DE69824418T2 - Substituierte quinazolin-derivate und ihre verwendung als tyrosin-kinase inhibitoren - Google Patents

Substituierte quinazolin-derivate und ihre verwendung als tyrosin-kinase inhibitoren Download PDF

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Description

  • Diese Erfindung betrifft bestimmte Chinazolinverbindungen, als auch die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung hemmen die Wirkung bestimmter Wachstumsfaktorrezeptorprotein-Tyrosinkinasen (PTK) und hemmen dadurch unnormales Wachstum bestimmter Zelltypen. Die Verbindungen dieser Erfindung sind somit brauchbar für die Behandlung von bestimmten Krankheiten, die das Ergebnis von Deregulierung dieser PTKs sind. Die Verbindungen dieser Erfindung sind Antikrebsmittel und sind zur Behandlung von Krebs in Säugern brauchbar. Zusätzlich sind die Verbindungen dieser Erfindung zur Behandlung von polyzystischer Nierenerkrankung in Säugern brauchbar. Diese Erfindung betrifft ebenfalls die Herstellung besagter Chinazoline, ihre Verwendung zur Behandlung von Krebs und polyzystischer Nierenerkrankung und die pharmazeutischen Präparate, welche sie enthalten.
  • Protein-Tyrosinkinasen sind eine Klasse von Enzymen, die den Transfer einer Phosphatgruppe von ATP zu einem Tyrosinrest katalysieren, der sich an einem Proteinsubstrat befindet. Protein-Tyrosinkinasen spielen deutlich eine Rolle beim normalen Zellwachstum. Viele der Wachstumsfaktorrezeptorproteine fungieren als Tyrosinkinasen und durch diesen Prozess bewirken sie Signalisation. Die Interaktion von Wachstumsfaktoren mit diesen Rezeptoren ist ein notwendiges Ereignis bei der normalen Regulation von Zellwachstum. Jedoch können unter bestimmten Bedingungen, als Folge von entweder Mutation oder Überexpression, diese Rezeptoren dereguliert werden; die Folge davon ist unkontrollierte Zellproliferation, welche zu Tumorwachstum führen kann und letztendlich zu der Krankheit, die als Krebs bekannt ist [Wilks A. F., Adv. Cancer Res., 60, 43 (1993) und Parsons, J. T.; Parsons, S. J., Important Advances in Oncology, DeVita V. T. Ed., J. B. Lippincott Co., Phila., 3 (1993)]. Unter den Wachstumsfaktorrezeptorkinasen und ihren Proto-Onkogenen, die identifiziert worden sind und welche Ziele der Verbindungen dieser Erfindung sind, befinden sich die epidermale Wachstumsfaktorrezeptorkinase (EGF-R-Kinase, das Proteinprodukt des erbB-Onkogens) und das Produkt, welches durch das erbB-2 (auch als das neu oder HER2 bezeichnet) Onkogen produziert wird. Da das Phosphorylierungsereignis ein notwendiges Signal dafür ist, dass Zellteilung stattfindet, und da überexprimierte oder mutierte Kinasen mit Krebs in Verbindung gebracht worden sind, wird ein Hemmer dieses Ereignisses, ein Proteintyrosinkinase-Hemmer, therapeutischen Wert für die Behandlung von Krebs und anderen Erkrankungen haben, welche durch unkontrolliertes oder unnormales Zellwachstum gekennzeichnet sind. Zum Beispiel ist Überexpression des Rezeptorkinaseprodukts des erbB-2 Onkogens mit menschlichen Brust- und Eierstockkrebsen in Verbindung gebracht worden [Slamon, D. J. et al., Science, 244, 707 (1989) und Science, 235, 1146 (1987)]. Deregulierung von EGF-R-Kinase ist mit epidermoiden Tumoren [Reiss, M., et al., Cancer Res., 51, 6254 (1991)], Brusttumoren [Macias, A., et al., Anticancer Res., 7, 459 (1987)] und Tumoren, welche andere Hauptorgane einbeziehen [Gullick, W. J., Brit. Med. Bull., 47, 87 (1991)] in Verbindung gebracht worden. Aufgrund der Wichtigkeit der Rolle, welche durch deregulierte Rezeptorkinasen bei der Pathogenese von Krebs gespielt wird, haben sich viele kürzliche Studien mit der Entwicklung von speziellen PTK-Hemmern als potentielle therapeutische Antikrebsmittel beschäftigt [einige kürzliche Übersichten: Burke, T. R., Drugs Future, 17, 119 (1992) und Chang, C. J.; Geahlen, R. L., J. Nat. Prod., 55, 1529 (1992)].
  • Es ist ebenfalls bekannt, dass Deregulierung von EGF-Rezeptoren und unnormale Lokation dieser Rezeptoren Faktoren beim Wachstum von epithelialen Zysten in der als polyzystische Nierenerkrankung beschriebenen Erkrankung ist [Du J., Wilson P. D., Amer. J. Physiol., 269(2 Pt 1), 487 (1995); Nauta J., et al., Pediatric Research, 37(6), 755 (1995); Gattone V. H., et al., Developmental. Biology, 169(2), 504 (1995); Wilson P. D., et al., Eur. J. Cell Biol., 61(1), 131, (1993)]. Die Verbindungen dieser Erfindung, welche die katalytische Funktion der EGF-Rezeptoren hemmen, sind demzufolge für die Behandlung dieser Erkrankung brauchbar.
  • Zusätzlich zum obigen Nutzen sind einige der Verbindungen dieser Erfindung als Zwischenverbindungen für die Herstellung von anderen Verbindungen dieser Erfindung brauchbar.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung sind bestimmte substituierte Chinazoline. In dieser Patentanmeldung wird das Chinazolin-Ringsystem wie in der Formel unten angezeigt nummeriert:
  • Figure 00030001
  • Von einer Anzahl an 4-Anilinochinazolinen, welche sich sowohl in der Art, als auch der Stellung der Substituenten an Positionen 5–8 im Vergleich zu den Verbindungen dieser Erfindung unterscheiden, ist bemerkt worden, dass sie PTK-hemmende Wirksamkeit haben. Die Anmeldung EP-92305703.8 beschreibt 4-Anilinchinazoline, die einfache Substituenten wie Chlor, Trifluormethyl oder Nitrogruppen an Positionen 5 bis 8 enthalten. Die Anmeldung EP-93300270.1 ist ähnlich, aber mit einer viel größeren Vielfalt an Substituenten, welche an Positionen 5 bis 8 erlaubt sind. Die Anmeldung WO-9609294 beschreibt Verbindungen mit ähnlichen Substituenten an Positionen 5 bis 8 und mit dem Substituenten an der 4-Position, welcher aus bestimmten polycyclischen Ringsystemen besteht. Einige einfach substituierte Chinazoline werden ebenfalls in den Anmeldungen WO-9524190, WO-9521613 und WO-9515758 beschrieben. Die Anmeldungen EP-93309680.2 und WO-9523141 decken ähnliche Chinazolinderivate ab, wo die an Position 4 gebundene Arylgruppe eine Vielfalt an heterocyclischen Ringstrukturen sein kann. Die Anmeldung EP-94305195.3 beschreibt bestimmte Chinazolinderivate, die Alkenoylamino- und Alkinoylaminogruppen unter den Substituenten an Position 6 haben, aber ein Halogenatom an Position 7 erfordern. Die Anmeldung WO-9519774 beschreibt Verbindungen, wo eines oder mehrere der Kohlenstoffatome an Positionen 5–8 mit Heteroatomen ersetzt werden können, was eine große Vielfalt an bicyclischen Systemen ergibt, wo der Ring auf der linken Seite ein 5- und 6-gliedriger heterocyclischer Ring ist; zusätzlich sind eine Vielfalt an Substituenten an dem Ring auf der linken Seite erlaubt. Die Anmeldung EP-682027-A1 beschreibt bestimmte Pyrrolopyrimidinhemmer von PTKs. Die Anmeldung WO-9519970 beschreibt Verbindungen, in welchen der linksseitige aromatische Ring der Chinazolin-Grundstruktur ersetzt worden ist mit einer großen Vielfalt an unterschiedlichen heterocyclischen Ringen, so dass die sich ergebenden Hemmer tricyclisch sind. Die Anmeldung WO-94305194.6 beschreibt Chinazoline, wo ein zusätzlicher 5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Ring mit gegebenenfalls Substitution an Positionen 5 und 6 kondensiert ist. Die Anmeldung WO-9633981 be schreibt 4-Anilinochinazoline, die an der 6-Position verschiedene Alkoxyalkylaminogruppen haben. Die Anmeldung WO-9633980 beschreibt 4-Anilinochinazoline, die an der 6-Position verschiedene Aminoalkylalkoxygruppen haben. Die Anmeldung WO-9633979 beschreibt 4-Anilinochinazoline, die an der 6-Position verschiedene Alkoxyalkylaminogruppen haben. Die Anmeldung WO-9633978 beschreibt 4-Anilinochinazoline, die an der 6-Position verschiedene Aminoalkylaminogruppen haben. Die Anmeldung WO-9633977 beschreibt 4-Anilinochinazoline, die an der 6-Position verschiedene Aminoalkylalkoxygruppen haben. Es ist beachtenswert, dass keine der Verbindungen in den vorhergehend erwähnten Anmeldungen die einzigartige Kombination von Substituenten hat, welche in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung enthalten ist.
  • Zusätzlich zu den vorher erwähnten Patentanmeldungen beschreibt eine Anzahl an Veröffentlichungen 4-Anilinochinazoline: Fry, D. W., et al., Science, 265, 1093 (1994), Rewcastle G. W. et al., J. Med. Chem., 38, 3482 (1995) und Bridges, A. J. et al., J. Med. Chem., 39, 267, (1996). Keine der in diesen Veröffentlichungen beschriebenen Verbindungen hat die einzigartige Kombination von Substituenten, welche in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung enthalten ist. Zusätzlich ist es beachtenswert, dass keine Demonstration einer in vivo Anti-Krebs Wirkung in diesen Berichten beschrieben wird.
  • Eine PTK katalysiert den Transfer einer Phosphatgruppe von einem Molekül von ATP zu einem Tyrosinrest, welcher sich an einem Proteinsubstrat befindet. Die Hemmer, sofern nach Stand der Technik bekannt, stehen üblicherweise mit entweder dem ATP oder dem Proteinsubstrat der Kinase im Wettbewerb. Einige dieser Hemmer, die sogenannten gemischten Hemmer im Wettbewerb, können mit sowohl ATP, als auch Substrat gleichzeitig im Wettbewerb stehen; alle solche Hemmer im Wettbewerb funktionieren als reversible Hemmer. Die 4-Anilinochinazoline, welche nach Stand der Technik bekannt sind, sind reversible Hemmer, die mit ATP im Wettbewerb stehen [Fry, D. W. et al., Science, 265, 1093 (1994)). Da die Konzentration von ATP in einer Zelle normalerweise sehr hoch (millimolar) ist, können Verbindungen, die mit ATP im Wettbewerb stehen, schlechte in vivo Wirksamkeit zeigen, da es unwahrscheinlich ist, dass besagte Verbindungen Konzentrationen innerhalb der Zelle für den verlängerten Zeitraum erreichen könnten, die notwendig wären, um das ATP von seiner Bindungsstelle für einen Zeitraum zu verlagern, der lang genug ist, um Tumorwachstum zu hemmen. Anders als die konventionelleren Chinazolinhemmer, haben die Chinazolinhemmer dieser Erfindung die einzigartige Fähigkeit, diese PTKs auf eine irreversible Weise zu hemmen und stehen daher nicht im Wettbewerb mit ATP oder Proteinsubstrat. Die Verbindungen dieser Erfindung können als irreversible Hemmer mittels der Tatsache funktionieren, dass sie kovalente Bindungen zu Aminosäureresten bilden können, welche sich an der aktiven Stelle des Enzyms befinden. Dies kann eine verstärkte therapeutische Brauchbarkeit der Verbindungen dieser Erfindung im Vergleich zum reversiblen Hemmertyp ergeben. Insbesondere ist es die einzigartige Art und Kombination von Substituenten, welche in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung enthalten sind, die zur irreversiblen Bindung des Hemmers an das Enzym führen.
  • BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung sieht eine Verbindung der Formel 1 vor:
    Figure 00050001
    worin:
    X für Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen steht, welches gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem oder mehreren Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomgruppen; oder einen Pyridinyl-, Pyrimidinyl- oder Phenylring darstellt, wobei der Pyridinyl-, Pyrimidinyl- oder Phenylring gegebenenfalls mono-, di- oder trisubstituiert sein kann mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Azido, Hydroxyalkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Halogenmethyl, Alkoxymethyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxymethyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1–6 Koh lenstoffatomen, Alkylthio mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Carboalkoxy mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Carboalkyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzoyl, Benzyl, Amino, Alkylamino mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenylamino, Benzylamino, Alkanoylamino mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenoylamino mit 3–8 Kohlenstoffatomen, Alkynoylamino mit 3–8 Kohlenstoffatomen, Carboxyalkyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Carboalkoxyalkyl mit 3–8 Kohlenstoffatomen, Aminomethyl, N-Alkylaminomethyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylaminomethyl mit 3–7 Kohlenstoffatomen, Mercapto, Methylmercapto und Benzoylamino;
    Z für -NH-, -O-, -S- oder -NR- steht;
    R für Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen oder Carboalkyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen steht;
    R1, R3 und R4 jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkenyloxy mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkinyloxy mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Hydroxymethyl, Halogenmethyl, Alkanoyloxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenoyloxy mit 3–8 Kohlenstoffatomen, Alkynoyloxy mit 3–8 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxymethyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Alkenoyloxymethyl mit 4–9 Kohlenstoffatomen, Alkynoyloxymethyl mit 4–9 Kohlenstoffatomen, Alkoxymethyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfinyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonamido mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenylsulfonamido mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkinylsulfonamido mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Carboalkoxy mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Carboalkyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzyl, Amino, Hydroxyamino, Alkoxyamino mit 1–4 Kohlenstoffatomen, Alkylamino mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, N-Alkylcarbamoyl, N,N-Dialkylcarbamoyl, N-Alkyl-N-alkenylamino mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkenylamino mit 6–12 Kohlenstoffatomen, Phenylamino, Benzylamino,
    R7-(C(R6)2)g-Y-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y- oder Het-W-(C(R6)2)k-Y- darstellen;
    Y einen zweiwertigen Rest darstellt, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
    -(CH2)a-, -O- und
    Figure 00070001
    R7 für -NR6R6 oder -OR6 steht;
    M für >NR6, -O-, >N-(C(R6)2)pNR6R6 oder >N-(C(R6)2)p-OR6 steht;
    W für >NR6, -O- steht oder eine Bindung darstellt;
    Het einen Heterocyclus darstellt, gegebenenfalls mono- oder disubstituiert an Kohlenstoff oder Stickstoff mit R6 und gegebenenfalls monosubstituiert an Kohlenstoff mit -CH2OR6, wobei der Heterocyclus ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Morpholin, Thiomorpholin, Thiomorpholin-S-oxid, Thiomorpholin-S,S-dioxid, Piperidin, Pyrrolidin, Aziridin, Imidazol, 1,2,3-Triazol, 1,2,4-Triazol, Tetrazol, Piperazin, Tetrahydrofuran und Tetrahydropyran;
    R6 für Wasserstoff, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Carboalkyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Carboxyalkyl (2–7 Kohlenstoffatome), Phenyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogen, Alkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Amino, Alkylamino mit 1–3 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Azido, Halogenmethyl, Alkoxymethyl mit 2–7 Kohlenstoffatamen, Alkanoyloxymethyl mit 2–7 Kohlenstaffatomen, Alkylthio mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Carboxyl, Carboalkoxy mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzoyl, Benzyl, Phenylamino, Benzylamino, Alkanoylamino mit 1–6 Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen steht;
    R2 ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus
    Figure 00080001
    R2 unabhängig Wasserstoff, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Carboalkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Carboalkyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen,
    R7-(C(R8)2)s, R7(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-,
    R8R9-CH-M-(C(R6)2)r- oder Het-W-(C(R6)2)r- darstellt;
    R8 und R9 jeweils unabhängig -(C(R6)2)rNR6R6 oder -(C(R6)2)rOR6 darstellen;
    J unabhängig Wasserstoff, Chlor, Fluor oder Brom darstellt;
    Q für Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen oder Wasserstoff steht;
    a = 0 oder 1;
    g = 1–6;
    k = 0–4;
    n ist 0–1;
    p = 2–4;
    q = 0–4;
    r = 1–4;
    s = 1–6;
    u = 0–4 und v = 0–4, wobei die Summe von u + v 2–4 ist;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
    unter der Bedingung, dass wenn:
    Z für NH steht;
    n 0 ist;
    R2 ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus
    Figure 00090001
    R5 unabhängig und ausschließlich Wasserstoff, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Carboalkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Carboalkyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen darstellt;
    R1 Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen darstellt;
    R4 Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen darstellt und
    R3 Wasserstoff, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder Trifluormethyl darstellt;
    X nicht für einen Phenylring, ausschließlich substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Carboalkoxy mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Carboalkyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Amino und Alkanoylamino mit 1–6 Kohlenstoffatomen steht;
    ferner unter der Bedingung, dass wenn R2 für
    Figure 00100001
    steht
    und R5 Wasserstoff oder Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen darstellt, R3 nicht für Halogen steht;
    und noch ferner unter der Bedingung, dass
    wenn R6 für Alkenyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen oder Alkinyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen steht, solche Alkenyl- oder Alkinylkomponente durch ein gesättigtes Kohlenstoffatom an ein Stickstoff- oder Sauerstoffatom gebunden ist;
    und letztendlich unter der Bedingung, dass
    wenn Y für -NR6- steht oder R7 für -NR6R6, dann g = 2–6;
    wenn M für -O- steht und R7 für -OR6 steht, dann p = 1–4;
    wenn Y für -NR6- steht, dann k = 2–4;
    wenn Y für -O- steht und M oder W für -O- stehen, dann k = 1–4;
    wenn W eine Bindung mit Het darstellt, gebunden durch ein Stickstoffatom, und Y für -O- oder -NR6- steht, dann k = 2–4.
  • Die pharmazeutisch annehmbaren Salze sind jene, welche von solchen organischen und anorganischen Säuren abgeleitet werden, wie: Essig-, Milch-, Zitronen-, Wein-, Bernstein-, Malein-, Malon-, Glucon-, Salz-, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Salpeter-, Schwefel-, Methansulfon- und ähnlichen bekannten annehmbaren Säuren.
  • Der Alkylanteil der Alkyl, Alkoxy, Alkanoyloxy, Alkoxymethyl, Alkanoyloxymethyl, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkylsulfonamido, Carboalkoxy, Carboalkyl, Carboxyalkyl, Carboalkoxy alkyl, Alkanoylamino, N-Alkylcarbamoyl und N,N-Dialkylcarbamoyl Substituenten schließt sowohl geradkettige, als auch verzweigte Kohlenstoffketten ein. Der Alkenylanteil der Alkenyl, Alkenoyloxymethyl, Alkenyloxy, Alkenylsulfonamido Substituenten schließt sowohl geradkettige, als auch verzweigte Kohlenstoffketten ein und eine oder mehrere Stellen von Nicht-Sättigung. Der Alkinylanteil der Alkinyl, Alkynoyloxymethyl, Alkinylsulfonamido, Alkinyloxy Substituenten schließt sowohl geradkettige, als auch verzweigte Kohlenstoffketten ein und eine oder mehrere Stellen von Nicht-Sättigung. Carboxy wird definiert als ein -CO2H-Rest. Carboalkoxy mit 2–7 Kohlenstoffatomen wird definiert als ein -CO2R''-Rest, worin R'' einen Alkylrest mit 1–6 Kohlenstoffatomen darstellt. Carboxyalkyl wird definiert als ein HO2C-R'''-Rest, worin R''' einen zweiwertigen Alkylrest mit 1–6 Kohlenstoffatomen darstellt. Carboalkoxyalkyl wird definiert als ein R''O2C-R'''-Rest, worin R''' einen zweiwertigen Akylrest darstellt und worin R'' und R''' zusammen 2–7 Kohlenstoffatome haben. Carboalkyl wird definiert als ein -COR''-Rest, worin R'' einen Alkylrest mit 1–6 Kohlenstoffatomen darstellt. Alkanoyloxy wird definiert als ein -OCOR''-Rest, worin R'' einen Alkylrest mit 1–6 Kohlenstoffatomen darstellt. Alkanoyloxymethyl wird definiert als R''CO2CH2-Rest, worin R'' einen Alkylrest mit 1–6 Kohlenstoffatomen darstellt. Alkoxymethyl wird definiert als R''OCH2-Rest, worin R'' einen Alkylrest mit 1–6 Kohlenstoffatomen darstellt. Alkylsulfinyl wird definiert als R''SO-Rest, worin R'' einen Alkylrest mit 1–6 Kohlenstoffatomen darstellt. Alkylsulfonyl wird definiert als R''SO2-Rest, worin R'' einen Alkylrest mit 1–6 Kohlenstoffatomen darstellt. Alkylsulfonamido, Alkenylsulfonamido, Alkinylsulfonamido werden definiert als R''SO2NH-Rest, worin R'' einen Alkylrest mit 1–6 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 2–6 Kohlenstoffatomen oder einen Alkinylrest mit 2–6 Kohlenstoffatomen darstellt. N-Alkylcarbamoyl wird definiert als R''NHCO-Rest, worin R'' einen Alkylrest mit 1–6 Kohlenstoffatomen darstellt. N,N-Dialkylcarbamoyl wird definiert als R''R'NCO-Rest worin R'' einen Alkylrest mit 1–6 Kohlenstoffatomen darstellt, R' einen Alkylrest mit 1–6 Kohlenstoffatomen darstellt und R' und R'' gleich oder unterschiedlich sein können. Wenn X substituiert ist, wird es bevorzugt, dass es mono-, di- oder trisubstituiert ist, wobei monosubstituiert am meisten bevorzugt wird. Es wird bevorzugt, dass von den Substituenten R1, R3 und R4 mindestens einer Wasserstoff darstellt und es wird insbesondere bevorzugt, dass zwei oder drei Wasserstoff darstellen. Es wird ebenfalls bevorzugt, dass X einen Phenylring darstellt, Z für -NH- steht und n = 0.
  • Het steht für einen Heterocyclus wie oben definiert, welcher gegebenenfalls mono- oder disubstituiert sein kann mit R6 an Kohlenstoff oder Stickstoff und welcher gegebenenfalls an Kohlenstoff mit -CH2OR6 mono-substituiert sein kann. Het kann durch ein Kohlenstoffatom am heterocyclischen Ring an W gebunden sein, oder wenn Het für einen Stickstoff enthaltenden Heterocyclus steht, welcher ebenfalls eine gesättigte Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung enthält, kann solch ein Heterocyclus durch das Stickstoff an W gebunden sein, wenn W eine Bindung darstellt. Wenn Het mit R6 substituiert ist, kann solch eine Substitution an einem Ring-Kohlenstoff sein, oder im Fall eines Stickstoffenthaltenden Heterocyclus, welcher ebenfalls ein gesättigtes Kohlenstoff-Stickstoff enthält, kann solch ein Stickstoff mit R6 substituiert sein. Bevorzugte substituierte Heterocyclen schließen 2,6-disubstituiertes Morpholin, 2,5-disubstituiertes Thiomorpholin, 2-substituiertes Imidazol, N-substituiertes 1,4-Piperazin, N-substituiertes Piperadin und N-substituiertes Pyrrolidin ein.
  • Der Begriff ausschließlich in der ersten Bedingung bedeutet, dass wenn alle Bedingungen zutreffen, X keinen Phenylring darstellen kann, der nur mit einem oder einer Kombination der Substituenten substituiert ist, welche in der Bedingung enthalten sind. Zum Beispiel falls alle Bedingungen der ersten Bedingung zutreffen, kann X nicht für einen Phenylring stehen, welcher mit Hydroxy- und Alkylkomponenten di-substituiert ist, aber könnte für einen Phenylring stehen, der mit Halogen- und Mercaptokomponenten di-substituiert ist.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten; in solchen Fällen decken die Verbindungen dieser Erfindung die einzelnen Diastereomere, die Racemate und die einzelnen R- und S-Enantiomere davon ab.
  • Die Herstellung der Verbindungen dieser Erfindung, welche durch Formel 9 umfasst werden, wird unten in Fließdiagramm 1 be schrieben, wo R1, R3, R4 und X definiert sind und R10 für Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise Isobutyl) steht. R2' steht für einen Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
    Figure 00130001
    worin R6, R5, J, s, r, u und v definiert sind. Gemäß der in Fließdiagramm 1 skizzierten Umsetzungsfolge, wird ein 5-Nitroanthranilonitril der Formel 2 bei etwa 100°C mit oder ohne Lösungsmittel erhitzt, welches einen Überschuss an N,N-Dimethylformamid-dimethylacetal enthält, um ein Amidin der Formel 3 zu ergeben. Erhitzen einer Lösung aus Amidin 3 und dem Anilin 4 in Essigsäure für 1 bis 5 Stunden ergibt die 6-Nitro-4-anilinochinazoline der Formel 5. Reduktion der Nitrogruppe von 5 mit einem Reduktionsmittel wie Eisen unter Verwendung eines Essigsäure-Alkohol-Gemisches oder eines wässerigen Ammoniumchlorid-Methanol-Gemisches bei erhöhter Temperatur oder durch katalytische Hydrierung ergibt die 6-Amino-4-anilinochinazoline der Formel 6. Acylierung von 6 mit entweder einem Säurechlorid der Formel 7 oder einem gemischten Anhydrid der Formel 8 (welches aus der entsprechenden Carbonsäure hergestellt wird) in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran (THF) in Gegenwart einer organischen Base wie Pyridin, Diisopropylethylamin, N-Methylmorpholin oder Triethylamin ergibt die Verbindungen dieser Erfindung, dargestellt durch Formel 9. In jenen Fällen, wo 7 oder 8 ein asymmetrisches Kohlenstoffatom haben, können sie als das Racemat verwendet werden, oder als die einzelnen R- oder S-Enantiomere, in welchem Fall die Verbindungen dieser Erfindung die racemische oder optisch aktiven R- bzw. S-Formen haben werden. Die 5-Nitro-anthranilonitrile der Formel 2, welche benötigt werden, um die Verbindungen dieser Erfindung herzustellen, sind entweder nach Stand der Technik bereits bekannt, oder können durch Verfahren hergestellt werden, welche nach Stand der Technik bekannt sind, wie in den folgenden Verweisen detailliert dargestellt:
    Baudet, Recl. Trav. Chim. Pays-Bas, 43, 710 (1924); Hartmans, Recl. Trav. Chim. Bays-Bas, 65, 468, 469 (1946); Taylor et al., J. Amer. Chem. Soc., 82, 6058, 6063 (1960); Taylor et al., J. Amer. Chem. Soc., 82, 3152, 3154 (1960); Deshpande; Seshadri, Indian J. Chem., 11, 538 (1973); Katritzky, Alan R.; Laurenzo, Kathleen S., J. Org. Chem., 51, 5039–5046 (1986); Niclas, Hans-Joachim; Bohle, Matthias; Rick, Jens-Detlev, Zeuner, Frank; Zoelch, Lothar, Z. Chem., 25(4), 137–138 (1985). In jenen Fällen, wo die R2'-Komponente primäre oder sekundäre Aminogruppen enthält, werden die Aminogruppen zuerst vor Anhydrid- oder Säurechloridbildung geschützt werden müssen. Geeignete Schutzgruppen schließen ein, aber sind nicht beschränkt auf tert.-Butoxycarbonyl (BOC) und Benzyloxycarbonyl (CBZ) Schutzgruppen. Die erstere Schutzgruppe kann von den Endprodukten der Formel 9 durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure entfernt werden, während die letztere Schutzgruppe durch katalytische Hydrierung entfernt werden kann. In jenen Fällen, wo die R2'-Komponente Hydroxylgruppen enthält, müssen die Hydroxylgruppen zuerst vor Anhydrid- oder Säurechloridbildung geschützt werden. Geeignete Schutzgruppen schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf t-Butyldimethylsilyl, Tetrahydropyranyl oder Benzylschutzgruppen. Die ersten zwei Schutzgruppen können von den Endprodukten der Formel 9 durch Behandlung mit einer Säure wie Essigsäure oder Salzsäure entfernt werden, während die letztere Schutzgruppe durch katalytische Hydrierung entfernt werden kann. In jenen Fällen, wo die X-Gruppe von Zwischenverbindung 6 primäre oder sekundäre Aminogruppen oder Hydroxylgruppen enthält, kann es notwendig sein, diese Gruppen vor der Umsetzung von 6 mit dem Anhydrid 7 oder Säurechlorid 8 zu schützen. Die gleichen Schutzgruppen wie oben beschrieben können verwendet werden und sie können wie vorher beschrieben von den Produkten 9 entfernt werden. In jenen Fällen, wo R1, R3 oder R4 von Zwischenverbindung 5 primäre oder sekundäre Aminogruppen oder Hydroxylgruppen enthalten, kann es notwendig sein, diese Gruppen vor der Reduktion von 5, um 6 zu ergeben zu schützen. Die gleichen Schutzgruppen wie oben beschrieben können verwendet werden und sie können wie vorher beschrieben von den Produkten 9 entfernt werden.
  • Fließdiagramm 1
    Figure 00150001
  • Die Herstellung der Verbindungen dieser Erfindung, welche durch Formel 12 umfasst werden, wird unten in Fließdiagramm 2 beschrieben, worin R1, R3, R4, R5, X und n wie oben beschrieben sind. Gemäß der in Fließdiagramm 2 skizzierten Umsetzung werden die 6-Amino-chinazoline der Formel 10 (hergestellt wie in Fließdiagramm 1) mit einem cyclischen Anhydrid der Formel 11 in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran in Gegenwart eines basischen Katalysators wie Pyridin oder Triethylamin acyliert. In jenen Fällen wo das R5 primäre oder sekundäre Aminogruppen enthält, müssen die Aminogruppen zuerst vor Anhydridbildung geschützt werden. Geeignete Schutzgruppen schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf tert.-Butoxycarbonyl (BOC) und Benzyloxycarbonyl (CBZ) Schutzgruppen. Die erstere Schutzgruppe kann durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure von den Endprodukten der Formel 12 entfernt werden, während die letztere Schutzgruppe durch katalytische Hydrierung entfernt werden kann. In jenen Fällen, wo das R5 Hydroxylgruppen enthält, müssen die Hydroxylgruppen zuerst vor Anhydridbildung geschützt werden. Geeignete Schutzgruppen schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf t-Butyldimethylsilyl, Tetrahydropyranyl oder Benzyl-Schutzgruppen. Die ersten beiden Schutzgruppen können durch Behandlung mit einer Säure wie Essigsäure oder Salzsäure von den Endprodukten der Formel 12 entfernt werden, während die letztere Schutzgruppe durch katalytische Hydrierung entfernt werden kann. In jenen Fällen, wo die X-Gruppe von Zwischenverbindung 10 primäre oder sekundäre Aminogruppen oder Hydroxylgruppen enthält, kann es notwendig sein, diese Gruppen vor der Umsetzung von 10 mit dem Anhydrid 11 zu schützen. Die gleichen Schutzgruppen wie oben beschrieiben können verwendet werden und sie können wie vorher beschrieben von den Produkten 12 entfernt werden. In jenen Fällen, wo R1, R3 oder R4 von Zwischenverbindung 10 primäre oder sekundäre Aminogruppen oder Hydroxylgruppen enthalten, kann es notwendig sein, diese Gruppen vor der Umsetzung von 10 und 11 zu schützen. Die gleichen Schutzgruppen wie oben beschrieben können verwendet werden und sie können wie vorher beschrieben von den Produkten 12 entfernt werden.
  • Fließdiagramm 2
    Figure 00160001
  • Die Herstellung von durch Formel 18 umfassten Verbindungen dieser Erfindung wird unten in Fließdiagramm 3 beschrieben, worin R1, R3, R4, R10, Z, n und X definiert sind. R2' wird oben beschrieben. Gemäß der in Fließdiagramm 3 skizzierten Umsetzungen, kann ein 4-Chlor-6-nitrochinazolin, 10, (siehe Morley, J. S. und Simpson, J. Chem., Soc., 360 (1948) für die Herstellung einer solchen Verbindung) durch Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Butanol oder Methoxyethanol mit einem Amin oder Anilin 11 umgesetzt werden, um Verbindungen der Formel 14 zu ergeben, worin Z für -NH- steht. Die Umsetzung von 10 mit einem Mercaptan oder Thiophenol 12 in einem inerten Lösungsmittel kann unter Verwendung einer Base wie Natriumhydrid erreicht werden, um Verbindungen der Formel 14 zu ergeben, worin Z für -S- steht. Die Umsetzung von 10 mit einem Alkohol oder Phenol 12 in einem inerten Lösungsmittel kann unter Verwendung einer Base wie Natriumhydrid erreicht werden, um Verbindungen der Formel 14 zu ergeben, worin Z für -O- steht. Verbindungen der Formel 14 können unter Verwendung eines Reduktionsmittels wie Natriumhydrosulfit in einem zweiphasigen System, bestehend aus Tetrahydrofuran und Wasser in Gegenwart einer kleinen Menge eines Phasentransferkatalysators oder durch Verwenden von Eisen in refluxierenden protischen Lösungsmitteln, welche Essigsäure oder Ammoniumchlorid enthalten, zu einem 6-Amino-4-chlorchinazolin 15 reduziert werden. Acylierung von 15 mit entweder einem Säurechlorid der Formel 16 oder einem gemischten Anhydrid der Formel 17 (welches aus der entsprechenden Carbonsäure hergestellt wird) in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran (THF) in Gegenwart einer organischen Base wie Pyridin, Triethylamin, Diisopropylethylamin oder N-Methylmorpholin ergibt die Verbindungen dieser Erfindung der Formel 18. In jenen Fällen, wo 16 oder 17 ein asymmetrisches Kohlenstoffatomen haben, können sie als das Racemat oder als die einzelnen R- oder S-Enantiomere verwendet werden, in welchem Fall die Verbindungen dieser Erfindung die racemische oder optisch aktiven R- bzw. S-Formen haben werden. In jenen Fällen, wo das R2' primäre oder sekundäre Aminogruppen enthält, müssen die Aminogruppen zuerst vor Anhydrid oder Säurechloridbildung geschützt werden. Geeignete Schutzgruppen schließen ein, aber sind nicht beschränkt auf tert.-Butoxycarbonyl (BOC) und Benzyloxycarbonyl (CBZ) Schutzgruppen. Die erstere Schutzgruppe kann durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure von den Endprodukten der Formel 18 entfernt werden, während die letztere Schutzgruppe durch katalytische Hydrierung entfernt werden kann. In jenen Fällen, wo das R2' Hydroxylgruppen enthält, müssen die Hydroxylgruppen zuerst vor Anhydrid- oder Säurechloridbildung geschützt werden. Geeignete Schutzgruppen schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf t-Butyldimethylsilyl, Tetrahydropyranyl oder Benzyl-Schutzgruppen. Die ersten beiden Schutzgruppen können durch Behandlung mit einer Säure wie Essigsäure oder Salzsäure von den Endprodukten der Formel 18 entfernt werden, während die letztere Schutzgruppe durch katalytische Hydrierung entfernt werden kann. In jenen Fällen, bei Zwischenverbindungen 11, 12 oder 13, wo X primäre oder sekundäre Aminogruppen oder Hydroxylgruppen enthält, kann es notwendig sein, diese Gruppen vor der Umsetzung mit 10 zu schützen. Die gleichen Amin- oder Alkohol-Schutzgruppen wie oben beschrieben können verwendet werden und sie können wie vorhergehend beschrieben von den Produkten 18 entfernt werden.
  • Fließdiagramm 3
    Figure 00180001
  • Die Herstellung der durch Formel 26 umfassten Verbindungen dieser Erfindung wird unten in Fließdiagramm 4 beschrieben, worin R1, R3, R4, R10, n und X definiert sind. R2' wird oben beschrieben. Gemäß den in Fließdiagramm 4 skizzierten Umsetzungen wird das Anilin 19 mit Dimethylformamid-dimethylacetal (DMF-Ace tal) in einem inerten Lösungsmittel erhitzt, um Verbindungen der Formel 20 zu ergeben. Die Nitrogruppe von 20 wird unter Verwendung eines Palladiumkatalysators und einer Wasserstoffquelle, welche Wasserstoff selbst sein kann oder Cyclohexen, zur entsprechenden Aminoverbindung 21 reduziert. Acylierung von 21 mit entweder einem Säurechlorid der Formel 22 oder einem gemischten Anhydrid der Formel 23 (welches aus der entsprechenden Carbonsäure hergestellt wird) in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran (THF) in Gegenwart einer organischen Base wie Pyridin oder N-Methyl-morpholin ergibt die Verbindungen der Formel 24. In jenen Fällen, wo 22 oder 23 ein asymmetrisches Kohlenstoffatom haben, können sie als das Racemat oder als die einzelnen R- oder S-Enantiomere verwendet werden, in welchem Fall die Verbindungen dieser Erfindung die racemische oder optisch aktiven R- bzw. S-Formen haben werden. Erhitzen einer Verbindung der Formel 24 mit einem Anilin oder Benzylamin der Formel 25 in einem inerten Lösungsmittel wie Essigsäure ergibt die durch Formel 26 dargestellten Verbindungen dieser Erfindung. In jenen Fällen, wo das R2' primäre oder sekundäre Aminogruppen enthält, müssen die Aminogruppen zuerst vor Anhydrid- oder Säurechloridbildung geschützt werden. Geeignete Schutzgruppen schließen ein, aber sind nicht beschränkt auf tert.-Butoxycarbonyl (BOC) und Benzyloxycarbonyl (CBZ) Schutzgruppen. Die erstere Schutzgruppe kann durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure von den Endprodukten der Formel 26 entfernt werden, während die letztere Schutzgruppe durch katalytische Hydrierung entfernt werden kann. In jenen Fällen, wo das R2' Hydroxylgruppen enthält, müssen die Hydroxylgruppen zuerst vor Anhydrid- oder Säurechloridbildung geschützt werden. Geeignete Schutzgruppen schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf t-Butyldimethylsilyl, Tetrahydropyranyl oder Benzyl-Schutzgruppen. Die ersten beiden Schutzgruppen können durch Behandlung mit einer Säure wie Essigsäure oder Salzsäure von den Endprodukten der Formel 26 entfernt werden, während die letztere Schutzgruppe durch katalytische Hydrierung entfernt werden kann. In jenen Fällen, wo in Zwischenverbindung 25 X primäre oder sekundäre Aminogruppen oder Hydroxylgruppen enthält, kann es notwendig sein, diese Gruppen vor der Umsetzung von 21 mit dem Anhydrid 23 oder Säurechlorid 22 zu schützen. Die gleichen Schutzgruppen wie oben beschrieben können verwendet werden und sie können wie vorhergehend be schrieben von den Produkten 26 entfernt werden. In jenen Fällen, wo in Zwischenverbindung 19 R1, R3 oder R4 primäre oder sekundäre Aminogruppen oder Hydroxylgruppen enthalten, kann es notwendig sein, diese Gruppe vor der Umsetzung von 19 und Dimethylformamid-dimethylacetal (DMF-Acetal) zu schützen. Die gleichen Schutzgruppen wie oben beschrieben können verwendet werden und können wie vorhergehend beschrieben von den Produkten 26 entfernt werden.
  • Fließdiagramm 4
    Figure 00200001
  • Zusätzlich zu den oben in Fließdiagrammen 1–4 beschriebenen Verfahren können die in den folgenden Patentanmeldungen beschriebenen Verfahren verwendet werden, um viele der 6-Aminochinazoline (wie jene der Formel 6, 15 und 10 in den obigen Fließdiagrammen) herzustellen, die benötigt werden, um die Verbindungen dieser Erfindung herzustellen:
    WO-9633981, WO-9633979, WO-9633978, WO-9616960, WO-9609294, WO-9630347, WO-9615118, WO-9609294, EP-635507, EP-602851 und EP- 520722.
  • Um die Verbindungen dieser Erfindung herzustellen, sind bestimmte Amine erforderlich, die unten in Liste A gezeigt werden, worin R6, p und r wie oben definiert sind. Diese Amine sind im Handel erhältlich, sind in der chemischen Literatur bekannt oder können durch einfache Verfahren hergestellt werden, die nach Stand der Technik gut bekannt sind. In einigen Fällen können diese Amine ein asymmetrisches Kohlenstoffatom haben; sie können als das Racemat verwendet werden oder sie können getrennt und als die einzelnen R- oder S-Enantiomere verwendet werden, in welchem Fall die Verbindungen dieser Erfindung die racemische bzw. optisch aktiven Formen haben werden. Innerhalb dieser Anmeldung werden in den Fließdiagrammen unten diese Amine durch die generische Struktur der Formel (R')2NH dargestellt, wobei diese Formel ein primäres oder sekundäres Amin darstellen kann.
  • Liste A
    Figure 00220001
  • Um die Verbindungen dieser Erfindung herzustellen, sind bestimmte Alkohole erforderlich, die unten in Liste B gezeigt werden, worin R6, p und r wie oben definiert sind. Diese Alkohole sind im Handel erhältlich, sind in der chemischen Literatur bekannt oder können durch einfache Verfahren hergestellt werden, die nach Stand der Technik gut bekannt sind. In einigen Fällen können diese Alkohole asymmetrische Kohlenstoffatome haben; sie können als das Racemat verwendet werden oder sie können getrennt und als die einzelnen R- oder S-Enantiomere verwendet werden, in welchem Fall die Verbindungen dieser Erfindung die racemischen, bzw. optisch aktiven Formen haben werden. Innerhalb dieser Anmeldung werden in den Fließdiagrammen unten diese Alkohole durch die generische Struktur der Formel R'OH dargestellt.
  • Liste B
    Figure 00230001
  • Um einige der Verbindungen dieser Erfindung herzustellen, sind bestimmte gemischte Anhydride der Formeln 31, 34 und 38 erforderlich; diese werden wie in Fließdiagramm 5–6 unten skizziert hergestellt, worin R6, R10, X, Z, n und s wie oben definiert sind. J' steht für ein Halogenatom Chlor, Brom oder Iod oder steht für eine Tosylat (p-Toluolsulfonat) oder Mesylat (Methansulfonat) Gruppe. Die Umsetzung von 27 mit einem Amin von Liste A wird durch Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder N,N-Dimethylformamid erreicht, oder unter Verwendung von Kalium- oder Cäsiumcarbonat in Aceton. Die Temperatur und Dauer des Erhitzens wird von der Reaktivität von 27 abhängen; längere Umsetzungszeiten und höhere Temperaturen können erforderlich sein, wenn s größer als 1 ist. Behandlung von 28 mit einem Alkyllithiumreagens, gefolgt von Löschen mit einer Atmosphäre aus trockenem Kohlendioxid ergibt die Carbonsäuren der Formel 29. Diese können in die gemischten Anhydride der Formel 31 unter Verwendung eines Reagenses wie Isobutylchlorformat in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran in Gegenwart einer Base wie N-Methylmorpholin umgewandelt werden. Diese Anhydride können dann verwendet werden, um die Verbindungen dieser Erfindung wie oben in Fließdiagrammen 1, 3 und 4 beschrieben herzustellen. Die Umsetzung von 27 mit einem Alkohol von Liste B wird unter Verwendung von Natriumhydrid oder anderer nicht-nukleophiler Base wie Kalium oder Cäsiumcarbonat in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Aceton oder N,N-Dimethylformamid erreicht. In einigen Fällen kann der Alkohol von Liste B auch das Lösungsmittel der Umsetzung sein. Behandlung von 32 mit einem Alkyllithium-Reagens, gefolgt von Löschen mit einer Atmosphäre aus trockenem Kohlendioxid, ergibt die Carbonsäuren der Formel 33. Diese können in gemischte Anhydride der Formel 34 unter Verwendung eines Reagenses wie Isobutylchlorformat in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran in Gegenwart einer Base wie N-Methylmorpholin umgewandelt werden. Diese Anhydride können dann verwendet werden, um die Verbindungen dieser Erfindung herzustellen, wie oben in Fließdiagrammen 1, 3 und 4 beschrieben.
  • Fließdiagramm 5
    Figure 00240001
  • Wie in Fließdiagramm 6 unten skizziert, worin R1, R3, R4, R6, R10, X, Z, n und s wie oben definiert sind, können Alkohole 35 mit einer t-Butyldimethylsilyl-Schutzgruppe durch die Umsetzung mit dem entsprechenden Silylchlorid in Methylenchlorid in Gegenwart von Triethylamin und 4-N,N-Dimethylaminopyridin (DMAP) geschützt werden. Die sich ergebenden geschützten Alkohole 36 werden in die acetylenischen Grignard-Reagenzien umgewandelt, welche ihrerseits unter einer Atmosphäre aus trockenem Kohlendioxid gehalten werden, um die Carbonsäuren 37 zu ergeben. Wie oben beschrieben werden diese in die gemischten Anhydride 38 umgewandelt, welche bei Umsetzung mit dem 6-Aminochinazolin 39 (wie oben in Fließdiagrammen 1, 3 und 4 beschrieben) 40. Im letzten Schritt der Folge wird die Silyl-Schutzgruppe durch Behandeln mit Säure in einem protischen Lösungsmittelgemisch entfernt, um die durch Formel 41 dargestellten Verbindungen dieser Erfindung zu ergeben.
  • Fließdiagramm 6
    Figure 00250001
  • Verbindungen dieser Erfindung werden ebenfalls wie unten in Fließdiagramm 7 gezeigt hergestellt, worin R1, R3, R4, R6, R10, X, Z, n und s wie oben definiert sind. J' steht für ein Halogenatom Chlor, Brom oder Iod oder steht für eine Tosylat- oder Mesylat gruppe. Behandlung von 42 mit einem Alkyllithiumreagens bei niedriger Temperatur, gefolgt von Löschen mit einer Atmosphäre aus trockenem Kohlendioxid, ergibt die Carbonsäuren der Formel 43. Diese können in die gemischten Anhydride der Formel 44 unter Verwendung eines Reagenses wie Isobutylchlorformat in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran in Gegenwart einer Base wie N-Methylmorpholin umgewandelt werden. Diese Anhydride können dann verwendet werden, um die Verbindungen dieser Erfindung herzustellen, wie durch Umsetzung mit den 6-Amino-chinazolinen 45, welche oben in Fließdiagrammen 1, 3 und 4 beschrieben werden. Die Umsetzung von 46 mit einem Alkohol von Liste B wird unter Verwendung von Natriumhydrid oder anderer nicht-nukleophiler Base in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder N,N-Dimethylformamid erreicht, um die durch 47 dargestellten Verbindungen dieser Erfindung zu ergeben. In einigen Fällen kann der Alkohol von Liste B auch das Lösungsmittel der Umsetzung sein. Die Umsetzung von 46 mit einem Amin von Liste A ergibt die durch 48 dargestellten Verbindungen dieser Erfindung und wird durch Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder N,N-Dimethylformamid oder unter Verwendung von Kalium- oder Cäsiumcarbonat in Aceton erreicht. Die Temperatur und Dauer des Erhitzens wird von der Reaktivität von 46 abhängen; längere Umsetzungszeiten und höhere Temperaturen können erforderlich sein, wenn s größer als 1 ist.
  • Fließdiagramm 7
    Figure 00270001
  • Weitere Carbonsäurechloride und Anhydride, welche benötigt werden, um einige der Verbindungen dieser Erfindung herzustellen, werden wie in Fließdiagramm 8 unten gezeigt hergestellt, worin R6, R5, R10, X, Z, J', n und s wie oben definiert sind. Q' steht für eine Alkylgruppe mit 1–6 Kohlenstoffatomen. Die Ester 49, 53 oder 57 können mit einer Base wie Bariumhydroxid hydrolysiert werden, um die jeweilige Carbonsäure 50, 54 oder 58 zu ergeben. Diese Säure kann in die jeweiligen Carbonsäurechloride 51 oder 56 unter Verwendung von Oxalylchlorid und katalytischem N,N-Dimethylformamid in einem inerten Lösungsmittel oder gemischten Anhydriden 55 oder 59 unter Verwendung von Isobutylchlorformat und einer organischen Base wie N-Methylmorpholin umgewandelt werden. Die Abgangsgruppe in durch Formel 52 dargestellten Verbindungen kann durch die Amine von Liste A oder die Alkohole von Liste B unter Verwendung von Verfahren ersetzt werden, welche vorher beschrieben wurden, um die Zwischenverbindungen 57, bzw. 53 zu ergeben. Diese Carbonsäurechloride 51 und 56 und diese Anhydride 55 und 59 können verwendet werden, um einige der Verbindungen dieser Erfindung unter Verwendung der Verfahren herzustellen, welche hierin oben in Fließdiagrammen 1, 3 und 4 skizziert werden.
  • Fließdiagramm 8
    Figure 00280001
  • Unter Verwendung der Verfahren, welche mit den in Fließdiagramm 8 oben skizzierten identisch sind, ist es möglich, die analogen Carbonsäurechloride und Anhydride herzustellen, welche unten in Liste C angegeben sind, worin R6, R5, p und s wie vorhergehend definiert sind. G steht für den Rest:
    Figure 00280002
    und A steht für den Rest:
    -N(R')2, -OR', oder -J'
    worin -N(R')2 von den Aminen von Liste A abgeleitet ist, -OR' von den Alkoholen von Liste B abgeleitet sind und J' eine Abgangsgruppe darstellt, wie vorhergehend definiert. Durch Nutzen dieser Carbonsäurechloride und Anhydride, durch Folgen der oben in Fließdiagrammen 1, 3 und 4 summierten Verfahren und durch Folgen der in den Beispielen unten beschriebenen Details können viele der Verbindungen dieser Erfindung hergestellt werden.
  • Liste C
    Figure 00290001
  • Durch Formeln 62–63 dargestellte Verbindungen dieser Erfindung können wie in Fließdiagramm 9 gezeigt hergestellt werden, worin R1, R3, R4, R6, R5, R10, X, Z, J', n und s wie oben definiert sind. Die Umsetzung der Carbonsäurechloride 60 und der 6-Aminochinazoline 61 unter Verwendung einer organischen Base in einem inerten Lösungsmittel ergibt die durch Formel 62 dargestellten Verbindungen dieser Erfindung. Die Umsetzung von 62 mit einem Alkohol von Liste B wird unter Verwendung von Natriumhydrid oder anderer nicht-nukleophiler Base wie Kalium- oder Cäsi umcarbonat in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Aceton oder N,N-Dimethylformamid erreicht, um die durch 63 dargestellten Verbindungen dieser Erfindung zu ergeben. In einigen Fällen kann der Alkohol von Liste B auch das Lösungsmittel der Umsetzung sein. Die Umsetzung von 62 mit einem Amin von Liste A, um die durch 64 dargestellten Verbindungen dieser Erfindung zu ergeben, wird durch Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder N,N-Dimethylformamid erreicht. Die Temperatur und Dauer des Erhitzens wird von der Reaktivität von 62 abhängen; längere Umsetzungszeiten und höhere Temperaturen können erforderlich sein, wenn s größer als 1 ist. Zusätzlich können durch Verwenden dieses Verfahrens die Carbonsäurechloride und gemischten Anhydride, welche in Liste C aufgeführt sind, verwendet werden, um die analogen Verbindungen dieser Erfindung herzustellen.
  • Fließdiagramm 9
    Figure 00300001
  • Einige der Verbindungen dieser Erfindung können wie in Fließdiagramm 10 unten skizziert hergestellt werden, worin R1, R3, R4, R6, R10, X, Z, J', n und r wie oben definiert sind. Die acetylenischen Alkohole 65 können zu den Halogeniden, Mesylaten oder Tosylaten 66 unter Verwendung einer Base wie Natriumhydrid in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran gekoppelt werden. Das sich ergebende Acetylen 67 wird dann mit einem Alkyllithiumreagens bei niedrigerer Temperatur behandelt. Halten der Umsetzung unter einer Atmosphäre aus Kohlendioxid ergibt dann die Carbonsäuren 68. Diese werden ihrerseits mit den 6-Amino-chinazolinen 69 durch die gemischten Anhydride umgesetzt, um die durch Formel 70 dargestellten Verbindungen dieser Erfindung zu ergeben. Alternativ können Zwischenverbindungen 67 ausgehend von einem Alkohol 71 durch zuerst Behandeln mit einer Base wie Natriumhydrid in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran und dann Zugeben eines Acetylens 72, das eine passende Abgangsgruppe hat, hergestellt werden. Auf ähnliche Weise können die durch die Formel (R6)2N-(C(R6)2)r)-OH dargestellten Aminoalkohole durch Umsetzen mit 72 und Anwenden der Chemie von Fließdiagramm 10 in die Verbindungen dieser Erfindung umgewandelt werden, welche durch die Formel
    Figure 00310001
    dargestellt werden.
  • Fließdiagramm 10
    Figure 00320001
  • Die durch Formel 76 und 77 dargestellten Verbindungen dieser Erfindung werden wie unten in Fließdiagramm 11 gezeigt hergestellt, worin R1, R3, R4, R6 und n wie oben definiert sind und die Amine HN(R'')2 ausgewählt werden aus der Gruppe:
  • Figure 00320002
  • Refluxieren von 73 und 74 in einem Lösungsmittel wie Ethanol ergibt die Zwischenverbindung 75, welche mit einem Amin in refluxierendem Ethanol umgesetzt werden kann, um die durch Formel 76 dargestellten Verbindungen dieser Erfindung zu ergeben. Behandeln von 75 mit einem Überschuss an Natriumalkoxid in einem inerten Lösungsmittel oder einem Lösungsmittel, von welchem das Alkoxid hergeleitet wird, ergibt die Verbindungen dieser Erfindung der Formel 77.
  • Fließdiagramm 11
    Figure 00330001
  • Durch Formel 83 dargestellte Verbindungen dieser Erfindung können wie in Fließdiagramm 12 gezeigt hergestellt werden, worin R1, R3, R4, R6, R5, R10, X, Z, n und r wie oben definiert sind. Die Umsetzung der Mercaptocarbonsäuren 78 mit den Reagenzien 79 ergibt die durch Formel 80 dargestellten Verbindungen. Alternativ kann 80 aus dem Mercaptan R5SH unter Verwendung der Mercaptosäure 78, Triethylamin und 2,2'-Dipyridyldisulfid hergestellt werden. Gemischte Anhydridbildung, um 81 zu ergeben, gefolgt von Kondensation mit den 6-Amino-chinazolinen 82 ergibt die Verbindungen dieser Erfindung.
  • Fließdiagramm 12
    Figure 00340001
  • Durch Formeln 86–88 dargestellte Verbindungen dieser Erfindung können wie in Fließdiagramm 13 gezeigt hergestellt werden, worin R1, R3, R4, R5, J', X, Z und n wie oben definiert sind. Q' steht für Alkyl mit 1–6 Wasserstoffatomen, Alkoxy mit 1–6 Wasserstoffatomen, Hydroxy oder Wasserstoff. Alkylierung von 84 mit den 6-Amino-chinazolinen 85 kann durch Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid unter Verwendung einer Base wie Kaliumcarbonat erreicht werden, um die durch die Formel 86 dargestellten Verbindungen dieser Erfindung zu ergeben. Wenn Q' für Alkoxy steht, kann die Estergruppe unter Verwendung einer Base wie Natriumhydroxid in Methanol zu einer Säure hydrolysiert werden. Auf ähnliche Weise können unter Verwendung von Zwischenverbindungen 89 und 90 die durch Formeln 87, bzw. 88 dargestellten Verbindungen dieser Erfindung hergestellt werden.
  • Fließdiagramm 13
    Figure 00350001
  • Durch Formel 93 dargestellte Verbindungen dieser Erfindung können wie in Fließdiagramm 14 gezeigt hergestellt werden, worin R1, R3, R4, R5, X, Z und n wie oben definiert sind. Die Umsetzung von Reagens 91 mit den 6-Amino-chinazolinen 92 wird unter Verwendung eines Überschusses an organischer Base wie Triethylamin und einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran erreicht, um durch Formel 93 dargestellte Verbindungen dieser Erfindung zu ergeben.
  • Fließdiagramm 14
    Figure 00360001
  • Es gibt bestimmte Manipulationen funktioneller Gruppen, die brauchbar sind, um die Verbindungen dieser Erfindung herzustellen, die auf verschiedene Chinazolin-Zwischenverbindungen, als auch auf die Endverbindungen dieser Erfindung angewendet werden können. Diese Manipulationen betreffen die Substituenten R1, R3 oder R4, die sich an den Chinazolinen befinden, welche in den obigen Fließdiagrammen gezeigt werden. Einige dieser Manipulationen funktioneller Gruppen werden unten beschrieben:
  • Wo eine oder mehrere von R1, R3 oder R4 eine Nitrogruppe darstellt, kann sie durch Reduktion unter Verwendung eines Reduktionsmittels wie Eisen in Essigsäure oder durch katalytische Hydrierung in die entsprechende Aminogruppe umgewandelt werden. Wo eine oder mehrere von R1, R3 oder R4 für eine Aminogruppe steht, kann sie durch Alkylierung mit mindestens zwei Äquivalenten eines Alkylhalogenids aus 1 bis 6 Kohlenstoffatomen durch Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel oder durch reduktive Alkylierung unter Verwendung eines Aldehyds aus 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einem Reduktionsmittel wie Natriumcyanoborhydrid in die entsprechende Dialkylaminogruppe aus 2 bis 12 Kohlenstoffatomen umgewandelt werden. Wo eine oder mehrere von R1, R3 oder R4 für eine Methoxygruppe stehen, kann sie durch Umsetzung mit einem Demethylierungsmittel wie Bortribromid in einem inerten Lösungsmittel oder durch Erhitzen mit Pyridiniumchlorid mit oder ohne Lösungsmittel in die entsprechende Hydroxygruppe umgewandelt werden. Wo eine oder mehrere von R1, R3 oder R4 für eine Aminogruppe steht, kann sie durch Umsetzung mit einem Alkylsulfonylchlorid, Alkenylsulfonylchlorid oder Alkinylsulfonylchlorid in einem inerten Lösungsmittel unter Verwendung eines basischen Katalysators wie Triethylamin oder Pyridin in die entsprechende Alkylsulfonamido-, Alkenylsulfonamido- oder Alkinylsulfonamidogruppe aus 2 bis 6 Kohlenstoffatomen umgewandelt werden. Wo eine oder mehrere von R1, R3 oder R4 eine Aminogruppe darstellt, kann sie durch Alkylierung mit einem Äquivalent eines Alkylhalogenids aus 1 bis 6 Kohlenstoffatomen durch Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel oder durch reduktive Alkylierung unter Verwendung eines Aldehyds aus 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einem Reduktionsmittel wie Natriumcyanoborhydrid in einem protischen Lösungsmittel wie Wasser oder Alkohol oder Gemischen daraus in die entsprechende Alkylaminogruppe aus 1 bis 6 Kohlenstoffatomen umgewandelt werden. Wo eine oder mehrere von R1, R3 oder R4 für Hydroxy steht, kann sie durch Umsetzung mit einem passenden Carbonsäurechlorid, Anhydrid oder gemischten Anhydrid in einem inerten Lösungsmittel unter Verwendung von Pyridin oder einem Trialkylamin als Katalysator in die entsprechende Alkanoyloxygruppe aus 1–6 Kohlenstoffatomen umgewandelt werden. Wo eine oder mehrere von R1, R3 oder R4 für Hydroxy steht, kann sie durch Umsetzung mit einem passenden Carbonsäurechlorid, Anhydrid oder gemischten Anhydrid in einem inerten Lösungsmittel unter Verwendung von Pyridin oder einem Trialkylamin als Katalysator in die entsprechende Alkenoyloxygruppe aus 1–6 Kohlenstoffatomen umgewandelt werden. Wo eine oder mehrere von R1, R3 oder R4 für Hydroxy steht, kann sie durch Umsetzung mit einem passenden Carbonsäurechlorid, Anhydrid oder gemischten Anhydrid in einem inerten Lösungsmittel unter Verwendung von Pyridin oder einem Trialkylamin als Katalysator in die entsprechende Alkynoyloxygruppe aus 1–6 Kohlenstoffatomen umgewandelt werden. Wo eine oder mehrere von R1, R3 oder R4 für Carboxy oder eine Carboalkoxygruppe aus 2–7 Kohlenstoffatomen steht, kann sie durch Reduktion mit einem passenden Reduktionsmittel wie Boran, Lithiumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid in einem inerten Lösungsmittel in die entsprechende Hydroxymethylgruppe umgewandelt werden; die Hydroxymethylgruppe kann ihrerseits in die entsprechende Halogenmethylgruppe umgewandelt werden, und zwar durch Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel mit einem Halogenierungsmittel wie Phos phortribromid, um eine Brommethylgruppe zu ergeben, oder Phosphorpentachlorid, um eine Chlormethylgruppe zu ergeben. Die Hydroxymethylgruppe kann mit einem passenden Säurechlorid, Anhydrid oder gemischten Anhydrid in einem inerten Lösungsmittel unter Verwendung von Pyridin oder einem Trialkylamin als Katalysator acyliert werden, um die Verbindungen dieser Erfindung mit der entsprechenden Alkanoyloxymethylgruppe aus 2–7 Kohlenstoffatomen, Alkenoyloxymethylgruppe aus 2–7 Kohlenstoffatomen oder Alkinoyloxymethylgruppe aus 2–7 Kohlenstoffatomen zu ergeben. Wo eine oder mehrere von R1, R3 oder R4 eine Halogenmethylgruppe darstellen, kann sie durch Ersetzen des Halogenatoms mit einem Natriumalkoxid in einem inerten Lösungsmittel in eine Alkoxymethylgruppe aus 2–7 Kohlenstoffatomen umgewandelt werden. Wo eine oder mehrere von R1, R3 oder R4 für eine Halogenmethylgruppe stehen, kann sie in eine Aminomethylgruppe, N-Alkylaminomethylgruppe aus 2–7 Kohlenstoffatomen oder N,N-Dialkylaminomethylgruppe aus 3–14 Kohlenstoffatomen umgewandelt werden, und zwar durch Ersetzen des Halogenatoms mit Ammoniak, einem primären, bzw. sekundären Amin in einem inerten Lösungsmittel.
  • Zusätzlich zu den hierin beschriebenen Verfahren gibt es eine Anzahl an Patentanmeldungen, die Verfahren beschreiben, die für die Herstellung der Verbindungen dieser Erfindung brauchbar sind. Die in der Anmeldung WO-9633981 beschriebenen chemischen Verfahren können verwendet werden, um die Chinazolin-Zwischenverbindungen herzustellen, die in dieser Erfindung verwendet werden, worin R1, R3 oder R4 für Alkoxyalkylaminogruppen stehen. Die in der Anmeldung WO-9633980 beschriebenen chemischen Verfahren können verwendet werden, um die in dieser Erfindung verwendeten Chinazolin-Zwischenverbindungen herzustellen, worin R1, R3 oder R4 Aminoalkylalkoxygruppen darstellen. Die in Anmeldung WO-9633979 beschriebenen chemischen Verfahren können verwendet werden, um die in dieser Erfindung verwendeten Chinazolin-Zwischenverbindungen herzustellen, worin R1, R3 oder R4 Alkoxyalkylaminogruppen darstellen. Die in Anmeldung WO-9633978 beschriebenen chemischen Verfahren können verwendet werden, um die in dieser Erfindung verwendeten Chinazolin-Zwischenverbindungen herzustellen, worin R1, R3 oder R4 Aminoalkylaminogruppen darstellen. Die in Anmeldung WO-9633977 beschriebenen chemischen Verfahren können verwendet werden, um die in dieser Erfindung verwendeten Chinazolin-Zwischenverbindungen herzustellen, worin R1, R3 oder R4 Aminoalkylalkoxygruppen darstellen. Obwohl die obigen Patentanmeldungen Verbindungen beschreiben, wo die angezeigte funktionelle Gruppe an der 6-Position des Chinazolin eingeführt worden ist, kann die gleiche Chemie verwendet werden, um die gleichen Gruppen an Positionen einzuführen, welche durch die R1, R3 und R4 Substituenten der Verbindungen dieser Erfindung besetzt werden.
  • Repräsentative Verbindungen dieser Erfindung wurden in mehreren pharmakologischen Standardtestverfahren bewertet, die zeigten, dass die Verbindungen dieser Erfindung signifikante Wirksamkeit als Hemmer von Proteintyrosinkinase besitzen und antiproliferative Wirkstoffe sind. Basierend auf der in den pharmakologischen Standardtestverfahren gezeigten Wirksamkeit sind die Verbindungen dieser Erfindung daher als antineoplastische Wirkstoffe brauchbar. Die verwendeten Testverfahren und erhaltenen Ergebnisse werden unten gezeigt.
  • Hemmung von epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptorkinase (EGF-R)
  • Testverbindungen wurden bezüglich ihrer Fähigkeit bewertet, die Phosphorylierung des Tyrosinrests eines Peptidsubstrats, katalysiert durch die Enzym epidermale Wachstumsfaktor-Rezeptorkinase zu hemmen. Das Peptidsubstrat (RR-SRC) hat die Sequenz arg-arg-leu-ile-glu-asp-ala-glu-tyr-ala-ala-arg-gly. Das Enzym wurde als Membranextrakt von A431 Zellen (American Type Culture Collection, Rockville, MD) erhalten. A431 Zellen wurden in T175 Kolben zu 80% Konfluenz wachsen gelassen. Die Zellen wurden zweimal mit Phosphat-gepufferter Kochsalzlösung (PBS) ohne Ca2+ gewaschen. Die Kolben wurden für 1,5 Stunden in 20 ml PBS mit 1,0 mM Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) bei Raumtemperatur rotiert und bei 600 g für 10 Minuten zentrifugiert. Die Zellen wurden in 1 ml pro 5 × 106 Zellen kaltem Lysispuffer {10 mM 4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazin-ethansulfonsäure (HEPES), pH 7,6, 10 mM NaCl, 2 mM EDTA, 1 mM Phenylmethylsulfonyl-fluorid (PMSF), 10 mg/ml Aprotinin, 10 mg/ml Leupeptin, 0,1 mM Natriumorthovanadat} in einem Dounce Homogenisator mit 10 Schlägen auf Eis löslich gemacht. Das Lysat wurde bei 600 g für 10 Minuten zentrifugiert, um zuerst Zelldebris zu klären, und der Flüssigkeitsüberstand wurde bei 100000 g für 30 Min. bei 4°C weiter zentrifugiert. Das Membranpellet wurde in 1,5 ml HNG-Puffer (50 mM HEPES, pH 7,6, 125 mM NaCl, 10% Glycerol) suspendiert. Das Membranextrakt wurde in Aliquoten aufgeteilt, sofort in flüssigem Stickstoff eingefroren und bei –70°C gelagert.
  • Testverbindungen wurden in 10 mg/ml Vorratslösungen in 100% Dimethylsulfoxid (DMSO) aufbereitet. Vor dem Versuch wurden die Vorratslösungen mit 100 DMSO zu 500 μM verdünnt und dann mit HEPES-Puffer (30 mM HEPES, pH 7,4) bis zur gewünschten Konzentration seriell verdünnt.
  • Eine Aliquote des A431 Membranextrakts (10 mg/ml) wurde in 30 mM HEPES (pH 7,4) verdünnt, um eine Proteinkonzentration von 50 ug/ml zu ergeben. Zu 4 μl Enzympräparat wurde EGF (1 μl bei 12 μg/ml) zugegeben und für 10 Min. auf Eis inkubiert, gefolgt von 4 μl der Testverbindung oder Puffer; dieses Gemisch wurde für 30 Min. auf Eis inkubiert. Zu diesem wurde das 33P-ATP (10 mCi/ml), 1 : 10 in Testpuffer verdünnt, zusammen mit dem Substratpeptid bei einer Konzentration von 0,5 mM (Kontrollumsetzungen erhalten keine Testverbindung) zugegeben und die Umsetzung durfte für 30 Min. bei 30°C fortschreiten. Die Umsetzung wurde mit 10% TCA gestoppt und für mindestens 10 Min. auf Eis gelassen, wonach die Röhren bei voller Geschwindigkeit für 15 Min. mikrozentrifugiert wurden. Zwanzig Mikroliter Portionen des Flüssigkeitsüberstands wurden auf P81 Phosphocellulosescheiben gekleckst und zweimal in 1% Essigsäure, dann Wasser für jeweils 5 Min. gewaschen, gefolgt von Szintillationszählung. Die Hemmungsdaten für repräsentative Verbindungen dieser Erfindung werden unten in Tabelle 1 gezeigt. Der IC50 ist die Konzentration an Testverbindung, die erforderlich ist, die Gesamtmenge an phosphoryliertem Substrat um 50% zu verringern. Die %-Hemmung der Testverbindung wurde für mindestens drei unterschiedliche Konzentrationen bestimmt und der IC50-Wert wurde aus der Dosis-Responsekurve bewertet. Die %-Hemmung wurde mit der folgenden Formel bewertet: %-Hemmung = 100 – [CPM(Arznei)/CPM(Kontrolle)] × 100wo CPM(Arznei) in Einheiten an Zählungen pro Minute ist und eine Zahl ist, welche die Menge an Radio-markiertem ATP (γ-33P) ausdrückt, eingeschlossen auf dem RR-SRC Peptidsubstrat durch das Enzym nach 30 Minuten bei 30°C in Gegenwart von Testverbindung, wie durch Flüssigkeitsszintillationszählung gemessen. CPM(Kontrolle) ist in Einheiten an Zählungen pro Minute und war eine Zahl, welche die Menge an radio-markiertem ATP (γ-33P) ausdrückt, eingeschlossen auf dem RR-SRC Peptidsubstrat durch das Enzym nach 30 Minuten bei 30°C in Abwesenheit von Testverbindung, wie durch Flüssigkeitsszintillationszählung gemessen. Die CPM-Werte wurden bezüglich der Hintergrundzählungen korrigiert, welche durch ATP in Abwesenheit der enzymatischen Umsetzung erzeugt wurden. Die in Tabelle 1 berichteten IC50-Werte sind Durchschnitte der Anzahl an durchgeführten Tests.
  • Tabelle 1 (Zellmembranpräparation) Hemmung von epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptorkinase
    Figure 00410001
  • Hemmung von epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptorkinase (EGF-R) unter Verwendung von Rekombinantenzym
  • Repräsentative Testverbindungen wurden bezüglich ihrer Fähigkeit getestet, die Phosphorylierung des Tyrosinrests eines Peptidsubstrats, katalysiert durch die Enzym epidermale wachstumsfaktor-Rezeptorkinase zu hemmen. Das Peptidsubstrat (RR-SRC) hat die Sequenz arg-arg-leu-ile-glu-asp-ala-glu-tyr-ala-ala-arg-gly. Das in diesem Test verwendete Enzym ist die His-markierte cytoplasmische Domäne von EGFR. Ein rekombinierter Baculovirus (vHcEGFR52) wurde konstruiert, welcher die für EGFR cDNA kodierenden Aminosäuren 645–1186, angeführt durch Met-Ala-(His)6 enthält. Sf9-Zellen in 100 mm Schalen wurden bei einem moi von 10 pfu/Zelle infiziert und Zellen wurden 48 Std. nach Infektion geerntet. Ein Cytoplasma-Extrakt wurde unter Verwendung von 1% Triton X-100 hergestellt und auf Ni-NTA Säule angewendet. Nach Waschen der Säule mit 20 mM Imidazol wurde HcEGFR mit 250 mM Imidazol (in 50 mM Na2HPO4, pH 8,0, 300 mM NaCl) eluiert. Die gesammelten Fraktionen wurden gegen 10 mM HEPES, pH 7,0, 50 mM NaCl, 10% Glycerol, 1 μg/ml Antipain und Leupeptin und 0,1 mM Pefabloc SC dialysiert. Das Protein wurde in Trockeneis/Methanol eingefroren und bei –70°C gelagert.
  • Testverbindungen wurden in 10 mg/ml Vorratslösungen in 100% Dimethylsulfoxid (DMSO) aufbereitet. Vor dem Versuch wurden die Vorratslösungen mit 100 DMSO auf 500 μM verdünnt und dann mit HEPES-Puffer (30 mM HEPES pH 7,4) seriell zur gewünschten Konzentration verdünnt.
  • Für die Enzymumsetzung wurden 10 μl von jedem Hemmer (bei verschiedenen Konzentrationen) zu jeder Mulde einer 96-Muldenschale zugegeben. Zu diesem wurden 3 μl Enzym (1 : 10 Verdünnung in 10 mM HEPES, pH 7,4 für Endkonz. von 1 : 120) zugegeben. Dieses durfte für 10 Min. auf Eis ruhen und es folgte die Zugabe von 5 μl Peptid (80 μM Endkonz.), 10 μl 4 × Puffer (Tabelle A), 0,25 μl 12 μl H2O. Die Umsetzung durfte für 90 Min. bei Raumtemperatur laufen und es folgte Tüpfeln des gesamten Volumens auf vorgeschnittene P81 Filterpapiere. Die Filterscheiben wurden 2 × mit 0,5% Phosphorsäure gewaschen und die Radioaktivität wurde unter Verwendung eines Flüssigkeitsszintillationszählers gemessen.
  • Tabelle A
    Figure 00430001
  • Die Hemmungsdaten für repräsentative Verbindungen der Erfindung werden unten in Tabelle 2 gezeigt. Der IC50 ist die Konzentration an Testverbindung, die erforderlich ist, die Gesamtmenge an phosphoryliertem Substrat um 50% zu verringern. Die %-Hemmung der Testverbindung wurde für mindestens drei unterschiedliche Konzentrationen bestimmt und der IC50-Wert wurde aus der Dosis-Responsekurve bewertet. Die %-Hemmung wurde mit der folgenden Formel bewertet: %-Hemmung = 100 – [CPM(Arznei)/CPM(Kontrolle)] × 100wo CPM(Arznei) in Einheiten an Zählungen pro Minute ist und eine Zahl ist, welche die Menge an Radio-markiertem ATP (γ-33P) ausdrückt, eingeschlossen auf dem RR-SRC Peptidsubstrat durch das Enzym nach 90 Minuten bei Raumtemperatur in Gegenwart von Testverbindung, wie durch Flüssigkeitsszintillationszählung gemessen. CPM(Kontrolle) ist in Einheiten an Zählungen pro Minute und war eine Zahl, welche die Menge an radio-markiertem ATP (γ-33P) ausdrückt, eingeschlossen in dem RR-SRC Peptidsubstrat durch das Enzym nach 90 Minuten bei Raumtemperatur in Abwesenheit von Testverbindung, wie durch Flüssigkeitsszintillationszählung gemessen. Die CPM-Werte wurden bezüglich der Hintergrundzählungen korrigiert, welche durch ATP in Abwesenheit der enzymatischen Umsetzung erzeugt wurden. Die in Tabelle 2 aufgeführten IC50-Werte sind Durchschnitte der Anzahl an durchgeführten Tests.
  • Tabelle 2 (Rekombiniertes Enzym) Hemmung von epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptorkinase
    Figure 00440001
  • Hemmung von Krebszellenwachstum
  • Humane Tumorzelllinien wurden in 96-Mulden Schalen (250 μΛ/Mulde, 1–6 × 104 Zellen/ml) in RPMI 1640 Medium, enthaltend 5% FBS (fötales Rinderserum) plattiert. Vierundzwanzig Stunden nach dem Plattieren wurden die Testverbindungen bei fünf log. Konzentrationen (0,01–100 mg/ml) oder bei niedrigeren Konzentrationen für die wirkkräftigeren Verbindungen zugegeben. Nach 48 Stunden Testverbindungsaussetzung wurden die Zellen mit Trichloressigsäure fixiert und mit Sulforhodamin B gefärbt. Nach Waschen mit Trichloressigsäure wurde der gebundene Farbstoff in 10 mM Tris-Base gelöst und die optische Dichte wurde unter Verwendung eines Plattenlesers bestimmt. Unter Testbedingungen ist die optische Dichte proportional zur Anzahl an Zellen in der Mulde. IC50er (Konzentrationen, welche 50% Hemmung von Zellwachstum verursachen), wurden aus den Wachstumshemmungsplots bestimmt. Das Testverfahren wird detailliert durch Philip Skehan et al., J. Natl. Canc. Inst., 82, 1107–1112 (1990) beschrieben. Diese Daten werden unten in Tabelle 3 gezeigt. Informationen über einige der Zelllinien, welche in diesen Testverfahren verwendet werden, sind von der American Type Tissue Collection: Cell Lines and Hybridomas, 1994 Reference Guide, 8. Auflage erhältlich.
  • Tabelle 3 Hemmung von Krebszellwachstum wie durch Zellzahl gemessen (IC50 μg/ml)
    Figure 00460001
  • In vivo Hemmung des Wachstums von humanen Epidermoid-Tumoren A(431)
  • BALB/c nu/nu weibliche Mäuse (Charles River, Wilmington, MA) wurden in diesem pharmakologischen Standardtestverfahren in vivo verwendet. Humane Epidermoid-Karzinomzellen A-431 (American Type Culture Collection, Rockville, Maryland #CRL-155) wurden wie oben beschrieben in vitro wachsen gelassen. Eine Einheit von 5 × 106 Zellen wurde SC in die Mäuse injiziert. Wenn die Tumore eine Masse zwischen 100 und 150 mg erreicht hatten, wurden die Mäuse willkürlich in Behandlungsgruppen aufgeteilt (Tag Null). Die Mäuse wurden IP oder PO einmal am Tag entweder an Tag 1, 5 und 9 oder an Tagen 1 bis 10 nach Einstufung mit Dosen von entweder 80, 40 oder 20 oder 10 mg/kg/Dosis der zu bewertenden Verbindung in 0,2% Klucel behandelt. Kontrolltiere erhielten keine Arznei. Die Tumormasse wurde alle 7 Tage [(Länge × Breite2)/2] für 28 Tage nach Einstufung bestimmt. Das relative Tumorwachstum (mittlere Tumormasse an Tagen 7, 14, 21 und 28 geteilt durch die mittlere Tumormasse an Tag Null) wird für jede Behandlungsgruppe bestimmt. Der %T/C (Tumor/Kontrolle) wird durch Teilen des relativen Tumorwachstums der behandelten Gruppe durch das relative Tumorwachstum der Placebogruppe und Multiplizieren durch 100 bestimmt. Eine Verbindung wird als wirksam angesehen, wenn der %T/C als 100% befunden wird.
  • Die Fähigkeit der Verbindung von Beispiel 21, das Wachstum von humanen Epidermoid-Tumoren (A431) in vivo zu hemmen, wird in Tabelle 4 unten demonstriert.
  • Tabelle 4 In vivo Hemmung des Wachstums von humanen Epidermoid-Tumoren (A431) in Mäusen durch die Verbindung von Beispiel 21
    Figure 00470001
  • Wie durch die in Tabelle 4 präsentierten Ergebnisse angezeigt, ist die Verbindung von Beispiel 21 ein wirksamer Hemmer von Tumorwachstum in vivo und ist daher für die Behandlung von Krebs brauchbar.
  • Die Fähigkeit der Verbindung von Beispiel 25, das Wachstum von humanen Epidermoid-Tumoren (A431) in vivo zu hemmen, wird in Tabelle 5 unten demonstriert.
  • Tabelle 5 In vivo Hemmung des Wachstums von humanen Epidermoid-Tumoren (A431) in Mäusen durch die Verbindung von Beispiel 25
    Figure 00480001
  • Wie durch die in Tabelle 5 präsentierten Ergebnisse angezeigt, ist die Verbindung von Beispiel 25 ein wirksamer Hemmer von Tumorwachstum in vivo und ist daher für die Behandlung von Krebs brauchbar.
  • Basierend auf den für repräsentative Verbindungen dieser Erfindung erhaltenen Ergebnissen sind die Verbindungen dieser Erfindung besonders brauchbar beim Behandeln, Hemmen des Wachstums von oder Ausmerzen von Neoplasmen. Insbesondere sind die Verbindungen dieser Erfindung brauchbar beim Behandeln, Hemmen des Wachstums von oder Ausmerzen von Neoplasmen, welche EGFR exprimieren, wie jene von Brust, Niere, Blase, Mund, Kehlkopf, Ösophagus, Magen, Dickdarm, Eierstock oder Lunge. Zusätzlich sind die Verbindungen dieser Erfindung brauchbar beim Behandeln, Hemmen des Wachstums von oder Ausmerzen von Neoplasmen der Brust und anderer Organe, die das durch das erbB2 (Her2) Onkogen hergestellte Rezeptorprotein exprimieren. Zusätzlich sind die Verbindungen dieser Erfindung brauchbar beim Behandeln, Hemmen des Fortschreitens von oder Ausmerzen bestimmter Nierenerkrankungen wie polyzystischer Nierenerkrankung, die zumindest teilweise Deregulierung von EGFR einbeziehen.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können rein formuliert werden, oder können mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern zur Verabreichung kombiniert werden, zum Beispiel Lösungsmitteln, Verdünnungsmitteln und Ähnlichem, und können oral in solchen Formen wie Tabletten, Kapseln, dispergierbaren Pulvern, Granulaten oder Suspensionen verabreicht werden, welche zum Beispiel von etwa 0,05 bis 5% Suspensionsmittel enthalten, Sirupen, welche zum Beispiel von etwa 10 bis 50% Zucker enthalten und Elixieren, welche zum Beispiel von etwa 20 bis 50% Ethanol enthalten, und Ähnlichem, oder parenteral in Form von sterilen injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, welche von etwa 0,05 bis 5% Suspensionsmittel in einem isotonischen Medium enthalten. Solche pharmazeutischen Präparate können zum Beispiel von etwa 0,05 bis etwa 90% des Wirkstoffs in Kombination mit dem Träger, üblicherweise zwischen etwa 5 Gew.-% und 60 Gew.-% enthalten.
  • Die effektive Dosierung von eingesetztem Wirkstoff kann je nach bestimmter eingesetzter Verbindung, dem Verabreichungsweg und der Schwere des zu behandelnden Zustands variieren. Jedoch werden im Allgemeinen zufriedenstellende Ergebnisse erhalten, wenn die Verbindungen der Erfindung bei einer täglichen Dosierung von etwa 0,5 bis etwa 1000 mg/kg Tierkörpergewicht verabreicht werden, gegebenenfalls in geteilten Dosen zwei oder vier Mal am Tag oder in verzögerter Abgabeform gegeben. Für die meisten großen Säuger beträgt die tägliche Dosis von etwa 1 bis 1000 mg, vorzugsweise von etwa 2 bis 500 mg. Dosierungsformen, welche zur internen Verwendung geeignet sind, umfassen von etwa 0,5 bis 1000 mg Wirkstoff in enger Vermischung mit einem festen oder flüssigen pharmazeutisch annehmbaren Träger. Dieser Dosierungsplan kann angepasst werden, um die optimale therapeutische Response vorzusehen. Zum Beispiel können mehrere geteilte Dosen täglich verabreicht werden oder die Dosis kann wie durch die Erfordernisse der therapeutischen Situation angezeigt proportional reduziert werden.
  • Diese wirksamen Verbindungen können oral, als auch auf intravenösen, intramuskulären oder subkutanen Wegen verabreicht werden. Feste Träger schließen Stärke, Lactose, Dicalciumphosphat, mikrokristalline Cellulose, Sucrose und Kaolin ein, während flüssige Träger steriles Wasser, Polyethylenglycole, nicht- ionische Surfactanten und essbare Öle wie Mais-, Erdnuss- und Sesamöle einschließen, wie der Art des Wirkstoffs und der besonderen Form der gewünschten Verabreichung angemessen. Hilfsstoffe, welche üblicherweise bei der Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen eingesetzt werden, können vorteilhaft eingeschlossen werden, wie Geschmacksmittel, Farbstoffe, Konservierungsstoffe und Antioxidantien, zum Beispiel Vitamin E, Ascorbinsäure, BHT und BHA.
  • Die bevorzugten pharmazeutischen Zusammensetzungen vom Standpunkt der Einfachheit der Herstellung und Verabreichung sind feste Zusammensetzungen, insbesondere Tabletten und hart oder flüssig befüllte Kapseln. Orale Verabreichung der Verbindungen wird bevorzugt.
  • In einigen Fällen kann es wünschenswert sein, die Verbindungen direkt an die Atemwege in Form eines Aerosols zu verabreichen.
  • Diese wirksamen Verbindungen können auch parenteral oder intraperitoneal verabreicht werden. Lösungen oder Suspensionen dieser wirksamen Verbindungen als freie Base oder pharmakologisch annehmbares Salz können in Wasser, geeignet gemischt mit einem Surfactanten wie Hydroxypropylcellulose hergestellt werden. Dispersionen können auch in Glycerol, flüssigen Polyethylenglycolen und Gemischen daraus in Ölen hergestellt werden. Unter gewöhnlichen Bedingungen der Lagerung und Verwendung enthalten diese Präparate einen Konservierungsstoff, um das Wachstum von Mikroorganismen zu verhindern.
  • Die pharmazeutischen Formen, welche zur injizierbaren Verwendung geeignet sind, schließen sterile wässerige Lösungen oder Dispersionen und sterile Pulver zur extemporären Herstellung von sterilen injizierbaren Lösungen oder Dispersionen ein. In allen Fällen muss die Form steril sein und muss zu dem Grad flüssig sein, dass leichte Spritzbarkeit besteht. Sie muss unter den Bedingungen der Herstellung und Lagerung stabil sein und muss vor der verunreinigenden Wirkung von Mikroorganismen wie Bakterien und Pilzen bewahrt werden. Der Träger kann ein Lösungsmittel oder Dispersionsmedium sein, welches zum Beispiel Wasser, Ethanol, Polyol (z. B. Glycerol, Propylenglycol und flüssiges Polyethylenglycol), geeignete Gemische daraus und Pflanzenöle enthält.
  • Zur Behandlung von Krebs können die Verbindungen dieser Erfindung in Kombination mit anderen Antitumormitteln oder mit Bestrahlung verabreicht werden. Diese anderen Mittel oder Bestrahlungsbehandlungen können zur gleichen Zeit oder zu unterschiedlichen Zeiten wie die Verbindungen dieser Erfindung gegeben werden. Diese kombinierten Therapien können Synergie bewirken und verbesserte Effizienz ergeben. Zum Beispiel können die Verbindungen dieser Erfindung in Kombination mit mitotischen Hemmern wie Taxol oder Vinblastine, Alkylierungsmitteln wie Cisplatin oder Cyclophosamid, Antimetaboliten wie 5-Fluorouracil oder Hydroxyurea, DNA-Intercalatoren wie Adriamycin oder Bleomycin, Topoisomerasehemmern wie Etoposid oder Camptothecin und Antiöstrogenen wie Tamoxifen verwendet werden.
  • Die Herstellung von repräsentativen Beispielen für die Verbindungen dieser Erfindung wird unten beschrieben.
  • Beispiel 1
  • N'-(2-Cyano-4-nitrophenyl)-N,N-dimethylformamidin
  • Eine 40,8 g Portion 5-Nitro-anthranilonitril und 40 ml N,N-Dimethylformamid-dimethylacetal wurden auf einem Dampfbad für 2 Stunden erhitzt. Die Lösungsmittel wurden bei reduziertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen. Nach Passieren dieser Lösung durch Magnesol wurde das Lösungsmittel entfernt. Nach Waschen mit Ether wurden 50,8 g N'-(2-Cyano-4-nitrophenyl)-N,N-dimethyl-formamid erhalten.
  • Beispiel 2
  • N-(3-Bromphenyl)-6-nitro-4-chinazolinamin
  • Eine Lösung aus 23,74 ml 3-Bromanilin und 40,5 g N'-(2-Cyano-4-nitrophenyl)-N,N-dimethylformamidin in 100 ml kristallisierter Essigsäure wurde gerührt und in einem Ölbad bei 148°C für 1,5 Stunden erhitzt. Nach Kühlen ergab Filtration des sich ergebenden Feststoffs eine quantitative Ausbeute von N-(3-Bromphenyl)-6-nitro-4-chinazolinamin; Fp. = 267–270°C; Massenspektrum (m/e): 345.
  • Beispiel 3
  • N-(3-Bromphenyl)-4,6-chinazolindiamin
  • Ein Gemisch aus 34,5 g N-(3-Bromphenyl)-6-nitro-4-chinazoli namin und 16,8 g Eisenpulver in 150 ml Ethanol und 150 ml kristallisierter Essigsäure wurde in einem Ölbad bei 120°C für 2 Stunden erhitzt. Nach Filtration des Feststoffs wurde festes Natriumcarbonat zu dem Filtrat zugegeben, was einen Feststoff ergab. Dieser wurde filtriert und der Feststoff wurde mit Methanol extrahiert. Die Extrakte wurden mit Aktivkohle behandelt und zu einem Feststoff eingedampft. Nach Waschen des Feststoffs mit Ether wurden 27,5 g N-(3-Bromphenyl)-4,6-chinazolindiamin erhalten; Massenspektrum (m/e): 315.
  • Beispiel 4
  • 4-[[4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-chinazolinyl]amino]-4-oxo-(Z)-2-butensäure
  • Eine 15 ml Portion Pyridin wurde zu 1,6 g N-(3-Bromphenyl)-4,6-chinazolindiamin und 0,6 g Maleinsäureanhydrid zugegeben. Nach Rühren über Nacht wurden die Lösungsmittel auf einem Rotationsverdampfer entfernt. Der Feststoff wurde in etwa 400 ml heißem Ethanol aufgenommen und die nicht löslichen Substanzen wurden filtriert, um 0,33 g 4-[[4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-chinazolinyl]amino]-4-oxo-(Z)-2-butensäure zu ergeben; Massenspektrum (m/e): M + H 413, 415.
  • Beispiel 5
  • 6-Amino-4-chlorchinazolin
  • Ein Gemisch, bestehend aus 3,25 g 4-Chlor-6-nitrochinazolin, 10,8 g Natriumhydrosulfit und 0,3 g des Phasentransferkatalysators (C8H17)3NCH3 +Cl– in 97 ml Tetrahydrofuran und 32 ml Wasser wurde schnell für 2 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde mit Ether verdünnt und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die organische Lösung wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde durch eine kleine Säule aus Silicagel passiert. Das Lösungsmittel wurde bei 30°C bei reduzierten Druck entfernt, was 6-Amino-4-chlorchinazolin ergab, welches im nächsten Schritt ohne zusätzliche Reinigung verwendet wird.
  • Beispiel 6
  • [4-Chlor-6-chinazolinyl]-2-butinamid
  • Eine Lösung aus 1,64 g 2-Butinsäure in 46 ml Tetrahydrofuran wurde in einem Eisbad gekühlt. Eine 2,34 ml Portion Isobutylchlorformat wurde zugegeben, gefolgt von einer 4,13 ml Portion N-Methylmorpholin. Nach etwa 10 Minuten wurde dies in eine Lösung aus 6-Amino-4-chlorchinazolin in 46 ml Tetrahydrofuran gegossen. Dieses Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde in ein Gemisch aus Kochsalzlösung und gesättigtem Natriumbicarbonat gegossen und mit Ether extrahiert. Die Etherlösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde entfernt, was [4-Chlor-6-chinazolinyl]-2-butinamid als farbiges Öl ergab, welches im nächsten Schritt ohne zusätzliche Reinigung verwendet wurde.
  • Beispiel 7
  • N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-chinazolinyl]-2-butinamid
  • Eine Lösung, bestehend aus 1,76 g [4-Chlor-6-chinazolinyl]-2-butinamid und 1,23 g 3-Bromanilin wurde unter einer inerten Atmosphäre in 23 ml Isopropanol für 40 Minuten refluxiert. Das Gemisch wurde zu Raumtemperatur gekühlt und 200 ml Ether wurde zugegeben, was 0,4 g N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-chinazolinyl]-2-butinamid als das Hydrochloridsalz ergab. Neutralisieren mit Natriumbicarbonatlösung, Extrahieren mit Ethylacetat, Entfernung des Lösungsmittels und Umkristallisation aus 1-Butanol ergibt N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-chinazolinyl]-2-butinamid als freie Base.
  • Beispiel 8
  • N'-(4-Amino-2-cyanophenyl)-N,N-dimethylformamidin
  • Eine Lösung aus 6,0 g (27,5 mmol) N'-(2-Cyano-4-nitrophenyl)-N,N-dimethylformamidin, 33,9 g (41,8 ml, 412,4 mmol) Cyclohexen und 0,6 g 10% Pd/C in 360 ml Methanol wurde für 4 Std. refluxiert. Das heiße Gemisch wurde durch Celite filtriert. Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde aus Chloroform-Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert, was 4,9 g (95%) der Titelverbindung als einen hellgrauen kristallinen Feststoff ergab; Massenspektrum (m/e): 188,9 (M + H, Elektrospray).
  • Beispiel 9
  • N-[3-Cyano-4-[[(dimethylamino)methylen]amino]phenyl]-2-butinamid
  • Eine Lösung aus 2,01 g (23,9 mmol) 2-Butinsäure und 2,9 ml (22,3 mmol) Isobutylchlorformat in 30 ml Tetrahydrofuran wurde bei 0°C unter Stickstoff gerührt, als 2,42 g (2,63 ml, 22,3 mmol) N-Methylmorpholin über 3 Min. zugegeben wurden. Nach Rühren für 15 Min. wurde eine Lösung aus N'-(4-Amino-2-cyanophenyl)-N,N-dimethylformamidin und 1,6 g (1,75 ml, 15,9 mmol) N-Methylmorpholin in 25 ml Tetrahydrofuran über 4 Min. zugegeben. Das Gemisch wurde 30 Min. bei 0°C und 30 Min. bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit 70 ml Ethylacetat verdünnt und in ein Gemisch aus Kochsalzlösung und gesättigtem Natriumbicarbonat gegossen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4) und durch ein Kissen aus Silicagel filtriert. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde mit 50 ml Ether gerührt. Der suspendierte Feststoff wurde gesammelt, um 3,61 g (89%) eines von weiß abweichenden Feststoffs zu ergeben. Massenspektrum (m/e): 255,0 (M + H, Elektrospray).
  • Beispiel 10
  • N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-chinazolinyl]-2-butinamid
  • Eine Lösung aus 3,0 g (11,8 mmol) N-[3-Cyano-4-[[(dimethylamino)-methylen]amino]phenyl]-2-butinamid und 2,23 g (12,98 mmol) 3-Bromanilin in 18 ml Essigsäure wurde sanft mit Rühren unter Stickstoff für 1 Std. 15 Min. refluxiert. Das Gemisch wurde in einem Eisbad gekühlt und es bildete sich eine feste Masse. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit Ether-Acetonitril 1 : 1 gewaschen, um einen gelben Feststoff zu ergeben, welcher aus Ethanol umkristallisiert wurde, was 2,51 g N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-chinazolinyl]-2-butinamid ergab; Massenspektrum (m/e): 381, 383.
  • Beispiel 11
  • 4-Chlor-but-2-insäure
  • Propargylchlorid (2 ml, 26,84 mmol) wurde in 40 ml Tetrahydrofuran unter Stickstoff gelöst und auf –78°C gekühlt. Nach Zugabe von n-Butyllithium (5,4 ml, 13,42 mmol, 2,5 M in n-Hexan) und Rühren für 15 Min. wurde ein Strom aus trockenem Kohlendioxid bei –78°C für zwei Stunden hindurch passiert. Die Umsetzungslösung wurde filtriert und mit 3,5 ml von 10% Schwefelsäure neutralisiert. Nach Eindampfen der Lösung wurde der Rückstand mit Ether extrahiert. Die Etherlösung wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen der trockenen Etherlösung wurden 0,957 g (60%) eines Ölprodukts erhalten: ESMS m/z 116,6 (M – H+).
  • Beispiel 12
  • 4-Chlor-but-2-insäure-[4-(3-brom-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-amid
  • Isobutylchlorformat (0,625 g, 4,58 mmol) und N-Methylmorpholin (0,506 g, 5,00 mmol) wurden zu einer eiskalten Lösung aus 0,542 g (4,58 mmol) aus 4-Chlor-but-2-insäure in 7 ml Tetrahydrofuran unter Stickstoff zugegeben. Nach Rühren für 30 Min. wurde eine Lösung aus 0,72 g (2,287 mmol) und N-(3-Bromphenyl)-4,6-chinazolindiamin in 3,35 ml Pyridin zugegeben und das Gemisch wurde bei 0°C für 1 Std. gerührt. Die Umsetzung wurde mit Eiswasser gelöscht. Das Produkt wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser und Ether gewaschen und in vacuo getrocknet, um 0,537 g braunen Feststoff zu ergeben; ESMS m/z 417,0 (M + H)+.
  • Beispiel 13
  • 3-(tert.-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-but-2-in
  • Zu einer eiskalten Lösung aus tert.-Butyldimethylsilylchlorid (31,8 g, 0,211 mol), Triethylamin (23,5 g, 0,23 mol), 4-N,N-Dimethylpyridin (0,103 g, 0,83 mmol) und Methylenchlorid (65 ml) wurde tropfenweise Propargylalkohol (10,6 g, 0,192 mol) in 15 ml Methylenchlorid zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 21 Std. wurde die Umsetzungslösung mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Destillation wurden 22,87 g (0,135 mol) des Produkts erhalten; CIMS m/z 171,2 (M + H+).
    Verw.: Tetrahedron 37, 3974 (1981)
  • Beispiel 14
  • 4-(tert.-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-but-2-insäure
  • Eine Lösung aus 3-(tert.-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-but-2-in (5 g, 29,4 mmol) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde tropfenweise in Methylmagnesiumbromidlösung (11 ml, 294 mmol, 3 M in Ethylether) bei 0°C zugegeben. Nach Rühren bei 0°C für 1,5 Std. und dann bei Raumtemperatur für 2,5 Std. wurde ein Strom aus trockenem Kohlendioxid für zwei Stunden durch die blassgelbe Lösung passiert. Die Lösung wurde mit einer wässerigen Lösung aus Ammo niumchlorid (2 g in 9 ml Wasser) und 200 ml Ethylacetat behandelt. Das Gemisch wurde mit 1% Salzsäure zu pH 5,0 pulverisiert. Die Ethylacetatschicht wurde dann mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen wurden 6,28 g Produkt erhalten; HRMS m/z 215,1096 (M + H+).
  • Beispiel 15
  • 4-(tert.-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-but-2-insäure-[4-(3-brom-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-amid
  • Isobutylchlorformat (0,639 g, 4,68) und N-Methylmorpholin (0,555 g, 5,487 mmol) wurden zu einer eiskalten Lösung aus 1 g (4,673 mmol) 4-(tert.-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-but-2-insäure in 32 ml Tetrahydrofuran unter N2 zugegeben. Nach Rühren für 30 Min. wurde eine Lösung aus 0,9797 g, 3,108 mmol) N-(3-Bromphenyl)-4,6-chinazolindiamin in 4 ml Pyridin zugegeben und das Gemisch wurde bei 0°C für 1 Std. gerührt. Die Umsetzung wurde mit Eiswasser gelöscht. Die Umsetzungslösung wurde in Ethylacetat gegossen und mit gesättigtem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen. Das Produkt wurde gesammelt und durch Blitz-Säulenchromatographie (60% Ethylacetat in Hexan) gereinigt, um 0,8 g 4-(tert.-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-but-2-insäure [4-(3-Brom-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-amid zu ergeben; HRMS m/z 511,1145 (M + H+).
  • Beispiel 16
  • 4-Hydroxy-but-2-insäure-[4-(3-brom-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-amid
  • 4-(tert.-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-but-2-insäure-[4-(3-brom-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-amid (300 mg, 0,587 mmol) wurde in 60 ml Lösung (Essigsäure : Wasser : Tetrahydrofuran = 3 : 1 : 1) gelöst und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Umsetzungslösung wurde mit kalter Kochsalzlösung behandelt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatlösung wurde mit Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Eindampfen der trockenen Ethylacetatlösung ergab 275 mg des Produkts; HRMS m/z 397,0258 (M + H)+.
  • Beispiel 17
  • Hexa-2,4-diensäureamid
  • Propargylbromid (27,3 g, 230 mmol) wurde tropfenweise zu einem Gemisch aus Morpholin (20 g, 230 mmol) und Cäsiumcarbonat (75 g, 230 mmol) in 350 ml Aceton zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Die anorganischen Salze wurden dann abfiltriert und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde in gesättigter Natriumbicarbonatlösung gelöst und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurde dann eingedampft, um 18 g Hexa-2,4-diensäureamid zu ergeben; Massenspektrum (m/e): M + H 126.
  • Beispiel 18
  • 4-Morpholin-4-yl-but-2-insäure
  • n-Butyllithium in Hexan (51 ml, 2,5 M in n-Hexan) wurde langsam zu Hexa-2,4-diensäureamid (16 g, 128 mmol) in 200 ml Tetrahydrofuran unter Stickstoff zugegeben. Das Gemisch wurde für 1 Std. bei –78°C gerührt, dann wurde trockenes Kohlendioxid über Nacht hindurch passiert. Die sich ergebende Lösung wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat gewaschen. Die wässerige Schicht wurde unter reduziertem Druck eingedampft, um die rohe Säure zu ergeben. Die trockene Säure wurde dann in Methanol gelöst und das nicht lösliche Salz wurde durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde gesammelt und in vacuo getrocknet, um 13 g 4-Morpholin-4-yl-but-2-insäure zu ergeben; Massenspektrum (m/e): M – H 168.
  • Beispiel 19
  • 4-Morpholin-4-yl-but-2-insäure-[4-(3-brom-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-amid
  • Isobutylchlorformat (0,343 g, 2,5 mmol) und N-Methylmorpholin (0,322 g, 3,18 mmol) wurden zu einer eiskalten Lösung aus 0,540 g (3,18 mmol) 4-Morpholin-4-yl-but-2-insäure in 50 ml Tetrahydrofuran unter Stickstoff zugegeben. Nach Rühren für 30 Min. wurde eine Lösung aus 0,500 g N-(3-Bromphenyl)-4,6-chinazolindiamin in 10 ml Pyridin zugegeben und das Gemisch wurde bei 0°C für 2 Std. gerührt. Die Umsetzung wurde dann mit Eiswasser gelöscht, in gesättigtes Natriumbicarbonat gegossen und das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Chromatographie des Extrakts an Silicagel, eluierend mit Methanol/Ethylacetat (15 : 85) ergab 0,240 g 4-Morpholin-4-yl-but-2-insäure-[4-(3-brom-phenyl amino)-chinazolin-6-yl]-amid; Massenspektrum (m/e): M + H 466.
  • Beispiel 20
  • 4-Dimethylamino-but-2-insäure
  • n-Butyllithium in Hexan (96 ml, 2,5 M in n-Hexan) wurde langsam zu 1-Dimethylamino-2-propin (20 g, 240 mmol) in 100 ml Tetrahydrofuran unter Stickstoff zugegeben. Das Gemisch wurde für 1 Std. bei –78°C gerührt, dann wurde trockenes Kohlendioxid über Nacht hindurch passiert. Die sich ergebende Lösung wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat gewaschen. Die wässerige Schicht wurde unter reduziertem Druck eingedampft, um die rohe Säure zu ergeben. Die trockene Säure wurde in Methanol gelöst und das nicht lösliche Salz wurde durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde gesammelt und in vacuo getrocknet, um 15,6 g 4-Dimethylamino-but-2-insäure zu ergeben; Massenspektrum (m/e): M – H 126.
  • Beispiel 21
  • 4-Dimethylamino-but-2-insäure-[4-(3-brom-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-amid
  • Isobutylchlorformat (0,235 g, 1,72 mmol) und N-Methylmorpholin (0,534 g, 5,28 mmol) wurden zu einer eiskalten Lösung aus 0,336 g (2,64 mmol) 4-Dimethylamino-but-2-insäure in 30 ml Tetrahydrofuran unter Stickstoff zugegeben. Nach Rühren für 30 Min. wurde eine Lösung aus 0,416 g N-(3-Bromphenyl)-4,6-chinazolindiamin in 10 ml Pyridin zugegeben und das Gemisch wurde bei 0°C für 2 Std. gerührt. Die Umsetzung wurde dann mit Eiswasser gelöscht, in gesättigtes Natriumbicarbonat gegossen und das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Chromatographie des Extrakts auf Silicagel, eluierend mit Methanol/Ethylacetat (15 : 85), ergab 0,155 g 4-Dimethylamino-but-2-insäure-[4-(3-brom-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-amid; Massenspektrum (m/e): M + H 424.
  • Beispiel 22
  • 4-Methoxy-but-2-insäure
  • 3,0 M Methylmagnesiumbromid in Ether (93 ml) wurde langsam zu Methylpropargylether (20 g, 280 mmol) in 300 ml Tetrahydrofuran unter Stickstoff zugegeben. Das Gemisch wurde für 1 Std. bei –78°C gerührt, dann wurde trockenes Kohlendioxid über Nacht hindurch passiert. Die sich ergebende Lösung wurde auf 0°C gekühlt und 125 ml kalte 10% Schwefelsäure wurde zugegeben, während die Temperatur während der Zugabe unter 5°C gehalten wurde. Die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert, dann wurde das Ethylacetat abgedampft und der Rückstand wurde bei reduziertem Druck destilliert (Sp. 87–90°C bei 0,3 mmHg), um 15,6 g 4-Dimethylamino-but-2-insäure zu ergeben; Massenspektrum (m/e): M – H 126.
  • Beispiel 23
  • 4-Methoxy-but-2-insäure-[4-(3-brom-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-amid
  • Isobutylchlorformat (0,432 g, 3,2 mmol) und N-Methylmorpholin (0,959 g, 9,48 mmol) wurden zu einer eiskalten Lösung aus 0,720 g (6,32 mmol) 4-Methoxy-but-2-insäure in 30 ml Tetrahydrofuran unter Stickstoff zugegeben. Nach Rühren für 30 Min. wurde eine Lösung aus 0,500 g N-(3-Bromphenyl)-4,6-chinazolindiamin in 8 ml Pyridin zugegeben und das Gemisch wurde für 2 Std. bei 0°C gerührt. Die Umsetzung wurde dann mit Eiswasser gelöscht, in gesättigtes Natriumbicarbonat gegossen und das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Chromatographie des Extrakts an Silicagel, eluierend mit Methanol/Ethylacetat (15 : 85), ergab 0,270 g 4-Methoxy-but-2-insäure-[4-(3-brom-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-amid; Massenspektrum (m/e): M + H 411.
  • Beispiel 24
  • 4-Diethylamino-but-2-insäure
  • n-Butyllithium in Hexan (54 ml, 2,5 M in n-Hexan) wurde langsam zu 1-Diethylamino-2-propin (15 g, 135 mmol) in 60 ml Tetrahydrofuran unter Stickstoff zugegeben. Das Gemisch wurde für 1 Std. bei –78°C gerührt, dann wurde trockenes Kohlendioxid über Nacht hindurch passiert. Die sich ergebende Lösung wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat gewaschen. Die wässerige Schicht wurde unter reduziertem Druck eingedampft, um die rohe Säure zu ergeben. Die trockene Säure wurde in Methanol gelöst und das nicht lösliche Salz wurde durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde gesammelt und in vacuo getrocknet, um 9,2 g 4-Diethylamino-but-2-insäure zu ergeben; Massenspektrum (m/e): M + H 156.
  • Beispiel 25
  • 4-Diethylamino-but-2-insäure-[4-(3-brom-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-amid
  • Isobutylchlorformat (0,975 g, 7,14 mmol) und N-Methylmorpholin (1,500 g, 14,3 mmol) wurden zu einer eiskalten Lösung aus 2,200 g (14,3 mmol) 4-Diethylamino-but-2-insäure in 125 ml Tetrahydrofuran unter Stickstoff zugegeben. Nach Rühren für 30 Min. wurde eine Lösung aus 1,500 g N-(3-Bromphenyl)-4,6-chinazolindiamin in 12 ml Pyridin zugegeben und das Gemisch wurde für 2 Std. bei 0°C gerührt. Die Umsetzung wurde dann mit Eiswasser gelöscht, in gesättigtes Natriumbicarbonat gegossen und das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Chromatographie des Extrakts an Silicagel, eluierend mit Methanol/Ethylacetat (15 : 85) ergab 0,750 g 4-Diethylamino-but-2-insäure-[4-(3-brom-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-amid: Massenspektrum (m/e): M + H 452.
  • Beispiel 26
  • 1-Ethyl-4-prop-2-inyl-piperazin
  • Propargylbromid (20,8 g, 175 mmol) wurde tropfenweise zu einem Gemisch aus 1-Ethylpiperazin (20 g, 175 mmol) und Cäsiumcarbonat (57 g, 175 mmol) in 350 ml Aceton zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Die anorganischen Salze wurden dann abfiltriert und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde in gesättigter Natriumbicarbonatlösung gelöst und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden dann eingedampft, um 19 g 1-Ethyl-4-prop-2-inyl-piperazin zu ergeben; Massenspektrum (m/e): M + H 153.
  • Beispiel 27
  • 4-(4-Ethyl-piperazin-1-yl)-but-2-insäure
  • n-Butyllithium in Hexan (42 ml, 2,5 M in n-Hexan) wurde langsam zu 1-Ethyl-4-prop-2-inyl-piperazin (16 g, 105 mmol) in 80 ml Tetrahydrofuran unter Stickstoff zugegeben. Das Gemisch wurde für 1 Std. bei –78°C gerührt, dann wurde trockenes Kohlendioxid über Nacht hindurch passiert. Die sich ergebende Lösung wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat gewaschen. Die wässerige Schicht wurde unter reduziertem Druck eingedampft, um das rohe Öl zu ergeben. Das trockene Öl wurde in Methanol gelöst und das nicht lösliche Salz wurde durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde gesammelt und in vacuo getrocknet, um 18 g 4-(4-Ethyl-piperazin-1-yl)-but-2-insäure zu ergeben; Massenspektrum (m/e): M – H 195.
  • Beispiel 28
  • 4-(4-Ethyl-piperazin-1-yl)-but-2-insäure-[4-(3-brom-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-amid
  • Isobutylchlorformat (0,847 g, 6,2 mmol) und N-Methylmorpholin (1,460 g, 14,4 mmol) wurden zu einer eiskalten Lösung aus 1,900 g (9,52 mmol) 4-(4-Ethyl-piperazin-1-yl)-but-2-insäure in 50 ml Tetrahydrofuran unter Stickstoff zugegeben. Nach Rühren für 30 Min. wurde eine Lösung aus 1,500 g N-(3-Bromphenyl)-4,6-chinazolindiamin in 10 ml Pyridin zugegeben und das Gemisch wurde für 2 Std. bei 0°C gerührt. Die Umsetzung wurde dann mit Eiswasser gelöscht, in gesättigtes Natriumbicarbonat gegossen und das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Chromatographie des Extrakts an Silicagel, eluierend mit Methanol/Ethylacetat (30 : 70) ergab 1,450 g 4-(4-Ethyl-piperazin-1-yl)-but-2-insäure-[4-(3-brom-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-amid; Massenspektrum (m/e): M + H 493.
  • Beispiel 29
  • Bis-(2-methoxy-ethyl)-prop-2-inyl-amin
  • Propargylbromid (17,8 g, 150 mmol) wurde tropfenweise zu einem Gemisch aus Bis(2-methoxy-ethyl)amin (20 g, 150 mmol) und Cäsiumcarbonat (49 g, 150 mmol) in 350 ml Aceton zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Die anorganischen Salze wurden dann abfiltriert und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde in gesättigter Natriumbicarbonatlösung gelöst und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden dann eingedampft, um 20 g Bis-(2-methoxy-ethyl-prop-2-inyl-amin zu ergeben; Massenspektrum (m/e): M + H 172.
  • Beispiel 30
  • 4-[Bis-(2-methoxy-ethyl)-amino]-but-2-insäure
  • n-Butyllithium in Hexan (42 ml, 2,5 M in n-Hexan) wurde langsam zu Bis-(2-methoxy-ethyl)-prop-2-inyl-amin (18 g, 105 mmol) in 80 ml Tetrahydrofuran unter Stickstoff zugegeben. Das Gemisch wurde für 1 Std. bei –78°C gerührt, dann wurde trockenes Kohlendioxid über Nacht hindurch passiert. Die sich ergebende Lösung wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat gewaschen. Die wässerige Schicht wurde unter reduziertem Druck eingedampft, um die rohe Säure zu ergeben. Die trockene Säure wurde in Methanol gelöst und das nicht lösliche Salz wurde durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde gesammelt und in vacuo getrocknet, um 18 g 4-[Bis-(2-methoxy-ethyl)-amino]-but-2-insäure zu ergeben; Massenspektrum (m/e): M – H 214.
  • Beispiel 31
  • 4-[Bis-(2-methoxy-ethyl)-amino]-but-2-insäure-[4-(3-brom-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-amid
  • Isobutylchlorformat (0,845 g, 6,2 mmol) und N-Methylmorpholin (0,963 g, 9,52 mmol) wurden zu einer eiskalten Lösung aus 2,100 g (9,52 mmol) 4-[Bis-(2-methoxy-ethyl)-amino]-but-2-insäure in 50 ml Tetrahydrofuran unter Stickstoff zugegeben. Nach Rühren für 30 Min. wurde eine Lösung aus 1,500 g N-(3-Bromphenyl)-4,6-chinazolindiamin in 10 ml Pyridin zugegeben und das Gemisch wurde für 2 Std. bei 0°C gerührt. Die Umsetzung wurde dann mit Eiswasser gelöscht, in gesättigtes Natriumbicarbonat gegossen und das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Chromatographie des Extrakts an Silicagel, eluierend mit Methanol/Ethylacetat (15 : 85) ergab 0,660 g 4-[Bis-(2-methoxy-ethyl)-amino]-but-2-insäure-[4-(3-bromphenylamino)-chinazolin-6-yl]-amid; Massenspektrum (m/e): M + H 512.
  • Beispiel 32
  • 1-Methyl-4-prop-inyl-piperazin
  • Propargylbromid (23,8 g, 200 mmol) wurde tropfenweise zu einem Gemisch aus 1-Methyl-piperazin (20 g, 200 mmol) und Cäsiumcarbonat (65 g, 200 mmol) in 350 ml Aceton zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Die anorganischen Salze wurden dann abfiltriert und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde in gesättigter Natriumbicarbonatlösung gelöst und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden dann eingedampft, um 7,5 g 1-Me thyl-4-prop-2-inyl-piperazin zu ergeben; Massenspektrum (m/e): M + H 139.
  • Beispiel 33
  • 4-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-but-2-insäure
  • n-Butyllithium in Hexan (17,2 ml, 2,5 M in n-Hexan) wurde langsam zu 1-Methyl-4-prop-2-inyl-piperazin (6,0 g, 43,5 mmol) in 40 ml Tetrahydrofuran unter Stickstoff zugegeben. Das Gemisch wurde für 1 Std. bei –78°C gerührt, dann wurde trockenes Kohlendioxid über Nacht hindurch passiert. Die sich ergebende Lösung wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat gewaschen. Die wässerige Schicht wurde unter reduziertem Druck eingedampft, um die rohe Säure zu ergeben. Die trockene Säure wurde in Methanol gelöst und das nicht lösliche Salz wurde durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde gesammelt und in vacuo getrocknet, um 7 g 4-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-but-2-insäure zu ergeben; Massenspektrum (m/e): M – H 181.
  • Beispiel 34
  • 4-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-but-2-insäure-[4-(3-brom-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-amid
  • Isobutylchlorformat (0,905 g, 6,6 mmol) und N-Methylmorpholin (1,550 g, 15,3 mmol) wurden zu einer eiskalten Lösung aus 1,900 g (10,71 mmol) 4-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-but-2-insäure in 150 ml Tetrahydrofuran unter Stickstoff zugegeben. Nach Rühren für 30 Min, wurde eine Lösung aus 1,500 g N-(3-Bromphenyl)-4,6-chinazolindiamin in 12 ml Pyridin zugegeben und das Gemisch wurde für 2 Std. bei 0°C gerührt. Die Umsetzung wurde dann mit Eiswasser gelöscht, dann wurde sie in gesättigtes Natriumbicarbonat gegossen und das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Chromatographie des Extrakts an Silicagel, eluierend mit Methanol/Ethylacetat (30 : 70) ergab 0,590 g 4-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-but-2-insäure-[4-(3-brom-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-amid; Massenspektrum (m/e): M + H 479.
  • Beispiel 35
  • (2-Methoxy-ethyl)-methyl-prop-2-inyl-amin
  • Propargylbromid (26,8 g, 225 mmol) wurde tropfenweise zu einem Gemisch aus N-(2-Methoxyethyl)methylamin (20 g, 225 mmol) und Cäsiumcarbonat (73 g, 225 mmol) in 350 ml Aceton zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Die anorganischen Salze wurden dann abfiltriert und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde in gesättigter Natriumbicarbonatlösung gelöst und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden dann eingedampft, um 14 g (2-Methoxy-ethyl)-methyl-prop-2-inyl-amin zu ergeben; Massenspektrum (m/e): M + H 127.
  • Beispiel 36
  • 4-[(2-Methoxy-ethyl)-methyl-amino]-but-2-insäure
  • n-Butyllithium in Hexan (37,8 ml, 2,5 M in n-Hexan) wurde langsam zu (2-Methoxy-ethyl)-methyl-prop-2-inyl-amin (12,0 g, 94,5 mmol) in 90 ml Tetrahydrofuran unter Stickstoff zugegeben. Das Gemisch wurde für 1 Std. bei –78°C gerührt, dann wurde trockenes Kohlendioxid über Nacht hindurch passiert. Die sich ergebende Lösung wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat gewaschen. Die wässerige Schicht wurde unter reduziertem Druck eingedampft, um die rohe Säure zu ergeben. Die trockene Säure wurde in Methanol gelöst und das nicht lösliche Salz wurde durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde gesammelt und in vacuo getrocknet, um 15 g 4-[(2-Methoxy-ethyl-amino]-but-2-insäure zu ergeben: Massenspektrum (m/e): M – H 170.
  • Beispiel 37
  • (2-Methoxy-ethyl)-methyl-amino-but-2-insäure-[4-(3-brom-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-amid
  • Isobutylchlorformat (0,845 g, 6,2 mmol) und N-Methylmorpholin (1,2 g, 11,9 mmol) wurden zu einer eiskalten Lösung aus 1,6 g (9,52 mmol) (2-Methoxy-ethyl)-methyl-amino-but-2-insäure in 50 ml Tetrahydrofuran unter Stickstoff zugegeben. Nach Rühren für 30 Min. wurde eine Lösung aus 1,500 g N-(3-Bromphenyl)-4,6-chinazolindiamin in 15 ml Pyridin zugegeben und das Gemisch wurde für 2 Std. bei 0°C gerührt. Die Umsetzung wurde dann mit Eiswasser gelöscht, dann wurde sie in gesättigtes Natriumbicarbonat gegossen und das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Chromatographie des Extrakts an Silicagel, eluierend mit Methanol/Ethylacetat (15 : 85) ergab 0,560 g (2-Methoxy-ethyl)-methyl-amino-but-2-insäure-[4-(3-brom-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-amid; Massenspektrum (m/e): M + H 468.
  • Beispiel 38
  • Isopropyl-methyl-prop-2-inyl-amin
  • Propargylbromid (32,5 g, 273 mmol) wurde tropfenweise zu einem Gemisch aus Isopropylmethylamin (20 g, 273 mmol) und Cäsiumcarbonat (89 g, 273 mmol) in 350 ml Aceton zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Die anorganischen Salze wurden dann abfiltriert und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde in gesättigter Natriumbicarbonatlösung gelöst und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden dann eingedampft, um 6 g Isopropyl-methyl-prop-2-inyl-amin zu ergeben: Massenspektrum (m/e): M + H 111.
  • Beispiel 39
  • 4-(Isopropyl-methyl-amino)-but-2-insäure
  • n-Butyllithium in Hexan (18,4 ml, 2,5 M in n-Hexan) wurde langsam zu Isopropyl-methyl-prop-2-inyl-amin (5,1 g, 46 mmol) in 50 ml Tetrahydrofuran unter Stickstoff zugegeben. Das Gemisch wurde für 1 Std. bei –78°C gerührt und dann wurde trockenes Kohlendioxid über Nacht hindurch passiert. Die sich ergebende Lösung wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat gewaschen. Die wässerige Schicht wurde unter reduziertem Druck eingedampft, um die rohe Säure zu ergeben. Die trockene Säure wurde in Methanol gelöst und das nicht lösliche Salz wurde durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde gesammelt und in vacuo getrocknet, um 5,5 g 4-(Isopropyl-methyl-amino)-but-2-insäure zu ergeben; Massenspektrum (m/e): M – H 154.
  • Beispiel 40
  • Isopropyl-methyl-amino-but-2-insäure-[4-(3-brom-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-amid
  • Isobutylchlorformat (0,845 g, 6,2 mmol) und N-Methylmorpholin (1,0 g, 9,9 mmol) wurden zu einer eiskalten Lösung aus 1,5 g (9,67 mmol) Isopropyl-methyl-amino-but-2-insäure in 70 ml Tetrahydrofuran unter Stickstoff zugegeben. Nach Rühren für 30 Min. wurde eine Lösung aus 1,500 g N-(3-Bromphenyl)-4,6-chinazolindiamin in 15 ml Pyridin zugegeben und das Gemisch wurde für 2 Std. bei 0°C gerührt. Die Umsetzung wurde dann mit Eiswasser gelöscht, in gesättigtes Natriumbicarbonat gegossen und das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Chromatographie des Extrakts an Silicagel, eluierend mit Methanol/Ethylacetat (15 : 85) ergab 0,870 g Isopropyl-methyl-amino-but-2-insäure-[4-(3-brom-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-amid; Massenspektrum (m/e): M + H 452.
  • Beispiel 41
  • Diisopropyl-prop-2-inyl-amin
  • Propargylbromid (23,5 g, 197 mmol) wurde tropfenweise zu einem Gemisch aus Diisopropylamin (20 g, 197 mmol) und Cäsiumcarbonat (64 g, 197 mmol) in 350 ml Aceton zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Die anorganischen Salze wurden dann abfiltriert und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde in gesättigter Natriumbicarbonatlösung gelöst und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden dann eingedampft, um 12 g Diisopropyl-prop-2-inyl-amin zu ergeben; Massenspektrum (m/e): M + H 139.
  • Beispiel 42
  • 4-Diisopropylamino-but-2-insäure
  • n-Butyllithium in Hexan (28,8 ml, 2,5 M in n-Hexan) wurde langsam zu Diisopropyl-prop-2-inyl-amin (10,0 g, 72 mmol) in 70 ml Tetrahydrofuran unter Stickstoff zugegeben. Das Gemisch wurde für 1 Std. bei –78°C gerührt, dann wurde trockenes Kohlendioxid über Nacht hindurch passiert. Die sich ergebende Lösung wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat gewaschen. Die wässerige Schicht wurde unter reduziertem Druck eingedampft, um die rohe Säure zu ergeben. Die trockene Säure wurde in Methanol gelöst und das nicht lösliche Salz wurde durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde gesammelt und in vacuo getrocknet, um 11 g 4-Diisopropylamino-but-2-insäure zu ergeben; Massenspektrum (m/e): M – H 182.
  • Beispiel 43
  • Diisopropyl-amino-but-2-insäure-[4-(3-brom-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-amid
  • Isobutylchlorformat (0,845 g, 6,2 mmol) und N-Methylmorpholin (1,0 g, 9,9 mmol) wurden zu einer eiskalten Lösung aus 1,8 g (9,67 mmol) Diisopropylamino-but-2-insäure in 100 ml Tetrahydrofuran unter Stickstoff zugegeben. Nach Rühren für 30 Min. wurde eine Lösung aus 1,500 g N-(3-Bromphenyl)-4,6-chinazolindiamin in 15 ml Pyridin zugegeben und das Gemisch wurde für 2 Std. bei 0°C gerührt. Die Umsetzung wurde dann mit Eiswasser gelöscht, in gesättigtes Natriumbicarbonat gegossen und das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Chromatographie des Extrakts an Silicagel, eluierend mit Methanol/Ethylacetat (5 : 95) ergab 1,54 g Diisopropyl-methyl-amino-but-2-insäure-[4-(3-brom-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-amid; Massenspektrum (m/e): M + H 480.
  • Beispiel 44
  • Allyl-methyl-prop-2-inyl-amin
  • Propargylbromid (33,4 g, 281 mmol) wurde tropfenweise zu einem Gemisch aus Isopropyl-methyl-amin (20 g, 281 mmol) und Cäsiumcarbonat (90 g, 281 mmol) in 350 ml Aceton zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Die anorganischen Salze wurden dann abfiltriert und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde in gesättigter Natriumbicarbonatlösung gelöst und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden dann eingedampft, um 4,6 g Allyl-methyl-prop-2-inyl-amin zu ergeben; Massenspektrum (m/e): M + H 110.
  • Beispiel 45
  • 4-(Allyl-methyl-amino)-but-2-insäure
  • n-Butyllithium in Hexan (16,4 ml, 2,5 M in. n-Hexan) wurde langsam zu Allyl-methyl-prop-2-inyl-amin (4,5 g, 46 mmol) in 50 ml Tetrahydrofuran unter Stickstoff zugegeben. Das Gemisch wurde für 1 Std. bei –78°C gerührt, dann wurde trockenes Kohlendioxid über Nacht hindurch passiert. Die sich ergebende Lösung wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat gewaschen. Die wässerige Schicht wurde unter reduziertem Druck eingedampft, um die rohe Säure zu ergeben. Die trockene Säure wurde in Methanol gelöst und das nicht lösliche Salz wurde durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde gesammelt und in vacuo getrocknet, um 4,1 g 4-(Allyl-methyl-amino)-but-2-insäure zu ergeben; Massenspektrum (m/e); M – H 152.
  • Beispiel 46
  • Allyl-methyl-amino-but-2-insäure-[4-(3-brom-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-amid
  • Isobutylchlorformat (0,845 g, 6,2 mmol) und N-Methylmorpholin (1,0 g, 9,9 mmol) wurden zu einer eiskalten Lösung aus 1,53 g (10,0 mmol) Allyl-methyl-amino-but-2-insäure in 100 ml Tetrahydrofuran unter Stickstoff zugegeben. Nach Rühren für 30 Min. wurde eine Lösung aus 1,500 g N-(3-Bromphenyl)-4,6-chinazolindiamin in 15 ml Pyridin zugegeben und das Gemisch wurde für 2 Std. bei 0°C gerührt. Die Umsetzung wurde dann mit Eiswasser gelöscht, dann wurde sie in gesättigtes Natriumbicarbonat gegossen und das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Chromatographie des Extrakts an Silicagel, eluierend mit Methanol/Ethylacetat (5 : 95) ergab 0,750 g Allyl-methyl-amino-but-2-insäure-[4-(3-brom-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-amid; Massenspektrum (m/e): M + H) 450.
  • Beispiel 47
  • N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-chinazolinyl]-3(E)-chlor-2-propenamid
  • Eine Lösung aus 2,2 g N-(3-Bromphenyl)-4,6-chinazolindiamin und 1,13 g Diisopropylmethylamin in 25 ml Tetrahydrofuran wurde in einem Eisbad gekühlt, als 1,0 g von 3-cis-Chloracryoylchlorid über 5 Min. zugegeben wurden. Nach Rühren und Kühlen für 30 Min. und Rühren bei Raumtemperatur für weitere 30 Min. wurde das Gemisch in ein Gemisch aus Kochsalzlösung und gesättigtem Natriumbicarbonat gegossen. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Chloroform und Ethylacetatgemischen, um N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-chinazolinyl]-3(E)-chlor-2-propenamid als gelblichen Feststoff zu ergeben; Massenspektrum (m/e): M + H 404,7.
  • Beispiel 48
  • 3-[4-(3-Brom-phenylamino)-chinazolin-6-ylamino]-4-ethoxy-cyclo but-3-en-1,2-dion
  • Eine Lösung aus 1,08 g 3,4-Diethoxy-3-cyclobuten-1,2-dion und 1,0 g N-(3-Bromphenyl)-4,6-chinazolindiamin in 10 ml Ethanol wurde für 3 Stunden refluxiert. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit Ethanol gewaschen, um 0,9 g 3-[4-(3-Brom-phenylamino)-chinazolin-6-ylamino]-4-ethoxy-cyclobut-3-en-1,2-dion als gelbes Pulver zu ergeben; Massenspektrum (m/e): M + H 441,1.
  • Beispiel 49
  • 3-[4-(3-Brom-phenylamino)-chinazolin-6-ylamino]-4-dimethylamino-cyclobut-3-en-1,2-dion
  • Ein Gemisch aus 0,8 g 3-[4-(3-Brom-phenylamino)-chinazolin-6-ylamino]-4-ethoxy-cyclobut-3-en-1,2-dion, 8 ml von 40% Dimethylamin und 8 ml Ethanol wurde für 2 Std. refluxiert. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und der Feststoff wurde gesammelt und mit Ethanol und Ether gewaschen, was 0,7 g 3-[4-(3-Brom-phenylamino)-chinazolin-6-ylamino]-4-dimethylamino-cyclobut-3-en-1,2-dion als gelbes Pulver ergibt; Massenspektrum (m/e): M + H 438,1, 440,1.
  • Beispiel 50
  • 3-[4-(3-Brom-phenylamino)-chinazolin-6-ylamino]-4-methylamino-cyclobut-3-en-1,2-dion
  • Ein Gemisch aus 0,8 g 3-[4-(3-Brom-phenylamino)-chinazolin-6-ylamino]-4-ethoxy-cyclobut-3-en-1,2-dion, 15 ml von 33% Methylamin, 5 ml Wasser und 5 ml Ethanol wurde für 5 Std. refluxiert. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und der Feststoff wurde gesammelt und mit Ethanol und Ether gewaschen, was 0,45 g 3-[4-(3-Brom-phenylamino)-chinazolin-6-ylamino]-4-methylamino-cyclobut-3-en-1,2-dion als gelbes Pulver ergibt; Massenspektrum (m/e): M + H 426,0.
  • Beispiel 51
  • 3-Amino-4-[4-(3-brom-phenylamino)-chinazolin-5-ylamino]-cyclobut-3-en-1,2-dion
  • Ein Gemisch aus 0,8 g 3-[4-(3-Brom-phenylamino)-chinazolin-6-ylamino]-4-ethoxy-cyclobut-3-en-1,2-dion, 8 ml Ammoniumhydroxid und 8 ml Ethanol wurde für 1 Std. refluxiert. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und der Feststoff wurde gesammelt und mit Ethanol und Ether gewaschen, was 0,65 g 3-Amino-4-[4-(3-brom-phenylamino)-chinazolin-6-ylamino]-cyclobut-3-en-1,2-dion als gelbes Pulver ergab; Massenspektrum (m/e): M + H 412,1.
  • Beispiel 52
  • 3-[4-(3-Brom-phenylamino)-chinazolin-6-ylamino]-4-morpholin-4-yl-cyclobut-3-en-1,2-dion
  • Ein Gemisch aus 0,8 g 3-[4-(3-Brom-phenylamino)-chinazolin-6-ylamino]-4-ethoxy-cyclobut-3-en-1,2-dion, 4 ml Morpholin und 20 ml Ethanol wurde für 2 Std. refluxiert. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und der Feststoff wurde gesammelt und mit Ethanol und Ether gewaschen, was 0,69 g 3-[4-(3-Brom-phenylamino)-chinazolin-6-ylamino]-4-morpholin-4-yl-cyclobut-3-en-1,2-dion als gelbes Pulver ergab; Massenspektrum (m/e): M + H 480,1, 482,1.
  • Beispiel 53
  • 1-Methyl-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-carbonsäure-4-(3-brom-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-amid
  • Eine Lösung aus 0,75 g N-(3-Bromphenyl)-4,6-chinazolindiamin und 1,5 g N,N-Diisopropylmethylamin in 15 ml Tetrahydrofuran wurde bei 0°C gerührt, als festes N-Methyl-1,2,5,6-tetrahydronicotinylchlorid-hydrochlorid zugegeben wurde. Rühren wurde für 1 Std. bei 0°C und 2 Std. bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Gemisch wurde in ein Gemisch aus Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde an Silicagel, eluierend mit Ethylacetat und Methanolgemischen chromatographiert. Das Produkt eluierte mit Ethylacetat und Methanol in einem 4 : 1 Verhältnis, enthaltend 1% Triethylamin, was 0,9 g 1-Methyl-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-carbonsäure-4-(3-brom-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-amid als hellgelbes Pulver ergab: Massenspektrum (m/e): M + H 438,3, 440,3.
  • Beispiel 54
  • 4-(2-Methoxy-ethoxy)-but-2-insäure
  • Zu einer Suspension aus 6 g von 60% Natriumhydrid in Mine ralöl in 200 ml Tetrahydrofuran bei 0°C mit Rühren unter Stickstoff wurden tropfenweise 10 g Methoxyethanol über 15 Min. zugegeben. Das Gemisch wurde eine zusätzliche Stunde gerührt. Zu dem gerührten Gemisch bei 0°C wurden 19,54 g Propargylbromid (80% in Toluol) zugegeben. Rühren wurde bei Raumtemperatur über Nacht fortgesetzt. Das Gemisch wurde filtriert und das Lösungsmittel wurde aus dem Filtrat entfernt. Der Rückstand wurde destilliert. Das Destillat wurde in 250 ml Ether gelöst. Die Lösung wurde unter Stickstoff gerührt und auf –78°C gekühlt, als 40 ml von 2,5 molarem n-Butyllithium in Hexanen über 15 Min. zugegeben wurden. Rühren wurde für weitere 1,5 Std. fortgesetzt. Trockenes Kohlendioxid durfte über die Oberfläche des gerührten Umsetzungsgemisches passieren, als es sich von –78°C auf Raumtemperatur erwärmte. Das Gemisch wurde unter einer Kohlendioxidatmosphäre über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde in ein Gemisch aus 100 ml Ammoniumchlorid und Natriumchlorid gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde bei 100°C bei 4 mm für 1 Std. gehalten, was 11,4 g 4-(2-Methoxy-ethoxy)-but-2-insäure ergab.
  • Beispiel 55
  • 4-(2-Methoxy-ethoxy)-but-2-insäure-[4-(3-brom-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-amid
  • Zu einer gerührten Lösung aus 0,72 g 4-(2-Methoxy-ethoxy)-but-2-insäure und 0,57 ml Isobutylchlorformat in 15 ml Tetrahydrofuran bei 0°C wurden 0,5 ml N-Methylmorpholin zugegeben, gefolgt von 1,2 g festem N-(3-Bromphenyl)-4,6-chinazolindiamin. Rühren wurde für 1 Std. bei 0°C und 30 Min. bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei –10°C gelagert. Das Gemisch wurde in gesättigtes Natriumbicarbonat gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde an Silicagel, eluierend mit Ethylacetat, Chloroform und Methanolgemischen chromatographiert, um 0,55 g 4-(2-Methoxy-ethoxy)-but-2-insäure-[4-(3-brom-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-amid als gelben Feststoff zu ergeben; Massenspektrum (m/e): M + H 454,9, 456,9.
  • Beispiel 56
  • 4-Methoxymethoxy-but-2-insäure
  • Zu einer Suspension aus 8,2 g von 60% Natriumhydrid in Mineralöl in 271 ml Tetrahydrofuran bei 0°C mit Rühren unter Stickstoff wurden tropfenweise 10 g Propargylalkohol über 15 Min. zugegeben. Das Gemisch wurde für zusätzliche 30 Min. gerührt. Zu dem gerührten Gemisch bei 0°C wurden 15,8 g Chlormethylmethylether zugegeben. Rühren wurde bei Raumtemperatur über Nacht fortgesetzt. Das Gemisch wurde filtriert und das Lösungsmittel wurde aus dem Filtrat entfernt. Der Rückstand wurde destilliert (35–38°C, 4 mm), was 8,5 g einer Flüssigkeit ergab. Das Destillat wurde in 200 ml Ether gelöst. Die Lösung wurde unter Stickstoff gerührt und auf –78°C gekühlt, als 34,1 ml von 2,5 molarem n-Butyllithium in Hexanen über 15 Min. zugegeben wurden. Rühren wurde für weitere 1,5 Std. fortgesetzt. Trockenes Kohlendioxid durfte über die Oberfläche des rührenden Umsetzungsgemisches passieren, als es sich von –78°C auf Raumtemperatur erwärmte. Das Gemisch wurde unter einer Kohlendioxidatmosphäre über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde in ein Gemisch aus 14 ml Salzsäure und 24 ml Wasser gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde bei 100°C bei 4 mm für 1 Std. gehalten, was 10,4 g 4-Methoxy-ethoxy-but-2-insäure ergab.
  • Beispiel 57
  • 4-Methoxymethoxy-but-2-insäure-[4-(3-brom-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-amid
  • Zu einer gerührten Lösung aus 0,66 g 4-Methoxymethoxy-but-2-insäure und 0,60 ml Isobutylchlorformat in 16 ml Tetrahydrofuran bei 0°C wurden 0,5 ml N-Methylmorpholin zugegeben, gefolgt von 1,2 g festem N-(3-Bromphenyl)-4,6-chinazolin-diamin. Rühren wurde für 1 Std. bei 0°C und 30 Min. bei Raumtemperatur fortgesetzt. Eine weitere gleiche Menge an gemischtem Anhydrid wie oben hergestellt wurde zugegeben. Das Gemisch wurde für zusätzliche 30 Min. gerührt und bei –10°C über Nacht gelagert. Das Gemisch wurde in gesättigtes Natriumbicarbonat gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde an Silicagel, eluierend mit Ethylacetat und Chloroform Lösungsmittelgemischen chromatographiert, um 0,35 g 4-Methoxymethoxy-but-2-insäure-[4-(3-brom-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-amid als gelbbrauner Feststoff zu ergeben; Massenspektrum (m/e): M + H 441,0.
  • Beispiel 58
  • 4-Methoxy-but-2-ensäure-[4-(3-brom-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-amid
  • Ein Gemisch aus 54 g Methyl-4-bromcrotonat und 30,2 g Calciumcarbonat in 200 ml Methanol wurde für 5 Tage refluxiert. Das Gemisch wurde filtriert und das Lösungsmittel wurde aus dem Filtrat entfernt. Der Rückstand wurde in Ether gelöst und mit Wasser gewaschen, welches eine Spur Salzsäure enthielt. Die Etherlösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde destilliert, um 30,6 g Methyl-4-methoxycrotonat zu ergeben. Diese Substanz wurde in 170 ml von 1 N Natriumhydroxid für 3 Min. gerührt. Die Lösung wurde mit Ether gewaschen und die wässerige Schicht wurde mit Schwefelsäure gesäuert. Das Gemisch wurde mehrere Male mit Ether extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, um 4-Methoxycrotonsäure als kristallinen Feststoff zu ergeben. Eine 10 g Portion diese Säure wurde in 50 ml Benzol bei 0°C gerührt und 8,3 ml Oxalylchlorid wurden zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 6 Std. gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde destilliert, um 4-Methoxycrotonylchlorid als farblose Flüssigkeit zu ergeben.
  • Zu einer gerührten Lösung aus 1,0 g N-(3-Bromphenyl)-4,6-chinazolindiamin und 0,62 g Diisopropylmethylamin in 21 ml Tetrahydrofuran bei 0°C wurden 0,62 g 4-Methoxycrotonylchlorid zugegeben. Das Gemisch wurde bei 0°C für 1,5 Std. und 10 Min. bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde in gesättigte Natriumbicarbonat-Kochsalzlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde durch Silicagel filtriert und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde aus 1-Butanol kristallisiert, um 1,25 g 4-Methoxy-but-2-ensäure-[4-(3-brom-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-amid als gelben Feststoff zu ergeben; Massenspektrum (m/e): M + H 415,0.
  • Beispiel 59
  • 2-{[4-(3-Brom-phenylamino)-chinazolin-6-ylamino]-methyl}-acrylsäure-methylester
  • Ein Gemisch aus 3,15 g (0,01 mol) N-(3-Bromphenyl)-4,6-chinazolindiamin, 1,32 ml (1,96 g; 0,011 mol) Methyl-2-brommethylacrylat und 2,76 g (0,02 mol) Kaliumcarbonat in 20 ml N,N-Dimethylformamid wurde für 1½ Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Umsetzung in Wasser gegossen und das sich ergebende Gemisch wurde mit zwei Portionen Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatlösung wurde direkt auf eine Chromatographie-Säule gegossen und die Säule wurde mit Ethylacetat eluiert. Es kamen zwei Hauptprodukte von der Säule, von welchen das zweite das gewünschte Produkt enthielt. Nach Abdampfen der Lösungsmittel wurde der Rückstand mit Methylenchlorid gesiedet. Zugabe einiger Hexane ergab einen Feststoff, welcher filtriert wurde. Das Filtrat wurde eingedampft, bis sich ein Feststoff bildete. Dies ergab 0,88 g des Produkts, welches bei 157–162°C schmolz; MS (M + H) 413,415.
  • Beispiel 60
  • (E)-4-[4-(3-Brom-phenylamino)-chinazolin-6-ylamino]-but-2-ensäure-methylester
  • Ein Gemisch aus 3,15 g (0,01 mol) N-(3-Bromphenyl)-4,6-chinazolindiamin, 1,38 ml (1,96 g; 0,011 mol, 85% rein) Methyl-4-bromcrotonat und 2,76 g (0,02 mol) Kaliumcarbonat in 20 ml N,N-Dimethylformamid wurde gerührt und in einem Ölbad bei 80 Grad für 1 Stunde erhitzt. Die Umsetzung wurde in Wasser gegossen und das sich ergebende Gemisch wurde mit 3–50 ml Portionen Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 5–50 ml Portionen Wasser, dann mit 25 ml Kochsalzlösung gewaschen. Die Ethylacetatlösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, dann in vacuo zu einem Gummi gebracht. Pulverisieren dieses Gummis mit Methylenchlorid ergab 0,875 Gramm (21%) CL 151757, fließend bei 185–190°C; MS: M + H = 413, 415.
  • Beispiel 61
  • But-2-insäure-[4-(3-dimethylamino-phenylamino)-chinazolin-6-yl]- amid
  • Ein Gemisch aus 2,54 Gramm (0,01 mol) But-2-insäure-[3-cyano-4-(dimethylamino-methylenamino)-phenyl]-amid, 2,40 Gramm (0,0115 mol) N,N-Dimethyl-1,3-phenylendiamin-dihydrochlorid und 1,59 Gramm (0,0115 mol) Kaliumcarbonat in 2,5 ml kristallisierter Essigsäure und 5 ml Acetonitril wurde für eine Stunde refluxiert. Beim Kühlen wurde der Feststoff filtriert und aus Methylcellusolve umkristallisiert, um 2,02 Gramm (58%) des gewünschten Produkts zu ergeben, welches bei 252–254°C schmolz; MS: M + H = 346,1.
  • Beispiel 62
  • 2-Morpholin-4-ylmethyl-acrylsäure
  • Auf eine durch Krawczyk (Henryk Krawczyk, Synthetic Communications, 25 641–650, (1995)] beschriebene Weise wurde eine 8,8 ml (8,8 g; 0,1 mol) Portion Morpholin zu 6,6 g (0,22 äq.) Paraformaldehyd und 10,4 g (0,1 mol) Malonsäure in 100 ml Dioxan zugegeben. Nach Erhitzen in einem Ölbad bei 70 Grad für 1½ Stunden wurden die Lösungsmittel in vacuo entfernt. Der Rückstand wurde in Aceton gelöst, wobei etwas nicht lösliches Material filtriert wurde. Das Filtrat wurde in vacuo zu einem Öl gebracht. Dieses Öl wurde an Silicagel chromatographiert. Elution des Produkts mit 1 : 19 Methanol-Methylenchlorid ergab 5,51 g (32%) des Produkts, welches bei 121–125°C schmolz.
  • Beispiel 63
  • N-[4-(3-Brom-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-2-morpholin-4-ylmethyl-acrylamid
  • Eine Tetrahydrofuranlösung aus 2,06 g (0,012 mol) 2-Morpholin-4-ylmethyl-acrylsäure in 25 ml Tetrahydrofuran wurde in einem Eisbad gekühlt und 1,56 ml (1,64 g; 0,012 mol) Isobutylchlorformat wurde zugegeben, was einen Niederschlag ergab. Diesem folgten 1,32 ml (1,22 g; 0,012 mol) N-Methylmorpholin. Nach 2 Minuten wurden 3,15 g (0,01 mol) N-(3-Bromphenyl)-4,6-chinazolindiamin in 25 ml Pyridin zugegeben. Kühlen und Rühren wurden für 1½ Stunden fortgesetzt. Dann wurde die Umsetzung auf Eis und 25 ml Ethylacetat gegossen. Das sich ergebende Gemisch wurde mit 3 Portionen Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatextrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und in vacuo zu einem Öl gebracht. Dieses wurde mit Wasser gewaschen und an Silicagel chromatographiert. Die Säule wurde mit einem Gradienten eluiert, welcher von 1 : 1 Ethylacetat-Hexanen zu 1 : 19 Methanol-Ethylacetat reichte. Die fünfte Fraktion enthielt 0,733 g (15%) des gewünschten Produkts; Massenspektrum (m/e) M + H 235,5.
  • Beispiel 64
  • 4-Brom-crotonsäure
  • Nach dem Verfahren von Braun [Giza Braun, J. Am. Chem. Soc. 52, 3167 (1930)] wurden 11,76 ml (17,9 Gramm, 0,1 mol) Methyl-4-bromcrotonat in 32 ml Ethanol und 93 ml Wasser auf –11°C gekühlt. Die Umsetzung wurde kräftig gerührt und 15,77 g (0,05 mol) fein pulverisiertes Bariumhydroxid wurde portionsweise über einen Zeitraum von etwa einer Stunde zugegeben. Kühlen und kräftiges Rühren wurden für etwa 16 Stunden fortgesetzt. Das Umsetzungsgemisch wurde dann mit 100 ml Ether extrahiert. Die wässerige Schicht wurde mit 2,67 ml (4,91 g; 0,05 mol) konzentrierter Schwefelsäure behandelt. Das sich ergebende Gemisch wurde mit 3–100 ml Portionen Ether extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wurde mit 50 ml Kochsalzlösung gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde in vacuo zu einem Öl gebracht. Dieses Öl wurde in etwa 400 ml siedendem Heptan aufgenommen, was ein Gummi hinterließ. Die Heptanlösung wurde abgetrennt und auf etwa 50 ml eingekocht. Kühlen ergab 3,46 g Produkt.
  • Beispiel 65
  • 4-Brom-but-2-ensäure-[4-(3-brom-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-amid
  • Eine 2,88 ml (4,19 g; 0,033 mol) Portion Oxalylchlorid wurde zu 2,47 g (0,015 mol) 4-Brom-crotonsäure, suspendiert in 25 ml Dichlormethan zugegeben. Zu diesem wurden 3 Tropfen N,N-Dimethylformamid zugegeben. Nach Rühren für etwa 1½ Stunden wurden die Lösungsmittel in vacuo entfernt und das rückständige Öl wurde in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst. Diese Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt und eine Lösung aus 4,72 g (0,015 mol) N-(3-Brom-phenyl)-4,6-chinazolindiamin in 50 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zugegeben. Diesem folgte, immer noch bei Kühlen, die tropfenweise Zugabe von 2,61 ml (1,99 g; 0,015 mol) Diiso propylethylamin in 10 ml Tetrahydrofuran. Nach Kühlen und Rühren für eine Stunde wurden 80 ml Ethylacetat und 100 ml Wasser zugegeben. Die Schichten wurden getrennt und die wässerige Schicht wurde mit 100 ml von 1 : 1 Tetrahydrofuran-Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 50 ml Kochsalzlösung gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde in vacuo zu einem Feststoff gebracht. Dieser Feststoff wurde für eine Stunde mit 100 ml Ethylacetat digeriert, um 5,87 g (84%) Produkt zu ergeben. Massenspektrum (m/e) M + H 460,8, 462,8, 464,8.
  • Beispiel 66
  • 4-Dimethylamino-but-2-ensäure-[4-(3-brom-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-amid
  • Fünfundzwanzig Milliliter von 2 N Dimethylamin in Tetrahydrofuran wurden gerührt und in einem Eisbad gekühlt und eine Lösung aus 1,16 g (2,5 mmol) 4-Brom-but-2-ensäure-[4-(3-brom-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-amid in 20 ml Tetrahydrofuran und 10 ml N,N-Dimethylformamid wurden tropfenweise zugegeben. Nach Rühren für 2 Stunden wurden 45 ml Ethylacetat und 30 ml gesättigtes wässeriges Natriumbicarbonat zugegeben und die Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde mit 25 ml Kochsalzlösung extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und in vacuo zu einem Öl gebracht. Dieses wurde an Silicagel mit 1 : 4 Methanol-Methylenchlorid chromatographiert, um 475 mg (44%) des gewünschten Produkts zu ergeben, welches bei 215–217°C schmolz; Massenspektrum (m/e) M + 2H 213,4, 214,4 M + H 426,1.
  • Beispiel 67
  • 4-Diethylamino-but-2-ensäure-[4-(3-brom-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-amid
  • Eine Lösung aus 5,17 ml (3,65 g, 50 mmol) Diethylamin in 20 ml Tetrahydrofuran wurde gerührt und in einem Eisbad gekühlt und eine Lösung aus 1,16 g (2,5 mmol) 4-Brom-but-2-ensäure-[4-(3-brom-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-amid in 10 ml Tetrahydrofuran und 5 ml N,N-Dimethylformamid wurde tropfenweise zugegeben. Nach Rühren für 2 Stunden wurden 45 ml Ethylacetat und 30 ml gesättigtes wässeriges Natriumbicarbonat zugegeben und die Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde mit 25 ml Koch salzlösung extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und in vacuo zu einem Öl gebracht. Dieses wurde mit 1 : 9 Methanol-Methylenchlorid chromatographiert, um 677 mg (59%) des gewünschten Produkts zu ergeben, welches bei 196–199°C schmolz; Massenspektrum (m/e): M + 2H 228,5.
  • Beispiel 68
  • Methyldisulfanyl-essigsäure
  • Mercaptoessigsäure (0,82 ml) wurde in 50 ml Wasser gerührt und in einem Eisbad auf 0°C gekühlt. Eine Lösung aus 1,33 ml Methylmethanthiosulfonat in 20 ml Ethanol wurde zu der Lösung tropfenweise zugegeben. Das Gemisch durfte sich auf Raumtemperatur erwärmen und rührte über Nacht. Zu dem Gemisch wurde gesättigte wässerige NaCl (20 ml) zugegeben und 2 Portionen von 150 ml Ether wurden verwendet, um die wässerige Lösung zu extrahieren. Die vereinigten Etherschichten wurden mit 30 ml gesättigter wässeriger NaCl-Lösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Abdampfen des Ethers ergab 2,43 g eines hellgelben Öls. Kugelrohr-Destillation ergab 1,23 g farbloses Öl. 1HMR (CDCl3): δ 10,08 (s, 1H); δ 3,54 (s, 2H); δ 2,5 (s, 3H); MS (EI): m/z 137,9 (M+). Angepasstes Verfahren von T. F. Parsons et al., J. Org. Chem., 30, 1923 (1965).
  • Beispiel 69
  • N-[4-(3-Brom-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-2-methyldisulfanyl-acetamid
  • Eine Lösung aus 1,23 Gramm Disulfidsäure von Beispiel 68 in 30 ml Tetrahydrofuran wurde in einem Eisbad gekühlt. Eine 1,15 ml Portion Isobutylchlorformat, gefolgt von einer 0,98 ml Portion N-Methylmorpholin wurde zugegeben. Nach Rühren für 5 Minuten bei 0°C wurden 0,93 Gramm 6-Amino-4-(3-bromanilino)-chinazolin zugegeben. Das Gemisch wurde für 3 Stunden bei 0°C gerührt und durfte sich dann auf Raumtemperatur erwärmen. Die Umsetzung wurde mit Wasser gelöscht und das Tetrahydrofuran wurde unter Vakuum abgedampft. Zugabe von Methylenchlorid, gefolgt durch Waschen der Methylenchloridschicht mit Wasser und Abdampfen des Lösungsmittels ergab ein Rohprodukt. Silicagel-Chromatographie mit Methanol in Methylenchlorid ergab 0,11 Gramm Produkt.
    1H NMR (DMSO): δ 10,55 (s, 1H); δ 9,98 (s, 1H); δ 8,71 (d, 1H, J = 1,8); δ 8,58 (s, 1H); δ 8,15 (t, 1H, J = 1,9); δ 7,87 (m, 3H); δ 7,35 (m, 2H); δ 3,74 (s, 2Η); δ 2,44 (s, 3H).
    MS (Elektrospray): m/z 435,1, 437,1 (M + H)+
    Analyse für C17H15BrN4OS2
    berechnet: C, 46,90; H, 3,47; N, 12,87;
    gefunden: C, 46,79; H, 3,32; N, 12,47.
  • Beispiel 70
  • 3-Methyldisulfanyl-propionsäure
  • 0,9 ml 3-Mercaptopropionsäure wurden in 50 ml Wasser gerührt und in einem Eisbad auf 0°C gekühlt. 20 ml Ethanollösung aus 1,11 ml Methylmethanthiosulfonat wurden tropfenweise zu der Lösung zugegeben. Das Gemisch durfte sich wieder auf Raumtemperatur erwärmen und wurde über Nacht gerührt. 20 ml gesättigte NaCl-Lösung wurden zu dem Gemisch zugegeben und 2 Portionen von 150 ml Ether wurden verwendet, um die wässerige Lösung zu extrahieren. Die vereinigten Etherschichten wurden mit 30 ml gesättigter wässeriger NaCl-Lösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Abdampfen des Ethers ergab ein hellgelbes Öl. Kugelrohrdestillation ergab 1,5 g eines farblosen Öls. 1NMR (CDCl3): δ 8,85 (s, b); δ 2,9 (t, 2H, J = 6); δ 2,8 (t, 2H, J = 6); δ 2,45 (s, 3H).
  • Beispiel 71
  • N-[4-(3-Brom-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-3-methyldisulfanyl-propionamid
  • Eine Lösung aus 1,5 Gramm Disulfidsäure von Beispiel 70 in 30 ml Tetrahydrofuran wurde in einem Eisbad gekühlt. Eine 1,28 ml Portion Isobutylchlorformat, gefolgt von einer 1,08 ml Portion N-Methylmorpholin wurde zugegeben. Nach Rühren für 5 Minuten bei 0°C wurden 0,77 Gramm 6-Amino-4-(3-bromanilino)-chinazolin zugegeben. Das Gemisch wurde für 3 Stunden bei 0°C gerührt und durfte sich dann auf Raumtemperatur erwärmen. Die Umsetzung wurde mit Wasser gelöscht und das Tetrahydrofuran wurde unter Vakuum abgedampft. Zugabe von Methylenchlorid, gefolgt von Waschen der Methylenchloridschicht mit Wasser und Abdampfen des Lösungsmittels ergab ein Rohprodukt. Silicagel-Chromatographie mit Methanol in Methylenchlorid ergab 0,22 Gramm hellgelbes festes Produkt.
    1H NMR (DMSO): δ 10,42 (s, 1H); δ 9,94 (s, 1H); δ 8,73 (d, 1H, J = 1,5); δ 8,58 (s, 1H); δ 8,18 (t, 1H, J = 1 8); δ 7,85 (m, 3H); δ 7,33 (m, 2H); δ 3,06 (t, 2H, J = 7,2); d 2,85 (t, 2H, J = 6,6); δ 2,46 (s, 3H).
    MS (Elektrospray): m/z 449,1, 451,1 (M + H)+
    Analyse für C18H17BrN4OS2
    berechnet: C, 48,11; H, 3,11; N, 12,47;
    gefunden: C, 47,91; H, 3,85; N, 11,58.
  • Beispiel 72
  • 2-Methyldisulfanyl-propionsäure
  • 2-Mercaptopropionsäure (1,25 ml) wurde in 50 ml Wasser gerührt und in einem Eisbad auf 0°C gekühlt. Eine Lösung aus 1,57 ml Methylmethanthiosulfonat in 20 ml Ethanol wurde tropfenweise zu der Lösung zugegeben. Das Gemisch durfte sich auf Raumtemperatur erwärmen und wurde über Nacht gerührt. Gesättigtes wässeriges NaCl (20 ml) wurde zu dem Gemisch zugegeben und 2 Portionen von 150 ml Ether wurden verwendet, um die wässerige Lösung zu extrahieren. Die Etherextraktion wurde mit 30 ml gesättigter NaCl-Lösung rückgewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Der Ether wurde abgedampft, um 2 g farbloses Öl zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3): d 3,55 (q, 1H, J = 7,1 Hz); 2,46 (s, 3H); d 1,51 (d, 3H, J = 7,1 Hz).
    MS (Elektrospray): m/z 151 (M – H)+.
  • Beispiel 73
  • N-[4-(3-Brom-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-2-methyldisulfanyl-propionamid
  • Eine Lösung aus 2 Gramm Disulfidsäure von Beispiel 72 in 50 ml Tetrahydrofuran wurde in einem Eisbad gekühlt. Eine 1,7 ml Portion Isobutylchlorformat, gefolgt von einer 1,4 ml Portion N-Methylmorpholin wurde zugegeben. Nach Rühren für 5 Minuten bei 0°C wurden 1,0 Gramm 6-Amino-4-(3-bromanilino)-chinazolin zugegeben. Das Gemisch wurde für 3 Stunden bei 0°C gerührt und durfte sich dann auf Raumtemperatur erwärmen. Die Umsetzung wurde mit Wasser gelöscht und das Tetrahydrofuran wurde unter Vakuum abgedampft. Zugabe von Methylenchlorid, gefolgt von Waschen der Methylenchloridschicht mit Wasser und Abdampfen des Lösungsmittels ergab ein Rohprodukt. Silicagel-Chromatographie mit Metha nol in Methylenchlorid ergab 0,7 Gramm weißes festes Produkt.
    1H NMR (DMSO): δ 10,54 (s, 1H); δ 9,98 (s, 1H); δ 8,74 (d, 1H, J = 1,8); δ 8,58 (s, 1H); δ 8,15 (s, 1H); δ 7,87 (m, 3H); δ 7,33 (m, 2H); δ 3,90 (q, 1H, J = 7,0); δ 2,43 (s, 3H); δ 1,50 (d, 3H, J = 6,9).
    MS (Elektrospray): m/z 449,1, 451,1 (M + H)+
    Analyse für C18H17BrN4OS2;
    berechnet: C, 48,11; H, 3,81; N, 12,47;
    gefunden: C, 47,74; H, 3,67; N, 12,32.
  • Beispiel 74
  • tert.-Butyldisulfanyl-essigsäure
  • Zu 11 g (50 mmol) 2-,2'-Dipyridyldisulfid und 8,4 ml (60 mmol) Triethylamin in 100 ml Tetrahydrofuran bei 0°C wurden 2,8 ml (40 mmol) Mercaptoessigsäure in 5 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Das Eisbad wurde entfernt und nach einer Stunde wurden 6,8 ml (65 mmol) tert.-Butylthiol zugegeben. Die Umsetzung durfte über Nacht bei Umgebungstemperatur rühren, bevor sie mit Ether verdünnt und drei Mal mit 1 N wässeriger HCl gewaschen wurde. Das Produkt wurde dann in 10% wässeriger NaOH extrahiert. Die wässerige Phase wurde zweimal mit Ether gewaschen und dann mit HCl auf pH ~3,5 gesäuert. Das Produkt wurde mit Ether extrahiert, mit Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingedampft, um ein Rohprodukt zu ergeben. Dieses Material wurde durch Kugelrohrdestillation destilliert, um 6,6 g (37 mmol, 92%) eines teilweise gereinigten Produkts zu ergeben. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet.
  • Beispiel 75
  • N-[4-(3-Brom-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-2-tert.-butyldisulfanyl-acetamid
  • Eine Lösung aus 2,7 Gramm Disulfidsäure von Beispiel 74 in 25 ml Tetrahydrofuran wurde in einem Eisbad gekühlt. Eine 1,9 ml Portion Isobutylchlorformat, gefolgt von einer 1,6 ml Portion N-Methylmorpholin wurde zugegeben. Nach Rühren für 5 Minuten bei 0°C wurden 1,0 Gramm N-(3-Bromphenyl)-4,6-chinazolindiamin zugegeben. Das Gemisch wurde für 3 Stunden bei 0°C gerührt und durfte sich dann auf Raumtemperatur erwärmen. Die Umsetzung wurde mit Wasser gelöscht und das Tetrahydrofuran wurde unter Vakuum abgedampft. Zugabe von Methylenchlorid, gefolgt von Waschen der Methylenchloridschicht mit Wasser und Abdampfen des Lösungsmittels ergab ein Rohprodukt. Silicagel-Chromatographie mit Methanol in Methylenchlorid ergab 0,3 Gramm weißes, festes Produkt.
    1H NMR (DMSO): δ 10,50 (s, 1H); δ 9,97 (s, 1H); δ 8,71 (d, 1H, J = 1,8); δ 8,58 (s, 1H); δ 8,16 (s, 1H); δ 7,84 (m, 3H); δ 7,34 (m, 2H); δ 3,75 (s, 2H); δ 1,34 (d, 9H).
    MS (Elektrospray): m/z 477,1, 479,1 (M + H)+.
    Analyse für C20H21BrN4OS2,
    berechnet: C, 50,31; H, 4,43; N, 11,73.
    gefunden: C, 49,73; H, 4,16; N, 11,62.
  • Beispiel 76
  • Iso-butyldisulfanyl-essigsäure
  • Zu 11 g (50 mmol) 2-,2'-Dipyridyldisulfid und 10,5 ml (75 mmol) Triethylamin in 100 ml Tetrahydrofuran bei 0°C wurden 3,5 ml (50 mmol) Mercaptoessigsäure in 5 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Das Eisbad wurde entfernt und nach einer Stunde wurden 5,5 ml (50 mmol) Isobutylthiol zugegeben. Die Umsetzung durfte über Nacht bei Umgebungstemperatur rühren, bevor sie mit Ether verdünnt und drei Mal mit 1 N wässeriger HCl gewaschen wurde. Das Produkt wurde dann in 10% wässerige NaOH extrahiert. Die wässerige Phase wurde zweimal mit Ether gewaschen und dann mit HCl auf pH ~3,5 gesäuert. Das Produkt wurde mit Ether extrahiert, mit Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingedampft, um ein Rohprodukt zu ergeben. Dieses Material wurde durch Kugelrohrdestillation destilliert, um 3,0 g (17 mmol, 33%) teilweise gereinigtes Produkt zu ergeben. Dieses Material wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Beispiel 77
  • N-[4-(3-Brom-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-2-isobutyldisulfanyl-acetamid
  • Eine Lösung aus 3,0 Gramm Disulfidsäure von Beispiel 76 in 50 ml Tetrahydrofuran wurde in einem Eisbad gekühlt. Eine 2,1 ml Portion Isobutylchlorformat wurde zugegeben, gefolgt von einer 1,8 ml Portion N-Methylmorpholin. Nach Rühren für 5 Minuten bei 0°C wurden 0,85 Gramm 6-Amino-4-(3-bromanilino)-chinazolin zugegeben. Das Gemisch wurde für 3 Stunden bei 0°C gerührt und durf te sich dann auf Raumtemperatur erwärmen. Die Umsetzung wurde mit Wasser gelöscht und das Tetrahydrofuran wurde unter Vakuum eingedampft. Zugabe von Methylenchlorid, gefolgt von Waschen der Methylenchloridschicht mit Wasser und Abdampfen des Lösungsmittels ergab ein Rohprodukt. Silicagel-Chromatographie mit Methanol in Methylenchlorid ergab 0,15 Gramm weißes, festes Produkt.
    1H NMR (DMSO): δ 11,0 (s, 1Η); δ 9,98 (s, 1H); δ 8,71 (s, 1H); δ 8,58 (s, 1H); δ 8,15 (m, 1H); δ 7,84 (m, 3H); δ 7,32 (m, 2H); δ 3,72 (s, 2H); δ 2,70 (d, 2H, J = 6,9); δ 1,92 (m, 1H); δ 0,92 (d, 6H, J = 6,6).
    MS (Elektrospray): m/z 477,2, 479,2 (M + H)+
    Analyse für C20H21BrN4ΟS2
    berechnet: C, 50,31; H, 4,43; N, 11,73;
    gefunden: C, 50,13; H, 4,34; N, 11,56.
  • Beispiel 78
  • Iso-propyldisulfanyl-essigsäure
  • Zu 11 g (50 mmol) 2-,2'-Dipyridyldisulfid und 8,4 ml (60 mmol) Triethylamin in 100 ml Tetrahydrofuran bei 0°C wurden 2,8 ml (40 mmol) Mercaptoessigsäure in 5 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Das Eisbad wurde entfernt und nach einer Stunde wurden 6,0 ml (65 mmol) Isopropylthiol zugegeben. Die Umsetzung durfte über Nacht bei Umgebungstemperatur rühren, bevor sie mit Ether verdünnt und drei Mal mit 1 N wässeriger HCl gewaschen wurde. Das Produkt wurden dann in 10% wässeriger NaOH extrahiert. Die wässerige Phase wurde zweimal mit Ether gewaschen und dann mit HCl auf pH ~3,5 gesäuert. Das Produkt wurde mit Ether extrahiert, mit Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingedampft, um ein Rohprodukt zu ergeben. Dieses Material wurde durch Kugelrohrdestillation destilliert, um 3,5 g (21 mmol, 42%) teilweise gereinigtes Produkt zu ergeben. Dieses Material wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Beispiel 79
  • N-[4-(3-Brom-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-2-isopropyldisulfanyl-acetamid
  • Eine Lösung aus 1,4 Gramm Disulfidsäure von Beispiel 78 in 30 ml Tetrahydrofuran wurde in einem Eisbad gekühlt. Eine 1,1 ml Portion Isobutylchlorformat wurde zugegeben, gefolgt von einer 0,9 ml Portion N-Methylmorpholin. Nach Rühren für 5 Minuten bei 0°C wurden 0,66 Gramm N-(3-Bromphenyl)-4,6-chinazolindiamin zugegeben. Das Gemisch wurde für 3 Stunden bei 0°C gerührt und durfte sich dann auf Raumtemperatur erwärmen. Die Umsetzung wurde mit Wasser gelöscht und das Tetrahydrofuran wurde unter Vakuum abgedampft. Zugabe von Methylenchlorid, gefolgt von Waschen der Methylenchloridschicht mit Wasser und Abdampfen des Lösungsmittels ergab ein Rohprodukt. Silicagel-Chromatographie mit Methanol in Methylenchlorid ergab 0,01 Gramm Produkt.
    1H NMR (DMSO): δ 10,65 (s, 1H); δ 10,01 (s, 1H); δ 8,74 (s, 1H); δ 8,59 (bs, 1H); δ 8,18 (m, 1H); δ 7,95 (m, 1H); δ 7,85 (m, 2H); δ 7,35 (m, 2H); δ 3,73 (s, 2H); δ 3,15 (m, 1H); δ 1,27 (d, 6H, J = 6,6).
    MS (Elektrospray): m/z 463,1; 465,1 (M + H)+.
    HRMS (EI): berechnet: 462,0184, gefunden: 462,0140.
  • Beispiel 80
  • 2,3-Epoxy-propionsäure
  • Zu einer Suspension aus 2,0 g Glycidol und 20,0 g Natriumperiodat in 27 ml Acetonitril und 40,5 ml Wasser wurde RuCl3. (H2O)3 bei Raumtemperatur zugegeben. Das sich ergebende Umsetzungsgemisch wurde für 2 Std. kräftig gerührt und dann mit 270 ml Ether verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt. Die wässerige Phase wurde mit Ether (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungsmittel wurden über Na2SO4 getrocknet und durch ein Celite-Kissen filtriert. Entfernung des Lösungsmittels ergab das Rohprodukt. Reinigung des Rohprodukts durch Blitz-Chromatographie ergab 1,12 g der Epoxysäure als Flüssigkeit in 47% Ausbeute.
    Verweis: Dominique Pons, Moique Savignac und Jean-Pierre Genet, Tetrahedron Letters, 31(35), P. 5023–5026, 1990.
  • Beispiel 81
  • Oxiran-2-carbonsäure-[4-(3-brom-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-amid
  • Eine Lösung aus 280 mg 2,3-Epoxypropionsäure in 2,0 ml Tetrahydrofuran wurde in einem Eisbad gekühlt. Eine 0,42 ml Portion Isobutylchlorformat, gefolgt von einer 0,48 ml Portion N-Methylmorpholin wurde zugegeben. Nach 5 Minuten wurde eine Suspension aus 500 mg N-(3-Bromphenyl)-4,6-chinazolindiamin in 4 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Das sich ergebende Umsetzungsgemisch wurde bei 0°C für 3 Std. gerührt und dann mit 30 ml Wasser verdünnt. Die wässerige Lösung wurde mit 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Na2SO4 getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt, um einen festen Rückstand zu ergeben. Reinigung des Rohprodukts an präparativer TLC ergab 109,9 mg Produkt als gelben Feststoff in 18% Ausbeute; Fp. 228–300°C; Mass. (m/e): 385,0264.
  • Beispiel 82
  • Ethensulfonsäure-[4-(3-brom-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-amid
  • Zu einer Lösung aus N-(3-Bromphenyl)-4,6-chinazolindiamin (315 mg, 1 mmol) und Triethylamin (0,5 ml) in THF (50 ml) bei 0° C wurde tropfenweise 2-Chlor-ethylsulfonylchlorid (490 mg, 3 mmol) zugegeben. Nachdem die Lösung bei 0°C für 10 Min. gerührt worden war, wurde sie an Silicagel mit 10% Methanol in Chloroform chromatographiert, um 212 mg Ethensulfonsäure-[4-(3-brom-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-amid als hellgelben Feststoff zu ergeben: HRMS (m/e): M+ 403,9937. Modifiziertes Verfahren von A. A. Goldberg, J. Chem., Soc., 464 (1945).

Claims (24)

  1. Verbindung der Formel 1 mit der Struktur
    Figure 00860001
    worin: X für Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen steht, welches gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem oder mehreren Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomgruppen; oder einen Pyridinyl-, Pyrimidinyl- oder Phenylring darstellt, wobei der Pyridinyl-, Pyrimidinyl- oder Phenylring gegebenenfalls mono-, di- oder trisubstituiert sein kann mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Azido, Hydroxyalkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Halogenmethyl, Alkoxymethyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxymethyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Carboalkoxy mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Carboalkyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzoyl, Benzyl, Amino, Alkylamino mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenylamino, Benzylamino, Alkanoylamino mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenoylamino mit 3–8 Kohlenstoffatomen, Alkynoylamino mit 3–8 Kohlenstoffatomen, Carboxyalkyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Carboalkoxyalkyl mit 3–8 Kohlenstoffatomen, Aminomethyl, N-Alkylaminomethyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylaminomethyl mit 3–7 Kohlenstoffatomen, Mercapto, Methylmercapto und Benzoylamino; Z für -NH-, -O-, -S- oder -NR- steht; R für Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen oder Carboalkyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen steht; R1, R3 und R4 jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkenyloxy mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkinyloxy mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Hydroxymethyl, Halogenmethyl, Alkanoyloxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenoyloxy mit 3–8 Kohlenstoffatomen, Alkynoyloxy mit 3–8 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxymethyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Alkenoyloxymethyl mit 4–9 Kohlenstoffatomen, Alkynoyloxymethyl mit 4–9 Kohlenstoffatomen, Alkoxymethyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfinyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonamido mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenylsulfonamido mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkinylsulfonamido mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Carboalkoxy mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Carboalkyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzyl, Amino, Hydroxyamino, Alkoxyamino mit 1–4 Kohlenstoffatomen, Alkylamino mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, N-Alkylcarbamoyl, N,N-Dialkylcarbamoyl, N-Alkyl-N-alkenylamino mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkenylamino mit 6–12 Kohlenstoffatomen, Phenylamino, Benzylamino, R7-(C(R6)2)g-Y-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y- oder Het-W-(C(R6)2)k-Y- darstellen; Y einen zweiwertigen Rest darstellt, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -(CH2)a-, -O- und
    Figure 00870001
    R7 für -NR6R6 oder -OR6 steht; M für >NR6, -O-, >N-(C(R6)2)pNR6R6 oder >N-(C(R6)2)p-OR6 steht; W für >NR6, -O- steht oder eine Bindung darstellt; Het einen Heterocyclus darstellt, gegebenenfalls mono- oder disubstituiert an Kohlenstoff oder Stickstoff mit R6 und gegebenenfalls monosubstituiert an Kohlenstoff mit -CH2OR6, wobei der Heterocyclus ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Morpholin, Thiomorpholin, Thiomorpholin-S-oxid, Thiomorpholin-S,S-dioxid, Piperidin, Pyrrolidin, Aziridin, Imidazol, 1,2,3-Triazol, 1,2,4-Triazol, Tetrazol, Piperazin, Tetrahydrofuran und Tetrahydropyran; R6 für Wasserstoff, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Carboalkyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Carboxyalkyl (2–7 Kohlenstoffatome), Phenyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogen, Alkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Amino, Alkylamino mit 1–3 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Azido, Halogenmethyl, Alkoxymethyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxymethyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Carboxyl, Carboalkoxy mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzoyl, Benzyl, Phenylamino, Benzylamino, Alkanoylamino mit 1–6 Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen steht; R2 ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus
    Figure 00880001
    Figure 00890001
    R5 unabhängig Wasserstoff, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Carboalkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Carboalkyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, R7-(C(R8)2)s, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-, R8R9-CH-M-(C(R6)2)r- oder Het-W-(C(R6)2)r- darstellt; R8 und R9 jeweils unabhängig -(C(R6)2)rNR6R6 oder -(C(R6)2)rOR6 darstellen; J unabhängig Wasserstoff, Chlor, Fluor oder Brom darstellt; Q für Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen oder Wasserstoff steht; a = 0 oder 1; g = 1–6; k = 0–4; n ist 0–1; p = 2–4; q = 0–4; r = 1–4; s = 1–6; u = 0–4 und v = 0–4, wobei die Summe von u + v 2–4 ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; unter der Bedingung, dass wenn: Z für NH steht; n 0 ist; R2 ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus
    Figure 00900001
    R5 unabhängig und ausschließlich Wasserstoff, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Carboalkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Carboalkyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen darstellt; R1 Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen darstellt; R4 Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen darstellt und R3 Wasserstoff, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder Trifluormethyl darstellt; X nicht für einen Phenylring, ausschließlich substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Carboalkoxy mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Carboalkyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Amino und Alkanoylamino mit 1–6 Kohlenstoffatomen steht; ferner unter der Bedingung, dass wenn R2 für
    Figure 00910001
    steht und R5 Wasserstoff oder Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen darstellt, R3 nicht für Halogen steht; und noch ferner unter der Bedingung, dass wenn R6 für Alkenyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen oder Alkinyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen steht, solche Alkenyl- oder Alkinylkomponente durch ein gesättigtes Kohlenstoffatom an ein Stickstoff- oder Sauerstoffatom gebunden ist; und letztendlich unter der Bedingung, dass wenn Y für -NR6- steht oder R7 für -NR6R6, dann g = 2–6; wenn M für -O- steht und R7 für -OR6 steht, dann p = 1–4; wenn Y für -NR6- steht, dann k = 2–4; wenn Y für -O- steht und M oder W für -O- stehen, dann k = 1–4; wenn W eine Bindung mit Het darstellt, gebunden durch ein Stickstoffatom, und Y für -O- oder -NR6- steht, dann k = 2–4.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin n = 0, Z für -NH- steht und X einen Phenylring darstellt, nicht substituiert oder sub stituiert mit Halogen oder Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 2, worin R1, R3 und R4 Wasserstoff darstellen.
  4. Verbindung gemäß Anspruch 1, welche 4-Dimethylamino-but-2-ensäure-[4-(3-brom-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-amid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, welche 4-Morpholin-4-yl-but-2-insäure-[4-(3-brom-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-amid, 4-Dimethylamino-but-2-insäure-[4-(3-brom-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-amid, 4-Diethylamino-but-2-insäure-[4-(3-brom-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-amid, 4-(4-Ethyl-piperazin-1-yl)-but-2-insäure[4-(3-brom-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-amid, 4-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-but-2-insäure-[4-(3-brom-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-amid, 4-[Bis-(2-methoxy-ethyl)-amino]-but-2-insäure-[4-(3-brom-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-amid, (2-Methoxy-ethyl)-methyl-amino-but-2-insäure-[4-(3-brom-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-amid, Isopropyl-methyl-amino-but-2-insäure-[4-(3-brom-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-amid, Diisopropyl-amino-but-2-insäure-[4-(3-brom-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-amid, Allyl-methylamino-but-2-insäure-[4-(3-brom-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-amid oder But-2-insäure-[4-(3-dimethylamino-phenyl-amino)-chinazolin-6-yl]-amid ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, welche 4-Methoxy-but-2-insäure-[4-(3-brom-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-amid, 4-(2-Methoxyethoxy)-but-2-insäure-[4-(3-brom-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-amid oder 4-Methoxymethoxy-but-2-insäure-[4-(3-brom-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-amid ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  7. Verbindung nach Anspruch 1, welche 3-[4-(3-Brom-phenylamino)-chinazolin-6-ylamino]-4-ethoxy-cyclobut-3-en-1,2-dion, 3-[4-(3-Brom-phenylamino)-chinazolin-6-ylamino]-4-dimethylamino-cyclobut-3-en-1,2-dion, 3-[4-(3-Brom-phenylamino)-chinazolin-6-yl-amino]-4-methylamino-cyclobut-3-en-1,2-dion, 3-Amino-4-[4-(3-brom-phenylamino)-chinazolin-6-ylamino]-cyclobut-3-en-1,2-dion oder 3-[4-(3-Brom-phenylamino)-chinazolin-6-ylamino]-4-morpholin-4-yl-cyclobut-3-en-1,2-dion oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
  8. Verbindung nach Anspruch 1, welche 4-Methoxy-but-2-ensäure- [4-(3-brom-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-amid oder 1-Methyl-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-carbonsäure-4-(3-brom-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-amid ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  9. Verbindung nach Anspruch 1, welche N-[4-(3-Brom-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-2-morpholin-4-ylmethyl-acrylamid oder 4-Diethylamino-but-2-ensäure-[4-(3-brom-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-amid ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  10. Verbindung nach Anspruch 1, welche N-[4-(3-Brom-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-2-methyldisulfanyl-propionamid, N-[4-(3-Brom-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-3-methyldisulfanyl-propionamid, N-[4-(3-Brom-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-2-methyldisulfanyl-acetamid, N-[4-(3-Brom-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-2-tert-butyldisulfanyl-acetamid, N-[4-(3-Brom-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-2-isobutyldisulfanyl-acetamid oder N-[4-(3-Brom-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-2-isopropyldisulfanyl-acetamid ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  11. Verbindung nach Anspruch 1, welche 2-{[4-(3-Brom-phenylamino)-chinazolin-6-yl-amino]-methyl}-acrylsäure-methylester oder (E)-4-[4-(3-Brom-phenylamino)-chinazolin-6-ylamino]-methyl}-but-2-ensäure-methylester ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  12. Verbindung nach Anspruch 1, welche 4-Chlor-but-2-insäure-[4-(3-brom-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-amid, 4-Hydroxy-but-2-insäure-[4-(3-brom-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-amid, N-[4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-chinazolinyl]-3(E)-chlor-2-propenamid, 4-Brom-but-2-ensäure-[4-(3-brom-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-amid, Oxiran-2-carbonsäure-[4-(3-brom-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-amid oder Ethensulfonsäure-[4-(3-brom-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-amid ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  13. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine Verbindung nach Formel 1 gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 und einen pharmazeutischen Träger umfasst.
  14. Verbindung nach Anspruch 1 wie in einem der Ansprüche 1 bis 12 definiert, zur Verwendung als pharmazeutische oder therapeutische Substanz.
  15. Verbindung gemäß Anspruch 14 zur Verwendung zum Hemmen der biologischen Wirkungen einer deregulierten Proteintyrosinkinase in einem Säuger, der dessen bedarf.
  16. Verbindung gemäß Anspruch 14 zur Verwendung beim Behandeln, Hemmen des Wachstums von oder Ausmerzen von Neoplasmen in einem Säuger, der dessen bedarf.
  17. Verbindung gemäß Anspruch 16 zur Verwendung beim Behandeln, Hemmen des Wachstums von oder Ausmerzen von Neoplasmen, wobei das Neoplasma EGFR oder erbB2 (Her2) exprimiert.
  18. Verbindung gemäß Anspruch 16 zur Verwendung beim Behandeln, Hemmen des Wachstums von oder Ausmerzen von Neoplasmen, wobei das Neoplasma ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Brust, Niere, Blase, Mund, Kehlkopf, Ösophagus, Magen, Dickdarm, Eierstock und Lunge.
  19. Verbindung gemäß Anspruch 14 zur Verwendung beim Behandeln, Hemmen des Fortschreitens von oder Ausmerzen von polyzystischer Nierenerkrankung in einem Säuger, der dessen bedarf.
  20. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 1 mit der Struktur
    Figure 00940001
    worin: X, Z, R1, R2, R3, R4 und n wie in einem der Ansprüche 1 bis 12 definiert sind, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, welches umfasst: Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 00940002
    Figure 00950001
    worin R1, R3, R4, X und n wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00950002
    worin R5 wie oben definiert ist, R10 für Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen steht und R2' für
    Figure 00950003
    Figure 00960001
    steht, worin R5, R6, J, s, r, u und v wie oben definiert sind, in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart einer organischen Base, und ferner Umsetzen der Verbindung der Formel
    Figure 00960002
    mit einer Verbindung der Formel H2N-(CH2)n-X in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, und gegebenenfalls Bilden des pharmazeutisch annehmbaren Salzes der sich ergebenden Verbindung der Formel 1.
  21. Verfahren gemäß Anspruch 20, wobei die Verbindung der Formel
    Figure 00960003
    worin R1, R3, R4, X und n wie in Anspruch 20 definiert sind, hergestellt wird durch Umsetzen einer entsprechenden Verbindung der Formel
    Figure 00970001
    mit einem Reduktionsmittel.
  22. Verfahren gemäß Anspruch 21, wobei die Verbindung der Formel
    Figure 00970002
    worin R1, R3, R4, X und n wie in Anspruch 21 definiert sind, hergestellt wird durch Umsetzen einer entsprechenden Verbindung der Formel
    Figure 00970003
    mit Dimethylacetal und dann Umsetzen der sich ergebenden Verbindung der Formel
    Figure 00980001
    mit einem Anilin der Formel X-NH2, worin X wie in Anspruch 26 definiert ist.
  23. Verfahren gemäß Anspruch 21, bei welchem die Verbindung der Formel
    Figure 00980002
    worin R1, R3, R4, X und n wie in Anspruch 21 definiert sind, hergestellt wird durch Umsetzen einer entsprechenden Verbindung der Formel
    Figure 00980003
    mit einer Verbindung der Formel H2N-(CH2)n-X oderHS-(CH2)n-X oderHO-(CH2)n-X, worin X und n wie in Anspruch 21 definiert sind.
  24. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 20–23, wobei eine der Gruppen R2', X, R1, R3 oder R4 eine primäre oder sekundäre Amino- oder Hydroxylgruppe darstellt, welches umfasst: Schützen solcher Gruppen mit einer Schutzgruppe vor Durchführen der Umsetzungsfolge und danach Entfernen der Schutzgruppe.
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