JP2001512713A - アリールオキシアリールスルホニルアミノヒドロキサム酸誘導体 - Google Patents

アリールオキシアリールスルホニルアミノヒドロキサム酸誘導体

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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩であって、Ｒ1は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；Ｒ2は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；又はＲ1及びＲ2はそれらが結合する炭素原子と共に（Ｃ5−Ｃ7）シクロアルキル、４−テトラヒドロピラニル及び４−ピペリジニルから選択される環を形成し；Ｒ3は水素又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；並びに、Ｙはさらなる結合を支持することが可能なフェニル環のいずれかの炭素原子上の置換基、好ましくはフェニル環上の１ないし２個の置換基（より好ましくは１個の置換基、最も好ましくは４位に存在する１個の置換基）であって、水素、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及び（Ｃ1−Ｃ 6）アルキルから独立に選択される。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】発明の背景 本発明はアリールオキシアリールスルホニルアミノヒドロキサム酸誘導体に関
する。これらの化合物は基質メタロプロテイナーゼ−１３の選択的阻害剤であり
、それ自体が関節炎、癌、組織潰瘍形成、再狭窄、歯周病、表皮水疱症、骨吸収
、人工関節移植片の緩み、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、眼の脈管形
成（例えば、黄斑変性症）及び基質メタロプロテイナーゼ活性を特徴とする他の
疾患からなる群より選択される状態の治療において有用である。 また、本発明は、哺乳動物、特にはヒトでの上記疾患の治療におけるそのよう
な化合物の使用方法、及びそれに対して有用な医薬組成物にも関する。
【０００２】 構造タンパク質の分解をもたらし、かつ構造的に関連するメタロプロテアーゼ
である幾つかの酵素が存在する。基質分解性メタロプロテイナーゼ、例えば、ゼ
ラチナーゼ、ストロメライシン及びコラゲナーゼは組織基質の分解（例えば、コ
ラーゲン崩壊）に関与し、かつ多くの病理学的状態に関連付けられており、この
病理学的状態には異常な結合組織及び基底膜基質代謝、例えば、関節炎（例えば
、骨関節炎及び関節リウマチ）、組織潰瘍形成（例えば、角膜、表皮及び胃潰瘍
）、異常な創傷治癒、歯周病、骨疾患（例えば、パジェット病及び骨粗鬆症）、
腫瘍転移もしくは浸潤に加えて、ＨＩＶ感染が含まれる（J. Leuk. Biol., 52 (
2):244-248, 1992）。 腫瘍壊死因子は多くの感染性疾患及び自己免疫疾患に関与するものと認識され
ている（W. Friers, FEBS Letters, 1991, 285, 199)。さらに、ＴＮＦは敗血症
及び敗血症性ショックにおいて認められる炎症応答の主要媒介物であることが示
されている（C.E. Spoonerら，Clinical Immunology and Immunopathology, 199
2, 62 S11）。
【０００３】発明の要約 本発明は下記式の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩に関する。
【化２】 （ここで、 Ｒ1は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり； Ｒ2は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり； 又はＲ1及びＲ2はそれらが結合する炭素原子と共に（Ｃ5−Ｃ7）シクロアルキ
ル、４−テトラヒドロピラニル及び４−ピペリジニルから選択される環を形成し
； Ｒ3は水素又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；並びに Ｙはさらなる結合を支持することが可能なフェニル環のいずれかの炭素原子上
の置換基、好ましくは１ないし２個の置換基（より好ましくは１個の置換基、最
も好ましくは４位に存在する１個の置換基）であって、水素、フルオロ、クロロ
、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ジフ
ルオロメトキシ及び（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから独立に選択される。）
【０００４】 “アルキル”という用語には、ここで用いられる場合、他に示されない限り、
直鎖、分岐鎖もしくは環状部分又はそれらの組み合わせを有する飽和一価炭化水
素ラジカルが含まれる。 “アルコキシ”という用語には、ここで用いられる場合、“アルキル”が上に
定義される通りであるＯ−アルキル基が含まれる。
【０００５】 また、本発明は、式Ｉの化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩にも関する。前
記本発明の塩基化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩を調製するのに用いられる
酸は、非毒性酸付加塩、すなわち、薬理学的に許容し得るアニオンを含む塩、例
えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、重硫酸、リン酸、酸性リ
ン酸、酢酸、乳酸、クエン酸、酸性クエン酸、酒石酸、重酒石酸、コハク酸、マ
レイン酸、フマル酸、グルコン酸、糖酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタン
スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びパモ酸［すなわ
ち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］塩を
形成するものである。
【０００６】 また、本発明は、式Ｉの塩基付加塩にも関する。自然状態で酸性である式Ｉの
化合物の薬学的に許容し得る塩基塩を調製するのに試薬として用いることができ
る化学的塩基は、そのような化合物と非毒性塩基塩を形成するものである。その
ような非毒性塩基塩には、アルカリ金属カチオン（例えば、カリウム及びナトリ
ウム）及びアルカリ土類金属カチオン（例えば、カルシウム及びマグネシウム）
のような薬学的に許容し得るカチオンから誘導されるもの、アンモニウムもしく
は水溶性アミン付加塩、例えば、Ｎ−メチルグルカミン−（メグルミン）、及び
低級アルカノールアンモニウム並びに薬学的に許容し得る有機アミンの他の塩基
塩が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０００７】 式Ｉの化合物はキラル中心を有し、したがって、異なる鏡像異性形態で存在し
ていてもよい。本発明は、式Ｉの化合物の全ての光学異性体及び立体異性体並び
にそれらの混合物に関する。
【０００８】 また、本発明は、式Ｉの化合物のプロドラッグを含む医薬組成物並びにそれを
投与することを含む治療もしくは予防方法も包含する。フリーのアミノ、アミド
、ヒドロキシ又はカルボキシル基を有する式Ｉの化合物はプロドラッグに変換す
ることができる。プロドラッグには、１個のアミノ酸残基又は２個以上の（例え
ば、２、３もしくは４個の）アミノ酸残基を有するポリペプチド鎖がペプチド結
合によって式Ｉの化合物のフリーのアミノ、ヒドロキシ又はカルボン酸基に共有
結合する化合物が含まれる。これらのアミノ酸残基には通常三文字記号で表され
る２０個の天然アミノ酸が含まれ、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン
、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン
、γ−アミノ酪酸、シトルリンホモシステイン、ホモセリン、オルニチン及びメ
チオニンスルホンも含まれる。また、プロドラッグには、カーボネート、カルバ
メート、アミド及びアルキルエステルがカルボニル炭素プロドラッグ側鎖を介し
て式Ｉの上記置換基に共有結合する化合物も含まれる。また、プロドラッグには
、ヒドロキサム酸及びカルボニル部分が一緒になって下記式の基を形成する式Ｉ
の化合物も含まれる。
【化３】 （ここで、Ｒ1、Ｒ2及びＹは式Ｉにおいて定義される通りであり、Ｕ及びＶは独
立にカルボニル、メチレン、ＳＯ2又はＳＯ3であり、かつｂは１ないし３の整数
であって、メチレン基の各々はヒドロキシで置換されていてもよい。）
【０００９】 好ましい式Ｉの化合物には、Ｙが水素、フルオロ又はクロロ、好ましくは４−
フルオロ又は４−クロロであるものが含まれる。 他の好ましい式Ｉの化合物には、Ｒ1及びＲ2が、それらが結合する炭素原子と
共に、シクロペンチル又は４−テトラヒドロピラニル環を形成するものが含まれ
る。 他の好ましい式Ｉの化合物には、Ｒ1及びＲ2が共にメチルであるものが含まれ
る。 他の好ましい式Ｉの化合物には、Ｒ3が水素であるものが含まれる。
【００１０】 具体的な好ましい式Ｉの化合物には以下のものが含まれる： ３−［［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−（１−ヒド
ロキシ−カルバモイルシクロペンチル）アミノ］−プロピオン酸エチルエステル
、 ３−［［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−（１−ヒド
ロキシ−カルバモイルシクロペンチル）アミノ］プロピオン酸、 ３−［［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−（１−ヒド
ロキシカルバモイル−１−メチルエチル）アミノ］プロピオン酸エチルエステル
、及び ３−［［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−（１−ヒド
ロキシ−カルバモイル−１−メチルエチル）アミノ］プロピオン酸。
【００１１】 他の式Ｉの化合物には以下のものが含まれる： ３−［［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−（４−ヒド
ロキシカルバモイルテトラヒドロピラン−４−イル）−アミノ］プロピオン酸、 ３−［［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−（４−ヒド
ロキシカルバモイルテトラヒドロピラン−４−イル）−アミノ］プロピオン酸エ
チルエステル、 ３−［［４−（４−クロロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−（４−ヒドロ
キシカルバモイルテトラヒドロピラン−４−イル）−アミノ］プロピオン酸、 ３−［［４−（４−クロロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−（４−ヒドロ
キシカルバモイルテトラヒドロピラン−４−イル）−アミノ］プロピオン酸エチ
ルエステル、 ３−［（４−ヒドロキシカルバモイルテトラヒドロピラン−４−イル）−（４
−フェノキシベンゼンスルホニル）アミノ］−プロピオン酸、 ３−［（４−ヒドロキシカルバモイルテトラヒドロピラン−４−イル）−（４
−フェノキシベンゼンスルホニル）アミノ］−プロピオン酸エチルエステル、 ３−［［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−（４−ヒド
ロキシカルバモイルピペリジン−４−イル）−アミノ］プロピオン酸エチルエス
テル、 ３−［［４−（４−クロロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロ
キシカルバモイル−１−メチルエチル）アミノ］−プロピオン酸、 ３−［［４−（４−クロロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロ
キシカルバモイル−１−メチルエチル）アミノ］−プロピオン酸エチルエステル
、 ３−［［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−（１−ヒド
ロキシカルバモイルシクロヘキシル）アミノ］−プロピオン酸、 ３−［（１−ヒドロキシカルバモイルシクロペンチル）−（４−フェノキシベ
ンゼンスルホニル）アミノ］プロピオン酸、及び ３−［［４−（４−クロロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロ
キシカルバモイルシクロペンチル）アミノ］−プロピオン酸。
【００１２】 また、本発明は、（ａ）関節炎、癌、組織潰瘍形成、再狭窄、歯周病、表皮水
疱症、骨吸収、人工関節移植片の緩み、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症
、眼の脈管形成（例えば、黄斑変性症）及び基質メタロプロテイナーゼ活性を特
徴とする他の疾患からなる群より選択される状態の治療、又は（ｂ）ヒトを含む
哺乳動物における基質メタロプロテイナーゼ−１３の選択的阻害のための医薬組
成物であって、そのような治療に有効な量の請求項１の化合物又はそれらの薬学
的に許容し得る塩、並びに薬学的に許容し得る担体を含む医薬組成物にも関する
。
【００１３】 また、本発明は、ヒトを含む哺乳動物において基質メタロプロテイナーゼ−１
３を選択的に阻害するための方法であって、該哺乳動物に有効量の請求項１の化
合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩を投与することを含む方法にも関する。
【００１４】 また、本発明は、ヒトを含む哺乳動物における関節炎、癌、組織潰瘍形成、再
狭窄、歯周病、表皮水疱症、骨吸収、人工関節移植片の緩み、アテローム性動脈
硬化症、多発性硬化症、眼の脈管形成（例えば、黄斑変性症）及び基質メタロプ
ロテイナーゼ−１３活性を特徴とする他の疾患からなる群より選択される状態を
治療するための方法であって、該哺乳動物に、そのような状態の治療に有効な量
の請求項１の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩を投与することを含む方
法にも関する。
【００１５】発明の詳細な説明 以下の反応スキームは本発明の化合物の調製を示す。他に指示されない限り、
これらの反応スキーム及びそれに続く考察におけるＹ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は上に 定義される通りである。
【００１６】 スキーム１
【化４】
【００１７】 スキーム１続き
【化５】
【００１８】 スキーム１は式VIIの化合物からの式Ｉの化合物の調製に言及している。スキ ーム１を参照して、Ｒ16がベンジルである式VIIのアミノ酸化合物を、塩基、例 えばトリエチルアミン、及び極性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、１，２−ジ
メトキシエタン、ジオキサン、水又はアセトニトリル、好ましくは１，２−ジメ
トキシエタンの存在下において、下記式
【化６】 のアリールスルホン酸化合物の反応性官能性誘導体と反応させて対応する式VIの
化合物に変換する。この反応混合物を、室温で、約１０分ないし約２４時間、好
ましくは約６０分間攪拌する。
【００１９】 Ｒ16がベンジルである式VIのアリールスルホニルアミノ化合物を、塩基、例え
ば炭酸カリウム、炭酸セシウム、カリウムヘキサメチルジシラジド、又は水素化
ナトリウム、好ましくはカリウムヘキサメチルジシラジドの存在下において、ｔ
ｅｒｔ−ブチル−（３−ハロ−プロポキシ）ジメチルシラン、好ましくはヨウ化
物誘導体と反応させることにより、Ｒ18が３−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラ
ニルオキシプロパニル基である対応する式Ｖの化合物に変換する。この反応物を
、極性溶媒、例えばジメチルホルムアミド又はＮ−メチルピロリジン−２−オン
中、室温で、約２時間ないし約４８時間、好ましくは約１８時間攪拌する。
【００２０】 この式Ｖの化合物を、三フッ化ホウ素−エーテレート錯体と反応させて中間ア
ルコールを形成した後、酸化してエステル化で保護することにより式IVのカルボ
ン酸誘導体に変換する。具体的には、三フッ化ホウ素−エーテレート錯体との反
応は、不活性溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホルム、好ましくは塩化メチレ
ン中、室温で、約１５分ないし約４時間、好ましくは約１時間行う。アルコール
の酸化は、硫酸水溶液中の三酸化クロム（ジョーンズ試薬）を約０℃で、約１な
いし約６時間、好ましくは約２時間用いることによって促進させる。カルボン酸
の保護は、そのフリーの酸を極性溶媒、例えばジメチルホルムアミド、Ｎ−メチ
ルピロリジン−２−オン又はテトラヒドロフラン、好ましくはジメチルホルムア
ミド中で、約１ないし約２４時間、好ましくは１６時間、ほぼ室温で、アルキル
化剤、例えばＲ3−Ｌ（ここで、Ｌは脱離基、例えばヨード、ブロモ、メシレー ト又はトシレート、好ましくはヨード）、塩基、例えば炭酸カリウム又は炭酸セ
シウム、好ましくは炭酸カリウムで処理することにより促進させる。
【００２１】 この式IVの化合物を、メタノール又はエタノールのような溶媒中、約３０分な
いし約４８時間、好ましくは１６時間、約２０℃ないし約２５℃の温度、すなわ
ち室温で、パラジウム付着炭素を用いる水素化分解によってＲ16保護基を除去す
ることにより式IIIの化合物に変換する。
【００２２】 この式IIIのカルボン酸化合物を、式IIIの化合物を活性化した後にベンジルヒ
ドロキシルアミンと反応させることによってＲ16がベンジルである式IIのヒドロ
キサム酸誘導体に変換する。式IIIの化合物を、塩基の存在下において、室温、 極性溶媒中で、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミ
ノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートで処理することにより活性化する
。前記反応は約１５分ないし約４時間、好ましくは約１時間行う。式IIIから誘 導される活性化化合物を、塩酸ベンジルヒドロキシルアミンと反応させることに
よりその場で式IIの化合物に変換する。塩酸ベンジルヒドロキシルアミンとの反
応は、約１時間ないし約５日間、好ましくは約１６時間、約４０℃ないし約８０
℃、好ましくは約６０℃で行う。適切な塩基には、Ｎ−メチルモルホリン又はジ
イソプロピルエチルアミンが含まれ、好ましくはジイソプロピルエチルアミンで
ある。適切な溶媒には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ−メチルピロリジ
ン−２−オンが含まれ、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
【００２３】 式IIの化合物を、ヒドロキシルアミン保護基を除去することにより化合物Ｉに
変換する。ヒドロキシルアミン保護基の除去は、極性溶媒中、約２０℃ないし約
２５℃の温度、すなわち室温で、約１時間ないし約５時間、好ましくは約３時間
、触媒性パラジウム付着硫酸バリウムを用いてベンジル保護基を水素化分解する
ことにより行う。 式VII及びVIIIの化合物は市販されており、又は当業者に公知の方法によって 製造することができる。
【００２４】 本発明の酸性化合物の薬学的に許容し得る塩は、塩基と共に形成される塩、す
なわち、カチオンの塩、例えば、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム
、マグネシウムのようなアルカリ及びアルカリ土類金属の塩に加えて、アンモニ
ウム塩、例えば、アンモニウム、トリメチル−アンモニウム、ジエチルアンモニ
ウム、及びトリス−（ヒドロキシメチル）−メチルアンモニウム塩である。 同様に、ピリジルのような塩基性基がその構造の一部を構成するのであれば、
例えば無機酸、有機カルボン酸及び有機スルホン酸、例えば、塩酸、メタンスル
ホン酸、マレイン酸の酸付加塩も可能である。
【００２５】 自然状態で塩基性である式Ｉの化合物は、様々な無機及び有機酸と非常に多様
な異なる塩を形成することができる。そのような塩は動物に投与するためには薬
学的に許容し得るものでなければならないが、実務においては、最初に式Ｉの化
合物を反応混合物から薬学的に許容し得ない塩として単離し、次にアルカリ性試
薬で処理することによって単に後者を遊離塩基化合物に変換し、続いてその遊離
塩基を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換することがしばしば望ましいものであ
り得る。この本発明の塩基化合物の酸付加塩は、水性溶媒媒体又は適切な有機溶
媒、例えば、メタノール又はエタノール中で、その塩基化合物を実質的に等量の
選択された無機又は有機酸で処理することによって容易に調製される。溶媒を注
意深く蒸発させることで所望の固体塩が得られる。
【００２６】 本発明の塩基化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩を調製するのに用いられる
酸は、非毒性酸付加塩、すなわち、薬理学的に許容し得るアニオンを含む塩、例
えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸もしくは重硫酸、リン酸も
しくは酸性リン酸、酢酸、乳酸、クエン酸もしくは酸性クエン酸、酒石酸もしく
は重酒石酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、糖酸、安息香酸、
メタンスルホン酸及びパモ酸［すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒ
ドロキシ−３−ナフトエ酸）］塩を形成するものである。
【００２７】 自然状態で酸性でもある、例えば、Ｒ3が水素である式Ｉの化合物は様々な薬 理学的に許容し得るカチオンと塩基塩を形成することができる。このような塩の
例にはアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、特には、ナトリウム及びカリウム
塩が含まれる。これらの塩は全て通常の技術によって調製される。本発明の薬学
的に許容し得る塩基塩を調製するのに試薬として用いられる化学的塩基は、ここ
に記載される式Ｉの酸性化合物と非毒性塩基塩を形成するものである。これらの
非毒性塩基塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウムのよう
な薬理学的に許容し得るカチオンから誘導されるものが含まれる。これらの塩は
、対応する酸性化合物を所望の薬理学的に許容し得るカチオンを含む水溶液で処
理し、次いで、好ましくは減圧下で、得られた溶液を蒸発させて乾燥させること
によって容易に調製することができる。あるいは、その酸性化合物の低級アルカ
ノール溶液と所望のアルカリ金属アルコキシドとを一緒に混合した後、得られた
溶液を前と同様の方法で蒸発させて乾燥させることによって調製することもでき
る。いずれの場合においても、反応の完全性及び生成物の最大収量を確実なもの
とするため、化学量論的量の試薬が好ましく用いられる。
【００２８】 基質メタロプロテイナーゼ−１３（コラゲナーゼ３）を阻害し、したがって、
基質メタロプロテイナーゼ−１３によって特徴付けられる疾患の治療に対するそ
れらの有効性を示す式Ｉの化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩（以下、本
発明のＭＭＰ−１３選択的化合物とも呼ぶ）の能力を以下のイン・ビトロ検定試
験によって示す。
【００２９】生物学的検定 ヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害 ヒト組換えコラゲナーゼを以下の比を用いてトリプシンで活性化する：コラゲ
ナーゼ１００ｍｇ当たりトリプシン１０ｍｇ。トリプシン及びコラゲナーゼを室
温で１０分間インキュベートした後、５倍過剰（５０ｍｇ／１０ｍｇトリプシン
）の大豆トリプシン阻害剤を添加する。
【００３０】 阻害剤の１０ｍＭ原液（stock solution）をジメチルスルホキシド中に作製し
た後、以下のスキームを用いて希釈する： １０ｍＭ→１２０μＭ→１２μＭ→１．２μＭ→０．１２μＭ
【００３１】 次に、各々の濃度から２５マイクロリットルを３つずつ９６ウェル微蛍光（mi
crofluor）プレートの適切なウェルに加える。阻害剤の最終濃度は、酵素及び基
質を添加した後に１：４希釈である。陽性対照（酵素有り、阻害剤なし）をウェ
ルＤ１−Ｄ６に配置し、ブランク（酵素なし、阻害剤なし）をウェルＤ７−Ｄ１
２に配置する。 コラゲナーゼを４００ｎｇ／ｍｌに希釈した後、２５ｍｌを微蛍光プレートの
適切なウェルに添加する。この検定おけるコラゲナーゼの最終濃度は１００ｎｇ
／ｍｌである。
【００３２】 基質（ＤＮＰ−Ｐｒｏ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ（Ｍｅ）−Ｈｉｓ−Ａｌａ−
Ｌｙｓ（ＮＭＡ）−ＮＨ2）をジメチルスルホキシド中の５ｍＭ原液として作製 した後、検定バッファで２０ｍＭに希釈する。微蛍光プレートのウェル当たり基
質５０ｍｌを添加して最終濃度１０ｍＭを得ることによって検定を開始する。 蛍光の読取り（３６０ｎｍ励起。４６０ｎｍ発光）を時間０、次いで２０分間
隔で行った。検定は室温で、３時間の典型的な検定時間で行う。
【００３３】 次に、蛍光対時間をブランク及びコラゲナーゼ含有試料の両者についてプロッ
トする（３通りの決定からのデータを平均化する）。良好な信号をもたらす時点
（ブランク）及び曲線の直線部分上の時点（通常１２０分近辺）をＩＣ50値の決
定のために選択する。ゼロ時間を各濃度での各化合物のブランクとして用い、こ
れらの値を１２０分のデータから差し引く。データを阻害剤濃度対対照％（コラ
ゲナーゼ単独の蛍光で除した阻害剤の蛍光×１００）としてプロットする。対照
の５０％である信号をもたらす阻害剤の濃度からＩＣ50を決定する。 ＩＣ50が＜０．０３ｍＭと報告される場合には、それらの阻害剤を０．３ｍＭ
、０．０３ｍＭ、０．０３ｍＭ及び０．００３ｍＭの濃度で検定する。
【００３４】ＭＭＰ−１３の阻害 ヒト組換えＭＭＰ−１３を２ｍＭ ＡＰＭＡ（酢酸ｐ−アミノフェニル水銀）
を用いて３７℃で１．５時間活性化し、検定バッファ（５０ｍＭトリス、ｐＨ７
．５、２００ｍＭ塩化ナトリウム、５ｍＭ塩化カルシウム、２０ｍＭ塩化亜鉛、
０．０２％ｂｒｉｊ）で４００ｍｇ／ｍｌに希釈する。希釈した酵素を９６ウェ
ル微蛍光プレートのウェル当たり２５マイクロリットル添加する。次に、阻害剤
及び基質を添加することにより、その酵素をこの検定においては１：４比で希釈
し、この検定における最終濃度１００ｍｇ／ｍｌを得る。
【００３５】 阻害剤の１０ｍＭ原液をジメチルスルホキシド中に作製した後、ヒトコラゲナ
ーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害のための阻害剤希釈スキームの通りに検定バッファで
希釈する：各々の濃度から２５マイクロリットルを３つずつ微蛍光プレートに加
える。この検定における最終濃度は３０ｍＭ、３ｍＭ、０．３ｍＭ、及び０．０
３ｍＭである。
【００３６】 基質（Ｄｎｐ−Ｐｒｏ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ（Ｍｅ）−Ｈｉｓ−Ａｌａ−
Ｌｙｓ（ＮＭＡ）−ＮＨ2）をヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害について と同様に調製し、５０ｍｌを各ウェルに添加して最終検定濃度１０ｍＭを得る。
蛍光の読取り（３６０ｎＭ励起；４５０発光）を時間０及び５分毎に１時間行う
。 陽性対照は酵素及び基質からなるもので阻害剤は含まず、ブランクは基質のみ
からなる。 ＩＣ50をヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害に示される通りに決定する。
ＩＣ50が０．０３ｍＭ未満と報告される場合には、阻害剤を０．３ｍＭ、０．０
３ｍＭ、０．００３ｍＭ及び０．０００３ｍＭの最終濃度で検定する。
【００３７】 本発明の化合物は、驚くべきことに、基質メタロプロテイナーゼ−１（コラゲ
ナーゼ１）と比較して基質メタロプロテイナーゼ−１３（コラゲナーゼ３）に対
する選択活性を有する。具体的には、式Ｉの化合物は基質メタロプロテイナーゼ
−１（コラゲナーゼ１）よりも基質メタロプロテイナーゼ−１３（コラゲナーゼ
３）に対して１００倍選択的であり、基質メタノプロテイナーゼ−１３（コラゲ
ナーゼ３）に対して１０ｎＭ未満のＩＣ50を有する。表１には、本発明の化合物
の予期せざる選択性を示す幾つかの化合物が列挙されている。
【００３８】 表１
【表１】
【００３９】 基質メタロプロテイナーゼ−１３の阻害又は腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の産生の
ためにヒトに投与するのに、経口、非経口及び局所を含む様々な通常の経路を用
いることができる。一般には、この活性化合物は、１日当たり約０．１ないし２
５ｍｇ／治療しようとする被験者の体重ｋｇ、好ましくは約０．３ないし５ｍｇ
／ｋｇの投与量で経口又は非経口投与する。しかしながら、治療する被験者の状
態に応じて投与量に幾らかの変動が必然的に生じる。投与の責任を負う人物は、
いずれにしても、個々の被験者に適切な用量を決定する。 本発明の化合物は多様な異なる剤形で投与することができ、一般には、治療上
有効な本発明の化合物がそのような剤形中に重量基準で約５．０％ないし約７０
％の範囲の濃度レベルで存在する。
【００４０】 経口投与については、様々な賦形剤、例えば、微結晶セルロース、クエン酸ナ
トリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム及びグリシンを含む錠剤を、様
々な崩壊剤、例えば、デンプン（好ましくは、トウモロコシ、ジャガイモ又はタ
ピオカデンプン）、アルギン酸及び特定の複合ケイ酸塩と共に、ポリビニルピロ
リドン、ショ糖、ゼラチン及びアラビアゴムのような造粒結合剤を伴って用いる
ことができる。加えて、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル
硫酸ナトリウム及びタルクがしばしば錠剤形成プロセスにおいて非常に有用であ
る。同様の型の固体組成物をゼラチンカプセル中の充填剤として用いることもで
きる：これに関連して好ましい物質にはラクトース、すなわち乳糖はもちろん、
高分子量ポリエチレングリコールも含まれる。水性懸濁液及び／又はエリキシル
が経口投与に望ましい場合には、活性成分を、水、エタノール、プロピレングリ
コール、グリセリン及びそれらの様々な同様の組み合わせのような希釈剤と共に
、様々な甘味料もしくは香料、着色性物質もしくは色素、及び、所望であるなら
ば、その上に乳化剤及び／又は懸濁剤と組み合わせることができる。
【００４１】 非経口投与（筋肉内、腹腔内、皮下及び静脈内用途）については、通常、活性
成分の無菌注射用液を調製する。ゴマ油もしくはラッカセイ油中又はプロピレン
グリコール水溶液中の本発明の治療用化合物の溶液を用いることができる。水溶
液は、必要であれば、好ましくは８を上回るｐＨに適切に調整して緩衝するべき
であり、希釈液はまず等張にする。これらの水溶液は静脈内注射の目的に適する
。油性溶液は関節内、筋肉内及び皮下注射の目的に適する。無菌条件下でのこれ
らの溶液全ての調製は、当業者に公知の標準的な製薬技術によって容易に達成さ
れる。
【００４２】 以下の実施例は本発明の化合物の調製を示す。融点の補正はしていない。ＮＭ
Ｒデータは百万分率（δ）で報告されており、試料溶媒（他に指定されない限り
、ジュウテリオジメチルスルホキシド）に由来する重水素固定信号を基準とする
ものである。市販の試薬はさらに精製することなく用いた。ＴＨＦはテトラヒド
ロフランを指す。ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを指す。クロマトグラ
フィーは、３２−６３ｍｍシリカゲルを用いて行なわれ、かつ窒素圧力（フラッ
シュクロマトグラフィー）条件下で行なわれるカラムクロマトグラフィーを指す
。室温又は周囲温度は２０ないし２５℃を指す。全ての非水性反応は、便宜上、
そして収量を最大にするため、窒素雰囲気下で行った。減圧下での濃縮はロータ
リーエバポレーターを用いたことを意味する。
【００４３】 実施例１ ３−［［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロ キシ−カルバモイルシクロペンチル）アミノ］−プロピオン酸エチルエステル （Ａ） 水（１Ｌ）及び１，２−ジメトキシエタン（１Ｌ）中の１−アミノシ
クロペンタンカルボン酸ベンジルエステルｐ−トルエンスルホン酸塩（２００グ
ラム、０．５１モル）及びトリエチルアミン（１７７ｍＬ、１．２７モル）の溶
液に塩化４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル（１６１グラム、
０．５６モル）を添加した。この混合物を室温で１６時間攪拌した後、真空下で
蒸発させることにより大部分の溶媒を除去した。その混合物を酢酸エチルで希釈
し、希塩酸溶液、水及び食塩水（brine）で連続して洗浄した。その溶液を硫酸 マグネシウムで乾燥させ、濃縮することで褐色の固体を残した。ジエチルエーテ
ルと共に摩砕することで１−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホ
ニルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸ベンジルエステルを黄褐色の固体とし
て得た、１６７グラム（７０％）。
【００４４】 （Ｂ）室温の、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５Ｌ）中の１−［４
−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−シクロペンタンカ
ルボン酸ベンジルエステル（１９９グラム、０．４２モル）の溶液に、カリウム
ヘキサメチルジシラジド（１００グラム、０．５０モル）を添加し、３時間後に
ｔｅｒｔ−ブチル−（３−ヨードプロポキシ）−ジメチルシラン（１５０グラム
、０．５０モル）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。次に
、ｔｅｒｔ−ブチル−（３−ヨードプロポキシ）−ジメチルシラン（２０グラム
、０．０６７モル）をさらに添加した。室温での攪拌をさらに３．５時間継続し
た。その混合物を飽和塩化アンモニウム溶液を添加することにより反応を停止さ
せた。真空下で蒸発させることにより、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを除去し
た。その残滓をジエチルエーテルにとり、水及び食塩水で洗浄した。硫酸マグネ
シウムで乾燥させた後、ジエチルエーテルを蒸発させて粗製１−｛［３−（ｔｅ
ｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−プロピル］−［４−（４−フルオロ
フェノキシ）ベンゼンスルホニル］−アミノ｝シクロペンタンカルボン酸ベンジ
ルエステルを琥珀色の油状物質として得た（２７９．６グラム）。
【００４５】 （Ｃ）室温の、塩化メチレン（１Ｌ）中の粗製１−｛［３−（ｔｅｒｔ−ブチ
ル−ジメチルシラニルオキシ）−プロピル］−［４−（４−フルオロフェノキシ
）ベンゼンスルホニル］−アミノ｝シクロペンタンカルボン酸ベンジルエステル
（２７９グラム）の溶液に三フッ化ホウ素エーテレート（１０３ｍＬ、０．８４
モル）を添加した。１時間後、飽和塩化アンモニウム溶液及び水を連続して添加
することにより反応を停止させた。有機相を分離し、水及び食塩水で洗浄して硫
酸マグネシウムで乾燥させた。真空下で溶媒を蒸発させることで粗製１−［［４
−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−（３−ヒドロキシプロピ
ル）アミノ］シクロペンタンカルボン酸ベンジルエステルを琥珀色の油状物質と
して得た（２３５グラム）。
【００４６】 （Ｄ）アセトン（２Ｌ）中の粗製１−［［４−（４−フルオロフェノキシ）ベ
ンゼンスルホニル］−（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］シクロペンタンカル
ボン酸ベンジルエステル（２３５グラム）の溶液を氷浴において冷却し、オレン
ジ色が持続するまでジョーンズ試薬（約２００ｍＬ）で処理した。この混合物を
０℃から室温まで１時間にわたって攪拌した。過剰の酸化剤をイソプロパノール
（１０ｍＬ）で失活させた後、混合物を濾過し、その濾液を真空下で濃縮した。
その残滓を酢酸エチルにとり、水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
させ、濃縮して固体を得、それをジエチルエーテル及びヘキサンの混合液と共に
摩砕して１−｛（２−カルボキシエチル）−［４−（４−フルオロフェノキシ）
ベンゼンスルホニル］アミノ｝シクロペンタンカルボン酸ベンジルエステルを白
色固体として得た（１４７グラム）。
【００４７】 （Ｅ）室温の、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３Ｌ）中の１−｛（２−カル
ボキシエチル）−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］アミ
ノ｝シクロペンタンカルボン酸ベンジルエステル（１４７グラム）の溶液に炭酸
カリウム（１５０グラム、１．０８モル）及びヨウ化エチル（３２．４ｍＬ、０
．４０５モル）を添加した。この混合物を室温で１６時間攪拌した。濾過した後
、溶媒の大部分を真空下で除去した。その残滓を水にとり、６Ｎ塩化水素水溶液
を用いて酸性化した。得られた混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機抽出
物を水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して１−｛（２
−エトキシカルボニルエチル）−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンス
ルホニル］アミノ｝シクロペンタンカルボン酸ベンジルエステルを黄色の半固体
として得た（１４９．１グラム、９６％）。
【００４８】 （Ｆ）エタノール（１．８Ｌ）中の１−｛（２−エトキシカルボニルエチル）
−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−アミノ｝シクロペ
ンタンカルボン酸ベンジルエステル（７４．５グラム、０．１３モル）の溶液を
１０％パラジウム付着活性炭（７．４グラム）で処理し、ＰａｒｒTM振盪機内、
３気圧で１６時間水素化した。ナイロン（細孔径０．４５μｍ）を通して濾過し
て触媒を除去した後、溶媒を蒸発させて１−｛（２−エトキシカルボニルエチル
）−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］アミノ｝シクロペ
ンタンカルボン酸を白色の泡状物質として得た。この反応を同じスケールで繰り
返し、所望の生成物を合計で１２５．２グラム得た。
【００４９】 （Ｇ）ジイソプロピルエチルアミン（５０ｍＬ、０．２８６モル）及びヘキサ
フルオロリン酸（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス−（ジメチルア
ミノ）ホスホニウム（１２６．５グラム、０．２８６モル）を、連続して、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（２Ｌ）中の１−｛（２−エトキシカルボニルエチル
）−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］アミノ｝シクロペ
ンタンカルボン酸（１２５．２グラム、０．２６モル）の溶液に添加した。この
混合物を１時間攪拌した。その後、さらなるジイソプロピルエチルアミン（９１
ｍＬ、０．５２モル）及び塩酸Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン（５３．８グラ
ム、０．３３８モル）を添加し、得られた混合物を６０℃で９６時間攪拌した。
真空中で濃縮した後、残滓を水にとり、１Ｎ塩化水素水溶液で酸性化した。その
混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び食
塩水で連続して洗浄した。その溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させて濃縮し、粗
製３−｛（１−ベンジルオキシカルバモイルシクロペンチル）−［４−（４−フ
ルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］アミノ｝プロピオン酸エチルエステル
を黄色油状物質として得た（１６４グラム）。
【００５０】 Ｆ）エタノール（２．４Ｌ）中の粗製３−｛（１−ベンジルオキシカルバモイ
ルシクロペンチル）−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］
アミノ｝プロピオン酸エチルエステル（１６４グラム）の溶液を５％パラジウム
付着硫酸バリウム（５０グラム）で処理し、ＰａｒｒTM振盪機内、３気圧で３時
間水素化した。ナイロン（細孔径０．４５μｍ）を通して濾過して触媒を除去し
た後、溶媒を蒸発させて油状物質を得た。酢酸エチル及びヘキサンを添加した後
、３−［［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−（１−ヒド
ロキシカルバモイルシクロペンチル）アミノ］−プロピオン酸エチルエステル、
白色の結晶性固体（７３．５グラム）を濾過により集めた。濾液を濃縮し、その
残滓をシリカゲルで４０％酢酸エチル ヘキサンを用いて溶離してクロマトグラ
フィー処理し、所望の生成物をさらに得た（３２．５グラム）。
【００５１】 Ｍｐ：７９−８３℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ １０．４０（ｂｒ
ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．８０−７．７７（ｍ、２Ｈ）
、７．３１−７．０３（ｍ、６Ｈ）、４．０２（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、
３．４９−３．４５（ｍ、２Ｈ）、２．７０−２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．２４
−２．２１（ｍ、２Ｈ）、１．８６−１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．５３−１．５
０（ｍ、４Ｈ）、１．１６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ ４９３（Ｍ−
１）。Ｃ23Ｈ27ＦＮ2Ｏ7Ｓ・Ｈ2Ｏについて算出した分析値：Ｃ、５３．９０； Ｈ、５．７０；Ｎ、５．４７。実測値：Ｃ、５４．５２；Ｈ、５．６３：Ｎ．５
．２７。
【００５２】 実施例２ ３−［［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロ キシカルバモイルシクロペンチル）アミノ］プロピオン酸 エタノール（２．５Ｌ）中の３−［［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼ
ンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイルシクロペンチル）−アミノ］プ
ロピオン酸エチルエステル（１０６グラム、０．２１４モル）の溶液を１Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液（８５６ｍＬ、０．８５６モル）で処理し、室温で２時間攪
拌した。その混合物を濃縮してエタノールを除去し、水で希釈し、６Ｎ塩酸水溶
液で酸性化して酢酸エチルで抽出した。水及び食塩水で洗浄した後、有機抽出物
を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して泡状物質を得た。ヘキサン中３０％の
酢酸エチルから結晶化することで３−［［４−（４−フルオロフェノキシ）ベン
ゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイルシクロペンチル）−アミノ］
プロピオン酸を白色結晶性固体として得た（８１．５グラム、８１％）。
【００５３】 Ｍｐ：１７０−１７２℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ １２．２５（
ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１０．４０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．７４（ｂｒ ｓ、１Ｈ
）、７．７９−７．７７（ｍ、２Ｈ）、７．２９−７．０３（ｍ、６Ｈ）、３．
４５−３．４１（ｍ、２Ｈ）、２．６１−２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．２４−２
．２１（ｍ、２Ｈ）、１．８８−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．５３−１．５０（
ｍ、４Ｈ）。ＭＳ ４６５（Ｍ−１）。Ｃ21Ｈ23ＦＮ2Ｏ7Ｓについて算出した分
析値：Ｃ、５４．０７；Ｈ、４．９７：Ｎ、６．００。実測値：Ｃ、５４．１７
；Ｈ、５．０２；Ｎ、６．０５。
【００５４】 実施例３ ３−［［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロ キシカルバモイル−１−メチルエチル）アミノ］プロピオン酸エチルエステル 表題の化合物を、実施例１に概述されるものに類似する手順に従い、２−アミ
ノ−２−メチル−プロピオン酸ベンジルエステルｐ−トルエンスルホン酸塩で開
始して調製した。 Ｍｐ：１２４．８−１２５℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １０．３７
（ｓ、１Ｈ）、８．７４（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）
、７．１６−７．３０（ｍ、４Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７ｈｚ）、
３．９９（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．３３−３．３７（ｍ、２Ｈ）、２
．６２−２．６６（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｓ、６Ｈ）、１．１３（ｔ、３Ｈ、
Ｊ＝７．１Ｈｚ）。ＭＳ：４６７（Ｍ−１）。Ｃ21Ｈ25ＦＮ2Ｏ7Ｓについて算出
した分析値：Ｃ、５３．８４；Ｈ、５．３８：Ｎ、５．９８。実測値：Ｃ、５４
．００；Ｈ、５．１２：Ｎ、５．８７。
【００５５】 実施例４ ３−［［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロ キシ−カルバモイル−１−メチルエチル）アミノ］プロピオン酸 表題の化合物を、３−［［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニ
ル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−１−メチルエチル）アミノ］プロピオン
酸エチルエステルから、実施例２に記述されるものに類似する手順に従って調製
した。 Ｍｐ：１６２−１６２．５℃。ＭＳ：４３９（Ｍ−１）。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭ ＳＯ−ｄ6）δ １２．２６（ｓ、１Ｈ）、１０．１０．３８（ｓ、１Ｈ）、８ ．７５（ｓ、１Ｈ）、７．８６−７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．１６−７．７．３
０（ｍ、４Ｈ）、７．０３−７．０６（ｍ、２Ｈ）、３．２９−３．３５（ｍ、
２Ｈ）、２．４７−２．５９（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｓ、６Ｈ）。
【手続補正書】
【提出日】平成１２年２月１８日（２０００．２．１８）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 （ここで、 Ｒ1は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり； Ｒ2は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり； 又はＲ1及びＲ2はそれらが結合する炭素原子と共に（Ｃ5−Ｃ7）シクロアルキ
ル、４−テトラヒドロピラニル及び４−ピペリジニルから選択される環を形成し
； Ｒ3は水素又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；並びに Ｙはさらなる結合を支持することが可能なフェニル環のいずれかの炭素原子上
の置換基であって、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ6）アル
コキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及び（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
から独立に選択される。）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 Ｃ０７Ｄ 211/66 Ｃ０７Ｄ 211/66 309/14 309/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＲ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C054 AA02 CC01 DD01 EE01 FF30 FF38 4C062 AA15 AA28 4C086 AA01 AA02 AA03 BA07 BC21 MA01 MA04 NA14 ZB11 ZB26 ZC20 4C206 AA01 AA02 AA03 JA13 MA01 MA04 NA14 ZB11 ZB26 ZC20 4H006 AA01 AA03 AB20

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩。 【化１】 （ここで、 Ｒ1は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり； Ｒ2は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり； 又はＲ1及びＲ2はそれらが結合する炭素原子と共に（Ｃ5−Ｃ7）シクロアルキ
    ル、４−テトラヒドロピラニル及び４−ピペリジニルから選択される環を形成し
    ； Ｒ3は水素又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；並びに Ｙはさらなる結合を支持することが可能なフェニル環のいずれかの炭素原子上
    の置換基であって、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ6）アル
    コキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及び（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
    から独立に選択される。）
  2. 【請求項２】 Ｙが水素、フルオロ又はクロロである請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｙが４−フルオロ又は４−クロロである請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ1及びＲ2が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロペンチル環を形成す
    る請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ1及びＲ2が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロペンチル環を形成す
    る請求項３記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ1及びＲ2が、それらが結合する炭素原子と共に、４−テトラヒドロピラニル
    環を形成する請求項１記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ1及びＲ2がいずれもメチルである請求項１記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ1及びＲ2がいずれもメチルである請求項３記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ3が水素である請求項１記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ3が水素である請求項３記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｒ3が水素である請求項４記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 ３−［［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−（１−ヒド
    ロキシ−カルバモイルシクロペンチル）アミノ］−プロピオン酸エチルエステル
    、 ３−［［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−（１−ヒド
    ロキシ−カルバモイルシクロペンチル）アミノ］プロピオン酸、 ３−［［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−（１−ヒド
    ロキシカルバモイル−１−メチルエチル）アミノ］プロピオン酸エチルエステル
    、及び ３−［［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−（１−ヒド
    ロキシ−カルバモイル−１−メチルエチル）アミノ］プロピオン酸、 からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 （ａ）関節炎もしくは癌及び基質メタロプロテイナーゼ−１３活性を特徴とす
    る他の疾患の治療、又は（ｂ）ヒトを含む哺乳動物における基質メタロプロテイ
    ナーゼ−１３の選択的阻害のための医薬組成物であって、そのような治療又は阻
    害に有効な量の請求項１の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩、並びに薬
    学的に許容し得る担体を含む医薬組成物。
  14. 【請求項１４】 ヒトを含む哺乳動物において基質メタロプロテイナーゼ−１３を選択的に阻害
    するための方法であって、該哺乳動物に有効量の請求項１の化合物又はそれらの
    薬学的に許容し得る塩を投与することを含む方法。
  15. 【請求項１５】 ヒトを含む哺乳動物における関節炎もしくは癌及び基質メタロプロテイナーゼ
    −１３活性を特徴とする他の疾患を治療するための方法であって、該哺乳動物に
    、そのような状態の治療に有効な量の請求項１の化合物又はそれらの薬学的に許
    容し得る塩を投与することを含む方法。
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