PL184847B1 - Nowe arylosulfonylowe pochodne kwasu hydroksamowego oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca te pochodne - Google Patents
Nowe arylosulfonylowe pochodne kwasu hydroksamowego oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca te pochodneInfo
- Publication number
- PL184847B1 PL184847B1 PL96313832A PL31383296A PL184847B1 PL 184847 B1 PL184847 B1 PL 184847B1 PL 96313832 A PL96313832 A PL 96313832A PL 31383296 A PL31383296 A PL 31383296A PL 184847 B1 PL184847 B1 PL 184847B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- oxygen
- proviso
- nitrogen
- absent
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 40
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical class C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 74
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 46
- -1 arylsulfonyl hydroxamic Chemical compound 0.000 claims abstract description 41
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 40
- 229910052760 oxygen Chemical group 0.000 claims abstract description 40
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims abstract description 40
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 28
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 28
- 229910052757 nitrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims abstract description 24
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 claims abstract description 24
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 claims abstract description 14
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 claims abstract description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 10
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 abstract description 3
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 abstract description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 47
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 35
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 19
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 18
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 16
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 15
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 15
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 15
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 15
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical class CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 15
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 13
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 10
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 8
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 8
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- 102000000380 Matrix Metalloproteinase 1 Human genes 0.000 description 7
- 108010016113 Matrix Metalloproteinase 1 Proteins 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 7
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 7
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000000422 Matrix Metalloproteinase 3 Human genes 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 6
- 108091007196 stromelysin Proteins 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 3,3'-Dithiobis(6-nitrobenzoic acid) Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)O)=CC(SSC=2C=C(C(=CC=2)[N+]([O-])=O)C(O)=O)=C1 KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010026132 Gelatinases Proteins 0.000 description 4
- 102000013382 Gelatinases Human genes 0.000 description 4
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical group [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Chemical group 0.000 description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 4
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 3
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 3
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 3
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 3
- CZFNISFYDPIDNM-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;oxolane Chemical compound CN(C)C=O.C1CCOC1 CZFNISFYDPIDNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 description 3
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 3
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 3
- IVIJWEKAOYMJKR-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-5-oxopiperazine-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C(O)=O)CNC(=O)C1 IVIJWEKAOYMJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DJQGWONDEDPCJF-BQYQJAHWSA-N 4-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-6-[(e)-2-phenylethenyl]morpholin-2-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1CC(=O)OC(\C=C\C=2C=CC=CC=2)C1 DJQGWONDEDPCJF-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- UCMKOAKAIPOKMB-ONEGZZNKSA-N 4-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-6-[(e)-prop-1-enyl]morpholin-2-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1CC(=O)OC(\C=C\C)C1 UCMKOAKAIPOKMB-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 2
- DTJVECUKADWGMO-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 DTJVECUKADWGMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical group [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039705 Scleritis Diseases 0.000 description 2
- 206010040844 Skin exfoliation Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 101710162629 Trypsin inhibitor Proteins 0.000 description 2
- 229940122618 Trypsin inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSIILUFXKYUQSL-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-1-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-3-phenyl-3,6-dihydro-2h-pyridine-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C(=O)NO)C(C=2C=CC=CC=2)C=CC1 LSIILUFXKYUQSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N o-benzylhydroxylamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NOCC1=CC=CC=C1 HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- KBYJBEASOPKUNG-NSCUHMNNSA-N (e)-1-aminopent-3-en-2-ol Chemical compound C\C=C\C(O)CN KBYJBEASOPKUNG-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNWCJLFRYRHCFB-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)-n-[(4-methoxyphenyl)methoxy]methanamine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CNOCC1=CC=C(OC)C=C1 PNWCJLFRYRHCFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOYZVRIHVZEDMW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methylbut-2-ene Chemical compound CC(C)=CCBr LOYZVRIHVZEDMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGJAORCWHCBWBZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-amino-1-methoxy-1-oxopropan-2-yl)-(4-methoxyphenyl)sulfonylamino]acetic acid Chemical compound COC(=O)C(CN)N(CC(O)=O)S(=O)(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 NGJAORCWHCBWBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHZGXZSEGSQCJX-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-amino-1-methoxy-1-oxopropan-2-yl)-(4-methoxyphenyl)sulfonylamino]acetic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.COC(=O)C(CN)N(CC(O)=O)S(=O)(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 NHZGXZSEGSQCJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMPHCYPWPATWRU-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methoxyphenyl)sulfonylamino]acetic acid Chemical compound COC1=CC=C(S(=O)(=O)NCC(O)=O)C=C1 YMPHCYPWPATWRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl-(4-methoxyphenyl)sulfonylamino]-n-hydroxy-4-methylpentanamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N(C(CC(C)C)C(=O)NO)CC1=CC=CC=C1 VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATVJXMYDOSMEPO-UHFFFAOYSA-N 3-prop-2-enoxyprop-1-ene Chemical compound C=CCOCC=C ATVJXMYDOSMEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARLOIFJEXPDJGV-UHFFFAOYSA-N 4-phenylmethoxycarbonylpiperazin-1-ium-2-carboxylate Chemical compound C1CNC(C(=O)O)CN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 ARLOIFJEXPDJGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052684 Cerium Inorganic materials 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical group [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021554 Chromium(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005821 Claisen rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 108050005238 Collagenase 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100027995 Collagenase 3 Human genes 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical group [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000577887 Homo sapiens Collagenase 3 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical group SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910021586 Nickel(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- WLHBRQYVZLNQFE-UHFFFAOYSA-N O[S+]1C2=CC=CC=C2N=C1 Chemical compound O[S+]1C2=CC=CC=C2N=C1 WLHBRQYVZLNQFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- YIKSCQDJHCMVMK-UHFFFAOYSA-N Oxamide Chemical compound NC(=O)C(N)=O YIKSCQDJHCMVMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 102100030416 Stromelysin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101710108790 Stromelysin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 206010057469 Vascular stenosis Diseases 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- OCBZYLYYIGXBSE-UHFFFAOYSA-N [Na+].C[SiH2][N-][SiH2]C Chemical compound [Na+].C[SiH2][N-][SiH2]C OCBZYLYYIGXBSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N [dimethyl-(trimethylsilylamino)silyl]methane;lithium Chemical compound [Li].C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNDAUTYSODFJV-UHFFFAOYSA-N [dimethyl-(trimethylsilylamino)silyl]methane;sodium Chemical compound [Na].C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C QKNDAUTYSODFJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 101150049512 ald gene Proteins 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 208000002352 blister Diseases 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Chemical group 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Chemical group 0.000 description 1
- XBWRJSSJWDOUSJ-UHFFFAOYSA-L chromium(ii) chloride Chemical compound Cl[Cr]Cl XBWRJSSJWDOUSJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000000078 claw Anatomy 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Chemical group 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-O diethylammonium Chemical compound CC[NH2+]CC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 1
- 238000004299 exfoliation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000013100 final test Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- FATAVLOOLIRUNA-UHFFFAOYSA-N formylmethyl Chemical group [CH2]C=O FATAVLOOLIRUNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical group 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 238000007273 lactonization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- SPAKMVQVTSVXES-UHFFFAOYSA-N methanol;oxolane;hydrate Chemical compound O.OC.C1CCOC1 SPAKMVQVTSVXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAQIWWNWBNCBGC-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-5-oxopiperazine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CNC(=O)CN1S(=O)(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 FAQIWWNWBNCBGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRDFJGAWERTJDD-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-2-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]amino]propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CN(C(CN)C(=O)OC)S(=O)(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 QRDFJGAWERTJDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- VSEAAEQOQBMPQF-UHFFFAOYSA-N morpholin-3-one Chemical compound O=C1COCCN1 VSEAAEQOQBMPQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIFNYULBJBCLEH-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxypent-3-enyl)-4-methoxybenzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=C(S(=O)(=O)NCC(O)C=CC)C=C1 XIFNYULBJBCLEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHFTUIDRGRGNRE-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-1-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-5-oxopiperazine-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C(=O)NO)CNC(=O)C1 QHFTUIDRGRGNRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L nickel dichloride Chemical compound Cl[Ni]Cl QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- WURFKUQACINBSI-UHFFFAOYSA-M ozonide Chemical compound [O]O[O-] WURFKUQACINBSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 108010052605 prostromelysin Proteins 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000013643 reference control Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- UJIJCLIYEQNZIL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl-(2-oxoethyl)amino]acetate Chemical compound COC1=CC=C(S(=O)(=O)N(CC=O)CC(=O)OC(C)(C)C)C=C1 UJIJCLIYEQNZIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUWRIFQAOJJKRD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl-(3-methylbut-2-enyl)amino]acetate Chemical compound COC1=CC=C(S(=O)(=O)N(CC=C(C)C)CC(=O)OC(C)(C)C)C=C1 BUWRIFQAOJJKRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJMDMGHPMLKLHQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-aminoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CN SJMDMGHPMLKLHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/24—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/96—Sulfur atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
Abstract
1 . Nowe arylosulfonylowe pochodne kwasu hydroksamowego o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym; linia przerywana oznacza ewentualne podwójne wiazanie; X oznacza wegiel lub tlen; Y oznacza wegiel, tlen lub azot; R 1 , R2, R3 , R4, R5 R6 oraz R9 oznaczaja atom wodoru; R7 i R8 wybrane sa z grupy obejmujacej atom wodoru, C1-6-alkil, fenyl, Ar oznacza fenyl podstawiony przez grupe C 1 -6 alkoksylowa, z zastrzezeniem, ze R7 , oznacza podstawnik inny niz atom wodoru, tylko gdy R8, oznacza podstawnik inny niz atom wodoru, z zastrzezeniem, ze jesli X oznacza tlen, to R3 i R4, nie wystepuja, z zastrzezeniem, ze jesli Y oznacza azot, to R4 nie wystepuje; z zastrzezeniem, ze jesli Y oznacza tlen, to R4 i R5, nie wystepuja; z zastrzezeniem, ze jesli Y oznacza azot, to R6 nie wystepuje, z zastrzezeniem, ze jesli lima przerywana oznacza podwójne wiazanie, to R4 i R6 , nie wystepuja, z zastrzezeniem, ze jesli albo w pozycji X albo w pozycji Y wystepuje tlen lub azot, to pozostaly z X lub Y oznacza wegiel, z zastrzezeniem, ze jesli X albo Y jest heteroatomem, linia przerywana nie oznacza podwójnego wiazania, z zastrzezeniem, ze jesli R 1 , R2, R3, R4, R5, R6, R7 , R8 i R9 wszystkie oz- naczaja atom wodoru, to badz X oznacza tlen albo Y oznacza tlen lub azot albo linia przerywana oznacza podwójne wiazanie 5 Kompozycja farmaceutyczna do inhibitowania metaloprotemaz ma- cierzowych lub procesu wytwarzania czynnika martwicy nowotworow (TNF) lub do leczenia chorób spowodowanych przez metaloproteinazy macierzowe lub TNF zawierajaca zwiazek aktywny i dopuszczalny farmaceutycznie nos- nik lub rozcienczalnik, znamienna tym, ze jako zwiazek aktywny, zawiera skuteczna ilosc w inhibitowaniu lub leczeniu, nowych arylosulfonylowych pochodnych kwasu hydroksamowego o wzorze 1 lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, w którym linia przerywana oznacza ewentualne podwó- jne wiazanie,. Wzór 1 PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe arylosulfonowe pochodne kwasu hydroksamowego, które są inhibitorami metaloproteinaz macierzowych lub wytwarzania czynnika martwicy nowotworów (tumor necrosis factor, dalej zwany również TNF) i dzięki temu sąprzydatne w leczeniu stanów chorobowych z grupy obejmującej: zapalenia stawów, nowotwory złośliwe, owrzodzenia tkanek, nawracające zwężenia naczyniowe, choroby przyzębia, pęcherzowe złuszczanie naskórka, zapalenia twardówki oraz inne choroby charakteryzujące się podwyższeniem aktywności metaloproteinaz macierzowych, jak również AIDS, posocznicę lub wstrząs septyczny i inne choroby przebiegające z wytwarzaniem TNF.
Związki te stosuje się do leczenia wyżej wymienionych chorób u ssaków, szczególnie u człowieka w kompozycjach farmaceutycznych zawierających jako związek aktywny te nowe arylosulfonylowe pochodne kwasu hydroksamowego według wynalazku.
Jest wiele enzymów, których działanie prowadzi do niszczenia białek strukturalnych, a które zwane sąmetaloproteinazami.
Metaloproteinazy niszczące macierz tkankową, takie jak żelatynaza, stromelizyna i kalogenaza, biorą udział w rozkładaniu zrębu tkankowego (np.destrukcji kalogenu) i zostały zidentyfikowane w wielu stanach chorobowych przebiegających z zaburzeniami metabolizmu tkanki łącznej i błon podstawowych, jak np. zapalenie stawów (kostno-stawowe lub reumatoidalne), owrzodzenie tkanek (rogówki, naskórka lub śluzówki żołądka), nieprawidłowe gojenie ran, choroby przyzębia, choroby kości (osteoporoza lub choroba Pageta), przerzuty i nacieki nowotworowe, jak również zakażenie AlDs (J.Leuk.Biol., 52(2):244-248, 1992).
Udział czynnika martwicy nowotworów (TNF) został stwierdzony w wielu chorobach zakaźnych i autoimmunizacyjnych (W.Friers, FEBS Letters, 1991,285,199). Co więcej, wykazano, że tNf jest pierwotnym mediatorem reakcji zapalnej w posocznicy i we wstrząsie septycznym (C.E.Spooner et al., Clinical Immunology and Immunopathology, 1992, 62 S11).
Przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe arylosulfonowe pochodne kwasu hydroksamowego o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym linia przerywana oznacza ewentualne podwójne wiązanie;
X oznacza węgiel lub tlen;
Y oznacza węgiel, tlen lub azot;
R1, R2, R3, R4, R5, r6 oraz R9 oznaczają atom wodoru;
R7 i R8 wybrane są z grupy obejmującej atom wodoru, Cb- alkil, fenyl;
Ar oznacza fenyl podstawiony przez grupę C^alkoksylową;
z zastrzeżeniem, że R7, oznacza podstawnik inny niż atom wodoru, tylko gdy R8, oznacza podstawnik inny niż atom wodoru;
z zastrzeżeniem, że jeśli X oznacza tlen, to R3 i R4, nie występują; z zastrzeżeniem, że jeśli Y oznacza azot, to R4 nie występuje; z zastrzeżeniem, że jeśli Y oznacza tlen, to R4 i R5, nie występują; z zastrzeżeniem, że jeśli Y oznacza azot, to R6 nie występuje;
184 847 z zastrzeżeniem, że jeśli linia przerywana oznacza podwójne wiązanie, to R4 i R6, nie występują;
z zastrzeżeniem, żejeśli albo w pozycj i X albo w pozycj i Y występuj e tlen lub azot, to pozostały z X lub Y oznacza węgiel;
z zastrzeżeniem, że jeśli X albo Y jest heteroatomem, linia przerywana nie oznacza podwójnego wiązania;
z zastrzeżeniem, że jeśli R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 i R9 wszystkie oznaczająatom wodoru, to bądź X oznacza tlen albo Y oznacza tlen lub azot albo linia przerywana oznacza podwójne wiązanie.
Korzystnym jest związek, w którym Y oznacza tlen lub azot. Do korzystnych należy związek, w którym Ar oznacza 4-metoksyfenyl.
Korzystny jest związek, w którym R2, R3, R6, r7 i r9 oznaczają atom wodoru.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna do inhibicji metaloproteinaz macierzowych lub procesu wytwarzania czynnika martwicy nowotworów (TNF) u ssaka lub do leczenia schorzeń spowodowanych przez metaloproteinazy macierzowe lub TNF, zawierająca związek aktywny i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik, która jako związek aktywny zawiera skuteczną ilość w leczeniu i inhibicji nowych arylosulfonylowych pochodnych kwasu hydroksamowego o wzorze 1 lub ich farmaceutycznie dopuszczalnej soli, w którym linia przerywana oznacza ewentualne podwójne wiązanie;
X oznacza węgiel lub tlen;
Y oznacza węgiel, tlen lub azot;
Ri, R2, R3, R4, r5, r6 oraz R9 oznaczająatom wodoru;
R7 i R8 wybrane są z grupy obejmującej atom wodoru, Ci^alkil, fenyl;
Ar oznacza fenyl podstawiony przez grupę Ci-alkoksylową;
z zastrzeżeniem, że R7, oznacza podstawnik inny niż atom wodoru, tylko gdy R8, oznacza podstawnik inny niż wodór;
z zastrzeżeniem, że jeśli X oznacza tlen, to R3 i R4, nie występują; z zastrzeżeniem, że jeśli Y oznacza azot. R4 nie występuje; z zastrzeżeniem, że jeśli Y oznacza tlen, to R4 i R5, nie występują; z zastrzeżeniem, że jeśli Y oznacza azot, to R6 nie występuje;
z zastrzeżeniem, że jeśli linia przerywana oznacza podwójne wiązanie, to R4 i R6, nie występują;
z zastrzeżeniem, żejeśli albo w pozycji X albo w pozycji Y występuje tlen lub azot, to pozostały z X lub Y oznacza węgiel;
z zastrzeżeniem, że jeśli X albo Y jest heteroatomem, linia przerywana nie oznacza podwójnego wiązania;
z zastrzeżeniem, żejeśli Ri, R2, R3, r4, r5, r6, r7, r8 j r9, wszystkie oz^ai^^źyjąatom wodoru, to bądź X oznacza tlen albo Y oznacza tlen lub azot albo linia przerywana oznacza podwójne wiązanie.
Pozycje w pierścieniu we wzorze 1 są zdefiniowane wzorem 9.
Korzystną konfiguracją związku o wzorze 1 jest kwas hydroksamowy osiowo ustawiony w pozycji 2.
Nowe arylosulfonylowe pochodne kwasu hydroksamowego o wzorze 1 mogą mieć centra chiralne i dlatego występująw różnych formach enąncjomerycznych, dlatego wynalazek obejmuje również wszystkie izomery optyczne i stereoizomery związków o wzorze 1 i ich mieszaniny.
Korzystnymi nowymi arylosulfonylowymi pochodnymi kwasu hydroksamowego o wzorze 1 są związki, w których Y oznacza tlen lub azot.
Do korzystnych związków należą również te, w których Ar oznacza 4-metoksyfenyl.
Korzystną grupą związków o wzorze 1 sąrówież te, w których podstawniki R2, r3, r6, r7 i R9 oznaczają atom wodoru.
Szczególnie korzystne nowe pochodne o wzorze 1 obejmują te, w których Y oznacza węgiel, Ar oznacza 4-metoksyfenyl, a R8 ma wyżej podane znaczenie.
184 847
Bardzo korzystne są również te nowe pochodne o wzorze 1, w którym Y oznacza tlen, Ar oznacza 4-metoksyfenyl, a R8 ma wyżej podane znaczenie.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku, które zawierają jako związek aktywny nowe arylosulfonylowe pochodne kwasu hydroksamowego o wzorze 1 o działaniu inhibitującym metaloproteinazy macierzowe lub wytwarzanie czynnika martwicy nowotworów (TNF), stosowane są do leczenia stanów chorobowych obejmujących zapalenia stawów, nowotwory złośliwe, owrzodzenia tkanek, nawracające zwężenia naczyniowe, choroby przyzębia, pęcherzowe złuszczenia skóry, zapalenia twardówki i inne choroby charakteryzujące się wzmożoną aktywnością metaloproteinaz macierzowych, AIDS, posocznicę, wstrząs septyczny oraz chorób związanych z wytwarzaniem czynnika martwicy nowotworów (TNF) lub do inhibicji metaloproteinaz macierzowych lub wytwarzania TNF u ssaków, w tym u człowieka.
Kompozycje farmaceutyczne zawierająnowe pochodne o wzorze 1 lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sołe, w ilości skutecznej w leczeniu powyższych chorób lub inhibicji metaloproteinaz macierzowych lub wytwarzania TNF i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub rozcieńczalnik.
W zależności od sposobu podawania, dobierany jest odpowiedni nośnik i/lub rozcieńczalnik farmaceutycznie dopuszczalny.
Nowe arylosulfonylowe pochodne kwasu hydroksamowego o wzorze 1, według wynalazku, stosuje się jako związki aktywne, w ilościach od 0,1 do 25 mg/kg masy ciała leczonego pacjenta lub od 5,0% do około 70,0% wagowych formy farmaceutycznej, w której jest podawana.
Informacje dotyczące konkretnych form farmaceutycznych oraz testy biologiczne, które przeprowadzono w celu wykazania aktywności nowych pochodnych o wzorze 1, według wynalazku, przedstawiono w dalszej części opisu.
Nowe arylosulfonylowe pochodne kwasu hydroksamowego o wzorze 1 mogąbyć otrzymywane w wieloetapowych procesach, również sposobami znanymi ze stanu techniki.
Na schematach poniżej, podano schematy reakcji zgodnie z którymi otrzymywano nowe związki według wynalazku.
Schematy reakcyjne 1,2, 3,4, 5,6 i 7, ilustrują wytwarzanie związków sposobem według niniejszego wynalazku. O ile nie wskazano inaczej, R*, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 n i Ar w schematach reakcyjnych i w dalszej dyskusji, oznaczają jak zdefiniowano wyżej.
Podczas przebiegu reakcji 1 ze schematu 1, związek o wzorze lOjest konwertowany do odpowiedniego hydroksyestru o wzorze 11, w wyniku działania na związek o wzorze 10, halogenkiem arylosulfonylu w obecności trietyloaminy, w środowisku rozpuszczalnika aprotycznego, takiego jak chlorek metylenu, tetrahydrofuran lub dioksan, w temperaturze pomiędzy około 20°C do około 30°C, korzystnie w temperaturze pokojowej. Otrzymany w ten sposób związek reaguje ze związkiem o wzorze 34, w którym R25 oznacza karbobenzyloksy, (C,-C6)alkil, benzyl, alłil lub tert-butyl, w obecności heksametylodisilazanu sodu i w środowisku mieszaniny rozpuszczalników tetrahydrofuran-dimetyloformamid, w temperaturze pomiędzy około -20°C do około 20°C, korzystnie w temperaturze około 0°C, w wyniku czego otrzymuje się związek o wzorze 11.
Podczas przebiegu reakcji 1 ze schematu 2, amina o wzorze 12, w której R25 oznacza jak zdefiniowano wyżej, jest konwertowana do odpowiedniej arylosulfonyloaminy o wzorze 13, w wyniku (1), działania na aminę o wzorze 12, halogenkiem arylosulfonylu w obecności trietyloaminy, w środowisku rozpuszczalnika aprotycznego, takiego jak chlorek metylenu, tetrahydrołuran lub dioksan, w temperaturze pomiędzy około 20°C do około 30°C, korzystnie w temperaturze pokojowej, (2) reakcji w ten sposób otrzymanego związku ze związkiem o wzorze 35, w obecności heksametylodisilazanu sodu i w środowisku mieszaniny rozpuszczalników tetrahydrofuran-dimetyloformamid, w temperaturze pomiędzy około -20°C do około 20°C, korzystnie w temperaturze około 0°C i następnie (3), reakcji tak otrzymanego związku z ozonem w roztworze chlorek metylenu-metanol, w temperaturze pomiędzy około -90°C do około -70°C, korzystnie w temperaturze około -78°C. Wytworzony w ten sposób niestabilny ozonek, reaguje następnie z trifenylofosfiną, w wyniku czego tworzy się arylosulfonyloamina o wzorze 13.
184 847
Podczas przebiegu reakcji 2 ze schematu 2, arylosulfonyloamina o wzorze 13, jest konwertowana do odpowiedniego hydroksyestru, związku o wzorze 11, w wyniku reakcji związku o wzorze 13 ze związkiem o wzorze 36, w którym W oznacza lit, magnez, miedź lub chrom.
Podczas przebiegu reakcji 1 ze schematu 3, związek o wzorze 11, w którym zabezpieczającą grupą R-25 jest karbobenzyloksy, (C,-C6)alkil, benzyl, allil lub tert-butyl, jest konwertowany do odpowiedniego morfolinonu, związku o wzorze 14, w wyniku laktonizacji i następującym po niej przegrupowaniu Claisena związku o wzorze 11. Reakcja jest ułatwiona przez usunięcie ze związku 11, zabezpieczającej grupy R25 i prowadzi się ją w warunkach odpowiednich dla rodzaju zastosowanej grupy zabezpieczającej. Warunki te obejmują: (a) działanie wodorem w obecności katalizatora uwodornienia, takiego jak 10% pallad na węglu, jeśli R25 jest grupą karbobenzyloksy, (b) zmydlanie, jeśli R25 jest niższym alkilem, (c) hydrogenolizę, jeśli R25 jest benzylem, (d) działanie mocnym kwasem, takimjak kwas trifluorooctowy lub kwas chlorowodorowy, jeśli R25 jest tert-butylem lub (e) działanie wodorkiem tributylocyny i kwasem octowym w obecności katalitycznych ilości chlorku bis(trifenylofosfino) palladu(II), jeśli R25 jest allilem.
Podczas przebiegu reakcj i 2 ze schematu 3, morfolinon o wzorze 14, jest konwertowany do odpowiedniego kwasu karboksylowego o wzorze 15, w wyniku działania na związek o wzorze 14 hekasmetylodisilazanem litu w środowisku rozpuszczalnika aprotycznego, takiego jak tetrahydrofuran, w temperaturze pomiędzy około -90°C do około -70°C, korzystnie w temperaturze około -78°C. Następnie, do mieszaniny reakcyjnej dodaje się chlorku trimetylosililu, a tetrahydrofuran usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem i zastępuje go toluenem. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury około 100°C-120°C, korzystnie do temperatury około 110°C, po czym dodaje się kwasu chlorowodorowego, aby wytworzyć kwas karboksylowy, związek o wzorze 15.
Podczas przebiegu reakcji 3 ze schematu 3, kwas karboksylowy o wzorze 15 jest konwertowany do odpowiedniego kwasu hydroksamowego, związku o wzorze 16, w wyniku działania na związek o wzorze 15, l-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidem i 1-hydroksybenzotiazolem w środowisku rozpuszczalnika aprotycznego, jak dimetyloformamid, a następnie dodaniu do mieszaniny reakcyjnej hydroksyloaminy, po upływie czasu od 15 minut do około 1 godziny, korzystnie około 30 minut. Hydroksyloaminę, korzystnie, generuje się in situ, z soli typu chlorowodorek hydroksyloaminy, w obecności zasady, takiej jakN-metylomorfolina. Alternatywnie, można stosować zabezpieczoną pochodną hydroksyloaminy lub jej sól, w której grupa hydroksylowajest zabezpieczona eterem tert-butylowym, benzylowym lub allilowym, w obecności heksafluorofosforanu (benzotriazolo-1-yloksy)tris (dimetyloamino)fosfoniowego i zasady takiej jakN-metyl omorfoli na. Usuwanie grupy zabezpieczającej hydroksyloaminę, przeprowadza się na drodze hydrogenolizy, w przypadku benzylowej grupy zabezpieczającej lub działaniem mocnego kwasu, j ak kwas octowy, w przypadku zabezpieczającej grupy tert-butylowej. Allilową grupę zabezpieczającą można usunąć poprzez działanie wodorkiem tributylocyny i kwasem octowym w obecności katalitycznych ilości chlorku bis(trifenylofosfino)palladu(lI). Można również stosować N,O-bis(4-metoksybenzylo)hydroksyloaminę jako zabezpieczenie pochodnej hydroksyloaminy i w tym przypadku usuwanie grupy zabezpieczającej przeprowadza się za pomocą mieszaniny kwasów metanosulfonowego i trifluorooctowego.
Podczas przebiegu reakcji 4 ze schematu 3, kwas hydroksamowy o wzorze 16, jeśli jest to wskazane, jest konwertowany do odpowiedniej piperydyny, związku o wzorze 17, w wyniku działania na związek o wzorze 16, wodorem i katalizatorem uwodornienia, takim jak 10%o pallad na węglu.
Podczas przebiegu reakcji 1 ze schematu 4, arylosulfonylopiperazyna o wzorze 18, w której R26 oznacza karbobenzyloksy, benzyl lub karbotertbutyloksy, jest konwertowana do związku o wzorze 19, w wyniku działania na związek o wzorze 18, zabezpieczonąpochodnąhydroksyloaminy o wzorze : R27ONH2HCI, w którym R27 oznacza tert-butyl, benzyl lub allil, w obecności dicykloheksylokarbodiimidu, dimetyloaminopiiydyny i rozpuszczalnika takiego jak chlorek metylenu. Zabezpieczająca grupa R26 jest tak dobrana, że można ją usunąć selektywnie w obecności zabezpieczającej grupy R27, bez utraty tej ostatniej, tak więc R2° nie może być identyczna z R27. Usuwanie zabezpieczającej grupy R26 ze związku o wzorze 18, prowadzi się w warunkach
184 847 właściwych dla rodzaju zastosowanej grupy zabezpieczającej. Warunki te obejmują : (a) działanie wodorem w obecności katalizatora uwodornienia, takiego jak 10% pallad na węglu, jeśli R26 jest grupą karbobenzyloksy, (b) hydrogenolizę, jeśli R26 jest benzylem lub (c) działanie mocnym kwasem, takim jak kwas trifluorooctowy lub kwas chlorowodorowy, jeśli R26 jest karbotertbutyloksy.
Podczas przebiegu reakcji 2 ze schematu 4, związek o wzorze 19 jest konwertowany do odpowiedniego kwasu hydroksamowego o wzorze 20, w którym R5 oznacza wodór lub (C--C))alkil, w wyniku działania, jeśli jest to pożądane, na związek o wzorze 19, halogenkiem alkilowym, kiedy R5jest (C--C))alkilem. Późniejsze usuwanie zabezpieczającej hydroksyloaminę grupy zabezpieczającej R27 prowadzi się poprzez hydrogenolizę, jeśli R27 jest benzylem lub działanie mocnym kwasem, takimjak kwas trifluorooctowy, jeśli grupązabezpieczającąjest grupa tert-butylowa. Allilową grupę zabezpieczającą można usunąć poprzez działanie wodorkiem tributylocyny i kwasem octowym w obecności katalitycznych ilości chlorku bis(trifenylofosfino)palladu (II).
Podczas przebiegu reakcji 1 ze schematu 5, arylosulfonyloamina o wzorze 21, w której R25 oznacza jak zdefiniowano wyżej, jest konwertowana do odpowiedniej piperazyny o wzorze 22, w wyniku działania na związek o wzorze 21 karbodiimidem i zasadą, takąjak trietyloamina. Ze związku o wzorze 22, w wyniku dalszych reakcji, przebiegających zgodnie z metodyką opisaną wyżej dla reakcji 3 ze schematu 3, otrzymuje się kwas hydroksamowy o wzorze 23.
Reakcję 1 ze schematu 6, usuwania zabezpieczającej grupy R28 i późniejsze aminowanie związku o wzorze 24, w którym Y oznacza tlen, siarkę lub węgiel, dla wytworzenia związku o wzorze 25, prowadzi się w warunkach właściwych dla rodzaju zastosowanej grupy zabezpieczającej R28. Warunki te są takie same jak opisane dla usuwania zabezpieczającej grupy R26 w reakcji 1 ze schematu 4.
Podczas przebiegu reakcji 2 ze schematu 6, imina o wzorze 25, jest konwertowana do odpowiedniej piperydyny o wzorze 26, w wyniku działania na związek o wzorze 25 związkiem nukleofilowym o wzorze R2M, w którym M oznacza lit, halogenek magnezu lub halogenek ceru. Reakcję przeprowadza się w rozpuszczalnikach eterowych, takich jak eter dietylowy lub tetrahydrofuran, w temperaturze pomiędzy około -78°C, a około 0°C, korzystnie w temperaturze około -70°C.
Reakcję 3 ze schematu 6, sulfonowania piperydyny o wzorze 26 w celu wytworzenia odpowiedniej arylosulfonylopiperydyny o wzorze 27, prowadzi się działając na związek o wzorze 26 halogenkiem arylosulfonylu, w obecności trietyloaminy i w środowisku rozpuszczalnika aprotycznego, jak chlorek metylenu, tetrahydrofuran lub dioksan, w temperaturze pomiędzy około 20°C do około 30°C, korzystnie w temperaturze pokojowej.
Podczas przebiegu reakcji 4 ze schematu 6, arylosulfonylopiperydyna o wzorze 27, jest konwertowana do kwasu hydroksamowego o wzorze 28, zgodnie z metodyką opisaną dla reakcji 3 ze schematu 3.
Podczas przebiegu reakcji 1 ze schematu 7, związek o wzorze 29, w którym każda z zabezpieczjących grup R29 i R31 jest wybrana niezależnie z grupy składającej się z karbobenzyloksy, benzylu i karbotertbutyloksy, a R3° oznacza karbobenzyloksy, (C--C, alkil, benzyl, allil lub tertbutyl, jest konwertowany do odpowiedniej iminy o wzorze 30, poprzez usunięcie zabezpieczającej grupy R29 i późniejsze aminowanie związku o wzorze 29. Grupa zabezpieczająca R29 jest tak dobrana, aby można było jąusunąć selektywnie w obecności i bez straty grupy zabezpieczającej R31. Usuwanie ze związku 29, grupy zabezpieczającej R27 przeprowadza się w warunkach właściwych do rodzaju zastosowanej grupy zabezpieczającej R29, które nie maj ą wpływu na grupę R31. Warunki takie obejmują: (a) działanie wodorem w obecności katalizatora uwodornienia, takiego jak 10% pallad na węglu, jeśli R29jest grnpąkarbobenzyloksy, a R31 jest tert-butylem, (b) zmydlanie, jeśli R29 jest (CrC6) alldlem, a R3- jest tert-butylem, (c) hydrogenolizę, jeśli R29 jest benzylem, a R31 jest (C--C) alkilem lub tert-butylem, (d) działanie mocnym kwasem, takim jak kwas trifluorooctowy lub kwas chlorowodorowy, jeśli R29 jest tert-butylem, a R3- jest (C--C))alkilem, benzylem lub allilem lub (e) działanie wodorkiem tributylocyny i kwasem octowym w obecności katalitycznych ilości chlorku bis(trifenylofosfino)palladu(II), jeśli R29 jest allilem, a R3 - jest (C--C))alkilem, benzylem lub tert-butylem. Grupa zabezpieczająca R3° może być
1841847 tak dobrana, że jest usuwana na tym samym etapie reakcyjnym, podczas którego usuwa się grupę zabezpieczającą R29.
Podczas przebiegu reakcji 2 ze schematu 7, imina o wzorze 30, jest konwertowana do odpowiedniego związku o wzorze 31, w wyniku działania na związek o wzorze 30, związkiem nukleofilowym o wzorze R2M, w którym M oznacza lit, halogenek magnezu lub halogenek wapnia. Reakcję przeprowadza się w rozpuszczalnikach eterowych, takich jak eter dietylowy lub tetrahydrofuran, w temperaturze pomiędzy około -78°C, a około 0°C, korzystnie w temperaturze około -70°C.
Reakcję 3 ze schematu 7, sulfonowania piperydyny o wzorze 31, w celu wytworzenia odpowiedniej arylosufonylopiperydyny o wzorze 32, prowadzi się zgodnie z metodyką otrzymywnia opisaną wyżej dla reakcji 3 ze schematu 6.
Podczas przebiegu reakcji 4 ze schematu 7, arylosulfonylopiperydyna o wzorze 32, jest konwertowana do kwasu hydroksamowego o wzorze 33, poprzez usuwanie grup zabezpieczających R30, jeśli jest to wymagane, i R31 ze związku 32, a następnie związek 32 jest poddawany reakcjom zgodnie z wyżej opisaną metodyką dla reakcji 3 ze schematu 3.
Usuwanie grup zabezpieczających R3q i R31 ze związku 32, przeprowadza się w warunkach właściwych, zależnych do rodzaju zastosowanych grup zabezpieczających R30 i R31. Warunki te są identyczne ze stosowanymi przy usuwaniu zabezpieczającej grupy R25, zgodnie z reakcją 1 ze schematu 3.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole kwasów według wynalazku, sąto sole utworzone z zasadami, a mianowicie kationów metali alkalicznych i ziem alkalicznych, takichjak sód, lit, potas, wapń, magnez jak również sole amoniowe, takie jak sole amoniowe, trimetyloamoniowe, dietyloamoniowe i tri(hydroksymetylo)-metyloamoniowe.
Podobnie, możliwe są sole utworzone z kwasami mineralnymi, kwasami organicznymi i kwasami organosulfonowymi, np. kwasem chlorowodorowym, metanosulfonowym, maleinowym, z zastrzeżeniem występowania w związku grupy zasadowej, stanowiącej część struktury, takiej jak pirydylowa.
Zdolność związków o wzorze 1 lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli (wymienianych tutaj jako związki niniejszego wynalazku) inhibitowania metaloproteinaz macierzowych lub wytwarzania TNF, a w konsekwencji wykazywania skuteczności w leczeniu chorób związnych z metaloproteinazami macierzowymi lub wytwarzaniem TNF, jest pokazana, w przedstawionych poniżej testach in vitro.
Testy biologiczne
Inhibicja ludzkiej kolagenazy (MMP-1)
Rekombinowana ludzka kolagenaza jest aktywowana trypsyną dodaną w stosunku 10 gg trypsyny na 100 gg kolagenazy. Trypsyna z kolagenaząjest inkubowana w temperaturze pokojowej przez 10 minut, a następnie proces jest zatrzymywany przez dodanie pięciokrotnego nadmiaru (50 (ig/10 gg trypsyny) sojowego inhibitora trypsyny.
Roztwory podstawowe badanych inhibitorów o stężeniu 10 mM są sporządzane w dimetylosulfotlenku i następnie rozcieńczane według następującego schematu:
mM—> 120 μΜ—>12 μΜ—>1,2 μΜ —> 0,12 μΜ
Próbki po 25 mikrolitrów każdego z roztworów są nanoszone w trzech seriach na płytkę mikrofluorescencyjnąz 96 basenikami. Końcowe stężenie inhibitora będzie 4 razy mniejsze po dodaniu enzymu i substratu. Kontrole dodatnie (enzym bez inhibitora) są nastawiane w basenikach D1-D6, z próbki odniesienia (bez enzymu i bez inhibitora) - w basenikach D7-D12.
Kolagenazę rozcieńcza się do stężenia 400 ng/ml i nanosi w próbkach po 25 μΐ do odpowiednich baseników płytki mikrofluorescencyjnej. Końcowe stężenie kolagenazy w roztworach testowych wynosi 100 ng/ml.
Substrat (DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2) sporządza się w postaci roztworu podstawowego o stężeniu 5 mM w dimetylosulfotlenku, a następnie rozcieńcza do 20 iM w buforze testowym. Reakcja testowa jest inicjowana przez dodanie po 50 substratu do odpowiednich baseników płytki, gdzie uzyskuje się końcowe jego stężenie wynoszące 10 gM. Pomiar fluorescencji, przy wzbudzeniu falą długości 360 nm i odczycie fali 460 nm, jest dokonywany
184 847 w momencie zerowym i następnie co 20 minut. Badanie prowadzi się w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej.
Na podstawie dokonanych pomiarów (z uśrednieniem danych z każdych 3 identycznych próbek) sporządza się wykres zależności fluorescencji od czasu dla próbek testowych, odniesienia i dodatniej kontroli. Punkt czasowy, w którym otrzymujemy miarodajny sygnał w próbce odniesienia, znajdujący się na liniowym odcinku krzywej (zazwyczaj jest to około 120 minut), jest wybierany do wyznaczenia wartości IC50 Wartości z momentu zerowego, osobno dla każdego związku i każdego stężenia, są odejmowane od wartości mierzonych po 120 minutach. Uzyskane dane służą do sporządzenia wykresu zależności wartości fluorescencji od stężenia inhibitora, wyrażonej w procentach sygnału uzyskanego z próbki zawierającej kolagenazę bez inhibitora (fluorescencja z inhibitorem dzielona przez fluorescencję bez inhibitora x 100). IC50 są określane na podstawie stężenia inhibitora, przy którym sygnał wynosi 50% wartości kontrolnej.
Jeżeli wyznaczone IC50 są<0,03 μΜ, przeprowadza się kolejny test ze stężeniami inhibitora wynoszącymi 0,3 μΜ, 0,03 μΜ, 0,03 μΜ i 0,003 μΜ.
Inhibicja żelatynazy (ΜΜΓ-2)
Inhibicja aktywności żelatynazy jest testowana z użyciem substratu Dnp-Pro-Cha-GlyCys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2 o stężeniu 10 μΜ w tych samych warunkach, jak inhibicja ludzkiej kolagenazy (MMP-1).
kD żelatynazy jest aktywowane 1ιηΜ roztworem APMA (octan para-aminofenylortęci) w ciągu 15 godzin, w temperaturze 4°C, a następnie rozcieńczane do testowego stężenia 100 ng/ml. Inhibitory rozcieńcza się tak samo, jak w teście z kolagenazą (MMP-1) do uzyskania końcowych stężeń testowych 30 μΜ, 3 μΜ, 0,3 μΜ i 0,03 μΜ. Każde stężeniejest badane w trzech identycznych próbach.
Pomiary fluorescencji przy wzbudzeniu falą360 nm i odczycie fali 460 nm są dokonywane w momencie zerowym i następnie co 20 minut w ciągu 4 godzin.
IC50 są oznaczane podobnie, jak w teście z ludzką kolagenazą (MMP-1). Jeżeli są one mniejsze niż 0,03 μΜ, próbę się powtarza ze stężeniami inhibitora wynoszącymi 0,3 μΜ, 0,03 μΜ, 0,03 μΜ, 0,0003 μΜ.
Inhibicja aktywności stromelizyny (MMP-3)
Test inhibicji aktywności stromelizynyjest oparty na zmodyfikowanym teście spektrofotometrycznym opisanym przez Weingartena i Federa (Weingarten, H. and Feder, J., Spectrophotometric Assay for Vertebrate Collagenase, Anal. Biochem. 147,437-440 (1985)). W wyniku hydrolizy tiopeptolidowego substratu [Ac-Pro-Leu-Gly-SCHjClUCHU^hjCO-Leu-Gly-OC^^] otrzymuje się resztę merkaptanową, która może być monitorowana w obecności odczynnika Ellmana.
Rekombinowana prostromelizyna ludzka jest aktywowana trypsyną przez dodanie 1 μl podstawowego roztworu 10 mg/ml trypsyny do 26 pg stromelizyny. Trypsynę i stromelizynę inkubuje się w temperaturze 37°C w ciągu 15 minut, po czym dodaje się 10 μΐ roztworu sojowego inhibitora trypsyny o stężeniu 10 mg/ml i inkubuje w 37°C w ciągu 10 minut w celu zatrzymania aktywności trypsyny.
Testy przeprowadza się w całkowitej objętości 250 μΐ buforu testowego (200 mM chlorku sodu, 50 μΜ MES i 10 ιηΜ chlorku wapnia, pH 6,0) na płytkach z 96 basenikami. Aktywowaną stromelizynę rozcieńcza się w buforze testowym do stężenia 25 fg/ml. Odczynnik Ellmana (disiarczek 3-karboksy-4-nitrofenylu), sporządzony w postaci 1M-roztworu podstawowego w dimetyloformamidzie i następnie rozcieńczony do 5ηΜ w buforze testowym, nanosi się do baseników płytki w ilości 50 μΐ, co daje końcowe stężenie, wynoszące 1ιηΜ w każdej próbce.
Roztwory podstawowe inhibitorów w dimetylosulfotlenku, o stężeniu 10 ιηΜ sąnastępnie seryjnie rozcieńczane w buforze tak, aby dodanie ich w ilości 50 μΐ do odpowiednich baseników płytki, dało w efekcie końcowe stężenia 3 μΜ, 0,3 μΜ, 0,003 μΜ i 0,0003 μΜ. Wszystkie próbki sporządza się w trzech identycznych seriach.
Podstawowy roztwór 300 ιηΜ substratu peptydowego w dimetylosulfotlenku, rozcieńcza się w buforze testowym do 15 ιηΜ i inicjuje reakcję testowąprzez dodanie 50 μΐ substratu do każdego z baseników, otrzymując końcowe stężenie substratu, wynoszące 3 ηΜ. Próbka odniesie10
184 844 nia zawiera tylko substrat peptydowy i odczynnik Ellmana, bez enzymu. Tworzenie produktu monitorowano przy długości fali 405 nm czytnikiem płytkowym Molecular Device uYmax.
Wartości IC50 określano w taki sam sposób, jak w teście z kolagenazą.
Inhibicja MMP-13
Rekombinowany ludzki enzym MMP-13 aktywuje się roztworem 2 mM APMA(octan para-aminofenylortęciowy) w ciągu 1,5 godziny w temperaturze 37°C, a następnie rozcieńcza w buforze testowym do stężenia 400 mg/ml (50 mM Tris, pH7,5, 200 mM chlorku sodu, 5 mM chlorku wapnia, 20pM chlorku cynku, 0,02% „brij”). Na 9ó-basenikową płytkę mikro fluorescencyjną nanosi się po 25 μ! na basenik tak rozcieńczonego enzymu, który następnie rozcieńcza się dalej w stosunku 1 : 4 przez dodanie inhibitora i substratu, w wyniku czego uzyskuje się końcowe stężenie 100 mg/ml.
10mM-roztwory podstawowe inhibitorów sporządzone w dimetylosulfotlenku, rozcieńcza się w buforze testowym według tego samego schematu, jak w teście z kolagenazą (MMP-1) i 25-mikrolitrowe próbki każdego stężenia są nanoszone w trzech identycznych seriach na płytkę. Końcowe stężenia w teście wynoszą 30 pM, 3 pM, 0,3 pM i 0,03 pM.
Substrat (Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2) przygotowuje się tak, jak w teście inhibicji ludzkiej kolagenazy (MMP-1) i dodaje w ilości 50 pl na basenik, uzyskując końcowe stężenia 10 pM. Pomiary fluorescencji (przy wzbudzeniu falą 360 nm i odczycie fali 450 nm), wykonuje się od momentu zerowego co 5 minut w ciągu 11 godziny.
W skład kontroli dodatniej wchodzi enzym i substrat bez inhibitora, próbka odniesienia składa się z samego substratu.
IC50 oznaczane są podobnie, jak w teście z kolagenazą (MMP-1). Jeśli są one mniejsze niż 0,03 pM, wówszas inhibitory testuje się w końcowych stężeniach 0,3 pM, 0,03 pM, 0,003 |iM i 0,0003 pM.
Hamowanie wytwarzania TNF
Zdolność omawianych związków i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli do inhibicji procesu wytwarzania TNF i - w konsekwencji - do leczenia chorób przebiegających z wytwarzaniem TNF, przedstawiono poniżej, na przykładzie testu in vitro.
Ludzkie komórki jednojądrzaste zostały wyizolowane z krwi z dodatkiem antykoagulantów jednostopniową techniką rozdziału Ficoll-hypaque. Następnie zostały one trzykrotnie przepłukane zrównoważonym roztworem soli Hanksa (HBSS) z dwuwartościowymi kationami i zawieszone do gęstości 2x 106/ml w HBSS zawierającym 1 % BSA. Obliczenia przy użyciu licznika Abbott Celi Dyn 3500, wykazały zawartość monocytów w granicach 17-24% wszystkich komórek w sporządzonych preparatach.
Próbki po 180 fil zawiesiny komórkowej naniesiono na płaskodenne 96-basenikowe płytki (Costar). Dodatek badanych związków i LPS (o końcowym stężeniu 100ng/ml) dał końcową objętość próbek, wynoszącą 200 fil. Wszystkie testy naniesiono w trzech identycznych seriach. Po 4 godzinach inkubacji w temperaturze 37°C w wilgotnej atmosferze CO2 płytki odwirowywano (10 minut przy około 250xg), a następnie w supematancie oznaczano TNFa przy użyciu zestawu ELISA R&D.
Sposób podawania człowiekowi omawianych związków, w celu inhibicji metaloproteinaz macierzowych lub hamowania wytwarzania czynnika martwicy nowotworów (TNF), może być bardzo różny, w tym obejmujący podawanie doustne, parenteralne i domiejscowe. Zazwyczaj związek aktywny powinien być podawany doustnie lub parenteralnie w dawce pomiędzy 0,1 a 25 mg/kg masy ciała dziennie, korzystnie pomiędzy 0,3 a 5 mg/kg. Jednak koniecznajest pewna indywidualizacja dawki w zależności od stanu chorego. Osoba odpowiedzialna za leczenie musi w każdym przypadku określić właściwą dawkę dla konkretnego pacjenta.
Związki stanowiące przedmiot niniejszego wynalazku mogą być podawane w rozmaitych formach, na ogół, terapeutycznie skuteczna ilość związku według wynalazku, stanowi w tych formach od 5,0% do około 70% wagowych.
Tabletki do podania doustnego zawierają różne podłoża, takie jak mikrokrystaliczna celuloza, cytrynian sodu, węglan wapna, fosforan dwuwapniowy i glicyna oraz różne dezintegranty jak np. skrobia (korzystnie, skrobia kukurydziana, ziemniaczana lub z tapioki), kwas alginowy
184 847 lub niektóre złożone krzemiany oraz substancje wiążące, takie jak poliwinylopirolidon, sacharoza, żelatyna i akacja. Ponadto, do tabletkowania często są badzo przydatne, środki rozsmarowujące, takie jak stearynian magnezu, siarczan laurylowosodowy i talk. Podobnego typu kompozycje można stosować jako wypełniacze w kapsułkach żelatynowych; preferowane materiały tej formy leku obejmują także laktozę lub cukier mlekowy, jak również wysokocząsteczkowe glikole polietylenowe. Jeśli do podawania doustnego wskazane są wodne zawiesiny i/lub eliksiry, składnik aktywny może być łączony z różnymi środkami słodzącymi i smakowymi, substancjami koloryzującymi i barwnikami, ajeśli jest to wskazane, z emulgatorami i/lub środkami utrzymującymi zawiesinę, jak również z rozcieńczalnikami, jak woda, etanol, glikol propylenowy, gliceryna i różne kombinacje wyżej wymienionych.
Do podawania parenteralnego (domięśniowego, dootrzewnowego, podskórnego lub dożylnego) przygotowuje się, zazwyczaj, jałowy roztwór składnika aktywnego. Według mniejszego wynalazku jako rozpuszczalnik może służyć olej sezamowy lub arachidowy albo wodny roztwór glikolu propylenowego. Roztwory wodne musząbyć odpowiednio nastawiane i buforowane, korzystnie na wartość pH powyżej 8, izotoniczne. Roztwory wodne są odpowiednie do wstrzyknięć dożylnych. Roztwory oleiste nadają się do wstrzyknięć dostawowych, domięśniowych i podskórnych. Przygotowanie wszystkich tych roztworów w warunkach aseptycznych dokonuje się na drodze typowych procedur farmaceutycznych, oczywistych dla znawców przedmiotu.
Poza tym, możliwe jest podawanie związków według niniejszego wynalazku domiejscowo, np. w leczeniu stanów zapalnych skóry - pod postacią kremów, galaretek, żeli, past i maści, zgodnie z typową farmaceutyczną praktyką.
Przedstawione niżej przykłady, ilustrująwynalazek, nie stanowiąjednakjego ograniczenia.
Przykład I (+)-(2R*,3R*)-(N-hydroksy)-1 -(4-meto.ksybenzeno sulfony lo)-3-me tyło-1,2,3,6-tetrahydropirydyno-2-karboksamid (a) Do roztworu 2,0 g (10,0 mmola) (E)-1 -amino-3-penteno-2-olu w 50 ml chlorku metylenu, dodaje się 160 μΐ (11,0 mmoli) trietyloaminy, a następnie 2,07 g (10,0 mmoli) chlorku 4-metoksybenzenosulfonylu. Miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 12 godzin, po czym rozcieńcza octanem etylu. Następnie mieszaninę reakcyjną przemywa się wodą, 10% kwasem cytrynowym, suszy (siarczan sodu), filtruje i zatęża. Surowy produkt oczyszcza się na chromatograficznej kolumnie z żelem krzemionkowym (elucja za pomocą mieszaniny 2:1 octan etylu-heksany), aby otrzymać (N-(2-hydroksy-pent-3-enylo)-4-metoksybenzenosulfonamid.
(b) Do roztworu 1,2 g (4,42 mmola) (±)-(E)-(N-(2-hycdOksy-pent-3-enylo)-4-metoksybenzenosulfonamidu w 10 ml mieszaniny (około 3:1) -e-rahydrof-lran-dime-yloformamid, w temperaturze 0°C, dodaje się 4,9 ml (1,0 M roztworu w tetrahydrofuranie) bis^metylosililojamidku sodu, a następnie po 10 minutach dodaje się 786 ml (4,83 mmola) estru t-butylowego kwasu bromooctowego. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury otoczenia, po czym miesza w ciągu 1 godziny i dodaje się nasyconego roztworu chlorku amonu. Następnie mieszaninę reakcyjną ekstrahuje się octanem etylu i połączone ekstrakty suszy się (siarczan sodu), filtruje się i zatęża. Surowy produkt oczyszcza się na chromatograficznej kolumnie z żelem krzemionkowym (elucja za pomocą mieszaniny 1:1, octan etylu-heksany), aby otrzymać ester t-butylowy kwasu [(2-hydroksy-pent-3-enylo)-4-metoksybenzenosulfonylo)-amino]-octowego.
(c) Do 900 mg (2,43 mmola) estru t-butylowego kwasu (±)-(E)-N-(2-hydroksy-pent-3-nylo)-4-metoksybenzenosulfonylo)-amino]-octowego w 10 ml benzenu, dodaje się 56 pl (0,73 mmola) kwasu trifluorooctowego. Roztwór ogrzewa się w temperaturze 80°C w ciągu 3 godzin, po czym schładza się do temperatury otoczenia, aby po zatężeniu otrzymać (±)-(E)-4-(4-metoksybenzenosulfonylo)-6-propenylomorfolino-2-on, który jest stosowany bez dalszego oczyszczania.
(d) Do roztworu (2,67 mmola, 1,0 M w tetrahydrofuranie) bis(trimetylosililo)amidku litu w 5 ml tetrahydrofuranu, w temperaturze -78°C, dodaje się roztwór (±)-(E)-4-(4-metoksybenzenosulfonylo)-6-propenylomorfolino-2-onu, w stanie wjakim otrzymano go w poprzednim etapie. Po 15 minutach dodaje się 1,53 ml (12,15 mmola) chlorku trimetylosililu, a następnie ogrzewa się mieszaninę reakcyjną do temperatury pokojowej, po czym rozpuszczalnik usuwa się
184 847 pod zmniejszonym ciśnieniem i zastępuje go 10 ml toluenu. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze 100°C w ciągu 3 godzin, a następnie schładza do temperatury pokojowej i zadaje roztworem 1 N kwasu chlorowodorowego. Po 10 minutach, przeprowadza się ekstrakcję octanem etylu i połączone ekstrakty suszy (siarczan sodu), filtruje i zatęża. Surowy produkt oczyszcza się chromatograficznie na kolumnie krzemionkowej (eluując mieszaniną2:1, octan etylu-heksany z 1% kwasem octowym), aby uzyskać kwas (±)-(2R*, 3R*)-l-(4-metoksybenzenosulfonylo)-3-metylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyno-2-karboksylowy.
(e) Do roztworu 100 mg (0,36 mmola) soli sodowej kwasu (±)-(2R*,3R*)-1-(4-metoksybenzenosulfonylo)-3-metylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyno-2-karboksylowego w 5 ml dimetyloformamidu, dodaje się 53 mg (0,39 mmola) hydroksybentriazolu i 75 mg (0,39 mmola) chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu. Po upływie 1 godzmy wprowadza się 75 mg (1,08 mmola) chlorowodorku hydroksyloaminy, po czym dodaje się 150 gl (1,08 mmola) triet^^l^^imi^n^. Po całonocnym mieszaniu, mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się wodą i ekstrahuje octanem etylu. Połączone ekstrakty suszy, filtruje i zatęża. Surowy produkt oczyszcza się chromatograficznie na kolumnie krzemionkowej (eluując mieszaniną 2:1, octan etylu-heksany z 1% kwasem octowym), aby uzyskać (±)-(2R*, 3R*)-(N-hydroksy)-1-(4-metoksybenzenosulfonylo)-3-metylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyno-2-karboksamid w postaci białego ciała stałego. Te^jp^ra^tura topnienia 173°C(rozkł.). Spektroskopia masowa (ten^oisp^r^^y^y; m/Z 326 (m-C(O)N(H)OH, 100%, (m, 7%), (m+H,30%), (m+Nfy,10%). 'HNMR(CDCl3,250 MHz, ppm): δ 7,72 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,03 (d, J =8,9 Hz,2H), 5,66 (dq, J = 13,0,2,7 Hz, 1H), 5,45 (dd, 13,0,1,9 Hz), 4,37 (d, 7,0 Hz, 1H), 4,06-3,82 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,43-3,30 (m, 1H), 2,62-2,31 (m, 1H), 0,97 (d, 7,5 Hz, 3H).
Przykład II
N-hydroksy-1 -(4-metoksybenzenosulfonylo)-3-fenylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyno-2-karboksamid (a) Do roztworu 5,0g (29,82 mmola) estru t-butylowego glicyny w 50 ml chlorku metylenu, dodaje się 6,65 ml (62,63 mmola) trietyloaminy, a następnie 6,2 g (29,82 mmola) chlorku4-metoksybenzenosulfonylu. Roztwór miesza się w ciągu 24 godzin, po czym rozcieńcza wodą i prowadzi ekstrakcję octanem etylu. Połączone ekstrakty suszy się (siarczan sodu), filtruje i zatęża. Surowy produkt oczyszcza się na chromatograficznej kolumnie z żelem krzemionkowym (elucja za pomocą mieszaniny 6:1 heksan-octan etylu), aby otrzymać ester t-butylowy kwasu (4-metoksybenzenosulfonyloamino)octowego.
) (b) Do roztworu 3,0 g (10 mmoli) estru t-butylowego kwasu 4-metoksybenzenosulfonyloamino)octowego w mieszaninie (około 3:1) tetrahydrofuran-dimetyloformamid, w temperaturze 0°C, dodaje się 10,0 ml (1,0 M roztworu w tetrahydrofuranie) bis(trimetylosililo)amidku sodu, a po 10 minutach 1,27 gl (11 mmoli) 4-bromo-2-metylo-2-butenu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury otoczenia, po czym miesza w ciągu 1 godziny i dodaje się nasyconego roztworu chlorku amonu. Następnie mieszaninę reakcyjną ekstrahuje się octanem etylu i połączone ekstrakty suszy się (siarczan sodu), filtruje się i zatęża. Surowy produkt oczyszcza się na chromatograficznej kolumnie z żelem krzemionkowym (elucja za pomocą mieszaniny 1:1, octan etylu-heksany), aby otrzymać ester t-butylowy kwasu [(4-metoksybenzenosulfonylo)-(3-metylo-but-2-enylo)-amino]octowego.
(c) Przez roztwór 2,0 g (5,4 mmola) estru t-butylowego kwasu [(4-metoksybenzenosulfonylo)-(3-metylo-but-2-enylo)-amino]octowego w 50 ml mieszaniny (około 1:1) chlorek metylenu-metanol, w temperaturze -78°C, przepuszcza się ozon, do momentu aż niebieski kolor utrzymuje się. Następnie, po dodaniu 4,24 g (16,2 mmola) trifenylofosfiny, miesza się otrzymany roztwór w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej, po czym roztwór zatęża się. W wyniku oczyszczenia surowego produktu na chromatograficznej kolumnie z żelem krzemionkowym (elucja za pomocą mieszaniny 1:1, octan etylu-heksany), uzyskuje się ester t-butylowy kwasu [(4-metoksybenzenosulfonylo)-(2-okso-etylo)-amino]octowego.
(d) Do zawiesiny 1,3 g (10,49 mmola) chlorku chromu (II) w 20 ml dimetyloformamidu, dodaje się suspensję 1 mg (0,026 mmola) chlorku niklu (II) w 1ml dimetyloformamidu, a następ184 847 nie mieszaninę 1,20 g (5,24 mmola) (transj-^-jodostyrenu i 900 mg (2,62 mmola) estru t-butylowego kwasu [(4-metoksybenzenosulfonylo)-(2-okso-etylo)-amino]octowego w 5 ml dimetyloformamidu. Otrzymany roztwór miesza się w ciągu 3 godzin, rozcieńcza wodą i ekstrahuje octanem etylu. Połączone ekstrakty przemywa się solanką, suszy (siarczan sodu), filtruje i zatęża. Surowy produkt oczyszcza się na chromatograficznej kolumnie z żelem krzemionkowym (elucja za pomocą mieszaniny 2:3, octan etylu-heksan), aby otrzymać ester t-butylowy kwasu (±)-(E)- [(2-hydroksy-4-fenylo-but-3-enylo)-(4-metoksybenzenosulfonylo)-amino]octowego.
(e) Ester t-butylowy kwasu (±)-(E)-[(2-hydroksy-4-fenylo-but-3-enylo)-(4-metoksybenzenosulfonylo)-amino]octowego poddaje się operacjom jak w przykładzie Ic. W wyniku rekrystalizacji surowego produktu z chloroformu uzyskuje się (±)-(E)-4-(4-metoksybenzenosulfonylo)-6-styrylo-morfolino-2-on.
(f) (±)-(E)-4-(4-metoksybenzenosulfonylo)-6-styrylo-morfolino-2-on poddaje się operacjom jak w przykładzie Id. Surowy produkt oczyszcza się na chromatograficznej kolumnie z żelem krzemionkowym (elucja za pomocąmieszaniny 1:2, octan etylu-heksan), aby otrzymać kwas (±)-(2R*-3R*)-1-(4-metoksybenzenosulfonylo)-3-fenylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyno-2karbokslowy.
(g) Kwas (±)-(2R*-3R*)---(4-metokjybenzenosuffonylo)-3-fenylo-l,2,3,6-tetrahydropirydyno-2-katboksylowy poddaje się operacjom jak w przykładzie Ie. Surowy produkt oczyszcza się na chromatograficznej kolumnie z żelem krzemionkowym (elucja za pomocąmieszaniny 1:1, octan etylu-heksan), aby otrzymać N-hydroksy-1-(4-metoksybenzenosulfonylo)-3-fenylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyno-2-karboksamid w postaci białego ciała stałego. Temperatura topnienia 151-154°C (rozkł.). Spektroskopia masowa [PBMS w/C.I. (NH3)]:m/Z 388 (m+NH4 100%). ’H NMR (CD3OD)8 7,75 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,38-7,12 (m, 5H), 7,04 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,91 (d, J - 8,9 Hz, 1H), 5,28 (d, J =9,9 Hz, 1H), 4,89 (s, HO), 4,57 (d, 6,8 Hz, 1H), 4,07 (ABq, JAB = 18,0 Hz, Δ v AB = 39,1 Hz, 2H), 3,85 (o,3H), 3,39 (bs, CD3OD).
Przy kła III (+)-(2R*-3R*)-N-hydroksy-l-(4-metoksybenzenosulfonylo)-3-fenylo-piperydyno-2-kjrboksamid
a) Do roztworu 65 mg (0,17 mmoli) kwasu (±)-(2R*-3R*)-1-(4-metoksybenzenosulfonylo)-3-fenylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyno-2-karbokslowego (z przykładu II), dodaje się 32 mg (0,20 mmola) chlorowodorku benzylohydroksyloaminy, 41 mg (0,20 mmola) dicykloheksylokarbodiimidu i 27 mg (0,22 mmola) dimetyloaminopirydyny. Otrzymany roztwór miesza się przez całą noc, rozcieńcza octanem etylu, filtruje się przez Celite™ i zatęża. Surowy produkt oczyszcza się na chromatograficznej kolumnie z żelem krzemionkowym (elucja za pomocą mieszaniny 1:1, octan etylu-heksan), aby otrzymać (±)-(2R*-3R*)-N-benzyloksy-1-(4-metoksybenzenosulfonylo)-3-fenylo-1 ,:2,3,6-tetrahydropirydyno-2-karboksjmid.
(b) Do roztworu 35 mg (0,073 mmola) (±)-(2R*-3R*)-N-benzyloksy-1-(4-metoksybenzenosulfonylo)-3-fenylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyno-2-karboksamidu w 5 ml etanolu, dodaje się 10 mg (5 mmoli) 10°% palladu na węglu. Z kolby za pomocą próżni usuwa się powietrze i napełnia wodorem (operację powtarza się dwukrotnie).
Otrzymany roztwór miesza się w ciągu 1 godziny, po czym filtruje się przez Celite™ i zatęża. Zbiera się (±)-(2R*-3R*)-N-hydroksy-1-(4-metoksybenzenosulfonylo)-3-fenylo-piperydyno-2-karboksamid w postaci białego ciała stałego. Temperatura topnienia 163°C (rozkł.). Spektroskopia masowa [PBMS w/C.I. (NH3>]:m/Z 390 (m+NH), (m+NH). ’H NMR (CD3OD) δ 7,73 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,31-7,37 (m, 5H), 7,04 (d, 8,9 Hz, 2H), 4,89 (s, HO), 4,34 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,74-3,63 (m, 2H), 3,31(bs, CD3OD), 2,99-2,90 (m, 1H), 2,58-2,52 (m, 1H), 1,9-4-1,88 (m, 1H), 1,67-1,60 (m, 2H).
Przykład IV
Chlorowodorek (+)-N-hydroksy-1 -(4-metoksybenzenosulfonylo)-2-piperazynokjrboksamidu (a) Do roztworu 1,90 g (7,2 mmola) kwasu (±)-4-benzyloksykarbonylo-2-piperazynokarboksylowego w 10 ml mieszaniny (około 1:1) dioksan : woda, dodaje się 15 ml (15 mmoli) 1N
184 847 wodorotlenku sodu, a następnie chlorku n-mstakoybsnusnaoulfannlu. Otrzymany roztwór miesza się w ciągu 1 godziny, zakwasza IN kwasem chlarowararowym i ekstrahuje octanem etylu. Połączone ekstrakty suszo się (siarczan sodu), filtruJs się i zależą. Surowy produkt acunsucua się na chromatograficznej kolumnie z żelem krusmionkawom (elucja za pomocą mieszaniny 2:1, octan etylu-heksany z 1% kwasu octowego), aby otrzymać kwas (±)-1-(4-metoksoaenusnosulfannla)-n-aenunlaksnkaraanyla-2-5i5ersunna-ka.rbakonlawy.
(b) Do roztworu 100 mg (0,23 mmola) kwasu (±)-1-(n-metakoybenuenaoulfannla) -4-asnzyloksokarbonylo-2-plpsrsuynoksrbakoolowsga w 5 ml chlorku metylenu, dodaje się 35 mg (0,28 mmola) chlorowodorku O-t-autylahydrokonlaaminn, 37 mg (0,30 mmola) dimetylasminapiryryny i 57 mg (0,28 mmola) rlcnklahskoylakarbarllmidu. Otrzymany roztwór miesza się przez całą noc, po czym rozcieńcza heksanami, a wytrącony osad wyodrębnia na drodze filtracji. Roztwór zatęża się, a surowy produkt oρuoszcua się na chromatograficznej kolumnie z żelem krzemionkowym (elucja za pomocą misousninn 2:1, octan etylu-hekosnn z 1% kwasu octowego), aby otrzymać (±)-N-(t-autylokoy)-1-(4-metoksoaenuenosulfonolo)-4-benzyloksykaraonola-2-plperaunnoksraokosmlr.
(c) Do 68 mg (0,134 mmola) (±)-N-(t-butyloksy)-1-(4-metaksyaenusnosulfanylo) -n-asnzylokoykarbannla-2-pipsrsunnokarbakosmldu w 6 ml metanolu, dodaje się 7 mg 10% palladu na węglu. Z kolby za pomocą próżni usuwa się powietrze i napełnia wodorem (operację powtarza się dwukrotnie). Otrzymany roztwór miesza się w ciągu 1 goruinn, po czym filtruje się przez Celite™ i zatęża. Otrzymany produkt (±)-N-(t-autylaksy)-1-(4-metoksoaenuenosulfanola1-2-5iperaznnokarbokoamir stosuje się bez dalszego aczoouρzania.
(d) Do roztworu 30 mg (±1-N-(t-butyloksy)-1-(4-metoksobenuenasulfonola)-2-plperazynokaraokoamidu w dichloroetanie dodaje się 1 kroplę etanolu, po czym schładza się roztwór do temperatury -10°C i barbatsżuje w ciągu 5 minut gazowy chlorowodór. Następnie zamyka się szczelnie reaktor i miesza się roztwór w ciągu 24 godzin, po czo^ odparowuje do 1/3 objętości, a wytrącone ciało stałe filtruje się i suszy pod umnlsjozanom ciśnieniem, aby otrzymać chlorowodorek (±1-N-hodroksy-1-(n-metokooaenzenooulfanylo)-2-piperiatynoksrbaksamldu w postaci białego piałs stałego. Temperatura topnienia 167°C (rozkł.). Spektroskopia masowa [termasprao]:m/Z 343 (m+1, 100%). lH NMR (CD3OD, 250 MHz, ppm) δ 7,76 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 3,87 (bs, H2O), 4,19 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,58 (bd, J = 6,2 Hz, 1H), 3,42(bd, J = 6,1 Hz, 1H), 3,30 (bs, CD3OD), 3,16 ' (d, J= 13,5 Hz, 1H), 2,87 (bd, J= 13,3 Hz, 1H), 2,69 (dd, J= 1^β, 3,0 Hz, 1H), 2,51 (dt, J = 12,5,3,8 Hz, 1H).
Przykład V
N-hodroksy-1-(n-metoksoasnzenaoulfonylo)-5-akoo-piperazono-2-karaoksamid (a) Do roztworu 2,8 g (7,9 mmola) (±)-benzoloksokaraanylosmina-2-t-butokooksraonolaamlnaproplonisnu w 25 ml chlorku metylenu, w temperaturze 0°C, dodaje się roztwór kwasu chlorowodorowego w 25 ml dioksanu. W tej temperaturze miesza się roztwór w ciągu 4 garuln, a następnie zatęża. Otrzymany chlorowodorek estru metylowego kwasu 3 -benzyloksykaraanolosmina-2-smlnopro5ianowega stosuje się bez dalszego acuyoucusnia.
(b) Chlorowodorek estru metylowego kwasu 3-asnzylaksykarbanyloamino-2-aminopropionowego poddaje się o5eracjomjsk w przykładzie Ia. Surowy produkt oczyszcza się na chromatograficznej kolumnie z żelem krzemionkowym (elucja za pomocą mieszaniny 1:1, octan etylu-heksan), aby otrzymać ester metylowy kwasu (±)-aejzyloksykarbonyloŁanmo-2-(n-metoksobenusno-sulfanolaamino)-5ro5ionowego.
(c) Ester metylowy kwasu (±1-aenzyloksokaraanylaamino-2-(4-metoksybenuenosulfbnoloamino)-5ro5ianowega poddaje się operacjom jak w przykładzie I. Surowy produkt oczyszcza się na chromatograficznej kolumnie z żelem krzemionkowym (elucja za pomocą mieszaniny 3:2, octan etylu-heksan), aby otrzymać ester metylowy kwasu (±)-3-aenzoloksykarbonyloamina-2-[t-autoksykaraanylometyla-(4-mstaksybsnuenosulfanola)-amlna]-5ro5lanowsgo.
(d) Ester metylowy kwasu (±)-3-bsnzylakookaraanyloamino-2-[t-butokoyksrbanolometyla-(n-metoksoaenuenosulfanolo)-smino]-proplanawega poddaje się operacjom jak w przykładzie
184 847
IVc. Otrzymany ester metylowy kwasu 3-ammo-2-[t-b^uto^s;^!^i^rbi^^;ylometylo-(4-metoksybenzenosulfonylo)-amino]-propionowego stosuje się bez dalszego oczyszczania.
(e) Do roztworu 2,46 g (6,1 mmola) estru metylowego kwasu 3-amino-2-[t-butoksykarbonylometylo-(4-metoksybenzenosulfonylo)-amino]-propionowego w 20 ml chlorku metylenu, w temperaturze 0°C, dodaje się 5 ml kwasu trifiuorooctowego. W tej temperaturze miesza się roztwór w ciągu 12 godzin, a następnie zatęża. Otrzymany trifluorooctan estru metylowego kwasu 3-amino-2-[karboksymetylo-(4-metoksybenzenosulfonylo)-amino]-propionowego stosuje się bez dalszego oczyszczania.
(f) Do roztworu 2,11 g (6,1 mmola) trifluorooctanu estru metylowego kwasu 3-amino-2-[karboksymetylo-(4-metoksybenzenosulfonylo)-amino]-propionowego w 5 ml chlorku metylenu, dodaje się 1,76 g (9,2 mmola) chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu i 3,4 ml (24,4 mmola) trietyloaminy. Otrzymany roztwór miesza się przez całą noc, po czym rozcieńcza octanem etylu i przemywa -N kwasem chlorowodorowym. Warstwę organiczną suszy się (siarczan sodu), filtruje i zatęża. Surowy produkt oczyszcza się na chromatograficznej kolumnie z żelem krzemionkowym (elucja za pomocą octanu etylu), aby otrzymać ester metylowy kwasu l-(4-metoksybenzenosulfonylo)-5-okso-piperazyno-2-karboksylowego.
(g) Do roztworu 200 mg (0,61 mmola) estru metylowego kwasu 1-(4-metoksybenzenosulfonylo^-okso-piperazyno^-karboksylowego w mieszaninie 5 ml metanol-tetrahydrofuran-woda (około 6:2:1), w temperaturze 0°C, dodaje się 64 mg (1,53 mmola) wodorotlenku litu. Otrzymany roztwór miesza się w ciągu 30 minut, zakwasza 1N kwasem chlorowodorowym, a następnie ekstrahuje octanem etylu. Połączone ekstrakty suszy się (siarczan sodu), filtruje i zatęża.
Surowy produkt, kwas 1-(4-metoksybenzenosulfonylo)-5-okso-piperazyno-2-karboksylowy, stosuje się bez dalszego oczyszczania.
(h) Do roztworu 166 mg (0,53 mmola) kwasu 1-(4-metoksybenzenosulfonylo)-5-oksopiperazyno-2-karboksylowego w 5 ml chlorku metylenu, dodaje się 255 mg (1,6 mmola) chlorowodorku O-benzylohydroksyloaminy, 153 mg (0,8 mmola) chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu i 370 gl (2,65 mmola) trietyloaminy. Otrzymany roztwór miesza się przez całą noc, po czym rozcieńcza octanem etylu i przemywa 1N kwasem chlorowodorowym. Warstwę organiczną suszy się (siarczan sodu), filtruje i zatęża. Surowy produkt oczyszcza się na chromatograficznej kolumnie z żelem krzemionkowym (elucja za pomocą 5% metanolu w chlorku metylenu), aby otrzymać N-(benzyloksy)-1-(4-metoksybenzenosulfonylo^-okso-piperazyno^-karboksamid.
(i) N-(benzyloksy)-1 -(4-metoksybenzenosulfonylo^-okso-piperazyno^-karbOksamid poddaje się operacjom jak opisane w przykładzie IVc, aby otrzymać N-(hydroksy)-1-(4-metoksybenzenosulfonylo)-5-okso-piperazyno-2-karboksamid w postaci białego ciała stałego. Spektroskopia masowa [teimospray]:m/Z 343 (m+H, 60%), (m+NH4,17%). 'H NMR (CD3OD, 250 MHz, ppm) δ 7,79 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,90 (s, HO), 4,47 (dd, J= 5,0,3,2 Hz, -H), 4,03 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,47 (dd, J= 13,4, 3,2 Hz, 1H), 3,35-3,30 (m, 1H), 3,30 (s, CD3OD).
Przykład VI
N-(hydroksy)-1-(4-metoksybenzenosulfonylo)-morfolino-9-karboksamid (a) Kwas morfolino^-karboksylowy poddaje się operacjom opisanym w przykładzie IV a, aby otrzymać kwas 1-(4-metoksybenzenosulfonylo)-morfolino-9-karboksylowyr.
(b) Kwas 1-(4-metoksybenzenosulfonylo)-morfolino-2-karboksylowy poddaje się operacjom opisanym w przykładzie Vh, aby otrzymać N-benzyloksy-1-(4-metoksybenzenosulfonylo)-morfolino-9-karboksamid.
(c) N-benzyloks;^-1-(4-metoks^'ben^^nosulfon;/li^^')-^i^KnTińii^(^-^--^£^i^l^c^l^i^Ł^imd poddaje się operacjom opisanym w przykładzie IVc, aby otrzymać N-(hydroksy)-1 -(4-metoksybenz.e’nosułfonylo)-morfolino-9-karboksamid w postaci białej piany. Spektroskopia masowa (termospray):m/Z 343 (m+H, 100%), [a]D:+57° (c = 0.60, CHC13). 'H NMR (CDC^, 250 MHz, ppm) δ 7,78 (bd, J=8,0 Hz, 2H), 7,38 (bs, 1H), 7,01 (bd, J = 8,0 Hz, 2H), 4,34 (bs, J = 2H), 3,87 (s, 3H), 3,85-3,30 (m, 3H), 3,30-3,15 (m, 2H).
Claims (5)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowe arylosulfonylowe pochodne kwasu hydroksamowego o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym ;linia przerywana oznacza ewentualne podwójne wiązanie;X oznacza węgiel lub tlen;Y oznacza węgiel, tlen lub azot;R1, R2, R3, R4, R5, R6 oraz R9 oznaczają atom wodoru;R7 i R8 wybrane są z grupy obejmującej atom wodoru, Cj--alkil, fenyl;Ar oznacza fenyl podstawiony przez grupę C]- alkoksylową;z zastrzeżeniem, że R7, oznacza podstawnik inny niż atom wodoru, tylko gdy R8, oznacza podstawnik inny niż atom wodoru;z zastrzeżeniem, że jeśli X oznacza tlen, to R3 i R4, nie występują; z zastrzeżeniem, że jeśli Y oznacza azot, to R4 nie występuje; z zastrzeżeniem, że jeśli Y oznacza tlen, to R4 i R5, nie występują; z zastrzeżeniem, że jeśli Y oznacza azot, to R6 nie występuje;z zastrzeżeniem, że jeśli linia przerywana oznacza podwójne wiązanie, to R4 i R6, nie występują;z zastrzeżeniem, żejeśli albo w pozycji X albo w pozycji Y występuje tlen lub azot, to pozostały z X lub Y oznacza węgiel;z zastrzeżeniem, że jeśli X albo Y jest heteroatomem, linia przerywana nie oznacza podwójnego wiązania;z zastrzeżeniem, że jeśli Rl, R2, R3, R4, R5, r6, r7, r8 i r9 wszystkie oznaczająatom wodoru, to bądź X oznacza tlen albo Y oznacza tlen lub azot albo linia przerywana oznacza podwójne wiązanie.
- 2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że korzystnie jest to związek, w którym Y oznacza tlen lub azot.
- 3. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że korzystnie jest to związek, w którym Ar oznacza 4-metoksyfenyl.
- 4. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że korzystnie jest to związek, w którym R2, R3, R6, r7 i r9 oznaczają atom wodoru.
- 5. Kompozycja farmaceutyczna do inhibitowania metaloproteinaz macierzowych lub procesu wytwarzania czynnika martwicy nowotworów (TNF) lub do leczenia chorób spowodowanych przez metaloproteinazy macierzowe lub TNF zawierająca związek aktywny i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik lub rozcieńczalnik, znamienna tym, że jako związek aktywny, zawiera skuteczną ilość w inhibitowaniu lub leczeniu, nowych arylosulfonylowych pochodnych kwasu hydroksamowego o wzorze 1 lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, w którym linia przerywana oznacza ewentualne podwójne wiązanie;X oznacza węgiel lub tlen;Y oznacza węgiel, tlen lub azot;R1, R2, R3, R4, r5, r6 oraz R9 oznaczająatom wodoru;R7 i R8 wybrane są z grupy obejmującej atom wodoru, C-alkil, fenyl;Ar oznacza fenyl podstawiony przez grup C^-alkoksylową;z zastrzeżeniem, że R7, oznacza podstawnik inny niż atom wodoru, tylko gdy R8, oznacza podstawnik inny niż wodór;z zastrzeżeniem, że jeśli X oznacza tlen, to R3 i R4 nie występują; z zastrzeżeniem, że jeśli Y oznacza azot, R4 nie występuje;184 847 z zastrzeżeniem, że jeśli Y oznacza tlen, to R4 i R5, nie występują; z zastrzeżeniem, że jeśli Y oznacza azot, to R6 nie występuje;z zastrzeżeniem, że jeśli linia przerywana oznacza podwójne wiązanie, to R4 i R6, nie występują;z zastrzeżeniem, żejeśli albo w pozycji X albo w pozycji Y występuje tlen lub azot, to pozostały z X lub Y oznacza węgiel;z zastrzeżeniem, że jeśli X albo Y jest heteroatomem, linia przerywana nie oznacza podwójnego wiązania;z zastrzeżeniem, że jeśli R1, R2, R3, R4, R5, r6, R7, R8 i R9, wszystkie oznacz ająatom wodoru, to bądź X oznacza tlen albo Y oznacza tlen lub azot albo linia przerywana oznacza podwójne wiązanie.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/IB1995/000279 WO1996033172A1 (en) | 1995-04-20 | 1995-04-20 | Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives as mmp and tnf inhibitors |
| CA002218503A CA2218503C (en) | 1995-04-20 | 1995-04-20 | Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL184847B1 true PL184847B1 (pl) | 2002-12-31 |
Family
ID=25679732
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96313832A PL184847B1 (pl) | 1995-04-20 | 1996-04-18 | Nowe arylosulfonylowe pochodne kwasu hydroksamowego oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca te pochodne |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5861510A (pl) |
| EP (1) | EP0821671B1 (pl) |
| JP (1) | JP3053222B2 (pl) |
| KR (1) | KR100219976B1 (pl) |
| CN (2) | CN1123566C (pl) |
| AR (1) | AR020861A2 (pl) |
| AT (1) | ATE198326T1 (pl) |
| AU (1) | AU694635B2 (pl) |
| BR (1) | BR9602001A (pl) |
| CA (1) | CA2218503C (pl) |
| CZ (1) | CZ287551B6 (pl) |
| DE (1) | DE69519751T2 (pl) |
| DK (1) | DK0821671T3 (pl) |
| ES (1) | ES2153031T4 (pl) |
| FI (1) | FI973974A (pl) |
| GR (1) | GR3035347T3 (pl) |
| IL (1) | IL117868A (pl) |
| MX (1) | MX9708026A (pl) |
| NO (1) | NO306253B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ286417A (pl) |
| PL (1) | PL184847B1 (pl) |
| PT (1) | PT821671E (pl) |
| RU (1) | RU2146671C1 (pl) |
| SG (1) | SG43350A1 (pl) |
| TR (1) | TR199600322A2 (pl) |
| TW (1) | TW418197B (pl) |
| WO (1) | WO1996033172A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA963130B (pl) |
Families Citing this family (340)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR9611929A (pt) * | 1995-12-08 | 1999-05-18 | Agouron Pharma | Inibidores de metaloproteinase composições farmacéuticas contendo os mesmos e seus usos farmacéuticos e métodos e intermediários úteis |
| US6500948B1 (en) | 1995-12-08 | 2002-12-31 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Metalloproteinase inhibitors-compositions, uses preparation and intermediates thereof |
| ES2175155T3 (es) * | 1995-12-22 | 2002-11-16 | Warner Lambert Co | Cetoacidos aromaticos y sus derivados como inhibidores de las metaloproteinasas matriciales. |
| GB9612884D0 (en) * | 1996-06-20 | 1996-08-21 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| NZ334253A (en) * | 1996-08-28 | 2000-11-24 | Procter & Gamble | N-hydroxy 1-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]-4-benzyloxycarbonyl-piperazine 2-carboxamide and derivatives thereof for treating musculoskeletal disease or cachexia |
| US6872742B2 (en) | 1996-08-28 | 2005-03-29 | The Procter & Gamble Company | Substituted cyclic amine metalloprotease inhibitors |
| PL331802A1 (en) | 1996-08-28 | 1999-08-02 | Procter & Gamble | Substituted cyclic amines as metaloprotease inhibitors |
| HUP0000210A3 (en) | 1996-08-28 | 2001-07-30 | Procter And Gamble Co Cincinna | Heterocyclic compounds as metalloprotease inhibitors and use of them for producing pharmaceutical compisitions |
| US6548524B2 (en) | 1996-10-16 | 2003-04-15 | American Cyanamid Company | Preparation and use of ortho-sulfonamido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors |
| JP2001503037A (ja) * | 1996-10-16 | 2001-03-06 | アメリカン・サイアナミド・カンパニー | マトリクス金属プロテナイーゼおよびｔａｃｅに対する阻害薬としてのオルト―スルホンアミドヘテロアリールヒドロキサム酸の製造および使用 |
| US5962481A (en) * | 1996-10-16 | 1999-10-05 | American Cyanamid Company | Preparation and use of ortho-sulfonamido heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors |
| US5929097A (en) * | 1996-10-16 | 1999-07-27 | American Cyanamid Company | Preparation and use of ortho-sulfonamido aryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors |
| US6228869B1 (en) | 1996-10-16 | 2001-05-08 | American Cyanamid Company | Ortho-sulfonamido bicyclic hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors |
| US5977408A (en) * | 1996-10-16 | 1999-11-02 | American Cyanamid Company | Preparation and use of β-sulfonamido hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors |
| ATE212619T1 (de) * | 1996-10-22 | 2002-02-15 | Upjohn Co | Alpha-amino sulfonyl hydroxamsäure als matrix metalloproteinase inhibitoren |
| US6174915B1 (en) | 1997-03-25 | 2001-01-16 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses |
| US6008243A (en) * | 1996-10-24 | 1999-12-28 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and their use |
| KR20000057595A (ko) | 1996-12-17 | 2000-09-25 | 후지야마 아키라 | Ｍｍｐ 또는 ｔｎｆ의 억제제로서 피페라진 화합물 |
| BR9807678A (pt) * | 1997-02-11 | 2000-02-15 | Pfizer | Derivados de ácidos arilsulfonil-hidroxâmicos |
| US5985900A (en) * | 1997-04-01 | 1999-11-16 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses |
| DE19719621A1 (de) * | 1997-05-09 | 1998-11-12 | Hoechst Ag | Sulfonylaminocarbonsäuren |
| ES2165640T3 (es) * | 1997-05-09 | 2002-03-16 | Hoechst Ag | Acidos diaminocarboxilicos sustituidos. |
| DE19719817A1 (de) * | 1997-05-13 | 1998-11-19 | Hoechst Ag | Substituierte 6- und 7-Aminotetrahydroisochinolincarbonsäuren |
| AU746877B2 (en) | 1997-07-31 | 2002-05-02 | Procter & Gamble Company, The | Acyclic metalloprotease inhibitors |
| US6335329B1 (en) | 1997-12-19 | 2002-01-01 | Amgen Inc. | Carboxylic acid substituted heterocycles, derivatives thereof and methods of use |
| US6107291A (en) * | 1997-12-19 | 2000-08-22 | Amgen Inc. | Azepine or larger medium ring derivatives and methods of use |
| WO1999058531A1 (en) * | 1998-05-14 | 1999-11-18 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Novel substituted aryl hydroxamic acids as metalloproteinase inhibitors |
| WO1999065867A1 (en) * | 1998-06-17 | 1999-12-23 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Cyclic hydroxamic acids as metalloproteinase inhibitors |
| UA59453C2 (uk) * | 1998-08-12 | 2003-09-15 | Пфайзер Продактс Інк. | Похідні гідроксипіпеколат гідроксамової кислоти як інгібітори матричних металопротеїназ |
| US6509337B1 (en) * | 1998-09-17 | 2003-01-21 | Pfizer Inc. | Arylsulfonyl Hydroxamic Acid derivatives as MMP and TNF inhibitors |
| WO2000023443A1 (fr) * | 1998-10-22 | 2000-04-27 | Akzo Nobel N.V. | Derives de tetrahydropyridopyridine, et produits intermediaires permettant de produire lesdits derives |
| EP1147085B1 (en) | 1999-01-27 | 2005-11-16 | Wyeth Holdings Corporation | Alkynyl containing hydroxamic acid derivatives, their preparation and their use as matrix metalloproteinase (mmp) inhibitors / tnf-alpha converting enzyme (tace) inhibitors |
| US6544984B1 (en) | 1999-01-27 | 2003-04-08 | American Cyanamid Company | 2,3,4,5-tetrahydro-1H-(1,4)benzodiazepine-3-hydroxamic acids |
| US6313123B1 (en) | 1999-01-27 | 2001-11-06 | American Cyanamid Company | Acetylenic sulfonamide thiol tace inhibitors |
| AR022423A1 (es) * | 1999-01-27 | 2002-09-04 | American Cyanamid Co | Compuestos derivados de acidos 2,3,4,5-tetrahidro-1h-[1,4]benzodiazepina-3-hidroxamicos, composicion farmaceutica que los comprenden, y el uso de losmismos para la manufactura de un medicamento |
| US6753337B2 (en) | 1999-01-27 | 2004-06-22 | Wyeth Holdings Corporation | Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors |
| US6225311B1 (en) * | 1999-01-27 | 2001-05-01 | American Cyanamid Company | Acetylenic α-amino acid-based sulfonamide hydroxamic acid tace inhibitors |
| US6762178B2 (en) | 1999-01-27 | 2004-07-13 | Wyeth Holdings Corporation | Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors |
| AR035313A1 (es) * | 1999-01-27 | 2004-05-12 | Wyeth Corp | Inhibidores de tace acetilenicos de acido hidroxamico de sulfonamida a base de alfa-aminoacidos, composiciones farmaceuticas y el uso de los mismos para la manufactura de medicamentos. |
| US6277885B1 (en) | 1999-01-27 | 2001-08-21 | American Cyanamid Company | Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors |
| US6340691B1 (en) | 1999-01-27 | 2002-01-22 | American Cyanamid Company | Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors |
| US6200996B1 (en) | 1999-01-27 | 2001-03-13 | American Cyanamid Company | Heteroaryl acetylenic sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid tace inhibitors |
| US6946473B2 (en) | 1999-01-27 | 2005-09-20 | Wyeth Holdings Corporation | Preparation and use of acetylenic ortho-sulfonamido and phosphinic acid amido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as TACE inhibitors |
| US6326516B1 (en) | 1999-01-27 | 2001-12-04 | American Cyanamid Company | Acetylenic β-sulfonamido and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors |
| JP2002538136A (ja) | 1999-03-03 | 2002-11-12 | ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー | アルケニルおよびアルキニル含有メタロプロテアーゼ阻害剤 |
| US6566381B1 (en) | 1999-03-03 | 2003-05-20 | The Procter & Gamble Company | Hetero-substituted metalloprotease inhibitors |
| US20020077276A1 (en) * | 1999-04-27 | 2002-06-20 | Fredeking Terry M. | Compositions and methods for treating hemorrhagic virus infections and other disorders |
| US6387901B1 (en) * | 1999-07-06 | 2002-05-14 | Pfizer Inc | Alkyne containing metalloproteinase inhibitors |
| EP1081137A1 (en) * | 1999-08-12 | 2001-03-07 | Pfizer Products Inc. | Selective inhibitors of aggrecanase in osteoarthritis treatment |
| UA74803C2 (uk) | 1999-11-11 | 2006-02-15 | Осі Фармасьютікалз, Інк. | Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування |
| US6808902B1 (en) | 1999-11-12 | 2004-10-26 | Amgen Inc. | Process for correction of a disulfide misfold in IL-1Ra Fc fusion molecules |
| US7141607B1 (en) | 2000-03-10 | 2006-11-28 | Insite Vision Incorporated | Methods and compositions for treating and inhibiting retinal neovascularization |
| US6458822B2 (en) | 2000-03-13 | 2002-10-01 | Pfizer Inc. | 2-oxo-imidazolidine-4-carboxylic acid hydroxamide compounds that inhibit matrix metalloproteinases |
| EP1138680A1 (en) * | 2000-03-29 | 2001-10-04 | Pfizer Products Inc. | Gem substituted sulfonyl hydroxamic acids as MMP inhibitors |
| KR100372757B1 (ko) * | 2000-04-07 | 2003-02-17 | 삼성전자주식회사 | 메트릭스 메탈로프로테이나제의 저해제로서의 설폰아미드유도체 |
| GB0011409D0 (en) * | 2000-05-11 | 2000-06-28 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| EP2241328A1 (en) | 2000-05-12 | 2010-10-20 | Immunex Corporation | Interleukin-1 inhibitors in the treatment of diseases |
| JP2001322977A (ja) * | 2000-05-12 | 2001-11-20 | Kotobuki Seiyaku Kk | ピペコリン酸誘導体及びその製造方法並びにこれを含有する医薬組成物 |
| IL145209A0 (en) | 2000-09-06 | 2002-06-30 | Pfizer Prod Inc | Pharmaceutical combinations for the treatment of stroke and traumatic brain injury |
| SE0003795D0 (sv) | 2000-10-20 | 2000-10-20 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutically useful compounds |
| CA2433800C (en) | 2001-01-05 | 2016-09-13 | Pfizer Inc. | Antibodies to insulin-like growth factor i receptor |
| FR2819252A1 (fr) * | 2001-01-11 | 2002-07-12 | Servier Lab | Nouveaux derives d'acide hydroxamique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| MXPA01013326A (es) | 2001-02-14 | 2002-08-26 | Warner Lambert Co | Bifenil sulfonamidas utiles como inhibisdores de metaloproteinasa de matriz. |
| JP4365102B2 (ja) | 2001-04-26 | 2009-11-18 | コーロン ライフ サイエンス インク | 新規なスルホンアミド誘導体、その中間体化合物、及びその製造方法、並びにスルホンアミド誘導体を含む薬剤学的組成物 |
| WO2003000194A2 (en) | 2001-06-21 | 2003-01-03 | Pfizer Inc. | Thienopyridine and thienopyrimidine anticancer agents |
| TR201809008T4 (tr) | 2001-06-26 | 2018-07-23 | Amgen Fremont Inc | Opgl ye karşi antikorlar. |
| JP2005507937A (ja) | 2001-11-01 | 2005-03-24 | ワイス・ホールディングズ・コーポレイション | マトリックスメタロプロテイナーゼおよびｔａｃｅ阻害剤としてのアレンアリールスルホンアミドヒドロキサム酸 |
| AR039067A1 (es) | 2001-11-09 | 2005-02-09 | Pfizer Prod Inc | Anticuerpos para cd40 |
| BR0308162A (pt) * | 2002-03-01 | 2004-12-07 | Pfizer | Derivados de indolil-uréia de tienopiridinas úteis como agentes antiangiogênicos e métodos para o seu uso |
| PL401637A1 (pl) | 2002-03-13 | 2013-05-27 | Array Biopharma Inc. | N3 alkilowane pochodne benzimidazolu jako inhibitory MEK |
| GB0208176D0 (en) * | 2002-04-09 | 2002-05-22 | Novartis Ag | Organic compounds |
| JP4718172B2 (ja) | 2002-06-12 | 2011-07-06 | シンフォニー エボルーション， インク． | ヒトａｄａｍ−１０インヒビター |
| UA77303C2 (en) | 2002-06-14 | 2006-11-15 | Pfizer | Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use |
| US20040186160A1 (en) * | 2002-12-13 | 2004-09-23 | Sugen, Inc. | Hexahydro-cyclohepta-pyrrole oxindole as potent kinase inhibitors |
| PL377713A1 (pl) * | 2002-12-19 | 2006-02-06 | Pfizer Inc. | Związki 2-(1H-indazol-6-iloamino)benzamidowe jako inhibitory kinaz białkowych użyteczne w leczeniu chorób oczu |
| AU2003304456A1 (en) | 2002-12-23 | 2005-03-16 | Wyeth Holdings Corporation | Acetylenic aryl sulfonate hydroxamic acid tace and matrix metalloproteinase inhibitors |
| WO2004060425A2 (en) * | 2002-12-27 | 2004-07-22 | Angiotech International Ag | Compositions and methods of using collagen and mmpi |
| WO2004060346A2 (en) | 2002-12-30 | 2004-07-22 | Angiotech International Ag | Drug delivery from rapid gelling polymer composition |
| AP2114A (en) | 2003-02-26 | 2010-03-04 | Sugen Inc | Aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors |
| JP2006522087A (ja) * | 2003-04-03 | 2006-09-28 | ファイザー・インク | Ａｇ０１３７３６を含んでなる剤形 |
| US7892563B2 (en) | 2003-05-20 | 2011-02-22 | Wyeth Holdings Corporation | Methods for treatment of severe acute respiratory syndrome (SARS) |
| HN2004000285A (es) * | 2003-08-04 | 2006-04-27 | Pfizer Prod Inc | ANTICUERPOS DIRIGIDOS A c-MET |
| PT1656391E (pt) | 2003-08-13 | 2010-12-06 | Pfizer Prod Inc | Anticorpos humanos modificados contra igf-ir |
| BRPI0414011A (pt) * | 2003-08-29 | 2006-10-24 | Pfizer | naftalencarboxamidas e seus derivados úteis como novos agentes antiangiogênicos |
| ATE412655T1 (de) | 2003-08-29 | 2008-11-15 | Pfizer | Als neue antiangiogene mittel geeignete thienopyridinphenylacetamide und derivate davon |
| US7144907B2 (en) | 2003-09-03 | 2006-12-05 | Array Biopharma Inc. | Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof |
| AR045563A1 (es) * | 2003-09-10 | 2005-11-02 | Warner Lambert Co | Anticuerpos dirigidos a m-csf |
| WO2005051302A2 (en) | 2003-11-19 | 2005-06-09 | Array Biopharma Inc. | Bicyclic inhibitors of mek and methods of use thereof |
| DE602004028150D1 (de) * | 2003-11-26 | 2010-08-26 | Pfizer Prod Inc | Aminopyrazolderivate als gsk-3-inhibitoren |
| DE102004004974A1 (de) * | 2004-01-31 | 2005-08-18 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Thieno-Iminosäure-Derivate als Inhibitoren von Matrix-Metalloproteinasen |
| US20060002929A1 (en) * | 2004-03-23 | 2006-01-05 | Khare Sanjay D | Monoclonal antibodies |
| WO2005094830A1 (en) * | 2004-03-30 | 2005-10-13 | Pfizer Products Inc. | Combinations of signal transduction inhibitors |
| US7680596B2 (en) * | 2004-04-06 | 2010-03-16 | Honda Motor Co., Ltd. | Route calculation method for a vehicle navigation system |
| JP2008506681A (ja) * | 2004-07-16 | 2008-03-06 | ファイザー・プロダクツ・インク | 抗ｉｇｆ−１ｒ抗体を用いる非血液性の悪性腫瘍の併用療法 |
| WO2006021886A1 (en) * | 2004-08-26 | 2006-03-02 | Pfizer Inc. | Aminoheteroaryl compounds as protein tyrosine kinase inhibitors |
| EP1784396B8 (en) * | 2004-08-26 | 2011-04-20 | Pfizer Inc. | Pyrazole-substituted aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors |
| DK1786785T3 (da) | 2004-08-26 | 2010-05-31 | Pfizer | Enantiomerisk rene aminoheteroaryl-forbindelser som proteinkinasehæmmere |
| US20060107555A1 (en) * | 2004-11-09 | 2006-05-25 | Curtis Marc D | Universal snow plow adapter |
| MY146381A (en) | 2004-12-22 | 2012-08-15 | Amgen Inc | Compositions and methods relating relating to anti-igf-1 receptor antibodies |
| US7429667B2 (en) | 2005-01-20 | 2008-09-30 | Ardea Biosciences, Inc. | Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors |
| KR20080019236A (ko) | 2005-05-18 | 2008-03-03 | 어레이 바이오파마 인크. | Ｍｅｋ의 헤테로시클릭 억제제 및 그의 사용 방법 |
| US8101799B2 (en) * | 2005-07-21 | 2012-01-24 | Ardea Biosciences | Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK |
| AU2006292278B2 (en) | 2005-09-20 | 2012-03-08 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors |
| TWI405756B (zh) | 2005-12-21 | 2013-08-21 | Array Biopharma Inc | 新穎硫酸氫鹽 |
| WO2007121269A2 (en) | 2006-04-11 | 2007-10-25 | Ardea Biosciences, Inc. | N-aryl-n'alkyl sulfamides as mek inhibitors |
| ATE483463T1 (de) | 2006-04-18 | 2010-10-15 | Ardea Biosciences Inc | Pyridonsulfonamide und pyridonsulfamide als mek- hemmer |
| JP2010513263A (ja) | 2006-12-15 | 2010-04-30 | ファイザー・プロダクツ・インク | ベンズイミダゾール誘導体 |
| JP5491199B2 (ja) | 2007-01-19 | 2014-05-14 | アルデア バイオサイエンシズ，インコーポレイティド | Ｍｅｋのインヒビター |
| WO2008129380A1 (en) | 2007-04-18 | 2008-10-30 | Pfizer Products Inc. | Sulfonyl amide derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
| US8509487B2 (en) * | 2007-04-19 | 2013-08-13 | Avago Technologies General Ip (Singapore) Pte. Ltd. | System and method for optically measuring a parameter of an object |
| CA2723470C (en) * | 2007-05-07 | 2013-12-03 | Hale Biopharma Ventures, Llc | Nasal administration of benzodiazepines |
| US8530463B2 (en) * | 2007-05-07 | 2013-09-10 | Hale Biopharma Ventures Llc | Multimodal particulate formulations |
| CA2694646C (en) | 2007-07-30 | 2017-09-05 | Ardea Biosciences, Inc. | Combinations of mek inhibitors and raf kinase inhibitors and uses thereof |
| CN101945870B (zh) | 2007-12-19 | 2012-10-03 | 健泰科生物技术公司 | 5-苯氨基咪唑并吡啶和使用方法 |
| CN101945875B (zh) | 2007-12-21 | 2013-04-24 | 健泰科生物技术公司 | 氮杂吲嗪及其使用方法 |
| EP3613743B1 (en) | 2008-01-04 | 2022-03-16 | Intellikine, LLC | Processes for the preparation of 1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine derivatives |
| US8193182B2 (en) | 2008-01-04 | 2012-06-05 | Intellikine, Inc. | Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof |
| US8637542B2 (en) | 2008-03-14 | 2014-01-28 | Intellikine, Inc. | Kinase inhibitors and methods of use |
| CA2756690C (en) | 2008-03-28 | 2016-08-16 | Hale Biopharma Ventures, Llc | Administration of benzodiazepine compositions |
| WO2009158432A2 (en) | 2008-06-27 | 2009-12-30 | Amgen Inc. | Ang-2 inhibition to treat multiple sclerosis |
| CN102124009B (zh) | 2008-07-08 | 2014-07-23 | 因特利凯公司 | 激酶抑制剂及其使用方法 |
| US8476410B2 (en) | 2008-10-16 | 2013-07-02 | University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education | Fully human antibodies to high molecular weight-melanoma associated antigen and uses thereof |
| US8476431B2 (en) | 2008-11-03 | 2013-07-02 | Itellikine LLC | Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use |
| JP5977522B2 (ja) | 2009-02-05 | 2016-08-24 | イミュノジェン・インコーポレーテッド | 新規ベンゾジアゼピン誘導体 |
| AU2010210986A1 (en) * | 2009-02-09 | 2011-08-25 | Supergen, Inc. | Pyrrolopyrimidinyl Axl kinase inhibitors |
| EP2400985A2 (en) | 2009-02-25 | 2012-01-04 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination of an either an anti-igf-1r antibody or an igf binding protein and a small molecule igf-1r kinase inhibitor |
| EP2400990A2 (en) | 2009-02-26 | 2012-01-04 | OSI Pharmaceuticals, LLC | In situ methods for monitoring the emt status of tumor cells in vivo |
| WO2010099138A2 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
| TW201035088A (en) | 2009-02-27 | 2010-10-01 | Supergen Inc | Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene DNA methyltransferase inhibitors |
| US8465912B2 (en) | 2009-02-27 | 2013-06-18 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
| EP2401614A1 (en) | 2009-02-27 | 2012-01-04 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
| CA2756566A1 (en) | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Ardea Biosciences, Inc. | Dihydropyridin sulfonamides as mek inhibitors |
| CA2760791C (en) | 2009-05-07 | 2017-06-20 | Intellikine, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| US20120128670A1 (en) | 2009-07-31 | 2012-05-24 | OSI Pharmaceuticals, LLC | mTOR INHIBITOR AND ANGIOGENESIS INHIBITOR COMBINATION THERAPY |
| EP2467141B1 (en) | 2009-08-17 | 2018-10-31 | Intellikine, LLC | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| WO2011027249A2 (en) | 2009-09-01 | 2011-03-10 | Pfizer Inc. | Benzimidazole derivatives |
| WO2011047055A2 (en) | 2009-10-13 | 2011-04-21 | Allostem Therapeutics Llc | Novel mek inhibitors, useful in the treatment of diseases |
| WO2011049625A1 (en) | 2009-10-20 | 2011-04-28 | Mansour Samadpour | Method for aflatoxin screening of products |
| EA027123B1 (ru) | 2009-11-05 | 2017-06-30 | Ризен Фармасьютикалз С.А. | Ингибиторы киназы pi3k |
| JP5841072B2 (ja) | 2010-02-10 | 2016-01-06 | イミュノジェン・インコーポレーテッド | Ｃｄ２０抗体およびその使用 |
| ES2753748T3 (es) | 2010-02-12 | 2020-04-14 | Pfizer | Sales y polimorfos de 8-fluoro-2-{4-[(metilamino}metil]fenil}-1,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona |
| CA2783656A1 (en) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors |
| EP2542893A2 (en) | 2010-03-03 | 2013-01-09 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors |
| EP2571878B1 (en) | 2010-05-17 | 2018-10-17 | Incozen Therapeutics Pvt. Ltd. | Novel 3,5-disubstitued-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5- disubstitued -3h-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridine compounds as modulators of protein kinases |
| US8604032B2 (en) | 2010-05-21 | 2013-12-10 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation |
| CN103068851B (zh) | 2010-06-16 | 2015-03-11 | 高等教育联邦***-匹兹堡大学 | 内质蛋白的抗体及其用途 |
| WO2012052948A1 (en) | 2010-10-20 | 2012-04-26 | Pfizer Inc. | Pyridine- 2- derivatives as smoothened receptor modulators |
| GB201018602D0 (en) | 2010-11-04 | 2010-12-22 | Vib Vzw | MMP8 inactivating antigen binding proteins |
| WO2012064973A2 (en) | 2010-11-10 | 2012-05-18 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| TWI674262B (zh) | 2011-01-10 | 2019-10-11 | 美商英菲尼提製藥股份有限公司 | 製備異喹啉酮之方法及異喹啉酮之固體形式 |
| US20140037642A1 (en) | 2011-02-02 | 2014-02-06 | Amgen Inc. | Methods and compositions relating to inhibition of igf-1r |
| SG10201601046QA (en) | 2011-02-15 | 2016-03-30 | Immunogen Inc | Cytotoxic benzodiazepine derivatives |
| US20120214830A1 (en) | 2011-02-22 | 2012-08-23 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma |
| EP2678016B1 (en) | 2011-02-23 | 2016-08-10 | Intellikine, LLC | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| US9150644B2 (en) | 2011-04-12 | 2015-10-06 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Human monoclonal antibodies that bind insulin-like growth factor (IGF) I and II |
| DK2699598T3 (en) | 2011-04-19 | 2019-04-23 | Pfizer | COMBINATIONS OF ANTI-4-1BB ANTIBODIES AND ADCC-INducing ANTIBODIES FOR TREATMENT OF CANCER |
| WO2012149014A1 (en) | 2011-04-25 | 2012-11-01 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment |
| CN107337659A (zh) | 2011-05-04 | 2017-11-10 | 理森制药股份公司 | 作为蛋白激酶调节剂的新颖化合物 |
| EP3415139B8 (en) | 2011-06-14 | 2022-05-18 | Neurelis, Inc. | Administration of benzodiazepine |
| KR20140063605A (ko) | 2011-07-19 | 2014-05-27 | 인피니티 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | 헤테로사이클릭 화합물 및 그의 용도 |
| AU2012284088B2 (en) | 2011-07-19 | 2015-10-08 | Infinity Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| EP3812387A1 (en) | 2011-07-21 | 2021-04-28 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Heterocyclic protein kinase inhibitors |
| RU2014111823A (ru) | 2011-08-29 | 2015-10-10 | Инфинити Фармасьютикалз, Инк. | Гетероциклические соединения и их применения |
| CA2847540C (en) | 2011-09-22 | 2016-05-17 | Pfizer Inc. | Pyrrolopyrimidine and purine derivatives |
| WO2013049332A1 (en) | 2011-09-29 | 2013-04-04 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use |
| EP3275902A1 (en) | 2011-10-04 | 2018-01-31 | IGEM Therapeutics Limited | Ige anti-hmw-maa antibody |
| AU2012335247A1 (en) | 2011-11-08 | 2014-05-29 | Pfizer Inc. | Methods of treating inflammatory disorders using anti-M-CSF antibodies |
| EP2817004B1 (en) | 2012-02-22 | 2018-04-11 | The Regents of The University of Colorado, A Body Corporate | Bouvardin derivatives and therapeutic uses thereof |
| US9452215B2 (en) | 2012-02-22 | 2016-09-27 | The Regents Of The University Of Colorado | Bourvadin derivatives and therapeutic uses thereof |
| AP3908A (en) | 2012-03-30 | 2016-11-24 | Rhizen Pharmaceuticals Sa | Novel 3,5-disubstituted-3H-imidazo[4,5-B]pyridine and 3,5-disubstituted-3H-[1,2,3]triazolo [4,5-B] pyridine compounds as modulators of C-met protein kinases |
| WO2013152252A1 (en) | 2012-04-06 | 2013-10-10 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination anti-cancer therapy |
| US8940742B2 (en) | 2012-04-10 | 2015-01-27 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| EP2859017B1 (en) | 2012-06-08 | 2019-02-20 | Sutro Biopharma, Inc. | Antibodies comprising site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use |
| US9732161B2 (en) | 2012-06-26 | 2017-08-15 | Sutro Biopharma, Inc. | Modified Fc proteins comprising site-specific non-natural amino acid residues, conjugates of the same, methods of their preparation and methods of their use |
| WO2014031566A1 (en) | 2012-08-22 | 2014-02-27 | Immunogen, Inc. | Cytotoxic benzodiazepine derivatives |
| KR102182800B1 (ko) | 2012-08-31 | 2020-11-25 | 서트로 바이오파마, 인크. | 아지도 기를 포함하는 변형된 아미노산 |
| EP2909181B1 (en) | 2012-10-16 | 2017-08-09 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Pkm2 modulators and methods for their use |
| NZ744567A (en) | 2012-11-01 | 2020-03-27 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Treatment of cancers using pi3 kinase isoform modulators |
| EP2961434A2 (en) | 2013-02-28 | 2016-01-06 | ImmunoGen, Inc. | Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents |
| US9901647B2 (en) | 2013-02-28 | 2018-02-27 | Immunogen, Inc. | Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents |
| EP2970205B1 (en) | 2013-03-14 | 2019-05-08 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Jak2 and alk2 inhibitors and methods for their use |
| UY35464A (es) | 2013-03-15 | 2014-10-31 | Araxes Pharma Llc | Inhibidores covalentes de kras g12c. |
| TW201524952A (zh) | 2013-03-15 | 2015-07-01 | Araxes Pharma Llc | Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ之共價抑制劑 |
| CN105246482A (zh) | 2013-03-15 | 2016-01-13 | 因特利凯有限责任公司 | 激酶抑制剂的组合及其用途 |
| US9745319B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-08-29 | Araxes Pharma Llc | Irreversible covalent inhibitors of the GTPase K-Ras G12C |
| NZ629037A (en) | 2013-03-15 | 2017-04-28 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same |
| RU2019134551A (ru) | 2013-05-30 | 2019-11-22 | Инфинити Фармасьютикалз, Инк. | Лечение злокачественных опухолей с использованием модуляторов изоформ pi3-киназы |
| WO2014194030A2 (en) | 2013-05-31 | 2014-12-04 | Immunogen, Inc. | Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents |
| US9764039B2 (en) | 2013-07-10 | 2017-09-19 | Sutro Biopharma, Inc. | Antibodies comprising multiple site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use |
| PT3052096T (pt) | 2013-10-03 | 2018-04-04 | Kura Oncology Inc | Inibidores de erk e métodos de utilização |
| WO2015051241A1 (en) | 2013-10-04 | 2015-04-09 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| HUE057734T2 (hu) | 2013-10-04 | 2022-06-28 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Heterociklusos vegyületek és alkalmazásuk |
| JO3805B1 (ar) | 2013-10-10 | 2021-01-31 | Araxes Pharma Llc | مثبطات كراس جي12سي |
| JP6559123B2 (ja) | 2013-10-10 | 2019-08-14 | アラクセス ファーマ エルエルシー | Ｋｒａｓｇ１２ｃの阻害剤 |
| US9840493B2 (en) | 2013-10-11 | 2017-12-12 | Sutro Biopharma, Inc. | Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use |
| US20160244452A1 (en) | 2013-10-21 | 2016-08-25 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| UA115388C2 (uk) | 2013-11-21 | 2017-10-25 | Пфайзер Інк. | 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань |
| WO2015155624A1 (en) | 2014-04-10 | 2015-10-15 | Pfizer Inc. | Dihydropyrrolopyrimidine derivatives |
| WO2015168079A1 (en) | 2014-04-29 | 2015-11-05 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidine or pyridine derivatives useful as pi3k inhibitors |
| MX2016014143A (es) | 2014-04-30 | 2017-02-15 | Pfizer | Derivados de diheterociclo enlazado a cicloalquilo. |
| CA2949793C (en) | 2014-06-19 | 2024-02-27 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Heteroaryl compounds for kinase inhibition |
| WO2016001789A1 (en) | 2014-06-30 | 2016-01-07 | Pfizer Inc. | Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer |
| CN106999578B (zh) | 2014-07-31 | 2022-03-04 | 美国政府(由卫生和人类服务部的部长所代表) | 针对epha4的人类单克隆抗体和其用途 |
| JO3556B1 (ar) | 2014-09-18 | 2020-07-05 | Araxes Pharma Llc | علاجات مدمجة لمعالجة السرطان |
| WO2016049568A1 (en) | 2014-09-25 | 2016-03-31 | Araxes Pharma Llc | Methods and compositions for inhibition of ras |
| ES2826443T3 (es) | 2014-09-25 | 2021-05-18 | Araxes Pharma Llc | Inhibidores de proteínas mutantes KRAS G12C |
| WO2016054491A1 (en) | 2014-10-03 | 2016-04-07 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| JP6621477B2 (ja) | 2014-12-18 | 2019-12-18 | ファイザー・インク | ピリミジンおよびトリアジン誘導体ならびにａｘｌ阻害薬としてのそれらの使用 |
| TW201702232A (zh) | 2015-04-10 | 2017-01-16 | 亞瑞克西斯製藥公司 | 經取代之喹唑啉化合物及其使用方法 |
| CA2982360A1 (en) | 2015-04-15 | 2016-10-20 | Liansheng Li | Fused-tricyclic inhibitors of kras and methods of use thereof |
| KR20180018507A (ko) | 2015-04-20 | 2018-02-21 | 톨레로 파마수티컬스, 인크. | 미토콘드리아 프로파일링에 의한 알보시딥에 대한 반응 예측 |
| WO2016178876A2 (en) | 2015-05-01 | 2016-11-10 | Cocrystal Pharma, Inc. | Nucleoside analogs for treatment of the flaviviridae family of viruses and cancer |
| MX2017014645A (es) | 2015-05-18 | 2018-01-23 | Tolero Pharmaceuticals Inc | Profarmacos de alvocidib que tienen una biodisponibilidad aumentada. |
| WO2016197027A1 (en) | 2015-06-04 | 2016-12-08 | Kura Oncology, Inc. | Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with mll proteins |
| AR104020A1 (es) | 2015-06-04 | 2017-06-21 | Kura Oncology Inc | Métodos y composiciones para inhibir la interacción de menina con proteínas mill |
| WO2017009751A1 (en) | 2015-07-15 | 2017-01-19 | Pfizer Inc. | Pyrimidine derivatives |
| US10144724B2 (en) | 2015-07-22 | 2018-12-04 | Araxes Pharma Llc | Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof |
| WO2017024073A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapies for treatment of cancer |
| US10875842B2 (en) | 2015-09-28 | 2020-12-29 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins |
| WO2017058805A1 (en) | 2015-09-28 | 2017-04-06 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
| WO2017058728A1 (en) | 2015-09-28 | 2017-04-06 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
| US10975071B2 (en) | 2015-09-28 | 2021-04-13 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins |
| EP3356339A1 (en) | 2015-09-28 | 2018-08-08 | Araxes Pharma LLC | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
| WO2017058792A1 (en) | 2015-09-28 | 2017-04-06 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
| WO2017058768A1 (en) | 2015-09-28 | 2017-04-06 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
| WO2017070256A2 (en) | 2015-10-19 | 2017-04-27 | Araxes Pharma Llc | Method for screening inhibitors of ras |
| TW201726656A (zh) | 2015-11-16 | 2017-08-01 | 亞瑞克西斯製藥公司 | 包含經取代雜環基團之２－經取代喹唑啉化合物及其使用方法 |
| KR20180100125A (ko) | 2015-12-03 | 2018-09-07 | 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. | Mtap 널 암을 치료하기 위한 mat2a 억제제 |
| WO2017100546A1 (en) | 2015-12-09 | 2017-06-15 | Araxes Pharma Llc | Methods for preparation of quinazoline derivatives |
| KR20180104106A (ko) | 2016-01-27 | 2018-09-19 | 서트로 바이오파마, 인크. | anti-CD74 항체 접합체, anti-CD74 항체 접합체를 포함하는 조성물 및 anti-CD74 항체 접합체의 이용 방법 |
| RS64261B1 (sr) | 2016-03-16 | 2023-07-31 | Kura Oncology Inc | Supstituisani derivati tieno[2,3-d]pirimidina kao inhibitori menin-mll i načini upotrebe |
| BR112018068702A2 (pt) | 2016-03-16 | 2019-01-15 | Kura Oncology Inc | inibidores bicíclicos em ponte de menin-mll e métodos de uso |
| WO2017172979A1 (en) | 2016-03-30 | 2017-10-05 | Araxes Pharma Llc | Substituted quinazoline compounds and methods of use |
| JP2019516700A (ja) | 2016-05-12 | 2019-06-20 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン | Ａｓｈ１ｌ阻害剤及びそれを用いた治療方法 |
| WO2017201302A1 (en) | 2016-05-18 | 2017-11-23 | The University Of Chicago | Btk mutation and ibrutinib resistance |
| WO2017214269A1 (en) | 2016-06-08 | 2017-12-14 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| US10646488B2 (en) | 2016-07-13 | 2020-05-12 | Araxes Pharma Llc | Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof |
| AU2017321973A1 (en) | 2016-09-02 | 2019-03-07 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Composition and methods of treating B cell disorders |
| WO2018064510A1 (en) | 2016-09-29 | 2018-04-05 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
| WO2018068017A1 (en) | 2016-10-07 | 2018-04-12 | Araxes Pharma Llc | Heterocyclic compounds as inhibitors of ras and methods of use thereof |
| WO2018094275A1 (en) | 2016-11-18 | 2018-05-24 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors |
| WO2018098352A2 (en) | 2016-11-22 | 2018-05-31 | Jun Oishi | Targeting kras induced immune checkpoint expression |
| CN110234659A (zh) | 2016-12-19 | 2019-09-13 | 特雷罗药物股份有限公司 | 用于敏感性分析的分析肽和方法 |
| MA47107B1 (fr) | 2016-12-22 | 2021-11-30 | Amgen Inc | Dérivés de benzisothiazole, isothiazolo[3,4-b]pyridine, quinazoline, phthalazine, pyrido[2,3-d]pyridazine et pyrido[2,3-d]pyrimidine en tant qu'inhibiteurs de kras g12c pour le traitement de cancer du poumon, du pancréas ou de l'intestin |
| EP3573970A1 (en) | 2017-01-26 | 2019-12-04 | Araxes Pharma LLC | 1-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)quinazolin-2-yl)azetidin-1-yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c inhibitors for the treatment of cancer |
| CN110461872B (zh) | 2017-01-26 | 2023-09-26 | 再鼎医药(上海)有限公司 | Cd47抗原结合单元及其用途 |
| JP7327802B2 (ja) | 2017-01-26 | 2023-08-16 | アラクセス ファーマ エルエルシー | 縮合ヘテロ－ヘテロ二環式化合物およびその使用方法 |
| US11274093B2 (en) | 2017-01-26 | 2022-03-15 | Araxes Pharma Llc | Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof |
| US11279689B2 (en) | 2017-01-26 | 2022-03-22 | Araxes Pharma Llc | 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1 yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as KRAS G12C modulators for treating cancer |
| EP3573964A1 (en) | 2017-01-26 | 2019-12-04 | Araxes Pharma LLC | Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof |
| US20200385364A1 (en) | 2017-01-26 | 2020-12-10 | Araxes Pharma Llc | Fused n-heterocyclic compounds and methods of use thereof |
| US11944627B2 (en) | 2017-03-24 | 2024-04-02 | Kura Oncology, Inc. | Methods for treating hematological malignancies and Ewing's sarcoma |
| JOP20190272A1 (ar) | 2017-05-22 | 2019-11-21 | Amgen Inc | مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها |
| JP2020521741A (ja) | 2017-05-25 | 2020-07-27 | アラクセス ファーマ エルエルシー | がんの処置のための化合物およびその使用の方法 |
| EP3630747A1 (en) | 2017-05-25 | 2020-04-08 | Araxes Pharma LLC | Quinazoline derivatives as modulators of mutant kras, hras or nras |
| BR112019024674A2 (pt) | 2017-05-25 | 2020-06-16 | Araxes Pharma Llc | Inibidores covalentes da kras |
| US11542248B2 (en) | 2017-06-08 | 2023-01-03 | Kura Oncology, Inc. | Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with MLL proteins |
| EP3658588A1 (en) | 2017-07-26 | 2020-06-03 | Sutro Biopharma, Inc. | Methods of using anti-cd74 antibodies and antibody conjugates in treatment of t-cell lymphoma |
| IL272512B (en) | 2017-09-08 | 2022-07-01 | Amgen Inc | kras g12c inhibitors and methods of using them |
| US11497756B2 (en) | 2017-09-12 | 2022-11-15 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | Treatment regimen for cancers that are insensitive to BCL-2 inhibitors using the MCL-1 inhibitor alvocidib |
| EP3684814A1 (en) | 2017-09-18 | 2020-07-29 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti-folate receptor alpha antibody conjugates and their uses |
| TW201920170A (zh) | 2017-09-20 | 2019-06-01 | 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 | 經取代之menin-mll 抑制劑及使用方法 |
| US20200237766A1 (en) | 2017-10-13 | 2020-07-30 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Pkm2 activators in combination with reactive oxygen species for treatment of cancer |
| JP7424637B2 (ja) | 2017-11-10 | 2024-01-30 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン | Ａｓｈ１ｌ分解剤及びそれを用いた治療方法 |
| JP7414282B2 (ja) | 2017-12-07 | 2024-01-16 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン | Ｎｓｄファミリー阻害物質及びそれによる治療の方法 |
| BR112020020246A8 (pt) | 2018-04-05 | 2022-10-18 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology Inc | Inibidores de cinase axl e uso dos mesmos |
| MX2020011582A (es) | 2018-05-04 | 2020-11-24 | Amgen Inc | Inhibidores de kras g12c y metodos para su uso. |
| CA3098574A1 (en) | 2018-05-04 | 2019-11-07 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
| US10988485B2 (en) | 2018-05-10 | 2021-04-27 | Amgen Inc. | KRAS G12C inhibitors and methods of using the same |
| ES2938987T3 (es) | 2018-06-01 | 2023-04-18 | Amgen Inc | Inhibidores de KRAS G12c y métodos de uso de los mismos |
| CN112533581A (zh) | 2018-06-07 | 2021-03-19 | 密歇根大学董事会 | Prc1抑制剂及用其进行治疗的方法 |
| US20190375749A1 (en) | 2018-06-11 | 2019-12-12 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
| US11285156B2 (en) | 2018-06-12 | 2022-03-29 | Amgen Inc. | Substituted piperazines as KRAS G12C inhibitors |
| CN112512597A (zh) | 2018-07-26 | 2021-03-16 | 大日本住友制药肿瘤公司 | 用于治疗与acvr1表达异常相关的疾病的方法以及用于此的acvr1抑制剂 |
| WO2020028706A1 (en) | 2018-08-01 | 2020-02-06 | Araxes Pharma Llc | Heterocyclic spiro compounds and methods of use thereof for the treatment of cancer |
| EP3852811A1 (en) | 2018-09-17 | 2021-07-28 | Sutro Biopharma, Inc. | Combination therapies with anti-folate receptor antibody conjugates |
| CN113207291A (zh) | 2018-10-24 | 2021-08-03 | 亚瑞克西斯制药公司 | 2-(2-丙烯酰基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)-6-(1h-吲唑-4-基)苄腈衍生物及相关化合物作为用于抑制肿瘤转移的g12c突变kras蛋白的抑制剂 |
| JP2020090482A (ja) | 2018-11-16 | 2020-06-11 | アムジエン・インコーポレーテツド | Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法 |
| WO2020106640A1 (en) | 2018-11-19 | 2020-05-28 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
| JP7377679B2 (ja) | 2018-11-19 | 2023-11-10 | アムジエン・インコーポレーテツド | がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法 |
| MX2021005924A (es) | 2018-11-29 | 2021-06-30 | Araxes Pharma Llc | Compuestos y metodos de uso de los mismos para el tratamiento del cancer. |
| CA3119807A1 (en) | 2018-12-04 | 2020-06-11 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Cdk9 inhibitors and polymorphs thereof for use as agents for treatment of cancer |
| CA3123871A1 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-25 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
| MX2021007158A (es) | 2018-12-20 | 2021-08-16 | Amgen Inc | Heteroarilamidas utiles como inhibidores de kif18a. |
| WO2020132651A1 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-25 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
| EP3898592A1 (en) | 2018-12-20 | 2021-10-27 | Amgen Inc. | Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors |
| CA3127502A1 (en) | 2019-02-12 | 2020-08-20 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors |
| KR20210146288A (ko) | 2019-03-01 | 2021-12-03 | 레볼루션 메디슨즈, 인크. | 이환식 헤테로사이클릴 화합물 및 이의 용도 |
| WO2020180768A1 (en) | 2019-03-01 | 2020-09-10 | Revolution Medicines, Inc. | Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof |
| JP2022525149A (ja) | 2019-03-20 | 2022-05-11 | スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド | ベネトクラクスが失敗した急性骨髄性白血病（ａｍｌ）の処置 |
| KR20210141621A (ko) | 2019-03-22 | 2021-11-23 | 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. | Pkm2 조정제를 포함하는 조성물 및 그를 사용한 치료 방법 |
| WO2020227105A1 (en) | 2019-05-03 | 2020-11-12 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti-bcma antibody conjugates |
| EP3738593A1 (en) | 2019-05-14 | 2020-11-18 | Amgen, Inc | Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers |
| BR112021023277A2 (pt) | 2019-05-21 | 2022-01-04 | Amgen Inc | Formas em estado sólido |
| JP2022539208A (ja) | 2019-07-03 | 2022-09-07 | スミトモ ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド | チロシンキナーゼ非受容体１（ｔｎｋ１）阻害剤およびその使用 |
| JP2022542394A (ja) | 2019-08-02 | 2022-10-03 | アムジエン・インコーポレーテツド | Ｋｉｆ１８ａ阻害剤として有用なヘテロアリールアミド |
| CA3146693A1 (en) | 2019-08-02 | 2021-02-11 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
| AU2020325115A1 (en) | 2019-08-02 | 2022-03-17 | Amgen Inc. | Pyridine derivatives as KIF18A inhibitors |
| AU2020324406A1 (en) | 2019-08-02 | 2022-03-17 | Amgen Inc. | KIF18A inhibitors |
| WO2021067215A1 (en) | 2019-09-30 | 2021-04-08 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Piperidine compounds as menin inhibitors |
| MX2022004656A (es) | 2019-10-24 | 2022-05-25 | Amgen Inc | Derivados de piridopirimidina utiles como inhibidores de kras g12c y kras g12d en el tratamiento del cancer. |
| WO2021086833A1 (en) | 2019-10-28 | 2021-05-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Small molecule inhibitors of kras g12c mutant |
| CN115551500A (zh) | 2019-10-31 | 2022-12-30 | 大鹏药品工业株式会社 | 4-氨基丁-2-烯酰胺衍生物及其盐 |
| CN114867735A (zh) | 2019-11-04 | 2022-08-05 | 锐新医药公司 | Ras抑制剂 |
| AU2020379734A1 (en) | 2019-11-04 | 2022-05-05 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
| TW202132315A (zh) | 2019-11-04 | 2021-09-01 | 美商銳新醫藥公司 | Ras 抑制劑 |
| CN114901662A (zh) | 2019-11-08 | 2022-08-12 | 锐新医药公司 | 双环杂芳基化合物及其用途 |
| AR120456A1 (es) | 2019-11-14 | 2022-02-16 | Amgen Inc | Síntesis mejorada del compuesto inhibidor de g12c de kras |
| US20230192681A1 (en) | 2019-11-14 | 2023-06-22 | Amgen Inc. | Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound |
| CN114980976A (zh) | 2019-11-27 | 2022-08-30 | 锐新医药公司 | 共价ras抑制剂及其用途 |
| WO2021106231A1 (en) | 2019-11-29 | 2021-06-03 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation |
| CA3163703A1 (en) | 2020-01-07 | 2021-07-15 | Steve Kelsey | Shp2 inhibitor dosing and methods of treating cancer |
| WO2021155006A1 (en) | 2020-01-31 | 2021-08-05 | Les Laboratoires Servier Sas | Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof |
| WO2021178597A1 (en) | 2020-03-03 | 2021-09-10 | Sutro Biopharma, Inc. | Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use |
| TW202204333A (zh) | 2020-04-08 | 2022-02-01 | 美商阿吉歐斯製藥公司 | Menin抑制劑及治療癌症之使用方法 |
| WO2021207310A1 (en) | 2020-04-08 | 2021-10-14 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Menin inhibitors and methods of use for treating cancer |
| WO2021215544A1 (en) | 2020-04-24 | 2021-10-28 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Kras g12d protein inhibitors |
| US20230181536A1 (en) | 2020-04-24 | 2023-06-15 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c |
| CN115916194A (zh) | 2020-06-18 | 2023-04-04 | 锐新医药公司 | 用于延迟、预防和治疗针对ras抑制剂的获得性抗性的方法 |
| CA3185209A1 (en) | 2020-07-10 | 2021-01-27 | Alyssa WINKLER | Gas41 inhibitors and methods of use thereof |
| JP7373664B2 (ja) | 2020-07-15 | 2023-11-02 | 大鵬薬品工業株式会社 | 腫瘍の治療に使用されるピリミジン化合物を含む組み合わせ |
| CN116209438A (zh) | 2020-09-03 | 2023-06-02 | 锐新医药公司 | 使用sos1抑制剂治疗具有shp2突变的恶性疾病 |
| CN116457358A (zh) | 2020-09-15 | 2023-07-18 | 锐新医药公司 | 作为ras抑制剂以治疗癌症的吲哚衍生物 |
| TW202237119A (zh) | 2020-12-10 | 2022-10-01 | 美商住友製藥腫瘤公司 | Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途 |
| TW202241885A (zh) | 2020-12-22 | 2022-11-01 | 大陸商上海齊魯銳格醫藥研發有限公司 | Ｓｏｓ１抑制劑及其用途 |
| KR20230170039A (ko) | 2021-04-13 | 2023-12-18 | 뉴베일런트, 아이엔씨. | Egfr 돌연변이를 지니는 암을 치료하기 위한 아미노-치환된 헤테로사이클 |
| KR20240004659A (ko) | 2021-04-30 | 2024-01-11 | 셀진 코포레이션 | 감마 세크레타제 억제제(gsi)와 병용하여 항-bcma 항체-약물 접합체(adc)를 사용하는 병용 요법 |
| WO2022235866A1 (en) | 2021-05-05 | 2022-11-10 | Revolution Medicines, Inc. | Covalent ras inhibitors and uses thereof |
| IL308195A (en) | 2021-05-05 | 2024-01-01 | Revolution Medicines Inc | RAS inhibitors for cancer treatment |
| TW202309052A (zh) | 2021-05-05 | 2023-03-01 | 美商銳新醫藥公司 | Ｒａｓ抑制劑 |
| EP4347041A1 (en) | 2021-05-28 | 2024-04-10 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Small molecule inhibitors of kras mutated proteins |
| AR127308A1 (es) | 2021-10-08 | 2024-01-10 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores ras |
| WO2023056589A1 (en) | 2021-10-08 | 2023-04-13 | Servier Pharmaceuticals Llc | Menin inhibitors and methods of use for treating cancer |
| WO2023114954A1 (en) | 2021-12-17 | 2023-06-22 | Genzyme Corporation | Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors |
| EP4227307A1 (en) | 2022-02-11 | 2023-08-16 | Genzyme Corporation | Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors |
| WO2023172940A1 (en) | 2022-03-08 | 2023-09-14 | Revolution Medicines, Inc. | Methods for treating immune refractory lung cancer |
| WO2023211812A1 (en) | 2022-04-25 | 2023-11-02 | Nested Therapeutics, Inc. | Heterocyclic derivatives as mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors |
| WO2023240263A1 (en) | 2022-06-10 | 2023-12-14 | Revolution Medicines, Inc. | Macrocyclic ras inhibitors |
| US20240058465A1 (en) | 2022-06-30 | 2024-02-22 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti-ror1 antibody conjugates, compositions comprising anti ror1 antibody conjugates, and methods of making and using anti-ror1 antibody conjugates |
| WO2024010925A2 (en) | 2022-07-08 | 2024-01-11 | Nested Therapeutics, Inc. | Mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5552419A (en) * | 1993-01-06 | 1996-09-03 | Ciba-Geigy Corporation | Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids |
| US5455258A (en) * | 1993-01-06 | 1995-10-03 | Ciba-Geigy Corporation | Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids |
| US5506242A (en) * | 1993-01-06 | 1996-04-09 | Ciba-Geigy Corporation | Arylsufonamido-substituted hydroxamic acids |
| GB9307956D0 (en) * | 1993-04-17 | 1993-06-02 | Walls Alan J | Hydroxamic acid derivatives |
| WO1997012880A1 (en) * | 1995-10-02 | 1997-04-10 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Pyrimidine derivatives as 5ht2c-receptor antagonists |
-
1995
- 1995-04-20 CA CA002218503A patent/CA2218503C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-20 MX MX9708026A patent/MX9708026A/es not_active IP Right Cessation
- 1995-04-20 DK DK95914486T patent/DK0821671T3/da active
- 1995-04-20 PT PT95914486T patent/PT821671E/pt unknown
- 1995-04-20 US US08/930,665 patent/US5861510A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-20 WO PCT/IB1995/000279 patent/WO1996033172A1/en active IP Right Grant
- 1995-04-20 JP JP08531575A patent/JP3053222B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-20 EP EP95914486A patent/EP0821671B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-20 ES ES95914486T patent/ES2153031T4/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-20 DE DE69519751T patent/DE69519751T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-20 AT AT95914486T patent/ATE198326T1/de not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-04-08 TW TW085104081A patent/TW418197B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-04-11 IL IL11786896A patent/IL117868A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-04-18 PL PL96313832A patent/PL184847B1/pl unknown
- 1996-04-18 TR TR96/00322A patent/TR199600322A2/xx unknown
- 1996-04-19 CZ CZ19961130A patent/CZ287551B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-04-19 SG SG1996009310A patent/SG43350A1/en unknown
- 1996-04-19 ZA ZA9603130A patent/ZA963130B/xx unknown
- 1996-04-19 RU RU96107681/04A patent/RU2146671C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-04-19 CN CN96104999A patent/CN1123566C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-19 NO NO961585A patent/NO306253B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-04-19 NZ NZ286417A patent/NZ286417A/en unknown
- 1996-04-19 BR BR9602001A patent/BR9602001A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-04-22 AU AU50802/96A patent/AU694635B2/en not_active Ceased
-
1997
- 1997-10-16 FI FI973974A patent/FI973974A/fi not_active Application Discontinuation
-
1998
- 1998-11-30 KR KR1019980051901A patent/KR100219976B1/ko not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-04-03 CN CN00104599A patent/CN1304930A/zh active Pending
- 2000-05-31 AR ARP000102693A patent/AR020861A2/es not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-02-01 GR GR20010400172T patent/GR3035347T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL184847B1 (pl) | Nowe arylosulfonylowe pochodne kwasu hydroksamowego oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca te pochodne | |
| KR100269046B1 (ko) | 아릴설포닐아미노 하이드록삼산 유도체 | |
| KR100317146B1 (ko) | 아릴술포닐아미노 히드록삼산 유도체 | |
| JP3710489B2 (ja) | アリールスルホニルヒドロキサム酸誘導体 | |
| US6153609A (en) | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives | |
| JPH1095764A (ja) | 環状スルホン誘導体 | |
| EP0895988B1 (en) | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives | |
| US20020006920A1 (en) | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives | |
| US6380219B1 (en) | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives | |
| US5854275A (en) | Cyclic imide derivatives | |
| US6509337B1 (en) | Arylsulfonyl Hydroxamic Acid derivatives as MMP and TNF inhibitors | |
| KR100194258B1 (ko) | 아릴설포닐 하이드록삼산 유도체 | |
| US6107337A (en) | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives | |
| MXPA99007143A (en) | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives | |
| MXPA99001808A (en) | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives | |
| MXPA01001587A (en) | Tace inhibitors |