ES2200783T3 - Acidos dioxociclopentil hidroxamicos. - Google Patents

Acidos dioxociclopentil hidroxamicos.

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ES2200783T3 ES00301748T ES00301748T ES2200783T3 ES 2200783 T3 ES2200783 T3 ES 2200783T3 ES 00301748 T ES00301748 T ES 00301748T ES 00301748 T ES00301748 T ES 00301748T ES 2200783 T3 ES2200783 T3 ES 2200783T3
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Abstract

Un compuesto de **fórmula** en la que X es >CR3R4 o >C=O; Z es >CH2 o >NR1; R1 es un hidrógeno, un radical alquilo (C1-C6), aril (C6- C10) alquilo (C1-C6), heteroaril (C2-C9) alquilo (C1-C6), en el que cada uno de dichos radicales arilo (C6-C10) y heteroarilo (C2-C9) es sustituido de forma opcional en cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaz de formar un puente adicional mediante uno o más sustituyentes por anillo, seleccionados de forma independiente entre flúor, cloro, bromo, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), perfluoroalquilo (C1-C6), perfluoroalcoxi (C1-C6) y ariloxi (C6-C10); con la salvedad de que cuando X es >C=O y Z es >NR1, entonces R1 ha de ser hidrógeno, un radical alquilo (C1- C6), aril (C6-C10) alquilo (C1-C6) o heteroaril (C2-C9) alquilo (C1-C6); o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

Ácidos dioxociclopentil hidroxámicos.
La presente invención trata de derivados de la dioxociclopentil hidroxamida, y de composiciones farmacéuticas que comprenden dichos derivados y del uso de tales derivados en el tratamiento de la artritis, el cáncer u otras enfermedades.
Los compuestos de la presente invención son inhibidores de las metaloendopeptidasas dependientes de cinc, concretamente de las que pertenecen a las subfamilias de las metacincinas de las metaloproteinasas de la matriz (también llamadas MMP o matrixinas) y las reprolisinas (también conocidas como adamlisinas) (Rawlings, y col., Methods in Enzymology, 248, 183-228 (1995) y Stocker, y col., Protein Science, 4, 823-840 (1995)).
La subfamilia de enzimas MMP consta actualmente de diecisiete miembros (MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-8, MMP-9, MMP-10, MMP-11, MMP-12, MMP-13, MMP-14, MMP-15, MMP-16, MMP-17, MMP-18, MMP-19, MMP-20). Las MMP son sobre todo bien conocidas por su papel en la regulación de la renovación de las proteínas de la matriz extracelular y de esta forma juegan importantes papeles en procesos fisiológicos normales tales como la reproducción, el desarrollo y la diferenciación. Además, las MMP se expresan en muchas situaciones patológicas en las que existe una renovación anormal del tejido conectivo. Por ejemplo, se ha demostrado que la MMP-13, una enzima con una potente actividad en la degradación del colágeno tipo II (el colágeno principal en el cartílago), se encuentra sobreexpresada en el cartílago de la osteoartritis (Mitchell, y col., J. Clin. Invest., 97, 761 (1996)). Otras MMP (MMP-2, MMP-3, MMP-8, MMP-9, MMP-12) se encuentran también sobreexpresadas en el cartílago de la osteoartritis y la inhibición de algunas o de todas estas MMP debería frenar o bloquear la acelerada pérdida de cartílago típica de las enfermedades articulares como la osteoartritis o la artritis reumatoide.
Las reprolisinas de los mamíferos se conocen como ADAM (Desintegrina y Metaloproteinasa) (Wolfberg, y col., J. Cell. Biol., 131, 275-278 (1995)) y contienen un dominio desintegrina además de un dominio tipo metaloproteinasa. Se han identificado hasta la fecha veintitrés ADAM diferentes.
ADAM-17, también conocida como enzima conversora del factor de necrosis tumoral alfa (TACE), es la ADAM mejor conocida. ADAM-17 (TACE) es responsable de la liberación del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-\alpha, también conocido como caquectina) unido a las células. Se sabe que el TNF-\alpha está implicado en muchas enfermedades infecciosas y autoinmunes (W. Friers, FEBS Letters, 285, 199 (1991)). Además, se ha visto que el TNF-\alpha es el principal mediador de la respuesta inflamatoria que aparece en la sepsis y el shock séptico (Spooner, y col., Clinical Immunology and Immunopathology, 62 S11 (1992)). Existen dos formas de TNF-\alpha, una proteína de membrana tipo II con un peso molecular relativo de 26,000 (26 kD) y una forma soluble de 17 kD generada a partir de la proteína unida a las células mediante proteolisis específica. La forma soluble de 17 kD de TNF-\alpha es liberada por la célula y se asocia a los efectos perjudiciales del TNF-\alpha. Esta forma de TNF-\alpha también es capaz de actuar en localizaciones alejadas del lugar de su síntesis. Así, los inhibidores de la TACE previenen la formación de TNF-\alpha soluble y previenen los efectos perjudiciales del factor soluble.
Los compuestos exclusivos de la invención son potentes inhibidores de la agrecanasa, una enzima importante en la degradación del agrecan del cartílago. Se cree que la agrecanasa también es una ADAM. La pérdida de agrecan de la matriz del cartílago es un factor importante en la progresión de enfermedades articulares como la osteoartritis o la artritis reumatoide y la inhibición de la agrecanasa debería frenar o bloquear la pérdida de cartílago en estas enfermedades.
Otras ADAM cuya expresión se ha visto en situaciones patológicas son ADAM TS-1 (Kuno, y col., J. Biol. Chem., 272, 556-562 (1997)), y ADAM 10, 12 y 15 (Wu, y col., Biochem, Biophys. Res. Comm., 235, 437-442 (1997)). Con el mayor conocimiento de la expresión, los substratos fisiológicos y la asociación a enfermedades de las ADAM se apreciará la importancia global del papel de inhibición de esta clase de enzimas.
La Solicitud de Patente Internacional No. PCT/IB98/01113 trata de derivados del ácido ariloxiarilsulfonilamino hidroxámico que son inhibidores selectivos de la metaloproteinasa de la matriz 13.
La Solicitud de Patente Internacional No. PCT/IB97/00924 trata de derivados del ácido arisulfonilamino hidroxámico que son inhibidores de las metaloproteinasas de la matriz o de la producción de factor de necrosis tumoral.
La Solicitud de Patente Internacional No. PCT/US98/04273 trata de compuestos aromáticos del ácido sulfonilalfa-cicloamino hidroxámico que son inhibidores de las metaloproteinasas de la matriz.
La Solicitud de Patente Europea No. EP 0 895 988 trata de derivados del ácido arisulfonilamino hidroxámico que son inhibidores de las metaloproteinasas de la matriz o de la producción de factor de necrosis tumoral.
La Solicitud de Patente Europea No. EP 0 608 046 trata de ácidos hidroxámicos arilsulfonilamido-sustituidos que son eficaces inhibidores de las metaloproteinasas de la matriz.
Los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de la artritis (incluyendo la osteoartritis y la artritis reumatoide), enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, enfisema, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de Alzheimer, toxicidad ligada al trasplante de órganos, caquexia, reacciones alérgicas, hipersensibilidad alérgica por contacto, cáncer (como tumores sólidos, incluyendo cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de pulmón y cáncer de próstata y neoplasias hematopoyéticas, incluyendo leucemias y linfomas), úlceras en tejidos, restenosis, enfermedad periodontal, epidermolisis bullosa, osteoporosis, pérdida de injertos articulares artificiales, aterosclerosis (incluyendo la rotura de placas ateroscleróticas), aneurisma aórtico (incluyendo aneurisma de la aorta abdominal y aneurisma cerebral), insuficiencia cardiaca congestiva, infarto de miocardio, derrame cerebral, isquemia cerebral, traumatismo craneal, daño de la médula espinal, trastornos neurodegenerativos (agudos y crónicos), trastornos autoinmunes, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, migraña, depresión, neuropatías periféricas, dolor, angiopatía amiloide cerebral, mejora cognitiva y del nootropismo, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, angiogénesis ocular, daño corneal, degeneración macular, cicatrización anormal de heridas, quemaduras, diabetes, invasión tumoral, crecimiento tumoral, metástasis tumorales, daño corneal, escleritis, SIDA, sepsis o shock séptico.
Los compuestos de la presente invención también son útiles en el tratamiento de enfermedades en las que la inhibición de las MMP y/o de las ADAM aportará un beneficio terapéutico, como las que se caracterizan por la expresión de metaloproteinasas de la matriz o de ADAM.
Esta invención también trata de un procedimiento para el uso de los compuestos de la invención en el tratamiento de las enfermedades arriba mencionadas en mamíferos, especialmente en humanos, y de las composiciones farmacéuticas por lo tanto útiles.
Se sabe que existen diferentes combinaciones de MMP y de ADAM que se expresan en distintas situaciones patológicas. Por lo tanto, los inhibidores con una selectividad específica para determinadas ADAM y/o MMP se pueden preferir para determinadas enfermedades. Por ejemplo, la artritis reumatoide es una enfermedad inflamatoria de las articulaciones caracterizada por la existencia de niveles de TNF elevados por encima de lo normal y por la pérdida de los constituyentes de la matriz de las articulaciones. En este caso, un compuesto que inhiba la TACE y la agrecanasa así como las MMP como la MMP-13 puede ser la terapia preferida. Por el contrario, en una enfermedad de las articulaciones con menor grado de inflamación como la osteoartritis, se pueden preferir compuestos que inhiban las MMP que degradan la matriz como la MMP-13 pero no la TACE.
Los presentes inventores también han descubierto que es posible diseñar inhibidores con una actividad metaloproteinasa diferencial. Especialmente, por ejemplo, los inventores han sido capaces de diseñar moléculas que inhiban de forma selectiva la metaloproteinasa de la matriz 13 (MMP-13) de manera preferente sobre la MMP-1.
Resumen de la invención
La presente invención trata de compuestos de fórmula
1
en la que
X es >CR^{3}R^{4} o >C=O;
Z es >CH_{2} o >NR^{1};
R^{1} es un hidrógeno, un radical alquilo (C_{1}-C_{6}), aril (C_{6}-C_{10}) alquilo (C_{1}-C_{6}), heteroaril (C_{2}-C_{9}) alquilo (C_{1}-C_{6}) o un grupo de fórmula
2
n es un número entero de 1 a 6;
R^{2} es un hidrógeno o un radical alquilo (C_{1}-C_{6});
R^{3} es un hidrógeno o un radical alquilo (C_{1}-C_{6});
R^{4} es un hidrógeno, un radical alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) alquilo (C_{1}-C_{6}), arilo (C_{6}-C_{10}), heteroarilo (C_{2}-C_{9}), aril (C_{6}-C_{10}) alquilo (C_{1}-C_{6}), aril (C_{6}-C_{10}) arilo (C_{6}-C_{10}), aril (C_{6}-C_{10}) heteroarilo (C_{2}-C_{9}), heteroaril (C_{2}-C_{9}) alquilo (C_{1}-C_{6}), heteroaril (C_{2}-C_{9}) arilo (C_{6}-C_{10}), heteroaril (C_{2}-C_{9}) heteroarilo (C_{2}-C_{9}), ariloxi (C_{6}-C_{10}) alquilo (C_{1}-C_{6}), ariloxi (C_{6}-C_{10}) arilo (C_{6}-C_{10}), ariloxi (C_{6}-C_{10}) heteroarilo (C_{2}-C_{9}), heteroariloxi (C_{2}-C_{9}) alquilo (C_{1}-C_{6}), heteroariloxi (C_{2}-C_{9}) arilo (C_{6}-C_{10}), heteroariloxi (C_{2}-C_{9}) heteroarilo (C_{2}-C_{9}), aril (C_{6}-C_{10}) alquil (C_{1}-C_{6}) arilo (C_{6}-C_{10}), aril (C_{6}-C_{10}) alquil (C_{1}-C_{6}) heteroarilo (C_{2}-C_{9}), aril (C_{6}-C_{10}) alcoxi (C_{1}-C_{6}) arilo (C_{6}-C_{10}), aril (C_{6}-C_{10}) alcoxi (C_{1}-C_{6}) heteroarilo (C_{2}-C_{9}), ariloxi (C_{6}-C_{10}) alquil (C_{1}-C_{6}) arilo (C_{6}-C_{10}), ariloxi (C_{6}-C_{10}) alquil (C_{1}-C_{6}) heteroarilo (C_{2}-C_{9}), heteroaril (C_{2}-C_{9}) alquil (C_{1}-C_{6}) arilo (C_{6}-C_{10}), heteroaril (C_{2}-C_{9}) alquil (C_{1}-C_{6}) heteroarilo (C_{2}-C_{9}), heteroaril (C_{2}-C_{9}) alcoxi (C_{1}-C_{6}) arilo (C_{6}-C_{10}), heteroaril (C_{2}-C_{9}) alcoxi (C_{1}-C_{6}) heteroarilo (C_{2}-C_{9}), heteroariloxi (C_{2}-C_{9}) alquil (C_{1}-C_{6}) arilo (C_{6}-C_{10}), heteroariloxi (C_{2}-C_{9}) alquil (C_{1}-C_{6}) heteroarilo (C_{2}-C_{9}), aril (C_{6}-C_{10}) aril (C_{6}-C_{10}) alquilo (C_{1}-C_{6}) o aril (C_{6}-C_{10}) alcoxi (C_{1}-C_{6}) alquilo (C_{1}-C_{6}), en el que cada uno de dichos radicales arilo (C_{6}-C_{10}) y heteroarilo (C_{2}-C_{9}) es sustituido de forma opcional en cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaz de formar un enlace adicional mediante uno o más sustituyentes por anillo, seleccionados de forma independiente entre flúor, cloro, bromo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), perfluoroalquilo (C_{1}-C_{6}), perfluoroalcoxi (C_{1}-C_{6}) y ariloxi (C_{6}-C_{10});
Q es un radical alquilo (C_{1}-C_{6}), arilo (C_{6}-C_{10}), heteroarilo (C_{2}-C_{9}), aril (C_{6}-C_{10}) alquilo (C_{1}-C_{6}), aril (C_{6}-C_{10}) arilo (C_{6}-C_{10}), aril (C_{6}-C_{10}) heteroarilo (C_{2}-C_{9}), heteroaril (C_{2}-C_{9}) alquilo (C_{1}-C_{6}), heteroaril (C_{2}-C_{9}) arilo (C_{6}-C_{10}), heteroaril (C_{2}-C_{9}) heteroarilo (C_{2}-C_{9}), ariloxi (C_{6}-C_{10}) alquilo (C_{1}-C_{6}), ariloxi (C_{6}-C_{10}) arilo (C_{6}-C_{10}), ariloxi (C_{6}-C_{10}) heteroarilo (C_{2}-C_{9}), heteroariloxi (C_{2}-C_{9}) alquilo (C_{1}-C_{6}), heteroariloxi (C_{2}-C_{9}) arilo (C_{6}-C_{10}), heteroariloxi (C_{2}-C_{9}) heteroarilo (C_{2}-C_{9}), aril (C_{6}-C_{10}) alquil (C_{1}-C_{6}) arilo (C_{6}-C_{10}), aril (C_{6}-C_{10}) alquil (C_{1}-C_{6}) heteroarilo (C_{2}-C_{9}), aril (C_{6}-C_{10}) alcoxi (C_{1}-C_{6}) arilo (C_{6}-C_{10}), aril (C_{6}-C_{10}) alcoxi (C_{1}-C_{6}) heteroarilo (C_{2}-C_{9}), ariloxi (C_{6}-C_{10}) alquil (C_{1}-C_{6}) arilo (C_{6}-C_{10}), ariloxi (C_{6}-C_{10}) alquil (C_{1}-C_{6}) heteroarilo (C_{2}-C_{9}), heteroaril (C_{2}-C_{9}) alquil (C_{1}-C_{6}) arilo (C_{6}-C_{10}), heteroaril (C_{2}-C_{9}) alquil (C_{1}-C_{6}) heteroarilo (C_{2}-C_{9}), heteroaril (C_{2}-C_{9}) alcoxi (C_{1}-C_{6}) arilo (C_{6}-C_{10}), heteroaril (C_{2}-C_{9}) alcoxi (C_{1}-C_{6}) heteroarilo (C_{2}-C_{9}), heteroariloxi (C_{2}-C_{9}) alquil (C_{1}-C_{6}) arilo (C_{6}-C_{10}), heteroariloxi (C_{2}-C_{9}) alquil (C_{1}-C_{6}) heteroarilo (C_{2}-C_{9}), aril (C_{6}-C_{10}) aril (C_{6}-C_{10}) alquilo (C_{1}-C_{6}) o aril (C_{6}-C_{10}) alcoxi (C_{1}-C_{6}) alquilo (C_{1}-C_{6}), en el que cada uno de dichos radicales arilo (C_{6}-C_{10}) y heteroarilo (C_{2}-C_{9}) es sustituido de forma opcional en cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaz de formar un enlace adicional mediante uno o más sustituyentes por anillo, seleccionados de forma independiente entre flúor, cloro, bromo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), perfluoroalquilo (C_{1}-C_{6}), perfluoroalcoxi (C_{1}-C_{6}) y ariloxi (C_{6}-C_{10});
con la salvedad de que cuando X es >C=O y Z es >NR^{1}, entonces R^{1} ha de ser hidrógeno, un radical alquilo (C_{1}-C_{6}), aril (C_{6}-C_{10}) alquilo (C_{1}-C_{6}) o heteroaril (C_{2}-C_{9}) alquilo (C_{1}-C_{6});
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
El término "alquilo", tal como se emplea en la presente invención, a menos que se indique lo contrario, incluye radicales hidrocarbonados monovalentes saturados con radicales lineales, ramificados o cíclicos o combinaciones de los mismos.
El término "alcoxi", tal como se emplea en la presente invención, incluye grupos O-alquilo en los que "alquilo" es tal como se ha definido arriba.
El término "arilo", tal como se emplea en la presente invención, a menos que se indique lo contrario, incluye un radical orgánico derivado de un hidrocarbono aromático eliminando un hidrógeno, como fenilo o naftilo.
El término "heteroarilo", tal como se emplea en la presente invención, a menos que se indique lo contrario, incluye un radical orgánico derivado de un compuesto heterocíclico aromático eliminando un hidrógeno, como piridilo, furilo, pirrolilo, tienilo, isotiazolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinolilo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, pirazolilo, indolilo, isoindolilo, purinilo, carbazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, benzotiazolilo o benzoxazolilo. Los heteroarilos preferidos incluyen piridilo, furilo, tienilo, isotiazolilo, pirazinilo, pirimidilo, pirazolilo, isoxazolilo, tiazolilo u oxazolilo. Los heteroarilos más preferidos incluyen piridilo, furilo o tienilo.
El término "anillo terminal" se refiere al anillo que se encuentra más alejado del punto de unión del sustituyente (es decir, el anillo terminal en el grupo aril (C_{6}-C_{10}) alquil (C_{1}-C_{6}) heteroarilo (C_{2}-C_{9}) es el arilo).
El compuesto de fórmula I puede tener centros quirales y, por lo tanto, puede existir en distintas formas enantioméricas. Esta invención trata de todos los isómeros ópticos, tautómeros y estereoisómeros de los compuestos de fórmula I y mezclas de los mismos en los que el sistema de anillos bicíclicos [3.3.0] se encuentra fusionado en forma cis.
Otros compuestos de la invención se refieren a un compuesto de fórmula I, en el que X es -CH_{2}- y Z es -CH_{2}-.
Otros compuestos de la invención se refieren también a un compuesto de fórmula I, en el que X es >C=O y Z es -CH_{2}-.
Los compuestos preferidos de la invención se refieren a un compuesto de fórmula I en el que Z es >NR^{1}, más preferiblemente en el que R^{1} es un hidrógeno, un radical alquilo (C_{1}-C_{6}), aril (C_{6}-C_{10}) alquilo (C_{1}-C_{6}) o heteroaril (C_{2}-C_{9}) alquilo (C_{1}-C_{6}).
Otros compuestos preferidos de la invención se refieren a un compuesto de fórmula I en el que X es -CH_{2}- y Z es >NR^{1}, más preferiblemente en el que R^{1} es un hidrógeno, un radical alquilo (C_{1}-C_{6}), aril (C_{6}-C_{10}) alquilo (C_{1}-C_{6}) o heteroaril (C_{2}-C_{9}) alquilo (C_{1}-C_{6}).
Otros compuestos preferidos de la invención se refieren a un compuesto de fórmula I en el que X es >C=O y Z es >NR^{1}, más preferiblemente en el que R^{1} es un hidrógeno, un radical alquilo (C_{1}-C_{6}), aril (C_{6}-C_{10}) alquilo (C_{1}-C_{6}) o heteroaril (C_{2}-C_{9}) alquilo (C_{1}-C_{6}).
Más compuestos preferidos de la presente invención incluyen un compuesto de fórmula I, en el que Q se encuentra opcionalmente arilo (C_{6}-C_{10}), ariloxi (C_{6}-C_{10}) arilo (C_{6}-C_{10}), heteroariloxi (C_{2}-C_{9}) arilo (C_{6}-C_{10}) o aril (C_{6}-C_{10}) alcoxi (C_{1}-C_{6}) arilo (C_{6}-C_{10}) sustituido, preferiblemente sustituido con de cero a tres sustituyentes (más preferiblemente cero, uno o dos sustituyentes) seleccionados de forma independiente entre hidrógeno, flúor, cloro, alquilo (C_{1}-C_{6}) o alcoxi (C_{1}-C_{6}). Cuando el compuesto de fórmula I posee un sustituyente, ese sustituyente se encuentra más preferiblemente en posición para u orto del anillo terminal.
Los compuestos específicos de fórmula I preferidos se seleccionan dentro del grupo que consiste en:
hidroxamida del ácido [3aR-(3a\beta, 5\alpha, 6a\beta]-5-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencensulfonilamino]-tetrahidrociclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico,
hidroxamida del ácido [3aS-(3a\alpha, 5\alpha, 6a\alpha]-5-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencensulfonilamino]-tetrahidrociclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico,
hidroxamida del ácido [3aR-(3a\beta, 5\alpha, 6a\beta]-5-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencensulfonilamino]-tetrahidrociclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico,
hidroxamida del ácido [3aS-(3a\alpha, 5\alpha, 6a\alpha]-5-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencensulfonilamino]-tetrahidrociclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico,
hidroxamida del ácido [3aR-(3a\beta, 5\alpha, 6a\beta]-5-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencensulfonilamino]-2-oxotetrahidrociclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico,
hidroxamida del ácido [3aS-(3a\alpha, 5\alpha, 6a\alpha]-5-(4-benciloxi-bencensulfonilamino)-tetrahidrociclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico e
hidroxamida del ácido [3aS-(3a\alpha, 5\alpha, 6a\alpha]-5-[4-(4-fluoro-benciloxi)-bencensulfonilamino]-tetrahidrociclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico.
Otros compuestos de fórmula I se seleccionan dentro del grupo que consiste en:
hidroxamida del ácido 5-[4-(4-cloro-benciloxi)-bencensulfonilamino]-tetrahidro-ciclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico,
hidroxamida del ácido 5-[4-(2-metil-benciloxi)-bencensulfonilamino]-tetrahidrociclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico,
hidroxamida del ácido 5-[4-(4-fluoro-2-metil-benciloxi)-bencensulfonilamino]-tetrahidro-ciclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico,
hidroxamida del ácido 5-[4-(5-fluoro-2-metil-benciloxi)-bencensulfonilamino]-tetrahidrociclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico,
hidroxamida del ácido 5-[4-(piridin-4-iloxi)-bencensulfonilamino]-tetrahidrociclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico,
hidroxamida del ácido 5-[4-(piridin-3-iloxi)-bencensulfonilamino]-tetrahidrociclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico,
hidroxamida del ácido 5-[4-(piridin-2-iloxi)-bencensulfonilamino]-tetrahidrociclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico,
hidroxamida del ácido 5-[4-(piridin-4-ilmetoxi)-bencensulfonilamino]-tetrahidrociclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico,
hidroxamida del ácido 5-[4-(2-piridin-4-il-etoxi)-bencensulfonilamino]-tetrahidrociclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico,
hidroxamida del ácido 5-[4-[2-(4-fluoro-fenil)-etoxi]-bencensulfonilamino]-tetrahidro-ciclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico,
hidroxamida del ácido 5-[4-(tiazol-4-ilmetoxi)-bencensulfonilamino]-tetrahidro ciclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico,
hidroxamida del ácido 5-[4-(2-cloro-tiazol-4-ilmetoxi)-bencensulfonilamino]-tetrahidro-ciclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico,
hidroxamida del ácido 5-(4'-fluoro-bifenil-4-sulfonilamino)-tetrahidro-ciclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico,
hidroxamida del ácido 5-[4-(benzotiazol-2-iloxi)-bencensulfonilamino]-tetrahidro-ciclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico,
hidroxamida del ácido 5-[5-(4-fluoro-fenoxi)-furan-2-sulfonilamino]-tetrahidro-ciclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico,
hidroxamida del ácido 5-(5-piridin-2-il-tiopentan-2-sulfonilamino)-tetrahidro-ciclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico,
hidroxamida del ácido 5-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencensulfonilamino]-2-oxo-tetrahidro-ciclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico,
hidroxamida del ácido 5-[4-(4-fluoro-benciloxi)-bencensulfonilamino]-2-oxo-tetrahidrociclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico,
hidroxamida del ácido 5-[4-(4-cloro-benciloxi)-bencensulfonilamino]-2-oxo-tetrahidro-ciclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico,
hidroxamida del ácido 5-[4-(2,6-difluoro-benciloxi)-bencensulfonilamino]-2-oxo-tetrahidro-ciclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico,
hidroxamida del ácido 5-[4-(2-metil-benciloxi)-bencensulfonilamino]-2-oxo-tetrahidro-ciclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico,
hidroxamida del ácido 5-[4-(4-fluoro-2-metil-benciloxi)-bencensulfonilamino]-2-oxo-tetrahidro-ciclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico,
hidroxamida del ácido 5-[4-(5-fluoro-2-metil-benciloxi)-bencensulfonilamino]-2-oxo-tetrahidro-ciclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico,
hidroxamida del ácido 5-[4-(piridin-4-iloxi)-bencensulfonilamino]-2-oxo-tetrahidro-ciclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico,
hidroxamida del ácido 5-[4-(piridin-3-iloxi)-bencensulfonilamino]-2-oxo-tetrahidro-ciclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico,
hidroxamida del ácido 5-[4-(piridin-2-iloxi)-bencensulfonilamino]-2-oxo-tetrahidro-ciclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico,
hidroxamida del ácido 5-[4-(piridin-4-ilmetoxi)-bencensulfonilamino]-2-oxo-tetrahidro-ciclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico,
hidroxamida del ácido 5-[4-(piridin-4-iletoxi)-bencensulfonilamino]-2-oxo-tetrahidro-ciclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico,
hidroxamida del ácido 5-[4-[2-(4-fluoro-fenil)-etoxi]bencensulfonilamino]-2-oxo-tetrahidro-ciclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico,
\newpage
hidroxamida del ácido 5-[4-(tiazol-4-ilmetoxi)-bencensulfonilamino]-2-oxo-tetrahidro-ciclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico,
hidroxamida del ácido 5-[4-(2-cloro-tiazol-4-ilmetoxi)-bencensulfonilamino]-2-oxo-tetrahidro-ciclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico,
hidroxamida del ácido 5-(4'-fluoro-bifenil-4-sulfonilamino)-2-oxo-tetrahidro-ciclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico,
hidroxamida del ácido 5-[4-(benzotiazol-2-iloxi)-bencensulfonilamino]-2-oxo-tetrahidro-ciclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico,
hidroxamida del ácido 5-[5-(4-fluoro-fenoxi)-bencensulfonilamino]-2-oxo-tetrahidro-ciclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico,
hidroxamida del ácido 5-(5-piridin-2-il-tiopentan-2-sulfonilamino]-2-oxo-tetrahidro-ciclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico,
ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencensulfonil]-(5-hidroxicarbamoil-tetrahidro-ciclopenta[1,3]dioxol-5-il)-amino] propiónico,
ácido 3-[[4-(4-cloro-fenoxi)-bencensulfonil]-(5-hidroxicarbamoil-tetrahidro-ciclopenta[1,3]dioxol-5-il)-amino] propiónico,
ácido 3-[[4-(4-fluoro-benciloxi)-bencensulfonil]-(5-hidroxicarbamoil-tetrahidro-ciclopenta[1,3]dioxol-5-il)-amino] propiónico,
ácido 3-[[4-(4-cloro-benciloxi)-bencensulfonil]-(5-hidroxicarbamoil-tetrahidro-ciclopenta[1,3]dioxol-5-il)-amino] propiónico,
ácido 3-[[4-(2,5-difluoro-benciloxi)-bencensulfonil]-(5-hidroxicarbamoil-tetrahidro-ciclopenta[1,3]dioxol-5-il)-amino] propiónico,
ácido 3-[[4-(2-metil-benciloxi)-bencensulfonil]-(5-hidroxicarbamoil-tetrahidro-ciclopenta[1,3]dioxol-5-il)-amino] propiónico,
ácido 3-[[4-(4-fluoro-2-metil-benciloxi)-bencensulfonil]-(5-hidroxicarbamoil-tetrahidro-ciclopenta[1,3]dioxol-5-il)-amino] propiónico,
ácido 3-[[4-(5-fluoro-2-2metil-bencil)-bencensulfonil]-(5-hidroxicarbamoil-tetrahidro-ciclopenta[1,3]dioxol-5-il)-amino] propiónico,
hidroxamida del ácido 5-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencensulfonil]-(3-metil-butil)amino]-tetrahidro-ciclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico,
hidroxamida del ácido 5-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencensulfonil]-tiazol-4-ilmetilamino]-tetrahidro-ciclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico,
hidroxamida del ácido 5-[[4-(4-fluoro-benciloxi)-bencensulfonil]-tiazol-4-ilmetil-amino]-tetrahidro-ciclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico,
hidroxamida del ácido 5-[[4-fluoro-bencensulfonil]-[ 2-(4-fluoro-fenil)etil]amino]-tetrahidro-ciclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico,
hidroxamida del ácido 5-[[4-(2-piridin-4-il-etoxi)-bencensulfonil(3-metil-butil)-amino]-tetrahidro-ciclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico,
hidroxamida del ácido 5-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencensulfonilmetil]-tetrahidro-ciclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico,
hidroxamida del ácido 5-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencensulfonilmetil]-tetrahidro-ciclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico,
hidroxamida del ácido 5-[4-(4-fluoro-benciloxi)-bencensulfonilmetil]-tetrahidro-ciclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico,
hidroxamida del ácido 5-[4-(4-cloro-benciloxi)-bencensulfonilmetil]-tetrahidro-ciclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico,
hidroxamida del ácido 5-[4-(2,5-difluoro-benciloxi)-bencensulfonilmetil]-tetrahidro-ciclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico,
hidroxamida del ácido 5-[4-(2-metil-benciloxi)-bencensulfonilmetil]-tetrahidro-ciclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico,
hidroxamida del ácido 5-[4-(4-fluoro-2-metil-benciloxi)-bencensulfonilmetil]-tetrahidro-ciclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico,
hidroxamida del ácido 5-[4-(5-fluoro-2-metil-benciloxi)-bencensulfonilmetil]-tetrahidro-ciclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico,
hidroxamida del ácido 5-[4-(piridin-4-iloxi)-bencensulfonilmetil]-tetrahidro-ciclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico,
hidroxamida del ácido 5-[4-(piridin-3-iloxi)-bencensulfonilmetil]-tetrahidro-ciclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico,
hidroxamida del ácido 5-[4-(piridin-2-iloxi)-bencensulfonilmetil]-tetrahidro-ciclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico,
hidroxamida del ácido 5-[4-(piridin-4-ilmetoxi)-bencensulfonilmetil]-tetrahidro-ciclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico,
hidroxamida del ácido 5-[4-(2-piridin-4-il-etoxi)-bencensulfonilmetil]-tetrahidro-ciclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico,
hidroxamida del ácido 5-[4-[ 2-(4-fluoro-fenil)-etoxi]-bencensulfonilmetil]-tetrahidro-ciclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico,
hidroxamida del ácido 5-[4-(tiazol-4-ilmetoxi)-bencensulfonilmetil]-tetrahidro-ciclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico,
hidroxamida del ácido 5-[4-(2-cloro-tiazol-4-ilmetoxi)-bencensulfonilmetil]-tetrahidro-ciclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico,
hidroxamida del ácido 5-(4'-fluoro-bifenil-4-sulfonilmetil]-tetrahidro-ciclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico,
hidroxamida del ácido 5-[4-(benzotiazol-2-iloxi)-bencensulfonilmetil]-tetrahidro-ciclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico,
hidroxamida del ácido 5-[4-(4-fluoro-fenoxi)-furan-2-sulfonilmetil]-tetrahidro-ciclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico,
hidroxamida del ácido 5-(5-piridin-2-il-tiopentan-2-sulfonilmetil]-tetrahidro-ciclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico,
hidroxamida del ácido 5-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencensulfonilmetil]-2-oxo-tetrahidro-ciclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico,
hidroxamida del ácido 5-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencensulfonilmetil]-2-oxo-tetrahidro-ciclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico,
hidroxamida del ácido 5-[4-(4-fluoro-benciloxi)-bencensulfonilmetil]-2-oxo-tetrahidro-ciclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico,
5-[4-(4-cloro-benciloxi)-hidroxamida del ácido bencensulfonilmetil]-2-oxo-tetrahidro-ciclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico,
hidroxamida del ácido 5-[4-(2,5-difluoro-benciloxi)-bencensulfonilmetil]-2-oxo-tetrahidro-ciclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico,
hidroxamida del ácido 5-[4-(2-metil-bencil)-bencensulfonilmetil]-2-oxo-tetrahidro-ciclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico,
hidroxamida del ácido 5-[4-(4-fluoro-2-metil-benciloxi)-bencensulfonilmetil]-2-oxo-tetrahidro-ciclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico,
hidroxamida del ácido 5-[4-(5-fluoro-2-metil-benciloxi)-bencensulfonilmetil]-2-oxo-tetrahidro-ciclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico,
hidroxamida del ácido 5-[4-(piridin-4-iloxi)-bencensulfonilmetil]-2-oxo-tetrahidro-ciclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico,
\newpage
hidroxamida del ácido 5-[4-(piridin-3-iloxi)-bencensulfonilmetil]-2-oxo-tetrahidro-ciclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico,
hidroxamida del ácido 5-[4-(piridin-2-iloxi)-bencensulfonilmetil]-2-oxo-tetrahidro-ciclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico,
hidroxamida del ácido 5-[4-(piridin-4-ilmetoxi)-bencensulfonilmetil]-2-oxo-tetrahidro-ciclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico,
hidroxamida del ácido 5-[4-(2-piridin-4-il-etoxi)-bencensulfonilmetil]-2-oxo-tetrahidro-ciclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico,
hidroxamida del ácido 5-[4-[ 2-(4-fluoro-fenil)-etoxi]bencensulfonilmetil]-2-oxo-tetrahidro-ciclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico,
hidroxamida del ácido 5-[4-(tiazol-4-ilmetoxi)-bencensulfonilmetil]-2-oxo-tetrahidro-ciclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico,
hidroxamida del ácido 5-[4-(2-cloro-tiazol-4-ilmetoxi)-bencensulfonilmetil]-2-oxo-tetrahidro-ciclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico,
hidroxamida del ácido 5-(4'-fluoro-bifenil-4-sulfonilmetil]-2-oxo-tetrahidro-ciclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico,
hidroxamida del ácido 5-[4-(benzotiazol-2-iloxi)-bencensulfonilmetil]-2-oxo-tetrahidro-ciclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico,
hidroxamida del ácido 2-bencil-5-[4-(2,4-difluorobenciloxi)-bencensulfonilamino]tetrahidro-ciclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico,
hidroxamida del ácido 2-(2-metoxietil)-5-[4-(quinolin-5-ilmetoxi)bencensulfonilamino]-tetrahidro-ciclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico,
hidroxamida del ácido 5-[4-(4-fluorofenoxi)-bencensulfonilamino]-2-(2-metoxietil)-tetrahidro-ciclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico,
hidroxamida del ácido 5-[4-(5-cloropiridin-2-iloxi)-bencensulfonilamino]-2-furan-2-ilmetil-2-metil-tetrahidro-ciclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico,
hidroxamida del ácido 5-[4-(4-clorofenoxi)-bencensulfonilmetil]-2-etoximetiltetrahidro-ciclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico,
ácido 3-[(hidroxicarbamoil-2-fenetiltetrahidrociclopenta[1,3]dioxol-5-il)-4-fenoxibencensulfonil)amino] propiónico,
hidroxamida del ácido 5-[5-(4-fluoro-fenoxi)-furan-2-sulfonilmetil]-2-oxo-tetrahidro-ciclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico e
hidroxamida del ácido 5-(5-piridin-2-il-tiopentan-2-sulfonilmetil]-2-oxo-tetrahidro-ciclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico.
La presente invención también trata de la adición de sales ácidas farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I. Los ácidos empleados para preparar las sales ácidas añadidas farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos de esta invención mencionados anteriormente son aquellos que forman sales ácidas no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacéuticamente aceptables, como sales de clorhidrato, bromohidrato, iodohidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metansulfonato, etansulfonato, bencensulfonato, p-toluensulfonato y pamoato (es decir, 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)).
La invención también trata de la adición de sales básicas de fórmula I. Las bases químicas que se pueden utilizar como reactivos para preparar las sales básicas farmacéuticamente aceptables de aquellos compuestos de fórmula I que son de naturaleza ácida son aquellas que forman sales básicas no tóxicas con tales compuestos. Tales sales básicas no tóxicas incluyen, pero no se encuentran limitadas a, aquellas derivadas de cationes farmacéuticamente aceptables como los cationes de metales alcalinos (por ejemplo, potasio y sodio) y los cationes de metales alcalino-térreos (por ejemplo, calcio y magnesio), amonio o adición de sales aminas solubles en agua como N-metilglucamino-(meglumina), y el amonio alcalino inferior y otras sales básicas farmacéuticamente aceptables de aminas orgánicas.
La presente invención también trata de una composición farmacéutica para el tratamiento de una dolencia seleccionada dentro del grupo que consiste en artritis (incluyendo la osteoartritis y la artritis reumatoide), enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, enfisema, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de Alzheimer, toxicidad ligada al trasplante de órganos, caquexia, reacciones alérgicas, hipersensibilidad alérgica por contacto, cáncer (como tumores sólidos, incluyendo cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de pulmón y cáncer de próstata y neoplasias hematopoyéticas incluyendo leucemias y linfomas), úlceras en tejidos, restenosis, enfermedad periodontal, epidermolisis bullosa, osteoporosis, pérdida de injertos articulares artificiales, aterosclerosis (incluyendo la rotura de placas ateroscleróticas), aneurisma aórtico (incluyendo aneurisma de la aorta abdominal y aneurisma cerebral), insuficiencia cardiaca congestiva, infarto de miocardio, derrame cerebral, isquemia cerebral, traumatismo craneal, daño de la médula espinal, trastornos neurodegenerativos (agudos y crónicos), trastornos autoinmunes, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, migraña, depresión, neuropatías periféricas, dolor, angiopatía amiloide cerebral, mejora cognitiva y del nootropismo, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, angiogénesis ocular, daño corneal, degeneración macular, cicatrización anormal de heridas, quemaduras, diabetes, invasión tumoral, crecimiento tumoral, metástasis tumorales, daño corneal, escleritis, SIDA, sepsis y shock séptico en un mamífero, incluyendo el hombre, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables eficaz en tales tratamientos y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también trata de una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades caracterizadas por una actividad metaloproteinasa y otras enfermedades caracterizadas por actividad de la reprolisina de mamífero en un mamífero, incluyendo el hombre, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables eficaz en tales tratamientos y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también trata de una composición farmacéutica para la inhibición de (a) metaloproteinasas de la matriz u otras metaloproteinasas implicadas en la degradación de la matriz, o (b) una reprolisina de mamífero (como la agrecanasa o las ADAM TS-1, 10, 12, 15 y 17, más preferiblemente ADAM-17) en un mamífero, incluyendo el hombre, que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención también trata de un procedimiento para tratar una dolencia seleccionada dentro del grupo que consiste en artritis (incluyendo la osteoartritis y la artritis reumatoide), enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, enfisema, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de Alzheimer, toxicidad ligada al trasplante de órganos, caquexia, reacciones alérgicas, hipersensibilidad alérgica por contacto, cáncer (como tumores sólidos, incluyendo cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de pulmón y cáncer de próstata y neoplasias hematopoyéticas incluyendo leucemias y linfomas), úlceras en tejidos, restenosis, enfermedad periodontal, epidermolisis bullosa, osteoporosis, pérdida de injertos articulares artificiales, aterosclerosis (incluyendo la rotura de placas ateroscleróticas), aneurisma aórtico (incluyendo aneurisma de la aorta abdominal y aneurisma cerebral), insuficiencia cardiaca congestiva, infarto de miocardio, derrame cerebral, isquemia cerebral, traumatismo craneal, daño de la médula espinal, trastornos neurodegenerativos (agudos y crónicos), trastornos autoinmunes, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, migraña, depresión, neuropatías periféricas, dolor, angiopatía amiloide cerebral, mejora cognitiva y del nootropismo, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, angiogénesis ocular, daño corneal, degeneración macular, cicatrización anormal de heridas, quemaduras, diabetes, invasión tumoral, crecimiento tumoral, metástasis tumorales, daño corneal, escleritis, SIDA, sepsis y shock séptico en un mamífero, incluyendo el hombre, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad de un compuesto de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables eficaz en tales tratamientos y un vehículo farmacéuticamente aceptable eficaz para el tratamiento de esa dolencia.
La presente invención también trata del tratamiento de enfermedades caracterizadas por actividad metaloproteinasa de la matriz y otras enfermedades caracterizadas por actividad de reprolisina de mamífero en un mamífero, incluido el hombre, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad de un compuesto de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables eficaz para el tratamiento de esa dolencia.
La presente invención trata de un procedimiento para la inhibición de (a) metaloproteinasas de la matriz u otras metaloproteinasas implicadas en la degradación de la matriz, o (b) una reprolisina de mamífero (como la agrecanasa o las ADAM TS-1, 10, 12, 15 y 17, más preferiblemente ADAM-17) en un mamífero, incluyendo el hombre, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Esta invención también abarca las composiciones farmacéuticas que contienen profármacos de compuestos de fórmula I. Esta invención también abarca los procedimientos para el tratamiento o la prevención de trastornos que se pueden tratar o prevenir mediante la inhibición de las metaloproteinasas de la matriz o la inhibición de la reprolisina de mamífero que comprende la administración de profármacos de compuestos de fórmula I. Los compuestos de fórmula I que tienen grupos amino, amido, hidroxi o carboxilo libres se pueden convertir en profármacos. Los profármacos incluyen compuestos en los que un residuo aminoácido, o una cadena polipeptídica de uno o más residuos de aminoácido (por ejemplo, dos, tres o cuatro) se encuentran unidos de forma covalente a través de enlaces peptídicos a grupos amino, hidroxi o carboxilo libres de compuestos de fórmula I. Los residuos de aminoácido incluyen los 20 aminoácidos que existen en la naturaleza designados comúnmente con tres letras y también incluyen 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvatina, beta-alanina, ácido gamma-amino butírico, citrulina, homocisteína, homoserina, ornitina y metionin sulfona. Los profármacos también incluyen compuestos en los que carbonatos, carbamatos, amidas y alquil ésteres, se encuentran unidos de forma covalente a los sustituyentes arriba mencionados de fórmula I a través del carbono del carbonilo de la cadena lateral del profármaco.
Un experto en la materia apreciará que los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de un conjunto diverso de enfermedades. Un experto en la materia también apreciará que cuando se usan los compuestos de la invención en el tratamiento de una determinada enfermedad los compuestos de la invención se pueden combinar con varios agentes terapéuticos ya existentes empleados en esa enfermedad.
Para el tratamiento de la artritis reumatoide, los compuestos de la invención se pueden combinar con agentes como los inhibidores del TNF-\alpha, como los anticuerpos monoclonales anti- TNF-\alpha y las inmunoglobulinas receptoras de TNF (como Enbrel®), metotrexate en dosis bajas, leflunomida, hidroxicloroquina, d-penicilamina, auranofina u oro parenteral u oral.
Los compuestos de la invención también se pueden emplear en combinación con agentes terapéuticos existentes para el tratamiento de la osteoartritis. Los agentes adecuados para emplear en combinación incluyen los antiinflamatorios no esteroideos estándar (denominados en lo sucesivo NSAID) como piroxicam, diclofenaco, ácidos propiónicos como naproxeno, flubiprofeno, fenoprofeno, ketoprofeno e ibuprofeno, fenamatos como ácido mefenámico, indometacina, sulindac, apazona, pirazolonas como fenilbutazona, salicilatos como aspirina, inhibidores de la COX-2 como celecoxib y rofecoxib, analgésicos y tratamientos intraarticulares como corticoesteroides y ácidos hialurónicos como hyalgan y synvisc.
Los compuestos de la presente invención también se pueden emplear en combinación con agentes antineoplásicos como endostatina y angistatina o fármacos citotóxicos como adriamicina, daunomicina, cisplatino, etopósido, taxol, taxotere y alcaloides, como vincristina, y antimetabolitos como metotrexate.
Los compuestos de la presente invención también se pueden emplear en combinación con agentes cardiovasculares como los bloqueantes de los canales del calcio, agentes hipolipemiantes como estatinas, fibratos, beta-bloqueantes, inhibidores de la ACE, antagonistas de los receptores de la Angiotensina-2 e inhibidores de la agregación plaquetaria.
Los compuestos de la presente invención también se pueden emplear en combinación con agentes que actúen sobre el SNC como antidepresivos (como sertralina), fármacos anti-Parkinsonianos (como deprenil, L-dopa, requip, mirapex, inhibidores de la MAO-B como selegilina y resagilina, inhibidores de la COMT como Tasmar, inhibidores A-2, inhibidores de la recaptación de serotonina, antagonistas del NMDA, agonistas nicotínicos, agonistas de la dopamina e inhibidores de la sintetasa de óxido nítrico neuronal), y fármacos anti-Alzheimer como donepezil, tacrina, inhibidores de la COX-2, propentofilina o metrifonato.
Los compuestos de la presente invención también se pueden emplear en combinación con agentes para la osteoporosis como raloxifeno, droloxifeno o fosomax e inmunosupresores como FK-506 y rapamicina.
Descripción detallada de la invención
El siguiente Esquema ilustra la reacción para la preparación de los compuestos de la presente invención. A menos que se indique lo contrario, n, X, Z, Q y R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} en los Esquemas de la reacción y en la discusión que sigue se definen tal como se definieron anteriormente.
(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema I
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Esquema II
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Esquema II (continuación)
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Esquema III
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Esquema IV
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El Esquema I hace referencia a la preparación de compuestos de fórmula I, en los que Z es >NR^{1}, y R^{1} es un hidrógeno. Haciendo referencia al Esquema I, los compuestos de fórmula I se preparan a partir de compuestos de fórmula II mediante la activación del radical ácido carboxílico en compuestos de fórmula II seguido del tratamiento del ácido activado con hidroxilamina o un equivalente de la hidroxilamina protegido que se desprotege a continuación para formar ácido hidroxámico. La activación del grupo carboxilo de fórmula II se consigue mediante la acción de un agente adecuado para la activación como dialquil carbodiimidas, sales de (benzotiazol-1-iloxi)tris(dialquilamino)-fosfonio, o cloruro de oxalilo en presencia de una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida (se prefiere hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio). Generalmente, la hidroxilamina o el equivalente de la hidroxilamina protegida se genera in situ a partir de una sal, como clorhidrato de hidroxilamina, en presencia de una base amina como trietilamina, o N,N-diisopropiletilamina. Las hidroxilaminas protegidas adecuadas incluyen O-tert-butilhidroxilamina, O-alquilhidroxilamina, O-tert-butildimetilsililhidroxilamina, O-trimetilsililhidroxilamina, O-bencilhidroxilamina, o N,O-bistrimetilsililhidroxilamina. La eliminación del grupo protector se lleva a cabo por hidrogenolisis en caso de que se emplee O-bencilhidroxilamina (paladio al 5% sobre sulfato de bario es el catalizador preferido) o mediante el tratamiento con un ácido fuerte como ácido trifluoroacético en caso de que se emplee O-tert-butilhidroxilamina u O-trimetilsililhidroxilamina. Cuando se emplea O-alquilhidroxilamina, el grupo alquilo se elimina preferiblemente mediante el tratamiento con formiato de amonio en presencia de una cantidad catalítica de tetrakis(trifenilfosfina) paladio(O) en acetonitrilo acuoso a 60ºC o mediante el tratamiento con piperidina en presencia de una cantidad catalítica del dímero de cloruro de paladio y difenilfosfinoetano en tetrahidrofurano (THF) de 0ºC a 35ºC, preferiblemente a aproximadamente 23ºC. En caso de que se emplee N,O-bistrimetilsililhidroxilamina (generada preferiblemente in situ a partir de cloruro de trimetilsililo y clorhidrato de hidroxilamina en piridina a aproximadamente 0ºC), los grupos protectores sililos se eliminan mediante el tratamiento con un ácido acuoso diluido como ácido clorhídrico 1 N. Los solventes adecuados para la activación mencionada y la reacción de la hidroxilamina incluyen diclorometano, N,N-dimetilformamida, o tetrahidrofurano, preferiblemente diclorometano. La activación mencionada y las reacciones de hidroxilamina se llevan a cabo a temperaturas entre 0ºC y 60ºC (se prefiere a 23ºC) durante periodos de tiempo de entre 1 hora y 20 horas (prefiriéndose 4 horas).
Los compuestos de fórmula II se preparan a partir de compuestos de fórmula III mediante la eliminación del grupo protector PG^{1} para formar ácido carboxílico. En los casos en que el grupo protector PG^{1} es metilo o etilo, la conversión se consigue por saponificación con una fuente adecuada de hidróxido como hidróxido sódico o de litio (prefiriéndose hidróxido de litio). Preferiblemente, la saponificación se lleva a cabo en agitación, en una mezcla acuosa de solventes como tetrahidrofurano-metanol-agua o 1,4-dioxan-metanol-agua a una temperatura desde aproximadamente 0ºC hasta cerca del punto de ebullición del sistema de solventes (prefiriéndose aproximadamente 60ºC). En los casos en que el grupo protector PG^{1} es un grupo bencilo, la conversión se consigue por hidrogenolisis del grupo bencilo. La hidrogenolisis se lleva a cabo en un solvente adecuado como etanol, metanol, o acetato de etilo en una atmósfera de hidrógeno, en presencia de un catalizador como paladio 10% sobre carbono. En general, las reacciones que implican la eliminación del grupo protector PG^{1} se llevan a cabo durante periodos de tiempo de entre 30 minutos y 8 horas, preferiblemente en aproximadamente 4 horas. A menos que se mencione lo contrario, las reacciones mencionadas se realizan a una temperatura entre 0ºC y 25ºC, preferiblemente a aproximadamente 23ºC.
De forma alternativa, los compuestos de fórmula III se pueden convertir directamente en compuestos de fórmula I mediante la acción de la hidroxilamina. Preferiblemente, el grupo PG^{1} es metilo. Los solventes adecuados incluyen metanol, etanol, o 2-propanol, preferiblemente metanol. Para esta reacción, el procedimiento preferido para generar hidroxilamina es el tratamiento de clorhidrato de hidroxilamina con hidróxido de potasio. La reacción se realiza a una temperatura entre 0ºC y 23ºC (se prefiere 0ºC) durante un periodo de tiempo de 10 minutos a 4 horas (prefiriéndose 2 horas).
Los compuestos de fórmula III se preparan a partir de compuestos de fórmula IV por la reacción del radical diol en cis en compuestos de fórmula IV con una fuente de metileno activo, carbonilo activo o un compuesto de fórmula R^{3}R^{4}C=O. Las fuentes de metileno activo incluyen formaldehído, dimetoximetano, y dibromometano. Las fuentes de carbonilo activo incluyen fosgeno, 1,1'-carbonildiimidazol, y trifosgeno (bis(triclorometil) carbonato). El procedimiento preferido para preparar compuestos de fórmula III, en los que X es CH_{2}, es mediante la reacción de compuestos de fórmula IV con dimetoximetano en presencia de un ácido fuerte como ácido p-toluensulfónico, ácido canforsulfónico, o Amberlyst® 15 (prefiriéndose Amberlyst® 15). Preferiblemente, esta reacción de metilenación se lleva a cabo en un solvente como benceno o diclorometano (prefiriéndose diclorometano) a una temperatura entre aproximadamente 23ºC y el punto de ebullición de la mezcla de solventes (preferiblemente 40ºC) durante un periodo de aproximadamente 2 horas a 24 horas, preferiblemente de aproximadamente 17 horas. Preferiblemente la reacción mencionada se lleva a cabo empleando una trampa Dean-Stark dotada de un tamiz de 4 angstrom (\ring{A}). El procedimiento preferido para la preparación de compuestos de fórmula III, en los que X es CO, es mediante la reacción de compuestos de fórmula IV con 1,1-carbonildiimidazol. Preferiblemente, esta reacción de carbonilación se realiza en un solvente como tolueno, diclorometano, o tetrahidrofurano (prefiriéndose diclorometano), a una temperatura entre 0ºC y 35ºC (prefiriéndose aproximadamente 23ºC) durante un periodo de tiempo de entre 1 hora y 2 días (prefiriéndose 1 día). Los procedimientos preferidos para la preparación de compuestos de fórmula III, en los que X es >CR^{3}R^{4} y en los que R^{3} o R^{4} es otro que hidrógeno, es mediante la reacción de compuestos de fórmula IV con un compuesto aldehído o cetona de fórmula R^{3}R^{4}C=O en presencia de un ácido, como ácido p-toluensulfónico, en condiciones de deshidratación como empleando la técnica de reflujo sobre la mezcla de la reacción en un solvente de alta ebullición como tolueno o benceno en presencia de una trampa Dean-Stark o tamices de 4 \ring{A}. Aldehídos o cetonas de fórmula R^{3}R^{4}C=O se encuentran disponibles en el mercado o se pueden preparar mediante procedimientos bien conocidos por los expertos en la materia.
Los compuestos de fórmula IV se preparan a partir de compuestos de fórmula V por bis-hidroxilación. Preferiblemente, la reacción de bis-hidroxilación se realiza empleando tetraóxido de osmio en un solvente o mezcla de solventes adecuado como piridina, acetona-agua, o tetrahidrofurano-agua. Se prefiere el uso de una cantidad catalítica de tetraóxido de osmio y de una cantidad estequiométrica de un co-oxidante como N-oxido 4-metilmorfolina o N-oxido trimetil amina en una mezcla de tetrahidrofurano-agua. La reacción mencionada se lleva a cabo a una temperatura entre 0ºC y 35ºC, preferiblemente a aproximadamente 23ºC durante un periodo de tiempo de 1 hora a 8 horas (preferiblemente 2 horas). Los compuestos de fórmula IV producidos de esta forma se obtienen como una mezcla de diastereómeros, que se pueden separar por cristalización, medios cromatográficos, o por procedimientos químicos. Los procedimientos químicos incluyen someter la mezcla de diastereómeros a condiciones de lactonización, seguido de la separación cromatográfica de la lactona resultante y del isómero diol restante. El procedimiento preferido de lactonización implica calentar la mezcla de diastereómeros de fórmula IV en tolueno a reflujo en presencia de ácido p-toluensulfónico o Amberlyst® 15 durante un periodo de aproximadamente 20 horas, empleando una trampa Dean-Stark dotada de un tamiz de 4 \ring{A}.
Los compuestos de fórmula V, en los que PG^{1} es metilo, etilo, o bencilo, se preparan a partir de compuestos de fórmula VI mediante su reacción con compuestos de fórmula QSO_{2}Cl. Preferiblemente, la reacción mencionada se lleva a cabo en un solvente adecuado como diclorometano, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida. Las bases adecuadas incluyen trietilamina, N,N-diisopropiletilamina. Se prefiere el uso de diclorometano como solvente y N,N-diisopropiletilamina como base en presencia de una cantidad catalítica de 4-(dimetilamino)piridina. La reacción se agita a una temperatura entre 0ºC y 35ºC, preferiblemente a aproximadamente 23ºC, durante un periodo de tiempo de entre 2 horas y 1 día, preferiblemente de aproximadamente 12 horas. Los compuestos de fórmula V en los que PG^{1} es metilo, etilo o bencilo se conocen en la literatura (Park, K.H., Olmstead, M.M., Kurth, M.J., J. Org. Chem., 1998, 63, 113-117, véase también Kotha, S., Sreenivasechary, N. Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 6, 257-260) o se pueden preparar de forma análoga. Los compuestos de fórmula QSO_{2}Cl son conocidos, y se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos descritos en la publicación PCT WO 98/07697, publicada el 26 de febrero, 1998, o en la publicación PCT WO 98/33768 publicada el 6 de agosto, 1998, se encuentran en el mercado, o se pueden preparar por procedimientos bien conocidos por los expertos en la materia.
El Esquema 2 hace referencia a la preparación de compuestos de fórmula I, en los que Z es >CH_{2}. Haciendo referencia al Esquema 2, un compuesto de fórmula I se prepara a partir de un compuesto de fórmula VII por oxidación del sulfuro. Oxidantes adecuados incluyen ácido meta-cloroperbenzoico, peróxido de hidrógeno, perborato sódico, u Oxone® (prefiriéndose Oxone®). La reacción se lleva a cabo, preferiblemente, en un solvente o mezcla de solventes adecuado como metanol-agua, dioxano-agua, tetrahidrofurano-agua, cloruro de metileno, o cloroformo, preferiblemente metanol-agua. Las temperaturas adecuadas para la reacción mencionada varían entre 0ºC y 60ºC, preferiblemente la temperatura puede variar entre 20ºC y 25ºC (es decir, temperatura ambiente). La reacción se completa entre 0,5 horas y 24 horas, preferiblemente en aproximadamente 16 horas.
Los compuestos de fórmula VII se preparan a partir de compuestos de fórmula VIII como se describió en el Esquema I para la preparación de compuestos de fórmula I.
Los compuestos de fórmula VIII, en los que X es >CO, se pueden preparan a partir de compuestos de fórmula IX eliminando el grupo protector P, seguido de la formación de carbonato cíclico. La eliminación del grupo protector preferido, P igual a >CMe_{2}, se consigue por una reacción de hidrólisis. Preferiblemente, esta hidrólisis se lleva a cabo con ácido clorhídrico acuoso en una mezcla de tetrahidrofurano y agua a una temperatura de aproximadamente 23ºC. La formación del carbonato cíclico se lleva a cabo como se describe en la preparación 1. Los compuestos de fórmula VIII en los que X es >CR^{3}R^{4} se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula IX por procedimientos análogos a los procedimientos del Esquema 1 para la conversión del compuesto de fórmula IV en el compuesto de fórmula III. Los compuestos de fórmula IX, en los que P es CH_{2}, son compuestos de fórmula VIII, en los que X es CH_{2}, y pueden así ser convertidos directamente en compuestos de fórmula VII como se describe arriba.
Los compuestos de fórmula IX se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula X mediante la reacción con un compuesto de fórmula QSH, en el que Q es como se definió más arriba, es presencia de una base fuerte en un solvente polar aprótico. Las bases adecuadas incluyen hidruro de sodio, diisopropilamida de litio, t-butóxido de potasio, amida sódica o hidruro de potasio, preferiblemente hidruro de sodio. Los solventes adecuados incluyen éteres (como THF, dietil éter o 1,2-dimetoxietano), o N,N-dimetilformamida, preferiblemente el solvente es THF. La reacción mencionada se lleva a cabo entre -78ºC y 0ºC, preferiblemente a aproximadamente 22ºC durante un periodo de tiempo de 30 minutos a aproximadamente 24 horas, preferiblemente de aproximadamente 2 horas.
Los compuestos de fórmula X se preparan a partir de compuestos de fórmula XI por deshidratación en presencia de una base amina terciaria, preferiblemente trietilamina, opcionalmente en presencia de 4-(dimetilamino)piridina, y un agente deshidratante en un solvente inerte. Agentes deshidratantes adecuados incluyen trifluorometansulfónico anhidro, metansulfónico anhidro, cloruro de metansulfonilo, cloruro de p-toluensulfonilo o cloruro de bencensulfonilo, preferiblemente cloruro de bencensulfonilo. Solventes adecuados incluyen dietil éter o diclorometano. La reacción se realiza a una temperatura entre -80ºC y 0ºC, preferiblemente a 0ºC aproximadamente. La reacción se lleva a cabo entre aproximadamente 10 minutos y 4 horas, preferiblemente en aproximadamente 1 hora.
Los compuestos de fórmula XI se preparan a partir de un compuesto de fórmula XII en el que PG^{2} es metilo o etilo, por saponificación con una base, como hidróxido de litio, en una mezcla de solventes. Las mezclas de solventes adecuadas incluyen agua y metanol o agua, metanol y THF. La reacción se realiza a una temperatura entre 60ºC y 120ºC, preferiblemente a aproximadamente la temperatura de reflujo de la mezcla de solventes empleada. La reacción se lleva a cabo entre aproximadamente 30 minutos y 24 horas, preferiblemente en aproximadamente 16 horas.
Los compuestos de fórmula XII se preparan a partir de compuestos de fórmula XIII mediante una reacción de reducción. En general, se disuelve una solución de un compuesto de fórmula XII en un solvente aromático inerte, preferiblemente benceno o tolueno, y se enfría hasta entre aproximadamente -40ºC y -20ºC, preferiblemente -40ºC aproximadamente. A la solución enfriada, se añade un agente reductor, preferiblemente hidruro de diisobutilalumino, en un solvente aromático inerte, manteniendo la temperatura por debajo de -25ºC. Tras completar la adición, la reacción se mantiene por debajo de 0ºC durante aproximadamente 3 horas. Aproximadamente a -15ºC, se añade un solvente prótico, preferiblemente etanol. Tras agitar aproximadamente a -15ºC durante aproximadamente 1 hora, se añade borohidruro de sodio y se deja que la reacción se caliente hasta más o menos la temperatura ambiente mientras se agita durante un periodo de 2 a 24 horas, preferiblemente aproximadamente 16 horas. Los compuestos de fórmula XII producidos de esta forma se obtienen como una mezcla de diastereómeros y se pueden separar por cristalización, cromatografía, o procedimientos químicos.
Los compuestos de fórmula XIII, en los que P es un grupo diol protector, se preparan a partir de grupos de fórmula XIV por reacción con un agente con un grupo protector adecuado. Los agentes adecuados con un grupo protector incluyen dimetoximetano, dimetoxipropano, benzaldehído y 2-metoxipropano. El procedimiento preferido para preparar compuestos de fórmula XIII, en los que P es CH_{2} es mediante la reacción de compuestos de fórmula XIV con dimetoximetano en presencia de un ácido fuerte como ácido p-toluensulfónico, ácido canforsulfónico, o Amberlyst® 15 (prefiriéndose Amberlyst® 15). Preferiblemente, esta reacción de metilenación se lleva a cabo en un solvente como benceno o diclorometano (prefiriéndose diclorometano) a una temperatura entre aproximadamente 23ºC y el punto de ebullición de la mezcla de solventes (preferiblemente 40ºC) durante un periodo de aproximadamente 2 horas a 24 horas, preferiblemente de aproximadamente 17 horas. Preferiblemente la reacción mencionada se lleva a cabo empleando una trampa Dean-Stark dotada de un tamiz de 4 angstrom. El grupo P protector preferido, cuando P no es CH_{2}, es acetónido o cetal isopropilideno (P es CMe_{2} en la fórmula XIII). El procedimiento preferido para preparar compuestos de fórmula XIII, en los que P es CMe_{2}, es por la reacción de compuestos de fórmula XIV con 2-metoxipropano y ácido p-toluensulfónico. Preferiblemente la reacción mencionada se lleva a cabo en un solvente como benceno, tolueno, o diclorometano (prefiriéndose diclorometano), durante un periodo de tiempo de 30 minutos a 24 horas a una temperatura de 0ºC a 35ºC (prefiriéndose aproximadamente 23ºC).
Los compuestos de fórmula XIV, en los que PG^{2} es metilo o etilo, se preparan a partir de compuestos de fórmula XV, por una reacción de bis-hidroxilación. Preferiblemente la reacción de bis-hidroxilación se realiza empleando tetraóxido de osmio en un solvente o mezcla de solventes adecuado como piridina, acetona-agua, o tetrahidrofurano-agua. Se prefiere el uso de una cantidad catalítica de tetraóxido de osmio y de una cantidad estequiométrica de un co-oxidante como N-oxido 4-metilmorfolina o N-oxido trimetil amina en una mezcla de tetrahidrofurano-agua. La reacción mencionada se lleva a cabo a una temperatura entre aproximadamente 0ºC y 23ºC, preferiblemente a 23ºC durante un periodo de tiempo de 1 hora a 8 horas (preferiblemente 2 horas).
Los compuestos de fórmula XV se encuentran disponibles en el mercado (Frinton Labs. P.O. Box 2428. Vineland, NJ, 08360), o son conocidos en la literatura (Depres, J.P., Greene, A.E. J. Org. Chem. 1984, 49, 928-931; Chang, S., Jones, H.L., Chunming, W., Lawrence, H.M., Grubbs, R.H., Organometallics 1998, 3460-3465; Nugent, W.A., Feldman, J., Calabrese, J.C., J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 8992-8998).
Los compuestos de fórmula QSH se pueden preparar por reacción de un halogenuro de alquilo o arilo con sulfhidrato de sodio como se describe en Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 360 y 589 (3ª ed. 1985). De forma alternativa, los compuestos de fórmula QSH también se pueden preparar por reacción de una sal de arildiazonio con sulfhidrato de sodio como se describe en March Id en 601. De forma alternativa, los compuestos de fórmula QSH también se pueden preparar por reacción del reactivo de Grignard con sulfuro como se describe en March Id en 550. De forma alternativa, los compuestos de fórmula QSH también se pueden preparar por reducción de cloruro de sulfonilo, ácido sulfónico o disulfuro como se describe en March Id en 1107 y 1110.
El Esquema 3 se refiere a la preparación de compuestos de fórmula I, en los que Z es NR^{1} y R^{1} es un radical alquilo (C_{1}-C_{6}), aril (C_{6}-C_{10}) alquilo (C_{1}-C_{6}), heteroaril (C_{2}-C_{9}) alquilo (C_{1}-C_{6}) o un grupo de fórmula -(CH_{2})_{n}CO_{2}R^{2}, en el que n es 1,3,4,5 ó 6 y R^{2} es un radical alquilo (C_{1}-C_{6}).
Haciendo referencia al Esquema 3, los compuestos de fórmula I, en los que X es CH_{2} y Z es NR^{1} y R1 es un radical alquilo (C_{1}-C_{6}), aril (C_{6}-C_{10}) alquilo (C_{1}-C_{6}), heteroaril (C_{2}-C_{9}) alquilo (C_{1}-C_{6}) o un grupo de fórmula -(CH_{2})_{n}CO_{2}R^{2}, en el que n es 1,3,4,5 ó 6 y R^{2} es un radical alquilo (C_{1}-C_{6}), se preparan a partir de compuestos de fórmula XVI, como se describe en el Esquema 1 para la preparación de compuestos de fórmula I a partir de compuestos de fórmula II.
Los compuestos de fórmula XVI se preparan a partir de un compuesto de fórmula XVII eliminando el grupo protector bencilo. Especialmente, el grupo protector bencilo se elimina por hidrogenolisis empleando paladio o paladio sobre carbono en un solvente como metanol o etanol, durante un periodo de 30 minutos a 48 horas, preferiblemente 16 horas, a una temperatura de 20ºC a 25ºC (es decir, temperatura ambiente).
El compuesto de fórmula XVII se prepara a partir de un compuesto de fórmula III, en el que PG^{1} es bencilo, por reacción con un derivado reactivo de un alcohol de fórmula R^{1}OH como metanosulfonato, tosilato, derivado del cloro, bromo o yodo, preferiblemente derivado del yodo, en presencia de una base como carbonato de potasio o hidruro de sodio, preferiblemente hidruro de sodio, y un solvente polar como N,N-dimetilformamida. La mezcla de la reacción se mezcla a temperatura ambiente durante un periodo de tiempo de entre 60 minutos y 48 horas, preferiblemente de aproximadamente 16 horas.
Los compuestos de fórmula III, en los que PG^{1} es bencilo, se preparan de acuerdo con los procedimientos del Esquema 1.
El Esquema 4 hace referencia a la preparación de compuestos de fórmula I, en los que X = CH_{2}, Z es >NR^{1}, R^{1} es un grupo de fórmula -(CH_{2})_{2}CO_{2}R^{2} (es decir, n es 2) y R^{2} es un radical alquilo (C_{1}-C_{6}).
Haciendo referencia al Esquema 4, los compuestos de dicha fórmula I se preparan a partir de compuestos de fórmula XVIII, en los que R^{2} es un radical alquilo (C_{1}-C_{6}) por reacción con cloruro oxalilo o cloruro tionilo, preferiblemente cloruro oxalilo, y un catalizador, preferiblemente aproximadamente 2% de N,N-dimetilformamida, en un solvente inerte, como cloruro de metileno, para formar un cloruro ácido in situ que reacciona a continuación con O-trimetilsililhidroxilamina en presencia de una base, como piridina, 4-N,N-dimetilaminopiridina o trietilamina, preferiblemente piridina. La reacción se realiza a una temperatura de aproximadamente 22ºC (es decir, temperatura ambiente) durante 1 a 12 horas, preferiblemente en aproximadamente una hora.
Los compuestos de fórmula XVIII, en los que R^{2} es un radical alquilo (C_{1}-C_{6}), se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula XIX, en los que R^{2} es un radical alquilo (C_{1}-C_{6}), por reducción en un solvente polar. Agentes reductores adecuados incluyen hidrógeno sobre paladio e hidrógeno sobre paladio sobre carbono, preferiblemente hidrógeno sobre paladio sobre carbono. Los solventes adecuados incluyen metanol, etanol e isopropanol, preferiblemente etanol. La reacción mencionada se realiza a una temperatura de aproximadamente 22ºC (es decir, temperatura ambiente) durante 1 a 7 días, preferiblemente durante aproximadamente 2 días.
Los compuestos de fórmula XIX, en los que R^{2} es un radical alquilo (C_{1}-C_{6}), se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula III, en los que PG^{1} es bencilo, por adición de Michael a un éster de propiolato en presencia de una base en un solvente polar. Los propiolatos adecuados son de fórmula H-C\equivC-CO_{2}R^{2}, en los que R^{2} es un radical alquilo (C_{1}-C_{6}). Las bases adecuadas incluyen fluorhidrato de tetrabutilamonio, carbonato potásico, y carbonato de cesio, preferiblemente fluorhidrato de tetrabutilamonio. Los solventes adecuados incluyen tetrahidrofurano, acetonitrilo, tert-butanol y N,N-dimetilformamida, preferiblemente tetrahidrofurano. La reacción mencionada se realiza a una temperatura entre –10ºC y 60ºC, preferiblemente variando entre 0ºC y aproximadamente 22ºC (es decir, temperatura ambiente). Los compuestos de fórmula XIX se obtienen como mezclas de isómeros geométricos alrededor del doble enlace olefínico; la separación de los isómeros no es necesaria.
Los compuestos de fórmula III, en los que PG^{1} es bencilo, se preparan de acuerdo con los procedimientos del Esquema 1.
Los compuestos de dicha fórmula I, en los que X es CH_{2}, Z es >NR^{1}, R^{1} es un grupo de fórmula -(CH_{2})_{n}CO_{2}R^{2}, n va de 1 a 6 y R^{2} es un hidrógeno se preparan a partir de compuestos de fórmula I, en los que Z es >NR^{1}, R^{1} es un grupo de fórmula -(CH_{2})_{n}CO_{2}R^{2}, n va de 1 a 6 y R^{2} es un radical alquilo (C_{1}-C_{6}), por saponificación empleado una base como hidróxido de sodio en un solvente prótico como etanol, metanol o agua o una mezcla como agua y etanol, agua y tolueno, o agua y THF. El sistema solvente preferido es agua y etanol. La reacción se lleva a cabo durante un periodo de 30 minutos a 24 horas, preferiblemente durante aproximadamente 2 horas.
Los compuestos de fórmula I que son básicos en la naturaleza son capaces de formar una amplia variedad de sales diferentes con varios ácidos orgánicos e inorgánicos. Aunque tales sales han de ser farmacéuticamente aceptables para su administración en animales, es a menudo conveniente en la práctica aislar inicialmente un compuesto de fórmula I a partir de la mezcla de la reacción como una sal farmacéuticamente inaceptable y convertir entonces esta última de nuevo en el compuesto en forma de base libre mediante el tratamiento con un agente alcalino, y convertir a continuación la base libre en una sal ácida farmacéuticamente aceptable. Las sales ácidas de los compuestos básicos de esta invención se preparan fácilmente tratando el compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico seleccionado en un medio solvente acuoso o en un solvente orgánico adecuado como metanol o etanol. Tras un evaporación cuidadosa del solvente, se obtiene la sal sólida deseada.
Los ácidos empleados para preparar las sales ácidas farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos de esta invención son aquellos que forman sales ácidas no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacéuticamente aceptables, como sales de clorhidrato, bromohidrato, iodohidrato, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato o bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metansulfonato, etansulfonato, bencensulfonato, p-toluensulfonato y pamoato (es decir, 1,1'.metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)).
Aquellos compuestos de fórmula I que también son ácidos en la naturaleza, son capaces de formar sales básicas con varios cationes farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de tales sales incluyen las sales de metales alcalinos o las de metales alcalino-térreos, las sales de sodio y de potasio. Estas sales se preparan todas por técnicas convencionales. Las bases químicas empleadas como reactivos para preparar las sales básicas farmacéuticamente aceptables de esta invención son aquellas que forman sales básicas no tóxicas con los compuestos ácidos de fórmula I descritos en la presente invención. Estas sales básicas no tóxicas incluyen aquellas derivadas de cationes farmacéuticamente aceptables como sodio, potasio, calcio y magnesio, etc. Estas sales se pueden preparar fácilmente tratando los compuestos ácidos correspondientes con una solución acuosa que contenga los cationes farmacéuticamente aceptables deseados, y evaporando a continuación la solución resultante hasta que se seque, preferiblemente en condiciones de presión reducida.
De forma alternativa, también se pueden preparar mezclando soluciones alcalinas inferiores de los compuestos ácidos con el alcóxido del metal alcalino deseado, y evaporando a continuación la solución resultante hasta que se seque, de la misma forma que anteriormente. En cualquier caso, se emplean preferiblemente cantidades estequiométricas de reactivos con objeto de asegurar que la reacción sea completa y se produzca la máxima cantidad de producto.
La capacidad de los compuestos de fórmula I o de sus sales farmacéuticamente aceptables (denominadas también en lo sucesivo compuestos de la presente invención) de inhibir las metaloproteinasas o la reprolisina de mamífero y, por consiguiente, demostrar su eficacia para tratar enfermedades caracterizadas por metaloproteinasas o la producción de factor de necrosis tumoral se muestra en los siguientes ensayos realizados in vitro.
Ensayo biológico Inhibición de la colagenasa humana (MMP-1)
La colagenasa recombinante humana se activa con tripsina. La cantidad de tripsina se optimiza para cada lote de colagenasa pero una reacción típica emplea la siguiente relación: 5 \mug de tripsina por 100 \mug de colagenasa. La tripsina y la colagenasa se incuban a temperatura ambiente durante 10 minutos y se añade entonces semilla de soja inhibidora de la tripsina en exceso (5 veces :50 mg/10 mg de tripsina).
Las soluciones madre (10mM) de inhibidores se hacen en dimetilsulfóxido y se diluyen a continuación empleando el siguiente esquema: 10 mM \rightarrow 120 \muM \rightarrow 12 \muM \rightarrow 1,2 \muM \rightarrow 0,12 \muM.
Se añaden por triplicado veinticinco microlitros de cada concentración a los pocillos correspondientes de un placa microfluor de 96 pocillos. La concentración final de inhibidor será una dilución 1:4 tras la adición de la enzima y el sustrato. Los controles positivos (enzima, no inhibidor) se ponen en los pocillos D7-D12 y los controles negativos (no enzima, no inhibidor) se ponen en los pocillos D1-D6.
La colagenasa-1 se diluye a 240 ng/ml y se añaden entonces 25 ml a los pocillos correspondientes de la placa microfluor. La concentración final de colagenasa en el ensayo es de 60 ng/ml.
El sustrato (DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH_{2}) se hace como stock a 5 mM en dimetilsulfóxido y se diluye a continuación a 20 \muM en el tampón del ensayo. El ensayo se inicia con la adición de 50 ml de sustrato por pocillo de la placa microfluor para dar una concentración final de 10 mM.
Las lecturas de fluorescencia (excitación a 360 nm, emisión a 460 nm) se realizan a tiempo 0 y a intervalos de 20 minutos. El ensayo se lleva a cabo a temperatura ambiente con una duración típica del ensayo de 3 horas.
Se representó entonces la fluorescencia frente al tiempo tanto para el blanco como para las muestras que contenían colagenasa (se hizo la media de los datos de las determinaciones realizadas por triplicado). Un punto en el tiempo que proporciona una buena señal (al menos cinco veces por encima del blanco) y que se encuentra en un tramo lineal de la curva (generalmente alrededor de 120 minutos) se elige para determinar los valores de CI_{50}. El tiempo cero se emplea como un blanco para cada compuesto a cada concentración y estos valores se restan al dato de los 120 minutos. Los datos se representan como concentración de inhibidor frente a % del control (fluorescencia del inhibidor dividido por la fluorescencia de la colagenasa sola x 100). Las CI_{50} se determinan a partir de la concentración de inhibidor que da una señal que es el 50% de la del control.
Si las CI_{50} se informan como menos de 0,03 mM se ensayan entonces los inhibidores a concentraciones de 0,3 mM, 0,03 mM, y 0,003 mM.
Inhibición de la gelatinasa (MMP-2)
La gelatinasa recombinante humana de 72 kD (MMP-2, gelatinasa A) se activa durante 16-18 horas con acetato de p-aminofenil-mercurio 1 mM (de un stock preparado en el momento a 100 mM en NaOH 0,2 N) a 4ºC, moviéndolo suavemente.
Las soluciones madre (10mM) de inhibidores en dimetilsulfóxido se diluyen en serie en el tampón del ensayo (Tris 50 mM, pH 7,5, NaCl 200 mM, CaCl_{2} 5mM, ZnCl_{2} 20\muM y BRIJ-35 0,02% (vol/vol)) empleando el siguiente esquema: 10 mM \rightarrow 120 \muM \rightarrow 12 \muM \rightarrow 1,2 \muM \rightarrow 0,12 \muM.
Si es necesario, se realizan diluciones posteriores siguiendo este mismo esquema. Se realizan, en cada ensayo, un mínimo de cuatro concentraciones de inhibidor para cada compuesto. Se añaden entonces 25 \mul, por triplicado, de cada concentración por pocillo de una placa microfluor negra de 96 pocillos con fondo en U. Como el volumen final del ensayo son 100 \mul, las concentraciones finales de inhibidor son el resultado de una dilución posterior 1:4 (es decir, 30 \muM \rightarrow 3 \muM \rightarrow 0,3 \muM \rightarrow 0,03 \muM, etc.). Un blanco (no enzima, no inhibidor) y un control positivo de la enzima (con enzima, sin inhibidor) se preparan también por triplicado.
La enzima activada se diluye a 100 ng/ml en tampón de ensayo, y se añaden 25 \mul por pocillo a los pocillos correspondientes de la microplaca. La concentración final de enzima en el ensayo es 25 ng/ml (0,34 nM).
Una solución madre de sustrato (Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH_{2}) a 5 mM en dimetilsulfóxido se diluye en tampón de ensayo a 20 \muM. El ensayo se inicia añadiendo 50 \mul de sustrato diluido dando lugar a una concentración final de sustrato de 10 \muM en el ensayo. A tiempo 0, la lectura de la fluorescencia (excitación a 320, emisión a 390) se toma inmediatamente y, a continuación, se toman lecturas cada quince minutos a temperatura ambiente con un Lector de Placas Multi-Pocillos CytoFluor de Perspective Biosystems con el incremento a 90 unidades.
El valor medio de la fluorescencia de la enzima y el blanco se representan frente al tiempo. Un punto temprano en el tiempo en el tramo lineal de esta curva se elige para las determinaciones de las CI_{50}. El tiempo cero para cada compuesto a cada concentración se resta al último punto de tiempo y los datos se expresan entonces como porcentaje del control de enzima (fluorescencia del inhibidor dividido por la fluorescencia del control positivo de enzima x 100). Los datos se representan como concentración de inhibidor frente a porcentaje del control de enzima. Las CI_{50} se definen como la concentración de inhibidor que da una señal que es el 50% del control positivo de enzima.
Inhibición de la actividad de estromelisina (MMP-3)
La estromelisina recombinante humana (MMP-3, estromelisina-1) se activa durante 20-22 horas con acetato de p-aminofenil-mercurio 2 mM (de un stock preparado en el momento a 100 mM en NaOH 0,2 N) a 37ºC.
Las soluciones madre (10mM) de inhibidores en dimetilsulfóxido se diluyen en serie en el tampón del ensayo (Tris 50 mM, pH 7,5, NaCl 150 mM, CaCl_{2} 10mM y BRIJ-35 0,05% (vol/vol)) empleando el siguiente esquema: 10 mM \rightarrow 120 \muM \rightarrow 12 \muM \rightarrow 1,2 \mu \rightarrow 0,12 \muM.
Si es necesario, se realizan diluciones posteriores siguiendo este mismo esquema. Se realizan, en cada ensayo, un mínimo de cuatro concentraciones de inhibidor para cada compuesto. Se añaden entonces 25 \mul, por triplicado, de cada concentración por pocillo de una placa microfluor negra de 96 pocillos con fondo en U. Como el volumen final del ensayo son 100 \mul, las concentraciones finales de inhibidor son el resultado de una dilución posterior 1:4 (es decir, 30 \muM \rightarrow 3 \muM \rightarrow 0,3 \muM \rightarrow 0,03 \muM, etc.). Un blanco (no enzima, no inhibidor) y un control positivo de la enzima (con enzima, sin inhibidor) se preparan también por triplicado.
La enzima activada es diluye a 200 ng/ml en tampón de ensayo, y se añaden 25 \mul por pocillo a los pocillos correspondientes de la microplaca. La concentración final de enzima en el ensayo es 50 ng/ml (0,875 nM).
Una solución madre de sustrato (Mca-Arg-Pro-Lys-Pro-Vla-Glu-Nva-Trp-Arg-Lys(Dnp)-NH2) a 10 mM en dimetilsulfóxido se diluye en tampón de ensayo a 6 \muM. El ensayo se inicia añadiendo 50 \mul de sustrato diluido, dando lugar a una concentración final de sustrato de 3 \muM en el ensayo. A tiempo 0, la lectura de la fluorescencia (excitación a 320, emisión a 390) se toma inmediatamente y, a continuación, se toman lecturas cada quince minutos a temperatura ambiente con un Lector de Placas Multi-Pocillos CytoFluor de Perspective Biosystems con el incremento a 90 unidades.
El valor medio de la fluorescencia de la enzima y el blanco se representan frente al tiempo. Un punto temprano en el tiempo en el tramo lineal de esta curva se elige para las determinaciones de las CI_{50}. El tiempo cero para cada compuesto a cada dilución se resta al último punto de tiempo y los datos se expresan entonces como porcentaje del control de enzima (fluorescencia del inhibidor dividido por la fluorescencia del control positivo de enzima x 100). Los datos se representan como concentración de inhibidor frente a porcentaje del control de enzima. Las CI_{50} se definen como la concentración de inhibidor que da una señal que es el 50% del control positivo de enzima.
Inhibición de MMP-13
La MMP-13 recombinante humana se activa con APMA 2 mM (acetato p-aminofenil mercúrico) durante 2,0 horas, a 37ºC y se diluye a 240 ng/ml en tampón de ensayo (Tris 50 mM, pH 7,5, cloruro sódico 200 mM, cloruro cálcico 5 mM, cloruro de cinc 20 mM, brij 35 0,02%). Se añaden veinticinco microlitros de la enzima diluida por pocillo de una placa microfluor de 96 pocillos. La enzima se diluye entonces en un relación 1:4 en el ensayo por la adición de inhibidor y sustrato para dar una concentración final en el ensayo de 60 ng/ml.
Las soluciones madre (10 mM) de inhibidores se hacen en dimetilsulfóxido y se diluyen a continuación en tampón de ensayo al igual que en el esquema de dilución del inhibidor para la inhibición de la colagenasa humana-1 (MMP-1). Se añaden veinticinco microlitros de cada concentración por triplicado a la placa microfluor.
Las concentraciones finales en el ensayo son 30 mM, 3mM, 0,3 mM y 0,03 mM.
El sustrato (Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH_{2}) se prepara como para la inhibición de la colagenasa humana (MMP-1) y se añaden 50 \mul a cada pocillo para dar una concentración final en el ensayo de 10 \muM. Las lecturas de fluorescencia (excitación a 360 nm; emisión a 450 nm) se toman a tiempo 0 y cada 5 minutos durante 1 hora.
Los controles positivos y negativos se ponen, por triplicado, como se explica en el ensayo de MMP-1.
Las CI_{50} se determinan como para la inhibición de la colagenasa humana (MMP-1). Si las CI_{50} son menores de 0,03 mM, se ensayan entonces los inhibidores a concentraciones finales de 0,3 mM, 0,03 mM, 0,003 mM y 0,0003 mM.
Inhibición de la producción de TNF
La capacidad de los compuestos o de sus sales farmacéuticamente aceptables de inhibir la producción de TNF y, por consiguiente, demostrar su eficacia para tratar enfermedades que implican la producción de TNF se muestra en el siguiente ensayo in vitro:
Se aislaron células mononucleares humanas a partir de sangre humana anti-coagulada empleando la técnica de separación en una etapa con Ficoll-hypaque. (2) Las células mononucleares se lavaron tres veces con la solución salina equilibrada de Hanks (HBSS) con cationes divalentes y se resuspendieron a una densidad de 2 x 10^{6} células/ml en HBSS con 1% de BSA. Los cálculos diferenciales determinados empleando el analizador Cell Dyn 3500 de Abbott indicaron que los monocitos representaban entre 17 y 24% del total de las células en estas preparaciones.
Se alicuotaron 180 \mul de la suspensión celular en placas de 96 pocillos con fondo plano (Costar). La adición de compuestos y LPS (concentración final 100 ng/ml) dieron un volumen final de 200 \mul. Todas las condiciones se llevaron a cabo por triplicado. Tras una incubación de cuatro horas a 37ºC en un incubador humidificado y con CO_{2}, las placas se recogieron y centrifugaron (10 minutos a aproximadamente 250 x g). Se recogieron los sobrenadantes y se ensayaron para TNFa empleando un kit de ELISA de R&D.
Inhibición de la producción de TNF-\alpha soluble
La capacidad de los compuestos o de sus sales farmacéuticamente aceptables de inhibir la liberación celular de TNF-\alpha y, por consiguiente, demostrar su eficacia para tratar enfermedades en las que existe una disregulación del TNF-\alpha soluble se muestra en el siguiente ensayo in vitro:
Ensayo en monocitos humanos
Se aislaron células mononucleares humanas a partir de sangre humana anti-coagulada empleando la técnica de separación en una etapa con Ficoll-hypaque. (2) Las células mononucleares se lavaron tres veces con solución salina equilibrada de Hanks (HBSS) con cationes divalentes y se resuspendieron a una densidad de 2 x 10^{6} células/ml en HBSS con un 1% de BSA. Los cálculos diferenciales determinados empleando el analizador Cell Dyn 3500 de Abbott indicaron que los monocitos representaban entre 17 y 24% del total de las células en estas preparaciones.
Se alicuotaron 180 \mul de la suspensión celular en placas de 96 pocillos con fondo plano (Costar). La adición de compuestos y LPS (concentración final 100 ng/ml) dieron un volumen final de 200 \mul. Todas las condiciones se llevaron a cabo por triplicado. Tras una incubación de cuatro horas a 37ºC en un incubador humidificado y con CO_{2}, las placas se recogieron y centrifugaron (10 minutos a aproximadamente 250 x g). Se recogieron los sobrenadantes y se ensayaron para el TNF-\alpha empleando un kit de ELISA de R&D.
Ensayo de agrecanasa
Se aislaron condrocitos primarios porcinos provenientes de un cartílago articular por digestión secuencial con tripsina y colagenasa seguido de digestión con colagenasa toda la noche, y se plaquearon a 2 x 10^{6} células por pocillo en placas de 48 pocillos con sulfuro ^{35}S a 5 \muCI/ml (1000 CI/mmol), en placas tapizadas con colágeno tipo I. Se dejó que las células incorporaran el marcaje en su matriz de proteoglicanos (aproximadamente 1 semana) a 37ºC, en una atmósfera con un 5% de CO_{2}.
La noche antes de comenzar el ensayo, las monocapas de condrocitos se lavaron dos veces con DMEM 1% PSF/G y se dejaron incubando con DMEM nuevo con 1% de FBS toda la noche.
A la mañana siguiente los condrocitos se lavaron una vez con DMEM/1%PSF/G. El lavado final puede permanecer en la placas, en el incubador, mientras se preparan las diluciones.
Los medios y las diluciones se pueden hacer como se describe en la siguiente Tabla.
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Medio control DMEM solo (medio control)
Medio IL-1 DMEM + IL-1 (5 ng/ml)
Diluciones de fármacos Hacer todos los stock de los compuestos a 10 mM en DMSO.
Hacer un stock a 100 \muM de cada compuesto en DMEM en una placa de 96 pocillos.
Almacenar en un congelador toda la noche.
Al día siguiente, realizar diluciones seriadas en DMEM con IL-1 a 5 \muM, 500 nM,
y 50 nM.
Aspirar el lavado final de los pocillos y añadir 50 \mul del compuesto de las diluciones
arriba mencionadas a 450 \mul de medio IL-1 en los pocillos adecuados de las placas
de 48 pocillos.
Las concentraciones finales de compuesto son 500 nM, 50 nM, y 5 nM.
Todas las muestras se hacen por triplicado con muestra Control e IL-1 sola en cada
placa.
Las placas se marcan y solamente se emplean los 24 pocillos centrales de la placa. En una de las placas, se designan varias columnas como IL-1 (no fármaco) y Control (no IL-1, no fármaco). Estas columnas control se cuentan periódicamente para monitorizar la liberación de proteoglicano 35S. Se añade medio Control e IL-1 a los pocillos (450 \mul) seguido del compuesto (50 \mul) para iniciar de esta forma el ensayo. Las placas se incuban a 37ºC, en una atmósfera con un 5% de CO_{2}.
A una liberación de 40-50% (cuando CPM a partir de los medios IL-1 son medios de control 4-5 veces) según se evalúa por recuentos de centelleo líquido (RCL) de muestras de medios, el ensayo se finaliza (9-12 horas). Los medios se retiran de todos los pocillos y se colocan en tubos de centelleo. Se añade el material de centelleo y se obtienen los recuentos radiactivos (RCL). Para solubilizar capas de células, se añaden 500ul de tampón de digestión de papaína (0,2 M Tris, pH 7,0, 5mM EDTA, 5mM DTT y 1 mg/ml papaína) a cada pocillo. Se incuban placas con solución de digestión a 60ºC toda la noche. La capa de células se retira de las placas al día siguiente y se coloca en tubos de centelleo. A continuación se añade el material de centelleo y se cuentan las muestras (RCL).
Se hace un recuento del porcentaje liberado en relación con el total presente. Se hace la media de los triplicados y se resta el fondo del control a cada pocillo. El porcentaje de inhibición del compuesto se basa en las muestras con IL-1 que suponen el 0% de inhibición (100% del recuento total).
Todos los compuestos probados tenían CI_{50} de menos de 30 nM en al menos uno de los ensayos anteriores. Los compuestos preferidos de la invención tenían CI_{50} de menos de 10 nM en al menos uno de los ensayos anteriores.
Para la administración en mamíferos, incluyendo el hombre, para la inhibición de metaloproteinasas de la matriz o reprolisina de mamífero, se pueden emplear una variedad de vías convencionales incluyendo la oral, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutánea), bucal, anal y tópica. En general, los compuestos de la invención (denominados también en lo sucesivo compuestos activos) se administrarán a dosis entre aproximadamente 0,1 y 25 mg/kg de peso del sujeto a tratar, al día, preferiblemente de entre aproximadamente 0,3 5 mg/kg. Preferiblemente, el compuesto activo se administrará vía oral o parenteral. Sin embargo, aparecerán variaciones necesarias en las dosis dependiendo del estado del sujeto a tratar. La persona responsable de la administración determinará, en cualquier caso, la dosis apropiada para cada sujeto en concreto.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en una amplia variedad de formas de dosificación diferentes. En general, los compuestos terapéuticamente eficaces de esta invención están presentes en tales formas de dosificación a unos niveles de concentración que varían entre 5,0% y 70% en peso.
Para la administración oral, los comprimidos que contienen varios excipientes como celulosa microcristalina, citrato de sodio, carbonato cálcico, fosfato dicálcico y glicina se pueden emplear junto con varios desintegrantes como almidón (y preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca), ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con formadores de gránulos como polivinilpirrolidina, sucrosa, gelation y acacia. Además, agentes lubricantes como estearato de magnesio, lauril sulfato sódico y talco son a menudo muy útiles para la fabricación de comprimidos. Las composiciones sólidas de tipo similar también se pueden emplear como agentes de relleno en cápsulas de gelatina, en este caso los materiales preferidos también incluyen lactosa o azúcar de la leche así como polietilenglicoles de elevado peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas o elixires para su administración oral, el ingrediente activo se puede combinar con varios agentes endulzantes o que den sabor, colorantes o tintes, y también, si así se desea, emulsificantes y/o agentes suspensores, junto con diluyentes como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y varias combinaciones posibles de los mismos. En el caso de los animales, se encuentran de forma ventajosa incluidos en la comida de los animales o el agua para beber a una concentración de 5-5000 ppm, preferiblemente 25 a 500 ppm.
Para la administración parenteral (intramuscular, intraperitoneal, subcutánea e intravenosa) se prepara generalmente una solución inyectable estéril del ingrediente activo. Se pueden emplear soluciones del compuesto terapéutico de la presente invención en aceite de sésamo o de cacahuete o en propilenglicol acuoso. Si es necesario, las soluciones acuosas se ajustan y tamponan adecuadamente, preferiblemente a un pH mayor de 8, y el diluyente líquido se convierte primero en isotónico. Estas soluciones acuosas son adecuadas para su inyección intravenosa. Las soluciones aceitosas son adecuadas para su inyección intraarticular, intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas soluciones en condiciones estériles se realiza fácilmente mediante técnicas farmacéuticas estándar bien conocidas por los expertos en la materia. En el caso de los animales, los compuestos se pueden administrar vía intramuscular o subcutánea en dosis de aproximadamente 0,1 a 50 mg/kg/día, de forma ventajosa 0,2 a 10 mg/kg/día administrados en dosis única o hasta en tres dosis separadas.
Los compuestos activos de la invención también se pueden formular en composiciones rectales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, conteniendo bases de supositorio convencional como mantequilla de coco o otros glicéridos.
Para la administración intranasal o la administración por inhalación, los compuestos activos de la invención se proporcionan, convenientemente, en forma de una solución o suspensión en un contenedor con una bomba pulverizadora que el paciente aprieta o bombea, o en forma de aerosol en un contenedor presurizado o un nebulizador, empleando un propelente adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono y otros gases adecuados. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosis se puede determinar dotando al dispositivo de una válvula para liberar una cantidad medida. El recipiente presurizado o nebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto activo. Las cápsulas y los recambios (hechos, por ejemplo, a partir de gelatina) para su uso en un inhalador o insuflador se pueden formular conteniendo una mezcla en polvo de un compuesto de la invención y una base, adecuada, en polvo como lactosa o almidón.
Los siguiente Ejemplos ilustran la preparación de los compuestos de la presente invención. Los puntos de fusión no están corregidos. Los datos NMR se dan en partes por millón (\delta) y hacen referencia a la señal de cierre del deuterio del solvente de la muestra (deuteriocloroformo, a menos que se especifique lo contrario). Los agentes comerciales se emplearon sin posterior purificación. THF significa tetrahidrofurano. DMF significa N,N-dimetilformamida. Cromatografía hace referencia a la cromatografía en columnas realizada empleando un gel de sílice de 32-63 mm y ejecutada en condiciones de presión de nitrógeno (cromatografía ultrarrápida). La temperatura ambiente se refiere a 20-25ºC. Todas las reacciones no acuosas se llevaron a cabo en una atmósfera de nitrógeno por conveniencia y para maximizar la producción. Concentración a presión reducida significa que se empleó un evaporador rotatorio.
Ejemplo 1 Hidroxamida del ácido [ 3aR-(3a\beta, 5\alpha, 6a\beta)]-5-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencensulfonilamino]-tetrahidrociclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico
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A) Éster etílico del ácido 1-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencensulfonilamino]-ciclopent-3-en carboxílico
A una solución agitada, fría (0ºC) de éster etílico del ácido 1-aminociclopent-3-en-1-carboxílico (7,0 g, 45,1 mmol) (Park, K.H., Olmstead, M.M., Kurth, M.J. J. Org. Chem. 1998, 63, 113-117; véase también Khota, S., Sreenivasachary, N. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 257-260.) en 150 ml de diclorometano se añadió N,N-diisopropiletilamina (9,4 ml, 54,1 mmol). Se añadió cloruro de 4-(4-fluorofenoxi)bencensulfonilo en una porción seguido de una cantidad catalítica (45 mg) de 4-(dimetilamino)piridina. El baño de hielo se retiró y la mezcla se agitó durante 48 horas a 23ºC en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se concentró al vacío, se diluyó con bicarbonato sódico acuoso, y se extrajo con acetato de etilo (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con bicarbonato sódico acuoso (2x), se diluyeron con ácido clorhídrico acuoso (2x), agua (2x), salmuera (1x), se secaron (sulfato de magnesio), se filtraron y el filtrado se concentró para dar 17 g de aceite marrón. Este aceite se purificó por cromatografía ultrarrápida, eluyendo con hexano : acetato de etilo 3:1 para conseguir 9,9 g (54%) de éster etílico del ácido 1-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencensulfonilamino]-ciclopent-3-en carboxílico como un aceite amarillo.
B) Éster etílico del ácido 1-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencensulfonilamino]-3,4-dihidroxiciclopentano carboxílico
A una mezcla agitada vigorosamente de éster etílico del ácido 1-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencensulfonilamino]-ciclopent-3-en carboxílico (6,3 g, 15,5 mmol) y N-óxido 4-metilmorfolina (3,8 g, 32,6 mmol) en 33 ml de tetrahidrofurano y 11 ml de agua se añadió una solución de tetraóxido de osmio (0,196 M en tetrahidrofurano, 2,0 ml, 0,39 mmol) a 23ºC en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó durante 2 horas, se diluyó con bisulfito sódico acuoso, y se agitó 2 minutos más. La mezcla se filtró a través de un filtro de algodón y se extrajo con acetato de etilo (x3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con bisulfito sódico acuoso (2x), agua (2x), salmuera (1x), se secaron (sulfato sódico), se filtraron, y el filtrado se concentró para dar un aceite amarillo. Este aceite se purificó por cromatografía ultrarrápida, eluyendo con hexano : acetato de etilo 28 : 72 para conseguir 5,65 g (82%) de éster etílico del ácido 1-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencensulfonilamino]-3,4-dihidroxiciclopentano carboxílico en forma de espuma blanca (relación diastereomérica de dioles 1,3 : 1; ^{1}H RNM dmso-d_{6}).
C) Una solución agitada de éster etílico del ácido 1-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencensulfonilamino]-3,4-dihidroxiciclopentano carboxílico (mezcla de diastereómeros; 5,6 g, 12,8 mmol) y monohidrato del ácido p-toluensulfónico (100 mg) en 100 ml de benceno y 50 ml de tetrahidrofurano se calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno (interpuesto entre el recipiente de la reacción y el condensador de reflujo había una trampa Dean-Stark dotada de un tamiz de 4 angstrom). Tras 2 horas se añadieron 300 mg más de monohidrato de ácido p-toluensulfónico. Tras 4 horas más la mezcla se concentró al vacío (para eliminar el tetrahidrofurano). El residuo se recogió en 150 ml de benceno; se añadieron 400 mg más de monohidrato de ácido p-toluensulfónico y la mezcla se calentó a reflujo durante 17 horas. La mezcla se enfrió hasta 23ºC, se diluyó con bicarbonato sódico acuoso, y se extrajo con acetato de etilo (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con bicarbonato sódico acuoso (2x), agua (1x), salmuera (1x), se secaron (sulfato sódico), se filtraron, y el filtrado se concentró para dar un aceite amarillo. Este aceite se purificó por cromatografía ultrarrápida, eluyendo con hexano : acetato de etilo35:65 para conseguir tras una segunda purificación de las fracciones mezcladas 1,8 g (36%) de lactona y 1,18 (21%) gramos del diol éster etílico del ácido [1\alpha, 3\alphaR, 4\alphaS]-1-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencensulfonilamino]-3,4-dihidroxi-ciclopentano carboxílico.
D) Éster etílico del ácido [3aR-(3a\beta, 5\alpha, 6a\beta)]-5-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencensulfonilamino]-tetrahidrociclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico
Una mezcla agitada de éster etílico del ácido [1\alpha, 3\alphaR, 4\alphaS]-1-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencensulfonilamino]-3,4-dihidroxi-ciclopentan carboxílico (600 mg, 1,37 mmol), Amberlyst 15® (136 mg), y dimetoximetano (0,6 ml, 6,83 mmol) en 27 ml de diclorometano se calentó a reflujo durante 4 horas en una atmósfera de nitrógeno (interpuesto entre el recipiente de la reacción y el condensador de reflujo había una trampa Dean-Stark dotada de un tamiz de 4 angstrom). La mezcla se enfrió hasta 23ºC, se filtró, se concentró al vacío, y el residuo despejado se purificó por cromatografía ultrarrápida (elución con hexano : acetato de etilo 55 : 45) para obtener 500 mg (81%) de éster etílico del ácido [3aR-(3a\beta, 5\alpha, 6a\beta)]-5-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencensulfonilamino]-tetrahidrociclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico como espuma blanca.
De forma alternativa, una solución agitada de la mezcla dioles diastereoméricos de éster etílico del ácido 1-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencensulfonilamino]-3,4-dihidroxi-ciclopentan carboxílico (2,1 g, 4,78 mmol), dimetoximetano (2,1 ml, 23,89 mmol), y una cantidad catalítica (50 mg) de monohidrato del ácido p-toluensulfónico en 15 ml de diclorometano se calentó a 40ºC durante 20 horas en una atmósfera de nitrógeno. Se añadieron 50 mg más de monohidrato del ácido p-toluensulfónico y 4 ml de dimetoximetano. Se interpuso una trampa Dean-Stark dotada de un tamiz de 4 angstrom entre el recipiente de la reacción y el condensador de reflujo y la mezcla se calentó a reflujo durante 20 horas. La mezcla se enfrió hasta 22ºC, se diluyó con bicarbonato sódico acuoso, y se extrajo con acetato de etilo (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con bicarbonato sódico acuoso (1x), con ácido clorhídrico acuoso diluido (2x), agua (2x), salmuera (1x), se secó (sulfato de magnesio), se filtró, y el filtrado se concentró para dar un sólido marrón. Este material se resuspendió en acetato de etilo, precipitando el éster etílico del ácido [3aS-(3a\alpha, 5\alpha, 6a\alpha)]-5-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencensulfonilamino]-tetrahidrociclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico. El filtrado y la recolección de los sólidos dio lugar a 800 mg (27%) de éster etílico del ácido [3aS-(3a\alpha, 5\alpha, 6a\alpha)]-5-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencensulfonilamino]-tetrahidrociclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico como un sólido blanco.
E) Ácido [3aR-(3a\beta, 5\alpha, 6a\beta)]-5-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencensulfonilamino]-tetrahidrociclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico
Una solución agitada de éster etílico del ácido 3aR-(3a\beta, 5\alpha, 6a\beta)]-5-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencensulfonilamino]-tetrahidrociclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico (500 mg, 1,1 mmol) y hidróxido de litio monohidrato (186 mg, 4,4 mmol) en 17 ml de tetrahidrofurano, 9 ml de metanol, y 20 ml de agua se calentó a 60ºC durante 15,5 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se enfrió hasta 23ºC, se diluyó con agua, y se ajustó el pH a 3,5 con ácido clorhídrico acuoso. La muestra se extrajo con acetato de etilo (3x) y los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato sódico), filtraron, y el filtrado se concentró para dar 449 mg (96%) de ácido [3aR-(3a\beta, 5\alpha, 6a\beta)]-5-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencensulfonilamino]-tetrahidrociclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico en forma de espuma blanca. Este material se empleó en la siguiente etapa sin purificarlo.
F) Hidroxamida del ácido [3aR-(3a\beta, 5\alpha, 6a\beta)]-5-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencensulfonilamino]-tetrahidrociclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico
A una solución removida, fría (0ºC), de ácido [3aR-(3a\beta, 5\alpha, 6a\beta)]-5-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencensulfonilamino]-tetrahidrociclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico (442 mg, 0,98 mmol) en 5 ml de diclorometano se añadió una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida (16 \mul) y cloruro oxálico (109 \mul, 1,2 mmol) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó durante 7 horas a 23ºC. Mientras tanto, se añadió piridina (0,84 ml, 10 mmol) seguida de cloruro de trimetilsilil (0,6 ml, 5,0 mmol) a un frasco frío (0ºC) cargado con clorhidrato de hidroxilamina (145 mg, 2,0 mmol) en una atmósfera de nitrógeno. El baño frío se retiró y la mezcla se agitó durante 7 horas a 23ºC.
Ambos recipientes con las reacciones se enfriaron hasta 0ºC y la solución de cloruro ácido se añadió a la suspensión agitada de N,O-bistrimetilsililhidroxilamina con una jeringuilla. Se retiró el baño frío y la mezcla se agitó durante 20 horas a 23ºC. La mezcla de la reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2x), se secaron (sulfato sódico), filtraron, y el filtrado se concentró para dar un sólido amarillo claro. Este sólido se mezcló y agitó como una suspensión en cloroformo y dietil éter. El filtrado, la recogida, y el secado de los sólidos dio 331 mg (77%) de hidroxamida del ácido [3aR-(3a\beta, 5\alpha, 6a\beta)]-5-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencensulfonilamino]-tetrahidrociclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico como un sólido blanco.
Punto de fusión 182-183ºC. EM: m/z 439 (M+1). ^{1}H RMN (dmso-d\delta): d 10,40 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,08-7,35 (m, 6H), 4,79 (s, 1H), 4,60 (s, 1H), 4,41 (br s, 2H), 2,33-2,40 (M, 2H), 1,68-1,74 (m, 2H).
Ejemplo 2 Hidroxamida del ácido [3aS-(3a\alpha, 5\alpha, 6a\alpha)]-5-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencensulfonilamino]-tetrahidrociclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico
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Este compuesto se preparó de acuerdo con el mismo procedimiento seguido en el Ejemplo 1, comenzando con éster etílico del ácido [3aS-(3a\alpha, 5\alpha, 6a\alpha)]-5-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencensulfonilamino]-tetrahidrociclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico obtenido en la etapa D. De forma alternativa, la síntesis puede emplear el isómero diol éster etílico del ácido [1\alpha, 3\betaS, 4\betaR]-1-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencensulfonilamino]-3,4-dihidroxiciclopentan carboxílico obtenido en forma pura por cristalización en la etapa B.
Punto de fusión 146-149ºC. EM: m/z 437 (M-1). ^{1}H RMN (dmso-d_{6}): d 10,38 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,04-7,28 (m, 6H), 4,83 (s, 1H), 4,65 (s, 1H), 4,10 (br s, 2H), 2,29-2,33 (M, 2H), 1,76-1,80 (m, 2H).
Ejemplo 3 Hidroxamida del ácido [3aR-(3a\beta, 5\alpha, 6a\beta)]-5-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencensulfonilamino]-tetrahidrociclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico
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Este compuesto se preparó de acuerdo con el mismo procedimiento seguido en el Ejemplo 1, comenzando con cloruro de 4-(4-clorofenoxi)bencensulfonilo en la etapa A. El isómero diol éster etílico del ácido [1\alpha, 3\alphaS, 4\alphaS]-1-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencensulfonilamino]-3,4-dihidroxiciclopentan carboxílico requerido se obtuvo por lactonización de una mezcla de dioles (etapa C) y aislamiento por cromatografía del isómero diol restante.
EM: m/z 453 (M-1).
Ejemplo 4 Hidroxamida del ácido [3aS-(3a\alpha, 5\alpha, 6a\alpha)]-5-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencensulfonilamino]-tetrahidrociclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico
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Este compuesto se preparó de forma análoga al Ejemplo 2, comenzando con cloruro de 4-(4-clorofenoxi)bencensulfonilo en la etapa A. El isómero diol éster etílico del ácido [1\alpha, 3\betaS, 4\betaR]-1-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencensulfonilamino]-3,4-dihidroxiciclopentan carboxílico requerido cristalizó en forma pura en la Etapa B.
EM: m/z 455 (M+1).
Ejemplo 5 Hidroxamida del ácido [3aR-(3a\beta, 5\alpha, 6a\beta)]-5-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencensulfonilamino]-2-oxo-tetrahidrociclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico
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A) Ácido [1\alpha, 3\alphaR, 4\alphaS]-1-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencensulfonilamino]-3,4-dihidroxiciclopentano carboxílico
A una solución agitada de éster etílico del ácido [1\alpha, 3\alphaR, 4\alphaS]-1-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencensulfonilamino]-3,4-dihidroxiciclopentan carboxílico (570 mg, 1,3 mmol, preparada de acuerdo con el mismo procedimiento que se empleó en el Ejemplo 1, Etapas A y B), en tetrahidrofurano (17 ml), se añadió hidróxido de litio monohidrato (217 mg, 5,2 mmol), metanol (9 ml), y agua (20 ml). La mezcla resultante se calentó a 60ºC durante 4 horas. La mezcla de la reacción se añadió a ácido clorhídrico acuoso diluido. El pH se ajustó a 2,5 empleando cloruro de hidrógeno acuoso 1 N y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y el filtrado se concentró para conseguir ácido [1\alpha, 3\alphaR, 4\alphaS]-1-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencensulfonilamino]-3,4-dihidroxiciclopentano carboxílico en forma de sólido, que se empleó en la siguiente etapa sin purificar.
B) Ácido [3aR-(3a\beta, 5\alpha, 6a\beta)]-5-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencensulfonilamino]-2-oxo-tetrahidrociclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico
A una solución agitada, fría (0ºC) de ácido [1\alpha, 3\alphaR, 4\alphaS]-1-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencensulfonilamino]-3,4-dihidroxiciclopentano carboxílico (428 mg, 100 \mumol) en cloruro de metileno (10 ml) se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (169 mg, 100 \mumol). El baño frío se retiró 45 minutos después. La solución se mezcló en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente (23ºC) durante 72 horas. La reacción se paró con agua y se separó la fase acuosa. La fase acuosa se acidificó hasta pH 4 con cloruro de hidrógeno 1 N y se extrajo con acetato de etilo (x3). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y el filtrado se concentró. El material bruto resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (elución con cloruro de metileno : metanol y 1% de ácido acético 85 : 15) para conseguir ácido [3aR-(3a\beta, 5\alpha, 6abeta)]-5-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencensulfonilamino]-2-oxo-tetrahidrociclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico sólido.
C) Hidroxamida del ácido [3aR-(3a\beta, 5\alpha, 6a\beta)]-5-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencensulfonilamino]-2-oxo-tetrahidrociclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico
A una suspensión agitada, fría (0ºC) de ácido [3aR-(3a\beta, 5\alpha, 6a\beta)]-5-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencensulfonilamino]-2-oxo-tetrahidrociclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico (70 mg, 160 \mumol) en cloruro de metileno (1 ml), se añadió cloruro oxálico (16 \mul, 192 \mummol) gota a gota mientras se agitaba en una atmósfera de nitrógeno. Mientras tanto, se añadió clorotrimetilsilano (91 \mul, 720 \mumol) gota a gota a una solución agitada, fría (0ºC), de clorhidrato de hidroxilamina (22 mg, 320 \mumol) en piridina (129 \mul, 1,6 mmol). Ambas mezclas de la reacción se calentaron hasta la temperatura ambiente (23ºC). Tras 72 horas ambas mezclas de la reacción se enfriaron hasta 0ºC y se añadió la solución de cloruro de ácido a la suspensión agitada de bis-(trimetilsilil)hidroxilamina con una jeringuilla. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente (23ºC) durante 24 horas antes de añadir 200 \mul de cloruro de hidrógeno acuoso 1 N. La mezcla de la reacción se agitó durante 7 horas antes de añadir agua, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (x3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2x), y salmuera (2x), y se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y el filtrado se concentró. El material bruto resultante se resuspendió en dietil éter y la mezcla se agitó durante 16 horas. El filtrado y la recogida de los sólidos dio 52 mg de hidroxamida del ácido [3aR-(3a\beta, 5\alpha, 6abeta)]-5-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencensulfonilamino]-2-oxo-tetrahidrociclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico.
EM: m/z 451 (M-1).
Ejemplo 6 Hidroxamida del ácido [3aS-(3a\alpha, 5\alpha, 6a\alpha)]-5-(4-benciloxi-bencensulfonilamino)-tetrahidrociclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico
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Este compuesto se preparó de forma análoga al Ejemplo 2, comenzando con cloruro de 4-(4-clorofenoxi)bencensulfonilo en la etapa A. El isómero diol éster etílico del ácido [1\alpha, 3\betaS, 4\betaR]-1-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencensulfonilamino]-3,4-dihidroxiciclopentan carboxílico requerido cristalizó en forma pura en la Etapa B.
EM: m/z 435 (M+1).
Ejemplo 7 Hidroxamida del ácido [3aS-(3a\alpha, 5\alpha, 6a\alpha)]-5-[4-(4-fluoro-benciloxi)-bencensulfonilamino]-tetrahidrociclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico
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A) Éster etílico del ácido [3aS-(3a\alpha, 5\alpha, 6a\alpha)]-5-(4-hidroxi-bencensulfonilamino)-tetrahidrociclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico
Una mezcla de éster etílico del ácido [3aS-(3a\alpha, 5\alpha, 6a\alpha)]-5-(4-benciloxi-bencensulfonilamino]-tetrahidrociclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico (1,2 g, 2,7 mmol, obtenido en la etapa D del Ejemplo 6) y un 10% de paladio sobre carbono en cloruro de metileno y metanol se agitaron durante 3 horas en una atmósfera de gas hidrógeno de 45 psi. La mezcla resultante se filtró a través de nylon, y el filtrado se concentró al vacío para dar éster etílico del ácido [3aS-(3a\alpha, 5\alpha, 6a\alpha)]-5-(4-hidroxi-bencensulfonilamino)-tetrahidrociclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico.
B) Éster etílico del ácido [3aS-(3a\alpha, 5\alpha, 6a\alpha)]-5-[4-(4-fluoro-benciloxi)-bencensulfonilamino]-tetrahidrociclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico
A una solución agitada de éster etílico del ácido [3aS-(3a\alpha, 5\alpha, 6a\alpha)]-5-(4-hidroxi-bencensulfonilamino)-tetrahidrociclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico (431 mg, 1,2 mmol) en dimetilformamida (6 ml) se añadió carbonato de cesio (432 mg, 1,3 mmol) seguido de 4-fluorobencilbromuro (165\mul, 1,3 mmol). La suspensión de agitó a temperatura ambiente (23ºC) en una atmósfera de nitrógeno, durante 19 horas. El material resultante se añadió a agua, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y el filtrado se concentró. El residuo se cristalizó empleando cloroformo y acetato de etilo para conseguir éster etílico del ácido [3aS-(3a\alpha, 5\alpha, 6a\alpha)]-5-[4-(4-fluoro-benciloxi)-bencensulfonilamino]-tetrahidrociclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico como cristales blancos.
C) Ácido [3aS-(3a\alpha, 5\alpha, 6a\alpha)]-5-[4-(4-fluoro-benciloxi)-bencensulfonilamino]-tetrahidrociclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico
Una solución de [3aS-(3a\alpha, 5\alpha, 6a\alpha)]-5-[4-(4-fluoro-benciloxi)-bencensulfonilamino]-tetrahidrociclopenta[1,3]dioxol-5-etil éster del ácido carboxílico (360 mg, 770 \mumol), tetrahidrofurano (10 ml), hidróxido de litio monohidrato (130 mg, 3,1 mmol), metanol (8 ml) y agua (13 ml) se calentó a 60ºC durante 4 horas. La fase acuosa se acidificó hasta un pH de 3,6 empleando cloruro de hidrógeno acuoso 1 N y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y el filtrado se concentró para conseguir ácido [3aS-(3a\alpha, 5\alpha, 6a\alpha)]-5-[4-(4-fluoro-benciloxi)-bencensulfonilamino]-tetrahidrociclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico.
D) Hidroxamida del ácido [3aS-(3a\alpha, 5\alpha, 6a\alpha)]-5-[4-(4-fluoro-benciloxi)-bencensulfonilamino]-tetrahidrociclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico
A una suspensión agitada, fría (0ºC), de ácido [3aS-(3a\alpha, 5\alpha, 6a\alpha)]-5-[4-(4-fluoro-benciloxi)-bencensulfonilamino]-tetrahidrociclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico (336 mg, 766 \mumol) en cloruro de metileno (4 ml), se añadió dimetilformamida (50 \mul) seguido de cloruro oxálico (80 \mul, 920 \mumol) gota a gota en una atmósfera de nitrógeno. Mientras tanto, se añadió clorotrimetilsilano (430 \mul, 3,4 mmol) gota a gota a una solución agitada, fría (0ºC), de clorhidrato de hidroxilamina (106 mg, 1,5 mmol) en piridina (620 \mul, 7,7 mmol). Ambas mezclas de la reacción se calentaron hasta la temperatura ambiente (23ºC). Tras 24 horas ambas mezclas de la reacción se enfriaron hasta 0ºC y se añadió la solución de cloruro de ácido a la suspensión agitada de bis-(trimetilsilil)hidroxilamina con una cánula. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente (23ºC) durante 48 horas antes de añadir 2 ml de cloruro de hidrógeno acuoso 1 N. La mezcla de la reacción se agitó durante 2 horas antes de añadir agua, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y el filtrado se concentró. El material bruto resultante se resuspendió en dietil éter y trazas de cloroformo y hexanos y la mezcla se agitó durante 16 horas. El filtrado y la recogida de los sólidos dio 285 mg de hidroxamida del ácido [3aS-(3a\alpha, 5\alpha, 6a\alpha)]-5-[4-(4-fluoro-benciloxi)-bencensulfonilamino]-tetrahidrociclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico.
EM: m/z 453 (M+1).
Ejemplo 8 Hidroxamida del ácido [3aS-(3a\alpha, 5\alpha, 6a\alpha)]-5-[4-(2,5-Difluoro-benciloxi)-bencensulfonilamino]-tetrahidrociclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico
16
Este compuesto se preparó de forma análoga al Ejemplo 7, excepto de que la etapa B se empleó bromuro de 2,5-difluorobencilo.
EM: m/z 469 (M-1).

Claims (10)

1. Un compuesto de fórmula
17
en la que
X es >CR^{3}R^{4} o >C=O;
Z es >CH_{2} o >NR^{1};
R^{1} es un hidrógeno, un radical alquilo (C_{1}-C_{6}), aril (C_{6}-C_{10}) alquilo (C_{1}-C_{6}), heteroaril (C_{2}-C_{9}) alquilo (C_{1}-C_{6}) o un grupo de fórmula
18
n es un número entero de 1 a 6;
R^{2} es un hidrógeno o un radical alquilo (C_{1}-C_{6});
R^{3} es un hidrógeno o un radical alquilo (C_{1}-C_{6});
R^{4} es un hidrógeno, un radical alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) alquilo (C_{1}-C_{6}), arilo (C_{6}-C_{10}), heteroarilo (C_{2}-C_{9}), aril (C_{6}-C_{10}) alquilo (C_{1}-C_{6}), aril (C_{6}-C_{10}) arilo (C_{6}-C_{10}), aril (C_{6}-C_{10}) heteroarilo (C_{2}-C_{9}), heteroaril (C_{2}-C_{9}) alquilo (C_{1}-C_{6}), heteroaril (C_{2}-C_{9}) arilo (C_{6}-C_{10}), heteroaril (C_{2}-C_{9}) heteroarilo (C_{2}-C_{9}), ariloxi (C_{6}-C_{10}) alquilo (C_{1}-C_{6}), ariloxi (C_{6}-C_{10}) arilo (C_{6}-C_{10}), ariloxi (C_{6}-C_{10}) heteroarilo (C_{2}-C_{9}), heteroariloxi (C_{2}-C_{9}) alquilo (C_{1}-C_{6}), heteroariloxi (C_{2}-C_{9}) arilo (C_{6}-C_{10}), heteroariloxi (C_{2}-C_{9}) heteroarilo (C_{2}-C_{9}), aril (C_{6}-C_{10}) alquil (C_{1}-C_{6}) arilo (C_{6}-C_{10}), aril (C_{6}-C_{10}) alquil (C_{1}-C_{6}) heteroarilo (C_{2}-C_{9}), aril (C_{6}-C_{10}) alcoxi (C_{1}-C_{6}) arilo (C_{6}-C_{10}), aril (C_{6}-C_{10}) alcoxi (C_{1}-C_{6}) heteroarilo (C_{2}-C_{9}), ariloxi (C_{6}-C_{10}) alquil (C_{1}-C_{6}) arilo (C_{6}-C_{10}), ariloxi (C_{6}-C_{10}) alquil (C_{1}-C_{6}) heteroarilo (C_{2}-C_{9}), heteroaril (C_{2}-C_{9}) alquil (C_{1}-C_{6}) arilo (C_{6}-C_{10}), heteroaril (C_{2}-C_{9}) alquil (C_{1}-C_{6}) heteroarilo (C_{2}-C_{9}), heteroaril (C_{2}-C_{9}) alcoxi (C_{1}-C_{6}) arilo (C_{6}-C_{10}), heteroaril (C_{2}-C_{9}) alcoxi (C_{1}-C_{6}) heteroarilo (C_{2}-C_{9}), heteroariloxi (C_{2}-C_{9}) alquil (C_{1}-C_{6}) arilo (C_{6}-C_{10}), heteroariloxi (C_{2}-C_{9}) alquil (C_{1}-C_{6}) heteroarilo (C_{2}-C_{9}), aril (C_{6}-C_{10}) aril (C_{6}-C_{10}) alquilo (C_{1}-C_{6}) o aril (C_{6}-C_{10}) alcoxi (C_{1}-C_{6}) alquilo (C_{1}-C_{6}), en el que cada uno de dichos radicales arilo (C_{6}-C_{10}) y heteroarilo (C_{2}-C_{9}) es sustituido de forma opcional en cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaz de formar un enlace adicional mediante uno o más sustituyentes por anillo, seleccionados de forma independiente entre flúor, cloro, bromo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), perfluoroalquilo (C_{1}-C_{6}), perfluoroalcoxi (C_{1}-C_{6}) y ariloxi (C_{6}-C_{10});
Q es un radical alquilo (C_{1}-C_{6}), arilo (C_{6}-C_{10}), heteroarilo (C_{2}-C_{9}), aril (C_{6}-C_{10}) alquilo (C_{1}-C_{6}), aril (C_{6}-C_{10}) arilo (C_{6}-C_{10}), aril (C_{6}-C_{10}) heteroarilo (C_{2}-C_{9}), heteroaril (C_{2}-C_{9}) alquilo (C_{1}-C_{6}), heteroaril (C_{2}-C_{9}) arilo (C_{6}-C_{10}), heteroaril (C_{2}-C_{9}) heteroarilo (C_{2}-C_{9}), ariloxi (C_{6}-C_{10}) alquilo (C_{1}-C_{6}), ariloxi (C_{6}-C_{10}) arilo (C_{6}-C_{10}), ariloxi (C_{6}-C_{10}) heteroarilo (C_{2}-C_{9}), heteroariloxi (C_{2}-C_{9}) alquilo (C_{1}-C_{6}), heteroariloxi (C_{2}-C_{9}) arilo (C_{6}-C_{10}), heteroariloxi (C_{2}-C_{9}) heteroarilo (C_{2}-C_{9}), aril (C_{6}-C_{10}) alquil (C_{1}-C_{6}) arilo (C_{6}-C_{10}), aril (C_{6}-C_{10}) alquil (C_{1}-C_{6}) heteroarilo (C_{2}-C_{9}), aril (C_{6}-C_{10}) alcoxi (C_{1}-C_{6}) arilo (C_{6}-C_{10}), aril (C_{6}-C_{10}) alcoxi (C_{1}-C_{6}) heteroarilo (C_{2}-C_{9}), ariloxi (C_{6}-C_{10}) alquil (C_{1}-C_{6}) arilo (C_{6}-C_{10}), ariloxi (C_{6}-C_{10}) alquil (C_{1}-C_{6}) heteroarilo (C_{2}-C_{9}), heteroaril (C_{2}-C_{9}) alquil (C_{1}-C_{6}) arilo (C_{6}-C_{10}), heteroaril (C_{2}-C_{9}) alquil (C_{1}-C_{6}) heteroarilo (C_{2}-C_{9}), heteroaril (C_{2}-C_{9}) alcoxi (C_{1}-C_{6}) arilo (C_{6}-C_{10}), heteroaril (C_{2}-C_{9}) alcoxi (C_{1}-C_{6}) heteroarilo (C_{2}-C_{9}), heteroariloxi (C_{2}-C_{9}) alquil (C_{1}-C_{6}) arilo (C_{6}-C_{10}), heteroariloxi (C_{2}-C_{9}) alquil (C_{1}-C_{6}) heteroarilo (C_{2}-C_{9}), aril (C_{6}-C_{10}) aril (C_{6}-C_{10}) alquilo (C_{1}-C_{6}) o aril (C_{6}-C_{10}) alcoxi (C_{1}-C_{6}) alquilo (C_{1}-C_{6}), en el que cada uno de dichos radicales arilo (C_{6}-C_{10}) y heteroarilo (C_{2}-C_{9}) es sustituido de forma opcional en cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaz de formar un puente adicional mediante uno o más sustituyentes por anillo, seleccionados de forma independiente entre flúor, cloro, bromo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), perfluoroalquilo (C_{1}-C_{6}), perfluoroalcoxi (C_{1}-C_{6}) y ariloxi (C_{6}-C_{10});
con la salvedad de que cuando X es >C=O y Z es >NR^{1}, entonces R^{1} ha de ser hidrógeno, un radical alquilo (C_{1}-C_{6}), aril (C_{6}-C_{10}) alquilo (C_{1}-C_{6}) o heteroaril (C_{2}-C_{9}) alquilo (C_{1}-C_{6}); o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Z es >NR^{1}.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R^{1} es un hidrógeno, un radical alquilo (C_{1}-C_{6}), aril (C_{6}-C_{10}) alquilo (C_{1}-C_{6}) o heteroaril (C_{2}-C_{9}) alquilo (C_{1}-C_{6}).
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X es >C=O.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Q está opcionalmente arilo (C_{6}-C_{10}), ariloxi (C_{6}-C_{10}) arilo (C_{6}-C_{10}), heteroariloxi (C_{2}-C_{9}) arilo (C_{6}-C_{10}), o aril (C_{6}-C_{10}) alcoxi (C_{1}-C_{6}) arilo (C_{6}-C_{10}) sustituido.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el que dicho sustituyente opcional Q es hidrógeno, flúor, cloro, alquilo (C_{1}-C_{6}) o alcoxi (C_{1}-C_{6}).
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el que dicho sustituyente opcional Q está en la posición para del anillo terminal.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho compuesto se selecciona dentro del grupo que consiste en:
hidroxamida del ácido [3aR-(3a\beta, 5\alpha, 6a\beta)]-5-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencensulfonilamino]-tetrahidrociclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico,
hidroxamida del ácido [3aS-(3a\alpha, 5\alpha, 6a\alpha)]-5-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencensulfonilamino]-tetrahidrociclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico,
hidroxamida del ácido [3aR-(3a\beta, 5\alpha, 6a\beta)]-5-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencensulfonilamino]-tetrahidrociclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico,
hidroxamida del ácido [3aS-(3a\alpha, 5\alpha, 6a\alpha)]-5-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencensulfonilamino]-tetrahidrociclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico,
hidroxamida del ácido [3aR-(3a\beta, 5\alpha, 6a\beta)]-5-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencensulfonilamino]-2-oxotetrahidrociclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico,
hidroxamida del ácido [3aS-(3a\alpha, 5\alpha, 6a\alpha)]-5-(4-benciloxi-bencensulfonilamino)-tetrahidrociclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico e
hidroxamida del ácido [3aS-(3a\alpha, 5\alpha, 6a\alpha)]-5-[4-(4-fluoro-benciloxi)-bencensulfonilamino]-tetrahidrociclopenta[1,3]dioxol-5-carboxílico.
9. Una composición farmacéutica para el tratamiento de una dolencia seleccionada dentro del grupo que consiste en artritis, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, enfisema, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de Alzheimer, toxicidad ligada al trasplante de órganos, caquexia, reacciones alérgicas, hipersensibilidad alérgica por contacto, cáncer (como tumores sólidos que incluyen cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de pulmón y cáncer de próstata y neoplasias hematopoyéticas incluyendo leucemias y linfomas), úlceras en tejidos, restenosis, enfermedad periodontal, epidermolisis bullosa, osteoporosis, pérdida de injertos articulares artificiales, aterosclerosis (incluyendo la rotura de placas ateroscleróticas), aneurisma aórtico (incluyendo aneurisma de la aorta abdominal y aneurisma cerebral), insuficiencia cardiaca congestiva, infarto de miocardio, derrame cerebral, isquemia cerebral, traumatismo craneal, daño de la médula espinal, trastornos neurodegenerativos (agudos y crónicos), trastornos autoinmunes, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, migraña, depresión, neuropatías periféricas, dolor, angiopatía amiloide cerebral, mejora cognitiva y del nootropismo, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, angiogénesis ocular, daño corneal, degeneración macular, cicatrización anormal de heridas, quemaduras, diabetes, invasión tumoral, crecimiento tumoral, metástasis tumorales, daño corneal, escleritis, SIDA, sepsis y shock séptico en un mamífero, incluyendo un hombre, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables eficaz en tales tratamientos y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
10. El uso de una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una dolencia seleccionada dentro del grupo que consiste en artritis, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, enfisema, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de Alzheimer, toxicidad ligada al trasplante de órganos, caquexia, reacciones alérgicas, hipersensibilidad alérgica por contacto, cáncer (como tumores sólidos que incluyen cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de pulmón y cáncer de próstata y neoplasias hematopoyéticas incluyendo leucemias y linfomas), úlceras en tejidos, restenosis, enfermedad periodontal, epidermolisis bullosa, osteoporosis, pérdida de injertos articulares artificiales, aterosclerosis (incluyendo la rotura de placas ateroscleróticas), aneurisma aórtico (incluyendo aneurisma de la aorta abdominal y aneurisma cerebral), insuficiencia cardiaca congestiva, infarto de miocardio, derrame cerebral, isquemia cerebral, traumatismo craneal, daño de la médula espinal, trastornos neurodegenerativos (agudos y crónicos), trastornos autoinmunes, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, migraña, depresión, neuropatías periféricas, dolor, angiopatía amiloide cerebral, mejora cognitiva y del nootropismo, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, angiogénesis ocular, daño corneal, degeneración macular, cicatrización anormal de heridas, quemaduras, diabetes, invasión tumoral, crecimiento tumoral, metástasis tumorales, daño corneal, escleritis, SIDA, sepsis y shock séptico en un mamífero.
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