ES2216293T3 - Derivados de acido ariloxiarilsulfonilamino-hidroxamico. - Google Patents
Derivados de acido ariloxiarilsulfonilamino-hidroxamico.Info
- Publication number
- ES2216293T3 ES2216293T3 ES98930987T ES98930987T ES2216293T3 ES 2216293 T3 ES2216293 T3 ES 2216293T3 ES 98930987 T ES98930987 T ES 98930987T ES 98930987 T ES98930987 T ES 98930987T ES 2216293 T3 ES2216293 T3 ES 2216293T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- acid
- amino
- compound
- benzenesulfonyl
- fluorophenoxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 69
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 70
- -1 trifluoromethoxy, difluoromethoxy Chemical group 0.000 claims abstract description 42
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 41
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000004487 4-tetrahydropyranyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 claims abstract description 3
- QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-$l^{1}-oxidanylbenzene Chemical group [O]C1=CC=C(F)C=C1 QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 18
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 11
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 10
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 10
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 9
- 108010076503 Matrix Metalloproteinase 13 Proteins 0.000 claims description 9
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 claims description 9
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 claims description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 5
- VHHGUBHZBLPTKL-UHFFFAOYSA-N Cp-471358 Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(F)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)N(CCC(O)=O)C1(C(=O)NO)CCCC1 VHHGUBHZBLPTKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 102000011722 Matrix Metalloproteinase 13 Human genes 0.000 claims 3
- HBZVNWNSRNTWPS-UHFFFAOYSA-N 6-amino-4-hydroxynaphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=C(S(O)(=O)=O)C=C(O)C2=CC(N)=CC=C21 HBZVNWNSRNTWPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 abstract 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 abstract 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002585 base Substances 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 13
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 13
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 13
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 11
- 102100027995 Collagenase 3 Human genes 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 6
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 6
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 6
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 5
- HGMRCAGQEDXAGL-UHFFFAOYSA-N 1-[(3-ethoxy-3-oxopropyl)-[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonylamino]cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(F)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)N(CCC(=O)OCC)C1(C(O)=O)CCCC1 HGMRCAGQEDXAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 102000000380 Matrix Metalloproteinase 1 Human genes 0.000 description 4
- 108010016113 Matrix Metalloproteinase 1 Proteins 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 4
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 4
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 4
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 3
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010053177 Epidermolysis Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 3
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 3
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 3
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 3
- HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N o-benzylhydroxylamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NOCC1=CC=CC=C1 HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 3
- DGJCJAUTUPRYNU-UHFFFAOYSA-N 1-[[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonylamino]cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(F)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)NC1(C(=O)O)CCCC1 DGJCJAUTUPRYNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWRMPLBCMHSOLA-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-(4-chlorophenoxy)phenyl]sulfonyl-[1-(hydroxyamino)-2-methyl-1-oxopropan-2-yl]amino]propanoic acid Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N(CCC(O)=O)C(C)(C)C(=O)NO)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1 JWRMPLBCMHSOLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108050005238 Collagenase 3 Proteins 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000577887 Homo sapiens Collagenase 3 Proteins 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101150014058 MMP1 gene Proteins 0.000 description 2
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 2
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 2
- WXOMTJVVIMOXJL-BOBFKVMVSA-A O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)OS(=O)(=O)OC[C@H]1O[C@@H](O[C@]2(COS(=O)(=O)O[Al](O)O)O[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H]2OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H]1OS(=O)(=O)O[Al](O)O Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)OS(=O)(=O)OC[C@H]1O[C@@H](O[C@]2(COS(=O)(=O)O[Al](O)O)O[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H]2OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H]1OS(=O)(=O)O[Al](O)O WXOMTJVVIMOXJL-BOBFKVMVSA-A 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 108700004333 collagenase 1 Proteins 0.000 description 2
- JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N cyclopentane carboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCCC1 JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N hydroxylamine group Chemical group NO AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- KTJOZDBANQOLHP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-(3-iodopropoxy)-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCCCI KTJOZDBANQOLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N -2-Amino-4-hydroxybutanoic acid Natural products OC(=O)C(N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQBVTBBUBPQGMV-UHFFFAOYSA-N 1-[2-carboxyethyl-[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonylamino]cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(F)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)N(CCC(=O)O)C1(C(O)=O)CCCC1 BQBVTBBUBPQGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-[4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(O)OC2CO)C(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BRMWTNUJHUMWMS-UHFFFAOYSA-N 3-Methylhistidine Natural products CN1C=NC(CC(N)C(O)=O)=C1 BRMWTNUJHUMWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLAPMRSVBPMTKC-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-(4-chlorophenoxy)phenyl]sulfonyl-[4-(hydroxycarbamoyl)oxan-4-yl]amino]propanoic acid Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(Cl)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)N(CCC(O)=O)C1(C(=O)NO)CCOCC1 RLAPMRSVBPMTKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMDUJEUWNLCXSB-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonyl-[1-(hydroxyamino)-2-methyl-1-oxopropan-2-yl]amino]propanoic acid Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N(CCC(O)=O)C(C)(C)C(=O)NO)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1 NMDUJEUWNLCXSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXBZHDYBORSFHG-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonyl-[1-(hydroxycarbamoyl)cyclohexyl]amino]propanoic acid Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(F)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)N(CCC(O)=O)C1(C(=O)NO)CCCCC1 AXBZHDYBORSFHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021959 Abnormal metabolism Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical group [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000013382 Gelatinases Human genes 0.000 description 1
- 108010026132 Gelatinases Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N Hydroxylysine Natural products NCC(O)CC(N)CC(O)=O LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N L-homoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- UCUNFLYVYCGDHP-BYPYZUCNSA-N L-methionine sulfone Chemical compound CS(=O)(=O)CC[C@H](N)C(O)=O UCUNFLYVYCGDHP-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- JDHILDINMRGULE-LURJTMIESA-N N(pros)-methyl-L-histidine Chemical compound CN1C=NC=C1C[C@H](N)C(O)=O JDHILDINMRGULE-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 101710162629 Trypsin inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 229940122618 Trypsin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- RXSUFCOOZSGWSW-UHFFFAOYSA-M acetyloxy-(4-aminophenyl)mercury Chemical compound CC(=O)O[Hg]C1=CC=C(N)C=C1 RXSUFCOOZSGWSW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 1
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N delta-DL-hydroxylysine Natural products NCC(O)CCC(N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N dicarbon monoxide Chemical compound [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-O diethylammonium Chemical compound CC[NH2+]CC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- UBHZUDXTHNMNLD-UHFFFAOYSA-N dimethylsilane Chemical compound C[SiH2]C UBHZUDXTHNMNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N erythro-5-hydroxy-L-lysine Chemical compound NC[C@H](O)CC[C@H](N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000013100 final test Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N hydroxy-L-lysine Natural products NCCCCC(NO)C(O)=O QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000006371 metabolic abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000003475 metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- LVCDXCQFSONNDO-UHFFFAOYSA-N n-benzylhydroxylamine Chemical compound ONCC1=CC=CC=C1 LVCDXCQFSONNDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 238000003359 percent control normalization Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Chemical group 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Chemical group 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRDCQJADRSJFFD-UHFFFAOYSA-N tris-hydroxymethyl-methyl-ammonium Chemical compound OC[N+](C)(CO)CO DRDCQJADRSJFFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
- C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
Abstract
La invención se refiere a un compuesto de **fórmula**, o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que: R1 es (C1-6 alquilo, R2 es (C1-6) alquilo, o R1 y R2 tomados junto con un átomo de carbono al que están unidos forman un ciclo seleccionado entre (C5-7) cicloalquilo, 4-tetrahidropiranilo y 4-piperidinilo; R3 es hidrógeno o (C1-6) alquilo, y Y es sustituyendo uno de los átomos de carbono del ciclo fenilo capaz de llevar un enlace adicional preferentemente de dos sustituyentes (o mejor un sustituyente o mejor aun un sustituyente en posición 4) en el ciclo fenilo, seleccionado independientemente entre hidrógeno, fluoro, cloro, trifluorometilo, (C1-6) alcoxi, trifluorometoxi, difluorometoxi y C1-6) alquilo.
Description
Derivados de ácido
ariloxiarilsulfonilamino-hidroxámico.
La presente invención se refiere a derivados de
ácido ariloxiarilsulfonilamino-hidroxámico. Estos
compuestos son inhibidores selectivos de la metaloproteinasa de
matriz 13, y como tales son útiles en el tratamiento de un estado
seleccionado del grupo constituido por artritis, cáncer, ulceración
de tejidos, reestenosis, enfermedad periodontal, epidermolisis
bullosa, resorción ósea, debilitamiento de implantes artificiales de
articulaciones, aterosclerosis, esclerosis múltiple, angiogénesis
ocular (por ejemplo, degeneración macular) y otras enfermedades
caracterizadas por la actividad de la metaloproteinasa de
matriz.
Esta invención también se refiere a un
procedimiento para usar dichos compuestos en el tratamiento de las
enfermedades anteriores en mamíferos, especialmente seres humanos, y
a composiciones farmacéuticas útiles para éstas.
Hay una serie de enzimas que realizan la rotura
de proteínas estructurales y que son metaloproteasas
estructuralmente relacionadas. Las metaloproteinasas que degradan la
matriz, tales como gelatinasa, estromalisina y colagenasa, están
implicadas en la degradación de la matriz tisular (por ejemplo,
colapso de colágeno) y se han implicado en muchos estados
patológicos que implican metabolismo anormal del tejido conjuntivo y
de la matriz de la membrana basal, tales como artritis (por
ejemplo, osteoartritis y artritis reumatoide), ulceración de tejidos
(por ejemplo, ulceración de la córnea, epidérmica y gástrica),
curación de heridas anormal, enfermedad periodontal, enfermedad ósea
(por ejemplo, enfermedad de Paget's y osteoporosis), metástasis o
invasión tumoral, así como infección por VIH (J. Leuk. Biol.
52 (2): 244-248, 1992).
Se reconoce que el factor de necrosis tumoral
está implicado en muchas enfermedades infecciosas y autoinmunes (W.
Friers, FEBS Letters, 1991, 285, 199). Además, se ha
mostrado que el TNF es el mediador principal de la respuesta
inflamatoria vista en la sepsis y choque séptico (C.E. Spooner y
col., Clinical Immunology and Immunpathology, 1992, 62
S11).
La publicación PCT WO 96/27583, publicada el 12
de Septiembre, 1996, se refiere a ciertos ácidos
arilsulfonilamino-hidroxámicos.
La presente invención se refiere a un compuesto
de fórmula
o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la
que
R^{1} es alquilo
(C_{1}-C_{6});
R^{2} es alquilo
(C_{1}-C_{6});
o R^{1} y R^{2} tomados juntos con el átomo
de carbono al que están unidos forman un anillo seleccionado de
cicloalquilo (C_{5}-C_{7}),
4-tetrahidropiranilo y
4-piperidinilo
R^{3} es hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{6}); e
Y es 4-fluoro o
4-cloro.
El término "alquilo", tal como se usa en la
presente memoria, salvo que se indique lo contrario, incluye
radicales hidrocarbonados monovalentes saturados que tienen restos
lineales, ramificados o cíclicos o sus combinaciones.
La presente invención también se refiere a las
sales de adición de ácido de compuestos de fórmula I
farmacéuticamente aceptables. Los ácidos que se usan para preparar
las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los
compuestos básicos de esta invención mencionados, son los que forman
sales de adición no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones
farmacológicamente aceptables, tales como sales de hidrocloruro,
hidrobromuro, hidroyoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato,
fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato,
bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato,
benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato,
p-toluenosulfonato y pamoato [es decir,
1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].
La invención también se refiere a sales de
adición de base de fórmula I. Las bases químicas que se pueden usar
como reactivos para preparar sales de base farmacéuticamente
aceptables de los compuestos de fórmula I que son de naturaleza
ácida, son las que forman sales de base no tóxicas con dichos
compuestos. Entre dichas sales de base no tóxicas se incluyen, pero
no se limita, las derivadas de cationes farmacológicamente
aceptables tales como cationes de metal alcalino (por ejemplo,
potasio y sodio) y cationes de metal alcalinotérreo (por ejemplo,
calcio y magnesio), sales de adición de amonio o amina soluble en
agua, tales como N-metilglucamina-(meglumina), y
las sales de alcanolamonio inferior y otras sales de base de aminas
orgánicas farmacéuticamente aceptables.
El compuesto de fórmula I puede tener centros
quirales y por lo tanto existe en diferentes formas enantiómeras.
Esta invención se refiere a todos los isómeros y estereoisómeros
ópticos de los compuestos de fórmula I y sus mezclas.
Esta invención también abarca composiciones
farmacéuticas que contienen y procedimientos de tratamiento o
prevención que comprenden administrar profármacos de los compuestos
de fórmula I. Los compuestos de fórmula I que tienen grupos amino,
amido, hidroxi o carboxílico libres se pueden convertir en
profármacos. Los profármacos incluyen compuestos en los que un resto
aminoácido, o una cadena polipeptídica de dos o más (por ejemplo,
dos, tres o cuatro) restos aminoácido, que está unido covalentemente
mediante enlaces peptídicos a grupos amino, hidroxi o ácido
carboxílico libres de los compuestos de fórmula I. Entre los restos
aminoácido se incluyen los 20 aminoácidos naturales normalmente
designados por los símbolos de tres letras, y también se incluyen,
4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina,
isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina,
beta-alanina, ácido
gamma-aminobutírico, citrulina, homocisteína,
homoserina, ornitina, y metionina-sulfona. Entre
los profármacos también se incluyen compuestos en los que
carbonatos, carbamatos, amidas y ésteres alquílicos están
covalentemente unidos a los sustituyentes anteriores del compuesto
de fórmula I por el carbono carbonílico de la cadena lateral del
profármaco. Entre los profármacos también se incluyen compuestos de
fórmula I en los que el ácido hidroxámico y el resto carbonilo
cuando se consideran juntos forman un grupo de fórmula
en la que R^{1}, R^{2} e Y son como se han
definido en la fórmula I, y U y V son independientemente carbonilo,
metileno, SO_{2} o SO_{3}, y b es un número entero de uno a
tres, en el que cada grupo metileno está opcionalmente sustituido
con
hidroxi.
Entre los compuestos preferidos de fórmula I se
incluyen aquellos en los que R^{1} y R^{2} considerados juntos
con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de
ciclopentilo o 4-tetrahidropiranilo.
Entre otros compuestos preferidos de fórmula I se
incluyen aquellos en los que R^{1} y R^{2} son ambos metilo.
Entre otros compuestos preferidos de fórmula I se
incluyen aquellos en los que R^{3} es hidrógeno.
Entre los compuestos específicos preferidos de
fórmula I se incluyen los siguientes:
éster etílico del ácido
3-[[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil]-(1-hidroxi-carbamoilciclopentil)amino]propiónico,
ácido
3-[[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil]-(1-hidroxi-carbamoilciclo-pentil)amino]propiónico,
éster etílico del ácido
3-[[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil]-(1-hidroxi-carbamoil-1-metiletil)amino]propiónico,
y
ácido
3-[[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil]-(1-hidroxi-carbamoil-1-metiletil)amino]propiónico.
Entre otros compuestos de fórmula I se incluyen
los siguientes:
ácido
3-[[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil]-(4-hidroxicarbamoiltetra-hidropiran-4-il)amino]propiónico,
éster etílico del ácido
3-[[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil]-(4-hidroxicarbamoiltetrahidropiran-4-il)amino]propiónico,
ácido
3-[[4-(4-clorofenoxi)bencenosulfonil]-(4-hidroxicarbamoiltetra-hidropiran-4-il)amino]propiónico,
éster etílico del ácido
3-[[4-(4-clorofenoxi)bencenosulfonil]-(4-hidroxicarbamoiltetrahidropiran-4-il)amino]propiónico,
éster etílico del ácido
3-[[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil]-(4-hidroxicarbamoilpiperidin-4-il)amino]propiónico,
ácido
3-[[4-(4-clorofenoxi)bencenosulfonil]-(1-hidroxicarbamoil-1-metiletil)amino]propiónico,
éster etílico del
3-[[4-(4-clorofenoxi)bencenosulfonil]-(1-hidroxicarbamoil-1-metiletil)amino]propiónico,
ácido
3-[[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil]-(1-hidroxicarbamoilciclo-hexil)amino]propiónico,
y
ácido
3-[[4-(4-clorofenoxi)bencenosulfonil]-(1-hidroxicarbamoilciclo-pentil)amino]propiónico.
La presente invención también se refiere a una
composición farmacéutica para (a) el tratamiento de un estado
seleccionado del grupo constituido por artritis, cáncer, ulceración
de tejidos, reestenosis, enfermedad periodontal, epidermolisis
bullosa, resorción ósea, debilitamiento de implantes artificiales de
articulaciones, aterosclerosis, esclerosis múltiple, angiogénesis
ocular (por ejemplo, degeneración macular) y otras enfermedades
caracterizadas por la actividad de la metaloproteinasa de matriz, o
(b) la inhibición selectiva de la metaloproteinasa de matriz 13 en
un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de
un compuesto de la reivindicación 1 o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable, eficaz en dichos tratamientos y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también se refiere a un
procedimiento para la inhibición selectiva de la metaloproteinasa de
matriz 13 en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende
administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de
la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable.
La presente invención también se refiere a un
procedimiento para tratar un estado seleccionado del grupo
constituido por artritis, cáncer, ulceración de tejidos,
reestenosis, enfermedad periodontal, epidermolisis bullosa,
resorción ósea, debilitamiento de implantes artificiales de
articulaciones, aterosclerosis, esclerosis múltiple, angiogénesis
ocular (por ejemplo, degeneración macular) y otras enfermedades
caracterizadas por la actividad de la metaloproteinasa de matriz
13, en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende
administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de la
reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable,
eficaz en el tratamiento de dicho estado.
Los siguientes esquemas de reacción ilustran la
preparación de los compuestos de la presente invención. Salvo que se
indique lo contrario, Y, R^{1}, R^{2} y R^{3} en los Esquemas
de reacción y en la siguiente discusión se definen como en lo que
antecede.
\newpage
Esquema
1
\newpage
Esquema 1
(continuación)
El Esquema 1 se refiere a la preparación de
compuestos de fórmula I a partir de compuestos de fórmula VII. En
relación con el Esquema 1, el compuesto aminoácido de fórmula VII,
en la que R^{16} es bencilo, se convierte en el correspondiente
compuesto de fórmula VI por reacción con un derivado funcional
reactivo de un compuesto ácido arilsulfónico de fórmula
en presencia de una base, tal como trietilamina,
y un disolvente polar, tal como tetrahidrofurano,
1,2-dimetoxietano, dioxano, agua o acetonitrilo,
preferiblemente 1,2-dimetoxietano. La mezcla de
reacción se agita a temperatura ambiente, durante un periodo de
tiempo entre aproximadamente 10 minutos y aproximadamente 24 horas,
preferiblemente aproximadamente 60
minutos.
El compuesto arilsulfonilamino de fórmula VI, en
la que R^{16} es bencilo, se convierte en el correspondiente
compuesto de fórmula V, en la que R^{18} es el grupo
3-terc-butil-dimetilsilaniloxipropanilo
por reacción con
terc-butil-(3-halógeno-propoxi)dimetilsilano,
preferiblemente el derivado yoduro, en presencia de una base, tal
como carbonato potásico, carbonato de cesio, hexametildisilazida
potásica, o hidruro sódico, preferiblemente hexametildisilazida
potásica. La reacción se agita en un disolvente polar, tal como
dimetilformamida o
N-metilpirrolidin-2-ona,
a temperatura ambiente, durante un periodo de tiempo entre
aproximadamente 2 horas y aproximadamente 48 horas, preferiblemente
aproximadamente 18 horas.
El compuesto de fórmula V se convierte en un
derivado de ácido carboxílico de fórmula IV por reacción con
complejo de eterato de trifluoruro de boro para formar un alcohol
intermedio, seguido de oxidación y protección por esterificación.
Específicamente, la reacción con el complejo de eterato de
trifluoruro de boro se lleva a cabo en un disolvente inerte tal
como cloruro de metileno, cloroformo, preferiblemente cloruro de
metileno, a temperatura ambiente durante aproximadamente 15 minutos
a aproximadamente 4 horas, preferiblemente aproximadamente una hora.
La oxidación del alcohol se facilita usando tiróxido de cromo en
ácido sulfúrico acuoso (Reactivo de Jones) a aproximadamente 0ºC,
durante aproximadamente una hora a aproximadamente 6 horas,
preferiblemente aproximadamente 2 horas. La protección del ácido
carboxílico se facilita por tratamiento del ácido libre con un
agente de alquilación tal como R^{3}-L, en el que
L es un grupo saliente tal como yodo, bromo, mesilato, o tosilato,
preferiblemente yodo, con una base, tal como carbonato potásico o
carbonato de cesio, preferiblemente carbonato potásico, en un
disolvente polar tal como dimetilformamida,
N-metilpirrolidin-2-ona
o tetrahidrofurano, preferiblemente dimetilformamida, durante
aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas, preferiblemente
16 horas, aproximadamente a temperatura ambiente.
El compuesto de fórmula IV se convierte en un
compuesto de fórmula III por eliminación del grupo protector
R^{16} por hidrogenolisis usando paladio sobre carbón en un
disolvente tal como metanol o etanol, durante un periodo de
aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 48 horas,
preferiblemente 16 horas, a una temperatura de aproximadamente 20ºC
a aproximadamente 25ºC, es decir, temperatura ambiente.
El compuesto ácido carboxílico de fórmula III se
convierte en el derivado de ácido hidroxámico de fórmula II, en la
que R^{16} es bencilo, por activación del compuesto de fórmula
III seguido de reacción con bencilhidroxilamina. El compuesto de
fórmula III se activa por tratamiento con hexafluorofosfato de
(benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)-fosfonio
en presencia de una base, a temperatura ambiente, en un disolvente
polar. La reacción antes mencionada se lleva a cabo durante un
periodo de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 4 horas,
preferiblemente aproximadamente 1 hora. El compuesto activado
obtenido de la fórmula III se convierte in situ en el
compuesto de fórmula II por reacción con hidrocloruro de
bencilhidroxilamina. La reacción con hidrocloruro de
bencilhidroxilamina se lleva a cabo durante aproximadamente 1 hora a
aproximadamente 5 días, preferiblemente durante aproximadamente 16
horas, a una temperatura de aproximadamente 40ºC a aproximadamente
80ºC, preferiblemente aproximadamente 60ºC. Entre las bases
adecuadas se incluyen N-metilmorfolina o
diisopropiletilamina, preferiblemente diisopropiletilamina. Entre
los disolventes preferidos se incluyen
N,N-dimetilformamida o
N-metilpirrolidin-2-ona,
preferiblemente N,N-dimetilformamida.
El compuesto de fórmula II se convierte en un
compuesto I por eliminación del grupo protector de la hidroxilamina.
La eliminación del grupo protector de la hidroxilamina se lleva a
cabo por hidrogenolisis del grupo protector bencilo usando paladio
catalítico sobre sulfato de bario en un disolvente polar a una
temperatura de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 25ºC, es
decir, temperatura ambiente, durante un periodo de aproximadamente 1
hora a aproximadamente 5 horas, preferiblemente aproximadamente 3
horas.
Los compuestos de fórmula VII y VIII están
disponibles en el comercio o se pueden preparar por procedimientos
conocidos por los expertos en la técnica.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos ácidos de la invención son sales formadas con bases,
concretamente sales catiónicas tales como sales de metal alcalino y
alcalinotérreo, tales como de sodio, litio, potasio, calcio,
magnesio, así como sales de amonio, tales como sales de amonio,
trimetilamonio, dietilamonio, y
tris-(hidroximetil)-metilamonio.
Igualmente, también son posibles sales de adición
de ácido, tales como ácidos minerales, ácidos carboxílicos orgánicos
y sulfónicos orgánicos, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido
metanosulfónico, ácido maleico, con la condición de que un grupo
básico, tal como piridilo, forme parte de la estructura.
Los compuestos de fórmula I que son de naturaleza
básica pueden formar una amplia variedad de sales diferentes con
diferentes ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque dichas sales
deben ser farmacéuticamente aceptables para administrar a animales,
a menudo es conveniente en la práctica aislar inicialmente un
compuesto de fórmula I de la mezcla de reacción en forma de una sal
farmacéuticamente inaceptable, y después simplemente convertir esta
última otra vez en el compuesto base libre por tratamiento con un
reactivo alcalino, y posteriormente convertir la base libre en una
sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Las sales de
adición de ácido de los compuestos básicos de esta invención se
preparan fácilmente por tratamiento del compuesto básico con una
cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico
elegido en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico
adecuado tal como metanol o etanol. Por evaporación cuidadosa del
disolvente, se obtiene el sólido deseado.
Los ácidos que se usan para preparar las sales de
adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos
básicos de esta invención, son los que forman sales de adición de
ácido no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones
farmacológicamente aceptables, tales como sales de hidrocloruro,
hidrobromuro, hidroyoduro, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato, o
fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato
o bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato,
benzoato, metanosulfonato y pamoato [es decir,
1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].
Aquellos compuestos de fórmula I que son también
de naturaleza ácida, por ejemplo, donde R^{3} es hidrógeno, pueden
formar sales de base con diferentes cationes farmacológicamente
aceptables. Entre los ejemplos de tales sales se incluyen sales de
metal alcalino o alcalinotérreo y particularmente, las sales de
sodio y potasio. Estas sales se preparan todas por técnicas
convencionales. Las bases químicas que se usan como reactivos para
preparar las sales de base farmacéuticamente aceptables de esta
invención son las que forman sales de base no tóxicas con los
compuestos ácidos de fórmula I descritos en la presente invención.
Entre estas sales de base no tóxicas se incluyen las derivadas de
cationes farmacológicamente aceptables tales como sodio, potasio,
calcio y magnesio, etc. Estas sales se pueden preparar fácilmente
por tratamiento de los correspondientes compuestos ácidos con una
solución acuosa que contiene los cationes farmacológicamente
aceptables deseados, y después evaporando la solución resultante a
sequedad, preferiblemente a presión reducida. Alternativamente,
también se pueden preparar mezclando entre sí soluciones en alcanol
inferior de los compuestos ácidos y el alcóxido de metal alcalino
deseado, y después evaporando la solución resultante a sequedad de
la misma forma que antes. En cualquier caso, se usan
preferiblemente cantidades estequiométricas con el fin de asegurar
que se completa la reacción y rendimientos del producto máximos.
La capacidad de los compuestos de fórmula I o sus
sales farmacéuticamente aceptables (en lo sucesivo denominados
también compuestos selectivos de MMP-13 de la
presente invención) para inhibir la metaloproteinasa de matriz 13
(colagenasa 13) y, por consiguiente, demostrar su eficacia para
tratar enfermedades caracterizadas por la metaloproteinasa de
matriz 13, se muestra por los siguientes ensayos in
vitro.
La colagenasa recombinante humana se activa con
tripsina usando la siguiente proporción: 10 mg de tripsina por 100
mg de colagenasa. La tripsina y colagenasa se incuban a temperatura
ambiente durante 10 minutos, y después se añade un exceso de cinco
veces (50 mg/10 mg de tripsina) de inhibidor de tripsina de
soja.
Se preparan soluciones madre de inhibidores 10 mM
en dimetilsulfóxido y después se diluyen usando el siguiente
Esquema:
10 mM \rightarrow 120 \muM \rightarrow 12
\muM \rightarrow 1,2 \muM \rightarrow 0,12 \muM
Después se añaden veinticinco microlitros de cada
concentración por triplicado en pocillos adecuados de una placa
Microfluor de 96 pocillos. La concentración final de inhibidor será
una dilución 1:4 después de añadir la enzima y el sustrato. Se
disponen testigos positivos (enzima, sin inhibidor) en los pocillos
D1-D6 y se disponen blancos (sin enzima, sin
inhibidores) en los pocillos D7-D12.
La colagenasa se diluye a 400 ng/ml y después se
añaden 25 ml a los pocillos adecuados de la placa Microfluor. La
concentración final de colagenasa en el ensayo es 100 ng/ml.
El sustrato
(DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH_{2})
se prepara en forma de solución madre en dimetilsulfóxido 5 mM, y
después se diluye a 20 mM en tampón de ensayo. El ensayo se inicia
por la adición de 50 ml de sustrato por pocillo de la placa
Microfluor para dar una concentración final de 10 mM.
Se toman lecturas de fluorescencia (excitación
360 nm, emisión 460 nm) en el tiempo 0 y después a intervalos de 20
minutos. El ensayo se lleva a cabo a temperatura ambiente con un
tiempo de ensayo típico de 3 horas.
Después se representa gráficamente la
fluorescencia frente al tiempo tanto para el blanco como las
muestras que contienen colagenasa (se promedian los datos de
determinaciones por triplicado). Se elige un punto de tiempo que
proporciona una buena señal (el blanco) y que está en la parte
lineal de la curva (normalmente alrededor de 120 minutos) para
determinar los valores de CI_{50}. Se usa el tiempo cero como un
blanco para cada compuesto a cada concentración y estos valores se
restan de los datos a los 120 minutos. Los datos se representan
gráficamente como concentración de inhibidor frente a % de testigo
(fluorescencia del inhibidor dividido entre fluorescencia de la
colagenasa sola x 100). Se determinan las CI_{50} a partir de la
concentración de inhibidor que da una señal que es 50% del
testigo.
Si se registra que las CI_{50} son < 0,03 mM
entonces los inhibidores se ensayan con las concentraciones 0,3 mM,
0,03 mM, 0,03 mM y 0,003 mM.
La MMP-13 recombinante humana se
activa con APMA 2 mM (acetato de
p-aminofenil-mercurio) durante 1,5
horas, a 37ºC, y se diluye a 400 mg/ml en tampón de ensayo (Tris 50
mM, pH 7,5, cloruro sódico 200 mM, cloruro cálcico 5 mM, cloruro de
cinc 20 mM, Brij al 0,02%). Se añaden veinticinco microlitros de
enzima diluida por pocillo de una placa Microfluor de 96 pocillos.
Después la enzima se diluye en una proporción 1:4 por la adición de
inhibidor y sustrato para dar una concentración final en el ensayo
de 100 mg/ml.
Se preparan soluciones madre de inhibidores 10 mM
en dimetilsulfóxido, y después se diluyen en tampón de ensayo como
para el esquema de dilución del inhibidor, para inhibir la
colagenasa humana (MMP-1): Se añaden veinticinco
microlitros de cada concentración por triplicado en la placa
Microfluor. Las concentraciones finales en el ensayo son 30 mM, 3
mM, 0,3 mM, y 0,03 mM.
El sustrato
(DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH_{2})
se prepara como para la inhibición de la colagenasa humana
(MMP-1), y se añaden 50 ml a cada pocillo para dar
una concentración en el ensayo final de 10 mM. Se toman lecturas de
fluorescencia (excitación 360 nm; emisión 450) en el tiempo 0 y cada
5 minutos durante 1 hora.
Los testigos positivos constan de enzima y
sustrato sin inhibidor, y los blancos constan de sustrato sólo.
Las CI_{50} se determinan como para la
inhibición de la colagenasa humana (MMP-1). Si se
registra que las CI_{50} son menores que 0,03 mM, entonces los
inhibidores se ensayan con concentraciones finales de 0,3 mM, 0,03
mM, 0,003 mM y 0,0003 mM.
Los compuestos de la presente invención tienen
actividad sorprendentemente selectiva frente a la metaloproteinasa
de matriz 13 (colagenasa 3) comparado con la metaloproteinasa de
matriz 1 (colagenasa 1). Específicamente, los compuestos de fórmula
I son 100 veces más selectivos para la metaloproteinasa de matriz 13
(colagenasa 3) que para la metaloproteinasa 1 (colagenasa 1), y
tienen CI_{50} menores que 10 mM frente a la metaloproteinasa de
matriz 13 (colagenasa 3). La Tabla 1 lista varios compuestos que
muestran la inesperada selectividad de los compuestos de la
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa página
siguiente)
Para administrar a seres humanos para la
inhibición de la metaloproteinasa de matriz 13 o la producción del
factor de necrosis tumoral (TNF), se puede usar una variedad de
vías convencionales, incluyendo vía oral, parenteral y tópica. En
general, el compuesto activo se administrará por vía oral o
parenteral con dosificaciones entre aproximadamente 0,1 a 25 mg/kg
de peso corporal del sujeto que se va a tratar por día,
preferiblemente de aproximadamente 0,3 a 5 mg/kg. Sin embargo, se
producirá necesariamente alguna variación de la dosificación
dependiendo del estado del sujeto que se está tratando. En todo
caso, la persona responsable de la administración determinará la
dosis adecuada para el sujeto individual.
Los compuestos de la presente invención se pueden
administrar en una amplia variedad de formas de dosificación
diferentes, y en general, los compuestos terapéuticamente eficaces
de esta invención están presentes en dichas formas de dosificación
con niveles de concentración en el intervalo de aproximadamente
5,0% a aproximadamente 70% en peso.
Para administración por vía oral, se pueden usar
comprimidos que contienen diferentes excipientes tales como celulosa
microcristalina, citrato sódico, carbonato cálcico, fosfato
dicálcico y glicina, junto con diferentes disgregantes tales como
almidón (y preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca), ácido
algínico y ciertos silicatos complejos, junto con aglutinantes de
granulación tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y
acacia. Adicionalmente, con frecuencia son muy útiles con
propósitos de formación de comprimidos, agentes lubricantes tales
como estearato magnésico, lauril-sulfato sódico y
talco. También se pueden usar composiciones sólidas de tipo similar
como cargas en cápsulas de gelatina; en relación con esto, entre los
materiales preferidos se incluyen lactosa o azúcar de leche así
como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean
suspensiones acuosas y/o elixires para administración por vía oral,
el ingrediente activo se puede combinar con diferentes agentes
edulcorantes o de sabor, materia colorante o colorantes, y si se
desea, también agentes de emulsión y/o suspensión, junto con
diluyentes como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diferentes
combinaciones de éstos.
Para administración por vía parenteral (uso
intramuscular, intraperitoneal, subcutáneo e intravenoso)
normalmente se prepara una solución inyectable estéril del
ingrediente activo. Se pueden usar soluciones de un compuesto
terapéutico de la presente invención en aceite de sésamo o
cacahuete, o en propilenglicol acuoso. Las soluciones acuosas se
deben ajustar y tamponar adecuadamente, preferiblemente a un pH
mayor que 8, si es necesario, y primero hacer isotónico el diluyente
líquido. Estas soluciones acuosas son adecuadas para propósitos de
inyección intravenosa. Las soluciones aceitosas son adecuadas para
propósitos de inyección intraarticular, intramuscular y subcutáneo.
La preparación de todas estas soluciones en condiciones estériles
se lleva a cabo fácilmente por técnicas farmacéuticas patrón
conocidas por los expertos en la técnica.
Los siguientes Ejemplos ilustran la preparación
de los compuestos de la presente invención. Los puntos de fusión no
están corregidos. Los datos de RMN se dan en partes por millón
(\delta) y tienen como referencia la señal de deuterio del
disolvente de la muestra (deuterodimetilsulfóxido salvo que se
especifique lo contrario). Se utilizaron reactivos comerciales sin
purificación adicional. THF se refiere a tetrahidrofurano. DMF se
refiere a N,N-dimetilformamida. Cromatografía se
refiere a cromatografía en columna llevada a cabo usando gel de
sílice de 32-63 mm y ejecutada en condiciones de
presión de nitrógeno (cromatografía ultrarrápida). Temperatura
ambiente se refiere a 20 a 25ºC. Todas las reacciones no acuosas se
llevaron a cabo en una atmósfera de nitrógeno por conveniencia y
para maximizar los rendimientos. La concentración a presión
reducida significa que se usó un rotavapor.
(A) A una solución de la sal de ácido
p-toluenosulfónico del éster bencílico del ácido
1-aminociclopentanocarboxílico (200 gramos, 0,51
moles) y trietilamina (177 ml, 1,27 moles) en agua (1 litro) y
1,2-dimetoxietano (1 litro), se añadió cloruro de
4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonilo (161
gramos, 0,56 moles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 16 horas, y después se separó la mayor parte del disolvente
por evaporación a vacío. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y
se lavó sucesivamente con solución diluida de ácido clorhídrico,
agua y salmuera. La solución se secó sobre sulfato magnésico y se
concentró para dar un sólido marrón. La trituración con éter
dietílico dio el éster bencílico del ácido
1-[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonilamino]-ciclopentanocarboxílico
en forma de un sólido color canela, 167 gramos (70%).
(B) A una solución del éster bencílico del ácido
1-[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonilamino]-ciclopentanocarboxílico
(199 gramos, 0,42 moles) en N,N-dimetilformamida
seca (2,5 litros) a temperatura ambiente, se añadió
hexametildisilazida potásica (100 gramos, 0,50 moles), y después de
3 horas,
terc-butil-(3-yodopropoxi)dimetilsilano
(150 gramos, 0,50 moles). La mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 16 horas. Después se añadió
terc-butil-(3-yodopropoxi)-dimetilsilano
(20 gramos, 0,067 moles). Se continuó agitando a temperatura
ambiente durante 3,5 horas adicionales. La mezcla se inactivó por
adición de solución saturada de cloruro amónico. La
N,N-dimetilformamida se separó por evaporación a
vacío. El residuo se recogió en éter dietílico y se lavó con agua y
salmuera. Después de secar sobre sulfato magnésico, se evaporó el
éter dietílico para dar el éster bencílico del ácido
1-[{3-(terc-butil-dimetilsilaniloxi)-propil]-[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil]-amino}ciclo-pentanocarboxílico
en forma de un aceite de color ámbar (279,6 gramos).
(C) A una solución del éster bencílico del ácido
1-[{3-(terc-butil-dimetilsilaniloxi)-propil]-[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil]-amino}ciclo-pentanocarboxílico
(279 gramos) en cloruro de metileno (1 litro) a temperatura
ambiente, se añadió eterato de trifluoruro de boro (103 ml, 0,84
moles). Después de 1 hora, la reacción se inactivó por adición
secuencial de solución saturada de cloruro amónico y agua. La fase
orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera y se secó sobre
sulfato magnésico. La evaporación del disolvente a vacío
proporcionó el éster bencílico del ácido
1-[[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil]-(3-hidroxipropil)amino}ciclopentano-carboxílico
en forma de un aceite de color ámbar (235 gramos).
(D) Una solución del éster bencílico del ácido
1-[[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil]-(3-hidroxipropil)amino}ci-
clopentanocarboxílico (235 gramos) en acetona (2 litros) se enfrió en un baño de hielo y se trató con reactivo de Jones (aproximadamente 200 ml) hasta que el color naranja persistía. La mezcla se agitó de 0ºC a temperatura ambiente en 1 hora. Después de inactivar el exceso de oxidante con isopropanol (10 ml), la mezcla se filtró y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró para dar un sólido que se trituró con una mezcla de éter dietílico y hexano para proporcionar el éster bencílico del ácido 1-{(2-carboxietil)-[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil]-amino}ciclopentanocarboxílico en forma de un sólido blanco (147 gramos).
clopentanocarboxílico (235 gramos) en acetona (2 litros) se enfrió en un baño de hielo y se trató con reactivo de Jones (aproximadamente 200 ml) hasta que el color naranja persistía. La mezcla se agitó de 0ºC a temperatura ambiente en 1 hora. Después de inactivar el exceso de oxidante con isopropanol (10 ml), la mezcla se filtró y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró para dar un sólido que se trituró con una mezcla de éter dietílico y hexano para proporcionar el éster bencílico del ácido 1-{(2-carboxietil)-[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil]-amino}ciclopentanocarboxílico en forma de un sólido blanco (147 gramos).
(E) A una solución del éster bencílico del ácido
1-{(2-carboxietil)-[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil]-amino}ci-
clopentanocarboxílico (147 gramos) en N,N-dimetilformamida (3 litros) a temperatura ambiente se añadió carbonato potásico (150 gramos, 1,08 moles) y yoduro de etilo (32,4 ml, 0,405 moles). La mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Después de filtrar, se separó la mayor parte del disolvente a vacío. El residuo se recogió en agua y se acidificó usando solución acuosa de cloruro de hidrógeno 6 N. La mezcla resultante se extrajo con éter dietílico. El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico, y se concentró para dar el éster bencílico del ácido 1-{(2-etoxicarboniletil)-[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil]-amino}ciclopentanocarboxílico en forma de un semisólido amarillo (149,1 gramos, 96%).
clopentanocarboxílico (147 gramos) en N,N-dimetilformamida (3 litros) a temperatura ambiente se añadió carbonato potásico (150 gramos, 1,08 moles) y yoduro de etilo (32,4 ml, 0,405 moles). La mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Después de filtrar, se separó la mayor parte del disolvente a vacío. El residuo se recogió en agua y se acidificó usando solución acuosa de cloruro de hidrógeno 6 N. La mezcla resultante se extrajo con éter dietílico. El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico, y se concentró para dar el éster bencílico del ácido 1-{(2-etoxicarboniletil)-[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil]-amino}ciclopentanocarboxílico en forma de un semisólido amarillo (149,1 gramos, 96%).
(F) Una solución del éster bencílico del ácido
1-{(2-etoxicarboniletil)-[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil]-amino}ciclopentanocarboxílico
(74,5 gramos, 0,13 moles) en etanol (1,8 litros) se trató con
paladio sobre carbón activado al 10% (7,4 gramos) y se hidrogenó en
un agitador Parr® a 3 atmósferas de presión durante 16 horas.
Después de filtrar a través de nailon (tamaño de poros 0,45 \mum)
para separar el catalizador, el disolvente se evaporó para dar el
ácido
1-{(2-etoxicarboniletil)-[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil]-amino}ciclopentanocarboxílico
en forma de una espuma blanca. La reacción se repitió a la misma
escala para proporcionar, en total 125,2 gramos del producto
deseado.
(G) Se añadieron secuencialmente
diisopropiletilamina (50 ml, 0,286 moles) y hexafluorofosfato de
(benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio
(126,5 gramos, 0,286 moles) a una solución del ácido
1-{(2-etoxicarboniletil)-[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil]-amino}ciclopentanocarboxílico
(125,2 gramos, 0,26 moles) en N,N-dimetilformamida
(2 litros). La mezcla se agitó durante 1 hora. Después se añadieron
diisopropiletilamina adicional (91 ml, 0,52 moles) e hidrocloruro de
O-bencilhidroxilamina (53,8 gramos, 0,338 moles), y
la mezcla resultante se agitó a 60ºC durante 96 horas. Después de
concentrar a vacío, el residuo se recogió en agua y se acidificó con
solución acuosa de cloruro de hidrógeno 1 N. La mezcla se extrajo
con acetato de etilo y el extracto se lavó secuencialmente con
agua, solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera. La
solución se secó sobre sulfato magnésico y se concentró para dar el
éster etílico del ácido
3-{(1-benciloxicarbamoilciclopentil)-[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil]-amino}propiónico
en forma de un aceite amarillo (164 gramos).
(F) Una solución del éster etílico del ácido
3-{(1-benciloxicarbamoilciclopentil)-[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfo-
nil]-amino}propiónico (164 gramos) en etanol, (2,4 litros) se trató con paladio sobre sulfato de bario al 5% (50 gramos) y se hidrogenó en un agitador Parr® a 3 atmósferas de presión durante 3 horas. Después de filtrar a través de nailon (tamaño de poros 0,45 \mum) para separar el catalizador, se evaporó el disolvente para dar un aceite. Después de añadir acetato de etilo y hexano, se recogió por filtración el éster etílico del ácido 3-[[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil]-(1-hidroxicarbamoilciclopentil)amino}-propiónico, un sólido cristalino blanco (73,5 gramos). El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-hexano al 40% para proporcionar más del producto deseado (32,5 gramos).
nil]-amino}propiónico (164 gramos) en etanol, (2,4 litros) se trató con paladio sobre sulfato de bario al 5% (50 gramos) y se hidrogenó en un agitador Parr® a 3 atmósferas de presión durante 3 horas. Después de filtrar a través de nailon (tamaño de poros 0,45 \mum) para separar el catalizador, se evaporó el disolvente para dar un aceite. Después de añadir acetato de etilo y hexano, se recogió por filtración el éster etílico del ácido 3-[[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil]-(1-hidroxicarbamoilciclopentil)amino}-propiónico, un sólido cristalino blanco (73,5 gramos). El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-hexano al 40% para proporcionar más del producto deseado (32,5 gramos).
P.f.: 79-83ºC. RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 10,40 (s ancho, 1H), 8,78
(s ancho, 1H), 7,80-7,77 (m, 2H),
7,31-7,03 (m, 6H), 4,02 (c, J = 7,3 Hz, 2H),
3,49-3,45 (m, 2H), 2,70-2,67 (m,
2H), 2,24-2,21 (m, 2H), 1,86-1,83
(m, 2H), 1,53-1,50 (m, 4H), 1,16 (t, J = 7,3 Hz,
3H). EM 493 (M-1). Análisis calculado para
C_{23}H_{27}FN_{2}O_{7}S.H_{2}O: C, 53,90; H, 5,70; N,
5,47. Encontrado: C, 54,52; H, 5,63; N, 5,27.
Una solución del éster etílico del ácido
3-[[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil]-(1-hidroxicarbamoilciclopentil)amino}-propiónico
(106 gramos, 0,214 moles) en etanol (2,5 litros) se trató con
solución acuosa de hidróxido sódico 1N (856 ml, 0,856 moles) y se
agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se
concentró para separar el etanol, se diluyó con agua, se acidificó
con solución acuosa de ácido clorhídrico 6 N y se extrajo con
acetato de etilo. Después de lavar con agua y salmuera, el extracto
orgánico se secó sobre sulfato magnésico y se concentró hasta una
espuma. La cristalización en acetato de etilo en hexano al 30% dio
el ácido
3-[[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil]-(1-hidroxicarbamoil-ciclopentil)amino}-propiónico
en forma de un sólido blanco cristalino (81,5 gramos, 81%).
P.f.: 170-172ºC. RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 12,25 (s ancho, 1H), 10,40
(s ancho, 1H), 8,74 (s ancho, 1H), 7,79-7,77 (m,
2H), 7,29-7,03 (m, 6H), 3,45-3,41
(m, 2H), 2,61-2,57 (m, 2H),
2,24-2,21 (m, 2H), 1,88-1,82 (m,
2H), 1,53-1,50 (m, 4H). EM 465
(M-1). Análisis calculado para
C_{21}H_{23}FN_{2}O_{7}S: C, 54,07; H, 4,97; N, 6,00.
Encontrado: C, 54,17; H, 5,02; N, 6,05.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con
un procedimiento análogo al resumido en el Ejemplo 1, partiendo de
la sal de ácido p-toluenosulfónico del éster
bencílico del ácido
2-amino-2-metil-propiónico.
P.f.: 124,8-125ºC. RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 10,37 (s, 1H), 8,74 (s,
1H), 7,86 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,16-7,30 (m, 4H),
7,04 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 3,99 (c, 2H, J = 7,1 Hz,),
3,33-3,37 (m, 2H), 2,62-2,66 (m,
2H), 1,40 (s, 6H), 1,13 (t, 3H, J = 7,1 Hz). EM 467
(M-1). Análisis calculado para
C_{21}H_{25}FN_{2}O_{7}S: C, 53,84; H, 5,38; N, 5,98.
Encontrado: C, 54,00; H, 5,12; N, 5,87.
El compuesto del título se preparó a partir del
éster etílico del ácido
3-[[4-(4-fluorofenoxi)-bencenosulfonil]-(1-hidroxi-carbamoil-1-metiletil)amino]propiónico
de acuerdo con un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo
2.
P.f.: 162-162,5ºC. EM 439
(M-1). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 12,26 (s, 1H), 10,38 (s, 1H), 8,75 (s, 1H),
7,86-7,88 (m, 2H), 7,16-7,30 (m,
4H), 7,03-7,06 (m, 2H), 3,29-3,35
(m, 2H), 2,47-2,59 (m, 2H), 1,40 (s, 6H).
Claims (9)
1.Un compuesto de fórmula
o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la
que
R^{1} es alquilo
(C_{1}-C_{6});
R^{2} es alquilo
(C_{1}-C_{6});
o R^{1} y R^{2} considerados juntos con el
átomo de carbono al que están unidos forman un anillo seleccionado
de cicloalquilo (C_{5}-C_{7}),
4-tetrahidropiranilo y
4-piperidinilo
R^{3} es hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{6}); e
Y es 4-fluoro o
4-cloro.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R^{1} y R^{2} tomados juntos con el átomo de
carbono al que están unidos forman un anillo de ciclopentilo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R^{1} y R^{2} tomados juntos con el átomo de
carbono al que están unidos forman un anillo de
4-tetrahidropiranilo.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R^{1} y R^{2} son ambos metilo.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R^{3} es hidrógeno.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que dicho compuesto se selecciona del grupo constituido
por
éster etílico del ácido
3-[[4-(4-fluorofenoxi)-bencenosulfonil]-(1-hidroxi-carbamoilciclopentil)amino]propiónico,
ácido
3-[[4-(4-fluorofenoxi)-bencenosulfonil]-(1-hidroxi-carbamoilciclo-pentil)amino]propiónico,
éster etílico del ácido
3-[[4-(4-fluorofenoxi)-bencenosulfonil]-(1-hidroxi-carbamoil-1-metiletil)amino]propiónico
y
ácido
3-[[4-(4-fluorofenoxi)-bencenosulfonil]-(1-hidroxi-carbamoil-1-metiletil)amino]propiónico.
7. Una composición farmacéutica para (a) el
tratamiento de la artritis, cáncer y otras enfermedades
caracterizadas por la actividad de la metaloproteinasa de
matriz 13, o (b) la inhibición selectiva de la metaloproteinasa de
matriz 13 en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende
una cantidad de un compuesto de la reivindicación 1, o una de sus
sales farmacéuticamente aceptable, eficaz en dichos tratamientos o
inhibición, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
8. Uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable,
para preparar un medicamento para la inhibición selectiva de las
metaloproteinasas de matriz 13 en un mamífero, incluyendo un ser
humano.
9. Uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable,
para preparar un medicamento para tratar la artritis o cáncer y
otras enfermedades caracterizadas por la actividad de la
metaloproteinasa de matriz 13 en un mamífero, incluyendo un ser
humano.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US5520797P | 1997-08-08 | 1997-08-08 | |
| US55207P | 1997-08-08 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2216293T3 true ES2216293T3 (es) | 2004-10-16 |
Family
ID=21996358
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES98930987T Expired - Lifetime ES2216293T3 (es) | 1997-08-08 | 1998-07-21 | Derivados de acido ariloxiarilsulfonilamino-hidroxamico. |
Country Status (43)
Families Citing this family (187)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE266634T1 (de) * | 1998-04-10 | 2004-05-15 | Pfizer Prod Inc | Cyclobutyl-aryloxysulfonylamin- hydroxamsäurederivate |
| PA8469601A1 (es) | 1998-04-10 | 2000-09-29 | Pfizer Prod Inc | Procedimiento para alquilar sulfonamidas impedidas estericamente |
| GT199900044A (es) * | 1998-04-10 | 2000-09-14 | Procedimientos para preparar haluros de fenoxifenilsulfonilo. | |
| PA8469301A1 (es) | 1998-04-10 | 2000-09-29 | Pfizer Prod Inc | Procedimientos para la preparacion de acidos hidroxamicos. |
| AU3196300A (en) * | 1999-03-26 | 2000-10-16 | Shionogi & Co., Ltd. | Carbocyclic sulfonamide derivatives |
| AU3196200A (en) * | 1999-03-26 | 2000-10-16 | Shionogi & Co., Ltd. | Beta-amino acid derivatives |
| ES2200783T3 (es) * | 1999-03-31 | 2004-03-16 | Pfizer Products Inc. | Acidos dioxociclopentil hidroxamicos. |
| ATE260251T1 (de) | 1999-08-18 | 2004-03-15 | Warner Lambert Co | Hydroxamsäurederivate als matrix- metalloproteinase-inhibitoren |
| IL138686A0 (en) * | 1999-10-01 | 2001-10-31 | Pfizer Prod Inc | α- SULFONYLAMINO HYDROXAMIC ACID INHIBITORS OF MATRIX METALLOPROTEINASES FOR THE TREATMENT OF PERIPHERAL OR CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISORDERS |
| KR100830082B1 (ko) | 2001-01-05 | 2008-05-20 | 화이자 인크. | 인슐린 유사 성장 인자 ι수용체에 대한 항체 |
| JP4294321B2 (ja) * | 2001-03-14 | 2009-07-08 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | Ｍｍｐ阻害剤としての使用のためのアザシクロアルキル置換酢酸誘導体 |
| US6995171B2 (en) | 2001-06-21 | 2006-02-07 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic pyrimidine and pyrimidine derivatives useful as anticancer agents |
| AU2002361096A1 (en) * | 2001-12-27 | 2003-07-15 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Hydroxamic acid derivative and mmp inhibitor containing the same as active ingredient |
| CN1747950A (zh) | 2002-12-19 | 2006-03-15 | 美国辉瑞有限公司 | 用于治疗眼病的作为蛋白激酶抑制剂的2－(1h－吲唑－6－基氨基)－苯甲酰胺化合物 |
| AR045563A1 (es) | 2003-09-10 | 2005-11-02 | Warner Lambert Co | Anticuerpos dirigidos a m-csf |
| GB0326546D0 (en) * | 2003-11-14 | 2003-12-17 | Amersham Plc | Inhibitor imaging agents |
| US7772234B2 (en) | 2003-11-19 | 2010-08-10 | Array Biopharma Inc. | Bicyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof |
| US20080095704A1 (en) * | 2004-07-02 | 2008-04-24 | Alan Cuthbertson | Imaging Agents with Improved Pharmacokinetic Profiles |
| CA2578066C (en) * | 2004-08-26 | 2011-10-11 | Pfizer Inc. | Enantiomerically pure aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors |
| US7429667B2 (en) | 2005-01-20 | 2008-09-30 | Ardea Biosciences, Inc. | Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors |
| DK1922307T3 (da) | 2005-05-18 | 2012-04-02 | Array Biopharma Inc | Heterocykliske inhibitorer af MEK og fremgangsmåder til anvendelse heraf |
| US8101799B2 (en) | 2005-07-21 | 2012-01-24 | Ardea Biosciences | Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK |
| WO2007035744A1 (en) | 2005-09-20 | 2007-03-29 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors |
| WO2007121269A2 (en) | 2006-04-11 | 2007-10-25 | Ardea Biosciences, Inc. | N-aryl-n'alkyl sulfamides as mek inhibitors |
| EP2012786B1 (en) | 2006-04-18 | 2010-10-06 | Ardea Biosciences, Inc. | Pyridone sulfonamides and pyridone sulfamides as mek inhibitors |
| CN101663279A (zh) | 2007-01-19 | 2010-03-03 | 阿迪生物科学公司 | Mek抑制剂 |
| CA2684447C (en) | 2007-04-18 | 2012-01-24 | Pfizer Products Inc. | Sulfonyl amide derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
| US8530463B2 (en) | 2007-05-07 | 2013-09-10 | Hale Biopharma Ventures Llc | Multimodal particulate formulations |
| MX2010006800A (es) | 2007-12-19 | 2010-10-05 | Genentech Inc | 5-anilinoimidazopiridinas y metodos de uso de las mismas. |
| NZ586575A (en) | 2007-12-21 | 2012-03-30 | Genentech Inc | Azaindolizines and methods of use |
| US8193182B2 (en) | 2008-01-04 | 2012-06-05 | Intellikine, Inc. | Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof |
| AU2009228093B2 (en) | 2008-03-28 | 2014-08-07 | Neurelis, Inc. | Administration of benzodiazepine compositions |
| SG2014009138A (en) | 2009-02-05 | 2014-03-28 | Immunogen Inc | Novel benzodiazepine derivatives |
| US20120189641A1 (en) | 2009-02-25 | 2012-07-26 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination anti-cancer therapy |
| JP2012519170A (ja) | 2009-02-26 | 2012-08-23 | オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー | 生体内の腫瘍細胞のｅｍｔステータスをモニターするためのｉｎｓｉｔｕ法 |
| WO2010099138A2 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
| WO2010099363A1 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
| US8465912B2 (en) | 2009-02-27 | 2013-06-18 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
| JP2013500991A (ja) | 2009-07-31 | 2013-01-10 | オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー | ｍＴＯＲ阻害剤および血管新生阻害剤併用療法 |
| KR20120094165A (ko) | 2009-10-13 | 2012-08-23 | 알로스팀 테라퓨틱스 엘엘씨 | 질병의 치료에 유용한 신규 ｍｅｋ 억제제 |
| KR101821768B1 (ko) | 2009-11-05 | 2018-01-24 | 리젠 파마슈티컬스 소시에떼 아노님 | 신규한 벤조피란 키나제 조절제 |
| TW201141536A (en) * | 2009-12-21 | 2011-12-01 | Colgate Palmolive Co | Oral care compositions and methods |
| AU2011215900A1 (en) | 2010-02-10 | 2012-07-26 | Immunogen, Inc. | CD20 antibodies and uses thereof |
| ES2607806T3 (es) | 2010-02-12 | 2017-04-04 | Pfizer Inc | Sales y polimorfos de 8-fluoro-2-{4-[(metilamino}metil]fenil}-1,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona |
| US20110275644A1 (en) | 2010-03-03 | 2011-11-10 | Buck Elizabeth A | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors |
| EP2542893A2 (en) | 2010-03-03 | 2013-01-09 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors |
| CA2802857C (en) | 2010-06-16 | 2018-09-11 | University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education | Antibodies to endoplasmin and their use |
| TWI546305B (zh) | 2011-01-10 | 2016-08-21 | 英菲尼提製藥股份有限公司 | 製備異喹啉酮之方法及異喹啉酮之固體形式 |
| SG191965A1 (en) | 2011-02-15 | 2013-08-30 | Immunogen Inc | Methods of preparation of conjugates |
| WO2012116040A1 (en) | 2011-02-22 | 2012-08-30 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma |
| WO2012116237A2 (en) | 2011-02-23 | 2012-08-30 | Intellikine, Llc | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| WO2012149014A1 (en) | 2011-04-25 | 2012-11-01 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment |
| PL3415139T3 (pl) | 2011-06-14 | 2022-07-11 | Neurelis, Inc. | Podawanie benzodiazepiny |
| EP3812387A1 (en) | 2011-07-21 | 2021-04-28 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Heterocyclic protein kinase inhibitors |
| US9630979B2 (en) | 2011-09-29 | 2017-04-25 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use |
| US9452215B2 (en) | 2012-02-22 | 2016-09-27 | The Regents Of The University Of Colorado | Bourvadin derivatives and therapeutic uses thereof |
| EP2817004B1 (en) | 2012-02-22 | 2018-04-11 | The Regents of The University of Colorado, A Body Corporate | Bouvardin derivatives and therapeutic uses thereof |
| WO2013152252A1 (en) | 2012-04-06 | 2013-10-10 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination anti-cancer therapy |
| BR112014030278A2 (pt) | 2012-06-08 | 2017-06-27 | Sutro Biopharma Inc | anticorpo, e, composição. |
| EP3135690A1 (en) | 2012-06-26 | 2017-03-01 | Sutro Biopharma, Inc. | Modified fc proteins comprising site-specific non-natural amino acid residues, conjugates of the same, methods of their preparation and methods of their use |
| EP2887965A1 (en) | 2012-08-22 | 2015-07-01 | ImmunoGen, Inc. | Cytotoxic benzodiazepine derivatives |
| KR102182800B1 (ko) | 2012-08-31 | 2020-11-25 | 서트로 바이오파마, 인크. | 아지도 기를 포함하는 변형된 아미노산 |
| JP6243918B2 (ja) | 2012-10-16 | 2017-12-06 | トレロ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | Ｐｋｍ２調節因子およびそれらの使用方法 |
| EP2961435B1 (en) | 2013-02-28 | 2019-05-01 | ImmunoGen, Inc. | Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents |
| JP6494533B2 (ja) | 2013-02-28 | 2019-04-03 | イミュノジェン・インコーポレーテッド | 細胞結合剤及び細胞毒性剤としてのマイタンシノイドを含む複合体 |
| CA2905993C (en) | 2013-03-14 | 2022-12-06 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Substituted 4-amino-pyrimidinyl-2-amino-phenyl derivatives and pharmaceutical compositions thereof for use as jak2 and alk2 inhibitors |
| WO2014143659A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Araxes Pharma Llc | Irreversible covalent inhibitors of the gtpase k-ras g12c |
| US9227978B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-05 | Araxes Pharma Llc | Covalent inhibitors of Kras G12C |
| WO2014194030A2 (en) | 2013-05-31 | 2014-12-04 | Immunogen, Inc. | Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents |
| US9764039B2 (en) | 2013-07-10 | 2017-09-19 | Sutro Biopharma, Inc. | Antibodies comprising multiple site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use |
| TWI659021B (zh) | 2013-10-10 | 2019-05-11 | 亞瑞克西斯製藥公司 | Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ之抑制劑 |
| EP3055298B1 (en) | 2013-10-11 | 2020-04-29 | Sutro Biopharma, Inc. | Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use |
| JO3556B1 (ar) | 2014-09-18 | 2020-07-05 | Araxes Pharma Llc | علاجات مدمجة لمعالجة السرطان |
| US10011600B2 (en) | 2014-09-25 | 2018-07-03 | Araxes Pharma Llc | Methods and compositions for inhibition of Ras |
| US9862701B2 (en) | 2014-09-25 | 2018-01-09 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins |
| WO2016097918A1 (en) | 2014-12-18 | 2016-06-23 | Pfizer Inc. | Pyrimidine and triazine derivatives and their use as axl inhibitors |
| KR20180005178A (ko) | 2015-04-10 | 2018-01-15 | 아락세스 파마 엘엘씨 | 치환된 퀴나졸린 화합물 및 이의 사용방법 |
| WO2016168540A1 (en) | 2015-04-15 | 2016-10-20 | Araxes Pharma Llc | Fused-tricyclic inhibitors of kras and methods of use thereof |
| EP3611506B1 (en) | 2015-04-20 | 2021-11-17 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Predicting response to alvocidib by mitochondrial profiling |
| CA2985804A1 (en) | 2015-05-18 | 2016-11-24 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Alvocidib prodrugs having increased bioavailability |
| US10144724B2 (en) | 2015-07-22 | 2018-12-04 | Araxes Pharma Llc | Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof |
| US10568887B2 (en) | 2015-08-03 | 2020-02-25 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapies for treatment of cancer |
| US10689356B2 (en) | 2015-09-28 | 2020-06-23 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins |
| US10875842B2 (en) | 2015-09-28 | 2020-12-29 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins |
| EP3356353A1 (en) | 2015-09-28 | 2018-08-08 | Araxes Pharma LLC | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
| EP3356349A1 (en) | 2015-09-28 | 2018-08-08 | Araxes Pharma LLC | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
| US10882847B2 (en) | 2015-09-28 | 2021-01-05 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins |
| US10730867B2 (en) | 2015-09-28 | 2020-08-04 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins |
| WO2017058768A1 (en) | 2015-09-28 | 2017-04-06 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
| WO2017070256A2 (en) | 2015-10-19 | 2017-04-27 | Araxes Pharma Llc | Method for screening inhibitors of ras |
| TW201726656A (zh) | 2015-11-16 | 2017-08-01 | 亞瑞克西斯製藥公司 | 包含經取代雜環基團之２－經取代喹唑啉化合物及其使用方法 |
| US20180371551A1 (en) | 2015-12-03 | 2018-12-27 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Mat2a inhibitors for treating mtap null cancer |
| WO2017100546A1 (en) | 2015-12-09 | 2017-06-15 | Araxes Pharma Llc | Methods for preparation of quinazoline derivatives |
| CN109069664B (zh) | 2016-01-27 | 2022-05-13 | 苏特罗生物制药公司 | 抗cd74抗体偶联物，包含抗cd74抗体偶联物的组合物以及抗cd74抗体偶联物的使用方法 |
| US10822312B2 (en) | 2016-03-30 | 2020-11-03 | Araxes Pharma Llc | Substituted quinazoline compounds and methods of use |
| JP2019516700A (ja) | 2016-05-12 | 2019-06-20 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン | Ａｓｈ１ｌ阻害剤及びそれを用いた治療方法 |
| WO2017201302A1 (en) | 2016-05-18 | 2017-11-23 | The University Of Chicago | Btk mutation and ibrutinib resistance |
| US10646488B2 (en) | 2016-07-13 | 2020-05-12 | Araxes Pharma Llc | Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof |
| US10870694B2 (en) | 2016-09-02 | 2020-12-22 | Dana Farber Cancer Institute, Inc. | Composition and methods of treating B cell disorders |
| US10280172B2 (en) | 2016-09-29 | 2019-05-07 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins |
| US10377743B2 (en) | 2016-10-07 | 2019-08-13 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of RAS and methods of use thereof |
| WO2018094275A1 (en) | 2016-11-18 | 2018-05-24 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors |
| CA3047557A1 (en) | 2016-12-19 | 2018-06-28 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Profiling peptides and methods for sensitivity profiling |
| SG11201906223TA (en) | 2016-12-22 | 2019-08-27 | Amgen Inc | Benzisothiazole, isothiazolo[3,4-b]pyridine, quinazoline, phthalazine, pyrido[2,3-d]pyridazine and pyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives as kras g12c inhibitors for treating lung, pancreatic or colorectal cancer |
| AU2018213718B2 (en) | 2017-01-26 | 2022-08-25 | Zlip Holding Limited | CD47 antigen binding unit and uses thereof |
| JP7327802B2 (ja) | 2017-01-26 | 2023-08-16 | アラクセス ファーマ エルエルシー | 縮合ヘテロ－ヘテロ二環式化合物およびその使用方法 |
| EP3573954A1 (en) | 2017-01-26 | 2019-12-04 | Araxes Pharma LLC | Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof |
| EP3573970A1 (en) | 2017-01-26 | 2019-12-04 | Araxes Pharma LLC | 1-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)quinazolin-2-yl)azetidin-1-yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c inhibitors for the treatment of cancer |
| EP3573971A1 (en) | 2017-01-26 | 2019-12-04 | Araxes Pharma LLC | 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c modulators for treating cancer |
| US11358959B2 (en) | 2017-01-26 | 2022-06-14 | Araxes Pharma Llc | Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof |
| US11944627B2 (en) | 2017-03-24 | 2024-04-02 | Kura Oncology, Inc. | Methods for treating hematological malignancies and Ewing's sarcoma |
| JOP20190272A1 (ar) | 2017-05-22 | 2019-11-21 | Amgen Inc | مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها |
| WO2018218069A1 (en) | 2017-05-25 | 2018-11-29 | Araxes Pharma Llc | Quinazoline derivatives as modulators of mutant kras, hras or nras |
| AU2018271990A1 (en) | 2017-05-25 | 2019-12-12 | Araxes Pharma Llc | Covalent inhibitors of KRAS |
| WO2018218071A1 (en) | 2017-05-25 | 2018-11-29 | Araxes Pharma Llc | Compounds and methods of use thereof for treatment of cancer |
| WO2018226976A1 (en) | 2017-06-08 | 2018-12-13 | Kura Oncology, Inc. | Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with mll proteins |
| US20200207859A1 (en) | 2017-07-26 | 2020-07-02 | Sutro Biopharma, Inc. | Methods of using anti-cd74 antibodies and antibody conjugates in treatment of t-cell lymphoma |
| EP3679040B1 (en) | 2017-09-08 | 2022-08-03 | Amgen Inc. | Inhibitors of kras g12c and methods of using the same |
| US11497756B2 (en) | 2017-09-12 | 2022-11-15 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | Treatment regimen for cancers that are insensitive to BCL-2 inhibitors using the MCL-1 inhibitor alvocidib |
| WO2019055909A1 (en) | 2017-09-18 | 2019-03-21 | Sutro Biopharma, Inc. | ALPHA ANTI-FOLATE ANTIBODY-RECEPTOR CONJUGATES AND USES THEREOF |
| TW201920170A (zh) | 2017-09-20 | 2019-06-01 | 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 | 經取代之menin-mll 抑制劑及使用方法 |
| CA3082077A1 (en) | 2017-11-10 | 2019-05-16 | The Regents Of The University Of Michigan | Ash1l degraders and methods of treatment therewith |
| US11013741B1 (en) | 2018-04-05 | 2021-05-25 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | AXL kinase inhibitors and use of the same |
| JP7361722B2 (ja) | 2018-05-04 | 2023-10-16 | アムジエン・インコーポレーテツド | Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤及び同一物の使用方法 |
| MA52501A (fr) | 2018-05-04 | 2021-03-10 | Amgen Inc | Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation |
| WO2019217691A1 (en) | 2018-05-10 | 2019-11-14 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer |
| AU2019278998B2 (en) | 2018-06-01 | 2023-11-09 | Amgen Inc. | KRAS G12C inhibitors and methods of using the same |
| WO2019236957A1 (en) | 2018-06-07 | 2019-12-12 | The Regents Of The University Of Michigan | Prc1 inhibitors and methods of treatment therewith |
| US20190375749A1 (en) | 2018-06-11 | 2019-12-12 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
| MX2020012261A (es) | 2018-06-12 | 2021-03-31 | Amgen Inc | Inhibidores de kras g12c que comprenden un anillo de piperazina y uso de estos en el tratamiento del cancer. |
| CN112512597A (zh) | 2018-07-26 | 2021-03-16 | 大日本住友制药肿瘤公司 | 用于治疗与acvr1表达异常相关的疾病的方法以及用于此的acvr1抑制剂 |
| US20220047716A1 (en) | 2018-09-17 | 2022-02-17 | Sutro Biopharma, Inc. | Combination therapies with anti-folate receptor antibody conjugates |
| JP2020090482A (ja) | 2018-11-16 | 2020-06-11 | アムジエン・インコーポレーテツド | Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法 |
| JP7377679B2 (ja) | 2018-11-19 | 2023-11-10 | アムジエン・インコーポレーテツド | がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法 |
| US11053226B2 (en) | 2018-11-19 | 2021-07-06 | Amgen Inc. | KRAS G12C inhibitors and methods of using the same |
| AU2019391097A1 (en) | 2018-12-04 | 2021-05-20 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | CDK9 inhibitors and polymorphs thereof for use as agents for treatment of cancer |
| CA3123871A1 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-25 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
| EP3898592A1 (en) | 2018-12-20 | 2021-10-27 | Amgen Inc. | Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors |
| MX2021007104A (es) | 2018-12-20 | 2021-08-11 | Amgen Inc | Inhibidores de kif18a. |
| MA54546A (fr) | 2018-12-20 | 2022-03-30 | Amgen Inc | Amides d'hétéroaryle utiles en tant qu'inhibiteurs de kif18a |
| KR20210146290A (ko) | 2019-02-12 | 2021-12-03 | 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. | 헤테로시클릭 단백질 키나제 억제제를 포함하는 제제 |
| CN113727758A (zh) | 2019-03-01 | 2021-11-30 | 锐新医药公司 | 双环杂环基化合物及其用途 |
| US20230148450A9 (en) | 2019-03-01 | 2023-05-11 | Revolution Medicines, Inc. | Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof |
| JP2022525149A (ja) | 2019-03-20 | 2022-05-11 | スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド | ベネトクラクスが失敗した急性骨髄性白血病（ａｍｌ）の処置 |
| US11712433B2 (en) | 2019-03-22 | 2023-08-01 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | Compositions comprising PKM2 modulators and methods of treatment using the same |
| EP3962951A1 (en) | 2019-05-03 | 2022-03-09 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti-bcma antibody conjugates |
| EP3738593A1 (en) | 2019-05-14 | 2020-11-18 | Amgen, Inc | Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers |
| US11236091B2 (en) | 2019-05-21 | 2022-02-01 | Amgen Inc. | Solid state forms |
| CN114302878A (zh) | 2019-07-03 | 2022-04-08 | 大日本住友制药肿瘤公司 | 酪氨酸激酶非受体1(tnk1)抑制剂及其用途 |
| MX2022001296A (es) | 2019-08-02 | 2022-02-22 | Amgen Inc | Inhibidores de kif18a. |
| CN114391012A (zh) | 2019-08-02 | 2022-04-22 | 美国安进公司 | 作为kif18a抑制剂的吡啶衍生物 |
| JP2022542394A (ja) | 2019-08-02 | 2022-10-03 | アムジエン・インコーポレーテツド | Ｋｉｆ１８ａ阻害剤として有用なヘテロアリールアミド |
| JP2022542967A (ja) | 2019-08-02 | 2022-10-07 | アムジエン・インコーポレーテツド | Ｋｉｆ１８ａ阻害剤 |
| WO2021081212A1 (en) | 2019-10-24 | 2021-04-29 | Amgen Inc. | Pyridopyrimidine derivatives useful as kras g12c and kras g12d inhibitors in the treatment of cancer |
| CN114867726B (zh) | 2019-10-28 | 2023-11-28 | 默沙东有限责任公司 | Kras g12c突变体的小分子抑制剂 |
| US20230023023A1 (en) | 2019-10-31 | 2023-01-26 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | 4-aminobut-2-enamide derivatives and salts thereof |
| KR20220109407A (ko) | 2019-11-04 | 2022-08-04 | 레볼루션 메디슨즈, 인크. | Ras 억제제 |
| BR112022008534A2 (pt) | 2019-11-04 | 2022-08-09 | Revolution Medicines Inc | Compostos, composição farmacêutica, conjugado e métodos para tratar câncer e para tratar um distúrbio relacionado à proteína ras |
| PE20221278A1 (es) | 2019-11-04 | 2022-09-05 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores de ras |
| CR20220200A (es) | 2019-11-08 | 2022-07-28 | Revolution Medicines Inc | Compuestos de heteroarilo bicíclicos y usos de estos |
| WO2021097207A1 (en) | 2019-11-14 | 2021-05-20 | Amgen Inc. | Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound |
| BR112022009390A2 (pt) | 2019-11-14 | 2022-08-09 | Amgen Inc | Síntese melhorada de composto inibidor de kras g12c |
| CN114980976A (zh) | 2019-11-27 | 2022-08-30 | 锐新医药公司 | 共价ras抑制剂及其用途 |
| WO2021106231A1 (en) | 2019-11-29 | 2021-06-03 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation |
| CA3163703A1 (en) | 2020-01-07 | 2021-07-15 | Steve Kelsey | Shp2 inhibitor dosing and methods of treating cancer |
| WO2021155006A1 (en) | 2020-01-31 | 2021-08-05 | Les Laboratoires Servier Sas | Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof |
| WO2021178597A1 (en) | 2020-03-03 | 2021-09-10 | Sutro Biopharma, Inc. | Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use |
| WO2021215544A1 (en) | 2020-04-24 | 2021-10-28 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Kras g12d protein inhibitors |
| WO2021215545A1 (en) | 2020-04-24 | 2021-10-28 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c |
| EP4168002A1 (en) | 2020-06-18 | 2023-04-26 | Revolution Medicines, Inc. | Methods for delaying, preventing, and treating acquired resistance to ras inhibitors |
| AU2021304826A1 (en) | 2020-07-10 | 2023-02-02 | The Regents Of The University Of Michigan | GAS41 inhibitors and methods of use thereof |
| WO2022014640A1 (ja) | 2020-07-15 | 2022-01-20 | 大鵬薬品工業株式会社 | 腫瘍の治療に使用されるピリミジン化合物を含む組み合わせ |
| EP4208261A1 (en) | 2020-09-03 | 2023-07-12 | Revolution Medicines, Inc. | Use of sos1 inhibitors to treat malignancies with shp2 mutations |
| US11690915B2 (en) | 2020-09-15 | 2023-07-04 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
| TW202237119A (zh) | 2020-12-10 | 2022-10-01 | 美商住友製藥腫瘤公司 | Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途 |
| WO2022140427A1 (en) | 2020-12-22 | 2022-06-30 | Qilu Regor Therapeutics Inc. | Sos1 inhibitors and uses thereof |
| CN117396231A (zh) | 2021-04-30 | 2024-01-12 | 新基公司 | 使用抗BCMA抗体药物缀合物（ADC）与γ分泌酶抑制剂（GSI）的组合的组合疗法 |
| AU2022270116A1 (en) | 2021-05-05 | 2023-12-21 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
| EP4334324A1 (en) | 2021-05-05 | 2024-03-13 | Revolution Medicines, Inc. | Covalent ras inhibitors and uses thereof |
| CN117616031A (zh) | 2021-05-05 | 2024-02-27 | 锐新医药公司 | 用于治疗癌症的ras抑制剂 |
| WO2022250170A1 (en) | 2021-05-28 | 2022-12-01 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Small molecule inhibitors of kras mutated proteins |
| AR127308A1 (es) | 2021-10-08 | 2024-01-10 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores ras |
| WO2023114954A1 (en) | 2021-12-17 | 2023-06-22 | Genzyme Corporation | Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors |
| EP4227307A1 (en) | 2022-02-11 | 2023-08-16 | Genzyme Corporation | Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors |
| WO2023172940A1 (en) | 2022-03-08 | 2023-09-14 | Revolution Medicines, Inc. | Methods for treating immune refractory lung cancer |
| WO2023240263A1 (en) | 2022-06-10 | 2023-12-14 | Revolution Medicines, Inc. | Macrocyclic ras inhibitors |
| US20240058465A1 (en) | 2022-06-30 | 2024-02-22 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti-ror1 antibody conjugates, compositions comprising anti ror1 antibody conjugates, and methods of making and using anti-ror1 antibody conjugates |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5455258A (en) * | 1993-01-06 | 1995-10-03 | Ciba-Geigy Corporation | Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids |
| US5863949A (en) * | 1995-03-08 | 1999-01-26 | Pfizer Inc | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives |
| US5929097A (en) * | 1996-10-16 | 1999-07-27 | American Cyanamid Company | Preparation and use of ortho-sulfonamido aryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors |
-
1998
- 1998-07-21 CA CA002299355A patent/CA2299355C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-21 HU HU0002960A patent/HUP0002960A3/hu unknown
- 1998-07-21 PL PL98338633A patent/PL338633A1/xx unknown
- 1998-07-21 TR TR2000/00368T patent/TR200000368T2/xx unknown
- 1998-07-21 AU AU81253/98A patent/AU730248B2/en not_active Ceased
- 1998-07-21 PT PT98930987T patent/PT1003720E/pt unknown
- 1998-07-21 EA EA200000096A patent/EA002490B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-07-21 ES ES98930987T patent/ES2216293T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-21 IL IL13430098A patent/IL134300A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-07-21 UA UA2000020651A patent/UA61963C2/uk unknown
- 1998-07-21 JP JP2000506179A patent/JP3448275B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-21 KR KR10-2000-7001303A patent/KR100372138B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-07-21 US US09/380,163 patent/US6214872B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-21 WO PCT/IB1998/001113 patent/WO1999007675A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-07-21 YU YU1900A patent/YU1900A/sh unknown
- 1998-07-21 BR BR9811868-4A patent/BR9811868A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-07-21 DK DK98930987T patent/DK1003720T3/da active
- 1998-07-21 EP EP98930987A patent/EP1003720B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-21 DE DE69822839T patent/DE69822839T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-21 ID IDW20000232A patent/ID23668A/id unknown
- 1998-07-21 SK SK136-2000A patent/SK1362000A3/sk unknown
- 1998-07-21 AT AT98930987T patent/ATE263147T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-07-21 CN CNB988078961A patent/CN1171866C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-21 NZ NZ502309A patent/NZ502309A/en unknown
- 1998-08-04 PE PE1998000696A patent/PE110899A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-08-05 PA PA19988456801A patent/PA8456801A1/es unknown
- 1998-08-05 DZ DZ980191A patent/DZ2581A1/xx active
- 1998-08-05 TW TW087112896A patent/TW426662B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-08-06 MY MYPI98003591A patent/MY120235A/en unknown
- 1998-08-06 AP APAP/P/1998/001313A patent/AP1220A/en active
- 1998-08-06 CO CO98045260A patent/CO4960658A1/es unknown
- 1998-08-07 MA MA25207A patent/MA26530A1/fr unknown
- 1998-08-07 ZA ZA9807126A patent/ZA987126B/xx unknown
- 1998-08-07 AR ARP980103929A patent/AR015419A1/es unknown
- 1998-08-07 TN TNTNSN98150A patent/TNSN98150A1/fr unknown
- 1998-08-07 GT GT199800124A patent/GT199800124A/es unknown
- 1998-08-07 HR HR980438A patent/HRP980438B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-08-10 UY UY25131A patent/UY25131A1/es not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-01-14 IS IS5340A patent/IS5340A/is unknown
- 2000-02-01 BG BG104118A patent/BG104118A/bg unknown
- 2000-02-04 OA OA1200000028A patent/OA11284A/en unknown
- 2000-02-07 NO NO20000604A patent/NO313189B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-04-04 UY UY26098A patent/UY26098A1/es not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-01-11 HK HK01100279A patent/HK1029575A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2216293T3 (es) | Derivados de acido ariloxiarilsulfonilamino-hidroxamico. | |
| AP733A (en) | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives. | |
| ES2202796T3 (es) | Derivados de acidos arilsulfonilaminohidroxamicos. | |
| ES2213985T3 (es) | Derivados de hidroxiamida de acido 5-oxo-pirrolidin-2-carboxilico. | |
| ES2220004T3 (es) | Derivados del acido ciclobutil-ariloxiarilsulfonilaminohidroxamico. | |
| AP958A (en) | Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives. | |
| ES2224277T3 (es) | Derivados de sulfonas ciclicas. | |
| ES2200783T3 (es) | Acidos dioxociclopentil hidroxamicos. | |
| EP0966438A1 (en) | N-hydroxy-beta-sulfonyl-propionamide derivatives and their use as inhibitors of matrix metalloproteinases | |
| EP0895988B1 (en) | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives | |
| PT821671E (pt) | Derivados do acido arilsulfonil hidroxamico como inibidores de mmp e tnf | |
| AU696380B2 (en) | Selective thrombin inhibitors | |
| ES2235844T3 (es) | Agentes antibacterianos. | |
| KR0173035B1 (ko) | 선택적 트롬빈 억제제 | |
| ES2198863T3 (es) | Nuevos derivados de acido hidroxamico, su procedimiento de preparacion y las composiciones farmaceuticas que los contienen. | |
| EP1415984A1 (en) | Aryloxyarylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives | |
| US6107337A (en) | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives | |
| MXPA00001349A (es) | Derivados de acidos ariloxiarilsulfonilaminohidroxamicos | |
| CZ2000306A3 (cs) | Deriváty aryloxyarylsulfonylaminohydroxamové kyseliny |