskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, trifluormethoxyskupinu, difluormethoxyskupinu a alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovat centra chirality, a proto se mohou vyskytovat v různých enantiomerických formách. Do rozsahu tohoto vynálezu spadají všechny optické isomery a stereoisomery sloučenin obecného vzorce I a jejich směsi.
Přednost se dává sloučeninám obecného vzorce I, kde Ar představuje fenylskupinu nebo thienylskupinu.
Dalšími přednostními sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R představuje 2-methylpropyl-, tnfluormethylethyl-, cyklopropylmethyl-, cyklobutylmethyl-, fenoxybutyl-, cyklohexylmethyl- nebo fenylethylskupinu.
« φ • · · φ φ
Φ · · · » φ · ··· · · V * φφ
Dalšími přednostními sloučeninami jsou sloučeniny 9 obecného vzorce I, kde R představuje alkylskupinu s 1 az 6 atomy uhlíku nebo 4-methoxybenzylskupinu.
Dalšími přednostními sloučeninami jsou sloučeniny □ obecného vzorce I, kde R představuje methylskupinu.
Dalšími přednostními sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R4 představuje benzyl-, 2-chlorbenzyl-, 2-fluorbenzyl-, 3-fluorbenzyl- nebo 4-fluorbenzylskupinu.
Větší přednost se dává sloučeninám obecného vzorce I, kde Ar představuje fenylskupinu nebo thienylskupinu; R1 představuje 2-met.hylpropyl-, trifluormethylethyl-, cyklopropylmethyl-, cyklobutylmethyl-, fenoxybutyl-, cyklohexylmethyl- nebo fenylethylskupinu; R2 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo 4-methoxybenzylskupinu; R3 představuje methylskupinu a R4 představuje benzyl-, 2-chlorbenzyl-, 2-fluorbenzyl-, 3-fluorbenzyl- nebo 4-fluorbenzylskupinu.
Jako konkrétní sloučeniny podle vynálezu je možno uvést:
(4-benzylbenzyl) -[ 2- ( 2,2-dimethyl-l-methylkarbamoylpropylkarbamoyl)-4-methylpentyl]fosfinovou kyselinu;
(4-benzylbenzyl-[ 2- (2,2-dímethyl-l-methylkarbamoylpropylkarbamoyl)-5,5,5-trifluorpentyl]fosfinovou kyselinu;
[2-(2,2-dimethyl-l-methylkarbamoylpropylkarbamoyl) -4-methyl pentyl]-[4-(3-fluorbenzyl)benzyl]fosfinovou kyselinu;
• · · · t · * * · • · · ···· ·«·· ··»·♦·« · «···« ·· ·· · · ·· benzyl - {2-(2-( 4-methoxyfenyl)-l-methylkarbamoylethylkarbamoyl]-6-fenoxyhexyl}fosfinovou kyselinu;
(4-benzylbenzyl)-(2-(2-(4-methoxyfenyl)-1-methylkarbamoylethylkarbamoyl]-6-fenoxyhexyl}fosflnovou kyselinu;
(4-benzylbenzyl)-{3-cyklohexyl-2-( 2-(4-methoxyfenyl)-l-methylkarbamoylethylkarbamoyl]propyl}fosfinovou kyselinu;
(4-benzylbenzyl)-[3-cyklohexyl-2-(2,2-dimethyl-l-methylkarbamoylpropylkarbamoyl)propyl]fosfinovou kyselinu;
(4-benzylbenzyl)-(2-(2,2-dimethyl-l-methylkarbamoylpropylkarbamoyl)-4-fenylbutyl]fosfinovou kyselinu;
(4-cyklohexylmethylbenzyl)-(2-(2,2-dimethyl-l-methylkarbamoylpropylkarbamoyl)-4-methylpěntyl]fosfinovou kyselinu;
[ 2- ( 2,2-dimethyl-l-methylkarbamoylpropylkarbamoy 1) -4-methylpentyl ]-( 4-isobutylbenzyl)fosfinovou kyselinu;
[ 2- ( 2,2-dimethyl-l-methylkarbamoylpropylkarbamoyl) -4-methylpentyl ]-[4-(4-fluorbenzyl)benzyl]fosfinovou kyselinu;
[2-(2,2-dimethyl-l-methylkarbamoylpropylkarbamoyl)-4-methylpentyl]-[4-(2-fluorbenzyl)benzyl]fosfinovou kyselinu;
(4-benzylbenzyl )-(2-(2-( 4-methoxyf enyl) -1-methylkarbamoy1ethylkarbamoyl]-4-methylpentyl}fosf inovou kyselinu;
[4-(2-chlorbenzyl)benzyl)-(2-(2,2-dimethyl-l-methylkarbamoyl -1-propylkarbamoy1)-4-methyIpentyl]fosfinovou kysel inu:
(5-benzylpyridin-2-ylmethyl)-(2-(2,2-dimethyl-l-methylkarbamoylpropylkarbamoyl )-4-methylpentyl]fosfinovou kyselinu;
a a [2-(2,2-dimethyl-l-methylkarbamoylpropylkarbamoyl)-5,5,5-trifluorpentyl]-[4-(2-fluorbenzyl)benzyl]fosfinovou kyselinu;
[3-cyklopropyl-2-(2,2-dimethyl-l-methylkarbamoylpropylkarbamoyl)propyl]-[4-(2-fluorbenzyl)benzyl]fosfinovou kyselinu;
[ 3-cyklobutyl-2-( 2,2-dimethyl-l-methylkarbamoylpropylkarbamoyl)propyl]-[4-(2-fluorbenzyl)benzyl]fosf inovou kyselinu a (5-benzylthiofen-2-ylmethy1)—[2—(2,2-dimethyl-1-methy1karbamoylpropylkarbamoyl)-4-methylpentyl]fosf inovou kyselinu.
Předmětem vynálezu je dále také farmaceutický prostředek a) pro léčbu choroby zvolené ze souboru zahrnujícího arthritis, rakovinu (ve formě synergické kombinace s cytotoxickými protirakovinovými činidly), ulcerace tkání, degeneraci makuly, restenosu, periodonální chorobu, epidermolysis bullosa, sclerítis (v kombinaci se standardními nesteroidními protizánětlivými léčivy a analgetiky) a jiné choroby charakterizované aktivitou matriční metalloproteinasy, jakož i AIDS, sepsi, septický šok a jiné choroby zahrnující produkci faktoru nekrosy nádorů (TNF) nebo b) pro inhibicí matričních metalloproteinas nebo produkce faktoru nekrosy nádorů (TNF) u savců, včetně člověka, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl v množství, které je účinné pro takovou léčbu nebo inhibicí a farmaceuticky vhodný nosič.
Předmětem vynálezu je dále také způsob inhibice (a) matričních metalloproteinas nebo (b) produkce faktoru nekrosy nádorů (TNF) u savců, včetně člověka, při němž se • · · « « takovému savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli.
Dále je předmětem vynálezu způsob léčby stavů zvolených ze souboru zahrnujícího arthritis, rakovinu (s využitím synergie s cytotoxickými protirakovinovými činidly), ulcerace tkání, degeneraci makuly, restenosu, períodontální chorobu, epidermolysis bullosa, scleritis (kombinační léčbou spolu se standardními nesteroidními protizánětlivými léčivy a analgetiky) a jiné choroby charakterizované aktivitou matriční metalloproteinasy, jakož i AIDS, sepsi, septický šok a jiné choroby zahrnující produkci faktoru nekrosy nádorů (TNF) u savců, včetně člověka, při němž se takovému savci podává sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl v množství účinném pro léčbu takového stavu.
Následuje podrobný popis tohoto vynálezu.
Výroba sloučenin podle vynálezu je ilustrována v následujících reakčních schématech. Pokud není uvedeno jinak, mají symboly R1, R^, R^, R4, R5, R6 a Ar v těchto reakčních schématech a v připojené diskusi výše uvedený význam.
» · • ·
9 9 1
III • ·
Schéma (pokračování)
III
I
Schéma 2
íCh3)3
VIII
G,
O II í,
iv • · • · · *4
V reakci 1 při postupu podle schématu 1 se sloučenina obecného vzorce VI převede na odpovídající (2-benzyloxykarbonyl)fosfinovou kyselinu obecného vzorce V reakcí s bistrimethylsilylfosfonitem v aprotickém rozpouštědle, jako methylenchloridu. Reakční směs se asi 8 až asi 48 hodin, přednostně asi 18 hodin, míchá při teplotě místnosti.
V reakci 2 při postupu podle schématu 1 se sloučenina obecného vzorce V převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce IV tak, že se sloučenina obecného vzorce
V nechá reagovat s arylmethylhalogenidem obecného vzorce
a N,O-bis(trimethylsilyl)acetamidem v inertním aprotickém rozpouštědle, jako methylenchloridu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti nebo zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu asi 18 až asi 72 hodin, přednostně po dobu asi 24 hodin. Ke vzniklému surovému produktu se poté během asi 15 minut až asi 2 hodin, přednostně asi 30 minut, přidává přebytek trimethylsilyldíazomethanu ve směsi toluenu a methanolu v poměru 7:3.
V reakci 3 při postupu podle schématu 1 se sloučenina obecného vzorce IV převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce III tak, že se (l) sloučenina obecného vzorce IV hydrogenuje za přítomnosti katalyzátoru, jako 5% palladia na síranu barnatém, a protického rozpouštědla, jako methanolu, za tlaku asi 206,1 až asi 412,2 kPa, přednostně asi 309,15 kPa, po dobu asi 15 minut až asi 3 hodin, přednostně po dobu asi 1 hodiny, (2) získaný meziprodukt nechá reagovat s hydroxysukcinimidem a hydrochloridem 2-diethylaminoethylpropylkarbodiimidu v polárním aprotickém rozpouš« · tědle, jako dimethylformamidu, při teplotě místnosti, po dobu asi 8 až asi 48, přednostně asi 20, hodin a (3) vzniklý 2,5-dioxopyrrolidin-l-ylový meziprodukt se nechá reagovat s aminem obecného vzorce
v aprotickém rozpouštědle, jako methylenchloridu, při teplotě místnosti po dobu asi 16 až asi 48, přednostně asi 18, hodin.
V reakci 4 postupu podle schématu 1 se sloučenina obecného vzorce III převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I tak, že se nechá reagovat s 10% vodnou kyselinou trifluoroctovou. Reakční směs se asi 30 až asi 24 hodin, přednostně 2 hodiny míchá při teplotě mísntosti.
Ve schématu 2 je znázorněn alternativní způsob výroby sloučenin obecného vzorce IV.
Při reakci 1 postupu podle schématu 2 se sloučenina obecného vzorce V převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce VIII tak, že se sloučenina obecného vzorce V nechá reagovat s 2-(trimethylsilyl) ethoxymethylchloridem a N,O-bis(trimethylsilyl)acetamidem v inertním aprotickém rozpouštědle, jako methylenchloridu. Reakční směs se asi 8 až asi 48, přednostně asi 18, hodin míchá při teplotě asi 20 až asi 40, přednostně asi 25 °C. Ke vzniklému surovému produktu se poté během asi 15 minut až asi 2 hodin, přednostně asi 30 minut, přidává přebytek trimethylsilyldiazomethanu ve směsi toluenu a methanolu v poměru 7:3.
0
0
Při reakci 2 postupu podle schématu 2 se sloučenina obecného vzorce VIII převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce VII tak, že se sloučenina obecného vzorce VIII nechá reagovat diethyletherátem fluoridu boritého v inertním aprotickém rozpouštědle, jako methylenchloridu. Reakční směs se míchá při teplotě asi 0 až asi 40, přednostně asi 25 °C, po dobu asi 1 až asi 8, přednostně asi 3 hodin.
Při reakci 3 postupu podle schématu 2 se sloučenina obecného vzorce VII převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce VI tak, že se sloučenina obecného vzorce VII nechá reagovat s tetrabrommethanem za přítomnosti trifenylfosfinu a diethylazodikarboxylátu v inertním aprotickém rozpouštědle, jako methylenchloridu. Reakční směs se míchá při teplotě od asi 0 do asi 40’C, přednostně při asi 25°C, po dobu asi 2 až asi 24 hodin, přednostně asi 4 hodin.
Při reakci 4 postupu podle schématu 2 se sloučenin obecného vzorce VI převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce IV tak, že se sloučenina obecného vzorce VI nechá reagovat s arylhalogenidem obecného vzorce
kde X představuje brom nebo jod, za přítomnost n-butyllithia a jodidu měďného v inertním aprotickém rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá při teplotě od asi -70 do asi 60°C, přednostně při asi 0’C, po dobu asi 1 až asi 48, přednostně asi 18 hodin.
Farmaceuticky vhodné soli kyselých sloučenin podle vynálezu jsou soli, které tyto sloučeniny tvoří s bázemi, tj. soli s kationty alkalických kovů a kovů alkalických • * * · · · • · » · • · · · · · ** · v ·* · zemin, jako je sodík, lithium, draslík, vápník, hořčík, dále též soli amonia, jako amoniové, trimethylamoniové, diethylamoniové a tris(hydroxymethyl)methylamoniové soli.
Pokud je součástí struktury sloučenin podle vynálezu také bázická skupina, jako například pyridylskupina, jsou také možné adiční soli s kyselinami, jako s minerálními kyselinami, organickými karboxylovými kyselinami a organickými sulfonovými kyselinami, například s kyselinou chlorovodíkovou, methansulfonovou a maleinovou.
Schopnost sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodných solí (tyto látky jsou v tomto popisu souhrnně označovány názvem sloučeniny podle vynálezu) inhibovat matriční metalloproteinasy nebo produkci faktoru nekrosy nádorů (TNF), a tedy účinnost sloučenin podle vynálezu při léčbě chorob, které jsou charakteristické uplatňováním matriční metalloproteinasy nebo produkcí faktoru nekrosy nádorů, je demonstrována v následujících in vitro zkušebních postupech.
Biologické zkoušky
Inhibice humánní kolagenasy (MMP-1)
Humánní rekombinantní kolagenasa se aktivuje trypsinem při poměru 10 p,g trypsinu na 100 μg kolagenasy.
Trypsin a kolagenasa se inkubují při teplotě místnosti po dobu 10 minut a potom se k inkubační směsi přidá pětinásobný nadbytek (50 pg/10 gg trypsinu) sojového inhibitoru trypsinu.
