EA002490B1 - Производные арилоксиарилсульфониламиногидроксамовой кислоты - Google Patents
Производные арилоксиарилсульфониламиногидроксамовой кислоты Download PDFInfo
- Publication number
- EA002490B1 EA002490B1 EA200000096A EA200000096A EA002490B1 EA 002490 B1 EA002490 B1 EA 002490B1 EA 200000096 A EA200000096 A EA 200000096A EA 200000096 A EA200000096 A EA 200000096A EA 002490 B1 EA002490 B1 EA 002490B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- compound according
- compound
- amino
- fluorophenoxy
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 22
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 97
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 46
- -1 trifluoromethoxy, difluoromethoxy Chemical group 0.000 claims abstract description 31
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 29
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 29
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 16
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 11
- 108010076503 Matrix Metalloproteinase 13 Proteins 0.000 claims abstract description 10
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims abstract description 8
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 7
- 125000004487 4-tetrahydropyranyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 6
- NMDUJEUWNLCXSB-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonyl-[1-(hydroxyamino)-2-methyl-1-oxopropan-2-yl]amino]propanoic acid Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N(CCC(O)=O)C(C)(C)C(=O)NO)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1 NMDUJEUWNLCXSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- LLMCVPDKPNDQCK-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonyl-[1-(hydroxycarbamoyl)cyclopentyl]amino]propanoate Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(F)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)N(CCC(=O)OCC)C1(C(=O)NO)CCCC1 LLMCVPDKPNDQCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000006705 (C5-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 claims abstract description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 3
- 102000011722 Matrix Metalloproteinase 13 Human genes 0.000 claims abstract 6
- 102000000380 Matrix Metalloproteinase 1 Human genes 0.000 claims description 10
- 108010016113 Matrix Metalloproteinase 1 Proteins 0.000 claims description 10
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 5
- VHHGUBHZBLPTKL-UHFFFAOYSA-N Cp-471358 Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(F)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)N(CCC(O)=O)C1(C(=O)NO)CCCC1 VHHGUBHZBLPTKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- LZXNBIDVDZAROP-UHFFFAOYSA-N C(C)C(C(=O)O)CN(C(C)(C)C(NO)=O)S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)OC1=CC=C(C=C1)F Chemical compound C(C)C(C(=O)O)CN(C(C)(C)C(NO)=O)S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)OC1=CC=C(C=C1)F LZXNBIDVDZAROP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 10
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 abstract description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract description 5
- ZUHKQEYBHFAYKI-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonyl-[1-(hydroxyamino)-2-methyl-1-oxopropan-2-yl]amino]propanoate Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N(C(C)(C)C(=O)NO)CCC(=O)OCC)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1 ZUHKQEYBHFAYKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002585 base Substances 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 12
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 12
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102100027995 Collagenase 3 Human genes 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-$l^{1}-oxidanylbenzene Chemical group [O]C1=CC=C(F)C=C1 QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 7
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 6
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 6
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 6
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 6
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 6
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 5
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 5
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 101000577887 Homo sapiens Collagenase 3 Proteins 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 4
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 4
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 4
- HGMRCAGQEDXAGL-UHFFFAOYSA-N 1-[(3-ethoxy-3-oxopropyl)-[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonylamino]cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(F)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)N(CCC(=O)OCC)C1(C(O)=O)CCCC1 HGMRCAGQEDXAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 3
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108050005238 Collagenase 3 Proteins 0.000 description 3
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 3
- 206010053177 Epidermolysis Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 3
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 3
- HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N o-benzylhydroxylamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NOCC1=CC=CC=C1 HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JWRMPLBCMHSOLA-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-(4-chlorophenoxy)phenyl]sulfonyl-[1-(hydroxyamino)-2-methyl-1-oxopropan-2-yl]amino]propanoic acid Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N(CCC(O)=O)C(C)(C)C(=O)NO)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1 JWRMPLBCMHSOLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LZLHAWSGKLBIEX-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)[Si](C)(C)OCCCN(C1(CCCC1)C(=O)O)S(=O)(=O)C2=CC=C(C=C2)OC3=CC=C(C=C3)F Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCCCN(C1(CCCC1)C(=O)O)S(=O)(=O)C2=CC=C(C=C2)OC3=CC=C(C=C3)F LZLHAWSGKLBIEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101150014058 MMP1 gene Proteins 0.000 description 2
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 2
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICKPCMLGESBARJ-UHFFFAOYSA-N benzyl 1-[[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonylamino]cyclopentane-1-carboxylate Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OC1=CC=C(S(=O)(=O)NC2(CCCC2)C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C=C1 ICKPCMLGESBARJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 108700004333 collagenase 1 Proteins 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N hydroxylamine group Chemical group NO AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- KTJOZDBANQOLHP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-(3-iodopropoxy)-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCCCI KTJOZDBANQOLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQBVTBBUBPQGMV-UHFFFAOYSA-N 1-[2-carboxyethyl-[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonylamino]cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(F)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)N(CCC(=O)O)C1(C(O)=O)CCCC1 BQBVTBBUBPQGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUKWQGHKYTUXNP-UHFFFAOYSA-N 1-[[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonyl-(3-hydroxypropyl)amino]cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(F)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)N(CCCO)C1(C(O)=O)CCCC1 RUKWQGHKYTUXNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NILQLFBWTXNUOE-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCC1 NILQLFBWTXNUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGRBYDKOBBBPOI-UHFFFAOYSA-N 10,10-dioxo-2-[4-(N-phenylanilino)phenyl]thioxanthen-9-one Chemical compound O=C1c2ccccc2S(=O)(=O)c2ccc(cc12)-c1ccc(cc1)N(c1ccccc1)c1ccccc1 FGRBYDKOBBBPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGRVJHAUYBGFFP-UHFFFAOYSA-N 2,2'-Methylenebis(4-methyl-6-tert-butylphenol) Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C)=CC(CC=2C(=C(C=C(C)C=2)C(C)(C)C)O)=C1O KGRVJHAUYBGFFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPLZEJYVLISRGV-UHFFFAOYSA-N 3-[[1-(hydroxycarbamoyl)cyclopentyl]-(4-phenoxyphenyl)sulfonylamino]propanoic acid Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)N(CCC(O)=O)C1(C(=O)NO)CCCC1 IPLZEJYVLISRGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLAPMRSVBPMTKC-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-(4-chlorophenoxy)phenyl]sulfonyl-[4-(hydroxycarbamoyl)oxan-4-yl]amino]propanoic acid Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(Cl)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)N(CCC(O)=O)C1(C(=O)NO)CCOCC1 RLAPMRSVBPMTKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXBZHDYBORSFHG-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonyl-[1-(hydroxycarbamoyl)cyclohexyl]amino]propanoic acid Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(F)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)N(CCC(O)=O)C1(C(=O)NO)CCCCC1 AXBZHDYBORSFHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WARXYAHFCARUNH-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonyl-[4-(hydroxycarbamoyl)oxan-4-yl]amino]propanoic acid Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(F)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)N(CCC(O)=O)C1(C(=O)NO)CCOCC1 WARXYAHFCARUNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CECDVQVSYQTBIH-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-(hydroxycarbamoyl)oxan-4-yl]-(4-phenoxyphenyl)sulfonylamino]propanoic acid Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)N(CCC(O)=O)C1(C(=O)NO)CCOCC1 CECDVQVSYQTBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPMLOUAZCHDJJD-UHFFFAOYSA-N 4,4'-Diphenylmethane Diisocyanate Chemical compound C1=CC(N=C=O)=CC=C1CC1=CC=C(N=C=O)C=C1 UPMLOUAZCHDJJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDAYRCHIAPCRRD-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenoxy)benzenesulfonyl chloride Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 PDAYRCHIAPCRRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021959 Abnormal metabolism Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000013382 Gelatinases Human genes 0.000 description 1
- 108010026132 Gelatinases Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N Hydroxylysine Natural products NCC(O)CC(N)CC(O)=O LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- UCUNFLYVYCGDHP-BYPYZUCNSA-N L-methionine sulfone Chemical compound CS(=O)(=O)CC[C@H](N)C(O)=O UCUNFLYVYCGDHP-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025421 Macule Diseases 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 102000000422 Matrix Metalloproteinase 3 Human genes 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 101710162629 Trypsin inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 229940122618 Trypsin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUQBVKOADUOKPT-UHFFFAOYSA-N benzyl 1-[(3-ethoxy-3-oxopropyl)-[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonylamino]cyclopentane-1-carboxylate Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(F)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)N(CCC(=O)OCC)C1(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)CCCC1 CUQBVKOADUOKPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTOKUOTYXJUXSH-UHFFFAOYSA-N benzyl 1-[[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonyl-(3-hydroxypropyl)amino]cyclopentane-1-carboxylate Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(F)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)N(CCCO)C1(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)CCCC1 HTOKUOTYXJUXSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPEATBWCWKCPRX-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-amino-2-methylpropanoate Chemical class CC(C)(N)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 DPEATBWCWKCPRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- QJIXIPKLVVDFDO-UHFFFAOYSA-N bromo(iodo)methanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(Br)I QJIXIPKLVVDFDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 1
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N delta-DL-hydroxylysine Natural products NCC(O)CCC(N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N dicarbon monoxide Chemical group [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-O diethylammonium Chemical compound CC[NH2+]CC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- UBHZUDXTHNMNLD-UHFFFAOYSA-N dimethylsilane Chemical compound C[SiH2]C UBHZUDXTHNMNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N erythro-5-hydroxy-L-lysine Chemical compound NC[C@H](O)CC[C@H](N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N homoserine Chemical compound OC(=O)C(N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N hydroxy-L-lysine Natural products NCCCCC(NO)C(O)=O QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006371 metabolic abnormality Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- LVCDXCQFSONNDO-UHFFFAOYSA-N n-benzylhydroxylamine Chemical compound ONCC1=CC=CC=C1 LVCDXCQFSONNDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Chemical group 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Chemical group 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 108091007196 stromelysin Proteins 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRDCQJADRSJFFD-UHFFFAOYSA-N tris-hydroxymethyl-methyl-ammonium Chemical compound OC[N+](C)(CO)CO DRDCQJADRSJFFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
- C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
Abstract
Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли, где Rпредставляет собой (С-С)алкил; Rпредставляет собой (С-С)алкил; или Rи R, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют кольцо, выбранное из (С-С)циклоалкила, 4-тетрагидропиранила и 4-пиперидинила; Rпредставляет собой водород или (С-С)алкил; a Y представляет собой заместитель по любому из атомов углерода фенильного кольца, способного нести дополнительную связь, предпочтительно от 1 до 2 заместителей, более предпочтительно один заместитель, наиболее предпочтительно один заместитель в положении 4 фенильного кольца, независимо выбранный из водорода, фторо, хлоро, трифторметила, (C-С)алкокси, трифторметокси, дифторметокси и (С-С)алкила.
Description
Предпосылки изобретения
Настоящее изобретение относится к производным арилоксиарилсульфониламиногидроксамовой кислоты. Эти соединения являются избирательно действующими ингибиторами матриксной металлопротеиназы-13 и как таковые полезны при лечении состояния, выбранного из группы, состоящей из артрита, рака, изъязвления ткани, рестеноза, периодонтального заболевания, врожденного буллезного эпидермолиза, резорбции кости, разбалтывания искусственных суставных имплантатов, атеросклероза, рассеянного склероза, заболеваний глазного ангиогенеза (например дегенерации желтого пятна) и других заболеваний, характеризующихся активностью матриксной металлопротеиназы.
Данное изобретение относится также к способу использования таких соединений при лечении вышеупомянутых заболеваний у млекопитающих, особенно людей, и к фармацевтическим композициям, пригодным для этого.
Существует ряд ферментов, которые осуществляют разрушение структурных белков и которые по структуре родственны металлопротеазам. Матрикс-разрушающие металлопротеиназы, такие как желатиназа, стромелизин и коллагеназа, вовлечены в разрушение тканевого матрикса (например в коллагеновый коллапс) и причастны ко многим патологическим состояниям, в которые вовлечен аномальный метаболизм матрикса соединительной ткани и базальной мембраны, таким как артрит (например остеоартрит и ревматоидный артрит), изъязвление ткани (например роговичное, эпидермальное и желудочное изъязвление), аномальное заживление раны, периодонтальное заболевание, костное заболевание (например болезнь Педжета и остеопороз), метастазирование опухоли или инвазия, а также ВИЧ-инфекция (Б Беик. Вю1., 52(2): 244-248, 1992).
Признано, что фактор некроза опухоли вовлечен во многие инфекционные и аутоиммунные заболевания (Ш. Бпегз, ЕЕВ8 1е11егз, 1991, 285, 199). Более того, показано, что ФНО (фактор некроза опухоли) является первичным медиатором воспалительной реакции, наблюдаемой при сепсисе и септическом шоке (С.Е. 8роопег е1 а1., С11шса1 1шшипо1оду апб 1ттипораФо1о§у, 1992,62 811).
Известны (заявка ШО 96/27583, опубликованная 12 сентября 1996 г.) некоторые арилсульфониламиногидроксамовые кислоты.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к соединению формулы
или его фармацевтически приемлемым солям, где
К1 представляет собой (С1-С6)алкил;
К2 представляет собой (С1-С6)алкил;
или К1 и К2, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют кольцо, выбранное из (С5-С7)циклоалкила, 4тетрагидропиранила и 4-пиперидинила;
К3 представляет собой водород или (С1С6)алкил; а
Υ представляет собой заместитель по любому из атомов углерода фенильного кольца, способному нести дополнительную связь, предпочтительно от 1 до 2 заместителей (более предпочтительно один заместитель, наиболее предпочтительно один заместитель в положении 4) фенильного кольца, независимо выбранный из водорода, фторо, хлоро, трифторметила, (С1С6)алкокси, трифторметокси, дифторметокси и (С1-С6)алкила.
Термин алкил, как он используется здесь, если не указано иначе, включает в себя насыщенные одновалентные углеводородные радикалы, имеющие прямые, разветвленные или циклические группировки или их комбинации.
Термин алкокси, как он используется здесь, включает в себя О-алкильные группы, где алкил такой, как определено выше.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтически приемлемым солям присоединения кислоты соединений формулы I. Кислотами, которые используются для получения фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты вышеупомянутых соединенийоснований по этому изобретению, являются те кислоты, которые образуют нетоксичные соли присоединения кислоты, то есть соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы, такие как гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, нитрат, сульфат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, ацетат, лактат, цитрат, кислый цитрат, тартрат, битартрат, сукцинат, малеат, фумарат, глюконат, сахарат, бензоат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, паратолуолсульфонат и памоат [то есть 1,1'-метиленбис-(2-гидрокси-3 -нафтоат)].
Данное изобретение также относится к солям присоединения основания соединения формулы I. Химическими основаниями, которые могут быть использованы в качестве реагентов для получения фармацевтически приемлемых солей оснований тех соединений формулы I, которые являются кислотными по своей природе, являются те основания, которые образуют нетоксичные соли оснований с такими соединениями. Такие нетоксичные соли оснований включают в себя, но не ограничены ими, соли, полученные путем замещения такими фармакологически приемлемыми катионами, как катионы щелочных металлов (например калия и натрия) и катионы щелочно-земельных металлов (например кальция и магния), аммониевые или водорастворимые аминнные соли присоединения, такие как Ы-метилглюкамин-(меглюмин), и низшие алканоламмониевые соли, и другие соли оснований фармацевтически приемлемых органических аминов.
Соединение формулы I может иметь хиральные центры и, таким образом, существовать в различных энантиомерных формах. Данное изобретение относится ко всем оптическим изомерам и стереоизомерам соединений формулы I и их смесям.
Данное изобретение включает в себя также фармацевтические композиции, содержащие и способы лечения или предупреждения, при которых вводят пролекарства соединений формулы I. Соединения формулы I, имеющие свободные амино, амидо, гидрокси или карбоксильные группы, могут быть превращены в пролекарства. Пролекарства включают в себя соединения, где аминокислотный остаток или полипептидная цепь из двух или более чем двух (например двух, трех или четырех) аминокислотных остатков ковалентно связаны посредством пептидных связей со свободными аминогруппами, гидроксигруппами или группами карбоновой кислоты соединений формулы I. Аминокислотные остатки включают в себя 20 встречающихся в природе аминокислот, обычно обозначаемых трехбуквенными символами, и включают в себя также 4-гидроксипролин, гидроксилизин, демозин, изодемозин, 3-метилгистидин, норвалин, бетааланин, гамма-аминомасляную кислоту, цитрулин, гомоцистеин, гомосерин, орнитин и метионинсульфон. Пролекарства включают в себя также соединения, где карбонаты, карбаматы, амиды и сложные алкиловые эфиры, которые ковалентно связаны с вышеуказанными заместителями соединения формулы I через углерод карбонила боковой цепи пролекарства. Пролекарства также включают в себя соединения формулы I, в которых гидроксамовая кислота и карбонильная группировка, взятые вместе, образуют группу формулы
К1 К2 где К1, К2 и Υ такие, как определено в формуле I, а и и V независимо представляют собой карбонил, метилен, 8О2 или 8О3, и Ь представляет собой целое число от одного до трех, где каждая метиленовая группа возможно замещена гидроксигруппой.
Предпочтительные соединения формулы I включают в себя соединения, где Υ представляет собой водород, фторо или хлоро, предпочтительно 4-фторо или 4-хлоро.
Другие предпочтительные соединения формулы I включают в себя соединения, где К1 и К2, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопентильное или 4-тетрагидропиранильное кольцо.
Другие предпочтительные соединения формулы I включают в себя соединения, где К1 и К2 оба представляют собой метил.
Другие предпочтительные соединения формулы I включают в себя соединения, где К3 представляет собой водород.
Конкретные предпочтительные соединения формулы I включают в себя следующие соединения:
этиловый эфир 3-[[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил]-( 1 -гидроксикарбамоилциклопентил)амино]-пропионовой кислоты,
3- [[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил] (1 -гидроксикарбамоилциклопентил)амино] пропионовую кислоту, этиловый эфир 3-[[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил]-(1 -гидроксикарбамоил-1 метилэтил)амино]-пропионовой кислоты и
3- [[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил] (1 -гидроксикарбамоил-1 -метилэтил)амино]пропионовую кислоту.
Другие соединения формулы I включают в себя следующие соединения:
3- [[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил] (4-гидроксикарбамоилтетрагидропиран-4ил)амино]-пропионовую кислоту, этиловый эфир 3-[[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил]-(4-гидроксикарбамоилтетрагидропиран-4-ил)амино]-пропионовой кислоты,
3- [[4-(4-хлорфенокси)бензолсульфонил] (4-гидроксикарбамоилтетрагидропиран-4ил)амино]-пропионовую кислоту, этиловый эфир 3-[[4-(4-хлорфенокси)бензолсульфонил]-(4-гидроксикарбамоилтетрагидропиран-4-ил)амино]-пропионовой кислоты,
3-[(4-гидроксикарбамоилтетрагидропиран4-ил)-(4-феноксибензолсульфонил)амино]пропионовую кислоту, этиловый эфир 3-[(4-гидроксикарбамоилтетрагидропиран-4-ил)-(4-феноксибензолсульфонил)амино]-пропионовой кислоты, этиловый эфир 3-[[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил]-(4-гидроксикарбамоилпиперидин-4-ил)амино]-пропионовой кислоты,
3- [[4-(4-хлорфенокси)бензолсульфонил] (1 -гидроксикарбамоил-1 -метилэтил)амино]пропионовую кислоту, этиловый эфир 3-[[4-(4-хлорфенокси)бензолсульфонил]-(1 -гидроксикарбамоил-1 метилэтил)амино]-пропионовой кислоты,
3- [[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил] (1-гидроксикарбамоилциклогексил)амино] пропионовую кислоту,
3-[( 1 -гидроксикарбамоилциклопентил)-(4феноксибензолсульфонил)амино]-пропионовую кислоту и
3- [[4-(4-хлорфенокси)бензолсульфонил] -(1
-гидроксикарбамоилциклопентил)амино]пропионовую кислоту.
Настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции для (а) лечения состояния, выбранного из группы, состоящей из артрита, рака, изъязвления ткани, рестеноза, периодонтального заболевания, врожденного буллезного эпидермолиза, резорбции кости, разбалтывания искусственных суставных имплантатов, атеросклероза, рассеянного склероза, заболеваний глазного ангиогенеза (например дегенерации желтого пятна) и других заболеваний, характеризующихся активностью матриксной металлопротеиназы, или (б) избирательного ингибирования матриксной металлопротеиназы13 у млекопитающего, включая человека, содержащей количество соединения по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли, эффективное при таком лечении, и фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение также относится к способу избирательного ингибирования матриксной металлопротеиназы-1 3 у млекопитающего, включая человека, при котором указанному млекопитающему вводят эффективное количество соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения состояния, выбранного из группы, состоящей из артрита, рака, изъязвления ткани, рестеноза, периодонтального заболевания, врожденного буллезного эпидермолиза, резорбции кости, разбалтывания искусственных суставных имплантатов, атеросклероза, рассеянного склероза, заболеваний глазного ангиогенеза (например дегенерации желтого пятна) и других заболеваний, характеризующихся активностью матриксной металлопротеиназы-13, у млекопитающего, включая человека, при котором указанному млекопитающему вводят количество соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли, эффективное при лечении такого состояния.
Подробное описание изобретения
Следующие реакционные схемы иллюстрируют получение соединений по настоящему изобретению. Если не указано иначе, Υ, К1, К2 и К3 на этих реакционных схемах и в последующем обсуждении определены как указано выше.
ний формулы I из соединений формулы VII. В соответствии со схемой 1 соединение аминокислоты формулы VII, где К16 представляет собой бензил, превращают в соответствующее соединение формулы VI путем взаимодействия с реакционноспособным функциональным производным соединения арилсульфоновой кислоты формулы
в присутствии основания, такого как триэтиламин, и полярного растворителя, такого как тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, диоксан, вода или ацетонитрил, предпочтительно 1,2диметоксиэтан. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение периода времени между примерно 10 мин и примерно 24 ч, предпочтительно примерно 60 мин.
Арилсульфониламиносоединение формулы VI, где К16 представляет собой бензил, превращают в соответствующее соединение формулы V, где К18 представляет собой группу 3трет-бутилдиметилсиланилоксипропанил, путем взаимодействия с трет-бутил-(3-галогенопропокси)диметилсиланом, предпочтительно иодидным производным, в присутствии основания, такого как карбонат калия, карбонат цезия, гексаметилдисилазид калия или гидрид натрия, предпочтительно гексаметилдисилазид калия. Реакционную смесь перемешивают в полярном растворителе, таком как диметилформамид или Ы-метилпирролидин-2-он, при комнатной температуре в течение периода времени между примерно 2 и примерно 48 ч, предпочтительно примерно 18 ч.
Соединение формулы V превращают в производное карбоновой кислоты формулы IV путем взаимодействия с эфиратом трифторида бора с образованием промежуточного спирта с последующим окислением и защитой путем этерификации. Конкретно, взаимодействие с эфиратом трифторида бора осуществляют в инертном растворителе, таком как метиленхлорид, хлороформ, предпочтительно метиленхлорид, при комнатной температуре в течение от примерно 15 мин до примерно 4 ч, предпочтительно примерно один час. Окислению спирта способствует использование триоксида хрома в водной серной кислоте (реактив Джонса) при примерно 0°С в течение от примерно одного до примерно 6 ч, предпочтительно примерно 2 ч. Защите карбоновой кислоты способствует обработка свободной кислоты алкилирующим агентом, таким как К3-Б, где Б представляет собой уходящую группу, такую как иодо, бромо, мезилат или тозилат, предпочтительно иодо, с использованием основания, такого как карбонат калия или карбонат цезия, предпочтительно карбонат калия, в полярном растворителе, таком как диметилформамид, Ы-метилпирролидин-2он или тетрагидрофуран, предпочтительно диметилформамид, в течение от примерно 1 до примерно 24 ч, предпочтительно 16 ч, при примерно комнатной температуре.
Соединение формулы IV превращают в соединение формулы III путем удаления защитной группы К16 путем гидрогенолиза с использованием палладия на углероде в растворителе, таком как метанол или этанол, в течение периода от примерно 30 мин до примерно 48 ч, предпочтительно 16 ч, при температуре от примерно 20 до примерно 25 °С, то есть при комнатной температуре.
Соединение карбоновую кислоту формулы III превращают в производное гидроксамовой кислоты формулы II, где К16 представляет собой бензил, путем активации соединения формулы III с последующим взаимодействием с бензилгидроксиламином. Соединение формулы III активируют путем обработки (бензотриазол-1илокси)трис(диметиламино)фосфония гексафторфосфатом в присутствии основания при комнатной температуре в полярном растворителе. Вышеуказанное взаимодействие проводят в течение периода от примерно 15 мин до примерно 4 ч, предпочтительно примерно 1 ч. Активированное соединение, полученное из соединения формулы III, превращают ιη 8Йи в соединение формулы II путем взаимодействия с гидрохлоридом бензилгидроксиламина. Взаимодействие с гидрохлоридом бензилгидроксиламина проводят в течение от примерно 1 ч до примерно 5 дней, предпочтительно в течение примерно 16 ч, при температуре от примерно 40 до примерно 80°С, предпочтительно примерно 60°С. Подходящие основания включают в себя Ν-метилморфолин или диизопропилэтиламин, предпочтительно диизопропилэтиламин. Подходящие растворители включают в себя Ν,Νдиметилформамид или №метилпирролидин-2он, предпочтительно Ν,Ν-диметилформамид.
Соединение формулы II превращают в соединение I путем удаления гидроксиламинной защитной группы. Удаление гидроксиламинной защитной группы осуществляют путем гидрогенолиза бензильной защитной группы с использованием в качестве катализатора палладия на сульфате бария в полярном растворителе при температуре от примерно 20 до примерно 25°С, то есть при комнатной температуре, в течение периода от примерно 1 ч до примерно 5 ч, предпочтительно примерно 3 ч.
Соединения формул VII и VIII имеются в продаже или могут быть получены способами, хорошо известными рядовым специалистам в данной области.
Фармацевтически приемлемые соли кислотных соединений по изобретению представляют собой соли, образованные с основаниями, а именно катионные соли, такие как соли щелочных и щелочно-земельных металлов, таких как натрий, литий, калий, кальций, магний, а также аммониевые соли, такие как соли аммония, триметиламмония, диэтиламмония и трис(гидроксиметил)-метиламмония.
Точно также соли присоединения кислоты, такие как соли присоединения минеральных кислот, органических карбоновых и органических сульфоновых кислот, например соляной кислоты, метансульфоновой кислоты, малеиновой кислоты, также возможны, при условии, что основная группа, такая как пиридил, является составной частью структуры.
Соединения формулы I, которые являются основными по своей природе, способны к образованию широкого ряда различных солей с различными неорганическими и органическими кислотами. Хотя такие соли должны быть фармацевтически приемлемыми для введения животным, на практике часто желательно вначале выделить соединение формулы I из реакционной смеси в виде фармацевтически неприемлемой соли, а затем просто превратить последнюю обратно в соединение-свободное основание путем обработки щелочным реагентом, и после этого превратить данное свободное основание в фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты. Соли присоединения кислоты соединений-оснований по этому изобретению без труда получают путем обработки соединения-основания, по существу, эквивалентным количеством выбранной минеральной или органической кислоты в среде водного растворителя или в подходящем органическом растворителе, таком как метанол или этанол. После осторожного выпаривания растворителя получают желаемую твердую соль.
Кислотами, которые используют для получения фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты соединений-оснований по настоящему изобретению, являются кислоты, которые образуют нетоксичные соли присоединения кислоты, то есть соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы, такие как гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, нитрат, сульфат или бисульфат, фосфат или кислый фосфат, ацетат, лактат, цитрат или кислый цитрат, тартрат или битартрат, сукцинат, малеат, фумарат, глюконат, сахарат, бензоат, метансульфонат и памоат [то есть 1,1'-метилен-бис(2-гидрокси-3 -нафтоат)].
Те соединения формулы I, которые также являются кислотными по своей природе, например, где К3 представляет собой водород, способны к образованию солей оснований с различными фармакологически приемлемыми катионами. Примеры таких солей включают в себя соли щелочных металлов или щелочноземельных металлов, и, в частности, соли натрия и калия. Все эти соли получают традиционными способами. Химическими основаниями, которые используют в качестве реагентов для получения фармацевтически приемлемых солей оснований по этому изобретению, являются реагенты, которые образуют нетоксичные соли оснований с описанными здесь кислотными соединениями формулы I. Эти нетоксичные соли оснований включают в себя соли, полученные реакцией замещения такими фармакологически приемлемыми катионами, как натрий, калий, кальций и магний и так далее. Эти соли могут быть легко получены путем обработки соответствующих кислотных соединений водным раствором, содержащим желаемые фармакологически приемлемые катионы, а затем упариванием полученного раствора до сухости, предпочтительно при пониженном давлении. Альтернативно, они могут быть получены также путем смешивания вместе растворов кислотных соединений в низших спиртах и алкоксида желаемого щелочного металла, а затем упариванием полученного раствора до сухости тем же способом, как указано выше. В любом случае предпочтительно используют стехиометрические количества реагентов для того, чтобы гарантировать полноту протекания реакции до конца и максимальные выходы продукта.
Способность соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей (здесь и далее также упоминаемых как селективные в отношении ММП-13 соединения по настоящему изобретению) ингибировать матриксную металлопротеиназу-13 (коллагеназу 3) и, следовательно, проявлять свою эффективность для лечения заболеваний, характеризующихся активностью матриксной металлопротеиназы-13, показана с помощью следующих анализов ίη νίίτο.
Биологический анализ
Ингибирование человеческой коллагеназы (ММР-1)
Рекомбинантную коллагеназу человека активируют трипсином, используя следующее соотношение: 10 мг трипсина на 100 мг коллагеназы. Трипсин и коллагеназу инкубируют при комнатной температуре в течение 10 мин, затем добавляют пятикратный избыток (50 мг/10 мг трипсина) ингибитора трипсина из соевых бобов.
мМ исходные растворы ингибиторов готовят в диметилсульфоксиде, а затем разводят, используя следующую схему:
мМ 120 мкМ ^12 мкМ 1,2 мкМ 0,12 мкМ
По двадцать пять микролитров раствора каждой концентрации затем добавляют трехкратно в соответствующие лунки 96-луночного микрофлуорометрического планшета. Конечная концентрация ингибитора должна составлять разведение 1:4 после добавления фермента и субстрата. Позитивные контроли (фермент, отсутствие ингибитора) помещают в лунки Ό1-Ό6, а слепые контроли (отсутствие фермента, отсутствие ингибиторов) помещают в лунки Ό7-Ό12.
Коллагеназу разводят до 400 нг/мл и затем мл добавляют в соответствующие лунки микрофлуорометрического планшета. Конечная концентрация коллагеназы в этом анализе составляет 100 нг/мл.
Субстрат (Э\Р-Рго-СИа-61у-Су5(Ме)-Н|5-А1аЬу8(\МА)-\Н2) готовят как 5 мМ исходный раствор в диметилсульфоксиде, а затем разводят до 20 мМ в буфере для анализа. Анализ инициируют путем добавления по 50 мл субстрата на лунку микрофлуорометрического планшета с получением конечной концентрации 10 мМ.
Показания флуоресценции (возбуждение 360 нм, эмиссия 460 нм) снимают в момент времени 0, а затем через 20 минутные интервалы. Анализ проводят при комнатной температуре, обычно время анализа составляет 3 ч.
Затем строят график флуоресценции против времени как для слепых контролей, так и для образцов, содержащих коллагеназу (данные трехкратных определений усреднены). Точку времени, которая дает хороший сигнал (слепой контроль) и которая находится на линейной части кривой (обычно около 120 мин) выбирают для определения величин ИК50. Нулевое время используют как слепой контроль для каждого соединения при каждой концентрации, и эти величины вычитают из данных для 120 мин. По этим данным строят график концентрации ингибитора против % от контроля (флуоресценция ингибитора, деленная на флуоресценцию одной коллагеназы х 100). ИК50 определяют из концентрации ингибитора, которая дает сигнал, составляющий 50% от контроля.
Если определено, что ИК50 менее 0,03 мМ, то тогда ингибиторы анализируют при концентрациях 0,3 мМ, 0,03 мМ, 0,03 мМ и 0,003 мМ.
Ингибирование ММП-13
Рекомбинантную ММП-13 человека активируют 2 мМ АФАР (пара-амино(ацето)ртуть) в течение 1,5 ч при 37°С и разводят до 400 мг/мл в буфере для анализа (50 мМ Трис, рН 7,5, 200 мМ хлорид натрия, 5мМ хлорид кальция, 20 мМ хлорид цинка, 0,02% Ьг1)). Добавляют по двадцать пять микролитров разведенного фермента, добавляют на лунку 96-луночного микрофлуоресцентного планшета. Затем в данном анализе фермент разводят в соотношении 1:4 путем добавления ингибитора и суб страта с получением конечной концентрации в анализе 100 мг/мл.
мМ исходные растворы ингибиторов готовят в диметилсульфоксиде, а затем разбавляют в буфере для анализа согласно схеме разбавления ингибитора для ингибирования коллагеназы человека (ММП-1 ). По двадцать пять микролитров каждой концентрации добавляют трехкратно в микрофлуоресцентный планшет. Конечные концентрации в этом анализе составляют 30 мМ, 3 мМ, 0,3 мМ и 0,03 мМ.
Субстрат (Ппр-Рго-СЕа-О1у-Су8(Ме)-Н18-А1аЬу8(\МА)-\Н2) готовят как для ингибирования коллагеназы человека (ММП-1), и 50 мл добавляют в каждую лунку с получением конечной концентрации для анализа 10 мМ. Показания флуоресценции (возбуждение 360 нм; эмиссия 460 нм) снимают в момент времени 0 и каждые 5 мин в течение часа.
Позитивные контроли состоят из фермента и субстрата при отсутствии ингибитора, а слепые контроли состоят только из субстрата.
ИК50 определяют так же, как в случае ингибирования коллагеназы человека (ММП-1). Если определено, что ИК50 менее 0,03 мМ, то тогда ингибиторы анализируют при конечных концентрациях 0,3 мМ, 0,03 мМ, 0,003 мМ и 0,0003 мМ.
Соединения по настоящему изобретению обладают неожиданной избирательной активностью против матриксной металлопротеиназы-1 3 (коллагеназы 3) по сравнению с матриксной металлопротеиназой-1 (коллагеназой 1). Конкретно, соединения формулы I в 100 раз более избирательно действуют в отношении матриксной металлопротеиназы13 (коллагеназы 3), чем в отношении матриксной металлопротеиназы-1 (коллагеназы 1) и имеют ИК50 менее 10 нМ, против матриксной металлопротеиназы-13 (коллагеназы 3). В табл. 1 приведено несколько соединений, которые демонстрируют неожиданную избирательность действия соединений по изобретению.
Таблица 1
| Пример | К1 | К2 | К3 | К | ММП-1 ИК50 (нМ) | ММП-13 ИК50 (нМ) |
| 1 | Циклопентил | - | Этил | 4-Фторфенокси | 100 | 0,9 |
| 1 | Циклопентил | - | Этил | 4-Фторфенокси | 100 | 0,9 |
| 2 | Циклопентил | - | Водород | 4-Фторфенокси | 360 | 1,2 |
| 2 | Циклопентил | - | Водород | 4-Фторфенокси | 200 | 0,6 |
| 3 | Метил | Метил | Этил | 4-Фторфенокси | 1200 | 1,6 |
| 3 | Метил | Метил | Этил | 4-Фторфенокси | 1800 | 2,3 |
| 4 | Метил | Метил | Водород | 4-Фторфенокси | 3500 | 5,7 |
| 4 | Метил | Метил | Водород | 4-Фторфенокси | 2000 | 2,3 |
| 4 | Метил | Метил | Водород | 4-Фторфенокси | 4800 | 8 |
| Циклопентил | - | Водород | Метокси | 800 | 21 | |
| Циклопентил | - | Водород | Метокси | 700 | 25 | |
| Метил | Метил | Водород | Метокси | 12000 | 590 | |
| Метил | Метил | Водород | Метокси | 12000 | 730 | |
| Циклогексил | Водород | Водород | Метокси | 18 | 4 | |
| Циклогексил | Водород | Водород | Метокси | 22 | 2 |
Для введения людям в целях ингибирования матриксной металлопротеиназы-13 или для продуцирования фактора некроза опухоли (ФНО), можно использовать различные традиционные пути, включая введение перорально, парентерально или местно. Как правило, активное соединение будут вводить перорально или парентерально в дозировках между примерно 0,1 и 25 мг/кг массы тела субъекта, которого лечат, в день, предпочтительно от примерно 0,3 до примерно 5 мг/кг. Однако обязательно будет иметь место некоторое отклонение в дозировке в зависимости от состояния субъекта, которого лечат. Лицо, ответственное за введение, в любом случае будет определять подходящую дозу для конкретного субъекта.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить в большом разнообразии различных лекарственных форм. Как правило, терапевтически эффективные соединения по данному изобретению присутствуют в таких лекарственных формах при уровнях концентрации в интервале от примерно 5,0% до примерно 70% по массе.
Для перорального введения таблетки, содержащие различные эксципиенты, такие как микрокристаллическая целлюлоза, цитрат натрия, карбонат кальция, двухзамещенный фосфат кальция и глицин, могут быть использованы вместе с различными разрыхлителями, такими как крахмал (и предпочтительно кукурузный, картофельный или тапиоковый крахмал), альгиновая кислота и некоторые комплексные силикаты, вместе со связывающими веществами для гранулирования, такими как поливинилпирролидон, сахароза, желатин и аравийская камедь. К тому же, смазывающие агенты, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк, часто очень полезны в целях таблетирования. Твердые композиции подобного типа можно также использовать в качестве наполнителей в желатиновых капсулах; предпочтительные вещества в этой связи также включают в себя лактозу или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Когда для перорального введения желательны водные суспензии и/или эликсиры, активный ингредиент может быть объединен с различными подслащивающими агентами или корригентами, красящими веществами или красками, и, при желании, также с эмульгирующими и/или суспендирующими агентами, вместе с такими разбавителями, как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин и различные подобные комбинациии их.
Для парентерального введения (внутримышечного, внутрибрюшинного, подкожного и внутривенного) обычно готовят стерильный инъекционный раствор активного ингредиента. Можно использовать растворы терапевтического соединения по настоящему изобретению либо в кунжутном или в арахисовом масле, либо в водном пропиленгликоле. Водные растворы должны быть соответственно отрегулированы и забуферены, предпочтительно при рН более 8, если необходимо, а жидкий разбавитель сначала должен быть сделан изотоническим. Эти водные растворы подходят для внутривенных инъекций. Масляные растворы подходят для внутрисуставных, внутримышечных и подкожных инъекций. Получение всех этих растворов в стерильных условиях легко осуществить по стандартным фармацевтическим методикам, хорошо известным специалистам в данной области.
Следующие примеры иллюстрируют получение соединений по настоящему изобретению. Точки плавления не откорректированы. Данные ЯМР приведены в миллионых долях (δ) и относятся к сигналу синхронизации дейтерия от растворителя для образца (дейтерийдиметилсульфоксид, если не указано иначе). Коммерческие реагенты используют без дальнейшей очистки. Под ТГФ понимают тетрагидрофуран. Под ДМФ понимают Ν,Ν-диметилформамид. Под хроматографией понимают колоночную хроматографию, выполняемую с использованием 3263 мм силикагеля и осуществляемую под давлением азота (флэш-хроматография). Под комнатной температурой или температурой окружающей среды понимают температуру от 20 до 25°С. Все неводные реакции проводили в атмосфере азота для удобства и для максимального увеличения выходов. Концентрирование при пониженном давлении означает, что используют роторный испаритель.
Пример 1. Этиловый эфир 3-[[4-(4фторфенокси)бензолсульфонил]-( 1 -гидроксикарбамоилциклопентил)амино]пропионовой кислоты.
(А) К раствору соли паратолуолсульфоновой кислоты бензилового эфира 1-аминоциклопентанкарбоновой кислоты (200 г, 0,51 моль) и триэтиламина (177 мл, 1,27 моль) в воде (1 л) и 1,2-диметоксиэтане (1 л) добавляют 4-(4-фторфенокси)бензолсульфонилхлорид (161 г, 0,56 моль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч, а затем большую часть растворителя удаляют путем выпаривания в вакууме. Смесь разбавляют этилацетатом и промывают последовательно разбавленным раствором соляной кислоты, водой и солевым раствором. Раствор сушат над сульфатом магния и концентрируют, пока не останется коричневое твердое вещество. Растирают с диэтиловым эфиром с получением бензилового эфира 1-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]-циклопентанкарбоновой кислоты в виде рыжевато-коричневого твердого вещества, 167 г (70%).
(Б) К раствору бензилового эфира 1-[4-(4фторфенокси)бензолсульфониламино]-циклопентанкарбоновой кислоты (199 г, 0,42 моль) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (2,5 л) при комнатной температуре добавляют гексаметилдисилазид калия (100 г, 0,50 моль) и, через 3 ч, трет-бутил-(3 -иодпропокси)диметилсилан (150 г, 0,50 моль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем добавляют дополнительный трет-бутил-(3иодпропокси)диметилсилан (20 г, 0,067 моль). Перемешивание при комнатной температуре продолжают в течение дальнейших 3,5 ч. Смесь гасят добавлением насыщенного раствора хлорида аммония. Ν,Ν-диметилформамид удаляют выпариванием под вакуумом. Остаток растворяют в диэтиловом эфире и промывают водой и солевым раствором. После высушивания над сульфатом магния диэтиловый эфир выпаривают с получением неочищенного бензилового эфира 1-{[3-(третбутил-диметилсиланилокси)-про пил]-[4-(4фторфенокси)бензолсульфонил]-амино } циклопентанкарбоновой кислоты в виде янтарного масла (279,6 г).
(В) К раствору неочищенного бензилового эфира 1-{ [З-(трет-бутилдиметилсиланилокси)пропил]-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил]амино}-циклопентанкарбоновой кислоты (279 г) в метиленхлориде (1 л) при комнатной температуре добавляют эфират трифторида бора (103 мл, 0,84 моль). Через 1 ч реакцию гасят добавлением последовательно насыщенного раствора хлорида аммония и воды. Органическую фазу отделяют, промывают водой и солевым раствором и сушат над сульфатом магния. Выпаривают растворитель под вакуумом с получением неочищенного бензилового эфира 1-[[4-(4фторфенокси)бензолсульфонил]-(3-гидроксипропил)амино]циклопентанкарбоновой кислоты в виде янтарного масла (235 г).
(Г) Раствор неочищенного бензилового эфира 1 -[[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил] (3-гидроксипропил)амино]циклопентанкарбоновой кислоты (235 г) в ацетоне (2 л) охлаждают на ледяной бане и обрабатывают реактивом Джонса (примерно 200 мл) до тех пор, пока сохраняется оранжевое окрашивание. Смесь перемешивают от 0°С до комнатной температуры в течение 1 ч. После гашения избытка окислителя изопропанолом (10 мл) смесь фильтруют, и фильтрат концентрируют под вакуумом. Остаток растворяют в этилацетате, промывают водой и солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют с получением твердого вещества, которое растирают со смесью диэтилового эфира и гексана с получением бензилового эфира 1-{(2-карбоксиэтил)-[4-(4фторфенокси)бензолсульфонил]-амино}-циклопентанкарбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (147 г).
(Д) К раствору бензилового эфира 1-{(2карбоксиэтил)-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил] -амино }-циклопентанкарбоновой кислоты (147 г) в Ν,Ν-диметилформамиде (3 л) при комнатной температуре добавляют карбонат калия (150 г, 1,08 моль) и этилиодид (32,4 мл,
0,405 моль). Смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. После фильтрования большую часть растворителя удаляют под вакуумом. Остаток растворяют в воде и подкисляют, используя 6н. водный раствор хлороводорода. Полученную смесь экстрагируют добавлением диэтилового эфира. Органический экстракт промывают водой и солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют с получением бензилового эфира 1-{(2этоксикарбонилэтил)-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил]-амино}-циклопентанкарбоновой кислоты в виде желтого полутвердого вещества (выход 149,1 г, 96%).
(Е) Раствор бензилового эфира 1-{(2этоксикарбонилэтил)-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил]-амино}-циклопентанкарбоновой кислоты (74,5 г, 0,13 моль) в этаноле (1,8 л) обрабатывают 10% палладием на активированном угле (7,4 г) и гидрируют в шейкере Рагг™ при давлении 3 атмосферы в течение 16 ч. После фильтрования через нейлон (размер пор 0,45 мкм) для удаления катализатора растворитель выпаривают с получением 1-{(2-этоксикарбонилэтил)-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил]-амино}-циклопентанкарбоновой кислоты в виде белой пены. Реакцию повторяют по той же схеме с получением в сумме 125,2 г желаемого продукта.
(Ж) Диизопропилэтиламин (50 мл, 0,286 моль) и гексафторфосфат (бензотриазол-1илокси)трис(диметиламино)фосфония (126,5 г, 0,286 моль) добавляют последовательно к раствору 1-{(2-этоксикарбонилэтил)-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил]-амино } -циклопентанкарбоновой кислоты (125,2 г, 0,26 моль) в Ν,Ν-диметилформамиде (2 л). Смесь перемешивают в течение 1 ч. Затем добавляют дополнительный диизопропилэтиламин (91 мл, 0,52 моля) и О-бензилгидроксиламина гидрохлорид (53,8 г, 0,338 моль), и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 96 ч. После концентрирования под вакуумом остаток растворяют в воде и подкисляют 1н. водным раствором хлороводорода. Смесь экстрагируют добавлением этилацетата, и экстракт промывают последовательно водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. Раствор сушат над сульфатом магния и концентрируют с получением неочищенного этилового эфира 3-{(1-бензилоксикарбамоилциклопентил)-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил]-амино (-пропионовой кислоты в виде желтого масла (164 г).
(3) Раствор неочищенного этилового эфира 3-{(1-бензилоксикарбамоилциклопентил)-[4-(4фторфенокси)бензолсульфонил]-амино (про пионовой кислоты (164 г) в этаноле (2,4 л) обрабатывают 5% палладием на сульфате бария (50 г) и гидрируют в шейкере Рап™ при давлении 3 атмосферы в течение 3 ч. После фильтрования через нейлон (размер пор 0,45 мкм) для удаления катализатора растворитель выпаривают с получением масла. После добавления этилацетата и гексана этиловый эфир 3-[[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил] -(1 -гидроксикарбамоилциклопентил)амино]-пропионовой кислоты, белое кристаллическое твердое вещество, (73,5 г) собирают путем фильтрования. Фильтрат концентрируют и остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя 40% этилацетатом в гексане, для получения большего количества желаемого продукта (32,5 г).
Т. пл.: 79-83°С. *Н ЯМР (ДМСО-б6): δ 10.40 (Ьг 8, 1Н), 8.78 (Ьг 8, 1Н), 7.80-7.77 (т, 2Н), 7.31-7.03 (т, 6Н), 4.02 (ς, I = 7,3 Гц, 2Н), 3.493.45 (т, 2Н), 2.70-2.67 (т, 2Н), 2.24-2.21 (т, 2Н), 1.86-1.83 (т, 2Н), 1.53-1.50 (т, 4Н), 1.16 (I, I = 7,3 Гц, 3Н). МС (масс-спектрометрия) 493 (М-1).
Анализ: Рассчитано для С23Н27ГЫ2О78Н2О: С, 53.90; Н, 5.70; Ν, 5.47.
Обнаружено: С, 54.52; Н, 5.63; Ν, 5.27.
Пример 2. 3-[[4-(4-Фторфенокси)бензолсульфонил]-(1 -гидроксикарбамоилциклопентил)амино]пропионовая кислота.
Раствор этилового эфира 3-[[4-(4фторфенокси)бензолсульфонил]-(1 -гидроксикарбамоилциклопентил)-амино]пропионовой кислоты (106 г, 0,214 моль) в этаноле (2,5 л) обрабатывают водным 1н. раствором гидроксида натрия (856 мл, 0,856 моль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь концентрируют для удаления этанола, разбавляют водой, подкисляют 6н. водным раствором соляной кислоты и экстрагируют добавлением этилацетата. После промывания водой и солевым раствором органический экстракт сушат над сульфатом магния и концентрируют до пены. Кристаллизация из 30% этилацетата в гексане дает 3-[[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил]-(1 -гидроксикарбамоилциклопентил)амино]пропионовую кислоту в виде белого кристаллического твердого вещества (81.5 г, 81%).
Т. пл.: 170-172°С. 1Н ЯМР (ДМСО-66): δ 12.25 (Ьг 8, 1Н), 10.40 (Ьг 8, 1Н), 8.74 (Ьг 8, 1Н), 7.79-7.77 (т, 2Н), 7.29-7.03 (т, 6Н), 3.45-3.41 (т, 2Н), 2.61-2.57 (т, 2Н), 2.24-2.21 (т, 2Н), 1.88-1.82 (т, 2Н), 1.53-1.50 (т, 4Н). МС 465 (М1). Анализ: Рассчитано для С21Н23Е^О78: С, 54.07; Н, 4.97; Ν, 6.00.
Обнаружено: С, 54.17; Н, 5.02; Ν, 6.05.
Пример 3. Этиловый эфир 3-[[4-(4фторфенокси)бензолсульфонил]-(1 -гидроксикарбамоил-1 -метилэтил)амино]пропионовой кислоты.
Соединение, указанное в заголовке, получают согласно процедуре, аналогичной процедуре, описанной в примере 1, начиная с соли пара-толуолсульфоновой кислоты бензилового эфира 2-амино-2-метилпропионовой кислоты.
Т. пл.: 124,8-125°С. 1Н ЯМР (ДМСО-б6): δ
10.37 (8, 1Н), 8.74 (8, 1Н), 7.86 (б, 2Н, 1 = 8,9 Гц),
7.16-7.30 (т, 4Н), 7.04 (б, 2Н, I = 8,7 Гц), 3.99 (д,
2Н, I = 7,1 Гц), 3.33-3.37 (т, 2Н), 2.62-2.66 (т, 2Н), 1.40 (8, 6Н), 1.13 (1, 3Н, 1 = 7,1 Гц). МС:467 (М-1). Анализ: Рассчитано для С21Н25Е^О78: С, 53.84; Н, 5.38; Ν, 5.98.
Обнаружено: С, 54.00; Н, 5.12; Ν, 5.87.
Пример 4. 3-[[4-(4-Фторфенокси)бензолсульфонил]-(1 -гидроксикарбамоил-1 -метилэтил)-амино]пропионовая кислота.
Соединение, указанное в заголовке, получают из этилового эфира 3-[[4-(4фторфенокси)бензолсульфонил]-(1 -гидроксикарбамоил-1 -метилэтил)амино]пропионовой кислоты согласно процедуре, аналогичной процедуре, описанной в примере 2.
Т. пл.: 162-162,5°С. МС: 439 (М-1). ХН ЯМР (ДМСО-06): δ 12.26 (8, 1Н), 10.38 (8, 1Н), 8.75 (8, 1Н), 7.86-7.88 (т, 2Н), 7.16-.7.30 (т, 4н), 7.03-7.06 (т, 2Н), 3.29-3.35 (т, 2Н), 2.47-2.59 (т, 2Н), 1.40 (8, 6Н).
Claims (15)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Соединение формулы /А _ нойЛСа°!ЕЕоНСХ Я1 шI или его фармацевтически приемлемые соли, гдеК1 представляет собой (С1-С6)алкил;К2 представляет собой (С1-С6)алкил; илиК1 и К2, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют кольцо, выбранное из (С5-С7)циклоалкила, 4тетрагидропиранила и 4-пиперидинила;К3 представляет собой водород или (Сг С6)алкил; аΥ представляет собой заместитель по любому из атомов углерода фенильного кольца, способному нести дополнительную связь, независимо выбранный из водорода, фторо, хлоро, трифторметила, (С1-С6)алкокси, трифторметокси, дифторметокси и (С1-С6)алкила.
- 2. Соединение по п.1, где Υ представляет собой водород, фторо или хлоро.
- 3. Соединение по п.1, где Υ представляет собой 4-фторо или 4-хлоро.
- 4. Соединение по п.1, где К1 и К2, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопентильное кольцо.
- 5. Соединение по п.3, где К1 и К2, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопентильное кольцо.
- 6. Соединение по п.1, где К1 и К2, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 4-тетрагидропиранильное кольцо.
- 7. Соединение по п.1, где К1 и К2 оба представляют собой метил.
- 8. Соединение по п.3, где К1 и К2 оба представляют собой метил.
- 9. Соединение по п.1, где Я3 представляет собой водород.
- 10. Соединение по п.3, где Я3 представляет собой водород.
- 11. Соединение по п.4, где Я3 представляет собой водород.
- 12. Соединение по п. 1, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из этилового эфира 3-[[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил] -(1 -гидроксикарбамоилциклопентил)амино] -пропионовой кислоты, 3-[[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил] (1 -гидроксикарбамоилциклопентил)амино] пропионовой кислоты, этилового эфира 3-[[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил] -(1 -гидроксикарбамоил-1 метилэтил)амино] -пропионовой кислоты и3-[[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил] (1 -гидроксикарбамоил-1 -метилэтил)амино] пропионовой кислоты.
- 13. Фармацевтическая композиция для (а) лечения артрита или рака и других заболеваний, характеризующихся активностью матриксной металлопротеиназы-13, или (б) избирательного ингибирования матриксной металлопротеиназы13 у млекопитающего, включая человека, содержащая количество соединения по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли, эффективное при таком лечении или ингибировании, и фармацевтически приемлемый носитель.
- 1 4. Способ избирательного ингибирования матриксной металлопротеиназы-1 3 у млекопитающего, включая человека, при котором указанному млекопитающему вводят эффективное количество соединения по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
- 15. Способ лечения артрита или рака и других заболеваний, характеризующихся активностью матриксной металлопротеиназы-13, у млекопитающего, включая человека, при котором указанному млекопитающему вводят количество соединения по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли, эффективное при лечении такого состояния.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US5520797P | 1997-08-08 | 1997-08-08 | |
| PCT/IB1998/001113 WO1999007675A1 (en) | 1997-08-08 | 1998-07-21 | Aryloxyarylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200000096A1 EA200000096A1 (ru) | 2000-10-30 |
| EA002490B1 true EA002490B1 (ru) | 2002-06-27 |
Family
ID=21996358
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200000096A EA002490B1 (ru) | 1997-08-08 | 1998-07-21 | Производные арилоксиарилсульфониламиногидроксамовой кислоты |
Country Status (43)
Families Citing this family (187)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PA8469301A1 (es) | 1998-04-10 | 2000-09-29 | Pfizer Prod Inc | Procedimientos para la preparacion de acidos hidroxamicos. |
| GT199900044A (es) * | 1998-04-10 | 2000-09-14 | Procedimientos para preparar haluros de fenoxifenilsulfonilo. | |
| DK0952148T3 (da) * | 1998-04-10 | 2004-09-20 | Pfizer Prod Inc | Cyclobutylaryloxyarylsulfonylaminohydroxamsyrederivater |
| PA8469601A1 (es) | 1998-04-10 | 2000-09-29 | Pfizer Prod Inc | Procedimiento para alquilar sulfonamidas impedidas estericamente |
| AU3196300A (en) * | 1999-03-26 | 2000-10-16 | Shionogi & Co., Ltd. | Carbocyclic sulfonamide derivatives |
| AU3196200A (en) * | 1999-03-26 | 2000-10-16 | Shionogi & Co., Ltd. | Beta-amino acid derivatives |
| ATE245152T1 (de) * | 1999-03-31 | 2003-08-15 | Pfizer Prod Inc | Dioxocyclopentylhydroxamsäure |
| DK1210326T3 (da) | 1999-08-18 | 2004-06-21 | Warner Lambert Co | Hydroxamsyreforbindelser, der er nyttige som matrixmetalloproteinaseinhibitorer |
| IL138686A0 (en) | 1999-10-01 | 2001-10-31 | Pfizer Prod Inc | α- SULFONYLAMINO HYDROXAMIC ACID INHIBITORS OF MATRIX METALLOPROTEINASES FOR THE TREATMENT OF PERIPHERAL OR CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISORDERS |
| AR032028A1 (es) | 2001-01-05 | 2003-10-22 | Pfizer | Anticuerpos contra el receptor del factor de crecimiento similar a insulina |
| PT1373262E (pt) * | 2001-03-14 | 2010-07-26 | Novartis Ag | DERIVADOS áCIDO ACéTICO SUBSTITUDO COM AZACICLOALQUILO PARA UTILIZAÃO COMO INIBIDORES DE MMP |
| AU2002345792A1 (en) | 2001-06-21 | 2003-01-08 | Pfizer Inc. | Thienopyridine and thienopyrimidine anticancer agents |
| EP1466899A4 (en) * | 2001-12-27 | 2010-01-06 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | "HYDROXAMIC ACID DERIVATIVE AND MMP INHIBITOR CONTAINING THEM AS AN ACTIVE SUBSTANCE" |
| EP1585743B1 (en) | 2002-12-19 | 2007-05-23 | Pfizer Inc. | 2-(1h-indazol-6-ylamino)- benzamide compounds as protein kinases inhibitors useful for the treatment of ophthalmic diseases |
| AR045563A1 (es) | 2003-09-10 | 2005-11-02 | Warner Lambert Co | Anticuerpos dirigidos a m-csf |
| GB0326546D0 (en) * | 2003-11-14 | 2003-12-17 | Amersham Plc | Inhibitor imaging agents |
| US7772234B2 (en) | 2003-11-19 | 2010-08-10 | Array Biopharma Inc. | Bicyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof |
| US20080095704A1 (en) * | 2004-07-02 | 2008-04-24 | Alan Cuthbertson | Imaging Agents with Improved Pharmacokinetic Profiles |
| KR100859891B1 (ko) | 2004-08-26 | 2008-09-23 | 화이자 인코포레이티드 | 단백질 키나제 억제제로서 거울상이성질체적으로 순수한아미노헤테로아릴 화합물 |
| US7429667B2 (en) | 2005-01-20 | 2008-09-30 | Ardea Biosciences, Inc. | Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors |
| KR20080019236A (ko) | 2005-05-18 | 2008-03-03 | 어레이 바이오파마 인크. | Ｍｅｋ의 헤테로시클릭 억제제 및 그의 사용 방법 |
| US8101799B2 (en) | 2005-07-21 | 2012-01-24 | Ardea Biosciences | Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK |
| ES2374450T3 (es) | 2005-09-20 | 2012-02-16 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Marcadores biológicos predictivos de respuesta anticancerígena para inhibidores de cinasa del receptor del factor de crecimiento 1 similar a insulina. |
| WO2007121269A2 (en) | 2006-04-11 | 2007-10-25 | Ardea Biosciences, Inc. | N-aryl-n'alkyl sulfamides as mek inhibitors |
| DE602007009663D1 (de) | 2006-04-18 | 2010-11-18 | Ardea Biosciences Inc | Pyridonsulfonamide und pyridonsulfamide als mek-hemmer |
| EA200900959A1 (ru) | 2007-01-19 | 2010-02-26 | Арди Байосайенсиз, Инк. | Ингибиторы мек |
| EP2146779B1 (en) | 2007-04-18 | 2016-08-10 | Pfizer Products Inc. | Sulfonyl amide derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
| US8530463B2 (en) | 2007-05-07 | 2013-09-10 | Hale Biopharma Ventures Llc | Multimodal particulate formulations |
| AR069803A1 (es) | 2007-12-19 | 2010-02-17 | Genentech Inc | 5- anilinoimiazopiridinas y metodos de uso |
| CN101945875B (zh) | 2007-12-21 | 2013-04-24 | 健泰科生物技术公司 | 氮杂吲嗪及其使用方法 |
| US8193182B2 (en) | 2008-01-04 | 2012-06-05 | Intellikine, Inc. | Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof |
| ES2586032T3 (es) | 2008-03-28 | 2016-10-11 | Hale Biopharma Ventures, Llc | Administración de composiciones de benzodiazepinas |
| KR101835033B1 (ko) | 2009-02-05 | 2018-03-08 | 이뮤노젠 아이엔씨 | 신규한 벤조디아제핀 유도체 |
| US20120189641A1 (en) | 2009-02-25 | 2012-07-26 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination anti-cancer therapy |
| US20110171124A1 (en) | 2009-02-26 | 2011-07-14 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | In situ methods for monitoring the EMT status of tumor cells in vivo |
| WO2010099138A2 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
| US8642834B2 (en) | 2009-02-27 | 2014-02-04 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
| EP2401613A2 (en) | 2009-02-27 | 2012-01-04 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
| US20120128670A1 (en) | 2009-07-31 | 2012-05-24 | OSI Pharmaceuticals, LLC | mTOR INHIBITOR AND ANGIOGENESIS INHIBITOR COMBINATION THERAPY |
| BR112012008599A2 (pt) | 2009-10-13 | 2019-09-24 | Allostem Therapeutics Llc | composto da formula (i), composto da fórmula (ia), composto da fórmula (ic), composto da fórmula (ii), composto da fórmula (iia), composto, método para tratamento de um transtorno hiperproliferativo em um mamífero, que inclui um humano, método para tratamento de uma doença, condição ou transtorno inflamatório em um mamífero, que inclui um humano, método para tratamento de um transtorno ou condição que é modulada pela cascata de meik em um mamífero, que inclui um himano, método para tratar ou prevenir câncer, composição farmacêutica e método para inibir uma enzima mek |
| CA2779574C (en) | 2009-11-05 | 2018-12-18 | Rhizen Pharmaceuticals S.A. | Novel kinase modulators |
| TW201141536A (en) | 2009-12-21 | 2011-12-01 | Colgate Palmolive Co | Oral care compositions and methods |
| RU2573994C2 (ru) | 2010-02-10 | 2016-01-27 | Иммьюноджен, Инк | Антитела против cd20 и их применение |
| KR20120127495A (ko) | 2010-02-12 | 2012-11-21 | 화이자 인코포레이티드 | 8-플루오로-2-｛4-［(메틸아미노)메틸］페닐｝-1,3,4,5-테트라하이드로-6ｈ-아제피노［5,4,3-ｃｄ］인돌-6-온의 염 및 다형체 |
| AU2011223655A1 (en) | 2010-03-03 | 2012-06-28 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors |
| US20110275644A1 (en) | 2010-03-03 | 2011-11-10 | Buck Elizabeth A | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors |
| ES2695899T3 (es) | 2010-06-16 | 2019-01-11 | Univ Pittsburgh Commonwealth Sys Higher Education | Anticuerpos contra endoplasmina y su uso |
| DK2663309T3 (en) | 2011-01-10 | 2017-06-19 | Infinity Pharmaceuticals Inc | METHODS FOR PRODUCING ISOQUINOLINONES AND SOLID FORMS OF ISOQUINOLINONES |
| CA2824864C (en) | 2011-02-15 | 2019-04-09 | Immunogen, Inc. | Cytotoxic benzodiazepine derivatives |
| US20120214830A1 (en) | 2011-02-22 | 2012-08-23 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma |
| JP5808826B2 (ja) | 2011-02-23 | 2015-11-10 | インテリカイン， エルエルシー | 複素環化合物およびその使用 |
| WO2012149014A1 (en) | 2011-04-25 | 2012-11-01 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment |
| PT3415139T (pt) | 2011-06-14 | 2022-06-20 | Neurelis Inc | Administração de benzodiazepina |
| HUE052198T2 (hu) | 2011-07-21 | 2021-04-28 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology Inc | Heterociklusos protein kináz inhibitorok |
| US9630979B2 (en) | 2011-09-29 | 2017-04-25 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use |
| EP3345624A1 (en) | 2012-02-22 | 2018-07-11 | The Regents Of The University Of Colorado | Bouvardin derivatives and therapeutic uses thereof |
| US9452215B2 (en) | 2012-02-22 | 2016-09-27 | The Regents Of The University Of Colorado | Bourvadin derivatives and therapeutic uses thereof |
| WO2013152252A1 (en) | 2012-04-06 | 2013-10-10 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination anti-cancer therapy |
| KR102172897B1 (ko) | 2012-06-08 | 2020-11-02 | 서트로 바이오파마, 인크. | 부위-특이적 비-천연 아미노산 잔기를 포함하는 항체, 그의 제조 방법 및 그의 사용 방법 |
| WO2014004639A1 (en) | 2012-06-26 | 2014-01-03 | Sutro Biopharma, Inc. | Modified fc proteins comprising site-specific non-natural amino acid residues, conjugates of the same, methods of their preparation and methods of their use |
| EP2887965A1 (en) | 2012-08-22 | 2015-07-01 | ImmunoGen, Inc. | Cytotoxic benzodiazepine derivatives |
| PL3584255T3 (pl) | 2012-08-31 | 2022-05-16 | Sutro Biopharma, Inc. | Modyfikowane aminokwasy zawierające grupę azydkową |
| WO2014062838A2 (en) | 2012-10-16 | 2014-04-24 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Pkm2 modulators and methods for their use |
| EP2961435B1 (en) | 2013-02-28 | 2019-05-01 | ImmunoGen, Inc. | Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents |
| EP2961434A2 (en) | 2013-02-28 | 2016-01-06 | ImmunoGen, Inc. | Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents |
| KR102334260B1 (ko) | 2013-03-14 | 2021-12-02 | 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. | Ｊａｋ2 및 ａｌｋ2 억제제 및 이들의 사용 방법 |
| US9227978B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-05 | Araxes Pharma Llc | Covalent inhibitors of Kras G12C |
| US9745319B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-08-29 | Araxes Pharma Llc | Irreversible covalent inhibitors of the GTPase K-Ras G12C |
| WO2014194030A2 (en) | 2013-05-31 | 2014-12-04 | Immunogen, Inc. | Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents |
| WO2015006555A2 (en) | 2013-07-10 | 2015-01-15 | Sutro Biopharma, Inc. | Antibodies comprising multiple site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use |
| TWI659021B (zh) | 2013-10-10 | 2019-05-11 | 亞瑞克西斯製藥公司 | Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ之抑制劑 |
| EP3055298B1 (en) | 2013-10-11 | 2020-04-29 | Sutro Biopharma, Inc. | Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use |
| JO3556B1 (ar) | 2014-09-18 | 2020-07-05 | Araxes Pharma Llc | علاجات مدمجة لمعالجة السرطان |
| AR102094A1 (es) | 2014-09-25 | 2017-02-01 | Araxes Pharma Llc | Inhibidores de proteínas kras con una mutación g12c |
| WO2016049568A1 (en) | 2014-09-25 | 2016-03-31 | Araxes Pharma Llc | Methods and compositions for inhibition of ras |
| ES2746839T3 (es) | 2014-12-18 | 2020-03-09 | Pfizer | Derivados de pirimidina y triazina y su uso como inhibidores de AXL |
| ES2898765T3 (es) | 2015-04-10 | 2022-03-08 | Araxes Pharma Llc | Compuestos de quinazolina sustituidos y métodos de uso de los mismos |
| EP3283462B1 (en) | 2015-04-15 | 2020-12-02 | Araxes Pharma LLC | Fused-tricyclic inhibitors of kras and methods of use thereof |
| US9901574B2 (en) | 2015-04-20 | 2018-02-27 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Predicting response to alvocidib by mitochondrial profiling |
| EP3298021B1 (en) | 2015-05-18 | 2019-05-01 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Alvocidib prodrugs having increased bioavailability |
| US10144724B2 (en) | 2015-07-22 | 2018-12-04 | Araxes Pharma Llc | Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof |
| EP3331510A4 (en) | 2015-08-03 | 2019-04-03 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | COMBINATORIAL THERAPIES FOR THE TREATMENT OF CANCER |
| US10875842B2 (en) | 2015-09-28 | 2020-12-29 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins |
| US10858343B2 (en) | 2015-09-28 | 2020-12-08 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins |
| US10882847B2 (en) | 2015-09-28 | 2021-01-05 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins |
| WO2017058805A1 (en) | 2015-09-28 | 2017-04-06 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
| WO2017058768A1 (en) | 2015-09-28 | 2017-04-06 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
| WO2017058915A1 (en) | 2015-09-28 | 2017-04-06 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
| WO2017058902A1 (en) | 2015-09-28 | 2017-04-06 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
| JP2018533939A (ja) | 2015-10-19 | 2018-11-22 | アラクセス ファーマ エルエルシー | Ｒａｓの阻害剤をスクリーニングするための方法 |
| EA038635B9 (ru) | 2015-11-16 | 2021-10-26 | Араксис Фарма Ллк | 2-замещенные соединения хиназолина, содержащие замещенную гетероциклическую группу, и способы их применения |
| CA3006743A1 (en) | 2015-12-03 | 2017-06-08 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Mat2a inhibitors for treating mtap null cancer |
| US9988357B2 (en) | 2015-12-09 | 2018-06-05 | Araxes Pharma Llc | Methods for preparation of quinazoline derivatives |
| CN114796520A (zh) | 2016-01-27 | 2022-07-29 | 苏特罗生物制药公司 | 抗cd74抗体偶联物，包含抗cd74抗体偶联物的组合物以及抗cd74抗体偶联物的使用方法 |
| WO2017172979A1 (en) | 2016-03-30 | 2017-10-05 | Araxes Pharma Llc | Substituted quinazoline compounds and methods of use |
| CN109414596B (zh) | 2016-05-12 | 2023-09-29 | 密歇根大学董事会 | Ash1l抑制剂和用其进行治疗的方法 |
| US11118233B2 (en) | 2016-05-18 | 2021-09-14 | The University Of Chicago | BTK mutation and ibrutinib resistance |
| US10646488B2 (en) | 2016-07-13 | 2020-05-12 | Araxes Pharma Llc | Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof |
| US10870694B2 (en) | 2016-09-02 | 2020-12-22 | Dana Farber Cancer Institute, Inc. | Composition and methods of treating B cell disorders |
| CN110036010A (zh) | 2016-09-29 | 2019-07-19 | 亚瑞克西斯制药公司 | Kras g12c突变蛋白的抑制剂 |
| EP3523289A1 (en) | 2016-10-07 | 2019-08-14 | Araxes Pharma LLC | Heterocyclic compounds as inhibitors of ras and methods of use thereof |
| WO2018094275A1 (en) | 2016-11-18 | 2018-05-24 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors |
| EP3362471B1 (en) | 2016-12-19 | 2021-11-17 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Profiling peptides and methods for sensitivity profiling |
| BR112019012976A2 (pt) | 2016-12-22 | 2019-12-31 | Amgen Inc | inibidores de kras g12c e métodos de uso dos mesmos |
| KR102607101B1 (ko) | 2017-01-26 | 2023-11-29 | 제트엘아이피 홀딩 리미티드 | Cd47 항원 결합 유닛 및 그것의 사용 |
| WO2018140600A1 (en) | 2017-01-26 | 2018-08-02 | Araxes Pharma Llc | Fused hetero-hetero bicyclic compounds and methods of use thereof |
| EP3573970A1 (en) | 2017-01-26 | 2019-12-04 | Araxes Pharma LLC | 1-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)quinazolin-2-yl)azetidin-1-yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c inhibitors for the treatment of cancer |
| EP3573954A1 (en) | 2017-01-26 | 2019-12-04 | Araxes Pharma LLC | Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof |
| US11358959B2 (en) | 2017-01-26 | 2022-06-14 | Araxes Pharma Llc | Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof |
| EP3573971A1 (en) | 2017-01-26 | 2019-12-04 | Araxes Pharma LLC | 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c modulators for treating cancer |
| US11944627B2 (en) | 2017-03-24 | 2024-04-02 | Kura Oncology, Inc. | Methods for treating hematological malignancies and Ewing's sarcoma |
| JOP20190272A1 (ar) | 2017-05-22 | 2019-11-21 | Amgen Inc | مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها |
| WO2018218069A1 (en) | 2017-05-25 | 2018-11-29 | Araxes Pharma Llc | Quinazoline derivatives as modulators of mutant kras, hras or nras |
| TW201900633A (zh) | 2017-05-25 | 2019-01-01 | 美商亞瑞克西斯製藥公司 | Kras之共價抑制劑 |
| EP3630746A1 (en) | 2017-05-25 | 2020-04-08 | Araxes Pharma LLC | Compounds and methods of use thereof for treatment of cancer |
| US11542248B2 (en) | 2017-06-08 | 2023-01-03 | Kura Oncology, Inc. | Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with MLL proteins |
| EP3658588A1 (en) | 2017-07-26 | 2020-06-03 | Sutro Biopharma, Inc. | Methods of using anti-cd74 antibodies and antibody conjugates in treatment of t-cell lymphoma |
| IL293443A (en) | 2017-09-08 | 2022-07-01 | Amgen Inc | kras g12c inhibitors and methods of using them |
| US11497756B2 (en) | 2017-09-12 | 2022-11-15 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | Treatment regimen for cancers that are insensitive to BCL-2 inhibitors using the MCL-1 inhibitor alvocidib |
| EP3684814A1 (en) | 2017-09-18 | 2020-07-29 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti-folate receptor alpha antibody conjugates and their uses |
| EP3684361A4 (en) | 2017-09-20 | 2021-09-08 | Kura Oncology, Inc. | MENINE-MLL SUBSTITUTE INHIBITORS AND METHODS OF USE |
| US10632209B2 (en) | 2017-11-10 | 2020-04-28 | The Regents Of The University Of Michigan | ASH1L inhibitors and methods of treatment therewith |
| BR112020020246A8 (pt) | 2018-04-05 | 2022-10-18 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology Inc | Inibidores de cinase axl e uso dos mesmos |
| CA3099118A1 (en) | 2018-05-04 | 2019-11-07 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
| WO2019213516A1 (en) | 2018-05-04 | 2019-11-07 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
| CA3099045A1 (en) | 2018-05-10 | 2019-11-14 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer |
| US11096939B2 (en) | 2018-06-01 | 2021-08-24 | Amgen Inc. | KRAS G12C inhibitors and methods of using the same |
| JP2021527064A (ja) | 2018-06-07 | 2021-10-11 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン | Ｐｒｃ１阻害剤及びそれを用いた治療方法 |
| AU2019284472A1 (en) | 2018-06-11 | 2020-11-26 | Amgen Inc. | KRAS G12C inhibitors for treating cancer |
| WO2020050890A2 (en) | 2018-06-12 | 2020-03-12 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
| KR20210038906A (ko) | 2018-07-26 | 2021-04-08 | 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. | 비정상적 acvr1 발현과 연관된 질환을 치료하는 방법 및 그에 사용하기 위한 acvr1 억제제 |
| JP2022500454A (ja) | 2018-09-17 | 2022-01-04 | ストロ バイオファーマ インコーポレーテッド | 抗葉酸受容体抗体コンジュゲートによる併用療法 |
| JP2020090482A (ja) | 2018-11-16 | 2020-06-11 | アムジエン・インコーポレーテツド | Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法 |
| WO2020106640A1 (en) | 2018-11-19 | 2020-05-28 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
| JP7377679B2 (ja) | 2018-11-19 | 2023-11-10 | アムジエン・インコーポレーテツド | がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法 |
| CN113490499A (zh) | 2018-12-04 | 2021-10-08 | 大日本住友制药肿瘤公司 | 用作治疗癌症的活性剂的cdk9抑制剂及其多晶型物 |
| MX2021007158A (es) | 2018-12-20 | 2021-08-16 | Amgen Inc | Heteroarilamidas utiles como inhibidores de kif18a. |
| WO2020132651A1 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-25 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
| TW202034924A (zh) | 2018-12-20 | 2020-10-01 | 美商安進公司 | Kif18a 抑制劑 |
| US20220002311A1 (en) | 2018-12-20 | 2022-01-06 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
| JP2022520361A (ja) | 2019-02-12 | 2022-03-30 | スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド | 複素環式タンパク質キナーゼ阻害剤を含む製剤 |
| KR20210146288A (ko) | 2019-03-01 | 2021-12-03 | 레볼루션 메디슨즈, 인크. | 이환식 헤테로사이클릴 화합물 및 이의 용도 |
| EP3931195A1 (en) | 2019-03-01 | 2022-01-05 | Revolution Medicines, Inc. | Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof |
| WO2020191326A1 (en) | 2019-03-20 | 2020-09-24 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Treatment of acute myeloid leukemia (aml) with venetoclax failure |
| AU2020245437A1 (en) | 2019-03-22 | 2021-09-30 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | Compositions comprising PKM2 modulators and methods of treatment using the same |
| EP3962951A1 (en) | 2019-05-03 | 2022-03-09 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti-bcma antibody conjugates |
| EP3738593A1 (en) | 2019-05-14 | 2020-11-18 | Amgen, Inc | Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers |
| JOP20210310A1 (ar) | 2019-05-21 | 2023-01-30 | Amgen Inc | أشكال الحالة الصلبة |
| CA3145864A1 (en) | 2019-07-03 | 2021-01-07 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Tyrosine kinase non-receptor 1 (tnk1) inhibitors and uses thereof |
| MX2022001181A (es) | 2019-08-02 | 2022-02-22 | Amgen Inc | Inhibidores de kif18a. |
| CN114401953A (zh) | 2019-08-02 | 2022-04-26 | 美国安进公司 | Kif18a抑制剂 |
| MX2022001302A (es) | 2019-08-02 | 2022-03-02 | Amgen Inc | Inhibidores de kif18a. |
| MX2022001295A (es) | 2019-08-02 | 2022-02-22 | Amgen Inc | Inhibidores de kif18a. |
| MX2022004656A (es) | 2019-10-24 | 2022-05-25 | Amgen Inc | Derivados de piridopirimidina utiles como inhibidores de kras g12c y kras g12d en el tratamiento del cancer. |
| JP7340100B2 (ja) | 2019-10-28 | 2023-09-06 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー | Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ変異型の小分子阻害薬 |
| JP2023515235A (ja) | 2019-10-31 | 2023-04-12 | 大鵬薬品工業株式会社 | ４－アミノブタ－２－エンアミド誘導体及びその塩 |
| US11739074B2 (en) | 2019-11-04 | 2023-08-29 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
| CA3160142A1 (en) | 2019-11-04 | 2021-05-14 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
| AU2020379734A1 (en) | 2019-11-04 | 2022-05-05 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
| AU2020380315A1 (en) | 2019-11-08 | 2022-05-26 | Revolution Medicines, Inc. | Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof |
| AU2020383535A1 (en) | 2019-11-14 | 2022-05-05 | Amgen Inc. | Improved synthesis of KRAS G12C inhibitor compound |
| CN114728960A (zh) | 2019-11-14 | 2022-07-08 | 美国安进公司 | Kras g12c抑制剂化合物的改善的合成 |
| CN114980976A (zh) | 2019-11-27 | 2022-08-30 | 锐新医药公司 | 共价ras抑制剂及其用途 |
| WO2021106231A1 (en) | 2019-11-29 | 2021-06-03 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation |
| WO2021142026A1 (en) | 2020-01-07 | 2021-07-15 | Revolution Medicines, Inc. | Shp2 inhibitor dosing and methods of treating cancer |
| WO2021155006A1 (en) | 2020-01-31 | 2021-08-05 | Les Laboratoires Servier Sas | Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof |
| WO2021178597A1 (en) | 2020-03-03 | 2021-09-10 | Sutro Biopharma, Inc. | Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use |
| WO2021215545A1 (en) | 2020-04-24 | 2021-10-28 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c |
| US20230174518A1 (en) | 2020-04-24 | 2023-06-08 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Kras g12d protein inhibitors |
| WO2021257736A1 (en) | 2020-06-18 | 2021-12-23 | Revolution Medicines, Inc. | Methods for delaying, preventing, and treating acquired resistance to ras inhibitors |
| US11858925B2 (en) | 2020-07-10 | 2024-01-02 | The Regents Of The University Of Michigan | GAS41 inhibitors and methods of use thereof |
| KR20230031926A (ko) | 2020-07-15 | 2023-03-07 | 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 | 종양의 치료에 사용되는 피리미딘 화합물을 포함하는 조합 |
| CN116209438A (zh) | 2020-09-03 | 2023-06-02 | 锐新医药公司 | 使用sos1抑制剂治疗具有shp2突变的恶性疾病 |
| CN116457358A (zh) | 2020-09-15 | 2023-07-18 | 锐新医药公司 | 作为ras抑制剂以治疗癌症的吲哚衍生物 |
| TW202237119A (zh) | 2020-12-10 | 2022-10-01 | 美商住友製藥腫瘤公司 | Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途 |
| CA3203111A1 (en) | 2020-12-22 | 2022-06-30 | Kailiang Wang | Sos1 inhibitors and uses thereof |
| CN117396231A (zh) | 2021-04-30 | 2024-01-12 | 新基公司 | 使用抗BCMA抗体药物缀合物（ADC）与γ分泌酶抑制剂（GSI）的组合的组合疗法 |
| EP4334321A1 (en) | 2021-05-05 | 2024-03-13 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
| WO2022235870A1 (en) | 2021-05-05 | 2022-11-10 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors for the treatment of cancer |
| EP4334324A1 (en) | 2021-05-05 | 2024-03-13 | Revolution Medicines, Inc. | Covalent ras inhibitors and uses thereof |
| EP4347041A1 (en) | 2021-05-28 | 2024-04-10 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Small molecule inhibitors of kras mutated proteins |
| AR127308A1 (es) | 2021-10-08 | 2024-01-10 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores ras |
| WO2023114954A1 (en) | 2021-12-17 | 2023-06-22 | Genzyme Corporation | Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors |
| EP4227307A1 (en) | 2022-02-11 | 2023-08-16 | Genzyme Corporation | Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors |
| WO2023172940A1 (en) | 2022-03-08 | 2023-09-14 | Revolution Medicines, Inc. | Methods for treating immune refractory lung cancer |
| WO2023240263A1 (en) | 2022-06-10 | 2023-12-14 | Revolution Medicines, Inc. | Macrocyclic ras inhibitors |
| US20240058465A1 (en) | 2022-06-30 | 2024-02-22 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti-ror1 antibody conjugates, compositions comprising anti ror1 antibody conjugates, and methods of making and using anti-ror1 antibody conjugates |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5455258A (en) * | 1993-01-06 | 1995-10-03 | Ciba-Geigy Corporation | Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids |
| US5863949A (en) * | 1995-03-08 | 1999-01-26 | Pfizer Inc | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives |
| US5929097A (en) * | 1996-10-16 | 1999-07-27 | American Cyanamid Company | Preparation and use of ortho-sulfonamido aryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors |
-
1998
- 1998-07-21 AT AT98930987T patent/ATE263147T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-07-21 BR BR9811868-4A patent/BR9811868A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-07-21 AU AU81253/98A patent/AU730248B2/en not_active Ceased
- 1998-07-21 JP JP2000506179A patent/JP3448275B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-21 HU HU0002960A patent/HUP0002960A3/hu unknown
- 1998-07-21 DK DK98930987T patent/DK1003720T3/da active
- 1998-07-21 IL IL13430098A patent/IL134300A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-07-21 YU YU1900A patent/YU1900A/sh unknown
- 1998-07-21 EA EA200000096A patent/EA002490B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-07-21 NZ NZ502309A patent/NZ502309A/en unknown
- 1998-07-21 UA UA2000020651A patent/UA61963C2/uk unknown
- 1998-07-21 CN CNB988078961A patent/CN1171866C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-21 WO PCT/IB1998/001113 patent/WO1999007675A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-07-21 US US09/380,163 patent/US6214872B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-21 PT PT98930987T patent/PT1003720E/pt unknown
- 1998-07-21 EP EP98930987A patent/EP1003720B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-21 CA CA002299355A patent/CA2299355C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-21 ES ES98930987T patent/ES2216293T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-21 DE DE69822839T patent/DE69822839T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-21 KR KR10-2000-7001303A patent/KR100372138B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-07-21 ID IDW20000232A patent/ID23668A/id unknown
- 1998-07-21 TR TR2000/00368T patent/TR200000368T2/xx unknown
- 1998-07-21 SK SK136-2000A patent/SK1362000A3/sk unknown
- 1998-07-21 PL PL98338633A patent/PL338633A1/xx unknown
- 1998-08-04 PE PE1998000696A patent/PE110899A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-08-05 DZ DZ980191A patent/DZ2581A1/xx active
- 1998-08-05 TW TW087112896A patent/TW426662B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-08-05 PA PA19988456801A patent/PA8456801A1/es unknown
- 1998-08-06 AP APAP/P/1998/001313A patent/AP1220A/en active
- 1998-08-06 MY MYPI98003591A patent/MY120235A/en unknown
- 1998-08-06 CO CO98045260A patent/CO4960658A1/es unknown
- 1998-08-07 TN TNTNSN98150A patent/TNSN98150A1/fr unknown
- 1998-08-07 AR ARP980103929A patent/AR015419A1/es unknown
- 1998-08-07 HR HR980438A patent/HRP980438B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-08-07 GT GT199800124A patent/GT199800124A/es unknown
- 1998-08-07 ZA ZA9807126A patent/ZA987126B/xx unknown
- 1998-08-07 MA MA25207A patent/MA26530A1/fr unknown
- 1998-08-10 UY UY25131A patent/UY25131A1/es not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-01-14 IS IS5340A patent/IS5340A/is unknown
- 2000-02-01 BG BG104118A patent/BG104118A/bg unknown
- 2000-02-04 OA OA1200000028A patent/OA11284A/en unknown
- 2000-02-07 NO NO20000604A patent/NO313189B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-04-04 UY UY26098A patent/UY26098A1/es not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-01-11 HK HK01100279A patent/HK1029575A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA002490B1 (ru) | Производные арилоксиарилсульфониламиногидроксамовой кислоты | |
| AP826A (en) | Arysulfonylamino hydroxamic acid derivatives. | |
| AP733A (en) | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives. | |
| AP958A (en) | Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives. | |
| EP0966438A1 (en) | N-hydroxy-beta-sulfonyl-propionamide derivatives and their use as inhibitors of matrix metalloproteinases | |
| EP0895988B1 (en) | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives | |
| KR100357660B1 (ko) | 장애 설폰아미드를 알킬화시키는 방법 | |
| US6107337A (en) | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives | |
| EP1415984A1 (en) | Aryloxyarylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives | |
| MXPA00001349A (en) | Aryloxyarylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives | |
| CZ2000306A3 (cs) | Deriváty aryloxyarylsulfonylaminohydroxamové kyseliny | |
| MXPA99007143A (en) | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |