BG104118A - Производни на арилоксиарилсулфониламино хидроксамова киселина - Google Patents

Производни на арилоксиарилсулфониламино хидроксамова киселина Download PDF

Info

Publication number
BG104118A
BG104118A BG104118A BG10411800A BG104118A BG 104118 A BG104118 A BG 104118A BG 104118 A BG104118 A BG 104118A BG 10411800 A BG10411800 A BG 10411800A BG 104118 A BG104118 A BG 104118A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
compound
fluorophenoxy
benzenesulfonyl
amino
hydrogen
Prior art date
Application number
BG104118A
Other languages
English (en)
Inventor
Ralph Robinson
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of BG104118A publication Critical patent/BG104118A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Abstract

Изобретението се отнася до съединение или негови фармацевтично приемливи соли с формула@@ в която R1 e C1-C6алкил, R2 е С1-С6алкил или R1 и R2, взетизаедно с въглеродния атом, към който са присъединени, образуват пръстен, избран от С5-С7циклоалкил,4-тетрахидропиранил и 4-пиперидинил, R3 е водородили С1-С6алкил и Y е заместител при всеки един отвъглеродните атоми на фениловия пръстен, способенда носи допълнителна връзка, за предпочитане от 1до 2 заместителя (по-желателно един заместител и най-желателно един заместител в 4-та позиция) на фениловия пръстен, независимо избрани от водород, флуоро, хлоро, трифлуорометил, С1-С6алкокси, трифлуорометокси, дифлуорометокси и С1-С6алкил.

Description

Област на техниката
Настоящото изобретение се отнася до производни на арилоксиарилсулфониламино хидроксамова киселина
Тези съединения са селективни инхибитори на металопротеиназа13 на матрикса и като такива са полезни при лечението на състояния, избрани от групата, състояща се от артрит, злокачествен тумор, тъканна язва, рестеноза, периодонтално заболяване, вродена булозна епидермолиза, костна резорбция, разхлабване на изкуствени ставни импланти, атеросклероза, мултиплена склероза, окуларна ангиогенеза (например петниста дегенерация) и други заболявания, характеризиращи се с активност на металопротеиназата на матрикса.
Това изобретение се отнася до метод за използване на такива съединения в лечението на горните заболявания при бозайници, особено при хора, и до техни полезни фармацевтични състави.
Предшестващо състояние на техниката
Има голям брой ензими, които осъществяват прекъсване на структурните протеини и които са структурно свързани металопротеази. Металопротеиназите, които разграждат матрикса, такива като желатиназа, стромелизин и колагеназа, са включени в разграждането на тъканния матрикс (например колагенов колапс) и са намесени в много патологични състояния, включващи аномална съединителна тъкан и мйММШШм
метаболизъм на основните мембрани на матрикса, такива като артрит (напр. остеоартрит и ревматоиден артрит), тъканна язва (напр. роговична, епидермална и стомашна язва) аномално зарастващи рани, периодонтално заболяване, костно заболяване (напр. болест на Paget и остеопороза), туморна метастаза или инвазия, така както и HIV инфекция (J.Leuk.Biol., 52 (2): 244-248, 1992).
Тумор некрозис факторът (TNF) е признат като включен в много инфекции и автоимунни заболявания (W.Friers, FEBS Letters, 1991, 285, 199). Нещо повече, показано е, че TNF е основният медиатор на възпаление, наблюдавано като реакция при сепсис и септичен шок (С.Е.Spooner et al., Clinical Immunology and Immunopatologv, 1992, 62, Sil).
PCT публикация WO 96/27583, публикувана на 12.09.1996 г., се отнася до някои арилсулфониламино
Техническа същност на изобретението
Настоящото изобретение се отнася до съединение с формулата
(I) или негови фармацевтично приемливи соли, в която
R1 е (С1-Сб)алкил,
R2 е (С1-Сб)алкил;
или R1 и R2 взети заедно с въглеродния атом, към който те са присъединени, образуват пръстен, избран от (С5-С7)циклоалкил,
4-тетрахидропиранил и 4-пиперидинил;
“MWWI
«Ш
R3 е водород или (С1-Сб)алкил; и
Y е заместител при който и да е от въглеродните атоми на фениловия пръстен способен да поддържа допълнителна връзка, за предпочитане от 1 до 2 заместителя (по-предпочитано един заместител, най-предпочитано един заместител в четвърта позиция) на фениловия пръстен, независимо избрани от водород, флуоро, хлоро, трифлуорометил, (Сх-Сб)алкокси, трифлуорометокси, дифлуорометокси и (С1-Сб)алкил.
Терминът алкил, както е използван тук, освен ако не е отбелязано друго, включва наситени едновалентни въглеводородни радикали, имащи остатъци с права верига, разклонени или циклични или комбинации от тях.
Терминът алкокси, както е използван тук, включва О-алкилови групи, в които алкил е дефиниран по-горе.
Настоящото изобретение също се отнася до фармацевтично приемливи киселинни присъединителни соли на съединенията с формула
I. Киселините, които са използвани за получаването на фармацевтично приемливите киселинни присъединителни соли на гореспоменатите основни съединения от това изобретение са онези, които образуват нетоксични киселинни присъединителни соли, т.е. соли, съдържащи фармакологично приемливи аниони, такива като хидрохлоридна, хидробромидна, хидройодидна, нитратна, сулфатна, бисулфатна, фосфатна, кисела фосфатна, ацетатна, лактатна, цитратна, кисела цитратна, тартаратна, битартаратна, сукцинатна, малеатна, фумаратна, глюконатна, захаратна, бензоатна, метансулфонатна, етансулфонатна, бензенсулфонатна, р-толуенсулфонатна и памоатна [т.е. Ι,Γ-метиленбис-(2-хидрокси-3-нафтоатна)] соли.
Изобретението също се отнася до основни присъединителни соли с формула I. Химичните основи, които могат да бъдат използвани като реагенти за получаване на фармацевтично приемливи основни соли от тези съединения с формула I, които са киселинни по природа, са онези,
които образуват нетоксични основни соли с такива съединения. Такива нетоксични основни соли включват, но не са ограничени до онези производни от такива фармакологично приемливи катиони, такива като алкалнометални катиони (напр. калиеви и натриеви) и катиони на алкалоземните метали (напр. калциеви и магнезиеви), амониеви или водоразтворими аминови присъединителни соли, такива като Nметилглюкамин- (меглумин) и нисшите алканоламониеви и други основни соли или фармацевтично приемливи органични амини.
Съединенията с формула I могат да имат хирални центрове и следователно да съществуват в различни енантиомерни форми. Това изобретение се отнася до всички оптични изомери и стереоизомери на съединенията с формула I и техните смеси.
Изобретението също обхваща фармацевтични състави съдържащи пролекарствени форми на съединенията с формула I, както и методи за лечение или предпазване, включващи приемането на пролекарствени форми на съединенията с формула I. Съединенията с формула I имащи свободни амино, амидо, хидрокси или карбоксилни групи могат да бъдат превърнати в пролекарствени форми. Пролекарствените форми включват
съединения, в които аминокиселинен остатък, или полипептидна верига от два или повече (напр. два, три или четири) аминокиселинни остатъка, които са ковалентно свързани през пептидни връзки към свободни амино, хидрокси или карбоксилни киселинни групи на съединенията с формула I. Аминокиселинните остатъци включват 20-те срещащи се в природата аминокиселини, обичайно означавани с трибуквени символи и също включват, 4-хидроксипролин, хидроксилизин, демосин, изодемосин, 3-метилхистидин, норвалин, бета-аланин, гамааминомаслена киселина, цитрулин хомоцистеин, хомосерин, омитин и метионин сулфон. Пролекарствените форми също включват съединения, в които карбонати, карбамати, амиди и алкилови естери, които са ковалентно свързани към горните заместители на формула I през карбонил въглеродната странична верига на пролекарствената форма.
Пролекарствените форми също включват съединенията с формула I, в които хидроксамовата киселина и карбонилния остатък, когато са взети заедно, образуват група с формулата
в която R1, R2 и У са, както са дефинирани във формула I и U и V са независимо карбонил, метилен, SO2 или SO3 и b е число от от 1 до 3, в която всяка метиленова група е по желание заместена с хидрокси.
Предпочитаните съединения с формула I включват тези, в които Y е водород, флуоро или хлоро, за предпочитане 4-флуоро или 4-хлоро.
Други предпочитани съединения с формула I включват онези, в които R1 и R2, взети заедно е въглеродния атом, към който те са присъединени, образуват циклопентил или 4-тетрахидропиранилов пръстен.
Други предпочитани съединения с формула I включват онези, в които R1 и R2 са и двата метил.
Други предпочитани съединения с формула I включват онези, в които R3 е водород.
Специфични предпочитани съединения с формула I включват следните:
Етилов естер на 3-[[4-(4-флуорофенокси)бензенсулфонил]-(1хидрокси-карбамоилциклопентил)амино]пропионова киселина,
3-[[4-(4-флуорофенокси)бензенсулфонил]-(1-хидроксикарбамоилциклопентил)амино)пропионова киселина;
етилов естер на 3-[[4-(4-флуорофенокси)бензенсулфонил]-(1хидроксикарбамоил-1-метилетил)амино]пропионова киселина, и
3-[[4-(4-флуорофенокси)бензенсулфонил]-(1-хидроксикарбамоил-1- метилетил)амино]пропионова киселина.
Други съединения с формула I включват следните:
3-[[4-(4-флуорофенокси)бензенсулфонил]-(4хидроксикарбамоилтетрахидропиран-4-ил)-амино]пропионова киселина, етилов естер на 3-[[4-(4-флуорофенокси)бензенсулфонил]-(4хидроксикарбамоилтетрахидропиран-4-ил)-амино]пропионова киселина,
3-[[4-(4-хлорофенокси)бензенсулфонил]-(4-хидроксикарбамоилтетрахидропиран-4-ил)-амино]пропионова киселина, етилов естер на 3-[[4-(4-хлорофенокси)бензенсулфонил]-(4хидроксикарбамоилтетрахидропиран-4-ил)-амино]пропионова киселина,
3-[(4-хидроксикарбамоилтетрахидропиран-4-ил)-(4феноксибензенсулфонил)амино]пропионова киселина, етилов естер на 3-[(4-хидроксикарбамоилтетрахидропиран-4-ил)(4-феноксибензенсулфонил)амино]пропионова киселина, етилов естер на 3-[[4-(4-флуорофенокси)бензенсулфонил]-(4хидроксикарбамоил-пиперидин-4-ил)-амино]пропионова киселина,
3-[[4-(4-хлорофенокси)бензенсулфонил]-(1-хидроксикарбамоил1-метилетил)амино]пропионова киселина, етилов естер на 3-[[4-(4-хлорофенокси)бензенсулфонил]-(1хидроксикарбамоил-1-метилетил)амино]пропионова киселина,
3-[[4-(4-флуорофенокси)бензенсулфонил]-(1-хидроксикарбамоилцикпохексил)амино]пропионова киселина,
3-[(1-хидроксикарбамоилцикпопентил)-(4-феноксибензенсулфонил)амино]пропионова киселина, и
3-[[4-(4-хлорофенокси)бензенсулфонил-(1-хидроксикарбамоилциклопентил)амино]пропионова киселина.
Настоящото изобретение също се отнася до фармацевтичен състав за (а) лечението на състояния, избрани от групата, състояща се от артрит, злокачествен тумор, тъканна язва, рестеноза, периодонтално заболяване, вродена булозна епидермолиза, костна резорбция,
разхлабване на изкуствени ставни импланти, атеросклероза, мултиплена склероза, окуларна ангиогенеза (например петниста дегенерация) и други заболявания, характеризиращи се с активност на металопротеиназатата на матрикса; или (Ь) селективното инхибиране на металопротеиназа-13 на матрикса при бозайник, включително човек, включващ едно количество от съединение от претенция 1 или негова фармацевтично приемлива сол, ефективно в такива лечения и фармацевтично приемлив носител.
Настоящото изобретение се отнася също до метод за селективното инхибиране на металопротеиназа-13 на матрикса или в бозайник, включително човек, състоящ се в приемането от този бозайник на ефективно количество от съединението от претенция 1 или негова фармацевтично приемлива сол.
Настоящото изобретение също се отнася до метод за лечение на състояние, избрано от групата, състояща се от артрит, злокачествен тумор, тъканна язва, рестеноза, периодонтално заболяване вродена булозна епидермолиза, костна резорбция, разхлабване на изкуствени ставни импланти, атеросклероза, мултиплена склероза, окуларна ангиогенеза (например петниста дегенерация) и други заболявания, характеризиращи се с активност на металопротеиназа-13 на матрикса при бозайници, включително човек, състоящ се в прилагане на споменатия бозайник на едно количество от съединение от претенция 1 или негова фармацевтично приемлива сол, ефективно в лечението на такова състояние.
Подробно описание на изобретението
Следващите реакционни схеми илюстрират получаването на съединенията от настоящото изобретение. Освен ако не е отбелязано друго, Y, R1, R2 и R3 в реакционните схеми и следващия ги коментар, са дефинирани както по-горе.
R16.
IV
Схема 1, продължение
IV
co2r3
r1 R2 S°2 \\ //
• ·
Схема 1 се отнася до получаването на съединения с формулата I от съединения с формулата VII. Позовавайки се на Схема 1, аминокиселинното съединение с формула VII, в която R16 е бензил, се превръща в съответното съединение с формула VI чрез взаимодействие с реакционоспособно функционално производно на арилсулфоново-кисело съединение с формулата:
VIII
В присъствието на основа, такава като триетиламин, и полярен разтворител, такъв като тетрахидрофуран, 1,2-диметоксиетан, диоксан, вода или ацетонитрил, за предпочитане 1,2-диметоксиетан. Реакционната смес се разбърква при стайна температура за период от време между около 10 минути до около 24 часа, за предпочитане около 60 минути.
Арилсулфониламино съединението с формула VI, в която R16 е бензил, се превръща в съответното съединение с формула V, в която R18 е групата З-трет.-бутилдиметилсиланилоксипропанил, чрез взаимодействие с трет.-бутил-(3-хало-пропокси)диметилсилан, за предпочитане йодното производно, в присъствието на основа, такава като калиев карбонат, цезиев карбонат, калиев хексаметилдисилазид или натриев хидрид, за предпочитане калиев хексаметилдисилазид. Реакционната смес се разбърква в полярен разтворител, такъв като диметилформамид, или 1\1-метилпиролидин-2-он при стайна температура, за период от време между около 2 часа до около 48 часа, за предпочитане около 18 часа.
Съединението с формула V се превръща в карбоксикиселинно производно с формула IV чрез взаимодействие с борен трифлуоридетератен комплекс, до образуване на междинен алкохол, последзвано от окисляване и защита чрез естерифициране. Специфично, реакцията с борния трифлуоридно-етератен комплекс се извършва в инертен разтворител, такъв като метиленхлорид, хлороформ, за предпочитане метиленхлорид, при стайна температура за около 15 минути до около 4 часа, за предпочитане около 1 час. Окисляването на алкохола се улеснява с използването на хромен триоксид във водна сярна киселина (реагент на Jones) при около 0 °C за около 1 до около 6 часа, за предпочитане около 2 часа. Защитата на карбоксилната киселина се улеснява чрез обработване на свободната киселина с алкилиращо средство, такова като R3-L, в която L е отцепваща се група, такава като йодо, бромо, мезилат или тозилат, за предпочитане йодо, с основа такава като калиев карбонат или цезиев карбонат, за предпочитане калиев карбонат, в полярен разтворител, такъв като диметилформамид, 1\1-метилпиролидин-2-он или тетрахидрофуран, за предпочитане диметилформамид, за около 1 до около 24 часа, за предпочитане 16 часа, при около стайна температура. Съединението с формула IV се превръща в съединение с формула III чрез отстраняване на защитната група R16 посредством хидрогенолиза, при използване на паладий върху въглен в разтворител, такъв като метанол или етанол, за период от около 30 минути до около 48 часа, за предпочитане 16 часа, при температура от около 20 °C до около 25 °C, т.е. стайна температура.
Карбоксилната киселина с формула III се превръща в производното на хидроксамова киселина с формула II, в която R16 е бензил, чрез активиране на съединението с формула III последвано от взаимодействие с бензилхидроксиламин. Съединението с формула III се активира чрез обработване с (бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино)фосфониев хексафлуорофосфат в присъствието на основа при стайна температура, в полярен разтворител. Гореспоменатата • ·
реакция се провежда за период от около 15 минути до около 4 часа, за предпочитане около 1 час. Активираното съединение, производно от формула III се превръща in situ в съединението с формула II, чрез взаимодействие с бензилхидроксиламин хидрохлорид. Реакцията с бензилхидроксиламин хидрохлорид се провежда за около 1 час до около 5 дни, за предпочитане около 16 часа, при температура от около 40 °C до около 80 °C, за предпочитане около 60 °C. Подходящи основи включват N-метилморфолин или диизопропилетиламин, за предпочитане диизопропилетиламин. Подходящи разтворители включват Ν,Νдиметилформамид или 1\1-метилпиролидин-2-он, за предпочитане Ν,Νдиметилформамид.
Съединението с формула II се превръща в съединение I чрез отстраняване на хидроксиламиновата защитна група. Отстраняването на хидроксиламиновата защитна група се провежда чрез хидрогенолиза на бензиновата защитна група при използване на каталитичен паладий върху бариев сулфат в полярен разтворител, при температура от около 20 °C до около 25 °C, т.е. стайна температура, за период от около 1 час до 5 часа, за предпочитане около 3 часа.
Съединенията с формули VII и VIII са търговски налични или могат да бъдат получени по методи, добре известни на специалистите в областта.
Фармацевтично приемливите соли на киселинните съединения от изобретението са соли, образувани с основи, а именно катионни соли, такива като соли на алкални и алкалоземни метали, като натриеви, литиеви, калиеви, калциеви, магнезиеви, а така също и амониеви соли, като амониеви, триметиламониеви, диетиламониеви и трис(хидроксиметил)-метиламониеви соли.
Подобно, киселинните присъединителни соли, такива като от минерални киселини, органични карбоксилни и органични сулфонови киселини, напр. хидрохлорид, метансулфонова киселина, малеинова • · < · • · · • · · • · · • ·
киселина са също възможни, при условие, че група с основен характер, такава като пиридил, формира част от структурата.
Съединенията с формула I, които са основни по естеството си, са способни да формират широко множество от различни соли с разнообразни неорганични и органични киселини. Въпреки че такива соли трябва да бъдат фармацевтично приемливи за прилагане на животни, често в практиката е желателно първоначално съединението с формула I да се изолира от реакционната смес като фармацевтично неприемлива сол и след това просто да се превърне последната обратно в свободната база на съединението чрез обработване с алкален реагент, и в последствие превръщане на свободната база във фармацевтично приемлива киселинна присъединителна сол. Киселинните присъединителни соли на основните съединения от това изобретение се получават лесно чрез обработване на основното съединени с по същество еквивалентно количество от избраната минерална или органична киселина в среда на воден разтворител или в подходящ органичен разтворител, такъв като метанол или етанол. Желаната твърда сол се получава при внимателно изпаряване на разтворителя.
Киселините, които се използват за получаване на фармацевтично приемливи киселинни присъединителни соли на основните съединения от това изобретение са тези, които образуват нетоксични киселинни присъединителни соли, т.е. соли, съдържащи фармакологично приемливи аниони, такива като хидрохлоридна, хидробромидна, хидройодидна, нитратна, сулфатна или бисулфатна, фосфатна или кисела фосфатна, ацетатна, лактатна, цитратна или кисела цитратна, тартаратна или битартаратна, сукцинатна, малеатна, фумаратна, глюконатна, захаратна, бензоатна, метансулфонатна и памоатна [т.е. 1,Г-метилен-бис-(2хидрокси-3-нафтоатна)] соли.
Тези съединения с формула I, които по естеството си са кисели, напр. в които R3 е водород, са способни да образуват основни соли с различни фармакологично приемливи катиони. Примери на такива соли
Hi
• · • ·
включват солите на алкалните метали или алкалоземните метали, и особено, натриевите и калиеви соли. Всички тези соли се получават чрез обичайни техники. Химичните основи, които се използват като реагенти за получаване на фармацевтично приемливите основни соли от това изобретение са тези, които образуват нетоксични основни соли с описаните тук киселинни съединения с формула I. Тези нетоксични основни соли включват получените от такива фармакологично приемливи катиони като натриеви, калиеви, калциеви и магнезиеви и др. Тези соли могат лесно да бъдат получени чрез обработване на съответните киселинни съединения с воден разтвор, съдържащ желаните фармакологично приемливи катиони, и след това изпаряване на получения разтвор до сухо, за предпочитане при намалено налягане. Алтернативно, те могат също да бъдат получени чрез смесване на нисши алканолови разтвори на киселинните съединения, заедно с алкоксид на желания алкален метал, и след това изпаряване на получения разтвор до сухо, по същия начин, както преди. Във всеки случай, за предпочитане се използват стехиометрични количества от реагентите, за да се осигури пълнота на реакцията и максимални добиви от продуктите.
Способността на съединенията с формула I или техните фармацевтично приемливи соли (споменавани от тук нататък като ММР13 селективни съединения от настоящото изобретение) да инхибират металопротеиназа 13 на матрикса (колагеназа 3) и следователно, да се демонстрира тяхната ефективност за лечение на заболявания, характеризирани с металопротеиназа 13 на матрикса, е показана посредством следващите in vitro аналитични тестове.
Биологичен анализ
Инхибиране на човешка колагеназа (ММР-1)
Човешка рекомбинантна колагеназа се активира с трипсин, при използване на следното съотношение: 10 mg трипсин за 100 mg колагеназа. Трипсинът и колагеназата се инкубират при стайна • ·
температура за 10 минути, след което се прибавя петкратен излишък (50 mg/10 mg трипсин) от соев трипсинов инхибитор.
тМ основни разтвори от инхибитори се обработват в диметилсулфоксид и след това се разреждат, като се използва следната схема:
тМ —> 120 μΜ —> 12 μΜ —> 1.2 μΜ —> 0.12 μΜ
Двадесет и пет микролитра от всяка концентрация се прибавят след това размножени в три проби в подходящи ямки на 96-ямкова микрофлуорна плоча. Крайната концентрация на инхибитора ще бъде 1:4 разреждане след прибавяне на ензима и субстрата. Положителните контроли (ензим, без инхибитор) са установени в ямки D1-D6 и празни (без ензим, без инхибитор) са установени в ямки D7-D12.
Колагеназата се разрежда до 400 ng/ml и след това се добавят 25 ml към подходящи ямки на микрофлуорна плоча. Крайната концентрация на колагеназата в анализа е 100 ng/ml.
Субстратът (DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2) е приготвен като 5 тМ основен разтвор в диметилсулфоксид и след това разреден до 20 тМ в аналитичен буфер. Анализът се инициализира чрез добавянето на 50 ml субстрат на ямка от микрофлуорната плоча до получаването на крайна концентрация от 10 тМ.
Флуоресцентните показания (360 пМ възбуждане, 460 nm излъчване) бяха отчетени при време 0 и след това през 20 минутни интервали. Анализът бе проведен при стайна температура с типично време за анализ от 3 часа.
Начертана бе графиката флуоресценция/време за както за празните, така и за съдържащите колагеназа проби (данните от утроените определяния са усреднени). Точката във времето, която осигурява добър сигнал (празната проба) и която е върху линейна част от кривата (обикновено около 120 минути) е избрана за определяне на IC50 стойностите. Нулевото време е използвано като празна проба за всяко съединение при всяка концентрация и тези стойности са извадени от данните на 120-тата минута. Данните са начертани на графика като концентрация на инхибитора/% контрол (флуоресценция на инхибитора, разделена на флуоресценция на колагеназата самостоятелно х 100). Стойностите на IC50 са определени от концентрацията на инхибитора, която дава сигнал, който е 50 % от контролния.
Ако IC50 са докладвани, че са <0.03 тМ, тогава инхибиторите се анализират при концентрации от 0.3 тМ, 0.03 тМ, 0.03 тМ и 0.003 тМ.
Инхибиране на ММР-13
Човешка рекомбинантна ММР-13 е активирана с 2тМ ΑΡΜΑ (раминофенил меркуриацетат) 1.5 часа, при 37 °C и е разредена до 400 mg/ml в аналитичен буфер (50 mM Tris, pH 7.5, 200 тМ натриев хлорид, 5 тМ калциев хлорид, 20 тМ цинков хлорид, 0.02% brij). Прибавят се двадесет и пет микролитра от разредения ензим на ямка от 96 - ямкова микрофлуорна плоча. Ензимът след това се разрежда в отношение 1:4 в пробата, чрез прибавянето на инхибитор и субстрат, до получаването на крайна концентрация в пробата от 100 mg/ml.
mM основни разтвори от инхибитори са обработени в диметилсулфоксид и след това разредени в аналитичен буфер, както при схемата за инхибиторно разреждане за инхибиране на човешка колагеназа (ММР-1): Двадесет и пет микролитра от всяка концентрация се прибавят размножени в три проби в микрофлуорна плоча. Крайните концентрации в пробите са 30 тМ, 3 тМ, 0.3 тМ и 0.03 тМ.
Субстратът (Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2) се получава, както за инхибирането на човешка колагеназа (ММР-1) и към всяка ямка се прибавят 50 ml до получаване на крайна аналитична концентрация от 10 тМ. Флуоресцентните показания (360 пМ възбуждане; 450 излъчване) са отчетени при време 0 и на всеки 5 минути за 1 час.
Положителните контроли се състоят от ензим и субстрат, без инхибитор и празните проби се състоят само от субстрат.
IC50 са определени за инхибиране на човешка колагеназа (ММР1). Ако IC50 са докладвани, че са по-малки от 0.03 тМ, тогава инхибиторите се анализират при крайни концентрации от 0.3 тМ, 0.03 тМ, 0.03 тМ и 0.003 тМ.
Съединенията от настоящото изобретение притежават изненадваща селективна активност срещу металопротеиназа-13 на матрикса (колагеназа 3) в сравнение с тази към металопротеиназа-1 на матрикса (колагеназа 1). Особено, съединенията с формула I са 100 пъти по-селективни за металопротеиназа-13 на матрикса (колагеназа 3) от металопротеиназа-1 на матрикса (колагеназа 1) и имат IC50 от помалко от 10 пМ срещу металопротеиназа-13 на матрикса (колагеназа 3). Таблица 1 изброява няколко съединения, които демонстрират неочакваната селективност на съединенията от изобретението.
I
Пр. R1 R2 R3 R ММР-1 ICsoinM) ММР-13 ICso(nM)
1 циклопентил - Етил 4-флуорофенокси 100 0.9
1 циклопентил - етил 4-флуорофенокси 100 0.9
2 циклопентил - водород 4-флуорофенокси 360 1.2
2 циклопентил - водород 4-флуорофенокси 200 0.6
3 метил Метил етил 4-флуорофенокси 1 200 1.6
3 метил Метил етил 4-флуорофенокси 1 800 2.3
4 метил Метил водород 4-флуорофенокси 3 500 5.7
4 метил Метил водород 4-флуорофенокси 2 000 2.3
4 метил Метил водород 4-флуорофенокси 4 800 8
циклопентил водород метокси 800 21
циклопентил - водород метокси 700 25
метил Метил водород метокси 12 000 590
метил Метил водород метокси 12 000 730
циклохексил водород водород метокси 18 4
циклохексил водород водород метокси 22 2
За прилагане при хора за инхибирането на металопротеиназа-13 на матрикса или продуцирането на тумор некрозис фактор (TNF), могат да бъдат използвани множество обичайни начини включително орално, парентерално и локално. Най-общо, активното съединение ще бъде прилагано орално или парентерално при дози между около 0.1 и 25 mg/kg телесно тегло на субекта, подложен на лечение на ден, за предпочитане от около 0.3 до 5 mg/kg. Някои промени в дозите обаче, по необходимост ще се срещат в зависимост от състоянието на подложения на лечение. Във всеки случай, лицето, отговарящо за приложението, ще определи подходящата доза за отделния субект.
Съединенията от настоящото изобретение могат да бъдат прилагани в голямо разнообразие от различни форми на дозите; найобщо, терапевтично ефективните съединения от това изобретение присъстват в такива форми на дозите при концентрационни нива, вариращи от около 5.0 % до около 70 % тегловни.
За орално приложение, таблетките, съдържащи различни ексципиенти, такива като микрокристална целулоза, натриев цитрат, калциев карбонат, дикалциев фосфат и глицин, могат да бъдат използвани заедно с различни дезинтегриращи средства, такива като нишесте (и за предпочитане царевично, картофено и нишесте от тапиока), алгинова киселина и определени комплексни силикати, заедно със свързващи вещества за гранулиране като поливинилпиролидон, сукроза, желатин и акация. Допълнително, смазващи средства, такива като магнезиев стеарат, натриев лаурилсулфат и талк, са много често полезни за целите на таблетирането. Твърдите състави от подобен тип могат също да бъдат използвани като пълнители в желатинови капсули; предпочитаните материали в тази връзка също включват лактоза или ♦ · • · ·· · ·· ·· ·· ···· · · · · · ·· · ·1 <Β · !
• · · · ·17 · · · • · · · · · · ·· ··· 99 9999 99 99 млечна захар, а така също и полиетиленгликоли с високо молекулно тегло. Когато се желаят водни суспензии и/или еликсири за орално приложение, активният ингредиент може да бъде обединен с различни подслаждащи или ароматизиращи средства, оцветяващо вещество или багрила, и, ако така се желае, също емулгиращи и/или суспендиращи средства, заедно с такива като разредители като вода, етанол, пропиленгликол, глицерин и различни техни подобни комбинации.
За парентерално приложение (мускулно, интраперитонеално, субкутанно и венозно използване) обикновено се приготвя стерилен инжекционен разтвор от активния ингредиент. Могат да бъдат използвани разтвори от терапевтично съединение от настоящото изобретение или в сусамово, или във фъстъчено масло, или във воден пропиленгликол. Водните разтвори трябва да бъдат подходящо нагласени и буферирани, за предпочитане при pH от повече от 8, ако е необходимо и течен разредител, който първо да ги направи изотонични. Тези водни разтвори са подходящи за венозни инжекционни цели. Маслените разтвори са подходящи за ставни, мускулни и подкожни инжекционни цели. Получаването на всички тези разтвори при стерилни условия е лесно осъществимо чрез стандартните фармацевтични техники, добре известни на специалистите в областта.
Следващите Примери илюстрират получаването на съединенията от настоящото изобретение. Точките на топене не са коригирани. Данните от ядреномагнитния резонанс (NMR) са докладвани в части на милион (δ ) и са отнесени към деутериев затворен сигнал от пробата от разтворителя (деутериодиметилсулфоксид, освен ако не е специфицирано друго). Търговските реагенти бяха използвани без допълнително пречистване. THF се отнася до тетрахидрофуран. DMF се отнася до Ν,Ν-диметилформамид. Под хроматография се има предвид колонна хроматография, извършвана при използване на 32-63 mm силикагел и в условия на азотно налягане (флаш хроматография). Стайна температура или температура на околната среда се отнасят до 20
до 25° С. Всички не-водни реакционни взаимодействия бяха проведени в азотна атмосфера за удобство и за максимизиране на добива. Концентриране при намалено налягане означава, че е бил използван въртящ се изпарител.
Примери за приложение на изобретението
Пример 1
ЕТИЛОВ ЕСТЕР НА 3-ГГ4-(4-ФЛУОРОФЕНОКСИ)БЕНЗЕНСУЛФОНИЛ1-(1ХИДРОКСИКАРБАМОИЛЦИКЛОПЕНТИЛ)АМИНО]ПРОПИОНОВА КИСЕЛИНА (A) Към разтвор от бензилов естер на 1-аминоциклопентанкарбоксилна киселина р-толуенсулфоново кисела сол (200 д, 0.51 mol) и триетиламин (177 ml, 1.27 mol) във вода (1 I) и 1,2-диметоксиетан (1 I) бе добавен 4-(4-флуорофенокси)бензенсулфонилхлорид (161 д, 0.56 mol). Сместа бе разбърквана при стайна температура 16 часа и след това повечето от разтворителя бе отстранен чрез изпаряване под вакуум. Сместа бе разредена с етилацетат и бе промита последователно с разтвор на разредена солна киселина, вода и солна луга. Разтворът бе изсушен над магнезиев сулфат и концентриран до като остане кафяво твърдо вещество. Разпрашаването с диетилетер дава бензиловия естер на 1-[4-(4-флуорофенокси)бензенсулфониламино]-циклопентанкарбоксилна киселина като червеникавокафяво твърдо вещество, 167 g (70 %).
(B) Към бензилов естер на 1-[4-(4-флуорофенокси)бензенсулфониламино]-циклопентанкарбоксилна киселина (199 д, 0.42 mol) в сух Ν,Ν-диметилформамид (2.5 I) при стайна температура бе добавен калиев хексаметилдисилазид (100 д, 0.50 mol) и след 3 часа, трет.бутил-(3-йодопропокси)диметилсилан (150 д, 0.50 mol). Получената смес бе разбърквана при стайна температура 16 часа. След това бе добавен допълнителен трет.-бутил-(3-йодопропокси)-диметилсилан (20 д, 0.067 mol). Разбъркването при стайна температура бе продължено за допълнителни 3.5 часа. Реакцията бе прекъсната чрез прибавяне на ·· ·· наситен разтвор на амониев хлорид. Ν,Ν-диметилформамидът бе отстранен чрез изпаряване във вакуум. Остатъкът бе поет в диетилетер и промит с вода и солна луга. След изсушаване над магнезиев сулфат, диетилетерът бе изпарен до получаване на суров бензилов естер на 1{[3-(трет.-бутил-диметилсиланилокси)-пропил]-[4-(4-флуорофенокси)бензенсулфонил]-амино}циклопентанкарбоксилна киселина като кехлибарено масло (279.6 д).
(C) Към разтвор от суровия бензилов естер на 1-{[3-(трет.-бутилдиметилсиланилокси)-пропил]-[4-(4-флуорофенокси)-бензенсулфонил]амино}циклопентанкарбоксилна киселина (279 д) в метиленхлорид (1 I) при стайна температура бе добавен борен трифлуорид етерат (103 ml, 0.84 mol). След 1 час реакцията бе прекъсната чрез последователното прибавяне на наситен разтвор на амониев хлорид и вода. Органичната фаза бе отделена, промита с вода и солна луга и изсушена над магнезиев сулфат. Изпаряването на разтворителя под вакуум даде суров бензилов естер на 1-[[4-(4-флуорофенокси)бензенсулфонил]-(3хидроксипропил)амино]циклопентанкарбоксилна киселина като кехлибарено масло (235 д).
(D) Разтвор от суровия бензилов естер на 1-[[4-(4флуорофенокси)бензенсулфонил]-(3-хидроксипропил)амино]циклопентанкарбоксилна киселина (235 д) в ацетон (2 I) бе охладен в ледена баня и обработен с реагент на Jones (около 200 ml) до задържане на оранжевия цвят. Сместа бе разбърквана от 0 °C до стайна температура в течение на 1 час. След гасене на излишъка от окислител с изопропанол (10 ml), сместа бе филтрувана и филтратът бе концентриран под вакуум. Остатъкът бе поет в етилацетат, промит с вода и солна луга, изсушен над магнезиев сулфат и концентриран до получаване на твърдо вещество, което бе разпрашено със смес от диетилетер и хексан, до осигуряване на бензилов естер на 1-{(2-карбоксиетил)-[4-(4-флуорофенокси)бензенсулфонил]амино}циклопентанкарбоксилна киселина като бяло твърдо вещество (147 д).
• · • · (Е) Към разтвор от бензиновия естер на 1-{(2-карбоксиетил)-[4(4-флуорофенокси)бензенсулфонил]амино}циклопентанкарбоксилна киселина (147 д) в Ν,Ν-диметилформамид (3 I) при стайна температура • ·
бе добавен калиев карбонат (150 д, 1.08 mol) и етилйодид (32.4 ml,
0.405 mol). Сместа бе разбърквана 16 часа при стайна температура. След филтруване, повечето от разтворителя бе отстранен под вакуум. Остатъкът бе поет във вода и подкислен при използване на 6N воден разтвор на солна киселина. Получената смес бе екстрахирана с диетилетер. Органичният екстракт бе промит с вода и солна луга, изсушен над магнезиев сулфат и концентриран до получаване на бензилов естер на 1-{(2-етоксикарбонилетил)-[4-(4-флуорофенокси)бензенсулфонил]амино}-циклопентанкарбоксилна киселина като жълто полутвърдо вещество (149.1 д, 96 %).
(F) Разтвор от бензиновия естер на 1-{(2-етоксикарбонилетил)-[4(4-флуорофенокси)-бензенсулфонил]амино}-циклопентанкарбоксилна киселина (74.5 д, 0.13 mol) в етанол (1.8 I) бе обработен с 10 % паладий върху активиран въглен (7.4 д) и хидриран в шейкър на Parr™ при налягане 3 атмосфери за 16 часа. След филтруване през найлон (размер на порите 0.45 pm) за отстраняване на катализатора, разтворителят бе изпарен до получаване на 1-{(2-етоксикарбонилетил)-[4-(4флуорофенокси)бензенсулфонил]амино)циклопентанкарбоксилна киселина като бяла пяна. Реакцията бе повторена в същия мащаб, за получаване общо, на 125.2 g от желания продукт.
