DE102004004974A1

DE102004004974A1 - Thieno-Iminosäure-Derivate als Inhibitoren von Matrix-Metalloproteinasen

Info

Publication number: DE102004004974A1
Application number: DE102004004974A
Authority: DE
Inventors: Manfred Dr. Schudok; Hans Dr. Matter; Armin Dr. Hofmeister
Original assignee: Aventis Pharma Deutschland GmbH
Current assignee: Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Priority date: 2004-01-31
Filing date: 2004-01-31
Publication date: 2005-08-18
Also published as: JP2007519654A; WO2005073236A3; WO2005073236A2; EP1723148A2; US20070093482A1; US7399770B2; JP4733648B2

Abstract

Verbindungen der Formel I DOLLAR F1 eignen sich zur Herstellung von Arzneimitteln zur Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen, an deren Verlauf eine verstärkte Aktivität von Matrix-Metalloproteinasen beteiligt sind. Dazu gehören Erkrankungen wie eine degenerative Gelenkerkrankung, beispielsweise Osteoarthrosen, Spondylosen, Knorpelschwund nach Gelenktrauma oder längerer Gelenkruhigstellung nach Meniskus- oder Patellaverletzungen oder Bänderrissen, oder eine Erkrankung des Bindegewebes, wie Kollagenosen, Periodontalerkrankungen, Wundheilungsstörungen, oder eine chronische Erkrankung des Bewegungsapparates wie entzündliche, immunologisch oder stoffwechselbedingte akute oder chronische Arthritiden, Arthropathien, Myalgien oder Störungen des Knochenstoffwechsels oder eine Ulceration, Artherosklerose oder Stenose. Weiterhin eignen sich die Verbindungen der Formel I zur Behandlung von Entzündungen, Krebserkrankungen, Tumormetastasenbildung, Kachexie, Anorexie, Herzversagen und septischem Schock und zur Prophylaxe von Myocard- und Cerebral-Infarkten.

Description

Die Erfindung betrifft neue Derivate thienylhaltiger bi- und tricyclischer Iminosäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung derselben als Arzneimittel.
In Erkrankungen wie Osteoarthritis und Rheuma findet eine Zerstörung des Gelenkes statt, besonders bedingt durch den proteolytischen Abbau von Kollagen durch Kollagenasen. Kollagenasen gehören zur Superfamilie der Metalloproteinasen (MP) bzw. Matrix-Metallproteinasen (MMP's). Die MMP's bilden eine Gruppe von Zn-abhängigen Enzymen, die am biologischen Abbau der extrazellulären Matrix beteiligt sind (D. Yip et al. in Investigational New Drugs 17 (1999), 387-399 und Michaelides et al. in Current Pharmaceutical Design 5 (1999) 787 – 819). Diese MMP's sind insbesondere fähig, fibrilläres und nicht-fibrilläres Kollagen, sowie Proteoglycane abzubauen, die beide wichtige Matrixbestandteile darstellen. MMP's sind beteiligt an Prozessen der Wundheilung, der Tumorinvasion, Metastasenwanderung sowie an Angiogenese, multipler Sklerose und Herzversagen (Michaelides Seite 788; siehe oben). Insbesondere spielen sie eine wichtige Rolle beim Abbau der Gelenkmatrix in der Arthrose und der Arthritis, sei es nun die Osteoarthrose, Osteoarthritis oder die rheumatoide Arthritis.
Die Aktivität der MMP's ist weiterhin essentiell für viele dieser Prozesse, die bei der atherosklerotischen Plaque-Bildung eine Rolle spielen, wie die Infiltration inflammatorischer Zellen, der glatten Muskelzell-Migration sowie Proliferation und Angiogenese (S. J. George, Exp. Opin. Invest. Drugs (2000), 9 (5), 993-1007). Weiterhin kann die Matrix-Degradation durch MMPs Plaque-Instabilitäten bis hin zu Rupturen verursachen, was zu den klinischen Symptomen der Atherosklerose, instabilen Angina Pectoris, Myokardinfarkt oder Schlaganfall führen kann (E. J. M. Creemers et al, Circulation Res. 89, 201-210 (2001)). Insgesamt betrachtet kann die gesamte MMP-Familie alle Komponenten der extrazellulären Matrix der Blutgefäße abbauen; deshalb ist deren Aktivität in starkem Maße Regulationsmechanismen in normalen Blutgefäßen unterworfen. Die erhöhte MMP-Aktivität während der Plaque-Bildung und Plaque-Instabilität wird durch erhöhte Cytokin- und Growth-Faktor-stimulierte Gen-Transkription, erhöhte Zymogen-Aktivivierung und eine Imbalance des MMP-TIMP-Verhältnisses verursacht (Tissue inhibitors of metalloproteases). Deshalb erscheint es einleuchtend, dass eine MMP-Inhibierung oder die Wiedererlangung der MMP-TIMP-Balance hilfreich sein wird für die Behandlung der atherosklerotischen Erkrankung. Ebenso wird es immer deutlicher, dass neben der Atherosklerose auch weitere cardiovaskuläre Erkrankungen durch eine erhöhte MMP-Aktivität zumindest mitverursacht werden, wie beispielsweise Restenose, dilatierte Cardiomyopathie und der schon erwähnte Myokardinfarkt.
Es konnte gezeigt werden, dass durch die Applikation synthetischer Inhibitoren in experimentellen Tiermodellen dieser Erkrankungen deutliche Verbesserungen erzielt werden konnten, z. B. betreffend Bildung atherosklerotischer Läsionen, Neointima-Bildung, Linksventrikuläres Remodelling, Dysfunktion der Pumpleistung oder Infarkt-Heilung. In verschiedenen präklinischen Studien mit MMP-Inhibitoren zeigte sich darüberhinaus bei detaillierter Gewebsanalyser eine reduzierte Kollagen-Schädigung, verbessertes extrazelluläres Matrix-Remodelling und verbesserte Struktrur und Funktion von Herzmuskel und Gefäßen. Von diesen Prozessen werden insbesondere die Matrix-Remodelling-Prozesse und MMP-regulierte Fibrosen als wichtige Komponenten im Fortschreiten von Herzerkrankungen (Infarkt) angesehen (Drugs 61, 1239-1252 (2001)).
MMP's spalten Matrixproteine wie Kollagen, Laminin, Proteoglykane, Elastin oder Gelatin sowie prozessieren (d. h. aktivieren oder desaktivieren) durch eine Spaltung eine Vielzahl weiterer Proteine und Enzyme unter physiologischen Bedingungen, so daß Ihnen eine wichtige Rolle im gesamten Organismus zukommt, mit besonderer Bedeutung im Bindegewebe und Knochen.
Eine Vielzahl von verschiedenen Inhibitoren der MMP's sind bekannt ( EP 0 606 046 ; WO 94/28889; WO 96/27583; oder Current Medicinal Chemistry 8, 425-74 (2001).
Nach den ersten klinischen Studien an Menschen hat sich nun gezeigt, dass MMP's Nebenwirkungen hervorrufen. Die hauptsächlich genannten Nebenwirkungen sind muskuloskeletale Schmerzen oder Anthralgien. Der Stand der Technik besagt eindeutig, dass erwartet wird, dass selektivere Inhibitoren diese genannten Nebenwirkungen reduzieren können (Yip, Seite 387, siehe oben). Besonders hervorzuheben ist dabei eine Spezifität gegenüber MMP-1, da mit der Hemmung von MMP-1 offensichtlich diese unerwünschten Nebenwirkungen verstärkt auftreten.
Häufiger Nachteil der bekannten Inhibitoren der MMP's sind daher die mangelnde Spezifität. Die meisten MMP-Inhibitoren hemmen viele MMP's gleichzeitig, weil die katalytische Domäne der MMP's eine ähnliche Struktur aufweist. Demzufolge wirken die Inhibitoren in unerwünschter Weise auf die Enzyme, auch solche mit vitaler Funktion, ein (Massova I, et al., The FASEB Journal (1998) 12, 1075-1095).
In dem Bestreben, wirksame Verbindungen zur Behandlung von Bindegewebserkrankungen zu finden, wurde nun gefunden, dass die erfindungsgemäß eingesetzten Derivate starke Inhibitoren der Matrix-Metalloproteinasen MMP-2, MMP-3 MMP-8, MMP-9 und MMP-13 sind, während nur eine schwache Hemmung der MMP-1 stattfindet.
Die Erfindung betrifft daher eine Verbindung der Formel I
und/oder alle stereoisomeren Formen der Verbindung der Formel I und/oder Gemische dieser Formen in jedem Verhältnis, und/oder ein physiologisch verträgliches Salz der Verbindung der Formel I, wobei
A für -(C₀-C₄)-Alkylen steht,
B, D und E gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für -(C₀-C₄)-Alkylen oder den Rest -B1-B2-B3- stehen, worin
B1 für -(CH₂)_v- steht, worin v die ganze Zahl Null, 1 oder 2 bedeutet,
B3 für -(CH₂)_m- steht, worin m die ganze Zahl Null, 1 oder 2 bedeutet,
mit der Maßgabe, dass die Summe von v und m den Betrag Null, 1 oder 2 hat, und B2 für

1. -C(O)-
2. -(C₂-C₄)-Alkenylen,
3. -S(O)_o-, wobei o die ganzen Zahlen Null, 1 oder 2 bedeutet,
4. -N(R6)-, worin R6 Wasserstoffatom, Methyl oder Ethyl bedeutet,
5. -N(R6)-C(Y)-, worin Y Sauerstoffatom oder Schwefelatom bedeutet und R6 wie oben definiert ist,
6. -C(Y)-N(R6)-, worin Y Sauerstoffatom oder Schwefelatom bedeutet und R6 wie oben definiert ist,
7. -N(R6)-SO₂-, worin R6 wie oben definiert ist,
8. -SO₂-N(R6)-, worin R6 wie oben definiert ist,
9. -N(R6)-SO₂-N(R6)-, worin R6 wie oben definiert ist,
10. -N(R6)-C(Y)-N(R6)-, worin Y Sauerstoffatom oder Schwefelatom bedeutet und R6 wie oben definiert ist,
11. -O-C(O)-N(R6)-,
12. -NH-C(0)-O-,
13. -O-,
14. -C(O)-O-,
15. -O-C(O)-,
16. -O-C(O)-O-,
17. -O-CH₂-C(O)-,
18. -O-CH₂-C(O)-O-,
19. -O-CH₂-C(O)-N(R6)-, worin R6 wie oben definiert ist,
20. -C(O)-CH₂-O-,
21. -O-C(O)-CH₂-O-,
22. -N(R6)-C(O)-CH₂-O-, worin R6 wie oben definiert ist,
23. -O-(CH₂)_s-O-, worin s die ganze Zahl 2 oder 3 bedeutet, oder
24. -O-(CH₂)_t-N(R6)-, worin t die ganze Zahl 2 oder 3 bedeutet und R6 wie oben definiert ist,
25. -N(R6)-(CH₂)_u-O-, worin u die ganze Zahl 2 oder 3 bedeutet und R6 wie oben definiert ist,
26. -N(R6)-N(R6)-, worin R6 wie oben definiert ist,
27. -N=N-,
28. -N(R6)-CH=N-, worin R6 wie oben definiert ist,
29. -N=CH-N(R6)-, worin R6 wie oben definiert ist,
30. -N(R6)-C(R7)=N-, worin R6 wie oben definiert ist und R7-NH-R6 bedeutet,
31. -N=C(R7)-N(R6)-, worin R6 wie oben definiert ist und R7-NH-R6 bedeutet, oder
32. -(C₂-C₆)-Alkinylen, steht,

1. kovalente Bindung,
2. -(C₆-C₁₄)-Aryl, worin Aryl unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch G substituiert ist, oder
3. 4- bis 15-gliedriger Het-Ring, worin Het-Ring unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch G substituiert ist, steht,

1. -(C₆-C₁₄)-Aryl, worin Aryl unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch G substituiert ist,
2. 4- bis 15-gliedriger Het-Ring, worin der Het-Ring unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch G substituiert ist, oder
3. für einen der folgenden Reste

1. Wasserstoffatom,
2. Halogen,
3. =O,
4. -(C₁-C₆)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Halogen, -(C₃-C₆)-Cycloalkyl, -(C₂-C₆)-Alkinyl, -(C₆-C₁₄)-Aryl oder Het-Ring substituiert ist,
5. -(C₆-C₁₄)-Aryl,
6. Het-Ring,
7. -C(O)-O-R10, worin R10 a) -(C₁-C₆)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch -(C₃-C₆)-Cycloalkyl, -(C₂-C₆)-Alkinyl, -(C₆-C₁₄)-Aryl, oder Het-Ring substituiert ist, b) -(C₆-C₁₄)-Aryl oder c) Het-Ring, bedeutet,
8. -C(S)-O-R10, worin R10 wie oben definiert ist,
9. -C(O)-NH-R11, worin R11 a) -(C₁-C₆)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch -(C₃-C₆)-Cycloalkyl, -(C₆-C₁₄)-Aryl oder Het-Ring substituiert ist, oder b) -(C₆-C₁₄)-Aryl oder c) Het-Ring, bedeutet,
10. -C(S)-NH-R11, worin R11 wie oben definiert ist, bedeutet,
11. -O-R12, worin R12 a) Wasserstoffatom, b) -(C₁-C₆)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Halogen, -(C₃-C₆)-Cycloalkyl, -(C₂-C₆)-Alkinyl, -(C₆-C₁₄)-Aryl oder Het-Ring substituiert ist, c) -(C₆-C₁₄)-Aryl, d) Het-Ring, e) -C(O)-O-R13, worin R13 e)1) -(C₁-C₆)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch -(C₃-C₆)-Cycloalkyl, -(C₂-C₆)-Alkinyl, -(C₆-C₁₄)-Aryl, oder Het-Ring substituiert ist, oder e)2) -(C₆-C₁₄)-Aryl oder e)3) Het-Ring, bedeutet, f) -C(S)-O-R13, worin R13 wie oben definiert ist, g) -C(O)-NH-R14, worin R14 g)1) -(C₁-C₆)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch -(C₃-C₆)-Cycloalkyl, -(C₂-C₆)-Alkinyl, -(C₆-C₁₄)-Aryl oder Het-Ring substituiert ist, oder g)2) -(C₆-C₁₄)-Aryl oder g)3) Het-Ring bedeutet, oder h) -C(S)-NH-R14, worin R14 wie oben definiert ist, bedeutet,
12. -C(O)-R10, worin R10 wie oben definiert ist,
13. -S(O)_p-R12, worin R12 wie oben definiert ist und p die ganzen Zahlen Null, 1 oder 2 bedeutet,
14. -NO₂,
15. -CN oder
16. -N(R15)-R12, worin R15 16)1) Wasserstoffatom, 16)2) -(C₁-C₆)-Alkyl oder 16)3) -SO₂-(C₁-C₆)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch -(C₃-C₆)-Cycloalkyl, -(C₂-C₆)-Alkinyl, -(C₆-C₁₄)-Aryl oder Het-Ring substituiert ist, bedeutet und R12 wie oben definiert ist, oder
17. -SO₂-N(R12)-R1, worin R12 wie oben definiert ist und R1 wie unten definiert ist, steht,

1. Wasserstoffatom,
2. -(C₁-C₆)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch -(C₃-C₆)-Cycloalkyl, -(C₂-C₆)-Alkinyl, -(C₆-C₁₄)-Aryl oder Het-Ring substituiert ist,
3. -C(O)-O-R8, worin R8 3)1) Wasserstoffatom, 3)2) -(C₁-C₆)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch -(C₃-C₆)-Cycloalkyl, -(C₂-C₆)-Alkinyl, -(C₆-C₁₄)-Aryl, oder Het-Ring oder ein- bis fünffach durch Fluor, substituiert ist, 3)3) -(C₆-C₁₄)-Aryl oder 3)4) Het-Ring bedeutet,
4. -O-R8, worin R8 die oben genannte Bedeutung hat,
5. -(C₃-C₆)-Cycloalkyl,
6. -Halogen,
7. -NO₂,
8. -CN, stehen, oder
9. R2 und R3 bilden zusammen mit den Kohlenstoffatomen an die sie gebunden sind einen -(C₆-C₁₄)-Aryl-Ring, worin der Ring unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch G substitutiert ist,
10. R2 und R3 bilden zusammen mit den Kohlenstoffatomen an die sie gebunden sind einen -(C₅-C₇)-Cycloalkyl-Ring, oder
11. R2 und R3 bilden zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Het-Ring, wobei der Ring unsubstituiert oder einfach durch G substituiert ist,

1. Wasserstoffatom,
2. Halogen,
3. -CN,
4. -(C₁-C₆)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Halogen, -(C₃-C₆)-Cycloalkyl, -(C₂-C₆)-Alkinyl, -(C₆-C₁₄)-Aryl oder Het-Ring substituiert ist,
5. -(C₆-C₁₄)-Aryl,
6. Het-Ring,
7. -C(O)-O-R10, worin R10 wie oben definiert ist,
8. -C(S)-O-R10, worin R10 wie oben definiert ist,
9. -C(O)-NH-R11, worin R11 wie oben definiert ist,
10. -C(S)-NH-R11, worin R11 wie oben definiert ist,
11. -O-R12, worin R12 wie oben definiert ist,
12. -O-C(O)-R10, worin R10 wie oben definiert ist,
13. -C(O)-R10, worin R10 wie oben definiert ist,
14. -S(O)_w-R12, worin R12 wie oben definiert ist und w die ganzen Zahlen Null, 1 oder 2 bedeutet,
15. -N(R15)-R12, worin R15 wie oben definiert ist, oder
16. -SO₂-N(R12)-R16, worin R12 wie oben definiert ist und R16 für 1) Wasserstoffatom, 2) -(C₁-C₆)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch -(C₃-C₆)-Cycloalkyl, -(C₂-C₆)-Alkinyl, -(C₆-C₁₄)-Aryl oder Het-Ring substituiert ist, steht, 3) -C(O)-O-R8, worin R8 wie oben definiert ist, 4) -O-R8, worin R8 die oben definiert ist, oder 5) -(C₃-C₆)-Cycloalkyl, steht, oder
17. Y1 und Y2 bilden zusammen a) =O, b) =S, c) =N-R17, worin R17 c)1) -(C₁-C₆)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch -(C₃-C₆)-Cycloalkyl, -(C₂-C₆)-Alkinyl, -(C₆-C₁₄)-Aryl oder Het-Ring substituiert ist, oder c)2) -(C₆-C₁₄)-Aryl, c)3) Wasserstoffatom oder c)4) Het-Ring bedeutet, oder d) =N-O-R17, wobei R17 wie oben definiert ist, oder

₃

₇

₁

₆

₂

₆

₃

₆

₁₄

₂

_q

₂

_r

₁

₆

₂

₆

₃

₆

₁₄

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verbindung der Formel I, wobei
A für -(C₀-C₄)-Alkylen steht,
B, D und E gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für -(C₀-C₄)-Alkylen oder den Rest -B1-B2-B3- stehen, worin
B1 für -(CH₂)_v- steht, worin v die ganze Zahl Null, 1 oder 2 bedeutet,
B3 für -(CH₂)_m- steht, worin m die ganze Zahl Null, 1 oder 2 bedeutet,
mit der Maßgabe, dass die Summe von v und m den Betrag Null, 1 oder 2 hat, und B2 für

1. -C(O)-
2. -(C₂-C₄)-Alkenylen,
3. -S(O)_o-, wobei o die ganzen Zahlen Null, 1 oder 2 bedeutet,
4. -N(R6)-, worin R6 Wasserstoffatom, Methyl oder Ethyl bedeutet,
5. -N(R6)-C(Y)-, worin Y Sauerstoffatom oder Schwefelatom bedeutet und R6 wie oben definiert ist,
6. -C(Y)-N(R6)-, worin Y Sauerstoffatom oder Schwefelatom bedeutet und R6 wie oben definiert ist,
7. -N(R6)-SO₂-, worin R6 wie oben definiert ist,
8. -SO₂-N(R6)-, worin R6 wie oben definiert ist,
9. -N(R6)-SO₂-N(R6)-, worin R6 wie oben definiert ist,
10. -N(R6)-C(Y)-N(R6)-, worin Y Sauerstoffatom oder Schwefelatom bedeutet und R6 wie oben definiert ist,
11. -O-C(O)-N(R6)-,
12. -NH-C(O)-O-,
13. -O-,
14. -C(O)-O-,
15. -O-C(O)-,
16. -O-C(O)-O-,
17. -O-CH₂-C(O)-,
18. -O-CH₂-C(O)-O-,
19. -O-CH₂-C(O)-N(R6)-, worin R6 wie oben definiert ist,
20. -C(O)-CH₂-O-,
21. -O-C(O)-CH₂-O-,
22. -N(R6)-C(O)-CH₂-O-, worin R6 wie oben definiert ist,
23. -O-(CH₂)_s-O-, worin s die ganze Zahl 2 oder 3 bedeutet, oder
24. -O-(CH₂)_t-N(R6)-, worin t die ganze Zahl 2 oder 3 bedeutet und R6 wie oben definiert ist,
25. -N(R6)-(CH₂)u-O-, worin u die ganze Zahl 2 oder 3 bedeutet und R6 wie oben definiert ist,
26. -N(R6)-N(R6)-, worin R6 wie oben definiert ist,
27. -N=N-,
28. -N(R6)-CH=N-, worin R6 wie oben definiert ist,
29. -N=CH-N(R6)-, worin R6 wie oben definiert ist,
30. -N(R6)-C(R7)=N-, worin R6 wie oben definiert ist und R7-NH-R6 bedeutet,
31. -N=C(R7)-N(R6)-, worin R6 wie oben definiert ist und R7-NH-R6 bedeutet, oder
32. -(C₂-C₆)-Alkinylen, steht,

1. kovalente Bindung,
2. Phenyl oder Naphthyl bedeutet und unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch G substituiert sind, oder
3. 4- bis 15-gliedriger Het-Ring steht, worin der Het-Ring ein Rest aus der Reihe Acridinyl, Azepinyl, Azetidinyl, Aziridinyl, Benzimidazalinyl, Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Benzothiofuranyl, Benzothiophenyl, Benzoxazolyl, Benzthiazolyl, Benztriazolyl, Benztetrazolyl, Benzisoxazolyl, Benzisothiazolyl, Carbazolyl, 4aH-Carbazolyl, Carbolinyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, 4H-Chinolizinyl, Chinoxalinyl, Chinuclidinyl, Chromanyl, Chromenyl, Cinnolinyl, Deca-hydrochinolinyl, Dibenzofuranyl, Dibenzothiophenyl, Dihydrofuran[2,3-b]-tetrahydrofuranyl, Dihydrofuranyl, Dioxolyl, Dioxanyl, 2H, 6H-1,5,2-Dithiazinyl, Furanyl, Furazanyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolyl, 1H-Indazolyl, Indolinyl, Indolizinyl, Indolyl, 3H-Indolyl, Isobenzofuranyl, Isochromanyl, Isoindazolyl, Isoindolinyl, Isoindolyl, Isochinolinyl (Benzimidazolyl), Isothiazolidinyl, 2-Isothiazolinyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Isoxazolidinyl, 2-Isoxazolinyl, Morpholinyl, Naphthyridinyl, Odahydroisochinolinyl, Oxadiazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, Oxazolidinyl, Oxazolyl, Oxazolidinyl, Oxothiolanyl, Pyrimidinyl, Phenanthridinyl, Phenanthrolinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxathiinyl, Phenoxazinyl, Phthalazinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pteridinyl, Purynyl, Pyranyl, Pyrazinyl, Pyroazolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pryidooxazolyl, Pyridoimidazolyl, Pyridothiazolyl, Pyridothiophenyl, Pyridinyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, 2H-Pyrrolyl, Pyrrolyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydroisochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Tetrahydropyridinyl, 6H-1,2,5-Thiadazinyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, Thianthrenyl, Thiazolyl, Thienyl, Thienothiazolyl, Thienooxazolyl, Thienoimidazolyl, Thiomorpholinyl, Thiophenyl, Triazinyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1,2,5-Triazolyl, 1,3,4-Triazolyl und Xanthenyl ist und unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch G substituiert sind,

1. -(C₆-C₁₄)-Aryl steht, worin Aryl ein Rest aus der Reihe Phenyl, Naphthyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, Anthryl oder Fluorenyl bedeutet und unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch G substituiert sind,
2. 4- bis 15-gliedriger Het-Ring steht, worin der Het-Ring ein Rest aus der Reihe Acridinyl, Azepinyl, Azetidinyl, Aziridinyl, Benzimidazalinyl, Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Benzothiofuranyl, Benzothiophenyl, Benzoxazolyl, Benzthiazolyl, Benztriazolyl, Benztetrazolyl, Benzisoxazolyl, Benzisothiazolyl, Carbazolyl, 4aH-Carbazolyl, Carbolinyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, 4H-Chinolizinyl, Chinoxalinyl, Chinuclidinyl, Chromanyl, Chromenyl, Cinnolinyl, Deca-hydrochinolinyl, Dibenzofuranyl, Dibenzothiophenyl, Dihydrofuran[2,3-b]-tetrahydrofuranyl, Dihydrofuranyl, Dioxolyl, Dioxanyl, 2H, 6H-1,5,2-Dithiazinyl, Furanyl, Furazanyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolyl, 1H-Indazolyl, Indolinyl, Indolizinyl, Indolyl, 3H-Indolyl, Isobenzofuranyl, Isochromanyl, Isoindazolyl, Isoindolinyl, Isoindolyl, Isochinolinyl (Benzimidazolyl), Isothiazolidinyl, 2-Isothiazolinyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Isoxazolidinyl, 2-Isoxazolinyl, Morpholinyl, Naphthyridinyl, Octahydroisochinolinyl, Oxadiazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, Oxazolidinyl, Oxazolyl, Oxazolidinyl, Oxothiolanyl, Pyrimidinyl, Phenanthridinyl, Phenanthrolinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxathiinyl, Phenoxazinyl, Phthalazinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pteridinyl, Purynyl, Pyranyl, Pyrazinyl, Pyroazolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pryidooxazolyl, Pyridoimidazolyl, Pyridothiazolyl, Pyridothiophenyl, Pyridinyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, 2H-Pyrrolyl, Pyrrolyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydroisochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Tetrahydropyridinyl, 6H-1,2,5-Thiadazinyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, Thianthrenyl, Thiazolyl, Thienyl, Thienothiazolyl, Thienooxazolyl, Thienoimidazolyl, Thiomorpholinyl, Thiophenyl, Triazinyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1,2,5-Triazolyl, 1,3,4-Triazolyl und Xanthenyl ist und unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch G substituiert sind, oder
3. für einen der folgenden Reste

1. Wasserstoffatom,
2. Halogen,
3. =O,
4. -(C₁-C₆)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Halogen, -(C₃-C₆)-Cycloalkyl, -(C₂-C₆)-Alkinyl, -(C₆-C₁₄)-Aryl oder Het-Ring substituiert ist, wobei Aryl und Het-Ring wie oben definiert sind,
5. -(C₆-C₁₄)-Aryl, wobei Aryl wie oben definiert ist,
6. Het-Ring, wobei Het-Ring wie oben definiert ist,
7. -C(O)-O-R10, worin R10 a) -(C₁-C₆)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch -(C₃-C₆)-Cycloalkyl, -(C₂-C₆)-Alkinyl, -(C₆-C₁₄)-Aryl, oder Het-Ring substituiert ist, wobei Aryl und Het-Ring wie oben definiert sind, oder b) -(C₆-C₁₄)-Aryl oder Het-Ring, wobei Aryl und Het-Ring wie oben definiert sind, bedeutet,
8. -C(S)-O-R10, worin R10 wie oben definiert ist,
9. -C(O)-NH-R11, worin R11 a) -(C₁-C₆)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch -(C₃-C₆)-Cycloalkyl, -(C₂-C₆)-Alkinyl, -(C₆-C₁₄)-Aryl oder Het-Ring substituiert ist, wobei Aryl und Het-Ring wie oben definiert sind, oder b) -(C₆-C₁₄)-Aryl, wobei Aryl wie oben definiert ist, oder c) Het-Ring, wobei Het-Ring wie oben definiert ist, bedeutet,
10. -C(S)-NH-R11, worin R11 wie oben definiert ist, bedeutet,
11. -O-R12, worin R12 a) Wasserstoffatom, b) -(C₁-C₆)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Halogen, -(C₃-C₆)-Cycloalkyl, -(C₂-C₆)-Alkinyl, -(C₆-C₁₄)-Aryl oder Het-Ring substituiert ist, wobei Aryl und Het-Ring wie oben definiert sind, c) -(C₆-C₁₄)-Aryl, wobei Aryl wie oben definiert ist, d) Het-Ring, wobei Het-Ring wie oben definiert ist, e) -C(O)-O-R13, worin R13 e)1) -(C₁-C₆)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch -(C₃-C₆)-Cycloalkyl, -(C₂-C₆)-Alkinyl, -(C₆- C₁₄)-Aryl, oder Het-Ring substituiert ist, wobei Aryl und Het-Ring wie oben definiert sind, oder e)2) -(C₆-C₁₄)-Aryl oder Het-Ring, wobei Aryl und Net-Ring wie oben definiert sind, bedeutet, f) -C(S)-O-R13, worin R13 wie oben definiert ist, g) -C(O)-NH-14, worin R14 g)1) -(C₁-C₆)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch -(C₃-C₆)-Cycloalkyl, -(C₂-C₆)-Alkiny), -(C₆-C₁₄)-Aryl oder Het-Ring substituiert ist, wobei Aryl und Het-Ring wie oben definiert sind, oder g)2) -(C₆-C₁₄)-Aryl oder Het-Ring bedeutet, wobei Aryl und Het-Ring wie oben definiert sind, oder h) -C(S)-NH-R14, worin R14 wie oben definiert ist, bedeutet,
12. -C(O)-R10, worin R10 wie oben definiert ist,
13. -S(O)_p-R12, worin R12 wie oben definiert ist und p die ganzen Zahlen Null, 1 oder 2 bedeutet,
14. -NO₂,
15. -CN oder
16. -N(R15)-R12, worin R15 16.1) Wasserstoffatom oder 16.2) -(C₁-C₆)-Alkyl bedeutet und R12 wie oben definiert ist, steht, 16.3) -SO₂-(C₁-C₆)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch -(C₃-C₆)-Cycloalkyl, -(C₂-C₆)-Alkinyl, -(C₆-C₁₄)-Aryl oder Het-Ring substituiert ist
17. -SO₂-N(R12)-R1, worin R12 wie oben definiert ist und R1 wie unten definiert ist,

1. Wasserstoffatom,
2. -(C₁-C₆)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch -(C₃-C₆)-Cycloalkyl, -(C₂-C₆)-Alkinyl, -(C₆-C₁₄)-Aryl oder Het-Ring substituiert ist, wobei Aryl und Het-Ring wie oben definiert sind,
3. -C(O)-O-R8, worin R8 3)1) Wasserstoffatom, 3)2) -(C₁-C₆)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch -(C₃-C₆)-Cycloalkyl, -(C₂-C₆)-Alkinyl, -(C₆-C₁₄)-Aryl, oder Het-Ring, wobei Aryl und Het-Ring wie oben definiert sind, oder ein- bis fünffach durch Fluor, substituiert ist, 3)3) -(C₆-C₁₄)-Aryl, wobei Aryl wie oben definiert ist, oder 3)4) Het-Ring, wobei Het-Ring wie oben definiert ist, bedeutet,
4. -O-R8, worin R8 die oben genannte Bedeutung hat,
5. -(C₃-C₆)-Cycloalkyl,
6. -Halogen,
7. -NO₂,
8. -CN, stehen, oder
9. R2 und R3 bilden zusammen mit den Kohlenstoffatomen an die sie gebunden sind Phenyl, Naphthyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, Anthryl oder Fluorenyl, worin der Ring unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch G substitutiert ist, oder
10. R2 und R3 bilden zusammen mit den Kohlenstoffatomen an die sie gebunden sind einen -(C₅-C₇)-Cycloalkyl-Ring, oder
11. R2 und R3 bilden zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 5-gliedrigen Het-Ring aus der Reihe Thiophen, Furan, Thiazol oder Oxazol, wobei der Ring unsubstituiert oder einfach durch G substituiert ist,

1. Wasserstoffatom,
2. Halogen,
3. -CN,
4. -(C₁-C₆)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Halogen, -(C₃-C₆)-Cycloalkyl, -(C₂-C₆)-Alkinyl, -(C₆-C₁₄)-Aryl oder Het-Ring, wobei Aryl und Het-Ring wie oben definiert sind, substituiert ist,
5. -(C₃-C₁₄)-Aryl, wobei Aryl wie oben definiert ist,
6. Het-Ring, wobei Het-Ring wie oben definiert ist,
7. -C(O)-O-R10, worin R10 wie oben definiert ist,
8. -C(S)-O-R10, worin R10 wie oben definiert ist,
9. -C(O)-NH-R11, worin R11 wie oben definiert ist,
10. -C(S)-NH-R11, worin R11 wie oben definiert ist,
11. -O-R12, worin R12 wie oben definiert ist,
12. -O-(CO)-R10, worin R10 wie oben definiert ist,
13. -C(O)-R10, worin R10 wie oben definiert ist,
14. -S(O)_w-R12, worin R12 wie oben definiert ist und w die ganzen Zahlen Null, 1 oder 2 bedeutet,
15. -N(R15)-R12, worin R15 wie oben definiert ist, oder
16. -SO₂-N(R12)-R16, worin R12 wie oben definiert ist und R16 für 1) Wasserstoffatom, 2) -(C₁-C₆)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch -(C₃-C₆)-Cycloalkyl, -(C₂-C₆)-Alkinyl, -(C₆-C₁₄)-Aryl oder Het-Ring substituiert ist, wobei Aryl und Het-Ring wie oben definiert sind, steht, 3) -C(O)-O-R8, worin R8 wie oben definiert ist, 4) -O-R8, worin R8 die oben definiert ist, oder 5) -(C₃-C₆)-Cycloalkyl, steht, oder
17. Y1 und Y2 bilden zusammen a) =O, b) =S, c) =N-R17, worin R17 c)1) -(C₁-C₆)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch -(C₃-C₆)-Cycloalkyl, -(C₂-C₆)-Alkinyl, -(C₆-C₁₄)-Aryl oder Het-Ring substituiert ist, wobei Aryl und Het-Ring wie oben definiert sind, c)2) -(C₆-C₁₄)-Aryl, wobei Aryl wie oben definiert ist, c)3) Wasserstoffatom oder c)4) Het-Ring, wobei Het-Ring wie oben definiert ist, bedeutet, oder d) =N-O-R17, wobei R17 wie oben definiert ist, oder Y1 und Y2 bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie jeweils gebunden sind ein -(C₃-C₇)-Cycloalkyl bilden, worin Cycloalkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch -(C₁-C₆)-Alkyl, -(C₂-C₆)-Alkinyl, -(C₃-C₆)-Cycloalkyl, -(C₆-C₁₄)-Aryl, wobei Aryl wie oben definiert ist, oder Halogen substituiert ist, oder Y1 und Y2 bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie jeweils gebunden sind eine Teilstruktur der Verbindung der Formel I
worin q und r unabhängig voneinander für die ganze Zahl 2, 3 oder 4 stehen und die Reste -(CH₂)_q- oder -(CH)_r- unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch -(C₁-C₆)-Alkyl, -(C₂-C₆)-Alkinyl, -(C₃-C₆)-Cycloalkyl, -(C₆-C₁₄)-Aryl, wobei Aryl wie oben definiert ist, oder Halogen substituiert sind.

1. -(C₀-C₂)-Alkylen,
2. Ethenylen,
3. Ethinylen,
4. -C(O)-
5. -N(R6)-C(O)-, worin R6 Wasserstoffatom, Methyl oder Ethyl bedeutet,
6. -C(O)-N(R6)-, worin R6 wie oben definiert ist,
7. -O- oder
8. -S-,

1. kovalente Bindung stehen,
2. Phenyl oder Naphthyl bedeutet und unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein- oder zweifach durch G substituiert sind, oder
3. Het-Ringring stehen, worin der Het-Ring ein Rest aus der Reihe Dihydrofuranyl, Furanyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrrolyl, Thiadiazolyl, Thiazolyl oder Thiophenyl bedeutet und unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein- oder zweifach durch G substituiert sind,

1. Phenyl oder Naphthyl steht und unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, oder zweifach durch G substituiert ist,
2. Het-Ringring steht, worin der Het-Ring ein Rest aus der Reihe Benzofuranyl, Dihydrofuranyl, Dibenzofuranyl, Dibenzothiophenyl, Furanyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyridothiophenyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Thiazolyl oder Thiophenyl bedeutet und unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein- oder zweifach durch G substituiert ist, oder
3. für den folgenden Rest
steht und dieser Rest unsubstituiert einfach durch G substituiert ist,

1. Wasserstoffatom,
2. Br, Cl oder F,
3. -(C₁-C₄)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein-, oder zweifach durch F, Phenyl, -C₃-Cycloalkyl oder Het-Ring, wobei Het-Ring wie oben definiert ist,
4. Phenyl,
5. Het-Ring, wobei Het-Ring wie oben definiert ist,
6. -C(O)-O-R10, worin R10 a) -(C₁-C₆)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch Cyclopropyl, Phenyl oder Het-Ring, wobei Het-Ring wie oben definiert ist, substituiert ist, b) Phenyl, oder c) Het-Ring, wobei Het-Ring wie oben definiert ist, bedeutet,
7. -C(O)-NH-R11, worin R11 a) -(C₁-C₆)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch Cyclopropyl, Phenyl oder Net-Ring, wobei Het-Ring wie oben definiert ist, substituiert ist, b) Phenyl, oder c) Het-Ring, wobei Het-Ring wie oben definiert ist, bedeutet,
8. -O-R12, worin R12 a) Wasserstoffatom, b) -(C₁-C₆)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Halogen, Cyclopropyl, Phenyl oder Het-Ring substituiert ist, wobei Het-Ring wie oben definiert ist, c) Phenyl, d) Het-Ring, wobei Het-Ring wie oben definiert ist, e) -C(O)-O-R13, worin R13 e)1) -(C₁-C₆)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch Cyclopropyl, Phenyl oder Het-Ring substituiert ist, wobei Het-Ring wie oben definiert ist, oder e)2) Phenyl oder Het-Ring, wobei Het-Ring wie oben definiert ist, bedeutet, f) -C(S)-O-R13, worin R13 wie oben definiert ist, oder g) -C(O)-NH-14, worin R14 g)1) -(C₁-C₆)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch Phenyl oder Het-Ring substituiert ist, wobei Het-Ring wie oben definiert ist, oder g)2) Phenyl oder Het-Ring bedeutet, wobei Het-Ring wie oben definiert ist, bedeutet,
9. -C(O)-R10, worin R10 wie oben definiert ist,
10. -S(O)_p-R12, worin R12 wie oben definiert ist und p die ganzen Zahlen 1 oder 2 bedeutet,
11. -NO₂,
12. -CN oder
13. -N(R15)-R12, worin R15 16.1) Wasserstoffatom oder 16.2) -(C₁-C₆)-Alkyl bedeutet und R12 wie oben definiert ist, steht,

a) Wasserstoffatom,
b) -O-R12,
c) -O-C(O)-R10 oder
d) -N(R15)-R12, wobei R10, R12 und R15 wie oben definiert sind, oder

a) =O,
b) =N-R17, worin R17 b)1) -(C₁-C₆)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch -(C₃-C₆)-Cycloalkyl, -(C₂-C₆)-Alkinyl, -(C₆-C₁₄)-Aryl oder Het-Ring substituiert ist, wobei Aryl und Het-Ring wie oben definiert sind, b)2) -(C₆-C₁₄)-Aryl, wobei Aryl wie oben definiert ist, b)3) Wasserstoffatom oder b)4) Het-Ring, wobei Het-Ring wie oben definiert ist, bedeutet, oder
c) =N-O-R17, wobei R17 wie oben definiert ist, stehen oder

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verbindung der Formel I, wobei
A für eine kovalente Bindung oder -CN₂-CH₂- steht,
B, D und E gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für -(C₀-C₄)-Alkylen oder den Rest -B1-B2-B3- stehen, worin
B1 für -(CH₂)_v- steht, worin v die ganze Zahl Null, 1 oder 2 bedeutet,
B3 für -(CH₂)_m- steht, worin m die ganze Zahl Null, 1 oder 2 bedeutet,
mit der Maßgabe, dass die Summe von v und m den Betrag Null, 1 oder 2 hat, und B2 für

1. -C(O)-
2. -(C₂-C₄)-Alkinylen,
3. -S(O)_o-, wobei o die ganzen Zahlen Null oder 1 bedeutet,
4. -N(R6)-C(Y)-, worin Y Sauerstoffatom und R6 Wasserstoffatom bedeutet,
5. -C(Y)-N(R6)-, worin Y Sauerstoffatom und R6 Wasserstoffatom bedeutet, oder
6. -O- steht

1. kovalente Bindung stehen,
2. Phenyl bedeutet und unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein- oder zweifach durch G substituiert sind, oder
3. Het-Ringring stehen, worin der Het-Ring ein Rest aus der Reihe Furanyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl oder Thiophenyl bedeutet und unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein- oder zweifach durch G substituiert sind,

1. Phenyl steht und unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein- oder zweifach durch G substituiert ist,
2. Het-Ringring steht, worin der Het-Ring ein Rest aus der Reihe Benzofuranyl, Dibenzofuranyl, Furanyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyridothiophenyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Thiazolyl oder Thiophenyl bedeutet und unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein- oder zweifach durch G substituiert ist, oder
3. für den folgenden Rest

1. Wasserstoffatom,
2. Br, Cl oder F,
3. -(C₁-C₄)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Br, Cl, F, -C₃-Cycloalkyl, Phenyl oder Het-Ring, wobei Het-Ring wie oben definiert ist,
4. Phenyl,
5. Het-Ring, wobei Het-Ring wie oben definiert ist,
6. -C(O)-O-R10, worin R10 a) -(C₁-C₆)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch Cyclopropyl, Phenyl oder Het-Ring, wobei Het-Ring wie oben definiert ist, substituiert ist, b) Phenyl, oder c) Het-Ring, wobei Het-Ring wie oben definiert ist, bedeutet,
7. -C(O)-NH-R11, worin R11 a) -(C₁-C₆)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch Cyclopropyl, Phenyl oder Het-Ring, wobei Het-Ring wie oben definiert ist, substituiert ist, b) Phenyl, oder c) Het-Ring, wobei Het-Ring wie oben definiert ist, bedeutet,
8. -O-R12, worin R12 a) Wasserstoffatom, b) -(C₁-C₆)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Halogen, Cyclopropyl, Phenyl oder Het-Ring substituiert ist, wobei Het-Ring wie oben definiert ist, c) Phenyl, d) Het-Ring, wobei Het-Ring wie oben definiert ist, e) -C(O)-O-R13, worin R13 e)1) -(C₁-C₆)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch Cyclopropyl, Phenyl oder Het-Ring substituiert ist, wobei Het-Ring wie oben definiert ist, oder e)2) Phenyl oder Het-Ring, wobei Het-Ring wie oben definiert ist, bedeutet, f) -C(S)-O-R13, worin R13 wie oben definiert ist, oder g) -C(O)-NH-14, worin R14 g)1) -(C₁-C₆)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch Phenyl oder Het-Ring substituiert ist, wobei Het-Ring wie oben definiert ist, oder g)2) Phenyl oder Het-Ring bedeutet, wobei Het-Ring wie oben definiert ist, bedeutet,
9. -C(O)-R10, worin R10 wie oben definiert ist,
10. -S(O)_p-R12, worin R12 wie oben definiert ist und p die ganzen Zahlen Null, 1 oder 2 bedeutet,
11. -NO₂,
12. -CN oder
13. -N(R15)-R12, worin R15 16.1) Wasserstoffatom oder 16.2) -(C₁-C₆)-Alkyl bedeutet und R12 wie oben definiert ist, steht,

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verbindung der Formel I
2-(4'-Chlorbiphenyl-4-sulfonyl)-4-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[4,5]thieno[3,2-c]pyridin-1-carbonsäure-N-hydroxyamid
Unter dem Begriff "(C₁-C₆)-Alkyl" werden Kohlenwasserstoffreste verstanden, deren Kohlenstoffkette geradkettig oder verzweigt ist und 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Iso-Propyl, Butyl, Iso-Butyl, tertiär-Butyl, Pentyl, Iso-Pentyl, Neopentyl, Hexyl, 2,3-Dimethylbutan oder Neohexyl.
Unter dem Begriff „-(C₀-C₄)-Alkylen" werden Kohlenwasserstoffreste verstanden, deren Kohlenstoffkette geradkettig oder verzweigt ist und 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, beispielsweise Methylen, Ethylen, Propylen, Iso-Propylen, Iso-Butylen, Butylen oder tertiär-Butylen. „-C₀-Alkylen" ist eine kovalente Bindung.
Unter dem Begriff „-(CH₂)_n-, worin n die ganze Zahl Null, 1 oder 2 bedeutet" wird für n gleich Null eine kovalente Bindung, n gleich 1 der Rest Methylen und n gleich 2 der Rest Ethylen verstanden.
Unter dem Begriff „-(C₂-C₄)-Alkenylen," werden Kohlenwasserstoffreste verstanden, deren Kohlenstoffkette geradkettig oder verzweigt ist und 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält und je nach Kettenlänge 1 oder 2 Doppelbindungen aufweisen, beispielsweise Ethenylen, Propenylen, Iso-Propenylen, Iso-Butenylen oder Butenylen; die Substituenten an der Doppelbindung können, sofern die prinzipielle Möglichkeit besteht, E- oder Z-ständig angeordnet sein.
Unter dem Begriff „-(C₂-C₆)-Alkinylen," werden Kohlenwasserstoffreste verstanden, deren Kohlenstoffkette geradkettig oder verzweigt ist und 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthält und je nach Kettenlänge 1 oder 2 Dreifachbindungen aufweisen, beispielsweise Ethinylen, Propenylen, Iso-Propinylen, Iso-Buthylinylen, Butinylen, Pentinylen oder Isomere von Pentinylen oder Hexinylen oder Isomere von Hexinylen.
Unter dem Begriff "(C₃-C₇)-Cycloalkyl" werden Reste verstanden wie Verbindungen, die sich von 3- bis 6-gliedrige Mononcyclen wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cyloseptyl herleiten.
Unter dem Begriff „-(C₆-C₁₄)-Aryl" werden aromatische Kohlenstoffreste verstanden mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen im Ring. -(C₆-C₁₄)-Arylreste sind beispielsweise Phenyl, Naphthyl, zum Beispiel 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, Anthryl oder Fluorenyl. Naphthylreste und insbesondere Phenylreste sind bevorzugte Arylreste.
Unter dem Begriff „4- bis 15-gliedriger Het-Ring" oder „Het-Ring" werden Ringsysteme verstanden mit 4 bis 15 Kohlenstoffatomen, die in ein, zwei oder drei miteinander verbundenen Ringsystemen vorliegen und die ein, zwei, drei oder vier gleiche oder verschiedene Heteroatome aus der Reihe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthalten. Beispiele für diese Ringsysteme sind die Reste Acridinyl, Azepinyl, Azetidinyl, Aziridinyl, Benzimidazalinyl, Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Benzothiofuranyl, Benzothiophenyl, Benzoxazolyl, Benzthiazolyl, Benztriazolyl, Benztetrazolyl, Benzisoxazolyl, Benzisothiazolyl, Carbazolyl, 4aH-Carbazolyl, Carbolinyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, 4N-Chinolizinyl, Chinoxalinyl, Chinuclidinyl, Chromanyl, Chromenyl, Cinnolinyl, Deca-hydrochinolinyl, Dibenzofuranyl, Dibenzothiophenyl, Dihydrofuran[2,3-b]-tetrahydrofuranyl, Dihydrofuranyl, Dioxolyl, Dioxanyl, 2H, 6H-1,5,2-Dithiazinyl, Furanyl, Furazanyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolyl, 1H-Indazolyl, Indolinyl, Indolizinyl, Indolyl, 3H-Indolyl, Isobenzofuranyl, Isochromanyl, Isoindazolyl, Isoindolinyl, Isoindolyl, Isochinolinyl (Benzimidazolyl), Isothiazolidinyl, 2-Isothiazolinyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Isoxazolidinyl, 2-Isoxazolinyl, Morpholinyl, Naphthyridinyl, Octahydroisochinolinyl, Oxadiazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, Oxazolidinyl, Oxazolyl, Oxazolidinyl, Oxothiolanyl, Pyrimidinyl, Phenanthridinyl, Phenanthrolinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxathiinyl, Phenoxazinyl, Phthalazinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pteridinyl, Purynyl, Pyranyl, Pyrazinyl, Pyroazolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pryidooxazolyl, Pyridoimidazolyl, Pyridothiazolyl, Pyridothiophenyl, Pyridinyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, 2H-Pyrrolyl, Pyrrolyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydroisochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Tetrahydropyridinyl, 6H-1,2,5-Thiadazinyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, Thianthrenyl, Thiazolyl, Thienyl, Thienothiazolyl, Thienooxazolyl, Thienoimidazolyl, Thiomorpholinyl, Thiophenyl, Triazinyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1,2,5-Triazolyl, 1,3,4-Triazolyl und Xanthenyl. Bevorzugte Het-Ringe sind die Reste Benzofuranyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzothiophenyl, 1,3-Benzodioxolyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, Chinoxalinyl, Chromanyl, Cinnolinyl, Furanyl; wie 2-Furanyl und 3-Furanyl; Imidazolyl, Indolyl, Indazolyl, Isochinolinyl, Isochromanyl, Isoindolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Phthalazinyl, Pteridinyl, Pyrazinyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pyridoimidazolyl, Pyridopyridinyl, Pyridopyrimidinyl, Pyridyl; wie 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl; Pyrimidinyl, Pyrrolyl; wie 2-Pyrrolyl und 3-Pyrrolyl; Purinyl, Thiazolyl, Tetrazolyl oder Thienyl; wie 2-Thienyl und 3-Thienyl.
Unter dem Begriff "Halogen" wird Fluor, Chlor, Brom oder Jod verstanden.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I und/oder einer stereoisomeren Form der Verbindung der Formel I und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes der Verbindung der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man

a) eine Verbindung der generischen Formel IV,
worin Re ein Wasserstoffatom oder eine Ester-Schutzgruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel V,
worin A, B, D, E und ring1, ring2, ring3, ring4 wie in Formel I definiert sind, und worin Rz Chloratom, Imidazoyl oder OH bedeutet, in Gegenwart einer Base oder nach Silylierung mit einem geeigneten Silylierungsmittel oder mit einem geeigneten wasserentziehenden Mittel für den Fall Rz = OH zu einer Verbindung der Formel VI umsetzt,
worin A, B, D, E, Re und ring1, ring2, ring3 und ring4 wie oben definiert sind, und
b) für den Fall Re = Ester eine nach a) hergestellte Verbindung der Formel VI mit einer Alkalilauge wie NaOH oder LiOH und anschließender Säurebehandlung zu der erfindungsgemäßen Carbonsäure der Formel I, worin X = OH (entspricht VII) ist, umsetzt, wobei gegebenenfalls vorher noch Modifikationen in einer der Seitenketten der Ringe ring1-ring4 vorgenommen wurden; oder den genannten Ester durch Behandlung mit Mineralsäure wie Salzsäure zur freien Carbonsäure VII umsetzt
und anschließend diese in die erfindungsgemäße Hydroxamsäure, worin X = NH-OH ist, der Formel I umwandelt,
c) eine nach Verfahren a) hergestellte Verbindung der Formel I, oder eine geeignete Vorstufe der Formel I, die aufgrund ihrer chemischen Struktur in enantiomeren Formen auftritt, durch Salzbildung mit enantiomerenreinen Säuren oder Basen, Chromatographie an chiralen Stationärphasen oder Derivatisierung mittels chiraler enantiomerenreinen Verbindungen wie Aminosäuren, Trennung der somit erhaltenen Diastereomeren, und Abspaltung der chiralen Hilfsgruppen in die reinen Enantiomeren auftrennt, oder
d) die nach den Verfahren b) oder c) hergestellte Verbindung der Formel I entweder in freier Form isoliert oder im Falle des Vorliegens von sauren oder basischen Gruppen in physiologisch verträgliche Salze umwandelt.

Verbindungen der Art der Formel IV bis VII stellen nur beispielhafte vereinfachte Verbindungen dar, anstatt des Fünfringes können entsprechend der Formel I auch die anderen zugelassenen Ringe aufgeführt werden.
Die Synthesen der Grundgerüste der erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der Literatur beschrieben. Modifikationen dieser Grundgerüste sind breit möglich und die Herstellung der modifizierten Grundgerüste erfolgt nach analogen Methoden.
Die Synthese des Methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno-[3,2-c]-pyridin-4-carboxylats erfolgt beispielsweise wie in EP0366327 beschrieben über Pictet-Spengler-Cyclisierung durch Umsetzung von 2-(2-Thienyl)-ethylamin mit Methylglyoxylat. In Heterocycles 1981, S. 35-7 wird diese Verbindung ebenfalls hergestellt.
4,5,6,7-Tetrahydro-thieno[2,3-c]pyridin-7-carbonsäuren sind beispielsweise beschrieben in EP 230922 , EP 174571 und, in substituierter Form, in WO 2002100860. Hier können ebenfalls Pictet-Spengler-artige Cyclisierungen von 2-(3-Thienyl)-ethylaminen mit entsprechenden Glyoxylaten oder eine Kombination von Alkylierung geeigneter Vorstufen und Friedel-Crafts-Acylierung zur Anwendnung kommen.
Setzt man statt der unsubstituierten Thienyl-ethylamine substituentenhaltige Ausgangsverbindungen ein, wie beispielsweise 4- und/oder 5-Methyl-thienyl-ethylamine, so werden entsprechend substituierte cyclische Ausgangsverbindungen erhalten. Ebenso können auch Substituenten an der Ethylamin-Seitenkette vorliegen, so daß dann die entsprechenden substituierten Tetrahydrothienopyridine erhalten werden. Ebenso können substituierte oder unsubstituierte Benzothienyl-ethylamine in Cyclisierungsreaktionen eingesetzt werden. Zur Herstellung der in den Beispielen näher beschriebenen erfindungsgemäßen 4-Hydroxy-Verbindungen wird bevorzugt von den 4-Ketovorstufen ausgegangen. Die Synthese der am Stickstoff und an der Carbonsäure geschützten Keto-Ausgangsverbindungen ist analog beispielsweise in WO 2002100860 im Detail beschrieben.
4,5,6,7-Tetrahydro-thieno[3,4-c]pyridine sind beispielsweise in US5,294,621 beschrieben. Analoge Synthesen mit entsprechenden Ausgangsprodukten führen zu den 4,5,6,7-Tetrahydro-thieno[3,4-c]pyridin-4-carbonsäuren. Für diesen Fall sind Ausgangsprodukte bevorzugt, die mit R2 oder R3 am Thiophen substituiert sind, beispielsweise Thienyl-3-alkylamine, die in der genannten Cyclisierungsreaktion eingesetzt werden können und zur entsprechenden Regiochemie des neu gebildeten bicyclischen Systems führen. Als Ausgangsprodukte zur Herstellung derartiger Thienylalkylamine werden beispielsweise 2-substituierte Thiophen-3-Aldehyde eingesetzt, die nach bekannten Verfahren hergestellt und weiter zu den Alkylaminen umgesetzt werden.
Als Ester-Schutzgruppe Re können die in „Protective Groups in Organic Synthesis", T.H. Greene, P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999, als Schutzgruppen für Ester verwendete Gruppen eingesetzt werden. Bevorzugte Ester-Schutzgruppen sind beispielsweise Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert. Butyl oder Benzyl.
Unter bestimmten Bedingungen kann es sinnvoll sein, Verbindungen des Typs IV in N-geschütztem Zustand einzusetzen. Beispielsweise können derart geschützte Verbindungen besser aufgereinigt werden als die freien Iminosäuren, ebenso können diese u. U. auch besser zur Herstellung der enantiomeren- oder diastereomerenreinen Verbindungen eingesetzt werden. Als Schutzgruppen der Aminogruppe können die in „Protective Groups in Organic Synthesis", T.H. Greene, P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999, beschriebenen Gruppen eingesetzt werden. Bevorzugte Amino- oder Imino-Schutzgruppen sind beispielsweise Z, Boc, Fmoc, Aloc, Acetyl, Trifluoracetyl, Benzoyl, Benzyl und ähnliche.
Die eingesetzten Ausgangsprodukte und Reagenzien können entweder nach bekannten Verfahren hergestellt werden oder sind käuflich erhältlich.
Die Umsetzungen erfolgen beispielsweise wie in WO 97/18194 dargestellt. Die Umsetzung gemäß Verfahrensschritt a) erfolgt in Gegenwart einer Base wie KOH, NaOH, LiOH, N-Methyl-morpholin (NMM), N-Ethylmorpholin (NEM), Triethylamin (TEA), Diisopropylethylamin (DIPEA), Pyridin, Collidin, Imidazol oder Natriumcarbonat, in Lösungsmitteln wie Tetrahydrofuran (THF), Dimethylformamid (DMF), Dimethylacetamid, Dioxan, Acetonitril, Toluol, Chloroform oder Methylenchlorid, oder auch in Gegenwart von Wasser. Für den Fall, dass die Umsetzung unter Verwendung von Silylierungsmitteln durchgeführt wird, setzt man beispielsweise N,O-Bis-(trimethylsilyl)acetamid (BSA) oder N,O-Bis-(trimethylsilyl)trifluoracetamid (BSTFA) zur Silylierung der Iminosäure ein, um anschließend die Sulfonamidbildung durchzuführen.
Modifikationen in der Seitenkette F bedeutet, dass beispielsweise eine Nitrogruppe mit dem Metallkatalysator Pd/C hydriert oder mit SnCl₂ bzw. Zn unter Standardbedingungen umgesetzt wird und die erhaltene Aminogruppe anschließend weiter modifiziert werden kann, beispielsweise durch Umsetzung mit Carbonsäurechloriden, Sulfonsäurechloriden, Chlorameisensäureestern, Isocyanaten, Isothiocyanaten oder anderen reaktiven oder aktivierbaren Reagenzien, um zu den Vorstufen der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I zu gelangen. Für diesen Fall ist es oft günstig, dass Re in Verbindung VI ein Ester ist, da im Falle der ungeschützten Carbonsäure mit Nebenreaktionen zu rechnen ist.
Im Verfahrensschritt c) wird die Verbindung der Formel I, sofern sie als Gemisch von Diastereomeren oder Enantiomeren auftritt oder bei der gewählten Synthese als deren Gemische anfällt, in die reinen Stereoisomeren getrennt, entweder durch Chromatographie an einem gegebenenfalls chiralen Trägermaterial, oder, sofern die racemische Verbindung der Formel I zur Salzbildung befähigt ist, durch fraktionierte Kristallisation der mit einer optisch aktiven Base oder Säure als Hilfsstoff gebildeten diastereomeren Salze. ACs chirale Stationärphasen für die dünnschicht- oder säulenchromatographische Trennung von Enantiomeren eignen sich zum Beispiel modifizierte Kieselgelträger (sogenannte Pirkle-Phasen) sowie hochmolekulare Kohlenhydrate wie Triacetylcellulose. Für analytische Zwecke sind nach entsprechender, dem Fachmann bekannter Derivatisierung, auch gaschromatographische Methoden an chiralen Stationärphasen anwendbar. Zur Enantiomerentrennung der racemischen Carbonsäuren werden mit einer optisch aktiven, in der Regel kommerziell erhältlichen Base wie (–)-Nicotin, (+)- und (–)-Phenylethylamin, Chininbasen, L-Lysin oder L- und D-Arginin die unterschiedlich löslichen diastereomeren Salze gebildet, die schwerer lösliche Komponente als Feststoff isoliert, das leichter lösliche Diastereomer aus der Mutterlauge abgeschieden und aus den so gewonnenen diastereomeren Salzen die reinen Enantiomeren gewonnen. Auf prinzipiell gleiche Weise kann man die racemischen Verbindungen der Formel I, die eine basische Gruppe wie eine Aminogruppe enthalten, mit optisch aktiven Säuren, wie (+)-Campher-10-sulfonsäure, D- und L-Weinsäure, D- und L-Milchsäure sowie (+) und (–)-Mandelsäure in die reinen Enantiomeren überführen. Auch kann man chirale Verbindungen, die Alkohol- oder Amin-funktionen enthalten, mit entsprechend aktivierten oder gegebenenfalls N-geschützten enantiomerenreinen Aminosäuren in die entsprechenden Ester oder Amide, oder umgekehrt chirale Carbonsäuren mit carboxygeschützten enantiomerenreinen Aminosäuren in die Amide oder mit enantiomerenreinen Hydroxycarbonsäuren wie Milchsäure, in die entsprechenden chiralen Ester überführen. Sodann kann die Chiralität des in enantiomerenreiner Form eingebrachten Aminosäure- oder Alkoholrestes zur Trennung der Isomeren genutzt werden, indem man eine Trennung der nunmehr vorliegenden Diastereomeren durch Kristallisation oder Chromatographie an geeigneten Stationärphasen vornimmt und danach den mitgeführte chiralen Molekülteil mittels geeigneter Methoden wieder abspaltet.
Weiterhin ergibt sich bei einigen der erfindungsgemäßen Verbindungen die Möglichkeit, zur Herstellung der Gerüststrukturen diastereo- oder enantiomerenrreine Ausgangsprodukte einzusetzen. Dadurch können ggf. auch andere oder vereinfachte Verfahren zur Aufreinigung der Endprodukte eingesetzt werden. Diese Ausgangsprodukte wurden zuvor nach Literaturbekannten Verfahren enantiomeren- oder diastereomerenrein hergestellt. Das kann insbesondere bedeuten, daß in der Synthese der Grundgerüste entweder enantioselektive Verfahren zum Einsatz kommen, oder aber eine Enantiomeren- (oder Diastereomeren-) Trennung auf früher Synthesestufe und nicht erst auf der Stufe der Endprodukte durchgeführt wird. Ebenso kann eine Vereinfachung der Trennungen dadurch erreicht werden, daß zwei- oder mehrstufig vorgegangen wird. Beispielsweise ist es möglich, für eine erfindungsgemäße Struktur der Formel 1 für den Fall Y1 und Y2 zusammen =O und n = 1 eine Racemattrennung nach einem der genannten Verfahren durchzuführen und anschließend erst mit den enantiomerenreinen Keto-Verbindungen eine Reduktion zum Alkohol durchzuführen. Entweder können Methoden zum Einsatz kommen, die eine diastereoselektive Reduktion ermöglichen, oder es gelingt nun einfacher, durch konventionelle Methoden eine Diastereomerentrennung zu erreichen.
Eine andere Möglichkeit zur Synthese enantiomeren- oder diastereomerenreiner cyclischer Verbindungen besteht darin, geeignet chiral substituierte acyclische Ausgangsstoffe einzusetzen, um durch den chiralen Substituenten eine Induktion von Chiralität an anderen Chiralitätszentren zu erreichen. Beispielsweise könnten chirale Glyoxylsäureester (wie zum Beispiel Menthol-Ester) in Pictet-Spengler-Cyclisierungen mit z. B. Thienylethylaminen eingesetzt werden.
2-3-Dihydrothiophen-Derivate können aus den entsprechenden Thiophenen hergestellt werden. Eine Vielzahl an Verfahren ist dem Fachmann bekannt. Neuere Methoden sind beispielsweise in Organometallics 22(23), 4803 (2003) oder in J. of Molecular Catalysis A: Chemical, 189 (2), 211-17 (2002), beschrieben. Diese Verfahren werden erfolgreich eingesetzt, wenn R2 und R3 zusammen, für den Fall Z1 oder Z2 gleich Schwefel, ein Aryl-System bilden. Auf diese Weise gelangt man zu einem Hexahydropyridin-System. Eine beispielhafte Verbindung ist die 1,2,3,4,4a,9b-Hexahydrobenzo[4,5]thieno[3,2-c]pyridin-1-carbonsäure.
Saure oder basische Produkte der Verbindung der Formel I können in Form ihrer Salze oder in freier Form vorliegen. Bevorzugt sind pharmakologisch verträgliche Salze, beispielsweise Alkali- oder Erdalkalimetallsalze bzw. Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Hemisulfate, alle möglichen Phosphate sowie Salze der Aminosäuren, natürlicher Basen oder Carbonsäuren. Die Herstellung physiologisch verträglicher Salze aus zur Salzbildung befähigten Verbindungen der Formel I, einschließlich deren stereoisomeren Formen, gemäß Verfahrensschritt d) erfolgt in an sich bekannter Weise. Die Verbindungen der Formel I bilden mit basischen Reagenzien wie Hydroxiden, Carbonaten, Hydrogencarbonaten, Alkoholaten sowie Ammoniak oder organischen Basen, beispielsweise Trimethyl- oder Triethylamin, Ethanolamin, Diethanolamin oder Triethanolamin, Trometamol oder auch basischen Aminosäuren, etwa Lysin, Ornithin oder Arginin, stabile Alkali-, Erdalkali- oder gegebenenfalls substituierte Ammoniumsalze. Sofern die Verbindungen der Formel I basische Gruppen aufweisen, lassen sich mit starken Säuren auch stabile Säureadditionssalze herstellen. Hierfür kommen sowohl anorganische als auch organische Säuren wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Hemischwefel-, Phosphor, Methansulfon-, Benzolsulfon-, p-Toluolsulfon-, 4-Brombenzol-sulfon-, Cyclohexylamidosulfon-, Trifluormethylsulfon-, 2-Hydroxyethansulfon-, Essig-, Oxal-, Wein-, Bernstein-, Glycerolphosphor-, Milch-, Äpfel-, Adipin-, Citronen-, Fumar-, Malein-, Glucon-, Glucuron- Palmitin-, oder Trifluoressigsäure in Frage.
Die Erfindung betrifft auch Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen wirksamen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel I und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes der Verbindung der Formel I und/oder eine gegebenenfalls stereoisomere Form der Verbindung der Formel I, zusammen mit einem pharmazeutisch geeigneten und physiologisch verträglichen Trägerstoff, Zusatzstoff und/oder anderen Wirk- und Hilfsstoffen.
Aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur selektiven Prophylaxe und Therapie all solcher Erkrankungen, an deren Verlauf eine verstärkte Aktivität der Metalloproteinasen beteiligt sind. Dazu gehören degenerative Gelenkerkrankungen wie Osteoarthrosen, Spondylosen, Knorpelschwund nach Gelenktrauma oder längerer Gelenksruhigstellung nach Meniskus- oder Patellaverletzungen oder Bänderrissen. Ferner gehören dazu auch Erkrankungen des Bindegewebes wie Kollagenosen, Periodontalerkrankungen, Wundheilungsstörungen und chronische Erkrankungen des Bewegungsapparates wie entzündliche, immunologisch oder stoffwechselbedingte akute und chronische Arthritiden, Arthropathien, Myalgien und Störungen des Knochenstoffwechsels. Ferner eignen sich die Verbindungen der Formel I zur Behandlung der Ulceration, Atherosklerose und Stenosen. Weiterhin eignen sich die Verbindungen der Formel I zur Behandlung von Entzündungen, Krebserkrankungen, Tumormetastasenbildung, Kachexie, Anorexie, Herzversagen und septischem Schock. Ebenso eignen sich die Verbindungen zur Prophylaxe von Myocard- und Cerebral-Infarkten.
Die Applikation der erfindungsgemäßen Arzneimittel kann durch orale, inhalative, rektale oder transdermale Applikation oder durch subkutane, intraartikuläre, intraperitoneale oder intravenöse Injektion erfolgen. Bevorzugt ist die orale Applikation.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, das dadurch gekennzeichnet, dass man mindestens eine Verbindung der Formel I mit einem pharmazeutisch geeigneten und physiologisch verträglichen Träger und gegebenenfalls weiteren geeigneten Wirk-, Zusatz- oder Hilfsstoffen in eine geeignete Darreichungsform bringt.
Geeignete feste oder galenische Zubereitungsformen sind beispielsweise Granulate, Pulver, Dragees, Tabletten, (Mikro)Kapseln, Suppositorien, Sirupe, Säfte, Suspensionen, Emulsionen, Tropfen oder injizierbare Lösungen sowie Präparate mit protrahierter Wirkstoff-Freigabe, bei deren Herstellung übliche Hilfsmittel wie Trägerstoffe, Spreng-, Binde-, Überzugs-, Quellungs-, Gleit- oder Schmiermittel, Geschmacksstoffe, Süßungsmittel und Lösungsvermittler Verwendung finden. Als häufig verwendete Hilfsstoffe seien Magnesiumcarbonat, Titandioxid, Laktose, Mannit und andere Zucker, Talkum, Milcheiweiß, Gelatine, Stärke, Cellulose und ihre Derivate, tierische und pflanzliche Öle wie Lebertran, Sonnenblumen-, Erdnuss- oder Sesamöl, Polyethylenglykol und Lösungsmittel wie etwa steriles Wasser und ein- oder mehrwertige Alkohole wie Glycerin, genannt.
Vorzugsweise werden die pharmazeutischen Präparate in Dosierungseinheiten hergestellt und verabreicht, wobei jede Einheit als aktiven Bestandteil eine bestimmte Dosis der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I enthält. Bei festen Dosierungseinheiten wie Tabletten, Kapseln, Dragees oder Suppositorien, kann diese Dosis bis zu etwa 1000 mg, bevorzugt jedoch etwa 50 bis 300 mg und bei Injektionslösungen in Ampullenform bis zu etwa 300 mg, vorzugsweise aber etwa 10 bis 100 mg, betragen.
Für die Behandlung eines erwachsenen, etwa 70 kg schweren Patienten sind je nach Wirksamkeit der Verbindung gemäß Formel I, Tagesdosen von etwa 2 mg bis 1000 mg Wirkstoff, bevorzugt etwa 50 mg bis 500 mg indiziert. Unter Umständen können jedoch auch höhere oder niedrigere Tagesdosen angebracht sein. Die Verabreichung der Tagesdosis kann sowohl durch Einmalgabe in Form einer einzelnen Dosierungseinheit oder aber mehrerer kleinerer Dosierungseinheiten als auch durch Mehrfachgabe unterteilter Dosen in bestimmten Intervallen erfolgen.
Endprodukte werden in der Regel durch massenspektroskopische Methoden (FAB-, ESI-MS) und ¹H-NMR (400 MHz, in DMSO-D6) bestimmt, angegeben sind jeweils der Hauptpeak oder die beiden Hauptpeaks. Temperaturangaben in Grad Celsius, RT bedeutet Raumtemperatur (21 °C bis 24 °C). Verwendete Abkürzungen sind entweder erläutert oder entsprechen den üblichen Konventionen.
Nachfolgend ist die Erfindung an Hand von Beispielen näher erläutert.
Allgemeine Vorschrift 1: Sulfonamid aus Sulfonsäurechlorid und Carbonsäure
Die Carbonsäure (6,45 mmol) wurde in 20 ml Dimethylformamid (DMF) gelöst und bei 0 °C mit 3 Äquivalenten einer 3H NaOH-Lösung (6,45 ml) versetzt. Nach 10 min tropfte man eine Lösung des Arylsulfonylchlorids (1,1 Äquivalente, 7,1 mmol) in 10 bis 15 ml DMF langsam zu, nach dem Erreichen der Raumtemperatur (RT) wird der Ansatz noch für maximal 12 Stunden (h) bei Temperaturen zwischen 20 °C und 80 °C gerührt. Die genaue Zeit ergibt sich je nach erfolgtem Umsatz, der massenspektroskopisch festgestellt wurde. Danach wurde das Lösungsmittel unter verminderten Druck entfernt. Anschließend erfolgte die wässrige Aufarbeitung (Ausschütteln mit 1H HCl und gesättigter NaCl-Lösung, Trocknen der organischen Phase wie Essigester, Methylenchlorid oder Chloroform mit Magnesium- oder Natriumsulfat, danach Einengen. Das Rohprodukt wurde entweder direkt weiter umgesetzt oder chromatographisch gereinigt.
Allgemeine Vorschrift 2: Sulfonamid aus Sulfonsäurechlorid und Carbonsäure
Die Carbonsäure wurde in 0,5-2 molarer NaOH gelöst, eventuell unter Zugabe von 10-50 % Tetrahydrofuran (THF) oder DMF. Säurechlorid (1-1,2 Äquivalente, bevorzugt 1,1) wurde in THF gelöst (Konzentration 0,05 bis 1 M) und langsam zugetropft. Am Autotitrator erfolgte automatisch Zugabe von 2 N NaOH bei RT zur pH-Konstanthaltung. Eingestellter pH-Wert: 8 bis 12, bevorzugt 9 bis 11. Nach Beendigung der Reaktion, erkennbar an keinem weiteren NaOH-Verbrauch, wurde das organische Co-Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt, die wässrige Lösung oder Suspension mit Essigester versetzt und mit 1N HCl angesäuert. Nach Abtrennung der organischen Phase und erneuter Extraktion der wässrigen Phase mit Essigester wurden die organischen Phasen vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und anschließend das Lösemittel unter verminderten Druck entfernt. Das Rohprodukt wurde entweder direkt weiter umgesetzt oder chromatographisch gereinigt.
Allgemeine Vorschrift 3: Sulfonamid aus Sulfonsäurechlorid und Carbonsäure. Diese Vorschrift ist besonders geeignet zur Umsetzung von Biphenylethylsulfonsäurechlorid oder ähnlichen, hydrolyselabileren Sulfonsäurechloriden mit Iminocarbonsäuren.
8 mmol der Iminosäure wurden in 30 ml Acetonitril gelöst oder suspendiert. Bei RT und unter Inertgas (N₂) wurden 2,3 g (9 mmol) BSTFA (Bis-(trimethylsilyl)-trifluoracetamid) zugegeben und die Mischung für 2 h unter Rückfluss erhitzt. Zu dieser Lösung gab man 2,84 g (9 mmol) 4-Chlorbiphenylethansulfonylchlorid, gelöst in 30 ml Acetonitril und erhitzte unter Rückflussbedingungen erneut für 3 h. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung gab man wässrige 1 N HCl zu, rührte für 1 h, entfernte das Lösemittel unter verminderten Druck am Rotationsverdampfer und gab anschließend Essigsäurethylester oder Chloroform hinzu, trennte die organische Phase ab, extrahierte diese mit gesättigter NaCl-Lösung, trocknete über Natriumsulfat und engte unter verminderten Druck ein. Je nach Reinheit des Reaktionsproduktes konnte dieses direkt weiter umgesetzt werden oder musste vorher über Kieselgel chromatographiert werden.
Allgemeine Vorschrift 4: Herstellung der Hydroxamsäure aus Carbonsäure über Chloroformat-Aktivierung
Die sulfonierte Carbonsäure wurde in 10 ml DMF gelöst und bei 0 °C mit 1,1 Äquivalenten Ethylchloroformiat, 2,2 Äquivalenten N-Ethylmorpholin sowie – nach einer Voraktivierungszeit von 30 min bis 1 h – mit 3 Äquivalenten Trimethylsilylhydroxylamin versetzt. Nachdem man für mindestens 4 h auf 80 °C erhitzte hat, entfernte man das Lösungsmittel unter verminderten Druck und reinigte das Rohprodukt mit chromatographischen Methoden.
Allgemeine Vorschrift 5: Herstellung der Hydroxamsäure durch über das korrespondierende Carbonsäurechlorid
Die sulfonierte Carbonsäure wurde in trockenem Chloroform (Ethanol-frei) vorgelegt (etwa 5 ml für 0,5 mmol) und bei RT mit 3 Äquivalenten Oxalylchlorid versetzt. Anschließend wurde für etwa 30 min auf 45 °C erwärmt. Zur Kontrolle der Chloridbildung wurde eine kleine Probe aus dem Reaktionskolben herausgenommen und mit wenig Benzylamin in THF versetzt. Die vollständige Umsetzung konnte an der quantitativen Benzylamid-Bildung erkannt werden, die Carbonsäure war nicht mehr nachweisbar (Kontrolle durch HPLC-MS). Gegebenenfalls muss für längere Zeit erwärmt werden oder unter Rückflussbedingungen erhitzt werden. Anschließend wurde das Lösemittel unter verminderten Druck abdestilliert, der Rückstand wurde mehrfach in trockenem Toluol aufgenommen und erneut einrotiert. Das Säurechlorid wurde nun erneut in Chloroform (10 ml pro 0,5 mmol) aufgenommen und bei RT mit 3 Äquivalenten O-Trimethylsilylhydroxylamin versetzt. Nach einer Reaktionszeit von mindestens 30 min (Reaktionskontrolle per HPLC-MS) wurde die Reaktionsmischung unter verminderten Druck eingedampft und der Rückstand direkt chromatographisch gereinigt.
Spezielle Vorschriften
2-(4'-Chloro-biphenyl-4-sulfonyl)-4-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[4,5]thieno[3,2-c]pyridine-1-carboxylica cid hydroxyamide
Stufe 1: 4-Hydroxy-3,4-dihydro-1H-benzo[4,5]thieno[3,2-c]pyridin-1,2-dicarbonsäure-2-tert-butyl ester 1-ethylester
4-Oxo-3,4-dihydro-1H-benzo[4,5]thieno[3,2-c]pyridine-1,2-dicarbonsäure-2-tert-butyl ester 1-ethylester (1 g, 2,6 mmol) wurde in 30 ml THF gelöst und mit Natriumborhydrid (202 mg, 5,3 mmol) bei RT versetzt. Man gab 10 Tropfen Methanol hinzu und rührte für 4 h bei RT. Anschließend wurde mit 2 ml 1 m HCl versetzt und unter verminderten Druck zur Entfernung des THF eingedampft. Nach Zugabe von Essigester wurde die wässrige Phase abgetrennt und die organische Phase mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter verminderten Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand (0,963 g) wurde direkt weiter umgesetzt.
Stufe 2: 4-Hydroxy-3,4-dihydro-1H-benzo[4,5]thieno[3,2-c]pyridin-1-carbonsäure
Der in Stufe 1 erhaltene Rückstand (0,96 g, 2,6 mmol) wurde mit 30 ml TFA/Methylenchlorid 1:2 für eine Stunde bei RT zur Abspaltung der Boc-Schutzgruppe behandelt, anschließend wurde das Lösemittel unter verminderten Druck entfernt und zur Esterspaltung direkt mit Natronlauge (0,7 ml, 2 molar) in 3 ml THF behandelt. Es wurde über Nacht gerührt und nach Reaktionskontrolle per HPLC-MS eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde weiter umgesetzt.
Stufe 3: 2-(4'-Chlorbiphenyl-4-sulfonyl)-4-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[4,5]thieno[3,2-c]pyridin-1-carbonsäure
Das Produkt der vorigen Stufe (342 mg, 1,33 mmol) wurde in 10 ml THF aufgenommen und nach Zugabe von 4 ml Natronlauge (1 molar) bzw. 4-Chlorbiphenyl-4'-sulfonylchlorid (420 mg, 1,46 mmol) über Nacht gerührt. Anschließend wurde das Lösemittel unter verminderten Druck entfernt, der Rückstand in Essigester aufgenommen und mit verdünnter HCl oder gesättigter NaCl-Lösung ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel unter verminderten Druck entfernt und das erhaltene Produkt weiter umgesetzt.
Stufe 4 – Endprodukt: 2-(4'-Chlor-biphenyl-4-sulfonyl)-4-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-benz[4,5]thieno[3,2-c]pyridin-1-carbonsäure hydroxyamid
Die Carbonsäure aus Stufe 3 (239 mg, 0,494 mmol) wurde in 4 ml THF gelöst. Danach wurde Ethylchlorformiat (64 mg, 0,59 mmol) und N-Ethylmorpholin (79,7 mg, 0,69 mmol) bei 0 °C zugegeben und für eine Stunde bei dieser Temperatur voraktiviert. Anschließend wurde mit O-Trimethylsilylhydroxylamin (208 mg, 1,98 mmol) versetzt und über Nacht bei 0 °C bis RT gerührt. Das Lösemittel wurde unter verminderten Druck entfernt, der Rückstand in Essigester aufgenommen und mit verdünnter HCl, Wasser und Natriumcarbonat-Lösung ausgeschüttelt. Der Rückstand wurde in einer kleinen Menge einer Mischung aus Acetonitril-Wasser-0,01 % Trifluoressigsäure zur direkten präparativen RP-HPLC gelöst. Erhaltene Fraktionen wurden vereinigt, Acetonitril wurde unter verminderten Druck entfernt und die verbleibende wässrige Phase gefriergetrocknet. Ausbeute: 4,5 mg, daneben erhält man nicht umgesetzte Carbonsäure sowie weitere, nicht näher charakterisierte Nebenprodukte. Analytische Daten sind in Tabelle 1.
Tabelle 1:
Pharmakologische Beispiele
Bestimmung der enzymatischen Aktivität der katalytischen Domäne der humanen Kollagenase-1 (MMP-1).
Dieses Protein wird als inaktives Pro-Enzym von der Fa. Biocol, Potsdam, erhalten (Katalog Nr. MMP1). Aktivierung des Proenzyms:
2 Volumenanteile Proenzym werden mit 1 Volumenanteil APMA-Lösung bei 37 °C für 1 Stunde inkubiert. Die APMA-Lösung wird aus einer 10 mmol/L p-Aminophenyl-Mercuric Acetate Lösung in 0,1 mmol/L NaOH durch Verdünnen mit 3 Volumenteile Tris/HCl Puffer pH7,5 (siehe unten) hergestellt. Der pH-Wert wird durch Zugabe von 1 mmol/L HCl zwischen 7,0 und 7,5 eingestellt. Nach der Aktivierung des Enzyms wird dieses mit dem Tris/HCl Puffer auf eine Konzentration von 2,5 μg/mL verdünnt.
Zur Messung der Enzymaktivität werden 10 μL Enzymlösung mit 10 μL einer 3%igen (v/v) gepufferten Dimethylsulfoxid-Lösung (Reaktion 1) für 15 Minuten inkubiert. Zur Messung der Enzyminhibitoraktivität werden 10 μL Enzymlösung mit 10 μL einer 3%igen (v/v) gepufferten Dimethylsulfoxid-Lösung, die den Enzyminhibitor enthält, inkubiert (Reaktion 2).
Sowohl bei Reaktion 1 als auch bei Reaktion 2 wird nach Zugabe von 10 μl einer 3%igen (v/v) wässrigen Dimethylsulfoxid-Lösung, die 0,3 mmol/L des Substrates enthält, die Enzymreaktion fluoreszenzspektroskopisch verfolgt (328 nm (Extinktion)/393 nm(Emission)).
Die Enzymaktivität wird dargestellt als Extinktionszunahme/Minute.
Die Inhibitorwirkung wird als prozentuale Hemmung nach folgender Formel berechnet: % Hemmung = 100 – [(Extinktionszunahme/Minute in Reaktion 2)/(Extinktionszunahme/Minute in Reaktion 1) × 100].
Der IC₅₀, d.h. die für eine 50%ige Hemmung der Enzymaktivität erforderliche Inhibitorkonzentration wird grafisch durch Auftragen der prozentualen Hemmungen bei verschiedenen Inhibitorkonzentrationen ermittelt.
Die Pufferlösung enthält 0,05% Brij (Sigma, Deisenhofen, Deutschland) sowie 0,1 mol/L Tris/HCl, 0,1 mol/L NaCl, 0,01 mol/L CaCl₂ (pH = 7,5).
Die Enzymlösung enthält 2,5 μg/mL der Enzymdomäne.
Die Substratlösung enthält 0,3 mmol/L des fluorogenen Substrates (7-Methoxycoumarin-4-yl)acetyl-Pro-Leu-Gly-Leu-3-(2',4'-dinitrophenyl)-L-2,3-diaminopropionyl-Ala-Arg-NH₂ (Bachem, Heidelberg, Deutschland).
Darstellung und Bestimmung der enzymatischen Aktivität der katalytischen Domäne des humanen Stromelysins (MMP-3) und der Neutrophilen-Kollagenase (MMP-8).
Die beiden Enzyme-Stromelysin (MMP-3) und Neutrophilen-Kollagenase (MMP-8) – wurden dargestellt nach Ye et al. (Biochemistry; 31 (1992) Seiten 11231-11235). Zur Messung der Enzymaktivität oder der Enzyminhibitorwirkung wurden 10 μl Enzymlösung mit 10 μl einer 3 %igen (v/v) gepufferten Dimethylsulfoxid-Lösung, die gegebenenfalls den Enzyminhibitor enthielt, für 15 Minuten inkubiert. Nach Zugabe von 10 μl einer 3 %igen (v/v) wässrigen Dimethylsulfoxid-Lösung, die 1 mmol/l des Substrates enthielt, wurde die Enzymreaktion fluoreszenzspektroskopisch verfolgt (328 nm (ex)/393 nm(em)).
Die Enzymaktivität wird dargestellt als Extinktionszunahme/Minute. Die in Tabelle 2 aufgeführten IC₅₀-Werte wurden als diejenige Inhibitorkonzentration ermittelt, die jeweils zu einer 50%igen Inhibierung des Enzyms führte.
Die Pufferlösung enthielt 0,05 % Brij (Sigma, Deisenhofen, Deutschland) sowie 0,1 mol/l Tris/HCl, 0,1 mol/l NaCl, 0,01 mol/l CaCl₂ und 0,1 mol/l Piperazin-N,N'-bis[2-ethan-sulfonsäure] (pH = 7,5). Die MMP-3 Enzymlösung enthielt 2,3 μg/ml, die MMP-8 Enzymlösung 0,6 μg/ml einer der nach Ye et al. dargestellten Enzymdomänen. Die Substratlösung enthielt 1 mmol/l des fluorogenen Substrates (7-Methoxycoumarin-4-yl)acetyl-Pro-Leu-Gly-Leu-3-(2',4'-dinitrophenyl)-L-2,3-diaminopropionyl-Ala-Arg-NHz (Bachem, Heidelberg, Deutschland).
Bestimmung der enzymatischen Aktivität der katalytischen Domäne der humanen Kollagenase-3(MMP-13).
Dieses Protein wurde als inaktives Pro-Enzym von der Fa. INVITEK, Berlin, erhalten (Katalog Nr. 30 100 803). Aktivierung des Proenzyms:
2 Volumenanteile Proenzym wurden mit 1 Volumenanteil APMA-Lösung bei 37 °C für 1,5 Stunden inkubiert. Die APMA-Lösung wurde aus einer 10 mmol/L p-Aminophenyl-Mercuric Acetate Lösung in 0,1 mmol/L NaOH durch Verdünnen mit 3 Volumenteile Tris/HCl Puffer pH7,5 (siehe unten) hergestellt. Der pH-Wert wurde durch Zugabe von 1 mmol/L HCl zwischen 7,0 und 7,5 eingestellt. Nach der Aktivierung des Enzyms wurde dieses mit dem Tris/HCl Puffer auf eine Konzentration von 1,67 μg/mL verdünnt.
Zur Messung der Enzymaktivität wurden 10 μL Enzymlösung mit 10 μL einer 3 %igen (v/v) gepufferten Dimethylsulfoxid-Lösung (Reaktion 1) für 15 Minuten inkubiert. Zur Messung der Enzyminhibitoraktivität wurden 10 μL Enzymlösung mit 10 μL einer 3 %igen (v/v) gepufferten Dimethylsulfoxid-Lösung, die den Enzyminhibitor enthielt, inkubiert (Reaktion 2).
Sowohl bei Reaktion 1 als auch bei Reaktion 2 wurde nach Zugabe von 10 μl einer 3 %igen (v/v) wässrigen Dimethylsulfoxid-Lösung, die 0,075 mmol/L des Substrates enthielt, die Enzymreaktion fluoreszenzspektroskopisch verfolgt (328 nm (Extinktion)/393 nm(Emission)). Die Enzymaktivität wurde dargestellt als Extinktionszunahme/Minute.
Die Inhibitorwirkung wurde als prozentuale Hemmung nach folgender Formel berechnet: % Hemmung = 100 – [(Extinktionszunahme/Minute in Reaktion 2)/(Extinktionszunahme/Minute in Reaktion 1) × 100].
Der IC₅₀, dies ist die Inhibitorkonzentration, die für eine 50 %ige Hemmung der Enzymaktivität erforderliche ist, wurde grafisch durch Auftragen der prozentualen Hemmungen bei verschiedenen Inhibitorkonzentrationen ermittelt.
Die Pufferlösung enthielt 0,05% Brij (Sigma, Deisenhofen, Deutschland) sowie 0,1 mol/L Tris/HCl, 0,1 mol/L NaCl, 0,01 mol/L CaCl₂ (pH = 7,5). Die Enzymlösung enthielt 1,67 μg/mL der Enzymdomäne. Die Substratlösung enthielt 0,075 mmol/L des fluorogenen Substrates (7-Methoxycoumarin-4-yl)acetyl-Pro-Leu-Gly-Leu-3-(2',4'-dinitrophenyl)-L-2,3-diaminopropionyl-Ala-Arg-NH₂ (Bachem, Heidelberg, Deutschland).
Bestimmung der enzymatischen Aktivität der katalytischen Domäne der humanen Gelatinase-A (MMP-2).
Dieses Protein wurde als inaktives Pro-Enzym von der Fa. INVITEK, Berlin, erhalten (Katalog Nr. 30100 602). Aktivierung des Proenzyms:
2 Volumenanteile Proenzym wurden mit 1 Volumenanteil APMA-Lösung bei 37 °C für 0,5 Stunden inkubiert. Die APMA-Lösung wurde aus einer 10 mmol/L p-Aminophenyl-Mercuric Acetate Lösung in 0,1 mmol/L NaOH durch Verdünnen mit 3 Volumenteile Tris/HCl Puffer pH7,5 (siehe unten) hergestellt. Der pH-Wert wurde durch Zugabe von 1 mmol/L HCl zwischen 7,0 und 7,5 eingestellt. Nach der Aktivierung des Enzyms wurde dieses mit dem Tris/HCl Puffer auf eine Konzentration von 0,83 μg/mL verdünnt.
Zur Messung der Enzymaktivität wurden 10 μL Enzymlösung mit 10 μL einer 3 %igen (v/v) gepufferten Dimethylsulfoxid-Lösung (Reaktion 1) für 15 Minuten inkubiert. Zur Messung der Enzyminhibitoraktivität wurden 10 μL Enzymlösung mit 10 μL einer 3 %igen (v/v) gepufferten Dimethylsulfoxid-Lösung, die den Enzyminhibitor enthielt, inkubiert (Reaktion 2).
Sowohl bei Reaktion 1 als auch bei Reaktion 2 wurde nach Zugabe von 10 μL einer 3 %igen (v/v) wässrigen Dimethylsulfoxid-Lösung, die 0,3 mmol/L des Substrates enthielt, die Enzymreaktion fluoreszenzspektroskopisch verfolgt (328 nm (Extinktion)/393 nm(Emission)).
Die Enzymaktivität wurde als Extinktionszunahme/Minute dargestellt.
Die Inhibitorwirkung wurde als prozentuale Hemmung nach folgender Formel berechnet: % Hemmung = 100 – [(Extinktionszunahme/Minute in Reaktion 2)/(Extinktionszunahme/Minute in Reaktion 1) × 100].
Der IC₅₀, dies ist die Inhibitorkonzentration, die für eine 50 %ige Hemmung der Enzymaktivität erforderliche ist, wurde grafisch durch Auftragen der prozentualen Hemmungen bei verschiedenen Inhibitorkonzentrationen ermittelt.
Die Pufferlösung enthielt 0,05% Brij (Sigma, Deisenhofen, Deutschland) sowie 0,1 mol/L Tris/HCl, 0,1 mol/L NaCl, 0,01 mol/L CaCl₂ (pH = 7,5). Die Enzymlösung enthielt 0,83 μg/mL der Enzymdomäne. Die Substratlösung enthielt 0,3 mmol/L des fluorogenen Substrates (7-Methoxycoumarin-4-yl)acetyl-Pro-Leu-Gly-Leu-3-(2',4'-dinitrophenyl)-L-2,3-diaminopropionyl-Ala-Arg-NH₂ (Bachem, Heidelberg, Deutschland).
Bestimmung der enzymatischen Aktivität der katalytischen Domäne der humanen Gelatinase-B (MMP-9).
Dieses Protein wurde als inaktives Pro-Enzym von der Fa. Roche, Mannheim, erhalten (Katalog Nr. 1 758 896). Aktivierung des Proenzyms:
2 Volumenanteile Proenzym wurden mit 1 Volumenanteil APMA-Lösung bei 37 °C für 4 Stunden inkubiert. Die APMA-Lösung wurde aus einer 10 mmol/L p-Aminophenyl-Mercuric Acetate Lösung in 0,1 mmol/L NaOH durch Verdünnen mit 3 Volumenteile Tris/HCl Puffer pH7,5 (siehe unten) hergestellt. Der pH-Wert wurde durch Zugabe von 1 mmol/L HCl zwischen 7,0 und 7,5 eingestellt. Nach der Aktivierung des Enzyms wurde dieses mit dem Tris/HCl Puffer auf eine Konzentration von 4,2 mU/mL verdünnt.
Zur Messung der Enzymaktivität wurden 10 μL Enzymlösung mit 10 μL einer 3 %igen (v/v) gepufferten Dimethylsulfoxid-Lösung (Reaktion 1) für 15 Minuten inkubiert. Zur Messung der Enzyminhibitoraktivität wurden 10 μL Enzymlösung mit 10 μl einer 3 %igen (v/v) gepufferten Dimethylsulfoxid-Lösung, die den Enzyminhibitor enthielt, inkubiert (Reaktion 2).
Sowohl bei Reaktion 1 als auch bei Reaktion 2 wurde nach Zugabe von 10 μL einer 3 %igen (v/v) wässrigen Dimethylsulfoxid-Lösung, die 0,15 mmol/L des Substrates enthielt, die Enzymreaktion fluoreszenzspektroskopisch verfolgt (328 nm (Extinktion)/393 nm(Emission)).
Die Enzymaktivität wurde dargestellt als Extinktionszunahme/Minute.
Die Inhibitorwirkung wurde als prozentuale Hemmung nach folgender Formel berechnet: % Hemmung = 100 – [(Extinktionszunahme/Minute in Reaktion 2)/(Extinktionszunahme/Minute in Reaktion 1) × 100].
Der IC₅₀, dies ist die Inhibitorkonzentration, die für eine 50 %ige Hemmung der Enzymaktivität erforderliche ist, wurde grafisch durch Auftragen der prozentualen Hemmungen bei verschiedenen Inhibitorkonzentrationen ermittelt.
Die Pufferlösung enthielt 0,05% Brij (Sigma, Deisenhofen, Deutschland) sowie 0,1 mol/L Tris/HCl, 0,1 mol/L NaCl, 0,01 mol/L CaCl₂ (pH = 7,5). Die Enzymlösung enthielt 4,2 mU/mL der Enzymdomäne. Die Substratlösung enthielt 0,15 mmol/L des fluorogenen Substrates (7-Methoxycoumarin-4-yl)acetyl-Pro-Leu-Gly-Leu-3-(2',4'-dinitrophenyl)-L-2,3-diaminopropionyl-Ala-Arg-NHz (Bachem, Heidelberg, Deutschland).
Die nachfolgende Tabelle 2 zeigt die Ergebnisse.
Tabelle 2:

Claims

Verbindung der Formel I
und/oder alle stereoisomeren Formen der Verbindung der Formel I und/oder Gemische dieser Formen in jedem Verhältnis, und/oder ein physiologisch verträgliches Salz der Verbindung der Formel I, wobei A für -(C₀-C₄)-Alkylen steht, B, D und E gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für -(C₀-C₄)-Alkylen oder den Rest -B1-B2-B3- stehen, worin B1 für -(CH₂)_v- steht, worin v die ganze Zahl Null, 1 oder 2 bedeutet, B3 für -(CH₂)_m- steht, worin m die ganze Zahl Null, 1 oder 2 bedeutet, mit der Maßgabe, dass die Summe von v und m den Betrag Null, 1 oder 2 hat, und B2 für 1. -C(O)- 2. -(C₂-C₄)-Alkenylen, 3. -S(O)_o-, wobei o die ganzen Zahlen Null, 1 oder 2 bedeutet, 4. -N(R6)-, worin R6 Wasserstoffatom, Methyl oder Ethyl bedeutet, 5. -N(R6)-C(Y)-, worin Y Sauerstoffatom oder Schwefelatom bedeutet und R6 wie oben definiert ist, 6. -C(Y)-N(R6)-, worin Y Sauerstoffatom oder Schwefelatom bedeutet und R6 wie oben definiert ist, 7. -N(R6)-SO₂-, worin R6 wie oben definiert ist, 8. -SO₂-N(R6)-, worin R6 wie oben definiert ist, 9. -N(R6)-SO₂-N(R6)-, worin R6 wie oben definiert ist, 10. -N(R6)-C(Y)-N(R6)-, worin Y Sauerstoffatom oder Schwefelatom bedeutet und R6 wie oben definiert ist, 11. -O-C(O)-N(R6)-, 12. -NH-C(O)-O-, 13. -O-, 14. -C(O)-O-, 15. -O-C(O)-, 16. -O-C(O)-O-, 17. -O-CH₂-c(O)-, 18. -O-CH₂-c(O)-O-, 19. -O-CH₂-C(O)-N(R6)-, worin R6 wie oben definiert ist, 20. -C(O)-CH₂-O-, 21. -O-C(O)-CH₂-O-, 22. -N(R6)-C(O)-CH₂-O-, worin R6 wie oben definiert ist, 23. -O-(CH₂)_s-O-, worin s die ganze Zahl 2 oder 3 bedeutet, oder 24. -O-(CH₂)_t-N(R6)-, worin t die ganze Zahl 2 oder 3 bedeutet und R6 wie oben definiert ist, 25. -N(R6)-(CH₂)_u-O-, worin u die ganze Zahl 2 oder 3 bedeutet und R6 wie oben definiert ist, 26. -N(R6)-N(R6)-, worin R6 wie oben definiert ist, 27. -N=N-, 28. -N(R6)-CH=N-, worin R6 wie oben definiert ist, 29. -N=CH-N(R6)-, worin R6 wie oben definiert ist, 30. -N(R6)-C(R7)=N-, worin R6 wie oben definiert ist und R7-NH-R6 bedeutet, 31. -N=C(R7)-N(R6)-, worin R6 wie oben definiert ist und R7-NH-R6 bedeutet, oder 32. -(C₂-C₆)-Alkinylen, steht, ring1, ring2 oder ring3 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für 1. kovalente Bindung, 2. -(C₆-C₁₄)-Aryl, worin Aryl unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch G substituiert ist, oder 3. 4- bis 15-gliedriger Het-Ring, worin Het-Ring unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch G substituiert ist, steht, ring4 für 1. -(C₆-C₁₄)-Aryl, worin Aryl unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch G substituiert ist, 2. 4- bis 15-gliedriger Het-Ring, worin der Het-Ring unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch G substituiert ist, oder 3. für einen der folgenden Reste
und diese Reste unsubstituiert oder einfach durch G substituiert sind, steht, G für 1. Wasserstoffatom, 2. Halogen, 3. =O, 4. -(C₁-C₆)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Halogen, -(C₃-C₆)-Cycloalkyl, -(C₂-C₆)-Alkinyl, -(C₆-C₁₄)-Aryl oder Het-Ring substituiert ist, 5. -(C₆-C₁₄)-Aryl, 6. Het-Ring, 7. -C(O)-O-R10, worin R10 a) -(C₁-C₆)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch -(C₃-C₆)-Cycloalkyl, -(C₂-C₆)-Alkinyl, -(C₆-C₁₄)-Aryl, oder Het-Ring substituiert ist, c) -(C₆-C₁₄)-Aryl oder c) Het-Ring, bedeutet, 8. -C(S)-O-R10, worin R10 wie oben definiert ist, 9. -C(O)-NH-R11, worin R11 a) -(C₁-C₆)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch -(C₃-C₆)-Cycloalkyl, -(C₆-C₁₄)-Aryl oder Het-Ring substituiert ist, oder b) -(C₆-C₁₄)-Aryl oder c) Het-Ring, bedeutet, 10. -C(S)-NH-R11, worin R11 wie oben definiert ist, bedeutet, 11. -O-R12, worin R12 a) Wasserstoffatom, b) -(C₁-C₆)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Halogen, -(C₃-C₆)-Cycloalkyl, -(C₂-C₆)-Alkinyl, -(C₆-C₁₄)-Aryl oder Het-Ring substituiert ist, c) -(C₆-C₁₄)-Aryl, d) Het-Ring, e) -C(O)-O-R13, worin R13 e)1) -(C₁-C₆)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch -(C₃-C₆)-Cycloalkyl, -(C₂-C₆)-Alkinyl, -(C₆-C₁₄)-Aryl, oder Het-Ring substituiert ist, oder e)2) -(C₆-C₁₄)-Aryl oder e)3) Het-Ring, bedeutet, f) -C(S)-O-R13, worin R13 wie oben definiert ist, g) -C(O)-NH-R14, worin R14 g)1) -(C₁-C₆)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch -(C₃-C₆)-Cycloalkyl, -(C₂-C₆)-Alkinyl, -(C₆-C₁₄)-Aryl oder Het-Ring substituiert ist, oder g)2) -(C₆-C₁₄)-Aryl oder g)3) Het-Ring bedeutet, oder h) -C(S)-NH-R14, worin R14 wie oben definiert ist, bedeutet, 12. -C(O)-R10, worin R10 wie oben definiert ist, 13. -S(O)_p-R12, worin R12 wie oben definiert ist und p die ganzen Zahlen Null, 1 oder 2 bedeutet, 14. -NO₂, 15. -CN oder 16. -N(R15)-R12, worin R15 16)1) Wasserstoffatom, 16)2) -(C₁-C₆)-Alkyl oder 16)3) -SO₂-(C₁-C₆)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch -(C₃-C₆)-Cycloalkyl, -(C₂-C₆)-Alkinyl, -(C₆-C₁₄)-Aryl oder Het-Ring substituiert ist, bedeutet und R12 wie oben definiert ist, oder 17. -SO₂-N(R12)-R1, worin R12 wie oben definiert ist und R1 wie unten definiert ist, steht, X für -OH oder -NH-OH steht, n für die ganze Zahl Null, 1 oder 2 steht, die Teilstruktur der Verbindung der Formel I
ist ein ungesättigter oder teilweise gesättigter Ring mit 5 Ringatomen, wobei eines der Ringatome Z1, Z2 oder Z3 für ein Schwefelatom steht und die beiden anderen Ringatome für Kohlenstoffatome stehen, die unabhängig voneinader durch R2 oder R3 substituiert sind, wobei R2 und R3 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für 1. Wasserstoffatom, 2. -(C₁-C₆)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch -(C₃-C₆)-Cycloalkyl, -(C₂-C₆)-Alkinyl, -(C₆-C₁₄)-Aryl oder Het-Ring substituiert ist, 3. -C(O)-O-R8, worin R8 3)1) Wasserstoffatom, 3)2) -(C₁-C₆)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch -(C₃-C₆)-Cycloalkyl, -(C₂-C₆)-Alkinyl, -(C₆-C₁₄)-Aryl, oder Het-Ring oder ein- bis fünffach durch Fluor, substituiert ist, 3)5) -(C₆-C₁₄)-Aryl oder 3)6) Het-Ring bedeutet, 4. -O-R8, worin R8 die oben genannte Bedeutung hat, 5. -(C₃-C₆)-Cycloalkyl, 6. -Halogen, 7. -NO₂, 8. -CN, stehen, oder 9. R2 und R3 bilden zusammen mit den Kohlenstoffatomen an die sie gebunden sind einen -(C₆-C₁₄)-Aryl-Ring, worin der Ring unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch G substitutiert ist, 10. R2 und R3 bilden zusammen mit den Kohlenstoffatomen an die sie gebunden sind einen -(C₅-C₇)-Cycloalkyl-Ring, oder 11. R2 und R3 bilden zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Het-Ring, wobei der Ring unsubstituiert oder einfach durch G substituiert ist, Y1 und Y2 sind gleich oder verschieden und stehen und unabhängig voneinander für 1. Wasserstoffatom, 2. Halogen, 3. -CN, 4. -(C₁-C₆)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Halogen, -(C₃-C₆)-Cycloalkyl, -(C₂-C₆)-Alkinyl, -(C₆-C₁₄)-Aryl oder Het-Ring substituiert ist, 5. -(C₆-C₁₄)-Aryl, 6. Het-Ring, 7. -C(O)-O-R10, worin R10 wie oben definiert ist, 8. -C(S)-O-R10, worin R10 wie oben definiert ist, 9. -C(O)-NH-R11, worin R11 wie oben definiert ist, 10. -C(S)-NH-R11, worin R11 wie oben definiert ist, 11. -O-R12, worin R12 wie oben definiert ist, 12. -O-C(O)-R10, worin R10 wie oben definiert ist, 13. -C(O)-R10, worin R10 wie oben definiert ist, 14. -S(O)_w-R12, worin R12 wie oben definiert ist und w die ganzen Zahlen Null, 1 oder 2 bedeutet, 15. -N(R15)-R12, worin R15 wie oben definiert ist, oder 16. -SO₂-N(R12)-R16, worin R12 wie oben definiert ist und R16 für 1) Wasserstoffatom, 2) -(C₁-C₆)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch -(C₃-C₆)-Cycloalkyl, -(C₂-C₆)-Alkinyl, -(C₆-C₁₄)-Aryl oder Het-Ring substituiert ist, steht, 3) -C(O)-O-R8, worin R8 wie oben definiert ist, 4) -O-R8, worin R8 die oben definiert ist, oder 5) -(C₃-C₆)-Cycloalkyl, steht, oder 17. Y1 und Y2 bilden zusammen a) =O, b) =S, c) =N-R17, worin R17 c)1) -(C₁-C₆)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch -(C₃-C₆)-Cycloalkyl, -(C₂-C₆)-Alkinyl, -(C₆-C₁₄)-Aryl oder Het-Ring substituiert ist, oder c)2) -(C₆-C₁₄)-Aryl, c)3) Wasserstoffatom oder c)4) Het-Ring bedeutet, oder d) =N-O-R17, wobei R17 wie oben definiert ist, oder Y1 und Y2 bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie jeweils gebunden sind einen -(C₃-C₇)-Cycloalkyl bilden, worin Cycloalkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch -(C₁-C₆)-Alkyl, -(C₂-C₆)-Alkinyl, -(C₃-C₆)-Cycloalkyl, -(C₆-C₁₄)-Aryl, oder Halogen substituiert ist, oder Y1 und Y2 bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie jeweils gebunden sind eine Teilstruktur der Verbindung der Formel I
worin q und r unabhängig voneinander für die ganze Zahl 2, 3 oder 4 stehen und die Reste -(CH₂)_q- oder -(CH₂)_r- unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch -(C₁-C₆)-Alkyl, -(C₂-C₆)-Alkinyl, -(C₃-C₆)-Cycloalkyl, -(C₆-C₁₄)-Aryl, oder Halogen substituiert sind.
Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, wobei A für -(C₀-C₄)-Alkylen steht, B, D und E gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für -(C₀-C₄)-Alkylen oder den Rest -B1-B2-B3- stehen, worin B1 für -(CH₂)_v- steht, worin v die ganze Zahl Null, 1 oder 2 bedeutet, B3 für -(CH₂)_m- steht, worin m die ganze Zahl Null, 1 oder 2 bedeutet, mit der Maßgabe, dass die Summe von v und m den Betrag Null, 1 oder 2 hat, und B2 für 1. -C(O)- 2. -(C₂-C₄)-Alkenylen, 3. -S(O)_o-, wobei o die ganzen Zahlen Null, 1 oder 2 bedeutet, 4. -N(R6)-, worin R6 Wasserstoffatom, Methyl oder Ethyl bedeutet, 5. -N(R6)-C(Y)-, worin Y Sauerstoffatom oder Schwefelatom bedeutet und R6 wie oben definiert ist, 6. -C(Y)-N(R6)-, worin Y Sauerstoffatom oder Schwefelatom bedeutet und R6 wie oben definiert ist, 7. -N(R6)-SO₂-, worin R6 wie oben definiert ist, 8. -SO₂-N(R6)-, worin R6 wie oben definiert ist, 9. -N(R6)-SO₂-N(R6)-, worin R6 wie oben definiert ist, 10. -N(R6)-C(Y)-N(R6)-, worin Y Sauerstoffatom oder Schwefelatom bedeutet und R6 wie oben definiert ist, 11. -O-C(O)-N(R6)-, 12. -NH-C(O)-O-, 13. -O-, 14. -C(O)-O-, 15. -O-C(O)-, 16. -O-C(O)-O-, 17. -v-CH2-c(O)-, 18. -O-CH₂-C(O)-O-, 19. -O-CH₂-C(O)-N(R6)-, worin R6 wie oben definiert ist, 20. -C(O)-CH₂-O-, 21. -O-C(O)-CH₂-O-, 22. -N(R6)-C(O)-CH₂-O-, worin R6 wie oben definiert ist, 23. -O-(CH₂)_s-O-, worin s die ganze Zahl 2 oder 3 bedeutet, oder 24. -O-(CH₂)_t-N(R6)-, worin t die ganze Zahl 2 oder 3 bedeutet und R6 wie oben definiert ist, 25. -N(R6)-(CH₂)_u-O-, worin u die ganze Zahl 2 oder 3 bedeutet und R6 wie oben definiert ist, 26. -N(R6)-N(R6)-, worin R6 wie oben definiert ist, 27. -N=N-, 28. -N(R6)-CH=N-, worin R6 wie oben definiert ist, 29. -N=CH-N(R6)-, worin R6 wie oben definiert ist, 30. -N(R6)-C(R7)=N-, worin R6 wie oben definiert ist und R7-NH-R6 bedeutet, 31. -N=C(R7)-N(R6)-, worin R6 wie oben definiert ist und R7-NH-R6 bedeutet, oder 32. -(C₂-C₆)-Alkinylen, steht, ring1, ring2 oder ring3 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für 1. kovalente Bindung, 2. Phenyl oder Naphthyl bedeutet und unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch G substituiert sind, oder 3. 4- bis 15-gliedriger Het-Ring steht, worin der Het-Ring ein Rest aus der Reihe Acridinyl, Azepinyl, Azetidinyl, Aziridinyl, Benzimidazalinyl, Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Benzothiofuranyl, Benzothiophenyl, Benzoxazolyl, Benzthiazolyl, Benztriazolyl, Benztetrazolyl, Benzisoxazolyl, Benzisothiazolyl, Carbazolyl, 4aH-Carbazolyl, Carbolinyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, 4N-Chinolizinyl, Chinoxalinyl, Chinuclidinyl, Chromanyl, Chromenyl, Cinnolinyl, Deca-hydrochinolinyl, Dibenzofuranyl, Dibenzothiophenyl, Dihydrofuran[2,3-b]-tetrahydrofuranyl, Dihydrofuranyl, Dioxolyl, Dioxanyl, 2H, 6H-1,5,2-Dithiazinyl, Furanyl, Furazanyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolyl, 1H-Indazolyl, Indolinyl, Indolizinyl, Indolyl, 3H-Indolyl, Isobenzofuranyl, Isochromanyl, Isoindazolyl, Isoindolinyl, Isoindolyl, Isochinolinyl (Benzimidazolyl), Isothiazolidinyl, 2-Isothiazolinyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Isoxazolidinyl, 2-Isoxazolinyl, Morpholinyl, Naphthyridinyl, Octahydroisochinolinyl, Oxadiazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, Oxazolidinyl, Oxarolyl, Oxazolidinyl, Oxothiolanyl, Pyrimidinyl, Phenanthridinyl, Phenanthrolinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxathiinyl, Phenoxazinyl, Phthalazinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pteridinyl, Purynyl, Pyranyl, Pyrazinyl, Pyroazolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pryidooxazolyl, Pyridoimidazolyl, Pyridothiazolyl, Pyridothiophenyl, Pyridinyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, 2H-Pyrrolyl, Pyrrolyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydroisochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Tetrahydropyridinyl, 6H-1,2,5-Thiadazinyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, Thianthrenyl, Thiazolyl, Thienyl, Thienothiazolyl, Thienooxazolyl, Thienoimidazolyl, Thiomorpholinyl, Thiophenyl, Triazinyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1,2,5-Triazolyl, 1,3,4-Triazolyl und Xanthenyl ist und unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch G substituiert sind, ring4 für 1. -(C₆-C₁₄)-Aryl steht, worin Aryl ein Rest aus der Reihe Phenyl, Naphthyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, Anthryl oder Fluorenyl bedeutet und unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch G substituiert sind, 2. 4- bis 15-gliedriger Het-Ring steht, worin der Het-Ring ein Rest aus der Reihe Acridinyl, Azepinyl, Azetidinyl, Aziridinyl, Benzimidazalinyl, Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Benzothiofuranyl, Benzothiophenyl, Benzoxazolyl, Benzthiazolyl, Benztriazolyl, Benztetrazolyl, Benzisoxazolyl, Benzisothiazolyl, Carbazolyl, 4aH-Carbazolyl, Carbolinyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, 4N-Chinolizinyl, Chinoxalinyl, Chinuclidinyl, Chromanyl, Chromenyl, Cinnolinyl, Deca-hydrochinolinyl, Dibenzofuranyl, Dibenzothiophenyl, Dihydrofuran[2,3-b]-tetrahydrofuranyl, Dihydrofuranyl, Dioxolyl, Dioxanyl, 2H, 6H-1,5,2-Dithiazinyl, Furanyl, Furazanyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolyl, 1H-Indazolyl, Indolinyl, Indolizinyl, Indolyl, 3H-Indolyl, Isobenzofuranyl, Isochromanyl, Isoindazolyl, Isoindolinyl, Isoindolyl, Isochinolinyl (Benzimidazolyl), Isothiazolidinyl, 2-Isothiazolinyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Isoxazolidinyl, 2-Isoxazolinyl, Morpholinyl, Naphthyridinyl, Octahydroisochinolinyl, Oxadiazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, Oxazolidinyl, Oxazolyl, Oxazolidinyl, Oxothiolanyl, Pyrimidinyl, Phenanthridinyl, Phenanthrolinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxathiinyl, Phenoxazinyl, Phthalazinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pteridinyl, Purynyl, Pyranyl, Pyrazinyl, Pyroazolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pryidooxazolyl, Pyridoimidazolyl, Pyridothiazolyl, Pyridothiophenyl, Pyridinyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, 2H-Pyrrolyl, Pyrrolyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydroisochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Tetrahydropyridinyl, 6H-1,2,5-Thiadazinyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, Thianthrenyl, Thiazolyl, Thienyl, Thienothiazolyl, Thienooxazolyl, Thienoimidazolyl, Thiomorpholinyl, Thiophenyl, Triazinyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1,2,5-Triazolyl, 1,3,4-Triazolyl und Xanthenyl ist und unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch G substituiert sind, oder 3. für einen der folgenden Reste
steht und diese Reste unsubstituiert oder einfach durch G substituiert sind, G für 1. Wasserstoffatom, 2. Halogen, 3. =O, 4. -(C₁-C₆)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Halogen, -(C₃-C₆)-Cycloalkyl, -(C₂-C₆)-Alkinyl, -(C₆-C₁₄)-Aryl oder Het-Ring substituiert ist, wobei Aryl und Het-Ring wie oben definiert sind, 5. -(C₆-C₁₄)-Aryl, wobei Aryl wie oben definiert ist, 6. Het-Ring, wobei Het-Ring wie oben definiert ist, 7. -C(O)-O-R10, worin R10 a) -(C₁-C₆)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch -(C₃-C₆)-Cycloalkyl, -(C₂-C₆-Alkinyl, -(C₆-C₁₄)-Aryl, oder Het-Ring substituiert ist, wobei Aryl und Het-Ring wie oben definiert sind, oder b) -(C₆-C₁₄)-Aryl oder Het-Ring, wobei Aryl und Het-Ring wie oben definiert sind, bedeutet, 8. -C(S)-O-R10, worin R10 wie oben definiert ist, 9. -C(O)-NH-R11, worin R11 a) -(C₁-C₆)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch -(C₃-C₆)-Cycloalkyl, -(C₂-C₆)-Alkinyl, -(C₆-C₁₄)-Aryl oder Het-Ring substituiert ist, wobei Aryl und Het-Ring wie oben definiert sind, oder b) -(C₆-C₁₄)-Aryl, wobei Aryl wie oben definiert ist, oder c) Het-Ring, wobei Het-Ring wie oben definiert ist, bedeutet, 10. -C(S)-NH-R11, worin R11 wie oben definiert ist, bedeutet, 11. -O-R12, worin R12 a) Wasserstoffatom, b) -(C₁-C₆)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Halogen, -(C₃-C₆)-Cycloalkyl, -(C₂-C₆)-Alkinyl, -(C₆-C₁₄)-Aryl oder Het-Ring substituiert ist, wobei Aryl und Het-Ring wie oben definiert sind, c) -(C₆-C₁₄)-Aryl, wobei Aryl wie oben definiert ist, d) Het-Ring, wobei Het-Ring wie oben definiert ist, e) -C(O)-O-R13, worin R13 e)1) -(C₁-C₆)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch -(C₃-C₆)-Cycloalkyl, -(C₂-C₆)-Alkinyl, -(C₆-C₁₄)-Aryl, oder Het-Ring substituiert ist, wobei Aryl und Het-Ring wie oben definiert sind, oder e)2) -(C₆-C₁₄)-Aryl oder Het-Ring, wobei Aryl und Het-Ring wie oben definiert sind, bedeutet, f) -C(S)-O-R13, worin R13 wie oben definiert ist, g) -C(O)-NH-14, worin R14 g)1) -(C₁-C₆-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch -(C₃-C₆)-Cycloalkyl, -(C₂-C₆)-Alkinyl, -(C₆-C₁₄)-Aryl oder Het-Ring substituiert ist, wobei Aryl und Het-Ring wie oben definiert sind, oder g)2) -(C₆-C₁₄)-Aryl oder Het-Ring bedeutet, wobei Aryl und Het-Ring wie oben definiert sind, oder h) -C(S)-NH-R14, worin R14 wie oben definiert ist, bedeutet, 12. -C(O)-R10, worin R10 wie oben definiert ist, 13. -S(O)_p-R12, worin R12 wie oben definiert ist und p die ganzen Zahlen Null, 1 oder 2 bedeutet, 14. -NO₂, 15. -CN oder 16. -N(R15)-R12, worin R15 16.1) Wasserstoffatom oder 16.2) -(C₁-C₆)-Alkyl bedeutet und R12 wie oben definiert ist, steht, 16.3) -SO₂-(C₁-C₆)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch -(C₃-C₆)-Cycloalkyl, -(C₂-C₆)-Alkinyl, -(C_n-C₁₄)-Aryl oder Het-Ring substituiert ist 17. -SO₂-N(R12)-R1, worin R12 wie oben definiert ist und R1 wie unten definiert ist, X für -OH oder -NH-OH steht, n für die ganze Zahl Null, 1 oder 2 steht, die Teilstruktur der Verbindung der Formel I
für einen Rest aus der
steht, wobei R2 und R3 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für 1. Wasserstoffatom, 2. -(C₁-C₆)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch -(C₃-C₆)-Cycloalkyl, -(C₂-C₆)-Alkinyl, -(C₆-C₁₄)-Aryl oder Het-Ring substituiert ist, wobei Aryl und Het-Ring wie oben definiert sind, 3. -C(O)-O-R8, worin R8 3)1) Wasserstoffatom, 3)2) -(C₁-C₆)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch -(C₃-C₆)-Cycloalkyl, -(C₂-C₆)-Alkinyl, -(C₆-C₁₄)-Aryl, oder Het-Ring, wobei Aryl und Het-Ring wie oben definiert sind, oder ein- bis fünffach durch Fluor, substituiert ist, 3)3) -(C₆-C₁₄)-Aryl, wobei Aryl wie oben definiert ist, oder 3)4) Het-Ring, wobei Het-Ring wie oben definiert ist, bedeutet, 4. -O-R8, worin R8 die oben genannte Bedeutung hat, 5. -(C₃-C₆)-Cycloalkyl, 6. -Halogen, 7. -NO₂, 8. -CN, stehen, oder 9. R2 und R3 bilden zusammen mit den Kohlenstoffatomen an die sie gebunden sind Phenyl, Naphthyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, Anthryl oder Fluorenyl, worin der Ring unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch G substitutiert ist, oder 10. R2 und R3 bilden zusammen mit den Kohlenstoffatomen an die sie gebunden sind einen -(C₅-C₇)-Cycloalkyl-Ring, oder 11. R2 und R3 bilden zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 5-gliedrigen Het-Ring aus der Reihe Thiophen, Furan, Thiazol oder Oxazol, wobei der Ring unsubstituiert oder einfach durch G substituiert ist, Y1 und Y2 sind gleich oder verschieden und stehen und unabhängig voneinander für 1. Wasserstoffatom, 2. Halogen, 3. -CN, 4. -(C₁-C₆)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Halogen, -(C₃-C₆)-Cycloalkyl, -(C₂-C₆)-Alkinyl, -(C₆-C₁₄)-Aryl oder Het-Ring, wobei Aryl und Het-Ring wie oben definiert sind, substituiert ist, 5. -(C₆-C₁₄)-Aryl, wobei Aryl wie oben definiert ist, 6. Het-Ring, wobei Het-Ring wie oben definiert ist, 7. -C(O)-O-R10, worin R10 wie oben definiert ist, 8. -C(S)-O-R10, worin R10 wie oben definiert ist, 9. -C(O)-NH-R11, worin R11 wie oben definiert ist, 10. -C(S)-NH-R11, worin R11 wie oben definiert ist, 11. -O-R12, worin R12 wie oben definiert ist, 12. -O-(CO)-R10, worin R10 wie oben definiert ist, 13. -C(O)-R10, worin R10 wie oben definiert ist, 14. -S(O)_w-R12, worin R12 wie oben definiert ist und w die ganzen Zahlen Null, 1 oder 2 bedeutet, 15. -N(R15)-R12, worin R15 wie oben definiert ist, oder 16. -SO₂-N(R12)-R16, worin R12 wie oben definiert ist und R16 für 1) Wasserstoffatom, 2) -(C₁-C₆)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch -(C₃-C₆)-Cycloalkyl, -(C₂-C₆)-Alkinyl, -(C₆-C₁₄)-Aryl oder Het-Ring substituiert ist, wobei Aryl und Het-Ring wie oben definiert sind, steht, 3) -C(O)-O-R8, worin R8 wie oben definiert ist, 4) -O-R8, worin R8 die oben definiert ist, oder 5) -(C₃-C₆)-Cycloalkyl, steht, oder 17. Y1 und Y2 bilden zusammen a) =O, b) =S, c) =N-R17, worin R17 c)1) -(C₁-C₆)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch -(C₃-C₆)-Cycloalkyl, -(C₂-C₆)-Alkinyl, -(C₆-C₁₄)-Aryl oder Het-Ring substituiert ist, wobei Aryl und Het-Ring wie oben definiert sind, c)2) -(C₆-C₁₄)-Aryl, wobei Aryl wie oben definiert ist, c)3) Wasserstoffatom oder c)4) Het-Ring, wobei Het-Ring wie oben definiert ist, bedeutet, oder d) =N-O-R17, wobei R17 wie oben definiert ist, oder Y1 und Y2 bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie jeweils gebunden sind ein -(C₃-C₇)-Cycloalkyl bilden, worin Cycloalkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch -(C₁-C₆)-Alkyl, -(C₂-C₆)-Alkinyl, -(C₃-C₆)-Cycloalkyl, -(C₆-C₁₄)-Aryl, wobei Aryl wie oben definiert ist, oder Halogen substituiert ist, oder Y1 und Y2 bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie jeweils gebunden sind eine Teilstruktur der Verbindung der Formel I
worin p und r unabhängig voneinander für die ganze Zahl 2, 3 oder 4 stehen und die Reste -(CH₂)_q- oder -(CH₂)_r- unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch -(C₁-C₆)-Alkyl, -(C₂-C₆)-Alkinyl, -(C₃-C₆)-Cycloalkyl, -(C₆-C₁₄)-Aryl, wobei Aryl wie oben definiert ist, oder Halogen substituiert sind.
Verbindung der Formel I gemäß der Ansprüche 1 oder 2, wobei A für -(C₀-C₄)-Alkylen steht, B, D und E gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für -(C₀-C₄)-Alkylen oder den Rest -B1-B2-B3- stehen, worin B1 für -(CH2)_v- steht, worin v die ganze Zahl Null, 1 oder 2 bedeutet, B3 für -(CH2)_m- steht, worin m die ganze Zahl Null, 1 oder 2 bedeutet, mit der Maßgabe, dass die Summe von v und m den Betrag Null, 1 oder 2 hat, und B2 für 1 -(C₀-C₂)-Alkylen, 2. Ethenylen, 4. Ethinylen, 4. -C(O)- 5. -N(R6)-C(O)-, worin R6 Wasserstoffatom, Methyl oder Ethyl bedeutet, 6. -C(O)-N(R6)-, worin R6 wie oben definiert ist, 7. -O- oder 8. -S-, ring1, ring2 oder ring3 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für 1. kovalente Bindung stehen, 2. Phenyl oder Naphthyl bedeutet und unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein- oder zweifach durch G substituiert sind, oder 3. Het-Ringring stehen, worin der Het-Ring ein Rest aus der Reihe Dihydrofuranyl, Furanyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrrolyl, Thiadiazolyl, Thiazolyl oder Thiophenyl bedeutet und unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein- oder zweifach durch G substituiert sind, ring4 für 1. Phenyl oder Naphthyl steht und unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, oder zweifach durch G substituiert ist, 2. Het-Ringring steht, worin der Het-Ring ein Rest aus der Reihe Benzofuranyl, Dihydrofuranyl, Dibenzofuranyl, Dibenzothiophenyl, Furanyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyridothiophenyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Thiazolyl oder Thiophenyl bedeutet und unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein- oder zweifach durch G substituiert ist, oder 3. für den folgenden Rest
steht und dieser Rest unsubstituiert einfach durch G substituiert ist, G für 1. Wasserstoffatom, 2. Br, Cl oder F, 3. -(C₁-C₄)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein-, oder zweifach durch F, Phenyl, Cyclopropyl oder Het-Ring, wobei Het-Ring wie oben definiert ist, 4. Phenyl, 5. Het-Ring, wobei Het-Ring wie oben definiert ist, 6. -C(O)-O-R10, worin R10 a) -(C₁-C₆)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch Cyclopropyl, Phenyl oder Het-Ring, wobei Het-Ring wie oben definiert ist, substituiert ist, b) Phenyl, oder c) Het-Ring, wobei Het-Ring wie oben definiert ist, bedeutet, 7. -C(O)-NH-R11, worin R11 a) -(C₁-C₆)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch Cyclopropyl, Phenyl oder Net-Ring, wobei Het-Ring wie oben definiert ist, substituiert ist, b) Phenyl, oder c) Het-Ring, wobei Het-Ring wie oben definiert ist, bedeutet, 8. -O-R12, worin R12 a) Wasserstoffatom, b) -(C₁-C₆)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Halogen, Cyclopropyl, Phenyl oder Het-Ring substituiert ist, wobei Het-Ring wie oben definiert ist, c) Phenyl, d) Het-Ring, wobei Het-Ring wie oben definiert ist, e) -C(O)-O-R13, worin R13 e)1) -(C₁-C₆)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch Cyclopropyl, Phenyl oder Het-Ring substituiert ist, wobei Het-Ring wie oben definiert ist, oder e)2) Phenyl oder Het-Ring, wobei Het-Ring wie oben definiert ist, bedeutet, f) -C(S)-O-R13, worin R13 wie oben definiert ist, oder g) -C(O)-NH-14, worin R14 g)1) -(C₁-C₆)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch Phenyl oder Het-Ring substituiert ist, wobei Het-Ring wie oben definiert ist, oder g)2) Phenyl oder Het-Ring bedeutet, wobei Het-Ring wie oben definiert ist, bedeutet, 9. -C(O)-R10, worin R10 wie oben definiert ist, 10. -S(O)_p-R12, worin R12 wie oben definiert ist und p die ganzen Zahlen 1 oder 2 bedeutet, 11. -NO₂, 12. -CN oder 13. -N(R15)-R12, worin R15 16.1) Wasserstoffatom oder 16.2) -(C₁-C₆)-Alkyl bedeutet und R12 wie oben definiert ist, steht, X für -OH oder -NH-OH steht, n für die ganze Zahl 1 steht, die Teilstruktur der Verbindung der Formel I
für einen Rest aus der Reihe
wobei R2 und R3 gleich sind und für Wasserstoffatom stehen oder R2 und R3 bilden zusammen mit den Kohlenstoffatomen an die sie gebunden sind einen Phenylring, worin der Ring unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch G substitutiert ist, Y1 und Y2 sind gleich oder verschieden und stehen unabhängig voneinander für a) Wasserstoffatom, b) -O-R12, c) -O-C(O)-R10 oder d) -N(R15)-R12, wobei R10, R12 und R15 wie oben definiert sind, oder Y1 und Y2 sind gleich und stehen für a) =O, b) =N-R17, worin R17 b)1) -(C₁-C₆)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch -(C₃-C₆)-Cycloalkyl, -(C₂-C₆)-Alkinyl, -(C₆-C₁₄)-Aryl oder Het-Ring substituiert ist, wobei Aryl und Het-Ring wie oben definiert sind, b)2) -(C₆-C₁₄)-Aryl, wobei Aryl wie oben definiert ist, b)3) Wasserstoffatom oder b)4) Het-Ring, wobei Het-Ring wie oben definiert ist, bedeutet, oder c) =N-O-R17, wobei R17 wie oben definiert ist, stehen oder Y1 und Y2 bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie jeweils gebunden sind eine Teilstruktur der Verbindung der Formel I
worin q und r für die ganze Zahl 2 oder 3, stehen.
Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, wobei A für eine kovalente Bindung oder -CN₂-CH₂- steht, B, D und E gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für -(C₀-C₄)-Alkylen oder den Rest -B1-B2-B3- stehen, worin B1 für -(C₂)_v- steht, worin v die ganze Zahl Null, 1 oder 2 bedeutet, B3 für -(CH₂)_m- steht, worin m die ganze Zahl Null, 1 oder 2 bedeutet, mit der Maßgabe, dass die Summe von v und m den Betrag Null, 1 oder 2 hat, und B2 für 1. -C(O)- 2. -(C₂-C₄)-Alkinylen, 3. -S(O)_o-, wobei o die ganzen Zahlen Null oder 1 bedeutet, 4. -N(R6)-C(Y)-, worin Y Sauerstoffatom und R6 Wasserstoffatom bedeutet, 5. -C(Y)-N(R6)-, worin Y Sauerstoffatom und R6 Wasserstoffatom bedeutet, oder 6. -O- steht ring1, ring2 oder ring3 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für 1. kovalente Bindung stehen, 2. Phenyl bedeutet und unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein- oder zweifach durch G substituiert sind, oder 3. Het-Ringring stehen, worin der Het-Ring ein Rest aus der Reihe Furanyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl oder Thiophenyl bedeutet und unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein- oder zweifach durch G substituiert sind, ring4 für 1. Phenyl steht und unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein- oder zweifach durch G substituiert ist, 2. Het-Ringring steht, worin der Het-Ring ein Rest aus der Reihe Benzofuranyl, Dibenzofuranyl, Furanyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyridothiophenyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Thiazolyl oder Thiophenyl bedeutet und unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein- oder zweifach durch G substituiert ist, oder 3. für den folgenden Rest
steht und dieser Rest unsubstituiert oder einfach durch G substituiert ist, G für 1. Wasserstoffatom, 2. Br, Cl oder F, 3. -(C₁-C₄)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Br, Cl, F, -C₃-Cycloalkyl, Phenyl oder Het-Ring, wobei Het-Ring wie oben definiert ist, 4. Phenyl, 5. Het-Ring, wobei Het-Ring wie oben definiert ist, 6. -C(O)-O-R10, worin R10 a) -(C₁-C₆)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch Cyclopropyl, Phenyl oder Het-Ring, wobei Het-Ring wie oben definiert ist, substituiert ist, b) Phenyl, oder c) Het-Ring, wobei Het-Ring wie oben definiert ist, bedeutet, 7. -C(O)-NH-R11, worin R11 a) -(C₁-C₆)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch Cyclopropyl, Phenyl oder Het-Ring, wobei Het-Ring wie oben definiert ist, substituiert ist, b) Phenyl, oder c) Het-Ring, wobei Het-Ring wie oben definiert ist, bedeutet, 8. -O-R12, worin R12 a) Wasserstoffatom, b) -(C₁-C₆)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Halogen, Cyclopropyl, Phenyl oder Het-Ring substituiert ist, wobei Het-Ring wie oben definiert ist, c) Phenyl, d) Net-Ring, wobei Het-Ring wie oben definiert ist, e) -C(O)-O-R13, worin R13 e)1) -(C₁-C₆)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch Cyclopropyl, Phenyl oder Het-Ring substituiert ist, wobei Het-Ring wie oben definiert ist, oder e)2) Phenyl oder Het-Ring, wobei Het-Ring wie oben definiert ist, bedeutet, f) -C(S)-O-R13, worin R13 wie oben definiert ist, oder g) -C(O)-NH-14, worin R14 g)1) -(C₁-C₆)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch Phenyl oder Het-Ring substituiert ist, wobei Het-Ring wie oben definiert ist, oder g)2) Phenyl oder Het-Ring bedeutet, wobei Het-Ring wie oben definiert ist, bedeutet, 9. -C(O)-R10, worin R10 wie oben definiert ist, 10. -S(O)_p-R12, worin R12 wie oben definiert ist und p die ganzen Zahlen Null, 1 oder 2 bedeutet, 11. -NO₂, 12. -CN oder 13. -N(R15)-R12, worin R15 13.1) Wasserstoffatom oder 13.2) -(C₁-C₆)-Alkyl bedeutet und R12 wie oben definiert ist, steht, X für -NH-OH steht, n für die ganze Zahl 1 steht, die Teilstruktur der Verbindung der Formel I
für einen Rest aus der Reihe
R2 und R3 gleich sind und für Wasserstoffatom stehen oder R2 und R3 bilden zusammen mit den Kohlenstoffatomen an die sie gebunden sind einen Phenylring, worin der Ring unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch G substitutiert ist, Y1 und Y2 sind gleich oder verschieden und stehen unabhängig voneinander für a) Wasserstoffatom, b) -O-R12, c) -O-C(O)-R10 oder d) -N(R15)-R12, wobei R10, R12 und R15 wie oben definiert sind, oder Y1 und Y2 sind gleich und stehen zusammen für =O, oder Y1 und Y2 bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie jeweils gebunden sind eine Teilstruktur der Verbindung der Formel I
worin p und r für die ganze Zahl 2 oder 3 stehen.
Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, wobwi ws die Verbindung 2-(4'-Chlorbiphenyl-4-sulfonyl)-4-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[4,5]thieno[3,2-c]pyridin-1-carbonsäure-N-hydroxyamid ist.
Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der Formel IV,
worin Re ein Wasserstoffatom oder eine Ester-Schutzgruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel V,
worin A, B, D, E und ring1, ring2, ring3, ring4 wie in Formel I definiert sind, und worin Rz Chloratom, Imidazoyl oder OH bedeutet, in Gegenwart einer Base oder nach Silylierung mit einem geeigneten Silylierungsmittel oder mit einem geeigneten wasserentziehenden Mittel für den Fall Rz = OH zu einer Verbindung der Formel VI umsetzt,
worin A, B, D, E, Re und ring1, ring2, ring3 und ring4 wie oben definiert sind, oder b) für den Fall Re = Ester eine nach a) hergestellte Verbindung der Formel VI mit einer Alkalilauge wie NaOH oder LiOH und anschließender Säurebehandlung zu der erfindungsgemäßen Carbonsäure der Formel I, worin X = OH (entspricht VII) ist, umsetzt, wobei gegebenenfalls vorher noch Modifikationen in einer der Seitenketten der Ringe ring1-ring4 vorgenommen wurden; oder den genannten Ester durch Behandlung mit Mineralsäure wie Salzsäure zur freien Carbonsäure VII umsetzt
und anschließend diese in die erfindungsgemäße Hydroxamsäure, worin X = NH-OH ist, der Formel I umwandelt, oder c) eine nach Verfahren a) hergestellte Verbindung der Formel I, oder eine geeignete Vorstufe der Formel I, die aufgrund ihrer chemischen Struktur in enantiomeren Formen auftritt, durch Salzbildung mit enantiomerenreinen Säuren oder Basen, Chromatographie an chiralen Stationärphasen oder Derivatisierung mittels chiraler enantiomerenreinen Verbindungen wie Aminosäuren, Trennung der somit erhaltenen Diastereomeren, und Abspaltung der chiralen Hilfsgruppen in die reinen Enantiomeren auftrennt, oder d) die nach den Verfahren b) oder c) hergestellte Verbindung der Formel I entweder in freier Form isoliert oder im Falle des Vorliegens von sauren oder basischen Gruppen in physiologisch verträgliche Salze umwandelt.
Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen wirksamen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5 zusammen mit einem pharmazeutisch geeigneten und physiologisch verträglichen Trägerstoff, Zusatzstoff und/oder anderen Wirk- und Hilfsstoffen.
Verwendung der Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie von degenerativen Gelenkerkrankungen wie Osteoarthrosen, Spondylosen, Knorpelschwund nach Gelenktrauma oder längerer Gelenksruhigstellung nach Meniskus- oder Patellaverletzungen oder Bänderrissen, Erkrankungen des Bindegewebes wie Kollagenosen, Periodontalerkrankungen, Wundheilungsstörungen und chronische Erkrankungen des Bewegungsapparates wie entzündliche, immunologisch oder stoffwechselbedingte akute und chronische Arthritiden, Arthropathien, Myalgien und Störungen des Knochenstoffwechsels, zur Behandlung der Ulceration, Atherosklerose und Stenosen, Behandlung von Entzündungen, Krebserkrankungen, Tumormetastasenbildung, Kachexie, Anorexie, Herzversagen und septischem Schock oder Prophylaxe von Myocard- und Cerebral-Infarkten.