KR20010022707A - 아릴옥시아릴설포닐아미노 하이드록삼산 유도체 - Google Patents
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- C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
Abstract
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
R1은 (C1-C6)알킬이고, R2는 (C1-C6)알킬이거나; 또는
R1및 R2는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, (C5-C7)사이클로알킬, 4-테트라하이드로피라닐 및 4-피페리디닐로 구성된 군에서 선택된 고리를 형성하고;
R3는 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
Y는 추가 결합을 지지할 수 있는 페닐 고리의 임의의 탄소 원자상의 치환기, 바람직하게는 페닐 고리상의, 수소, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, (C1-C6)알콕시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 및 (C1-C6)알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기(더욱 바람직하게는 1개의 치환기, 가장 바람직하게는 4번 위치상의 1개의 치환기)이다.
Description
구성 단백질을 분해시키며, 구조적으로 메탈프로테아제와 관련되어 있는 다수의 효소가 존재한다. 젤라티나제, 스트로멜리신 및 콜라게나제와 같은 매트릭스-분해성 메탈로프로테이나제가 조직 매트릭스의 분해(예를 들어, 콜라겐 붕괴)에 관여하고, 이상 결합 조직 및 이상 기저막 매트릭스 대사를 포함하는 다양한 병리학적 증상, 예를 들어 관절염(예를 들어, 골관절염 및 류마티스성 관절염), 조직 궤양(예를 들어, 각막궤양, 표피궤양 및 위궤양), 이상 상처 치유작용, 치근막 질환, 골질환(예를들어, 파제트병(Paget's disease) 및 골다공증), 종양 전이 또는 침입, 및 인간 면역결핍 바이러스(human immunodeficiency virus, HIV)-감염에 관련되어 있다(문헌[J. Leuk. Biol., 52(2): 244-248, 1992] 참조).
종양 괴사 인자(tumor necrosis factor, TNF)는 여러 가지 감염성 질환 및 자가-면역 질환에 관련이 있는 것으로 인식되어 왔다(프라이어스(W. Friers)의 문헌[FEBS Letters, 285, 199, 1991] 참조). 또한, TNF는 패혈증 및 패혈성 쇼크에서 발생하는 염증 반응의 주요 매개자임이 밝혀져 있다(스푸너(Spooner) 등의 문헌[Clinical Immunology and Immunopathology, 62, S11, 1992] 참조).
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 (C1-C6)알킬이고, R2는 (C1-C6)알킬이거나; 또는
R1및 R2는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, (C5-C7)사이클로알킬, 4-테트라하이드로피라닐 및 4-피페리디닐로 구성된 군에서 선택된 고리를 형성하고;
R3는 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
Y는 추가 결합을 지지할 수 있는 페닐 고리의 임의의 탄소 원자상의 치환기, 바람직하게는 페닐 고리상의, 수소, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, (C1-C6)알콕시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 및 (C1-C6)알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기(더욱 바람직하게는 1개의 치환기, 가장 바람직하게는 4번 위치상의 1개의 치환기)이다.
본원에 사용된 바와 같은 "알킬"이란 용어는, 달리 지시하지 않는 한, 직쇄, 분지쇄 또는 환상 잔기, 또는 이들의 조합을 갖는 포화된 1가 탄화수소 라디칼을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 "알콕시"란 용어는 상기 정의된 바와 같은 알킬을 갖는 O-알킬 그룹을 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염에 관한 것이다. 본 발명의 전술한 염기 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염을 제조하기 위해 사용되는 산은 비독성 산 부가 염, 즉 약리학적으로 허용가능한 음이온을 함유하는 염, 예를 들어 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 니트레이트, 설페이트, 비설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 비타르트레이트, 숙시네이트, 말리에이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트(즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)) 염을 형성하는 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 염기 부가 염에 관한 것이다. 산성인 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염기 부가 염을 제조하기 위한 시약으로서 사용될 수 있는 화학 염기는 본 발명의 화합물과 비독성 염기 부가 염을 형성하는 것이다. 이러한 비독성 염기 부가 염은 알칼리 금속 양이온(예를 들어, 칼륨 및 나트륨) 및 알칼리 토금속 양이온(예를 들어, 칼슘 및 마그네슘)과 같은 약리학적으로 허용가능한 양이온으로부터 유래한 염, 암모늄 또는 수용성 아민 부가 염(예를 들어, N-메틸글루카민(메글루민)), 및 저급 알칸올암모늄 및 약학적으로 허용가능한 유기 아민의 기타 염기 염을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
화학식 I의 화합물은 키랄(chiral) 중심을 가질 수 있어서, 다양한 거울상이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 광학 이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 혼합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 전구체를 함유하는 약학 조성물 및 이 전구체를 투여함을 포함하는 치료 또는 예방 방법을 포함한다. 유리 아미노, 유리 아미도, 유리 하이드록시 또는 유리 카복실산 그룹을 갖는 화학식 I의 화합물을 전구체로 전환시킬 수 있다. 전구체는 1개의 아미노산 잔기 또는 2개 이상(예를 들어, 2, 3 또는 4개)의 아미노산 잔기의 폴리펩타이드 쇄가 펩타이드 결합에 의해 화학식 I의 화합물의 유리 아미노, 유리 하이드록시 또는 유리 카복실산 그룹에 공유 결합된 화합물을 포함한다. 아미노산 잔기는 3문자 기호로 통상적으로 표기되는 20가지의 천연 아미노산을 포함하고, 또한 4-하이드록시프롤린, 하이드록시라이신, 데모신, 이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴 및 메티오닌 설폰을 포함한다. 전구체는 또한 카보닐 탄소 전구체 측쇄를 통해 화학식 I의 상기 치환기에 공유 결합된 카보네이트, 카바메이트, 아미드 및 알킬 에스테르 화합물을 포함한다. 전구체는 또한 하이드록삼산 및 카보닐 잔기가 함께 하기 일반식의 그룹을 형성하는 화학식 I의 화합물을 포함한다:
상기 식에서,
R1, R2및 Y는 화학식 I에서 정의한 바와 같고;
U 및 V는 독립적으로 카보닐, 메틸렌, SO2또는 SO3이고;
b는 1 내지 3의 정수이며, 이때 각각의 메틸렌 그룹은 하이드록시로 치환되거나 치환되지 않는다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 Y가 수소, 플루오로 또는 클로로이고, 바람직하게는 4-플루오로 또는 4-클로로인 화합물을 포함한다.
다른 바람직한 화학식 I의 화합물은 R1및 R2가 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 사이클로펜틸 또는 4-테트라하이드로피라닐 고리를 형성하는 화합물을 포함한다.
또다른 바람직한 화학식 I의 화합물은 R1및 R2가 모두 메틸인 화합물을 포함한다.
또다른 바람직한 화학식 I의 화합물은 R3가 수소인 화합물을 포함한다.
특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 다음을 포함한다:
3-[[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-(1-하이드록시카바모일사이클로펜틸)아미노]-프로피온산 에틸 에스테르,
3-[[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-(1-하이드록시카바모일사이클로펜틸)아미노]-프로피온산,
3-[[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-(1-하이드록시카바모일-1-메틸에틸)아미노]-프로피온산 에틸 에스테르 및
3-[[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-(1-하이드록시카바모일-1-메틸에틸)아미노]-프로피온산.
그밖의 화학식 I의 화합물은 다음을 포함한다:
3-[[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-(4-하이드록시카바모일테트라하이드로피란-4-일)아미노]-프로피온산,
3-[[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-(4-하이드록시카바모일테트라하이드로피란-4-일)아미노]-프로피온산 에틸 에스테르,
3-[[4-(4-클로로페녹시)벤젠설포닐]-(4-하이드록시카바모일테트라하이드로피란-4-일)아미노]-프로피온산,
3-[[4-(4-클로로페녹시)벤젠설포닐]-(4-하이드록시카바모일테트라하이드로피란-4-일)아미노]-프로피온산 에틸 에스테르,
3-[(4-하이드록시카바모일테트라하이드로피란-4-일)-(4-페녹시벤젠설포닐)아미노]-프로피온산,
3-[(4-하이드록시카바모일테트라하이드로피란-4-일)-(4-페녹시벤젠설포닐)아미노]-프로피온산 에틸 에스테르,
3-[[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-(4-하이드록시카바모일피페리딘-4-일)아미노]-프로피온산 에틸 에스테르,
3-[[4-(4-클로로페녹시)벤젠설포닐]-(1-하이드록시카바모일-1-메틸에틸)아미노]-프로피온산,
3-[[4-(4-클로로페녹시)벤젠설포닐]-(1-하이드록시카바모일-1-메틸에틸)아미노]-프로피온산 에틸 에스테르,
3-[[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-(1-하이드록시카바모일사이클로헥실)아미노]-프로피온산,
3-[(1-하이드록시카바모일사이클로펜틸)-(4-페녹시벤젠설포닐)아미노]프로피온산 및
3-[[4-(4-클로로페녹시)벤젠설포닐]-(1-하이드록시카바모일사이클로펜틸)아미노]-프로피온산.
본 발명은 또한 (a) 관절염, 암, 조직 궤양, 재발협착증, 치근막 질환, 표피수포증, 골흡수증, 인공관절 이식편의 해체, 동맥경화증, 다발성 경화증, 안구 혈관형성(예를 들어, 황반변성), 및 그밖의 매트릭스 메탈로프로테이나제 활성을 특징으로 하는 질환으로 구성된 군에서 선택된 증상을 치료하기 위한 약학 조성물, 또는 (b) 상기 질환 치료 효과량의 하기 특허청구 범위의 제 1 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 인간을 비롯한 포유동물에서 매트릭스 메탈로프로테이나제-13을 선택적으로 저해하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료 효과량의 하기 특허청구 범위의 제 1 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 인간을 비롯한 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물에서 매트릭스 메탈로프로테이나제-13을 선택적으로 저해하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 관절염, 암, 조직 궤양, 재발협착증, 치근막 질환, 표피수포증, 골흡수증, 인공관절 이식편의 해체, 동맥경화증, 다발성 경화증, 안구 혈관형성(예를 들어, 황반변성), 및 그밖의 매트릭스 메탈로프로테이나제-13 활성을 특징으로 하는 질환으로 구성된 군에서 선택된 질환에 대한 치료 효과량의 하기 특허청구 범위의 제 1 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 인간을 비롯한 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물에서 상기 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 아릴옥시아릴설포닐아미노 하이드록삼산 유도체에 관한 것이다. 이 화합물은 매트릭스 메탈로프로테이나제-13의 선택적인 저해제로서, 관절염, 암, 조직 궤양, 재발협착증, 치근막 질환, 표피수포증, 골흡수증, 인공관절 이식편의 해체, 동맥경화증, 다발성 경화증, 안구 혈관형성(예를 들어, 황반변성), 및 매트릭스 메탈로프로테이나제 활성을 특징으로 하는 기타 질환의 치료에 유용하다.
본 발명은 또한 포유동물, 특히 인간에서 상기 질환의 치료에 상기 화합물을 사용하는 방법, 및 이에 유용한 약학 조성물에 관한 것이다.
하기 반응식 1a 및 1b는 본 발명의 화합물의 제조 방법을 나타낸다. 달리 지시하지 않는 한, 하기 반응식 1a 및 1b, 및 이하 설명에서 Y, R1, R2및 R3는 상기 정의한 바와 같다.
반응식 1a 및 1b는 화학식 VII로부터 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 지시한다. 반응식 1a 및 1b에서, 화학식 VII의 아미노산 화합물(이때, R16은 벤질이다)을 염기(예를 들어, 트리에틸아민) 및 극성 용매(예를 들어, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 디옥산, 물 또는 아세토니트릴, 바람직하게는 1,2-디메톡시에탄)의 존재하에 하기 화학식 VIII의 아릴설폰산 화합물의 반응성 작용 유도체와 반응시켜 상응하는 화학식 VI의 화합물로 전환시킨다:
상기 식에서,
Y는 상기 정의한 바와 같다.
상기 반응 혼합물을 실온에서 약 10분 내지 약 24시간, 바람직하게는 약 60분의 시간 동안 교반시킨다.
화학식 VI의 아릴설포닐아미노 화합물(이때, R16은 벤질이다)을 염기, 예를 들어 탄산칼륨, 탄산세슘, 칼륨 헥사메틸디실라자이드 또는 수소화나트륨의 존재하에 3급-부틸-(3-할로-프로폭시)디메틸실란, 바람직하게는 요오다이드 유도체와 반응시켜 화학식 V의 상응하는 화합물(이때, R18은 3-3급-부틸-디메틸실라닐옥시프로파닐 그룹이다)로 전환시킨다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 약 2시간 내지 약 48시간, 바람직하게는 약 18시간 동안 디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리딘-2-온과 같은 극성 용매에서 교반시킨다.
화학식 V의 화합물을 붕소 트리플루오라이드-에터레이트 착체와 반응시켜 중간물질 알콜을 형성시킨 후, 산화시키고, 에스테르화에 의해 보호시켜 화학식 IV의 카복실산 유도체로 전환시킨다. 구체적으로는, 실온에서 약 15분 내지 약 4시간, 바람직하게는 약 1시간 동안 불활성 용매, 예를 들어 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드의 존재하에 붕소 트리플루오라이드-에터레이트 착체와 반응시킨다. 알콜의 산화는 약 0℃에서 약 1시간 내지 약 6시간, 바람직하게는 약 2시간 동안 수성 황산내 삼산화크롬(존스 시약(Jones Reagent))을 사용하여 촉진시킨다. 카복실산의 보호는 약 실온에서 약 1시간 내지 약 24시간, 바람직하게는 16시간 동안 극성 용매(예를 들어, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리딘-2-온 또는 테트라하이드로푸란, 바람직하게는 디메틸 포름아미드)에서 염기(예를 들어, 탄산칼륨 또는 탄산세슘, 바람직하게는 탄산칼륨)와 함께 R3-L과 같은 알킬화제(이때, L은 이탈 그룹, 예를 들어 요오도, 브로모, 메실레이트 또는 토실레이트, 바람직하게는 요오도이다)로 유리 카복실산을 처리함으로써 촉진된다.
화학식 IV의 화합물을 약 20℃ 내지 약 25℃의 온도, 즉 실온에서 약 30분 내지 약 48시간, 바람직하게는 16시간 동안 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매에서, 탄소상 팔라듐을 사용한 수소첨가분해에 의해 R16보호 그룹을 제거함으로써 화학식 III의 화합물로 전환시킨다.
화학식 III의 카복실산 화합물은 활성화시킨 후, 벤질하이드록실아민과 반응시켜 화학식 II의 하이드록삼산 유도체(이때, R16은 벤질이다)로 전환시킨다. 화학식 III의 화합물은 극성 용매에서 염기의 존재하에 실온에서 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노) 포스포늄 헥사플루오로포스페이트로 처리함으로써 활성화시킨다. 전술한 반응은 약 15분 내지 약 4시간, 바람직하게는 약 1시간 동안 행해진다. 화학식 III의 화합물로부터 유도된 활성화된 화합물을 벤질하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시킴으로써 동일 반응계내에서 화학식 II의 화합물로 전환시킨다. 벤질하이드록실아민 하이드로클로라이드와의 반응은 약 1시간 내지 약 5일, 바람직하게는 약 16시간 동안 약 40℃ 내지 약 80℃, 바람직하게는 약 60℃의 온도에서 행해진다. 적절한 염기는 N-메틸모르폴린 또는 디이소프로필에틸아민, 바람직하게는 디이소프로필에틸아민을 포함한다. 적절한 용매는 N,N-디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리딘-2-온, 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드를 포함한다.
화학식 II의 화합물을 하이드록실아민 보호 그룹을 제거하여 화학식 I의 화합물로 전환시킨다. 하이드록실아민 보호 그룹은 약 20℃ 내지 약 25℃의 온도, 즉 실온에서 약 1시간 내지 약 5시간, 바람직하게는 약 3시간 동안 극성 용매에서 바륨 설페이트상 팔라듐 촉매를 사용하여 벤질 보호 그룹을 수소첨가분해함으로써 제거한다.
화학식 VII의 화합물 및 화학식 VIII의 화합물은 상업적으로 구입가능하거나 당해 분야의 숙련자에게 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 산성 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 염기와 함께 형성된 염, 즉 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 염과 같은 양이온 염(예를 들어, 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘) 및 암모늄 염(예를 들어, 암모늄, 트리메틸암모늄, 디에틸암모늄 및 트리스-(하이드록시메틸)-메틸암모늄 염)이다.
피리딜과 같은 염기성 그룹이 구조의 일부를 구성한다면, 무기산, 유기 카복실산 및 유기 설폰산(예를 들어, 염산, 메탄설폰산 및 말레산)의 산 부가 염도 또한 유사하게 형성될 수 있다.
염기성인 화학식 I의 화합물은 다양한 무기산 및 유기산과 여러 가지 상이한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염들은 동물에게 투여하기에 약학적으로 허용가능하여야 하지만, 실시에서는 화학식 I의 화합물을 반응 혼합물로부터 약학적으로 비허용적인 염으로서 초기에 분리한 후, 알칼리 시약으로 처리하여 유리 염기 화합물로 간단히 전환시킨 다음 이어서 이 유리 염기를 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 것이 종종 바람직하다. 본 발명의 염기 화합물의 산 부가 염은 상기 염기 화합물을 수성 용매 매질 또는 적합한 유기 용매(예를 들어, 메탄올 또는 에탄올)에서 실질적으로 동량의 선택한 무기산 또는 유기산으로 처리함으로써 용이하게 제조된다. 용매를 조심스럽게 증발시키면, 원하는 고체 염이 수득된다.
본 발명의 염기 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염을 제조하는데 사용되는 산은 비독성 산 부가 염, 즉 약리학적으로 허용가능한 음이온을 함유하는 염, 예를 들어 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 니트레이트, 설페이트 또는 비설페이트, 포스페이트 또는 산 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트 또는 산 시트레이트, 타르트레이트 또는 비타르트레이트, 숙시네이트, 말리에이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메탄설포네이트 및 파모에이트(즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)) 염을 형성하는 것이다.
또한 산성인 화학식 I의 화합물(예를 들어, R3가 수소인 화합물)도 다양한 약리학적으로 허용가능한 양이온과 함께 염기 부가 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예로는 알칼리 금속 염 또는 알칼리 토금속 염, 특히 나트륨 염 및 칼륨 염을 들 수 있다. 이들 염은 모두 통상적인 기술로 제조된다. 본 발명의 약학적으로 허용가능한 염기 부가 염을 제조하기 위한 시약으로서 사용되는 화학 염기는 화학식 I의 전술한 산성 화합물과 비독성 염기 부가 염을 형성하는 것이다. 이들 비독성 염기 부가 염은 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 등과 같은 약리학적으로 허용가능한 양이온으로부터 유도된 것을 포함한다. 이들 염은 상응하는 산성 화합물을 원하는 약리학적으로 허용가능한 양이온을 함유하는 수용액으로 처리한 후, 생성된 용액을 건조 상태로, 바람직하게는 감압하에 증발시킴으로써 용이하게 제조할 수 있다. 또 다르게는, 이들 염은 또한 산성 화합물의 저급 알칸올성 용액과 바람직한 알칼리 금속 알콕사이드를 함께 혼합한 후, 생성된 용액을 상기와 동일한 방식으로 건조 상태로 증발시킴으로써 제조할 수 있다. 어느 경우에나, 화학량론 양의 시약을 바람직하게 사용하여 반응의 완료 및 최대 생산물 수율을 확실하게 한다.
매트릭스 메탈로프로테이나제-13(콜라게나제 3)을 저해하고, 따라서 매트릭스 메탈로프로테이나제-13(MMP-13)을 특징으로 하는 질환을 치료하는 효능을 나타내는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염(이하에서 또한 본 발명의 MMP-13 선택적 화합물로도 지칭됨)의 능력은 하기 시험관내 분석 시험에 의해 알 수 있다.
생물학적 분석
인간 콜라게나제(MMP-1)의 저해
인간 재조합 콜라게나제는 100㎎ 콜라게나제 당 10㎎의 트립신 비율의 트립신으로 활성화시킨다. 트립신 및 콜라게나제를 10분 동안 실온에서 항온처리한 후, 5배 과량(50㎎/10㎎ 트립신)의 대두 트립신 저해제를 첨가한다.
저해제의 10mM 모액을 디메틸 설폭사이드에서 제조한 후, 하기 과정에 따라 희석한다:
10mM → 120μM → 12μM → 1.2μM → 0.12μM
그다음, 각 농도의 용액을 25㎕씩 96개의 웰의 마이크로플루오르(microfluor) 평판의 적당한 웰에 각각 3중으로 첨가한다. 저해제의 최종 농도는 효소 및 기질을 첨가한 후에 1:4로 희석될 것이다. 양성 대조군(효소만 있고 저해제는 없음)을 D1 내지 D6의 웰에 만들고, 블랭크(blank)(효소와 저해제 모두 없음)를 D7 내지 D12의 웰에 만든다.
콜라게나제를 400ng/㎖로 희석한 후, 25㎕를 마이크로플루오르 평판의 적당한 웰에 첨가한다. 상기 분석에서 콜라게나제의 최종 농도는 100ng/㎖이다.
기질(DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2)은 디메틸 설폭사이드내 5mM 모액으로 제조되고, 그다음 분석용 완충액으로 20mM까지 희석한다. 상기 분석은 마이크로플루오르 평판의 웰마다 50㎕의 기질을 첨가하여 최종 농도가 10mM이 되도록 하면서 개시된다.
형광 세기 측정(여기파장: 360nm; 방출파장: 460nm)은 0 시간에서 시작하여 20분 간격으로 측정한다. 상기 분석은 실온에서 전형적으로 3시간 동안 행한다.
그다음, 블랭크 및 콜라게나제 함유 샘플(3개 측정한 결과를 평균함) 모두의 형광 세기 대 시간에 대한 그래프를 그린다. 우수한 신호(블랭크)를 제공하고 그래프중 직선 부분상에 있는 시점(일반적으로 120분 부근)을 선택하여 IC50값을 결정한다. 각각의 농도에서 시간이 0일 때의 값을 각각의 화합물에 대한 블랭크로서 사용하고, 이러한 값을 120분의 결과로부터 빼주었다. 상기 결과로부터 저해제 농도 대 대조군 %(저해제 형광 세기/콜라게나제 단독의 형광 세기×100)의 그래프를 그렸다. IC50은 대조군의 50%에 해당하는 신호를 발생시키는 저해제의 농도로부터 결정된다.
IC50이 0.03μM 미만으로 보고되면, 저해제를 0.3μM, 0.03μM 및 0.003μM의 농도에서 분석한다.
MMP-13의 저해
인간 재조합 MMP-13을 37℃에서 1.5시간 동안 2mM의 APMA(p-아미노페닐 아세트산수은)으로 활성화시키고, 분석 완충액(50mM 트리스, pH 7.5, 200mM 염화나트륨, 5mM 염화칼슘, 20mM 염화아연, 0.02% 브리지(brij))에서 400㎎/㎖로 희석한다. 25㎕의 희석된 효소를 96개의 웰의 마이크로플루오르 평판의 각 웰에 첨가한다. 그다음 상기 분석에서 효소를 저해제 및 기질을 첨가함에 따라 1:4의 비로 희석하여 100㎎/㎖의 최종 분석 농도를 수득한다.
10mM의 저해제 모액을 디메틸 설폭사이드에서 제조한 후, 인간 콜라게나제(MMP-1)를 저해하기 위한 저해제 희석 과정에서와 같이 분석용 완충액에 희석한다. 각 농도의 용액을 25㎕씩 마이크로플루오르 평판에 3중으로 첨가한다. 상기 분석에서 최종 농도는 30μM, 3μM, 0.3μM 및 0.03μM이다.
인간 콜라게나제(MMP-1)의 저해 분석 시험에서와 같이, 기질(Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2)을 제조하고, 50㎕를 각 웰에 첨가하여 10mM의 최종 분석 농도를 수득한다. 형광 세기 측정(여기파장: 360nm; 방출파장: 460nm)은 0 시간에서 시작하여 5분 간격으로 1시간 동안 측정한다.
양성 대조군은 저해제가 없는 효소와 기질로 구성되고, 블랭크는 기질만으로 구성된다.
인간 콜라게나제(MMP-1)의 저해 분석 시험에서와 같이 IC50수치를 측정한다. IC50이 0.03μM 미만으로 보고되면, 저해제를 0.3μM, 0.03μM, 0.003μM 및 0.0003μM의 최종 농도에서 분석한다.
본 발명의 화합물은 놀랍게도 매트릭스 메탈로프로테이나제-1(콜라게나제 1)에 비해 매트릭스 메탈로프로테이나제-13(콜라게나제 3)에 대해 선택적인 활성을 가졌다. 구체적으로, 화학식 I의 화합물은 매트릭스 메탈로프로테이나제-1(콜라게나제 1)에 비해 매트릭스 메탈로프로테이나제-13(콜라게나제 3)에 100배 더 선택적이었고, 매트릭스 메탈로프로테이나제-13(콜라게나제 3)에 대해 10nM 미만의 IC50수치를 가졌다. 하기 표 1은 본 발명의 화합물의 놀라운 선택성을 나타내는 몇 가지 화합물을 나열한 것이다.
매트릭스 메탈로프로테이나제-13을 저해하거나 종양 괴사 인자(TNF)의 생성을 저해하기 위해 인간에게 투여하는 경우, 경구, 비경구 및 국소적 투여를 포함하는 다양한 통상적인 경로를 사용할 수 있다. 일반적으로, 활성 화합물은 1일당 치료 대상의 체중 1kg당 약 0.1 내지 25㎎, 바람직하게는 약 0.3 내지 5㎎의 투여량으로 경구 또는 비경구적으로 투여될 것이다. 그러나, 치료 대상의 상태에 따라 투여량에서 일부 변동이 필연적으로 발생할 것이다. 어느 경우에서나, 투여를 담당하는 사람은 개개의 치료 대상에게 적절한 투여량을 결정할 것이다.
본 발명의 화합물은 여러 가지 상이한 투여 형태로 투여될 수 있으며, 일반적으로 본 발명의 치료적으로 활성인 화합물은 약 5.0 중량% 내지 약 70 중량% 범위의 농도로 상기 투여 형태에 존재한다.
경구 투여에서, 미세결정질 셀룰로스, 시트르산나트륨, 탄산칼슘, 인산이칼슘 및 글리신과 같은 다양한 부형제를 함유하는 정제를 전분(바람직하게는 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 알긴산 및 특정한 착물 실리케이트와 같은 다양한 붕괴제, 및 폴리비닐피롤리돈, 수크로스, 젤라틴 및 아카시아와 같은 과립화 결합제와 함께 사용할 수 있다. 추가로, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 활석과 같은 윤활제가 정제의 제조에 매우 유용한 경우가 많다. 유사한 유형의 고체 조성물도 또한 젤라틴 캡슐에서 충전재로서 사용할 수 있고, 이 경우 바람직한 물질은 락토스 또는 우유 당, 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 현탁액 및/또는 엘릭시르(elixir)가 경구 투여에 바람직한 경우, 활성 성분은 다양한 감미제 또는 착향제, 착색물질 또는 염료, 경우에 따라 유화제 및/또는 현탁제, 및 희석제, 예를 들어 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 이들의 다양한 혼합물과 함께 배합될 수 있다.
비경구 투여(근육내, 복강내, 피하 및 정맥내 용도)를 위해서는, 일반적으로 활성 성분의 멸균 주사 용액을 제조한다. 참깨유 또는 땅콩유, 또는 수성 프로필렌 글리콜내 본 발명의 치료적 화합물의 용액을 사용할 수 있다. 수용액은 적절하게 조정되어야 하고, 필요하다면 바람직하게는 8보다 큰 pH로 완충되어야 하며, 액체 희석제는 먼저 등장성으로 되어야 한다. 이들 수용액은 정맥내 주사 목적에 적합하다. 오일성 용액은 관절내, 근육내 및 피하 주사 목적에 적합하다. 살균 조건하에서 이들 모든 용액은 당해 분야의 숙련자에게 널리 공지된 표준 약학적 기술을 사용하여 용이하게 제조할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 화합물의 제조 방법을 설명한다. 융점은 보정되지 않았다. NMR 결과를 백만분의 1부(δ)로 보고하고, 샘플 용매(달리 지시하지 않는 한, 중수소디메틸설폭사이드)로부터의 중수소 고정 신호를 기준으로 한다. 시판중인 시약을 추가로 정제하지 않고 사용하였다. THF는 테트라하이드로푸란을 지칭한다. DMF는 N,N-디메틸포름아미드를 지칭한다. 크로마토그래피는 32 내지 63㎜의 실리카 겔을 사용하여 질소 압력(플래쉬(flash) 크로마토그래피) 조건하에서 행해지는 칼럼 크로마토그래피를 지칭한다. 실온 또는 대기 온도는 20 내지 25℃를 말한다. 모든 비수성 반응은 편의성을 고려하고 수율을 극대화하기 위해 질소 분위기하에서 행하였다. 감압에서의 농축이란 회전식 증발기를 사용하였음을 의미한다.
실시예 1
3-[[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-(1-하이드록시카바모일사이클로펜틸)아미노]-프로피온산 에틸 에스테르
(A) 물(1ℓ) 및 1,2-디메톡시에탄(1ℓ)내 1-아미노사이클로펜탄카복실산 벤질 에스테르 p-톨루엔설폰산 염(200g, 0.51mol) 및 트리에틸아민(177㎖, 1.27mol)의 용액에, 4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐클로라이드(161g, 0.56mol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 대부분의 용매를 진공하에서 증발시켜 제거하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염산 희석 용액, 물 및 식염수로 연속적으로 세척하였다. 상기 용액을 마그네슘 설페이트상에서 건조하고 농축시켜 갈색 고체를 수득하였다. 디에틸 에테르로 저작하여 황갈색 고체로서 167g(70%)의 1-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐아미노]-사이클로펜탄카복실산 벤질 에스테르를 수득하였다.
(B) 무수 N,N-디메틸포름아미드(2.5ℓ)내 1-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐아미노]-사이클로펜탄카복실산 벤질 에스테르(199g, 0.42mol)의 용액에 실온에서 칼륨 헥사메틸디실라자이드(100g, 0.50mol)를 첨가하고, 3시간 후에 3급-부틸-(3-요오도프로폭시)디메틸실란(150g, 0.50mol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그다음 3급-부틸-(3-요오도프로폭시)-디메틸실란(20g, 0.067mol)을 추가로 첨가하였다. 실온에서 추가로 3.5시간 동안 계속 교반하였다. 상기 혼합물을 염화암모늄 포화 용액을 첨가하여 반응정지시켰다. N,N-디메틸포름아미드를 진공하에서 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 디에틸 에테르에 용해시키고 물 및 식염수로 세척하였다. 마그네슘 설페이트상에서 건조한 후에, 디에틸 에테르를 증발시켜 황갈색 오일로서 조질의 1-[[3-(3급-부틸-디메틸실라닐옥시)-프로필]-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-아미노]-사이클로펜탄카복실산 벤질 에스테르를 수득하였다(279.6g).
(C) 염화메틸렌(1ℓ)내 조질의 1-[[3-(3급-부닐-디메틸실라닐옥시)-프로필]-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-아미노]-사이클로펜탄카복실산 벤질 에스테르(279g)의 용액에 실온에서 붕소 트리플루오라이드 에터레이트(103㎖, 0.84g)를 첨가하였다. 1시간 후에, 반응을 염화암모늄 포화 용액 및 물을 연속적으로 첨가하여 반응정지시켰다. 유기 상을 분리하고, 물 및 식염수로 세척한 후, 마그네슘 설페이트상에서 건조하였다. 용매를 진공하에서 증발시켜 황갈색 오일로서 조질의 1-[[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-(3-하이드록시프로필)아미노]사이클로펜탄카복실산 벤질 에스테르를 수득하였다(235g).
(D) 아세톤(2ℓ)내 조질의 1-[[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-(3-하이드록시프로필)아미노]사이클로펜탄카복실산 벤질 에스테르(235g)의 용액을 얼음욕에서 냉각시키고 주황색이 유지될 때까지 존스 시약(약 200㎖)으로 처리하였다. 상기 혼합물을 1시간에 걸쳐 0℃ 내지 실온에서 교반하였다. 이소프로판올(10㎖)로 과도한 산화를 반응정지시킨 후에, 상기 혼합물을 여과하고 여액을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 물 및 식염수로 세척한 후, 마그네슘 설페이트상에서 건조하고 농축시켜 고체를 수득하고, 이 고체를 디에틸 에테르 및 헥산으로 저작하여 백색 고체로서 1-[(2-카복시에틸)-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]아미노]사이클로펜탄카복실산 벤질 에스테르를 수득하였다(147g).
(E) N,N-디메틸포름아미드(3ℓ)내 1-[(2-카복시에틸)-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]아미노]-사이클로펜탄카복실산 벤질 에스테르(147g)의 용액에 실온에서 탄산칼륨(150g, 1.08mol) 및 요오드화에틸(32.4㎖, 0.405mol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 여과한 후에, 대부분의 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 물에 녹이고, 6N 염산을 사용하여 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 식염수로 세척한 후, 마그네슘 설페이트상에서 건조하고 농축시켜 황색 반고체로서 1-[(2-에톡시카보닐에틸)-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]아미노]사이클로펜탄카복실산 벤질 에스테르를 수득하였다(149.1g, 96%).
(F) 에탄올(1.8ℓ)내 1-[(2-에톡시카보닐에틸)-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-아미노]사이클로펜탄카복실산 벤질 에스테르(74.5g, 0.13mol)의 용액을 활성탄상 10% 팔라듐(7.4g)으로 처리하고 파르(ParrTM) 진탕기에서 16시간 동안 3기압에서 수소화시켰다. 나일론(기공 크기 0.45μm)을 통해 여과하여 촉매를 제거한 후, 용매를 증발시켜 백색 발포체로서 1-[(2-에톡시카보닐에틸)-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]아미노]사이클로펜탄카복실산을 수득하였다. 반응을 동일한 규모로 반복하여 총 125.2g의 원하는 생성물을 수득하였다.
(G) 디이소프로필에틸아민(50㎖, 0.286mol) 및 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스-(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(126.5g, 0.286mol)를 연속적으로 N,N-디메틸포름아미드(2ℓ)내 1-[(2-에톡시카보닐에틸)-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]아미노]사이클로펜탄카복실산(125.2g, 0.26mol) 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 그다음 추가의 디이소프로필에틸아민(91㎖, 0.52mol) 및 O-벤질하이드록실아민 하이드로클로라이드(53.8g, 0.338mol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 60℃에서 96시간 동안 교반하였다. 진공하에서 농축시킨 후에, 잔류물을 물에 녹이고 1N 염산으로 산성화시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 추출물을 물, 중탄산나트륨 포화 수용액 및 식염수로 연속적으로 세척하였다. 상기 용액을 마그네슘 설페이트상에서 건조하고 농축시켜 황색 오일로서 조질의 3-[(1-벤질옥시카바모일사이클로펜틸)-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-아미노]프로피온산 에틸 에스테르를 수득하였다(164g).
(H) 에탄올(2.4ℓ)내 조질의 3-[(1-벤질옥시카바모일사이클로펜틸)-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]아미노]프로피온산 에틸 에스테르(164g)의 용액을 바륨 설페이트상 5% 팔라듐(50g)으로 처리하고 파르 진탕기에서 3시간 동안 3기압에서 수소화시켰다. 나일론(기공 크기 0.45μm)을 통해 여과하여 촉매를 제거한 후, 용매를 증발시켜 오일을 수득하였다. 에틸 아세테이트 및 헥산을 첨가한 후에, 3-[[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-(1-하이드록시카바모일사이클로펜틸)아미노]-프로피온산 에틸 에스테르를 백색 결정질 고체(73.5g)로서 여과하여 수거하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 실리카겔상에서 40% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하면서 크로마토그래피로 정제하여 더 많은 양의 원하는 생성물을 수득하였다(32.5g).
실시예 2
3-[[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-(1-하이드록시카바모일사이클로펜틸)아미노]-프로피온산
에탄올(2.5ℓ)내 3-[[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-(1-하이드록시카바모일사이클로펜틸)아미노]프로피온산 에틸 에스테르(106g, 0.214mol)의 용액을 1N 수산화나트륨 수용액(856㎖, 0.856mol)으로 처리하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 농축시켜 에탄올을 제거하고 물로 희석한 후, 6N 염산 수용액으로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 물 및 식염수로 세척한 후, 유기 추출물을 마그네슘 설페이트상에서 건조하고 농축시켜 발포체를 수득하였다. 헥산내 30% 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 백색 결정질 고체로서 3-[[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-(1-하이드록시카바모일사이클로펜틸)-아미노]프로피온산을 수득하였다(81.5g, 81%).
실시예 3
3-[[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-(1-하이드록시카바모일-1-메틸에틸)아미노]-프로피온산 에틸 에스테르
2-아미노-2-메틸프로피온산 벤질 에스테르 p-톨루엔설폰산 염으로 출발하여 실시예 1에 기술된 절차와 유사한 절차를 따라 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 4
3-[[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-(1-하이드록시카바모일-1-메틸에틸)아미노]-프로피온산
실시예 2에 기술된 절차와 유사한 절차를 따라 3-[[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-(1-하이드록시카바모일-1-메틸에틸)아미노]프로피온산 에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 수득하였다.
Claims (15)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:화학식 I상기 식에서,R1은 (C1-C6)알킬이고, R2는 (C1-C6)알킬이거나; 또는R1및 R2는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, (C5-C7)사이클로알킬, 4-테트라하이드로피라닐 및 4-피페리디닐로 구성된 군에서 선택된 고리를 형성하고;R3는 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;Y는 수소, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, (C1-C6)알콕시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 및 (C1-C6)알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택된, 추가 결합을 지지할 수 있는 페닐 고리의 임의의 탄소 원자상의 치환기이다.
- 제 1 항에 있어서,식중 Y가 수소, 플루오로 또는 클로로인 화합물.
- 제 1 항에 있어서,식중 Y가 4-플루오로 또는 4-클로로인 화합물.
- 제 1 항에 있어서,식중 R1및 R2가 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 사이클로펜틸 고리를 형성하는 화합물.
- 제 3 항에 있어서,식중 R1및 R2가 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 사이클로펜틸 고리를 형성하는 화합물.
- 제 1 항에 있어서,식중 R1및 R2가 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 4-테트라하이드로피라닐 고리를 형성하는 화합물.
- 제 1 항에 있어서,식중 R1및 R2가 모두 메틸인 화합물.
- 제 3 항에 있어서,식중 R1및 R2가 모두 메틸인 화합물.
- 제 1 항에 있어서,식중 R3가 수소인 화합물.
- 제 3 항에 있어서,식중 R3가 수소인 화합물.
- 제 4 항에 있어서,식중 R3가 수소인 화합물.
- 제 1 항에 있어서,3-[[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-(1-하이드록시카바모일사이클로펜틸)아미노]프로피온산 에틸 에스테르,3-[[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-(1-하이드록시카바모일사이클로펜틸)아미노]프로피온산,3-[[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-(1-하이드록시카바모일-1-메틸에틸)아미노]프로피온산 에틸 에스테르 및3-[[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-(1-하이드록시카바모일-1-메틸에틸)아미노]프로피온산으로 구성된 군에서 선택되는 화합물.
- 인간을 비롯한 포유동물에서, (a) 관절염 또는 암 및 그밖의 매트릭스 메탈로프로테이나제-13 활성을 특징으로 하는 질환을 치료하거나 또는 (b) 매트릭스 메탈로프로테이나제-13을 선택적으로 저해하기 위한, 상기 치료 또는 저해 효과량의 제 1 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 약학 조성물.
- 매트릭스 메탈로프로테이나제-13의 선택적인 저해 효과량의 제 1 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 인간을 비롯한 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물에서 매트릭스 메탈로프로테이나제-13을 선택적으로 저해하는 방법.
- 관절염 또는 암 및 그밖의 매트릭스 메탈로프로테이나제-13 활성을 특징으로 하는 질환의 치료 효과량의 제 1 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 인간을 비롯한 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물에서 상기 질환을 치료하는 방법.
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