TW426662B - Aryloxyarylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives - Google Patents

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經濟部中央標隼局貝工消费合作社印聚 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )人4说格（2!ΟΧ29ϋΓ7 .426662, Λ7 _____B7 五、發明説明（1 ) 發明背景 本發明係關於芳氧基芳基磺醯胺基異羥肟酸衍生物。 這些化合物是金屬蛋白酶-1 3基質的選擇抑制器及用在 治療狀況係選自由關節炎，癌症，組織潰瘍，再狹窄，牙 周病，大泡性表皮鬆解，骨吸收，人工關節移植的鬆弛， 動脈粥瘤硬化，多發性硬化，血管生成（例如黃斑變性） ，及其它以基質金屬蛋白酶活性爲特徵的疾病所組成的群 〇 本發明亦關於一種使用此種化合物在哺乳動物，特別 是人類在上述疾病的治療方法，及用於此目的的醫藥組合 物。 此一系列的酶會引起結構蛋白質的損壞及其與金屬蛋 白質酶的結構有關。基質降解金屬蛋白酶，像膠酶，基質 溶素及膠原酶，被包含在組織基質降解（例如，膠原陷落 )及已經涉及在多種的病理學的狀況，該病理學的狀況包 含異常的結締組織和基膜基質代謝，像關節炎（例如，骨 關節炎和風濕性關節炎），組織潰瘍（例如，表皮及胃的 潰瘍），異常的傷口癒口，牙周病，骨疾病（例如，柏哲 德氏疾病和骨質疏鬆症），腫瘤轉移或侵入及Η I V -感 染（J. Leuk. Biol., ϋ (2) :244-248, 1 992 )腫瘤壞死因子 被公認其被包括在多方面的感染及自體免疫疾病（W.

Fners, FEBS Letters, 1 991, 285, 1 99 )。此外，已顯示腫 瘤壞死因子（TNF)是敗血病及敗血病的休克的發炎反 應的主要介質（C.E. Spooner et al,, Clinical Immunology -4 - ~ ~~ (請先閱讀背面之注意事項存填鈣本頁) 、-v A_ 426662 A7 B7 五、發明説明（2 ) and Immunopathology, 1 992, 62 Sll) 發明槪述 本發明係關於如式之化合物

HO-N

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經漪部中央標率局負工消費合作社印製 及其藥學上可接受之鹽，其中 R1 是（Ci—C6)院基； R 是（Ci— Ce)院基； 或R1和R2與連接的碳原子一起形成選自 )環烷基、4 —四氫吡喃和4 一哌啶的環； R3是氫或（Ci—Ce)烷基；及 Y是苯環上任何碳原子上的取代基，較佳晏苯環上1 至2個取代基（更佳是1個取代基，最佳是在4 一位置的 1取代基），個別選自氫、氟、氯、三氟甲基、（Ci_ c6)烷氧基 '三氟甲氧基、二氟甲氧基和（Cl— CS) 烷基； ''烷基〃一詞，在本文中除非另有指明，不然包括直 鏈、支鏈或環部分或其組合的飽和單價的烴基。

C C 7 訂 f----·--^--------- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210X2<?7次郑） 1 經濟部令央標準局員工消費合作社印製 4266 6 2 A7 B7 五、發明説明（3 ) *烷氧基"一詞，在本文中，包括〇一烷基基團其中 A烷基〃如上所定義。 本發明亦關於式I化合物的藥學上可接受的酸加成鹽 。此酸被用於製造本發明上述基本化合物的藥學上可接受 的酸加成鹽。該酸係形成無毒酸加成鹽，例如，鹽包括藥 學上可接受的陰離子，例如，氯化氫、溴化氫、碘化氫、 硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸、醋酸鹽、乳 酸鹽、檸檬酸鹽、醋酸、酒石酸鹽.、酒石酸氫鹽、琥珀酸 鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、糖二酸鹽、苯甲酸 鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽和帕 末鹽（pamoate)〔例如，1，1 > —甲叉—二—（2 - 經 基一 3 —萘酸鹽）〕。 本發明亦關於式I的鹼加成鹽。化學鹼是作爲製造酸 性的式I化合物的藥學上可接受的鹼加成鹽的試劑，該鹼 與此化合物形成無毒的鹼鹽。此無毒的鹼鹽包括但不限制 那些來自藥學上可接受的陽離子例如，鹼金屬陽離子（例 如，鉀和鈉）和鹼土金屬陽離子（例如，鈣和鎂），銨或 水溶性胺加成鹽例如N -甲基葡萄胺-（蜜葡胺），和低 烷醇銨和其它藥學上可接受的有基胺的鹼鹽。 式I化合物可能有掌性中心因此存在著不同的對映型 態。本發明關於所有光學異構物和式I化合物的立體異構 物及其混合物。 + 本發明亦包含藥學組成物及式I化合物的前驅藥的投 藥的治療和預防的方法。有自由態的胺、醯胺、羥基或羧 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规梠（2I0X?97公始） (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁)

-'1T 4 2 6 6 6 2. A7 _____________________________ 五、發明説明（4 ) 酸的式i化合物可被轉化爲前驅藥。前驅藥包括有氨基酸 殘留基或2或4氨基酸殘留基的多肽鏈的化合物，該氨基 酸殘留基經由肽鍵共價鍵結至式I化合物的自由態的胺、 輕基或羧酸基團。氨基酸殘留基包括2 0個天然氨基酸， 其通常由3個字母符號標明，亦包括4 -羥基脯氨酸、羥 基離氨酸、3 -甲基組氨酸、戊氨酸、/5 -氨基酸、 氣基酸丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高絲氨酸、鳥氨酸和 甲硫基丁氨酸砸。前驅藥亦包括有碳酸鹽、氨基甲酸酯、 醯胺和烷基酯的化合物且其經由前驅藥支鏈的羰基的碳鍵 結至上述式I的取代基。前驅藥亦包括式I化合物，其中 異羥基肟酸與醯基部分一起形成如式之基團 ,—— . 4! (請先閱1Κ背而之注意事項再填寫本頁}

-50 經濟部中央標隼局員工消费合作社印製 其中，R 1、R 2和Y如式I所定義，U和V個別爲醯 基、甲叉、S〇2或S〇3，.且b是整數1至3，其中每一 甲叉可任意經羥基取代。 較佳的式I化合物包括那些其中γ是氫、氟或氯，較 佳地4一氟或4一氯。 其它較佳的式I化合物包括那些其中R 1和R 2與連接 的碳一起形成環戊院或4 -四氣吼喃。 其它較佳的式I化合物包括那些其中R1和R 2兩者皆 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2H) X；W公0 4266 6 2 . B7 經满部中央標隼局負工消費合作社印" 五 N 發明説明（5 1 1 是 甲 基 〇 1 [ 其 它 較 佳 的式 I 化合 物包括那些其中R 3 是氫。 1 1 ί 特 別 好 的 式I 化 合物 包括下列化合物： /---V if. 1 1 3 — [ C 4 - -C 4 - 氟苯氧基）苯磺 醯 基〕- ( 1 - 閱 ί 羥 基 — 氨 基 甲 醯環 戊 基） 胺基〕-丙酸乙酯 背 1¾ 1 I 之 3 — [ [ 4 - -( 4 - 氟苯氧基）苯磺 醯 基〕一 ( 1 - 1 事 1 羥 基 _ 氨 基 甲 醯環 戊 基） 胺基〕-丙酸 項 再 1 ^1 3 — C C 4 - -( 4 氟苯氧基）苯磺 醯 基〕- ( 1 一 4 寫 4 羥 基 — 氨 基 甲 醯- 1 -甲 基乙基）胺基〕- -丙酸乙酯， 和 頁 1 I 3 — ( [ 4 - -( 4 — 氟苯氧基）苯磺 醯 基〕— ( 1 一 I I 羥 基 — 氨 基 甲 醯- 1 -甲 基乙基）胺基〕- -丙酸 1 I 其 它 式 I 化合 物 包括 下列化合物= 1 訂 | 3 — C [ 4 - 1 ( 4 — 氟苯氧基）苯磺 醯 基〕- ( 4 一 ! 1 羥 基 一 氨 基 甲 醯四 氫 吡喃 一 4 一基）胺基〕 — -丙酸 1 1 3 — C ( 4 - -( 4 — 氟苯氧基）苯磺 醯 基〕- ( 4 - 1 | 羥 基 — 氨 基 甲 醯四 氫 吡喃 —4 一基）胺基〕 — -丙酸乙酯 I 3 一 [ C 4 - -( /[.— 氯苯氧基）苯磺 醯 基〕— ( 4 - 1 1 1 羥 基 — 氨 基 甲 醯四 氫 吡喃 —4 一基）胺基〕 - -丙酸 ! 3 — [ 4 - -( 4 - 氯苯氧基）苯磺 醯 基〕- ( 4 — 1 I 羥 基 — 氨 基 甲 醯四 Μ 吡喃 _ 4 _基）胺基〕 - -丙酸乙酯 | 3 — C ( 4 - -經 基- 氨基甲醯四氫吡 喃 -4 - 基 )一 1 I ( 4 — 苯 氧 基 苯磺 醯 基） 胺基〕一丙酸 1 1 3 — C ( 4 - -經 基— 氨基甲醯四氫吡 喃 -4 — 基 )- 1 1 ( 4 — 苯 氧 基 苯擴 醯 基） 胺基〕一丙酸乙酯 1 1 1 本纸張尺度適用中國國家榣準（CNS ) 見格（2 [OX ) _Q_ 426662 A 7 B7 經濟部中央標隼局員工消f合作社印製 五、 發明説明 6 ) 1 j 3 — C C 4 - ( 4 一氣苯氧 基）本 磺 醯 基〕 — C 4 — 1 1 羥 基 — 基 甲 醯哌 口定 一 4 —基）胺基〕- -丙酸乙酯 1 | 3 一 ί [ 4 - ( 4 —氯苯氧 基）苯 擴 醯 基〕 — ( 1 — ifi 1 1 羥 基 — 氨 基 甲 醯- 1 —甲基乙基' )胺基〕 - -丙酸 先 間 i 3 Γ ( 4 - ( 4 —氯苯氧 基）苯 擴 醯 基〕 — ( 1 — f 而 1 | 之 羥 基 — 氨 基 甲 醯一 1 一甲基乙基， >胺基. -丙酸乙酯 意 1 事 1 3 — C C 4 一 C 4 一氣苯氧 基）苯 磺 醯 基〕 — ( 1 — 項 再 1 羥 基 — 氨 基 甲 酿環 己 基）胺基〕- -丙酸 f m 农 3 — [ ( 1 - 羥 基一氨基甲 醯環戊 基 ) -( 4 — 苯 氧 頁 1 1 基 苯 擴 醯 基 ) 胺基 ) —西酸 1 1 3 — [ C 4 — ( 4 —氯苯氧 基）苯 磺 醯 基〕 — ( 1 一 1 1 羥 基 — 氨 基 甲 酿環 戊 基）胺基〕_ -丙酸 1 訂 1 本 發 明 亦 關於 用 於（a )治 療狀況 係 自由 關 節 炎 、 1 I 癌 症 、 組 織 潰 瘍、 再 狹窄、牙周 病、大 泡 性 表皮 鬆 解 * 骨 1 1 吸 收 > 人 工 關 節移 植 的鬆弛、動 脈粥瘤 硬 化 、多 發 性 硬 化 I 1 % 血 管 生 成 ( 例如 黃 斑變性）及 其它以 基 質 金屬 蛋 白 酶 活 > 1 性 爲 特 徵 的 疾 病所 組 成的群，或 (b ) 晡 乳 動物 ( 包 括 人 I 1 類 ) 的 基 質 金 屬蛋 白 酶-1 3的 選擇抑 制 作 用之 藥 學 組 成 1 物 其 包 括 有 效 治療 之 申請專利範 圍第1 項 之 化合 物 或 其 藥 1 1 學 上 可 接 受 的 鹽及 藥學上可接受的載劑。 1 1 本 發 明 亦 關於 — 哺乳動物（ 包括人 類 ) 的基 質 金 屬 蛋 1 1 白 酶 — 1 3 的 選擇 抑 制作用的方 法，包 括 ( 投予 該 哺 乳 動 1 I 物 ) 有 效 的 申請 專 利範圍第1 項之化 合 物 或其 藥 學 上 可 1 I 接 受 的 鹽 0 1 I 1 1 紙银尺度適用中國國家楳準（CNS ) Λ4^格（210 X 297公蝥）.g 4266 6 2 A7 H7 五、發明説明（7 ) 本發明亦關於一方法，其係在哺乳動物（包括人類） 的治療狀況係選自由關節炎、癌症、組織潰瘍、再狹窄、 牙周病、大泡性表皮鬆解、骨吸收、人工關節移植的鬆弛 、動脈粥瘤硬化、多發性硬化、血管生成（例如黃斑變性 )及其它以基質金屬蛋白酶-13活性爲特徵的疾病所組 成的群，包括投予哺乳動物有效治療的申請專利範圍第1 項之化合物或其藥學上可接受的鹽。 發明詳述 下面反應流程圖說明本發明化合物的製備。除非特別 指明，否則在反應流程圖和下面的討論中Y，R 1，R 2和 R 3如上述所定義。 (諸先間讀背而之注意事項孙填寫本莨}

UP J- 經濟部中央標準局只工消费合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) AUt将（210X M7公f ) - 10 - 五、發明説明（8 流程 0 A7 Η 7

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R16〇^ \^·'· 2 、R2 VII Ο

(¾先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

'1Τ 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4規指（210x 2<Π公站）-11- 4266 6 2, A7 B7 五、發明説明（9

HO 0

流程1續 IV

R1

Y ill t請先閲讀背而之注意事項再填寫本1) co2r= R1&

、^τ 經漪部中央標準局貝工消費合作社印製 ο

Ν' R1 t ：02R3

Y 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格< 210 X 297，i> ft ) -12- Μ

經濟部十央樣隼局員Η;消f合作社印製

4266 6 2 A 五、發明説明（10 ) 流程圖1應用式νπ化合物製備式I化合物。參考流程 圖1，式W的胺基酸化合物，（其中R16是苄基），在鹼 (例如三乙基胺）和極性溶劑（例如四氫呋喃，1，2 — 二甲氧基乙烷，二氧陸圜，水或乙腈，較佳是1 ，2 —二 甲氧基乙烷）的存在下與如式之具有反應性官能基衍生物 的芳基磺酸化合物反應，

I I c,-s〇2—(〇V〇

VIII 轉化成相對應的式VI化合物。反應混合物在室溫下攪拌一 段時間，約從1 0分鐘至2 4小時，較佳是約6 0分鐘。 式VI的芳基磺酸基胺基化合物，（其中R16是苄基） ，在鹼（例如碳酸鉀、碳酸絶、六甲基二矽疊氮化鉀或氫 化鈉，較佳是六甲基二矽疊氮化鉀）的存在下與特-丁基 —(3 —鹵基—丙氧基）二甲基矽烷，（較佳是碘衍生物 )反應，轉化成相對應的式V化合物，（其中R 1 8是3 — 特丁 —基一二甲基矽烷氧丙基）。反應在極性溶劑，（例 如二甲基甲醯胺或N —甲基吡咯啶一2 —酮）及室溫下攪 拌一段時間，介於約2小時至約4 8小時間，較佳是約 1 8小時。 式V化合物藉甶與氟化硼一***錯合物反應形成中間 物醇，接著氧化作用和酯化作用的保護以轉化成式IV的羧 酸衍生物。特別地，與氟化硼-***錯合物的反應是在惰 (岢先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4規格（210X297公名/ -13 426662, 經濟部中央標隼局負工消费合作社印製 Λ7 ___ B7 ------- -丨 | _< ^Μ_···Ι·η I I ----------------- 五、發明説明（11 ) 性溶劑（例如二氯甲烷、氯仿，較佳是二氯甲烷）及室溫 約1 5分鐘至4小時，（較佳約1小時）下被完成。醇的 氧化作用是使用三氧化鉻的硫酸水溶液（Jones Reagent ) 在約0 °C下約1小時至約6小時，較佳是約2小時。羧酸 的保護是在極性溶劑（例如二甲基甲醯胺，N —甲基吡咯 啶-2_酮或四氫呋喃，較佳是二甲基甲醯胺），室溫下 用烷化劑（例如R 3 — L，其中L是離去基如碘、溴、間一 甲苯磺酸酯或對-甲苯磺酸酯，較佳是碘），鹼（如碳酸 鉀或碳酸铯，較佳是碳酸鉀）處理自由酸約1小時至約 2 4小時，較佳是1 6小時。 式IV的化合物在溶劑（例如甲醇或乙醇），溫度約 2 0 °C至約2 5 °C (例如室溫）下使用在碳上的鈀氫解一 段時間，約3 0分鐘至約4 $小時，較佳是1 6小時，以 移除R 1 6保護基。 式m的羧酸化合物藉由式n[化合物的活化作用，接著 與苄基羥基胺反應以轉化成式π的異羥肟酸衍生物，其中 R 1 6是苄基。式I[[化合物在極性溶劑、鹼存在下，室溫時 用（苯並***一 1-氧基）三（二甲基胺基）鱗六氟磷酸 酯活化。前述反應進行約1 5分鐘至約4小時，較佳約1 小時。源自式m的活化化合物在原位與苄基羥基胺氯化氫 反應轉化成式Π化合物》與苄基羥基胺氯化氫的反應是在 溫度約4 0 °C至8 0 °C，較佳是6 0 °c下進行約1小時至 約5天，較佳是約1 6小時。·適宜的鹼包括N -甲基嗎啉 或二異丙基乙基胺，較佳是二異丙基乙基胺。適宜的溶劑 i氏張尺度適用中國國家樣準（CNS M4规枯（210>^^丁7777 (谛先閲讀背而之注意事項孙填寫本s') -e 經濟部中央標举局貝工消f合作社印製 4266 6 2 ^ Α7 Β7 五、發明説明（12 ) ' 包括N，N —二甲基甲醯胺或N —甲基吡咯啶一2 —酮， 較佳是N，N —二甲基甲醯胺。 式Π化合物藉由羥基胺保護基的去除以轉化成化合物 I。羥基胺保護基的去除是在極性溶劑，溫度約2 0 °C至 2 5 °C，（例如室溫），使用，在硫酸鋇上的觸媒鈀，進 行苄基保護基的氫解，持續約1小時至約5小時，較佳約 3小時。 式W和式VEI化合物是易於買到的或可藉由習知技術製 得。 本發明的酸性化合物的藥學上可接受的鹽是用鹼形成 的鹽即陽離子鹽像鹼金屬和鹼土金屬鹽，例如鈉，鋰，鉀 ，鈣，鎂及銨鹽例如銨，三甲基銨，二甲基銨和三-（羥 基甲基）一甲基銨鹽。 同樣的酸加成鹽，例如無機酸，有機羧酸和有機磺酸 ，例如鹽酸，甲基磺酸，馬來酸，亦可能提供鹼基，例如 吡啶基，組成結構的一部分。 式I化合物是鹼性的，可與無機和有機酸形成一範圍 很廣的不同鹽類，雖然此鹽類必須對動物用藥是藥學上可 接受的，但實際上經常必須從反應混合物先分離出式I化 合物之藥學上不可接受的鹽，然後用鹼性試劑處理，將後 者簡單地轉化回自由鹼的化合物，且接著將這自由鹼轉化 成藥學上可接受的酸加成鹽。本發明的鹼性化合物的酸力口 成鹽是在水溶的溶劑介質或是適宜的有機溶劑（例如甲醇 或乙醇）中用實質上同當量的無機或有機酸處理這鹼性化 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4说格（210X297公犮）_ 15 _ ---:---:----^^衣-- (請先間讀背而之注意事項再填寫本頁) 、-° 太· 經濟部中央標隼局負工消t合作社印繁 4266 6 2, A7 B7 五、發明説明（13 ) 合物而製得的。蒸發溶劑，得到想要的固態鹽。 此酸被用於製造本發明鹼性化合物的藥學上可接受的 酸加成鹽，該酸係形成無毒酸加成鹽，例如，鹽包括藥學 上可接受的陰離子，例如，氯化氫、溴化氫、碘化氫、硝 酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸、醋酸鹽、乳酸 鹽、檸檬酸鹽、檸檬酸、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、琥珀酸 鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、糖二酸鹽、苯甲酸 鹽、甲擴酸鹽和帕末鹽（pamoate)〔例如，1 ，1 —甲 叉—二一（2 —趨基—3 -萘酸鹽）〕。 式I那些化合物亦是酸性，例如，R 3是氫，可與不同 的藥學上可接受的陽離子形式鹼鹽。此鹽類的例子包括鹼 金屬或鹼土金屬鹽且特別是鈉鹽或鉀鹽。藉由習知技術製 造這些鹽類。化學鹼作爲製造本發明藥學上可接受的鹼鹽 的試劑，其是與本文中所述的式I酸性化合物形成無毒鹼 鹽。這些無毒鹼鹽包括那些源自藥學上可接受的陽離子如 鈉，鉀，鈣和鎂等等。這些鹽易於製得，其係藉由含有想 要的藥學上可接受的陽離子的水溶液處理相對應的酸性化 合物’蒸發這反應後溶液至乾，較佳是在減壓下。或是， 亦可藉由混合酸性化合物的低烷酸溶液與想要的鹼金屬醇 鹽’然後以前面相同方法蒸發這反應後溶液至乾。在這兩 種情形中’較好使用試劑的化學計量的量，此是爲了確定 反應完全與最大產物產率。 藉由下面活體外分析試驗顯示出式I化合物或其藥學 上可接受的鹽（在下文中亦作爲本發明的MMP - 1 3選 本紙張尺度適用中國國象標準（CNS ) Λ4規柏（2I0X29"?公φ ) ---^---：----— (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ,ίτ. X. 4 2666 2 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A? 137 五、發明説明（14 ) 擇化合物）內抑制基質金屬蛋白酶一1 3 (膠原酶3 )的 能力及因此，證明其治療以基質金屬蛋白酶-1 3爲特徵 的疾病的有效性。 生物分析 人類膠原酶（Μ Μ P _ 1 )的抑制作用 人類重組膠原酶是用胰蛋白酶活化，係使用下面比例 :1 0毫克胰蛋白酶/1 0 0毫克膠原酶。胰蛋白酶和膠 原酶在室溫下培養1 0分鐘，然後加入5倍多（5 0毫克 /1 0毫克胰蛋白酶）的大豆胰蛋白酶抑制劑。 用二甲基亞硕製備抑制劑的1 〇 V m基本溶液，然後 用下面流程稀釋： - 10mM-^120/iM-»12//M-^l . 2 β Μ. Ο . l 2 β ΙΑ 每一濃度的2 5微升被加到3倍量的9 6井微量螢光 分析板的適宜的井。酶及受質加入後，抑制劑的最後濃度 將是1 : 4稀釋液。正控制（酶，無抑制劑）被設定在井 D1—D6 ，及空白（無酶，無抑制劑）被設定在井D7 -D 1 2。 膠原酶被稀釋至4 0 0 n g/J且然後2 5毫升被加 至微量營光分析板的適宜的井。在分析中膠原酶的最後濃 度是 1 Ο Ο n g/J。 用二甲基亞砸製備受質（DNP — P r ◦ — Cha — G 1 y — C y s (Me)— His— Alo — Lys ( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ297-ΪΗΠ Γτ7~ ί #先間讀背而之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央樣率局Μ工消费合作社印製 4266 6 2 Λ Α7 ' ---------------Β 7 五、發明説明（15 ) —— ΝΜΑ) 一 NH2) 5 m Μ基本溶液，然後用分析緩衝液稀 釋至2 OmM。此分析是藉由每一微量分析板的井加入 5 0毫升受質而得到最後濃度1 〇 m μ爲開始。 螢光指數〔3 6 0 η Μ激發，4 6 0 n m放射）間歇 地在時間爲〇及2 0分時測試。此分析在室溫下進行，其 典型的分析時間是3小時。 對空白和含樣品的膠原酶（數據是3次測定的平均値 )兩者製作螢光對時間的圖。提供好的訊號（空白）且是 曲線（通常約1 2 0分鐘）的直線部分的時間點被選擇測 定I C5。値。每一化合物在每一濃度皆是以〇時作爲空白 且其數値從1 2 0分的數據中被扣除數據被製作成抑制 劑濃度對％控制的圖（抑制劑的螢光値除以只有膠原酶的 登光値X 1 0 〇 ) 。I C 5。値是由抑制劑的濃度決定，該 抑制劑的濃度會產生一個控制’組的5 0 %的訊號。 若I c 5 e値小於0 . 0 3 m Μ，則抑制劑在濃度是 0 . 3mM、〇 〇3mM、◦ . 03mM 及 0 . 003 m Μ時分析。 Μ Μ Ρ — 1 3的抑制作用 人類重組ΜΜΡ—13是用2mM APMP (對一 胺基苯基醋酸汞）在3 7 °C時活化1 . 5小時，用分析緩 衝溶液（5 0//m三（羥基甲基）氨基甲烷’ ί>Η7 . 5 ，2 0 0mM氯化鈉，5mM氯化鈣，2 0mM氯化鋅， 0.02% brij)稀釋至400毫克/毫升。25 本紙張尺度適用中國國家#準（CNS ) Λ4规格（2【ΟΧ297公^ ) - 18 - (請先間讀背面之注項再填寫本頁} -訂 •X- 經濟部中央標準局員工消费合作社印t 4 2 6 6 6 2^ Α7 Β7 五、發明説明（彳6 ) 微升稀釋酶被加至每一 9 6井微量螢光分析板的井=酶在 分析中藉由抑制劑及受質的加入以1 : 4比例稀釋而得到 最後濃度1 〇 〇毫克/毫升。 在二甲基亞碼中製備抑制劑的1 OmM基本溶液，然 後依據抑制劑稀釋流程圖在分析緩衝液中稀釋，作爲人類 膠原酶（MMP — 1 )的抑制作用：每一濃度的2 5微升 加至3倍量的微量螢光板。在分析中’最後濃度是 3〇mM、3mM、〇 . 3m.M和 〇 〇3mM。 製備受質（Dnp — Pr o — Cha—Gly-C y s (Me)— His— Ala— Lys ( N M A )— NH2)作爲人類膠原酶（MMP — 1 )的抑制作用，且 5 0毫升被加至每一井中而得到1 OmM的最後分析濃度 。螢光指數（360nM激發；450nM放射）在時間 爲0及每5分鐘時測試，持續1小時。 正控制是酶和無抑制劑的受質所組成的而空白僅由受 質組成。 I C 5 Q被測定以作爲每一人類膠原酶的（Μ Μ P - 1 )的抑制作用。若I C 5 〇小於〇 · 〇 3 m Μ時，抑制劑在 最後濃度是 0 . 3mM、〇 · 〇3mM、〇 . 〇〇3mM 和0 .〇0 Ο 3 m Μ時被分析。 本發明化合物對基質金屬蛋白酶_ 1 3 (膠原酶3 ) 具有驚人的選擇活性，當與基質金屬蛋白酶-1(膠原酶 1 )相比時。特別地，式I化合物對基質金屬蛋白酶-13 (膠原酶3)的選擇性較對基質金屬蛋白酶一 1 (膠 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) 210X2^7^7^ — (請先閱讀背面之注意亊項再填寫本頁} 、1Τ 426662^ A7 R7 五、發明説明（17 ) 原酶1)大100倍，且其對基質金屬蛋白酶一13 (膠 原酶3 )的I C 5 Q < 1 〇 η Μ。表1列出多種化合物證明 本發明化合物的意想不到的選擇性。 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ty, 經濟部中央標準局負工消費合作社印聚 本紙張尺度適用中國國家標华（CNS ) Λ4规格（2!0Χ 297'»坫）_ η〇 附件2:第 871 12896 號專利申請案 4 2 6 6 6 2 中文說明書修正頁 民國89年6月星 五、發明說明（18 表 Η0一'

R -------------ί.__ <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 .濟 部. 慧 財 產 局 貝 .工 消. 費 合 ‘作 .社. 印 製 ή fm R1 R2 R3 R NMP- 1 I Cso ( ηM) ΜΜΡ-13 I Cs〇 ( nM) 1 環戊基 — 乙基 4-氟苯氧基 100 0.9 1 環戊基 — 乙基 4-氟(苯氧基 10 0 0.9 2 環戊基 — 氫 4-氟苯氧基 3 6 0.. 1.2 2 環戊基 —— 氫 4-氟苯氧基 200 0.6 3 甲基 甲基 乙基 4-氟苯氧基 12 0 0 1 . 6 3 甲基 甲基 乙基 4-氟苯氧基 18 0 0 2.3 4 甲基 甲基 氫 4-氟苯氧基 3 5 0 0 5.7 4 甲基 甲基 氫 4-氟苯氧基 2 0 0 0 2.3 4 甲基 甲基 氫 4-氟苯氧基 48 0 0 8 環戊基 — 氫 甲氧基 8 0 0 2 1 環戊基 — /... ·. 甲氧基 7 0 0 2 5 甲基 甲基 氫 甲氧基 1 2 0 0 0 5 9 0 甲基 甲基 氫 甲氧基 1 2 0 0 0 7 3 0 環己基 氫 氫 甲氧基 18 4 環己基 氫 氫 甲氧基 2 2 2 訂： .線- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210: 21 - 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 426662 A7 —------—___ B7 _____ 五、發明説明（19 ) 因基質金屬蛋白酶-13的抑制作用或腫瘤壞死因子 i T M F )的產·生而對人用藥，其可使用有不同的傳統途 徑’包括口服，非經腸胃的和局部的。通常，活性化合物 是以α服或非經腸胃方式投予，其劑量是從〇 1至2 5 毫克/被治療的患者的體重，公斤/每天，較佳是從 〇 · 3至5毫克/公斤。無論如何，應依被治療的患者的 狀況而給予不同的劑量。在每個案例中，人對用藥的反應 將決定其適宜的劑量。 本發明化合物在一不同的劑量形式的寬廣的變化被用 藥’通常，本發明的治療有效化合物因體重而以濃度範圍 從約5 . 〇 %至約7 0 %的劑量規定形式存在著。 對於口服用藥，錠劑可能與不同的崩解劑和顆粒聯結 劑一起被使用，該錠劑包括不同的賦形劑如微晶性的木纖 維質，檸檬酸鈉，碳酸鈣，磷酸二鈣和膠糖，該崩解劑爲 澱粉（和較佳是玉米粉，馬鈴薯或珍珠澱粉），藻膠酸和 矽酸鹽錯合物，該聯結劑爲聚乙烯吡咯啶酮，蔗糖，膠凝 和***膠。另外地，潤滑劑如硬脂酸鎂，硫酸十二烷鈉 鹽和滑石常用於錠劑。柑同型式的固體組成亦可作用膠囊 的塡充物：在這結合中較佳的物質亦包括乳糖或牛奶糖和 高分子量的聚乙二醇。當口服用藥想用水溶液的懸液和/ 或酏劑（elixirs )時，活性成分可與不同的甜劑或調味劑 ，色料或染料相組合，若想要的話亦可和乳化劑和/或懸 浮劑和稀釋劑如水，乙醇，丙二醇，甘油及其不同的組合 相組合。 ^張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4^格(21 Ο κ 297及J 〇2~- ~ ~ (#先閱讀背面之注項再填寫本頁) ,ιτ X. 經濟部中央標準局負工消f合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（2〇 ) 對於非經腸胃用藥（肌內的，腹膜內的皮下和靜脈內 的使用），通常製備成一活性成分的無菌注射液。本發明 的治療化合物溶液不管在胡蔴油或花生油或丙二醇水溶液 中皆可使用。此水溶液應適宜地調整或緩衝，較佳是Ρ η 大於8，若需要，這液體稀釋劑首先使成爲等滲。這些水 溶液適宜靜脈注射。油性溶液適宜關節內的，肌內的和皮 下注射的。所有這些溶液的製備是在無菌條件下藉由熟知 標準製藥技術者易於完成的。 下面例子是說明本發明化合物的製備。熔點未校正。 NMR數據以百萬分之一（ppm) (5)表示且係以參 考樣品溶劑（氘二甲基亞砸），除非特別指明鎖住氘的訊 號。使用未進一步純化的市售試劑。TH F表四氫呋喃。 DMF表N，N —二甲基甲醯胺。色層分析法表使用3 2 一 6 3 mm砂膠及氮氣沖提（exeuted )的柱狀色層分析法 。室溫或周圍溫度表2 0至2 5 °C。一所有非一水溶液反 應是在氮氣下執行。（爲了方便及得到最大產率）。在減 壓下濃縮代表使用旋轉蒸發器° 眚例1 3 —〔 〔4 一（4 —氟苯氧基）苯磺醯基〕~ (1 一羥某 一氩基甲醯環戊基）胺基〕-丙酸乙酯 (A) 1-胺基環戊烷羧.酸苄酯對-甲苯磺酸鹽（ 200克，◦. 51莫耳）和三乙基胺（177毫升， 1 · 27莫耳）在水（1升）和1 ，2 —二甲氧基乙烷（ ------ --：---0参-------IT------> (¾先閱讀背而之注意亊项再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规柏（210X297^^ ) _ 23 - 經濟部中央標準局K工消费合作社印敢 4 266 6 2 , A7 ____B7 五、發明説明（2彳） 1升）的溶液中加入4 - (4 —氟苯氧基）苯磺醯氯（ 16 1克，0 . 56莫耳）。此混合物在室溫下攪拌16 小時，然後大部分的溶劑在真空下蒸發。此混合物用乙酸 乙酯稀釋及用稀釋的鹽酸溶液，水及鹽水連續洗。此溶液 用硫酸鎂乾燥及濃縮至留下棕色固體。用***硏磨 (trituration )以提供1 —〔 4 — ( 4 一氟苯氧基）苯磺酿 基胺基〕環戊烷羧酸苄酯，其爲黃褐色固體，1 6 7克（ 7 0%)。 (B) 1_〔4 一（4 一氟苯氧基）苯磺醯胺基〕 環戊烷羧酸苄酯（199克，0 . 42莫耳）在無水的N ，N —二甲基甲醯胺（2 . 5升）的溶液中，在室溫下加 入六甲基二矽疊氮化鉀（100克，〇 . 5莫耳）且在3 小時後加入特丁基一1 3 -碘丙氧基）二甲基矽烷（ 150克，0 . 5莫耳）。此混合物在室溫下攪拌16小 時，另外的特丁基—3_ (碘丙氧基）_二甲基矽烷（ 120克，0.067莫耳>再加入，在室溫下持續攪拌 3 . 5小時。此混合物藉由加入飽和的氯化銨溶液以中止 反應。N，N —二甲基甲醯胺在真空下蒸發，殘留物溶解 於***中，用水及鹽水洗。用硫酸鎂乾燥後，蒸發***以 得到粗的1— { 〔3_ (特丁基—二甲基矽烷氧基）一丙 基〕一〔4 — (4 —氟/苯氧基）苯擴酿基〕一胺基}環戊 烷羧酸苄酯，其爲琥珀色油狀物（279 . 6克）。 (C )粗的1 一 { 〔 3 —(特丁基一二甲基矽氧烷基 )_丙基〕—〔4_ (4 一氟苯氧基）苯磺醯基〕_胺基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4^格（2丨0 X .297公潑）-24 - ---------1---ο衣—J f岢先閱讀背面之注意事項#填寫本頁j .丁 · 、1 經漪部中央標準局員工消費合作社印製 4266 6 2, A7 ________________ 五、發明説明（22 ) }環戊烷羧酸苄酯（2 7 9克）在二氯甲烷（1升）的溶 液，在室溫下加氟化硼—***（1〇3毫升，0 . 84莫 耳）’ 1小時後依序加入飽和的氯化銨溶液和水以中止反 應。被分離的有機相用水和鹽水洗及用硫酸鎂乾燥。在真 空下蒸發溶劑以提供粗的1—〔 〔4— (4 _氟苯氧基） 苯磺醯基〕-(3 —羥基丙基）胺基〕環戊烷羧酸苄酯， 其爲號拍色油狀物（2 3 5克）。 (D) 粗的1—〔 〔4_ (4 一氟苯氧基）苯磺醯基 〕一（3 -羥基丙基）胺基〕環戊烷羧酸苄酯（235克 )在丙酮（2升）的溶液用冰‘浴冷卻及用瓊斯試劑（約 2 0 0毫升）處理直到橙色持續著。此混合物從〇 °C至室 溫持續攪拌超過1小時。用異丙醇（1 〇毫升）中止過度 氧化劑後，過濾混合物，真空下濃縮濾液。殘留物溶解在 乙酸乙酯中，用水及鹽水洗，用硫酸鎂乾燥及濃縮以得到 固體，其用***和己烷的混合物硏磨以提供1 一 {( 2 ~ 羧基乙基）—〔4— (4 —氟苯氧基）苯磺醯基〕胺基} 環戊烷羧酸苄酯，其爲白色固體（147克）。 (E) 1_ { (2_殘基乙基）_〔 （4 —氯苯氧基 )苯磺醯基〕胺基}環戊烷羧酸苄酯（1 4 7克）在N， N —二甲基甲醯胺（3升）的溶液在室溫下加入碳酸鉀（ 150克，1 . 08莫耳）和乙基碘（32 . 4毫升， 〇 · 4 0 5莫耳）。此混合物在室溫下攪拌1 6小時。過 濾後，大部分的溶劑在真空下移除。殘留物溶解在水中及 用6 N氯化氫水溶液酸化。此混合物用***萃取。有機萃 (請先閱讀背而之注意事項#填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规柏（210 X 29W> # ) - 25 - 4266 6 2 A7 B7 五、發明說明（23 ) 取液用水及鹽水洗，用硫酸鎂乾燥，濃縮得到1 _ 2 一乙氧基鐵基乙基）_〔4 — (4—氧苯氧基）苯磺醯基 胺基}環戊烷羧酸苄酯，爲黃色半固體 9 6%)。 4 9 · 1 克 (F) 1— { (2 —乙氧基羰基乙基）一〔4 — (4 一氟苯氧基）苯磺醯基〕-胺基}環戊烷羧酸苄酯（ 74. 5克，0.13莫耳）在乙醇（1 _ 8升）的溶液 用活性碳（7 . 4克）上的1 〇%鈀處理及在Parr τ M攪拌 器（shaker) 3大氣下氫化1 6小時。用尼龍（孔徑〇 . 4 5 # m )過濾以移除觸媒後，蒸發溶劑以得到1 —丨（2 — 乙氧基羰基乙基）一〔4 -（4 —氟苯氧基）苯磺醯基〕 -胺基}環戊烷羧酸’爲白色泡沬狀。反應以相同量重複 進行，以得到總重爲1 2 5 . 2克的想要的產物。 G)二異丙基乙基胺（5 0毫升 .2 8 6莫耳）和 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 .濟 部. ;智. 慧 財 產 局 貝 .工 消. 費 合 .作 社 印 製 (苯並***-1 —基氧）三—（二甲基胺基）鐵六氟磷酸鹽( 1 2 6.5克，0_2 8 6莫耳）依序加至1- {( 2 —乙氧 基羰基乙基）-〔4 — (4 —氟苯氧基）苯磺醯基〕—胺 基}環戊烷羧酸（1 2 5.2克，0.2 6莫耳）在N , N -二 甲基甲醯胺（2升）的溶液。此混合物攪拌1小時後，再添加 二異丙基乙基胺（9 1毫升’ 〇.5 2莫耳）和Ο -苄基羥基 胺氯化氫（5 3.8克，0.3 3 8莫耳），此混合物在6 0°C 攪拌9 6小時。真空下濃縮後，殘留物溶解在水中及用1 N的氯化氫水溶液酸化。此混合物用乙酸乙酯萃取，萃取 液依序用水，飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗。溶液用硫酸 本紙張尺度適用中囤國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公笼） 26- 426662 A7 B7 — 五、發明説明（24 ) 鎂乾燥及濃縮以得到粗的3—{(1-苄氧基氨基甲醯基 環戊基）一〔4 — (4 —氟苯_氧基）苯磺醯基〕胺基}丙 酸乙酯，爲黃色油狀（164克）。 (H) 3 —丨（1_苄氧基氨基甲醯基環戊基）一〔 4 一（4 一氟苯氧基）苯磺醯基〕胺基丨丙酸乙酯在乙醇 (2 . 4升）的溶液用硫酸鋇（50克）上50%鈀處理 及在ParrTM攪拌器中，3大氣壓下氫解3小時。用尼龍（孔 徑0 · 4 5 # m )過濾以移除觸媒後，蒸發溶劑得到油狀 物。加入乙酸乙酯和己烷後，過濾收集得到的3 —〔[ 4 -(4 一氟苯氧基）苯磺醯基〕—（1 一羥基-氨基甲酿 基環戊基）胺基〕—丙酸乙酯，白色結晶固體（7 3 . 5 克）。濾液被濃縮且殘留物用4 0%乙酸乙酯，己院沖提 砂膠來色層分析以得到更多的想要的產物（3 2 . 5克） 〇

Mp :79-83 14 NMR(DMS〇—d6 ):δ 1 0 . 4 0 ( b r s > χ h ) > 8 7 8 ( b r s，lH).， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 7. 80-7.77 (m^2H)， 7*31 — 7.03 (m，6H)， 4.02(q，J = 7.3Hz，2H)， 3.49-3.45(m，2H)， 2 - 70 — 2 . 67 (m' 2H) 2.24 — 2.21 (m，2H) 1.86 — 1.83(m，2H) -27- ,--------,Q — I (請先"讀背面之注意事項#填寫本育) 本紙張尺度適用中國國家樣率{ CNS } Λ4规梢（210X 297公石7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 4266 6 2 ^ Λ7 Α Λ 7 __ ΙΪ7 五、發明説明（25 ) 1.53 — 1.50( m，4H)， 1 · 16 (t > J=7-3Hz > 3H)。 MS 493 (M— 1)。 分析計算値 C23H27FN207S · H2〇 : C’53.90;H，5.70;N，5.47。 實測値C，54.52;H，5.63;N，5.27。 實例2 3 —-〔_〔 4 一（ 4 -氟_苯氧基）苯磺醯基〕~ ( i —羥基 -氨基甲醯基環戊基）胺基Ί丙醱 3_〔 〔4 一（4 一氟苯氧基）苯磺醯基〕_ (1一 羥基氨基甲醯基環戊基）一胺基〕丙酸乙酯（1 〇 6克， 0 _ 214莫耳）在乙醇C2 . 5升）的溶液用in氫氧 化鈉溶液（8 5 6毫升，0 . 8 5 6莫耳）處理及在室溫 下攪拌2小時。此混合物被濃縮以移除乙醇，用水稀釋， 用6 N氯化氫溶液酸化及用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗 後，有機萃取液用硫酸鎂乾燥及濃縮至泡涑。從在己烷中 3 0%乙酸乙酯，結晶得到3 -〔 〔4一 C 4 —氟苯氧基 )苯磺醯基〕-（1 一羥基氨基甲醯基環戊基）-胺基〕 丙酸，爲白色結晶固體（8 1.· 5克，8 1%)。 Μ ρ ： 170-172 °C〇1H NMR (DMSO — d 6 ) ： (5 1 2 . 2 5 C b r s，lH)， 10-40 ( b r s，lH)， 8 . 7 4 ( b r s，lH)， 本紙張尺度適用t國國家#準（CNS } AMU^· ( 21 OX297公i ) . 〇8 - " ---,I-：---0衣 —l (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

'1T 426662^ A7 B7 五、發明説明（26 ) 7.79-7.77 (m，2H)， 7.29-7.03 (m-6H)， 3.45 — 3.41 (m，2H) > 2.61 — 2.57(m，2H)， 2,24-2.21 (m，2H)， 1.88 — 1.82(m，2H) ’ 1.53 — 1.50( m，4H)。 MS 4 6 5 ( M - 1 )。 分析計算値 C21H23FN2〇7S : C，54 . 07 ; ^1，4.97;1^，6.00。實測値<3，54.17; Η，5·02:Ν，6.05。 實例3 3 —〔 〔4_ (4_氟苯氧基）苯磺醯基〕一（1 一羥基 氨基甲醯基- 1 _甲基乙基）胺基〕丙酸乙酯 標題化合物係依據實例1類似步驟，用2 —胺基- 2 -甲基-丙酸苄酯對一甲苯磺酸鹽開始，而被製備的。 經濟部中央標隼局員工消f合作社印製 1r i-. -I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .'Λ. Μρ:124.8 — 125 °〇〇1Η N M R ( DMSO—de) : δ 1 0 . 3 7 ( s > 1 Η )， 8 . 7 4 ( s，1 Η )， 7.86(d，2H，J=8.9Hz)， 7.16 — 7.30( m，4H)， 7.〇4(d，2H，J = 8.7Hz)， 3,99(q，2H，J=7..1Hz)， 本紙張尺度適用中國國家揣準（CNS ) Λ4规掐（2]0X 297公f ) - 29 - 4 266 6 2 Λ7 137 五、發明説明（27 ) 3.33 — 3.37(m，2H)， 2.62 — 2.66(m，2H)， 1 . 4 Ο ( s，6 Η )， 1.13(t，3H，J = 7.1Hz)。 MS ： 467 (M-l)。 分析計算値 C21H25FN2〇7S : C，53 · 84 ; H，5. 38;N ,5.98 。實測値 C，54.0〇； H，5.12;N，5.87.。 實例4 3 —〔 〔4 — (4_氟苯氧基）苯磺醯基]_ ( 1_羥基 ---L-----OT, (讀先閱讀背面之注意亊項再填寫本頁) 基 醯 甲 基 氣 基 乙 基 甲 酸 丙 基 胺 3 從 驟 步 似 類 2 例 實 據 依 係 物 合 化 題 標 4 訂

基 氧 苯 氟 I 4 C 基 醯 磺 苯 基 醯 甲 基 氨 基 羥 1 一—! 備 製 酯 乙 酸 丙 !—\ 基 胺 \ly 基 乙 甲 - 1 Μ Γν 9 3 4 sΜ ο OC 5 2 6 j—ι - 2 6 1 ρΜ RΜ Ν Η 經濟部中央標準局貝工消費合作社印m ίμ ι—_Η00 Λυ C.Q LO ， ϊ ι—- 00 00 00 s S , « ( ( S 7 7 7 3 6 8 ί I I _ _ 1 2 3 5 6 6 3 9 〇 * 7Γ 00 τ—I CD οώ ) 2 ο . . * . * τ—- 1i ι—- 00 7— ν( οο d Iο SΜ Η Η Ν Nly Λ—y Λ—/ Η Η Η Η 2 4 2 2mmmm Γ\ Γν Γν Γ\ 本紙張尺度適用令國國家標準（CNS ) Λ4规格（210X297公龄） -30 - 厶2 66 6之， ^ Β7五 '發明説明（28 )2.47 — 2.59 (m，2H)，1.4〇(s，6H)。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本f) 訂 i. 經濟部中央標準局—_!;.,消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4^掊（2 ! Ο X 297公龄） -31 -

Claims (1)

1. 4 266 6 2 A8 BS C8 D8 六、申請專利範圍 附件1 a · 桌87112896號專利申請案 ;--------------------------------------1文申請專利範圍修正本公告衣I ES 民國89年6月修正 如下式之化合物或其藥學上可接受的鹽 H0-

   其 中 R 1 是（C ! _ -C 6 ) 烷基； R 2 ^ ( 〇 !- -C 6 ) 烷基； 或R 1和 R2與連接的碳原子一起形成選自（C：5 -C 7 --------裝--------訂---------綠 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 )環烷基、4 _四氫吡喃和4 一 _啶的環； R3是氳或（Ci— Cs)烷基；及 Y是苯環上任何碳原子上的取代基，個別選自氫、氟· 、氯、三氟甲基、（Cl_C6)院氧基、三赢甲氧基、一 氟甲氧基和（Cl — C6)院基。 2 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中γ是m、 氟、或氯。 3 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中Y是4 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 4 266 6 2 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 氟或4 -氯。 4 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R 1和R 2 與連接的碳原子一起形成環戊基環。 5 .如申請專利範圍第3項之化合物，其中R 1和R 2 與連接的碳原子一起形成環戊基環。 6 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中R 1和R 2 與連接的碳原子一起形成4 -四氫啦喃環。. 7 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中R 1和r 2 皆是甲基。 8 ·如申請專利範圍第3項之化合物，其中R1-和R2 皆是甲基。 9 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中R 3是氫。 1 0 .如申請專利範圔第3項之化合物，其中R 3是氫 〇 11·如申請專利範圍第4項之化合物，其中R3是氫 〇 1 2 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合 物係選自： 3 —〔 〔4— (4 一氟苯氧基）苯磺醯基〕一（1 一 羥基-胺基甲醯環戊基）胺基〕-丙酸乙酯 3 —〔 〔4_ (4_氟苯氧基）苯磺醯基〕—（1^ 羥基-胺基甲醯環戊基）胺基〕一丙酸 3 —〔 〔4— (4 —氟苯氧基）苯磺醯基〕—（1 羥基一胺基甲醯_ 1 —甲基乙基）胺基〕—丙酸乙酯’和 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 9 _ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -¾ -線 426662, A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 3-〔 〔4- (4 —氟苯氧基）苯磺醯基〕一（1-羥基-胺基甲醯-1 —甲基乙基）胺基〕一丙酸 1 3 種用於（a )治.療關節炎或癌症及以基質金 屬蛋白酶一1 3活性爲特徵的其它疾病，或（b )選擇性 抑制哺乳類（包括人類）基質金屬蛋白酶_ 1 3之藥學組 成物，包括有效治療或抑制量之申請專利範圍第1項之化 合物或其藥學上可接受的鹽，及藥學上可接受的載劑。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0 :裝： 訂· -線_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -3- 附件2:第 871 12896 號專利申請案 4 2 6 6 6 2 中文說明書修正頁 民國89年6月星 五、發明說明（18 表 Η0一'

   R -------------ί.__ <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 .濟 部. 慧 財 產 局 貝 .工 消. 費 合 ‘作 .社. 印 製 ή fm R1 R2 R3 R NMP- 1 I Cso ( ηM) ΜΜΡ-13 I Cs〇 ( nM) 1 環戊基 — 乙基 4-氟苯氧基 100 0.9 1 環戊基 — 乙基 4-氟(苯氧基 10 0 0.9 2 環戊基 — 氫 4-氟苯氧基 3 6 0.. 1.2 2 環戊基 —— 氫 4-氟苯氧基 200 0.6 3 甲基 甲基 乙基 4-氟苯氧基 12 0 0 1 . 6 3 甲基 甲基 乙基 4-氟苯氧基 18 0 0 2.3 4 甲基 甲基 氫 4-氟苯氧基 3 5 0 0 5.7 4 甲基 甲基 氫 4-氟苯氧基 2 0 0 0 2.3 4 甲基 甲基 氫 4-氟苯氧基 48 0 0 8 環戊基 — 氫 甲氧基 8 0 0 2 1 環戊基 — /... ·. 甲氧基 7 0 0 2 5 甲基 甲基 氫 甲氧基 1 2 0 0 0 5 9 0 甲基 甲基 氫 甲氧基 1 2 0 0 0 7 3 0 環己基 氫 氫 甲氧基 18 4 環己基 氫 氫 甲氧基 2 2 2 訂： .線- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210: 21 - 4 266 6 2 A8 BS C8 D8 六、申請專利範圍 附件1 a · 桌87112896號專利申請案 ;--------------------------------------1文申請專利範圍修正本公告衣I ES 民國89年6月修正 如下式之化合物或其藥學上可接受的鹽 H0-

   其 中 R 1 是（C ! _ -C 6 ) 烷基； R 2 ^ ( 〇 !- -C 6 ) 烷基； 或R 1和 R2與連接的碳原子一起形成選自（C：5 -C 7 --------裝--------訂---------綠 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 )環烷基、4 _四氫吡喃和4 一 _啶的環； R3是氳或（Ci— Cs)烷基；及 Y是苯環上任何碳原子上的取代基，個別選自氫、氟· 、氯、三氟甲基、（Cl_C6)院氧基、三赢甲氧基、一 氟甲氧基和（Cl — C6)院基。 2 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中γ是m、 氟、或氯。 3 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中Y是4 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）