(G) Диизопропилетиламин (50 ml, 0.286 mol) и (бензотриазол-1илокси)трис-(диметиламино)фосфониев хексафлуорофосфат (126.5 д, 0.286 mol) бяха добавени последователно към разтвор от 1-{(2етоксикарбонилетил)-[4-(4-флуорофенокси)бензенсулфонил]амино)циклопентанкарбоксилна киселина (125.2 д, 0.26 mol) в Ν,Ν- диметилформамид (2 I). Сместа бе разбърквана 1 час. След това бяха прибавени допълнителни диизопропилетиламин (91 ml, 0.52 mol) и О-6ензилхидроксиламин хидрохлорид (53.8 g, 0.338 mol) и получената смес бе
·· ··· ·· разбърквана при 60° С 96 часа. След концентриране под вакуум, остатъкът бе поет във вода и подкислен с 1N воден разтвор на солна киселина. Сместа бе екстрахирана с етилацетат и екстрактът бе промит последователно с вода, наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и солна луга. Разтворът бе изсушен над магнезиев сулфат и концентриран до получаване на суров етилов естер на 3-{(1бензилоксикарбамоилциклопентил)-[4-(4-флуорофенокси)бензенсулфонил]-амино)пропионова киселина като жълто масло (164 д).
F) Разтвор от суров етилов естер на 3-{(1бензилоксикарбамоилциклопентил)-[4-(4-флуорофенокси)бензенсулфонил]-амино)пропионова киселина (164 д) в етанол (2.4 I) бе обработен с 5 % паладий върху бариев сулфат (50 д) и хидриран в шейкър на Parr™ при налягане 3 атмосфери за 3 часа. След филтруване през найлон (размер на порите 0,45 цт) за отстраняване на катализатора, разтворителят бе изпарен до получаване на масло. След добавянето на етилацетат и хексан, етилов естер на 3-[[4-(4флуорофенокси)бензенсулфонил]-(1-хидроксикарбамоилциклопентил)амино]-пропионова киселина, бяло кристално вещество (73.5 д), бе събрано чрез филтруване. Филтратът бе концентриран и остатъкът бе хроматографиран върху силикагел при елуиране с 40 % етилацетат хексан до осигуряване на още от желания продукт (32.5 д).
Т.т.: 79-83 °C. ХН NMR (DMSO-d6): δ 10.40 (br s, 1H), 8.78 (br s, 1H), 7.80-7.77 (m, 2H), 7.31-7.03 (m, 6H). 4.02 (q, J=7.3 Hz, 2H), 3.493.45 (m, 2H), 2.70-2.67 (m, 2H), 2.24-2.21 (m, 2H), 1.86-1.83 (m, 2H), 1.53-1.50 (m, 4H), 1.16 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS 493 (M-l). Аналитично изчислено за C23H27FN2O7S.H2O: C, 53.90; Η, 5.70; N, 5.47. Намерено: C, 54.52; Η, 5.63; N. 5.27.
Пример 2
3-ГГ4-(4-ФЛУОРОФЕНОКСИ)БЕНЗЕНСУЛФОНИЛ1-(1-ХИДРОКСИКАРБАМОИЛиИКЛОПЕНТИЛ)АМИНО1ПРОПИОНОВА КИСЕЛИНА ·· ·· ·· ·· · · · · · · • · · · · ·· ···· ·· · ·
Разтвор от етилов естер на 3-[[4-(4-флуорофенокси)бензенсулфонил]-(1-хидроксикарбамоилциклопентил)-амино]пропионова киселина (106 g, 0.214 mol) в етанол (2.5 I) бе обработен с 1N воден разтвор на натриев хидроксид (856 ml, 0.856 mol) и разбъркван при стайна температура 2 часа. Сместа бе концентрирана до отстраняване на етанола, разредена с вода, подкислена с 6N воден разтвор на солна киселина и екстрахиран с етилацетат. След промиване с вода и солна луга, органичният екстракт бе изсушен над магнезиев сулфат и концентриран до пяна. Кристализирането от 30 % етилацетат в хексан даде 3-[[4-(4-флуорофенокси)бензенсулфонил]-(1-хидрокси карбамоилциклопентил)-амино]пропионова киселина като бяло кристално вещество (81.5 д, 81 %).
Т.т.: 170-172 °C. Ч NMR (DMSO-d6): δ 12.25 (br s, 1H), 10.40 (br s, 1H), 8.74 (br s, 1H), 7.79-7.77 (m, 2H), 7.29-7.03 (m, 6H), 3.45-3.41 (m, 2H), 2.61-2.57 (m, 2H), 2.24- 2.21 (m, 2H), 1.88-1.82 (m, 2H), 1.531.50 (m, 4H). MS 465 (M-l). Аналитично изчислено за C21H23FN2O7S: C, 54.07; Η, 4.97; N, 6.00. Намерено: C, 54.17; Η, 5.02; N, 6,05.
Пример 3
ЕТИЛОВ ЕСТЕР НА 3-ГГ4-(4-ФЛУОРОФЕНОКСИ)БЕНЗЕНСУЛФОНИЛ1-(1ХИДРОКСИКАРБАМОИЛ-1-МЕТИЛЕТИЛ)АМИНО1ПРОПИОНОВА КИСЕЛИНА
Съединението, посочено в заглавието бе получено съгласно процедура, аналогична на тази, отбелязана в Пример 1, като се излезе от бензилов естер на 2-амино-2-метил-пропионова киселина ртолуенсулфоновокисела сол.
Т.т.: 124.8-125 °C. ХН NMR (DMSO-d6) δ 10.37 (s, 1Н), 8.74 (s, 1H), 7.86 (d, 2H, J=8.9 Hz), 7.16-7.30 (m, 4H). 7.04 (d, 2H. J=8.7 Hz), 3.99 (q, 2H, J=7.1 Hz), 3.33-3.37 (m, 2H), 2.62-2.66 (m, 2H), 1.40 (s, 6H), 1.13 (t,
ЗН. J=7.1 Hz). MS: 467 (M-l). Аналитично изчислено за C21H25FN2O7S: C, 53.84; Η, 5.38; N, 5.98. Намерено: C, 54.00; Η, 5.12; N, 5.87.
Пример 4 3-ГГ4-(4-ФЛУОРОФЕНОКСИ)БЕНЗЕНСУЛФОНИЛ]-(1-ХИДРОКСИКАРБАМ0ИЛ-1-МЕТИЛЕТИЛ)АМИН01ПР0ПИ0Н0ВА КИСЕЛИНА
Съединението, посочено в заглавието бе получено от етилов естер на 3-[[4-(4-флуорофенокси)бензенсулфонил]-(1-хидроксикарбамоил-1метилетил)амино]пропионова киселина съгласно процедура, аналогична на тази, описана в Пример 2.
Т.т.: 162-162.5 °C. MS: 439 (M-l). ХН NMR (DMSO-d6) δ 12.26 (s, 1Н) 10.10.38 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.86-7.88 (m, 2H), 7.16-7.7.30 (m, 4H), 7.03-7.06 (m, 2H), 3.29-3.35 (m. 2H), 2.47-2.59 (m, 2H), 1.40 (s, 6H).

Claims (15)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Съединение с формулата или негови фармацевтично приемливи соли, в която
    R1 е (С1-Сб)алкил;
    R2 е (С1-Сб)алкил;
    или R1 и R2, взети заедно с въглеродния атом, към който са присъединени, образуват пръстен, избран от (С5-С7)циклоалкил, 4тетрахидропиранил и 4-пиперидинил;
    R3 е водород или (С1-Сб)алкил; и
    Y е заместител при всеки един от въглеродните атоми на фениловия пръстен способен да носи допълнителна връзка, независимо избран от флуоро, хлоро, трифлуорометил, (С1-С6)алкокси, трифлуорометокси, дифлуорометокси и (С1-Сб)алкил.
  2. 2. Съединение съгласно претенция 1, в което Y е водород, флуоро или хлоро.
  3. 3. Съединение съгласно претенция 1, в което Y е 4-флуоро или 4хлоро.
  4. 4. Съединение съгласно претенция 1, в което R1 и R2, взети заедно с въглеродния атом, към който са присъединени, образуват циклопентилов пръстен.
    ·· ··
  5. 5. Съединение съгласно претенция 3, в което R1 и R2, взети заедно с въглеродния атом, към който са присъединени, образуват цикпопентилов пръстен.
  6. 6. Съединение съгласно претенция 1, в което R1 и R2, заедно с въглеродния атом, към който са присъединени, образуват 4тетрахидропиранилов пръстен.
  7. 7. Съединение съгласно претенция 1, в което R1 и R2 са и двата метил.
  8. 8. Съединение съгласно претенция 3, в което R1 и R2 са и двата метил.
  9. 9. Съединение съгласно претенция 1, в което R3 е водород.
  10. 10. Съединение съгласно претенция 3, в което R3 е водород.
  11. 11. Съединение съгласно претенция 4, в което R3 е водород.
  12. 12. Съединение съгласно претенция 1, което съединение е избрано от групата, състояща се от:
    етилов естер на 3-[[4-(4-флуорофенокси)бензенсулфонил]-(1хидроксикарбамоилциклопентил)амино]-пропионова киселина,
    3-[[4-(4-флуорофенокси)бензенсулфонил]-(1хидроксикарбамоилциклопентил)амино]-пропионова киселина, етилов естер на 3-[[4-(4-флуорофенокси)бензенсулфонил]-(1хидроксикарбамоил-1-метилетил)амино]пропионова киселина, и
    3-[[4-(4-флуорофенокси)бензенсулфонил]-(1-хидроксикарбамоил1-метилетил)амино]пропионова киселина.
  13. 13. Фармацевтичен състав за (а) лечението на артрит или злокачествен тумор и Други заболявания, характеризирани с активност на металопротеиназа-13 на матрикса или (Ь) селективното инхибиране на металопротеиназа-13 на матрикса при бозайник, включително човек, включващ едно количество от съединение съгласно претенция 1 или негова фармацевтично приемлива сол, ефективно в такива лечения или инхибиране и фармацевтично приемлив носител.
    ·· · ·· ·· ·♦ ♦· • · ·· · · · · · · • · · ·7μ · · · · · • · · · · · · · · · • · · ··· · е · · ·· ··· ·· ···· ·· ··
  14. 14. Метод за селективното инхибиране на металопротеиназа-13 на матрикса при бозайник, включително човек, включващ прилагане на споменатия бозайник на ефективно количество от съединение съгласно претенция 1 или негова фармацевтично приемлива сол.
  15. 15. Метод за лечението на артрит или злокачествен тумор и други заболявания, характеризирани с активност на металопротеиназа-13 на матрикса при бозайник, включително човек, включващ прилагането на този бозайник на едно количество от съединение съгласно претенция 1 или негова фармацевтично приемлива сол, ефективно при лечението на такова състояние.
BG104118A 1997-08-08 2000-02-01 Производни на арилоксиарилсулфониламино хидроксамова киселина BG104118A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5520797P 1997-08-08 1997-08-08
PCT/IB1998/001113 WO1999007675A1 (en) 1997-08-08 1998-07-21 Aryloxyarylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG104118A true BG104118A (bg) 2000-09-29

Family

ID=21996358

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG104118A BG104118A (bg) 1997-08-08 2000-02-01 Производни на арилоксиарилсулфониламино хидроксамова киселина

Country Status (43)

Country Link
US (1) US6214872B1 (bg)
EP (1) EP1003720B1 (bg)
JP (1) JP3448275B2 (bg)
KR (1) KR100372138B1 (bg)
CN (1) CN1171866C (bg)
AP (1) AP1220A (bg)
AR (1) AR015419A1 (bg)
AT (1) ATE263147T1 (bg)
AU (1) AU730248B2 (bg)
BG (1) BG104118A (bg)
BR (1) BR9811868A (bg)
CA (1) CA2299355C (bg)
CO (1) CO4960658A1 (bg)
DE (1) DE69822839T2 (bg)
DK (1) DK1003720T3 (bg)
DZ (1) DZ2581A1 (bg)
EA (1) EA002490B1 (bg)
ES (1) ES2216293T3 (bg)
GT (1) GT199800124A (bg)
HK (1) HK1029575A1 (bg)
HR (1) HRP980438B1 (bg)
HU (1) HUP0002960A3 (bg)
ID (1) ID23668A (bg)
IL (1) IL134300A (bg)
IS (1) IS5340A (bg)
MA (1) MA26530A1 (bg)
MY (1) MY120235A (bg)
NO (1) NO313189B1 (bg)
NZ (1) NZ502309A (bg)
OA (1) OA11284A (bg)
PA (1) PA8456801A1 (bg)
PE (1) PE110899A1 (bg)
PL (1) PL338633A1 (bg)
PT (1) PT1003720E (bg)
SK (1) SK1362000A3 (bg)
TN (1) TNSN98150A1 (bg)
TR (1) TR200000368T2 (bg)
TW (1) TW426662B (bg)
UA (1) UA61963C2 (bg)
UY (2) UY25131A1 (bg)
WO (1) WO1999007675A1 (bg)
YU (1) YU1900A (bg)
ZA (1) ZA987126B (bg)

Families Citing this family (187)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PA8469301A1 (es) 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Procedimientos para la preparacion de acidos hidroxamicos.
GT199900044A (es) * 1998-04-10 2000-09-14 Procedimientos para preparar haluros de fenoxifenilsulfonilo.
DK0952148T3 (da) * 1998-04-10 2004-09-20 Pfizer Prod Inc Cyclobutylaryloxyarylsulfonylaminohydroxamsyrederivater
PA8469601A1 (es) 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Procedimiento para alquilar sulfonamidas impedidas estericamente
AU3196300A (en) * 1999-03-26 2000-10-16 Shionogi & Co., Ltd. Carbocyclic sulfonamide derivatives
AU3196200A (en) * 1999-03-26 2000-10-16 Shionogi & Co., Ltd. Beta-amino acid derivatives
ATE245152T1 (de) * 1999-03-31 2003-08-15 Pfizer Prod Inc Dioxocyclopentylhydroxamsäure
DK1210326T3 (da) 1999-08-18 2004-06-21 Warner Lambert Co Hydroxamsyreforbindelser, der er nyttige som matrixmetalloproteinaseinhibitorer
IL138686A0 (en) 1999-10-01 2001-10-31 Pfizer Prod Inc α- SULFONYLAMINO HYDROXAMIC ACID INHIBITORS OF MATRIX METALLOPROTEINASES FOR THE TREATMENT OF PERIPHERAL OR CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISORDERS
AR032028A1 (es) 2001-01-05 2003-10-22 Pfizer Anticuerpos contra el receptor del factor de crecimiento similar a insulina
PT1373262E (pt) * 2001-03-14 2010-07-26 Novartis Ag DERIVADOS áCIDO ACéTICO SUBSTITUDO COM AZACICLOALQUILO PARA UTILIZAÆO COMO INIBIDORES DE MMP
AU2002345792A1 (en) 2001-06-21 2003-01-08 Pfizer Inc. Thienopyridine and thienopyrimidine anticancer agents
EP1466899A4 (en) * 2001-12-27 2010-01-06 Dainippon Sumitomo Pharma Co "HYDROXAMIC ACID DERIVATIVE AND MMP INHIBITOR CONTAINING THEM AS AN ACTIVE SUBSTANCE"
EP1585743B1 (en) 2002-12-19 2007-05-23 Pfizer Inc. 2-(1h-indazol-6-ylamino)- benzamide compounds as protein kinases inhibitors useful for the treatment of ophthalmic diseases
AR045563A1 (es) 2003-09-10 2005-11-02 Warner Lambert Co Anticuerpos dirigidos a m-csf
GB0326546D0 (en) * 2003-11-14 2003-12-17 Amersham Plc Inhibitor imaging agents
US7772234B2 (en) 2003-11-19 2010-08-10 Array Biopharma Inc. Bicyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
US20080095704A1 (en) * 2004-07-02 2008-04-24 Alan Cuthbertson Imaging Agents with Improved Pharmacokinetic Profiles
KR100859891B1 (ko) 2004-08-26 2008-09-23 화이자 인코포레이티드 단백질 키나제 억제제로서 거울상이성질체적으로 순수한아미노헤테로아릴 화합물
US7429667B2 (en) 2005-01-20 2008-09-30 Ardea Biosciences, Inc. Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors
KR20080019236A (ko) 2005-05-18 2008-03-03 어레이 바이오파마 인크. Ｍｅｋ의 헤테로시클릭 억제제 및 그의 사용 방법
US8101799B2 (en) 2005-07-21 2012-01-24 Ardea Biosciences Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK
ES2374450T3 (es) 2005-09-20 2012-02-16 OSI Pharmaceuticals, LLC Marcadores biológicos predictivos de respuesta anticancerígena para inhibidores de cinasa del receptor del factor de crecimiento 1 similar a insulina.
WO2007121269A2 (en) 2006-04-11 2007-10-25 Ardea Biosciences, Inc. N-aryl-n'alkyl sulfamides as mek inhibitors
DE602007009663D1 (de) 2006-04-18 2010-11-18 Ardea Biosciences Inc Pyridonsulfonamide und pyridonsulfamide als mek-hemmer
EA200900959A1 (ru) 2007-01-19 2010-02-26 Арди Байосайенсиз, Инк. Ингибиторы мек
EP2146779B1 (en) 2007-04-18 2016-08-10 Pfizer Products Inc. Sulfonyl amide derivatives for the treatment of abnormal cell growth
US8530463B2 (en) 2007-05-07 2013-09-10 Hale Biopharma Ventures Llc Multimodal particulate formulations
AR069803A1 (es) 2007-12-19 2010-02-17 Genentech Inc 5- anilinoimiazopiridinas y metodos de uso
CN101945875B (zh) 2007-12-21 2013-04-24 健泰科生物技术公司 氮杂吲嗪及其使用方法
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
ES2586032T3 (es) 2008-03-28 2016-10-11 Hale Biopharma Ventures, Llc Administración de composiciones de benzodiazepinas
KR101835033B1 (ko) 2009-02-05 2018-03-08 이뮤노젠 아이엔씨 신규한 벤조디아제핀 유도체
US20120189641A1 (en) 2009-02-25 2012-07-26 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US20110171124A1 (en) 2009-02-26 2011-07-14 Osi Pharmaceuticals, Inc. In situ methods for monitoring the EMT status of tumor cells in vivo
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
US8642834B2 (en) 2009-02-27 2014-02-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
EP2401613A2 (en) 2009-02-27 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
US20120128670A1 (en) 2009-07-31 2012-05-24 OSI Pharmaceuticals, LLC mTOR INHIBITOR AND ANGIOGENESIS INHIBITOR COMBINATION THERAPY
BR112012008599A2 (pt) 2009-10-13 2019-09-24 Allostem Therapeutics Llc composto da formula (i), composto da fórmula (ia), composto da fórmula (ic), composto da fórmula (ii), composto da fórmula (iia), composto, método para tratamento de um transtorno hiperproliferativo em um mamífero, que inclui um humano, método para tratamento de uma doença, condição ou transtorno inflamatório em um mamífero, que inclui um humano, método para tratamento de um transtorno ou condição que é modulada pela cascata de meik em um mamífero, que inclui um himano, método para tratar ou prevenir câncer, composição farmacêutica e método para inibir uma enzima mek
CA2779574C (en) 2009-11-05 2018-12-18 Rhizen Pharmaceuticals S.A. Novel kinase modulators
TW201141536A (en) 2009-12-21 2011-12-01 Colgate Palmolive Co Oral care compositions and methods
RU2573994C2 (ru) 2010-02-10 2016-01-27 Иммьюноджен, Инк Антитела против cd20 и их применение
KR20120127495A (ko) 2010-02-12 2012-11-21 화이자 인코포레이티드 8-플루오로-2-｛4-［(메틸아미노)메틸］페닐｝-1,3,4,5-테트라하이드로-6ｈ-아제피노［5,4,3-ｃｄ］인돌-6-온의 염 및 다형체
AU2011223655A1 (en) 2010-03-03 2012-06-28 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
US20110275644A1 (en) 2010-03-03 2011-11-10 Buck Elizabeth A Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
ES2695899T3 (es) 2010-06-16 2019-01-11 Univ Pittsburgh Commonwealth Sys Higher Education Anticuerpos contra endoplasmina y su uso
DK2663309T3 (en) 2011-01-10 2017-06-19 Infinity Pharmaceuticals Inc METHODS FOR PRODUCING ISOQUINOLINONES AND SOLID FORMS OF ISOQUINOLINONES
CA2824864C (en) 2011-02-15 2019-04-09 Immunogen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
US20120214830A1 (en) 2011-02-22 2012-08-23 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
JP5808826B2 (ja) 2011-02-23 2015-11-10 インテリカイン， エルエルシー 複素環化合物およびその使用
WO2012149014A1 (en) 2011-04-25 2012-11-01 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
PT3415139T (pt) 2011-06-14 2022-06-20 Neurelis Inc Administração de benzodiazepina
HUE052198T2 (hu) 2011-07-21 2021-04-28 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology Inc Heterociklusos protein kináz inhibitorok
US9630979B2 (en) 2011-09-29 2017-04-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use
EP3345624A1 (en) 2012-02-22 2018-07-11 The Regents Of The University Of Colorado Bouvardin derivatives and therapeutic uses thereof
US9452215B2 (en) 2012-02-22 2016-09-27 The Regents Of The University Of Colorado Bourvadin derivatives and therapeutic uses thereof
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
KR102172897B1 (ko) 2012-06-08 2020-11-02 서트로 바이오파마, 인크. 부위-특이적 비-천연 아미노산 잔기를 포함하는 항체, 그의 제조 방법 및 그의 사용 방법
WO2014004639A1 (en) 2012-06-26 2014-01-03 Sutro Biopharma, Inc. Modified fc proteins comprising site-specific non-natural amino acid residues, conjugates of the same, methods of their preparation and methods of their use
EP2887965A1 (en) 2012-08-22 2015-07-01 ImmunoGen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
PL3584255T3 (pl) 2012-08-31 2022-05-16 Sutro Biopharma, Inc. Modyfikowane aminokwasy zawierające grupę azydkową
WO2014062838A2 (en) 2012-10-16 2014-04-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Pkm2 modulators and methods for their use
EP2961435B1 (en) 2013-02-28 2019-05-01 ImmunoGen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
EP2961434A2 (en) 2013-02-28 2016-01-06 ImmunoGen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
KR102334260B1 (ko) 2013-03-14 2021-12-02 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. Ｊａｋ2 및 ａｌｋ2 억제제 및 이들의 사용 방법
US9227978B2 (en) 2013-03-15 2016-01-05 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of Kras G12C
US9745319B2 (en) 2013-03-15 2017-08-29 Araxes Pharma Llc Irreversible covalent inhibitors of the GTPase K-Ras G12C
WO2014194030A2 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
WO2015006555A2 (en) 2013-07-10 2015-01-15 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising multiple site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
TWI659021B (zh) 2013-10-10 2019-05-11 亞瑞克西斯製藥公司 Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ之抑制劑
EP3055298B1 (en) 2013-10-11 2020-04-29 Sutro Biopharma, Inc. Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use
JO3556B1 (ar) 2014-09-18 2020-07-05 Araxes Pharma Llc علاجات مدمجة لمعالجة السرطان
AR102094A1 (es) 2014-09-25 2017-02-01 Araxes Pharma Llc Inhibidores de proteínas kras con una mutación g12c
WO2016049568A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Araxes Pharma Llc Methods and compositions for inhibition of ras
ES2746839T3 (es) 2014-12-18 2020-03-09 Pfizer Derivados de pirimidina y triazina y su uso como inhibidores de AXL
ES2898765T3 (es) 2015-04-10 2022-03-08 Araxes Pharma Llc Compuestos de quinazolina sustituidos y métodos de uso de los mismos
EP3283462B1 (en) 2015-04-15 2020-12-02 Araxes Pharma LLC Fused-tricyclic inhibitors of kras and methods of use thereof
US9901574B2 (en) 2015-04-20 2018-02-27 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Predicting response to alvocidib by mitochondrial profiling
EP3298021B1 (en) 2015-05-18 2019-05-01 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Alvocidib prodrugs having increased bioavailability
US10144724B2 (en) 2015-07-22 2018-12-04 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
EP3331510A4 (en) 2015-08-03 2019-04-03 Tolero Pharmaceuticals, Inc. COMBINATORIAL THERAPIES FOR THE TREATMENT OF CANCER
US10875842B2 (en) 2015-09-28 2020-12-29 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
US10858343B2 (en) 2015-09-28 2020-12-08 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
US10882847B2 (en) 2015-09-28 2021-01-05 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
WO2017058805A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058768A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058915A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058902A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
JP2018533939A (ja) 2015-10-19 2018-11-22 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｒａｓの阻害剤をスクリーニングするための方法
EA038635B9 (ru) 2015-11-16 2021-10-26 Араксис Фарма Ллк 2-замещенные соединения хиназолина, содержащие замещенную гетероциклическую группу, и способы их применения
CA3006743A1 (en) 2015-12-03 2017-06-08 Agios Pharmaceuticals, Inc. Mat2a inhibitors for treating mtap null cancer
US9988357B2 (en) 2015-12-09 2018-06-05 Araxes Pharma Llc Methods for preparation of quinazoline derivatives
CN114796520A (zh) 2016-01-27 2022-07-29 苏特罗生物制药公司 抗cd74抗体偶联物，包含抗cd74抗体偶联物的组合物以及抗cd74抗体偶联物的使用方法
WO2017172979A1 (en) 2016-03-30 2017-10-05 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use
CN109414596B (zh) 2016-05-12 2023-09-29 密歇根大学董事会 Ash1l抑制剂和用其进行治疗的方法
US11118233B2 (en) 2016-05-18 2021-09-14 The University Of Chicago BTK mutation and ibrutinib resistance
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
US10870694B2 (en) 2016-09-02 2020-12-22 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Composition and methods of treating B cell disorders
CN110036010A (zh) 2016-09-29 2019-07-19 亚瑞克西斯制药公司 Kras g12c突变蛋白的抑制剂
EP3523289A1 (en) 2016-10-07 2019-08-14 Araxes Pharma LLC Heterocyclic compounds as inhibitors of ras and methods of use thereof
WO2018094275A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
EP3362471B1 (en) 2016-12-19 2021-11-17 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Profiling peptides and methods for sensitivity profiling
BR112019012976A2 (pt) 2016-12-22 2019-12-31 Amgen Inc inibidores de kras g12c e métodos de uso dos mesmos
KR102607101B1 (ko) 2017-01-26 2023-11-29 제트엘아이피 홀딩 리미티드 Cd47 항원 결합 유닛 및 그것의 사용
WO2018140600A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc Fused hetero-hetero bicyclic compounds and methods of use thereof
EP3573970A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC 1-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)quinazolin-2-yl)azetidin-1-yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
EP3573954A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
US11358959B2 (en) 2017-01-26 2022-06-14 Araxes Pharma Llc Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
EP3573971A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c modulators for treating cancer
US11944627B2 (en) 2017-03-24 2024-04-02 Kura Oncology, Inc. Methods for treating hematological malignancies and Ewing's sarcoma
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
WO2018218069A1 (en) 2017-05-25 2018-11-29 Araxes Pharma Llc Quinazoline derivatives as modulators of mutant kras, hras or nras
TW201900633A (zh) 2017-05-25 2019-01-01 美商亞瑞克西斯製藥公司 Kras之共價抑制劑
EP3630746A1 (en) 2017-05-25 2020-04-08 Araxes Pharma LLC Compounds and methods of use thereof for treatment of cancer
US11542248B2 (en) 2017-06-08 2023-01-03 Kura Oncology, Inc. Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with MLL proteins
EP3658588A1 (en) 2017-07-26 2020-06-03 Sutro Biopharma, Inc. Methods of using anti-cd74 antibodies and antibody conjugates in treatment of t-cell lymphoma
IL293443A (en) 2017-09-08 2022-07-01 Amgen Inc kras g12c inhibitors and methods of using them
US11497756B2 (en) 2017-09-12 2022-11-15 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Treatment regimen for cancers that are insensitive to BCL-2 inhibitors using the MCL-1 inhibitor alvocidib
EP3684814A1 (en) 2017-09-18 2020-07-29 Sutro Biopharma, Inc. Anti-folate receptor alpha antibody conjugates and their uses
EP3684361A4 (en) 2017-09-20 2021-09-08 Kura Oncology, Inc. MENINE-MLL SUBSTITUTE INHIBITORS AND METHODS OF USE
US10632209B2 (en) 2017-11-10 2020-04-28 The Regents Of The University Of Michigan ASH1L inhibitors and methods of treatment therewith
BR112020020246A8 (pt) 2018-04-05 2022-10-18 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology Inc Inibidores de cinase axl e uso dos mesmos
CA3099118A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
WO2019213516A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
CA3099045A1 (en) 2018-05-10 2019-11-14 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
US11096939B2 (en) 2018-06-01 2021-08-24 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
JP2021527064A (ja) 2018-06-07 2021-10-11 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン Ｐｒｃ１阻害剤及びそれを用いた治療方法
AU2019284472A1 (en) 2018-06-11 2020-11-26 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors for treating cancer
WO2020050890A2 (en) 2018-06-12 2020-03-12 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
KR20210038906A (ko) 2018-07-26 2021-04-08 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. 비정상적 acvr1 발현과 연관된 질환을 치료하는 방법 및 그에 사용하기 위한 acvr1 억제제
JP2022500454A (ja) 2018-09-17 2022-01-04 ストロ バイオファーマ インコーポレーテッド 抗葉酸受容体抗体コンジュゲートによる併用療法
JP2020090482A (ja) 2018-11-16 2020-06-11 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
WO2020106640A1 (en) 2018-11-19 2020-05-28 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
CN113490499A (zh) 2018-12-04 2021-10-08 大日本住友制药肿瘤公司 用作治疗癌症的活性剂的cdk9抑制剂及其多晶型物
MX2021007158A (es) 2018-12-20 2021-08-16 Amgen Inc Heteroarilamidas utiles como inhibidores de kif18a.
WO2020132651A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
TW202034924A (zh) 2018-12-20 2020-10-01 美商安進公司 Kif18a 抑制劑
US20220002311A1 (en) 2018-12-20 2022-01-06 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
JP2022520361A (ja) 2019-02-12 2022-03-30 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド 複素環式タンパク質キナーゼ阻害剤を含む製剤
KR20210146288A (ko) 2019-03-01 2021-12-03 레볼루션 메디슨즈, 인크. 이환식 헤테로사이클릴 화합물 및 이의 용도
EP3931195A1 (en) 2019-03-01 2022-01-05 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
WO2020191326A1 (en) 2019-03-20 2020-09-24 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Treatment of acute myeloid leukemia (aml) with venetoclax failure
AU2020245437A1 (en) 2019-03-22 2021-09-30 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising PKM2 modulators and methods of treatment using the same
EP3962951A1 (en) 2019-05-03 2022-03-09 Sutro Biopharma, Inc. Anti-bcma antibody conjugates
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
JOP20210310A1 (ar) 2019-05-21 2023-01-30 Amgen Inc أشكال الحالة الصلبة
CA3145864A1 (en) 2019-07-03 2021-01-07 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Tyrosine kinase non-receptor 1 (tnk1) inhibitors and uses thereof
MX2022001181A (es) 2019-08-02 2022-02-22 Amgen Inc Inhibidores de kif18a.
CN114401953A (zh) 2019-08-02 2022-04-26 美国安进公司 Kif18a抑制剂
MX2022001302A (es) 2019-08-02 2022-03-02 Amgen Inc Inhibidores de kif18a.
MX2022001295A (es) 2019-08-02 2022-02-22 Amgen Inc Inhibidores de kif18a.
MX2022004656A (es) 2019-10-24 2022-05-25 Amgen Inc Derivados de piridopirimidina utiles como inhibidores de kras g12c y kras g12d en el tratamiento del cancer.
JP7340100B2 (ja) 2019-10-28 2023-09-06 メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ変異型の小分子阻害薬
JP2023515235A (ja) 2019-10-31 2023-04-12 大鵬薬品工業株式会社 ４－アミノブタ－２－エンアミド誘導体及びその塩
US11739074B2 (en) 2019-11-04 2023-08-29 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
CA3160142A1 (en) 2019-11-04 2021-05-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
AU2020379734A1 (en) 2019-11-04 2022-05-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
AU2020380315A1 (en) 2019-11-08 2022-05-26 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
AU2020383535A1 (en) 2019-11-14 2022-05-05 Amgen Inc. Improved synthesis of KRAS G12C inhibitor compound
CN114728960A (zh) 2019-11-14 2022-07-08 美国安进公司 Kras g12c抑制剂化合物的改善的合成
CN114980976A (zh) 2019-11-27 2022-08-30 锐新医药公司 共价ras抑制剂及其用途
WO2021106231A1 (en) 2019-11-29 2021-06-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation
WO2021142026A1 (en) 2020-01-07 2021-07-15 Revolution Medicines, Inc. Shp2 inhibitor dosing and methods of treating cancer
WO2021155006A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Les Laboratoires Servier Sas Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof
WO2021178597A1 (en) 2020-03-03 2021-09-10 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use
WO2021215545A1 (en) 2020-04-24 2021-10-28 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c
US20230174518A1 (en) 2020-04-24 2023-06-08 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Kras g12d protein inhibitors
WO2021257736A1 (en) 2020-06-18 2021-12-23 Revolution Medicines, Inc. Methods for delaying, preventing, and treating acquired resistance to ras inhibitors
US11858925B2 (en) 2020-07-10 2024-01-02 The Regents Of The University Of Michigan GAS41 inhibitors and methods of use thereof
KR20230031926A (ko) 2020-07-15 2023-03-07 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 종양의 치료에 사용되는 피리미딘 화합물을 포함하는 조합
CN116209438A (zh) 2020-09-03 2023-06-02 锐新医药公司 使用sos1抑制剂治疗具有shp2突变的恶性疾病
CN116457358A (zh) 2020-09-15 2023-07-18 锐新医药公司 作为ras抑制剂以治疗癌症的吲哚衍生物
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
CA3203111A1 (en) 2020-12-22 2022-06-30 Kailiang Wang Sos1 inhibitors and uses thereof
CN117396231A (zh) 2021-04-30 2024-01-12 新基公司 使用抗BCMA抗体药物缀合物（ADC）与γ分泌酶抑制剂（GSI）的组合的组合疗法
EP4334321A1 (en) 2021-05-05 2024-03-13 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2022235870A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors for the treatment of cancer
EP4334324A1 (en) 2021-05-05 2024-03-13 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
EP4347041A1 (en) 2021-05-28 2024-04-10 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Small molecule inhibitors of kras mutated proteins
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023114954A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
US20240058465A1 (en) 2022-06-30 2024-02-22 Sutro Biopharma, Inc. Anti-ror1 antibody conjugates, compositions comprising anti ror1 antibody conjugates, and methods of making and using anti-ror1 antibody conjugates

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5863949A (en) * 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
US5929097A (en) * 1996-10-16 1999-07-27 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido aryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
OA11284A (en) 2003-07-30
EA200000096A1 (ru) 2000-10-30
NO20000604D0 (no) 2000-02-07
JP3448275B2 (ja) 2003-09-22
ID23668A (id) 2000-05-11
NO313189B1 (no) 2002-08-26
KR20010022707A (ko) 2001-03-26
NO20000604L (no) 2000-02-07
UY26098A1 (es) 2001-12-28
TW426662B (en) 2001-03-21
KR100372138B1 (ko) 2003-02-14
CO4960658A1 (es) 2000-09-25
EA002490B1 (ru) 2002-06-27
GT199800124A (es) 2000-01-29
ES2216293T3 (es) 2004-10-16
PA8456801A1 (es) 2000-05-24
HRP980438B1 (en) 2003-04-30
US6214872B1 (en) 2001-04-10
AU8125398A (en) 1999-03-01
EP1003720B1 (en) 2004-03-31
AR015419A1 (es) 2001-05-02
CA2299355C (en) 2005-09-27
MY120235A (en) 2005-09-30
AP1220A (en) 2003-10-24
DE69822839D1 (de) 2004-05-06
PL338633A1 (en) 2000-11-06
DK1003720T3 (da) 2004-05-10
AU730248B2 (en) 2001-03-01
HRP980438A2 (en) 1999-12-31
NZ502309A (en) 2002-02-01
TR200000368T2 (tr) 2000-07-21
YU1900A (sh) 2002-08-12
AP9801313A0 (en) 1998-09-30
JP2001512713A (ja) 2001-08-28
CN1265646A (zh) 2000-09-06
HUP0002960A3 (en) 2001-12-28
ATE263147T1 (de) 2004-04-15
BR9811868A (pt) 2000-08-15
IL134300A (en) 2004-07-25
IL134300A0 (en) 2001-04-30
HUP0002960A2 (hu) 2001-07-30
PE110899A1 (es) 1999-11-12
DZ2581A1 (fr) 2003-02-22
DE69822839T2 (de) 2004-08-19
TNSN98150A1 (fr) 2005-03-15
EP1003720A1 (en) 2000-05-31
CN1171866C (zh) 2004-10-20
UA61963C2 (en) 2003-12-15
SK1362000A3 (en) 2000-10-09
PT1003720E (pt) 2004-07-30
CA2299355A1 (en) 1999-02-18
IS5340A (is) 2000-01-14
UY25131A1 (es) 2000-12-29
MA26530A1 (fr) 2004-12-20
WO1999007675A1 (en) 1999-02-18
HK1029575A1 (en) 2001-04-06
ZA987126B (en) 2000-02-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG104118A (bg) Производни на арилоксиарилсулфониламино хидроксамова киселина
AP826A (en) Arysulfonylamino hydroxamic acid derivatives.
AP733A (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives.
WO1998034915A1 (en) N-hydroxy-beta-sulfonyl-propionamide derivatives and their use as inhibitors of matrix metalloproteinases
EP0895988B1 (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
US20020006920A1 (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
US6107337A (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
EP1415984A1 (en) Aryloxyarylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
MXPA00001349A (en) Aryloxyarylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
CZ2000306A3 (cs) Deriváty aryloxyarylsulfonylaminohydroxamové kyseliny
CZ267699A3 (cs) Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny, farmaceutický prostředek, způsob inhibice matričních metalloproteinas nebo produkce faktoru nekrosy nádorů a způsob léčení
MXPA99007143A (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives