UA61963C2 - Aryloxysulfonylaminohydroxamic acid derivatives - Google Patents
Aryloxysulfonylaminohydroxamic acid derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- UA61963C2 UA61963C2 UA2000020651A UA2000020651A UA61963C2 UA 61963 C2 UA61963 C2 UA 61963C2 UA 2000020651 A UA2000020651 A UA 2000020651A UA 2000020651 A UA2000020651 A UA 2000020651A UA 61963 C2 UA61963 C2 UA 61963C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- compound according
- amino
- acid
- benzenesulfonyl
- item
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 33
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 81
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- -1 trifluoromethoxy, difluoromethoxy Chemical group 0.000 claims abstract description 37
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 16
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 125000004487 4-tetrahydropyranyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 claims abstract description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract 7
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 24
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 12
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 11
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 9
- 108010076503 Matrix Metalloproteinase 13 Proteins 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 6
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 claims description 5
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 claims description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 5
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 102000011722 Matrix Metalloproteinase 13 Human genes 0.000 claims 3
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000006705 (C5-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 abstract 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 13
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 12
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 12
- 102100027995 Collagenase 3 Human genes 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 12
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 7
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 7
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 7
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 7
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCC1 JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 6
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 102000000380 Matrix Metalloproteinase 1 Human genes 0.000 description 5
- 108010016113 Matrix Metalloproteinase 1 Proteins 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 101000577887 Homo sapiens Collagenase 3 Proteins 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 4
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 4
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 4
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 4
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 description 4
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 4
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108050005238 Collagenase 3 Proteins 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- 206010014989 Epidermolysis bullosa Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 3
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 3
- HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N o-benzylhydroxylamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NOCC1=CC=CC=C1 HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 3
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 3
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJSDNVVWJYDOLK-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(4-chlorophenyl)-oxomethyl]-5-methoxy-2-methyl-3-indolyl]-1-(4-morpholinyl)ethanone Chemical compound CC1=C(CC(=O)N2CCOCC2)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 BJSDNVVWJYDOLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001580033 Imma Species 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101150014058 MMP1 gene Proteins 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 108700004333 collagenase 1 Proteins 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- UBHZUDXTHNMNLD-UHFFFAOYSA-N dimethylsilane Chemical compound C[SiH2]C UBHZUDXTHNMNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001506 fluorescence spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N -2-Amino-4-hydroxybutanoic acid Natural products OC(=O)C(N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUKWQGHKYTUXNP-UHFFFAOYSA-N 1-[[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonyl-(3-hydroxypropyl)amino]cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(F)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)N(CCCO)C1(C(O)=O)CCCC1 RUKWQGHKYTUXNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NILQLFBWTXNUOE-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCC1 NILQLFBWTXNUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-$l^{1}-oxidanylbenzene Chemical group [O]C1=CC=C(F)C=C1 QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRMWTNUJHUMWMS-UHFFFAOYSA-N 3-Methylhistidine Natural products CN1C=NC(CC(N)C(O)=O)=C1 BRMWTNUJHUMWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 3-methylmorpholine Chemical compound CC1COCCN1 SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDAYRCHIAPCRRD-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenoxy)benzenesulfonyl chloride Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 PDAYRCHIAPCRRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001123248 Arma Species 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 235000014066 European mistletoe Nutrition 0.000 description 1
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000013382 Gelatinases Human genes 0.000 description 1
- 108010026132 Gelatinases Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N Hydroxylysine Natural products NCC(O)CC(N)CC(O)=O LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N L-homoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- UCUNFLYVYCGDHP-BYPYZUCNSA-N L-methionine sulfone Chemical compound CS(=O)(=O)CC[C@H](N)C(O)=O UCUNFLYVYCGDHP-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 102000000422 Matrix Metalloproteinase 3 Human genes 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- JDHILDINMRGULE-LURJTMIESA-N N(pros)-methyl-L-histidine Chemical compound CN1C=NC=C1C[C@H](N)C(O)=O JDHILDINMRGULE-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000152640 Rhipsalis cassutha Species 0.000 description 1
- 235000012300 Rhipsalis cassutha Nutrition 0.000 description 1
- 241000159610 Roya <green alga> Species 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 101710162629 Trypsin inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 229940122618 Trypsin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- RXSUFCOOZSGWSW-UHFFFAOYSA-M acetyloxy-(4-aminophenyl)mercury Chemical compound CC(=O)O[Hg]C1=CC=C(N)C=C1 RXSUFCOOZSGWSW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNBHXBWIWOADBL-UHFFFAOYSA-N benzyl cyclopentanecarboxylate Chemical compound C1CCCC1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 DNBHXBWIWOADBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 1
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N delta-DL-hydroxylysine Natural products NCC(O)CCC(N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N dicarbon monoxide Chemical group [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N erythro-5-hydroxy-L-lysine Chemical compound NC[C@H](O)CC[C@H](N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N hydroxy-L-lysine Natural products NCCCCC(NO)C(O)=O QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 150000002496 iodine Chemical class 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- LVCDXCQFSONNDO-UHFFFAOYSA-N n-benzylhydroxylamine Chemical compound ONCC1=CC=CC=C1 LVCDXCQFSONNDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical compound [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Chemical group 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Chemical group 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 108091007196 stromelysin Proteins 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000006296 sulfonyl amino group Chemical group [H]N(*)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KTJOZDBANQOLHP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-(3-iodopropoxy)-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCCCI KTJOZDBANQOLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRDCQJADRSJFFD-UHFFFAOYSA-N tris-hydroxymethyl-methyl-ammonium Chemical class OC[N+](C)(CO)CO DRDCQJADRSJFFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
- C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується похідних арилоксисульфоніламіногідроксамової кислоти. (Ці сполуки є 2 селективними інгібіторами матричної металпротеїнази-13 і таким чином використовуються в лікуванні станів, вибраних з групи, яка складається з артритів, раку, утворення виразок тканин, рестенозу, захворювань периодонту, бульозного епідермолізу, втрата кісткової маси, розриви в місцях з'єднання штучних імплантатів, атеросклероз, розсіяний склероз, очний ангіогенез (наприклад, макулярна дегенерація) та інших захворювань, що характеризуються активністю матричної металпротеїнази.
Цей винахід також стосується способів використання цих сполук в лікуванні згаданих вище захворювань у ссавців, особливо людей, та до фармацевтичних композицій, що використовуються при цьому.
Існує ряд ферментів, які призводять до розриву структурних білків та які структурно подібні до металпротеїназ. Металпротеїнази, що руйнують матрицю, такого типу як желатиназа, стромелізин та колагеназа, беруть участь в матричному розкладі тканини (наприклад, колапс колагену) та зумовлюють багато 72 патологічних станів, які характеризуються аномаліями з'єднувальної тканини та метаболізмом базальної матриці мембран, таких, як артрит (наприклад, остеоартрит та ревматоїдний артрит), виразки тканин (наприклад рогівкова, епідермальна та шлункова виразки), аномальне загоєння ран, захворювання періодонту, кісткові захворювання (наприклад хвороба Педжета та остеопороз), метастаз пухлини або інвазія, а також ВІЛ-інфекція (9. Геник. Віоі., 52 (2): 244-248, 1992).
Фактор некрозу пухлини, як визнають, зумовлює ряд інфекційних та аутоїмунних захворювань (МУ. Ріег, РЕВ5
Їецегз, 1991, 285, 199). Крім того, було показано, що ТМЕ - головний медіатор запальної реакції, що спостерігається при сепсисі та септичному шоку (СЕ. Зроопег еї аї., Сііпіса! ІттипоіЇоду апа Іттипораїпоіоду, 1992, 62 511).
Короткий зміст винаходу с
Представлений винахід стосується сполуки формули Ге)
Ге) ов
І
М. со зо юр вок 0-0
В В (Се) або їх рармацевтично прийнятні солі, в яких Ге»)
В є (С4-Сев)алкілом;
В2 є (С4-Сев)алкілом; т
Зо або Б! та БК? взяті разом з атомом вуглецю до якого вони приєднані утворюють кільце, що вибране з ісе) (С5-С,)циклоалкілу, 4-тетрагідропіранілу і 4-піперидинілу;
ВЗ являє собою водень або (С1-Св)алкіл;
У - замісник приєднаний до будь якого атому вуглецю фенільного кільця, здатного нести додатковий зв'язок, « дю переважно від 1 до 2 замісників (більш переважно, один замісник, більш переважно, один замісник в 4 -о положенні) фенільного кільця, незалежно вибраний з водню, фтору, хлору, трифторметилу, (С 4-Св)алкокси, с трифторметокси, дифторметокси і (С4-Св)алкілу. :з» Термін "алкіл", що застосований тут, якщо не вказано інше, означає насичені моновалентні вуглеводневі радикали, що мають нерозгалужену, розгалужену або циклічну будову або їх комбінації.
Термін "алкокси", що застосований тут, означає О-алкільні групи, де "алкіл" визначений вище. б» 15 Представлений винахід також стосується фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей сполук формули І. Кислотами, які використовуються для одержання фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних - солей вищезгаданих основних сполук цього винаходу, є такі, що утворюють нетоксичні адитивні солі, тобто, с солі, які містять фармакологічно прийнятні аніони, такі як гідрохлоридні, гідробромідні, гідройодидні, нітратні, сульфатні, бісульфаті, фосфатні, кислофосфатні, ацетатні, лактатні, цитратні, кислоцитратні, (о) 50 тартратні, бітартратні, сукцинатні, малеатні, фумаратні, глюконатні, сахаратні, бензоатні, метансульфонатні, со етансульфонатні, бензолсульфонатні, п-толуолсульфонатні та памоатні (наприклад, 1,1-метилен-біс-(2-гідрокси-3-нафтоат)) солі.
Винахід також стосується основно-адитивних солей формули І. Хімічні основи, що можуть бути використані в якості реагентів для одержання фармацевтично прийнятних солей сполук формули І що мають кислотну 59 функцію і що утворюють нетоксичні основні солі з такими сполуками. Такими нетоксичними основними солями є,
ГФ) але не обмежуються, наступними похідними від наступних фармацевтично прийнятних катіонів, таких як, катіони 7 лужних металів (наприклад, калію і натрію) і катіонів лужноземельних металів (наприклад, кальцію і магнію), амонієвих або водорозчинних аміно-адитивних солей, таких як, М-метилглюамін-(меглумін) («|і низькоалканоіламонієвих і інших основних солей фармацевтично прийнятних органічних амінів. бо Сполука формули І може мати хіральні центри і тому існувати в різноманітних енантіомерних формах. Цей винахід стосується усіх оптичних ізомерів та стереоізомерів сполук формули І та їх сумішей.
Цей винахід також стосується фармацевтичних композицій, що вміщують проліки сполук формули І і способів лікування або попередження, що полягають у призначенні проліків сполук формули І. Сполуки формули | маючи вільні аміно, амідо, гідрокси або карбоксильні групи можуть бути перетворені у проліки. Проліки включають бо сполуки, в яких амінокислотні залишки або поліпептидний ланцюг, що складається з двох або більшої кількості
(наприклад, двох, трьох або чотирьох) амінокислотних залишків, які ковалентно приєднані за допомогою пептидних зв'язків до вільної аміно, гідрокси або карбоксильної групи сполуки формули І. Амінокислотні залишки включають 20 амінокислот, що зустрічаються в природі і позначаються за допомогою трьохлітерних позначень і також включають: 4-гідроксипролін, гідроксилізин, демозин, ізодемозин, З-метилгістидин, норвалін, бетааланін, гаммааміномасляна кислота, цитрулін гомоцистеінугомосерин, омітин і метіонін сульфон. Проліки також включають сполуки, в яких карбонати, карбамати, аміди і алкілові естери ковалентно приєднані до вищезгаданих замісників формули | через карбонільний атом вуглецю бічного ланцюгу пролікарської форми.
Проліки також включають сполуки формули І, в яких гідроксамова кислота і карбонільний фрагмент, коли вони 7/о взяті разом утворюють групу формули брисо о 17 п тю в якій В, В2 і У такі, як зазначено для формули І та Ш і М, незалежно, карбоніл, метілен, ЗО» або 503 і знаходиться в інтервалі від одного до трьох, в якій кожна метиленова група, необов'язково, заміщена гідроксигрупою.
Переважними сполуками формули І! є сполуки, в яких У є воднем, фтором або хлором, переважно, 4-фтор або 4-хлор.
Іншими переважними сполуками формули І є сполуки, в яких Б та В2 узяті разом з атомом вуглецю до якого вони приєднані, утворюють циклопентильне або 4-тетрагідропіранільне кільце.
Іншими переважними сполуками формули І є сполуки, в яких В! та К2 обидва є метилами. с
Іншими переважними сполуками формули І є сполуки, в яких ВЗ є воднем. Го)
Особливо переважними сполуками формули І є наступні: етиловий естер 3-(4-(4-фторфенокси)бензолсульфонілі-(1-гідроксикарбамоіл-циклопентил)аміно|пропіонової кислоти, 3-(4-(4-фторфенокси)бензолсульфонілі-(1-гідроксикарбамоілциклопентил)аміно|-пропіонова кислота, о 3о етиловий естер 3-(4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніл|)|-(1-гідроксикарбамоїіл-1-метилетил)аміно|пропіонової «о кислоти, і 3-(4-(4-фторфенокси)бензолсульфонілі-(1-гідроксикарбамоїіл-1-метилетил)-аміно|пропіонова кислота. Ф
Іншими сполуками формули І є наступні: -- 3-(4-(4-фторфенокси)бензолсульфонілі-(4-гідроксикарбамоілтетрагідропіран-1-іл)-аміно|пропіонова кислота, етиловий естер 3-(4-(4-фторфенокси)бензолсульфонілі-(4-гідроксикарбамоіл-тетрагідропіран-1 ї-о -іл)ламіно|пропіонової кислоти, 3-(4-(4-хлорфенокси)бензолсульфонілі-(4-гідроксикарбамоілтетрагідропіран-1-іл)-аміно|пропіонова кислота, етиловий естер « дю 3-(4-(4-хлорфенокси)бензолсульфонілі-(4-гідроксикарбамоіл-тетрагідропіран-1-іл)аміно|пропіонової кислоти, з 3-К(4-гідроксикарбамоілтетраїдропіран-4-іл)-(4-феноксибензолсульфоніл)аміно|-пропіонова кислота, с етиловий естер 3-(К4-гідроксикарбамоілтетраідропіран-4-іл)-(4-феноксибензол-сульфоніл)аміно|пропіонової :з» кислоти, 3-(4-(4-фторфенокси)бензолсульфонілі-(4-гідроксикарбамоілпіперидин-1-іл)-аміно|Іпропіонова кислота, 3-(4-(4-хлорфенокси)бензолсульфонілі-(1-гідроксикарбамоїіл-1-метилетил)-аміно|пропіонова кислота, б 15 етиловий естер 3-І((4-(4-хлорфенокси)бензолсульфоніл|ц-(1-гідроксикарбамоіл-1-метилетил)аміно|пропіонової кислоти, - 3-(4-(4-фторфенокси)бензолсульфонілі-(1-гідроксикарбамоілциклогексил)-аміно|Іпропіонова кислота, со 3-((1-гідроксикарбамоілциклопентил)-(4-феноксибензолсульфоніл)аміно|-пропіонова кислота, та 3-(4-(4-хлорфенокси)бензолсульфонілі-(1-гідроксикарбамоілциклопентил)-аміно|Іпропіонова кислота. (о) 20 Представлений винахід також стосується фармацевтичної композиції для (а) лікування станів, вибраних з с» групи, яка складається з артритів, раку, утворення виразок тканини, рестенозу, захворювань периодонту, бульозного епідермолізу, втрата кісткової маси, розриви в місцях з'єднання штучних імплантатів, атеросклероз, розсіяний склероз, очний ангіогенез (наприклад, макулярна дегенерація) та інших захворювань, що характеризуються активністю матричної металпротеїнази, або (р) селективного інгібування матричної металопротеїнази-13 у ссавців, включаючи людину, яка містить деяку кількість сполуки формули І! або її
ГФ) фармацевтично прийнятну сіль, що ефективна при такому лікуванні та фармацевтично прийнятний носій. 7 Представлений винахід також стосується способу селективного інгібування матричної металпротеїнази-13 у ссавців, включаючи людину, який полягає у призначенні вказаному ссавцю ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі. бо Представлений винахід також стосується способу лікування станів, вибраних з групи, яка складається з артритів, раку, утворення виразок тканини, рестенозу, захворювань периодонту, бульозного епідермолізу, втрата кісткової маси, розриви в місцях з'єднання штучних імплантатів, атеросклероз, розсіяний склероз, очний ангіогенез (наприклад, макулярна дегенерація) та інших захворювань обумовлених активністю матричної металпротеїнази-13 у ссавців, включаючи людину, який полягає в призначенні вказаному ссавцю деякої кількості бо сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, ефективної при лікуванні таких станів.
Детальний опис винаходу
Наступні схеми реакцій розкривають одержання сполук представленого винаходу. Якщо не вказано інше
У, КТ, р? та ВЗ в схемах реакцій та в наступному обговоренні, є такими, як визначено вище.
Схема 1 о. вол
В 2
МІ я» 9 Н
М ноу діт " хи
І54 91 го ЖК М у те-ун-оу в
У сч ов о (в; со
М
- Тово у (Се; о Ф
М «- 3о Схема 1 продовження ісе)
М оке 3 с о п М з. кто я 2 й
НІ
(о) . шк О,в3 се) (в) 7
М М по с» «т и
Оз іме) о
М у вою у ну Оу во
Схема 1 стосується одержання сполук формули | з сполук формули МіІІ. Пояснення до Схеми 1, амінокислотну сполуку формули МІЇ, в якій В 5 є бензилом, перетворювали у відповідну сполуку формули МІ 65 взаємодією з реакційно функціональним похідним арилсульфонової кислоти формули:
у У в-вои-0У-ю-(0) в присутності основи такої як триетиламін в полярному розчиннику такому, як тетрагідрофуран, 1,2-діметоксиетан, діоксан, вода або ацетонітрил, переважно 1,2-діметоксиетан. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі, протягом часу від приблизно 10 хвилин до приблизно 24 годин, переважно приблизно 6О хвилин.
Арилсульфоніламіносполуку формули МІ, в якій Б 9 є бензилом, перетворювали у відповідну сполуку формули М, в якій Кк 16 є З-третбутилдиметилсиланілоксипропанілом взаємодією з третбутил(З-галопропокси)диметилсиланом, переважно з йод похідним, в присутності основи такої, як карбонат калію, карбонат цезію, гексаметилдисилазид калію або гідрид натрію, переважно, гексаметилдисилазид калію.
Реакційну суміш перемішували в полярному розчиннику такому, як диметилформамід або М-метилпіролідин-2-он 75 при кімнатній температурі, протягом часу від приблизно 2 годин до приблизно 48 годин, переважно приблизно 18 годин.
Сполуку формули М перетворювали в похідне карбонової кислоти формули ІМ взаємодією з ефіратом трифтористогобору для одержання проміжного спирту, наступним окисленням і захистом шляхом естерифікації.
Зокрема, реакцію з ефіратом трифтористогобору проводили в інертному розчиннику такому, як метиленхлорид, хлороформ, переважно метиленхлорид, при кімнатній температурі, протягом від приблизно 15 хвилин до приблизно 4 годин, переважно приблизно 1 годину. Окислення спирту здійснювали використовуючи триоксид хрому у водному розчині сірчаної кислоти (реагент Джонса) приблизно при 0"С, від приблизно однієї до приблизно 6 годин, переважно приблизно 2 години. Захист карбонової кислоти здійснювали обробляючи вільну кислоту алкілуючим агентом таким, як В З-Ї, в якому І група, що відходить така, як йод, бром, мезилат або с тозилат, переважно йод, з основою такою, як карбонат калію або карбонат цезію, переважно карбонат калію, в о полярному розчиннику такому, як диметилформамід, М-метилпіролідин-2-он або тетрагідрофуран, переважно диметилформамід, протягом від приблизно 1 до приблизно 24 годин, переважно 16 годин, при кімнатній температурі.
Сполуку формули ІМ перетворювали у сполуку формули ІП видаленням ЮК 79 захисної групи шляхом і, гідрування, використовуючи паладій на вугіллі в розчиннику такому, як метанол або етанол, протягом від Ге приблизно 30 хвилин до приблизно 48 годин, переважно 16 годин, при температурі від приблизно 207С до приблизно 25"С, наприклад при кімнатній температурі. б»
Карбоксильну функцію сполуки формули ІІЇ перетворювали у сполуку формули ІІ з гідроксамової функцією, во п якій Б 5 є бензилом, шляхом реакції активованої сполуки формули І з бензилгідроксиламіном. Сполука формули Ш була активована шляхом обробки її гексафторфосфатом і-й (бензтриазол-1-ілокси)утрисідиметиламіно)фосфонію в присутності основи, при кімнатній температурі, в полярному розчиннику. В попередньо згаданій реакції час її проведення знаходився в інтервалі від приблизно 15 хвилин до приблизно 4 годин, переважно 1 година. Активоване похідне сполуки формули ІІ перетворювали іп « зйи у сполуку формули !!| реакцією з гідрохлоридом бензилгідроксиламіну. Реакцію з гідрохлоридом З 50 бензилгідроксиламіном здійснювали протягом від приблизно 1 години до приблизно 5 днів, переважно протягом с 16 годин, при температурі від приблизно 407С до приблизно 80"С, переважно при 60"С. Придатними основами є "з М-метилморфолін або діїзопропілетиламін, переважно діізопропілетиламін. Придатним розчинником є
М,М-диметилформамід або М-метилпіролідин-2-он, переважно М,М-диметилформамід.
Сполуку формули І перетворювали в сполуку | видаленням гідроксиламінозахисної групи. Видалення гідроксиламінозахисної групи здійснювали гідруванням бензильної захисної групи, використовуючи в якості
Ф каталізатору паладій на сульфаті барію в полярному розчиннику, при температурі від приблизно 207 до - приблизно 25"С, наприклад, при кімнатній температурі, протягом часу від приблизно 1 години до приблизно 5 годин, переважно приблизно З години. ї-о Сполуки формули МІЇ та МІ є комерційно досяжними або можуть бути одержані за методиками добре
Ге) 20 відомими середньому спеціалісту в цій галузі.
Фармацевтично прийнятні солі кислих сполук винаходу - це солі, які утворені основами, а саме, катіонні с» солі, такі, як солі лужних та лужноземельних металів, таких як натрій, літій, калій, кальцій, магній, а також амонійні солі, такі, як солі амонію, триметиламонію, диметиламонію та сіль трис(гідроксиметил)метиламонію.
Аналогічно кислотно-адитивні солі, таких, як мінеральні кислоти, органічні карбонові та органічні 99 сульфонові кислоти, наприклад соляна кислота, метансульфонова кислота, малеїнова кислота, також можуть
ГФ) містити основні групи, такі, як піридил, що складають частину структури. юю Сполуки формули І, що є основними за природою, здатні утворювати велику кількість різних солей з різними неорганічними та органічними кислотами. Хоча ці солі повинні бути фармацевтично прийнятними для призначення тваринам, на практиці часто бажано спочатку виділити сполуку формули І! з реакційної суміші у 60 вигляді фармацевтично прийнятої солі, і потім просто перетворити останню в сполуку у вигляді вільної основи обробкою лужним реагентом і потім перетворити вказану вільну основу в фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль. Кислотно-адитивні солі активних основних сполук цього винаходу легко одержуються обробкою основної сполуки, як правило, еквівалентною кількістю прийнятної мінеральної чи органічної кислоти в середовищі водного розчинника або приданого органічного розчинника, такого як метанол чи етанол. бо Обережним випаровуванням розчинника легко одержували бажану тверду сіль.
Кислоти, що використовувались для одержання фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей сполук цього винаходу є солями, утвореними з нетоксичних кислотно-адитивних солей, наприклад, солей, що містять фармацевтично прийнятний аніон такий, як гідрохлоридний, гідробромідний, гідройодидний, нітратний, сульфатний або бісульфатний, фосфатний абокислофосфатний, ацетатний, лактатний, цитратний або кислоцитратний, тартратний або кислотартратний, сукцинатний, малеатний, фумаратний, глюконатний, сахаратний, бензоатний, метансульфонатний і памоатний Інаприклад, 1,1"-метиленбіс(2-гідрокси-3-нафтоатна)|сіль.
Сполуки формули І, які також є кислими по природі, наприклад, коли З є воднем, здатні утворювати основні 70. солі з різноманітними фармацевтично прийнятними катіонами. Прикладами таких солей є солі лужних металів або лужноземельних металів і особливо, солі натрію і калію. Всі ці солі одержуються з використанням загальноприйнятих методик. Хімічні основи, що використовуються в якості реагентів для одержання фармацевтично прийнятних солей цього винаходу утворюють нетоксичні основні солі з описаними тут кислими сполуками формули І. Цими нетоксичними основними солями є похідні від фармацевтично прийнятних катіонів, 7/5 таких як, натрій, калій, кальцій і магній та ін. Ці солі досить легко одержуються шляхом обробки відповідної сполуки, що містить кислотну функцію, водним розчином, що містить бажаний фармацевтично прийнятний катіон, наступним випарюванням одержаного розчину до суха, переважно при пониженому тиску.
Альтернативно, вони можуть бути одержані змішуванням нижчоспиртового розчину кислотної сполуки і алкоголяту бажаного лужного металу разом, і випарюванням одержаного розчину до суха за тим ж самим способом, що описаний вище. В деяких випадках, краще використовувати стехіометрично еквівалентні кількості реагентів для забезпечення повного протікання реакції і максимізації виходу продукту.
Здатність сполук формули | або їх фармацевтично прийнятних солей (в подальшому також згаданих як
ММР-13 селективних сполук представленого винаходу) інгібувати матричну металпротеїназу-13 (колагеназу 3) та, відповідно, проявляти ефективність при лікуванні захворювань, що характеризуються матричною с металпротеїназою-13 підтверджується наступними виконаними іп міго тестами.
Біологічні тести і)
Інгібування Людської Колагенази (ММР-1)
Людську рекомбінантну колагеназу активували трипсином, використовуючи наступне співвідношення: 1Омкг трипсину на 100мкг колагенази. Трипсин та колагеназу культивували при кімнатній температурі протягом 10 со хвилин, потім додавали п'ятикратний надлишок сполуки (5Омкг/1Омкг трипсині) інгібітору трипсину сої.
Готували 10мММ вихідні розчині інгібіторів в диметилсульфоксиді та потім розбавляли, використовуючи о наступну схему: Ге»! 10мМ. »120мкМ. »12мМкМ--»1,2мМкМ.- »0,12МКкМ
Двадцять п'ять мікролітрів кожної концентрації вносили у відповідні лунки 9б-лункової мікрофторованої - кювети в трьох серіях. Після додавання ензиму та субстрату кінцева концентрація інгібітору була 1:4 (Се) розведення. Позитивні контрольні тести (ензим, без інгібітору) здійснювали в лунках 01-06 та тести порівняння (без ензиму, без інгібітору) проводили в лунках 077-012.
Колагеназу розводили до 4ООнг/мл і потім додавали 25мкл до відповідних лунок мікрофторованої кювети. «
Кінцева концентрація колагенази у випробуванні - 1ООнг/мл.
Субстрат / (ОМР-Рго-Спа-СІу-Сув(ме)-Нів-АІа-І ув(ІММА)-МН.) одержували як 5мМ напівпродукт в - с диметилсульфоксиді та потім розводили до 20мкМ буфером випробування. Тест починали додаванням 5Омкл ц субстрату в лунку мікрофторованої кювети з кінцевої концентрації 1ОмкМ. ,» Флуоресцентні дані (З3бОнм збудження, 4бОнгм випромінювання) знімались на початку відліку часу і потім через кожні 20 хвилин. Випробування проводили при кімнатній температурі з типовим часом випробування З
ГОДИНИ. (є) Графік, флуоресценція від часу, будували як для порівняльного зразка, так і для зразків, що містили -з колагеназу (дані трикратних вимірювань усереднювали). Точку часу, яка забезпечує хороший сигнал (порівняльна) та точку, що знаходиться на лінійній частині кривої (зазвичай біля 120 хвилин), вибирали так, (Се) щоб визначити значення ІСво. Нульовий час використовували в якості порівняльного для кожної сполуки при о 50 кожній концентрації, та ці значення віднімали від 120 хвилинних даних. Результати показували, як залежність концентрації інгібітору від о контролю (флуоресценція інгібітору поділена на флуоресценцію самої колагенази х сю 100). ІСвюко визначали з концентрації інгібітору, яка дає сигнал, який становить 5095 від контрольного.
Якщо встановлено, що ІСво є «0,03мМкМ, то інгібітори випробовували при кінцевих концентраціях 0,3мМкМ,
О,оЗмМкМ, 0,003мМкМ та 0,000ЗмкМ.
Інгібування ММР-13
Людський рекомбінантний ММР-13 активували 2ММ АРМА (п-амінофенілацетат ртуті) на протязі 1,5 годин,
ІФ) при 377"С та розбавляли до 400 мг/мл в випробувальному буфері (Тріс 5ОММ, рН 7,5, 200мММ хлориду натрію, іме) 5ММ хлориду кальцію, 20мММ хлориду цинку, 0,02905 бріджу). Двадцять п'ять мікролітрів розбавленого ензиму додавали в кожну лунку 9б-лункової мікрофторованої кювети. Ензим розбавляли до співвідношенні 1:4 в 60 випробуванні додаванням інгібітору та субстрату, щоб одержати кінцеву концентрацію в випробуванні 10Омг/мл.
Вихідні розчини 10мММ інгібіторів одержували в диметилсульфоксиді та потім розбавляли буфером випробування відповідно до схеми розбавлень інгібітору при інгібуванні людської колагенази (ММР-1): Двадцять п'ять мікролітрів кожної концентрації додавали у трьох серіях до мікрофторованої кювети. Кінцеві концентрації у випробуванні - ЗОмкМ, ЗмкМ, 0,З3мкМ та 0,0ЗмкМ. 65 Субстрат (Опр-Рго-Спа-СІу-Сув(ме)-Нівз-АІа-І ув(ІММА)-МНо) готували, як для інгібування людської колагенази (ММР-1) та 5Омкл додавали до кожної лунки, щоб одержати кінцеву концентрацію у випробуванні
10мМкМ. Флуоресцентні дані (ЗбОнм збудження; 460нм випромінювання) знімали на початку відліку часу та через кожні 5 хвилин на протязі 1 години.
Позитивні контрольні лунки містили ензим та субстрат без інгібітору та порівняльні лунки містили лише субстрат.
ІСво визначали, як відсоток інгібування людської колагенази (ММР-1). Якщо встановлено, що ІС о) є меншим ніж 0,0ЗмкМ, то інгібітори випробовували при кінцевих концентраціях 0,3мкМ, О,0ЗмкМ, 0,00ЗмкМ та 0,000Змкм.
Сполуки представленого винаходу проявляють неочикуванну селективну активність по відношенню до матричної металпротеїнази-13 (колагенази 3) порівняно з матричної металпротеїназою-1 (колагеназою 1). 7/0 Зокрема, сполуки формули І в 100 разів є більш ефективними до матричної металпротеїнази-13 (колагенази 3) ніж до матричної металпротеїнази-ї (колагенази 1) і мають ІСсо менше ніж ЛОнНМ до матричної металпротеїнази-13 (колагенази 3). Таблиця 1 показує деякі сполуки, що демонструють неочикуванну селективність сполук винаходу.
ТАБЛИЦЯ 1 75 ої ов р о В
Кв ве и АНЯ МИ ППО ПЕН
ІСво(НМ) ІСеа(нМ)
Сонети вежею 5 1755 оон 101 анерфеююи 50 роя фмеелолентни З водень | афторфеноєи! ЗО) ОТ і фахевти) ої влеж сфтюфрнеєю| ЗМО) бе сч | 3 | меми | мемп | сети ф|жфтрфеноюи! 150 | 6 о
Ср фминовевоехевнею хо | в хороми веж (беюрінеюі зо | 8 миєлоленти! 7 | водень | межи | 80 | М | о зо Стир ек чено Я НО омели | меми | водень | метжсхи | 12000 | 50 | що
ММР- Її ММРИЗ (о)
Ми ВИ І Ле - рееювеє вет вне ет | 61 ші Циклогексил | водень | водень 2 (Те)
Для призначення людям для інгібування матричної металпротеїнази або утворення фактору некрозу пухлини (ТМЕ), можуть бути застосовані різні шляхи, включаючи пероральний, парентеральний та місцевий. Взагалі, активна сполука буде призначатися орально або парентерально в дозах, що лежать в інтервалі від приблизно « 0,1 до 25мг/кг ваги тіла пацієнта на добу, переважно від приблизно від 0,3 до Ббмг/кг. Однак, деякі варіації в дозуваннях обов'язково мають місце в залежності від станів пацієнтів. Особа відповідальна за призначення, в - с будь-якому випадку, визначить індивідуальну прийнятну дозу для кожного пацієнта. а Сполуки представленого винаходу можуть призначатися в широкій різновидності дозованих форм, загалом "» терапевтично ефективні сполуки цього винаходу присутні в таких дозованих формах в концентрації, що лежить в межах від приблизно 5,Оваг.9о до приблизно 7Оваг.9о.
Для орального призначення таблетки містять різноманітні екціпієнти, такі як мікрокристалічна целюлоза, (о) цитрат натрію, карбонат кальцію, гідрофосфат кальцію та гліцин можуть бути використані разом з - різноманітними дезінтегрантами, такими як крохмаль (переважно кукурудзяний, картопляний або тапіоковий крохмаль), алгінінова кислота та певні комплексні силікати, разом зі зв'язуючими гранулятом, такими як (Се) полівінілпіролідон, цукроза, желатин та акація. Додатково, змащуючи агенти, такі як стеарат магнію, б 50 лаурилсульфат натрію та тальк, є часто дуже корисними для цілей таблетування. Тверді композиції подібного типу можуть також бути застосовані як наповнювач в желатинових капсулах; переважні матеріали, у цьому сю» зв'язку, також включають лактозу або молочний цукор, а також поліетиленгліколі з великою молекулярною вагою. Коли для орального призначення бажані водні суспензії і/або еліксири, активний інгредієнт може бути скомбінований з різноманітними підсолоджуючими або ароматизуючими агентами, забарвлюючими речовинами або барвниками і, якщо це бажано, емульсифікуючими і/або суспендуючими агентами, а також з разом з такими розбавниками, як вода, етанол, пропіленгліколь, гліцерин та різні подібні їх комбінації. о Для парентерального призначення (внутрішньо м'язове, внутрішньочеревне, підшкірне та внутрішньовенне іме) використання) зазвичай готують стерильний ін'єкційний розчин активного інгредієнту. Розчини терапевтичних сполук представленого винаходу можуть застосовуватися або в кунжутному або арахісовому маслі або в 60 водному пропіленгликолі. Водні розчини повинні відповідно регулюватися та буферизуватися, переважно з рн більшим, ніж 8, якщо необхідно, рідкий розчинник спочатку роблять ізотонічним. Ці водні розчини, придатні для внутрішньовенних ін'єкцій. Масляні розчини придатні для внутрішньо ротового, внутрішньо м'язового та підшкірного ін'єкційного застосування. Приготування всіх цих розчинів в стерильних умовах легко виконується за стандартними фармацевтичними методами, відомими фахівцю в даній галузі. 65 Наступні Приклади ілюструють одержання сполук представленого винаходу. Температура плавлення не корегувалась. Дані ЯМР знімали в частинах на мільйон (5) і відносно до локального сигналу дейтерію зразка розчинника (дейтерований диметилсульфоксид за винятком інших видів). Комерційні реагенти використовували без очистки. ТГФ означає тетрагідрофуран. ДМФА означає М,М-диметилформамід. Термін - хроматографія, означає колонкову хроматографію в якій використовується 32-63ММ силікагелю та виконується під тиском азоту (флеш хроматографія). Під кімнатною або температурою оточуючого середовища розуміють температуру від 20 до 25"С. Всі реакції, що проводили в неводному середовищі проводили в атмосфері азоту для покращання результатів та максимізації виходів. Концентрування проводили при пониженому тиску використовуючи роторний випаровувач.
Приклад 1 70 Етиловий естер 3-((4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніл|)-(1-гідроксикарбамоіл-циклопентил)аміно|пропіонової кислоти (А) До розчину солі п-толуолсульфонової кислоти бензилового естеру 1-аміноциклопентанкарбонової кислоти (200 грам, О,5моль) і триетиламін (177мл, 1,27моль) у воді (Тл) і 1,2-диметоксиетану (1л) додавали 4-(4-фторфенокси)-бензолсульфонілхлорид. (161 грам, 0,5бмоль). Суміш перемішували при кімнатній /5 температурі 16 годин і потім більшу частину розчинника видаляли випарюванням під вакуумом. Суміш розводили етилацетатом і промивали послідовно розведеним розчином хлорводневої кислоти, водою і насиченим водним розчином хлориду натрію. Розчин сушили над сульфатом магнію і концентрували до коричневої твердої речовини. Розтирали з діетиловим ефіром одержуючи бензиловий естер 1-(4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніламіно|Їциклопентанкарбонової кислоти у вигляді жовто-коричневої твердої 2о речовини, 167 грам (7095). (В) До розчину бензилового естеру 1-(4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніламіно|-циклопентанкарбонової кислоти (199 грам, 0,42моль) в сухому М,М-диметилформаміді (2,5л) при кімнатній температурі додавали гексаметилсилазид калію (100 грам, 0,5Омоль) і, через З години, третбутил-(З3-йодпропокси)диметилсилан (150 грам, О,5Омоль). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі 16 годин і додавали додаткову порцію сч третбутил-(3-йодпропокси)диметилсилану (20 грам, 0,067моль). Перемішували при кімнатній температурі вміст колби ще 3,5 години. Суміш гасили, додаючи насичений розчин хлориду амонію. М,М-диметилформамід (8) видаляли випарюванням під вакуумом. Залишок переносили в діетиловий ефір і промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію. Після висушування над сульфатом магнію, діетиловий ефір відганяли одержуючи неочищений бензиловий естер с зо 1-13-(третбутилдиметилсиланілокси)-пропіл/-(4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніл|аміно)циклопентанкарбонової кислоти у вигляді масла бурштинового кольору (279,6 грам). ісе) (С) До розчину неочищеного бензилового естеру (0) 1-13-(третбутилдиметилсиланілокси)пропілІ-(4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніл|аміно)-циклопентанкарбонової кислоти (279 грам) в метиленхлориді (1л) при кімнатній температурі додавали ефірат трифтористого бору "7 (10Змл, 0,84моль). Через 1 годину, реакційну суміш гасили послідовним додаванням насиченого розчину «о хлориду амонію і водою. Органічну фазу відділяли, промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію і сушили над сульфатом магнію. Розчинник відганяли під вакуумом одержуючи неочищений бензиловий естер 1-((4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніл)-(3-гідроксипропіл)аміно)Їциклопентанкарбонової кислоти у вигляді масла бурштинового кольору (235 грам). « (6) Розчин неочищеного бензилового естеру З с 1-Ц(4-(4-фторфенокси)-бензолсульфоніл)-(3-гідроксипропіл)аміно|Їциклопентанкарбонової кислоти (235 грам) в ацетоні (2л) охолоджували на льодяній бані і обробляли реагентом Джонса (приблизно 200мл) до збереження ;» оранжевого кольору. Суміш перемішували протягом 1 години при температурі від 0"С до кімнатної температури.
Після гасіння надлишку окиснику ізопропанолом (1Омл), суміш фільтрували і фільтрат концентрували під вакуумом. Залишок переносили в етилацетат, промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, б сушили над сульфатом магнію і концентрували одержуючи тверду речовину, яку розтирали з сумішшю діетиловий ефір і гексан одержуючи бензиловий естер - 1-(2-карбоксиетил)-(4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніл|іаміно)уциклопентан-карбонової кислоти у вигляді білої
Ге) твердої речовини (147 грам). (Є) До розчину бензилового естеру
Ме, 1-(2-карбоксиетил)-(4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніл|іаміноу)циклопентанкарбонової кислоти (147 грам) в 4) М,М-диметилформаміді (3 л) при кімнатній температурі додавали карбонат калію (150 грам, 1.О8моль) і етилйийодид (32,4мл, 0,405моль). Суміш перемішували 16 годин при кімнатній температурі. Після фільтрування більшу частину розчинника відганяли під вакуумом. Залишок переносили у воду і підкислювали використовуючи дв бМ водний розчин хлорводневої кислоти. Одержану суміш екстрагували діетиловим ефіром. Органічний екстракт промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію і концентрували
Ф) одержуючи бензиловий естер ка 1-(2-етоксикарбонілетил)-І4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніл|аміно)уциклопентанкарбонової кислоти у вигляді жовтої майже твердої речовини (149,1 грам, 9696). во (Р) Розчин бензилового естеру 1-(2-етоксикарбонілетил)-І4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніл|іаміно)циклопентанкарбонової кислоти (74,5 грам,
О,1Змоль) в етанолі (1,б6л) обробляли 1095 паладієм на активованому вугіллі (7,4 грам) і гідрували в шейкері
Парратм при тиску З атмосфери протягом 16 годин. Після фільтрування крізь нейлон (розмір пор 0,45мМкМ) для видалення каталізатору, розчинник відганяли одержуючи б5 0 1-(2-етоксикарбонілетил)-І(4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніл|-аміно)циклопентанкарбонову кислоту у вигляді білої піни. Реакцію повторювали декілька разів для одержання загалом 125,2 грам бажаного продукту.
(6) Діізопропілетиламін (5Омл, О,28бмоль) і гексафторфосфонат(бензтриазол-1-ілокси)тріс(диметиламіно)фосфонію (126,5 грам, 0,28бмоль) послідовно додавали до розчину 1-(2-етоксикарбонілетил)-І4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніл|аміно)уцикло-пентанкарбонової кислоти (125,2 грам, 0,2бмоль) в М.М-диметилформаміді (2л). Суміш перемішували 1 годину. Додавали дііїзопропілетиламін (91мл, 0,52моль) і гідрохлорид О-бензилгідроксиламіну (53,8 грам, О0,33вмоль), одержану суміш перемішували при 60"С протягом 96 годин. Після концентрування під вакуумом залишок переносили у воду і підкислювали 1М водним розчином хлорводневої кислоти. Суміш екстрагували етилацетатом і екстракт послідовно промивали 7/0 Водою, насиченим водним розчином бікарбонату натрію і насиченим водним розчином хлориду натрію. Розчин сушили над сульфатом магнію і концентрували одержуючи неочищений етиловий /естер 3-(1-бензилоксикарбамоілциклопентил)-І4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніл|аміно)пропіонової кислоти у вигляді жовтого масла (164 грам).
І) Розчин неочищеного етилового естеру 3-(1-бензилоксикарбамоілциклопентил)-І(4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніл|іаміноїпропіонової кислоти (164 грам) в етанолі (2,4л) обробляли 595 паладієм на сульфаті барію (50 грам) і гідрували в шейкері Парра при тиску З атмосфери протягом З годин. Після фільтрування крізь нейлон (розмір пор 0,45мМкМ) для видалення каталізатору, розчинник відганяли одержуючи масло. Після додавання етилацетату і гексану, фільтруванням відокремлювали етиловий естер 3-(4-(4-фторфенокси)бензолсульфонілі-(1-гідроксикарбамоілциклопентил)аміно|пропіонової кислоти, у вигляді білих кристалів (73,5 грам). Фільтрат концентрували і залишок хроматографували на силікагелі використовуючи в якості елюенту 4095 етилацетат в гексані одержуючи додаткову кількість бажаного продукту (32,5 грам).
Тпл.: 79-832С. "Н ЯМР (ДМСО-йв): 5 10,40 (шс, 1 Н), 8,78 (шс, 1Н), 7,80-7,77 (м, 2Н), 7,31-7,03 (м, 6Н), 4,02 (К, 9У-7,3ГцЦ, 2Н), 349-345 (м, 2Н), 2,70-2,67 (м, 2Н), 224-221 (м, 2 Н), 186-183 (м, 2 НН), с 1,53-1,50 (м, 4 Н), 1,16 (т, У-7,3Гц, ЗН). МС 493 (М-1). о
Елементний аналіз розраховано для С 23Но7/ЕМ»О75"НьЬО: С, 53,90; Н, 5,70; М, 5,47. Знайдено: С, 54,52;
Н, 5,63; М, 5,27.
Приклад 2 3-(4-(4-Фторфенокси)бензолсульфоніл|і-(1-гідроксикарбамоілциклопентил)аміно|-пропіонова кислота со
Розчин етилового естеру 3-(4-(4-фторфенокси)бензолсульфонілі-(1-гідроксикарбамоіл-циклопентил)аміно|Іпропіонової кислоти (106 грам, шо 0,214моль) в етанолі (2,5л) обробляли водним 1М розчином гідроксиду натрію (85бмл, 0,856бмоль) і Ге) перемішували при кімнатній температурі 2 години. Суміш концентрували видаляючи етанол, розводили водою, підкислювали ЄМ водним розчином хлорводневої кислоти і екстрагували етилацетатом. Після промивання водою - і насиченим водним розчином хлориду натрію, органічний екстракт сушили над сульфатом магнію і «о концентрували до піни. Кристалізували Кк) Зоо етилацетату в гексані одержуючи 3-(4-(4-фторфенокси)бензолсульфонілі-(1-гідроксикарбамоіл-циклопентил)аміно|Іпропіонову кислоту у вигляді білих кристалів (81,5 грам, 81905). «
Тпл: 170-17220. "Н ЯМР (ДМСО-дв): 5 12,25 (шс, 1Н), 10,40 (шс, 1Н), 8,74 (шс, 1Н), 7,79-7,77 (м, 2Н), 7,29-7,03 (м, 6Н), 3,45-3,41 (м, 2Н), 2,61-2,57 (м, 2Н), 2,24-2,21 (м, 2Н), 1,88-1,82 (м, 2Н), 1,53-1,50 (м, о, с 4Н). МС 465 (М-1). ч Елементний аналіз розраховано для С 24НозЕМ»О7,5: С, 54,07; Н, 4,97; М, 6,00. Знайдено: С, 54,17; Н, "» . 5,02; М, 6,05.
Приклад З
Етиловий естер 3-((4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніл)і-(1-гідроксикарбамоіл-1-метилетил)аміно|пропіонової
Ме, кислоти - Вказану в заголовку сполуку одержували згідно до методики вказаної в Прикладі 1 виходячи з солі п-толуолсульфонової кислоти бензилового естеру 2-аміно-2-метилпропіонової кислоти. іс, Тпл.: 124,8-12520. "Н ЯМР (ДМСО-йв): 5 10,37 (с, 1Н), 8,74 (с, 1Н), 7,86 (д, 2Н, 9У-8,9Гц), 7,16-7,30 (м, б 20 ДН), 7,04 (д, 2Н, 9-8,7ГЦ), 3,99 (к, 2Н, 9-7,1гЦ), 3,33-3,37 (м, 2Н), 2,62-2,66 (м, 2Н), 1,40 (с, 6Н), 1,13 (т, ЗН, 9-7 ,1Гуц). МС: 467 (М-1). с» Елементний аналіз розраховано для С 24Но5БЕМ»О7,5: С, 53,84; Н, 5,38; М, 5,98. Знайдено: С, 54,00; Н, 5,12; М, 5,87.
Приклад 4 29 3-(4-(4-Фторфенокси)бензолсульфоніл|-(1-гідроксикарбамоіл-1-метилетил)аміно|-пропіонова кислота
ГФ) Вказану в заголовку сполуку одержували Кк! етилового естеру 3-(4-(4-фторфенокси)бензолсульфонілі-(1-гідроксикарбамоїіл-1-метилетил)аміно|Іпропіонової кислоти згідно до о методики описаної в Прикладі 2.
Тпл.: 162-162,57С. МС: 439 (М-1). "ЯН ЯМР (ДМСО-йв): 85 12,26 (с, 1Н) 10-10,38 (с, 1Н), 8,75 (с, 1Н), бо 7,86-7,88 (м, 2Н), 7,16-7,7,30 (м, 4Н), 7,03-7,06 (м, 2Н), 3,29-3,35 (м, 2Н), 2,47-2,59 (м, 2Н), 1,40 (с, 6Н).
Claims (12)
- Формула винаходу бо 1. Похідні арилоксисульфоніламіногідроксамової кислоти формули:о) Ок о М КК дк: або їх рармацевтично прийнятні солі, в яких В є (С4-Сев)алкілом; /5 В є (С1-Св)алкілом; або ВК" та К2 взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють кільце, що вибране з (С5-С,)циклоалкілу, 4-тетрагідропіранілу і 4-піперидинілу; ВЗ являє собою водень або (С1-Св)алкіл; У - замісник приєднаний до будь-якого атому вуглецю фенільного кільця, здатного нести додатковий зв'язок, незалежно вибраний з водню, фтору, хлору, трифторметилу, (С1-Св)алкокси, трифторметокси, дифторметокси і (С1-Св)алкілу.
- 2. Сполука згідно з пунктом 1, в якій У є воднем, фтором або хлором.
- 3. Сполука згідно з пунктом 1, в якій У є 4-фтором або 4-хлором.
- 4. Сполука згідно з пунктом 1, в якій В та В2 взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, с утворюють циклопентильне кільце. о
- 5. Сполука згідно з пунктом 3, в якій В та В2 взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопентильне кільце.
- 6. Сполука згідно з пунктом 1, в якій В та В2 взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 4-тетрагідропіранільне кільце. о
- 7. Сполука згідно з пунктом 1, в якій В тав? обидва є метилами. (се)
- 8. Сполука згідно з пунктом 3, в якій В тав? обидва є метилами. Фо
- 9. Сполука згідно з пунктом 1, в якій ВЗ є воднем.
- 10. Сполука згідно з пунктом 3, в якій В? є воднем. -
- 11. Сполука згідно з пунктом 4, в якій ВЗ є воднем. (се)
- 12. Сполука згідно з пунктом 1, в якому згадану сполуку вибирають з групи, що вміщує: етиловий естер 3-(Ц4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніл|-(1-гідроксикарбамоїлциклопентил)аміно|пропіонової кислоти, « 3-(4-(4-фторфенокси)бензолсульфонілі-(1-гідроксикарбамоїлциклопентил)аміно|пропіонову кислоту, етиловий естер 3-((4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніл|)-(1-гідроксикарбамоїл-1-метилетил)аміно|пропіонової - с кислоти, і а 3-(4-(4-фторфенокси)бензолсульфонілі-(1-гідроксикарбамоїл-1-метилетил)-аміно|пропіонову кислоту. "» 13. Фармацевтична композиція для (а) лікування артритів або раку та інших захворювань, що характеризуються активністю матричної металпротеїнази або (Б) селективного інгібування матричної металпротеїнази-13 у ссавців, включаючи людину, яка містить ефективну при такому лікуванні або інгібуванні (о) кількість сполуки згідно з пунктом 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, та фармацевтично прийнятний носій. - 14. Спосіб селективного інгібування матричної металпротеїнази-13 у ссавців, включаючи людину, при якому призначають вказаному ссавцю ефективну кількість сполуки згідно з пунктом 1 або її фармацевтично прийнятної се) солі. б 50 15. Спосіб лікування артриту або раку та інших захворювань, що характеризуються активністю матричної металпротеїнази-13 у ссавців, включаючи людину, при якому призначають вказаному ссавцю ефективну при сю лікуванні таких станів кількість сполуки згідно з пунктом 1 або її фармацевтично прийнятної солі. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М 12, 15.12.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і о науки України. іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US5520797P | 1997-08-08 | 1997-08-08 | |
| PCT/IB1998/001113 WO1999007675A1 (en) | 1997-08-08 | 1998-07-21 | Aryloxyarylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA61963C2 true UA61963C2 (en) | 2003-12-15 |
Family
ID=21996358
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2000020651A UA61963C2 (en) | 1997-08-08 | 1998-07-21 | Aryloxysulfonylaminohydroxamic acid derivatives |
Country Status (43)
Families Citing this family (187)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2220004T3 (es) * | 1998-04-10 | 2004-12-01 | Pfizer Products Inc. | Derivados del acido ciclobutil-ariloxiarilsulfonilaminohidroxamico. |
| PA8469301A1 (es) | 1998-04-10 | 2000-09-29 | Pfizer Prod Inc | Procedimientos para la preparacion de acidos hidroxamicos. |
| PA8469601A1 (es) | 1998-04-10 | 2000-09-29 | Pfizer Prod Inc | Procedimiento para alquilar sulfonamidas impedidas estericamente |
| GT199900044A (es) * | 1998-04-10 | 2000-09-14 | Procedimientos para preparar haluros de fenoxifenilsulfonilo. | |
| AU3196200A (en) * | 1999-03-26 | 2000-10-16 | Shionogi & Co., Ltd. | Beta-amino acid derivatives |
| WO2000058280A1 (fr) * | 1999-03-26 | 2000-10-05 | Shionogi & Co., Ltd. | Derives de sulfonamide carbocyclique |
| DE60003863T2 (de) * | 1999-03-31 | 2004-04-22 | Pfizer Products Inc., Groton | Dioxocyclopentylhydroxamsäure |
| TR200202211T2 (tr) * | 1999-08-18 | 2002-11-21 | Warner-Lambert Company | Matris metaloproteinaz inhibitörleri olarak kullanışlı olan hidroksamik asit bileşikleri |
| IL138686A0 (en) * | 1999-10-01 | 2001-10-31 | Pfizer Prod Inc | α- SULFONYLAMINO HYDROXAMIC ACID INHIBITORS OF MATRIX METALLOPROTEINASES FOR THE TREATMENT OF PERIPHERAL OR CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISORDERS |
| CA2433800C (en) | 2001-01-05 | 2016-09-13 | Pfizer Inc. | Antibodies to insulin-like growth factor i receptor |
| ATE467629T1 (de) * | 2001-03-14 | 2010-05-15 | Novartis Pharma Gmbh | Azacycloalkyl-substituierte essigsäure-derivate zur verwendung als mmp-inhibitoren |
| WO2003000194A2 (en) | 2001-06-21 | 2003-01-03 | Pfizer Inc. | Thienopyridine and thienopyrimidine anticancer agents |
| AU2002361096A1 (en) | 2001-12-27 | 2003-07-15 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Hydroxamic acid derivative and mmp inhibitor containing the same as active ingredient |
| PL377713A1 (pl) | 2002-12-19 | 2006-02-06 | Pfizer Inc. | Związki 2-(1H-indazol-6-iloamino)benzamidowe jako inhibitory kinaz białkowych użyteczne w leczeniu chorób oczu |
| AR045563A1 (es) | 2003-09-10 | 2005-11-02 | Warner Lambert Co | Anticuerpos dirigidos a m-csf |
| GB0326546D0 (en) * | 2003-11-14 | 2003-12-17 | Amersham Plc | Inhibitor imaging agents |
| WO2005051302A2 (en) | 2003-11-19 | 2005-06-09 | Array Biopharma Inc. | Bicyclic inhibitors of mek and methods of use thereof |
| WO2006004429A2 (en) * | 2004-07-02 | 2006-01-12 | Ge Healthcare As | Imaging agents comprising a non- peptidic vector linked to a fluorophore via a polyethylene glycol linker |
| DK1786785T3 (da) | 2004-08-26 | 2010-05-31 | Pfizer | Enantiomerisk rene aminoheteroaryl-forbindelser som proteinkinasehæmmere |
| US7429667B2 (en) | 2005-01-20 | 2008-09-30 | Ardea Biosciences, Inc. | Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors |
| KR20080019236A (ko) | 2005-05-18 | 2008-03-03 | 어레이 바이오파마 인크. | Ｍｅｋ의 헤테로시클릭 억제제 및 그의 사용 방법 |
| US8101799B2 (en) | 2005-07-21 | 2012-01-24 | Ardea Biosciences | Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK |
| AU2006292278B2 (en) | 2005-09-20 | 2012-03-08 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors |
| WO2007121269A2 (en) | 2006-04-11 | 2007-10-25 | Ardea Biosciences, Inc. | N-aryl-n'alkyl sulfamides as mek inhibitors |
| ATE483463T1 (de) | 2006-04-18 | 2010-10-15 | Ardea Biosciences Inc | Pyridonsulfonamide und pyridonsulfamide als mek- hemmer |
| JP5491199B2 (ja) | 2007-01-19 | 2014-05-14 | アルデア バイオサイエンシズ，インコーポレイティド | Ｍｅｋのインヒビター |
| WO2008129380A1 (en) | 2007-04-18 | 2008-10-30 | Pfizer Products Inc. | Sulfonyl amide derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
| US8530463B2 (en) | 2007-05-07 | 2013-09-10 | Hale Biopharma Ventures Llc | Multimodal particulate formulations |
| CN101945870B (zh) | 2007-12-19 | 2012-10-03 | 健泰科生物技术公司 | 5-苯氨基咪唑并吡啶和使用方法 |
| CN101945875B (zh) | 2007-12-21 | 2013-04-24 | 健泰科生物技术公司 | 氮杂吲嗪及其使用方法 |
| US8193182B2 (en) | 2008-01-04 | 2012-06-05 | Intellikine, Inc. | Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof |
| CA2756690C (en) | 2008-03-28 | 2016-08-16 | Hale Biopharma Ventures, Llc | Administration of benzodiazepine compositions |
| JP5977522B2 (ja) | 2009-02-05 | 2016-08-24 | イミュノジェン・インコーポレーテッド | 新規ベンゾジアゼピン誘導体 |
| EP2400985A2 (en) | 2009-02-25 | 2012-01-04 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination of an either an anti-igf-1r antibody or an igf binding protein and a small molecule igf-1r kinase inhibitor |
| EP2400990A2 (en) | 2009-02-26 | 2012-01-04 | OSI Pharmaceuticals, LLC | In situ methods for monitoring the emt status of tumor cells in vivo |
| WO2010099138A2 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
| US8465912B2 (en) | 2009-02-27 | 2013-06-18 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
| EP2401614A1 (en) | 2009-02-27 | 2012-01-04 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
| US20120128670A1 (en) | 2009-07-31 | 2012-05-24 | OSI Pharmaceuticals, LLC | mTOR INHIBITOR AND ANGIOGENESIS INHIBITOR COMBINATION THERAPY |
| WO2011047055A2 (en) | 2009-10-13 | 2011-04-21 | Allostem Therapeutics Llc | Novel mek inhibitors, useful in the treatment of diseases |
| EA027123B1 (ru) | 2009-11-05 | 2017-06-30 | Ризен Фармасьютикалз С.А. | Ингибиторы киназы pi3k |
| TW201141536A (en) | 2009-12-21 | 2011-12-01 | Colgate Palmolive Co | Oral care compositions and methods |
| JP5841072B2 (ja) | 2010-02-10 | 2016-01-06 | イミュノジェン・インコーポレーテッド | Ｃｄ２０抗体およびその使用 |
| ES2753748T3 (es) | 2010-02-12 | 2020-04-14 | Pfizer | Sales y polimorfos de 8-fluoro-2-{4-[(metilamino}metil]fenil}-1,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona |
| CA2783656A1 (en) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors |
| EP2542893A2 (en) | 2010-03-03 | 2013-01-09 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors |
| CN103068851B (zh) | 2010-06-16 | 2015-03-11 | 高等教育联邦***-匹兹堡大学 | 内质蛋白的抗体及其用途 |
| TWI674262B (zh) | 2011-01-10 | 2019-10-11 | 美商英菲尼提製藥股份有限公司 | 製備異喹啉酮之方法及異喹啉酮之固體形式 |
| SG10201601046QA (en) | 2011-02-15 | 2016-03-30 | Immunogen Inc | Cytotoxic benzodiazepine derivatives |
| US20120214830A1 (en) | 2011-02-22 | 2012-08-23 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma |
| EP2678016B1 (en) | 2011-02-23 | 2016-08-10 | Intellikine, LLC | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| WO2012149014A1 (en) | 2011-04-25 | 2012-11-01 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment |
| EP3415139B8 (en) | 2011-06-14 | 2022-05-18 | Neurelis, Inc. | Administration of benzodiazepine |
| EP3812387A1 (en) | 2011-07-21 | 2021-04-28 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Heterocyclic protein kinase inhibitors |
| WO2013049332A1 (en) | 2011-09-29 | 2013-04-04 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use |
| EP2817004B1 (en) | 2012-02-22 | 2018-04-11 | The Regents of The University of Colorado, A Body Corporate | Bouvardin derivatives and therapeutic uses thereof |
| US9452215B2 (en) | 2012-02-22 | 2016-09-27 | The Regents Of The University Of Colorado | Bourvadin derivatives and therapeutic uses thereof |
| WO2013152252A1 (en) | 2012-04-06 | 2013-10-10 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination anti-cancer therapy |
| EP2859017B1 (en) | 2012-06-08 | 2019-02-20 | Sutro Biopharma, Inc. | Antibodies comprising site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use |
| US9732161B2 (en) | 2012-06-26 | 2017-08-15 | Sutro Biopharma, Inc. | Modified Fc proteins comprising site-specific non-natural amino acid residues, conjugates of the same, methods of their preparation and methods of their use |
| WO2014031566A1 (en) | 2012-08-22 | 2014-02-27 | Immunogen, Inc. | Cytotoxic benzodiazepine derivatives |
| KR102182800B1 (ko) | 2012-08-31 | 2020-11-25 | 서트로 바이오파마, 인크. | 아지도 기를 포함하는 변형된 아미노산 |
| EP2909181B1 (en) | 2012-10-16 | 2017-08-09 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Pkm2 modulators and methods for their use |
| EP2961434A2 (en) | 2013-02-28 | 2016-01-06 | ImmunoGen, Inc. | Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents |
| US9901647B2 (en) | 2013-02-28 | 2018-02-27 | Immunogen, Inc. | Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents |
| EP2970205B1 (en) | 2013-03-14 | 2019-05-08 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Jak2 and alk2 inhibitors and methods for their use |
| US9745319B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-08-29 | Araxes Pharma Llc | Irreversible covalent inhibitors of the GTPase K-Ras G12C |
| UY35464A (es) | 2013-03-15 | 2014-10-31 | Araxes Pharma Llc | Inhibidores covalentes de kras g12c. |
| WO2014194030A2 (en) | 2013-05-31 | 2014-12-04 | Immunogen, Inc. | Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents |
| US9764039B2 (en) | 2013-07-10 | 2017-09-19 | Sutro Biopharma, Inc. | Antibodies comprising multiple site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use |
| JO3805B1 (ar) | 2013-10-10 | 2021-01-31 | Araxes Pharma Llc | مثبطات كراس جي12سي |
| US9840493B2 (en) | 2013-10-11 | 2017-12-12 | Sutro Biopharma, Inc. | Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use |
| JO3556B1 (ar) | 2014-09-18 | 2020-07-05 | Araxes Pharma Llc | علاجات مدمجة لمعالجة السرطان |
| WO2016049568A1 (en) | 2014-09-25 | 2016-03-31 | Araxes Pharma Llc | Methods and compositions for inhibition of ras |
| ES2826443T3 (es) | 2014-09-25 | 2021-05-18 | Araxes Pharma Llc | Inhibidores de proteínas mutantes KRAS G12C |
| JP6621477B2 (ja) | 2014-12-18 | 2019-12-18 | ファイザー・インク | ピリミジンおよびトリアジン誘導体ならびにａｘｌ阻害薬としてのそれらの使用 |
| TW201702232A (zh) | 2015-04-10 | 2017-01-16 | 亞瑞克西斯製藥公司 | 經取代之喹唑啉化合物及其使用方法 |
| CA2982360A1 (en) | 2015-04-15 | 2016-10-20 | Liansheng Li | Fused-tricyclic inhibitors of kras and methods of use thereof |
| KR20180018507A (ko) | 2015-04-20 | 2018-02-21 | 톨레로 파마수티컬스, 인크. | 미토콘드리아 프로파일링에 의한 알보시딥에 대한 반응 예측 |
| MX2017014645A (es) | 2015-05-18 | 2018-01-23 | Tolero Pharmaceuticals Inc | Profarmacos de alvocidib que tienen una biodisponibilidad aumentada. |
| US10144724B2 (en) | 2015-07-22 | 2018-12-04 | Araxes Pharma Llc | Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof |
| WO2017024073A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapies for treatment of cancer |
| WO2017058728A1 (en) | 2015-09-28 | 2017-04-06 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
| US10875842B2 (en) | 2015-09-28 | 2020-12-29 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins |
| US10975071B2 (en) | 2015-09-28 | 2021-04-13 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins |
| WO2017058792A1 (en) | 2015-09-28 | 2017-04-06 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
| WO2017058768A1 (en) | 2015-09-28 | 2017-04-06 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
| EP3356339A1 (en) | 2015-09-28 | 2018-08-08 | Araxes Pharma LLC | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
| WO2017058805A1 (en) | 2015-09-28 | 2017-04-06 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
| WO2017070256A2 (en) | 2015-10-19 | 2017-04-27 | Araxes Pharma Llc | Method for screening inhibitors of ras |
| TW201726656A (zh) | 2015-11-16 | 2017-08-01 | 亞瑞克西斯製藥公司 | 包含經取代雜環基團之２－經取代喹唑啉化合物及其使用方法 |
| KR20180100125A (ko) | 2015-12-03 | 2018-09-07 | 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. | Mtap 널 암을 치료하기 위한 mat2a 억제제 |
| WO2017100546A1 (en) | 2015-12-09 | 2017-06-15 | Araxes Pharma Llc | Methods for preparation of quinazoline derivatives |
| KR20180104106A (ko) | 2016-01-27 | 2018-09-19 | 서트로 바이오파마, 인크. | anti-CD74 항체 접합체, anti-CD74 항체 접합체를 포함하는 조성물 및 anti-CD74 항체 접합체의 이용 방법 |
| WO2017172979A1 (en) | 2016-03-30 | 2017-10-05 | Araxes Pharma Llc | Substituted quinazoline compounds and methods of use |
| JP2019516700A (ja) | 2016-05-12 | 2019-06-20 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン | Ａｓｈ１ｌ阻害剤及びそれを用いた治療方法 |
| WO2017201302A1 (en) | 2016-05-18 | 2017-11-23 | The University Of Chicago | Btk mutation and ibrutinib resistance |
| US10646488B2 (en) | 2016-07-13 | 2020-05-12 | Araxes Pharma Llc | Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof |
| AU2017321973A1 (en) | 2016-09-02 | 2019-03-07 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Composition and methods of treating B cell disorders |
| WO2018064510A1 (en) | 2016-09-29 | 2018-04-05 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
| WO2018068017A1 (en) | 2016-10-07 | 2018-04-12 | Araxes Pharma Llc | Heterocyclic compounds as inhibitors of ras and methods of use thereof |
| WO2018094275A1 (en) | 2016-11-18 | 2018-05-24 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors |
| CN110234659A (zh) | 2016-12-19 | 2019-09-13 | 特雷罗药物股份有限公司 | 用于敏感性分析的分析肽和方法 |
| MA47107B1 (fr) | 2016-12-22 | 2021-11-30 | Amgen Inc | Dérivés de benzisothiazole, isothiazolo[3,4-b]pyridine, quinazoline, phthalazine, pyrido[2,3-d]pyridazine et pyrido[2,3-d]pyrimidine en tant qu'inhibiteurs de kras g12c pour le traitement de cancer du poumon, du pancréas ou de l'intestin |
| CN110461872B (zh) | 2017-01-26 | 2023-09-26 | 再鼎医药(上海)有限公司 | Cd47抗原结合单元及其用途 |
| EP3573970A1 (en) | 2017-01-26 | 2019-12-04 | Araxes Pharma LLC | 1-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)quinazolin-2-yl)azetidin-1-yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c inhibitors for the treatment of cancer |
| EP3573964A1 (en) | 2017-01-26 | 2019-12-04 | Araxes Pharma LLC | Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof |
| US11274093B2 (en) | 2017-01-26 | 2022-03-15 | Araxes Pharma Llc | Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof |
| US11279689B2 (en) | 2017-01-26 | 2022-03-22 | Araxes Pharma Llc | 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1 yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as KRAS G12C modulators for treating cancer |
| JP7327802B2 (ja) | 2017-01-26 | 2023-08-16 | アラクセス ファーマ エルエルシー | 縮合ヘテロ－ヘテロ二環式化合物およびその使用方法 |
| US11944627B2 (en) | 2017-03-24 | 2024-04-02 | Kura Oncology, Inc. | Methods for treating hematological malignancies and Ewing's sarcoma |
| JOP20190272A1 (ar) | 2017-05-22 | 2019-11-21 | Amgen Inc | مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها |
| EP3630747A1 (en) | 2017-05-25 | 2020-04-08 | Araxes Pharma LLC | Quinazoline derivatives as modulators of mutant kras, hras or nras |
| BR112019024674A2 (pt) | 2017-05-25 | 2020-06-16 | Araxes Pharma Llc | Inibidores covalentes da kras |
| JP2020521741A (ja) | 2017-05-25 | 2020-07-27 | アラクセス ファーマ エルエルシー | がんの処置のための化合物およびその使用の方法 |
| US11542248B2 (en) | 2017-06-08 | 2023-01-03 | Kura Oncology, Inc. | Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with MLL proteins |
| EP3658588A1 (en) | 2017-07-26 | 2020-06-03 | Sutro Biopharma, Inc. | Methods of using anti-cd74 antibodies and antibody conjugates in treatment of t-cell lymphoma |
| IL272512B (en) | 2017-09-08 | 2022-07-01 | Amgen Inc | kras g12c inhibitors and methods of using them |
| US11497756B2 (en) | 2017-09-12 | 2022-11-15 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | Treatment regimen for cancers that are insensitive to BCL-2 inhibitors using the MCL-1 inhibitor alvocidib |
| EP3684814A1 (en) | 2017-09-18 | 2020-07-29 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti-folate receptor alpha antibody conjugates and their uses |
| TW201920170A (zh) | 2017-09-20 | 2019-06-01 | 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 | 經取代之menin-mll 抑制劑及使用方法 |
| JP7424637B2 (ja) | 2017-11-10 | 2024-01-30 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン | Ａｓｈ１ｌ分解剤及びそれを用いた治療方法 |
| BR112020020246A8 (pt) | 2018-04-05 | 2022-10-18 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology Inc | Inibidores de cinase axl e uso dos mesmos |
| CA3098574A1 (en) | 2018-05-04 | 2019-11-07 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
| MX2020011582A (es) | 2018-05-04 | 2020-11-24 | Amgen Inc | Inhibidores de kras g12c y metodos para su uso. |
| US10988485B2 (en) | 2018-05-10 | 2021-04-27 | Amgen Inc. | KRAS G12C inhibitors and methods of using the same |
| ES2938987T3 (es) | 2018-06-01 | 2023-04-18 | Amgen Inc | Inhibidores de KRAS G12c y métodos de uso de los mismos |
| CN112533581A (zh) | 2018-06-07 | 2021-03-19 | 密歇根大学董事会 | Prc1抑制剂及用其进行治疗的方法 |
| US20190375749A1 (en) | 2018-06-11 | 2019-12-12 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
| US11285156B2 (en) | 2018-06-12 | 2022-03-29 | Amgen Inc. | Substituted piperazines as KRAS G12C inhibitors |
| CN112512597A (zh) | 2018-07-26 | 2021-03-16 | 大日本住友制药肿瘤公司 | 用于治疗与acvr1表达异常相关的疾病的方法以及用于此的acvr1抑制剂 |
| EP3852811A1 (en) | 2018-09-17 | 2021-07-28 | Sutro Biopharma, Inc. | Combination therapies with anti-folate receptor antibody conjugates |
| JP2020090482A (ja) | 2018-11-16 | 2020-06-11 | アムジエン・インコーポレーテツド | Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法 |
| JP7377679B2 (ja) | 2018-11-19 | 2023-11-10 | アムジエン・インコーポレーテツド | がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法 |
| WO2020106640A1 (en) | 2018-11-19 | 2020-05-28 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
| CA3119807A1 (en) | 2018-12-04 | 2020-06-11 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Cdk9 inhibitors and polymorphs thereof for use as agents for treatment of cancer |
| WO2020132651A1 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-25 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
| CA3123871A1 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-25 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
| MX2021007158A (es) | 2018-12-20 | 2021-08-16 | Amgen Inc | Heteroarilamidas utiles como inhibidores de kif18a. |
| EP3898592A1 (en) | 2018-12-20 | 2021-10-27 | Amgen Inc. | Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors |
| CA3127502A1 (en) | 2019-02-12 | 2020-08-20 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors |
| KR20210146288A (ko) | 2019-03-01 | 2021-12-03 | 레볼루션 메디슨즈, 인크. | 이환식 헤테로사이클릴 화합물 및 이의 용도 |
| WO2020180768A1 (en) | 2019-03-01 | 2020-09-10 | Revolution Medicines, Inc. | Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof |
| JP2022525149A (ja) | 2019-03-20 | 2022-05-11 | スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド | ベネトクラクスが失敗した急性骨髄性白血病（ａｍｌ）の処置 |
| KR20210141621A (ko) | 2019-03-22 | 2021-11-23 | 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. | Pkm2 조정제를 포함하는 조성물 및 그를 사용한 치료 방법 |
| WO2020227105A1 (en) | 2019-05-03 | 2020-11-12 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti-bcma antibody conjugates |
| EP3738593A1 (en) | 2019-05-14 | 2020-11-18 | Amgen, Inc | Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers |
| BR112021023277A2 (pt) | 2019-05-21 | 2022-01-04 | Amgen Inc | Formas em estado sólido |
| JP2022539208A (ja) | 2019-07-03 | 2022-09-07 | スミトモ ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド | チロシンキナーゼ非受容体１（ｔｎｋ１）阻害剤およびその使用 |
| AU2020324406A1 (en) | 2019-08-02 | 2022-03-17 | Amgen Inc. | KIF18A inhibitors |
| JP2022542394A (ja) | 2019-08-02 | 2022-10-03 | アムジエン・インコーポレーテツド | Ｋｉｆ１８ａ阻害剤として有用なヘテロアリールアミド |
| CA3146693A1 (en) | 2019-08-02 | 2021-02-11 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
| AU2020325115A1 (en) | 2019-08-02 | 2022-03-17 | Amgen Inc. | Pyridine derivatives as KIF18A inhibitors |
| MX2022004656A (es) | 2019-10-24 | 2022-05-25 | Amgen Inc | Derivados de piridopirimidina utiles como inhibidores de kras g12c y kras g12d en el tratamiento del cancer. |
| WO2021086833A1 (en) | 2019-10-28 | 2021-05-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Small molecule inhibitors of kras g12c mutant |
| CN115551500A (zh) | 2019-10-31 | 2022-12-30 | 大鹏药品工业株式会社 | 4-氨基丁-2-烯酰胺衍生物及其盐 |
| AU2020379734A1 (en) | 2019-11-04 | 2022-05-05 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
| CN114867735A (zh) | 2019-11-04 | 2022-08-05 | 锐新医药公司 | Ras抑制剂 |
| TW202132315A (zh) | 2019-11-04 | 2021-09-01 | 美商銳新醫藥公司 | Ras 抑制劑 |
| CN114901662A (zh) | 2019-11-08 | 2022-08-12 | 锐新医药公司 | 双环杂芳基化合物及其用途 |
| AR120456A1 (es) | 2019-11-14 | 2022-02-16 | Amgen Inc | Síntesis mejorada del compuesto inhibidor de g12c de kras |
| US20230192681A1 (en) | 2019-11-14 | 2023-06-22 | Amgen Inc. | Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound |
| CN114980976A (zh) | 2019-11-27 | 2022-08-30 | 锐新医药公司 | 共价ras抑制剂及其用途 |
| WO2021106231A1 (en) | 2019-11-29 | 2021-06-03 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation |
| CA3163703A1 (en) | 2020-01-07 | 2021-07-15 | Steve Kelsey | Shp2 inhibitor dosing and methods of treating cancer |
| WO2021155006A1 (en) | 2020-01-31 | 2021-08-05 | Les Laboratoires Servier Sas | Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof |
| WO2021178597A1 (en) | 2020-03-03 | 2021-09-10 | Sutro Biopharma, Inc. | Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use |
| WO2021215544A1 (en) | 2020-04-24 | 2021-10-28 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Kras g12d protein inhibitors |
| US20230181536A1 (en) | 2020-04-24 | 2023-06-15 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c |
| CN115916194A (zh) | 2020-06-18 | 2023-04-04 | 锐新医药公司 | 用于延迟、预防和治疗针对ras抑制剂的获得性抗性的方法 |
| CA3185209A1 (en) | 2020-07-10 | 2021-01-27 | Alyssa WINKLER | Gas41 inhibitors and methods of use thereof |
| JP7373664B2 (ja) | 2020-07-15 | 2023-11-02 | 大鵬薬品工業株式会社 | 腫瘍の治療に使用されるピリミジン化合物を含む組み合わせ |
| CN116209438A (zh) | 2020-09-03 | 2023-06-02 | 锐新医药公司 | 使用sos1抑制剂治疗具有shp2突变的恶性疾病 |
| CN116457358A (zh) | 2020-09-15 | 2023-07-18 | 锐新医药公司 | 作为ras抑制剂以治疗癌症的吲哚衍生物 |
| TW202237119A (zh) | 2020-12-10 | 2022-10-01 | 美商住友製藥腫瘤公司 | Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途 |
| TW202241885A (zh) | 2020-12-22 | 2022-11-01 | 大陸商上海齊魯銳格醫藥研發有限公司 | Ｓｏｓ１抑制劑及其用途 |
| KR20240004659A (ko) | 2021-04-30 | 2024-01-11 | 셀진 코포레이션 | 감마 세크레타제 억제제(gsi)와 병용하여 항-bcma 항체-약물 접합체(adc)를 사용하는 병용 요법 |
| TW202309052A (zh) | 2021-05-05 | 2023-03-01 | 美商銳新醫藥公司 | Ｒａｓ抑制劑 |
| WO2022235866A1 (en) | 2021-05-05 | 2022-11-10 | Revolution Medicines, Inc. | Covalent ras inhibitors and uses thereof |
| IL308195A (en) | 2021-05-05 | 2024-01-01 | Revolution Medicines Inc | RAS inhibitors for cancer treatment |
| EP4347041A1 (en) | 2021-05-28 | 2024-04-10 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Small molecule inhibitors of kras mutated proteins |
| AR127308A1 (es) | 2021-10-08 | 2024-01-10 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores ras |
| WO2023114954A1 (en) | 2021-12-17 | 2023-06-22 | Genzyme Corporation | Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors |
| EP4227307A1 (en) | 2022-02-11 | 2023-08-16 | Genzyme Corporation | Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors |
| WO2023172940A1 (en) | 2022-03-08 | 2023-09-14 | Revolution Medicines, Inc. | Methods for treating immune refractory lung cancer |
| WO2023240263A1 (en) | 2022-06-10 | 2023-12-14 | Revolution Medicines, Inc. | Macrocyclic ras inhibitors |
| US20240058465A1 (en) | 2022-06-30 | 2024-02-22 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti-ror1 antibody conjugates, compositions comprising anti ror1 antibody conjugates, and methods of making and using anti-ror1 antibody conjugates |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5455258A (en) * | 1993-01-06 | 1995-10-03 | Ciba-Geigy Corporation | Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids |
| US5863949A (en) * | 1995-03-08 | 1999-01-26 | Pfizer Inc | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives |
| US5929097A (en) * | 1996-10-16 | 1999-07-27 | American Cyanamid Company | Preparation and use of ortho-sulfonamido aryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors |
-
1998
- 1998-07-21 KR KR10-2000-7001303A patent/KR100372138B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-07-21 AT AT98930987T patent/ATE263147T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-07-21 AU AU81253/98A patent/AU730248B2/en not_active Ceased
- 1998-07-21 EP EP98930987A patent/EP1003720B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-21 WO PCT/IB1998/001113 patent/WO1999007675A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-07-21 SK SK136-2000A patent/SK1362000A3/sk unknown
- 1998-07-21 NZ NZ502309A patent/NZ502309A/en unknown
- 1998-07-21 YU YU1900A patent/YU1900A/sh unknown
- 1998-07-21 TR TR2000/00368T patent/TR200000368T2/xx unknown
- 1998-07-21 DK DK98930987T patent/DK1003720T3/da active
- 1998-07-21 CN CNB988078961A patent/CN1171866C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-21 EA EA200000096A patent/EA002490B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-07-21 ES ES98930987T patent/ES2216293T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-21 HU HU0002960A patent/HUP0002960A3/hu unknown
- 1998-07-21 US US09/380,163 patent/US6214872B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-21 BR BR9811868-4A patent/BR9811868A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-07-21 CA CA002299355A patent/CA2299355C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-21 DE DE69822839T patent/DE69822839T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-21 UA UA2000020651A patent/UA61963C2/uk unknown
- 1998-07-21 JP JP2000506179A patent/JP3448275B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-21 PL PL98338633A patent/PL338633A1/xx unknown
- 1998-07-21 PT PT98930987T patent/PT1003720E/pt unknown
- 1998-07-21 ID IDW20000232A patent/ID23668A/id unknown
- 1998-07-21 IL IL13430098A patent/IL134300A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-08-04 PE PE1998000696A patent/PE110899A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-08-05 TW TW087112896A patent/TW426662B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-08-05 PA PA19988456801A patent/PA8456801A1/es unknown
- 1998-08-05 DZ DZ980191A patent/DZ2581A1/xx active
- 1998-08-06 AP APAP/P/1998/001313A patent/AP1220A/en active
- 1998-08-06 MY MYPI98003591A patent/MY120235A/en unknown
- 1998-08-06 CO CO98045260A patent/CO4960658A1/es unknown
- 1998-08-07 MA MA25207A patent/MA26530A1/fr unknown
- 1998-08-07 AR ARP980103929A patent/AR015419A1/es unknown
- 1998-08-07 ZA ZA9807126A patent/ZA987126B/xx unknown
- 1998-08-07 GT GT199800124A patent/GT199800124A/es unknown
- 1998-08-07 TN TNTNSN98150A patent/TNSN98150A1/fr unknown
- 1998-08-07 HR HR980438A patent/HRP980438B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-08-10 UY UY25131A patent/UY25131A1/es not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-01-14 IS IS5340A patent/IS5340A/is unknown
- 2000-02-01 BG BG104118A patent/BG104118A/bg unknown
- 2000-02-04 OA OA1200000028A patent/OA11284A/en unknown
- 2000-02-07 NO NO20000604A patent/NO313189B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-04-04 UY UY26098A patent/UY26098A1/es not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-01-11 HK HK01100279A patent/HK1029575A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA61963C2 (en) | Aryloxysulfonylaminohydroxamic acid derivatives | |
| JP3765584B2 (ja) | アリールスルホニルアミノヒドロキサム酸誘導体 | |
| AP733A (en) | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives. | |
| EP0966438A1 (en) | N-hydroxy-beta-sulfonyl-propionamide derivatives and their use as inhibitors of matrix metalloproteinases | |
| CA2244501C (en) | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives | |
| NZ333303A (en) | Phosphinate based inhibitors of matrix metalloproteases | |
| RU2197479C2 (ru) | Сульфонамиды, способ их получения | |
| EP1415984A1 (en) | Aryloxyarylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives | |
| US6107337A (en) | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives | |
| ITMI20011772A1 (it) | Processo per la preparazione della 2,5-bis-(2,2,2-trifluoroetossi)-n-(2-piperidilmetil)-benzamide(flecainide) | |
| EP0979816A1 (fr) | Nouveaux dérivés d'acide hydroxamique, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| JPH078855B2 (ja) | スルホニウム化合物 | |
| US3787442A (en) | Tetrahydro-2h-thiopyran-4-sulfamic acids and salts | |
| MXPA00001349A (en) | Aryloxyarylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives | |
| SK44999A3 (en) | METHODS AND INTERMEDIATES FOR PRODUCING PHENOXYPHENYLSULFONYLì (54) HALOGENIDES | |
| CZ2000306A3 (cs) | Deriváty aryloxyarylsulfonylaminohydroxamové kyseliny | |
| KR100242266B1 (ko) | 캄포 구조를 갖는 신규한 트롬빈 억제제 | |
| JP2001233839A (ja) | リンゴ酸アミド誘導体の製造方法 |