JP4718172B2 - ヒトａｄａｍ−１０インヒビター - Google Patents

Description

(発明の背景)
(発明の分野)
本発明は、ヒトＡＤＡＭ-１０(ヒトクズマニアン(Kuzbanian)としても知られている)を阻害する薬剤、及び癌、関節炎、及び血管形成関連疾病、例えば腎臓病、心疾患、例えば心臓麻痺、アテローム性動脈硬化症、及び脳卒中、炎症、潰瘍、不妊症、強皮症、子宮内膜症、中皮腫、及び糖尿病の治療におけるそれらの使用の分野にある。

(関連技術の要約)
細胞-細胞の相互作用は、細胞の運命の決定、及び多細胞生物の発育中におけるパターン形成の調節における重要な役割を担っている。局所細胞の相互作用において中心的役割を担っている進化的保存経路の一つは、以下集合的にNOTCHレセプターと称される、ショウジョウバエのNotch(Ｎ)遺伝子、C. Elegansのlin-12及びglp-1遺伝子、及びそれらの脊椎動物相同体(Artavanis-Tsakonas, S.ら (1995) Notch Signaling. Science 268, 225-232を参照)によりコードされる膜貫通レセプターにより媒介される。いくつかの証拠は、NOTCHレセプターのタンパク質分解プロセシングがそれらの機能にとって重要であることが示唆されている。例えば、全長タンパク質に加えて、NOTCHレセプターの細胞内ドメインに対する抗体は、100-120kdのＣ-末端断片に検出されている；例えばFehon, R.G.ら.(1990). Cell 61, 523-534；Crittenden, S.L.ら(1994). Development 120, 2901-2911；Aster, J.ら(1994) Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol. 59, 125-136；Zagouras, P.ら(1995). Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.92, 6414-6418；及びKopan, R.ら(1996). Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.93, 1683-1688を参照。しかしながら、NOTCH活性化のメカニズムは、現在までにあまりよくは知られていない。

ニューロン新生中、単一神経先駆物質は側方抑制プロセスにより同等の細胞群から選抜され、現れた神経先駆物質細胞は、その隣接部が同じ運命をとるのを防止する(Simpson, P.(1990). Development 109, 509-519を再考)。ショウジョウバエにおける遺伝的研究は、側方抑制においてＮを含む「神経性遺伝子」の群に関連している。任意の神経性遺伝子おける機能損失突然変異は、表皮を犠牲にした神経系細胞の肥大に帰する(Campos-Ortega, J.A.(1993)：The Development of Drosophila Melanogaster M. Bate and A. Martinez-Arias, eds. pp.1091-1129. Cold Spring Harbor Press.を再考)。

Rooke, J., Pan, D.J., Xu, T.及びRubin, G.M.(1996). Science 273, 1227-1231には、神経性遺伝子ファミリー、クズバニアン(kuz)が開示されている。KUZファミリーのタンパク質のメンバーは、近年、膜貫通タンパク質であると定義されているADAMファミリーに属することが示されており、該メンバーはディスインテグリン(disintegrin)及びメタロプロテアーゼドメインの双方を有している(Wolfsberg, T.G.ら,(1995). J. Cell Biol. 131, 275-278を再考、またBlobel, C.P.ら,(1992). Nature 356, 248-252, 1992；Yagami-Hiromasa, T.ら(1995). Nature 377, 652-656；Black, R.A.ら.(1997). Nature 385, 729-733, 1997；及びMoss, M.L.ら(1997). Nature 385, 733-736を参照；さらに米国特許第5,922,546号及び米国特許第5,935,792号を参照)。

ADAMファミリーの遺伝子は、メタロプロテアーゼ及びディスインテグリンドメインの双方を有する膜貫通タンパク質をコードし(Black及びWhite, 1998 Curr. opin. Cell Biol. 10, 654-659；Wolfsberg及びWhite, 1996 Dev. Biol. 180, 389-401を再考)、哺乳動物における多様な生物学的プロセス、例えば受精(Choら, 1998 Science 281, 1857-1859)、筋芽細胞融合(Yagami-Hiromasaら, 1995 Nature 377, 652-656)及び外部領域剥落(Mossら, 1997 Nature 385, 733-736；Blackら, 1997 Nature 385, 729-733：Peschonら, 1998 Science 282, 1281-1284)に関連している。ショウジョウバエクズバニアン(kuz)遺伝子は、無脊椎動物において同定されている第１のADAMファミリーのメンバーを表す(Rookeら, 1996 Science 273, 1227-1231)。以前の遺伝子研究では、kuzはショウジョウバエの神経発育中の軸索増殖及び側方抑制に必要であると示されていた(Rookeら, 1996；Fambroghら, 1996 PANS.USA 93, 13233-13238；Pan及びRubin, 1997 Cell 90, 271-280；Sotillosら, 1997 Development 124, 4769-4779)。特に、側方抑制プロセス中、kuzはNotchの上流で作用し(Pan及びRubin, 1997；Sotillosら, 1997)、Delta遺伝子によりコードされる側方抑制シグナルのための膜貫通レセプターをコードする。さらに近年、kuzのホモログがC. elegans(SUP-17)において同定され、同様の方式でNotchのC. elegansホモログの活性化を調節する(Wenら, 1997 Develoment 124, 4759-1467)。

kuzの脊椎動物ホモログは、アフリカツメガエル、ウシ、マウス、ラット及びヒトにおいて単離されている。KUZのウシホモログ(MADM又はADAM１０とも称される)は、最初は思いがけなく、ウシKUZプロテアーゼの生理学的基質とはなり得ないような細胞質タンパク質、ミエリン塩基性タンパク質において、そのインビトロでのタンパク質分解活性に基づき単離された(Howardら, 1996 Biochem. J. 317, 45-50)。アフリカツメガエルにおけるネズミkuzホモログ(mkuz)の優性ネガティブ形態の発現は、脊椎動物のニューロン新生でのNotchシグナル伝達の調節におけるmkuzの進化的保存における役割を示唆している、余分なニューロンの発生に至る(Pan及びRubin, 1997)。2000年10月27日にPanらにより発表された米国特許第09/697,854号には、神経系、沿軸中胚葉及び卵黄嚢脈管構造に重度の欠陥があるmkuz突然変異マウスが胎児日数(E)約９．５で死亡したことが開示されている。神経系におけるmkuz突然変異胚では異所性のニューロン分化が示されている。沿軸中胚葉におけるmkuz突然変異胚では、体節分割が遅延し未調製であることが示されている。これらの表現型は、Notch-１又はNotch経路の成分、例えばRBP-JK(Conlonら, 1995, Development 121, 1533-1545；Okaら, 1995)を欠くマウスのものと同様であり、マウス発育中のNotchシグナル伝達の調節における、mkuzの保存的役割を示す。さらに、kuzノックアウト動物のNotchプロセシングにおいては、目に見える欠陥は検出されなかった。ニューロン新生及び体節形成欠陥に加えて、mkuz突然変異マウスでは、卵黄嚢脈管構造に、大きくて疾患のある毛管網があり、大きな卵黄血管がない重度の欠陥があることが示されている。このような表現型がNotch-１又はRBP-JKを欠くマウスにおいて見出されていないため(Swiatekら, 1994 Genes Dev 15, 707-719；Conlonら, 1995；Okaら, 1995 Development 121, 3291-3301)、Panらは、この表現型が、Notchシグナル伝達の調節におけるその役割とは別のmkuzの新規な機能を明らかにしていること、特にkuzが哺乳動物の血管形成におけるADAMファミリーのディスインテグリンメタロプロテアーゼに対して必須の役割を担っていると判断した。

生物学的プロセス及び病的状態におけるKUZ(ＡＤＡＭ-１０)の重要な役割に考慮し、このタンパク質のインヒビター、特に小分子のインヒビターが所望されている。

マトリックスメタロプロテアーゼの選択的阻害は重要であることが、研究によって示唆されている。多くの小分子MMPI'sが例えば癌及び関節リウマチの診療に進んだ。ＭＭＰ-１の阻害は、非選択的TACEインヒビターが使用された場合の、副作用、例えば関節痛や腱炎の原因に関与している(Barlaam, B.ら, Al. J. Med. Chem. 1999, 42, 4890を参照)。同様に、「Marimastat」等、広範囲のスペクトルを有するインヒビターの臨床試験は、数週間の治療後に、筋骨格系疼痛として現れる筋骨格症候群(MSS)のために上手くいっていない。ＭＭＰ-１の阻害は、MSSの出現にある役割を果たしていることが示唆されている。この分野における近年の努力は、「ＭＭＰ-１スペアリング(sparing)」インヒビターの設計の方向に向かっており、例えばBA-129566は、報告によると、第２相臨床試験において、MSSの兆候を示さないことが報告されている選択的インヒビターとして出現している(Natchus, M.G.ら, Al. J. Med. Chem. 2000, 43, 4948)。

よって、必要とされているものは選択的マトリックスメタロプロテアーゼインヒビターである。特に、「ＭＭＰ-１スペアリング」である、選択的ＡＤＡＭ-１０インヒビターが使用される。

ここで引用される全ての特許、出願及び出版物は、それらの全てが出典明示によりここに取り込まれる。

(発明の要約)
本発明は、ＡＤＡＭ-１０タンパク質を阻害するのに有用な化合物を提供する。このような化合物は、生物学的プロセスにおけるＡＤＡＭ-１０の役割(及びその阻害)のインビトロにおける研究に有用である。また本発明は、製薬的に許容可能な坦体と組合せて、一又は複数の本発明のＡＤＡＭ-１０インヒビターを含有する製薬用組成物を含む。このような組成物は、癌、関節炎、及び血管形成に関連する病気、例えば心臓麻痺、アテローム性動脈硬化症、及び脳卒中、炎症、潰瘍、不妊症、強皮症、子宮内膜症、中皮腫、及び糖尿病の処置に有用である。これに応じて、本発明は、ＡＤＡＭ-１０が重要な役割を担っている、血管形成に関連する病気、関節炎、癌の処置形態の方法を含む。特に、本発明はＭＭＰ-１と比べてＡＤＡＭ-１０に対して選択的なインヒビターを含む。

上述したことは、単に本発明の所定の態様を要約したものであって、限定することを意図したものではない。

(本発明の詳細な説明)
本発明はＡＤＡＭ-１０のインヒビターを含む。一実施態様において、本発明は次の構造式Ｉ：

[上式中：
Ｌ^１は-Ｃ(Ｏ)-、-Ｓ(Ｏ)_２-、又は-(ＣＨ_２)_ｎ-であり；
Ｒ^１は-Ｈ、-ＯＲ^１１、-(ＣＨ_２)_ｎＲ^１１、-Ｃ(Ｏ)Ｒ^１１、又は-ＮＲ^１２Ｒ^１３であり；
ここでＲ^１１、Ｒ^１２及びＲ^１３は独立して、
ａ）Ｒ^５０；
ｂ）一又は二のＲ^５０置換基で置換されていてもよく、環当たり一又は二の環状ヘテロ原子を含有していてもよい、飽和した又はモノ-又はポリ-不飽和のＣ_５-Ｃ_１４-モノ-又は縮合ポリ-環状ヒドロカルビル；
ｃ）一、二又は三のＲ^５０置換基で置換されていてもよく、環当たり一又は二の環状ヘテロ原子を含有していてもよい、飽和した又はモノ-又はポリ-不飽和のＣ_５-Ｃ_１４-モノ-又は縮合ポリ-環状ヒドロカルビル、及びＲ^５０から独立して選択される、一、二又は三の置換基で置換されていてもよい、Ｃ_１-Ｃ_６-アルキル、Ｃ_２-Ｃ_６-アルケニル、Ｃ_２-Ｃ_６-アルキニル、又は-Ｃ(Ｏ)Ｈ；
であり、
又はＲ^１２及びＲ^１３はそれらが共有結合しているＮと共同して、一又は二のＲ^５０置換基で置換されていてもよく、第二の環状ヘテロ原子を含有していてもよい、Ｃ_５-Ｃ_６複素環を形成し；
Ｒ^２は-Ｒ^２１-Ｌ^２-Ｒ^２２であり；
ここでＲ^２１は、一、二又は三のＲ^５０置換基で置換されていてもよく、環当たり一又は二の環状ヘテロ原子を含有していてもよい、飽和した又はモノ-又はポリ-不飽和のＣ_５-Ｃ_１４-モノ-又は縮合ポリ-環状ヒドロカルビルであり；
Ｌ^２は-Ｏ-、-Ｃ(Ｏ)-、-ＣＨ_２-、-ＮＨ-、-Ｓ(Ｏ)_２-、又は直接結合であり；
Ｒ^２２は、一、二又は三のＲ^５０置換基で置換されていてもよく、環当たり一又は二の環状ヘテロ原子を含有していてもよい、飽和した又はモノ-又はポリ-不飽和のＣ_５-Ｃ_１４-モノ-又は縮合ポリ-環状ヒドロカルビルであり；及び
Ｒ^５０はＲ^５１-Ｌ^３-(ＣＨ_２)_ｎ-であり；
Ｌ^３は-Ｏ-、-ＮＨ-、-Ｓ(Ｏ)_０−２-、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ-、-ＯＣ(Ｏ)-、-ＮＨＣ(Ｏ)-、-Ｃ_６Ｈ_４-、又は直接結合であり；
Ｒ^５１は、一、二又は三の置換基で置換されていてもよく、環当たり一又は二の環状ヘテロ原子を含有していてもよい、飽和した又はモノ-又はポリ-不飽和のＣ_５-Ｃ_１４-モノ-又は縮合ポリ-環状ヒドロカルビル、又は-ＳＯ_３Ｈ、-ＮＯ_２、-ＣＮ、-ＣＯ_２Ｈ、-ＳＨ、ジ-Ｃ_１-Ｃ_６アルキルアミノ、モノ-Ｃ_１-Ｃ_６アルキルアミノ、-ＮＨ_２、-ＯＨ、-ＯＣＦ_３、-ＣＦ_３、ハロ、Ｃ_２-Ｃ_６-アルキニル、Ｃ_２-Ｃ_６-アルケニル、Ｃ_１-Ｃ_６-アルキル、-Ｈであり；
ｎは０、１、２又は３であり；
但し、Ｏ又はＳは、原子鎖において他のＯ又はＳに単結合していない]
の化合物、及びそれらの製薬的に許容可能な塩、エステル、アミド類及びそのプロドラッグを含む。

一例では、段落［００１３］のＬ^１は-Ｃ(Ｏ)-又は-Ｓ(Ｏ)_２-である。

段落［００１４］の他の例では、Ｌ^１は-Ｃ(Ｏ)-であり、Ｒ^１は-ＯＲ^１１又は-(ＣＨ_２)_ｎＲ^１１、-ＯＣ_１-Ｃ_６アルキル-モノ-Ｃ_１-Ｃ_６アルキルアミノ、-ＯＣ_１-Ｃ_６アルキル-ジ-Ｃ_１-Ｃ_６アルキルアミノ、-ＯＣ_１-Ｃ_６アルキル-Ｎ-ヘテロサイクリル、-Ｃ_１-Ｃ_６アルキル-モノ-Ｃ_１-Ｃ_６アルキルアミノ、-Ｃ_１-Ｃ_６アルキル-ジ-Ｃ_１-Ｃ_６アルキルアミノ、又は-Ｃ_１-Ｃ_６アルキル-Ｎ-ヘテロサイクリルである。特定の例では、Ｒ^１はＣ_１-Ｃ_６アルコキシ-Ｃ_１-Ｃ_６アルコキシであり；さらに特定の例では、Ｒ^１はメトキシエトキシである。

段落［００１５］の他の例では、Ｌ^１は-Ｓ(Ｏ)_２-であり、Ｒ^１は-ＮＲ^１２Ｒ^１３、-(ＣＨ_２)_ｎＲ^１１、-Ｃ_１-Ｃ_６アルキル-モノ-Ｃ_１-Ｃ_６アルキルアミノ、-Ｃ_１-Ｃ_６アルキル-ジ-Ｃ_１-Ｃ_６アルキルアミノ、又は-Ｃ_１-Ｃ_６アルキル-Ｎ-ヘテロサイクリルである。

段落［００１５］又は［００１６］の他の例では、Ｌ^２は-Ｏ-である。

段落［００１７］の他の例では、Ｒ^２はフェノキシフェニルであり、ここで各フェニルは、一又は二のＲ^５０置換基で置換されていてもよい。より特定の例では、Ｒ^５０置換基はハロである。

段落［００１８］の他の例では、環当たり一又は二の環状ヘテロ原子を含有していてもよい、飽和した又はモノ-又はポリ-不飽和のＣ_５-Ｃ_１４-モノ-又は縮合ポリ-環状ヒドロカルビルは、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、フリル、チエニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル(chromenyl)、ピロリル、イミダゾリル、イソヘキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、カルバゾリル、アクリジニル、及びフラザニルで、一又は二のＲ^５０置換基で置換されていてもよいものからなる群から選択される。

段落［００１８］の他の例では、Ｒ^１２及びＲ^１３はそれらが共有結合しているＮと共同して、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピロリル、イミダゾリル、イソヘキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、カルバゾリル、アクリジニル、及びフラザニルで、一又は二のＲ^５０置換基で置換されていてもよいものからなる群から選択される複素環を形成する。

他の例では、化合物は次の構造式ＩＩ：

の絶対立体化学を有する、段落［００１３］のものである。

他の例では、化合物は次の構造式ＩＩＩ：

の絶対立体化学を有する、段落［００１３］のものである。

他の例では、本発明の化合物は、-Ｌ^１-Ｒ^１が次の表１から選択される、段落［００１３］のものである：

ここで各Ｒ^１４は独立して、-Ｈ、-(ＣＨ_２)_１−３ＣＯ_２Ｈ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、及びヘテロアリールアルキルから選択され、Ｒ^２は次の表２から選択される；

他の例では、化合物は次の表３から選択される、段落［００１３］のものである：

他の態様において、本発明は、次の式ＩＶ：

[Ｚは-Ｃ(Ｒ^１５)=、-Ｃ(Ｈ)=、又は-Ｎ=であり；
Ａｒはそれぞれ置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ^１５はフルオロであり；
ｐは０、１、２又は３であり；
Ｌ^１は-Ｃ(Ｏ)-、-Ｓ(Ｏ)_２-、又は-(ＣＨ_２)_ｎ-であり；
Ｌ^４はないか、又は-Ｏ-であり；
Ｒ^１は-Ｈ、-ＯＲ^１１、-(ＣＨ_２)_ｎＲ^１１、-Ｃ(Ｏ)Ｒ^１１、又は-ＮＲ^１２Ｒ^１３であり；
ここでＲ^１１、Ｒ^１２及びＲ^１３は独立して、
ｄ）Ｒ^５０；
ｅ）一又は二のＲ^５０置換基で置換されていてもよく、環当たり一又は二の環状ヘテロ原子を含有していてもよい、飽和した又はモノ-又はポリ-不飽和のＣ_５-Ｃ_１４-モノ-又は縮合ポリ-環状ヒドロカルビル；
ｃ）一、二又は三のＲ^５０置換基で置換されていてもよく、環当たり一又は二の環状ヘテロ原子を含有していてもよい、飽和した又はモノ-又はポリ-不飽和のＣ_５-Ｃ_１４-モノ-又は縮合ポリ-環状ヒドロカルビル、及びＲ^５０から独立して選択される、一、二又は三の置換基で置換されていてもよい、Ｃ_１-Ｃ_６-アルキル、Ｃ_２-Ｃ_６-アルケニル、Ｃ_２-Ｃ_６-アルキニル、又は-Ｃ(Ｏ)Ｈ；
であり、
又はＲ^１２及びＲ^１３はそれらが共有結合しているＮと共同して、一又は二のＲ^５０置換基で置換されていてもよく、第二の環状ヘテロ原子を含有していてもよい、Ｃ_５-Ｃ_６複素環を形成し；
Ｒ^５０はＲ^５１-Ｌ^３-(ＣＨ_２)_ｎ-であり；
Ｌ^３は-Ｏ-、-ＮＨ-、-Ｓ(Ｏ)_０−２-、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ-、-ＯＣ(Ｏ)-、-ＮＨＣ(Ｏ)-、-Ｃ_６Ｈ_４-、又は直接結合であり；
Ｒ^５１は、一、二又は三の置換基で置換されていてもよく、環当たり一又は二の環状ヘテロ原子を含有していてもよい、飽和した又はモノ-又はポリ-不飽和のＣ_５-Ｃ_１４-モノ-又は縮合ポリ-環状ヒドロカルビル、又は-ＳＯ_３Ｈ、-ＮＯ_２、-ＣＮ、-ＣＯ_２Ｈ、-ＳＨ、ジ-Ｃ_１-Ｃ_６アルキルアミノ、モノ-Ｃ_１-Ｃ_６アルキルアミノ、-ＮＨ_２、-ＯＨ、-ＯＣＦ_３、-ＣＦ_３、ハロ、Ｃ_２-Ｃ_６-アルキニル、Ｃ_２-Ｃ_６-アルケニル、Ｃ_１-Ｃ_６-アルキル、-Ｈであり；
ｎは０、１、２又は３であり；
但し、Ｏ又はＳは、原子鎖において他のＯ又はＳに単結合していない]
の化合物、及びそれらの製薬的に許容可能な塩、エステル、アミド類及びそのプロドラッグを含む。

一例では、化合物は、-Ｌ^１-Ｒ^１が次の表４から選択される、段落［００２５］のものである：

ここで各Ｒ^１４は独立して、-Ｈ、-(ＣＨ_２)_１−３ＣＯ_２Ｈ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、及びヘテロアリールアルキルから選択される。

他の例では、化合物はＺが-Ｃ(Ｒ^１５)=又は-Ｃ(Ｈ)=であり；Ｌ^４が-Ｏ-であり；及びｐが少なくとも一である、段落［００２６］のものである。

他の例では、化合物は、Ａｒがフェニル、ビフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフタレン、クロメン-２-オン、ジベンゾフラン、ピリル、フリル、ピリジル、１,２,４-チアジアゾリル、ピリミジル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、ピラゾリル、インドリル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、及びイソオキサゾリルで、それぞれ置換されていてもよいものからなる群から選択される、段落［００２７］のものである。

他の例では、化合物は、Ａｒが少なくとも一のハロゲンで置換されていてもよいフェニルである、段落［００２８］のものである。

他の例では、化合物は、ｐが少なくとも二である、段落［００２９］のものである。

他の例では、化合物は、-Ｌ^１-Ｒ^１が-Ｃ(=Ｏ)ＯＲ^１４又は-(ＣＨ_２)_２ＯＲ^１４である、段落［００３０］のものである。

他の例では、化合物は、次の構造：

を有する、段落［００３１］のものである。

他の例では、化合物は、Ｚが-Ｎ=であり；Ｌ^４が-Ｏ-である、段落［００２６］のものである。

他の例では、化合物は、Ａｒがフェニル、ビフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフタレン、クロメン-２-オン、ジベンゾフラン、ピリル、フリル、ピリジル、１,２,４-チアジアゾリル、ピリミジル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、ピラゾリル、インドリル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、及びイソオキサゾリルで、それぞれ置換されていてもよいものからなる群から選択される、段落［００３３］のものである。

他の例では、化合物は、Ａｒが置換されていてもよいテトラヒドロナフタレンである、段落［００３４］に記載されているものである。

他の例では、化合物は、-Ｌ^１-Ｒ^１が-Ｃ(=Ｏ)ＯＲ^１４又は-(ＣＨ_２)_２−３ＯＲ^１４である、段落［００３５］のものである。

他の例では、化合物は、ｐがゼロである、段落［００３６］のものである。

他の例では、化合物は、次の構造：

を有する、段落［００３７］のものである。

他の例では、化合物は、Ｚが-Ｎ=であり；Ｌ^４がない、段落［００２６］のものである。

他の例では、化合物は、Ａｒがフェニル、ビフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフタレン、クロメン-２-オン、ジベンゾフラン、ピリル、フリル、ピリジル、１,２,４-チアジアゾリル、ピリミジル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、ピラゾリル、インドリル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、及びイソオキサゾリルで、それぞれ置換されていてもよいものからなる群から選択される、段落［００３９］のものである。

他の例では、化合物は、ｐがゼロである、段落［００４０］のものである。

他の例では、化合物は、Ａｒが置換されていてもよいフェニルである、段落［００４１］に記載されているものである。

他の例では、化合物は、-Ｌ^１-Ｒ^１が-Ｃ(=Ｏ)ＯＲ^１４又は-(ＣＨ_２)_２−３ＯＲ^１４である、段落［００４２］のものである。

他の例では、化合物は、次の構造：

を有する、段落［００４３］のものである。

他の例では、化合物は、次の式Ｖ：

の段落［００２６］のものである。

他の例では、化合物は、Ａｒがフェニル、ビフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフタレン、クロメン-２-オン、ジベンゾフラン、ピリル、フリル、ピリジル、１,２,４-チアジアゾリル、ピリミジル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、ピラゾリル、インドリル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、及びイソオキサゾリルで、それぞれ置換されていてもよいものからなる群から選択される、段落［００４５］のものである。

他の例では、化合物は、Ａｒが少なくとも一のハロゲンで置換されていてもよいフェニルである、段落［００４６］に記載されているものである。

他の例では、化合物は、Ａｒが：

から選択される、段落［００４６］のものである。

他の例では、化合物は、絶対立体化学が次の式ＶＩ：

である、段落［００４７］のものである。

他の例では、化合物は、-Ｌ^１-Ｒ^１が-Ｃ(=Ｏ)ＯＲ^１４又は-(ＣＨ_２)_２−３ＯＲ^１４である、段落［００４９］のものである。

他の例では、化合物は、次の構造：

を有する、段落［００５０］のものである。

他の例では、本発明は、段落［００１３］−［００５１］のいずれかに記載の化合物と製薬的に許容可能な担体を含有する製薬用組成物を含む。

他の例では、本発明は、次の式ＶＩＩ：

[上式中、Ｘはハロゲン化物であり；Ｗ^１及びＷ^３は互いに独立して置換されていてもよいアリールである]
のビス-アリールエーテルスルホニルハライドの作製方法を含むもので、該方法は：(ａ)フルオロ置換されたニトロアリール化合物と、対応するヒドロキシド置換されたアリール化合物のアリール金属酸化塩とを組合せて、ビス-アリールエーテルニトロ-芳香族化合物を作製し；(ｂ)ビス-アリールエーテルニトロ-芳香族化合物のニトロ基を還元して、対応するアニリン誘導体を作製し；及び(ｃ)対応するアニリン誘導体をビス-アリールエーテルスルホニルハライドに転換させることを含む。

一例では、本方法は段落［００５３］に従い、ここでアリール金属酸化塩は、有機溶媒においてフルオロ置換されたニトロアリールと組合せられる。

他の例では、本方法は段落［００５４］に従い、ここで有機溶媒は少なくとも一のＤＭＦ及びアセトニトリルを含む。

他の例では、本方法は段落［００５５］に従い、ここでアリール金属酸化塩は、少なくとも一のセシウム塩及びカリウム塩を含む。

他の例では、本方法は段落［００５６］に従い、ここで対応するアニリン誘導体は、該対応するアニリン誘導体のジアゾニウム中間生成物を介してビス-アリールエーテルスルホニルハライドに転換される。

他の例では、本方法は段落［００５７］に従い、ここでフルオロ置換されたニトロアリール化合物は３,４,５-トリフルオルニトロベンゼンである。

他の例では、本方法は段落［００５８］に従い、ここでアリール金属酸化塩はセシウム塩である。

他の例では、本方法は段落［００５９］に従い、ここで対応するヒドロキシド置換されたアリール化合物は４-クロロフェノールである。

他の例では、本方法は段落［００６０］に従い、ここでビス-アリールエーテルスルホニルハライドは、４-(４-クロロフェノキシ)-３,５-ジフルオロフェニルスルホニルクロリドである。

他の態様において、本発明は次の式ＶＩＩＩ：

[ここでＸはハロゲンであり；Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８及びＲ^１９は互いに独立して、-Ｈ又は-Ｆであり；Ａｒはそれぞれ置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールである]
のスルホニル化合物を含む。

他の例では、スルホニルハライドは、Ｒ^１６及びＲ^１８はそれぞれ-Ｈであり；Ｒ^１７及びＲ^１９はそれぞれ-Ｆである、段落［００６２］のものである。

他の例では、スルホニルハライドは、Ａｒが、フェニル、ビフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフタレン、クロメン-２-オン、ジベンゾフラン、ピリル、フリル、ピリジル、１,２,４-チアジアゾリル、ピリミジル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、ピラゾリル、インドリル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、及びイソオキサゾリルで、それぞれ置換されていてもよいものからなる群から選択される、段落［００６３］のものである。

他の例では、スルホニルハライドは、Ａｒが少なくとも一のハロゲンで置換されていてもよいフェニルである、段落［００６４］のものである。

他の例では、スルホニルハライドは、次の式ＩＸ：

の、段落［００６５］のものである。

他の例では、スルホニルハライドは、ＸがＣｌである、段落［００６６］のものである。

本発明のさらなる他の実施例は、段落［００５２］の、治療的有効量の製薬用組成物を、癌、関節炎、及び血管形成関連疾病の処置が必要な哺乳動物に投与することを含む、癌、関節炎、及び血管形成関連疾病の処置方法にある。

本発明のさらなる他の実施例は、段落［００５２］の、治療的有効量の製薬用組成物をこのような処置が必要な哺乳動物に投与することを含む、ＡＤＡＭ-１０の活性を調節する方法。

(定義)
次の段落では、本発明の化合物を作製する多様な化学部分の定義を提供しており、特に記載しない限りは、明細書及び特許請求の間中、均一に適用されることを意図している。

アルキルなる用語は、包括的に、(特に記載しない限りは)飽和した直鎖状、分枝状又は環状の一価のＣ_１-Ｃ_２０、及びそのアルカン部分の組合せを称し、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t-ブチル、ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、３-メチルペンチル、２,２-ジメチルブチル、及び２,３-ジメチルブチルを含む。ある場合において、特定のシクロアルキル類は、一般的に記載されているアルキル類(再度、シクロアルキル類を含むと解釈することを意図している)とは区別されると定義されている(例えばＣ_３-Ｃ_８シクロアルキル)。よって、「アルキル」には、例えばＣ_３-Ｃ_８シクロアルキルが含まれる。また「アルキル」なる用語には、例えばＣ_３-Ｃ_８シクロアルキルＣ_１-Ｃ_６アルキルで、Ｃ_１-Ｃ_６アルキルがＣ_３-Ｃ_８シクロアルキル末端を有するものが含まれる。アルキルは、限定されるものではないが、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、スルファート、ホスホン酸、ホスファート、又はスルホナートから選択される一又は複数の部分を含む任意の適切な基で置換されていてもよく、又は例えばGreen,ら,「Protective Groups in Organic Synthesis」，John Wiley and Sons，Second Edition, 1991に教示されているように、又は当業者に公知のようにして、必要に応じて保護されるか、又は保護されない。

アルコキシなる用語は-Ｏ-基(置換されたアルキル)を称し、アルキル基における置換は、一般的に唯一の炭素より多くを含有している(アルコキシにより定義される)。一つの典型的な置換されたアルコキシ基は「ポリアルコキシ」又は-Ｏ-(置換されていてもよいアルキレン)-(置換されていてもよいアルコキシ)であり、例えば-ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３等の基、及びグリコールエーテル、例えばポリエチレングリコール、及びｘが約２〜約２０の整数であり、他の例では約２〜約１０、さらなる例では約２〜約５である-Ｏ(ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ)_ｘＣＨ_３を含む。他の典型的な置換されたアルコキシ基はヒドロキシアルコキシ、又はｙが例えば約１〜約１０の整数、他の例ではｙが約１〜約４の整数である-ＯＣＨ_２(ＣＨ_２)_ｙＯＨである。

アルケニルなる用語は、少なくとも一の二重結合を有する、一価のＣ_２-Ｃ_６直鎖状、分枝状、Ｃ_５−８の場合は環状の炭化水素を称する。

アリールなる用語は、一価のフェニル、ビフェニル、ナフチル等を称する。アリール基は、限定されるものではないが、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、スルファート、ホスホン酸、ホスファート、又はスルホナートから選択される一又は複数の部分を含む任意の適切な基で置換されていてもよく、又は例えばGreen,ら,「Protective Groups in Organic Synthesis」，John Wiley and Sons，Second Edition, 1991に教示されているように、又は当業者に公知のようにして、必要に応じて保護されるか、又は保護されない。また、アリールにおける置換には、縮合環、例えばテトラヒドロナフタレン、クロメン-２-オン、ジベンゾフラン等を含むことができる。このようなケース、例えばテトラヒドロナフタレンの場合、テトラヒドロナフタレンのアリール部分は アリール基を有すると記載された分子の一部に結合している。

ヘテロ原子なる用語は、Ｏ、Ｓ、Ｐ又はＮを意味する。

複素環なる用語は、上述した環状のアルキル、アルケニル、又はアリール部分で、その一又は複数の環の炭素原子がヘテロ原子と置き換わっているものを称する。

特にヘテロアリールなる用語は、芳香環に少なくとも一の硫黄、酸素、及び窒素を含むアリールを称する。非限定的例は、ピリル、フリル、ピリジル、１,２,４-チアジアゾリル、ピリミジル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、ピラゾリル、インドリル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、及びイソオキサゾリルである。

ハロなる用語は、クロロ、フルオロ、ヨード、又はブロモを称する。

ここで使用される場合、製薬的に許容可能な塩又は錯体なる用語は、上述にて同定した化合物の望ましい生物学的活性を保持し、望まない毒物的影響が最小であるか又は有さない塩又は錯体を称する。このような塩の例には、限定されるものではないが、無機塩(例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸等)と共に生成される酸付加塩、及び有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモイン酸(pamoic acid)、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、及びポリガラクツロン酸と共に生成される塩が含まれる。また化合物は、当業者に公知のようにして、特に、Ｒが水素、アルキル又はベンジルであり、Ｚが塩化物、臭化物、ヨウ化物、-Ｏ-アルキル、トルエンスルホナート、メチルスルホナート、スルホナート、ホスファート、又はカルボキシラート(例えばベンゾアート、スクシナート、アセタート、グリコラート、マレアート、マラート、シタラート、タータラート、アスコルバート、ベンゾアート、シンナモアート、マンデロアート、ベンジロアート、及びジフェニルアセタート)を含む対イオンである、式-ＮＲ＋Ｚ-の第４級アンモニウム塩を含む、製薬的に許容可能な第４級塩として投与することができる。

製薬的に活性な誘導体なる用語は、ここに開示した化合物で、受容者への投与において、を直接又は間接的に付与可能な任意の化合物を称する。

いくつかの例では、当業者により高く評価されるであろうことは、芳香系における２つの隣接した炭素含有基が互いに縮合し、環構造を形成していることである。縮合環構造は、ヘテロ原子を含有していてよく、一又は複数の置換基「Ｒ」で置換されていてもよい。さらに、シクロアルキル(すなわち飽和した環構造)において、各位置の炭素が、２つの置換基、例えばＲ及びＲ'を有していてもよいことを記しておくべきである。

本発明の化合物のいくつかは、芳香族複素環から離れて、イミノ、アミノ、オキソ、又はヒドロキシ置換基を有していてもよい。この開示の目的において、このようなイミノ、アミノ、オキソ又はヒドロキシ置換基は、それらの対応する互変異性体、すなわちそれぞれアミノ、イミノ、ヒドロキシ又はオキソで存在してよいと理解される。

本発明の化合物は、一般的にＡＣＤ／名(Advanced Chemistry Development, Inc．トロント, カナダから入手可能)を使用して命名される。このソフトウェアは、International Union of Pure and Applied Chemistry(IUPAC)、International Union of Biochemistry and Molecular Biology(IUBMB)、及びChemical Abstracts Service(CAS)により応諾された命名法の系統的適用に従い、化学的構造から名称を導く。

本発明の化合物又はそれらの製薬的に許容可能な塩は、それらの構造に、不斉炭素原子、酸化硫黄原子及び第４級化窒素原子を有していてよい。

本発明の化合物及びそれらの製薬的に許容可能な塩は、単一の立体異性体、ラセミ体、及びエナンチオマーとジアステレオマーの混合物として存在していてよい。また化合物は幾何異性体として存在してよい。このような全ての単一の立体異性体、ラセミ体、及びそれらの混合物、及び幾何異性体は、本発明の範囲に入ることを意図している。

立体異性体のラセミ体混合物又は非ラセミ体混合物から、単一の立体異性体を調製及び／又は分離及び単離する方法は、当該技術においてよく知られている。例えば、任意に活性な(Ｒ)-及び(Ｓ)-異性体を、キラルシントン又はキラル試薬を使用して調製してもよく、又は従来の技術を使用して分離させてもよい。所望するならば、Ｒ-及びＳ-異性体は当業者に公知の方法、例えば：結晶化により分離され得るジアステレオ異性体塩又は錯体の調製；例えば結晶化、ガス-液体又は液体クロマトグラフィーにより分離され得るジアステレオ異性体の調製；エナンチオマー特異的試薬を用いた一方のエナンチオマーの選択的反応、例えば酵素的酸化又は還元、続いて変性又は未変性のエナンチオマーの分離；又はキラル環境、例えばキラル支持体、例えば結合キラルリガンドを有するシリカ、又はキラル溶媒の存在下におけるガス-液体又は液体クロマトグラフィーにより分離される。所望するエナンチオマーが、上述した分離手順の一つにより他の化学的存在物に転換され、さらなる工程が、所望するエナンチオマー形態を遊離するために必要であることは高く評価されるであろう。また、特定のエナンチオマーは、任意の活性剤、基質、触媒又は溶媒を使用する不斉合成、又は不斉形質転換により、エナンチオマーを他に転換させることにより合成してよい。エナンチオマーの混合物において、特定のエナンチオマーを富ませるために、再結晶により主成分であるエナンチオマーをさらに富ませてよい(生産には損失も伴う)。

「任意の」又は「任意に」とは、次に記載される事象又は状況が生じても生じなくてもよいことを意味し、その記載には、前記事象又は状況が生じる例と、生じない例とが含まれる。一又は複数の置換基を含む任意の基に関しては、そのような基は立体的に非現実的な及び／又は合成的に実現不可能な任意の置換又は置換パターンを導入することを意図していないことと当業者には理解されよう。「置換されていてもよい」とは、一語によってその後に続く全ての修飾詞を意味し、例えば「置換されていてもよいＣ_１−８アルキルアリール」なる用語は、任意の置換が、分子の「Ｃ_１−８アルキル」部分と「アリール」部分の双方において生じていてもよいことであり；例えば置換されていてもよいアルキルには、置換されていてもよいシクロアルキル基も含まれ、それは今度は置換されていてもよいアルキル基を含むものと定義され、これが無限に続く。

「置換された」アルキル、アリール及びヘテロサイクリルとは、例えばそれぞれアルキル、アリール、及びヘテロサイクリルを称し、ここで一又は複数の(例えば約５まで、他の例では約３まで)水素原子が、限定されるものではないが：置換されていてもよいアルキル(例えばフルオロアルキル)、置換されていてもよいアルコキシ、アルキレンジオキシ(例えばメチレンジオキシ)、置換されていてもよいアミノ(例えばアルキルアミノ及びジアルキルアミノ)、置換されていてもよいアミジノ、置換されていてもよいアリール(例えばフェニル)、置換されていてもよいアリールアルキル(例えばベンジル)、置換されていてもよいアリールオキシ(例えばフェノキシ)、置換されていてもよいアリールアルキルオキシ(例えばベンジルオキシ)、カルボキシ(-ＣＯＯＨ)、カルボアルコキシ(換言すればアシルオキシ、すなわち-ＯＯＣＲ)、カルボキシアルキル(換言すればエステル、すなわち-ＣＯＯＲ)、カルボキシアミド、アミノカルボニル、ベンジルオキシカルボニルアミノ(ＣＢＺ-アミノ)、シアノ、カルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよいヘテロサイクリルアルキル、置換されていてもよいヘテロサイクリル、ニトロ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、及びチオから独立して選択される置換基により置換される。

「プロドラッグ」とは、上述した式の親化合物をインビボで生産させるために形質転換された(典型的には急速に)、例えば血液中で加水分解された化合物を称する。限定されるものではないが、一般例には、カルボン酸部分を担持する活性形態を有する化合物の、エステル及びアミド形態を含む。限定されるものではないが、この発明の化合物の製薬的に許容可能なエステルの例には、アルキル基が直鎖状又は分枝状鎖であるアルキルエステル(例えば約１〜約６の炭素を有するもの)が含まれる。また許容可能なエステルには、シクロアルキルエステル及びアリールアルキルエステル、例えば限定されるものではないがベンジルが含まれる。この発明の化合物の製薬的に許容可能なアミドの例には、限定されるものではないが、第１級アミド、第２級及び第３級アルキルアミド(例えば約１〜約６の炭素を有するもの)が含まれる。本発明の化合物のアミド及びエステルは、従来からの方法に従い調製され得る。プロドラッグの詳細な論議は、双方とも参照としてここに取り込まれるT. Higuchi及びV. Stella, 「Pro-drugs as Novel Delivery Systems」, 第14巻, A.C.S. Symposium Series,及びBioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, にて提供される。

「代謝産物」なる用語は、動物又はヒトの体内における代謝又は生体内変化；例えばより極性のある分子への生体内変化、例えば酸化、還元、又は加水分解、又は共役により産出される化合物又はその塩の分解又は末端生成物を称する(生体内変化の論議においてGoodman及びGilman, 「The Pharmacological Basis of Therapeutics」8.sup.th Ed., Pergamon Press, Gilmanら.(eds), 1990を参照)。ここで使用される場合、本発明の化合物又はその塩の代謝産物は、体内における化合物の生物学的活性形態であってよい。一例では、プロドラッグは、生物学的活性形態、代謝産物がインビボで放出されるように合成され得る。他の例では、生物学的に活性な代謝産物が新しく発見された。つまり、プロドラッグデザインそれ自体が企図されなかった。本発明の化合物の代謝産物の活性アッセイは、本開示に鑑みて、当業者に公知である。

さらに本発明の化合物は、製薬的に許容可能な溶媒、例えば水、エタノール等に溶媒和した又は溶媒和していない形態で存在することができる。一般的に、溶媒和した形態は、本発明で目的としている溶媒和していない形態と同じであると考えられる。

さらに、本発明は、結合化学を含む標準的な有機合成技術、又は生物学的方法、例えば細菌消化、代謝、酵素的転換等を使用して作製される化合物をカバーすることを意図している。

(実験セクション)
本発明の化合物は、以下の実施例のセクションに与えられた一般的記載、及び以下の教示、及び当業者にとっては常套的な方法に従い作製することができる。実施例は、単に例証するものであって、限定を意図しているものではない。

本発明のＮ-ヒドロキシ-１,４-二置換されたピペラジン-２-カルボキシアミド類は、以下に記載する方法を使用することで合成することができる。方法Ａは、例えばジ-tert-ブチルジカルボナートと、ピペラジン-２-(Ｒ)-カルボン酸ジヒドロクロリド(１)とを反応させることから始まり、ビス-Ｂｏｃ保護された中間生成物２を生じさせ、炭酸セシウムの存在下で、例えばヨウ化メチルでこれをエステル化し、メチルエステル３を形成させる。ついで、３からＢｏｃ基を除去し、ピペラジンジヒドロクロリド中間生成物４を産出させる。

一つのポットにおいて、４のＮ４窒素を選択的にアシル化、カルバミル化、スルホニル化、アルキル化等し、次にＮ１窒素をスルホニル化し、二置換されたピペラジン５を形成させる。ＤＭＦと５０％の水性ヒドロキシルアミンとの混合物において、５のメチルエステル基をヒドロキサマートに転換させることで、例えば式Ｉの対応するＮ-ヒドロキシ-１,４-二置換されたピペラジン-２-(Ｒ)-カルボキシアミド６が付与される。

方法Ｂは、例えばモノ-Ｂｏｃ保護されたピペラジン-２-(Ｒ)-カルボン酸７のＮ１窒素を、トリメチルシリルクロリド及び適切なスルホニルクロリドを使用してスルホニル化することから始まり(以下の合成式を参照)、中間生成物８を形成させる。ついで、中間生成物８をＴＭＳ-ジアゾメタンでエステル化し、メチルエステル９を形成させ、ついでＴＦＡでＢｏｃ基を脱保護し、１０のＴＦＡ塩を形成させる。別法として、ＨＣｌを使用し、メタノールにおいて化合物８を同時にエステル化及びＢｏｃ-脱保護し、１０のＨＣｌ塩を形成させる。１０のＮ４窒素をアシル化、カルバミル化、スルホニル化、アルキル化等して、メチルエステル５を形成させ、上述したＤＭＦと５０％の水性ヒドロキシルアミンとの混合物を使用し、又は塩基性条件下(ＭｅＯＨにＫＯＨが入ったもの)でヒドロキシアミンを用いて処理することにより、これをヒドロキサマート６(方法Ａに記載した構造を参照)に転換させる。

方法Ｃは、ジヒドロクロリド１からの二置換ピペラジン-２-(Ｒ)-カルボン酸８の一ポット合成から始まる。まず、Schotten-Baumann条件下で、１のＮ４窒素を選択的にＢｏｃ-保護し、次にトリエチルアミンと適切なスルホニルクロリドを添加して、Ｎ１窒素をスルホニラート化して８を生成させる。方法Ｂに記載したようにして、中間生成物８から、所望のヒドロキサマート類６が生成される。

実施例１
Ｎ-ヒドロキシ-１-[４-(４-フルオロフェノキシ)-フェニル)]スルホニル-４-(４-モルホリニル-カルボニル)ピペラジン-２-(Ｒ)-カルボキシアミド(方法Ａ)
工程１−１,４-ジ-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-２-(Ｒ)-カルボン酸の形成
ピペラジン-２-(Ｒ)-カルボン酸ジヒドロクロリド(１６．６ｇ、８２ｍｍｏｌ)及びジオキサン(１２０ｍｌ)を組合せ、氷浴で冷却した。５ＮのＮａＯＨ(６０ｍｌ、３００ｍｍｏｌ)、次に(Ｂｏｃ)_２Ｏ(４１．８ｇ、１９１ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を放置し、７時間以上攪拌しつつ、室温まで暖め、ついで真空で濃縮した。結果得られた水性混合物をＥｔ_２Ｏ(３ｘ)で洗浄し、氷浴で冷却し、濃ＨＣｌでｐＨ２-３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ(３ｘ)で抽出した。組み合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を水(１ｘ)、飽和ＮａＣｌ(１ｘ)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ_２ＳＯ_４)、真空で濃縮したところ、白色固形物として１,４-ジ-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-２-(Ｒ)-カルボン酸(２７．０ｇ、１００％)が得られた。[Ｍ-Ｈ]⁻に対するＬＣ／ＭＳ計算値３２９．２、実測値３２９．２。

工程２−１,４-ジ-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-２-(Ｒ)-カルボン酸メチルの形成
１,４-ジ-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-２-(Ｒ)-カルボン酸(７０ｇ、２１２ｍｍｏｌ)をアセトニトリル(１．３Ｌ)に溶解させた。Ｃａ_２ＣＯ_３(１１０ｇ、３４０ｍｍｏｌ)を添加し、ヨウ化メチル(２８ｍｌ、４５０ｍｍｏｌ)を添加する前に、室温で３０分間、混合物を攪拌した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、固形物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。結果得られた油をＥｔＯＡｃに溶解させ、任意の不溶性物質を濾過した。濾液を真空で濃縮したところ、１,４-ジ-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-２-(Ｒ)-カルボン酸メチル(６９ｇ、９５％)が得られた。[Ｍ+Ｈ]^＋に対するＬＣ／ＭＳ計算値３４５．２、実測値１４５．１(-Ｂｏｃ Ｘ ２)。

工程３−ピペラジン-２-(Ｒ)-カルボン酸メチルジヒドロクロリドの形成
１,４-ジ-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-２-(Ｒ)-カルボン酸メチル(２．９ｇ、８．５ｍｍｏｌ)をジオキサン(３０ｍｌ)に４ＭのＨＣｌが入ったものに溶解し、室温で３０〜６０分攪拌したところ、粘性のある白色沈殿物が形成された。反応混合物を真空で濃縮し、結果得られた白色固形物を高真空下で乾燥させたところ、ピペラジン-２-(Ｒ)-カルボン酸メチルジヒドロクロリド(１．９ｇ、１００％)が得られた。[Ｍ+Ｈ]^＋に対するＬＣ／ＭＳ計算値１４５．１、実測値１４５．１。

工程４−１-[４-(４-フルオロフェノキシ)フェニル)]スルホニル-４-(４-モルホリニルカルボニル)ピペラジン-２-(Ｒ)-カルボン酸メチルの形成
ピペラジン-２-(Ｒ)-カルボン酸メチルジヒドロクロリド(６７６ｍｇｓ、３．１ｍｍｏｌ)を、ＣＨ_２Ｃｌ_２(７ｍｌｓ)及びＤＩＥＡ(２．１ｍｌｓ、１２．４ｍｍｏｌ)に溶解し、氷浴で冷却した。塩化メチレン(２．５ｍｌｓ)に溶解したモルホリンカルボニルクロリド(４５０ｍｇｓ、３．０ｍｍｏｌ)を攪拌しつつ滴下した。添加完了後、反応混合物を放置し、室温まで暖め、さらに２-３時間攪拌した。付加的なＤＩＥＡ(０．６ｍｌｓ、３．４ｍｍｏｌ)、ついで４-(４-フルオロフェノキシ)フェニルスルホニルクロリド(９０４ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、結果得られた残留物をＥｔＯＡｃに溶解させ、水(１ｘ)、１．０ＮのＨＣｌ(２ｘ)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ_２ＳＯ_４)、真空で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(３：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン)で精製したところ、１-[４-(４-フルオロフェノキシ)フェニル)]スルホニル-４-(４-モルホリニルカルボニル)ピペラジン-２-(Ｒ)-カルボン酸メチル(１．１１ｇ、７０％)が得られた。[Ｍ+Ｈ]^＋に対するＬＣ／ＭＳ計算値５０８．１、実測値５０８．１。

工程５−Ｎ-ヒドロキシ-１-[４-(４-フルオロフェノキシ)フェニル)]スルホニル-４-(４-モルホリニルカルボニル)ピペラジン-２-(Ｒ)-カルボキシ-アミドの形成
１-[４-(４-フルオロフェノキシ)フェニル)]スルホニル-４-(４-モルホリニルカルボニル)ピペラジン-２-(Ｒ)-カルボン酸メチル(１．１１ｇ、２．２ｍｍｏｌ)を、５０％の水性ＮＨ_２ＯＨ(２０ｍｌｓ)が添加されたＤＭＦ(１７ｍｌｓ)に溶解させ、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を冷１．０ＮのＨＣｌ(１００-１２０ｍｌｓ)に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(４ｘ)で抽出した。組み合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を、１０％の水性ＬｉＣｌ(４ｘ)、飽和したＮａＣｌ(１ｘ)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ_２ＳＯ_４)、真空で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ)で精製し、結果得られた純粋油を１：１のアセトニトリル：水に溶解し、凍結乾燥させたところ、白色固形物としてＮ-ヒドロキシ-１-[４-(４-フルオロフェノキシ)フェニル)]スルホニル-４-(４-モルホリニルカルボニル)ピペラジン-２-(Ｒ)-カルボキシアミド(６５９ｍｇ、５９％)が得られた。[Ｍ+Ｈ]^＋に対するＬＣ／ＭＳ計算値５０９．１、実測値５０９．１。^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ)：δ７．６９(ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．２Ｈｚ)、７．０４(ｍ、４Ｈ)、６．９５(ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．２Ｈｚ)、４．３０(ｍ、１Ｈ)、３．７６(ｍ、１Ｈ)、３．５０(ｍ、７Ｈ)、３．１０(ｍ、４Ｈ)、２．９０(ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．２、４．４Ｈｚ)、２．７２(ｍ、１Ｈ)。

実施例２
Ｎ-ヒドロキシ-１-[４-(４-フルオロフェノキシ)-３,５-ジフルオロフェニル)]スルホニル-４-(エトキシカルボニル)ピペラジン-２-(Ｒ)-カルボキシアミド(方法Ｂ)
工程１−１-[４-(４-フルオロフェノキシ)-３,５-ジフルオロ-フェニル)]スルホニル-４-ｂｏｃ-ピペラジン-２-(Ｒ)-カルボン酸の形成
４-Ｂｏｃ-ピペラジン-２-(Ｒ)-カルボン酸(９３３ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ)、ＣＨ_２Ｃｌ_２(１２ｍｌ)、ＤＭＦ(６ｍｌ)及びＤＩＥＡ(２．５ｍｌ、１４．３ｍｍｏｌ)を、Ｎ_２下で組み合わせた。ＴＭＳ-Ｃｌ(８１０μｌ、６．３８ｍｍｏｌ)をゆっくりと添加し、混合物を室温で約２時間攪拌した。最小量のＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解させた４-(４-フルオロフェノキシ)-３,５-ジフルオロフェニル)]スルホニルクロリド(１．４３ｇ、４．４３ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を室温で、さらに２時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０．５ＮのＨＣｌ(３ｘ)、飽和したＮａＣｌ(１ｘ)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ_２ＳＯ_４)、真空で濃縮した。結果得られた粗油をフラッシュクロマトグラフィー(６：４ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＋１％のＡｃＯＨ)で精製したところ、所望の生成物(１．３７ｇ、６５％)が得られた。[Ｍ+Ｈ]^＋に対するＬＣ／ＭＳ計算値５１７．１、実測値４１７．０(-Ｂｏｃ)。

工程２−１-[４-(４-フルオロフェノキシ)-３,５-ジフルオロフェニル)]スルホニル-４-ｂｏｃ-ピペラジン-２-(Ｒ)-カルボン酸メチルの形成
１-[４-(４-フルオロフェノキシ)-３,５-ジフルオロフェニル)]スルホニル-４-ｂｏｃ-ピペラジン-２-(Ｒ)-カルボン酸(１．３７ｇ、２．６５ｍｍｏｌ)を、ＣＨ_２Ｃｌ_２(４０ｍｌ)及びＭｅＯＨ(１０ｍｌ)に溶解した。ＣＨ_２Ｃｌ_２(１０ｍｌ)、及びヘキサン(２．５ｍｌ、５ｍｍｏｌ)に２ＭのＴＭＳ-ＣＨＮ_２が入った混合物を攪拌しつつ滴下し、次にＴＬＣにより反応させた。反応完了時、ＡｃＯＨ(１．０ｍｌ)を攪拌しつつ滴下した。さらに反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、水(１ｘ)、飽和したＮａＨＣＯ_３(２ｘ)、飽和したＮａＣｌ(１ｘ)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、真空で濃縮した。粗油をフラッシュクロマトグラフィー(３：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ)で精製したところ、所望の生成物が得られた(１．１０ｇ、７８％)。[Ｍ+Ｈ]^＋に対するＬＣ／ＭＳ計算値５３１．１、実測値４３１．０(-Ｂｏｃ)。

工程３−１-[４-(４-フルオロフェノキシ)-３,５-ジフルオロフェニル)]スルホニル-ピペラジン-２-(Ｒ)-カルボン酸メチルＴＦＡ塩の形成
１-[４-(４-フルオロフェノキシ)-３,５-ジフルオロフェニル)]スルホニル-４-ｂｏｃ-ピペラジン-２-(Ｒ)-カルボン酸メチル(１．１０ｇ、２．０７ｍｍｏｌ)を最小量のＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、そこにニートＴＦＡ(１０ｍｌ)を添加した。混合物を室温で約３０分攪拌し、真空で濃縮し、高真空下でさらに数時間乾燥させ、さらに精製することなく使用した。[Ｍ+Ｈ]^＋に対するＬＣ／ＭＳ計算値４３１．１、実測値４３１．０。

工程４−１-[４-(４-フルオロフェノキシ)-３,５-ジフルオロフェニル)]スルホニル-４-(エトキシカルボニル)-ピペラジン-２-(Ｒ)-カルボン酸メチルの形成
Ｎ_２下、１-[４-(４-フルオロフェノキシ)-３,５-ジフルオロフェニル)]スルホニル-ピペラジン-２-(Ｒ)-カルボン酸メチルＴＦＡ塩(３４４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ)、ＣＨ_２Ｃｌ_２(１０ｍｌ)、及びＤＩＥＡ(２５０μｌ、１．４３ｍｍｏｌ)の混合物をクロロギ酸エチル(６５μｌ、０．６８ｍｍｏｌ)に添加した。Ｎ_２下、混合物を室温で１．５時間攪拌し、ついで１．０ＮのＨＣｌ(２ｘ)、飽和したＮａＣｌ(１ｘ)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ_２ＳＯ_４)、真空で濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー(３：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ)で精製したところ、所望の生成物(２１８ｍｇｓ、６９％)が得られた。[Ｍ+Ｈ]^＋に対するＬＣ／ＭＳ計算値５０３．１、実測値５０３．０。

工程５−Ｎ-ヒドロキシ-１-[４-(４-フルオロフェノキシ)-３,５-ジフルオロフェニル)]スルホニル-４-(エトキシカルボニル)ピペラジン-２-(Ｒ)-カルボキシアミドの形成
ＭｅＯＨにＮＨ_２ＯＨが入った１．７Ｍの溶液を、ＭｅＯＨ(１２．０ｍｌ)にＮＨ_２ＯＨ ＨＣｌ塩(２．４０ｇ、３４．５ｍｍｏｌ)が入った温溶液と、ＭｅＯＨ(７．０ｍｌ)にＫＯＨ(２．８０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ)が入った溶液とを混合することにより調製し、室温まで冷却した後、結果得られた固形物を濾過した。１-[４-(４-フルオロフェノキシ)-３,５-ジフルオロフェニル)]スルホニル-４-(エトキシカルボニル)-ピペラジン-２-(Ｒ)-カルボン酸メチル(２１８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ)を、ＭｅＯＨに１．７ＭのＮＨ_２ＯＨが入った溶液(４．０ｍｌ)に溶解し、室温で３０〜４５分攪拌した。ついで、反応混合物を１．０ＮのＨＣｌで希釈し、ＥｔＯＡｃ(３ｘ)で抽出した。組み合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を飽和したＮａＣｌ(１ｘ)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ_２ＳＯ_４)、真空で濃縮した。結果得られた粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー(１：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン)で精製したところ無色の皮膜が得られ、これを１：１のＡｃＣＮ：Ｈ_２Ｏから凍結乾燥し、白色固形物として所望の生成物(１３６ｍｇ、６２％)が得られた。[Ｍ+Ｈ]^＋に対するＬＣ／ＭＳ計算値５０４．１、実測値５０４．０。^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ)：δ７．５８(ｍ、２Ｈ)、７．０３(ｍ、４Ｈ)、４．２７(ｍ、２Ｈ)、４．０７(ｍ、３Ｈ)、３．７５(ｍ、２Ｈ)、３．３０(ｍ、１Ｈ)、３．０６(ｍ、１Ｈ)、１．２２(ｍ、３Ｈ)。

実施例３
Ｎ-ヒドロキシ-１-[４-(４-シアノフェノキシ)-３-フルオロフェニル)]スルホニル-４-(２-メトキシ-１-エトキシカルボニル)ピペラジン-２-(Ｒ)-カルボキシアミド(方法Ｃ)
工程１−１-[４-(４-シアノフェノキシ)-３-フルオロフェニル)]スルホニル-４-ｂｏｃ-ピペラジン-２-(Ｒ)-カルボン酸の形成
ピペラジン-２-(Ｒ)-カルボン酸ジヒドロクロリド(１．２５ｇ、６．１ｍｍｏｌ)、ジオキサン(１５ｍｌｓ)及び水(６．０ｍｌｓ)を組み合わせ、氷浴で冷却した。９ＮのＮａＯＨ(２．０ｍｌｓ、１８ｍｍｏｌ)、次に(Ｂｏｃ)_２Ｏ(１．３５ｇ、６．２ｍｍｏｌ)を攪拌しつつゆっくりと添加した。反応混合物を放置し、室温まで暖め、さらに３〜４時間攪拌した。Ｅｔ_３Ｎ(１．８ｍｌｓ、１３ｍｍｏｌ)、次に４-シアノフェノキシ-３-フルオロフェニルスルホニルクロリド(２．００ｇ、６．４ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を室温で１〜２時間攪拌し、真空で濃縮した。結果得られた残留物を１．０ＮのＨＣｌとＥｔＯＡｃとの間に分配した。相を分離し、水相をさらにＥｔＯＡｃ(２ｘ)で抽出した。組み合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を１．０ＮのＨＣｌ(１ｘ)、飽和したＮａＣｌ(１ｘ)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、真空で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(７：３ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＋１％のＡｃＯＨ)で精製したところ、所望の生成物(１．１ｇ、３５％)が得られた。[Ｍ+Ｈ]^＋に対するＬＣ／ＭＳ計算値５０４．１、実測値５０４．３。

工程２
フラッシュクロマトグラフィーによる精製が必要ないことを除けば、実施例２の工程２と同様の方法で、１-[４-(４-シアノフェノキシ)-３-フルオロフェニル)]スルホニル-４-ｂｏｃ-ピペラジン-２-(Ｒ)-カルボン酸メチルを作製した。１．１０ｇが回収された(９７％)。[Ｍ+Ｈ]^＋に対するＬＣ／ＭＳ計算値５２０．１、実測値４２０．１(-Ｂｏｃ)。

工程３
実施例２の工程３と同様の方法で、１-[４-(４-シアノフェノキシ)-３-フルオロフェニル)]スルホニル-４-ｂｏｃ-ピペラジン-２-(Ｒ)-カルボン酸メチルＴＦＡ塩を作製した。[Ｍ+Ｈ]^＋に対するＬＣ／ＭＳ計算値４２０．１、実測値４２０．２。

工程４
実施例２の工程４と同様の方法で、１-[４-(４-シアノフェノキシ)-３-フルオロフェニル)]スルホニル-４-(２-メトキシ-１-エトキシカルボニル)-ピペラジン-２-(Ｒ)-カルボン酸メチルを作製した。４３８ｍｇｓ回収された(８３％)。[Ｍ+Ｈ]^＋に対するＬＣ／ＭＳ計算値５２２．１、実測値５２２．２。

工程５
実施例２の工程５と同様の方法で、Ｎ-ヒドロキシ-１-[４-(４-シアノフェノキシ)-３-フルオロフェニル)]スルホニル-４-(２-メトキシ-１-エトキシカルボニル)ピペラジン-２-(Ｒ)-カルボキシアミドを作製した。４６ｍｇ回収された(１０％)。[Ｍ-Ｈ]⁻に対するＬＣ／ＭＳ計算値５２１．１、実測値５２１．２。^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ)：δ７．７３(ｍ、３Ｈ)、７．６５(ｍ、１Ｈ)、７．３４(ｍ、１Ｈ)、７．１９(ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ)、４．２９(ｍ、２Ｈ)、４．１４(ｍ、３Ｈ)、３．７４(ｍ、２Ｈ)、３．５５(ｍ、２Ｈ)、３．３３(ｓ、３Ｈ)、３．２５(ｍ、１Ｈ)、３．０４(ｍ、１Ｈ)。

実施例４
スルホニルクロリド中間生成物の合成
実施例４ａ：４-(４-フルオロフェノキシ)-３,５-ジフルオロフェニルスルホニルクロリド
工程１
３,４,５-トリフルオロニトロベンゼン(２０．０ｇ、１１３ｍｍｏｌ、AsymChem of Durham，ノースカロライナ州から商業的に入手可能)、乾燥ＤＭＦ(１００ｍｌ)、４-フルオロフェノール(１３．９ｇ、１２４ｍｍｏｌ)、及びＣｓ_２ＣＯ_３(５６ｇ、１７２ｍｍｏｌ)の混合物を、Ｎ_２下、６０〜７０℃で１〜２時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をＨ_２ＯとＥｔＯＡｃとの間に分配した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ(２ｘ)でさらに抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を飽和したＮａＣｌ(１ｘ)で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空で濃縮したところ、さらなる精製をすることなく、次の工程で使用される４-(４-フルオロフェノキシ)-３,５-ジフルオロニトロベンゼン(３２．０ｇ、１０５％)が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ_６)：δ７．１５(ｍ、２Ｈ)、７．２２(ｍ、２Ｈ)、８．３１(ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ)。

工程２
４-(４-フルオロフェノキシ)-３,５-ジフルオロニトロベンゼン(３０．４ｇ、１１３ｍｍｏｌ)、ＥｔＯＡｃ(３００ｍｌ)、１０％のＰｄ／Ｃ(２．６ｇ)の混合物を、Ｈ_２雰囲気下、室温で攪拌し、約６時間加圧した。反応混合物をセライトを通して濾過し、真空で濃縮したところ、さらなる精製をすることなく、次の工程で使用される４-(４-フルオロフェノキシ)-３,５-ジフルオロアニリン(２６．５ｇ、９８％)が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ_３)：δ３．８２(ｓ、２Ｈ)、６．２６(ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ)、６．８８(ｍ、２Ｈ)、６．９３(ｍ、２Ｈ)。

工程３
Ｈ_２Ｏ(２０ｍｌ)にＮａＮＯ_２(８．４ｇ、１２２ｍｍｏｌ)が入った溶液を、４-(４-フルオロフェノキシ)-３,５-ジフルオロアニリン(２６．５ｇ、１１１ｍｍｏｌ)、ＡｃＯＨ(１６０ｍｌ)、及び濃ＨＣｌ(１６０ｍｌ)の混合物に滴下し、氷／ＮａＣｌ／Ｈ_２Ｏ浴で冷却した。添加完了後、ＡｃＯＨ(１４０ｍｌ)にＳＯ_２(７４ｇ、１．１５ｍｏｌ)が入ったもの、及びＨ_２Ｏ(１６ｍｌ)にＣｕＣｌ_２-２Ｈ_２Ｏ(１１．１ｇ、６５ｍｍｏｌ)が入ったものの混合物を添加する前に、混合物をさらに２０〜３０分攪拌した。反応混合物を氷浴から取り出し、室温で１〜２時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２(３ｘ)で抽出した。組み合わせたＣＨ_２Ｃｌ_２抽出物を飽和したＮａＣｌ(１ｘ)で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空で濃縮した。結果得られた粗油をフラッシュクロマトグラフィー(９：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ)で精製したところ、４-(４-フルオロフェノキシ)-３,５-ジフルオロフェニルスルホニルクロリド(２９．８ｇ、８３％)が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ_３)：δ６．９４(ｍ、２Ｈ)、７．１０(ｍ、２Ｈ)、７．７１(ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ)。

実施例４ｂ：４-(４-クロロフェノキシ)-３,５-ジフルオロフェニルスルホニルクロリド
工程１
３,４,５-トリフルオロニトロベンゼン(６．６ｇ、３７ｍｍｏｌ)、乾燥ＤＭＦ(３０ｍｌ)、４-クロロフェノール(５．２６ｇ、４１ｍｍｏｌ)、及びＣｓ_２ＣＯ_３(１８．８ｇ、５８ｍｍｏｌ)の混合物を、Ｎ_２下、６０〜７０℃で１〜２時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をＨ_２ＯとＥｔＯＡｃとの間に分配した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ(２ｘ)でさらに抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を飽和したＮａＣｌ(１ｘ)で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空で濃縮したところ、さらなる精製をすることなく、次の工程で使用される４-(４-クロロフェノキシ)-３,５-ジフルオロニトロベンゼン(１１．３ｇ、１０６％)が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ_３)：δ６．９０(ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ)、７．２８(ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ)、７．９４(ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ)。
注記：Ｋ_２ＣＯ_３／アセトニトリルをＣｓ_２ＣＯ_３／ＤＭＦの代わりに使用することができる。

工程２
４-(４-クロロフェノキシ)-３,５-ジフルオロニトロベンゼン(１０．６ｇ、３７ｍｍｏｌ)、トルエン(１５０ｍｌ)、Ｈ_２Ｏ(１５０ｍｌ)、鉄パウダー(６．９ｇ、１２４ｍｍｏｌ)、及び酢酸アンモニウム(９．３ｇ、１２０ｍｍｏｌ)の混合物を加熱し、２〜３時間攪拌しつつ還留した。室温まで冷却した後、反応混合物をＨ_２Ｏ及びＥｔＯＡｃで十分に洗浄したセライトを通して濾過した。濾液を分別漏斗に移し、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃ(２ｘ)でさらに抽出した。組み合わせた有機相をＨ_２Ｏ(１ｘ)、飽和したＮａＣｌ(１ｘ)で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空で濃縮したところ、さらなる精製をすることなく、次の工程で使用される４-(４-クロロフェノキシ)-３,５-ジフルオロアニリン(１０．８ｇ、１１３％)が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ_３)：δ３．８１(ｓ、２Ｈ)、６．２７(ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．２Ｈｚ)、６．８５(ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．２Ｈｚ)、７．２１(ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．２Ｈｚ)。

工程３
Ｈ_２Ｏ(７ｍｌ)にＮａＮＯ_２(２．８ｇ、４１ｍｍｏｌ)が入った溶液を、４-(４-クロロフェノキシ)-３,５-ジフルオロアニリン(９．５ｇ、３７ｍｍｏｌ)、ＡｃＯＨ(５０ｍｌ)、及び濃ＨＣｌ(５０ｍｌ)の混合物に滴下し、氷／ＮａＣｌ／Ｈ_２Ｏ浴で冷却した。添加完了後、ＡｃＯＨ(５０ｍｌ)にＳＯ_２(２５ｇ、２９０ｍｍｏｌ)が入ったもの、及びＨ_２Ｏ(６ｍｌ)にＣｕＣｌ_２-２Ｈ_２Ｏ(３．８ｇ、２２ｍｍｏｌ)が入ったものの混合物を添加する前に、混合物をさらに２０〜３０分攪拌した。反応混合物を氷浴から取り出し、室温で１〜２時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２(３ｘ)で抽出した。組み合わせたＣＨ_２Ｃｌ_２抽出物を飽和したＮａＣｌ(１ｘ)で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空で濃縮した。結果得られた粗油をフラッシュクロマトグラフィー(９：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ)で精製したところ、４-(４-クロロフェノキシ)-３,５-ジフルオロフェニルスルホニルクロリド(１１．０ｇ、８７％)が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ_３)：δ６．９２(ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ)、７．３０(ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ)、７．７２(ｄ、２Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ)。

実施例４ｃ：３,４,５-トリフルオロベンゼンスルホニルクロリド
２０００ｍＬの丸底フラスコに、８００ｍＬの蒸留Ｈ_２Ｏ及び攪拌棒を添加した。攪拌時、氷-アセトン浴においてフラスコを−１０℃まで冷却した。フラスコを５００ｍＬの付加漏斗に固定し、ＳＯＣｌ_２(３００ｍＬ、４．１ｍｏｌ、１０当量)を１時間以上かけて滴下した。添加完了後、溶液を室温まで温めながら、４時間攪拌した。

その一方、５００ｍＬの分別回収用フラスコに、３,４,５-トリフルオロアニリン(６１ｇ、０．４１ｍｏｌ、１．０当量)、濃ＨＣｌ(１５０ｍｌ)、及び攪拌棒を添加した。結果得られた懸濁液を激しく攪拌し、−１０℃まで冷却した。フラスコを２５０ｍＬの付加漏斗に固定し、Ｈ_２Ｏ(１２５ｍＬ)にＮａＮＯ_２(３４．３ｇ、０．５０ｍｏｌ、１．２当量)が入った溶液を、１０分以上かけて懸濁液に滴下した。ほぼ均質な反応混合物は黄-オレンジの色調である。注意深く−１０℃の温度に維持しつつ、反応混合物をさらに３０分攪拌した。

ＳＯＣｌ_２／Ｈ_２Ｏ溶液を収容するフラスコを、再度−１０℃まで冷却し、触媒量のＣｕ(Ｉ)Ｃｌ(〜５０ｍｇ)を添加する。溶液は暗緑色の色調に変化する。フラスコを５００ｍＬの付加漏斗(予め０℃にチルド冷却しておく)に固定し、３,４,５-トリフルオロジアゾベンゼン溶液を、素早く漏斗に移した。溶液をすぐに、３分以上かけて滴下した。添加後、反応混合物ははゆっくりと暗緑色の色調に変化するが、攪拌５分後には明るいライムグリーンになった。室温まで暖めながら、反応物をさらに１時間攪拌した。反応混合物を分別漏斗に移し、ＣＨ_２Ｃｌ_２(３ｘ２００ｍＬ)で抽出した。有機相を組み合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮したところ、暗ブロンズ色の油(７９．５ｇ、８３％)が得られた。

実施例５
酵素アッセイ
mＡＤＡＭ-１０又はhＡＤＡＭ-１０活性を、１０-残基のペプチド(DABCYL-Leu-Leu-Ala-Gln-Lys-＊-Leu-Arg-Ser-Ser-Arg-EDANS)を切断する能力として測定した。このペプチドはＴＮＦ-α切断部位(Leu^６２-Arg^７１)に基づいているが、Lys-LeuでAla^７６-Val^７７を置き換えると、天然ＴＮＦ-αペプチドよりも、ＡＤＡＭ-１０に対する親和性が５倍大きいペプチドになることが見いだされた。酵素を５ｎＭの最終活性濃度になるようにバッファーＡ(５０ｍＭのＨＥＰＥＳ ８．０、１００ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＣａＣｌ２及び０．０１％のＮＰ-４０)に希釈した。化合物の連続希釈を、ポリプロピレンプレート(Greiner)において、Beckman Biomek 2000を使用し、１００μＭ〜０．５ｎＭの範囲で実施した。２０μｌの酵素溶液を、バッファーＡに１０μｌの化合物が入ったものに添加し、３８４ウェルブラック、Greiner、マイクロタイタープレート(#781076)で１５分インキュベートする。ついで、２０μｌの基質(バッファーＡに１２．５μＭ入ったもの)を添加し、２ｎＭのＡＤＡＭ-１０、５μＭの基質、及び２０ｕＭ〜０．１ｎＭの濃度範囲の化合物といった、最終反応条件にする。反応物を室温で２時間インキュベートし、蛍光をWallac Victor ２ 蛍光読み取り器において、Ex355、Em460で測定した。強力なインヒビターの最終分析のために、同様の反応物を、ＡＤＡＭ-１０の最終活性濃度が０．１ｎＭになるようにセットした。この反応物を室温で１６時間インキュベートし、同一条件を使用して、蛍光を読み取った。

本発明の一態様は、例えば選択的ＡＤＡＭ-１０インヒビターである、式Ｉのピペラジンから誘導されたヒドロキシマート類にある。一実施態様では、このようなインヒビターは、-Ｒ^２(-Ｒ^２１-Ｌ^２-Ｒ^２２、ここでＲ^２１はフェニレンであり、Ｌ^２は酸素であり、Ｒ^２２はフェニルである)にビス-アリールエーテル置換基を含み、その隣接する環(Ｒ^２１)は特に一又は複数のハロゲン、特に一又は複数のフッ素、さらには二又はそれ以上のフッ素で置換されている。例えばこのような基と適切な置換基、-Ｌ^１-Ｒ^１及び-Ｒ^２２とを組み合わせることによってＡＤＡＭ-１０に対して選択性のあるインヒビターが生産される。

以下の表５は、種々のメタロプロテアーゼを用いてインビトロでテストした場合の、選択された本発明の化合物の構造活性関連データを示す。阻害度合いは、次の要点：Ａ＝５０ｎＭ未満のＩＣ_５０、Ｂ＝５０ｎＭ以上であるが１０００ｎＭ未満のＩＣ_５０、Ｃ＝１０００ｎＭ以上であるが２００００ｎＭ未満のＩＣ_５０、及びＤ＝２００００ｎＭ以上のＩＣ_５０、を用いたＩＣ_５０として示す。空白の箇所はデータのみを欠くことを示す。表５の略語は以下のように定義される：TACEストランドはＴＮＦ-アルファ転換酵素(ADMA-１７としても公知；ＭＭＰ-１ストランドは線維芽細胞コラゲナーゼ；MMP-２ストランドは７２ｋＤａのゼラチナーゼ(ゼラチナーゼＡ)；MMP-３ストランドはストロメリシン(Stromelysin)-１；MMP-８ストランドは好中球コラゲナーゼ；MMP-９ストランドは９２ｋＤａのゼラチナーゼ(ゼラチナーゼＢ)；及びＭＭＰ-１３ストランドはコラゲナーゼ３に対するものである。

表６には本発明の選択された化合物の物理的特徴のデータが含まれている。１Ｈ-ＮＭＲデータはVarian AS400 分光計(４００ＭＨｚ、Varian GmbH，Darmstadt, Germanyから入手可能)で得られた。表６の項目番号は表５のもの(及びそれらの対応する構造)に相当する。

Claims (33)

1. 次の構造式Ｉ：
   

   

   [上式中：
   -Ｌ ^１ -Ｒ ^１ が次の表：
   

   

   

   から選択され ここで各Ｒ ^１４ が独立して、-Ｈ、-(ＣＨ _２ ) _１−３ ＣＯ _２ Ｈ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、及びヘテロアリールアルキルから選択され、Ｒ ^２ が次の表；
   

   

   から選択される]
   の化合物、及びそれらの製薬的に許容可能な塩。
2. 次の構造式Ｉ：
   

   

   [上式中：
   Ｌ ^１ は-Ｃ(Ｏ)-、-Ｓ(Ｏ) _２ -、又は-(ＣＨ _２ ) _ｎ -であり；
   Ｒ^１はＣ_１-Ｃ_６アルコキシ-Ｃ_１-Ｃ_６アルコキシであり；
   Ｒ ^２ は-Ｒ ^２１ -Ｌ ^２ -Ｒ ^２２ であり；
   ここでＲ ^２１ は、一、二又は三のＲ ^５０ 置換基で置換されていてもよく、環当たり一又は二の環状ヘテロ原子を含有していてもよい、飽和した又はモノ-又はポリ-不飽和のＣ _５ -Ｃ _１４ -モノ-又は縮合ポリ-環状ヒドロカルビルであり；
   Ｌ ^２ は-Ｏ-、-Ｃ(Ｏ)-、-ＣＨ _２ -、-ＮＨ-、-Ｓ(Ｏ) _２ -、又は直接結合であり；
   Ｒ ^２２ は、一、二又は三のＲ ^５０ 置換基で置換されていてもよく、環当たり一又は二の環状ヘテロ原子を含有していてもよい、飽和した又はモノ-又はポリ-不飽和のＣ _５ -Ｃ _１４ -モノ-又は縮合ポリ-環状ヒドロカルビルであり；及び
   Ｒ ^５０ はＲ ^５１ -Ｌ ^３ -(ＣＨ _２ ) _ｎ -であり；
   Ｌ ^３ は-Ｏ-、-ＮＨ-、-Ｓ(Ｏ) _０−２ -、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ-、-ＯＣ(Ｏ)-、-ＮＨＣ(Ｏ)-、-Ｃ _６ Ｈ _４ -、又は直接結合であり；
   Ｒ ^５１ は、一、二又は三の置換基で置換されていてもよく、環当たり一又は二の環状ヘテロ原子を含有していてもよい、飽和した又はモノ-又はポリ-不飽和のＣ _５ -Ｃ _１４ -モノ-又は縮合ポリ-環状ヒドロカルビル、又は-ＳＯ _３ Ｈ、-ＮＯ _２ 、-ＣＮ、-ＣＯ _２ Ｈ、-ＳＨ、ジ-Ｃ _１ -Ｃ _６ アルキルアミノ、モノ-Ｃ _１ -Ｃ _６ アルキルアミノ、-ＮＨ _２ 、-ＯＨ、-ＯＣＦ _３ 、-ＣＦ _３ 、ハロ、Ｃ _２ -Ｃ _６ -アルキニル、Ｃ _２ -Ｃ _６ -アルケニル、Ｃ _１ -Ｃ _６ -アルキル、-Ｈであり；
   ｎは０、１、２又は３であり；
   但し、Ｏ又はＳは、原子鎖において他のＯ又はＳに単結合していない]
   の化合物、及びそれらの製薬的に許容可能な塩。
3. Ｒ^１がメトキシエトキシである、請求項２に記載の化合物。
4. Ｌ^２が-Ｏ-である、請求項２に記載の化合物。
5. Ｒ^２がフェノキシフェニルであり、ここで各フェニルが、一又は二のＲ^５０置換基で置換されていてもよい、請求項４に記載の化合物。
6. 環当たり一又は二の環状ヘテロ原子を含有していてもよい、飽和した又はモノ-又はポリ-不飽和のＣ_５-Ｃ_１４-モノ-又は縮合ポリ-環状ヒドロカルビルが、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、フリル、チエニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、ピロリル、イミダゾリル、イソヘキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、カルバゾリル、アクリジニル、及びフラザニルで、一又は二のＲ^５０置換基で置換されていてもよいものからなる群から選択される、請求項５に記載の化合物。
7. 次の構造式ＩＩ：
   

   

   の絶対立体化学を有する、請求項１に記載の化合物。
8. 次の構造式ＩＩＩ：
   

   

   の絶対立体化学を有する、請求項１に記載の化合物。
9. 

   

   

   

   

   

   

   

   から選択される化合物あるいは上記化合物の製薬的に許容可能な塩。
10. 次の式ＩＶ：
    

    

    [Ｚは-Ｃ(Ｒ^１５)=、-Ｃ(Ｈ)=、又は-Ｎ=であり；
    Ａｒはそれぞれ置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールであり；
    Ｒ^１５はフルオロであり；
    ｐは１、２又は３であり；
    Ｌ^１は-Ｃ(Ｏ)-、-Ｓ(Ｏ)_２-、又は-(ＣＨ_２)_ｎ-であり；
    Ｌ^４はないか又は-Ｏ-であり；
    Ｒ^１は-Ｈ、-ＯＲ^１１、-(ＣＨ_２)_ｎＲ^１１、-Ｃ(Ｏ)Ｒ^１１、又は-ＮＲ^１２Ｒ^１３であり；
    ここでＲ^１１、Ｒ^１２及びＲ^１３は独立して、
    ａ）Ｒ^５０；
    ｂ）一又は二のＲ^５０置換基で置換されていてもよく、環当たり一又は二の環状ヘテロ原子を含有していてもよい、飽和した又はモノ-又はポリ-不飽和のＣ_５-Ｃ_１４-モノ-又は縮合ポリ-環状ヒドロカルビル；
    ｃ）一、二又は三のＲ^５０置換基で置換されていてもよく、環当たり一又は二の環状ヘテロ原子を含有していてもよい、飽和した又はモノ-又はポリ-不飽和のＣ_５-Ｃ_１４-モノ-又は縮合ポリ-環状ヒドロカルビル、及びＲ^５０から独立して選択される、一、二又は三の置換基で置換されていてもよい、Ｃ_１-Ｃ_６-アルキル、Ｃ_２-Ｃ_６-アルケニル、Ｃ_２-Ｃ_６-アルキニル、又は-Ｃ(Ｏ)Ｈ；
    であり、
    又はＲ^１２及びＲ^１３はそれらが共有結合しているＮと共同して、一又は二のＲ^５０置換基で置換されていてもよく、第二の環状ヘテロ原子を含有していてもよい、Ｃ_５-Ｃ_６複素環を形成し；
    Ｒ^５０はＲ^５１-Ｌ^３-(ＣＨ_２)_ｎ-であり；
    Ｌ^３は-Ｏ-、-ＮＨ-、-Ｓ(Ｏ)_０−２-、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ-、-ＯＣ(Ｏ)-、-ＮＨＣ(Ｏ)-、-Ｃ_６Ｈ_４-、又は直接結合であり；
    Ｒ^５１は、一、二又は三の置換基で置換されていてもよく、環当たり一又は二の環状ヘテロ原子を含有していてもよい、飽和した又はモノ-又はポリ-不飽和のＣ_５-Ｃ_１４-モノ-又は縮合ポリ-環状ヒドロカルビル、又は-ＳＯ_３Ｈ、-ＮＯ_２、-ＣＮ、-ＣＯ_２Ｈ、-ＳＨ、ジ-Ｃ_１-Ｃ_６アルキルアミノ、モノ-Ｃ_１-Ｃ_６アルキルアミノ、-ＮＨ_２、-ＯＨ、-ＯＣＦ_３、-ＣＦ_３、ハロ、Ｃ_２-Ｃ_６-アルキニル、Ｃ_２-Ｃ_６-アルケニル、Ｃ_１-Ｃ_６-アルキル、-Ｈであり；
    ｎは０、１、２又は３であり；
    但し、Ｏ又はＳは、原子鎖において他のＯ又はＳに単結合していない]
    の化合物、及びそれらの製薬的に許容可能な塩。
11. -Ｌ^１-Ｒ^１が次の表：
    

    

    

    から選択され、ここで各Ｒ^１４は独立して、-Ｈ、-(ＣＨ_２)_１−３ＣＯ_２Ｈ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、及びヘテロアリールアルキルから選択される、請求項１０に記載の化合物。
12. Ｚが-Ｃ(Ｒ^１５)=又は-Ｃ(Ｈ)=であり；Ｌ^４が-Ｏ-であり；及びｐが少なくとも一である、請求項１１に記載の化合物。
13. Ａｒがフェニル、ビフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフタレン、クロメン-２-オン、ジベンゾフラン、ピリル、フリル、ピリジル、１,２,４-チアジアゾリル、ピリミジル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、ピラゾリル、インドリル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、及びイソオキサゾリルで、それぞれ置換されていてもよいものからなる群から選択される、請求項１２に記載の化合物。
14. Ａｒが少なくとも一のハロゲンで置換されていてもよいフェニルである、請求項１３に記載の化合物。
15. ｐが少なくとも二である、請求項１４に記載の化合物。
16. -Ｌ^１-Ｒ^１が-Ｃ(=Ｏ)ＯＲ^１４又は-(ＣＨ_２)_２ＯＲ^１４である、請求項１５に記載の化合物。
17. 次の構造：
    

    

    を有する、請求項１６に記載の化合物。
18. Ｚが-Ｎ=であり；Ｌ^４が-Ｏ-である、請求項１１に記載の化合物。
19. Ａｒがフェニル、ビフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフタレン、クロメン-２-オン、ジベンゾフラン、ピリル、フリル、ピリジル、１,２,４-チアジアゾリル、ピリミジル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、ピラゾリル、インドリル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、及びイソオキサゾリルで、それぞれ置換されていてもよいものからなる群から選択される、請求項１８に記載の化合物。
20. Ａｒが置換されていてもよいテトラヒドロナフタレンである、請求項１９に記載の化合物。
21. -Ｌ^１-Ｒ^１が-Ｃ(=Ｏ)ＯＲ^１４又は-(ＣＨ_２)_２−３ＯＲ^１４である、請求項２０に記載の化合物。
22. 次の構造：
    

    

    を有する、請求項９に記載の化合物。
23. Ｚが-Ｎ=であり；Ｌ^４がない、請求項１１に記載の化合物。
24. Ａｒがフェニル、ビフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフタレン、クロメン-２-オン、ジベンゾフラン、ピリル、フリル、ピリジル、１,２,４-チアジアゾリル、ピリミジル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、ピラゾリル、インドリル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、及びイソオキサゾリルで、それぞれ置換されていてもよいものからなる群から選択される、請求項２３に記載の化合物。
25. Ａｒが置換されていてもよいフェニルである、請求項２４に記載の化合物。
26. -Ｌ^１-Ｒ^１が-Ｃ(=Ｏ)ＯＲ^１４又は-(ＣＨ_２)_２−３ＯＲ^１４である、請求項２５に記載の化合物。
27. 次の構造：
    

    

    を有する、請求項２６に記載の化合物。
28. 次の式Ｖ：
    

    

    の、請求項１１に記載の化合物。
29. Ａｒがフェニル、ビフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフタレン、クロメン-２-オン、ジベンゾフラン、ピリル、フリル、ピリジル、１,２,４-チアジアゾリル、ピリミジル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、ピラゾリル、インドリル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、及びイソオキサゾリルで、それぞれ置換されていてもよいものからなる群から選択される、請求項２８に記載の化合物。
30. Ａｒが少なくとも一のハロゲンで置換されていてもよいフェニルである、請求項２９に記載の化合物。
31. Ａｒが：
    

    

    から選択される、請求項２９に記載の化合物。
32. 絶対立体化学が次の式ＶＩ：
    

    

    である、請求項３０に記載の化合物。
33. -Ｌ^１-Ｒ^１が-Ｃ(=Ｏ)ＯＲ^１４又は-(ＣＨ_２)_２−３ＯＲ^１４である、請求項３２に記載の化合物。