DE69822839T2

DE69822839T2 - Derivate von aryloxyarylsulfonylamino hydroxyaminsäuren

Info

Publication number: DE69822839T2
Application number: DE69822839T
Authority: DE
Inventors: Pelton Ralph ROBINSON
Original assignee: Pfizer Products Inc
Current assignee: Pfizer Products Inc
Priority date: 1997-08-08
Filing date: 1998-07-21
Publication date: 2004-08-19
Anticipated expiration: 2018-07-22
Also published as: OA11284A; EA200000096A1; NO20000604D0; JP3448275B2; ID23668A; NO313189B1; KR20010022707A; NO20000604L; UY26098A1; TW426662B; KR100372138B1; CO4960658A1; EA002490B1; GT199800124A; ES2216293T3; PA8456801A1; HRP980438B1; US6214872B1; AU8125398A; EP1003720B1

Description

Hintergrund der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft Aryloxyarylsulfonylaminohydroxamsäurederivate. Diese Verbindungen sind selektive Inhibitoren für Matrixmetalloproteinase-13 und als solche bei der Behandlung eines Zustands, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Arthritis, Krebs, Gewebsgeschwürbildung, Restenose, Periodontalerkrankung, Epidermolysis bullosa, Knochenresorption, Verlust von künstlichen Gelenksimplantaten, Atherosklerose, Multiple Sklerose, okularer Angiogenese (beispielsweise makuläre Degeneration), oder anderen Erkrankungen, die durch Matrixmetalloproteinaseaktivität gekennzeichnet sind, verwendbar.
Diese Erfindung betrifft auch ein Verfahren zum Anwenden solcher Verbindungen bei der Behandlung der vorstehend erwähnten Erkrankungen bei Säugern, insbesondere Menschen, und die dafür verwendbaren pharmazeutischen Zusammensetzungen.
Es gibt eine Vielzahl von Enzymen, die den Zerfall von Strukturproteinen bewirken und die strukturell mit Metalloproteasen verwandt sind. Matrix-abbauende Metalloproteinasen, wie Gelatinase, Stromelysin und Collagenase, sind in den Gewebsmatrixabbau (beispielsweise Collagenzusammenfall) einbezogen und sind in viele pathologische Zustände verwickelt, die abnormales Bindegewebe und abnormalen Grundmembranmatrixmetabolismus einbeziehen, wie Arthritis (z. B. Osteoarthritis und rheumatische Arthritis), Gewebsgeschwürbildung (beispielsweise corneale, epidermale und gastrische Geschwürbildung), abnormale Wundheilung, Zahnfleischerkrankung, Knochenerkrankung (beispielsweise Paget'sche Krankheit und Osteopo rose), Tumormetastasis oder -Invasion sowie HIV-Infektion (J. Leuk. Biol., 52 (2): 244–248, 1992).
Es wurde erkannt, dass der Tumornekrosefaktor in viele infektiöse und Autoimmunerkrankungen einbezogen ist (W. Friers, FEBS Letters, 1991, 285, 199). Weiterhin wurde festgestellt, dass TNF der vorrangige Vermittler für die entzündliche Reaktion ist, die bei Sepsis und septischem Schock beobachtet wird (C. E. Spooner et al., Clinical Immunology and Immunopathology, 1992, 62 Seite 11).
Die PCT-Veröffentlichung WO 96/27583, veröffentlicht am 12. September 1996, bezieht sich auf bestimmte Arylsulfonylaminohydroxamsäuren.
Kurzdarstellung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel
oder die pharmazeutisch verträglichen Salze davon, worin
R¹ (C₁-C₆)Alkyl darstellt,
R² (C₁-C₆)Alkyl darstellt,
oder R¹ und R², zusammengenommen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Ring, ausgewählt aus (C₅-C₇)Cycloalkyl, 4-Tetrahydropyranyl und 4-Piperidinyl, darstellen;
R³ Wasserstoff oder (C₁-C₆)Alkyl darstellt, und
Y 4-Fluor oder 4-Chlor darstellt.
Der wie hierin verwendete Begriff „Alkyl" schließt, sofern nicht anders ausgewiesen, gesättigte, einwertige Koh lenwasserstoffreste mit geraden, verzweigten oder cyclischen Einheiten oder Kombinationen davon ein.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I. Die Säuren, die verwendet werden, um die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze der vorstehend erwähnten erfindungsgemäßen Basenverbindungen herzustellen, sind jene, die nicht-toxische Säureadditionssalze bilden; d. h. Salze, die pharmakologisch verträgliche Anionen enthalten, wie die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydrojodid-, Nitrat-, Sulfat-, Bisulfat-, Phosphat-, sauren Phosphat-, Acetat-, Lactat-, Citrat-, sauren Citrat-, Tartrat-, Bitartrat-, Succinat-, Maleat-, Fumarat-, Gluconat-, Saccharat-, Benzoat-, Methansulfonat-, Ethansulfonat-, Benzolsulfonat-, p-Toluolsulfonat- und Pamoat- [d. h. 1,1'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat)]Salze.
Die Erfindung betrifft auch die Basenadditionssalze der Formel I. Die chemischen Basen, die als Reagenzien zum Herstellen der pharmazeutisch verträglichen Basensalze von jenen Verbindungen der Formel I, die in der Beschaffenheit basisch sind, verwendet werden können, sind jene, die mit solchen Verbindungen nicht-toxische Basensalze bilden. Solche nicht-toxischen Basensalze schließen ein, sind jedoch nicht begrenzt auf jene, die von solchen pharmakologisch verträglichen Kationen, wie Alkalimetallkationen (z. B. Kalium und Natrium) und Erdalkalimetallkationen (z. B. Calcium und Magnesium), Ammonium oder in Wasser lösliche Aminadditionssalze, wie N-Methylglucamin-(Meglumin-) und den niederen Alkanolammonium- und anderen Basensalzen von pharmazeutisch verträglichen organischen Aminen abgeleitet sind.
Die Verbindungen der Formel I können chirale Zentren aufweisen und liegen deshalb in verschiedenen enantiomeren Formen vor. Diese Erfindung betrifft alle optischen Isomeren und Stereoisomeren der Verbindungen der Formel I und Gemische davon.
Diese Erfindung umfasst auch dieselben enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und Verfahren zur Behandlung oder Prävention, umfassend Verabreichen von Prodrugs von Verbindungen der Formel I. Verbindungen der Formel I mit freien Amino-, Amido-, Hydroxy- oder Carbonsäuregruppen können in Prodrugs umgewandelt werden. Prodrugs schließen Verbindungen ein, worin der Aminosäurerest oder eine Polypeptidkette von zwei oder mehreren (z. B. zwei, drei oder vier) Aminosäureresten, kovalent durch Peptidbindungen an freie Amino-, Hydroxy- oder Carbonsäuregruppen der Verbindungen der Formel I gebunden sind. Die Aminosäurereste schließen die 20 natürlich vorkommenden Aminosäuren, die üblicherweise durch drei Buchstabensymbole gekennzeichnet sind, ein und schließen auch 4-Hydroxyprolin, Hydroxylysin, Demosin, Isodemosin, 3-Methylhistidin, Norvalin, β-Alanin, γ-Aminobuttersäure, Citrullinhomocystein, Homoserin, Ornithin und Methioninsulfon ein. Prodrugs schließen auch Verbindungen ein, worin Carbonate, Carbamate, Amide und Alkylester, die kovalent an die vorstehenden Substituenten der Formel I durch die Carbonylkohlenstoff-Prodrugseitenkette gebunden sind. Prodrugs schließen auch Verbindungen der Formel I ein, worin die Hydroxamsäure und Carbonyleinheit, wenn zusammengenommen, eine Gruppe der Formel
bilden, worin R¹, R² und Y wie für Formel I definiert sind und U und V unabhängig Carbonyl, Methylen, SO₂ oder SO₃ darstellen, und b eine ganze Zahl von eins bis drei ist, wobei jede Methylengruppe gegebenenfalls mit Hydroxy substituiert ist.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I schließen jene ein, worin R¹ und R², zusammengenommen mit dem Kohlenstoff atom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopentyl- oder 4-Tetrahydropyranylring bilden.
Andere bevorzugte Verbindungen der Formel I schließen jene ein, worin R¹ und R² beide Methyl darstellen.
Andere bevorzugte Verbindungen der Formel I schließen jene ein, worin R³ Wasserstoff darstellt.
Speziell bevorzugte Verbindungen der Formel I schließen die nachstehenden ein:
3-([4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonyl]-(1-hydroxycarbamoylcyclopentyl)amino]propionsäureethylester,
3-[[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonyl]-(1-hydroxycarbamoylcyclopentyl)amino]propionsäure,
3-[[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonyl]-(1-hydroxycarbamoyl-1-methylethyl)amino]propionsäureethylester und
3-[[4-(4-Fluorphenoxy) benzolsulfonyl]-(1-hydroxycarbamoyl-1-methylethyl)amino]propionsäure.
Andere Verbindungen der Formel I schließen die nachstehenden ein:
3-[[4-(4-Fluorphenoxy) benzolsulfonyl]-(4-hydroxycarbamoyltetrahydropyran-4-yl)amino]propionsäure,
3-[[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonyl]-(4-hydroxycarbamoyltetrahydropyran-4-yl)amino]propionsäureethylester,
3-[[4-(4-Chlorphenoxy)benzolsulfonyl]-(4-hydroxycarbamoyltetrahydropyran-4-yl)amino]propionsäure,
3-[[4-(4-Chlorphenoxy)benzolsulfonyl]-(4-hydroxycarbamoyltetrahydropyran-4-yl)amino]propionsäureethylester,
3-[[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonyl]-(4-hydroxycarbamoylpiperidin-4-yl)amino]propionsäureethylester,
3-[[4-(4-Chlorphenoxy)benzolsulfonyl]-(1-hydroxycarbamoyl-1-methylethyl)amino]propionsäure,
3-[[4-(4-Chlorphenoxy)benzolsulfonyl]-(1-hydroxycarbamoyl-1-methylethyl)amino)propionsäureethylester,
3-[[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonyl]-(1-hydroxycarbamoylcyclohexyl)amino]propionsäure und
3-[[4-(4-Chlorphenoxy)benzolsulfonyl]-(1-hydroxycarbamoylcyclopentyl)amino]propionsäure.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung für (a) die Behandlung eines Zustands, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Arthritis, Krebs, Gewebsgeschwürbildung, Restenose, Zahnfleischerkrankung, Epidermolysis bullosa, Knochenresorption, Verlust von künstlichen Gelenksimplantaten, Atherosklerose, Multipler Sklerose, okularer Angiogenese (beispielsweise makuläre Degeneration), und anderen Erkrankungen, die durch Matrixmetalloproteinaseaktivität gekennzeichnet sind, oder (b) die selektive Inhibierung von Matrixmetalloproteinase-13 bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen, umfassend eine bei solchen Behandlungen wirksame Menge einer Verbindung von Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren für die selektive Inhibierung von Matrixmetalloproteinase-13 bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen, umfassend Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon an den Säuger.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zum Behandeln eines Zustands, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Arthritis, Krebs, Gewebsgeschwürbildung, Restenose, Zahnfleischerkrankung, Epidermolysis bullosa, Knochenresorption, Verlust von künstlichen Gelenksimplantaten, Atherosklerose, Multipler Sklerose, okularer Angiogenese (beispielsweise makuläre Degeneration), und anderen Erkrankungen, die durch Matrixmetalloproteinase-13-Aktivität gekennzeichnet sind, bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen, umfassend Verabreichen einer beim Behandeln eines solchen Zustands wirksamen Menge einer Verbindung von Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon an den Säuger.
Beschreibung der Erfindung im Einzelnen
Die nachstehenden Reaktionsschemata erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Sofern nicht anders ausgewiesen, sind Y, R¹, R² und R³ in den folgenden Reaktionsschemata und der Erörterung wie vorstehend definiert.
Schema 1
Schema 1 (Fortsetzung)
Schema 1 bezieht sich auf die Herstellung von Verbindungen der Formel I aus Verbindungen der Formel VII. Bezugnehmend auf Schema 1 wird die Aminosäureverbindung der Formel VII, worin R¹⁶ Benzyl darstellt, zu der entsprechenden Verbindung der Formel VI durch Reaktion mit einem reaktiven funktionellen Derivat einer Arylsulfonsäureverbindung der Formel
in Gegenwart von einer Base, wie Triethylamin, und einem polaren Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, 1,2-Di methoxyethan, Dioxan, Wasser oder Acetonitril, vorzugsweise 1,2-Dimethoxyethan, umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für einen Zeitraum zwischen etwa 10 Minuten bis etwa 24 Stunden, vorzugsweise etwa 60 Minuten, gerührt.
Die Arylsulfonylaminoverbindung der Formel VI, worin R¹⁶ Benzyl darstellt, wird zu der entsprechenden Verbindung der Formel V, worin R¹⁸ die Gruppe 3-tert-Butyldimethylsilanyloxypropanyl darstellt, durch Reaktion mit tert-Butyl-(3-halogen-propoxy)dimethylsilan, vorzugsweise dem Jodderivat, in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Kaliumhexamethyldisilazid, oder Natriumhydrid, vorzugsweise Kaliumhexamethyldisilazid, umgesetzt. Die Reaktion wird in einem polaren Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidin-2-on, bei Raumtemperatur für einen Zeitraum zwischen etwa 2 Stunden bis etwa 48 Stunden, vorzugsweise etwa 18 Stunden, gerührt.
Die Verbindung der Formel V wird durch Reaktion mit Bortrifluorid-Etherat-Komplex zu einem Carbonsäurederivat der Formel IV umgesetzt, unter Bildung eines Zwischenproduktalkohols, gefolgt von Oxidation und Schutz durch Veresterung. Insbesondere wird die Reaktion mit Bortrifluorid-Etherat-Komplex in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform, vorzugsweise Methylenchlorid, bei Raumtemperatur für etwa 15 Minuten bis etwa 4 Stunden, vorzugsweise eine Stunde, ausgeführt. Die Oxidation des Alkohols wird durch Anwenden von Chromtrioxid in wässriger Schwefelsäure (Jones-Reagenz) bei etwa 0°C für etwa eine Stunde bis etwa 6 Stunden, vorzugsweise etwa 2 Stunden, erleichtert. Der Schutz der Carbonsäure wird durch Behandlung der freien Säure mit einem Alkylierungsmittel, wie R³-L, worin L eine Abgangsgruppe, wie Jod, Brom, Mesylat oder Tosylat, vorzugsweise Jod, darstellt, mit einer Base, wie Kaliumcarbonat oder Cäsiumcarbonat, vorzugsweise Kaliumcarbonat, in einem polaren Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidin-2-on, oder Tetrahydrofuran, vorzugsweise Dimethylformamid, für etwa 1 bis etwa 24 Stunden, vorzugsweise 16 Stunden, bei etwa Raumtemperatur erleichtert.
Die Verbindung der Formel IV wird zu einer Verbindung der Formel III durch Entfernung der Schutzgruppe von R¹⁶ durch Hydrogenolyse, unter Verwendung von Palladium-auf-Kohlenstoff, in einem Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, für einen Zeitraum von etwa 30 Minuten bis etwa 48 Stunden, vorzugsweise 16 Stunden, bei einer Temperatur von etwa 20°C bis etwa 25°C, d. h. Raumtemperatur, umgewandelt.
Die Carbonsäureverbindung der Formel III wird zu dem Hydroxamsäurederivat der Formel II, worin R¹⁶ Benzyl darstellt, durch Aktivierung der Verbindung der Formel III, gefolgt von Reaktion mit Benzylhydroxylamin, umgewandelt. Die Verbindung der Formel III wird durch Behandlung mit (Benzotriazol-1-yloxy)tris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat in Gegenwart einer Base bei Raumtemperatur in einem polaren Lösungsmittel aktiviert. Die vorstehend erwähnte Reaktion wird für einen Zeitraum von etwa 15 Minuten bis etwa 4 Stunden, vorzugsweise etwa 1 Stunde, durchgeführt. Die von der Formel III abgeleitete aktivierte Verbindung wird in situ zu der Verbindung der Formel II durch Reaktion mit Benzylhydroxylaminhydrochlorid umgewandelt. Die Reaktion mit Benzylhydroxylaminhydrochlorid wird für etwa 1 Stunde bis etwa 5 Tage, vorzugsweise etwa 16 Stunden, bei einer Temperatur von etwa 40°C bis etwa 80°C, vorzugsweise etwa 60°C, durchgeführt. Geeignete Basen schließen N-Methylmorpholin oder Diisopropylethylamin, vorzugsweise Diisopropylethylamin, ein. Geeignete Lösungsmittel schließen N,N-Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidin-2-on, vorzugsweise N,N-Dimethylformamid, ein.
Die Verbindung der Formel II wird durch Entfernung der Hydroxylaminschutzgruppe in eine Verbindung I umgewandelt. Entfernen der Hydroxylaminschutzgruppe wird durch Hydrogenolyse der Benzylschutzgruppe, unter Verwendung von katalytischem Palladium-auf-Bariumsulfat, in einem polaren Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 20°C bis etwa 25°C, d. h. Raumtemperatur, für einen Zeitraum von etwa 1 Stunde bis etwa 5 Stunden, vorzugsweise etwa 3 Stunden, ausgeführt.
Verbindungen der Formel VII und VIII sind kommerziell erhältlich oder können durch dem Durchschnittsfachmann gut bekannte Verfahren hergestellt werden.
Die pharmazeutisch verträglichen Salze der erfindungsgemäßen sauren Verbindungen sind Salze, die mit Basen gebildet werden, nämlich kationische Salze, wie Alkali- und Erdalkalimetallsalze, wie Natrium-, Lithium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium- sowie Ammoniumsalze, wie Ammonium-, Trimethylammmonium-, Diethylammonium- und Tris-(hydroxymethyl)methylammoniumsalze.
Ähnliche Säureadditionssalze, wie von Mineralsäuren, organischen Carbon- und organischen Sulfonsäuren, beispielsweise Salzsäure, Methansulfonsäure, Maleinsäure, sind auch möglich, vorausgesetzt eine basische Gruppe, wie Pyridyl, stellt einen Teil der Struktur dar.
Die Verbindungen der Formel I, die basischer Beschaffenheit sind, können eine breite Vielzahl von verschiedenen Salzen mit unterschiedlichen anorganischen und organischen Säuren bilden. Obwohl solche Salze zur Verabreichung an Säuger pharmazeutisch verträglich sein müssen, ist es häufig in der Praxis erwünscht, anfänglich eine Verbindung der Formel I aus dem Reaktionsgemisch als ein pharmazeutisch nicht-verträgliches Salz zu isolieren und dann einfach die Letztere zurück zu der freien Basenverbindung durch Behandlung mit einem alkalischen Reagenz umzuwandeln und anschließend die freie Base zu dem pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalz umzuwandeln. Die Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Basenverbindungen werden leicht durch Behandeln der Basenverbindung mit einer im Wesentlichen äquivalenten Menge an ausgewählter Mineral- oder organischer Säure in einem wässrigen Lösungsmittelmedium oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, herge stellt. Nach vorsichtiger Verdampfung des Lösungsmittels wird das gewünschte feste Salz erhalten.
Die Säuren, die zum Herstellen der pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Basenverbindungen verwendet werden, sind jene, die nicht-toxische Säureadditionssalze bilden; d. h. Salze, die pharmakologisch verträgliche Anionen enthalten, wie die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydrojodid-, Nitrat-, Sulfat- oder Bisulfat-, Phosphat- oder sauren Phosphat-, Acetat-, Lactat-, Citrat- oder sauren Citrat-, Tartrat- oder Bitartrat-, Succinat-, Maleat-, Fumarat-, Gluconat-, Saccharat-, Benzoat-, Methansulfonat- und Pamoat- [d. h. 1,1'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat)]Salze.
Jene Verbindungen der Formel I, die auch basischer Beschaffenheit sind, beispielsweise, worin R³ Wasserstoff darstellt, sind in der Lage, mit verschiedenen pharmakologisch verträglichen Kationen Basensalze zu bilden. Beispiele für solche Salze schließen die Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze und insbesondere die Natrium- und Kaliumsalze ein. Diese Salze werden alle durch konventionelle Techniken hergestellt. Die chemischen Basen, die als Reagenzien zum Herstellen der pharmazeutisch verträglichen Basensalze dieser Erfindung verwendet werden, sind jene, die nicht-toxische Basensalze mit den hierin beschriebenen sauren Verbindungen der Formel I bilden. Diese nicht-toxischen Basensalze schließen jene ein, die von solchen pharmakologisch verträglichen Kationen, wie Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium, usw., abgeleitet sind. Diese Salze können leicht durch Behandeln der entsprechenden sauren Verbindungen mit einer wässrigen Lösung, die die gewünschten pharmakologisch verträglichen Kationen enthält, und dann Eindampfen der erhaltenen Lösung zur Trockne, vorzugsweise unter vermindertem Druck, hergestellt werden. Alternativ können sie auch durch Vermischen von nieder-alkanolischen Lösungen der sauren Verbindungen und dem gewünschten Alkalimetallalkoxid miteinander, und dann Eindampfen der erhaltenen Lösung zur Trockne in der gleichen Weise wie vorher, hergestellt werden. In jedem Fall werden vorzugsweise stöchiometrische Mengen an Reagenzien angewendet, um die Vollständigkeit der Reaktion und maximale Produktausbeuten zu sichern.
Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel I oder deren pharmazeutisch verträglicher Salze (nachstehend auch als die erfindungsgemäßen MMP-13-selektiven Verbindungen bezeichnet), Matrixmetalloproteinase-13 (Collagenase-3) zu inhibieren, und folglich deren Wirksamkeit zum Behandeln von Erkrankungen, die durch Matrixmetalloproteinase-13 gekennzeichnet sind, zu demonstrieren, wird durch die nachstehenden Invitro-Assaytests gezeigt.
Biologisches Assay
Inhibierung von Human Collagenase (MMP-1)
Human-rekombinante Collagenase wird mit Trypsin unter Verwendung des nachstehenden Verhältnisses: 10 mg Trypsin pro 100 mg Collagenase aktiviert. Das Trypsin und Collagenase werden bei Raumtemperatur 10 Minuten inkubiert, dann wird ein fünffacher Überschuss (50 mg/10 mg Trypsin) Sojabohnen-Trypsininhibitor zugegeben.
10 mM Stammlösungen von Inhibitoren werden in Dimethylsulfoxid aufgefüllt und anschließend unter Verwendung des nachstehenden Schemas verdünnt:
10 mM → 120 μM → 12 μM → 1,2 μM → 0,12 μM.
Fünfundzwanzig Mikroliter von jeder Konzentration werden dann in dreifacher Ausführung zu geeigneten Vertiefungen einer 96-Vertiefungs-Mikrofluorplatte gegeben. Die Endkonzentration an Inhibitor wird nach Zugabe von Enzym und Substrat eine 1 : 4-Verdünnung sein. Positive Kontrollen (Enzym, kein Inhibitor) werden in Vertiefungen D1–D6 eingestellt und Blindproben (kein Enzym, keine Inhibitoren) werden in Vertiefungen D7–D12 eingestellt.
Die Collagenase wird auf 400 ng/ml verdünnt und 25 ml werden dann zu den geeigneten Vertiefungen der Mikrofluor platte gegeben. Die Endkonzentration an Collagenase in dem Assay ist 100 ng/ml.
Substrat (DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH₂) wird als eine 5 mM Stammlösung in Dimethylsulfoxid hergestellt und dann auf 20 mM in Assaypuffer verdünnt. Das Assay wird durch die Zugabe von 50 ml Substrat pro Vertiefung der Mikrofluorplatte unter Gewinnung einer Endkonzentration von 10 mM gestartet.
Fluoreszenzablesungen (360 nm Anregung, 460 nm Emission) wurden bei der Zeit 0 und dann bei 20-Minuten-Intervallen genommen. Das Assay wird bei Raumtemperatur mit einer typischen Assayzeit von 3 Stunden durchgeführt.
Fluoreszenz gegen die Zeit wird dann für sowohl die Blindprobe als auch Collagenase-enthaltenden Proben aufgetragen (die Daten von dreifachen Bestimmungen werden Bemittelt). Ein Zeitpunkt, der ein gutes Signal (Blindprobe) bereitstellt und welches auf einem linearen Teil der Kurve (gewöhnlich rund 120 Minuten) liegt, wird zum Bestimmen der IC₅₀-Werte ausgewählt. Die Zeit Null wird als Blindprobe für jede Verbindung bei jeder Konzentration verwendet und diese Werte werden von den 120-Minuten-Daten subtrahiert. Die Daten werden als Inhibitorkonzentration gegen % Kontrolle (Inhibitor-Fluoreszenz, dividiert durch Fluoreszenz von Collagenase allein × 100) aufgetragen. IC₅₀-Werte werden aus der Konzentration an Inhibitor bestimmt, die ein Signal ergibt, das 50% der Kontrolle ist.
Wenn IC₅₀-Werte als <0,03 mM angeführt werden, dann werden die Inhibitoren bei Konzentrationen von 0,3 mM, 0,03 mM, 0,03 mM und 0,003 mM bewertet.
Inhibierung von MMP-13
Human-rekombinantes MMP-13 wird mit 2 mM APMA (p-Aminophenylquecksilberacetat) 1,5 Stunden bei 37°C aktiviert und wird auf 400 ng/ml in Assaypuffer (50 mM Tris, pH 7,5, 200 mM Natriumchlorid, 5 mM Calciumchlorid, 20 mM Zinkchlorid, 0,02% Brij) verdünnt. Fünfundzwanzig Mikroliter verdünn tes Enzym werden pro Vertiefung einer 96-Vertiefungs-Mikrofluorplatte zugegeben. Das Enzym wird dann in einem 1 : 4-Verhältnis in dem Assay durch die Zugabe von Inhibitor und Substrat unter Erzeugung einer Endkonzentration in dem Assay von 100 mg/ml verdünnt.
10 mM Stammlösungen von Inhibitoren werden in Dimethylsulfoxid aufgefüllt und dann in Assaypuffer wie durch das Inhibitor-Verdünnungsschema zur Inhibierung von Humancollagenase (MMP-1) verdünnt. Fünfundzwanzig Mikroliter von jeder Konzentration werden in dreifacher Ausführung zu der Mikrofluorplatte gegeben. Die Endkonzentrationen in dem Assay sind 30 mM, 3 mM, 0,3 mM und 0,03 mM.
Substrat (Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH₂) wird wie zur Inhibierung von Humancollagenase (MMP-1) zubereitet und 50 ml werden zu jeder Vertiefung gegeben, um eine Endassaykonzentration von 10 mM zu ergeben. Fluoreszenzablesungen (360 nM Anregung, 450 Emission) werden zur Zeit 0 und alle 5 Minuten für 1 Stunde genommen.
Positive Kontrollen bestehen aus Enzym und Substrat ohne Inhibitor und Blindproben bestehen nur aus Substrat.
IC₅₀-Werte werden als pro Inhibierung von Humancollagenase (MMP-1) bestimmt. Wenn IC₅₀-Werte als weniger als 0,03 mM angegeben werden, dann werden die Inhibitoren bei Endkonzentrationen von 0,3 mM, 0,03 mM, 0,003 mM und 0,0003 mM untersucht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen überraschenderweise selektive Wirkung gegen Matrixmetalloproteinase-13 (Collagenase-3), wie verglichen mit Matrixmetalloproteinase-1 (Collagenase-1). Insbesondere sind die Verbindungen der Formel I 100-fach selektiver für Matrixmetalloproteinase-13 (Collagenase-3) als Matrixmetalloproteinase-1 (Collagenase-1) und haben IC₅₀-Werte von weniger als 10 nM gegen Matrixmetalloproteinase-13 (Collagenase-3). Tabelle 1 listet verschiedene Verbindungen auf, die die unerwartete Selektivität für die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen.
TABELLE 1
Die Verabreichung an Menschen für die Inhibierung von Matrixmetalloproteinase-13 oder der Erzeugung von Tumornekrosefaktor (TNF) kann in einer Vielzahl von herkömmlichen Wegen verwendet werden, einschließlich oral, parenteral und örtlich. Im Allgemeinen wird der Wirkstoff oral oder parenteral bei Dosierungen zwischen etwa 0,1 und 25 mg/kg Körpergewicht des zu behandelnden Patienten pro Tag, vorzugsweise etwa 0,3 bis 5 mg/kg, verabreicht. Jedoch wird bei der Dosierung notwendigerweise eine gewisse Variation in Abhängigkeit von dem Zustand des zu behandelnden Patienten auftreten. Die für die Verabreichung verantwortliche Person wird in jedem Fall die geeignete Dosierung für den einzelnen Patienten bestimmen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in einer breiten Vielzahl von verschiedenen Dosierungsformen verabreicht werden; im Allgemeinen liegen die therapeutisch wirksamen, erfindungsgemäßen Verbindungen in solchen Dosierungsformen bei Konzentrationsspiegeln im Bereich von etwa 5,0% bis etwa 70 Gewichtsprozent vor.
Zur oralen Verabreichung können Tabletten, die verschiedene Exzipienten, wie mikrokristalline Cellulose, Natriumcitrat, Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat und Glycin, enthalten, zusammen mit verschiedenen Sprengmitteln, wie Stärke (und vorzugsweise Mais-, Kartoffel- oder Tapiokastärke), Alginsäure und bestimmten Komplexsilikaten, zusammen mit Granulierungsbindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Acacia, angewendet werden. Zusätzlich sind Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, häufig für Tablettierungszwecke verwendbar. Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können als Füllstoffe in Gelatinekapseln angewendet werden, wobei bevorzugte Materialien in diesem Zusammenhang auch Lactose oder Milchzucker sowie Polyethylenglycole mit hohem Molekulargewicht einschließen. Wenn wässrige Suspensionen und/oder Elixiere zur oralen Verabreichung erwünscht sind, kann der Wirkstoff mit verschiedenen Süßungs- oder Geschmacksmitteln, färbenden Stoffen oder Farbstoffen und, falls so gewünscht, emulgierenden und/oder suspendierenden Mitteln sowie zusammen mit solchen Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglycol, Glycerin und verschiedenen Kombinationen davon, kombiniert werden.
Zur parenteralen Verabreichung (intramuskuläre, intraperitoneale, subkutane und intravenöse Anwendung) wird gewöhnlich eine sterile injizierbare Lösung des Wirkstoffs hergestellt. Lösungen einer therapeutischen Verbindung der vorliegenden Erfindung in entweder Sesam- oder Erdnussöl oder in wässrigem Propylenglycol können angewendet werden. Die wäss rigen Lösungen sollten geeignet eingestellt und gepuffert sein, vorzugsweise bei einem pH-Wert von größer als 8, falls erforderlich, und das flüssige Verdünnungsmittel zuerst isotonisch gemacht werden. Diese wässrigen Lösungen sind für intravenöse Injektionszwecke geeignet. Die öligen Lösungen sind für intraartikuläre, intramuskuläre und subkutane Injektionszwecke geeignet. Die Herstellung von allen diesen Lösungen unter sterilen Bedingungen wird leicht durch pharmazeutische Standardtechniken ausgeführt, die dem Fachmann gut bekannt sind.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen. Die Schmelzpunkte sind unkorrigiert. NMR-Daten werden in parts per million (δ) angeführt und werden auf das Deuterium-Locksignal aus dem Probenlösungsmittel (Deuteriodimethylsulfoxid, sofern nicht anders ausgewiesen) bezogen. Kommerzielle Reagenzien wurden ohne weitere Reinigung angewendet. THF bezieht sich auf Tetrahydrofuran. DMF bezieht sich auf N,N-Dimethylformamid. Chromatographie bezieht sich auf Säulenchromatographie, die unter Verwendung von 32–63 mm Kieselgel durchgeführt wird und unter Stickstoffdruck-(Flashchromatographie)-Bedingungen vollzogen wird. Raum- oder Umgebungstemperatur bezieht sich auf 20 bis 25°C. Alle nicht-wässrigen Reaktionen wurden der Einfachheit halber und zum Maximieren der Ausbeuten unter einer Stickstoffatmosphäre ausgeführt. Aufkonzentrierung unter vermindertem Druck bedeutet, dass ein Rotationsverdampfer angewendet wurde.
Beispiel 1
3-[[4-(4-FLUORPHENOXY)BENZOLSULFONYL]-(1-HYDROXYCARBAMOYLCYCLOPENTYL)AMINO]PROPIONSÄUREETHYLESTER

(A) Zu einer Lösung von 1-Aminocyclopentancarbonsäurebenzylester-p-toluolsulfonsäuresalz (200 g, 0,51 Mol) und Triethylamin (177 ml, 1,27 Mol) in Wasser (1 l) und 1,2-Dimethoxyethan (1 l) wurde 4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonylchlorid (161 g, 0,56 Mol) gegeben. Das Gemisch wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und das Meiste des Lösungsmittels wurde dann durch Verdampfung unter Vakuum entfernt. Das Gemisch wurde mit Essigsäureethylester verdünnt und wurde nacheinander mit verdünnter Salzsäurelösung, Wasser und Salzlösung gewaschen. Die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und auf konzentriert, unter Hinterlassen eines braunen Feststoffs. Verreibung mit Diethylether lieferte 1-[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonylamino]-cyclopentancarbonsäurebenzylester als einen braunen Feststoff, 167 g (70%).
(B) Zu einer Lösung von 1-[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonylamino]-cyclopentancarbonsäurebenzylester (199 g, 0,42 Mol) in trockenem N,N-Dimethylformamid (2,5 l) bei Raumtemperatur wurde Kaliumhexamethyldisilazid (100 g, 0,50 Mol) und nach 3 Stunden tert-Butyl-(3-jodpropoxy)dimethylsilan (150 g, 0,50 Mol) gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zusätzliches tert-Butyl-(3-jodpropoxy)-dimethylsilan (20 g, 0,067 Mol) wurde dann zugegeben. Das Rühren bei Raumtemperatur wurde weitere 3,5 Stunden fortgesetzt. Das Gemisch wurde durch Zugabe von gesättigter Ammoniumchloridlösung gestoppt. Das N,N-Dimethylformamid wurde durch Verdampfung unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Diethylether aufgenommen und mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wurde der Diethylether verdampft, unter Bereitstellung von rohem 1-{[3-(tert-Butyl-dimethylsilanyloxy)-propyl]-[4-(4-fluorphenoxy)benzolsulfonyl]-amino}cyclopentancarbonsäurebenzylester als ein bernsteinfarbenes Öl (279,6 g).
(C) Zu einer Lösung des rohen 1-{[3-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)-propyl]-[4-(4-fluorphenoxy)benzolsulfonyl]-amino}cyclopentancarbonsäurebenzylesters (279 g) in Methylenchlorid (1 l) bei Raumtemperatur wurde Bortrifluoridetherat (103 ml, 0,84 Mol) gegeben. Nach 1 Stunde wurde die Reaktion durch aufeinanderfolgende Zugabe von gesättigter Ammoniumchloridlösung und Wasser gestoppt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Verdampfung des Lösungsmit tels unter Vakuum lieferte rohen 1-[[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonyl]-(3-hydroxypropyl)amino]cyclopentancarbonsäurebenzylester als ein bernsteinfarbenes Öl (235 g).
(D) Eine Lösung des rohen 1-[[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonyl]-(3-hydroxypropyl)amino]cyclopentancarbonsäurebenzylesters (235 g) in Aceton (2 l) wurde in einem Eisbad gekühlt und mit Jones-Reagenz (etwa 200 ml) behandelt, bis eine orange Farbe verblieb. Das Gemisch wurde 1 Stunde von 0°C bis Raumtemperatur gerührt. Nach Zerstören von überschüssigem Oxidationsmittel mit Isopropanol (10 ml) wurde das Gemisch filtriert und das Filtrat wurde unter Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester aufgenommen, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und auf konzentriert, unter Bereitstellung eines Feststoffs, der mit einem Gemisch von Diethylether und Hexan verrieben wurde, zur Bereitstellung von 1-{(2-Carboxyethyl)-[4-(4-fluorphenoxy)benzolsulfonyl]amino}-cyclopentancarbonsäurebenzylester als einen weißen Feststoff (147 g).
(E) Zu einer Lösung von 1-{(2-Carboxyethyl)-[4-(4-fluorphenoxy)benzolsulfonyl]amino}-cyclopentancarbonsäurebenzylester (147 g) in N,N-Dimethylformamid (3 l) wurde bei Raumtemperatur Kaliumcarbonat (150 g, 1,08 Mol) und Ethyljodid (32,4 ml, 0,405 Mol) gegeben. Das Gemisch wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtration wurde das Meiste des Lösungsmittels unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und unter Verwendung von 6 N wässriger Salzsäurelösung angesäuert. Das erhaltene Gemisch wurde mit Diethylether extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und aufkonzentriert, unter Gewinnung von 1-{(2-Ethoxycarbonylethyl)-[4-(4-fluorphenoxy)benzolsulfonyl]amino}-cyclopentancarbonsäurebenzylester als einen gelben Halbfeststoff (149,1 g, 96%).
(F) Eine Lösung von 1-{(2-Ethoxycarbonylethyl)-[4-(4-fluorphenoxy)benzolsulfonyl]amino}-cyclopentancarbonsäure benzylester (74,5 g, 0,13 Mol) in Ethanol (1,8 l) wurde mit 10%igem Palladium-auf-Aktivkohle (7,4 g) behandelt und in einem Parr^TM-Schüttler bei 3 Atmosphären Druck 16 Stunden hydriert. Nach Filtration durch Nylon (Porengröße 0,45 μm) zum Entfernen des Katalysators wurde das Lösungsmittel verdampft, unter Bereitstellung von 1-{(2-Ethoxycarbonylethyl)-[4-(4-fluorphenoxy)benzolsulfonyl]amino}cyclopentancarbonsäure als einen weißen Schaum. Die Reaktion wurde in dem gleichen Maßstab wiederholt, um insgesamt 125,2 g des gewünschten Produkts bereitzustellen.
(G) Diisopropylethylamin (50 ml, 0,286 Mol) und (Benzotriazol-1-yloxy)tris-(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat (126,5 g, 0,286 Mol) wurden nacheinander zu einer Lösung von 1-{(2-Ethoxycarbonylethyl)-[4-(4-fluorphenoxy)benzolsulfonyl]amino}cyclopentancarbonsäure (125,2 g, 0,26 Mol) in N,N-Dimethylformamid (2 l) gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt. Zusätzliches Diisopropylethylamin (91 ml, 0,52 Mol) und O-Benzylhydroxylaminhydrochlorid (53,8 g, 0,338 Mol) wurden dann zugegeben und das erhaltene Gemisch wurde bei 60°C 96 Stunden gerührt. Nach Aufkonzentrierung unter Vakuum wurde der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit 1 N wässriger Salzsäurelösung angesäuert. Das Gemisch wurde mit Essigsäureethylester extrahiert und der Extrakt wurde nacheinander mit Wasser, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen. Die Lösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und aufkonzentriert, unter Gewinnung von rohem 3-{(1-Benzyloxycarbamoylcyclopentyl)-[4-(4-fluorphenoxy)benzolsulfonyl]amino}propionsäureethylester als ein gelbes Öl (164 g).
(H) Eine Lösung von rohem 3-{(1-Benzyloxycarbamoylcyclopentyl)-[4-(4-fluorphenoxy)-benzolsulfonyl]amino}propionsäureethylester (164 g) in Ethanol (2,4 l) wurde mit 5%igem Palladium-auf-Bariumsulfat (50 g) behandelt und in einem Parr^TM-Schüttler bei 3 Atmosphären Druck für 3 Stunden hydriert. Nach Filtration durch Nylon (Porengröße 0,45 μm) zum Entfernen des Katalysators wurde das Lösungsmittel ver dampft, unter Bereitstellung eines Öls. Nach Zugabe von Essigsäureethylester und Hexan wurde 3-[[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonyl]-(1-hydroxycarbamoylcyclopentyl)amino]-propionsäureethylester als ein weißer, kristalliner Feststoff (73,5 g) durch Filtration gesammelt. Das Filtrat wurde aufkonzentriert und der Rückstand wurde an Kieselgel, unter Elution mit 40%igem Essigsäureethylester/Hexan chromatographiert, unter Bereitstellung von weiterem gewünschtem Produkt (32,5 g). Fp.: 79–83°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 10,40 (br s, 1H), 8,78 (br s, 1H), 7,80–7,77 (m, 2H), 7,31–7,03 (m, 6H), 4,02 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 3,49–3,45 (m, 2H), 2,70–2,67 (m, 2H), 2,24–2,21 (m, 2H), 1,86–1,83 (m, 2H), 1,53–1,50 (m, 4 H), 1,16 (t, J = 7,3 Hz, 3H). MS 493 (M – 1). Analyse berechnet für C₂₃H₂₇FN₂O₇S·H₂O: C 53,90, H 5,70, N 5,47. Gefunden: C 54,52, H 5,63, N 5,27.

Beispiel 2
3-[[4-(4-FLUORPHENOXY)BENZOLSULFONYL]-(1-HYDROXYCARBAMOYLCYCLOPENTYL)AMINO]PROPIONSÄURE
Eine Lösung von 3-[[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonyl]-(1-hydroxycarbamoylcyclopentyl)amino]-propionsäureethylester (106 g, 0,214 Mol) in Ethanol (2,5 l) wurde mit wässriger 1 N Natriumhydroxidlösung (856 ml, 0,856 Mol) behandelt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde auf konzentriert, um Ethanol zu entfernen, mit Wasser verdünnt, mit 6 N wässriger Salzsäurelösung angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Nach Waschen mit Wasser und Salzlösung wurde der organische Extrakt über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Schaum auf konzentriert. Kristallisation aus 30%igem Essigsäureethylester in Hexan ergab 3-[[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonyl]-(1-hydroxycarbamoylcyclopentyl)-amino]propionsäure als einen weißen kristallinen Feststoff (81,5 g, 81%).
Fp.: 170–172°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 12,25 (br s, 1 H), 10,40 (br s, 1H), 8,74 (br s, 1H), 7,79–7,77 (m, 2H), 7,29–7,03 (m, 6H), 3,45–3,41 (m, 2H), 2,61–2,57 (m, 2H), 2,24–2,21 (m, 2H), 1,88–1,82 (m, 2H), 1,53–1,50 (m, 4H). MS 465 (M – 1). Analyse berechnet für C₂₁H₂₃FN₂O₇S: C 54,07, H 4,97, N 6,00. Gefunden: C 54,17, H 5,02, N 6,05.
Beispiel 3
3-[(4-(4-FLUORPHENOXY)BENZOLSULFONYL]-(1-HYDROXYCARBAMOYL-1-METHYLETHYL)AMINO]PROPIONSÄUREETHYLESTER
Die Titelverbindung wurde gemäß einem zu Beispiel 1 ausgewiesenen analogen Verfahren, ausgehend von 2-Amino-2-methyl-propionsäurebenzylester-p-toluolsulfonsäuresalz, hergestellt.
Fp.: 124,8–125°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 10,37 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 7,86 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,16–7,03 (m, 4H), 7,04 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 3,99 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 3,33– 3,37 (m, 2H), 2,62–2,66 (m, 2H), 1,40 (s, 6H), 1,13 (t, 3 H, J = 7,1 Hz). MS 467 (M – 1). Analyse berechnet für C₂₁H₂₅FN₂O₇S: C 53,84, H 5,38, N 5,98. Gefunden: C 54,00, H 5,12, N 5,87.
Beispiel 4
3-[[4-(4-FLUORPHENOXY)BENZOLSULFONYL]-(1-HYDROXYCARBAMOYL-1-METHYLETHYL)AMINO]PROPIONSÄURE
Die Titelverbindung wurde aus 3-([4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonyl]-(1-hydroxycarbamoyl-1-methylethyl)amino]propionsäureethylester gemäß einem zu in Beispiel 2 beschriebenen, analogen Verfahren hergestellt.
Fp.: 162–162,5°C; MS: 439 (M – 1). ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 12,26 (s, 1H), 10,10,38 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 7,86–7,88 (m, 2H), 7,16–7,30 (m, 4H), 7,03–7,06 (m, 2H), 3,29–3,35 (m, 2H), 2,47–2,59 (m, 2H), 1,40 (s, 6H).

Claims

Verbindung der Formel
oder die pharmazeutisch verträglichen Salze davon, worin R¹ (C₁-C₆)Alkyl darstellt, R² (C₁-C₆)Alkyl darstellt, oder R¹ und R², zusammengenommen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Ring, ausgewählt aus (C₅-C₇)Cycloalkyl, 4-Tetrahydropyranyl und 4-Piperidinyl, darstellen; R³ Wasserstoff oder (C₁-C₆)Alkyl darstellt, und Y 4-Fluor oder 4-Chlor darstellt.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ und R², zusammengenommen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopentylring bilden.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ und R², zusammengenommen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4-Tetrahydropyranylring bilden.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ und R² beide Methyl darstellen.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R³ Wasserstoff darstellt.
Verbindung nach Anspruch 1, worin die Verbindung aus der Gruppe, bestehend aus: 3-[[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonyl]-(1-hydroxy-carbamoylcyclopentyl)amino]propionsäureethylester, 3-[[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonyl]-(1-hydroxy-carbamoylcyclopentyl)amino]propionsäure, 3-[[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonyl]-(1-hydroxycarbamoyl-1-methylethyl)amino]propionsäureethylester und 3-[[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonyl]-(1-hydroxy-carbamoyl-1-methylethyl)amino]propionsäure, ausgewählt ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung für (a) die Behandlung von Arthritis oder Krebs und anderen Erkrankungen, die durch Matrixmetalloproteinase-13-Aktivität charakterisiert sind oder (b) die selektive Inhibierung von Matrixmetalloproteinase-13 bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen, umfassend eine bei solchen Behandlungen oder einer solchen Inhibierung wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneimittels für die selektive Inhibierung von Matrixmetalloproteinasen-13 bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zum Behandeln von Arthritis oder Krebs und anderen Erkrankungen, die durch Matrixmetalloproteinase-13-Aktivität charakterisiert sind, bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen.