ES2224277T3 - Derivados de sulfonas ciclicas. - Google Patents

Derivados de sulfonas ciclicas.

Info

Publication number
ES2224277T3
ES2224277T3 ES97946016T ES97946016T ES2224277T3 ES 2224277 T3 ES2224277 T3 ES 2224277T3 ES 97946016 T ES97946016 T ES 97946016T ES 97946016 T ES97946016 T ES 97946016T ES 2224277 T3 ES2224277 T3 ES 2224277T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
aryl
alkoxy
heteroaryl
aryloxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES97946016T
Other languages
English (en)
Inventor
Laurence Edward Burgess
James Patrick Rizzi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Inc
Original Assignee
Pfizer Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc filed Critical Pfizer Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2224277T3 publication Critical patent/ES2224277T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom

Abstract

ESTA INVENCION SE REFIERE A UN COMPUESTO DE LA FORMULA (I) DONDE N, X, Y Y AR SON, COMO SE DEFINE EN LA DESCRIPCION DE ESTA INVENCION, UTILES PARA TRATAR UN ESTADO SELECCIONADO EN EL GRUPO QUE COMPRENDE LA ARTRITIS, EL CANCER, LA ULCERACION DE LOS TEJIDOS, LA DEGENERACION MACULAR, LA RESTENOSIS, LA ENFERMEDAD PERIODONTAL, LA EPIDERMOLISIS BULLOSA, LA ESCLERITIS Y OTRAS ENFERMEDADES QUE SE CARACTERIZAN POR UNA ENFERMEDAD DE METALOPROTEINASAS MATRICIALES, EL SIDA, LAS SEPTICEMIAS, EL CHOQUE SEPTICO Y OTRAS ENFERMEDADES QUE IMPLICAN LA PRODUCCION DE TNF. ADEMAS, SE PUEDEN UTILIZAR LOS COMPUESTOS DE LA PRESENTE INVENCION EN LA TERAPIA DE COMBINACION CON MEDICAMENTOS ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDIANOS (NSAID) Y CON ANALGESICOS, ASI COMO EN COMBINACION CON MEDICAMENTOS CITOTOXICOS, COMO POR EJEMPLO LA ADRIAMICINA, LA DOLOMICINA, LA CISPLATINA, LA ETOPOSIDA, EL TAXOL, EL TAXOTERO Y OTROS ALCALOIDES, COMO POR EJEMPLO LA VINCRISTINA EN EL TRATAMIENTO DEL CANCER.

Description

Derivados de sulfonas cíclicas.
Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere a derivados de sulfonas cíclicas que son inhibidores de las metaloproteinasas de la matriz o de la producción del factor de necrosis tumoral (TNF) y como tales son útiles en el tratamiento de una dolencia seleccionada del grupo compuesto por artritis, cáncer, ulceración tisular, restenosis, enfermedad periodontal, epidermólisis ampollosa, escleritis y otras enfermedades caracterizadas por la actividad metaloproteinasa de la matriz, SIDA, sepsis, choque séptico y otras enfermedades que implican la producción de TNF. Además, los compuestos de la presente invención se pueden usar en terapia de combinación con fármacos antiinflamatorios no esteroideos (en lo sucesivo AINE) y analgésicos habituales para el tratamiento de artritis, y en combinación con fármacos citotóxicos tales como adriamicina, daunomicina, cis-platino, etopósido, taxol, taxotere y alcaloides, tales como vincristina, en el tratamiento del cáncer.
Esta invención también se refiere a un procedimiento de uso de dichos compuestos en el tratamiento de las enfermedades anteriores en mamíferos, especialmente humanos, y a sus composiciones farmacéuticas útiles.
Hay una serie de enzimas que provocan la rotura de proteínas estructurales y que son metaloproteasas relacionadas estructuralmente. Las metaloproteinasas que degradan la matriz, tales como gelatinasa, estromelisina y colagenasa, están involucradas en la degradación de la matriz tisular (por ejemplo, degradación del colágeno) y se las ha implicado en numerosos estados patológicos que implican un metabolismo en la matriz de la membrana basal y del tejido conectivo anormales, tal como artritis (por ejemplo, osteoartritis y artritis reumatoide), ulceración tisular (por ejemplo, ulceración córnea, epidémica y gástrica), curación anormal de lesiones, enfermedad periodontal, enfermedad ósea (por ejemplo, enfermedad de Paget y osteoporosis), metástasis tumoral o invasión, así como infección por VIH (J. Leuk. Biol., 52 (2): 244-248, 1992).
Se sabe que el factor de necrosis tumoral está involucrado en numerosas enfermedades autoinmunes e infecciosas (W. Flers, FEBS Letters, 1991, 285, 199). Además, se ha demostrado que el TNF es el mediador principal de la respuesta inflamatoria observada en la sepsis y en el choque séptico (C.E. Spooner y colaboradores, Clinical Immunology and Immunopathology, 1992, 62, S11).
El documento EP-A-0606046 se refiere a inhibidores de metaloproteinasas que contienen un anillo pirrolidina y no un anillo 7-oxabiciclo[2.2.1]heptano.
La J. Am. Chem. Soc., 79, (1957), 2615-2617 se refiere a compuestos relacionados para los cuales no se ha descrito actividad farmacéutica.
Resumen de la invención
La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula:
1
o a una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que la línea de puntos representa un enlace opcional;
n es 0, 1 ó 2;
X e Y son cada uno independientemente CR^{1}, en la que R^{1} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido por alquilamino (C_{1}-C_{6}), alquiltio (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), trifluorometilo, arilo (C_{6}-C_{10}), heteroarilo (C_{5}-C_{9}), arilamino (C_{6}-C_{10}), ariltio (C_{6}-C_{10}), ariloxi (C_{6}-C_{10}), heteroarilamino (C_{5}-C_{9}), heteroariltio (C_{5}-C_{9}), heteroariloxi (C_{5}-C_{9}), aril(C_{6}-C_{10})arilo (C_{6}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), hidroxialquilo (C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})-(hidroximetileno), piperazinilo, aril(C_{6}-C_{10})alcoxi (C_{1}-C_{6}), heteroaril(C_{5}-C_{9})alcoxi(C_{1}-C_{6}), acilamino (C_{1}-C_{6}), aciltio (C_{1}-C_{6}), aciloxi (C_{1}-C_{6}), alquilsulfinilo (C_{1}-C_{6}), arilsulfinilo (C_{6}-C_{10}), alquilsulfonilo (C_{1}-C_{6}), arilsulfonilo (C_{6}-C_{10}), amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}), o (alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}amino; trifluorometilo, alquil (C_{1}-C_{6})-(difluorometileno), alquil(C_{1}-C_{3})-(difluorometilen)-alquilo (C_{1}-C_{3}), arilo (C_{6}-C_{10}), heteroarilo (C_{5}-C_{9}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})-(hidroximetileno), R^{3}-alquilo(C_{1}-C_{6}) en la que R^{3} es acilpiperazino (C_{1}-C_{6}), arilpiperazino (C_{6}-C_{10}), heteroarilpiperazino (C_{5}-C_{9}), alquilpiperazino (C_{1}-C_{6}), aril(C_{6}-C_{10})alquilpiperazino (C_{1}-C_{6}), heteroaril(C_{5}-C_{9})alquilpiperazino (C_{1}-C_{6}), morfolino, tiomorfolino, piperidino, pirrolidino, piperidilo, alquilpiperidilo (C_{1}-C_{6}), arilpiperidilo (C_{6}-C_{10}), heteroarilpiperidilo (C_{5}-C_{9}), alquilpiperidil
(C_{1}-C_{6})alquilo (C_{1}-C_{6}), arilpiperidil(C_{6}-C_{10})alquilo (C_{1}-C_{6}), heteroarilpiperidil(C_{5}-C_{9})alquilo (C_{1}-C_{6}) o acilpiperidilo (C_{1}-C_{6});
o un grupo de fórmula
2
en la que r es de 0 a 6;
D es hidroxi; alcoxi (C_{1}-C_{6}), piperidilo, alquilpiperidilo (C_{1}-C_{6}), arilpiperidilo (C_{6}-C_{10}), heteroarilpiperidilo (C_{5}-C_{9}), acilpiperidilo (C_{1}-C_{6}) o NR^{4}R^{5} en la que R^{4} y R^{5} se selecciona cada uno independientemente del grupo compuesto por hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido por alquilpiperidilo (C_{1}-C_{6}), arilpiperidilo (C_{6}-C_{10}), heteroarilpiperidilo (C_{5}-C_{9}), arilo (C_{5}-C_{10}), heteroarilo (C_{5}-C_{9}), aril(C_{6}-C_{10})arilo (C_{6}-C_{10}) o cicloalquilo (C_{3}-C_{6}); arilo (C_{6}-C_{10}), heteroarilo (C_{5}-C_{9}), aril(C_{6}-C_{10})arilo (C_{6}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), R^{6}-alquilo (C_{2}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{5})(CHR^{6})alquilo (C_{1}-C_{6}) en las que R^{6} es hidroxi, aciloxi (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), piperazino, acilamino (C_{1}-C_{6}), alquiltio (C_{1}-C_{6}), ariltio (C_{6}-C_{10}), alquilsulfinilo (C_{1}-C_{6}), arilsulfinilo (C_{6}-C_{10}), alquilsulfoxilo (C_{1}-C_{6}), arilsulfoxilo (C_{6}-C_{10}), amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}), (alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}amino, acilpiperazino (C_{1}-C_{6}), alquilpiperazino (C_{1}-C_{6}), aril(C_{6}-C_{10})alquilpiperazino (C_{1}-C_{6}), heteroaril(C_{5}-C_{9})alquilpiperazino (C_{1}-C_{6}), morfolino, tiomorfolino, piperidino o pirrolidino; R^{7}-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{5})(CHR^{7})alquilo (C_{1}-C_{6}) en las que R^{7} es piperidilo o alquilpiperidilo (C_{1}-C_{6}); y CH(R^{8})COR^{9} en la que R^{8} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), aril(C_{6}- C_{10})alquilo (C_{1}-C_{6}), heteroaril(C_{5}-C_{9})alquilo (C_{1}-C_{6}), alquiltio(C_{1}-C_{6})alquilo (C_{1}-C_{6}), ariltio(C_{6}-C_{10})alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilsulfinil(C_{1}-C_{6})alquilo (C_{1}-C_{6}), arilsulfinil(C_{6}-C_{10})alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilsulfonil(C_{1}-C_{6})alquilo (C_{1}-C_{6}), arilsulfonil(C_{6}-C_{10})alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxialquilo (C_{1}-C_{6}), aminoalquilo (C_{1}-C_{6}), alquilamino(C_{1}-C_{6})alquilo (C_{1}-C_{6}), (alquilamino(C_{1}-C_{6}))_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), R^{10}R^{11}NCO-alquilo (C_{1}-C_{6}), o R^{10}OCO-alquilo (C_{1}-C_{6}) en las que R^{10} y R^{11} se selecciona cada uno independientemente del grupo compuesto por hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), aril(C_{6}-C_{10})alquilo (C_{1}-C_{6}) y heteroaril(C_{5}-C_{9})alquilo (C_{1}-C_{6}); y R^{9} es R^{12}O o R^{12}R^{13}N en las que R^{12} y R^{13} se selecciona cada uno independientemente del grupo compuesto por hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), aril(C_{6}-C_{10})alquilo (C_{1}-C_{6}) y heteroaril(C_{5}-C_{9})alquilo (C_{1}-C_{6}); y
Ar es alquilo (C_{1}-C_{6}), arilo (C_{6}-C_{10}), ariloxi(C_{6}-C_{10})arilo (C_{6}-C_{10}), aril(C_{6}-C_{10})arilo (C_{6}-C_{10}), aril(C_{6}-C_{10})aril(C_{6}-C_{10})alquilo (C_{1}-C_{6}), ariloxi(C_{6}-C_{10})heteroarilo (C_{5}-C_{9}), heteroarilo (C_{5}-C_{9}), alquil(C_{1}-C_{6})arilo (C_{6}-C_{10}), alcoxi (C_{1}-C_{6})arilo (C_{6}-C_{10}), aril(C_{6}-C_{10})alcoxi(C_{1}-C_{6})arilo (C_{6}-C_{10}), aril(C_{6}-C_{10})alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo (C_{1}-C_{6}), heteroariloxi(C_{5}-C_{9})arilo (C_{6}-C_{10}), alquil(C_{1}-C_{6})heteroarilo (C_{5}-C_{9}), alcoxi(C_{1}-C_{6})heteroarilo (C_{5}-C_{9}), aril(C_{6}-C_{10})alcoxi(C_{1}-C_{6})heteroarilo (C_{5}-C_{9}), heteroariloxi(C_{5}-C_{9})heteroarilo (C_{5}-C_{9}), ariloxi(C_{6}-C_{10})alquilo (C_{1}-C_{6}), heteroariloxi(C_{5}-C_{9})alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})ariloxi(C_{6}-C_{10})arilo (C_{6}-C_{10}), alquil(C_{1}-C_{6})heteroariloxi(C_{5}-C_{9})arilo (C_{6}-C_{10}), alquil(C_{1}-C_{6})ariloxi(C_{6}-C_{10})heteroarilo (C_{5}-C_{9}), alcoxi(C_{1}-C_{6})ariloxi(C_{6}-C_{10})arilo (C_{6}-C_{10}), alcoxi(C_{1}-C_{6})heteroariloxi(C_{5}-C_{9})arilo (C_{6}-C_{10}) o alcoxi(C_{1}-C_{6})ariloxi(C_{6}-C_{10})heteroarilo (C_{5}-C_{9}) en las que cada grupo arilo está opcionalmente sustituido por flúor, cloro, bromo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) o perfluoroalquilo (C_{1}-C_{3}).
El término "alquilo", como se usa en esta invención, a menos que se indique otra cosa, incluye radicales hidrocarbonados monovalentes saturados que tienen fracciones lineales, ramificadas o cíclicas o sus combinaciones.
El término "alcoxi", como se usa en esta invención, incluye grupos O-alquilo en los que "alquilo" es como se define anteriormente.
El término "arilo", como se usa en esta invención, incluye un radical orgánico derivado de un hidrocarburo aromático por eliminación de un hidrógeno, tal como fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo compuesto por flúor, cloro, ciano, nitro, trifluorometilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), ariloxi (C_{6}-C_{10}), trifluorometoxi, difluorometoxi y alquilo (C_{1}-C_{6}).
El término "heteroarilo", como se usa en esta invención, a menos que se indique otra cosa, incluye un radical orgánico derivado de un compuesto heterocíclico aromático por eliminación de un hidrógeno, tal como piridilo, furilo, pirroilo, tienilo, isotiazolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinolilo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, pirazolilo, indolilo, isoindolilo, purinilo, carbazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, benztiazolilo o benzoxazolilo, opcionalmente sustituido por 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo compuesto por flúor, cloro, trifluorometilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), ariloxi (C_{6}-C_{10}), trifluorometoxi, difluorometoxi y alquilo (C_{1}-C_{6}).
El término "acilo", como se usa en esta invención, a menos que se indique otra cosa, incluye un radical de fórmula general RCO en la que R es alquilo, alcoxi, arilo, arilalquilo o arilalquiloxi y los términos "alquilo" o "arilo" son como se define anteriormente.
El término "aciloxi", como se usa en esta invención, incluye grupos O-acilo en los que "acilo" es como se define anteriormente.
Los compuestos preferidos de fórmula I incluyen aquellos en los que n es 2.
Otros compuestos preferidos de fórmula I incluyen aquellos en los que X e Y son ambos CR^{1}, en la que R^{1} es hidrógeno.
Otros compuestos preferidos de fórmula I incluyen aquellos en los que Ar es alcoxi(C_{1}-C_{6})arilo (C_{6}-C_{10}), aril(C_{6}-C_{10})alcoxi(C_{1}-C_{6})arilo (C_{6}-C_{10}), 4-fluorofenoxi-arilo (C_{6}-C_{10}), 4-fluorobenciloxi-arilo (C_{6}-C_{10}) oalquil(C_{1}-C_{6})ariloxi(C_{6}-C_{10})arilo (C_{6}-C_{10}).
Compuestos más preferidos de fórmula I incluyen aquellos en los que n es 2, X e Y son ambos CR^{1}, en la que R^{1} es hidrógeno y Ar es alcoxi(C_{1}-C_{6})arilo (C_{6}-C_{10}), aril(C_{6}-C_{10})alcoxi(C_{1}-C_{6})arilo (C_{6}-C_{10}), 4-fluorofenoxi-arilo (C_{6}-C_{10}), 4-fluorobenciloxi-arilo (C_{6}-C_{10}) o alquil(C_{1}-C_{6})ariloxi(C_{6}-C_{10})arilo (C_{6}-C_{10}).
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para (a) el tratamiento de una dolencia seleccionada del grupo compuesto por artritis, cáncer, sinergia con agentes anticancerígenos citotóxicos, ulceración tisular, degeneración macular, restenosis, enfermedad periodontal, epidermólisis ampollosa, escleritis, en combinación con AINES y analgésicos habituales y otras enfermedades caracterizadas por la actividad metaloproteinasa de la matriz, SIDA, sepsis, choque séptico y otras enfermedades que implican la producción del factor de necrosis tumoral (TNF) o (b) la inhibición de las metaloproteinasas de la matriz o la producción del factor de necrosis tumoral (TNF) en mamíferos, incluyendo humanos, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables eficaz en dichos tratamientos o un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también se refiere a un procedimiento para la inhibición de (a) las metaloproteinasas de la matriz o (b) la producción del factor de necrosis tumoral (TNF) en mamíferos, incluyendo humanos, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención también se refiere a un procedimiento para el tratamiento de una dolencia seleccionada del grupo compuesto por artritis, cáncer, ulceración tisular, degeneración macular, restenosis, enfermedad periodontal, epidermólisis ampollosa, escleritis, compuestos de fórmula I que se pueden usar en combinación con AINE y analgésicos habituales y en combinación con agentes anticancerígenos citotóxicos, y otras enfermedades caracterizadas por la actividad metaloproteinasa de la matriz, SIDA, sepsis, choque séptico y otras enfermedades que implican la producción del factor de necrosis tumoral (TNF) en mamíferos, incluyendo humanos, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad de un compuesto de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables eficaz en el tratamiento de dicha dolencia.
Descripción detallada de la invención
Los siguientes Esquemas de reacción ilustran la preparación de los compuestos de la presente invención. A menos que se indique otra cosa X, Y y Ar son como se define anteriormente en los Esquemas de reacción y la descripción que sigue.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página siguiente)
\newpage
Esquema I
3
En la reacción 1 del Esquema 1, el compuesto cloruro de aril sulfonilo de fórmula VII se convierte al compuesto aril sulfonato de sodio correspondiente de fórmula VI haciendo reaccionar VII con yoduro sódico en presencia de un disolvente polar aprótico, tal como acetona, en atmósfera inerte. La mezcla de reacción se agitó, a temperatura ambiente, durante un período de tiempo entre 12 horas aproximadamente y 18 horas aproximadamente, preferentemente 15 horas aproximadamente.
En la reacción 2 del Esquema 1, el compuesto de fórmula VI se convierte al compuesto ácido 2-yodo-3-(aril) sulfonil propiónico correspondiente de fórmula V haciendo reaccionar VI con ácido acrílico y yodo en presencia de un disolvente polar aprótico, tal como cloruro de metileno. La mezcla de reacción se agitó en atmósfera inerte, a temperatura ambiente, durante un periodo de tiempo entre 12 horas aproximadamente y 3,5 días aproximadamente, preferentemente 3 días aproximadamente.
En la reacción 3 del Esquema 1, el compuesto de fórmula V se convierte al compuesto ácido (E)-3-(aril)sulfonil-prop-2-enoico correspondiente de fórmula IV tratando V con una base, tal como trietilamina, en un disolvente polar aprótico, tal como cloruro de metileno, en atmósfera inerte. La reacción se agitó, a temperatura ambiente, durante un periodo de tiempo entre 10 horas aproximadamente y 24 horas aproximadamente, preferentemente 12 horas aproximadamente.
En la reacción 4 del Esquema 1, el compuesto de fórmula IV se convierte al compuesto ácido carboxílico correspondiente de fórmula III calentando IV con una cantidad en exceso de un compuesto de fórmula
4
a reflujo en presencia de un disolvente polar aprótico, tal como tolueno, durante un periodo de tiempo entre 24 horas aproximadamente y 56 horas aproximadamente, preferentemente 48 horas aproximadamente.
En la reacción 5 del Esquema 1, el compuesto de fórmula III se convierte al compuesto N-(R^{14})-carboxamida correspondiente de fórmula II, en la que R^{14} es oxi O-sustituido, tal como O-bencilhidroxi o trimetilsilil etilhidroxi haciendo reaccionar III con un agente activante, tal como dimetilaminopiridina/diciclohexilcarbodiimida, y una hidroxilamina O-sustituida, tal como clorhidrato de bencilhidroxilamina u O-trimetilsilil etilhidroxilamina, en presencia de un disolvente polar aprótico, tal como cloruro de metileno, en atmósfera inerte. La mezcla de reacción se agitó, a temperatura ambiente, durante un periodo de tiempo entre 15 horas aproximadamente y 25 horas aproximadamente, preferentemente 20 horas aproximadamente.
En la reacción 6 del Esquema 1, el compuesto de fórmula II se convierte al compuesto ácido hidroxámico correspondiente de fórmula I (1) tratando II con hidrógeno en presencia de un catalizador, tal como paladio sobre sulfato de bario al 5%, y un disolvente polar aprótico, tal como metanol, (2) tratando II con ácido trifluoroacético o trifluoruro dietil eterato de boro en un disolvente polar aprótico, tal como cloruro de metileno, o (3) tratando II con fluoruro de tetrabutilamonio en una disolución polar aprótica, tal como tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se agitó durante un periodo de tiempo entre 2 horas aproximadamente y 4 horas aproximadamente, preferentemente 3 horas aproximadamente.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos ácidos de la invención son sales formadas con bases, a saber sales catiónicas tales como sales de metales alcalinos y alcalino-térreos, tales como sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, así como sales de amonio, tales como sales de amonio, trimetilamonio, dietilamonio, y tris-(hidroximetil)-metilamonio.
De manera similar las sales de adición ácida, tales como de ácidos minerales, ácidos orgánicos carboxílicos y ácidos orgánicos sulfónicos, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido metanosulfónico, ácido maleico, también es posible que proporcionen un grupo básico, tal como piridilo, que constituye parte de la estructura.
La capacidad de los compuestos de fórmula I o de sus sales farmacéuticamente aceptables (en lo sucesivo también denominados como los compuestos de la presente invención) para inhibir las metaloproteinasas de la matriz o la producción del factor de necrosis tumoral (TNF) y, consecuentemente, demostrar su eficacia para el tratamiento de enfermedades caracterizadas por las metaloproteinasas de la matriz o la producción del factor de necrosis tumoral se muestran mediante las siguientes pruebas de ensayo in vitro.
Ensayo biológico
Inhibición de la colagenasa humana (MMP-1)
Se activó colagenasa humana recombinante con tripsina usando la siguiente relación: 10 \mug de tripsina por 100 \mug de colagenasa. La tripsina y la colagenasa se incubaron a temperatura ambiente durante 10 minutos y a continuación se añadió un exceso de cinco veces (50 \mug/10 \mug de tripsina) de inhibidor de tripsina de soja.
Se prepararon disoluciones madre 10 mM de inhibidores en dimetilsulfóxido y a continuación se diluyeron usando el siguiente esquema:
10 mM \rightarrow 120 \muM \rightarrow 12 \muM \rightarrow 1,2 \muM \rightarrow 0,12 \muM
A continuación se añadió por triplicado 25 microlitros de cada concentración a pocillos apropiados de una placa microflúor de 96 pocillos. La concentración final de inhibidor tendrá una dilución 1:4 tras la adición del enzima y el sustrato. Los controles positivos (enzima, sin inhibidor) se colocaron en los pocillos D1-D6 y los blancos (sin enzima, sin inhibidores) se colocaron en los pocillos D7-D12.
La colagenasa se diluyó a 400 ng/ml y a continuación se añadió 25 \mul a los pocillos adecuados de la placa microflúor. La concentración final de colagenasa en el ensayo es 100 ng/ml.
El sustrato (DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH_{2}) se preparó como una solución madre 5 mM en dimetilsulfóxido y a continuación se diluyó hasta 20 \muM en el tampón del ensayo. El ensayo se inició mediante la adición de 50 \mul de sustrato por pocillo de la placa microflúor para dar una concentración final de 10 \muM.
Las lecturas de fluorescencia (excitación a 360 nm, emisión a 460 nm) se tomaron a tiempo 0 y a continuación a intervalos de 20 minutos. El ensayo se realizó a temperatura ambiente con un período de ensayo típico de 3 horas.
A continuación se representó fluorescencia vs. tiempo para ambas muestras que contenían la colagenasa y el blanco (se promedió los datos de las determinaciones por triplicado). Se eligió un punto temporal que proporciona una buena señal (el blanco) y que está en la parte lineal de la curva (normalmente alrededor de 120 minutos) para determinar los valores de Cl_{50}. El tiempo cero se usó como blanco para cada compuesto a cada concentración y estos valores se restaron de los datos a los 120 minutos. Los datos se representaron como concentración de inhibidor vs. % control (fluorescencia del inhibidor dividida por fluorescencia de la colagenasa sola x 100). Las Cl_{50} se determinaron de la concentración de inhibidor que da una señal que es el 50% del control.
Si se obtiene que las Cl_{50} son < 0,03 \muM entonces los inhibidores se prueban a concentraciones de 0,3 \muM, 0,03 \muM, 0,03 \muM y 0,003 \muM.
Inhibición de la gelatinasa (MMP-2)
La inhibición de la actividad gelatinasa se ensayó usando el sustrato Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH_{2} (10 \muM) bajo las mismas condiciones que la inhibición de la colagenasa humana (MMP-1).
La gelatinasa de 72 kD se activó con APMA 1 mM (acetato p-aminofenil mercúrico) durante 15 horas a 4ºC y se diluyó para dar una concentración final en el ensayo de 100 mg/ml. Los inhibidores se diluyeron como para la inhibición de la colagenasa humana (MMP-1) para dar concentraciones finales en el ensayo de 30 \muM, 3 \muM, 0,3 \muM y 0,03 \muM. Cada concentración se realizó por triplicado.
Las lecturas de fluorescencia (excitación a 360 nm, emisión a 460 nm) se tomaron a tiempo cero y a continuación a intervalos de 20 minutos durante 4 horas.
Las Cl_{50} se determinaron como para la inhibición de la colagenasa humana (MMP-1). Si se obtiene que las Cl_{50} son inferiores a 0,03 \muM, entonces los inhibidores se prueban a concentraciones finales de 0,3 \muM, 0,03 \muM, 0,003 \muM y 0,003 \muM.
Inhibición de la actividad estromelisina (MMP-3)
La inhibición de la actividad estromelisina está basada en un ensayo espectrofotométrico modificado descrito por Weingarten y Feder (Weingarten, H. y Feder, J., Spectrophotometric Assay for Vertebrate Collagenase, Anal. Biochem. 147, 437-440 (1985)). La hidrólisis del sustrato tio peptolide [Ac-Pro-Leu-Gly-SCH[CH_{2}CH(CH_{3})_{2}]CO-Leu-Gly-OC_{2}H_{5}] da un fragmento mercaptano que se puede controlar en presencia del reactivo de Ellman.
La proestromelisina recombinante humana se activó con tripsina usando una relación de 1 \mul de un stock de tripsina 10 mg/ml por 26 \mug de estromelisina. La tripsina y la estromelisina se incubaron a 37ºC durante 15 minutos seguido por 10 \mul de inhibidor de tripsina de soja 10 mg/ml durante 10 minutos a 37ºC para inactivar la actividad tripsina.
Los ensayos se realizaron en un volumen total de 250 \mul de tampón de ensayo (cloruro sódico 200 mM, MES 50 mM, y cloruro de calcio 10 mM, pH 6,0) en placas de microlitros de 96 pocillos. La estromelisina activada se diluyó en tampón de ensayo hasta 25 \mug/ml. El reactivo de Ellman (disulfuro de 3-carboxi-nitrofenilo) se preparó como una solución madre 1 M en dimetilformamida y se diluyó hasta 5 mM en tampón de ensayo con 50 \mul por pocillo dando una concentración final de 1 mM.
Se prepararon disoluciones madre de inhibidores 10 mM en dimetilsulfóxido y se diluyeron seriadamente en tampón de ensayo de manera que la adición de 50 \mul a los pocillos apropiados diera concentraciones finales de 3 \muM, 0,3 \muM, 0,003 \muM y 0,0003 \muM. Todas las condiciones se completaron por triplicado.
Una disolución madre 300 mM del péptido sustrato en dimetilsulfóxido se diluyó a 15 mM en tampón de ensayo y el ensayo se inició mediante la adición de 50 \mul a cada pocillo para dar una concentración final de sustrato de 3 mM. Los blancos consisten en el péptido sustrato y el reactivo de Ellman sin la enzima. La formación del producto se monitorizó a 405 nm con un lector de placa Molecular Devices UVmax.
Los valores de Cl_{50} se determinaron de la misma manera que para la colagenasa.
Inhibición de la MMP-13
Se activó MMP-13 recombinante humana con APMA (acetato p-aminofenil mercúrico) 2 mM durante 1,5 horas a 37ºC y se diluyó hasta 400 mg/ml en tampón de ensayo (Tris 50 mM, pH 7,5, cloruro sódico 200 mM, cloruro cálcico 5 mM, cloruro de cinc 20 \muM, Brij al 0,02%). Se añadió 25 microlitros de enzima diluida por cada pocillo de la placa de 96 pocillos microflúor. A continuación la enzima se diluyó en una relación 1:4 en el ensayo mediante la adición de inhibidor y sustrato para dar una concentración final en el ensayo de 100 mg/ml.
Se prepararon disoluciones madre 10 mM de inhibidores en dimetilsulfóxido y a continuación se diluyó en tampón de ensayo como para el esquema de dilución del inhibidor para la inhibición de la colagenasa humana (MMP-1); se añadió 25 microlitros de cada concentración por triplicado a la placa microflúor. Las concentraciones finales en el ensayo son 30 \muM, 3 \muM, 0,3 \muM, y 0,03 \muM.
El sustrato (Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH_{2}) se preparó como para la inhibición de la colagenasa humana (MMP-1) y se añadió 50 \mul a cada pocillo para dar una concentración final en el ensayo de 10 \muM. Las lecturas de fluorescencia (excitación a 360 nm; emisión a 450 nm) se tomaron a tiempo 0 y cada 5 minutos durante 1 hora.
Los controles positivos consisten en enzima y sustrato sin inhibidor y los blancos consisten en sustrato solamente.
Las Cl_{50} se determinaron como para la inhibición de la colagenasa humana (MMP-1). Si se obtiene Cl_{50} inferiores a 0,03 \muM, entonces los inhibidores se prueban a concentraciones finales de 0,3 \muM, 0,03 \muM, 0,003 \muM y 0,003 \muM.
Inhibición de la producción de TNF
La capacidad de los compuestos o de sus sales farmacéuticamente aceptables para inhibir la producción de TNF y, consecuentemente, demostrar su eficacia para el tratamiento de enfermedades que implican la producción de TNF se demuestra mediante el siguiente ensayo in vitro:
Se aislaron células mononucleares humanas de sangre humana anti-coagulada usando una técnica de separación Ficoll-hypaque en una sola etapa. (2) Las células mononucleares se lavaron tres veces en disolución salina equilibrada de Hanks (HBSS) con cationes divalentes y se resuspendieron hasta una densidad de 2 x 10^{6}/ml en HBSS que contiene BSA al 1%. Las cuentas diferenciales se determinaron usando el analizador Abbott Cell Dyn 3500 que indicó que los monocitos abarcaban entre el 17 y el 24% de las células totales en estas preparaciones.
Se tomaron alícuotas de 180 \mul de la suspensión de células en placas de 96 pocillos de fondo plano (Costar). La adición de los compuestos y el LPS (concentración final de 100 ng/ml) dio un volumen final de 200 \mul. Todas las condiciones se llevaron a cabo por triplicado. Después de una incubación de 4 horas a 37ºC en una incubadora de CO_{2} humidificada, se retiraron las placas y se centrifugaron (10 minutos a 250 g aproximadamente) y se retiró el sobrenadante y se ensayó para el TNF-\alpha usando el kit ELISA R&D.
Para la inhibición de las metaloproteinasas de la matriz o la producción del factor de necrosis tumoral se puede usar una variedad de vías convencionales para la administración a humanos, incluyendo vía oral, parenteral y tópica. En general, el compuesto activo se administrará oral o parenteralmente en dosis entre 0,1 y 25 mg/kg de peso corporal del sujeto a tratar y día aproximadamente, preferentemente entre 0,3 y 5 mg/kg aproximadamente. Sin embargo, necesariamente se producirán algunas variaciones en las dosificaciones dependiendo del estado del sujeto a tratar. La persona responsable de la administración determinará, en cualquier caso, la dosis apropiada para el sujeto individual.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en una amplia variedad de formas de dosificación diferentes, en general, los compuestos de esta invención están presentes en dichas formas de dosificación a niveles de concentración que abarcan entre el 5,0% aproximadamente y el 70% en peso aproximadamente.
Para la administración por vía oral, se pueden emplear comprimidos que contienen diversos excipientes tales como celulosa microcristalina, citrato sódico, carbonato sódico, fosfato de dicalcio y glicina junto con diversos desintegrantes tales como fécula (y preferentemente fécula de maíz, patata o tapioca), ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con ligantes de granulación tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y acacia. Adicionalmente, a menudo son muy útiles agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, lauril sulfato sódico y talco para los propósitos de formación de comprimidos. También se pueden emplear en cápsulas de gelatina composiciones sólidas de un tipo similar tales como agentes de relleno; materiales preferidos en conexión con esto también incluyen lactosa o azúcares lácteos así como polietilen glicoles de alto peso molecular. Cuando se desea suspensiones acuosas y/o elixires para la administración por vía oral, el componente activo se puede combinar con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, colorantes o tintes, así como agentes emulsionantes y/o suspensores, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilen glicol, glicerina y sus combinaciones similares diversas. En el caso de animales, están contenidos de manera ventajosa en el pienso o en el agua para consumo en una concentración de 5-5000 ppm, preferentemente de 25 a 500 ppm.
Para la administración por vía parenteral (uso intramuscular, intraperitoneal, subcutáneo e intravenoso) normalmente se prepara una disolución inyectable estéril del componente activo. Se pueden emplear disoluciones de un compuesto terapéutico de la presente invención en cualquiera de aceite de sésamo o cacahuete o en propilen glicol acuoso. Las disoluciones acuosas se deberían ajustar y tamponar adecuadamente, preferentemente a un pH superior a 8, si fuese necesario y el diluyente líquido primero fuese isotónico. Estas disoluciones acuosas son adecuadas para los propósitos de inyección intravenosa. Las disoluciones oleosas son adecuadas para propósitos de inyección intraarticular, intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas disoluciones en condiciones estériles se consigue fácilmente mediante técnicas farmacéuticas habituales muy conocidas por aquellos expertos en la materia. En el caso de animales, los compuestos se pueden administrar intramuscular o subcutáneamente a niveles de dosificación de 0,1 a 50 mg/kg/día aproximadamente, de manera ventajosa de 0,2 a 10 mg/kg/día administrados en una única dosis o hasta 3 dosis fraccionadas.
Adicionalmente, es posible administrar los compuestos de la presente invención tópicamente, por ejemplo, cuando se tratan enfermedades inflamatorias de la piel y esto se puede hacer por medio de cremas, jaleas, geles, pastas, y ungüentos, de acuerdo con la práctica farmacéutica habitual.
La presente invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos, pero no está limitada a sus detalles.
Ejemplo 1 Hidroxiamida del ácido 3-(4-metoxifenilsulfonilo-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2- carboxílico
(a) Se mezcló yoduro sódico (21,76 gramos, 145,2 mmol) y cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo (10,0 gramos, 48,39 mmol) en acetona seca (secada sobre MgSO_{4} y filtrada) (200 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se recogieron sólidos blancos finos mediante filtración por succión. Se secó sobre alto vacío dando 9,11 gramos de 4-metoxibencenosulfinato sódico en forma de polvo fino amarillo pálido (rendimiento del 97%).
(b) Se añadió agua (0,85 gramos, 0,85 ml) seguido de ácido acrílico (3,42 gramos, 3,25 ml), y a continuación l_{2} (12,04 gramos, 47,41 mmol) a una suspensión de 4-metoxibencenosulfinato sódico (9,11 gramos, 46,94 mmol) en cloruro de metileno (150 ml). Se añadió más cloruro de metileno (100 ml) de manera que se pudiese agitar la suspensión. Se agitó a temperatura ambiente durante un fin de semana. La disolución de reacción se lavó con Na_{2}S_{2}O_{3} (aq) 1 N (3 x 150 ml) hasta que la fase orgánica se volvió incolora. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró sobre vacío, para dar 4,23 gramos (25%) de ácido 2-yodo-3-(4-metoxifenilsulfonil)-propiónico en bruto.
(c) Se mezcló el ácido 2-yodo-3-(4-metoxifenilsulfonil)-propiónico (4,23 gramos, 11,43 mmol) y Et_{3}N (3,22 ml, 2,34 gramos, 23,09 mmol) en cloruro de metileno (150 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante toda noche. La mezcla de reacción se diluyó con ácido clorhídrico (aq) 1 N (100 ml). La fase acuosa separada se extrajo con Et_{2}O (2x). La mezcla de extractos orgánicos seca (MgSO_{4}) a continuación se filtró y se concentró sobre vacío para dar 2,58 gramos del producto en bruto. Éste se filtró, el filtrado se concentró y el residuo se limpió en metanol, se filtró y el filtrado se concentró para dar 1,87 gramos del producto en bruto. Éste se limpió en cloruro de metileno caliente. Precipitaron cristales finos. Se decantó el filtrado. Se lavó los cristales con cloruro de metileno (2 x 1 ml) (lavados decantados). Se secó los cristales sobre alto vacío para dar 0,396 gramos de ácido 3-(4-metoxifenilsulfonil)-propenoico en forma de sólido amarillo pálido (p.f.: 123º-128,5ºC). El filtrado se concentró para dar 1,42 gramos de un sólido amarillo que se sometió a cromatografía de resolución rápida (EtOAc/hexano al 60%/OHAc al 2%/metanol al 0,5%) para dar 1,42 gramos de ácido 3-(4-metoxifenilsulfonil)-propenoico. Una segunda cromatografía (EtOAc/hexano al 40%/OHAc al 2%/metanol al 0,5%) dio 0,568 gramos de ácido 3-(4-metoxifenilsulfonil)-propenoico puro.
(d) Se mezcló ácido 3-(4-metoxifenilsulfonil)-propenoico (200 mg), exceso de furano (5,0 ml), y tolueno seco (5,0 ml) y se calentó a 55ºC (momento en el cual el material de partida se disolvió) durante toda la noche. La reacción enfriada se concentró sobre vacío a un sólido tostado que era una mezcla del material de partida y del producto. El material se limpió en tolueno (5 ml) y furano (10 ml) y se calentó a 69ºC durante toda la noche. La mezcla de reacción enfriada se concentró sobre vacío para dar 251 mg del ácido 3-(4-metoxifenilsulfonil)-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-5-eno-2- carboxílico en bruto en forma de sólido tostado oscuro.
(e) Se añadió O-bencilhidroxilamina\cdotácido clorhídrico (0,387 gramos, 2,43 mmol) a una disolución agitada de ácido 3-(4-metoxifenilsulfonil)-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-carboxílico en cloruro de metileno (5 ml). Se añadió 4-dimetilaminopiridina (0,306 gramos, 2,51 mmol) y se agitó durante una hora y media aproximadamente (hasta que se disolvieron los sólidos), a continuación se añadió 1,3-diciclohexilcarbodiimida (0,250 gramos, 1,21 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se filtró a través de un lecho de Celite y el filtrado se concentró sobre vacío para dar 1,06 gramos de benciloxiamida del ácido 3-(4-metoxifenilsulfonil)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2- carboxílico. Esto se limpió en metanol y el filtrado se decantó en agujas de cristal finas. La concentración del filtrado dio 0,82 gramos de benciloxiamida del ácido 3-(4-metoxifenilsulfonil)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico.
(f) Se añadió paladio/sulfato de bario al 5% (0,80 gramos) a la benciloxiamida del ácido 3-(4-metoxifenilsulfonil)-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-carboxílico (0,82 gramos) en bruto en 30 ml de metanol y se hidrogenó a 310,26 kPa a temperatura ambiente en un Parr Shaker durante 4 horas. Se filtró la reacción a través de un lecho de Celite y el filtrado se concentró sobre vacío. La RMN ^{1}H del residuo muestra que solamente se ha eliminado el doble enlace. El residuo se sometió a cromatografía de resolución rápida (EtOAc/hexano al 50%) para dar 0,126 gramos de producto intermedio. A esto se añadió paladio/sulfato de bario al 5% (0,126 gramos) en metanol (30 ml) y se prosiguió con la hidrogenación en un Parr Shaker a 310,26 kPa a temperatura ambiente durante 1,75 horas. Se filtró la reacción a través de un lecho de Celite y el filtrado se concentró para dar 0,101 gramos de hidroxiamida del ácido 3-(4-metoxifenilsulfonil)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico. Se sometió a cromatografía de resolución rápida (EtOAc/hexano/metanol/HOAc, 70/30/8/1) para dar 77,1 mg de hidroxiamida del ácido 3-(4-metoxifenilsulfonil)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta: 1,6 (2H, m), 1,8 (2H, m), 3,11 (1H, t), 3,82 (1H, d), 3,88 (3H, s), 4,63 (1H, t), 4,91 (1H, d), 7,12 (2H, d), 7,80 (2H, d);
HRMS M^{+} + H^{+}, calculado: 328,0855, hallado: 328,0872.
Ejemplo 2 Hidroxiamida del ácido 3-(4-fenoxifenilsulfonil)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2- carboxílico
(a) Se preparó ácido 3-(4-fenoxifenilsulfonil)propenoico a partir de cloruro de 4-fenoxifenilsulfonilo y ácido acrílico como se describe en el Ejemplo 1, etapas A y B y se sometió a cromatografía de resolución rápida (EtOAc/hexano/
HOAc/metanol, 50/40/1,5/0,5) para dar 1,12 gramos de producto en forma de sólido grisáceo. Éste se cristalizó en EtOAc/hexano (3:1) para dar 0,61 gramos de producto puro en forma de cristales blancos finos.
(b) Al ácido 3-(4-fenoxifenilsulfonil)propenoico (250 mg, 0,82 mmol) en tolueno (5,0 ml) (material de partida insoluble en tolueno a temperatura ambiente) se añadió furano (10 ml) y la mezcla se calentó a reflujo moderado a 70ºC aproximadamente. Después de una hora y media aproximadamente la mezcla de reacción era una disolución. Después de 18 horas de reflujo, la TLC de la disolución blanca lechosa mostró que el material de partida se había consumido. La mezcla de reacción se enfrió y el precipitado blanco se recogió mediante filtración por succión y se lavó con tolueno (2 x 1 ml). Los sólidos se disolvieron en metanol caliente y se concentraron sobre vacío para dar 0,267 gramos de ácido 2-(4-fenoxifenilsulfonil)-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-carboxílico en forma de sólido cristalino blanco.
(c) El ácido 3-(4-fenoxifenilsulfonil)-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-carboxílico (0,243 gramos, 0,65 mmol) se hidrogenó en un agitador Parr sobre paladio/sulfato de bario al 5% (0,125 gramos) en metanol (30 ml) a temperatura ambiente a 310,26 kPa durante 3 horas. La reacción se filtró a través de un lecho de Celite y el filtrado se concentró sobre vacío para dar 0,216 gramos de ácido 3-(4-fenoxifenilsulfonil)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico.
(d) Se añadió O-bencilhidroxilamina\cdotácido clorhídrico (0,28 gramos, 1,73 mmol) al ácido 3-(4-fenoxifenilsulfonil)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico (0,216 gramos, 0,58 mmol) disuelto en CHCl_{3}, calentando para disolverlo. A continuación se añadió 4-dimetilaminopiridina (0,22 gramos, 1,79 mmol) y la mezcla se agitó hasta que a los 5 minutos aproximadamente se produjo la disolución completa. A continuación se añadió 1,3-diciclohexilcarbodiimida (0,18 gramos, 0,87 mmol). Después de 18 horas agitando a temperatura ambiente la reacción se concentró sobre vacío para dar 1,05 gramos de producto en bruto. La cromatografía de resolución rápida (EtOAc/hexano al 40%/HOAc al 2%/metanol al 0,5%) dio 0,32 gramos de producto impuro. La cromatografía de resolución rápida (EtOAc/hexano al 40%) dio 0,212 gramos (75%) de benciloxiamida del ácido 3-(4-fenoxifenilsulfonil)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico en forma de sólido espumoso blanco nieve.
(e) Se mezcló ácido 3-(4-fenoxifenilsulfonil)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico (0,21 gramos, 0,438 mmol), paladio/sulfato de bario al 5% (0,11 gramos) en metanol (20 ml) y se hidrogenó en un agitador Parr a temperatura ambiente a 310,26 kPa durante 1,75 horas. La mezcla de reacción se filtró y se concentró sobre vacío para dar 0,175 gramos de hidroxiamida del ácido 3-(4-fenoxifenilsulfonil)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico en forma de sólido espumoso blanco nieve, p.f.: 88,9º-92,9ºC.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta: 2,5-2,7 (2H, m), 2,7-2,9 (2H, m), 3,11 (1H, t), 3,84 (1H, d), 4,64 (1H, t), 4,94 (1H, d), 7,10 (4H, d), 7,23 (1H, t), 7,44 (2H, t), 7,82 (2H, d);
Espec. de masas M^{+} + NH_{4}^{+} 407.
HRMS M^{+} + H^{+}, calculado: 390,1011, hallado: 390,1022.

Claims (10)

1. Un compuesto de fórmula
5
o a una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que la línea de puntos representa un enlace opcional;
n es 0, 1 ó 2;
X e Y son cada uno independientemente CR^{1}, en la que R^{1} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido por alquilamino (C_{1}-C_{6}), alquiltio (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), trifluorometilo, arilo (C_{6}-C_{10}), heteroarilo (C_{5}-C_{9}), arilamino (C_{6}-C_{10}), ariltio (C_{6}-C_{10}), ariloxi (C_{6}-C_{10}), heteroarilamino (C_{5}-C_{9}), heteroariltio (C_{5}-C_{9}), heteroariloxi (C_{5}-C_{9}), aril(C_{6}-C_{10})arilo (C_{6}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), hidroxialquilo (C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})-(hidroximetileno), piperazinilo, aril(C_{6}-C_{10})alcoxi (C_{1}-C_{6}), heteroaril(C_{5}-C_{9})alcoxi(C_{1}-C_{6}), acilamino (C_{1}-C_{6}), aciltio (C_{1}-C_{6}), aciloxi (C_{1}-C_{6}), alquilsulfinilo (C_{1}-C_{6}), arilsulfinilo (C_{6}-C_{10}), alquilsulfonilo (C_{1}-C_{6}), arilsulfonilo (C_{6}-C_{10}), amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}), o (alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}amino; trifluorometilo, alquil (C_{1}-C_{6})-(difluorometileno), alquil(C_{1}-C_{3})-(difluorometilen)-alquilo (C_{1}-C_{3}), arilo (C_{6}-C_{10}), heteroarilo (C_{5}-C_{9}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})-(hidroximetileno), R^{3}-alquilo(C_{1}-C_{6}) en la que R^{3} es acilpiperazino (C_{1}-C_{6}), arilpiperazino (C_{6}-C_{10}), heteroarilpiperazino (C_{5}-C_{9}), alquilpiperazino (C_{1}-C_{6}), aril(C_{6}-C_{10})alquilpiperazino (C_{1}-C_{6}), heteroaril(C_{5}-C_{9})alquilpiperazino (C_{1}-C_{6}), morfolino, tiomorfolino, piperidino, pirrolidino, piperidilo, alquilpiperidilo (C_{1}-C_{6}), arilpiperidilo (C_{6}-C_{10}), heteroarilpiperidilo (C_{5}-C_{9}), alquilpiperidil
(C_{1}-C_{6})alquilo (C_{1}-C_{6}), arilpiperidil(C_{6}-C_{10})alquilo (C_{1}-C_{6}), heteroarilpiperidil(C_{5}-C_{9})alquilo (C_{1}-C_{6}) o acilpiperidilo (C_{1}-C_{6});
o un grupo de fórmula
6
en la que r es de 0 a 6;
D es hidroxi; alcoxi (C_{1}-C_{6}), piperidilo, alquilpiperidilo (C_{1}-C_{6}), arilpiperidilo (C_{6}-C_{10}), heteroarilpiperidilo (C_{5}-C_{9}), acilpiperidilo (C_{1}-C_{6}) o NR^{4}R^{5} en la que R^{4} y R^{5} se selecciona cada uno independientemente del grupo compuesto por hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido por alquilpiperidilo (C_{1}-C_{6}), arilpiperidilo (C_{6}-C_{10}), heteroarilpiperidilo (C_{5}-C_{9}), arilo (C_{5}-C_{10}), heteroarilo (C_{5}-C_{9}), aril(C_{6}-C_{10})arilo (C_{6}-C_{10}) o cicloalquilo (C_{3}-C_{6}); arilo (C_{6}-C_{10}), heteroarilo (C_{5}-C_{9}), aril(C_{6}-C_{10})arilo (C_{6}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), R^{6}-alquilo (C_{2}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{5})(CHR^{6})alquilo (C_{1}-C_{6}) en las que R^{6} es hidroxi, aciloxi (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), piperazino, acilamino (C_{1}-C_{6}), alquiltio (C_{1}-C_{6}), ariltio (C_{6}-C_{10}), alquilsulfinilo (C_{1}-C_{6}), arilsulfinilo (C_{6}-C_{10}), alquilsulfoxilo (C_{1}-C_{6}), arilsulfoxilo (C_{6}-C_{10}), amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}), (alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}amino, acilpiperazino (C_{1}-C_{6}), alquilpiperazino (C_{1}-C_{6}), aril(C_{6}-C_{10})alquilpiperazino (C_{1}-C_{6}), heteroaril(C_{5}-C_{9})alquilpiperazino (C_{1}-C_{6}), morfolino, tiomorfolino, piperidino o pirrolidino; R^{7}-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{5})(CHR^{7})alquilo (C_{1}-C_{6}) en las que R^{7} es piperidilo o alquilpiperidilo (C_{1}-C_{6}); y CH(R^{8})COR^{9} en la que R^{8} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), aril(C_{6}-C_{10})alquilo (C_{1}-C_{6}), heteroaril(C_{5}-C_{9})alquilo (C_{1}-C_{6}), alquiltio(C_{1}-C_{6})alquilo (C_{1}-C_{6}), ariltio(C_{6}-C_{10})alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilsulfinil(C_{1}-C_{6})alquilo (C_{1}-C_{6}), arilsulfinil(C_{6}-C_{10})alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilsulfonil(C_{1}-C_{6})alquilo (C_{1}-C_{6}), arilsulfonil(C_{6}-C_{10})alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxialquilo (C_{1}-C_{6}), aminoalquilo (C_{1}-C_{6}), alquilamino(C_{1}-C_{6})alquilo (C_{1}-C_{6}), (alquilamino(C_{1}-C_{6}))_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), R^{10}R^{11}NCO-alquilo (C_{1}-C_{6}), o R^{10}OCO-alquilo (C_{1}-C_{6}) en las que R^{10} y R^{11} se selecciona cada uno independientemente del grupo compuesto por hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), aril(C_{6}-C_{10})alquilo (C_{1}-C_{6}) y heteroaril(C_{5}-C_{9})alquilo (C_{1}-C_{6}); y R^{9} es R^{12}O o R^{12}R^{13}N en las que R^{12} y R^{13} se selecciona cada uno independientemente del grupo compuesto por hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), aril(C_{6}-C_{10})alquilo (C_{1}-C_{6}) y heteroaril(C_{5}-C_{9})alquilo (C_{1}-C_{6}); y
Ar es alquilo (C_{1}-C_{6}), arilo (C_{6}-C_{10}), ariloxi(C_{6}-C_{10})arilo (C_{6}-C_{10}), aril(C_{6}-C_{10})arilo (C_{6}-C_{10}), aril(C_{6}-C_{10})aril(C_{6}-C_{10})alquilo (C_{1}-C_{6}), ariloxi(C_{6}-C_{10})heteroarilo (C_{5}-C_{9}), heteroarilo (C_{5}-C_{9}), alquil(C_{1}-C_{6})arilo (C_{6}-C_{10}), alcoxi (C_{1}-C_{6})arilo (C_{6}-C_{10}), aril(C_{6}-C_{10})alcoxi(C_{1}-C_{6})arilo (C_{6}-C_{10}), aril(C_{6}-C_{10})alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo (C_{1}-C_{6}), heteroariloxi(C_{5}-C_{9})arilo (C_{6}-C_{10}), alquil(C_{1}-C_{6})heteroarilo (C_{5}-C_{9}), alcoxi(C_{1}-C_{6})heteroarilo (C_{5}-C_{9}), aril(C_{6}-C_{10})alcoxi(C_{1}-C_{6})heteroarilo (C_{5}-C_{9}), heteroariloxi(C_{5}-C_{9})heteroarilo (C_{5}-C_{9}), ariloxi(C_{6}-C_{10})alquilo (C_{1}-C_{6}), heteroariloxi(C_{5}-C_{9})alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})ariloxi(C_{6}-C_{10})arilo (C_{6}-C_{10}), alquil(C_{1}-C_{6})heteroariloxi(C_{5}-C_{9})arilo (C_{6}-C_{10}), alquil(C_{1}-C_{6})ariloxi(C_{6}-C_{10})heteroarilo (C_{5}-C_{9}), alcoxi(C_{1}-C_{6})ariloxi(C_{6}-C_{10})arilo (C_{6}-C_{10}), alcoxi(C_{1}-C_{6})heteroariloxi(C_{5}-C_{9})arilo (C_{6}-C_{10}) o alcoxi(C_{1}-C_{6})ariloxi(C_{6}-C_{10})heteroarilo (C_{5}-C_{9}) en las que cada grupo arilo está opcionalmente sustituido por flúor, cloro, bromo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) o perfluoroalquilo (C_{1}-C_{3}).
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que n es 2.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 en el que X e Y son ambos CR^{1} en la que R^{1} es hidrógeno.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que Ar es alcoxi(C_{1}-C_{6})arilo (C_{6}-C_{10}), aril(C_{6}-C_{10})alcoxi(C_{1}-C_{6})arilo (C_{6}-C_{10}), 4-fluorofenoxi-arilo (C_{6}-C_{10}), 4-fluorobenciloxi-arilo (C_{6}-C_{10}) o alquil(C_{1}-C_{6})ariloxi(C_{6}-C_{10})arilo (C_{6}-C_{10}).
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que n es 2, X e Y son ambos CR^{1} en la que R^{1} es hidrógeno y Ar es alcoxi(C_{1}-C_{6})arilo (C_{6}-C_{10}), aril(C_{6}-C_{10})alcoxi(C_{1}-C_{6})arilo (C_{6}-C_{10}), 4-fluorofenoxi-arilo (C_{6}-C_{10}), 4-fluorobenciloxi-arilo (C_{6}-C_{10}) o alquil(C_{1}-C_{6})ariloxi(C_{6}-C_{10})arilo (C_{6}-C_{10}).
6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
7. Un compuesto de fórmula (I) o sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso como medicamento.
8. El uso de un compuesto de fórmula (I) o sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la fabricación de un medicamento para la inhibición de (a) las metaloproteinasas de la matriz o (b) la producción del factor de necrosis tumoral (TNF).
9. Una composición farmacéutica como se reivindica en la reivindicación 6, que opcionalmente contiene un AINE, analgésico o agente anticancerígeno citotóxico habitual.
10. El uso como se reivindica en la reivindicación 8, en el que el medicamento es para el tratamiento de la artritis, cáncer, ulceración tisular, restenosis, enfermedad periodontal, epidermólisis ampollosa, escleritis, SIDA, sepsis o choque séptico.
ES97946016T 1997-01-06 1997-12-18 Derivados de sulfonas ciclicas. Expired - Lifetime ES2224277T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3453597P 1997-01-06 1997-01-06
US34535P 1997-01-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2224277T3 true ES2224277T3 (es) 2005-03-01

Family

ID=21877020

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES97946016T Expired - Lifetime ES2224277T3 (es) 1997-01-06 1997-12-18 Derivados de sulfonas ciclicas.

Country Status (19)

Country Link
US (1) US6077864A (es)
EP (1) EP0950059B1 (es)
JP (1) JP3338064B2 (es)
AP (1) AP9801174A0 (es)
AR (1) AR011056A1 (es)
AT (1) ATE272640T1 (es)
AU (1) AU5131998A (es)
BR (1) BR9714266A (es)
CA (1) CA2277100C (es)
DE (1) DE69730151T2 (es)
DK (1) DK0950059T3 (es)
ES (1) ES2224277T3 (es)
HR (1) HRP980004A2 (es)
MA (1) MA26463A1 (es)
PA (1) PA8444201A1 (es)
PT (1) PT950059E (es)
TN (1) TNSN98003A1 (es)
WO (1) WO1998030566A1 (es)
ZA (1) ZA9830B (es)

Families Citing this family (259)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PA8469401A1 (es) * 1998-04-10 2000-05-24 Pfizer Prod Inc Derivados biciclicos del acido hidroxamico
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
CA2385528C (en) 1999-10-01 2013-12-10 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
MY143465A (en) 2001-01-05 2011-05-13 Pfizer Antibodies to insulin-like growth factor i receptor
US6995171B2 (en) 2001-06-21 2006-02-07 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic pyrimidine and pyrimidine derivatives useful as anticancer agents
AR039067A1 (es) 2001-11-09 2005-02-09 Pfizer Prod Inc Anticuerpos para cd40
EP1483268A2 (en) 2002-03-01 2004-12-08 Pfizer Inc. Indolyl-urea derivatives of thienopyridines useful as anti-angiogenic agents
PL233177B1 (pl) 2002-03-13 2019-09-30 Array Biopharma Inc (2-hydroksyetoksy)amid kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)- 7-fluoro-3-metylo-3H-benzimidazolo-5-karboksylowego, zawierająca ten związek kompozycja farmaceutyczna oraz ich zastosowanie
UA77303C2 (en) 2002-06-14 2006-11-15 Pfizer Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
US8992980B2 (en) * 2002-10-25 2015-03-31 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Water-soluble meloxicam granules
MXPA05006676A (es) 2002-12-19 2005-08-16 Pfizer Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas para inhibir proteinquinasas, y procedimientos para su uso.
AP2114A (en) 2003-02-26 2010-03-04 Sugen Inc Aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
ES2314444T3 (es) 2003-08-29 2009-03-16 Pfizer Inc. Tienopiridina-fenilacetaminasy sus derivados utiles como nuevos agentes antiangiogenicos.
US7144907B2 (en) 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
AR045563A1 (es) 2003-09-10 2005-11-02 Warner Lambert Co Anticuerpos dirigidos a m-csf
DE602004031037D1 (de) 2003-11-19 2011-02-24 Array Biopharma Inc Heterocyclische inhibitoren von mek
EP1689721B1 (en) * 2003-11-26 2010-07-14 Pfizer Products Inc. Aminopyrazole derivatives as gsk-3 inhibitors
EP1568369A1 (en) 2004-02-23 2005-08-31 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of meloxicam for the treatment of respiratory diseases in pigs
EA013678B1 (ru) 2004-08-26 2010-06-30 Пфайзер Инк. Энантиомерно чистые аминогетероарильные соединения в качестве ингибиторов протеинкиназы
MY146381A (en) 2004-12-22 2012-08-15 Amgen Inc Compositions and methods relating relating to anti-igf-1 receptor antibodies
US7429667B2 (en) 2005-01-20 2008-09-30 Ardea Biosciences, Inc. Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors
NZ563707A (en) 2005-05-18 2011-01-28 Array Biopharma Inc Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
US8101799B2 (en) 2005-07-21 2012-01-24 Ardea Biosciences Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK
AU2006292278B2 (en) 2005-09-20 2012-03-08 Osi Pharmaceuticals, Inc. Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
TWI405756B (zh) 2005-12-21 2013-08-21 Array Biopharma Inc 新穎硫酸氫鹽
US7842836B2 (en) 2006-04-11 2010-11-30 Ardea Biosciences N-aryl-N'alkyl sulfamides as MEK inhibitors
ES2354182T3 (es) 2006-04-18 2011-03-10 Ardea Biosciences, Inc. Piridona sulfonamidas y piridona sulfamidas como inhibidores de mek.
CA2672815A1 (en) 2006-12-15 2008-06-26 Pfizer Products Inc. Benzimidazole derivatives for use in treating abnormal cell growth
JP5491199B2 (ja) 2007-01-19 2014-05-14 アルデア バイオサイエンシズ，インコーポレイティド Ｍｅｋのインヒビター
WO2008100591A2 (en) * 2007-02-14 2008-08-21 The General Hospital Corporation Modulation of nitric oxide signaling to normalize tumor vasculature
CA2684447C (en) 2007-04-18 2012-01-24 Pfizer Products Inc. Sulfonyl amide derivatives for the treatment of abnormal cell growth
US8530463B2 (en) 2007-05-07 2013-09-10 Hale Biopharma Ventures Llc Multimodal particulate formulations
CA2924436A1 (en) 2007-07-30 2009-02-05 Ardea Biosciences, Inc. Pharmaceutical combinations of n-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-6-methoxyphenyl)-1-(2,3-dihydroxypropyl)cyclopropane-1-sulfonamide as inhibitors of mek and methods of use
TWI441820B (zh) 2007-12-19 2014-06-21 Genentech Inc ５－苯胺咪唑并吡啶及使用方法
CN101945875B (zh) 2007-12-21 2013-04-24 健泰科生物技术公司 氮杂吲嗪及其使用方法
CN101965336B (zh) 2008-01-04 2015-06-17 英特利凯恩有限责任公司 某些化学实体、组合物和方法
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
WO2009114870A2 (en) 2008-03-14 2009-09-17 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
CA2756690C (en) 2008-03-28 2016-08-16 Hale Biopharma Ventures, Llc Administration of benzodiazepine compositions
MX2011000216A (es) 2008-07-08 2011-03-29 Intellikine Inc Inhibidores de cinasa y metodos para su uso.
JP5836125B2 (ja) 2008-10-16 2015-12-24 ユニバーシティ オブ ピッツバーグ − オブ ザ コモンウェルス システム オブ ハイヤー エデュケイション 高分子量メラノーマ関連抗原に対する完全ヒト抗体およびその使用
US8476431B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Itellikine LLC Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
EP3100745B1 (en) 2009-02-05 2018-04-18 Immunogen, Inc. Novel benzodiazepine derivatives
SG172857A1 (en) 2009-02-09 2011-08-29 Supergen Inc Pyrrolopyrimidinyl axl kinase inhibitors
US20120189641A1 (en) 2009-02-25 2012-07-26 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
EP2400990A2 (en) 2009-02-26 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC In situ methods for monitoring the emt status of tumor cells in vivo
JP2012519281A (ja) 2009-02-27 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法
US20100222381A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Hariprasad Vankayalapati Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene DNA methyltransferase inhibitors
WO2010099364A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
ES2543608T3 (es) 2009-03-27 2015-08-20 Ardea Biosciences, Inc. Dihidropiridin sulfonamidas y dihidropiridin sulfamidas como inhibidores de MEK
EP2427195B1 (en) 2009-05-07 2019-05-01 Intellikine, LLC Heterocyclic compounds and uses thereof
US20120128670A1 (en) 2009-07-31 2012-05-24 OSI Pharmaceuticals, LLC mTOR INHIBITOR AND ANGIOGENESIS INHIBITOR COMBINATION THERAPY
EP2467141B1 (en) 2009-08-17 2018-10-31 Intellikine, LLC Heterocyclic compounds and uses thereof
JP2013503846A (ja) 2009-09-01 2013-02-04 ファイザー・インク ベンズイミダゾール誘導体
CN102666512B (zh) 2009-10-13 2014-11-26 奥斯特姆医疗公司 对疾病治疗有用的mek抑制剂
WO2011049625A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Mansour Samadpour Method for aflatoxin screening of products
SG10201500895XA (en) 2009-11-05 2015-04-29 Rhizen Pharmaceuticals Sa Chromen-4-one Derivatives As Kinase Modulators
CA2789629A1 (en) 2010-02-10 2011-08-18 Immunogen, Inc. Cd20 antibodies and uses thereof
MX343383B (es) 2010-02-12 2016-11-03 Pfizer Inc * Sales y polimorfos de 8-fluoro-2-{4-[(metilamino)metil]fenil}-1,3, 4,5-tetrahidro-6h-acepino[5,4,3-cd]indol-6-ona.
CA2783665A1 (en) 2010-03-03 2011-09-09 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
AU2011223643A1 (en) 2010-03-03 2012-06-28 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
DK2571878T3 (en) 2010-05-17 2019-02-11 Indian Incozen Therapeutics Pvt Ltd Hitherto unknown 3,5-DISUBSTITUTED-3H-IMIDAZO [4,5-B] PYRIDINE AND 3,5- DISUBSTITUTED -3H- [1,2,3] TRIAZOL [4,5-B] PYRIDINE COMPOUNDS AS MODULATORS OF PROTEIN CHINES
AU2011255218B2 (en) 2010-05-21 2015-03-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation
CN104689314B (zh) 2010-06-16 2018-02-02 高等教育联邦***-匹兹堡大学 内质蛋白的抗体及其用途
WO2012052948A1 (en) 2010-10-20 2012-04-26 Pfizer Inc. Pyridine- 2- derivatives as smoothened receptor modulators
WO2012064973A2 (en) 2010-11-10 2012-05-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
AR084824A1 (es) 2011-01-10 2013-06-26 Intellikine Inc Procesos para preparar isoquinolinonas y formas solidas de isoquinolinonas
MX2013008833A (es) 2011-02-02 2013-12-06 Amgen Inc Metodos y composiciones relacionadas con la inhibicion de receptor del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (igf-1r).
PT2675480T (pt) 2011-02-15 2019-04-15 Immunogen Inc Métodos para preparação de conjugados
US20120214830A1 (en) 2011-02-22 2012-08-23 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
EP2678016B1 (en) 2011-02-23 2016-08-10 Intellikine, LLC Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2012142164A1 (en) 2011-04-12 2012-10-18 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Human monoclonal antibodies that bind insulin-like growth factor (igf) i and ii
CA2830972C (en) 2011-04-19 2018-11-20 Pfizer Inc. Combinations of anti-4-1bb antibodies and adcc-inducing antibodies for the treatment of cancer
JP2014519813A (ja) 2011-04-25 2014-08-21 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 癌薬剤発見、診断、および治療におけるｅｍｔ遺伝子シグネチャーの使用
LT2705029T (lt) 2011-05-04 2019-02-11 Rhizen Pharmaceuticals S.A. Naujieji junginiai, kaip baltymų kinazės moduliatoriai
EP2720699B1 (en) 2011-06-14 2018-05-16 Hale Biopharma Ventures, Llc Administration of benzodiazepine
EP2734520B1 (en) 2011-07-19 2016-09-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
JP6027611B2 (ja) 2011-07-19 2016-11-16 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 複素環式化合物及びその使用
PT3409278T (pt) 2011-07-21 2020-12-18 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology Inc Inibidores de proteína cinase heterocíclicos
US8785470B2 (en) 2011-08-29 2014-07-22 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
MX2014003501A (es) 2011-09-22 2014-07-22 Pfizer Derivados de pirrolopirimidina y purina.
WO2013049332A1 (en) 2011-09-29 2013-04-04 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use
AU2011378675B2 (en) 2011-10-04 2017-10-05 Epsilogen Ltd IgE anti -HMW-MAA antibody
BR112014011115A2 (pt) 2011-11-08 2017-06-13 Pfizer métodos para tratamento de distúrbios inflamatórios usando anticorpos anti-m-csf
ES2668044T3 (es) 2012-02-22 2018-05-16 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Derivados de bouvardina y usos terapéuticos de los mismos
US9452215B2 (en) 2012-02-22 2016-09-27 The Regents Of The University Of Colorado Bourvadin derivatives and therapeutic uses thereof
AP3908A (en) 2012-03-30 2016-11-24 Rhizen Pharmaceuticals Sa Novel 3,5-disubstituted-3H-imidazo[4,5-B]pyridine and 3,5-disubstituted-3H-[1,2,3]triazolo [4,5-B] pyridine compounds as modulators of C-met protein kinases
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US9738724B2 (en) 2012-06-08 2017-08-22 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
US9732161B2 (en) 2012-06-26 2017-08-15 Sutro Biopharma, Inc. Modified Fc proteins comprising site-specific non-natural amino acid residues, conjugates of the same, methods of their preparation and methods of their use
EP2887965A1 (en) 2012-08-22 2015-07-01 ImmunoGen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
EP3584255B1 (en) 2012-08-31 2022-02-16 Sutro Biopharma, Inc. Modified amino acids comprising an azido group
EP2909181B1 (en) 2012-10-16 2017-08-09 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Pkm2 modulators and methods for their use
PL2914296T5 (pl) 2012-11-01 2022-01-17 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Leczenie nowotworu z zastosowaniem modulatorów izoform kinazy PI3
WO2014134483A2 (en) 2013-02-28 2014-09-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
JP6423804B2 (ja) 2013-02-28 2018-11-14 イミュノジェン・インコーポレーテッド 細胞結合剤及び細胞毒性剤を含む複合体
KR102334260B1 (ko) 2013-03-14 2021-12-02 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. Ｊａｋ2 및 ａｌｋ2 억제제 및 이들의 사용 방법
UY35464A (es) 2013-03-15 2014-10-31 Araxes Pharma Llc Inhibidores covalentes de kras g12c.
JP2016512835A (ja) 2013-03-15 2016-05-09 インテリカイン， エルエルシー キナーゼ阻害剤の組み合わせ及びそれらの使用
WO2014143659A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Araxes Pharma Llc Irreversible covalent inhibitors of the gtpase k-ras g12c
CA2904393A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of kras g12c
NZ629037A (en) 2013-03-15 2017-04-28 Infinity Pharmaceuticals Inc Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
EP3811974A1 (en) 2013-05-30 2021-04-28 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancers using pi3 kinase isoform modulators
WO2014194030A2 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
ES2865473T3 (es) 2013-07-10 2021-10-15 Sutro Biopharma Inc Anticuerpos que comprenden múltiples residuos de aminoácidos no naturales sitio-específicos, métodos para su preparación y métodos de uso
ME02991B (me) 2013-10-03 2018-10-20 Kura Oncology Inc Ekr inhibitori i postupci primene
WO2015051241A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
PL3052485T3 (pl) 2013-10-04 2022-02-28 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Związki heterocykliczne i ich zastosowania
TWI659021B (zh) 2013-10-10 2019-05-11 亞瑞克西斯製藥公司 Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ之抑制劑
MX2016004360A (es) 2013-10-10 2016-08-19 Araxes Pharma Llc Inhibidores de kras g12c.
EP3055298B1 (en) 2013-10-11 2020-04-29 Sutro Biopharma, Inc. Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use
US20160244452A1 (en) 2013-10-21 2016-08-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
UA115388C2 (uk) 2013-11-21 2017-10-25 Пфайзер Інк. 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань
WO2015155624A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Pfizer Inc. Dihydropyrrolopyrimidine derivatives
WO2015168079A1 (en) 2014-04-29 2015-11-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine or pyridine derivatives useful as pi3k inhibitors
AP2016009530A0 (en) 2014-04-30 2016-10-31 Pfizer Cycloalkyl-linked diheterocycle derivatives
BR112016025659B1 (pt) 2014-05-13 2023-03-07 Novartis Ag Indutores de condrogênese, seu uso, e composição farmacêutica
IL274159B2 (en) 2014-06-19 2024-03-01 Ariad Pharma Inc Heteroaryl compounds for kinase inhibition
WO2016001789A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
JP6811706B2 (ja) 2014-07-31 2021-01-13 ザ ホンコン ユニヴァーシティ オブ サイエンス アンド テクノロジー Ｅｐｈａ４に対するヒトモノクローナル抗体及びそれらの使用
JO3556B1 (ar) 2014-09-18 2020-07-05 Araxes Pharma Llc علاجات مدمجة لمعالجة السرطان
US10011600B2 (en) 2014-09-25 2018-07-03 Araxes Pharma Llc Methods and compositions for inhibition of Ras
EP3197870B1 (en) 2014-09-25 2020-08-19 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2016097918A1 (en) 2014-12-18 2016-06-23 Pfizer Inc. Pyrimidine and triazine derivatives and their use as axl inhibitors
CA2981530A1 (en) 2015-04-10 2016-10-13 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
US10428064B2 (en) 2015-04-15 2019-10-01 Araxes Pharma Llc Fused-tricyclic inhibitors of KRAS and methods of use thereof
CA2982928A1 (en) 2015-04-20 2016-10-27 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Predicting response to alvocidib by mitochondrial profiling
MX2017013956A (es) 2015-05-01 2018-09-05 Cocrystal Pharma Inc Analogos de nucleosidos para el tratamiento de la familia de virus flaviviridae y cancer.
DK3298021T3 (da) 2015-05-18 2019-08-05 Tolero Pharmaceuticals Inc Alvocidib-prodrugs, der har øget biotilgængelighed
AR104020A1 (es) 2015-06-04 2017-06-21 Kura Oncology Inc Métodos y composiciones para inhibir la interacción de menina con proteínas mill
WO2017009751A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives
US10144724B2 (en) 2015-07-22 2018-12-04 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
EP3331510A4 (en) 2015-08-03 2019-04-03 Tolero Pharmaceuticals, Inc. COMBINATORIAL THERAPIES FOR THE TREATMENT OF CANCER
US10689356B2 (en) 2015-09-28 2020-06-23 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
EP3356359B1 (en) 2015-09-28 2021-10-20 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356347A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356351A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058805A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356353A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356349A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017070256A2 (en) 2015-10-19 2017-04-27 Araxes Pharma Llc Method for screening inhibitors of ras
TW201726656A (zh) 2015-11-16 2017-08-01 亞瑞克西斯製藥公司 包含經取代雜環基團之２－經取代喹唑啉化合物及其使用方法
SG11201804360XA (en) 2015-12-03 2018-06-28 Agios Pharmaceuticals Inc Mat2a inhibitors for treating mtap null cancer
WO2017100546A1 (en) 2015-12-09 2017-06-15 Araxes Pharma Llc Methods for preparation of quinazoline derivatives
AU2017212739B2 (en) 2016-01-27 2024-03-21 Sutro Biopharma, Inc. Anti-CD74 antibody conjugates, compositions comprising anti-CD74 antibody conjugates and methods of using anti-CD74 antibody conjugates
MA43823A (fr) 2016-03-16 2018-11-28 Kura Oncology Inc Inhibiteurs bicycliques pontés de ménine-mll et méthodes d'utilisation
HRP20230537T1 (hr) 2016-03-16 2023-08-04 Kura Oncology, Inc. Supstituirani derivati tieno[2,3-d]pirimidina kao inhibitori za menin-mll i postupci za uporabu
US10822312B2 (en) 2016-03-30 2020-11-03 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use
ES2910787T3 (es) 2016-05-12 2022-05-13 Univ Michigan Regents Inhibidores de ASH1L y métodos de tratamiento con los mismos
WO2017201302A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 The University Of Chicago Btk mutation and ibrutinib resistance
US10919914B2 (en) 2016-06-08 2021-02-16 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
CA3035081A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Composition and methods of treating b cell disorders
US10280172B2 (en) 2016-09-29 2019-05-07 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
WO2018068017A1 (en) 2016-10-07 2018-04-12 Araxes Pharma Llc Heterocyclic compounds as inhibitors of ras and methods of use thereof
US11279694B2 (en) 2016-11-18 2022-03-22 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
WO2018098352A2 (en) 2016-11-22 2018-05-31 Jun Oishi Targeting kras induced immune checkpoint expression
AU2017379847B2 (en) 2016-12-19 2022-05-26 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Profiling peptides and methods for sensitivity profiling
CN116606261A (zh) 2016-12-22 2023-08-18 美国安进公司 Kras g12c抑制剂及其使用方法
EP3573967A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Fused hetero-hetero bicyclic compounds and methods of use thereof
US11136308B2 (en) 2017-01-26 2021-10-05 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline and quinazolinone compounds and methods of use thereof
US11279689B2 (en) 2017-01-26 2022-03-22 Araxes Pharma Llc 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1 yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as KRAS G12C modulators for treating cancer
US20200385364A1 (en) 2017-01-26 2020-12-10 Araxes Pharma Llc Fused n-heterocyclic compounds and methods of use thereof
US11274093B2 (en) 2017-01-26 2022-03-15 Araxes Pharma Llc Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
WO2018137705A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Zai Lab (Shanghai) Co., Ltd. Cd47 antigen binding unit and uses thereof
WO2018140599A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
JP2020514388A (ja) 2017-03-24 2020-05-21 クラ オンコロジー，インク． 血液悪性腫瘍およびユーイング肉腫を処置するための方法
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
CN110869358A (zh) 2017-05-25 2020-03-06 亚瑞克西斯制药公司 Kras的共价抑制剂
WO2018218069A1 (en) 2017-05-25 2018-11-29 Araxes Pharma Llc Quinazoline derivatives as modulators of mutant kras, hras or nras
US10736897B2 (en) 2017-05-25 2020-08-11 Araxes Pharma Llc Compounds and methods of use thereof for treatment of cancer
WO2018226976A1 (en) 2017-06-08 2018-12-13 Kura Oncology, Inc. Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with mll proteins
JOP20190282A1 (ar) * 2017-06-09 2019-12-05 Novartis Ag مركبات وتركيبات لحث تكوّن الغضاريف
US20200207859A1 (en) 2017-07-26 2020-07-02 Sutro Biopharma, Inc. Methods of using anti-cd74 antibodies and antibody conjugates in treatment of t-cell lymphoma
CN116003405A (zh) 2017-09-08 2023-04-25 美国安进公司 Kras g12c的抑制剂及其使用方法
JP7196160B2 (ja) 2017-09-12 2022-12-26 スミトモ ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド Ｍｃｌ－１阻害剤アルボシジブを用いた、ｂｃｌ－２阻害剤に対して非感受性である癌の治療レジメン
KR20200051802A (ko) 2017-09-18 2020-05-13 서트로 바이오파마, 인크. 항-엽산 수용체 알파 항체 접합체 및 이의 용도
TW201920170A (zh) 2017-09-20 2019-06-01 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 經取代之menin-mll 抑制劑及使用方法
US20200237766A1 (en) 2017-10-13 2020-07-30 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Pkm2 activators in combination with reactive oxygen species for treatment of cancer
EP3706736A4 (en) 2017-11-10 2021-08-11 The Regents of the University of Michigan ASH1L DEGRADATION AGENTS AND METHODS OF TREATMENT THROUGH THEM
JP7414282B2 (ja) 2017-12-07 2024-01-16 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン Ｎｓｄファミリー阻害物質及びそれによる治療の方法
WO2019195753A1 (en) 2018-04-05 2019-10-10 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Axl kinase inhibitors and use of the same
MA52496A (fr) 2018-05-04 2021-03-10 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
CA3098574A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
CA3099045A1 (en) 2018-05-10 2019-11-14 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
MA52765A (fr) 2018-06-01 2021-04-14 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
WO2019236957A1 (en) 2018-06-07 2019-12-12 The Regents Of The University Of Michigan Prc1 inhibitors and methods of treatment therewith
EP3802537A1 (en) 2018-06-11 2021-04-14 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for treating cancer
US11285156B2 (en) 2018-06-12 2022-03-29 Amgen Inc. Substituted piperazines as KRAS G12C inhibitors
US11040038B2 (en) 2018-07-26 2021-06-22 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Methods for treating diseases associated with abnormal ACVR1 expression and ACVR1 inhibitors for use in the same
JP2021532157A (ja) 2018-08-01 2021-11-25 アラクセス ファーマ エルエルシー がんを処置するための複素環式スピロ化合物およびその使用方法
US20220047716A1 (en) 2018-09-17 2022-02-17 Sutro Biopharma, Inc. Combination therapies with anti-folate receptor antibody conjugates
JP2022505835A (ja) 2018-10-24 2022-01-14 アラクセス ファーマ エルエルシー 腫瘍転移を阻害するためのｇ１２ｃ変異体ｋｒａｓタンパク質の阻害剤としての２－（２－アクリロイル－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－６－（１ｈ－インダゾール－４－イル）－ベンゾニトリル誘導体および関連化合物
JP2020090482A (ja) 2018-11-16 2020-06-11 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
EP3883565A1 (en) 2018-11-19 2021-09-29 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
EP3887373A1 (en) 2018-11-29 2021-10-06 Araxes Pharma LLC Compounds and methods of use thereof for treatment of cancer
WO2020117988A1 (en) 2018-12-04 2020-06-11 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Cdk9 inhibitors and polymorphs thereof for use as agents for treatment of cancer
AU2019403488A1 (en) 2018-12-20 2021-06-24 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
EP3897852A1 (en) 2018-12-20 2021-10-27 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
AU2019401495A1 (en) 2018-12-20 2021-06-24 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as KIF18A inhibitors
WO2020132649A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
WO2020167990A1 (en) 2019-02-12 2020-08-20 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors
SG11202109036WA (en) 2019-03-01 2021-09-29 Revolution Medicines Inc Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
CA3130083A1 (en) 2019-03-01 2020-09-10 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof
WO2020191326A1 (en) 2019-03-20 2020-09-24 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Treatment of acute myeloid leukemia (aml) with venetoclax failure
JP2022519923A (ja) 2019-03-22 2022-03-25 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド Ｐｋｍ２モジュレーターを含む組成物およびそれを使用する処置の方法
WO2020227105A1 (en) 2019-05-03 2020-11-12 Sutro Biopharma, Inc. Anti-bcma antibody conjugates
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
CA3140392A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Amgen Inc. Solid state forms
EP3994132A1 (en) 2019-07-03 2022-05-11 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Tyrosine kinase non-receptor 1 (tnk1) inhibitors and uses thereof
CA3147451A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
MX2022001302A (es) 2019-08-02 2022-03-02 Amgen Inc Inhibidores de kif18a.
WO2021026099A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
US20220289724A1 (en) 2019-08-02 2022-09-15 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
WO2021067215A1 (en) 2019-09-30 2021-04-08 Agios Pharmaceuticals, Inc. Piperidine compounds as menin inhibitors
WO2021081212A1 (en) 2019-10-24 2021-04-29 Amgen Inc. Pyridopyrimidine derivatives useful as kras g12c and kras g12d inhibitors in the treatment of cancer
WO2021086833A1 (en) 2019-10-28 2021-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Small molecule inhibitors of kras g12c mutant
CN115551500A (zh) 2019-10-31 2022-12-30 大鹏药品工业株式会社 4-氨基丁-2-烯酰胺衍生物及其盐
KR20220109408A (ko) 2019-11-04 2022-08-04 레볼루션 메디슨즈, 인크. Ras 억제제
CN115873067A (zh) 2019-11-04 2023-03-31 锐新医药公司 Ras抑制剂
EP4054720A1 (en) 2019-11-04 2022-09-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2021092115A1 (en) 2019-11-08 2021-05-14 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
MX2022005726A (es) 2019-11-14 2022-06-09 Amgen Inc Sintesis mejorada del compuesto inhibidor de g12c de kras.
US20230192681A1 (en) 2019-11-14 2023-06-22 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
CN114980976A (zh) 2019-11-27 2022-08-30 锐新医药公司 共价ras抑制剂及其用途
WO2021106231A1 (en) 2019-11-29 2021-06-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation
BR112022010086A2 (pt) 2020-01-07 2022-09-06 Revolution Medicines Inc Dosagem do inibidor de shp2 e métodos de tratamento de câncer
WO2021155006A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Les Laboratoires Servier Sas Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof
EP4114852A1 (en) 2020-03-03 2023-01-11 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use
TW202204334A (zh) 2020-04-08 2022-02-01 美商阿吉歐斯製藥公司 Menin抑制劑及治療癌症之使用方法
TW202204333A (zh) 2020-04-08 2022-02-01 美商阿吉歐斯製藥公司 Menin抑制劑及治療癌症之使用方法
US20230181536A1 (en) 2020-04-24 2023-06-15 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c
EP4139299A1 (en) 2020-04-24 2023-03-01 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Kras g12d protein inhibitors
AU2021293228A1 (en) 2020-06-18 2023-02-09 Revolution Medicines, Inc. Methods for delaying, preventing, and treating acquired resistance to RAS inhibitors
JP2023533982A (ja) 2020-07-10 2023-08-07 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン Ｇａｓ４１阻害剤及びその使用方法
AU2021308045A1 (en) 2020-07-15 2023-02-23 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine compound-containing combination to be used in tumor treatment
IL301062A (en) 2020-09-03 2023-05-01 Revolution Medicines Inc Use of SOS1 inhibitors to treat malignancies with SHP2 mutations
PE20231207A1 (es) 2020-09-15 2023-08-17 Revolution Medicines Inc Derivados indolicos como inhibidores de ras en el tratamiento del cancer
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
EP4267250A1 (en) 2020-12-22 2023-11-01 Qilu Regor Therapeutics Inc. Sos1 inhibitors and uses thereof
US20220363696A1 (en) 2021-04-13 2022-11-17 Nuvalent, Inc. Amino-substituted heterocycles for treating cancers with egfr mutations
KR20240004659A (ko) 2021-04-30 2024-01-11 셀진 코포레이션 감마 세크레타제 억제제(gsi)와 병용하여 항-bcma 항체-약물 접합체(adc)를 사용하는 병용 요법
PE20240088A1 (es) 2021-05-05 2024-01-16 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
EP4334324A1 (en) 2021-05-05 2024-03-13 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
AR125787A1 (es) 2021-05-05 2023-08-16 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
CN117769554A (zh) 2021-05-28 2024-03-26 大鹏药品工业株式会社 Kras突变蛋白的小分子抑制剂
WO2023056589A1 (en) 2021-10-08 2023-04-13 Servier Pharmaceuticals Llc Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
TW202340214A (zh) 2021-12-17 2023-10-16 美商健臻公司 做為shp2抑制劑之吡唑并吡𠯤化合物
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023211812A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Nested Therapeutics, Inc. Heterocyclic derivatives as mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
US20240058465A1 (en) 2022-06-30 2024-02-22 Sutro Biopharma, Inc. Anti-ror1 antibody conjugates, compositions comprising anti ror1 antibody conjugates, and methods of making and using anti-ror1 antibody conjugates
WO2024010925A2 (en) 2022-07-08 2024-01-11 Nested Therapeutics, Inc. Mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3268539A (en) * 1963-05-20 1966-08-23 Universal Oil Prod Co Tertiary-aminoalkyl derivatives of diaryl substituted acetohydroxamic acid esters
JP2984077B2 (ja) * 1990-04-19 1999-11-29 塩野義製薬株式会社 スルホニルアミノ置換ビシクロ環系ヒドロキサム酸誘導体
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
ATE225343T1 (de) * 1995-12-20 2002-10-15 Hoffmann La Roche Matrix-metalloprotease inhibitoren

Also Published As

Publication number Publication date
CA2277100C (en) 2005-11-22
US6077864A (en) 2000-06-20
PT950059E (pt) 2004-10-29
DE69730151T2 (de) 2005-08-04
EP0950059B1 (en) 2004-08-04
WO1998030566A1 (en) 1998-07-16
TNSN98003A1 (fr) 2005-03-15
BR9714266A (pt) 2000-04-18
EP0950059A1 (en) 1999-10-20
MA26463A1 (fr) 2004-12-20
DK0950059T3 (da) 2004-11-01
ATE272640T1 (de) 2004-08-15
AR011056A1 (es) 2000-08-02
JP2000507967A (ja) 2000-06-27
HRP980004A2 (en) 1998-12-31
AU5131998A (en) 1998-08-03
CA2277100A1 (en) 1998-07-16
ZA9830B (en) 1999-07-05
JP3338064B2 (ja) 2002-10-28
PA8444201A1 (es) 2000-05-24
AP9801174A0 (en) 1998-01-31
DE69730151D1 (de) 2004-09-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2224277T3 (es) Derivados de sulfonas ciclicas.
AU721748B2 (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
AU730248B2 (en) Aryloxyarylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
AP733A (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives.
ES2213985T3 (es) Derivados de hidroxiamida de acido 5-oxo-pirrolidin-2-carboxilico.
US5861510A (en) Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives as MMP and TNF inhibitors
JP3710489B2 (ja) アリールスルホニルヒドロキサム酸誘導体
CA2279863A1 (en) N-hydroxy-beta-sulfonyl-propionamide derivatives and their use as inhibitors of matrix metalloproteinases
WO1998003516A1 (en) Phosphinate based inhibitors of matrix metalloproteases
EP0818442A2 (en) Cyclic sulphone derivatives as inhibitors of metalloproteinases and of the production of tumour necrosis factor
EP0813520A1 (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
EP0895988A1 (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
US20020006920A1 (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
US5883131A (en) Cyclic sulfone derivatives
US6107337A (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
MXPA99006301A (es) Derivados ciclicos de sulfona
MXPA99007315A (es) Derivados de n-hidroxi-ó-sulfonilpropionamida
EP1415984A1 (en) Aryloxyarylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
MXPA97005331A (es) Derivados ciclicos de sulfona