Za použití dimethylsulfoxidu se vyrobí zásobní roztoky inhibitorů o lOmM koncentraci a potom se provede jejich ředění podle následujícího schématu:
• · lOmM -> 120μΜ -> 12μΜ -> 1,2μΜ -> 0,12μΜ
Vždy 25μ1 roztoku ο každé koncentraci se potom přidá (3 replikace) do příslušných jamek 96-jamkové misky microfluor. Konečná koncentrace inhibitoru po přidání enzymu a substrátu je snížena v poměru 1 : 4. V jamkách Dl až D6 jsou umístnéy pozitivní kontrolní vzorky (enzym, ale žádný inhibitor) a v jamkách D7 až D12 jsou umístěny slepé pokusy (žádný enzym, žádný inhibitor).
Kolagenasa se zředí na koncentraci 4 ng/ml a do příslušných jamek misky microfluor se přidá vždy 25 μΐ zředěného přípravku. Konečná koncentrace kolagenasy při této zkoušce je 100 ng/ml.
Substrát (DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)NH2) se vyrobí jako 5mM zásobní roztok dimethylsulfoxidu a potom zředí zkouškovým pufrem na 20μΜ koncentraci. Zkouška se zahájí přídavkem 50 μΐ substrátu do jamky misky microfluor, čímž se dosáhne ΙΟμΜ koncové koncentrace.
V čase 0 a potom ve 20-minutových intervalech se odečítají hodnoty fluorescence (excitace 360 nm a emise 460 nm). Zkouška se provádí při teplotě místnosti, přičemž její obvyklé trvání je 3 hodiny.
Jak pro slepé pokusy, tak pro pokusy zahrnující vzorky s kolagenasou se potom vynese do grafu závislost fluorescence na čase (data z třech replikací se zprůměrují). Pro stanovení hodnot ICgg se zvolí časový bod, který poskytuje dobrý signál (slepý pokus) a který se nalézá v lineární části křivky (obvykle okolo asi 120 minut). Hodnoty v čase 0 se používá v případě všech koncentrací všech sloučenin jako referenční hodnoty, která se odečítá od dat v čase 120 minut. Data se vynášejí do grafu jako koncentrace *·* ·*·· · · · · • · · · . » · ·· ······ ··»**·· · · ·« ·. ·· · · inhibitoru proti procentickému potlačení (podíl fluorescence inhibitoru a fluorescence samotné kolagenasy vynásobený číslem 100). Hodnoty IC5Q se určí z koncentrace inhibitoru, která poskytuje signál představující 50% potlačení.
Pokud jsou uvedené hodnoty IC50 nižší než 0,03μΜ, potom se inhibitory zkoušejí v koncentracích 0,3μΜ, 0,03μΜ, 0,003μΜ a 0,0003μΜ.
Inhibice želatinasy (MMP-2)
Inhibice aktivity želatinasy se provádí za použití substrátu Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2 (10μΜ) za stejných podmínek, jaké jsou popsány výše v souvislosti se zkouškou inhibice lidské kolagenasy (MMP-1).
Želatinasa (72 kD) se aktivuje lmM ΑΡΜΑ (p-aminofenylmerkuriacetát) 15 hodin při 4°C a potom se zředí na koncovou zkouškovou koncentraci 100 ng/ml. Inhibitory se zředí stejným způsobem jako při zkoušce inhibice lidské kolagenasy (MMP-1), takže se dosáhne koncových zkouškových koncentrací 30μΜ, 3μΜ, 0,3μΜ a 0,03μΜ. Každá koncentrace se zkouší se třemi replikacemi. Fluorescence (excitace 360 nm, emise 460 nm) se odečítá v čase o a potom ve 20-minutových intervalechh po dobu 4 hodin.
Hodnoty IC^q se stanoví tak, jako při zkoušce inhibice lidské kolagenasy (MMP-1). Pokud se uvádí koncentrace IC^g nižší než 0,03μΜ, zkoušejí se inhibitory při konečné koncentraci 0,3μΜ, 0,03μΜ, 0,003μΜ a 0,0003μΜ.
Inhibice aktivity stromelysinu (MMP-3)
Zkouška inhibice aktivity stromelysinu představuje modifikovanou spektrofotometrickou zkoušku, kterou popsali • ι · « * »« · · · · ♦ ♦ v·· ·♦ ·· · · · »· ♦ ···*«** · * ·«··· ·« ·* ·· ··
- 21 Weingarten a Feder (Weingarten H. a Feder J., Spectrophotometric Assay for Vertebrate Collagenase, Anal. Biochem., 147, 437 až 440 (1985)). Hydrolýza thiopeptolidového substrátu [Ac-Pro-Leu-Gly-SCH[CH2CH(CH3)2]C0-Leu-Gly-0C2H5] poskytuje merkaptanový fragment, který lze monitorovat za přítomnosti Ellmanova činidla.
Lidský rekombinantní prostromelysin se aktivuje trypsinem při poměru 1 μΐ trypsinového zásobního roztoku o koncentraci 10 mg/ml na 26 μg stromelysinu. Trypsin a stromelysin se inkubují při teplotě 37°C po dobu 15 minut a potom se na inkubační směs působí po dobu 10 minut při 37°C 10 μΐ sojového inhibitoru trypsinu o koncentraci 10 mg/ml, za účelem eliminace trypsinové aktivity.
Zkoušky se provádějí v celkovém objemu zkouškového pufru (200mM chlorid sodný, 50mM ΜΕΞ a lOmM chlorid vápenatý, pH 6,0) 250μ1 v 96-jamkových mikrotitrových miskách. Aktivovaný stromelysin se zředí zkouškovým pufrem na koncentraci 25 μ9/πι1. Ellmanovo činidlo (3-karboxy-4-nitrofenyldisulfid) se vyrobí jako 1M zásobní roztok v dimethylformamidu a potom zředí na 5mM koncentraci zkouškovým pufrem. Do každé jamky se takto získaný zředěný roztok přidá v množství 50 μΐ, takže koncová koncentrace je lmM.
Za použití dimethylsulfoxidu se vyrobí zásobní roztoky inhibitorů o lOmM koncentraci a potom se provede jejich sériové ředění zkouškovým pufrem tak, aby se při přídavku 50μ1 příslušného zředěného roztoku do vhodné jamky dosáhlo konečné koncentrace 3μΜ, 0,3μΜ, 0,003μΜ a 0,0003μΜ. Při všech podmínkách se zkoušky provádějí vždy se třemi replikacemi.
Dimethylsulfoxidový zásobní roztok peptidového substrátu o koncentraci 300mM se zkouškovým pufrem zředí na
15mM koncentraci. Zkouška se zahájí přídavkem 50μ1 takto získaného zředěného roztoku do každé jamky (dosažená koncová koncentrace substrátu je tedy 3mM). Jamky se slepými pokusy obsahují peptidový substrát a Ellmanovo činidlo bez enzymu. Tvorba produktu se monitoruje při 405 nm za použití zařízení Molecular Devices UVmax Plate Reader.
Hodnoty IC5Q se stanoví stejným 2působem jako při ♦ zkoušce inhibice kolagenasy.
Inhibice MMP-13
Lidský rekombinantní MMP-13 se aktivuje 2mM ΑΡΜΑ (p-aminofenylmerkuriacetát) po dobu 1,5 hodiny při 37°C a potom se zředí zkouškovým pufrem (50mM Tris, pH 7,5, 200mM chlorid sodný, 5mM chlorid vápenatý, 20μΜ chlorid zinečnatý, 0,02% povrchově aktivní látka Bríj) na koncentraci 400 ng/ml. Do každé jamky v 96-jamkové misce microfluor se přidá 25 μΐ zředěného enzymu. V jamce se enzym při zkoušce ještě zředí v poměru 1 : 4 přídavkem inhibitoru a substrátu, takže jeho konečná koncentrace při zkoušce je 100 ng/ml.
Vyrobí se dimethylsulfoxidové zásobní roztoky inhibitorů o koncentraci lOmM, které se pak zředí zkouškovým pufrem za použití systému ředění inhibitoru, který je uveden ve zkoušce inhibice lidské kolagenasy (MMP-1). Do jamek misky microfluor se přidá vždy 25 μΐ roztoku o každé koncentraci (3 replikace). Konečná koncentrace při zkoušce je 30μΜ, 3μΜ, 0,3μΜ a 0,03μΜ.
Substrát (Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys{Me)-His-Ala-Lys(NMA) NH2) se zpracuje tak, jako při zkoušce inhibice lidské kolagenasy (MMP-1) a do každé jamky se přidá vždy 50 μΐ vzniklého roztoku, čímž se dosáhne koncové zkouškové koncentrace • φ * a
ΙΟμΜ. Fluorescence (excitace 360 nm, emise 450 nm) se odečítá v čase 0 a potom každých 5 minut po dobu 1 hodiny.
Pozitivní kontrolní vzorky obsahují enzym a substrát bez inhibitoru, zatímco slepé vzorky obsahují samotný substrát.
Hodnoty IC5Q se stanoví stejným způsobem jako při zkoušce inhibice lidské kolagenasy (MMP-1). Pokud jsou uvedené hodnoty IC^q nižší než 0,03μΜ, potom se inhibitory zkoušejí v konečných koncentracích 0,3μΜ, 0,03μΜ, 0,003μΜ a 0,0003μΜ.
Inhibice produkce TNF
Schopnost sloučenin podle vynálezu a jejich farmaceuticky vhodných solí inhibovat produkci TNF, a tedy jejich použitelnost pro léčbu chorob, při nichž dochází k produkci TNF, je demonstrována následující zkouškou in vitro.
Z anti-koagulované lidské krve se izolují lidské jednojaderné buňky za použití jednostupňového separačního postupu Ficoll-hypaque. Jednojaderné buňky se třikrát promyjí v Hanksově vyváženém solném roztoku (HBSS) s dvojmocnými kationty a resuspendují na hustotu 2 x 10 /ml v HBSS s obsahem 1 % BSA. Diferenciální počty stanovené za použití analyzátoru Abbott Cell Dyn 3500 ukazují, že v těchto přípravcích monocyty tvoří 17 až 24 % celkového počtu buněk.
Do 96-jamkových misek s plochým dnem (Costar) se umístí vždy 180 μΐ vzniklé suspenze buněk. Přídavkem zkoušené sloučeniny a LPS (koncová koncentrace 100 ng/ml) se objem v každé jamce upraví na hodnotu 200 μΐ. Zkoušky se za všech podmínek provádějí se třemi replikacemi. Po čtyřhodinové inkubaci při 37°C v inkubátoru se zvlhčenou atmosférou » « obsahující oxid uhličitý se misky vyjmou a provede se centrifugace (10 minut při asi 250 x g). Supernatanty se oddělí a analyzují na TNF-α za použití soupravy R&D ELISA.
Pro podávání člověku za účelem inhibice matričních metalloproteinas nebo produkce faktoru nekrosy nádorů (TNF) se může použít různých konvenčních cest, jako například orálního, parenterálního a topického podávání. Obvykle se bude účinná sloučenina podávat orálně nebo parenterálně v dávce v rozmezí od asi 0,1 do asi 25 mg/kg tělesné hmotnost léčebného subjektu za den, přičemž přednostní denní dávka bude ležet přibližné v rozmezí od 0,3 do 5 mg/kg. V závislosti na stavu léčeného subjektu bude nutně docházet k určitým variacím dávkování. Vhodnou dávku pro individuálního pacienta stanoví v každém případě ošetřující lékař.
Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat v podobě široké palety různých dávkovačích forem, v nichž budou terapeuticky účinné sloučeniny podle vynálezu přítomny v koncentraci v rozmezí od asi 5,0 do asi 70 % hmotnostních.
Pro orální podávání je možno použít tablet obsahujících různé excipienty, jako je mikrokrystalická celulosa, citrát sodný, uhličitan vápenatý, dikalciumfosfát a glycin spolu s různými bubřidly, jako je škrob (přednostně kukuřičný, bramborový nebo tapiokový škrob), kyselina alginová a určité komplexní křemičitany a také granulačními pojivý, jako je polyvinylpyrrolidon, sacharosa, želatina a klovatina. Často jsou pro tabletování také velmi užitečná lubrikační činidla, jako je stearan hořečnatý, laurylsulfát sodný a mastek. Pevných směsí podobného typu je také možno použít jako náplně pro želatinové kapsle; jako přednostní látky je v této souvislosti možno uvést také laktosu a vysokomolekulární polyethylenglykoly. Když se má pro orální podávání použít vodných suspenzí a/nebo elixírů, mísí se « « • · účinná přísada s různými sladidly nebo ochucovadly, pigmenty nebo barvivý a je-li to zapotřebí, emulgátory a/nebo suspenzními činidly, jakož i s takovými ředidly, jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerol a jejich různé směsi. V případě podávání zvířatům jsou tyto látky s výhodou zahrnuty do krmiv pro zvířata nebo picí vody v koncentraci 5 až 5000 ppm, přednostně 25 až 500 ppm.
Pro parenterální podávání, např. intramuskulární, intraperitoneální, subkutánní a intravenosní podávání, se obvykle používá sterilních injekčních roztoků účinných přísad. Při tom se může použít roztoků terapeuticky účinné sloučeniny podle vynálezu bud' v sezamovém nebo arašídovém oleji nebo také ve vodném propylenglykolu. Hodnota pH vodných roztoků by měla být, pokud je to zapotřebí, vhodným způsobem nastavena a pufrována, přednostně na hodnotu vyšší než 8 a kapalné ředidlo by mělo být nejprve isotonizováno. Takové vodné roztoky se hodí pro podávání ve formě intravenosních injekcí. Olejové roztoky se hodí pro intraartíkulární, intramuskulární a subkutánní injekční podávání. Všechny tyto roztoky se vyrábějí za sterilních podmínek v souladu se standardními farmaceutickými technologiemi, které jsou odborníkům v tomto oboru dobře známé. V případě podávání zvířatům, mohou být tyto sloučeniny podávány intramuskulárně nebo subkutánně, přičemž úroveň denní dávky leží v rozmezí od asi 0,1 do asi 50 mg/kg, výhodně od 0,2 do 10 mg/kg, a je možno ji podávat ve formě jediné nebo až tří dílčích dávek.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provední vynálezu t « 4 4 a · « · *«· ♦· ··««·· * · ·« » «« ·« ·· ·♦ ··
- 26 Příklad l
S,S a R,S (4-Benzylbenzyl)-[2-(2,2-dimethyl-l-methylkarbamoylpropylkarbamoyl)-4-methylpentyl]fosfinová kyselina
Stupeň A: 4-Benzoylbenzylbromid (2,75 g, 10,0 mmol) a triethylsilan (2,33 g, 20 mmol) v trifluoroctová kyselině (4,56 g, 40 mmol) se 18 hodin zahřívá na 60°C, ochladí a zředí ethylacetátem (50 ml). Zředěná směs se opatrně promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 50 ml) a vysuší síranem horečnatým. Extrakt se přefiltruje a zkoncentruje. Zbytek se chromátografuje za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 0,5 : 99,5 až 2 : 98, jako elučního činidla. Získá se 1,37 g (52 %) 4-benzylbenzylbromidu ve formě bezbarvého oleje.
Stupeň B: (2-Benzyloxykarbonyl-4-methylpentyl)fosfinová kyselina (1,14 g, 4,0 mmol), 4-benzylbenzylbromid (1,31 g, 5,0 mmol) a Ν,Ο-bis(trimethylsilyl)acetamid (2,44 g, 12 mmol) se spojí v suchém methylenchloridu (40 ml). Reakční směs se odplyní proudem suchého dusíku, poté 18 hodin míchá při teplotě místnosti a 24 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Výsledný roztok se ochladí a rozloží ÍM kyselinou chlorovodíkovou (25 ml). Methylenchloridová vrstva se oddělí a promyje ÍM kyselinou chlorovodíkovou (2 x 25 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a zkoncentruje. Kalný olejovitý zbytek se rozpouští ve směsi methanolu (10 ml·) a toluenu (40 ml) a vzniklý roztok se smísí s přebytkem trimethylsilyldiazomethanu (ve formě roztoku v hexanu dostupného na trhu). Po 30 minutách se přebytek trimethylsilyldiazomethanu rozloží kyselinou octovou. Reakční roztok se zkoncentruje a olejovitý zbytek se chromatografuje na za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 75 : 25, jako elučního činidla. Získá se 1,18 g (62 %) benzyl·· « * · «· · · ··· ··· ·«»···· · · »»« ·· ·· »· ·· ·· esteru 2-[ (4-benzylbenzyl )methoxyfosf inoylmethyl ]-4-methylpentanové kyseliny ve formě bezbarvého oleje.
Stupeň C: Benzylester 2-[ (4-benzylbenzyl)methoxyfosfinoylmethyl]-4-methylpentanové kyseliny (650 mg, 1,36 mmol) v methanolu (50 ml) se 1 hodinu hydrogenuje za tlaku 309,15 kPa při teplotě místnosti za přítomnosti 5% palladia na síranu barnatém (650 mg). Katalyzátor se odfiltruje a promyje methanolem. Filtrát se zkoncentruje, zbytek se zředí methylenchloridem a znovu zkoncentruje. Tento postup se zopakuje, čímž se ze zbytku odstraní stopy methanolu. Intermediární 2-[(4-benzylbenzyl)methoxyfosfinoylmethyl]-4-methylpentanová kyselina se rozpustí v suchém dimethylformamidu (14 ml) a ke vzniklému roztoku se přidá hydroxysukcinimid (235 mg, 2,04 mmol) a hydrochlorid dimethylaminopropylethylkarbodiimidu (391 mg, 2,04 mmol). Reakční směs se míchá 20 hodin při teplotě místnosti a zředí etherem (50 ml). Etherová směs se promyje 1M kyselinou chlorovodíkovou (50 ml, 2 x 25 ml) a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (25 ml), vysuší síranem hořečnatým a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje, čímž se získá 566 mg (86 %)
2,5-dioxopyrrolidin-l-ylesteru 2-[(4-benzylbenzyl)methoxyfosfinoylmethyl]-4-methylpentanové kyseliny ve formě oleje.
Stupeň D: 2,5-Dioxopyrrolidin-l-ylester 2-[(4-benzylbenzyl) methoxyf osf inoylmethyl ]-4-methylpentanové kyseliny (120 mg, 0,25 mmol), hydrochlorid (S)-2-amino-3,3,N-trimethylbutyramidu (25 mg, 0,30 mmol) a diisopropylethylamin (39 mg, 0,30 mmol) se smísí a vzniklá směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti v suchém methylenchloridu (10 ml). Poté se k ní přidá další hydrochlorid (S)-2-amino-3,3,N-trimethylbutyramidu (25 mg, 0,30 mmol) a diisopropylethylamin (39 mg, 0,30 mmol). Po 4 hodinách se vzniklý roztok promyje 1M kyselinou chlorovodíkovou (2 x 10 ml) a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 10
28· *W * ·· ·· * · · * ml), vysuší síranem horečnatým a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje a zbytek se chromatografuje za použití směsi methanolu a chloroformu v poměru 3 : 97, jako elučního činidla. Získá se 77 mg (60 %) methylesteru (4-benzylbenzyl) -[2-(2,2-dimethyl-l-methylkarbamoylpropylkarbamoyl)-4-methyl pentyl]fosfinové kyseliny.
Stupeň E: Methylester (4-benzylbenzyl)-[2-(2,2-dimethyl-l-methylkarbamoylpropylkarbamoyl)-4-methylpentyl]fosfinové kyseliny (77 mg, 0,15 mmol) se rozpustí v 10% vodné kyselině trifluoroctové (6 ml). Po 4 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs zkoncentruje. Zbytkové množství vody se odstraní tak, že se zbytek zředí toluenem a znovu zkoncentruje. Tento postup odpaření s toluenem se zopakuje a získá se 75 mg (100 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě tvrdého skla, jako směs S,S a R,S isomerů v poměru 63 : 37.
Hmotnostní spektrum m/e: M++l 501, M++ Na+ 523, M++ K+ 540, M++ 2Na 555, retenční doba HPLC: 13,00/15,90 min
Sloučeniny uvedené v tabulkách 1 až 4 se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1.
• · * 0 *
- 29 \ ζζχ
'· ,------ - MS + 0. ZE + W ± 2 z O to —t 10 4 4 TO TO 4 Z Z X + + + § 5 2 2 — T- O cn t/3 to r- co x to to to . *<D X Z + + • ♦ 2 2 v- CO “ υο rO to to 4 ZE + 4 5 to o S
cí X 0 Ό OJ PS OJ in o-' v- řb to“ V r- r-' T~ δ <ď v- to r— to“ δ r·- rf to co to CF^ tří
- cr & ω O un o tn ω v Ol 10 O v T- ÍD O) m
k ZE I o-< rh £ Φ <4-i >. X o X ω E
r> k r-1 c SJ <4-1 2E 2E X
o* k ZE c 4-1 X X
n 02 N C d) X >\ X o x 4> ε 1 V 2R N c Φ X > X o x c E 1 čR N c <L> X > X o X Q> E v >» N C <υ X >1 X o X ω E (
k ČR 3 X O to ČR □ n o .to ČR Έ X o ČR 3 X O X2
X P-i Ol o V to
«· «
co 2 ♦ . ro X Z + + ^52 — cjj rco r- oj _J v v 4 X + ώ 5 2 — in CO to x in 4 X + w 2 5 A x CO CD x in 4 X »á 2 — OJ CO rX LT> + . ro X X + + 1 - 4 4 g 2 2 7 o- oj CO CD CO X X cn * X 4- co CO IX X to 4 X + ώ 2 =- IX CO 1“ X ID * X + (0 s CO CD x x + . ro X Z + 7 CO k 5 2 — OJ vC0 X CD X xr v
OJ X O Ό ft) OJ oT n o ř-J CO co_ to v tr? OJ OJ cd' δ co v v CD o-' x v *» CD Tf OJ xT x— —. O OJ v- in X o? OJ UJ co Tř °L cd v' OJ ug cx r— V OJ_ t” δ O? o” co oj^ ir? r- £ IX V Γ' X οΓ τ- ϊ) ω o“ T“
- tr to V in cn rr OJ s oj n co δ OJ V X v- LD Ol· V o~ OJ IX r- rr CO U9 O IX δ IX o X o X cn tn
» £E X Ά, N c o X S N C OJ X X X TA N c; OJ X 57 N C OJ X I >V X c >1 O 3 — O 3 x « řJ X o 3 o X >> N C CJ -O
n or X X X 1 F—< >>_ 3 =X ω X '7 ω V X X X X X X
Cj DÍ X X X X X X X X X X
n tx N c OJ X > X o X ft> E 1 'f N C OJ X >. X o X ω E v > N £= JU X > X o X 4J E 1 rr 37 N C 0) X >> X o X O E l O- s. N c Φ X >. X o X a> E ( rr TA N C Oj X >> X o X OJ E 1 rr N C 0) X >. X o X OJ E 1 rr 57 N c OJ X >, X o £ OJ E 1 XT 57 N c 0) X X o X ft) E v >> JZ Φ E
a X, □ X o tn □ XI o tn 5x 3 X 0 Μ-* O X 0 jrt i-1 4-* 3 £> tx X 0 3 O '—1 1—1 ÍX -t-i 3 X >i X O 3 3 X o 32 TA 3 X o .£2 57 3 X o Ά TA 3 X O cn
£ (O CD OJ o 4“ V OJ OJ rr 5— in
«· · • · * *
ω 5 + * ro X Z + + ’ 4 ♦ § 5 2 — m oCO O OJ j ω ω + + X I + + «2 5 := io r W O OJ _j co co + * ra X Z + + «5 5 — 1- n co o oj j ω in ♦ X + to δ Σ — to V) t_J to + . ro X Z + + δ s s ť — T- CQ CO v to _J IO LO * ΣΓ + CO δ co Jí -J v + o Z + ti 2 ω o_J to 4 X + ω δ i í to cň _l co + , ra X Z + + gs 5 — cn vω 'ť x J U1 Ifi
cS X 0 Ό Φ p; to CO OJ °í σΓ 4— δ in 00 o C1 tri δ o CO cn to ’— co T- --- O o_ of r* f (O~ σΓ -- co v cd” T-'· 03 O δ σ> 04 tn Τ' LO CD CO Λ— X v δ co ΐ— .— o cn o T” δ cn co~
- x o ó o CO σι r- co co co o C) δ LO \r v δ IO v rn δ to t— Lp CD ΈΓ co δ LO O) IO δ Tf
X “>x N C CJ JD TA N c OJ n *>> N C ω JO X TA N C Φ OJ X 1 74 —· c X o C ~ φ o tu W 1 >> 71 c >. o £ W- O 3 ‘m-i ςο Λ X o c y Lh ΙΛ
Π x X X X X ;r X X X X
c< x X X X X X X X X X
c· X N c O Ol >. X o JZ <L E 4 TA, N c 0) •Q >. X o £ GJ E 4 V «—4 <*Ί Ή £ o 1) T-J 74 N C GJ X) >. X O JZ Gj E 1 V F—4 X £ U í-< GJ +J f—* ix £ y Í4 y 4-> 74 N c CJ £ X' X o £ GJ E t v R-^ ix +J d y ÍH ω +j 74 £ GJ E
X 1 ( X X Φ £ P .s£ 44 +j y E 1 ^-1 X X GJ £ P 0 X i—t 4- 44 Xg o E TA O JO O 12 ! ι—1 X X Φ £ Ή ,§£ 44 -m Xg o E 1 ix X GJ £ X 0 r 44 S ix ° y E 1 p-—1 tx X Φ p- y E 1 ι—H X Φ £ X 44 £ X £ y Ξ l ι——I ix X CJ r X 44 t-1 X g y E 1 X X Φ xi X. 0 —1 44 44 +2 X £ y E
>!4 & to |X CD Ύ- cn O CJ OJ Ol Ol O) OJ v Ol
• ·
- 32 « * * ’ • · · · * · ·
4 · · 4 · *
4 « · · · ··« * · ·· · ·
ω 2 X + 2 2 CD O - (O N U R C 4 + V * X X z 4- + * * 2 2 7- CO -4j T- ts O s s + * X z + 4 4 2 2 CD O - ID (O O s xr 4 X S + + 4 4 2 2 to to Π to to O v v X + 2 CD — CS O to * X cs + ♦ 2 o ~ co O to * X + ώ 4 2 — co co rs _1 v 4 X + ώ s 2 to co _J to + . ro X Z + + ,’J * * g 2 2 — in rW <s v J v v
π3 JO 0 Ό V Μ O v* σΓ CS Cď cs CO (D^ χ- ιό o cT to o cn to v to rY Čo o co” co LO r*- V LO Τ t- δ LO^ IO δ δ co <θ v co_ iD 5— δ v δ s- co_ co 4“ co T“
- 02 * W CS IO CO V CD v— m 00 CO CS (0 o to δ to o co δ LO O δ o o to o to o to δ to to LO LD V
v ο: X X X X X X o jo o ω 3 o J0 o o 3 3 JO o 52
r» Ic X X X X X X X X X
fs CC X X X X X X X X X
w cc £ 3 E r- t >> +J 3 JO o L C 4-> r—1 ix 4-1 3 JO o t, o +d rH >4 4-> 3 O 0 iL Φ +4 T N c <u JO >. X o £ <L> E 1 xr 3 £ 3 E 3 N c Φ JO >, X o £ 3 E 1 XT X +j 3 JO u td 0) +J 3 £ ω E
cc >. 3 JO O 3, 3 JO o ω >—< ix o -d O >, C £ Ld ix _L JO >> 4-> JZ (U 3 £ E ix X * “ <U W JS c 0 2 2 “ řD u x5 £ 3£ «ΰ£ ΕΛ! X O X ~ jc +j x: o 3 £ E x 4 x ω 2 o ζ 0 2 2 x o 3 3 J0 o ,í2 3 3 JO o ω >o 4»—« Σ3 JO o w
►Su CL, IO CS co cs r- cs 00 cs o cs o co co cs co co co
• t 9
I Cň S 9 X + ώ 2 CO o _! to 4 X + w’5 2 CO bl —1 10 * X X CN + + 4 * 5 5 Ol o — xj- tn O in to 4 V 1 X CN + + 4 4 2 2 n xr o o cď X S + + + * b- 03 r; O O ϋ ω in 4 ♦ x X CN + + 4 4 2 2 in co O ΙΟ N3 + 4 4 4 5 5 OJ o - b CO O to lo 4 X + 4 2 to O ío 4 X + 4 2 OJ O CD
cti 33 0 T3 +j GJ od cd CN cd CO co v* T— CO~ CN ·-. V cT CN co in_ b-~ Τ- Ο CO LT? CD 00^ b-Ů 1 O O cd“ v co v v cr> CN O cq_ b-~ δ OJ V™ OJ cy co“ δ CD cd“ CO <n_ T“ (M M' cď r“ tO ΙΟ- Ί— CN CD CN d CN
- X o co CM to CD LO CN V O Lf> δ ΙΌ co co CN CD b- OJ δ r-- V co tr> co v M 14) r- CG in b- N CO to
-* x r—* >Ί X _ GJ > 33 33 5 Φ £ε o —r~— >1 * 3, oj ř S E >> o Ν C3 GJ JD >. IN C 0) 33 N C OJ 33 N c CJ 33 X N c GJ 33 žx N C GJ 33 >. IN C GJ 33
n X I X X X X X X X X
fN £ X X X X X X X X X
r. * r“l >1 +J 3 33 U A G) +j N c 0 33 >. X 0 33 ·* 0) E 1 V i—Γ >1 -M 3 33 GJ Al GJ +J > N c 0) 33 >. X O 33 S E r V .£ GJ E 1—í řo +-> 3 33 3 A GJ +J >> IN C GJ 33 >. X O -C ω E f v 1—( >> 4-» 3 Ό υ ř-j Φ 4-» >. N C 0) 33 ;x X o £ Φ E 1
x X. ”5 33 O s. D X) 0 _w 33 -A 3 3 3 N-l R—4 >1 33 +j OJ 3 GJ F-1 >) 33 +-> G? C 3 N-i S- Έ G) CL O <n c Φ a o ^2 £ Φ n~i * Φ 33 O 1—< 3Í ΪΧ gj >» 33 -t-> OJ 1—4 >1 X GJ 33 0 ř-l 33 O
•A P3 ^r co in CO CD CO f- co 00 to OJ co o v v CN NT
4·· · * · · 1
w 2 4 I + * + 2 2 O v~ v \r O to to 4 X + ♦ 2 .. cn O to 4 . X X CM + + ♦ 4 2 2 to to O to to ♦ X + ♦· 2 r— co O v X + ♦ 2 .. O to X + + 2 co O LO
Ret. doba 1 to co IO cď to IO to rt to <\T co to 4— to o co to v- rř Ύ— to o .— cn B. tn T- to CO CM Ύ— in eofc urT v* ií cn CsT T~-
R1 S/R co uo r~ co to to V v to o to —-4. o UO CM to CO v r^ in CO V
cc >> N C O -Ω 1 o § c Ύ ω tO Xt 1 r—t 1 ^0 z o Φ N C (U JO Το J3 CZ Φ • -Ω •’Τ í >. o (3 o - CM
n a: X X X X X X
CM k X X X X X X
«*4 CC 1—t >> 4-J P b o u Φ >1 +J P o o U Φ +-* 1—( >> +J P b o u Φ 4-* >1 4-* P x> o OJ -·-> >> 4-* P o o fn ω +- >4 •4-» P CJ ř-f Φ -M
k í—f a b 2 co ft « S P G »j—1 4-> tr o jo o ω 3·· □ x> o V) CL 2 a >4 O XI o « X. o JO o X?
>ř-t to tr tr to v to tr r- •M CO tr
e ·
- 35 o
X
MS Z + == co C/D O _i ω 4 * Z x + + *S 5 OJ co - to 0 O lo in * ♦ ro z z + + §55 — co 0 10 0 re. X to Cín * 4 Π3 Z z + + §5 5 — co 0 CO O CO x ω to
Ret. doba to o m Ol cn” co tcy tb~ tn co UD My ro OJ m_ m My T“ v M b- crT O
- cb K cn co 3; rč tn C\j tn co T t— tn cn M co tn n- M
R15 I z Z Z
k benzylamino- karbonyl methylamino[ karbonyl 1 Z Z
Γ0 k Z 2Σ Z 1 0 c E >> re e; >> 0 bJ X C cj re X
CM k z z 1 benzylamíno- karbonyl Z
Cú >» X — ° K? XT N +-* C <D Q> E -0 1 v 4-methoxy- benzyl 4-methoxy- benzyl 4-melhoxy- , benzyl
k 3^ 3 X 0 w 3 X 0 _t/> 3 X 0 El >» 3 X 0 El
>ři O v o co tn 04 IO
* 4
- 36 4 4 · ·· ft 4 4 4 · 4
4 · 4 · · «44 4 4 4 · · ·
CZ) 2 4 Z + co k 2 — (O co \r x x 4 Z + wk S _ co CO v X X ♦ + co k 2 CO CM co 2 co X ♦ z + 4 2 CM CM CD * ro Z + + <7 ΤΓ X w 2 co X * TO Z + 4 5 o cn co 4 TO Z CM + t Σ CM r- r~ Z + ω k ^5 CO MX X 4 TO Z CM + ♦ X co co X 4 Z + 5 — CM CO CM X (O 4 Z + 4 5 CM ro X 4 TO z CM + 4 5 CO X X
X co
V CD ÍD o Sř ΓΊ o
TO £ CO_ cí V CO ď CM_ co v y_ LD ro v o c\T v
0 V v T— V to
Ό -tata --ta. ~-Χ» ''-ta *Sta “·-«-
r- to M“ X to X ΤΓ v CM co
CD CD X X O co X
4-) o V- O V tra“ co cn O co
- DT co CO X o ra X r-~ M o
to Lf) X LD X X ID X
<o • '-ta
m- r- x o CM X co X o
CO V \r X v v X v X
O
k Z I z z Z Z Z Z Z
O
1 o t 1
c >v o I“—t o
E_ X i >> c ř» c
Φ O tí Ě £ £ to
T k X >) >- c £ ° φ X z E, TA N c o c t ÍM ra cd z TO >, N c o £3 TO Z Z Z ra C N Λ C ÍM
E £ C Λ GJ Λί φ ra
cd Ό Λί <υ -D X x
i o (
n k I c E^ ro ío >> fl X o φ Λ z >. X 1) E > N O c E ra i—1 c 0 X ÍM cd >. X o X φ £ Z z o ,E E >. to ra >, 0 x X tl Z
c c ca ŤD ÍC C D X A ra E rS
6 c
X
Γ4 k Z Z z Z Z Jk >·£ £ o Φ X 2 ° ra -Š- o kí ErO ř? TO Z Z
c ém .E TO ¢- ío Φ b*
X Jití X
F—1
>s >> O. >Λ >b >> > >1
X —- X — X __ X X X ra? x X x 4->
o o >. o o >% O ř? o > ° ?? ra
Cm z J= N — c £ N ±3 C X N C X N C X 4—* N C £ c £ C £ c X
Φ φ Φ Φ OJ O Φ o Φ 0) φ φ φ Φ Φ φ ó ÍM
E -Q E -o E X ε X Ě X E -o E x £ X
4 xr 4 4 4 4 T Φ 4-1
s. TA S· 3A TA TZ ·—»
b □ ra D D 3 o o ra
a X! X X X X X X X X
o o o O o 0 o o o
v? (Λ Cfi (Λ (Λ w ω ,w
>/ CO ΧΓ CO X IX 00 σ> o v
Cu, x X X X X X X X X
- 37 I · ·· , * · * ·
I · · · • · · ·
- 38 φφφ φ φ φφ · · · · • φ · · φ φφ φ · φφφ ·· φφφ φφφφ φ φ • Φφ · φ φφ φφ ·Φ φ·
• « · · « * · · · · • · * · · * · · · · · · · · « · · • » · · Φ «V · · · ·
Příklad 65
S,S a R,S (4-Benzoylaminobenzyl)-{2-[2-(4-methoxyfenyl)-1-methylkarbamoylethylkarbamoyl]-4-methylpentyl}fosfinová kyseliny
Stupeň A: Benzylester 2-[methoxy-(4-nitrobenzyl)fosfinoylmethyl]-4-methylpentanové kyseliny (připravený ze 4-nitrobenzylbromidu a (2-benzyloxykarbonyl-4-methylpentyl)fosfinové kyseliny způsobem popsaným v příkladu 1 stupni B) (900 mg, 2,08 mmol) ve směsi ethanolu (25 ml) a vody (6 ml) se při teplotě zpětného toku smísí s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (3 kapky) a železným prachem (1,14 g, mmol). Po 2 hodinách se ochlazená reakční směs přefiltruje přes infusoriovou hlinku. Filtrát se zkoncentruje a zbytek se chromatografuje za použití ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se 444 mg (53 %) benzylesteru
2-[(4-aminobenzyl)methoxyfosfinoylmethyl]-4-methylpentanové kyseliny ve formě žlutého oleje.
Stupeň B. Benzylester 2-[(4-aminobenzyl)methoxyfosfinoylmethyl]-4-methylpentanové kyseliny (230 mg, 0,57 mmol), benzoylchlorid (96 mg, 0,68 mmol) a triethylamin (69 mg, 0,68 mmol) se spojí v chladném (ledová lázeň) chloroformu (10 ml). Po jednohodínovém míchání za chlazení v ledové lázni se reakční směs zředí chloroformem (150 ml) a promyje vodou (20 ml), 1M kyselinou chlorovodíkovou (2 x 20 ml) a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 20 ml), vysuší síranem hořečnatým a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje a žlutý zbytek se chromatografuje za použití ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se 190 mg (66 %) benzylesteru 2-[(4-benzoylaminobenzyl)methoxyfosfinoylmethyl) -4-methylpentanové kyseliny ve formě světle žlutého oleje.
4» 4
- 40·“ ··
Stupeň C: Benzylester 2-[(4-benzoylaminobenzyl)methoxyfosfinoylmethyl]-4-methylpentanové kyseliny (226 mg, 0,44 mmol) v methanolu (20 ml) se 2 hodiny hydrogenuje za tlaku 343,5 kPa při teplotě místnosti za přítomnosti 5% palladia na uhlíku (300 mg). Katalyzátor se odfiltruje a promyje methanolem. Filtrát se zkoncentruje, čímž se získá 2— [ (4-benzoylaminobenzyl)methoxyfosfinoylmethyl]-4-methylpentanová kyselina (154 mg, 83 %) ve formě oleje.
Stupeň D: 2-[(4-Benzoylamínobenzyl)methoxyfosfinoylmethyl]-4-methylpentanová kyselina (154 mg, 0,37 mmol), (S)-2-amino-3-(4-methoxyfenyl)-N-methylpropionamid (100 mg, 0,41 mmol), benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát (180 mg, 0,41 mmol) a diisopropylethylamin (238 mg, 1,85 mmol) se 18 hodin míchají v suchém methylenchloridu (10 ml), Reakčni směs se zkoncentruje a zředí ethylacetátem (100 ml). Výsledný roztok se promyje 1M kyselinou chlorovodíkovou (20 ml) a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (20 ml), vysuší síranem hořečnatým a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje a surový produkt se přečistí chromatografií za použití směsi methanolu a methylenchloridu v poměru 10 : 90, jako elučního činidla. Získá se methylester (4-benzoylaminobenzyl)-{2-[2-(4-methoxyfenyl)-1-methylkarbamoylethylkarbamoyl ] -4-methylpentyl)fosfinové kyseliny ve formě bílé pevné látky.
Stupeň E: Způsobem popsaným v příkladu 1 stupni E se methylester (4-benzoylaminobenzyl)-{2-[2-(4-methoxyfenyl)-1-methylkarbamoylethylkarbamoyl]-4-methylpentyl} f osfinové kyseliny (153 mg, 0,25 mmol) převede na 100 mg (67 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky, která je směsí S,S a R,S isomerů v poměru 50 : 50.
Hmtnostní spektrum m/e: M++ H+ 594, M++ Na+ 616, retentní doba HPLC 8,32/10,33 min φ φφφφ · ι « · *φ*φ · · · · • ΦΦΦΦΒΦ Φ ·
Sloučeniny uvedené v tabulce 5 se vyrobí podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 65.
« t«
w 5 4 * rc I z + + g 2 2 j m ω ♦ . rc Z Z + + 5 2 CM V co v) to io 594 M*+H’ I 616 M*+Na* * *« X Z + + + « 2 2 OJ V n to to to
33 0 Ό Φ Cí co co Θ OJ co co T~ co^ v- n OJ <ji v tů r— t— tri OJ_ o ω cn C\T v <5 v— ν'
- or o tn o Li“) IO tO to v f\l LO CO V o- to co v
* or O “U E ro N C GJ JO o TO E ra Φ o ra Z X
ΓΊ or X X o n E ra N C tu o O n E ra 3 o ra
n or X 22 I Z
or >> 5 X) o tn >> 3 JO o tn > □ -Q O to 39 3 D o tn
»S3 CL ID to 0~ (O co to cn to
• ··· · ·» ♦ « · ♦ ·· *♦· φφφ • · « · φ φ • · φ* »* ·
- 43 • · · • « · · • · · ·»
07 2 + ♦ ra X Z + + * + v co O ιιο to , ra 1 Z + + * * 2 2 V co cn ·«to to * ra Z + * 2 OJ LO CD
Ret. doba O co δ 00 cd CM CO CO co o v· t~- to co rd co m cn~ r-
- a Κω 'ί- ο δ to CD Τ’ un cn v to
w CL I I Z
η k Z z fenylsulfonyl- amino
k | benzamido o •υ E ra ** o o ra Z
k >, 5 n o V) 3 XI 0 jn □ JD O
>P CL o Γ- 1“ OJ r-
• * * «·» ·♦·
Příklad 73
S,S a R,S [4-(1,3-dioxo-l,3-dihydroisoindol-2-yl)benzyl]-{2-[2-(4-methoxyfenyl)-1-methylkarbamoylethylkarbamoyl]-4-methylpentyl} f osfinová kyselina
Stupeň A: Benzylester 2-[(4-aminobenzylJmethoxyfosfinoylmethyl]-4-methylpentanové kyseliny (připravený způsobem popsaným v příkladu 2 stupni A) (242 mg, 0,60 mmol) a anhydrid kyseliny ftalové (133 mg, 0,90 mmol) v kyselině octové (10 ml) se 1 hodinu zahřívají ke zpětnému toku. Ochlazená reakční směs se zkoncentruje a zbytek se rozpustí v ethylacetátu (100 ml). Ethylacetátový roztok se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3 x 20 ml), vysuší síranem horečnatým a zkoncentruje. Světle žlutý olejovitý zbytek se přečistí chromatografií za použití ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se 162 mg (51 %) benzylesteru 2-{[4-(l,3-dioxo-l,3-dihydroisoindol-2-yl )benzylJmethoxyfosfinoylmethyl}-4-methylpentanové kyseliny ve formě žluté pevné látky.
Stupeň B: Způsobem popsaným v příkladu 2 stupních C až E se benzylester 2-{[4-(1,3-dioxo-l,3-dihydroisoindol-2-yl) benzyl]methoxyfosf inoylmethyl)-4-methylpentanové kyseliny převede na 61 mg (20 % - ze 3 stupňů) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky, která je směsí S,S a R,S isomerů v poměru 50 : 50.
Hmostnostní spektrum m/e: M++ H+ 620, M++ Na+ 642, retenční doba HPLC: 10,12/11,92 min
Sloučeniny uvedené v tabulce 6 se vyrobí podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 73.
• ·· • · · • · ·
- 45 • · ' ·* · · co n
C2
O ca
H
1 — w s . fD Z Z + + § Σ 5 — O CM CO (Μ V j ω ω . *fTJ Z Z + + «5Σ — O CM CO CM Tf —I CO <O ♦ *ra Z Z + + ώ 5 5 — O CM CO CM V _J CO CD
1 Ret. doba cm <71 ϊ- CM T- Ó~ T— LO ťO_ c\i co un o b~ to_ M7’ M V_
i - £ 1 w o tn δ ID xr in δ v CO v --'x *T ID
•9 1 ftalimid ! Z z
ri Z I ftalimid z
c* z z Z ftalimid
& isobutyl isobutyl □ xi o .Í2
Pm b- in b- tD b-
* · · · Μ * * * • «· * · · · · • · · · * > « II ·· · ·
Příklad 77
S,S a R,S (3-Aminobenzyl)-{2-[2-(4-methoxyfenyl)-1-methylkarbamoylethylkarbamoyl]-4-methylpentyl}fosfinová kyselina
Stupeň A: Methylester {2-[2-(4-methoxyfenyl)-1-methylkarbamoylethylkarbamoyl]-4-methylpentyl}-[3-(2,2,2-trifluoracetylamino)benzyl]fosfinové kyseliny (připravený z odpovídajících výchozích látek za použití postupu popsaného v příkladu 2 stupních A až D) (105 mg, 0,18 mmol) se 18 hodin nechá reagovat s uhličitanem draselným (242 mg, 1,75 mmol) v 10% vodném methanolu (10 ml). Ke vzniklé směsi se přidá 1M hydroxid sodný (1 ml). Po 3 hodinách se reakční směs zkoncentruje a ke zbytku se přidá ethylacetát (25 ml) a voda (5 ml). Ethylacetátová vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (3 x 20 ml). Spojené ethylacetátové vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a přefiltrují. Filtrát se zkoncentruje, čímž se získá 56 mg (64 %) methylesteru (3-aminobenzyl)-{2-[2-(4-methoxyfenyl)-1-methylkarbamoylethylkarbamoyl]-4-methylpentyl)fosfinové kyseliny ve formě světle žlutého oleje.
Stupeň B. Způsobem popsaným v příkladu 1 stupni E se methylester (3-aminobenzyl)-{2-[2-(4-methoxyfenyl)-l-methylkarbamoylethylkarbamoyl]-4-methylpentyl}fosf inové kyseliny (56 mg, 0,11 mmol) převede na 40 mg (74 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky, která je směsí S,S a R,S isomerů v poměru 44 : 56.
Hmotnostní spektrum m/e: M++ H+ 490, retenční doba HPLC (gradient 20% až 80%): 6,17/8,94 min
Příklad 78
S,S a R,S (3-Benzylaminobenzyl)-{2-[2-(4-methoxyfenyl)-1-methylkarbamoylethylkarbamoyl]-4-methylpentyl}fosf inová kyselina • · · • · · • · ·
Stupeň A: Methylester (3-aminobenzyl)-{2-[2-(4-methoxyfenyl)-1-methylkarbamoylethylkarbamoyl]-4-methylpentyl}fosfinové kyseliny (připravený postupem popsaným v příkladu 4 stupni A) (150 mg, 0,30 mmol), benzaldehyd (38 mg, 0,36 mmol), natriumkyanborhydrid (23 mg, 0,357 mmol) a kyselina octová (1 kapka) v methanolu se 3 hodiny míchají při teplotě místnosti. Reakční směs se rozloží ÍM kyselinou chlorovodíkovou (několik mililitrů) a zkoncentruje. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu (20 ml) a ethylacetátový roztok se promyje ÍM kyselinou chlorovodíkovou (20 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (20 ml), vysuší síranem hořečnatým a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje a surový produkt se přečistí chromatografii za použití směsi methanolu a methylenchloridu v poměru 3 : 97, jako elučního činidla. Získá se 133 mg (75 %) methylesteru {3-benzylaminobenzyl)-{2-[2-(4-methoxyfenyl)-1-methylkarbamoylethylkarbamoyl]-4-methylpentyl}fosfinové kyseliny ve formě oleje.
Stupeň B: Způsobem popsaným v příkladu 1 stupni E se methylester (3-benzylaminobenzyl)-{2-[2-(4-methoxyfenyl)
1-methylkarbamoylethylkarbamoyl]-4-methylpentyl}fosfinové kyseliny (133 mg, 0,22 mmol) převede na 100 mg (64 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky, která j směsí S,S a R,S isomerů v poměru 67 : 33.
Hmotnostní spektrum m/e: M++ H+ 580, M++ Na+ 602, retentní doba HPLC: 7,29/9,61 min
Příklad 79
Oddělení S,S a R,S (4-benzylbenzyl)-[2-(2,2-dimethyl-l-methylkarbamoylpropylkarbamoyl)-4-methylpentyl]fosfinové kyselina • * · • · · • · · · • · · * · « · « * • « * · *
Směs S,S a R,S (4-benzylbenzyl)-[2-(2,2-dimethyl-l-methylkarbamoylpropylkarbamoyl)-4-methylpěntyl] f osflnové kyseliny (připravená způsobem popsaným v příkladu 1) (609 mg) se podrobí preparativní chromatografii s obrácenými fázemi na sloupci C-18 za použití nejprve 40% vodného acetonitrilu obsahujícího 0,1 % trifluoroctové kyseliny a poté 50% vodného acetonitrilu obsahujícího 0,1 % trifluoroctové kyseliny, jako elučního činidla. Tím se dosáhne téměř úplného rozdělení dvou diastereomerů. Frakce obsahující dvě čisté složky se zkoncentruji, čímž se získá 304 mg S,S (4-benzylbenzyl)-[2-(2,2-dimethyl-l-methylkarbamoylpropylkarbamoyl)-4-methylpentyl]fosfinové kyseliny ve formě bílé pevné látky: ΧΗ NMR (CD3OD): δ 0,83 (d, 3H, J = 6,9 Hz),
0,89 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 1,02 (s, 9H), 1,32 (m, IH), 1,42 (m, IH), 1,53 (m, IH), 1,53 (m, IH), 1,67 (m, IH), 1,99 (m,
IH), 2,69 (s, 3H), 2,81 (m, IH), 3,10 (d, 2H, J = 17,1 Hz),
3,94 (s, 2H), 4,08 (s, IH), 7,1 - 7,3 (m, 9H), hmotnostní spektrum m/e: 501 M++ H+, retenční doba HPLC: 12,96 min;
a 208 mg R,S (4-benzylbenzyl)-[2-(2, 2-dimethyl-l-methylkarbamoylpropylkarbamoyl)-4-methylpentyl]fosfinové kyseliny ve formě bílé pevné látky: HNMR (CDgOD): δ 0,86 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 0,91 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 1,02 (s, 9H), 1,22 (m, IH), 1,4 - 1,7 (m, 3H), 2,00 (m, IH) , 2,64 (s, 3H), 2,85 (m, IH), 3,10 (d, 2H, J = 17,1 Hz), 3,94 (ε, 2H), 4,13 (s, IH), 7,1 - 7,3 (m, 9H); hmotnostní spektrum m/e: 501 M++ H+, retenční doba HPLC: 15,84 min
Sloučeniny uvedené v tabulce 7 se připraví podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 79.
- 49 Ο
Dí CL
W 2 + z + ♦ 2 ο 8 4 Z + 2 — o O ix 4- Z + f 2 .. cn O in 4 z + 4 2 .. Cn O ix 4 Z + 4 4 2 2 O 4-3· V XT O ix ix z + 4 * 2 2 . . O 4-7 V V O ix x
«3 X ο Ό 4-· Ο) Ρί V CO_ ιτΓ Τ- Ι 1 δ r? t*- t v U7 ΓΌ o op crT 1 1 δ co (O 4— tx 4— IX 1
- CL δ o o o o δ o o δ o o o T~ δ O δ o 4“ o o 4— δ
τ k 31 N C Φ X >4 N c OJ XI F—1 >1 N tí X X A 0 3 g 1 CC 1—1 r^i N C Φ £ Li O 2 c 1 ťO 31 N C <D X 31 N c <υ X3
Γ> k Z Z Z z Z Z
(Μ k τ X Z z I Z
Pw Κ ^—1 >1 +4 3 X o a o 4-* >> 4-1 3 X 3 A 3 4-J K*i 4-» 3 X 3 Ai 0) 4-> >> 4-1 3 X O A 3 4J f—1 +-> 3 X 3 A X 4J >> 4—1 3 X o A 3 4->
V cr >4 3 X O ΙΛ 31 4“· 3 X O «Λ £t O V) 31 3 X O _<n >> x o • 3 n. x CO A cdš G •M L -M X A ” X CO A Cd o G •1—1 L -*w
>5-ι X O 03 Τ'* co CM CO CO co Xf CO iX CO
• « ·

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY kde
    R' (i
    Ar představuje fenyl-, pyridyl-, pyrimidinyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, thienyl·-, furyl-, pyrrolyl-, oxazolyl-, thiazolyl-, isoxa2olyl-, isothiazolylnebo imidazolylskupinu;
    R1 a R16 představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, (trifluormethyl)2alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, perfluoralkyl skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, perfluoralkylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, cykloalkylalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloakylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aryloxyalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo arylalkoxyalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a vždy s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a alkylové části;
    R2 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, amínoskupinou, halogenem, alkylskupinou s l až 6 atomy
    - 51 • » · uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, (trifluormethyl)2alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, perfluoralkylskupinou s 1 sž 6 atomy uhlíku, perfluoralkylalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, difluormethoxyskupinou, trifluormethoxyskupinou, karboxyskupinou nebo karboxamoylskupinou;
    R představuje alkylskupinu s 1 az 6 atomy uhlíku nebo arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku;
    R4 představuje vodík, alkylskupinu ε 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, aryloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, arylsulfonylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkoxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, arylalkylsulfonylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části,
    N-ftalimidoskupinu, skupinu arylNHCO se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, arylNHSO2 se 6 až 10 atomy uhlíku, R7OOC, R7R8NCO, R7R8NSO2, kde R7 a R8 představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s l až 6 atomy uhlíku nebo arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části; nebo R4 představuje skupinu alkylCR9r1° s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylCR9R10 se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části nebo arylalkylCR9R10 se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, •·· ·»* • · ·« ·♦ kde R9 a R10 představuje každý nezávisle fluor, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo R9 a R^9, brány dohromady s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, mohou tvořit skupinu vzorce kde a
    b c
    d e
    představuje číslo 0, 1 nebo 2; představuje číslo 0 nebo 1; představuje číslo 1, 2 nebo 3; představuje číslo 0 nebo 1; a představuje číslo 0, l nebo 2;
    R5 a R6 představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s l až 6 atomy uhlíku, halogen, (trifluormethyl)2alkylskupinu s l až 6 atomy uhlíku v alkylové části, perfluoralkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, perfluoralkylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupinu s l až 6 atomy uhlíku nebo alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo
    R1 a R16 brány dohromady s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, mohou představovat cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována alkylskupinou ε 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylskupinou se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkylskupinou se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo aryloxyskupinou se 6 až 10 atomy uhlíku; nebo
    R5 a R6, když jsou připojeny k sousedním atomům uhlíku, brány dohromady, mohou tvořit skupinu obecného vzorce kde přerušovaná čára vždy představuje případnou dvojnou vazbu;
    h představuje číslo 1 nebo 2;
    f a g představuje každý nezávisle číslo 0, 1 nebo 2;
    Y a Z představuje každý nezávisle skupinu CH2, O, CO, so2, ch2ch2, ch2o, ch2s, ch2nh, ch2co, ch2so2, nhco nebo NHSO2; a
    Ί 1
    R představuje vodík, halogen, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, (trifluormethyl)2alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, perfluoralkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, perfluoralkylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, difluormethoxyskupinu nebo trifluormethoxyskupinu;
    přičemž • · · ·«· ··« • · · když jeden ze symbolů a a e představuje číslo o, druhý musí přestavovat číslo 1;
    když b a d představuje každý číslo 1, potom součet a + c + e nemůže být 5, 6 nebo 7;
    když b a d představuje každý číslo 0, potom součet a + c + e nemůže být 7;
    uhlík methylenové skupiny připojený k atomu fosforu musí být vázán k uhlíkovému atomu kruhu Ar; a
    R5 a Κθ musí být vázány k uhlíkovým atomům kruhu Ar;
    a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  2. 2. Fosfinátové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku l, kde Ar představuje fenylskupinu nebo thienylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  3. 3. Fosfinátové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde R1 představuje 2-methylpropyl-, trifluormethylethyl-, cyklopropylmethyl-, cyklobutylmethyl-, fenoxybutyl-, cyklohexylmethyl- nebo fenylethylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  4. 4. Fosfinátové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde R2 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo 4-methoxybenzylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  5. 5. Fosfinátové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde R3 představuje methyIskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  6. 6. Fosfinátové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 , kde R4 představuje vodík, benzyl-, 2-chlorbenzyl-, 2-fluorbenzyl-, 3-fluorbenzyl- nebo 4-fluorbenzylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  7. 7. Fosfinátové sloučeniny obecného vzorce I podle * nároku 1, kde Ar představuje fenylskupinu nebo thienylskupinu; R1 představuje 2-methylpropyl-, trifluormethylethyl-, ’ cyklopropylmethyl-, cyklobutylmethyl-, fenoxybutyl-, cyklohexylmethyl- nebo fenylethylskupinu; R představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo 4-methoxybenzylskupinu;
    R8 představuje methylskupínu a R4 představuje vodík, benzyl-,
    2-chlorbenzyl-, 2-fluorbenzyl-, 3-fluorbenzyl- nebo
    4-fluorbenzylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  8. 8. Fosfinátové sloučeniny podle nároku 1 zvolené ze souboru sestávajícího z (4-benzylbenzyl)-[2-(2,2-dimethyl-l-methylkarbamoylpropylkarbamoyl)-4-methylpentyl]fosfinové kyseliny;
    (4-benzylbenzyl-[2-(2,2-dimethyl-l-methylkarbamoylpropylkarbamoyl)-5,5,5-trifluorpentyl]fosf inové kyseliny;
    [2-(2,2-dimethyl-l-methylkarbamoylpropylkarbamoyl)-4-methyl‘ pentyl]-[4-(3-fluorbenzyl)benzyl]fosfinové kyseliny;
    benzyl-{2-[2-(4-methoxyfenyl)-1-methylkarbamoylethylkarbamoyl]-6-fenoxyhexyl)fosfinové kyseliny?
    (4-benzylbenzyl)-{2-[2-(4-methoxyfenyl)-l-methylkarbamoylethylkarbamoyl]-6-fenoxyhexyl}fosfinové kyseliny;
    (4-benzylbenzyl)-{3-cyklohexyl-2-[2-(4-methoxyfenyl)-l-methylkarbamoylethylkarbamoyl]propyl}fosfinové kyseliny;
    {4-benzylbenzyl)-[3-cyklohexyl-2-(2,2-dimethyl-l-methylkarbamoylpropylkarbamoyl)propyl]fosfinové kyseliny;
    (4-benzylbenzyl)-[2-(2,2-dimethyl-l-methylkarbamoylpropylkarbamoyl)-4-fenylbutyl]fosf inové kyseliny;
    (4-cyklohexylroethylbenzyl)-[2-(2,2-dimethyl-l-methylkarbamoylpropylkarbamoyl)-4-methylpentyl]fosfinové kyseliny;
    [2—(2 ,2-dimethyl-l-methylkarbamoylpropylkarbamoyl)-4-methylpentyl]-(4-isobutylbenzyl)fosfinové kyseliny;
    [2-(2,2-dimethyl-l-methylkarbamoylpropylkarbamoyl)-4-methylpentyl]-[4-(4-fluorbenzyl)benzyl]fosf inové kyseliny;
    [2-(2,2-dimethyl-l-methylkarbamoylpropylkarbamoyl)-4-methylpentyl]-[4-(2-fluorbenzyl)benzyl]fosfinové kyseliny;
    (4-benzylbenzyl)-{2-[2-(4-methoxyfenyl)-1-methylkarbamoylethylkarbamoyl]-4-methylpentyl} f osf inové kyseliny;
    [4-(2-chlorbenzyl)benzyl]-[2-(2,2-dimethyl-l-methylkarbamoyl-1-propylkarbamoyl)-4-methylpentyl]fosfinové kyseliny;
    (5-benzylpyridin-2-ylmethyl)-(2-(2,2-dimethyl-1-methylkarbamoylpropylkarbamoyl)-4-methylpentyl]fosfinové kyseliny;
    [2-(2,2-dimethy1-1-methylkarbamoylpropylkarbamoyl)-5,5,5-trifluorpentyl]-[4-(2-fluorbenzyl)benzyl]fosfinové kyseliny;
    [3-cyklopropyl-2-(2,2-dimethyl-l-methylkarbamoylpropylkarbamoyl)propyl]-[4-(2-fluorbenzyl)benzyl]fosfinové kyseliny;
    [3-cyklobutyl-2-(2,2-dimethyl-l-methylkarbanoylpropylkarbamoyl)propyl]-[4-(2-fluorbenzyl)benzyl]fosfinové kyseliny a (5-benzylthiofen-2-ylmethyl)-[2-(2,2-dimethyl-l-methylkarbamoylpropylkarbamoyl)-4-methylpentyl]fosflnové kyseliny.
  9. 9. Farmaceutický prostředek a) pro léčbu choroby zvolené ze souboru zahrnujícího arthritis, rakovinu (ve formě synergické kombinace s cytotoxickými protirakovinovými činidly), ulcerace tkání, degeneraci makuly, restenosu, periodonální chorobu, epidermolysis bullosa, scleritis (v kombinaci se standardními nesteroidními protizánětlivými léčivy a analgetiky) a jiné choroby charakterizované aktivitou matriční metalloproteinasy, jakož i AIDS, sepsi, septický sok a jiné choroby zahrnující produkci faktoru nekrosy nádorů (TNF) nebo b) pro inhibici matričních metalloproteinas nebo produkce faktoru nekrosy nádorů (TNF) u savců, včetně člověka, vyznačující se tím, že obsahuje fosfinátovou sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl v množství, které je účinné pro takovou léčbu nebo inhibici a farmaceuticky vhodný nosič.
  10. 10. Způsob inhibice (a) matričních metalloproteinas nebo (b) produkce faktoru nekrosy nádorů (TNF) u savců, včetně člověka, vyznačující se tím, že se takovému savci podává účinné množství fosfinátové sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli.
  11. 11. Způsob léčení stavů zvolených ze souboru zahrnujícího arthritis, rakovinu (s využitím synergie s cytotoxickými protirakovinovými činidly), ulcerace tkání, degene• ·· aaa * « « a — 53 — ««* μ ·» »» raci makuly, restenosu, periodontální chorobu, epidermolysis bullosa, scleritis (kombinační léčbou spolu se standardními nesteroidními protizánětlivými léčivy a analgetiky) a jiné choroby charakterizované aktivitou matriční metalloproteinasy, jakož i AIDS, sepsi, septický sok a jiné choroby zahrnující produkci faktoru nekrosy nádorů (TNF) u savců, » včetně člověka, vyznačující se tím, že se takovému savci podává fosfinátové sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl v množství účinném pro léčení takového stavu.
CZ99118A 1996-07-18 1997-06-30 Fosfinátové sloučeniny, farmaceutické prostředky, způsob inhibice matričních metalloproteinas nebo produkce faktoru nekrosy nádorů a způsob léčení CZ11899A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2195996P 1996-07-18 1996-07-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ11899A3 true CZ11899A3 (cs) 1999-11-17

Family

ID=21807061

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ99118A CZ11899A3 (cs) 1996-07-18 1997-06-30 Fosfinátové sloučeniny, farmaceutické prostředky, způsob inhibice matričních metalloproteinas nebo produkce faktoru nekrosy nádorů a způsob léčení

Country Status (40)

Country Link
US (1) US6147061A (cs)
EP (1) EP0923585B1 (cs)
JP (1) JP3299975B2 (cs)
KR (1) KR20000067904A (cs)
CN (1) CN1225639A (cs)
AP (1) AP761A (cs)
AR (1) AR008260A1 (cs)
AT (1) ATE217315T1 (cs)
AU (1) AU712973B2 (cs)
BG (1) BG103111A (cs)
BR (1) BR9710381A (cs)
CA (1) CA2260898C (cs)
CO (1) CO4890852A1 (cs)
CZ (1) CZ11899A3 (cs)
DE (1) DE69712496T2 (cs)
DK (1) DK0923585T3 (cs)
EA (1) EA199900036A1 (cs)
ES (1) ES2175415T3 (cs)
GT (1) GT199700085A (cs)
HN (1) HN1997000099A (cs)
HR (1) HRP970391A2 (cs)
HU (1) HUP9903014A3 (cs)
ID (1) ID19443A (cs)
IL (1) IL127567A0 (cs)
IS (1) IS4928A (cs)
MA (1) MA24270A1 (cs)
NO (1) NO990184L (cs)
NZ (1) NZ333303A (cs)
OA (1) OA10956A (cs)
PA (1) PA8433701A1 (cs)
PE (1) PE88198A1 (cs)
PL (1) PL331254A1 (cs)
PT (1) PT923585E (cs)
SI (1) SI0923585T1 (cs)
SK (1) SK3799A3 (cs)
TN (1) TNSN97122A1 (cs)
TR (1) TR199900066T2 (cs)
WO (1) WO1998003516A1 (cs)
YU (1) YU1899A (cs)
ZA (1) ZA976330B (cs)

Families Citing this family (265)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AP2001002051A0 (en) 1998-07-15 2001-03-31 Hassan Jomaa Phosphorous organic compounds and their use.
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
FR2788525B1 (fr) * 1999-01-19 2002-11-29 Commissariat Energie Atomique Pseudo-peptides phosphiniques, utilisables comme inhibiteurs des metalloproteases a zinc matricielles
IL132315A0 (en) * 1999-10-11 2001-03-19 Yissum Res Dev Co Compositions comprising oxophosphonate-based metalloproteinase inhibitors
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
US6458822B2 (en) 2000-03-13 2002-10-01 Pfizer Inc. 2-oxo-imidazolidine-4-carboxylic acid hydroxamide compounds that inhibit matrix metalloproteinases
ATE464322T1 (de) 2001-01-05 2010-04-15 Pfizer Antikörper gegen den rezeptor für den insulinähnlichen wachstumsfaktor i
AU2002345792A1 (en) 2001-06-21 2003-01-08 Pfizer Inc. Thienopyridine and thienopyrimidine anticancer agents
AR039067A1 (es) 2001-11-09 2005-02-09 Pfizer Prod Inc Anticuerpos para cd40
WO2003061566A2 (en) * 2002-01-24 2003-07-31 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Anti-cancer combination and use thereof
EP1483268A2 (en) 2002-03-01 2004-12-08 Pfizer Inc. Indolyl-urea derivatives of thienopyridines useful as anti-angiogenic agents
ES2335276T3 (es) 2002-03-13 2010-03-24 Array Biopharma, Inc. Derivados de bencimidazol alquilado n3 como inhibidores de mek.
UA77303C2 (en) 2002-06-14 2006-11-15 Pfizer Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
OA12977A (en) 2002-12-19 2006-10-13 Pfizer 2-(1H-indazol-6-ylamino)-benzamide compounds as protein kinases inhibitors useful for the treatment of ophthamic diseases.
JP2006516548A (ja) 2002-12-30 2006-07-06 アンジオテック インターナショナル アクツィエン ゲゼルシャフト 迅速ゲル化ポリマー組成物からの薬物送達法
PL216368B1 (pl) 2003-02-26 2014-03-31 Sugen Związki aminoheteroarylowe oraz ich zastosowanie
RS20060099A (en) 2003-08-13 2008-08-07 Pfizer Products Inc., Modified human igf-1r antibodies
WO2005021554A1 (en) 2003-08-29 2005-03-10 Pfizer Inc. Thienopyridine-phenylacet amides and their derivatives useful as new anti-angiogenic agents
US7144907B2 (en) 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
AR045563A1 (es) 2003-09-10 2005-11-02 Warner Lambert Co Anticuerpos dirigidos a m-csf
WO2005051301A2 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of mek and methods of use thereof
ATE473967T1 (de) * 2003-11-26 2010-07-15 Pfizer Prod Inc Aminopyrazolderivate als gsk-3-inhibitoren
PT1786785E (pt) 2004-08-26 2010-05-21 Pfizer Compostos amino-heteroarilo enantiomericamente puros como inibidores da proteína quinase
MY146381A (en) 2004-12-22 2012-08-15 Amgen Inc Compositions and methods relating relating to anti-igf-1 receptor antibodies
US7429667B2 (en) 2005-01-20 2008-09-30 Ardea Biosciences, Inc. Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors
CN101626767A (zh) 2005-05-18 2010-01-13 阵列生物制药公司 Mek的杂环抑制剂及其使用方法
MX2007014502A (es) 2005-05-26 2008-02-07 Metabasis Therapeutics Inc Tiromimeticos para el tratamiento de enfermedades del higado graso.
CA2606498C (en) * 2005-05-26 2016-08-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphinic acid-containing thyromimetics
US8101799B2 (en) 2005-07-21 2012-01-24 Ardea Biosciences Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK
JP5055284B2 (ja) 2005-09-20 2012-10-24 オーエスアイ・フアーマシユーテイカルズ・エル・エル・シー インシュリン様成長因子−１受容体キナーゼ阻害剤に対する抗癌応答を予測する生物学的マーカー
TWI405756B (zh) 2005-12-21 2013-08-21 Array Biopharma Inc 新穎硫酸氫鹽
WO2007121269A2 (en) 2006-04-11 2007-10-25 Ardea Biosciences, Inc. N-aryl-n'alkyl sulfamides as mek inhibitors
MX2008013097A (es) 2006-04-18 2008-10-27 Ardea Biosciences Inc Piridona sulfonamidas y piridona sulfamidas como inhibidores de metiletilcetona.
AR064275A1 (es) * 2006-12-14 2009-03-25 Solvay Pharm Bv Inhibidores selectivos de enzimas que degradan la neurotensina
US20100029615A1 (en) 2006-12-15 2010-02-04 Michael John Munchhof Benzimidazole derivatives
ES2547303T3 (es) 2007-01-19 2015-10-05 Ardea Biosciences, Inc. Inhibidores de MEK
DK2146779T3 (en) 2007-04-18 2016-11-28 Pfizer Prod Inc Sulfonylamid derivatives to treat abnormal cell growth.
US8530463B2 (en) 2007-05-07 2013-09-10 Hale Biopharma Ventures Llc Multimodal particulate formulations
JP5479337B2 (ja) 2007-07-30 2014-04-23 アルディア バイオサイエンス，インク． Ｍｅｋ阻害剤およびｒａｆキナーゼ阻害剤の組み合わせ、ならびにその使用
CN101945870B (zh) 2007-12-19 2012-10-03 健泰科生物技术公司 5-苯氨基咪唑并吡啶和使用方法
US8486963B2 (en) 2007-12-21 2013-07-16 Genentech, Inc. Azaindolizines and methods of use
SG187425A1 (en) 2008-01-04 2013-02-28 Intellikine Llc Certain chemical entities, compositions and methods
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
JP5547099B2 (ja) 2008-03-14 2014-07-09 インテリカイン， エルエルシー キナーゼ阻害剤および使用方法
CA2756690C (en) 2008-03-28 2016-08-16 Hale Biopharma Ventures, Llc Administration of benzodiazepine compositions
CA2730106A1 (en) 2008-07-08 2010-01-14 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
JP5836125B2 (ja) 2008-10-16 2015-12-24 ユニバーシティ オブ ピッツバーグ − オブ ザ コモンウェルス システム オブ ハイヤー エデュケイション 高分子量メラノーマ関連抗原に対する完全ヒト抗体およびその使用
US8476282B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Intellikine Llc Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
MX368362B (es) 2009-02-05 2019-09-30 Immunogen Inc Derivados novedosos de benzodiacepina.
WO2010090764A1 (en) 2009-02-09 2010-08-12 Supergen, Inc. Pyrrolopyrimidinyl axl kinase inhibitors
US20120189641A1 (en) 2009-02-25 2012-07-26 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
JP2012519170A (ja) 2009-02-26 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 生体内の腫瘍細胞のｅｍｔステータスをモニターするためのｉｎｓｉｔｕ法
WO2010099363A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010099364A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
TW201035088A (en) 2009-02-27 2010-10-01 Supergen Inc Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene DNA methyltransferase inhibitors
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
CN102448938A (zh) 2009-03-27 2012-05-09 阿迪生物科学公司 作为mek抑制剂的二氢吡啶磺酰胺和二氢吡啶硫酰胺
JP5789252B2 (ja) 2009-05-07 2015-10-07 インテリカイン， エルエルシー 複素環式化合物およびその使用
WO2011014726A1 (en) 2009-07-31 2011-02-03 Osi Pharmaceuticals, Inc. Mtor inhibitor and angiogenesis inhibitor combination therapy
WO2011022439A1 (en) 2009-08-17 2011-02-24 Intellikine, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2011027249A2 (en) 2009-09-01 2011-03-10 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives
WO2011047055A2 (en) 2009-10-13 2011-04-21 Allostem Therapeutics Llc Novel mek inhibitors, useful in the treatment of diseases
WO2011049625A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Mansour Samadpour Method for aflatoxin screening of products
KR101821768B1 (ko) 2009-11-05 2018-01-24 리젠 파마슈티컬스 소시에떼 아노님 신규한 벤조피란 키나제 조절제
EP2533810B1 (en) 2010-02-10 2016-10-12 ImmunoGen, Inc. Cd20 antibodies and uses thereof
LT3150610T (lt) 2010-02-12 2019-11-11 Pfizer 8-fluor-2-{4-[(metilamino}metil]fenil}-1,3,4,5-tetrahidro-6h-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ono druskos ir polimorfai
WO2011109584A2 (en) 2010-03-03 2011-09-09 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
AU2011223643A1 (en) 2010-03-03 2012-06-28 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
NZ703111A (en) 2010-05-17 2016-07-29 Incozen Therapeutics Pvt Ltd Novel 3,5-disubstitued-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5- disubstitued -3h-[1,2,3]triazolo[4,5-b] pyridine compounds as modulators of protein kinases
CN103002738A (zh) 2010-05-21 2013-03-27 英特利凯恩有限责任公司 用于激酶调节的化学化合物、组合物和方法
CN103068851B (zh) 2010-06-16 2015-03-11 高等教育联邦***-匹兹堡大学 内质蛋白的抗体及其用途
JP5802756B2 (ja) 2010-10-20 2015-11-04 ファイザー・インク スムーズンド受容体モジュレーターとしてのピリジン−２−誘導体
US8901133B2 (en) 2010-11-10 2014-12-02 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
PE20141303A1 (es) 2011-01-10 2014-10-01 Infinity Pharmaceuticals Inc Procedimiento para preparar isoquinolinonas y formas solidas de isoquinolinonas
AU2012212075A1 (en) 2011-02-02 2013-07-18 Amgen Inc. Methods and compositons relating to inhibition of IGF-1R
EP3666289A1 (en) 2011-02-15 2020-06-17 ImmunoGen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
US20120214830A1 (en) 2011-02-22 2012-08-23 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
JP5808826B2 (ja) 2011-02-23 2015-11-10 インテリカイン， エルエルシー 複素環化合物およびその使用
WO2012142164A1 (en) 2011-04-12 2012-10-18 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Human monoclonal antibodies that bind insulin-like growth factor (igf) i and ii
US20140178368A1 (en) 2011-04-19 2014-06-26 Leslie Lynne SHARP Combinations of anti-4-1bb antibodies and adcc-inducing antibodies for the treatment of cancer
WO2012149014A1 (en) 2011-04-25 2012-11-01 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
CN107337659A (zh) 2011-05-04 2017-11-10 理森制药股份公司 作为蛋白激酶调节剂的新颖化合物
WO2012174158A2 (en) 2011-06-14 2012-12-20 Hale Biopharma Ventures, Llc Administration of benzodiazepine
CA2842190A1 (en) 2011-07-19 2013-01-24 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
JP6027610B2 (ja) 2011-07-19 2016-11-16 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 複素環式化合物及びその使用
PL3409278T3 (pl) 2011-07-21 2021-02-22 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Heterocykliczne inhibitory kinazy białkowej
US8785470B2 (en) 2011-08-29 2014-07-22 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
PE20141228A1 (es) 2011-09-22 2014-10-01 Pfizer Derivados de pirrolopirimidina y purina
WO2013049332A1 (en) 2011-09-29 2013-04-04 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use
WO2013050725A1 (en) 2011-10-04 2013-04-11 King's College London Ige anti -hmw-maa antibody
WO2013068902A1 (en) 2011-11-08 2013-05-16 Pfizer Inc. Methods of treating inflammatory disorders using anti-m-csf antibodies
US9452215B2 (en) 2012-02-22 2016-09-27 The Regents Of The University Of Colorado Bourvadin derivatives and therapeutic uses thereof
WO2013126617A1 (en) 2012-02-22 2013-08-29 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Bouvardin derivatives and therapeutic uses thereof
JP6192708B2 (ja) 2012-03-30 2017-09-06 ライゼン・ファーマシューティカルズ・エスアー Ｃ−ｍｅｔプロテインキナーゼ調節物質としての新規３，５−二置換−３ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン化合物および３，５−二置換−３ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン化合物
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP2859017B1 (en) 2012-06-08 2019-02-20 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
ES2611788T3 (es) 2012-06-26 2017-05-10 Sutro Biopharma, Inc. Proteínas de Fc modificadas que comprenden residuos de aminoácidos no naturales específicos del sitio, conjugados de las mismas, métodos para su preparación y métodos para su uso
WO2014031566A1 (en) 2012-08-22 2014-02-27 Immunogen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
SG11201501464TA (en) 2012-08-31 2015-03-30 Sutro Biopharma Inc Modified amino acids comprising an azido group
US9394257B2 (en) 2012-10-16 2016-07-19 Tolero Pharmaceuticals, Inc. PKM2 modulators and methods for their use
RS58023B2 (sr) 2012-11-01 2021-12-31 Infinity Pharmaceuticals Inc Lečenje kancera korišćenjem modulatora izoformi pi3 kinaza
EP3566750A3 (en) 2013-02-28 2020-04-08 ImmunoGen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
US9901647B2 (en) 2013-02-28 2018-02-27 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
EP2970205B1 (en) 2013-03-14 2019-05-08 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Jak2 and alk2 inhibitors and methods for their use
WO2014151147A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Intellikine, Llc Combination of kinase inhibitors and uses thereof
US9227978B2 (en) 2013-03-15 2016-01-05 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of Kras G12C
AU2014239542A1 (en) 2013-03-15 2015-10-01 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of KRas G12C
WO2014143659A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Araxes Pharma Llc Irreversible covalent inhibitors of the gtpase k-ras g12c
WO2014151386A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
US20160113932A1 (en) 2013-05-30 2016-04-28 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancers using pi3 kinase isoform modulators
WO2014194030A2 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
US9764039B2 (en) 2013-07-10 2017-09-19 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising multiple site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
SI3052096T1 (en) 2013-10-03 2018-04-30 Kura Oncology, Inc. EAQ inhibitors and application procedures
WO2015051241A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
PE20160685A1 (es) 2013-10-04 2016-07-23 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos
SG11201602662YA (en) 2013-10-10 2016-05-30 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c
JO3805B1 (ar) 2013-10-10 2021-01-31 Araxes Pharma Llc مثبطات كراس جي12سي
US9840493B2 (en) 2013-10-11 2017-12-12 Sutro Biopharma, Inc. Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use
WO2015061204A1 (en) 2013-10-21 2015-04-30 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
UA115388C2 (uk) 2013-11-21 2017-10-25 Пфайзер Інк. 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань
WO2015155624A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Pfizer Inc. Dihydropyrrolopyrimidine derivatives
WO2015168079A1 (en) 2014-04-29 2015-11-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine or pyridine derivatives useful as pi3k inhibitors
CA2947130C (en) 2014-04-30 2018-10-02 Pfizer Inc. Cycloalkyl-linked diheterocycle derivatives
CN110526912B (zh) 2014-06-19 2023-02-14 武田药品工业株式会社 用于激酶抑制的杂芳基化合物
WO2016001789A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
CN106999578B (zh) 2014-07-31 2022-03-04 美国政府(由卫生和人类服务部的部长所代表) 针对epha4的人类单克隆抗体和其用途
JO3556B1 (ar) 2014-09-18 2020-07-05 Araxes Pharma Llc علاجات مدمجة لمعالجة السرطان
WO2016049568A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Araxes Pharma Llc Methods and compositions for inhibition of ras
JP2017528498A (ja) 2014-09-25 2017-09-28 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ変異体タンパク質のインヒビター
ES2746839T3 (es) 2014-12-18 2020-03-09 Pfizer Derivados de pirimidina y triazina y su uso como inhibidores de AXL
CN107849022A (zh) 2015-04-10 2018-03-27 亚瑞克西斯制药公司 取代的喹唑啉化合物和其使用方法
WO2016168540A1 (en) 2015-04-15 2016-10-20 Araxes Pharma Llc Fused-tricyclic inhibitors of kras and methods of use thereof
CA2982928A1 (en) 2015-04-20 2016-10-27 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Predicting response to alvocidib by mitochondrial profiling
CN107709344B (zh) 2015-05-01 2022-07-15 共晶制药股份有限公司 用于治疗黄病毒科病毒和癌症的核苷类似物
EP4086264B1 (en) 2015-05-18 2023-10-25 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Alvocidib prodrugs having increased bioavailability
AR104020A1 (es) 2015-06-04 2017-06-21 Kura Oncology Inc Métodos y composiciones para inhibir la interacción de menina con proteínas mill
WO2017009751A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives
US10144724B2 (en) 2015-07-22 2018-12-04 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
AU2016301315C1 (en) 2015-08-03 2022-07-07 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Combination therapies for treatment of cancer
WO2017058915A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10858343B2 (en) 2015-09-28 2020-12-08 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
US10875842B2 (en) 2015-09-28 2020-12-29 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
EP3356351A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10689356B2 (en) 2015-09-28 2020-06-23 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
WO2017058805A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356359B1 (en) 2015-09-28 2021-10-20 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
JP2018533939A (ja) 2015-10-19 2018-11-22 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｒａｓの阻害剤をスクリーニングするための方法
AU2016355433C1 (en) 2015-11-16 2021-12-16 Araxes Pharma Llc 2-substituted quinazoline compounds comprising a substituted heterocyclic group and methods of use thereof
KR20180100125A (ko) 2015-12-03 2018-09-07 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. Mtap 널 암을 치료하기 위한 mat2a 억제제
US9988357B2 (en) 2015-12-09 2018-06-05 Araxes Pharma Llc Methods for preparation of quinazoline derivatives
US11708413B2 (en) 2016-01-27 2023-07-25 Sutro Biopharma, Inc. Anti-CD74 antibody conjugates, compositions comprising anti-CD74 antibody conjugates and methods of using anti-CD74 antibody conjugates
FI3429591T3 (fi) 2016-03-16 2023-06-15 Kura Oncology Inc Substituoituja tieno[2,3-d]pyrimidiinijohdannaisia meniini-mll:n estäjinä ja käyttömenetelmiä
WO2017161002A1 (en) 2016-03-16 2017-09-21 Kura Oncology, Inc. Bridged bicyclic inhibitors of menin-mll and methods of use
WO2017172979A1 (en) 2016-03-30 2017-10-05 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use
EP3454945B1 (en) 2016-05-12 2022-01-19 The Regents Of The University Of Michigan Ash1l inhibitors and methods of treatment therewith
WO2017201302A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 The University Of Chicago Btk mutation and ibrutinib resistance
WO2017214269A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
WO2018045379A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Composition and methods of treating b cell disorders
JP2019529484A (ja) 2016-09-29 2019-10-17 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ変異体タンパク質の阻害剤
US10377743B2 (en) 2016-10-07 2019-08-13 Araxes Pharma Llc Inhibitors of RAS and methods of use thereof
US11279694B2 (en) 2016-11-18 2022-03-22 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
CN110198719A (zh) 2016-11-21 2019-09-03 维京治疗公司 治疗糖原贮积病的方法
WO2018098352A2 (en) 2016-11-22 2018-05-31 Jun Oishi Targeting kras induced immune checkpoint expression
AU2017379847B2 (en) 2016-12-19 2022-05-26 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Profiling peptides and methods for sensitivity profiling
ES2894255T3 (es) 2016-12-22 2022-02-14 Amgen Inc Derivados de benzoisotiazol, isotiazolo[3,4-b]piridina, quinazolina, ftalazina, pirido[2,3-d]piridazina y derivados de pirido[2,3-d]pirimidina como inhibidores de KRAS G12C para tratar el cáncer de pulmón, pancreático o colorrectal
CA3051512A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Zlip Holding Limited Cd47 antigen binding unit and uses thereof
EP3573954A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
EP3573971A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c modulators for treating cancer
EP3573967A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Fused hetero-hetero bicyclic compounds and methods of use thereof
WO2018140598A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc Fused n-heterocyclic compounds and methods of use thereof
US11136308B2 (en) 2017-01-26 2021-10-05 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline and quinazolinone compounds and methods of use thereof
US11358959B2 (en) 2017-01-26 2022-06-14 Araxes Pharma Llc Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
EP3601249A4 (en) 2017-03-24 2020-12-16 Kura Oncology, Inc. METHODS OF TREATMENT OF MALIGNANT HEMOPATHIES AND EWING'S SARCOMA
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
WO2018218069A1 (en) 2017-05-25 2018-11-29 Araxes Pharma Llc Quinazoline derivatives as modulators of mutant kras, hras or nras
US10736897B2 (en) 2017-05-25 2020-08-11 Araxes Pharma Llc Compounds and methods of use thereof for treatment of cancer
KR20200010306A (ko) 2017-05-25 2020-01-30 아락세스 파마 엘엘씨 Kras의 공유적 억제제
US11707472B2 (en) 2017-06-05 2023-07-25 Viking Therapeutics, Inc. Compositions for the treatment of fibrosis
US11542248B2 (en) 2017-06-08 2023-01-03 Kura Oncology, Inc. Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with MLL proteins
WO2019023316A1 (en) 2017-07-26 2019-01-31 Sutro Biopharma, Inc. METHODS OF USING ANTI-CD74 ANTIBODIES AND ANTIBODY CONJUGATES IN THE TREATMENT OF A T CELL LYMPHOMA
UY37870A (es) 2017-09-08 2019-03-29 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c y métodos para utilizarlos campo de la invención
JP7196160B2 (ja) 2017-09-12 2022-12-26 スミトモ ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド Ｍｃｌ－１阻害剤アルボシジブを用いた、ｂｃｌ－２阻害剤に対して非感受性である癌の治療レジメン
JP7423513B2 (ja) 2017-09-18 2024-01-29 ストロ バイオファーマ インコーポレーテッド 抗葉酸受容体α抗体コンジュゲート及びその使用
TW201920170A (zh) 2017-09-20 2019-06-01 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 經取代之menin-mll 抑制劑及使用方法
US20200237766A1 (en) 2017-10-13 2020-07-30 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Pkm2 activators in combination with reactive oxygen species for treatment of cancer
JP2021502388A (ja) 2017-11-10 2021-01-28 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン Ａｓｈ１ｌ阻害剤及びそれを用いた治療方法
AU2018378935A1 (en) 2017-12-07 2020-06-25 The Regents Of The University Of Michigan NSD family inhibitors and methods of treatment therewith
MX2020009843A (es) 2018-03-22 2020-12-11 Viking Therapeutics Inc Formas cristalinas y metodos de produccion de formas cristalinas de un compuesto.
JP2021524835A (ja) 2018-04-05 2021-09-16 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド Ａｘｌキナーゼ阻害剤およびその使用
US11090304B2 (en) 2018-05-04 2021-08-17 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
CA3099118A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
AU2019265822A1 (en) 2018-05-10 2020-11-19 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors for the treatment of cancer
MA52765A (fr) 2018-06-01 2021-04-14 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
CA3102777A1 (en) 2018-06-07 2019-12-12 The Regents Of The University Of Michigan Prc1 inhibitors and methods of treatment therewith
MA52780A (fr) 2018-06-11 2021-04-14 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c pour le traitement du cancer
AU2019336588B2 (en) 2018-06-12 2022-07-28 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors encompassing a piperazine ring and use thereof in the treatment of cancer
MX2021000977A (es) 2018-07-26 2021-04-12 Sumitomo Pharma Oncology Inc Metodos para tratar enfermedades asociadas con expresion anormal de receptor de activina a tipo 1 (acvr1) e inhibidores de acvr1 para uso en los mismos.
WO2020028706A1 (en) 2018-08-01 2020-02-06 Araxes Pharma Llc Heterocyclic spiro compounds and methods of use thereof for the treatment of cancer
EP3852811A1 (en) 2018-09-17 2021-07-28 Sutro Biopharma, Inc. Combination therapies with anti-folate receptor antibody conjugates
CA3117210A1 (en) 2018-10-24 2020-04-30 Araxes Pharma Llc 2-(2-acryloyl-2,6-diazaspiro[3.4]octan-6-yl)-6-(1h-indazol-4-yl)-benzonitrile derivatives and related compounds as inhibitors of g12c mutant kras protein for inhibiting tumor metastasis
JP2020090482A (ja) 2018-11-16 2020-06-11 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
MX2021005700A (es) 2018-11-19 2021-07-07 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c y metodos de uso de los mismos.
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
CN113227092A (zh) 2018-11-29 2021-08-06 亚瑞克西斯制药公司 化合物及其用于治疗癌症的使用方法
MX2021006544A (es) 2018-12-04 2021-07-07 Sumitomo Pharma Oncology Inc Inhibidores de cinasa dependiente de ciclina 9 (cdk9) y polimorfos de los mismos para uso como agentes para el tratamiento de cancer.
WO2020132653A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
MX2021007158A (es) 2018-12-20 2021-08-16 Amgen Inc Heteroarilamidas utiles como inhibidores de kif18a.
EP3897855B1 (en) 2018-12-20 2023-06-07 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
MX2021007156A (es) 2018-12-20 2021-08-16 Amgen Inc Inhibidores de kif18a.
JP2022520361A (ja) 2019-02-12 2022-03-30 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド 複素環式タンパク質キナーゼ阻害剤を含む製剤
AU2020232616A1 (en) 2019-03-01 2021-09-09 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof
SG11202109036WA (en) 2019-03-01 2021-09-29 Revolution Medicines Inc Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
JP2022525149A (ja) 2019-03-20 2022-05-11 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド ベネトクラクスが失敗した急性骨髄性白血病（ａｍｌ）の処置
JP2022519923A (ja) 2019-03-22 2022-03-25 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド Ｐｋｍ２モジュレーターを含む組成物およびそれを使用する処置の方法
US20220362394A1 (en) 2019-05-03 2022-11-17 Sutro Biopharma, Inc. Anti-bcma antibody conjugates
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
CN114144414A (zh) 2019-05-21 2022-03-04 美国安进公司 固态形式
MX2022000164A (es) 2019-07-03 2022-04-01 Sumitomo Pharma Oncology Inc Inhibidores de tirosina cinasa no receptora 1 (tnk1) y usos de los mismos.
AU2020324963A1 (en) 2019-08-02 2022-02-24 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
EP4007638A1 (en) 2019-08-02 2022-06-08 Amgen Inc. Pyridine derivatives as kif18a inhibitors
MX2022001295A (es) 2019-08-02 2022-02-22 Amgen Inc Inhibidores de kif18a.
MX2022001296A (es) 2019-08-02 2022-02-22 Amgen Inc Inhibidores de kif18a.
WO2021067215A1 (en) 2019-09-30 2021-04-08 Agios Pharmaceuticals, Inc. Piperidine compounds as menin inhibitors
WO2021081212A1 (en) 2019-10-24 2021-04-29 Amgen Inc. Pyridopyrimidine derivatives useful as kras g12c and kras g12d inhibitors in the treatment of cancer
AU2020372881A1 (en) 2019-10-28 2022-06-09 Merck Sharp & Dohme Llc Small molecule inhibitors of KRAS G12C mutant
WO2021085653A1 (en) 2019-10-31 2021-05-06 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. 4-aminobut-2-enamide derivatives and salts thereof
CR20220240A (es) 2019-11-04 2022-08-03 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
TW202132314A (zh) 2019-11-04 2021-09-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
JP2022553858A (ja) 2019-11-04 2022-12-26 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド Ｒａｓ阻害剤
CA3156359A1 (en) 2019-11-08 2021-05-14 Adrian Liam Gill Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
WO2021097207A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
US20230192681A1 (en) 2019-11-14 2023-06-22 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
EP4065231A1 (en) 2019-11-27 2022-10-05 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
WO2021106231A1 (en) 2019-11-29 2021-06-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation
TW202140011A (zh) 2020-01-07 2021-11-01 美商銳新醫藥公司 Shp2抑制劑給藥和治療癌症的方法
WO2021155006A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Les Laboratoires Servier Sas Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof
EP4114852A1 (en) 2020-03-03 2023-01-11 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use
WO2021204159A1 (en) 2020-04-08 2021-10-14 Agios Pharmaceuticals, Inc. Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
WO2021207310A1 (en) 2020-04-08 2021-10-14 Agios Pharmaceuticals, Inc. Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
US20230181536A1 (en) 2020-04-24 2023-06-15 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c
US20230174518A1 (en) 2020-04-24 2023-06-08 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Kras g12d protein inhibitors
KR20230042600A (ko) 2020-06-18 2023-03-28 레볼루션 메디슨즈, 인크. Ras 억제제에 대한 획득된 저항성을 지연, 예방, 및 치료하는 방법
EP4178571A1 (en) 2020-07-10 2023-05-17 The Regents Of The University Of Michigan Gas41 inhibitors and methods of use thereof
WO2022014640A1 (ja) 2020-07-15 2022-01-20 大鵬薬品工業株式会社 腫瘍の治療に使用されるピリミジン化合物を含む組み合わせ
AU2021344830A1 (en) 2020-09-03 2023-04-06 Revolution Medicines, Inc. Use of SOS1 inhibitors to treat malignancies with SHP2 mutations
IL301298A (en) 2020-09-15 2023-05-01 Revolution Medicines Inc Indole derivatives as RAS inhibitors in cancer therapy
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
JP2024501280A (ja) 2020-12-22 2024-01-11 キル・レガー・セラピューティクス・インコーポレーテッド Ｓｏｓ１阻害剤およびその使用
CA3213079A1 (en) 2021-04-13 2022-10-20 Kristin Lynne ANDREWS Amino-substituted heterocycles for treating cancers with egfr mutations
EP4329818A1 (en) 2021-04-30 2024-03-06 Celgene Corporation Combination therapies using an anti-bcma antibody drug conjugate (adc) in combination with a gamma secretase inhibitor (gsi)
CN117500811A (zh) 2021-05-05 2024-02-02 锐新医药公司 共价ras抑制剂及其用途
CR20230570A (es) 2021-05-05 2024-01-22 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
AR125787A1 (es) 2021-05-05 2023-08-16 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
EP4347041A1 (en) 2021-05-28 2024-04-10 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Small molecule inhibitors of kras mutated proteins
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023056589A1 (en) 2021-10-08 2023-04-13 Servier Pharmaceuticals Llc Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
TW202340214A (zh) 2021-12-17 2023-10-16 美商健臻公司 做為shp2抑制劑之吡唑并吡𠯤化合物
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023211812A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Nested Therapeutics, Inc. Heterocyclic derivatives as mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
US20240058465A1 (en) 2022-06-30 2024-02-22 Sutro Biopharma, Inc. Anti-ror1 antibody conjugates, compositions comprising anti ror1 antibody conjugates, and methods of making and using anti-ror1 antibody conjugates
WO2024010925A2 (en) 2022-07-08 2024-01-11 Nested Therapeutics, Inc. Mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZW23187A1 (en) * 1986-12-15 1988-06-29 Hoffmann La Roche Phosphinic acid derivatives
CA2058797A1 (en) * 1991-02-01 1992-08-02 Michael John Broadhurst Amino acid derivatives
WO1993014112A1 (en) * 1992-01-15 1993-07-22 Merck & Co., Inc. Substituted phosphinic acid-containing peptidyl derivatives as antidegenerative agents
UA48121C2 (uk) * 1993-11-04 2002-08-15 Сінтекс (С.Ш.А.) Інк. Інгібітори матричних металопротеаз і фармацетична композиція на їх основі

Also Published As

Publication number Publication date
ATE217315T1 (de) 2002-05-15
PL331254A1 (en) 1999-07-05
AP9701043A0 (en) 1997-07-31
YU1899A (sh) 2000-03-21
NO990184D0 (no) 1999-01-15
DE69712496T2 (de) 2002-08-29
NO990184L (no) 1999-03-15
IS4928A (is) 1998-12-18
ID19443A (id) 1998-07-09
CN1225639A (zh) 1999-08-11
CA2260898A1 (en) 1998-01-29
ES2175415T3 (es) 2002-11-16
DK0923585T3 (da) 2002-07-01
BG103111A (en) 1999-11-30
OA10956A (en) 2001-10-30
TR199900066T2 (xx) 1999-04-21
PA8433701A1 (es) 1999-12-27
JPH11514673A (ja) 1999-12-14
AU712973B2 (en) 1999-11-18
MA24270A1 (fr) 1998-04-01
AR008260A1 (es) 1999-12-29
CA2260898C (en) 2002-05-14
HUP9903014A3 (en) 2000-08-28
GT199700085A (es) 1999-01-06
EP0923585A1 (en) 1999-06-23
AP761A (en) 1999-09-13
TNSN97122A1 (fr) 2005-03-15
AU3104297A (en) 1998-02-10
ZA976330B (en) 1999-01-19
HUP9903014A2 (en) 2000-07-28
JP3299975B2 (ja) 2002-07-08
NZ333303A (en) 2000-06-23
KR20000067904A (ko) 2000-11-25
SK3799A3 (en) 2000-03-13
US6147061A (en) 2000-11-14
SI0923585T1 (en) 2002-08-31
CO4890852A1 (es) 2000-02-28
IL127567A0 (en) 1999-10-28
EA199900036A1 (ru) 1999-06-24
PT923585E (pt) 2002-08-30
PE88198A1 (es) 1998-12-21
WO1998003516A1 (en) 1998-01-29
DE69712496D1 (de) 2002-06-13
HN1997000099A (es) 1997-12-28
BR9710381A (pt) 1999-08-17
HRP970391A2 (en) 1998-08-31
EP0923585B1 (en) 2002-05-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ11899A3 (cs) Fosfinátové sloučeniny, farmaceutické prostředky, způsob inhibice matričních metalloproteinas nebo produkce faktoru nekrosy nádorů a způsob léčení
KR100372138B1 (ko) 아릴옥시아릴설포닐아미노 하이드록삼산 유도체
JP4199309B2 (ja) 新規アセトアミド誘導体およびプロテアーゼ阻害
EP0950059B1 (en) Cyclic sulfone derivatives
CZ20003738A3 (cs) Bicyklické deriváty kyseliny hydroxamové
SK283963B6 (sk) Deriváty arylsulfonylaminohydroxamovej kyseliny, farmaceutický prostriedok, spôsob inhibície matričných metaloproteináz alebo produkcie faktora nekrózy nádorov
CZ20003737A3 (cs) Hydroxamidy (4-sulfonylamino)tetrahydropyran-4-karboxylových kyselin a farmaceutické kompozice a způsoby léčení na jejich bázi
CZ113096A3 (en) Derivatives of arylsulfonylhydroxamic acid per se and for therapeutical use, and pharmaceutical preparations based thereon
EA029126B1 (ru) Ингибиторы ido
AU2003285211B8 (en) Pyrazine-based tubulin inhibitors
SK21499A3 (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
EP0717736B1 (en) Phosphorus derivatives to treat aids
EP0871454B1 (en) Phosphorous-containing cysteine and serine protease inhibitors
TW200944536A (en) Substituted 2-phenyl-pyridine derivatives
CZ296123B6 (cs) Biolabilní slouceniny, zpusob jejich výroby a lécivo obsahující tyto slouceniny
CA2224874A1 (en) Aryl acrylic acid derivatives useful as protein tyrosine phosphatase inhibitors
US5854275A (en) Cyclic imide derivatives
WO1993017003A1 (en) Retroviral protease inhibitors
CZ267699A3 (cs) Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny, farmaceutický prostředek, způsob inhibice matričních metalloproteinas nebo produkce faktoru nekrosy nádorů a způsob léčení
CZ58999A3 (cs) Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny, farmaceutický prostředek, způsob inhibice matričních metalloproteinas nebo produkce faktoru nekrosy nádorů a způsob léčení
CZ20032762A3 (cs) Cyklické azafosfaderiváty uhlovodíků
CZ9902833A3 (cs) Deriváty arylsulfonylhydroxamových kyselin, farmaceutický prostředek, způsob inhibice matričních metalloproteinas nebo produkce faktoru nekrosy nádorů a způsob léčení

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic