KR20000057595A - Ｍｍｐ 또는 ｔｎｆ의 억제제로서 피페라진 화합물 - Google Patents

Ｍｍｐ 또는 ｔｎｆ의 억제제로서 피페라진 화합물 Download PDF

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후지야마 아키라
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Abstract

다음 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 염:
[화학식 I]
상기식에서 A는 술폰일 또는 카르보닐이며; R1은 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹, 임의로 치환된 저급 알킬 또는 임의로 치환된 저급 알켄일이며; R2는 수소, 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹이며; R3는 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 저급 알콕시, 임의로 치환된 아릴옥시, 임의로 치환된 저급 알켄일, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹 또는 임의로 치환된 아미노이며; R4는 수소, 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹이며; R5는 수소, 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹이며; R10은 히드록시 또는 보호된 히드록시이다. 본 발명의 화합물은 MMP- 또는 TNFα-중개 질환의 예방학적 및 치료학적 치료용 의약으로서 유용하다.

Description

ＭＭＰ 또는 ＴＮＦ의 억제제로서 피페라진 화합물{Piperazine compounds as inhibitors of MMP or TNF}
메탈로프로페이나제 억제제로서 유용한 몇가지 피페라진 화합물, 또는 유사 화합물이 알려져 있다(WO 97/20824, 등).
본 발명은 신규 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 염에 관한 것이다.
보다 구체적으로, 본 발명은 기질 메탈로프로테이나제(matrix metalloproteinase)(이후 MMP로 칭함)의 억제제로서 유용하거나 또는 종양 괴사 인자 α(이후 TNFα로 칭함)의 생성 억제제로서 유용한 신규 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 염, 이를 포함한 약제 조성물, 의약으로서 이의 용도, 및 MMP- 또는 TNFα-중개(mediated) 질환의 치료 및/또는 예방에서 치료학적으로 이를 사용하는 방법에 관한 것이다.
[발명의 개시]
본 발명의 목적은 신규하고 유용한 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 염을 제공하는 것이며, MMP- 또는 TNFα-억제 활성 등과 같은 약리 활성이 있는 신규 화합물 및 그의 염을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 활성 성분으로서 이 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 포함한 약제 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가 목적은 MMP- 또는 TNFα-중개 질환의 예방학적 및 치료학적 치료용 의약으로서 이 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 염의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 추가 목적은 포유류, 특히 인체의 MMP- 또는 TNFα-중개 질환의 치료 및/또는 예방을 위해 이를 사용하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 화합물은 MMP 또는 TNFα 생성에 대해 억제 활성이 있으며, 뇌졸증, 관절염, 암, 조직 궤양, 욕창 궤양, 재발협착증, 치주질환, 표피수포증, 공막염, 건선 및 기질 메탈로프로테아나제 활성이 특징인 다른 질환, 및 AIDS, 패혈증, 패혈성 쇼크 및 TNFα의 생성에 기인한 다른 질환과 같은 질환의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
구조 단백질을 파괴하는데 효과적인 구조적으로 관련된 메탈로프로테아제가 여러 가지 존재한다. 겔라티나제(MMP-2, MMP-9), 스트로멜리신(MMP-3) 및 콜라게나제(MMP-1, MMP-8, MMP-13)와 같은 기질-분해 메탈로프로테아제가 조직 기질 분해에 연관되어 있고 비정상 연결조직 및 기저막 기질 대사작용, 이를테면 관절염(예, 골 관절염 및 류마티스성 관절염), 뇌질환(예, 뇌졸증, 등), 조직 궤양(예, 각막, 표피 및 위궤양), 비정상 상처 치료, 치주질환, 골질환(예, 파제트병 및 골다공증), 종양 전이 또는 침입 및 HIV-감염에 연관된 많은 병원성 증상에 관련되었다.
종양 괴사 인자는 많은 감염과 자기면역 질환에 연관되어 있다고 인식되고 있다. 또한, TNF가 패혈증 및 패혈성 쇼크에 나타난 염증 반응의 일차 중개자라고 알려져 있다.
본 발명의 목적 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 염은 신규하며 다음 화학식 I로 표시될 수 있다:
상기식에서,
A는 술포닐 또는 카르보닐이며;
R1은 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹, 임의로 치환된 저급 알킬 또는 임의로 치환된 저급 알켄일이며;
R2는 수소, 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹이며;
R3는 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 저급 알콕시, 임의로 치환된 아릴옥시, 임의로 치환된 저급 알켄일, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹 또는 임의로 치환된 아미노이며;
R4는 수소, 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹이며;
R5는 수소, 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹이고;
R10은 히드록시 또는 보호된 히드록시이며,
단 A-R3가 메틸술포닐일 때, R1은 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 아실아미노, 저급 알킬아미노, 카르바모일, 히드록시, 저급 알콕시, 페녹시, 저급 알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 그룹 중에서 선택된 치환체에 의해 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹, 임의로 치환된 저급 알킬 또는 임의로 치환된 저급 알켄일이며, 상기 언급된 헤테로사이클릭 그룹은 각각 질소 원자수 1 내지 4개를 함유한 불포화 3- 내지 8-원 헤테로모노사이클릭 그룹, 질소 원자수 1 내지 4개를 함유한 포화 3- 내지 8-원 헤테로모노사이클릭 그룹, 질소 원자수 1 내지 5개를 함유한 불포화 축합 7- 내지 13-원 헤테로사이클릭 그룹, 산소 원자수 1 또는 2개와 질소 원자수 1 내지 3개를 함유한 불포화 3- 내지 8-원 헤테로모노사이클릭 그룹, 산소 원자수 1 또는 2개와 질소 원자수 1 내지 3개를 함유한 포화 3- 내지 8-원 헤테로모노사이클릭 그룹, 산소 원자수 1 또는 2개와 질소 원자수 1 내지 3개를 함유한 불포화 축합 7- 내지 13-원 헤테로사이클릭 그룹, 산소 원자수 1 또는 2개와 질소 원자수 1 내지 3개를 함유한 불포화 3- 내지 8-원 헤테로모노사이클릭 그룹, 황 원자수 1 또는 2개와 질소 원자수 1 내지 3개를 함유한 포화 3- 내지 8-원 헤테로모노사이클릭 그룹, 황 원자를 함유한 불포화 3- 내지 8-원 헤테로모노사이클릭 그룹, 산소 원자를 함유한 불포화 3- 내지 8-원 헤테로모노사이클릭 그룹, 산소 원자를 함유한 포화 3- 내지 8-원 헤테로모노사이클릭 그룹, 황 원자수 1 또는 2개와 질소 원자수 1 내지 3개를 함유한 불포화 축합 7- 내지 13-원 헤테로사이클릭 그룹 및 산소 원자수 1 또는 2개를 함유한 불포화 축합 7- 내지 13-원 헤테로사이클릭 그룹 중에서 선택된다.
본 발명의 목적 화합물은 다음 공정으로 제조될 수 있다.
공정 1
공정 2
공정 3`
공정 4
공정 5
공정 6
공정 7
공정 8
공정 9
공정 10
상기 화학식 II, III, IV, V, VI, VII, VIII, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVIII, XIX, XX, XXI 및 XXII에서, A, R1, R2, R3, R4및 R5는 상기에 정의된 바와 같으며, R10은 보호된 히드록시이고, X는 이탈 그룹이며, R1a는 아실옥시에 의해 치환된 아릴인 치환체를 가진 헤테로사이클릭 그룹이며, R1b는 히드록시에 의해 치환된 아릴인 치환체를 가진 헤테로사이클릭 그룹이며, R1c는 시아노알킬옥시에 의해 치환된 아릴인 치환체를 가진 헤테로사이클릭 그룹이며, R1d는 알콕시카르보닐알킬옥시에 의해 치환된 아릴인 치환체를 가진 헤테로사이클릭 그룹이며, R3a는 할로겐에 의해 치환된 알킬이며, R3b는 디(저급(알킬아미노(저급)알킬, N-함유 헤테로사이클릭-(저급)-알킬 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릭-티오(저급)알킬이며, R3c는 보호된 카르복시(저급)알킬 또는 보호된 카르복시(저급)알킬아미노이며, R3d는 카르복시(저급)알킬 또는 카르복시(저급)알킬아미노이며, R3e는 N-함유 헤테로사이클릭-카르보닐(저급)알킬, 임의로 치환된 아미노-카르보닐(저급)알킬 또는 임의로 치환된 아미노-카르보닐(저급)알킬아미노이며, R3f는 히드록시(저급)알킬이고, R11은 디(저급)알킬아미노, N-함유 헤테로사이클릭 그룹 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릭 -티올이다. R1a, R1b, R1c, R1d, R3a, R3b, R3c, R3d, R3f및 R11에서 헤테로사이클릭 그룹, 아릴, 아실, 알킬, 알콕시, 보호된 카르복시 및 할로겐은 다음에 정의된 바와 같다.
출발 화합물 II, VI, XIV 및 XVI는 다음 제조방법에 따라 또는 종래 방법에 의해 제조될 수 있다.
목적 화합물의 적합한 약제학적으로 허용되는 염은 종래의 비독성 염일 수 있으며 유기산염(예, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 말레에이트, 타르트레이트, 푸마레이트, 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, 포르메이트, 톨루엔술포네이트, 등), 무기산염(예, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요다이드, 술페이트, 니트레이트, 포스페이트, 등), 또는 아미노산(예, 아르기닌, 아스파르트산, 글루탐산, 등)과 같은 염기와의 염과 같은 산부가염, 알칼리 금속염(예, 나트륨염, 칼륨염, 등), 알칼리 토금속염(예, 칼슘염, 마그네슘염, 등), 암모늄염, 유기 염기염(예, 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 피리딘염, 피콜린염, 디사이클로헥실아민염, N,N'-디벤질-에틸렌디아민염, 등), 등을 포함한다.
목적 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 염은 봉입(enclosure) 화합물(예, 히드레이트, 등)과 같은 용매화물을 포함할 수 있다.
본 발명이 그의 범위 내에 포함하며 본 발명의 명세서에서 상기 및 다음 설명에 제시되는 여러 가지 정의에 대해 적합한 일예와 예시는 다음과 같다.
용어 "임의로 치환된 아릴"과 "임의로 치환된 아릴옥시"에서 적합한 "아릴"은 탄소원자수 6 내지 10개인 아릴, 이를테면 페닐, 톨일, 크실일, 쿠멘일, 메시틸, 나프틸 등을 포함하며, 바람직하게는 페닐이며, 한개 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있다. 치환된 아릴에 대한 치환체의 일예는 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 아실아미노, 저급 알킬아미노, 카르바모일, 히드록시, 저급 알콕시, 아릴옥시, 저급 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹 등이며, 바람직하게는 할로겐, 니트로 및 저급 알콕시(예, 메톡시, 등)이다.
용어 "임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹"에서 적합한 "헤테로사이클릭 그룹"은 산소원자, 황원자, 질소원자 등과 같은 적어도 한개의 헤테로원자를 함유한 포화 또는 불포화 3- 내지 8-원 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로사이클릭 그룹을 의미한다.
보다 바람직한 헤테로사이클릭 그룹은
- 질소원자수 1 내지 4개를 함유한 불포화 3- 내지 8-원, 바람직하게는 5- 또는 6-원 헤테로모노사이클릭 그룹, 예를 들어 피롤일, 피롤린일, 이미다졸일, 피라졸일, 피리딜 및 그의 N-옥사이드, 피리미딜, 피라진일, 피리다진일, 트리아졸일(예, 4H-1,2,4-트리아졸일, 1H-1,2,3-트리아진일, 2,5-디히드로-1,2,4-트리아졸일, 등), 테트라졸일(예, 1H-테트라졸일, 2H-테트라졸일, 등), 디히드로트리아진일(예, 4,5-디히드로-1,2,4-트리아진일, 2,5-디히드로-1,2,4-트리아진일, 등), 등;
- 질소원자수 1 내지 4개를 함유한 포화 3- 내지 8-원, 바람직하게는 5- 또는 6-원 헤테로모노사이클릭 그룹, 예를 들어 아제티딘일, 피롤리딘일, 이미다졸리딘일, 피페리딘일, 피페리디노, 피라졸리딘일, 피페라진일, 등;
- 질소원자수 1 내지 5개를 함유한 불포화 축합 7- 내지 13-원, 바람직하게는 9- 또는 10-원 헤테로사이클릭 그룹, 예를 들어 인돌일, 이소인돌일, 인돌리진일, 벤즈이미다졸일, 퀴놀일, 이소퀴놀일, 인다졸일, 벤조트리아졸일, 테트라졸로피리딜, 테트라졸로피리다진일(예, 테트라졸로[1,5-b]피리다진일, 등), 디히드로트리아졸로피리다진일, 등;
- 산소원자수 1 또는 2개와 질소원자수 1 내지 3개를 함유한 불포화 3- 내지 8-원, 바람직하게는 5- 또는 6-원 헤테로모노사이클릭 그룹, 예를 들어 옥사졸일, 이속사졸일, 옥사디아졸일(예, 1,2,4-옥사디아졸일, 1,3,4-옥사디아졸일, 1,2,5-옥사디아졸일, 등), 등;
- 산소원자수 1 또는 2개와 질소원자수 1 내지 3개를 함유한 포화 3- 내지 8-원, 바람직하게는 5- 또는 6-원 헤테로모노사이클릭 그룹, 예를 들어, 모르폴린일, 모르폴리노, 등;
- 산소원자수 1 또는 2개와 질소원자수 1 내지 3개를 함유한 불포화 축합 7- 내지 13-원, 바람직하게는 9- 또는 10-원 헤테로사이클릭 그룹, 예를 들어, 벤족사졸일, 벤족사디아졸일, 등;
- 황원자수 1 또는 2개와 질소원자수 1 내지 3개를 함유한 불포화 3- 내지 8-원, 바람직하게는 5- 또는 6-원 헤테로모노사이클릭 그룹, 예를 들어 티아졸일, 1,2-티아졸일, 티아졸린일, 티아디아졸일(예, 1,2,4-티아디아졸일, 1,3,4-티아디아졸일, 1,2,5-티아디아졸일, 1,2,3-티아디아졸일, 등), 등;
- 황원자수 1 또는 2개와 질소원자수 1 내지 3개를 함유한 포화 3- 내지 8-원, 바람직하게는 5- 또는 6-원 헤테로모노사이클릭 그룹, 예를 들어 티아졸리딘일, 등;
- 황원자를 함유한 불포화 3- 내지 8-원, 바람직하게는 5- 또는 6-원 헤테로모노사이클릭 그룹, 예를 들어 티엔일, 등;
- 산소원자를 함유한 불포화 3- 내지 8-원, 바람직하게는 5- 또는 6-원 헤테로모노사이클릭 그룹, 예를 들어 푸릴, 등;
산소원자를 함유한 포화 3- 내지 8-원, 바람직하게는 5- 또는 6-원 헤테로모노사이클릭 그룹, 예를 들어 옥솔란일, 등;
- 황원자수 1 또는 2개와 질소원자수 1 내지 3개를 함유한 불포화 축합 7- 내지 13-원, 바람직하게는 9- 또는 10-원 헤테로사이클릭 그룹, 예를 들어 벤조티아졸일, 벤조티아디아졸일, 등;
- 산소원자수 1 또는 2개를 함유한 불포화 축합 7- 내지 13-원, 바람직하게는 9- 또는 10-원 헤테로사이클릭 그룹, 예를 들어 벤조디히드로푸란일, 벤조디옥솔렌일, 등이다.
가장 바람직한 헤테로사이클릭 그룹은 질소원자수 1 내지 4개를 함유한 불포화 5- 또는 6-원 헤테로모노사이클릭 그룹, 질소원자수 1 내지 4개를 함유한 포화 5- 또는 6-원 헤테로모노사이클릭 그룹, 산소원자수 1 또는 2개와 질소원자수 1 내지 3개를 함유한 불포화 5- 또는 6-원 헤테로모노사이클릭 그룹, 산소원자수 1 또는 2개와 질소원자수 1 내지 3개를 함유한 포화 5- 또는 6-원 헤테로모노사이클릭 그룹, 황원자수 1 또는 2개와 질소원자수 1 내지 3개를 함유한 불포화 5- 또는 6-원 헤테로모노사이클릭 그룹, 황원자를 함유한 불포화 5- 또는 6-원 헤테로모노사이클릭 그룹, 및 산소원자수 1 또는 2개를 함유한 불포화 9- 또는 10-원 헤테로사이클릭 그룹일 수 있다.
이들 헤테로사이클릭 그룹은 한개 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있다. 치환된 헤테로사이클릭 그룹에 대한 치환체의 일예는 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 아실아미노, 저급 알킬아미노, 카르바모일, 히드록시, 저급 알콕시, 아릴옥시, 저급 알킬, 아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹, 할로아릴, 히드록시아릴, 저급 알콕시아릴, 저급 알킬아릴, 니트로아릴, 비페닐일, 아릴옥시아릴, 트리할로알킬아릴, 시아노(저급)알콕시아릴, 시아노아릴, 시아노(저급)알킬아릴, 저급 알칸오일옥시아릴, 저급 알칸오일옥시(저급)알킬아릴, 디(저급)알킬아미노술포닐아릴, 히드록시(저급)알킬아릴, 저급 알콕시카르보닐아릴, 저급 알콕시카르보닐(저급)알콕시아릴, 저급 알콕시술포닐옥시아릴, 할로겐 및 히드록시에 의해 치환된 아릴, 할로겐과 알칸오일옥시에 의해 치환된 아릴, 할로겐과 저급 알콕시에 의해 치환된 아릴, 저급 알킬-헤테로사이클릭 그룹 및 아릴-헤테로사이클릭 그룹 등이며, 바람직하게는 할로겐; 페닐; 할로페닐; 히드록시페닐; 저급 알콕시페닐; 저급 알킬페닐; 니트로페닐; 비페닐일; 페녹시페닐; 트리할로(저급)알킬페닐; 시아노(저급)알콕시페닐; 시아노페닐; 시아노(저급)알킬페닐; 저급 알칸오일옥시페닐; 저급 알칸오일옥시(저급)알킬페닐; 디(저급)알킬아미노술포닐페닐; 히드록시(저급)알킬페닐; 저급 알콕시카르보닐페닐; 저급 알콕시카르보닐(저급)알콕시페닐; 저급 알콕시술포닐옥시페닐; 할로겐과 히드록시에 의해 치환된 페닐, 할로겐과 저급 알칸오일옥시에 의해 치환된 페닐; 할로겐과 저급 알콕시에 의해 치환된 페닐; 산소원자수 1 또는 2개를 함유한 불포화 9- 또는 10-원 헤테로바이사이클릭 그룹, 질소원자수 1 내지 4개를 함유한 불포화 5- 또는 6-원 헤테로모노사이클릭 그룹, 산소원자수 1 또는 2개와 질소원자수 1 내지 3개를 함유한 불포화 5- 또는 6-원 헤테로모노사이클릭 그룹 및 황원자수 1 또는 2개와 질소원자수 1 내지 3개를 함유한 불포화 5- 또는 6-원 헤테로모노사이클릭 그룹 중에서 선택된 헤테로사이클릭 그룹이다.
용어 "임의로 치환된 저급 알킬"에서 적합한 "저급 알킬"은 탄소원자수 1 내지 6개인 직쇄 또는 측쇄 알킬이며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등에 의해 구체화되며, 바람직하게는 메틸과 프로필이고, 한개 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있다. 치환된 알킬에 대한 치환체의 일예는 할로겐, 시아노, 니트로, 아실아미노, 카르바모일, 히드록시, 저급 알콕시, 임의로 치환된 아릴옥시, 임의로 치환된 아릴, 헤테로사이클릭 그룹, 헤테로사이클릭-카르보닐, 저급 알킬카르바모일, 카르복시, 보호된 카르복시, 디(저급)알킬아미노, 저급 알킬아미노, 보호된 아미노, 아릴카르보닐아미노, 헤테로사이클릭-카르보닐아미노, 저급 알칸오일아미노, 저급 알킬술포닐아미노, 디(저급)알킬아미노술포닐아미노, 헤테로사이클릭-술포닐아미노, 헤테로사이클릭-티오, 저급 알킬헤테로사이클릭-티오 등이며, 바람직하게는 R1에 대해 할로겐, 및 R3에 대해 할로겐, 카르바모일, 헤테로사이클릭 그룹, 헤테로사이클릭-카르보닐, 저급 알킬카르바모일, 카르복시, 보호된 카르복시, 디(저급)알킬아미노, 저급 알킬아미노, 보호된 아미노, 아릴카르보닐아미노, 헤테로사이클릭-카르보닐아미노, 저급 알칸오일아미노, 저급 알킬술포닐아미노, 디(저급)알킬아미노술포닐아미노, 저급 알킬술포닐아미노, 디(저급)알킬아미노술포닐아미노, 헤테로사이클릭-술포닐아미노, 헤테로사이클릭-티오 및 저급 알킬헤테로사이클릭-티오이다.
용어 "임의로 치환된 저급 알켄일"에서 적합한 "저급 알켄일"은 탄소원자수 2 내지 6개인 직쇄 또는 측쇄 알켄일이며, 에텐일, 1-프로펜일, 2-프로펜일, 1-부텐일, 2-부텐일, 1-펜텐일, 2-펜텐일 등에 의해 구체화되며, 바람직하게는 에텐일이고, 한개 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있다. 치환된 알킬에 대한 치환체의 일예는 할로겐, 시아노, 니트로, 아실아미노, 저급 알킬아미노, 카르바모일, 히드록시, 저급 알콕시, 임의로 치환된 아릴옥시, 임의로 치환된 아릴, 헤테로사이클릭 그룹, 헤테로사이클릭-카르보닐 등이며, 바람직하게는 R1에 대해 아릴(예, 페닐, 등), 및 R3에 대해 헤테로사이클릭 그룹(예, 피리딜, 등)이다.
용어 "임의로 치환된 알콕시"에서 적합한 "저급 알콕시"는 탄소원자수 1 내지 6개인 직쇄 또는 측쇄 알켄일이며, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, tert-펜틸옥시, 헥실옥시 등에 의해 구체화되며, 바람직하게는 메톡시이고, 한개 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있다. 치환된 알콕시에 대한 치환체의 일예는 할로겐, 시아노, 니트로, 아실아미노, 저급 알킬아미노, 카르바모일, 히드록시, 저급 알콕시, 임의로 치환된 아릴옥시, 임의로 치환된 아릴, 헤테로사이클릭 그룹, 헤테로사이클릭-카르보닐 등이며, 바람직하게는 아릴(예, 플루오렌일, 등)이다.
적합한 "임의로 치환된 아미노"는 다음 식의 그룹을 포함한다:
상기식에서 R8과 R9는 같거나 서로 다르며 각각 수소, 저급 알킬, 카르복시(저급)알킬, 저급 알콕시카르보닐(저급)알킬, 카르바모일(저급)알킬, 히드록시(저급)알킬, 아릴 또는 시클로(저급)알킬이다.
적합한 "보호된 히드록시"는 종래의 보호 그룹, 예를 들어 저급 알콕시(저급)알콕시(예, 메톡시메톡시), 저급 알콕시(저급)알콕시(저급)알콕시(예, 메톡시에톡시메톡시) 및 치환되거나 미치환된 아릴(저급)알콕시(예, 벤질옥시, 니트로벤질옥시)와 같은 치환된 저급 알콕시; 저급 알칸오일옥시(예, 아세톡시, 프로피온일옥시, 피발오일옥시), 아로일옥시(예, 벤조일옥시, 플루오렌카르보닐옥시), 저급 알콕시카르보닐옥시(예, 메톡시카르보닐옥시, 에톡시카르보닐옥시, 프로폭시카르보닐옥시, 이소프로폭시카르보닐옥시, 부톡시카르보닐옥시, 이소부톡시카르보닐옥시, tert-부톡시카르보닐옥시, 펜틸옥시카르보닐옥시, 헥실옥시카르보닐옥시), 치환되거나 미치환된 아릴(저급)알콕시카르보닐옥시(예, 벤질옥시카르보닐옥시, 브로모벤질옥시카르보닐옥시), 아렌술포닐옥시(예, 벤젠술폰일옥시, 토실옥시) 및 알칸술폰일옥시(예, 메탄술폰일옥시, 에탄술폰일옥시)와 같은 아실옥시; 트리(저급)알킬실릴옥시(예, 트리메틸실릴옥시); 테트라히드로피란일옥시; 등을 포함한다.
"저급"이란 달리 지시되지 않는다면 탄소원자수 1 내지 6개, 바람직하게는 탄소원자수 1 내지 4개를 의미하는 것으로 의도된다.
적합한 "할로겐"은 불소, 브롬, 염소 및 요드를 포함한다.
"아실아미노"의 적합한 아실 부분은 지방족 아실, 방향족 아실, 헤테로사이클릭 아실 및 카르복실산, 탄산, 술폰산 및 카르밤산으로부터 유도된 방향족 또는 헤테로사이클릭 그룹에 의해 치환된 지방족 아실과 같은 아실을 포함한다.
지방족 아실은 포화 또는 불포화 바이사이클릭 또는 사이클릭 아실, 예를 들어 저급 알칸오일(예, 포르밀, 아세틸, 프로피온일, 부틸일, 이소부틸일, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥산오일, 등)과 같은 알칸오일, 저급 알칸술폰일(예, 메실, 에틸술폰일, 프로필술폰일, 이소프로필술폰일, 부틸술폰일, 이소부틸술폰일, 펜틸술폰일, 헥실술폰일, 등)과 같은 알킬술폰일, 카르바모일, N-알킬카르바모일(예, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 등), 저급 알콕시카르보닐(예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 등)과 같은 알콕시카르보닐, 저급 알켄일옥시카르보닐(예, 비닐옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, 등)과 같은 알켄일옥시카르보닐, 저급 알켄오일(예, 아크릴오일, 메타아크릴오일, 크로톤오일, 등)과 같은 알켄오일, 시클로(저급)알켄카르보닐(예, 시클로프로판카르보닐, 시클로펜탄카르보닐, 시클로헥산카르보닐, 등)과 같은 시클로알칸카르보닐, 등을 포함한다.
방향족 아실은 C6-C10아로일(예, 벤조일, 톨루오일, 크실오일, 등), N-(C6-C10)아릴카르바모일(예, N-페닐카르바모일, N-톨릴카르바모일, N-나프틸카르바모일, 등), C6-C10아렌술폰일(예, 벤젠술폰일, 토실, 등), 등을 포함할 수 있다.
헤테로사이클릭 아실은 헤테로사이클릭-카르보닐(예, 푸로일, 테노일, 니코티노일, 이소니코티노일, 티아졸일카르보닐, 티아디아졸일카르보닐, 테트라졸일카르보닐, 등), 등을 포함할 수 있다.
방향족 그룹에 의해 치환된 지방족 아실은 페닐(저급)알칸오일(예, 페닐아세틸, 페닐프로피온일, 페닐헥산오일, 등)과 같은 아르알칸오일, 페닐(저급)알콕시카르보닐(예, 벤질옥시카르보닐, 페네틸옥시카르보닐, 등)과 같은 아르알콕시카르보닐, 페녹시(저급)알칸오일(예, 페녹시아세틸, 페녹시프로피온일, 등)과 같은 아릴옥시알칸오일, 등을 포함할 수 있다.
헤테로사이클릭 그룹에 의해 치환된 지방족 아실은 헤테로사이클릭-(저급)알칸오일(예, 티엔일아세틸, 이미다졸일아세틸, 푸릴아세틸, 테트라졸일아세틸, 티아졸일아세틸, 티아디아졸일아세틸, 티엔일프로피온일, 티아디아졸일프로피온일, 등)과 같은 헤테로사이클릭-알칸오일, 등을 포함할 수 있다.
이들 아실 그룹은 추가로 니트로 등과 같은 적합한 치환체 한가지 또는 그 이상에 의해 치환될 수 있으며, 이러한 치환체를 가진 바람직한 아실은 니트로아르알콕시카르보닐(예, 니트로벤질옥시카르보닐, 등) 등일 수 있다.
적합한 "저급 알킬"과 "저급 알킬아미노", "저급 알킬아릴", "트리할로알킬아릴", "시아노(저급)알킬아릴", "저급 알칸오일옥시(저급)알킬아릴", "저급 알킬술폰일옥시아릴", "디(저급)알킬아미노술폰일아릴", "히드록시(저급)알킬아릴", "저급 알킬-헤테로사이클릭 그룹", "저급 알킬카르바모일", "디(저급)알킬아미노", "저급 알킬술폰일아미노", "디(저급)알킬아미노술폰일아미노", "저급 알킬헤테로사이클릭-티오", "카르복시(저급)알킬아미노술폰일아미노", "저급 알킬헤테로사이클릭-티오", "카르복시(저급)알킬", "저급 알콕시카르보닐(저급)알킬", "카르바모일(저급)알킬" 및 "히드록시(저급)알킬의 저급 알킬 부분은 "임의로 치환된 저급 알킬"에 관해 상기에 정의된 저급 알킬과 동일하다.
적합한 "저급 알콕시" 및 "저급 알콕시아릴", "시아노(저급)알콕시아릴", "저급 알콕시카르보닐아릴", "저급 알콕시카르보닐(저급)알콕시아릴" 및 "저급 알콕시카르보닐(저급)알킬"의 저급 알콕시 부분은 "임의로 치환된 알콕시"에 관해 상기에 정의된 알콕시와 동일하다.
적합한 "아릴" 및 "아릴옥시", "할로아릴", "히드록시아릴", "저급 알콕시아릴", "저급 알킬아릴", "니트로아릴", "아릴옥시아릴", "트리할로알킬아릴", "시아노(저급)알콕시아릴", "시아노아릴", "시아노(저급)알킬아릴", "저급 알칸오일옥시아릴", "저급 알칸오일옥시(저급)알킬아릴", "디(저급)알킬아미노술폰일아릴". "히드록시(저급)알킬아릴", "저급 알콕시카르보닐아릴", "저급 알콕시카르보닐(저급)알콕시아릴", "저급 알킬술폰일옥시아릴", "할로겐과 히드록시에 의해 치환된 아릴", "할로겐과 알칸오일옥시에 의해 치환된 아릴", "할로겐과 저급 알콕시에 의해 치환된 아릴", "헤테로사이클릭 그룹에 의해 치환된 아릴" 및 "아릴카르보닐아미노"의 아릴 부분은 "임의로 치환된 아릴"에 관해 상기에 정의된 아릴과 동일하다.
치환체의 적합한 "헤테로사이클릭 그룹" 및 "헤테로사이클릭-카르보닐", "저급 알킬-헤테로사이클릭 그룹", "아릴-헤테로사이클릭 그룹", "저급 알킬-헤테로사이클릭 그룹", "아릴-헤테로사이클릭 그룹", "헤테로사이클릭-카르보닐아미노", "헤테로사이클릭-술폰일아미노", "헤테로사이클릭-티오", "저급 알킬-헤테로사이클릭-티오", "헤테로사이클릭-(저급)알킬" 및 "헤테로사이클릭-티오"의 헤테로사이클릭 그룹 부분은 "임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹에 관해 상기에 정의된 헤테로사이클릭 그룹과 동일하다.
"할로아릴"과 "트리할로알킬아릴"의 적합한 할로 부분은 상기에 정의된 할로겐이다.
"저급 알칸오일옥시아릴","저급 알칸오일옥시(저급)알킬", "알칸오일옥시" 및 "저급 알칸오일아미노"의 적합한 알칸오일 부분은 탄소원자수 1 내지 10개, 바람직하게는 1 내지 6개인 직쇄 또는 측쇄 알칸오일이다. 이러한 그룹은 예를 들어 포르밀, 아세틸, 프로피온일, 이소프로피온일, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 피발로일, 헥산오일 등을 포함하며, 바람직하게는 아세틸이다.
적합한 "보호된 카르복시"는 에스테르화 카르복시를 포함하며 여기서 "에스테르화 카르복시"는 다음에 정의된 바와 같다.
에스테르화 카르복시의 에스테르 부분에 대한 적합한 일예는 저급 알킬 에스테르(예, 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 프로필 에스테르, 이소프로필 에스테르, 부틸 에스테르, 이소부틸 에스테르, tert-부틸 에스테르, 펜틸 에스테르, 헥실 에스테르, 등) 등이며, 적어도 한개의 적합한 치환체를 가질 수 있다. 치환된 저급 알킬 에스테르의 일예는 저급 알칸오일옥시(저급)알킬 에스테르[예, 아세톡시메틸 에스테르, 프로피온일옥시메틸 에스테르, 부티릴옥시메틸 에스테르, 발레릴옥시메틸 에스테르, 피발로일옥시메틸 에스테르, 헥산오일옥시메틸 에스테르, 1-(또는 2-)-아세톡시에틸 에스테르, 1-(또는 2- 또는 3-)아세톡시프로필 에스테르, 1-(또는 2- 또는 3- 또는 4-)아세톡시부틸 에스테르, 1-(또는 2-)프로피온일옥시에틸 에스테르, 1-(또는 2- 또는 3-)프로피온일옥시프로필 에스테르, 1-(또는 2-)부티릴옥시에틸 에스테르, 1-(또는 2-)이소부티릴옥시에틸 에스테르, 1-(또는 2-)피발로일에틸 에스테르, 1-(또는 2-)헥산오일옥시에틸 에스테르, 이소부티릴옥시메틸에스테르, 2-에틸부티릴옥시메틸 에스테르, 3,3-디메틸부티릴옥시메틸 에스테르, 1-(또는 2-)펜탄오일옥시에틸 에스테르, 등], 저급 알칸술폰일(저급)알킬 에스테르(예, 2-메실에틸 에스테르, 등), 모노(또는 디 또는 트리)할로(저급)알킬 에스테르(예, 2-요도에틸 에스테르, 2,2,2-트리클로로에틸 에스테르, 등); 저급 알콕시카르보닐옥시(저급)알킬 에스테르[예, 메톡시카르보닐옥시메틸 에스테르, 에톡시카르보닐옥시메틸 에스테르, 프로폭시카르보닐옥시메틸 에스테르, tert-부톡시카르보닐옥시메틸 에스테르, 1-(또는 2-)메톡시카르보닐옥시에틸 에스테르, 1-(또는 2-)에톡시카르보닐옥시에틸 에스테르, 1-(또는 2-)이소프로폭시카르보닐옥시에틸 에스테르, 등], 프탈리딜리덴(저급)알킬 에스테르, (5-저급 알킬-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)(저급)알킬 에스테르[예, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 에스테르, (5-에틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 에스테르, (5-프로필-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)에틸 에스테르, 등]; 저급 알켄일 에스테르(예, 비닐 에스테르, 알릴 에스테르, 등); 저급 알킨일 에스테르(예, 에틴일 에스테르, 프로핀일 에스테르, 등); 적어도 한개의 적합한 치환체를 가질 수 있는 아르(저급)알킬 에스테르(예, 벤질 에스테르, 4-메톡시벤질 에스테르, 4-니트로벤질 에스테르, 페네틸 에스테르, 트리틸 에스테르, 벤즈히드릴 에스테르, 비스(메톡시페닐)메틸 에스테르, 3,4-디메톡시벤질 에스테르, 4-히드록시-3,5-디-tert-부틸벤질 에스테르, 등); 적어도 한개의 적합한 치환체를 가질 수 있는 아릴 에스테르(예, 페닐 에스테르, 4-클로로페닐 에스테르, 톨릴 에스테르, tert-부틸페닐 에스테르, 크실릴 에스테르, 메시틸 에스테르, 쿠멘일 에스테르, 등); 프탈리딜 에스테르; 등이다.
이와 같이 정의된 보호된 카르복시의 보다 바람직한 일예는 C2-C4알켄일옥시카르보닐 및 페닐(또는 니트로페닐)(C1-C4)-알콕시카르보닐일 수 있으며, 가장 바람직한 일예는 에톡시카르보닐일 수 있다.
적합한 "아미노-보호 그룹"은 상기에 언급된 "아실"을 포함한다.
"아미노-보호 그룹"의 보다 바람직한 일예는 C2-C4알콕시카르보닐 및 페닐(또는 니트로페닐)(C1-C4)알콕시카르보닐이며, 가장 바람직한 일예는 tert-부톡시카르보닐이다.
적합한 "시클로(저급)알킬"은 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등이다.
적합한 "이탈 그룹"은 상기에 언급된 할로겐, 술폰일옥시(예, 메실옥시, 토실옥시, 등)과 같은 아실옥시, 알콕시(예, tert-부톡시, 등), 아르알콕시(예, 벤질옥시, 등), 등을 포함한다.
목적 화합물(I) 중에서,
(1) 바람직한 화합물은
R2가 수소 또는 임의로 치환된 저급 알킬이고,
R4가 수소 또는 임의로 치환된 저급 알킬인 화학식 I의 화합물일 수 있고,
(2) 보다 바람직한 화합물은
A가 술폰일 또는 카르보닐이며;
R1이 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 아실아미노, 저급 알킬아미노, 카르바모일, 히드록시, 저급 알콕시, 페녹시, 저급 알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 그룹 중에서 선택된 치환체에 의해 임의로 치환된 아릴;
할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 아실아미노, 저급 알킬아미노, 카르바모일, 히드록시, 저급 알콕시, 아릴옥시, 저급 알킬, 아릴, 헤테로사이클릭 그룹, 할로아릴, 히드록시아릴, 저급 알콕시아릴, 저급 알킬아릴, 니트로아릴, 비페닐일, 아릴옥시아릴, 트리할로알킬아릴, 시아노(저급)알콕시아릴, 시아노아릴, 시아노(저급)알킬아릴, 저급 알칸오일옥시아릴, 저급 알칸오일옥시(저급)알킬아릴, 디(저급)알킬아미노술폰일아릴, 히드록시(저급)알킬아릴, 저급 알콕시카르보닐아릴, 저급 알콕시카르보닐(저급)알콕시아릴, 저급 알킬술폰일옥시아릴, 할로겐과 히드록시에 의해 치환된 아릴, 할로겐과 알칸오일옥시에 의해 치환된 아릴, 할로겐과 저급 알콕시에 의해 치환된 아릴, 저급 알킬-헤테로모노사이클릭 그룹 및 아릴-헤테로사이클릭 그룹 중에서 선택된 치환체에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹; 할로겐에 의해 임의로 치환된 저급 알킬; 또는 아릴에 의해 임의로 치환된 저급 알켄일이며;
R2가 수소 또는 임의로 치환된 저급 알킬이고;
R3이 할로겐, 헤테로사이클릭 그룹, 카르바모일, 저급 알킬카르바모일, 카르복시, 보호된 카르복시, 헤테로사이클릭-카르보닐, 디(저급)알킬아미노, 보호된 아미노, 아릴카르보닐아미노, 헤테로사이클릭-카르보닐아미노, 저급 알칸오일아미노, 저급 알킬술폰일아미노, 디(저급)알킬아미노술폰일아미노, 헤테로사이클릭-술폰일아미노, 헤테로사이클릭-티오, 저급 알킬헤테로사이클릭-티오 및 헤테로사이클릭-티오 중에서 선택된 치환체에 의해 임의로 치환된 저급 알킬; 저급 알콕시; 아릴옥시; 아릴(저급)알콕시; 임의로 치환된 저급 알켄일; 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹; 또는 다음 식의 그룹이며:
여기서 R8및 R9는 같거나 서로 다르며 각각 수소, 저급 알킬, 카르복시(저급)알킬, 저급 알콕시카르보닐(저급)알킬, 카르바모일(저급)알킬, 히드록시(저급)알킬, 아릴, 시클로(저급)알킬 또는 헤테로사이클릭-(저급)알킬이며;
R4는 수소 또는 임의로 치환된 저급 알킬이고;
R5는 수소, 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹이고
R10은 히드록시 또는 보호된 히드록시인 화학식 I의 화합물일 수 있고
(3) 가장 바람직한 화합물은
A가 술폰일 또는 카르보닐이고;
R1이 할로겐, 페닐, 할로페닐, 히드록시페닐, 저급 알콕시페닐, 저급 알킬페닐, 니트로페닐, 비페닐일, 페녹시페닐, 트리할로(저급)알킬페닐, 시아노(저급)알콕시페닐, 시아노페닐, 시아노(저급)알킬페닐, 저급 알칸오일옥시페닐, 저급 알칸오일옥시(저급)알킬페닐, 디(저급)알킬아미노술폰일페닐, 히드록시(저급)알킬페닐, 저급 알콕시카르보닐페닐, 저급 알콕시카르보닐(저급)알콕시페닐, 저급 알킬술폰일옥시페닐, 할로겐과 히드록시에 의해 치환된 페닐, 할로겐과 저급 알칸오일옥시에 의해 치환된 페닐, 할로겐과 저급 알콕시에 의해 치환된 페닐, 티아졸일, 옥사졸일, 피리딜, 벤조디히드로푸란일, 벤조디옥솔렌일, 저급 알콕시디아졸일 및 페닐옥사디아졸일 중에서 선택된 치환체에 의해 치환된 티엔일, 페닐에 의해 치환된 티아졸일 또는 페닐에 의해 치환된 티아디아졸일이며;
R2는 수소이고;
R3는 저급 알킬, 할로(저급)알킬, 모르폴린일(저급)알킬, 피페리딘일(저급)알킬, 피리딜(저급)알킬, 카르바모일(저급)알킬, 저급 알킬카르바모일(저급)알킬, 카르복시(저급)알킬, 페닐(저급)알콕시카르보닐(저급)알킬, 모르폴린일카르보닐(저급)알킬, 디(저급)알킬아미노(저급)알킬, 페닐(저급)알콕시카르보닐아미노(저급)알킬, 저급 알콕시카르보닐아미노(저급)알킬, 벤조일아미노(저급)알킬, 피리딜-카르보닐아미노(저급)알킬, 저급 알칸오일아미노(저급)알킬, 저급 알킬술폰일아미노(저급)알킬, 디(저급)알킬아미노술폰일아미노(저급)알킬, 피리딜-술폰일아미노(저급)알킬, 트리아졸일티오(저급)알킬, 이미다졸일티오(저급)알킬, 티아졸일티오(저급)알킬, 벤즈이미다졸일티오(저급)알킬, 저급 알킬트리아졸일티오(저급)알킬, 저급 알콕시, 플루오렌일(저급)알콕시, 페녹시, 피리딜(저급)알켄일, 피리딜, 피페리딘일, 옥사졸일에 의해 치환된 티엔일, 모노-(또는 디-)(저급)알킬아미노, 카르복시(저급)알킬아미노, 저급 알콕시카르보닐(저급)알킬아미노, N-(저급)알킬-N-(저급)알콕시카르보닐(저급)알킬아미노, 카르바모일(저급)알킬아미노, 히드록시(저급)알킬아미노, 페닐아미노 또는 시클로(저급)알킬아미노이며;
R4는 수소이고;
R5는 수소이며
R10은 히드록시인 화학식 I의 화합물일 수 있다.
목적 화합물을 제조하는 방법을 상세히 설명하면 다음과 같다.
공정 1
화합물(IV) 또는 그의 염은 화합물(II) 또는 그의 염을 화합물(III) 또는 그의 염과 반응시켜 제조될 수 있다.
화합물(II), (III) 및 (IV)의 적합한 염은 화합물(I)에 대해 구체화된 염들과 동일할 수 있다.
반응은 통상적으로 물, 아세톤, 디옥산, 아세토니트릴, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 클로라이드, 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, 피리딘 및 디클로로메탄과 같은 종래의 용매, 그의 혼합물, 또는 반응에 악영향이 없는 다른 유기 용매에서 수행된다.
이 반응은 알칼리 금속(예, 리튬, 나트륨, 칼륨, 등), 알칼리 토금속(예, 칼슘, 등), 알칼리 금속 하이드라이드(예, 나트륨 하이드라이드, 등), 알칼리 토금속 하이드라이드(예, 칼슘 하이드라이드, 등), 알칼리 금속 히드록시드(예, 나트륨 히드록시드, 칼륨 히드록시드, 등), 알칼리 금속 카보네이트(예, 나트륨 카보네이트, 칼륨 카보네이트, 등), 알칼리 금속 바이카보네이트(예, 나트륨 바이카보네이트, 칼륨 바이카보네이트, 등), 알칼리 금속 알콕시드(예, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시, 칼륨 tert-부톡시드, 등), 알칼리 금속 알칸산(예, 나트륨 아세테이트, 등), 트리알킬아민(예, 트리에틸아민, 등), 피리딘 화합물(예, 피리딘, 루티딘, 피콜린, 4-디메틸아미노피리딘, 등), 퀴놀린, 리튬 디이소프로필아미드, 등과 같은 유기 또는 무기 염기의 존재하에 수행될 수 있다.
반응 온도는 한정되지 않으며, 반응은 통상 냉각 내지 가열하에 수행된다.
공정 2
화합물(V)와 그의 염은 화합물(IV) 또는 그의 염의 히드록시 보호 그룹을 제거하여 제조될 수 있다.
화합물(IV) 및 (V)의 적합한 염은 화합물(I)에 관해 상기에 구체화된 염과 동일할 수 있다.
이러한 제거 반응의 적합한 방법은 가수분해, 환원 등과 같은 종래의 방법을 포함한다.
가수분해는 바람직하게도 염기 또는 루이스산을 포함한 산의 존재하에 수행된다.
적합한 염기는 알칼리 금속(예, 나트륨, 칼륨, 등), 알칼리 토금속(예, 마그네슘, 칼슘, 등), 히드록시드 또는 카보네이트 또는 그의 하이드로겐카보네이트, 트리알킬아민(예, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 등), 피콜린, 1,5-디아자비시클로 [4.3.0]논-5-온, 등과 같은 무기 염기 및 유기 염기를 포함한다.
적합한 산은 유기산(예, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 등), 및 무기산(예, 염산, 브롬화수소산, 황산, 염화수소, 브롬화수소, 등)을 포함한다.
트리할로아세트산(예, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 등)과 같은 루이스산 등을 사용한 제거는 바람직하게도 양이온 포획제(예, 아니솔, 페놀, 등)의 존재하에 수행된다. 이러한 반응은 통상 용매 없이 수행된다.
별도의 방법으로, 반응은 물, 알코올(예, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, 등), 테트라히드로푸란, 디옥산, 톨루엔, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 클로라이드, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드와 같은 종래의 용매, 그의 혼합물, 또는 반응에 악영향이 없는 다른 유기 용매에서 수행될 수 있다.
반응 온도는 한정되지 않으며 반응은 통상 냉각 내지 가열하에 수행된다.
반응은 화학 환원반응 및 촉매 환원반응을 포함하여, 종래의 방식으로 수행된다.
화학 환원반응에 사용될 적합한 환원제는 하이드라이드(예, 요드화수소, 황화수소, 리튬 알루미늄 하이드라이드, 나트륨 보로하이드라이드, 나트륨 시아노보로하이드라이드, 등), 또는 금속(예, 주석, 아연, 철, 등)의 조합물 또는 금속 화합물(예, 크롬 클로라이드, 크롬 아세테이트, 등) 및 유기산 또는 무기산(예, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산, 염산, 브롬화수소산, 등)이다.
촉매 환원반응에서 사용될 적합한 촉매는 백금 촉매(예, 백금 플레이트, 스폰지 백금, 백금 블랙, 콜로이드 백금, 산화백금, 백금 와이어, 등), 팔라듐 촉매(예, 스폰지 팔라듐, 팔라듐 블랙, 산화팔라듐, 탄소위 팔라듐, 콜로이드 팔라듐, 바륨 술페이트위 팔라듐, 바륨 카보네이트위 팔라듐, 등), 니켈 촉매(예, 환원 니켈, 산화니켈, 라니 니켈, 등), 코발트 촉매(예, 환원 코발트, 라니 코발트, 등), 철 촉매(예, 환원 철, 라니 철, 울람 철, 등), 등과 같은 종래의 촉매이다.
환원반응은 통상 물, 알코올(예, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, 등), 테트라히드로푸란, 디옥산, 톨루엔, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 클로라이드, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 시클로헥산과 같은 종래의 용매, 그의 혼합물, 반응에 악영향이 없는 다른 유기 용매에서 수행된다.
화학 환원반응에 사용될 상기에 언급된 산이 액체일 때, 이들이 또한 용매로서 사용될 수 있다.
이러한 환원반응의 반응 온도는 한정되지 않으며 반응은 통상 냉각 내지 가열하에 수행된다.
공정 3
화합물(IV) 또는 그의 염은 화합물(VI) 또는 카르복시 그룹에서 그의 반응성 유도체, 또는 그의 염을 화합물(VII) 또는 아미노 그룹에서 그의 반응성 유도체, 또는 그의 염과 반응시켜 제조될 수 있다.
화합물(VI) 및 (VII)의 적합한 염은 화합물(I)에 대해 구체화된 염과 동일할 수 있다.
반응은 통상 물, 아세톤, 디옥산, 아세토니트릴, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 클로라이드, 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, 피리딘 및 디클로로메탄과 같은 종래의 용매, 그의 혼합물, 또는 반응에 악영향이 없는 다른 유기 용매에서 수행된다.
이러한 반응은 알칼리 금속(예, 리튬, 나트륨, 칼륨, 등), 알칼리 토금속(예, 칼슘, 등), 알칼리 금속 하이드라이드(예, 나트륨 하이드라이드, 등), 알칼리 토금속 하이드라이드(예, 칼슘 하이드라이드, 등), 알칼리 금속 히드록시드(예, 나트륨 히드록시드, 칼륨 히드록시드, 등), 알칼리 금속 카보네이트(예, 나트륨 카보네이트, 칼륨 카보네이트, 등), 알칼리 금속 바이카보네이트(예, 나트륨 바이카보네이트, 칼륨 바이카보네이트, 등), 알칼리 금속 알콕시드(예, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 등), 알칼리 금속 알칸산(예, 나트륨 아세테이트, 등), 트리알킬아민(예, 트리에틸아민, 등), 피리딘 화합물(예, 피리딘, 루티딘, 피콜린, 4-디메틸아미노피리딘, 등), 퀴놀린, 리튬 디이소프로필아미드, 등과 같은 유기 또는 무기 염기의 존재하에 수행될 수 있다.
화합물(VII)의 아미노 그룹에서 적합한 반응성 유도체는 알데히드, 케톤 또는 유사 화합물과 같은 카르보닐 화합물과 화합물(VII)의 반응에 의해 형성된 시프(Schiff) 염기형 이미노 또는 그의 토오토머 엔아민형 이성체; 비스(트리메틸실릴)아세트아미드, 모노(트리메틸실릴)아세트아미드, 비스(트리메틸실릴)우레아 또는 유사 화합물과 같은 실릴 화합물과 화합물(VII)의 반응에 의해 형성된 실릴 유도체; 삼염화인 또는 포스겐, 등과 화합물(VII)의 반응에 의해 형성된 유도체를 포함할 수 있다.
화합물(VI)의 카르복시 그룹에서 적합한 반응성 유도체는 산 할라이드, 산 안하이드라이드, 활성화 아미드, 활성화 에스테르, 등을 포함할 수 있다. 반응성 유도체의 적합한 일예는 산 클로라이드; 산 아지드; 치환된 인산(예, 디알킬인산, 페닐인산, 디페닐인산, 디벤질인산, 할로겐화 인산, 등), 디알킬아인산, 아황산, 티오황산, 황산, 술폰산(예, 메탄술폰산, 등), 지방족 카르복실산(예, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 이소부티르산, 피발산, 펜탄산, 이소펜탄산, 2-에틸부티르산, 트리클로로아세트산, 등) 또는 방향족 카르복실산(예, 벤조산, 등)과 같은 산과 혼합된 산 안하이드라이드; 대칭 산 안하이드라이드; 이미다졸, 4-치환 이미다졸, 디메틸피라졸, 트리아졸 또는 테트라졸과 활성화 아미드; 또는 활성화 에스테르(예, 시아노메틸 에스테르, 메톡시메틸 에스테르, 디메틸이미노메틸[(CH3)2N+=CH-] 에스테르, 비닐 에스테르, 프로파르길 에스테르, p-니트로페닐 에스테르, 2,4-디니트로페닐 에스테르, 트리클로로페닐 에스테르, 펜타클로로페닐 에스테르, 메실페닐 에스테르, 페닐 아조페닐 에스테르, 페닐 티오에스테르, p-니트로페닐 티오에스테르, p-크레실 티오에스테르, 카르복시메틸 티오에스테르, 피란일 에스테르, 피리딜 에스테르, 피페리딜 에스테르, 8-퀴놀일 티오에스테르, 등), 또는 N-히드록시 화합물(예, N,N-디메틸히드록시아민, 1-히드록시-2-(1H)-피리돈, N-히드록시숙신이미드, N-히드록시프탈이미드, 1-히드록시-1H-벤조트리아졸, 등), 등일 수 있다. 이들 반응성 유도체는 사용될 화합물(VI)의 종류에 따라 임의로 선택될 수 있다.
반응은 바람직하게는 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드; N-시클로헥실-N'-모르폴리노에틸카르보디이미드; N-시클로헥실-N'-(4-디에틸아미노시클로헥실)카르보디이미드; N,N'-디에킬카르보디이미드; N,N'-디이소프로필카르보디이미드; N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드; N,N'-카르보닐비스-(2-메틸이미다졸); 펜타메틸렌케텐-N-시클로헥실이민; 디페닐케텐-N-시클로헥실이민; 에톡시아세틸렌; 1-알콕시-1-클로로에틸렌; 트리알킬 포스파이트; 에틸 폴리포스페이트; 이소프로필 폴리포스페이트; 포스포러스 옥시클로라이드(포스포릴 클로라이드); 삼염화인; 디페닐 포스포릴아지드; 티온일 클로라이드; 옥살일 클로라이드; 저급 알킬 할로포르메이트(예, 에틸 클로로포르메이트, 이소프로필 클로로포르메이트); 트리페닐포스핀; 2-에틸-7-히드록시벤즈이속사졸륨 염; 2-에틸-5-(m-술포페닐)이속사졸륨 히드록시드 분자내 염; 1-(p-클로로벤젠술폰일옥시)-6-클로로-1H-벤조트리아졸; 1-히드록시벤조트리아졸; 또는 티온일 클로라이드, 포스겐, 트리클로로메틸 클로로포르메이트, 포스포러스 옥시클로라이드 또는 옥살일 클로라이드와 N,N-디메틸포름아미드의 반응에 의해 제조된 소위 빌스마이어(Vilsmeier) 시약과 같은 종래의 축합제의 존재하에 수행된다.
반응 온도는 한정되지 않으며, 반응은 통상 냉각하에 수행된다.
공정 4
화합물(X) 또는 그의 염은 화합물(VIII) 또는 그의 염을 화합물(IX) 또는 그의 염과 반응시켜 제조될 수 있다.
화합물(VIII), (IX) 및 (X)의 적합한 염은 화합물(I)에 대해 구체화된 염과 동일할 수 있다.
반응은 통상 물, 아세톤, 디옥산, 아세토니트릴, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 클로라이드, 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, 피리딘 및 디클로로메탄과 같은 종래의 용매, 그의 혼합물, 또는 반응에 악영향이 없는 다른 유기 용매에서 수행된다.
이러한 반응은 알칼리 금속(예, 리튬, 나트륨, 칼륨, 등), 알칼리 토금속(예, 칼슘, 등), 알칼리 금속 하이드라이드(예, 나트륨 하이드라이드, 등), 알칼리 토금속 하이드라이드(예, 칼슘 하이드라이드, 등), 알칼리 금속 히드록시드(예, 나트륨 히드록시드, 칼륨 히드록시드, 등), 알칼리 금속 카보네이트(예, 나트륨 카보네이트, 칼륨 카보네이트, 등), 알칼리 금속 바이카보네이트(예, 나트륨 바이카보네이트, 칼륨 바이카보네이트, 등), 알칼리 금속 알콕시드(예, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 등), 알칼리 금속 알칸산(예, 나트륨 아세테이트, 등), 트리알킬아민(예, 트리에틸아민, 등), 피리딘 화합물(예, 피리딘, 루티딘, 피콜린, 4-디메틸아미노피리딘, 등), 퀴놀린, 리튬 디이소프로필아미드, 등과 같은 유기 또는 무기 염기의 존재하에 수행될 수 있다.
반응은 바람직하게는 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드; N-시클로헥실-N'-모르폴리노에틸카르보디이미드; N-시클로헥실-N'-(4-디에틸아미노시클로헥실)카르보디이미드; N,N'-디에킬카르보디이미드; N,N'-디이소프로필카르보디이미드; N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드; N,N'-카르보닐비스-(2-메틸이미다졸); 펜타메틸렌케텐-N-시클로헥실이민; 디페닐케텐-N-시클로헥실이민; 에톡시아세틸렌; 1-알콕시-1-클로로에틸렌; 트리알킬 포스파이트; 에틸 폴리포스페이트; 이소프로필 폴리포스페이트; 포스포러스 옥시클로라이드(포스포릴 클로라이드); 삼염화인; 디페닐 포스포릴아지드; 티온일 클로라이드; 옥살일 클로라이드; 저급 알킬 할로포르메이트(예, 에틸 클로로포르메이트, 이소프로필 클로로포르메이트); 트리페닐포스핀; 2-에틸-7-히드록시벤즈이속사졸륨 염; 2-에틸-5-(m-술포페닐)이속사졸륨 히드록시드 분자내 염; 1-(p-클로로벤젠술폰일옥시)-6-클로로-1H-벤조트리아졸; 1-히드록시벤조트리아졸; 또는 티온일 클로라이드, 포스겐, 트리클로로메틸 클로로포르메이트, 포스포러스 옥시클로라이드 또는 옥살일 클로라이드와 N,N-디메틸포름아미드의 반응에 의해 제조된 소위 빌스마이어 시약과 같은 종래의 축합제의 존재하에 수행된다.
반응 온도는 한정되지 않으며, 반응은 통상 냉각하에 수행된다.
공정 5
화합물(XII) 또는 그의 염은 화합물(XI) 또는 그의 염의 히드록시 보호 그룹을 제거하여 제조될 수 있다.
화합물(XI) 및 (XII)의 적합한 염은 화합물(I)에 대해 구체화된 염과 동일할 수 있다.
이 공정의 반응은 공정 2의 반응과 유사한 방식으로 수행될 수 있다.
공정 6
화합물(XIII) 또는 그의 염은 화합물(XII) 또는 그의 염을 아미드화 반응시켜 제조될 수 있다.
화합물(XII) 및 (XIII)의 적합한 염은 화합물(I)에 대해 구체화된 염과 동일할 수 있다.
이 공정의 반응은 공정 4의 반응과 유사한 방식으로 수행될 수 있다.
공정 7
화합물(IV) 또는 그의 염은 화합물(XIV) 또는 그의 염을 화합물(XV) 또는 그의 염과 반응시켜 제조될 수 있다.
화합물(XIV) 및 (XV)의 적합한 염은 화합물(I)에 대해 구체화된 염과 동일할 수 있다.
이 공정의 반응은 공정 1의 반응과 유사한 방식으로 수행될 수 있다.
공정 8
화합물(XVIII) 또는 그의 염은 화합물(XVI) 또는 그의 염을 화합물(XVII) 또는 카르복시 그룹에서 그의 반응성 유도체, 또는 그의 염과 반응시켜 제조될 수 있다.
화합물(XVI), (XVII) 및 (XVIII)의 적합한 염은 화합물(I)에 대해 구체화된 염과 동일할 수 있다.
화합물(XVII)의 아미노 그룹에서 적합한 반응성 유도체는 알데히드, 케톤 또는 유사 화합물과 같은 카르보닐 화합물과 화합물(XVII)의 반응에 의해 형성된 시프 염기형 이미노 또는 그의 토오토머 엔아민형 이성체; 비스(트리메틸실릴)아세트아미드, 모노(트리메틸실릴)아세트아미드, 비스(트리메틸실릴)우레아 또는 유사 화합물과 같은 실릴 화합물과 화합물(XVII)의 반응에 의해 형성된 실릴 유도체; 삼염화인 또는 포스겐, 등과 화합물(XVII)의 반응에 의해 형성된 유도체를 포함할 수 있다.
반응은 통상 물, 아세톤, 디옥산, 아세토니트릴, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 클로라이드, 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, 피리딘 및 디클로로메탄과 같은 종래의 용매, 그의 혼합물, 또는 반응에 악영향이 없는 다른 유기 용매에서 수행된다.
이러한 반응은 알칼리 금속(예, 리튬, 나트륨, 칼륨, 등), 알칼리 토금속(예, 칼슘, 등), 알칼리 금속 하이드라이드(예, 나트륨 하이드라이드, 등), 알칼리 토금속 하이드라이드(예, 칼슘 하이드라이드, 등), 알칼리 금속 히드록시드(예, 나트륨 히드록시드, 칼륨 히드록시드, 등), 알칼리 금속 카보네이트(예, 나트륨 카보네이트, 칼륨 카보네이트, 등), 알칼리 금속 바이카보네이트(예, 나트륨 바이카보네이트, 칼륨 바이카보네이트, 등), 알칼리 금속 알콕시드(예, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 등), 알칼리 금속 알칸산(예, 나트륨 아세테이트, 등), 트리알킬아민(예, 트리에틸아민, 등), 피리딘 화합물(예, 피리딘, 루티딘, 피콜린, 4-디메틸아미노피리딘, 등), 퀴놀린, 리튬 디이소프로필아미드, 등과 같은 유기 또는 무기 염기의 존재하에 수행될 수 있다.
반응은 바람직하게는 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드; N-시클로헥실-N'-모르폴리노에틸카르보디이미드; N-시클로헥실-N'-(4-디에틸아미노시클로헥실)카르보디이미드; N,N'-디에킬카르보디이미드; N,N'-디이소프로필카르보디이미드; N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드; N,N'-카르보닐비스-(2-메틸이미다졸); 펜타메틸렌케텐-N-시클로헥실이민; 디페닐케텐-N-시클로헥실이민; 에톡시아세틸렌; 1-알콕시-1-클로로에틸렌; 트리알킬 포스파이트; 에틸 폴리포스페이트; 이소프로필 폴리포스페이트; 포스포러스 옥시클로라이드(포스포릴 클로라이드); 삼염화인; 디페닐 포스포릴아지드; 티온일 클로라이드; 옥살일 클로라이드; 저급 알킬 할로포르메이트(예, 에틸 클로로포르메이트, 이소프로필 클로로포르메이트); 트리페닐포스핀; 2-에틸-7-히드록시벤즈이속사졸륨 염; 2-에틸-5-(m-술포페닐)이속사졸륨 히드록시드 분자내 염; 1-(p-클로로벤젠술폰일옥시)-6-클로로-1H-벤조트리아졸; 1-히드록시벤조트리아졸; 또는 티온일 클로라이드, 포스겐, 트리클로로메틸 클로로포르메이트, 포스포러스 옥시클로라이드 또는 옥살일 클로라이드와 N,N-디메틸포름아미드의 반응에 의해 제조된 소위 빌스마이어 시약과 같은 종래의 축합제의 존재하에 수행된다.
반응 온도는 한정되지 않으며, 반응은 통상 냉각하에 수행된다.
공정 9
화합물(XX) 또는 그의 염은 화합물(XIX) 또는 그의 염의 히드록시 보호 그룹을 제거하여 제조될 수 있다.
화합물(XIX) 및 (XX)의 적합한 염은 화합물(I)에 대해 구체화된 화합물과 동일할 수 있다.
이 공정의 반응은 공정 2의 반응과 유사한 방식으로 수행될 수 있다.
공정 10
화합물(XXII) 또는 그의 염은 화합물(XXI) 또는 그의 염을 가용매분해 반응시켜 제조될 수 있다.
화합물(XXII) 및 (XXI)의 적합한 염은 화합물(I)에 대해 구체화된 염과 동일할 수 있다.
가용매분해 반응은 물, 알코올(예, 메탄올, 에탄올, 등)과 같은 종래의 용매, 그의 혼합물, 또는 반응에 악영향이 없는 다른 유기 용매에서 수행된다.
반응 온도는 한정되지 않으며, 반응은 통상 냉각 내지 가열하에 수행된다.
얻어진 화합물은 분쇄, 재결정, 칼럼 크로마토그래피, 재침전 등과 같은 종래의 방법에 의해 분리되고 정제될 수 있다.
목적 화합물은 종래의 방식으로 그들의 염으로 전환될 수 있다.
목적 화합물은 비대칭 탄소원자로 인해 한가지 또는 그 이상의 입체이성체를 포함할 수 있으며, 이러한 이성체 모두 및 그의 혼합물은 본 발명의 범위내에 포함된다.
콜라게나제는 척추동물에서 콜라겐의 분해를 개시하며, 연결조직과 상처 치료의 대사작용에서 그들의 정상 기능에 더하여, 이들은 류마티스성 관절염에서 관절 파괴, 치주질환, 각막 궤양, 종양 전이, 골관절염, 욕창, 경피경관 관동맥 형성술후 재발협착증, 골다공증, 건선, 만성 활동성 간염, 자기면역 각막염, 등과 같은 여러 가지 병리학적 증상에 연관되어 있으며, 따라서 본 발명의 화합물은 이러한 병리학적 증상을 치료하고 및/또는 예방하는데 유용하다.
치료 목적으로, 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 염은 경구, 비경구 또는 외용 투여에 적합한 유기 또는 무기 고체 또는 액체 부형제와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 상기 화합물 중 한가지를 활성 성분으로서 함유한 의약 제제의 형태로 사용될 수 있다. 의약 제제는 캡슐, 정제, 당의정, 과립, 액제, 현탁액, 유제, 설하정, 좌제, 연고, 등일 수 있다. 필요하다면, 이들 제제에 보조 물질, 안정화제, 수화제, 유화제, 완충제 및 다른 통상 사용된 첨가제가 포함될 수 있다.
화합물의 투여량은 환자의 연령과 증상 등에 따라 달라지지만, 일반적으로 MMP 또는 TNFα 중개 질환의 치료를 위해 정맥내 투여의 경우에, 1일 투여량은 인체 체중 kg당 활성 성분 0.01 내지 100 mg이며, 근육내 투여의 경우에, 1일 투여량은 인체 체중 kg당 활성 성분 0.05 내지 100 mg이거나, 경구 투여의 경우, 1일 투여량은 인체 체중 kg당 활성 성분 0.1 내지 100 mg이다.
목적 화합물의 유용성을 예시하기 위하여, 화합물 중 대표 화합물의 약리 시험 데이터를 다음에 제시한다.
콜라게나제의 억제 활성
1. 시험 방법
인터루킨-1β(1 ng/ml)로 자극시킨 사람의 피부 섬유아세포의 배양 배지로부터 사람의 콜라게나제를 제조하였다. 잠복성 콜라게나제를 37 ℃에서 60분간 트립신(200 ㎍/㎖)으로 배양시켜 활성화하고 대두 트립신 억제제(800 ㎍/㎖)를 첨가하여 반응을 중단시켰다. FTTC-표지 송아지 피부형 I 콜라겐을 이용하여 콜라게나제 활성을 측정하였다. FITC-콜라겐(2.5 mg/ml)을 활성화 콜라게나제 및 50 mM 트리스 완충액(5 mM CaCl2, 200 mM NaCl 및 0.02% NaN3,를 함유, pH 7.5)과 함께 37 ℃에 120분간 배양시켰다. 70% 에탄올-200 mM 트리스 완충액(pH 9.5)의 동일 부피를 첨가하여 효소 반응을 중단시킨 후, 반응 혼합물을 원심분리하고, 상징액의 형광 세기를 495 nm(여기) 및 520 nm(방출)에서 측정하여 콜라게나제 활성을 평가하였다.
2. 시험 화합물
실시예 5의 화합물
3. 시험 결과
시험 화합물 억제 활성
실시예 5 1x10-6M에서 95.3%
다음 실시예는 본 발명을 상세히 예시하는 것을 목적으로 제공된다.
<제조예 1>
에탄올(EtOH, 1000 ml)내 피라진-2-카르복실산(100 g)의 용액에 상온에서 진한 황산(45 ml)을 첨가하였다. 8 시간 환류시킨 후, 반응 혼합물을 진공 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(AcOEt, 1500 ml)와 물(H2O, 1000 ml)에 용해시키고, 나트륨 하이드로겐카보네이트(NaHCO3)를 첨가하여 혼합물의 pH를 8로 조정하였다. 수성층을 AcOEt(1000 ml)로 추출하고, 결합된 유기층을 염수로 세척하여 황산마그네슘(MgSO4)에서 건조시켰다. 용액을 진공 농축하고, 잔류물을 헥산(1000 ml)에서 결정화하여 에틸 피라진-2-카르복실레이트 111.2 g을 제공하였다.
m.p. : 48-49 ℃
<제조예 2>
EtOH(500 ml)내 에틸 피라진-2-카르복실레이트(60 g)의 용액을 탄소(5.0 g)위 팔라듐 히드록시드를 이용하여 수소 3 atm에서 4 시간 촉매 환원반응시켰다. 여과에 의해 촉매를 제거하고 여과액을 진공 농축하여 오일로서 에틸 1,4,5,6-테트라히드로피라진-2-카르복실레이트 62.8 g을 제공하였다.
<제조예 3>
아세토니트릴(MeCN, 500 ml)내 에틸 1,4,5,6-테트라히드로피라진-2-카르복실레이트(61.5 g)의 용액에 MeCN(100 ml)내 디-tert-부틸 디카보네이트(85.9 g)의 용액을 얼음조에서 냉각하에 첨가하였다. 상온에서 5 시간 교반한 후, 용액을 진공 농축하였다. 잔류물을 AcOEt(1500 ml)에 용해시켰다. 용액을 5% 염화수소(HCl) 용액, 1M NaHCO3용액 및 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시킨다음 진공 농축하였다. 잔류물을 AcOEt(100 ml)와 디에틸 에테르(Et2O, 600 ml)에서 결정화하여 에틸 1-tert-부톡시카르보닐-1,4,5,6-테트라히드로피라진-2-카르복실레이트 77.7 g을 제공하였다.
<제조예 4>
아세트산(AcOH, 500 ml)내 에틸 1-tert-부톡시카르보닐-1,4,5,6-테트라히드로피라진-2-카르복실레이트(69.0 g)의 용액을 이산화백금(4.0 g)을 이용하여 수소 3 atm에서 4 시간 동안 40 ℃에 촉매 환원반응시켰다. 여과에 의해 촉매를 제거하고, 여과액을 진공 농축하였다. 잔류물을 H2O(800 ml)에 용해시키고 용액을 Et2O(500 ml x 2)로 세척하였다. 수성층에 NaHCO3를 첨가하여 용액의 pH를 8로 조정하고 용액을 AcOEt(800 ml x 2)로 추출하였다. 결합된 유기층을 NaHCO3포화수용액과 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시킨다음 진공 농축하여 오일로서 에틸 1-tert-부톡시카르보닐피페라진-2-카르복실레이트 62.8 g을 제공하였다.
<제조예 5>
EtOH(1.53 l)내 에틸 1-tert-부톡시카르보닐피페라진-2-카르복실레이트 (117.5 g, 455 mmol)의 용액에 65 ℃에서 분말 (L)-타르타르산(37.5 g, 250 mmol, 0.55 eq)을 첨가하였다. 용해가 완료된 후(15분), 종자 결정을 첨가하였다. 혼합물을 70-75 ℃에서 30분간 교반하여 결정을 침전시켰다. 2 시간에 걸쳐 주위 온도로 냉각한 후, 혼합물을 3 시간 동안 추가 교반하였다. 얻어진 고체를 회수하고, EtOH(100 ml, 50 ml x 2)로 세척한다음 1일간 건조시켜 (2R)-1-tert-부톡시카르보닐-2-에톡시카르보닐피페라진 (2R,3R)-(+)-타르트레이트 71.1 g(174 mmol)를 제공하였다.
<제조예 6>
AcOEt(400 ml)내 (2R)-1-tert-부톡시카르보닐-2-에톡시카르보닐피페라진 (2R,3R)-(+)-타르트레이트(18 g)의 현택액을 1M NaHCO3수용액(500 ml)과 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4에서 건조시키고 진공 농축하여 결정으로서 (2R)-1-tert-부톡시카르보닐-2-에톡시카르보닐피페라진을 제공하였다.
<제조예 7>
디옥산(16 ml)내 (2R)-1-tert-부톡시카르보닐-2-에톡시카르보닐피페라진 (1.67 g)과 1N 수산화나트륨 수용액(9.53 ml)의 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 교반하였다. 혼합물을 얼음조에서 !N HCl로서 pH 5로 조정하였다. 혼합물에 탄산나트륨(1.35 g)을 첨가한다음, 얼음조에서 메탄술폰일 클로라이드(873 mg)를 적가하였다. 동일 온도에서 2 시간 교반한 후, 얻어진 혼합물을 4N HCl로 산성화하고, AcOEt로 추출하였다. 추출물을 황산나트륨에서 건조시키고 진공 농축하여 비정질 분말로서 (2R)-1-tert-부톡시카르보닐-4-메탄술폰일피페라진-2-카르복실산 1.95 g을 제공하였다.
<제조예 8>
N,N-디메틸포름아미드(DMF, 20 ml)내 (2R)-1-tert-부톡시카르보닐-4-메탄술폰일피페라진-2-카르복실산(1.95 g), O-벤질히드록실아민 히드로클로라이드(1.51 g) 및 1-히드록시벤조트리아졸(HOBT, 1.03 g)의 혼합물에 얼음조에서 트리에틸아민 (191 mg)을 첨가하였다. 혼합물에 6 ℃ 이하의 온도에서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드(WSCD, 1.18 g)를 적가하였다. 동일 온도에서 4 시간 교반한 후, 혼합물을 진공 농축하였다. 잔류물을 AcOEt와 H2O에 용해시켜 분배하였다. 유기층을 2.5% 시트르산 수용액, NaHCO3포화수용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시킨다음 진공 농축하였다. 얻어진 오일을 실리카겔(SiO2)위 크로마토그래피[용출액: 05 내지 1.5% MeOH-클로로포름(CHCl3)]에 의해 정제하여 비정질 분말로서 (2R)-1-tert-부톡시카르보닐-4-메탄술폰일피페라진-2-(N-벤질옥시)카르복사미드 1.35 g을 제공하였다.
<제조예 9>
AcOEt(6.5 ml)내 (2R)-1-tert-부톡시카르보닐-4-메탄술폰일피페라진-2-(N-벤질옥시)카르복사미드 (1.34 g)의 용액에 주위 온도에서 4N HCl-AcOEt(6.5 ml)를 첨가하였다. 현탁액을 동일 온도에서 2 시간 교반하고 진공 농축하여 고체로서 (2R)-4-메탄술폰일피페라진-2-(N-벤질옥시)카르복사미드 히드로클로라이드 1.20 g을 제공하였다.
<실시예 1>
(2R)-4-메탄술폰일피페라진-2-(N-벤질옥시)카르복사미드 히드로클로라이드 (1.34 g) 및 피리딘(13.5 ml)의 혼합물에 주위 온도에서 4-메톡시벤젠술폰일 클로라이드(910 mg)를 첨가하였다. 2 시간 교반한 후, 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 AcOEt와 H2O에 용해시켜 분배하였다. 유기층을 5% 시트르산 수용액, NaHCO3포화수용액과 염수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시킨다음 진공 농축하였다. 잔류물을 SiO2위 크로마토그래피(용출액: 0.5 내지 1% MeOH-CHCl3)에 의해 정제하여 비정질 분말로서 (2R)-4-메탄술폰일-1-(4-메톡시벤젠술폰일)피페라진-2-(N-벤질옥시)카르복사미드 1.46 g을 제공하였다.
<실시예 2>
EtOH(9 ml)내 (2R)-4-메탄술폰일-1-(4-메톡시벤젠술폰일)피페라진-2-(N-벤질옥시)카르복사미드(1.00 g), 황산바륨(200 mg)위 10% 팔라듐 및 시클로헥센(3 ml)의 혼합물을 8 시간 환류시켰다. 혼합물을 여과시키고 얻어진 여과액을 진공 농축하였다. 잔류물을 SiO2위 크로마토그래피(용출액: 1 내지 6% MeOH-CHCl3)에 의해 정제하여 비정질 분말로서 (2R)-4-메탄술폰일-1-(4-메톡시벤젠술폰일)피페라진-2-(N-히드록시)카르복사미드 735 mg을 제공하였다.
<실시예 3>
EtOH(3 ml)와 H2O(3 ml)의 혼합물내 (2R)-4-메탄술폰일-1-(4-메톡시벤젠술폰일)피페라진-2-(N-히드록시)카르복사미드(1.00 g)의 용액에 주위 온도에서 1N 수산화나트륨 수용액(2.18 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 동결건조시킨 후, 얻어진 분말을 AcOEt로서 수집하여 분말로서 (2R)-4-메탄술폰일-1-(4-메톡시벤젠술폰일)피페라진-2-(N-히드록시)카르복사미드 나트륨 염 825 mg을 제공하였다.
<제조예 10>
4N HCl-AcOEt 용액(40 ml)내 (2R)-1-tert-부톡시카르보닐-4-메탄술폰일피페라진-2-카르복실산(2.90 g)의 용액을 상온에서 30 분간 교반하였다. 용액을 진공 농축하고 잔류물을 Et2O로서 고체화하여 분말로서 (2R)-4-메탄술폰일피페라진-2-카르복실산 히드로클로라이드 2.15 g을 제공하였다.
<제조예 11>
H2O(20 ml)와 디옥산(20 ml)내 (2R)-4-메탄술폰일피페라진-2-카르복실산 히드로클로라이드(2.10 g)의 용액에 상온에서 NaHCO3(2.38 g)와 Et2O(10 ml)내 벤질옥시카르보닐 클로라이드(1.76 g)의 용액을 첨가하였다. 2 시간 교반한 후, Et2O와 디옥산을 진공 증발시켰다. 용액을 1N HCl로 산성화하고 AcOEt(80 ml)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시킨다음 진공 농축하여 비정질 분말로서 (2R)-1-벤질옥시카르보닐-4-메탄술폰일피페라진-2-카르복실산 3.0 g을 제공하였다.
<제조예 12>
DMF(50 ml)내 (2R)-1-벤질옥시카르보닐-4-메탄술폰일피페라진-2-카르복실산 (3.00 g), O-(2-테트라히드로피란일)-히드록실아민(1.23 g) 및 HOBT(1.42 g)의 용액에 얼음조에서 냉각하에 WSCD·HCl(2.02 g)를 첨가하였다. 30분간 교반한 후, 용액을 진공 농축하였다. 잔류물을 AcOEt(100 ml)에 용해시켰다. 용액을 5% 시트르산 수용액, 1M NaHCO3용액 및 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시킨다음 진공 농축하여 비정질 분말로서 (2R)-1-벤질옥시카르보닐-4-메탄술폰일피페라진-2-[N-(2-테트라히드로피란일옥시)]카르복사미드 3.58 g을 제공하였다.
<제조예 13>
EtOH(50 ml)내 (2R)-1-벤질옥시카르보닐-4-메탄술폰일피페라진-2-[N-(2-테트라히드로피란일옥시)]카르복사미드 (3.5 g)의 용액을 탄소(700 mg) 위 수산화팔라듐을 이용하여, 수소 3 atm에서 8 시간 촉매 환원반응시켰다. 여과에 의해 촉매를 제거하고 여과액을 진공 농축하여 (2R)-4-메탄술폰일피페라진-2-[N-(2-테트라히드로피란일옥시)]카르복사미드 1.87 g을 제공하였다.
<실시예 4>
피리딘(30 ml)내 (2R)-4-메탄술폰일피페라진-2-[N-(2-테트라히드로피란일옥시)]카르복사미드(1,80 g)의 용액에 얼음조에서 냉각하에 디클로로메탄(CH2Cl2, 10 ml)내 4-니트로벤젠술폰일 클로라이드(1.56 g)를 제공하였다. 2 시간 교반한 후, 용액을 진공 농축하였다. 잔류물을 AcOEt(50 ml)에 용해시켰다. 용액을 5% 시트르산 수용액, 1M NaHCO3용액 및 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시킨다음 진공 농축하였다. 잔류물을 SiO2칼럼 크로마토그래피(용출액: CHCl3)에 의해 정제하여 비정질 분말로서 (2R)-1-(4-니트로벤젠술폰일)-4-메탄술폰일피페라진-2-[N-(2-테트라히드로피란일옥시)]카르복사미드 2.15 g을 제공하였다.
<실시예 5>
MeOH(10 ml)내 (2R)-1-(4-니트로벤젠술폰일)-4-메탄술폰일피페라진-2-[N-(2-테트라히드로피란일옥시)]카르복사미드(2.0 g)의 요액에 상온에서 10% HCl-MeOH(30 ml)를 첨가하였다. 30 분간 교반한 후, 용액을 진공 농축하였다. 잔류물을 SiO2칼럼 크로마토그래피(용출액: CHCl3)에 의해 정제하여 비정질 분말로서 (2R)-1-(4-니트로벤젠술폰일)-4-메탄술폰일피페라진-2-(N-히드록시)카르복사미드 1.33 g을 제공하였다.
<실시예 6>
실시예 3과 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-(4-니트로벤젠술폰일)-4-메탄술폰일피페라진-2-(N-히드록시)카르복사미드 나트륨 염(310 mg)을 얻었다.
<실시예 7>
실시예 4와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)--(4-브로모벤젠술폰일)-4-메탄술폰일피페라진-2-[N-(2-테트라히드로피란일옥시)]카르복사미드(300 mg)를 얻었다.
<실시예 8>
실시예 4와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-(5-클로로-2-티엔일술폰일)-4-메탄술폰일피페라진-2-[N-(2-테트라히드로피란일옥시)]카르복사미드를 얻었다.
<실시예 9>
피리딘-CH2Cl2(1:1, 10 ml)내 (2R)-4-메탄술폰일피페라진-2-[N-(2-테트라히드로피란일옥시)]카르복사미드(300 mg)의 용액에 0 ℃에서 5-브로모-2-티엔일술폰일 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 상온에서 교반하였다. 3.5 시간 후에, N,N-디메틸-1,3-프로판디아민을 첨가하고 혼합물을 10 분간 교반하였다. 혼합물을 CHCl3(20 ml)로 희석하고, 5% 시트르산 수용액, NaHCO3포화수용액 및 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 무색 오일로서 (2R)-1-(5-브로모-2-티엔일술폰일)-4-메탄술폰일피페라진-2-[N-(2-테트라히드로피란일옥시)]카르복사미드(두가지 부분입체이성체를 함유함) 478 mg을 제공하였다.
<실시예 10>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-(4-브로모벤젠술포닐)-4-메탄술폰일피페라진-2-(N-히드록시)카르복사미드(155 mg)를 얻었다.
<실시예 11>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-(5-클로로-2-티엔일술폰일)-4-메탄술폰일피페라진-2-(N-히드록시)카르복사미드를 얻었다.
<실시예 12>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-(5-브로모-2-티엔일술폰일)-4-메탄술폰일피페라진-2-(N-히드록시)카르복사미드를 얻었다
<제조예 14>
N-[N-(tert-부톡시카르보닐)-O-벤질-L-세릴]-D-로이신 메틸 에스테르(545 mg)를 4N HCl-AcOEt(5 ml)에 용해시키고, 용액을 주위 온도에서 1.5 시간 교반하였다. 용매를 진공 증발시켰다. 얻어진 오일을 무수 MeOH(5 ml)에 용해시켰다. 벤즈알데히드(205 mg)과 나트륨 시아노보로하이드라이드(NaBH3CN, 97 mg)를 이 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 3 시간 교반하였다. 벤즈알데히드(60 mg)와 NaBH3CN(30 mg)을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 주위 온도에서 1.5 시간 교반하였다. 용매의 진공 증발 후에, 잔류물을 AcOEt와 NaHCO3포화수용액에 용해시켜 분배하였다. 유기층을 염화나트륨(NaCl) 포화용액으로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 진공 농축하였다. 잔류물을 SiO2칼럼 크로마토그래피(용출액: CHCl3)에 의해 정제하여 오일로서 N-(N,O-디벤질-L-세릴)-D-로이신 메틸 에스테르 376 mg을 제공하였다.
<제조예 15>
N-(N,O-디벤질-L-세릴)-D-로이신 메틸 에스테르(376 mg)을 톨루엔에 용해시켰다. AcOH(0.06 ml)를 첨가하고 혼합물을 100 ℃에서 1 시간 및 110 ℃에서 5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt와 NaHCO3포화수용액에 용해시켜 분배하였다. 유기층을 NaCl 포화용액으로 세척하고, MgSO4에서 건조시킨다음 진공 농축하였다. 잔류물을 SiO2칼럼 크로마토그래피(용출액: n-헥산/AcOEt=3/2, 그후 1/1)에 의해 정제하였다. 용매 증발 후, 이소프로필 에테르를 이용하여 결정을 수집하여 약간 황갈색인 분말로서 (2S,5R)-1-벤질-2-벤질옥시메틸-5-(2-메틸프로필)-3,5-디옥소피페라진 312 mg을 제공하였다.
<제조예 16>
무수 테트라히드로푸란(THF, 100 ml)내 (2S,5R)-1-벤질-2-벤질옥시메틸-5-(2-메틸프로필)-3,5-디옥소피페라진(12.5 g)의 용액을 무수 THF(90 ml)내 리튬 알루미늄 하이드라이드(4.99 g)의 현탁액에 55 ℃에서 1 시간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 55 ℃에서 2 시간 추가 교반한다음, 얼음조에서 냉각시켰다. 반응물에 10% H2O-THF(100 ml)를 조심스럽게 적가하여 급랭시켰다. AcOEt(700 ml)와 MgSO4(20 g)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 및 55 ℃에서 30분간 교반하였다. 불용성 물질을 셀라이트 패드를 통해 걸러내고 케이크를 AcOEt로 여러번 세척하였다. 여과액과 결합된 세척액을 진공 농축하여 오일로서 (2R,5R)-1-벤질-2-벤질옥시메틸-5-(2-메틸프로필)피페라진 11.0 g을 제공하였다.
<제조예 17>
CH2Cl2(50 ml)내 (2R,5R)-1-벤질-2-벤질옥시메틸-5-(2-메틸프로필)피페라진 (7.0 g)과 디-tert-부틸 디카보네이트(5.2 g)의 용액을 주위 온도에서 3 시간 교반하였다. 용매를 진공 증발시키고 잔류물을 SiO2칼럼 크로마토그래피(용출액: CHCl3/n-헥산=1/1, 그후 CHCl3)에 의해 정제하여 오일로서 (2R,5R)-1-벤질-2-벤질옥시메틸-4-(tert-부톡시카르보닐)-5-(2-메틸프로필)피페라진 8.1 g을 제공하였다.
<제조예 18>
탄소(0.8 g)위 10% 팔라듐을 AcOH(80 ml)내 (2R,5R)-1-벤질-2-벤질옥시메틸-4-(tert-부톡시카르보닐)-5-(2-메틸프로필)피페라진(8.1 g)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 수소 3 atm에서 주위 온도에 4 시간 수소화 반응시켰다. 셀라이트 패드를 통한 여과에 의해 촉매를 제거하고 여과액을 AcOH로 세척하였다. 여과액과 결합된 세척액을 진공 농축하고, 잔류물을 NaHCO3포화수용액과 AcOEt에 용해시켜 분배하였다. 유기층을 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4에서 건조시킨다음, 진공 농축하여 오일로서 (2R,5R)-2-벤질옥시메틸-4-(tert-부톡시카르보닐)-5-(2-메틸프로필)피페라진 5.8 g을 제공하였다.
<제조예 19>
실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 (2R,5R)-2-벤질옥시메틸-4-(tert-부톡시카르보닐)-1-(4-메톡시벤젠술폰일)-5-(2-메틸프로필)피페라진(6.4 g)을 얻었다.
<제조예 20>
탄소(700 mg) 위 수산화팔라듐을 MeOH(60 ml)내 (2R,5R)-2-벤질옥시메틸-4-(tert-부톡시카르보닐)-1-(4-메톡시벤젠술폰일)-5-(2-메틸프로필)피페라진(6.4 g)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 수소 3.5 atm에서 주위 온도에 4 시간 수소화 반응시켰다. 셀라이트 패드를 통한 여과에 의해 촉매를 제거하고 여과액을 MeOH로 세척하였다. 여과액과 결합된 세척액을 진공 농축하여 백색 결정으로서 (2R,5R)-4-(tert-부톡시카르보닐)-2-히드록시메틸-1-(4-메톡시벤젠술폰일)-5-(2-메틸프로필)피페라진 5.3 g을 제공하였다.
<제조예 21>
산화루테늄(IV) 하이드레이트(238 mg)를 아세톤(50 ml)과 H2O(20 ml)내 (2R,5R)-4-(tert-부톡시카르보닐)-2-히드록시메틸-1-(4-메톡시벤젠술폰일)-5-(2-메틸프로필)피페라진(5.3 g)의 용액에 첨가하고, 이어서 얼음조에서 냉각하면서 나트륨 퍼요데이트(5.1 g)를 첨가하였다. 동일 온도에서 40분간 교반한 후, 반응물을 2-프로판올(50 ml)로 급랭시켰다. 불용성 물질을 셀라이트 패드를 통한 여과에 의해 제거하고, 여과액을 아세톤과 AcOEt로 세척하였다. 여과액과 결합된 세척액을 진공 농축하고, 잔류물을 5% 나트륨 바이술파이트 수용액과 AcOEt에 용해시켜 분배하였다. 유기층을 NaCl 포화용액으로 세척하고, MgSO4에서 건조시킨다음, 진공 농축하여 비정질 분말로서 (2R,5R)-4-(tert-부톡시카르보닐)-1-(4-메톡시벤젠술폰일) -5-(2-메틸프로필)피페라진-2-카르복실산 5.6 g을 제공하였다.
<제조예 22>
제조예 8과 실질적으로 동일한 방식으로 (2R,5R)-4-(tert-부톡시카르보닐)-1-(4-메톡시벤젠술폰일)-5-(2-메틸프로필)피페라진-2-(N-벤질옥시)카르복사미드(5.3 g)을 얻었다.
<제조예 23>
제조예 10과 실질적으로 동일한 방식으로 (2R,5R)-1-(4-메톡시벤젠술폰일)-5-(2-메틸프로필)피페라진-2-(N-벤질옥시)카르복사미드 히드로클로라이드(5.2 g)를 얻었다.
<실시예 13>
실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 (2R,5R)-4-메탄술폰일-1-(4-메톡시벤젠술폰일)-5-(2-메틸프로필)피페라진-2-(N-벤질옥시)카르복사미드(0.37 g)를 얻었다.
<실시예 14>
실시예 2와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R,5R)-4-메탄술폰일-1-(4-메톡시벤젠술폰일)-5-(2-메틸프로필)피페라진-2-(N-히드록시)카르복사미드(188 mg)를 얻었다.
<제조예 24>
실시예 4와 실질적으로 동일한 방식으로 에틸 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메탄술폰일피페라진-2-카르복실레이트를 얻었다.
<제조예 25>
제조예 9와 실질적으로 동일한 방식으로 에틸 4-메탄술폰일피페라진-2-카르복실레이트 히드로클로라이드를 얻었다.
<제조예 26>
실시예 4와 실질적으로 동일한 방식으로 에틸 (2RS)-1-(3-클로로프로필술폰일)-4-메탄술포닐피페라진-2-카르복실레이트(224 mg)를 얻었다.
<제조예 27>
디옥산(2 ml)과 EtOH(1 ml)내 에틸 (2RS)-1-(3-클로로프로필술폰일)-4-메탄술폰일피페라진-2-카르복실레이트(203 mg)와 1N 수산화나트륨 수용액(0.9 ml)의 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 교반하였다. 혼합물을 1N HCl(0.9 ml)로 산성화하고 진공 농축하였다. 얻어진 결정을 H2O로서 수집하고, H2O와 Et2O로 세척하여 (2RS)-1-(3-클로로프로필술폰일)-4-메탄술폰일피페라진-2-카르복실산 165 mg을 제공하였다.
<실시예 15>
제조예 12와 실질적으로 동일한 방식으로 (2RS)-1-(3-클로로프로필술폰일)-4-메탄술폰일피페라진-2-[N-(2-테트라히드로피란일옥시)]카르복사미드(172 mg)를 얻었다.
<실시예 16>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2RS)-1-(3-클로로프로필술폰일)-4-메탄술폰일피페라진-2-(N-히드록시)카르복사미드(95 mg)를 얻었다.
<제조예 28>
에틸 1-tert-부톡시카르보닐-1,4,5,6-테트라히드로피라진카르복실레이트(60 g)를 AcOH(400 ml)에 용해시키고, 용액을 탄소(12 g)위 10% 팔라듐-H2O(30 ml)를 이용하여 수소 3 atm에서 4 시간 촉매 환원반응시켰다. 여과에 의해 촉매를 제거하고 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 AcOEt(1000 ml)에 용해시키고, 유기층을 조심스럽게 교반하여 기포형성을 방지함으로써 NaHCO3포화수용액으로 세척하였다. 유기층을 포화 염수로 추가 세척하고, 무수 MgSO4에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시켜 오일로서 에틸 1-tert-부톡시카르보닐-2-피페라진카르복실레이트 59.2 g을 제공하였다(수율 97.9%).
<실시예 17>
실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-4-메탄술폰일-1-(4-페녹시벤젠술폰일)피페라진-2-(N-벤질옥시)카르복사미드(39.5 g)를 얻었다.
<실시예 18>
디옥산(156 ml)과 EtOH(156 ml)내 (2R)-4-메탄술폰일-1-(4-페녹시벤젠술폰일)피페라진-2-(N-벤질옥시)카르복사미드(39.0 g)의 용액을 황산바륨(3.9 g)위 10% 팔라듐을 이용하여 수소 3 atm에서 4 시간 촉매 환원반응시켰다. 여과에 의해 촉매를 제거하고 여과액을 진공 농축하였다. 잔류물을 SiO2위 크로마토그래피(용출액: 0.5 내지 2% MeOH-CHCl3)에 의해 정제하여 비정질 분말로서 (2R)-4-메탄술폰일-1-(4-페녹시벤젠술폰일)피페라진-2-(N-히드록시)카르복사미드 31.5 g을 제공하였다.
<실시예 19>
실시예 3과 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-4-메탄술폰일-1-(4-페녹시벤젠술폰일)피페라진-2-(N-히드록시)카르복사미드 나트륨 염(25.9 g)을 얻었다.
<제조예 29>
제조예 8과 실질적으로 동일한 방식으로 N-(tert-부톡시카르보닐)-O-벤질-L-세린 N,O-디메틸히드록실아민 아미드(2.5 g)를 얻었다.
<제조예 30>
THF(100 ml)내 0.9M 메틸마그네슘 브로마이드(MeMgBr)를 얼음조에서 냉각하면서 무수 THF(25 ml)내 N-(tert-부톡시카르보닐)-O-벤질-L-세린 N,O-디메틸히드록실아민 아미드(5.0 g)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 동일 온도에서 2 시간 교반하였다. 반응물에 염화암모늄(NH4Cl) 포화수용액을 첨가하여 급랭시키고 얻어진 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 NaHCO3포화수용액과 NaCl 포화수용액으로 세척하고, MgSO4에서 건조시킨다음, 진공 농축하여 오일로서 (3S)-4-벤질옥시-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-부타논 4.3 g을 제공하였다.
<제조예 31>
무수 MeOH(20 ml)내 (3S)-4-벤질옥시-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-부타논 (4.3 g)의 용액을 무수 MeOH(20 ml)내 2-아미노에탄올(2.0 g)과 AcOH(1.8 g)의 용액에 첨가하였다. NaBH3CN(1.4 g)을 첨가하고 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 농축하고 잔류물을 AcOEt와 NaHCO3수용액 사이에 분배시켰다. 유기층을 NaHCO3포화수용액과 NaCl 포화수용액으로 세척하였다. 유기층을 1N HCL(50 ml)와 혼합하고 혼합물을 1 시간 동안 세게 교반하였다. 유기층을 분리하고, NaHCO3포화수용액과 NaCl 포화수용액으로 세척한다음, MgSO4에서 건조시키고 진공 농축하여 오일로서 (2R,3RS)-O-벤질-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(2-히드록시에틸아미노)부탄올 4.1 g을 제공하였다.
<제조예 32>
디옥산(20 ml)내 트리에틸아민(7.6 g)의 용액을 얼음조에서 냉각하면서 디옥산(40 ml)내 (2R,3RS)-O-벤질-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(2-히드록시에틸아미노)부탄올(8.4 g)과 메탄술포닐 클로라이드(8.6 g)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 교반하고 반응물에 3-(N,N-디메틸아미노)프로필아민 (5 ml)를 첨가하여 급랭시켰다. 혼합물을 진공 농축하고 잔류물을 0.6N HCl과 AcOEt 사이에 분배시켰다. 유기층을 NaHCO3포화수용액과 NaCl 포화수용액으로 세척하고, MgSO4에서 건조시킨다음 진공 농축하였다. 잔류물을 SiO2칼럼 크로마토그래피(용출액: n-헥산내 AcOEt 40%, 50% 및 그후 60%)에 의해 정제하였다. 원하는 생성물을 함유한 유분을 진공 농축하고 SiO2칼럼 크로마토그래피(용출액: 톨루엔내 아세톤 16%)에 의해 추가 정제하여 오일로서 (2R,3R)-O-벤질-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-[N-(2-메탄술폰일옥시에틸)-N-메탄술폰일아미노]부탄올 2.7 g을 제공하였다.
<제조예 33>
제조예 32와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R,3S)-O-벤질-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3[N-(2-메탄술폰일옥시에틸)-N-메탄술폰일아미노]부탄올 (5.7 g)을 얻었다.
<제조예 34>
무수 DMF(15 ml)내 (2R,3R)-O-벤질-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-[N-(2-메탄술폰일옥시에틸)-N-메탄술폰일아미노]부탄올 (2.6 g)의 용액을 4 ℃에서 20분간에 걸쳐 무수 DMF(10 ml)내 수소화나트륨의 현탁액(광유에서 60% 현탁액, 189 mg)에 적가하였다. 혼합물을 동일 온도에서 45 분간 교반한다음 얼음과 1N HCl(8 ml)의 혼합물에 부었다. 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 NaCl 포화수용액으로 세척하고, MgSO4에서 건조시킨다음 진공 농축하였다. 잔류물을 SiO2칼럼 크로마토그래피(용출액: n-헥산내 AcOEt 40% 및 50%)에 의해 정제하여 오일로서 (2R,3R)-2-벤질옥시메틸-1-tert-부톡시카르보닐-4-메탄술폰일-3-메틸피페라진 2.1 g을 제공하였다.
<제조예 35>
활성탄(1.5 g)위 10% 팔라듐을 H2O(10 ml)에 현탁시키고 현탁액을 MeOH(25 ml)내 (2R,3R)-2-벤질옥시메틸-1-tert-부톡시카르보닐-4-메탄술폰일-3-메틸피페라진(2.1 g) 및 암모늄 포르메이트(3.3 g)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1.5 시간 환류시켰다. H2O(10 ml)와 MeOH(10 ml)내 암모늄 포르메이트(3.4 g)를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 1.5 시간 환류시켰다. H2O(10 ml)내 활성탄(1.5 g)위 10% 팔라듐과 암모늄 포르메이트(3.4 g)를 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 2.5 시간 환류시켰다. 셀라이트 패드를 통한 여과에 의해 촉매를 제거하고 패드를 MeOH로 세척하였다. 결합된 여과액과 세척액을 진공 농축하였다. 잔류물을 AcOEt와 염수 사이에 분배하였다. 유기층을 MgSO4에서 건조시키고 진공 농축하여 고체로서 (2R,3R)-1-tert-부톡시카르보닐-2-히드록시메틸-4-메탄술폰일-3-메틸피페라진 1.5 g을 제공하였다.
<제조예 36>
제조예 21과 실질적으로 동일한 방식으로 (2R,3R)-1-tert-부톡시카르보닐-4-메탄술폰일-3-메틸-2-피페라진카르복실산(1.0 g)을 얻었다.
<제조예 37>
제조예 8과 실질적으로 동일한 방식으로 (2R,3R)-N-벤질옥시-1-tert-부톡시카르보닐-4-메탄술폰일-3-메틸-2-피페라진카르복사미드(690 mg)를 얻었다.
<제조예 38>
제조예 10과 실질적으로 동일한 방식으로 (2R,3R)-N-벤질옥시-4-메탄술폰일-3-메틸-2-피페라진카르복사미드 히드로클로라이드(559 mg)를 얻었다.
<실시예 20>
디옥산(2 ml)내 4-메톡시벤젠술폰일 클로라이드(284 mg)의 용액을 얼음조에서 냉각하면서 피리딘(2 ml)내 (2R,3R)-N-벤질옥시-4-메탄술폰일-3-메틸-2-피페라진카르복사미드 히드로클로라이드(200 mg)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 3.5 시간 교반하였다. 디옥산(1 ml)내 4-메톡시벤젠술폰일 클로라이드 (60 mg)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 교반하였다. 디옥산(1 ml)내 4-메톡시벤젠술폰일 클로라이드(60 mg)를 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 교반하고, 반응물에 3-(N,N-디메틸아미노)프로필아민(0.1 ml)을 첨가하여 급랭시켰다. 혼합물을 0.6N HCl과 AcOEt 사이에 분배시켰다. 유기층을 0.6N HCl, NaHCO3포화수용액 및 NaCl 포화수용액으로 세척하고, MgSO4에서 건조시킨 다음 진공 농축하였다. 잔류물을 SiO2칼럼 크로마토그래피(용출액: n-헥산내 AcOEt 60% 내지 80%)에 의해 정제하여 비정질 분말로서 (2R,3R)-N-벤질옥시-4-메탄술폰일-1-(4-메톡시벤젠술폰일)-3-메틸-2-피페라진카르복사미드 273 mg을 제공하였다.
<실시예 21>
실시예 18과 실질적으로 동일한 방식으로 (2R,3R)-N-히드록시-4-메탄술폰일-1-(4-메톡시벤젠술폰일)-3-메틸-2-피페라진카르복사미드(106 mg)를 얻었다.
<제조예 39>
무수 THF(15 ml)내 (2R,3S)-O-벤질-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-[N-(2-메탄술폰일옥시에틸)-N-메탄술폰일아미노]부탄올(1.1 g)의 용액을 4 ℃에서 15 분에 걸쳐 무수 THF(8 ml)내 수소화나트륨의 현탁액(광유내 60% 현탁액, 80.1 mg)에 적가하였다. 혼합물을 동일 온도에서 3.5 시간 교반한다음 NH4Cl 포화수용액에 부었다. 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 NaCl 포화수용액으로 세척하고, MgSO4에서 건조시킨다음 진공 농축하였다. 잔류물을 SiO2칼럼 크로마토그래피(용출액: n-헥산내 AcOEt 40% 및 50%)에 의해 정제하여 오일로서 (2R,3S)-2-벤질옥시메틸-1-tert-부톡시카르보닐-4-메탄술폰일-3-메틸피페라진 0.80 g을 제공하였다.
<제조예 40>
제조예 10과 실질적으로 동일한 방식으로 (2R,3S)-2-벤질옥시메틸-4-메탄술폰일-1-(4-메톡시벤젠술폰일)-3-메틸피페라진(320 mg)을 얻었다.
<제조예 41>
디옥산(5 ml)과 MeOH(5 ml)내 (2R,3S)-2-벤질옥시메틸-4-메탄술폰일-1-(4-메톡시벤젠술폰일)-3-메틸피페라진(330 mg)과 수산화팔라듐(40 mg)의 혼합물을 수소 3.5 atm과 주위 온도에서 1일간 수소화 반응시켰다. 셀라이트 패드를 통한 여과에 의해 촉매를 제거하고 패드를 MeOH로 세척하였다. 여과액과 결합된 세척액을 진공 농축하였다. 잔류물을 SiO2칼럼 크로마토그래피(용출액: AcOEt/n-헥산 60%, 그후 MeOH/AcOEt 1%)에 의해 정제하여 (2R,3S)-2-히드록시메틸-4-메탄술폰일-1-(4-메톡시벤젠-술폰일)-3-메틸피페라진 253 mg을 제공하였다.
<제조예 42>
제조예 21과 실질적으로 동일한 방식으로 (2R,3S)-4-메탄술폰일-1-(4-메톡시벤젠술폰일)-3-메틸-2-피페라진카르복실산(231 mg)을 얻었다.
<실시예 22>
제조예 12와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R,3S)-4-메탄술폰일-1-(4-메톡시벤젠술폰일)-3-메틸-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(235 mg)를 얻었다.
<실시예 23>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R,3S)-N-히드록시-4-메탄술폰일-1-(4-메톡시벤젠술폰일)-3-메틸-2-피페라진카르복사미드(164 mg)를 얻었다.
<제조예 43>
H2O(7.65 ml)내 탄산나트륨(1.63 g)의 용액, 4-플루오로벤젠보론산(1.03 g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(70.9 mg)을 디메톡시에탄(12.3 ml)내 2-브로모티오펜(1.00 g)의 용액에 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 환류시켰다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 AcOEt와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기층을 0.5N NaOH 수용액과 NaCl 포화수용액으로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고 진공 농축하였다. 잔류물을 SiO2칼럼 크로마토그래피(용출액: n-헥산 및 그후 n-헥산내 AcOEt 10%)에 의해 정제하였다. 용매를 진공 증발시켜 백색 고체로서 2-(4-플루오로페닐)티오펜 1.05 g을 제공하였다.
<제조예 44>
2-(4-플루오로페닐)티오펜(538 mg)을 디클로로에탄(5 ml)내 삼산화황 N,N-디메틸포름아미드 착체 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 3 시간 및 70 ℃에서 2 시간 교반하였다. 삼산화황 N,N-디메틸포름아미드 착체(231 mg)를 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 80 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시켰다. 티온일 클로라이드(0.27 ml)를 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 70 ℃에서 3 시간 교반하였다. 혼합물을 진공 농축하고 잔류물을 AcOEt와 얼음물 사이에 분배하였다. 유기층을 H2O, NaHCO3포화수용액 및 NaCl 포화수용액으로 세척하고, MgSO4에서 건조시킨다음 진공 농축하여 청회색 고체로서 5-(4-플루오로페닐)-2-티오펜술폰일 클로라이드 694 mg을 제공하였다.
<제조예 45>
제조예 43과 실질적으로 동일한 방식으로 2-(3-플루오로페닐)티오펜(1.12 g)을 얻었다.
<제조예 46>
제조예 44와 실질적으로 동일한 방식으로 2-(3-플루오로페닐)티오펜-5-술폰일클로라이드(1.54 g)를 얻었다.
<실시예 24>
실시예 4와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-4-메탄술폰일-1-(5- 페닐티오펜-2-술폰일)-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(273 mg)를 얻었다.
<실시예 25>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-N-히드록시-4-메탄술폰일-1-(5-페닐티오펜-2-술폰일)-2-피페라진카르복사미드(153 mg)를 얻었다.
<실시예 26>
실시예 4와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(3-플루오로페닐)티오펜-2-술폰일]-4-메탄술폰일-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(370 mg)를 얻었다.
<실시예 27>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-[5-(3-플루오로페닐)티오펜-2-술폰일]-N-히드록시-4-메탄술폰일-2-피페라진카르복사미드(282 mg)를 얻었다.
<실시예 28>
실시예 4와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-술폰일]-4-메탄술폰일-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(224 mg)를 얻었다.
<실시예 29>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[-(4-플루오로페닐)티오펜-2-술폰일]-N-히드록시-4-메탄술폰일-2-피페라진카르복사미드(103 mg)를 얻었다.
<실시예 30>
(2R)-1-[5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-술폰일]-N-히드록시-4-메탄술폰일-2-피페라진카르복사미드(0.90 g)와 1N NaOH(1.95 ml)를 사용하여 (2R)-1-[5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-술폰일]-N-히드록시-4-메탄술폰일-2-피페라진카르복사미드 나트륨 염 0.94 g을 제공하였다.
<제조예 47>
제조예 43과 실질적으로 동일한 방식으로 2-(4-클로로페닐)티오펜(1.52 g)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3, δ) :
7.07(1H, dd, J=4, 4Hz), 7.25-7.37(4H, m), 7.53(2H, d, J=8Hz)
<제조예 48>
제조예 44와 실질적으로 동일한 방식으로 5-(4-클로로페닐)-2-티오펜술폰일 클로라이드(1.55 g)를 얻었다.
<실시예 31>
실시예 4와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(4-클로로페닐)티오펜-2-술폰일]-4-메탄술폰일-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(424 mg)를 얻었다.
<제조예 49>
제조예 44와 실질적으로 동일한 방식으로 5-(4-메톡시페닐)-2-티오펜술폰일 클로라이드(1.64 g)를 얻었다.
<실시예 32>
실시예 4와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(4-메톡시페닐)티오펜-2-술폰일]-4-메탄술폰일-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(454 mg)를 얻었다.
Mass (ESI-) : 558 (M - H)
<제조예 50>
제조예 44와 실질적으로 동일한 방식으로 5-(4-톨일)-2-티오펜술폰일 클로라이드(782 mg)를 얻었다.
<실시예 33>
실시예 4와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(4-메틸페닐)티오펜-2-술폰일]-4-메탄술폰일-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(372 mg)를 얻었다.
<제조예 51>
제조예 44와 실질적으로 동일한 방식으로 5-(4-니트로페닐)-2-티오펜술폰일 클로라이드(915 mg)를 얻었다.
<실시예 34>
실시예 4와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(4-니트로페닐)티오펜-2-술폰일]-4-메탄술폰일-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(242 mg)를 얻었다.
<제조예 52>
제조예 43과 실질적으로 동일한 방식으로 2-(2-플루오로페닐)티오펜(1.56 g)을 얻었다.
<제조예 53>
제조예 44와 실질적으로 동일한 방식으로 2-(2-플루오로페닐)티오펜-5-술폰일클로라이드(1.10 g)를 얻었다.
<실시예 35>
실시예 4와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(3-플루오로페닐)티오펜-2-술폰일]-4-메탄술폰일-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(384 mg)를 얻었다.
<제조예 54>
1,2-디클로로에탄(10 ml)내 2-머캅토-4-페닐티아졸(2.00 g)과 4N 염산(20 ml)의 혼합물에 15 ℃ 이하에서 1 시간에 걸쳐 Cl2가스를 도입하였다. 유기층을 분리하고, H2O와 염수로 세척하고 황산나트륨에서 건조시켰다. 농축한 후, 얻어진 잔류물을 헥산에서 결정화하여 4-페닐티아졸-2-술폰일클로라이드 1.21 g을 제공하였다.
<실시예 36>
실시예 4와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-4-메탄술폰일-1-(4- 페닐티아졸-2-술폰일)-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(177 mg)를 얻었다.
<실시예 37>
실시예 4와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(3-이속사졸일)티오펜-2-술폰일]-4-메탄술폰일-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(348 mg)를 얻었다.
<제조예 55>
제조예 43과 실질적으로 동일한 방식으로 2-(4-트리플루오로메틸페닐)티오펜 (1.57 g)을 얻었다.
<제조예 56>
AcOEt(7.8 ml)내 2-(4-트리플루오로메틸페닐)티오펜(1.56 g)과 무수 아세트산(1.05 g)의 혼합물에 얼음-냉각하면서 AcOEt(1.5 ml)내 술폰산(637 mg)의 용액을 첨가하였다. 주위 온도로 한 후, 혼합물을 2 시간 교반하고 냉각수에 부었다. 얻어진 혼합물을 3N 수산화나트륨 수용액으로 pH 7로 조정하고, 그후 진한 염산으로 pH 2로 조정하였다. 분리된 고체를 회수하고 4N 염산 수용액으로 세척하였다. 얻어진 고체를 진공 건조시켜 나트륨 5-(4-트리플루오로메틸페닐)티오펜 술포네이트 1.55 g을 제공하였다.
<제조예 57>
티온일 클로라이드(7.5 ml)내 나트륨 5-(4-트리플루오로메틸페닐)티오펜 술포네이트(1.50 g)와 DMF(498 mg)의 혼합물을 50 ℃에서 2 시간 교반하였다. 혼합물을 농축하고 AcOEt와 3% 나트륨 바이카보네이트 수용액 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 3% NaHCO3수용액과 염수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시킨다음 여과후 진공 증발시켜 고체로서 5-(4-트리플루오로메틸페닐)티오펜-2-술폰일 클로라이드 1.39 g을 제공하였다.
<실시예 38>
실시예 4와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-4-메탄술폰일-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-1-[5-(4-트리플루오로메틸페닐)티오펜-2-술폰일]-2-피페라진카르복사미드를 얻었다.
<제조예 58>
제조예 43과 실질적으로 동일한 방식으로 2-[3,4-(메틸렌디옥시)페닐]티오펜 (1.53 g)을 얻었다.
<제조예 59>
제조예 56과 실질적으로 동일한 방식으로 나트륨 2-[3,4-(메틸렌디옥시)페닐]티오펜 술포네이트(1.89 g)를 얻었다.
<제조예 60>
제조예 57과 실질적으로 동일한 방식으로 2-[3,4-(메틸렌디옥시) 페닐]티오펜-5-술폰일 클로라이드(1.58 g)를 얻었다.
<실시예 39>
실시예 4와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-4-메탄술폰일-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-1-[5-[3,4-(메틸렌디옥시)페닐]티오펜-2-술폰일]-2-피페라진카르복사미드(307 mg)를 얻었다.
<제조예 61>
DMF(20 ml)내 4-요도페놀(2 g)과 탄산칼륨(1.88 g)의 혼합물에 상온에서 에틸 요다이드(1.83 ml)를 적가하고, 혼합물을 50 ℃에서 밤새 교반하였다. 얻어진 혼합물을 물(50 ml)에 붓고, 디에틸 에테르(25 ml x 3)로 추출하였다. 결합된 유기층을 0.5N 염산, NaHCO3포화수용액 및 염수로 세척하고 MgSO4에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 약간 갈색인 고체로서 1-에톡시-4-요도벤젠 2.06 g을 제공하였다. 생성물을 추가 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
<제조예 62>
제조예 43과 실질적으로 동일한 방식으로 2-(4-에톡시페닐)티오펜(1.33 g)을 얻었다.
<제조예 63>
제조예 44와 실질적으로 동일한 방식으로 5-(4-에톡시페닐)-2-티오펜술폰일 클로라이드(766 mg)를 얻었다.
<실시예 40>
실시예 4와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(4-에톡시페닐)티오펜-2-술폰일]-4-메탄술폰일-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(273 mg)를 얻었다.
<제조예 64>
제조예 43과 실질적으로 동일한 방식으로 4-(2-티엔일)벤조니트릴(1.58 g)을 얻었다.
<제조예 65>
제조예 44와 실질적으로 동일한 방식으로 2-(4-시아노페닐)티오펜-5-술폰일클로라이드(2.01 g)를 얻었다.
<실시예 41>
실시예 4와 실질적으로 동일한 방식으로(2R)-1-[5-(4-시아노페닐)티오펜-2-술폰일]-4-메탄술폰일-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(296 mg)를 얻었다.
<제조예 66>
제조예 43과 실질적으로 동일한 방식으로 2-(4-시아노메틸페닐)티오펜(1.32 g)을 얻었다.
<제조예 67>
제조예 44와 실질적으로 동일한 방식으로 2-(4-시아노메틸페닐)티오펜-5-술폰일클로라이드(2.21 g)를 얻었다.
<실시예 42>
실시예 4와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(4-시아노메틸페닐)티오펜-2-술폰일]-4-메탄술폰일-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(293 mg)를 얻었다.
<제조예 68>
제조예 43과 실질적으로 동일한 방식으로 4-(2-티엔일)페놀(10.2 g)을 얻었다.
<제조예 69>
테트라히드로푸란(10 ml)내 4-(2-티엔일)페놀(1.00 g)과 무수 초산(869 mg)의 혼합물에 얼음-냉각하면서 피리딘(494 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 이 온도에서 1 시간 및 주위 온도에서 1 시간 교반하였다. 농축한 후, 혼합물을 AcOEt와 H2O 사이에 분배하였다. 분리된 유기층을 1% 시트르산 수용액, 3% NaHCO3수용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시킨다음 농축하였다. 잔류물을 헥산으로 분쇄하여 분말로서 2-(4-아세톡시페닐)티오펜 985 mg을 제공하였다.
<제조예 70>
제조예 44와 실질적으로 동일한 방식으로 2-(4-아세톡시페닐)티오펜-5-술폰일클로라이드(1.14 g)를 얻었다.
<실시예 43>
실시예 4와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(4-아세톡시페닐)티오펜-2-술폰일]-4-메탄술폰일-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(262 mg)를 얻었다.
<제조예 71>
제조예 43과 실질적으로 동일한 방식으로 2-(4-히드록시메틸페닐)티오펜 (2.23 g)을 얻었다.
<제조예 72>
제조예 69와 실질적으로 동일한 방식으로 2-(4-아세톡시메틸페닐)티오펜 (2.55 g)을 얻었다.
<제조예 73>
제조예 44와 실질적으로 동일한 방식으로 2-(4-아세톡시메틸페닐)티오펜-5-술폰일클로라이드(3.00 g)를 얻었다.
<실시예 44>
실시예 4와 실질적으로동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(4-아세톡시메틸페닐)티오펜-2-술폰일]-4-메탄술폰일-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드를 얻었다.
<제조예 74>
제조예 43과 실질적으로 동일한 방식으로 2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)티오펜(435 mg)을 얻었다.
<제조예 75>
제조예 44와 실질적으로 동일한 방식으로 5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-티오펜술폰일 클로라이드(318 mg)를 얻었다.
<실시예 45>
실시예 4와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-플루오로-4-메톡시페닐)티오펜-2-술폰일]-4-메탄술폰일-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(396 mg)를 얻었다.
<제조예 76>
제조예 43과 실질적으로 동일한 방식으로 2-(3-메톡시페닐)티오펜(1.60 g)을 얻었다.
<제조예 77>
제조예 56과 실질적으로 동일한 방식으로 나트륨 5-(3-메톡시페닐)티오펜-2-술페이트(1.85 g)를 얻었다.
<제조예 78>
제조예 57과 실질적으로 동일한 방식으로 2-(3-메톡시페닐)티오펜-5-술폰일클로라이드(1.75 g)를 얻었다.
<실시예 46>
실시예 4와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-4-메탄술포닐-1-[5-(3-메톡시페닐)티오펜-2-술폰일]-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(349 mg)를 얻었다.
<제조예 79>
제조예 43과 실질적으로 동일한 방식으로 N,N-디메틸-4-(2-티엔일)벤젠술폰아미드(1.26 g)를 얻었다.
<제조예 80>
제조예 44와 실질적으로 동일한 방식으로 2-(4-디메틸아미노술폰일페닐)티오펜-5-술폰일클로라이드(1.47 g)를 얻었다.
<실시예 47>
실시예 4와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(4-디메틸아미노술폰일페닐)티오펜-2-술폰일]-4-메탄술폰일-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(426 mg)를 얻었다.
<제조예 81>
MeCN(10 ml)내 4-(2-티엔일)페놀(1.76 g)과 트리에틸아민(1.50 g)의 혼합물에 얼음-냉각하면서 메탄술폰일클로라이드를 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 교반한 후, 주위 온도에서 1 시간 교반하였다. 얻어진 혼합물을 농축하고 AcOEt와 H2O의 혼합물로 희석하여 고체를 분리하였다. 분리된 고체를 회수하고 H2O와 AcOEt로 세척하여 2-(4-메탄술폰일옥시페닐)티오펜 1.62 g을 제공하였다.
<제조예 82>
제조예 44와 실질적으로 동일한 방식으로 2-(4-메탄술폰일옥시페닐)티오펜-5-술폰일클로라이드(2.02 g)를 얻었다.
<실시예 48>
실시예 4와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(4-메탄술폰일옥시페닐)티오펜-2-술폰일]-4-메탄술폰일-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(392 mg)를 얻었다.
<제조예 83>
제조예 43과 실질적으로 동일한 방식으로 2-(2,4-디플루오로페닐)티오펜(863 mg)을 얻었다.
<제조예 84>
제조예 44와 실질적으로 동일한 방식으로 2-(2,4-디플루오로페닐)티오펜-5-술폰일클로라이드(819 mg)를 얻었다.
<실시예 49>
실시예 4와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(2,4-디플루오로페닐)티오펜-2-술폰일]-4-메탄술폰일-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(309 mg)를 얻었다.
<제조예 85>
DMF(7 ml)내 4-(2-티엔일)페놀(1.30 g), 클로로아세토니트릴(668 mg)과 탄산칼륨(1.53 g)의 혼합물을 주위 온도에서 5 시간 교반하였다. 혼합물을 H2O로 희석하고 분리된 고체를 회수하여 2-(4-시아노메톡시페닐)티오펜 1.45 g을 제공하였다.
<제조예 86>
제조예 44와 실질적으로 동일한 방식으로 2-(4-시아노메톡시페닐)티오펜-5-술폰일클로라이드(1.92 g)를 얻었다.
<실시예 50>
실시예 4와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(4-시아노메톡시페닐)티오펜-2-술폰일]-4-메탄술폰일-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(266 mg)를 얻었다.
<제조예 87>
제조예 43과 실질적으로 동일한 방식으로 메틸 4-(2-티엔일)벤조에이트(2.07 g)를 얻었다.
<제조예 88>
제조예 44와 실질적으로 동일한 방식으로 2-(4-메톡시카르보닐페닐)티오펜-5-술폰일클로라이드(1.40 g)를 얻었다.
<실시예 51>
실시예 4와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-4-메탄술폰일-1-[5-(4-메톡시카르보닐페닐)티오펜-2-술폰일]-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(292 mg)를 얻었다.
<제조예 89>
제조예 43과 실질적으로 동일한 방식으로 4-비페닐일티오펜(1.27 g)을 얻었다.
<제조예 90>
제조예 56과 실질적으로 동일한 방식으로 나트륨 5-(4-비페닐일)-2-티오펜술포네이트(922 mg)를 얻었다.
<제조예 91>
제조예 57과 실질적으로 동일한 방식으로 5-(4-비페닐일)-2-티오펜술폰일 클로라이드(824 mg)를 얻었다.
<실시예 52>
실시예 4와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(4-비페닐일)티오펜-2-술폰일]-4-메탄술폰일-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(339 mg)를 얻었다.
<제조예 92>
제조예 43과 실질적으로 동일한 방식으로 2-(4-피리딜)티오펜(2.53 g)을 얻었다.
<제조예 93>
클로로술폰산(1.4 ml)을 0 ℃에서 2-(4-피리딜)티오펜(500 mg)에 첨가하고 혼합물을 상온에서 5일간 교반하였다. 0 ℃에서 이 혼합물에 얼음물을 조심스럽게 첨가하여 과량의 시약을 분해시켰다.; 이 용액을 NaHCO3포화수용액(pH 약 7)에 붓고 AcOEt(20 ml x 3)로 추출하였다. 결합된 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시켰다. 4N HCl-AcOEt(10 ml)를 용액에 첨가한 후, 용매를 진공 제거하여 백색 고체로서 5-(4-피리딜)티오펜술폰일 클로라이드 300 mg을 제공하였다(수율 32.7%).
<실시예 53>
실시예 4와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(4-피리딜)티오펜-2-술폰일]-4-메탄술폰일-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(335 mg)를 얻었다.
<제조예 94>
얼음-냉각된 디옥산(30 ml)에 액체 브롬(2.66 g)을 천천히 첨가하고 이 혼합물을 이 온도에서 30 분간 교반하였다. 혼합물에 2,3-디히드로벤조푸란(2 g)을 적가하고, 얻어진 혼합물을 상온에서 3 시간 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 AcOEt(50 ml)에 용해시키고 용액을 NaHCO3포화수용액과 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 조생성물로서 오렌지색 오일을 제공하였다. 조생성물을 SiO2칼럼(헥산-AcOEt 20:1)에서 정제하여 백색 결정으로서 5-브로모-2,3-디히드로벤조푸란 2.33 g을 제공하였다(수율 70.3%).
<제조예 95>
제조예 43과 실질적으로 동일한 방식으로 2-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)티오펜(916 mg)을 얻었다.
<제조예 96>
제조예 56과 실질적으로 동일한 방식으로 나트륨 5-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)-2-티오펜술포네이트(1.14 g)를 얻었다.
<제조예 97>
제조예 57과 실질적으로 동일한 방식으로 5-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)-2-티오펜술폰일 클로라이드(770 mg)를 얻었다.
<실시예 54>
실시예 4와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)티오펜-2-술폰일]-4-메탄술폰일-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(321 mg)를 얻었다.
<제조예 98>
제조예 43과 실질적으로 동일한 방식으로 2-(4-페녹시페닐)티오펜(2.14 g)을 얻었다.
<제조예 99>
제조예 56과 실질적으로 동일한 방식으로 나트륨 5-(4-페녹시페닐)-2-티오펜술포네이트(717 mg)를 얻었다.
<제조예 100>
제조예 57과 실질적으로 동일한 방식으로 5-(4-페녹시페닐)-2-티오펜술폰일 클로라이드(677 mg)를 얻었다.
<실시예 55>
실시예 4와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(4-페녹시페닐)티오펜-2-술폰일]-4-메탄술폰일-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(311 mg)를 얻었다.
<제조예 101>
제조예 43과 실질적으로 동일한 방식으로 2-(3-플루오로-4-히드록시페닐)티오펜(3.80 g)을 얻었다.
<제조예 102>
제조예 69와 실질적으로 동일한 방식으로 2-(3-플루오로-4-아세톡시페닐)티오펜(2.39 g)을 얻었다.
<제조예 103>
제조예 44와 실질적으로 동일한 방식으로 2-(3-플루오로-4-아세톡시페닐)티오펜-5-술폰일 클로라이드(2.91 g)를 얻었다.
<실시예 56>
실시예 4와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(4-아세톡시-3-플루오로페닐)티오펜-2-술폰일]-4-메탄술폰일-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(314 mg)를 얻었다.
<제조예 104>
N-(2-티엔일카르보닐아미노)에탄아미드(5.37 g)와 포스포러스 옥시클로라이드(15 ml)의 혼합물을 90 ℃에서 8 시간 교반하였다. 주위 온도로 냉각한 후, 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 AcOEt와 NaHCO3포화수용액 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고 NaHCO3포화수용액과 염수로 세척하였다. 얻어진 용액을 황산나트륨에서 건조시킨다음 농축하여 고체로서 2-메틸-5-(2-티엔일)-1,3,4-옥사디아졸 3.65 g을 제공하였다.
<제조예 105>
제조예 44와 실질적으로 동일한 방식으로 2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)티오펜-5-술폰일클로라이드(1.06 g)를 얻었다.
<실시예 57>
실시예 4와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-4-메탄술폰일-1-[5-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)티오펜-2-술폰일]-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(327 mg)를 얻었다.
<제조예 106>
디옥산(40 ml)과 H2O(4 ml)의 용액내 아세틱 히드라지드(2.63 g)과 NaHCO3(3.44 g)의 혼합물에 얼음-냉각하면서 2-티오펜카르보닐 클로라이드(4.00 g)를 적가하였다. 주위 온도에서 2 시간 교반한 후, 혼합물을 AcOEt로 희석하고 여과시켰다. 여과액을 농축한 후, 얻어진 잔류물을 AcOEt와 헥산의 혼합물로부터 결정화하여 N-(2-티엔일카르보닐아미노)에탄아미드 5.38 g을 제공하였다.
<제조예 107>
제조예 106과 실질적으로 동일한 방식으로 N-(2-티엔일카르보닐아미노)벤즈아미드(5.72 g)를 얻었다.
<제조예 108>
제조예 104와 실질적으로 동일한 방식으로 2-페닐-5-(2-티엔일)-1,3,4-옥사디아졸(4.08 g)을 얻었다.
<제조예 109>
제조예 44와 실질적으로 동일한 방식으로 2-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)티오펜-5-술폰일클로라이드(3.21 g)를 얻었다.
<실시예 58>
실시예 4와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-4-메탄술폰일-1-[5-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)티오펜-2-술폰일]-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(198 mg)를 얻었다.
<제조예 110>
톨루엔(245 ml)내 페닐 2-브로모티오펜-5-술페이트(4.06 g), 헥사메틸디틴 (5.00 g)과 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)의 혼합물을 주위 온도에서 15분간 교반하고 질소 분위기하에 1 시간 환류시켰다. 혼합물을 농축하고 SiO2위 크로마토그래피(AcOEt/헥산 1:20, 그후 1:10)에 의해 정제하여 오일로서 페닐 5-트리메틸스탄닐티오펜-2-술페이트 2.34 g을 제공하였다.
<제조예 111>
디옥산(4 ml)내 2-브로모티아졸(200 mg), 페닐 5-트리메틸스탄닐티오펜-2-술페이트(491 mg)와 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(42.3 mg)의 혼합물을 90 ℃에서 24 시간 교반하였다. 혼합물을 농축하고 SiO2위 크로마토그래피(AcOEt/헥산 1:10, 그후 1:4)에 의해 정제하였다. 얻어진 오일을 헥산에서 결정화하여 페닐 5-(2-티아졸일)티오펜-2-술페이트 231 mg을 제공하였다.
<제조예 112>
EtOH(6 ml)내 페닐 5-(2-티아졸일)티오펜-2-술페이트(210 mg)와 1N 수산화나트륨 수용액의 혼합물을 80 ℃에서 4 시간 교반하였다. 혼합물을 4N 염산 수용액으로 pH 3으로 조정하고 농축하였다. 잔류물을 AcOEt와 H2O 사이에 분배시켰다. 수성층을 분리하고 AcOEt로 세척하였다. 얻어진 수성층을 농축하여 고체로서 나트륨 5-(2-티아졸일)티오펜-2-술페이트 290 mg을 제공하였다.
<제조예 113>
제조예 44와 실질적으로 동일한 방식으로 2-(2-티아졸일)티오펜-5-술폰일클로라이드(128 mg)를 얻었다.
<실시예 59>
실시예 4와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-4-메탄술폰일-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-1-[5-(2-티아졸일)티오펜-2-술폰일]-2-피페라진카르복사미드(153 mg)를 얻었다.
<실시예 60>
실시예 4와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-4-메탄술폰일-1-[5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-술폰일]-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(117 mg)를 얻었다.
<제조예 114>
MeCN(30 ml)내 2-브로모티오펜-5-술폰일클로라이드(5.00 g)와 페놀(1.89 g)의 혼합물에 얼음-냉각하면서 트리에틸아민(2.51 g)을 적가하여다. 혼합물을 이 온도에서 1 시간 및 주위 온도에서 1 시간 교반하였다. 얻어진 혼합물을 농축하고 AcOEt와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고 1% 시트르산 수용액과 염수로 세척하였다. 얻어진 용액을 황산나트륨에서 건조시키고 농축하여 고체로서 페닐 2-브로모티오펜-5-술페이트(6.34 g)를 제공하였다.
<제조예 115>
제조예 114와 실질적으로 동일한 방식으로 결정으로서 페닐 4-요드벤젠술페이트(1.6 g)를 얻었다.
<제조예 116>
제조예 43과 실질적으로 동일한 방식으로 페닐 4-(티오펜-2-일)벤젠술페이트 (1.30 g)를 얻었다.
<제조예 117>
제조예 112와 실질적으로 동일한 방식으로 4-(티오펜-2-일)벤젠술폰산 나트륨 염(0.33 g)을 얻었다.
<제조예 118>
제조예 56과 실질적으로 동일한 방식으로 4-(티오펜-2-일)벤젠술폰일 클로라이드(320 mg)를 결정으로서 얻었다.
<실시예 61>
실시예 4와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-4-메탄술폰일-1-[4-(티오펜-2-일)벤젠술폰일]-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(169 mg)를 얻었다.
<제조예 119>
제조예 11과 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-벤질옥시카르보닐-4-(9-플루오렌일메틸옥시카르보닐)-2-피페라진카르복실산(7.5 g)을 비정질 분말로서 얻었다.
<제조예 120>
제조예 12와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-벤질옥시카르보닐-4-(9-플루오렌일메틸옥시카르보닐)-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(8.5 g)를 비정질 분말로서 얻었다.
<제조예 121>
이후 언급될 제조예 157과 실질적으로 동일한 방식을로 (2R)-1-벤질옥시카르보닐-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(3.4 g)를 비정질 분말로서 얻었다.
<제조예 122>
이후 언급될 실시예 220과 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-벤질옥시카르보닐-4-(N,N-디메틸아미노술폰일)-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(1.5 g)를 비정질 분말로서 얻었다.
<제조예 123>
제조예 13과 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-4-(N,N-디메틸아미노술폰일)-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(920 mg)를 비정질 분말로서 얻었다.
<실시예 62>
실시예 4와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(4-아세톡시페닐)티오펜-2-술폰일]-4-(N,N-디메틸아미노술폰일)-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(140 mg)를 비정질 분말로서 얻었다.
<실시예 63>
실시예 4와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(4-시아노페닐)티오펜-2-술폰일]-4-(N,N-디메틸아미노술폰일)-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(110 mg)를 비정질 분말로서 얻었다.
<실시예 64>
실시예 4와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(4-시아노메틸페닐)티오펜-2-술폰일]-4-(N,N-디메틸아미노술폰일)-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(115 mg)를 비정질 분말로서 얻었다.
<실시예 65>
실시예 4와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(4-아세톡시메틸페닐)티오펜-2-술폰일]-4-(N,N-디메틸아미노술폰일)-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(107 mg)를 비정질 분말로서 얻었다.
<실시예 66>
실시예 4와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-4-(N,N-디메틸아미노술폰일)-1-[5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)티오펜-2-술폰일]-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(424 mg)를 얻었다.
<실시예 67>
실시예 4와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-4-(N,N-디메틸아미노술폰일)-1-(4-메톡시벤젠술폰일)-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(142 mg)를 비정질 분말로서 얻었다.
<실시예 68>
실시예 4와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-4-(N,N-디메틸아미노술폰일)-1-(4-페녹시벤젠술폰일)-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(164 mg)를 비정질 분말로서 얻었다.
<제조예 124>
이후 언급될 실시예 225와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-벤질옥시카르보닐-4-에틸아미노카르보닐-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(855 mg)를 얻었다.
<제조예 125>
제조예 13과 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-4-에틸아미노카르보닐-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(287 mg)를 얻었다.
<실시예 69>
실시예 4와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(4-아세톡시페닐)티오펜-2-술폰일]-4-에틸아미노카르보닐-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(106 mg)를 얻었다.
<실시예 70>
실시예 4와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(4-시아노페닐)티오펜-2-술폰일]-4-에틸아미노카르보닐-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(95 mg)를 얻었다.
<제조예 126>
제조예 24와 실질적으로 동일한 방식으로 에틸 (2R)-4-벤질옥시카르보닐-1-tert-부톡시카르보닐-2-피페라진카르복실레이트(15.0 g)를 오일로서 얻었다.
<제조예 127>
디옥산(100 ml)내 에틸 (2R)-4-벤질옥시카르보닐-1- tert-부톡시카르보닐-2-피페라진카르복실레이트(15.0 g)의 용액에 주위 온도에서 4 시간 동안 1N NaOH (76.4 ml)를 첨가하고, 반응 혼합물을 진공 농축하여 디옥산을 제거하였다. 얻어진 용액을 3N HCl로 pH 2로 산성화하고 AcOEt(300 ml)로 추출하였다. 유기층을 NaCl 포화용액으로 세척하고, MgSO4에서 건조시킨다음 진공 증발시켜 비정질 분말로서 (2R)-4-벤질옥시카르보닐-1-tert-부톡시카르보닐-2-피페라진카르복실산 12.8 g을 제공하였다.
<제조예 128>
제조예 8과 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-4-벤질옥시카르보닐-N-tert-부톡시-1-tert-부톡시카르보닐-2-피페라진카르복사미드(554 mg)를 비정질 분말로서 얻었다.
<제조예 129>
제조예 13과 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-N-tert-부톡시-1-tert-부톡시카르보닐-2-피페라진카르복사미드(249 mg)를 결정으로서 얻었다.
<제조예 130>
실시예 4와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-4-[2-(벤질옥시카르보닐아미노)에탄술폰일]-N-tert-부톡시-1-tert-부톡시카르보닐-2-피페라진카르복사미드(213 mg)를 비정질 분말로서 얻었다.
<제조예 131>
제조예 13과 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-4-(2-아미노에탄술폰일)-N-tert-부톡시-1-tert-부톡시카르보닐-2-피페라진카르복사미드(150 mg)를 결정으로서 얻었다.
<제조예 132>
무수 초산(36 mg)을 AcOH(2 ml)내 (2R)-4-(2-아미노에탄술폰일)-N-tert-부톡시-1-tert-부톡시카르보닐-2-피페라진카르복사미드(130 mg)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 3 시간 교반하였다. 혼합물을 진공 농축하고, 잔류물을 AcOEt와 NaHCO3포화수용액 사이에 분배시켰다. 유기층을 NaCl 포화수용액으로 세척하고, MgSO4에서 건조시킨다음 진공 농축하여 (2R)-4-[2-(아세틸아미노)에탄술폰일]-N-tert-부톡시-1-tert-부톡시카르보닐-2-피페라진카르복사미드 142 mg을 제공하였다.
<제조예 133>
제조예 10과 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-4-[2-(아세틸아미노)에탄술폰일]-N-tert-부톡시-2-피페라진카르복사미드 히드로클로라이드(112 mg)를 얻었다.
<실시예 71>
실시예 4와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-4-[2-(아세틸아미노)에탄술폰일]-N-tert-부톡시-1-[5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-술폰일]-2-피페라진카르복사미드(134 mg)를 비정질 분말로서 얻었다.
<제조예 134>
실시예 4와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-N-tert-부톡시-1-tert-부톡시카르보닐-4-[2-(메탄술폰일아미노)에탄술폰일]-2-피페라진카르복사미드(1.55 g)를 비정질 분말로서 얻었다.
<제조예 135>
제조예 10과 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-N-tert-부톡시-4-[2-(메탄술폰일아미노)에탄술폰일]-2-피페라진카르복사미드 히드로클로라이드(1.22 g)를 결정으로서 얻었다.
<실시예 72>
실시예 4와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-N-tert-부톡시-1-[5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-술폰일]-4-[2-(메탄술폰일아미노)에탄술폰일]-2-피페라진카르복사미드(248 mg)를 얻었다.
<실시예 73>
실시예 4와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-N-tert-부톡시-4-[2-(메탄술폰일아미노)에탄술폰일]-1-(5-페닐티오펜-2-술폰일)-2-피페라진카르복사미드(249 mg)를 얻었다.
<실시예 74>
실시예 4와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-N-tert-부톡시-4-[2-(메탄술폰일아미노)에탄술폰일]-1-[5-(4-트리플루오메틸페닐)티오펜-2-술폰일]-2-피페라진카르복사미드(269 mg)를 얻었다.
<실시예 75>
실시예 4와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-N-tert-부톡시-1[5-(4-클로로페닐)티오펜-2-술폰일]-4-[2-(메탄술폰일아미노)에탄술폰일]-2-피페라진카르복사미드(256 mg)를 얻었다.
<실시예 76>
실시예 4와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-N-tert-부톡시-1-[5-(4-에톡시페닐)티오펜-2-술폰일]-4-[2-(메탄술폰일아미노)에탄술폰일]-2-피페라진카르복사미드(245 mg)를 얻었다.
<제조예 136>
실시예 4와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-N-tert-부톡시-1-tert-부톡시카르보닐-4-[2-[(피리딘-3-술폰일)아미노]에탄술폰일]-2-피페라진카르복사미드(544 mg)를 얻었다.
<제조예 137>
제조예 10과 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-N-tert-부톡시-4-[2-[( 피리딘-3-술폰일)아미노]에탄술폰일]-2-피페라진카르복사미드 디히드로클로라이드(613 mg)를 얻었다.
<실시예 77>
실시예 4와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-N-tert-부톡시-[5-(4-클로로페닐)티오펜-2-술폰일]-4-[2-[(피리딘-3-술폰일)아미노]에탄술폰일]-2-피페라진카르복사미드(140 mg)를 얻었다.
<제조예 138>
이후 언급될 실시예 220과 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-N-tert-부톡시-1-tert-부톡시카르보닐-4-[2-[(N,N-디메틸아미노술폰일)아미노]에탄술폰일]-2-피페라진카르복사미드(523 mg)를 얻었다.
<제조예 139>
제조예 10과 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-N-tert-부톡시-4-[2-[(N,N-디메틸아미노술폰일)아미노]에탄술폰일]-2-피페라진카르복사미드 히드로클로라이드 (395 mg)를 얻었다.
<실시예 78>
실시예 4와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-N-tert-부톡시-1-[5-(4-클로로페닐)티오펜-2-술폰일]-4-[2-[(N,N-디메틸아미노술폰일)아미노]에탄술폰일]-2-피페라진카르복사미드(168 mg)를 얻었다.
<제조예 140>
CHCl3(3 ml)내 메틸 클로로포르메이트(132 mg)를 얼음조에서 냉각하면서 피리딘(2.5 ml)내 (2R)-4-(2-아미노에탄술폰일)-N-tert-부톡시-1-tert-부톡시카르보닐-2-피페라진카르복사미드(400 mg)를 적가하였다. 얼음조에서 3 시간 교반한 후, 반응 혼합물을 진공 농축하였다. 잔류물을 AcOEt와 3.6% HCl 사이에 분배시켰다. 유기층을 NaHCO3포화수용액과 NaCl 포화수용액으로 세척하고, MgSO4에서 건조시킨다음, 진공 농축하여 (2R)-N-tert-부톡시-1-tert-부톡시카르보닐-4-[2-(메톡시카르보닐아미노)에탄술폰일]-2-피페라진카르복사미드 470 mg을 제공하였다.
<제조예 141>
제조예 10과 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-N-tert-부톡시-4[2-(메톡시카르보닐아미노)에탄술폰일]-2-피페라진카르복사미드 히드로클로라이드(414 mg)를 얻었다.
<실시예 79>
실시예 4와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-N-tert-부톡시-1-[5-(4-클로로페닐)티오펜-2-술폰일]-4-[2-(메톡시카르보닐아미노)에탄술폰일]-2-피페라진카르복사미드(253 mg)를 얻었다.
<제조예 142>
실시예 4와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-N-tert-부톡시-1-tert-부톡시카르보닐-4-[2-[(피리딘-3-카르보닐)아미노]에탄술폰일]-2-피페라진카르복사미드(896 mg)를 얻었다.
<제조예 143>
제조예 10과 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-N-tert-부톡시-4-[2-[( 피리딘-3-카르보닐)아미노]에탄술폰일]-2-피페라진카르복사미드 디히드로클로라이드 (869 mg)를 얻었다.
<실시예 80>
이후 언급될 실시예 220과 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-N-tert-부톡시-1-[5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-술폰일]-4-[2-[(피리딘-3-카르보닐)아미노]에탄술폰일]-2-피페라진카르복사미드(99 mg)를 얻었다.
<실시예 81>
이후 언급될 실시예 220과 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-[4-아세톡시페닐)티오펜-2-술폰일]-N-tert-부톡시-4-[2-[(피리딘-3-카르보닐)아미노]에탄술폰일]-2-피페라진카르복사미드(78 mg)를 얻었다.
<제조예 144>
실시예 4와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-4-[2-(벤조일아미노)에탄술폰일]-N-tert-1-tert-부톡시카르보닐-2-피페라진카르복사미드(867 mg)를 얻었다.
<제조예 145>
제조예 10과 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-4-[2-(벤조일아미노)에탄술폰일]-N-tert-부톡시-2-피페라진카르복사미드 히드로클로라이드(619 mg)를 얻었다.
<실시예 82>
실시예 4와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-4-[2-(벤조일아미노)에탄술폰일]-N-tert-부톡시-1-[5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-술폰일]-2-피페라진카르복사미드(187 mg)를 얻었다.
<실시예 83>
실시예 4와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(4-아세톡시페닐)티오펜-2-술폰일]-4-[2-(벤조일아미노)에탄술폰일]-N-tert-부톡시-2-피페라진카르복사미드(114 mg)를 얻었다.
<실시예 84>
실시예 4와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-4-메탄술폰일-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(266 mg)와 트란스-β-스티렌술폰일 클로라이드(210 mg)를 사용하여 (2R)-4-메탄술폰일-1-(2-페닐-2-트란스-에텐일술폰일)-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드 271 mg을 비정질 분말로서 제공하였다.
<실시예 85>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-N-히드록시-4-[3-(4-모르폴리노)프로판술폰일]-1-(5-페닐티오펜-2-술폰일)-2-피페라진카르복사미드 히드로클로라이드(280 mg)를 비정질 분말로서 얻었다.
<실시예 86>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-N-히드록시-1-(5-페닐티오펜-2-술폰일)-4-[2-(4-피리딜)에탄술폰일]-2-피페라진카르복사미드 히드로클로라이드 (78 mg)를 비정질 분말로서 얻었다.
<실시예 87>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-술폰일)-N-히드록시-4-[2-(4-피리딜)에탄술폰일]-2-피페라진카르복사미드 히드로클로라이드(78 mg)를 비정질 분말로서 얻었다,
<실시예 88>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-N-히드록시-1-(5-페닐티오펜-2-술폰일)-4-[3-(1-피페리디노)프로판술폰일]-2-피페라진카르복사미드 히드로클로라이드(115 mg)를 비정질 분말로서 얻었다.
<실시예 89>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-4-(N-에틸아미노카르보닐)-1-[5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-술폰일]-N-히드록시-2-피페라진카르복사미드(98 mg)를 비정질 분말로서 얻었다.
<실시예 90>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-술폰일]-N-히드록시-4-[3-(3-피리딜)프로피온일]-2-피페라진카르복사미드 히드로클로라이드(136 mg)를 비정질 분말로서 얻었다.
<실시예 91>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-4-[3-(N,N-디에틸아미노)프로판술폰일]-1-[5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-술폰일]-N-히드록시-2-피페라진카르복사미드 히드로클로라이드(40 mg)를 얻었다.
<실시예 92>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-술폰일]-N-히드록시-4-[3-(3-피리딜)아크릴일]-2-피페라진카르복사미드 히드로클로라이드(120 mg)를 비정질 분말로서 얻었다.
<실시예 93>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-술폰일]-N-히드록시-4-(N-메틸아미노카르보닐)-2-피페라진카르복사미드(88 mg)를 비정질 분말로서 얻었다.
<실시예 94>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-술폰일]-N-히드록시-4-메톡시카르보닐-2-피페라진카르복사미드(85 mg)를 비정질 분말로서 얻었다.
<실시예 95>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-술폰일]-N-히드록시-4-(N-프로필아미노카르보닐)-2-피페라진카르복사미드(100 mg)를 비정질 분말로서 얻었다.
<실시예 96>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-4-부티릴-1-[5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-술폰일]-N-히드록시-2-피페라진카르복사미드(102 mg)를 비정질 분말로서 얻었다.
<실시예 97>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-4-(N,N-디메틸아미노술폰일)-1-[5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-술폰일]-N-히드록시-2-피페라진카르복사미드(155 mg)를 비정질 분말로서 얻었다.
7.23(1H, d, J=3Hz), 7.52-7.61(3H, m)
<실시예 98>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(4-클로로페닐)티오펜-2-술폰일]-4-메탄술폰일-N-히드록시-2-피페라진카르복사미드(296 mg)를 얻었다.
<실시예 99>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(4-메톡시페닐)티오펜-2-술폰일]-4-메탄술폰일-N-히드록시-2-피페라진카르복사미드(252 mg)를 얻었다.
<실시예 100>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-(5-페닐티오펜-2-술폰일)-4-[3-(4-모르폴리노카르보닐)프로판]술폰일-N-히드록시-2-피페라진카르복사미드(110 mg)를 얻었다.
<실시예 101>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-(5-페닐티오펜-2-술폰일)-4-(3-카르바모일프로판)술폰일-N-히드록시-2-피페라진카르복사미드(25 mg)를 얻었다.
<실시예 102>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-(5-페닐티오펜-2-술폰일)-4-[3-(N-메틸카르바모일)프로판]술폰일-N-히드록시-2-피페라진카르복사미드(105 mg)를 얻었다.
<실시예 103>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(4-메틸페닐)티오펜-2-술폰일]-4-메탄술폰일-N-히드록시-2-피페라진카르복사미드(166 mg)를 얻었다.
<실시예 104>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-술폰일]-4-(1-프로판술폰일)-N-히드록시-2-피페라진카르복사미드(72 mg)를 얻었다.
<실시예 105>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(4-니트로페닐)티오펜-2-술폰일]-4-(1-프로판술폰일)-N-히드록시-2-피페라진카르복사미드(125 mg)를 얻었다.
<실시예 106>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-N-히드록시-1-(5-페닐티오펜-2-술폰일)-4-[2-(2-피리딜)에탄술폰일]-2-피페라진카르복사미드(89 mg)를 결정으로서 얻었다.
<실시예 107>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-술폰일]-N-히드록시-4-[3-(1-피페리디노)프로판술폰일]-2-피페라진카르복사미드 히드로클로라이드(135 mg)를 비정질 분말로서 얻었다.
<실시예 108>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-술폰일]-N-히드록시-4-[(N-페닐)아미노카르보닐]-2-피페라진카르복사미드(118 mg)를 결정으로서 얻었다.
<실시예 109>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-4-[(N-시클로헥실)아미노카르보닐]-1-[5-(4-플루오로페닐티오펜-2-술폰일]-N-히드록시-2-피페라진카르복사미드(117 mg)를 결정으로서 얻었다.
<실시예 110>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-4-에톡시카르보닐-1-[5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-술폰일]-N-히드록시-2-피페라진카르복사미드(85 mg)를 얻었다.
<실시예 111>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-4-디메틸카르바모일-1-[5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-술폰일]-N-히드록시-2-피페라진카르복사미드(85 mg)를 얻었다.
<실시예 112>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(2-플루오로페닐)티오펜-2-술폰일]-4-메탄술폰일-N-히드록시-2-피페라진카르복사미드(291 mg)를 얻었다.
<실시예 113>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-N-히드록시-4-메탄술폰일-1-(4-페닐티아졸-2-술폰일)-2-피페라진카르복사미드(88 mg)를 얻었다.
<실시예 114>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-4-(2-벤질옥시카르보닐아미노에탄술폰일)-N-히드록시-(5-페닐티오펜-2-술폰일)-2-피페라진카르복사미드(38 mg)를 얻었다.
<실시예 115>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-N-히드록시-1-(5-페닐티오펜-2-술폰일)-4-[3-(1,2,4-트리아졸-3-티오)프로판술폰일]-2-피페라진카르복사미드 히드로클로라이드(78 mg)를 얻었다.
<실시예 116>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-N-히드록시-1-[5-(3-이속사졸일)티오펜-2-술폰일]-4-메탄술폰일-2-피페라진카르복사미드(259 mg)를 얻었다.
<실시예 117>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-N-히드록시-4-메탄술폰일-1-[5-(4-트리플루오로메틸페닐)티오펜-2-술폰일]-2-피페라진카르복사미드(164 mg)를 얻었다.
<실시예 118>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-N-히드록시-4-메탄술폰일-1-[5-[3,4-(메틸렌디옥시)페닐]티오펜-2-술폰일]-2-피페라진카르복사미드(215 mg)를 얻었다.
<실시예 119>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-에톡시페닐)티오펜-2-술폰일]-4-메탄술폰일-N-히드록시-2-페페라진카르복사미드(128 mg)를 얻었다.
<실시예 120>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(4-시아노페닐)티오펜-2-술폰일]-N-히드록시-4-메탄술폰일-2-피페라진카르복사미드(203 mg)를 얻었다.
<실시예 121>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(4-시아노메틸페닐)티오펜-2-술폰일]-N-히드록시-4-메탄술폰일-2-피페라진카르복사미드(146 mg)를 얻었다.
<실시예 122>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(4-아세톡시메틸페닐)티오펜-2-술폰일]-N-히드록시-4-메탄술폰일-2-피페라진카르복사미드(36 mg)를 얻었다.
<실시예 123>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)티오펜-2-술폰일]-4-메탄술폰일-N-히드록시-2-피페라진카르복사미드(315 mg)를 얻었다.
<실시예 124>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-N-히드록시-4-메탄술폰일-1-[5-(3-메톡시페닐)티오펜-2-술폰일]-2-피페라진카르복사미드(239 mg)를 얻었다.
<실시예 125>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(4-디메틸아미노술폰일페닐)티오펜-2-술폰일]-N-히드록시-4-메탄술폰일-2-피페라진카르복사미드(264 mg)를 얻었다.
<실시예 126>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-N-히드록시-1-[5-(4-메탄술폰일옥시페닐)티오펜-2-술폰일]-4-메탄술폰일-2-피페라진카르복사미드(241 mg)를 얻었다.
<실시예 127>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(2,4-디플루오로페닐)티오펜-2-술폰일]-N-히드록시-4-메탄술폰일-2-피페라진카르복사미드(251 mg)를 얻었다.
<실시예 128>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(4-시아노메톡시페닐)티오펜-2-술폰일]-N-히드록시-4-메탄술폰일-2-피페라진카르복사미드(69 mg)를 얻었다.
<실시예 129>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-N-히드록시-4-메탄술폰일-1-[5-(4-메톡시카르보닐페닐)티오펜-2-술폰일]-2-피페라진카르복사미드(175 mg)를 얻었다.
<실시예 130>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(4-비페닐일)티오펜-2-술폰일]-4-메탄술폰일-N-히드록시-2-피페라진카르복사미드(233 mg)를 얻었다.
<실시예 131>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(4-피리딜)티오펜-2-술폰일]-4-메탄술폰일-N-히드록시-2-피페라진카르복사미드(225 mg)를 얻었다.
<실시예 132>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)티오펜-2-술폰일]-4-메탄술폰일-N-히드록시-2-피페라진카르복사미드(191 mg)를 얻었다.
<실시예 133>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(4-페녹시페닐)티오펜-2-술폰일]-4-메탄술폰일-N-히드록시-2-피페라진카르복사미드(250 mg)를 얻었다.
<실시예 134>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)티오펜-2-술폰일]-N-히드록시-4-메탄술폰일-2-피페라진카르복사미드(84 mg)를 얻었다.
<실시예 135>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)티오펜-2-술폰일]-N-히드록시-4-메탄술폰일-2-피페라진카르복사미드(137 mg)를 얻었다.
<실시예 136>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-N-히드록시-4-메탄술폰일-1-[5-(2-티아졸일)티오펜-2-술폰일]-2-피페라진카르복사미드(93 mg)를 얻었다.
<실시예 137>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-N-히드록시-4-메탄술폰일-1-[5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-술폰일]-2-피페라진카르복사미드(71 mg)를 얻었다.
<실시예 138>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-N-히드록시-4-메탄술폰일-1-[4-(티오펜-2-일)벤젠술폰일]-2-피페라진카르복사미드(166 mg)를 결정으로서 얻었다.
<실시예 139>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-N-히드록시-4-[5-(이속사졸-3-일)티오펜-2-술폰일]-1-(5-페닐티오펜-2-술폰일)-2-피페라진카르복사미드(153 mg)를 얻었다.
<실시예 140>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-N-히드록시-1-(5-페닐티오펜-2-술폰일)-4-(1-피페리딘술폰일)-2-피페라진카르복사미드(126 mg)를 비정질 분말로서 얻었다.
<실시예 141>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-N-히드록시-4-(N-메틸프로필아미노술폰일)-1-(5-페닐티오펜-2-술폰일)-2-피페라진카르복사미드(140 mg)를 비정질 분말로서 얻었다.
<실시예 142>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-4-(N,N-디메틸아미노술폰일)-N-히드록시-1-(5-페닐티오펜-2-술폰일)-2-피페라진카르복사미드(124 mg)를 비정질 분말로서 얻었다.
<실시예 143>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-N-히드록시-1-(5-페닐티오펜-2-술폰일)-4-[3-(티아졸일-2-티오)프로판술폰일]-2-피페라진카르복사미드(109 mg)를 얻었다.
<실시예 144>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-N-히드록시-4-[3-(4-메틸-1,2,4-트리아졸일-3-티오)프로판술폰일]-1-(5-페닐티오펜-2-술폰일)-2-피페라진카르복사미드 히드로클로라이드(91 mg)를 얻었다.
<실시예 145>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-N-히드록시-4-[3-(이미다졸일-2-티오)프로판술폰일]-1-(5-페닐티오펜-2-술폰일)-2-피페라진카르복사미드 히드로클로라이드(90 mg)를 얻었다.
<실시예 146>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-N-히드록시-4-메톡시카르보닐-1-(5-페닐티오펜-2-술폰일)-2-피페라진카르복사미드(110 mg)를 비정질 분말로서 얻었다.
<실시예 147>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-4-에틸아미노카르보니-N-히드록시-1-(5-페닐티오펜-2-술폰일)-2-피페라진카르복사미드(108 mg)를 비정질 분말로서 얻었다.
<실시예 148>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-술폰일]-N-히드록시-4-[3-(1,2,4-트리아졸일-3-티오)프로판술폰일]-2-피페라진카르복사미드 히드로클로라이드(102 mg)를 얻었다.
<실시예 149>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-술폰일]-N-히드록시-4[3-(4-메틸-1,2,4-트리아졸일-3-티오)프로판술폰일]-2-피페라진카르복사미드 히드로클로라이드(88 mg)를 비정질 분말로서 얻었다.
<실시예 150>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(플루오로페닐)티오펜-2-술폰일]-N-히드록시-4-[3-(이미다졸일-2-티오)프로판술폰일]-2-피페라진카르복사미드 히드로클로라이드(73 mg)를 얻었다.
<실시예 151>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-4-[3-(벤즈이미다졸일-2-티오)프로판술폰일]-1-[5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-술폰일]-N-히드록시-2-피페라진카르복사미드 히드로클로라이드(79 mg)를 얻었다.
<실시예 152>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-술폰일]-N-히드록시-4-(피리딘-3-술폰일)-2-피페라진카르복사미드(110 mg)를 비정질 분말로서 얻었다.
<실시예 153>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-4-(N-에틸아미노술폰일)-1-[5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-술폰일]-N-히드록시-2-피페라진카르복사미드(143 mg)를 비정질 분말로서 얻었다.
<실시예 154>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-술폰일]-N-히드록시-4-(1-피페리딘술폰일)-2-피페라진카르복사미드(157 mg)를 비정질 분말로서 얻었다.
<실시예 155>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-술폰일]-N-히드록시-4-[N-메틸-N-(메톡시카르보닐메틸)아미노술폰일]-2-피페라진카르복사미드(68 mg)를 비정질 분말로서 얻었다.
<실시예 156>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-4-[N-(아미노카르보닐메틸)아미노카르보닐]-1-[5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-술폰일]-N-히드록시-2-피페라진카르복사미드(69 mg)를 비정질 분말로서 얻었다.
<실시예 157>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-{5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-술폰일]-N-히드록시-4-[N-(2-히드록시에틸)아미노카르보닐]-2-피페라진카르복사미드(138 mg)를 얻었다.
<실시예 158>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-4-에틸아미노술폰일-N-히드록시-1-[5-(4-트리플루오로메틸페닐)티오펜-2-술폰일]-2-피페라진카르복사미드(32 mg)를 비정질 분말로서 얻었다.
<실시예 159>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-N-히드록시-4-(N-메틸프로필아미노술폰일)-1-[5-(4-트리플루오로메틸페닐)티오펜-2-술폰일]-2-피페라진카르복사미드(170 mg)를 비정질 분말로서 얻었다.
<실시예 160>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-4-(N,N-디메틸아미노술폰일)-N-히드록시-1-[5-(4-트리플루오로메틸페닐)티오펜-2-술폰일]-2-피페라진카르복사미드(106 mg)를 비정질 분말로서 얻었다.
<실시예 161>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(4-클로로페닐)티오펜-2-술폰일]-4-(N,N-디메틸아미노술폰일)-N-히드록시-2-피페라진카르복사미드(136 mg)를 비정질 분말로서 얻었다.
<실시예 162>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(4-클로로페닐)티오펜-2-술폰일]-N-히드록시-4-(N-메틸에틸아미노술폰일)-2-피페라진카르복사미드(110 mg)를 얻었다.
<실시예 163>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(4-클로로페닐)티오펜-2-술폰일]-N-히드록시-4-([3-(1,2,4-트리아졸일-3-티오)프로판술폰일]-2-피페라진카르복사미드 히드로클로라이드(122 mg)를 비정질 분말로서 얻었다.
<실시예 164>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(4-클로로페닐)티오펜-2-술폰일]-N-히드록시-4-[3-(4-메틸-1,2,4-트리아졸일-3-티오)프로판술폰일]-2-피페라진카르복사미드 히드로클로라이드(70 mg)를 비정질 분말로서 얻었다.
<실시예 165>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(4-클로로페닐)티오펜-2-술폰일]-N-히드록시-4-[3-(이미다졸일-2-티오)프로판술폰일]-2-피페라진카르복사미드 히드로클로라이드(67 mg)를 비정질 분말로서 얻었다.
<실시예 166>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-4-[3-(벤즈이미다졸일-2-티오)프로판술폰일]-1-[5-(4-클로로페닐)티오펜-2-술폰일]-N-히드록시-2-피페라진카르복사미드 히드로클로라이드(75 mg)를 비정질 분말로서 얻었다.
<실시예 167>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(4-클로로페닐)티오펜-2-술폰일]-N-히드록시-4-메톡시카르보닐-2-피페라진카르복사미드(98 mg)를 비정질 분말로서 얻었다.
<실시예 168>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-4-(N,N-디메틸아미노술폰일)-1-[5-(4-에톡시페닐)티오펜술폰일]-N-히드록시-2-피페라진카르복사미드(254 mg)를 얻었다.
<실시예 169>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(4-에톡시페닐)티오펜-2-술폰일]-N-히드록시-4-[3-(1,2,4-트리아졸-3-티오)프로판술폰일]-2-피페라진카르복사미드 히드로클로라이드(107 mg)를 얻었다.
<실시예 170>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(4-에톡시페닐)티오펜-2-술폰일]-N-히드록시-4-[3-(4-메틸-1,2,4-트리아졸일-3-티오)프로판술폰일]-2-피페라진카르복사미드 히드로클로라이드(84 mg)를 얻었다.
<실시예 171>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(4-에톡시페닐)티오펜-2-술폰일]-N-히드록시-4-[3-(이미다졸일-2-티오)프로판술폰일]-2-피페라진카르복사미드 히드로클로라이드(91 mg)를 얻었다.
<실시예 172>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(4-시아노페닐)티오펜-2-술폰일]-4-[N,N-디메틸아미노술폰일)-N-히드록시-2-피페라진카르복사미드(72 mg)를 비정질 분말로서 얻었다.
<실시예 173>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(4-시아노메틸페닐)티오펜-2-술폰일]-4-(N,N-디메틸아미노술폰일)-N-히드록시-2-피페라진카르복사미드(62 mg)를 얻었다.
<실시예 174>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-4-(N,N-디메틸아미노술폰일)-1-[5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)티오펜-2-술폰일]-N-히드록시-2-피페라진카르복사미드(295 mg)를 얻었다.
<실시예 175>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-4-(N,N-디메틸아미노술폰일)-N-히드록시-1-(4-메톡시벤젠술폰일)-2-피페라진카르복사미드(70 mg)를 비정질 분말로서 얻었다.
<실시예 176>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-4-(N,N-디메틸아미노술폰일)-N-히드록시-1-(4-페녹시벤젠술폰일)-2-피페라진카르복사미드(102 mg)를 얻었다.
<실시예 177>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(4-시아노페닐)티오펜-2-술폰일]-4-에틸아미노카르보닐-N-히드록시-2-피페라진카르복사미드(72 mg)를 얻었다.
<실시예 178>
아니솔(1 ml)내 (2R)-4-[2-(아세틸아미노)에탄술폰일]-N-tert-부톡시-1-[5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-술폰일]-2-피페라진카르복사미드(130 mg), 트리플루오로아세트산(1 ml) 및 H2O(0.02 ml)의 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반한다음, 50 ℃에서 5 시간 교반하였다. 혼합물을 진공 농축하고, 잔류물을 SiO2칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, CHCl3내 MeOH=2% 그후 5%로 용출하였다. 원하는 생성물을 함유한 유분을 결합하고 진공 농축하였다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로 분쇄하여 (2R)-4-[2-(아세틸아미노)에탄술폰일]-1-[5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-술폰일]-N-히드록시-2-피페라진카르복사미드 88 mg를 제공하였다.
<실시예 179>
실시예 178과 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-술폰일]-N-히드록시-4-[2-(메탄술폰일아미노)에탄술폰일]-2-피페라진카르복사미드(132 mg)를 얻었다.
<실시예 180>
실시예 178과 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-N-히드록시-4-[2-(메탄술폰일아미노)에탄술폰일]-1-(5-페닐티오펜-2-술폰일)-2-피페라진카르복사미드(157 mg)를 비정질 분말로서 얻었다.
<실시예 181>
실시예 178과 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-N-히드록시-4-[2-(메탄술폰일아미노)에탄술폰일]-1-[5-(4-트리플루오로메틸페닐)티오펜-2-술폰일]-2-피페라진카르복사미드(106 mg)를 결정으로서 얻었다.
<실시예 182>
실시예 178과 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(4-클로로페닐)티오펜-2-술폰일]-N-히드록시-4-[2-(메탄술폰일아미노)에탄술폰일]-2-피페라진카르복사미드(160 mg)를 결정으로서 얻었다.
<실시예 183>
실시예 178과 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(4-에톡시페닐)티오펜-2-술폰일]-N-히드록시-4-[2-(메탄술폰일아미노)에탄술폰일]-2-피페라진카르복사미드(157 mg)를 얻었다.
<실시예 184>
실시예 178과 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(4-클로로페닐)티오펜-2-술폰일]-N-히드록시-4-[2-[(피리딘-3-술폰일)아미노]에탄술폰일]-2-피페라진카르복사미드(87 mg)를 얻었다.
<실시예 185>
실시예 178과 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(4-클로로페닐)티오펜-2-술폰일]-N-히드록시-4-2-[(N,N-디메틸아미노술폰일)아미노]에탄술폰일]-2-피페라진카르복사미드(86 mg)를 얻었다.
<실시예 186>
실시예 178과 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(4-클로로페닐)티오펜-2-술폰일]-N-히드록시-4-[2-(메톡시카르보닐아미노)에탄술폰일]-2-피페라진카르복사미드(107 mg)를 얻었다.
<실시예 187>
실시예 178과 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-술폰일]-N-히드록시-4-[2-[(피리딘-3-카르보닐)아미노]에탄술폰일]-2-피페라진카르복사미드(56 mg)를 얻었다.
<실시예 188>
실시예 178과 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-4-[2-(벤조일아미노)에탄술폰일]-1-[5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-술폰일]-N-히드록시-2-피페라진카르복사미드(68 mg)를 얻었다.
<실시예 189>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-N-히드록시-1-(2-페닐-2-트란스-에텐일술폰일)-4-메탄술폰일-2-피페라진카르복사미드(159 mg)를 결정으로서 얻었다.
<실시예 190>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-술폰일]-N-히드록시-4-[N-(메톡시카르보닐메틸)아미노카르보닐]-2-피페라진카르복사미드(52 mg)를 얻었다.
<제조예 146>
제조예 7과 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-tert-부톡시카릅닐-4-(9-플루오렌일메틸옥시카르보닐)-2-피페라진카르복실산(15.6 g)을 비정질 분말로서 얻었다.
<제조예 147>
제조예 9와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-4-(9-플루오렌일메틸옥시카르보닐)-2-피페라진카르복실산 히드로클로라이드(10.9 g)를 얻었다.
<제조예 148>
제조예 11과 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-4-(9-플루오렌일메틸옥시카르보닐)-1-[5-페닐티오펜-2-술폰일)-2-피페라진카르복사미드(15.5 g)를 비정질 분말로서 얻었다.
<실시예 191>
제조예 12와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-4-(9-플루오렌일메틸옥시카르보닐)-1-(5-페닐티오펜-2-술폰일)-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(16.7 g)를 비정질 분말로서 얻었다.
<제조예 149>
제조예 11과 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-4-(9-플루오렌일메틸옥시카르보닐)-[5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-술폰일]-2-피페라진카르복실산(13.3 g)을 비정질 분말로서 얻었다.
<실시예 192>
제조예 12와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-4-(9-플루오렌일메틸옥시카르보닐)-1-[5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-술폰일]-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(12.9 g)를 비정질 분말로서 얻었다.
<제조예 150>
제조예 11과 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-4-(9-플루오렌일메틸옥시카르보닐)-1-[5-(4-트리플루오로메틸페닐)티오펜-2-술폰일]-2-피페라진카르복실산(1.18 g)을 비정질 분말로서 얻었다.
<실시예 193>
제조예 12와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-4-(9-플루오렌일메틸옥시카르보닐)-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-1-[5-(4-트리플루오로메틸페닐)티오펜-2-술폰일]-2-피페라진카르복사미드(1.20 g)를 비정질 분말로서 얻었다.
<제조예 151>
제조예 11과 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(4-클로로페닐)티오펜-2-술폰일]-4-(9-플루오렌일메틸옥시카르보닐)-2-피페라진카르복실산(6.16 g)을 비정질 분말로서 얻었다.
<실시예 194>
제조예 12와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(4-클로로페닐)티오펜-2-술폰일]-4-(9-플루오렌일메틸옥시카르보닐)-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(6.67 g)를 얻었다.
<제조예 152>
제조예 11과 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-4-(9-플루오렌일메틸옥시카르보닐)-1-[5-(4-에톡시페닐)티오펜술폰일]-2-피페라진카르복실산(7.80 g)을 얻었다.
<실시예 195>
제조예 12와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-4-(9-플루오렌일메톡시카르보닐)-1-[5-(4-에톡시페닐)티오펜술폰일]-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(8.76 g)를 얻었다.
<실시예 196>
DMF(3 ml)내 (2R)-4-(3-클로로프로판술폰일)-1-[5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-술폰일]-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(200 mg), 피페리딘(279 mg) 및 칼륨 요다이드(65 mg)의 혼합물을 주위 온도에서 2 일간 교반하였다. 혼합물을 진공 농축하였다. 잔류물을 AcOEt와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기층을 NaCl 포화수용액으로 세척하고, MgSO4에서 건조시킨다음, 진공 농축하였다. 잔류물을 CHCl3내 MeOH로서 점차 0%에서 5%로 용출된 SiO2칼럼 크로마토그래피에 의헤 정제하여 (2R)-1-[5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-술폰일]-4-[3-(1-피페리디노)프로판술폰일]-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드 165 mg을 제공하였다.
<실시예 197>
실시예 196과 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-4-[3-(N,N-디에틸아미노)프로판술폰일]-1-[5-(4-플루오로페닐티오펜-2-술폰일]-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(57 mg)를 비정질 분말로서 얻었다.
<실시예 198>
실시예 196과 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-(5-페닐티오펜-2-술폰일)-4-[3-(1-피페리디노)프로판술폰일]-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(150 mg)를 비정질 분말로서 얻었다.
<실시예 199>
DMF(2 ml)내 (2R)-4-(3-클로로프로판술폰일)-1-(5-페닐티오펜-2-술폰일)-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(150 mg), 3-머캅토-1,2,4-트리아졸(28 mg), 칼륨 요다이드(42 mg) 및 칼륨 카보네이트(53 mg)의 혼합물을 주위 온도에서 14 시간 교반하였다. 혼합물을 AcOEt와 NaHCO3포화수용액 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, NaHCO3포화수용액과 염수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시킨다음 진공 증발시켰다. 잔류물을 예비 박층 크로마토그래피(CHCl3내 10% MeOH)에 의해 정제하여 (2R)-1-(5-페닐티오펜-2-술폰일)-4-[3-(1,2,4-트리아졸일-3-티오)프로판술폰일]-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드 134 mg을 비정질 고체로서 제공하였다.
<실시예 200>
실시예 199와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-(5-페닐티오펜-2-술폰일)-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-4-[3-(티아졸일-2-티오)프로판술폰일]-2-피페라진카르복사미드(139 mg)를 얻었다.
<실시예 201>
실시예 199와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-4-[3-(4-메틸-1,2,4-트리아졸일-3-티오)프로판술폰일]-1-(5-페닐티오펜-2-술폰일)-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(102 mg)를 얻었다.
<실시예 202>
실시예 199와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-4-[3-(이미다졸일-2-티오)프로판술폰일]-1-(5-페닐티오펜-2-술폰일)-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(108 mg)를 얻었다.
<실시예 203>
실시예 199와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-술폰일]-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-4-[3-(1,2,4-트리아졸일-3-티오)프로판술폰일]-2-피페라진카르복사미드(121 mg)를 얻었다.
<실시예 204>
실시예 199와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-술폰일]-4-[3-(4-메틸-1,2,4-트리아졸일-3-티오)프로판술폰일]-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(128 mg)를 얻었다.
<실시예 205>
실시예 199와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-술폰일]-4-[3-(이미다졸일-2-티오)프로판술폰일]-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(96 mg)를 얻었다.
<실시예 206>
실시예 199와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-4-[3-(벤즈이미다졸일-2-티오)프로판술폰일]-1-[5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-술폰일]-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(121 mg)를 얻었다.
<실시예 207>
실시예 199와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(4-클로로페닐)티오펜-2-술폰일]-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-4-[3-(1,2,4-트리아졸일-3-티오)프로판술폰일]-2-피페라진카르복사미드(149 mg)를 얻었다.
<실시예 208>
실시예 199와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(4-클로로페닐)티오펜-2-술폰일]-4-[3-(4-메틸-1,2,4-트리아졸일-3-티오)프로판술폰일]-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(110 mg)를 얻었다.
<실시예 209>
실시예 199와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(4-클로로페닐)티오펜-2-술폰일]-4-[3-(이미다졸일-2-티오)프로판술폰일]-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(100 mg)를 얻었다.
<실시예 210>
실시예 199와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-4-[3-(벤즈이미다졸일-2-티오)프로판술폰일]-1-[5-(4-클로로페닐)티오펜-2-술폰일]-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(100 mg)를 얻었다.
<실시예 211>
실시예 199와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(4-에톡시페닐)티오펜-2-술폰일]-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-4-[3-(1,2,4-트리아졸일-3-티오)프로판술폰일]-2-피페라진카르복사미드(122 mg)를 얻었다.
<실시예 212>
실시예 199와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(4-에톡시페닐)티오펜-2-술폰일]-4-[3-(4-메틸-1,2,4-트리아졸일-3-티오)프로판술폰일]-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(94 mg)를 얻었다.
<실시예 213>
실시예 199와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(4-에톡시페닐)티오펜-2-술폰일]-4-[3-이미다졸일-2-티오)프로판술폰일]-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(108 mg)를 얻었다.
<실시예 214>
MeOH내 (2R)-1-(5-페닐티오펜-2-술폰일)-4-[3-(벤질옥시카르보닐)프로판]술폰일-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(350 mg, 0.56 mmol)의 용액에 0 ℃에서 1N 수산화나트륨 수용액(1.0 ml, 1.12 mmol)을 적가하고, 용액을 상온에서 3 시간 교반하였다. 얻어진 혼합물을 증발시켜 MeOH를 제거하고 5% 시트르산 수용액으로 산성화하였다. 이 용액을 AcOEt로 3 회 추출하였다. 결합된 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 무색 오일로서 (2R)-1-(5-페닐티오펜-2-술폰일)-4-(3-카르복시프로판)술폰일-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드 357 mg를 제공하였다.
<실시예 215>
제조예 127과 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-4-[N-(카르복시메틸)아미노카르보닐]-1-[5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-술폰일]-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(608 mg)를 얻었다.
<실시예 216>
DMF(3 ml)내 (2R)-1-(5-페닐티오펜-2-술폰일)-4-[3-(벤질옥시카르보닐)프로판]술폰일-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(352 mg, 0.58 mmol), 모르폴린(61 mg, 0.70 mmol) 및 HOBt(87 mg, 0.64 mmol)의 혼합물에 0 ℃에서 WSCD·HCl(135 mg, 0.70 mmol)를 첨가하고 얻어진 혼합물을 상온에서 4.5 시간 교반하였다. DMF를 증발시킨 후, 잔류물을 AcOEt(10 ml)로 희석하고 용액을 5% 시트르산 수용액, NaHCO3포화수용액 및 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 SiO2칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 약간 갈색인 오일로서 (2R)-1-(5-페닐티오펜-2-술폰일)-4-[3-(4-모르폴리노카르보닐)프로판]술폰일-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드 343 mg을 제공하였다(수율 87%).
<실시예 217>
실시예 216과 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-(5-페닐티오펜-2-술폰일)-4-(3-카르바모일프로판)술폰일-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(324 mg)를 얻었다.
<실시예 218>
실시예 216과 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-(5-페닐티오펜-2-술폰일)-4-[3-(N-메틸카르바모일)프로판]술폰일-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(330 mg)를 얻었다.
<실시예 219>
제조예 12와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-4-[N-(아미노카르보닐메틸)아미노카르보닐]-1-[5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-술폰일]-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(154 mg)를 비정질 분말로서 얻었다.
<제조예 153>
2-(2-피리딜)에탄술폰산(1.00 g)을 티온일 클로라이드(5 ml)에 현탁시켰다. 촉매량의 DMF를 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃에서 30분간 교반하고, 진공 농축하였다. 얻어진 고체를 회수하고 Et2O로 세척하여 고체로서 2-(2-피리딜)에탄술폰일 클로라이드 1.41 g를 제공하였다.
<실시예 220>
CHCl3(3 ml)내 (2R)-1-(5-페닐티오펜-2-술폰일]-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(200 mg)와 트리에틸아민(188 mg)의 요액에 2-(2-피리딜)에탄술폰일 클로라이드 히드로클로라이드(214 mg)를 얼음조에서 냉각하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 교반하였다. 혼합물을 진공 농축하고, 잔류물을 CHCl3(1%)내 MeOH로 용출된 SiO2칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 비정질 분말로서 (2R)-1-(5-페닐티오펜-2-술폰일)-4-[2-(2-피리딜)에탄술폰일]-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드 184 mg을 제공하였다.
<실시예 221>
실시예 220과 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-4-[3-(4-모르폴리노)프로판술폰일]-1-(5-페닐티오펜-2-술폰일)-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(380 mg)를 비정질 분말로서 얻었다.
<실시예 222>
실시예 220과 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-4-(3-클로로프로판술폰일)-1-(5-페닐티오펜-2-술폰일)-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(800 mg)를 비정질 분말로서 얻었다.
<제조예 154>
이후 언급될 제조예 157과 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-술폰일]-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(5.90 g)를 비정질 분말로서 얻었다.
<실시예 223>
실시예 220과 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-술폰일]-4-[2-(4-피리딜)에탄술폰일]-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(405 mg)를 비정질 분말로서 얻었다.
<실시예 224>
실시예 220과 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-4-(3-클로로프로판술폰일)-1-[5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-술폰일]-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(1.47 g)를 비정질 분말로서 얻었다.
<실시예 225>
CHCl3(1 ml)내 페닐 이소시아네이트(38 mg)의 용액을 CHCl3(3 ml)내 (2R)-1-[5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-술폰일]-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(150 mg)의 용액에 첨가하였다. 주위 온도에서 30분간 교반한 후, 반응 혼합물을 진공 농축하여 비정질 분말로서 (2R)-1-[5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-술폰일]-4-[(N-페닐)아미노카르보닐]-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드 203 mg을 제공하였다.
<실시예 226>
제조예 8과 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-술폰일]-4-[3-(3-피리딜)프로피온일]-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(190 mg)를 비정질 분말로서 얻었다.
<실시예 227>
제조예 8과 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-술폰일]-4-[3-(3-피리딜)아크릴일]-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(190 mg)를 비정질 분말로서 얻었다.
<실시예 228>
실시예 225와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-술폰일]-4-(N-프로필아미노카르보닐)-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(175 mg)를 비정질 분말로서 얻었다.
<실시예 229>
실시예 225와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-술폰일]-4-(N-메틸아미노카르보닐)-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(165 mg)를 비정질 분말로서 얻었다.
<실시예 230>
CHCl3(1 ml)내 에틸 클로로카르보네이트(42 mg)의 용액을 얼음조에서 냉각하면서 CHCl3(2 ml)내 (2R)-1-[5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-술폰일\]-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(150 mg)와 트리에틸아민(39 mg)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 30분간 교반하고 반응물에 3-(N,N-디메틸아미노)프로필아민(0.5 ml)을 첨가하여 급랭시켰다. 혼합물을 진공 농축하고, 잔륨루을 AcOEt와 5% 시트르산 수용액 사이에 분배시켯다. 유기층을 NaHCO3포화수용액과 NaCl 포화수용액으로 세척하고, MgSO4에서 건조시킨다음, 진공 농축하였다. 잔류물을 헥산내 AcOEt로서 40%에서 60%로 점차 용출시킨 SiO2칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2R)-4-에톡시카르보닐-1-[5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-술폰일]-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-페페라진카르복사미드 142 mg를 제공하였다.
<실시예 231>
제조예 8과 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-4-부티릴-1-[5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-술폰일]-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(168 mg)를 비정질 분말로서 얻었다.
<실시예 232>
실시예 230과 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-4-(N,N- 디메틸아미노술폰일)-1-[5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-술폰일]-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(240 mg)를 비정질 분말로서 얻었다.
<제조예 155>
나트륨 하이드라이드(오일 현탁액에서 60%, 1.22 g, 50.9 mmol)를 질소 분위기하에 무수 테트라히드로푸란(20 ml x 3)로 세척하였다. 새로 증류된 테트라히드로푸란(50 ml)으로 첨가하고 혼합물을 얼음조에서 0 ℃로 냉각하였다. 이 혼합물에 무수 테트라히드로푸란(10 ml)내 벤질 알코올(5 g, 46.2 mmol)의 용액을 부분 첨가하고 혼합물을 이 온도에서 1 시간 교반하였다. 얻어진 혼합물에 γ-티오부티로락톤(5.2 g, 50.9 mmol)을 천천히 첨가하고 얻어진 혼합물을 상온으로 가열하였다. 1 시간 교반한 후, H2O(30 ml)를 조심스럽게 첨가하고 테트라히드로푸란을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 AcOEt로 3 회 추출하였다. 유기층을 결합하고, 염수로 세척한다음, 황산마그네슘에서 건조시켯다. 용매를 증발시켜 무색 오일로서 벤질 4-머캅토부티레이트 9.96 g을 제공하고 추가 정제 없이 다음 단계에서 취하였다.
<제조예 156>
벤질 4-머캅토부티레이트(9.96 g, 47.4 mmol)와 질산칼륨(12 g, 118 mmol)의 혼합물에 0 ℃에서 술푸릴 클로라이드(16 g, 118 mmol)를 적가하고 혼합물을 상온에서 10 시간 교반하였다. 얻어진 현택액을 NaHCO3포화수용액으로 pH 7로 조정하였다. 유기층을 분리하고, NaHCO3포화수용액과 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 CHCl3에 용해시키고 용액을 짧은 SiO2칼럼으로 통과시켜 약간 갈색인 오일로서 벤질 4-클로로술폰일부티레이트 9.85 g을 제공하였다.
<실시예 233>
실시예 220과 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-(5-페닐티오펜-2-술폰일)-4-[3-(벤질옥시카르보닐)프로판]술폰일-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(1.11 g)를 얻었다.
<실시예 234>
실시예 220과 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-술폰일]-4-(1-프로판술폰일)-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(95 mg)를 얻었다.
<제조예 157>
(2R)-4-(9-플루오렌일메틸옥시카르보닐)-1-(5-페닐티오펜-2-술폰일)N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(16.5 g)를 상온에서 DMF내 20% 피페리딘 용액(160 ml)에 용해시켰다. 이 온도에서 30분간 교반한 후, 용액을 진공 농축하였다. 잔류물을 SiO2칼럼 크로마토그래피(용출액: CHCl3내 1% MeOH, 그후 CHCl3내 4% MeOH)에 의해 정제하여 비정질 분말로서 (2R)-1-(5-페닐티오펜-2-술폰일)-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드 9.57 g을 제공하였다.
<실시예 235>
실시예 220과 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-(5-페닐티오펜-2-술폰일)-4-[2-(4-피리딜)에탄술폰일]-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(186 mg)를 비정질 분말로서 얻었다.
<실시예 236>
실시예 225와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-4-(N-에틸아미노카르보닐)-1-[5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-술폰일]-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(164 mg)를 비정질 분말로서 얻었다.
<실시예 237>
실시예 225와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-4-[(N-시클로헥실)아미노카르보닐]-1-[5-(4-플루오렌일)티오펜-2-술폰일]-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(190 mg)를 얻었다.
<실시예 238>
실시예 230과 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-술폰일]-4-메톡시카르보닐-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(160 mg)를 비정질 분말로서 얻었다.
<실시예 239>
실시예 230과 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-4-디메틸카르바모일-1-[5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-술폰일]-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(179 mg)를 얻었다.
<실시예 240>
실시예 220과 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-4-(2-벤질옥시카르보닐아미노에탄술폰일)-1-(5-페닐티오펜-2-술폰일)-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(199 mg)를 얻었다.
<실시예 241>
실시예 220과 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-4-[5-(이속사졸- 3-일)티오펜-2-술폰일]-1-(5-페닐티오펜-2-술폰일)-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(285 mg)를 비정질 분말로서 얻었다.
<실시예 242>
실시예 220과 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-(5-페닐티오펜-2-술폰일)-4-(1-피페리딘술폰일)-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(192 mg)를 비정질 분말로서 얻었다.
<실시예 243>
실시예 220과 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-4-(N-메틸프로필아미노술폰일)-1-(5-페닐티오펜-2-술폰일)-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(175 mg)를 비정질 분말로서 얻었다.
<실시예 244>
실시예 220과 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-4-(N,N-디메틸아미노술폰일) -1-(5-페닐티오펜-2-술폰일)-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(172 mg)를 비정질 분말로서 얻었다.
<실시예 245>
실시예 220과 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-4-메톡시카르보닐-1-(5-페닐티오펜-2-술폰일)-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(150 mg)를 비정질 분말로서 얻었다.
<실시예 246>
실시예 220과 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-4-에틸아미노카르보닐-1-(5-페닐티오펜-2-술폰일)-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(160 mg)를 비정질 분말로서 얻었다.
<실시예 247>
실시예 220과 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-술폰일]-4-(피리딘-3-술폰일)-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(213 mg)를 비정질 분말로서 얻었다.
<실시예 248>
실시예 230과 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-4-(N-에틸아미노술폰일)-1-[5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-술폰일]-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(203 mg)를 비정질 분말로서 얻었다.
<실시예 249>
실시예 220과 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(4-플루오레페닐)티오펜-2-술폰일]-4-(1-피페리딘술폰일)-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(240 mg)를 비정질 분말로서 얻었다.
<실시예 250>
실시예 220과 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-술폰일]-4-[N-메틸-N-(메톡시카르보닐메틸)아미노술폰일]-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(120 mg)를 비정질 분말로서 얻었다.
<실시예 251>
실시예 225와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-4-[N-(에톡시카르보닐메틸)아미노카르보닐]-1-[5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-술폰일]-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(829 mg)를 비정질 분말로서 얻었다.
<실시예 252>
CHCl3(1 ml)내 페닐 클로로포르메이트(60 mg)를 얼음조에서 냉각하면서 피리딘(0.5 ml)과 CHCl3(0.5 ml)내 (2R)-1-[5-(4-플룽로페닐)티오펜-2-술폰일]-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(150 mg)에 적가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 2 시간 교반하였다. 혼합물을 진공 농축하고, 잔류물을 AcOEt와 5% 시트르산 수용액 사이에 분배시켰다. 유기층을 5% 시트르산 수용액, NaHCO3포화수용액 및 NaCl 포화수용액으로 세척하고, MgSO4에서 건조시킨다음, 진공 농축하여 (2R)-1-[5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-술폰일]-4-페녹시카르보닐-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드 202 mg를 제공하였다.
<제조예 158>
제조예 157과 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-1-[5-(4-트리플루오로메틸페닐)티오펜-2-술폰일]-2-피페라진카르복사미드(770 mg)를 비정질 분말로서 얻었다.
<실시예 253>
실시예 220과 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-4-에틸아미노술폰일-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-1-[5-(4-트리플루오로메틸페닐)티오펜-2-술폰일]-2-피페라진카르복사미드(68 mg)를 비정질 분말로서 얻었다.
<실시예 254>
실시예 220과 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-4-(메틸프로필아미노술폰일) -N-(2-테트라히드로피리란일옥시)-1-[5-(4-트리플루오로메틸페닐)티오펜-2-술폰일]-2-피페라진카르복사미드(235 mg)를 비정질 분말로서 얻었다.
<실시예 255>
실시예 220과 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-4-(N,N-디메틸아미노술폰일) -N-(2-테트라히드로피란일옥시)-1-[5-(4-트리플루오로메틸페닐)티오펜-2-술폰일]-2-피페라진카르복사미드(150 mg)를 비정질 분말로서 얻었다.
<제조예 159>
제조예 157과 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(4-클로로페닐)티오펜-2-술폰일]-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(4.20 g)를 비정질 분말로서 얻었다.
<실시예 256>
실시예 220과 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(4-클로로페닐)티오펜-2-술폰일]-4-(N,N-디메틸아미노술폰일)-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(210 mg)를 비정질 분말로서 얻었다.
<실시예 257>
실시예 220과 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(4-클로로페닐)티오펜-2-술폰일]-4-(N-메틸에틸아미노술폰일)-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(181 mg)를 비정질 분말로서 얻었다.
<실시예 258>
실시예 220과 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(4-클로로페닐)티오펜-2-술폰일]-4-(3-클로로프로판술폰일)-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(840 mg)를 비정질 분말로서 얻었다.
<실시예 259>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(4-클로로페닐)티오펜-2-술폰일]-4-메톡시카르보닐-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(138 mg)를 비정질 분말로서 얻었다.
<제조예 160>
제조예 157과 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(4-에톡시페닐)티오펜술폰일]-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(3.76 g)를 얻었다.
<실시예 260>
실시예 230과 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-4-(N,N-디메틸아미노술폰일) -1-[5-(4-에톡시페닐)티오펜술폰일]-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(350 gm)를 비정질 분말로서 얻었다.
<실시예 261>
실시예 220과 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-4-(3-클로로프로판술폰일)-1-[5-(4-에톡시페닐)티오펜-2-술폰일]-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(658 mg)를 얻었다.
<실시예 262>
2-아미노에탄올(129 mg)을 DMF(2 ml)내 (2R)-1-[5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-술폰일]-4-페녹시카르보닐-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(250 mg)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 농축하고, 잔류물을 AcOEt와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기층을 NaCl 포화수용액으로 세척하고, MgSO4에서 건조시킨다음, 진공 농축하였다. 잔류물을 CHCl3내 MeOH=2%, 그후 4%로 용출된 SiO2칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2R)-1-[5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-술폰일]-4-[N-(2-히드록시에틸)-아미노카르보닐]-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드 138 mg을 제공하였다.
<실시예 263>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(4-히드록시페닐)티오펜-2-술폰일]-N-히드록시-4-메탄술폰일-2-피페라진카르복사미드(35 mg)를 얻었다.
<실시예 264>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(4-히드록시메틸페닐)티오펜-2-술폰일]-N-히드록시-4-메탄술폰일-2-피페라진카르복사미드(27 mg)를 얻었다.
<실시예 265>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-4-(N,N-디메틸아미노술폰일)-N-히드록시-1-[5-(4-히드록시페닐)티오펜-2-술폰일]-2-피페라진카르복사미드(80 mg)를 비정질 분말로서 얻었다.
<실시예 266>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-4-(N,N-디메틸아미노술폰일)-N-히드록시-1-[5-(4-히드록시메틸페닐)티오펜-2-술폰일]-2-피페라진카르복사미드(63 mg)를 비정질 분말로서 얻었다.
<실시예 267>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-4-에틸아미노카르보닐-N-히드록시-1-[5-(4-히드록시페닐)티오펜-2-술폰일]-2-피페라진카르복사미드(19 mg)를 얻었다.
<실시예 268>
실시예 178과 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-N-히드록시-1-[5-(4-히드록시페닐)티오펜-2-술폰일]-4-[2-[(피리딘-3-카르보닐)아미노]에탄술폰일]-2-피페라진카르복사미드(32 mg)를 얻었다.
<실시예 269>
실시예 178과 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-4-[2-(벤조일아미노)에탄술폰일]-N-히드록시-1-[5-(4-히드록시페닐)티오펜-2-술폰일]-2-피페라진카르복사미드(22 mg)를 얻었다.
<실시예 270>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(3-플루오로-4-히드록시페닐)티오펜-2-술폰일]-N-히드록시-4-메탄술폰일-2-피페라진카르복사미드(121 mg)를 얻었다.
<실시예 271>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-N-히드록시-4-메탄술폰일0-1-[5-(4-메톡시카르보닐메톡시페닐)티오펜-2-술폰일]-2-피페라진카르복사미드(69 mg)를 얻었다.
<제조예 161>
제조예 43과 실질적으로 동일한 방식으로 2-(4-이소프로폭시페닐)티오펜 (1.88 g)을 얻었다.
<제조예 162>
제조예 56과 실질적으로 동일한 방식으로 나트륨 5-(4-이소프로폭시페닐)-2-티오펜술포네이트(1.28 g)를 얻었다.
<제조예 163>
제조예 44와 실질적으로 동일한 방식으로 5-(4-이소프로폭시페닐)-2-티오펜술폰일 클로라이드(1.35 g)를 얻었다.
<실시예 272>
실시예 4와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(4-이소프로폭시페닐)티오펜-2-술폰일]-4-메탄술폰일-N-(2-테트라히드로피란일옥시)-2-피페라진카르복사미드(246 mg)를 얻었다.
<실시예 273>
실시예 5와 실질적으로 동일한 방식으로 (2R)-1-[5-(4-이소프로폭시페닐)티오펜-2-술폰일]-4-메탄술폰일-N-히드록시-2-피페라진카르복사미드(195 mg)를 얻었다.
본 출원은 오스트랄리아에 출원된 출원번호 PO 4249, PO 7156 및 PO 8568 호에 기초한 것이며, 이들 내용은 본 발명에서 관련내용에 포함된다.

Claims (13)

  1. 다음 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염:
    [화학식 I]
    상기식에서,
    A는 술포닐 또는 카르보닐이며;
    R1은 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹, 임의로 치환된 저급 알킬 또는 임의로 치환된 저급 알켄일이며;
    R2는 수소, 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹이며;
    R3는 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 저급 알콕시, 임의로 치환된 아릴옥시, 임의로 치환된 저급 알켄일, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹 또는 임의로 치환된 아미노이며;
    R4는 수소, 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹이며;
    R5는 수소, 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹이고;
    R10은 히드록시 또는 보호된 히드록시이며,
    단 A-R3가 메틸술포닐일 때, R1은 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 아실아미노, 저급 알킬아미노, 카르바모일, 히드록시, 저급 알콕시, 페녹시, 저급 알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 그룹 중에서 선택된 치환체에 의해 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹, 임의로 치환된 저급 알킬 또는 임의로 치환된 저급 알켄일이며, 상기 언급된 헤테로사이클릭 그룹은 각각 질소 원자수 1 내지 4개를 함유한 불포화 3- 내지 8-원 헤테로모노사이클릭 그룹, 질소 원자수 1 내지 4개를 함유한 포화 3- 내지 8-원 헤테로모노사이클릭 그룹, 질소 원자수 1 내지 5개를 함유한 불포화 축합 7- 내지 13-원 헤테로사이클릭 그룹, 산소 원자수 1 또는 2개와 질소 원자수 1 내지 3개를 함유한 불포화 3- 내지 8-원 헤테로모노사이클릭 그룹, 산소 원자수 1 또는 2개와 질소 원자수 1 내지 3개를 함유한 포화 3- 내지 8-원 헤테로모노사이클릭 그룹, 산소 원자수 1 또는 2개와 질소 원자수 1 내지 3개를 함유한 불포화 축합 7- 내지 13-원 헤테로사이클릭 그룹, 산소 원자수 1 또는 2개와 질소 원자수 1 내지 3개를 함유한 불포화 3- 내지 8-원 헤테로모노사이클릭 그룹, 황 원자수 1 또는 2개와 질소 원자수 1 내지 3개를 함유한 포화 3- 내지 8-원 헤테로모노사이클릭 그룹, 황 원자를 함유한 불포화 3- 내지 8-원 헤테로모노사이클릭 그룹, 산소 원자를 함유한 불포화 3- 내지 8-원 헤테로모노사이클릭 그룹, 산소 원자를 함유한 포화 3- 내지 8-원 헤테로모노사이클릭 그룹, 황 원자수 1 또는 2개와 질소 원자수 1 내지 3개를 함유한 불포화 축합 7- 내지 13-원 헤테로사이클릭 그룹 및 산소 원자수 1 또는 2개를 함유한 불포화 축합 7- 내지 13-원 헤테로사이클릭 그룹 중에서 선택된다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R2가 수소 또는 임의로 치환된 저급 알킬이며,
    R4가 수소 또는 임의로 치환된 저급 알킬인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R1이 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 아실아미노, 저급 알킬아미노, 카르바모일, 히드록시, 저급 알콕시, 페녹시, 저급 알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 그룹 중에서 선택된 치환체에 의해 임의로 치환된 아릴;
    할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 아실아미노, 저급 알킬아미노, 카르바모일, 히드록시, 저급 알콕시, 아릴옥시, 저급 알킬, 아릴, 헤테로사이클릭 그룹, 할로아릴, 히드록시아릴, 저급 알콕시아릴, 저급 알킬아릴, 니트로아릴, 비페닐일, 아릴옥시아릴, 트리할로알킬아릴, 시아노(저급)알콕시아릴, 시아노아릴, 시아노(저급)알킬아릴, 저급 알칸오일옥시아릴, 저급 알칸오일옥시(저급)알킬아릴, 디(저급)알킬아미노술폰일아릴, 히드록시(저급)알킬아릴, 저급 알콕시카르보닐아릴, 저급 알콕시카르보닐(저급)알콕시아릴, 저급 알킬술폰일옥시아릴, 할로겐과 히드록시에 의해 치환된 아릴, 할로겐과 알칸오일옥시에 의해 치환된 아릴, 할로겐과 저급 알콕시에 의해 치환된 아릴, 저급 알킬-헤테로사이클릭 그룹 및 아릴-헤테로사이클릭 그룹 중에서 선택된 치환체에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹;
    할로겐에 의해 임의로 치환된 저급 알킬; 또는
    아릴에 의해 임의로 치환된 저급 알켄일이며;
    이 헤테로사이클릭 그룹이 각각
    질소원자수 1 내지 4개를 함유한 불포화 5- 또는 6-원 헤테로모노사이클릭 그룹,
    산소원자수 1 또는 2개와 질소원자수 1 내지 3개를 함유한 불포화 5- 또는 6-원 헤테로모노사이클릭 그룹,
    황원자수 1 또는 2개와 질소원자수 1 내지 3개를 함유한 불포화 5- 또는 6-원 헤테로모노사이클릭 그룹,
    한개의 황원자를 함유한 불포화 5- 또는 6-원 헤테로모노사이클릭 그룹, 및
    산소원자수 1 또는 2개를 함유한 불포화 9- 내지 10-원 헤테로바이사이클릭 그룹 중에서 선택되며;
    R3이 할로겐, 헤테로사이클릭 그룹, 카르바모일, 저급 알킬카르바모일, 카르복시, 보호된 카르복시, 헤테로사이클릭-카르보닐, 디(저급)알킬아미노, 보호된 아미노, 아릴카르보닐아미노, 헤테로사이클릭-카르보닐아미노, 저급 알칸오일아미노, 저급 알킬술폰일아미노, 디(저급)알킬아미노술폰일아미노, 헤테로사이클릭-술폰일아미노, 헤테로사이클릭-티오, 저급 알킬헤테로사이클릭-티오 및 헤테로사이클릭-티오 중에서 선택된 치환체에 의해 임의로 치환된 저급 알킬; 저급 알콕시; 아릴옥시; 아릴(저급)알콕시; 임의로 치환된 저급 알켄일; 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹; 또는 다음 식의 그룹이며:
    여기서 R8및 R9는 같거나 서로 다르며 각각 수소, 저급 알킬, 카르복시(저급)알킬, 저급 알콕시카르보닐(저급)알킬, 카르바모일(저급)알킬, 히드록시(저급)알킬, 아릴, 시클로(저급)알킬 또는 헤테로사이클릭-(저급)알킬이며;
    상기 헤테로사이클릭 그룹은 각각
    질소원자수 1 내지 4개를 함유한 불포화 5- 또는 6-원 헤테로모노사이클릭 그룹,
    산소원자수 1 또는 2개와 질소원자수 1 내지 3개를 함유한 불포화 5- 또는 6-원 헤테로모노사이클릭 그룹,
    산소원자수 1 또는 2개와 질소원자수 1 내지 3개를 함유한 포화 5- 또는 6-원 헤테로모노사이클릭 그룹,
    황원자수 1 또는 2개와 질소원자수 1 내지 3개를 함유한 불포화 5- 또는 6-원 헤테로모노사이클릭 그룹,
    한개의 황원자를 함유한 불포화 5- 또는 6-원 헤테로모노사이클릭 그룹, 및
    산소원자수 1 또는 2개를 함유한 불포화 9- 또는 10-원 헤테로바이사이클릭 그룹 중에서 선택되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염.
  4. 제 3 항에 있어서,
    R1이 황원자수 1 또는 2개와 질소원자수 1 내지 3개를 함유한 불포화 5- 또는 6-원 헤테로모노사이클릭 그룹 및 한개의 황원자를 함유한 불포화 5- 또는 6-원 헤테로모노사이클릭 그룹 중에서 선택된 헤테로사이클릭 그룹이며, 각각 할로겐; 페닐; 할로페닐; 히드록시페닐; 저급 알콕시페닐; 저급 알킬페닐; 니트로페닐; 비페닐일; 페녹시페닐; 트리할로(저급)알킬페닐; 시아노(저급)알콕시페닐; 시아노페닐; 시아노(저급)알킬페닐; 저급 알칸오일옥시페닐; 저급 알칸오일옥시(저급)알킬페닐; 디(저급)알킬아미노술폰일페닐; 히드록시(저급)알킬페닐; 저급 알콕시카르보닐페닐; 저급 알콕시카르보닐(저급)알콕시페닐; 저급 알킬술폰일옥시페닐; 할로겐과 히드록시에 의해 치환된 페닐; 할로겐과 저급 알칸오일옥시에 의해 치환된 페닐; 할로겐과 저급 알콕시에 의해 치환된 페닐;
    산소원자수 1 또는 2개를 함유한 불포화 9- 또는 10-원 헤테로바이시클릭 그룹, 질소원자수 1 내지 4개를 함유한 불포화 5- 또는 6-원 헤테로모노사이클릭 그룹, 산소원자수 1 또는 2개와 질소원자수 1 내지 3개를 함유한 불포화 5- 또는 6-원 헤테로모노사이클릭 그룹 및 황원자수 1 또는 2개와 질소원자수 1 내지 3개를 함유한 불포화 5- 또는 6-원 헤테로모노사이클릭 그룹 중에서 선택된 헤테로사이클릭 그룹; 및
    헤테로사이클릭 그룹이 산소원자수 1 또는 2개와 질소원자수 1 내지 3개를 함유한 불포화 5- 또는 6-원 헤테로모노사이클릭 그룹인 저급 알킬- 또는 (페닐-)헤테로사이클릭 그룹 중에서 선택된 치환체에 의해 임의로 치환되며;
    R2는 수소이고;
    R3는 저급 알킬; 할로(저급)알킬; 헤테로사이클릭 그룹이 질소원자수 1 내지 4개를 함유한 불포화 5- 또는 6-원 헤테로모노사이클릭 그룹, 질소원자수 1 내지 4개를 함유한 포화 5- 또는 6-원 헤테로모노사이클릭 그룹 및 산소원자수 1 또는 2개와 질소원자수 1 내지 3개를 함유한 포화 5- 또는 6-원 헤테로모노사이클릭 그룹 중에서 선택된 헤테로사이클릭(저급)알킬; 카르바모일(저급)알킬; 저급 알킬카르바모일(저급)알킬; 카르복시(저급)알킬; 페닐(저급)알콕시카르보닐(저급)알킬; 헤테로사이클릭 그룹이 산소원자수 1 또는 2개와 질소원자수 1 내지 3개를 함유한 포화 5- 또는 6-원 헤테로모노사이클릭 그룹인 헤테로사이클릭-카르보닐(저급)알킬; 디(저급)알킬아미노(저급)알킬; 페닐(저급)알콕시카르보닐아미노(저급)알킬; 저급 알콕시카르보닐아미노(저급)알킬; 벤조일아미노(저급)알킬; 헤테로사이클릭 그룹이 질소원자수 1 내지 4개를 함유한 불포화 5- 또는 6-원 헤테로모노사이클릭 그룹인 헤테로사이클릭-카르보닐아미노(저급)알킬; 저급 알칸오일아미노(저급)알킬; 저급 알킬술폰일아미노(저급)알킬; 디(저급)알킬아미노술폰일아미노(저급)알킬; 헤테로사이클릭 그룹이 질소원자수 1 내지 4개를 함유한 불포화 5- 또는 6-원 헤테로모노사이클릭 그룹인 헤테로사이클릭-술폰일아미노(저급)알킬; 헤테로사이클릭 그룹이 질소원자수 1 내지 4개를 함유한 불포화 5- 또는 6-원 헤테로모노사이클릭 그룹, 질소원자수 1 내지 4개를 하뮤한 포화 5- 또는 6-원 헤테로모노사이클릭 그룹, 질소원자수 1 내지 5개를 함유한 불포화 9- 또는 10-원 헤테로바이사이클릭 그룹 및 황원자수 1 또는 2개와 질소원자수 1 내지 3개를 함유한 불포화 5- 또는 6-원 헤테로모노사이클릭 그룹 중에서 선택된 헤테로사이클릭-티오(저급)알킬; 헤테로사이클릭 그룹이 질소원자수 1 내지 4개를 함유한 불포화 5- 또는 6-원 헤테로모노사이클릭 그룹인 저급 알킬헤테로사이클릭-티오(저급)알킬; 헤테로사이클릭 그룹이 질소원자수 1 내지 5개를 함유한 불포화 9- 또는 10-원 헤테로사이클릭 그룹인 헤테로사이클릭-티오(저급)알킬; 저급 알콕시; 페닐옥시; 플루오렌일(저급)알콕시; 헤테로사이클릭 그룹이 질소원자수 1 내지 4개를 함유한 불포화 5- 또는 6-원 헤테로모노사이클릭 그룹인 헤테로사이크릭(저급)알켄일; 헤테로사이클릭 그룹이 질소원자수 1 내지 4개를 함유한 불포화 5- 또는 6-원 헤테로모노사이클릭 그룹, 질소원자수 1 내지 4개를 함유한 포화 5- 또는 6-원 헤테로모노사이클릭 그룹 및 한개의 황원자를 함유한 불포화 5- 또는 6-원 헤테로모노사이클릭 그룹 중에서 선택되고, 산소원자수 1 또는 2개와 질소원자수 1 내지 3개를 함유한 불포화 5- 또는 6-원 헤테로모노사이클릭 그룹인 헤테로사이클릭 그룹에 의해 임의로 치환되는 헤테로사이클릭 그룹; 모노- 또는 디(저급)알킬아미노; 카르복시(저급)알킬아미노; 저급 알콕시카르보닐(저급)알킬아미노; N-(저급)-알킬-N-(저급)알콕시카르보닐아미노; 카르바모일(저급)알킬아미노; 히드록시아미노(저급)알킬; 페닐아미노; 또는 시클로(저급)알킬아미노이며;
    R4는 수소이고;
    R5는 수소이며
    R10은 히드록시, 저급 알콕시, 페닐(저급)알콕시, 플루오렌일(저급)알콕시 또는 테트라히드로피란일옥시인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염.
  5. 제 4 항에 있어서,
    R1이 할로겐, 페닐, 할로페닐, 히드록시페닐, 저급 알콕시페닐, 저급 알킬페닐, 니트로페닐, 비페닐일, 페녹시페닐, 트리할로(저급)알킬페닐, 시아노(저급)알콕시페닐, 시아노페닐, 시아노(저급)알킬페닐, 저급 알칸오일옥시페닐, 저급 알칸오일옥시(저급)알킬페닐, 저급 알콕시카르보닐페닐, 저급 알콕시카르보닐(저급)알콕시페닐, 저급 알킬술폰일옥시페닐, 할로겐과 히드록시에 의해 치환된 페닐, 할로겐과 저급 알칸오일옥시에 의해 치환된 페닐, 할로겐과 저급 알콕시에 의해 치환된 페닐, 티아졸일, 옥사졸일, 피리딜, 벤조디히드로푸란일, 벤조디옥솔렌일, 저급 알킬옥사디아졸일 및 페닐옥사디아졸일 중에서 선택된 치환체에 의해 치환된 티엔일; 페닐에 의해 치환된 티아졸일 또는 페닐에 의해 치환된 티아디아졸일이며;
    R3가 저급 알킬, 할로(저급)알킬, 모르폴린일(저급)알킬, 피페리딘일(저급)알킬, 피리딜(저급)알킬, 카르바모일(저급)알킬, 저급 알킬카르바모일(저급)알킬, 카르복시(저급)알킬, 페닐(저급)알콕시카르보닐(저급)알킬, 모르폴린일카르보밀(저급)알킬, 디(저급)알킬아미노(저급)알킬, 페닐(저급)알콕시카르보닐아미노(저급)알킬, 저급 알콕시카르보닐아미노(저급)알킬, 벤조일아미노(저급)알킬, 피리딜-카르보닐아미노(저급)알킬, 저급 알칸오일아미노(저급)알킬, 저급 알킬술폰일아미노(저급)알킬, 디(저급)알킬아미노술폰일아미노(저급)알킬, 피리딜-술폰일아미노(저급)알킬, 트리아졸일티오(저급)알킬, 이미다졸일티오(저급)알킬, 티아졸일티오(저급)알킬, 벤즈이미다졸일티오(저급)알킬, 저급 알킬트리아졸일티오(저급)알킬, 저급 알콕시, 플루오렌일(저급)알콕시, 페녹시, 피리딜(저급)알켄일, 피리딜, 피페리딘일, 옥사졸일에 의해 치환된 티엔일, 모노- (또는 디)(저급)알킬아미노, 카르복시(저급)알킬아미노, 저급 알콕시카르보닐(저급)알킬아미노, N-(저급)알킬-N-(저급)알콕시카르보닐(저급)알킬아미노, 카르바모일(저급)알킬아미노, 히드록시(저급)알킬아미노, 페닐아미노 또는 시클로(저급)알킬아미노이고,
    R10이 히드록시인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염.
  6. 제 5 항에 있어서,
    R1이 티엔일, 할로티엔일, 페닐티엔일, 할로페닐티엔일, 히드록시페닐티엔일, 저급 알콕시페닐티엔일, 저급 알킬페닐티엔일, 니트로페닐티엔일, 비페닐일티엔일, 페녹시페닐티엔일, 트리할로(저급)알킬페닐티엔일, 시아노(저급)알콕시페닐티엔일, 시아노페닐티엔일, 시아노(저급)알킬페닐티엔일, 저급 알칸오일옥시페닐티엔일, 시아노(저급)알킬페닐티엔일, 저급 알칸오일페닐티엔일, 저급 알칸오일옥시(저급)알킬페닐티엔일, 디(저급)알킬아미노술폰일페닐티엔일, 히드록시(저급)알킬페닐티엔일, 저급 알콕시카르보닐페닐티엔일, 저급 알콕시카르보닐(저급)알콕시페닐티엔일, 저급 알킬술폰일옥시페닐티엔일, 페닐 그룹이 할로겐과 히드록시에 의해 치환된 페닐티엔일, 페닐 그룹이 할로겐과 저급 알칸오일옥시에 의해 치환된 페닐티엔일, 또는 페닐 그룹이 할로겐과 저급 알콕시에 의해 치환된 페닐티엔일인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염.
  7. (1) 다음 화학식 II의 화합물, 또는 그의 염을 다음 화학식 III의 화합물과 반응시켜 다음 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염을 제공하거나,
    (2) 다음 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염에 히드록시 보호 그룹의 제거반응을 수행하여 다음 화학식 V의 화합물 또는 그의 염을 제공하거나,
    (3) 다음 화학식 VI의 화합물 또는 그의 염을 다음 화학식 VII의 화합물 또는 그의 염과 반응시켜 다음 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염을 제공하거나,
    (4) 다음 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 염을 다음 화학식 IX의 화합물 또는 그의 염과 반응시켜 다음 화학식 X의 화합물 또는 그의 염을 제공하거나,
    (5) 다음 화학식 XI의 화합물 또는 그의 염에 히드록시 보호 그룹의 제거 반응을 수행하여 다음 화학식 XII의 화합물 또는 그의 염을 제공하거나,
    (6) 다음 화학식 XII의 화합물 또는 그의 염에 아미드화 반응을 수행하여 다음 화학식 XIII의 화합물 또는 그의 염을 제공하거나,
    (7) 다음 화학식 XIV의 화합물 또는 그의 염을 다음 화학식 XV의 화합물 또는 그의 염과 반응시켜 다음 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염을 제공하거나,
    (8) 다음 화학식 XVI의 화합물 또는 그의 염을 다음 화학식 XVII의 화합물 또는 그의 염과 반응시켜 다음 화학식 XVIII의 화합물 또는 그의 염을 제공하거나,
    (9) 다음 화학식 XIX의 화합물 또는 그의 염에 히드록시 보호 그룹의 제거 반응을 수행하여 다음 화학식 XX의 화합물 또는 그의 염을 제공하거나,
    (10) 다음 화학식 XXI의 화합물 또는 그의 염을 가용매분해 반응시켜 다음 화학식 XXII의 화합물 또는 그의 염을 제공하는 것을 포함하는 제 1 항의 피페라진 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법:
    [화학식 II]
    [화학식 III]
    R1-SO2-X
    [화학식 IV]
    [화학식 V]
    [화학식 VI]
    [화학식 VII]
    H2N-R10a
    [화학식 VIII]
    [화학식 IX]
    H-R11
    [화학식 X]
    [화학식 XI]
    [화학식 XII]
    [화학식 XIII]
    [화학식 XIV]
    [화학식 XV]
    R3-A-X
    [화학식 XVI]
    [화학식 XVII]
    H2N-R3f
    [화학식 XVIII]
    [화학식 XIX]
    [화학식 XX]
    [화학식 XXI]
    [화학식 XXII]
    상기식에서
    A, R1, R2, R3, R4및 R5는 각각 제 1 항에 정의된 바와 같으며,
    R10a는 보호된 히드록시이고,
    X는 이탈 그룹이며,
    R3a는 할로겐에 의해 치환된 알킬이고,
    R11은 디(저급)알킬아미노, N-함유 헤테로사이클릭 그룹 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릭-티오이며,
    R3b는 디(저급)알킬아미노(저급)알킬, N-함유 헤테로사이클릭(저급)알킬 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릭-티오(저급)알킬이며,
    R3c는 보호된 카르복시(저급)알킬 또는 보호된 카르복시(저급)알킬아미노이며,
    R3d는 카르복시(저급)알킬 또는 카르복시(저급)알킬아미노이며,
    R3e는 N-함유 헤테로사이클릭-카르보닐(저급)알킬, 임의로 치환된 아미노-카르보닐(저급)알킬 또는 임의로 치환된 아미노-카르보닐(저급)알킬아미노이며,
    R3f는 히드록시(저급)알킬이며,
    R1a는 아실옥시에 의해 치환된 아릴인 치환체를 가진 헤테로사이클릭 그룹이며,
    R1b는 히드록시에 의해 치환된 아릴인 치환체를 가진 헤테로사이클릭 그룹이며,
    R1c는 시아노알킬옥시에 의해 치환된 아릴인 치환체를 가진 헤테로사이클릭 그룹이며,
    R1d는 알콕시카르보닐알킬옥시에 의해 치환된 아릴인 치환체를 가진 헤테로사이클릭 그룹이다.
  8. 제 1 항의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약제 조성물.
  9. 제 1 항의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 혼합하는 것을 포함하는 약제 조성물의 제조방법.
  10. 의약으로서 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염의 용도.
  11. 기질 메탈로프로테이나제(MMP) 또는 종양 괴사 인자 α(TNFα)의 억제제로서 제 1 항의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염의 용도.
  12. MMP- 또는 TNFα-중개 질환을 치료하고 및/또는 예방하는 의약을 제조하기 위한 제 1 항의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염의 용도.
  13. 인체 또는 동물에 제 1 항의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 투여하는 것을 포함하는 MMP- 또는 TNFα-중개 질환을 치료하고 및/또는 예방하는 방법.
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