WO2023128350A1 - 헤테로아릴 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

헤테로아릴 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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WO2023128350A1
WO2023128350A1 PCT/KR2022/019664 KR2022019664W WO2023128350A1 WO 2023128350 A1 WO2023128350 A1 WO 2023128350A1 KR 2022019664 W KR2022019664 W KR 2022019664W WO 2023128350 A1 WO2023128350 A1 WO 2023128350A1
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amino
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methoxyquinazolin
oxy
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이화
강세인
김승수
손정범
김남두
고은화
최환근
김성환
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Definitions

  • the present invention relates to a heteroaryl derivative, a stereoisomer thereof, a hydrate thereof, a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a method for preparing the same, and a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer comprising the same as an active ingredient. .
  • Cancer is often the result of mutations that can occur in numerous genes that play a role in a wide range of cellular processes.
  • cancer cells harbor mutations in genes that control processes such as cell growth, division, differentiation, or interaction with the extracellular environment.
  • mutations that increase the activity of HER2 (Human epidermal growth factor receptor 2), a cell surface receptor that promotes cell growth and division are associated with many cancers.
  • tumors are resistant to certain cancer treatment drugs, or initially sensitive to certain drugs, but develop resistance (resistance) later.
  • the development of resistance is often the result of mutations that alter cell activity (e.g., mutations that constitutively activate signaling molecules) or result in alterations in gene expression (e.g., increased expression of cell signaling receptors such as HER2). mutations that cause).
  • the drug resistance of such tumors is consistent with or the result of mutations that transform the cancer into a more aggressive (eg, metastatic) form. Metastatic cancer is typically correlated with worse prognosis compared to non-metastatic cancer.
  • HER2-positive breast cancer HER2-positive gastric cancer
  • HER2-positive colon cancer HER2-positive colon cancer
  • HER2-positive esophageal cancer it was confirmed through animal experiments that the combination of tucatinib and trastuzumab (HERCEPTIN TM , Genentech) inhibits cancer growth.
  • HERCEPTIN TM trastuzumab
  • MOUNTAINEER clinical trial ClinicalTrials.gov Identifier #NCT03043313
  • HER2 is an important prognostic and predictive factor in invasive breast cancer, and gene amplification is observed in 20-25% of breast cancer, resulting in HER2 overexpression.
  • Breast cancer patients with amplification or overexpression of the HER2 gene have a poor prognosis, but are targeted for targeted therapy using trastuzumab, a monoclonal antibody against HER2.
  • trastuzumab a monoclonal antibody against HER2.
  • HER2 status is an important treatment predictor for gastric cancer as well as breast cancer. It is becoming.
  • HER2 positive cancers cancers that exhibit overexpression of HER2
  • HER2 positive cancers often have a poor prognosis or are resistant to many standard therapies. Therefore, new drugs effective for the treatment of HER2-positive cancer or metastatic HER2-positive cancer are needed.
  • One object of the present invention is to provide a compound usable for preventing or treating cancer, a stereoisomer thereof, a hydrate thereof, a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Another object of the present invention is to provide a method for preparing the above compound.
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer containing the compound, a stereoisomer thereof, a hydrate thereof, a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Another object of the present invention is to provide a method for preventing or treating cancer comprising administering the compound, a stereoisomer thereof, a hydrate thereof, a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a subject in need thereof. is to do
  • Another object of the present invention is to provide a use of the compound of Formula 1, a stereoisomer thereof, a hydrate thereof, a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the prevention or treatment of cancer.
  • the present invention provides a compound of Formula 1, a stereoisomer thereof, a hydrate thereof, a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • R 1 is hydrogen or C 1-6 alkoxy, wherein C 1-6 alkoxy is a 3- to 12-membered heteroatom including at least one heteroatom of N, O, and S which is unsubstituted or substituted with C 1-6 alkyl. may be substituted with cycloalkyl;
  • Y is -NH- or -OR 8 -, wherein R 8 is a 3 to 12 membered heterocycloalkyl containing at least one heteroatom of N, O, and S, wherein the 3 to 12 membered heterocycloalkyl may be substituted with one or more substituents of C 1-6 alkyl and halogen;
  • R 2 to R 4 are each independently hydrogen, C 1-6 alkyl, halogen, or C 1-6 alkyl of 3 to 12 atoms including at least one heteroatom of N, O, and S substituted or unsubstituted.
  • heterocycloalkyl wherein the C 1-6 alkyl may be optionally substituted with C 1-6 alkylamino or a 3 to 12-membered heterocycloalkyl optionally substituted with C 1-6 alkyl; and
  • R 9 is a direct bond or C 1-6 alkylene
  • R 10 is a 5 to 12 membered heteroaryl containing at least one heteroatom of N, O, and S or phenyl, wherein the N, O, and S 5 to 12 membered heteroatom containing at least one heteroatom Heteroaryl or phenyl is C 1-6 alkyl, C 1-6 cycloalkyl, halogen, cyano, haloalkyl, phenyl, and a heteroatom of 5 to 12 members including at least one heteroatom of N, O, and S.
  • the aryl may be unsubstituted or substituted with one or more substituents A, and the 5 to 12-membered heteroaryl or phenyl of the substituent A may be substituted with C 1-6 alkyl.
  • Another aspect of the present invention provides a method for preparing the compound of Formula 1.
  • Another aspect of the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer containing the compound of the present invention, a stereoisomer thereof, a hydrate thereof, a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention also provides a method for preventing or treating cancer comprising administering the compound, a stereoisomer thereof, a hydrate thereof, a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a subject in need thereof.
  • the present invention also provides a use of the compound of Formula 1, a stereoisomer thereof, a hydrate thereof, a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the prevention or treatment of cancer.
  • a compound provided in one aspect of the present invention a stereoisomer thereof, a hydrate thereof, a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof exhibits high inhibitory activity against HER2. It can be usefully used for preventing or treating diseases related to, for example, cancer, particularly HER2-positive cancer.
  • Embodiments of the present invention can be modified in many different forms, and the scope of the present invention is not limited to the embodiments described below.
  • embodiments of the present invention are provided to more completely explain the present invention to those skilled in the art.
  • the symbol may be omitted, and may be displayed if necessary, such as when specifying a bonding atom or bonding position.
  • connection between atoms may include not only a case in which atoms are directly connected, but also a case in which atoms are indirectly connected through another atom and/or group.
  • other atoms and/or groups may be oxygen, sulfur, C 1-8 alkylamino, or C 1-8 alkylene groups, etc., but are not limited thereto, and the atoms and/or groups may be substituted or unsubstituted.
  • halogen may be F, Cl, Br, or I.
  • alkyl unless otherwise specified, is a straight-chain or branched-chain acyclic; cyclic; or a saturated hydrocarbon to which they are bonded.
  • C 1-8 alkyl may mean an alkyl containing 1 to 8 carbon atoms.
  • Acyclic alkyl is, for example, methyl, ethyl, N-propyl, N-butyl, isopropyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, isopentyl, or 2-methyl pentyl, and the like, but are not limited thereto.
  • Cyclic alkyl may include, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl, etc., but is not limited thereto.
  • Alkyl in which acyclic and cyclic alkyl are bonded may include, for example, methylcyclopropyl, cyclopropylmethyl, ethylcyclopropyl, or cyclopropylethyl, but is not limited thereto.
  • cycloalkyl when “cycloalkyl” is described, it may mean especially cyclic alkyl among alkyls, where alkyl is as defined above.
  • alkoxy is an alkyl ether group and may mean -(O-alkyl), wherein alkyl is as defined above.
  • C 1-8 alkoxy can mean an alkoxy containing C 1-8 alkyl, ie -(OC 1-8 alkyl).
  • heterocycloalkyl may refer to a ring containing 1 to 5 heteroatoms selected from N, O and S as atoms forming the ring, and may be saturated or partially unsaturated. Unless otherwise stated, a heterocycloalkyl can be a single ring or a multi-ring such as a spiro ring, bridged ring or fused ring.
  • heterocycloalkyl may mean a heterocycloalkyl containing 3 to 12 atoms forming a ring, and as an example, heterocycloalkyl is pyrrolidine, piperidine, N-methylpiperidine, imidazolidine, pyrazolidine, butyrolactam, valerolactam, imidazolidinone, hydantoin, dioxolane, phthalimide, piperidine, pyrimidine-2,4 (1H,3H)-dione, 1,4-dioxane, morpholine, thiomorpholine, thiomorpholine-S-oxide, thiomorpholine-S,S-oxide, piperazine, pyran, pyridone, 3- It may include pyrroline, thiopyran, pyrone, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, quinuclidine, and tropane, but
  • alkylamino may mean -(NR′R′′), where R′ and R′′ may each independently be selected from the group consisting of hydrogen and C 1-8 alkyl, and the selected R′ and R′′ may each independently be substituted or unsubstituted.
  • C 1-8 alkylamino may refer to amino containing C 1-8 alkyl, that is, -NH(C 1-8 alkyl) or -N-(C 1-8 alkyl) 2 ; dimethylamino, diethylamino, methylethylamino, methylpropylamino, or ethylpropylamino.
  • haloalkyl may refer to —RX (X is one or more halogens (F, Cl, Br, or I, etc.)), i.e., “haloalkyl” is an alkyl form in which one or more halogens are substituted.
  • C 1-8 haloalkyl may include, but is not limited to, trifluoromethyl or difluoromethyl.
  • haloalkoxy may mean -(O-RX) (X is one or more halogens (F, Cl, Br, or I, etc.), that is, “haloalkoxy” means that one or more halogens are substituted
  • haloalkoxy means that one or more halogens are substituted
  • C 1-8 haloalkoxy may include trifluoromethoxy, difluoromethoxy, etc., but is not limited thereto.
  • aryl may mean an aromatic ring in which one hydrogen is removed from an aromatic hydrocarbon ring, and may be monocyclic or multicyclic.
  • Aryl of 3 to 12 atoms may mean an aryl containing 3 to 12 atoms forming a ring, and as an example, phenyl, benzyl, naphthyl, anthracenyl, phenanthryl, biphenyl, or ter phenyl; and the like, but are not limited thereto.
  • heteroaryl may mean an aromatic ring containing at least one heteroatom of N, O, and S as an atom forming the ring, and may be monocyclic or multicyclic.
  • 3 to 12 membered heteroaryl may mean a heteroaryl containing 3 to 12 atoms forming a ring, and as an example, thienyl, thiophenyl, furyl, pyrrolyl, pyra Zolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, pyridinyl, bipyridinyl, pyrimidinyl, triazinyl, acridyl, pyridazinyl, pyrazine It may include, but is not limited to, yl, quinolinyl, or quinazoline.
  • hydroxy may mean -OH.
  • alkenyl may mean a straight-chain, branched-chain, acyclic or cyclic hydrocarbon having one or more double bonds unless otherwise specified.
  • cyano may mean -(CN).
  • hydrate refers to a stoichiometric or non-stoichiometric amount of water bound by non-covalent intermolecular forces. It may mean a compound of the invention or a salt thereof.
  • the hydrate of the compound represented by Formula 1 of the present invention may contain a stoichiometric or non-stoichiometric amount of water bound by non-covalent intermolecular forces.
  • the hydrate may contain at least 1 equivalent of water, preferably from 1 to 5 equivalents of water.
  • Such a hydrate may be prepared by crystallizing the compound represented by Formula 1, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the present invention from water or a water-containing solvent.
  • solvate may refer to a compound of the present invention or a salt thereof containing a stoichiometric or non-stoichiometric amount of a solvent bound by non-covalent intermolecular forces.
  • Preferred solvents in this regard are those that are volatile, non-toxic, and/or suitable for administration to humans.
  • isomers may mean a compound of the present invention or a salt thereof having the same chemical formula or molecular formula but structurally or sterically different.
  • isomers include structural isomers such as tautomers, R or S isomers having an asymmetric carbon center, stereoisomers such as geometric isomers (trans, cis), and optical isomers (enantiomers). All these isomers and mixtures thereof are also included within the scope of the present invention.
  • One aspect of the present invention is to provide a compound of Formula 1, a stereoisomer thereof, a hydrate thereof, a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 is hydrogen or C 1-6 alkoxy, wherein C 1-6 alkoxy is a 3- to 12-membered heteroatom including at least one heteroatom of N, O, and S which is unsubstituted or substituted with C 1-6 alkyl. may be substituted with cycloalkyl;
  • Y is -NH- or -OR 8 -, wherein R 8 is a 3 to 12 membered heterocycloalkyl containing at least one heteroatom of N, O, and S, wherein the 3 to 12 membered heterocycloalkyl may be substituted with one or more substituents of C 1-6 alkyl and halogen;
  • R 2 to R 4 are each independently hydrogen, C 1-6 alkyl, halogen, or C 1-6 alkyl of 3 to 12 atoms including at least one heteroatom of N, O, and S substituted or unsubstituted.
  • heterocycloalkyl wherein the C 1-6 alkyl may be optionally substituted with C 1-6 alkylamino or a 3 to 12-membered heterocycloalkyl optionally substituted with C 1-6 alkyl; and
  • R 9 is a direct bond or C 1-6 alkylene
  • R 10 is a 5 to 12 membered heteroaryl containing at least one heteroatom of N, O, and S or phenyl, wherein the N, O, and S 5 to 12 membered heteroatom containing at least one heteroatom Heteroaryl or phenyl is C 1-6 alkyl, C 1-6 cycloalkyl, halogen, cyano, haloalkyl, phenyl, and a 5 to 12 membered heteroaryl containing at least one heteroatom of N, O, and S It may be unsubstituted or substituted with at least one substituent A, and the 5 to 12 membered heteroaryl or phenyl of the substituent A may be substituted with C 1-6 alkyl.
  • R 1 is hydrogen or C 1-5 alkoxy, and C 1-5 alkoxy is a 3 to 6-membered heteroatom including at least one heteroatom of N, O, and S, which is unsubstituted or substituted with C 1-3 alkyl. may be substituted with cycloalkyl;
  • Y is -NH- or -OR 8 -, wherein R 8 is a 3 to 6 membered heterocycloalkyl containing at least one heteroatom of N, O, and S, wherein the 3 to 12 membered heterocycloalkyl may be substituted with one or more substituents of C 1-3 alkyl and halogen;
  • R 2 to R 4 are each independently hydrogen, C 1-3 alkyl, halogen, or 3 to 12 atoms including at least one heteroatom of N, O, and S unsubstituted or substituted with C 1-3 alkyl.
  • heterocycloalkyl wherein the C 1-3 alkyl may be optionally substituted with C 1-3 alkylamino or a 3 to 12-membered heterocycloalkyl optionally substituted with C 1-3 alkyl; and
  • R 9 is a direct bond or C 1-3 alkylene
  • R 10 is a 5 to 12 membered heteroaryl containing at least one heteroatom of N, O, and S or phenyl, wherein the N, O, and S 5 to 12 membered heteroatom containing at least one heteroatom Heteroaryl or phenyl is C 1-3 alkyl, C 1-6 cycloalkyl, halogen, cyano, haloalkyl, phenyl, and a 5 to 12 membered heteroaryl containing at least one heteroatom of N, O, and S It may be unsubstituted or substituted with one or more substituents B, and the 5 to 12 membered heteroaryl or phenyl of the substituent B may be substituted with C 1-3 alkyl.
  • R 1 is hydrogen or C 1-5 alkoxy, and C 1-5 alkoxy is a 3 to 6-membered heteroatom including at least one heteroatom of N, O, and S, which is unsubstituted or substituted with C 1-3 alkyl. may be substituted with cycloalkyl;
  • Y is -NH- or -OR 8 -, wherein R 8 is a 3 to 6 membered heterocycloalkyl containing at least one heteroatom of N, O, and S, wherein the 3 to 12 membered heterocycloalkyl may be substituted with one or more substituents of C 1-3 alkyl and halogen;
  • R 2 to R 4 are each independently hydrogen, C 1-3 alkyl, halogen, or 3 to 12 atoms including at least one heteroatom of N, O, and S unsubstituted or substituted with C 1-3 alkyl.
  • heterocycloalkyl wherein the C 1-3 alkyl may be optionally substituted with C 1-3 alkylamino or a 3 to 12-membered heterocycloalkyl optionally substituted with C 1-3 alkyl; and
  • R 9 is a direct bond or C 1-3 alkylene
  • R 10 is phenyl or a 5- to 12-membered heteroaryl containing at least one heteroatom selected from N, O, and S;
  • R 10 is phenyl
  • the phenyl may be substituted with one or more substituents C selected from C 1-3 alkyl, halogen, cyano, phenyl and haloalkyl;
  • the R 10 is a 5 to 12 membered heteroaryl containing at least one heteroatom selected from N, O, and S
  • the 5 to 12 membered heteroaryl is C 1-3 alkyl, C 1-6 cycloalkyl , halogen, haloalkyl, and 5 to 12 membered heteroaryl containing at least one heteroatom of N, O, and S unsubstituted or substituted with C 1-3 alkyl.
  • Examples of the compound represented by Formula 1 according to the present invention include the compounds or free bases listed in [Table 1] in the following Examples (when indicated as pharmaceutically acceptable salts in Table 1), stereoisomers thereof, hydrates thereof, and solvents thereof. cargo, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compound represented by Formula 1 of the present invention may be used in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the pharmaceutically acceptable salt may be an acid addition salt formed by a free acid.
  • acid addition salts are inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitrous acid, phosphorous acid, etc., aliphatic mono- and dicarboxylates, phenyl-substituted alkanoates, hydroxy alkanoates and non-toxic organic acids such as alkanedioates, aromatic acids, aliphatic and aromatic sulfonic acids, trifluoroacetic acid, acetate, benzoic acid, citric acid, lactic acid, maleic acid, gluconic acid, methanesulfonic acid, 4-toluenesulfonic acid, tartaric acid, fumaric acid, etc.
  • Types of such pharmaceutically acceptable salts include sulfate, pyrosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, nitrate, phosphate, monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, metaphosphate, pyrophosphate chloride, bromide, i.
  • the acid addition salt can be prepared by a conventional method.
  • the derivative of Formula 1 is dissolved in an organic solvent such as methanol, ethanol, acetone, methylene chloride, acetonitrile, etc., and an organic or inorganic acid is added to filter the precipitate.
  • an organic solvent such as methanol, ethanol, acetone, methylene chloride, acetonitrile, etc.
  • an organic or inorganic acid is added to filter the precipitate.
  • It can be prepared by drying, or by distilling the solvent and excess acid under reduced pressure, drying it, and crystallizing it in an organic solvent.
  • the pharmaceutically acceptable salt may be a salt obtained using a base or a metal salt.
  • an alkali metal or alkaline earth metal salt can be obtained by dissolving the compound in an excess alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide solution, filtering the undissolved compound salt, and evaporating and drying the filtrate.
  • alkali metal salts sodium, potassium or calcium salts may be pharmaceutically suitable.
  • Corresponding salts can also be obtained by reacting an alkali metal or alkaline earth metal salt with a suitable silver salt (eg, silver nitrate).
  • the present invention may be a compound represented by Formula 1 and a pharmaceutically acceptable salt thereof, as well as a stereoisomer, particularly an enantiomer thereof, and may be a hydrate and/or a solvate prepared therefrom. .
  • Another aspect of the present invention provides a method for preparing the compound of Formula 1.
  • Step 1 preparing a compound of Formula 4 by reacting a compound of Formula 3 with a compound of Formula 2 (Step 1); And reacting the compound of Formula 4 and the compound of Formula 5 to prepare a compound of Formula 1 (step 2); provides a method for preparing a compound of Formula 1 comprising:
  • LG (Leaving Group) is halogen
  • R 1 is hydrogen or C 1-6 alkoxy, wherein C 1-6 alkoxy is a 3- to 12-membered heteroatom including at least one heteroatom of N, O, and S which is unsubstituted or substituted with C 1-6 alkyl. may be substituted with cycloalkyl;
  • Y is -OR 8 -, wherein R 8 is a 3 to 12 membered heterocycloalkyl containing at least one heteroatom of N, O, and S, wherein the 3 to 12 membered heterocycloalkyl is C 1- 6 may be substituted with one or more substituents of alkyl and halogen;
  • R 2 to R 4 are each independently hydrogen, C 1-6 alkyl, halogen, or C 1-6 alkyl of 3 to 12 atoms including at least one heteroatom of N, O, and S substituted or unsubstituted.
  • heterocycloalkyl wherein the C 1-6 alkyl may be unsubstituted or substituted with C 1-6 alkylamino or a 3 to 12-membered heterocycloalkyl optionally substituted with C 1-6 alkyl; and
  • R 9 is a direct bond or C 1-6 alkylene
  • R 10 is a 5 to 12 membered heteroaryl containing at least one heteroatom of N, O, and S or phenyl, wherein the N, O, and S 5 to 12 membered heteroatom containing at least one heteroatom Heteroaryl or phenyl is C 1-6 alkyl, C 1-6 cycloalkyl, halogen, cyano, haloalkyl, phenyl, and a 5 to 12 membered heteroaryl containing at least one heteroatom of N, O, and S It may be unsubstituted or substituted with at least one substituent A, and the 5 to 12 membered heteroaryl or phenyl of the substituent A may be substituted with C 1-6 alkyl.
  • a method for preparing a compound of Formula 1 comprising the steps of preparing a compound of Formula 1 by reacting a compound of Formula 7 with a compound of Formula 3 (step 2) is provided:
  • LG (Leaving Group) is halogen
  • R 1 is hydrogen or C 1-6 alkoxy, wherein C 1-6 alkoxy is a 3- to 12-membered heteroatom including at least one heteroatom of N, O, and S which is unsubstituted or substituted with C 1-6 alkyl. may be substituted with cycloalkyl;
  • Y is -NH-
  • R 2 to R 4 are each independently hydrogen, C 1-6 alkyl, halogen, or C 1-6 alkyl of 3 to 12 atoms including at least one heteroatom of N, O, and S substituted or unsubstituted.
  • heterocycloalkyl wherein the C 1-6 alkyl may be unsubstituted or substituted with C 1-6 alkylamino or a 3 to 12-membered heterocycloalkyl optionally substituted with C 1-6 alkyl; and
  • R 9 is a direct bond or C 1-6 alkylene
  • R 10 is a 5 to 12 membered heteroaryl containing at least one heteroatom of N, O, and S or phenyl, wherein the N, O, and S 5 to 12 membered heteroatom containing at least one heteroatom Heteroaryl or phenyl is C 1-6 alkyl, C 1-6 cycloalkyl, halogen, cyano, haloalkyl, phenyl, and a 5 to 12 membered heteroaryl containing at least one heteroatom of N, O, and S It may be unsubstituted or substituted with at least one substituent A, and the 5 to 12 membered heteroaryl or phenyl of the substituent A may be substituted with C 1-6 alkyl.
  • a method for preparing a compound of Formula 1 comprising the steps of preparing a compound of Formula 1 by reacting a compound of Formula 12 with a compound of Formula 3 (step 5) is provided:
  • LG (Leaving Group) is halogen
  • R 1 is hydrogen or C 1-6 alkoxy, and the C 1-6 alkoxy is 3 to 12 substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl containing at least one heteroatom of N, O, and S; may be substituted with atomic heterocycloalkyl;
  • Y is -NH-
  • R 2 to R 4 are each independently hydrogen, C 1-6 alkyl, halogen, or C 1-6 alkyl substituted or unsubstituted N, O, and S 3 to 12 containing one or more heteroatoms of S atomic heterocycloalkyl, and the C 1-6 alkyl may be unsubstituted or substituted with a 3 to 12-membered heterocycloalkyl which is unsubstituted or substituted with C 1-6 alkylamino or C 1-6 alkyl. can; and
  • R 9 is a direct bond or C 1-6 alkylene
  • R 10 is a 5 to 12 membered heteroaryl containing at least one heteroatom of N, O, and S or phenyl, wherein the N, O, and S 5 to 12 membered heteroatom containing at least one heteroatom Heteroaryl or phenyl is a group of 5 to 12 atoms including C 1-6 alkyl, C 1-6 cycloalkyl, halogen, cyano, haloalkyl, phenyl, and heteroatoms of one or more of N, O, and S.
  • the heteroaryl may be unsubstituted or substituted with one or more substituents A, and the 5 to 12-membered heteroaryl or phenyl of the substituent A may be substituted with C 1-6 alkyl.
  • Another aspect of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer comprising the compound of Formula 1, a stereoisomer thereof, a hydrate thereof, a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the compound represented by Chemical Formula 1 of the present invention may exhibit inhibitory activity against HER2 overexpressed in cancer.
  • Another aspect of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for preventing or treating HER2-related diseases, comprising the compound of Formula 1, a stereoisomer thereof, a hydrate thereof, a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a pharmaceutical composition for preventing or treating HER2-related diseases comprising the compound of Formula 1, a stereoisomer thereof, a hydrate thereof, a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the type of cancer is not limited, but may include any number of cancers known to be associated with HER2, including solid tumors, specifically HER2-positive cancers.
  • the cancer is colorectal cancer, gastric cancer, lung cancer (eg, non-small cell lung cancer (NSCLC)), cholangiocarcinoma (eg, cholangiocarcinoma, gallbladder cancer), bladder cancer, esophageal cancer, melanoma, ovarian cancer, liver cancer, prostate cancer, pancreatic cancer , It can be selected from the group consisting of colorectal cancer, head and neck cancer, uterine cancer, breast cancer, and cervical cancer.
  • the cancer to be prevented or treated by the pharmaceutical composition of the present invention is colorectal cancer, esophageal cancer, gastric cancer, cholangiocarcinoma, and non-small cell carcinoma. It may be selected from the group consisting of lung cancer, bladder cancer, breast cancer, and biliary tract cancer, and more specifically, the cancer may be breast cancer,
  • the pharmaceutical composition for preventing or treating cancer of the present invention can be used during clinical administration, and can be prepared to be administered in various oral and parenteral dosage forms.
  • a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer containing the compound of Formula 1, a stereoisomer thereof, a hydrate thereof, a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient may be administered as an individual therapeutic agent or used as another therapeutic agent. It can be used in combination with
  • Mobile phase A was water containing 0.1% formic acid
  • mobile phase B used acetonitrile containing 0.1% formic acid.
  • Mobile phase A was water containing 0.035% trifluoroacetic acid
  • mobile phase B was methanol containing 0.035% trifluoroacetic acid.
  • room temperature or room temperature refers to a temperature of about 5 ° C to 40 ° C, for example, 10 ° C to 30 ° C, and another example, 20 ° C to 27 ° C, and is not strictly limited within the above range.
  • Concentration under reduced pressure or solvent distillation was performed using a rotary evaporator.
  • Step 4 Preparation of 1-(4-((4-chloro-7-methoxyquinazolin-6-yl)oxy)piperidin-1-yl)prop-2-en-1-one
  • Triethylamine (6.27 ml, 6.27 ml, 45 mmol) was added dropwise at 0 ° C and then stirred at the same temperature for 30 minutes.
  • acrylyl chloride (1.341 ml, 16.5 mmol) dissolved in dichloromethane (16.5 ml) was added dropwise at 0°C, followed by stirring for 1 hour.
  • the reaction was terminated by adding a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate to the reaction solution, the mixture was extracted with dichloromethane and the organic layer was dried over sodium sulfate. The organic layer was filtered and concentrated under reduced pressure to obtain the target compound (4.5 g, 86% yield).
  • Step 5 1-(4-((4-((4-fluoro-5-(furan-2-yl)-2-(2-hydroxypropan-2-yl)phenyl)amino)-7-methyl Preparation of toxyquinazolin-6-yl) oxy) piperidin-1-yl) prop-2-en-1-one
  • Step 1 2-(4-chloro-5-(2-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenoxy)-2-((7-methoxy-6-nitroquinazolin-4-yl) Preparation of amino) phenyl) propan-2-ol
  • Step 2 2-(2-((6-amino-7-methoxyquinazolin-4-yl)amino)-4-chloro-5-(2-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenoxy ) Preparation of phenyl) propan-2-ol
  • Step 3 ( E )- N -(4-((5-chloro-4-(2-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenoxy)-2-(2-hydroxypropan-2-yl)phenyl)amino)-7- Preparation of methoxyquinazolin-6-yl)-4-(dimethylamino)but-2-enamide
  • Step 1 tert-butyl ( R , E Preparation of )-2-(3-ethoxy-3-oxoprop-1-en-1-yl)pyrrolidine-1-carboxylate
  • Step 2 Ethyl ( R , E Preparation of )-3-(1-methylpyrrolidin-2-yl)acrylate
  • Step 3 ( R , E Preparation of )-3-(1-methylpyrrolidin-2-yl)acrylic acid hydrochloride
  • Step 4 ( R , E Preparation of )-3-(1-methylpyrrolidin-2-yl)acrylic chloride
  • Step 5 ( R , E )- N -(4-((4-(3-fluorophenoxy)-2-(2-hydroxypropan-2-yl)phenyl)amino)-7-methoxyquinazolin-6-yl)-3-( Preparation of 1-methylpyrrolidin-2-yl)acrylamide
  • Step 1 7-(2-morpholinoethoxy)-6-nitroquinazoline-4(1 H ) - Preparation of one
  • Step 2 2-(4-chloro-2-((7-(2-morpholinoethoxy)-6-nitroquinazolin-4-yl)amino)-5-(3-(trifluoromethyl) Preparation of phenoxy) phenyl) propan-2-ol
  • Step 3 2-(2-((6-amino-7-(2-morpholinoethoxy)quinazolin-4-yl)amino)-4-chloro-5-(3-(trifluoromethyl)phenoxy Preparation of cy)phenyl)propan-2-ol
  • Step 4 N -(4-((5-chloro-2-(2-hydroxypropan-2-yl)-4-(3-(trifluoromethyl)phenoxy)phenyl)amino)-7-(2-morpholino Preparation of ethoxy) quinazolin-6-yl) acrylamide
  • HER2-overexpressing SK-BR-3 cells HER2-positive breast cancer cells, DSMZ
  • McCoy's 5A medium supplemented with 10% FBS was used.
  • 5000 cells were dispensed into each well of a white clear bottom 96 well plate (Corning).
  • the compound was diluted in dimethyl sulfoxide (three-fold dilution, total of 12 concentrations) and injected 0.5 ⁇ L at a time so that the final concentration was 0.3 nM - 50 ⁇ M.
  • Live cells were measured 72 hours after compound treatment, stored for 10 minutes at room temperature using CellTiter-Glo luminescent cell-viability reagent (Promega), and then the luminescence intensity was measured using a reader (SynergyNeo, Biotek). The result value was calculated as a cell growth rate (%) compared to the control group.
  • Example compound SK-BR-3 Example compound SK-BR-3 Example 1 C Example 65 B Example 2 C Example 66 B Example 3 A Example 67 A Example 4 B Example 68 B Example 5 B Example 69 A Example 6 A Example 70 - Example 7 A Example 71 B Example 8 - Example 72 B Example 9 C Example 73 A Example 10 A Example 74 A Example 11 A Example 75 A Example 12 A Example 76 A Example 13 A Example 77 A Example 14 B Example 78 - Example 15 A Example 79 A Example 16 A Example 80 - Example 17 A Example 81 - Example 18 B Example 82 - Example 19 A Example 83 - Example 20 A Example 84 - Example 21 A Example 85 B Example 22 A Example 86 B Example 23 A Example 87 B Example 24 A Example 88 B Example 25 A Example 89 A Example 26 A Example 90 A Example 27 C Example 91 A Example 28 B Example 92 B Example 29 A Example 93 B Example 30 B Example 94 B Example 31 B Example 95 A Example 32 A Example 96 A Example 33 A Example 97 A Example 34 A Example 98 B Example 35
  • the exemplary compounds of the present invention exhibit inhibitory activity against breast cancer cells (SK-BR-3) overexpressing HER2.

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Abstract

본 발명은 헤테로아릴 유도체, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이를 제조하는 방법, 및 이를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 헤테로아릴 유도체는 과발현된 HER2에 대하여 높은 억제능을 나타내므로, 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 특히 HER2양성 암 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

헤테로아릴 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
본 발명은 헤테로아릴 유도체, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이를 제조하는 방법, 및 이를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
암은 종종 광범위한 세포 과정에서 역할을 수행하는 수많은 유전자에서 발생할 수 있는 돌연변이의 결과다. 많은 경우에, 암 세포는 세포 성장, 분열, 분화, 또는 세포외 환경과의 상호 작용과 같은 과정들을 제어하는 유전자에 돌연변이를 품고 있다. 예로서, 세포 성장 및 분열을 촉진하는 세포 표면 수용체인 HER2(Human epidermal growth factor receptor 2)의 활성을 증가시키는 돌연변이는 많은 암과 관련되어 있다.
일반적으로 종양은 특정 암 치료 약물에 대한 저항성이 있거나, 초기에 특정 약물에 민감하지만 나중에 저항성(내성)이 생기게 된다. 내성의 발생은 종종 세포 활성을 변화시키는 돌연변이의 결과이며(가령, 신호생성 분자를 구조적으로 활성화시키는 돌연변이), 또는 유전자 발현의 변경을 초래한다(가령, 세포 신호생성 수용체 이를 테면, HER2의 발현 증가를 초래하는 돌연변이). 상기와 같은 종양의 약물에 대한 저항성은 암을 보다 공격적인(예를 들어, 전이성) 형태로 변형시키는 돌연변이의 발생과 맥을 같이하거나, 그로 인한 결과이다. 전이성 암은 전형적으로 비-전이성 암과 비교하여, 악화된 예후와 상관 관계가 있다.
HER2 양성 유방암, HER2 양성 위암, HER2 양성 대장암, HER2 양성 식도암에 대해서, 투카티닙(tucatinib)과 트라스투주맙(HERCEPTINTM, Genentech)의 조합이 동물 실험을 통해 암 성장을 억제하는 것이 확인되었다. (Mol Cancer Ther 2020;19:976-987.) 특히, MOUNTAINEER 임상 시험 (ClinicalTrials.gov Identifier #NCT03043313)은 HER2 양성 전이성 대장암 환자의 치료를 위한 투카티닙 및 트라스투주맙의 조합 효과를 확인한 것이 보고되었다.
또한, HER2는 침윤성 유방암에서 중요한 예후인자인 동시에 예측인자이며, 유방암의 20-25%에서 유전자 증폭이 관찰되고 그 결과 HER2 과발현이 나타난다. HER2 유전자의 증폭 또는 과발현이 있는 유방암 환자는 나쁜 예후를 나타내지만, HER2에 대한 단클론 항체인 트라스투주맙을 이용한 표적치료의 대상이 된다. 이러한 HER2 유전자의 증폭 또는 과발현은 유방암 외에도 난소암, 전립선암, 대장암, 췌장암, 위암 등에서도 보고되고 있는데, 최근 HER2 양성인 진행성 위암 환자에게 트라스투주맙을 기존 항암제(5-fluorouracil 또는 capecitabine 및 cisplatin)와 병용 투여하였더니 기존 항암제만 투여한 군보다 환자의 생존 기간이 유의하게 증가하였다는 다기관 임상 3상 연구(ToGA trial) 결과가 발표됨으로써, HER2의 상태가 유방암뿐만 아니라 위암에서도 중요한 치료 예측인자가 되고 있다. (Gastric Cancer 2014;17(1):1-12., Expert Opin Investig Drugs. 2017;26(5):531-540.)
특히, HER2의 과발현을 나타내는 암 (HER2 양성 암으로 지칭됨)은 종종 예후가 불량하거나, 또는 많은 표준 치료법에 저항성이 있다. 따라서, HER2 양성 암 또는 전이성 HER2 양성 암의 치료에 효과적인 새로운 약물이 필요하다.
본 발명의 일 목적은 암 예방 또는 치료에 사용 가능한 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 암 예방 또는 치료방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 암 예방 또는 치료에 있어서의 상기 화학식 1의 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명은 화학식 1의 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2022019664-appb-img-000001
상기 화학식 1에서,
R1은 수소 또는 C1-6알콕시이고, 상기 C1-6알콕시는 C1-6알킬로 치환되거나 비치환된 N, O, 및 S 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원자의 헤테로사이클로알킬로 치환될 수 있으며;
Y는 -NH- 또는 -O-R8-이고, 상기 R8은N, O, 및 S 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원자의 헤테로사이클로알킬이며, 여기서 상기 3 내지 12원자의 헤테로사이클로알킬은 C1-6알킬 및 할로겐 중 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
Z는 카보닐(C=O) 또는 설포닐(O=S=O)이고;
R2 내지 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, 할로겐, 또는 C1-6알킬로 치환되거나 비치환된 N, O, 및 S 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원자의 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 상기 C1-6알킬은 C1-6알킬아미노, 또는 C1-6알킬로 치환되거나 비치환된 3 내지 12원자의 헤테로사이클로알킬로 치환되거나 비치환될 수 있으며; 및
R5 내지 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6알킬, C1-6의 사이클로알킬, 할로알킬, -O-R9-R10, 또는 N, O, 및 S 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원자의 헤테로아릴이고, 여기서 상기 N, O, 및 S 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원자의 헤테로아릴은 C1-6알킬 및 옥소(=O) 중 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며,
상기 R9는 직접결합 또는 C1-6알킬렌이고,
상기 R10은 N, O, 및 S 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원자의 헤테로아릴 또는 페닐이며, 여기서 상기 N, O, 및 S 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원자의 헤테로아릴 또는 페닐은 C1-6알킬, C1-6의 사이클로알킬, 할로겐, 사이아노, 할로알킬, 페닐, 및 N, O, 및 S 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원자의 헤테로아릴 중 하나 이상의 치환기A 로 치환되거나 비치환될 수 있으며, 상기 치환기 A 중 5 내지 12원자의 헤테로아릴 또는 페닐은 C1-6알킬로 치환될 수 있다.
본 발명의 다른 일 측면은, 상기 화학식 1의 화합물의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 일 측면은 본 발명의 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 상기 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 암 예방 또는 치료방법을 제공한다.
본 발명은 또한 암 예방 또는 치료에 있어서의 상기 화학식 1의 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 일 측면에서 제공하는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 HER2에 대하여 높은 억제능을 나타내므로, 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물은 HER2와 관련된 질환, 예를 들어, 암, 특히 HER2 양성 암 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시 태양으로 예를 들어 상세히 설명한다.
본 발명의 실시 형태는 여러가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 이하 설명하는 실시 태양으로 한정되는 것은 아니다. 또한 본 발명의 실시 형태는 당해 기술분야에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 더욱 완전하게 설명하기 위해서 제공되는 것이다.
명세서 전체에서 어떤 구성요소를 "포함"한다는 것은 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있다는 것을 의미한다.
본 명세서의 구조식에서, 원자 및/또는 기(group)를 결합하는 기호 "-"는 단일 결합, 기호 "="는 이중 결합을 의미할 수 있다. 상기 기호는 생략될 수 있으며, 결합 원자 또는 결합 위치를 특정하는 경우 등 필요한 경우 표시될 수도 있다.
본 명세서에서 원자들 간 "연결되어"는 원자들 간 직접 연결되는 경우뿐만 아니라, 다른 원자 및/또는 기(group)가 매개되어 원자들 간 간접 연결되는 경우도 포함될 수 있다. 이 때, 다른 원자 및/또는 기(group)는 산소, 황, C1-8 알킬아미노, 또는 C1-8알킬렌기 등일 수 있고, 이에 제한되는 것이 아니며, 상기 원자 및/또는 기(group)는 치환되거나 비치환될 수 있다.
본 명세서에서, "할로겐"은, F, Cl, Br, 또는 I일 수 있다.
본 명세서에서, "알킬"은, 다른 기재가 없는 한, 직쇄 또는 분지쇄의 비고리형; 고리형; 또는 이들이 결합된 포화 탄화수소를 의미할 수 있다. 또한, "C1-8 알킬"은 탄소 원자를 1 내지 8개 포함하는 알킬을 의미할 수 있다. 비고리형 알킬은, 일 예로서, 메틸, 에틸, N-프로필, N-뷰틸, 아이소프로필, 2급(sec)-뷰틸, 아이소뷰틸, 3급(tert)-뷰틸, 아이소펜틸, 또는 2-메틸펜틸, 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 고리형 알킬은, 일 예로서, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실, 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 비고리형과 고리형 알킬이 결합된 알킬은, 예를 들어, 메틸사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 에틸사이클로프로필, 또는 사이클로프로필에틸, 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서, "사이클로알킬"이라고 기재한 경우, 알킬 중에서도 특히 고리형 알킬을 의미할 수 있고, 여기서 알킬은 상기에서 정의된 바와 같다.
본 명세서에서, "알콕시"는 알킬 에터기로 -(O-알킬)을 의미할 수 있고, 여기서 알킬은 상기에서 정의된 바와 같다. 또한, "C1-8 알콕시"는 C1-8 알킬을 함유하는 알콕시, 즉, -(O-C1-8알킬)을 의미할 수 있다.
본 명세서에서, "헤테로사이클로알킬"은 고리를 형성하는 원자로 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로 원자를 함유하는 고리를 의미할 수 있고, 포화 또는 부분적으로 불포화될 수 있다. 달리 언급하지 않는 한, 헤테로사이클로알킬은 단일고리이거나, 스피로(spiro)고리, 다리(bridged)고리 또는 융합(fused)고리와 같은 다중고리일 수 있다. 또한, "3 내지 12 원자의 헤테로사이클로알킬"은 고리를 형성하는 원자를 3 내지 12개 포함하는 헤테로사이클로알킬을 의미할 수 있으며, 일 예로서, 헤테로사이클로알킬은 피롤리딘, 피페리딘, N-메틸피페리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 부티로락탐, 발레로락탐, 이미다졸리딘온, 하이단토인, 다이옥솔란, 프탈이미드, 피페리딘, 피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온, 1,4-다이옥산, 몰포린, 싸이오몰포린, 싸이오몰포린-S-옥사이드, 싸이오몰포린-S,S-옥사이드, 피페라진, 피란, 피리돈, 3-피롤린, 싸이오피란, 피론, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로싸이오펜, 퀴누클리딘, 및 트로판 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서, "알킬아미노"는 -(NR′R″)을 의미할 수 있으며, 여기서 R′ 및 R″은 각각 독립적으로 수소, 및 C1-8 알킬 이루어진 군 중에서 선택될 수 있으며, 상기 선택된 R′및 R″은 각각 독립적으로 치환되거나 비치환될 수 있다. 또한, "C1-8 알킬아미노"는 C1-8 알킬을 함유하는 아미노, 즉, -N-H(C1-8알킬) 또는 -N-(C1-8알킬)2을 의미할 수 있으며, 다이메틸아미노, 다이에틸아미노, 메틸에틸아미노, 메틸프로필아미노, 또는 에틸프로필아미노를 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서, "할로알킬"은 -RX(X는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, 또는 I 등)을 의미할 수 있으며, 즉, "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐이 치환된 알킬 형태일 수 있다. 예컨대, "C1-8 할로알킬"은 트라이플루오로메틸, 또는 다이플루오로메틸 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서, "할로알콕시"는 -(O-RX) (X는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, 또는 I 등)을 의미할 수 있으며, 즉, "할로알콕시"는 하나 이상의 할로겐이 치환된 알콕시 형태일 수 있다. 예컨대, "C1-8 할로알콕시"는 트라이플루오로메톡시, 또는 다이플루오로메톡시등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서, "아릴"은 방향족 탄화수소 고리로부터 하나의 수소가 제거된 방향족 고리를 의미할 수 있고, 단일고리 또는 다중고리일 수 있다. "3 내지 12 원자의 아릴"은 고리를 형성하는 원자를 3 내지 12개 포함하는 아릴을 의미할 수 있으며, 일 예로서, 페닐, 벤질, 나프틸, 안트라센일, 페난트릴, 바이페닐, 또는 터페닐 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서, "헤테로아릴"은 고리를 형성하는 원자로 N, O, 및 S 중 1개 이상의 헤테로 원자를 함유하는 방향족 고리를 의미할 수 있고, 단일고리 또는 다중고리일 수 있다. 또한, "3 내지 12 원자의 헤테로아릴"은 고리를 형성하는 원자를 3 내지 12개 포함하는 헤테로아릴을 의미할 수 있으며, 일 예로서, 싸이엔일, 싸이오펜일, 퓨릴, 피롤일, 피라졸일, 이미다졸일, 싸이아졸일, 옥사졸일, 아이소싸이아졸일, 옥사다이아졸일, 트라이아졸일, 피리딘일, 비피리딘일, 피리미딘일, 트라이아진일, 아크리딜, 피리다진일, 피라진일, 퀴놀린일, 또는 퀴나졸린등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서, "하이드록시"는 -OH를 의미할 수 있다.
본 명세서에서, "카보닐"은 -(C=(O))-을 의미할 수 있고, 고리형 알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬이 카보닐로 치환된 경우, 수소 원자가 (=O)로 치환되는 경우를 의미할 수 있다.
본 명세서에서, "알킬카보닐"은 -(C(=O)-알킬)을 의미할 수 있으며, 여기서 알킬은 상기에서 정의된 바와 같다. 또한, "C1-8 알킬카보닐"은 C1-8 알킬을 함유하는 카보닐, 즉, -(C(=O)-C1-8알킬)을 의미할 수 있으며, 일 예로서, 메틸카보닐(아세틸, -(C=(O)-CH3)), 에틸카보닐, n-프로필카보닐, 아이소-프로필카보닐, n-뷰틸카보닐, 사이클로펜틸카보닐, 또는 사이클로헥실카보닐 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서, "알케닐"은 다른 기재가 없는 한 1개 이상의 이중 결합을 갖는 직쇄, 분지쇄의 비고리형 또는 고리형의 탄화수소를 의미할 수 있다..
본 명세서에서, "알케닐카보닐"은 -(C(=O)-알케닐)을 의미할 수 있으며, 여기서 알케닐은 상기에서 정의된 바와 같다. 또한, "C2-8 알케닐카보닐"은 C2-8 알케닐을 함유하는 카보닐, 즉, -(C(=O)- C2-8알케닐)을 의미할 수 있다.
본 명세서에서, "사이아노"는 -(CN)을 의미할 수 있다.
본 명세서에서, "수화물(hydrate)"은 비공유적 분자간력(non-covalent intermolecular force)에 의해 결합된 화학양론적(stoichiometric) 또는 비화학양론적(non-stoichiometric) 량의 물을 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미할 수 있다. 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 수화물은 비공유적 분자간 힘으로 결합되는 화학양론적 또는 비화학양론적 량의 물을 포함할 수 있다. 상기 수화물은 1 당량 이상, 바람직하게는, 1 당량 내지 5 당량의 물을 함유할 수 있다. 이러한 수화물은 물 또는 물을 함유하는 용매로부터 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 결정화시켜 제조될 수 있다.
본 명세서에서, "용매화물(solvate)"은 비공유적 분자간력에 의해 결합된 화학양론적 또는 비화학양론적 량의 용매를 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미할 수 있다. 그에 관한 바람직한 용매들로는 휘발성, 비독성, 및/또는 인간에게 투여되기에 적합한 용매들이 있다.
본 명세서에서, "이성질체(isomer)"는 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 구조적 또는 입체적으로 다른 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미할 수 있다. 이러한 이성질체에는 호변이성질체(tautomer) 등의 구조이성질체와, 비대칭 탄소 중심을 가지는 R 또는 S 이성체, 기하이성질체(트랜스, 시스) 등의 입체 이성질체, 광학 이성질체(enantiomer)가 모두 포함된다. 이들 모든 이성체 및 그것의 혼합물들 역시 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 일 측면은, 하기 화학식 1의 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
화학식 1의 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 1]
Figure PCTKR2022019664-appb-img-000002
상기 화학식 1에서,
R1은 수소 또는 C1-6알콕시이고, 상기 C1-6알콕시는 C1-6알킬로 치환되거나 비치환된 N, O, 및 S 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원자의 헤테로사이클로알킬로 치환될 수 있으며;
Y는 -NH- 또는 -O-R8-이고, 상기 R8은N, O, 및 S 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원자의 헤테로사이클로알킬이며, 여기서 상기 3 내지 12원자의 헤테로사이클로알킬은 C1-6알킬 및 할로겐 중 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
Z는 카보닐(C=O) 또는 설포닐(O=S=O)이고;
R2 내지 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, 할로겐, 또는 C1-6알킬로 치환되거나 비치환된 N, O, 및 S 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원자의 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 상기 C1-6알킬은 C1-6알킬아미노, 또는 C1-6알킬로 치환되거나 비치환된 3 내지 12원자의 헤테로사이클로알킬로 치환되거나 비치환될 수 있으며; 및
R5 내지 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6알킬, C1-6사이클로알킬, 할로알킬, -O-R9-R10, 또는 N, O, 및 S 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원자의 헤테로아릴이고, 여기서 상기 N, O, 및 S 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원자의 헤테로아릴은 C1-6알킬 및 옥소(=O) 중 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며,
상기 R9는 직접결합 또는 C1-6알킬렌이고,
상기 R10은 N, O, 및 S 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원자의 헤테로아릴 또는 페닐이며, 여기서 상기 N, O, 및 S 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원자의 헤테로아릴 또는 페닐은 C1-6알킬, C1-6 사이클로알킬, 할로겐, 사이아노, 할로알킬, 페닐, 및 N, O, 및 S 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원자의 헤테로아릴 중 하나 이상의 치환기A 로 치환되거나 비치환될 수 있으며, 상기 치환기 A 중 5 내지 12원자의 헤테로아릴 또는 페닐은 C1-6알킬로 치환될 수 있다.
본 발명의 일 실시 양태에서, 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어서,
R1은 수소 또는 C1-5알콕시이고, 상기 C1-5알콕시는 C1-3알킬로 치환되거나 비치환된 N, O, 및 S 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 6원자의 헤테로사이클로알킬로 치환될 수 있으며;
Y는 -NH- 또는 -O-R8-이고, 상기 R8은N, O, 및 S 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 6원자의 헤테로사이클로알킬이며, 여기서 상기 3 내지 12원자의 헤테로사이클로알킬은 C1-3알킬 및 할로겐 중 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
Z는 카보닐(C=O) 또는 설포닐(O=S=O)이고;
R2 내지 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬, 할로겐, 또는 C1-3알킬로 치환되거나 비치환된 N, O, 및 S 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원자의 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 상기 C1-3알킬은 C1-3알킬아미노, 또는 C1-3알킬로 치환되거나 비치환된 3 내지 12원자의 헤테로사이클로알킬로 치환되거나 비치환될 수 있으며; 및
R5 내지 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-3알킬, C1-6 사이클로알킬, 할로알킬, -O-R9-R10, 또는 N, O, 및 S 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원자의 헤테로아릴이고, 여기서 상기 N, O, 및 S 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원자의 헤테로아릴은 C1-3알킬 및 옥소(=O) 중 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며,
상기 R9는 직접결합 또는 C1-3알킬렌이고,
상기 R10은 N, O, 및 S 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원자의 헤테로아릴 또는 페닐이며, 여기서 상기 N, O, 및 S 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원자의 헤테로아릴 또는 페닐은 C1-3알킬, C1-6 사이클로알킬, 할로겐, 사이아노, 할로알킬, 페닐, 및 N, O, 및 S 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원자의 헤테로아릴 중 하나 이상의 치환기B 로 치환되거나 비치환될 수 있으며, 상기 치환기 B 중 5 내지 12원자의 헤테로아릴 또는 페닐은 C1-3알킬로 치환될 수 있다.
본 발명의 다른 실시 양태에서, 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어서,
R1은 수소 또는 C1-5알콕시이고, 상기 C1-5알콕시는 C1-3알킬로 치환되거나 비치환된 N, O, 및 S 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 6원자의 헤테로사이클로알킬로 치환될 수 있으며;
Y는 -NH- 또는 -O-R8-이고, 상기 R8은N, O, 및 S 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 6원자의 헤테로사이클로알킬이며, 여기서 상기 3 내지 12원자의 헤테로사이클로알킬은 C1-3알킬 및 할로겐 중 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
Z는 카보닐(C=O) 또는 설포닐(O=S=O)이고;
R2 내지 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬, 할로겐, 또는 C1-3알킬로 치환되거나 비치환된 N, O, 및 S 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원자의 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 상기 C1-3알킬은 C1-3알킬아미노, 또는 C1-3알킬로 치환되거나 비치환된 3 내지 12원자의 헤테로사이클로알킬로 치환되거나 비치환될 수 있으며; 및
R5 내지 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-3알킬, C1-6 사이클로알킬, 할로알킬, -O-R9-R10, 또는 N, O, 및 S 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원자의 헤테로아릴이고, 여기서 상기 N, O, 및 S 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원자의 헤테로아릴은 C1-3알킬 및 옥소(=O) 중 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며,
상기 R9는 직접결합 또는 C1-3알킬렌이고,
상기 R10은 페닐 또는 N, O, 및 S 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원자의 헤테로아릴이며,
상기 R10이 페닐인 경우, 상기 페닐은 C1-3알킬, 할로겐, 사이아노, 페닐 및 할로알킬 중 하나 이상의 치환기 C로 치환될 수 있고,
상기 상기 R10이 N, O, 및 S 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원자의 헤테로아릴인 경우, 상기 5 내지 12원자의 헤테로아릴은 C1-3알킬, C1-6 사이클로알킬, 할로겐, 할로알킬, 및 C1-3알킬로 치환되거나 비치환된 N, O, 및 S 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원자의 헤테로아릴 중 하나 이상의 치환기 D로 치환될 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물의 예로는 하기 실시예 중 [표 1]에 나열된 화합물 또는 유리 염기(표 1에 약학적으로 허용가능한 염으로 나타낸 경우), 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 들 수 있다.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 이의 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용될 수 있다. 특히, 약학적으로 허용가능한 염은, 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염일 수 있다. 여기서, 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 아이오딘화수소산, 아질산, 아인산 등과 같은 무기산류, 지방족 모노 및 다이카복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸다이오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산, 트라이플루오로아세트산, 아세테이트, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산 등과 같은 유기산으로부터 얻을 수 있다. 이러한 약학적으로 허용가능한 염의 종류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 다이하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 아이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-다이오에이트, 헥산-1,6-다이오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 다이나이트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, 하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 포함할 수 있다. 상기 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 유도체를 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토나이트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜서 제조할 수 있다. 또한, 약학적으로 허용가능한 염은, 염기를 사용하여 얻어진 염 또는 금속염일 수 있다. 금속염의 일 예로서, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은, 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발 및 건조시켜 얻을 수 있다. 알칼리 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염이 제약상 적합할 수 있다. 또한, 이에 대응하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻을 수 있다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 이의 입체 이성질체, 특히, 거울상 이성질체일 수 있으며, 이로부터 제조될 수 있는 수화물 및/또는 용매화물일 수 있다.
본 발명의 다른 측면은, 화학식 1의 화합물의 제조방법을 제공한다.
하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
화학식 2의 화합물에 화학식 3의 화합물을 반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계 (단계 1); 및 화학식 4의 화합물 및 화학식 5의 화합물을 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계(단계 2);를 포함하는 화학식 1의 화합물의 제조방법을 제공한다:
[반응식 1]
Figure PCTKR2022019664-appb-img-000003
상기 반응식 1에서,
LG(Leaving Group)는 할로겐이고;
R1은 수소 또는 C1-6알콕시이며, 상기 C1-6알콕시는 C1-6알킬로 치환되거나 비치환된 N, O, 및 S 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원자의 헤테로사이클로알킬로 치환될 수 있으며;
Y는 -O-R8-이고, 상기 R8은N, O, 및 S 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원자의 헤테로사이클로알킬이며, 여기서 상기 3 내지 12원자의 헤테로사이클로알킬은 C1-6알킬 및 할로겐 중 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
Z는 카보닐(C=O) 또는 설포닐(O=S=O)이고;
R2 내지 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, 할로겐, 또는 C1-6알킬로 치환되거나 비치환된 N, O, 및 S 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원자의 헤테로사이클로알킬이고, 상기 C1-6알킬은 C1-6알킬아미노, 또는 C1-6알킬로 치환되거나 비치환된 3 내지 12원자의 헤테로사이클로알킬로 치환되거나 비치환될 수 있으며; 및
R5 내지 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6알킬, C1-6 사이클로알킬, 할로알킬, -O-R9-R10, 또는 N, O, 및 S 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원자의 헤테로아릴이고, 여기서 상기 N, O, 및 S 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원자의 헤테로아릴은 C1-6알킬 및 옥소(=O) 중 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며,
상기 R9는 직접결합 또는 C1-6알킬렌이고,
상기 R10은 N, O, 및 S 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원자의 헤테로아릴 또는 페닐이며, 여기서 상기 N, O, 및 S 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원자의 헤테로아릴 또는 페닐은 C1-6알킬, C1-6 사이클로알킬, 할로겐, 사이아노, 할로알킬, 페닐, 및 N, O, 및 S 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원자의 헤테로아릴 중 하나 이상의 치환기A 로 치환되거나 비치환될 수 있으며, 상기 치환기 A 중 5 내지 12원자의 헤테로아릴 또는 페닐은 C1-6알킬로 치환될 수 있다.
또는, 하기 반응식 2에 나타난 바와 같이,
화학식 6의 화합물에 화학식 5의 화합물을 반응시켜 화합물 7을 제조하는 단계 (단계 1); 및
화학식 7의 화합물에 화학식 3의 화합물을 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계(단계 2);를 포함하는 화학식 1의 화합물의 제조방법을 제공한다:
[반응식 2]
Figure PCTKR2022019664-appb-img-000004
상기 반응식 2에서,
LG(Leaving Group)는 할로겐이고;
R1은 수소 또는 C1-6알콕시이며, 상기 C1-6알콕시는 C1-6알킬로 치환되거나 비치환된 N, O, 및 S 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원자의 헤테로사이클로알킬로 치환될 수 있으며;
Y는 -NH-이고;
Z는 카보닐(C=O) 또는 설포닐(O=S=O)이고;
R2 내지 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, 할로겐, 또는 C1-6알킬로 치환되거나 비치환된 N, O, 및 S 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원자의 헤테로사이클로알킬이고, 상기 C1-6알킬은 C1-6알킬아미노, 또는 C1-6알킬로 치환되거나 비치환된 3 내지 12원자의 헤테로사이클로알킬로 치환되거나 비치환될 수 있으며; 및
R5 내지 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6알킬, C1-6 사이클로알킬, 할로알킬, -O-R9-R10, 또는 N, O, 및 S 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원자의 헤테로아릴이고, 여기서 상기 N, O, 및 S 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원자의 헤테로아릴은 C1-6알킬 및 옥소(=O) 중 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며,
상기 R9는 직접결합 또는 C1-6알킬렌이고,
상기 R10은 N, O, 및 S 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원자의 헤테로아릴 또는 페닐이며, 여기서 상기 N, O, 및 S 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원자의 헤테로아릴 또는 페닐은 C1-6알킬, C1-6 사이클로알킬, 할로겐, 사이아노, 할로알킬, 페닐, 및 N, O, 및 S 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원자의 헤테로아릴 중 하나 이상의 치환기A 로 치환되거나 비치환될 수 있으며, 상기 치환기 A 중 5 내지 12원자의 헤테로아릴 또는 페닐은 C1-6알킬로 치환될 수 있다.
아울러, 하기 반응식 3에 나타난 바와 같이,
화학식 8의 화합물에 R1을 반응시켜 화학식 9의 화합물을 제조하는 단계 (단계 1);
화학식 9의 화합물에 이탈기(Leaving Group, LG)를 도입하여 화학식 10의 화합물을 제조하는 단계 (단계 2);
화학식 10의 화합물과 화학식 5의 화합물을 반응시켜 화학식 11의 화합물을를 포제조하는 단계 (단계 3);
화학식 11의 화합물를 환원시켜 화학식 12의 화합물을 제조하는 단계(단계 4); 및
화학식 12의 화합물과 화학식 3의 화합물을 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계 (단계 5);를 포함하는 화학식 1의 화합물의 제조방법을 제공한다:
[반응식 3]
Figure PCTKR2022019664-appb-img-000005
상기 반응식 3에서,
LG(Leaving Group)는 할로겐이고;
R1은 수소 또는 C1-6의 알콕시이고, 상기 C1-6의 알콕시는 C1-6의 알킬로 치환되거나 비치환된 N, O, 및 S 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원자의 헤테로사이클로알킬로 치환될 수 있으며;
Y는 -NH-이고;
Z는 카보닐(C=O) 또는 설포닐(O=S=O)이고;
R2 내지 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-6의 알킬, 할로겐, 또는 C1-6의 알킬로 치환되거나 비치환된 N, O, 및 S 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원자의 헤테로사이클로알킬이고, 상기 C1-6의 알킬은 C1-6의 알킬아미노, 또는 C1-6의 알킬로 치환되거나 비치환된 3 내지 12원자의 헤테로사이클로알킬로 치환되거나 비치환될 수 있으며; 및
R5 내지 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6의 알킬, C1-6의 사이클로알킬, 할로알킬, -O-R9-R10, 또는 N, O, 및 S 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원자의 헤테로아릴이고, 여기서 상기 N, O, 및 S 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원자의 헤테로아릴은 C1-6의 알킬 및 옥소(=O) 중 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며,
상기 R9는 직접결합 또는 C1-6의 알킬렌이고,
상기 R10은 N, O, 및 S 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원자의 헤테로아릴 또는 페닐이며, 여기서 상기 N, O, 및 S 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원자의 헤테로아릴 또는 페닐은 C1-6의 알킬, C1-6의 사이클로알킬, 할로겐, 사이아노, 할로알킬, 페닐, 및 N, O, 및 S 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원자의 헤테로아릴 중 하나 이상의 치환기A 로 치환되거나 비치환될 수 있으며, 상기 치환기 A 중 5 내지 12원자의 헤테로아릴 또는 페닐은 C1-6의 알킬로 치환될 수 있다.
본 발명에 따른 상기 제조 방법은 하기 제조예 및 실시예에서 상세히 설명한다.
본 발명의 또 다른 측면은, 상기 화학식 1의 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염를 유효성분으로 포함하는, 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공할 수 있다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 상기 암에서 과발현된 HER2에 대한 저해활성을 나타낼 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은, 상기 화학식 1의 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염를 유효성분으로 포함하는, HER2 관련 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공할 수 있다.
상기 암의 종류는 제한되지 않으나, 고형 종양, 구체적으로 HER2 양성 암을 비롯한 HER2와 관련된 것으로 알려진 임의의 다수의 암을 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 암은 결장직장암, 위암, 폐암(가령, 비소세포폐암(NSCLC), 담도암(가령, 담관암종, 담낭암), 방광암, 식도암, 흑색종, 난소암, 간암, 전립선암, 췌장암, 대장암, 두경부암, 자궁암, 유방암, 및 경부암으로 구성된 군에서 선택될 수 있다. 구체적으로 본 발명의 약학적 조성물에 의해 예방되거나 치료되는 암은 결장직장암, 식도암, 위암, 담관암종, 비소세포폐암, 방광암, 유방암, 및 담도암으로 구성된 군에서 선택될 수 있고, 보다 구체적으로, 상기 암은 유방암, 특히 HER2 양성 유방암일 수 있다.
본 발명의 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물은, 임상 투여시에 이용될 수 있으며, 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있도록 제조될 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여되거나, 사용중인 다른 치료제와 병용 투여되어 사용할 수 있다.
본 연구는 과학기술정보통신부, 산업통상자원부, 보건복지부의 재원으로 국가신약개발사업단의 국가신약개발사업 지원에 의하여 이루어진 것이다 (과제번호: HN21C0826).
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의하여 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 이에 한정되는 것은 아니다.
<분석 및 정제 조건>
본 발명의 실시예에서 합성된 화합물은 하기의 HPLC 조건에 의해 정제하거나 또는 구조 분석을 실시하였다.
1. 분석용 HPLC 조건
분석용 HPLC 조건 (ACQUITY UPLC H-Class Core System)
Waters사 제조 UPLC system (ACQUITY UPLC PDA Detector)에 Waters사 제조 mass QDa Detector가 장착된 장비를 사용하였다. 사용 컬럼은 Waters사의 ACQUITY UPLC®BEH C18 (1.7㎛, 2.1X50mm)였으며, 컬럼온도는 30℃에서 진행하였다.
이동상 A는 0.1% 개미산이 포함된 물, 이동상 B는 0.1%의 개미산이 포함된 아세토나이트릴을 사용하였다.
Gradient condition(10-100% B로 3분, 이동속도=0.6 ml/min)
정제용 Prep-LCMS (Preparative-Liquid chromatography mass spectrometry)
Waters사 제조 Autopurification HPLC system (2767 sample manger, 2545 binary gradient module, 2998 Photodiode Array Detector)에 Waters사 제조 mass QDa Detector가 장착된 장비를 사용하였다. 사용 컬럼은 Waters사의 SunFire®Prep C18 OBDTM (5㎛, 19X50mm)였으며 컬럼온도는 실온에서 진행하였다.
이동상 A는 0.035% 트라이플루오로아세트산이 포함된 물, 이동상 B는 0.035%의 트라이플루오로아세트산이 포함된 메탄올을 사용하였다.
Gradient condition (15-100% B로 10분, 이동속도 = 25 ml/min)
정제용 Prep-150 LC System (Preparative-Liquid chromatography UV spectrometry)
Waters사 제조 Prep 150 LC system (2545 Quaternary gradient module, 2998 Photodiode Array Detector, Fraction collector ²에 Waters사 제조 장비를 사용하였다. 사용 컬럼은 Waters사의 XTERRA®Prep RP18 OBDTM (10㎛, 30X300mm)였으며 컬럼온도는 실온에서 진행하였다.
Gradient condition (3-100% B로 120분, 이동속도 = 40ml/min)
2. NMR 해석
NMR 분석은 Bruker사 제조 AVANCE III 400 또는 AVANCE III 400 HD를 사용해서 수행하였고, 데이터는 ppm (parts per million(δ))으로 나타내었다.
사용된 시판 시약은 추가 정제 없이 사용하였다. 본 발명에서 실온 또는 상온이란 5℃ 내지 40℃, 일 예로서, 10℃ 내지 30℃, 다른 예로서 20℃ 내지 27℃ 정도의 온도를 말하는 것으로, 상기 범위 내로 엄밀하게 한정되는 것은 아니다. 감압 하 농축 또는 용매 증류 제거는 회전식 증발기 (rotary evaporator)를 사용하였다.
<제조예 1> 2-(2-아미노-5-플루오로-4-(퓨란-2-일)페닐)프로판-2-올의 제조
Figure PCTKR2022019664-appb-img-000006
단계 1: 메틸 2-아미노-5-플루오로-4-(퓨란-2-일)벤조에이트의 제조
메틸-2-아미노-4-클로로-5-플루오로벤조에이트 (5 g, 24.56 mmol), 퓨란-2-일 보로닉산 (4.12 g, 36.8 mmol)과 트라이칼륨인산염 (15.64 g, 73.7 mmol)을 물 (30.7 ml)과 다이옥세인 (92 ml)에 녹인 후 Xphos-Pd-G2 (Catalytic amount)를 실온에서 첨가하고 반응 용액을 120°C에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 식힌 후 셀라이트로 여과하고 에틸아세테이트로 씻어주었다. 여과액을 감압하여 농축한 후 중압액체크로마토그래피 (헥산/에틸아세테이트)로 정제하여 목적화합물 (5 g, 86.5% 수율)을 수득하였다.
단계 2: 2-(2-아미노-5-플루오로-4-(퓨란-2-일)페닐)프로판-2-올의 제조
메틸 2-아미노-5-플루오로-4-(퓨란-2-일)벤조에이트 (7.4 g, 31.5 mmol)를 테트라하이드로퓨란 (79 ml)에 녹인 후 0°C에서 메틸마그네슘 브로마이드 (31.5 ml, 94 mmol, 3.0M) 용액을 적가하여 같은 온도에서 질소기류 하에 교반하였다. 출발 물질이 사라진 후 반응용액에 포화 염화암모늄 수용액을 넣어 반응을 종결시키고 에틸아세테이트를 사용하여 추출하였다. 유기층을 소금물로 씻은 후 황산마그네슘으로 건조시켜 여과한 후 감압하여 농축하였다. 농축 화합물을 중압액체크로마토그래피 (헥산/에틸아세테이트)로 정제하여 목적화합물 (2 g, 27% 수율)을 수득하였다.
<제조예 2> 2-(2-아미노-5-(3-(트라이플루오로메틸)페녹시)페닐)프로판-2-올의 제조
Figure PCTKR2022019664-appb-img-000007
단계 1: 메틸 2-나이트로-5-(3-(트라이플루오로메틸)페녹시)벤조에이트의 제조
메틸 5-플루오로-2-나이트로벤조에이트 (2 g, 10.04 mmol)와 탄산칼륨 (1.457 g, 10.55 mmol)을 DMF (33.5 ml)에 녹인 후 3-(트라이플루오로메틸)페놀 (1.347 ml, 11.05 mmol)을 첨가하고 반응용액을 80°C에서 16시간 동안 교반하였다. 반응용액을 에틸아세테이트를 사용하여 추출한 후 유기층을 소금물로 씻고 황산마그네슘을 사용하여 건조하였다. 유기층을 여과한 후 감압하여 농축하고 중압액체크로마토그래피 (헥산/에틸아세테이트)로 정제하여 목적화합물 (3.4 g, 99% 수율)을 수득하였다.
단계 2: 메틸 2-아미노-5-(3-(트라이플루오로메틸)페녹시)벤조에이트의 제조
메틸 2-나이트로-5-(3-(트라이플루오로메틸)페녹시)벤조에이트 (3.4 g, 9.96 mmol)를 메탄올 (49.8 ml)에 녹인 후 Pd/C (0.530 g, 0.498 mmol)을 첨가하고 수소기류 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 반응용액을 셀라이트로 여과하고 에틸아세테이트로 씻어준 후 여과액을 감압하여 농축하여 목적화합물 (3 g, 99% 수율)을 수득하였다.
MS (m/z): 312.1 [M+H]+
단계 3: 2-(2-아미노-5-(3-(트라이플루오로메틸)페녹시)페닐)프로판-2-올의 제조
메틸 2-아미노-5-(3-(트라이플루오로메틸)페녹시)벤조에이트 (500 mg, 1.606 mmol)를 테트라하이드로퓨란 (79 ml)에 녹인 후 0°C에서 메틸마그네슘 브로마이드 (2677 μl, 8.03 mmol, 3.0M) 용액을 적가하여 같은 온도에서 질소기류 하에 교반하였다. 출발 물질이 사라진 후 반응용액에 포화 염화암모늄 수용액을 넣어 반응을 종결시키고 에틸아세테이트를 사용하여 추출하였다. 유기층을 소금물로 씻은 후 황산마그네슘으로 건조시켜 여과한 후 감압하여 농축하였다. 농축 화합물을 중압액체크로마토그래피 (헥산/에틸아세테이트)로 정제하여 목적화합물 (300 mg, 60% 수율)을 수득하였다.
MS (m/z): 312.2 [M+H]+
상기 제조예 1 및 2와 유사한 방법으로 이하 제조예 3 내지 5를 제조하였다.
<제조예 3> 4-(3-플루오로페녹시)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)페놀의 제조
Figure PCTKR2022019664-appb-img-000008
MS (m/z): 263.1 [M+H]+
<제조예 4> 2-(2-아미노-4-클로로-5-(3-(트라이플루오로메틸)페녹시)페닐)프로판-2-올의 제조
Figure PCTKR2022019664-appb-img-000009
MS (m/z): 328.2 [M+H]+
<제조예 5> 2-(2-아미노-4-클로로-5-(2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페녹시)페닐)프로판-2-올의 제조
Figure PCTKR2022019664-appb-img-000010
MS (m/z): 346.2 [M+H]+
<실시예 16> 1-(4-((4-((4-플루오로-5-(퓨란-2-일)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure PCTKR2022019664-appb-img-000011
단계 1: 4-클로로-7-메톡시퀴나졸린-6-올의 제조
4-클로로-7-메톡시퀴나졸린-6-일 아세테이트 (6 g, 23.75 mmol)를 질소기류 하에서 암모니아/메탄올용액 (85 ml, 594 mmol, 7.0M)에 녹인 후 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난 것을 확인하고 여기에 에틸 에테르를 첨가하였다. 생성된 고체를 여과한 후 에틸 에테르로 씻어서 하얀색 고체의 목적화합물 (4.6 g, 92% 수율)을 수득하였다.
MS (m/z): 211.1 [M+H]+
단계 2: 터트 - 뷰틸 4-((4-클로로-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
4-클로로-7-메톡시퀴나졸린-6-올 (7 g, 33.2 mmol)을 디클로로메탄 (133 ml)에 녹인 후 터트-뷰틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트 (13.38 g, 66.5 mmol)와 트라이페닐포스핀 (13.08 g, 49.9 mmol)을 첨가하였다. 반응용액에 다이-터트-뷰틸 아조다이카복실레이트 (19.13 g, 83 mmol)를 다이클로로메탄 (33.2 ml)에 녹여서 첨가한 후 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응용액을 감압하여 농축한 후 중압액체크로마토그래피 (헥산/에틸아세테이트)로 정제하여 목적화합물 (13 g, 99% 수율)을 수득하였다.
MS (m/z): 394.2 [M+H]+
단계 3: 4-클로로-7-메톡시-6-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린의 제조
터트-뷰틸 4-((4-클로로-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트 (7 g, 17.77 mmol)를 테트라하이드로퓨란 (59.2 ml)에 녹인 후 염산/다이옥세인용액 (44.4 ml, 178 mmol, 4.0M) 용액을 첨가하여 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응용액에 에틸에테르를 첨가한 후 생성된 고체를 여과하여 목적화합물 (5.5 g, 84% 수율)을 수득하였다.
MS (m/z): 294.3 [M+H]+
단계 4: 1-(4-((4-클로로-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
4-클로로-7-메톡시-6-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린 이염산염 (5.5 g, 15 mmol)와 다이클로로메탄 (75 mL)의 혼합물에 트라이에틸아민 (6.27 ml, 45 mmol)을 0°C에서 적가한 후 같은 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응용액에 아크릴일 클로라이드 (1.341 ml, 16.5 mmol)를 다이클로로메탄 (16.5 ml)에 녹여서 0°C에서 적가한 후 1시간 동안 교반하였다. 반응용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 넣어 반응을 종결한 후 다이클로로메탄으로 추출하고 유기층을 황산나트륨으로 건조하였다. 유기층을 여과하고 감압하여 농축하여 목적화합물 (4.5 g, 86% 수율)을 수득하였다.
MS (m/z): 348.3 [M+H]+
단계 5: 1-(4-((4-((4-플루오로-5-(퓨란-2-일)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
1-(4-((4-클로로-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (50 mg, 0.144 mmol)과 2-(2-아미노-5-플루오로-4-(퓨란-2-일)페닐)프로판-2-올 (37.2 mg, 0.158 mmol)을 아이소프로판올 (0.958 ml)에 녹인 후 트라이플루오로아세트산 (0.055 ml)을 첨가하고 실온에서 교반하였다. 출발물질이 사라진 후 반응용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 넣어 반응을 종결시키고 에틸아세테이트를 사용하여 추출하였다. 유기층을 소금물로 씻은 후 황산마그네슘으로 건조시켜 여과한 후 감압하여 농축하였다. 농축 화합물을 초임계유체크로마토그래피 (증류수/메탄올)로 정제하여 목적화합물 (12 mg, 15.2% 수율)을 수득하였다.
MS (m/z): 547.3 [M+H]+
<실시예 77> ( E )- N -(4-((5-클로로-4-(2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페녹시)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔아마이드의 제조
Figure PCTKR2022019664-appb-img-000012
단계 1: 2-(4-클로로-5-(2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페녹시)-2-((7-메톡시-6-나이트로퀴나졸린-4-일)아미노)페닐)프로판-2-올의 제조
4-클로로-7-메톡시-6-나이트로퀴나졸린 (255 mg, 1.07 mmol)을 2-프로판올 (5.4 mL)에 녹인 후, 40°C에서 2-(2-아미노-5-(3-(트라이플루오로메틸)페녹시)페닐)프로판-2-올 (365 mg, 1.17 mmol)를 첨가하고 60°C 에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 종결한 후, 에틸아세테이트를 이용해 추출하고 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후 감압 농축하였다. 농축한 화합물을 컬럼크로마토그래피 (헥산/에틸아세테이트 = 15/1 ~ 10/1)로 정제하여 목적화합물 (320 mg, 58.4% 수율)을 수득하였다.
MS (m/z): 567.2 [M+H]+
단계 2: 2-(2-((6-아미노-7-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-4-클로로-5-(2-플로오로-3-(트라이플루오로메틸)페녹시)페닐)프로판-2-올의 제조
2-(2-((7-메톡시-6-나이트로퀴나졸린-4-일)아미노)-5-(3-(트라이플루오로메틸)페녹시)페닐)프로판-2-올 (320 mg, 0.62 mmol)와 비스(피나콜라토)다이보론 (474 mg, 1.87 mmol), 칼륨 2-메틸프로판-2-올레이트 (84 mg, 0.75 mmol)를 2-프로판올 (5.4 mL)에 녹인 후, 100°C에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 종결한 후, 에틸아세테이트를 이용해 추출하고 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후 감압 농축하였다. 농축한 화합물을 컬럼크로마토그래피 (헥산/에틸아세테이트 = 15/1 ~ 10/1)로 정제하여 목적화합물 (156 mg, 50.6% 수율)을 수득하였다.
MS (m/z): 537.3 [M+H]+
단계 3: ( E )- N -(4-((5-클로로-4-(2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페녹시)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔아마이드의 제조
(E)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔산 염산염 (13.7 mg, 0.08 mmol)과 DMF (0.15 mg, 0.02 mmol)를 테트라하이드로퓨란 (5.4 mL)에 녹인 후, 0°C에서 옥살릴 클로라이드 (11 mg, 0.09 mmol)를 적가 한 후, 상온으로 온도를 올려 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물이 노랗게 변하면, 0°C에서 2-(2-((6-아미노-7-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-5-(3-(트라이플루오로메틸)페녹시)페닐)프로판-2-올 (20 mg, 0.04 mmol)를 넣은 후, 2시간 동안 교반하였다. 탄산수소나트륨을 첨가하여 반응을 종결한 후, 에틸아세테이트를 이용해 유기층을 추출하고 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후 감압농축하였다. 농축한 화합물을 초임계유체크로마토그래피로 정제하여 목적화합물 (12 mg, 48.8% 수율)을 수득하였다.
MS (m/z): 648.3 [M+H]+
<실시예 78> ( R , E )- N -(4-((4-(3-플루오로페녹시)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드의 제조
Figure PCTKR2022019664-appb-img-000013
단계 1: 터트-부틸 ( R , E )-2-(3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트의 제조
수소화나트륨 (0.261 g, 6.52 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (25 mL)에 녹인 후, 상온에서 에틸 2-(다이에톡시포스포릴)아세테이트 (1.195 ml, 6.02 mmol)를 천천히 적가하였다. 30분 후에 0°C에서 터트-부틸 (R)-2-포밀피롤리딘-1-카복시레이트 (0.944 ml, 5.02 mmol)를 테트라하이드로퓨란 (100 mL)에 녹여서 적가하였다. 반응 혼합물을 0°C에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 다이클로로메탄을 이용하여 추출하고, 유기층을 황산나트륨을 이용해 건조하였다. 감압 농축한 후 터트-뷰틸 (R,E)-2-(3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트 (1.6 g, crude)를 얻었다.
단계 2: 에틸 ( R , E )-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴레이트의 제조
터트-부틸 (R,E)-2-(3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트 (1.32 g, 4.90 mmol), 개미산 (18.80 ml, 490 mmol)을 넣고 상온에서 15분간 교반하였다. 파라포름알데하이드 (0.736 g, 24.50 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 90°C에서 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 감압 농축하고, 1M 염산을 이용하여 pH 1로 조정하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸아세테이트를 이용하여 추출하고, 탄산칼륨 용액을 이용해 pH 8로 조정하였다. 에틸아세테이트를 이용해 추출하고, 황산나트륨으로 건조한 후 감압 농축한 다음 에틸 (R,E)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴레이트 (1 g, crude)를 얻었다.
단계 3: ( R , E )-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴산 염산염의 제조
에틸 (R,E)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴레이트 (420 mg, 2.292 mmol)를 메탄올 (5 ml)에 녹인 후, 상온에서 수산화칼륨 (257 mg, 4.58 mmol)을 첨가한 후 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 4N 염산을 이용해 pH4~5로 맞추고, 여과하였다. 여액을 감압 증류하여 (R,E)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴산 염산염(256 mg, crude)을 얻었다.
단계 4: ( R , E )-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴 클로라이드의 제조
(R,E)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴산 (40 mg, 0.258 mmol)을 다이클로로에테인 (1 ml)에 녹인 후, 0°C에서 염화싸이오닐 (61.3 mg, 0.515 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류하였다. 감압 농축한 후 (R,E)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴 클로라이드 (70 mg, crude)를 얻었다.
단계 5: ( R , E )- N -(4-((4-(3-플루오로페녹시)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드의 제조
(R,E)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴 클로라이드 (70 mg, 0.403 mmol)를 아세토나이트릴 (1 ml)에 녹인 후 2-(2-((6-아미노-7-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-5-(3-플루오로페녹시)페닐)프로판-2-올 (25 mg, 0.058 mmol)을 NMP (1 ml)에 녹여서 0°C에서 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 같은 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 탄산수소나트륨용액을 이용해 반응을 종결한 후, 실리카겔 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 10/1) 로 정제하여, 목적화합물 (9 mg, 11.7% 수율)를 얻었다.
MS (m/z): 572.5 [M+H]+
<실시예 58> N -(4-((5-클로로-2-(2-하이드록시프로판-2-일)-4-(3-(트라이플루오로메틸)페녹시)페닐)아미노)-7-(2-몰포리노에톡시)퀴나졸린-6-일)아크릴아마이드의 제조
Figure PCTKR2022019664-appb-img-000014
단계 1: 7-(2-몰포리노에톡시)-6-나이트로퀴나졸린-4(1 H )-온의 제조
7-플루오로-6-나이트로퀴나졸린-4(1H)-온 (1 g, 4.78 mmol), 2-몰포리노에탄-1-올 (753 mg, 5.74 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (12 ml)에 녹인 후 0°C에서 수소화나트륨 (344 mg, 14.34 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 75°C에서 24시간 교반하였다. 반응혼합물을 감압 농축한 다음 실리카겔 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 5/1)로 정제하여 목적화합물(400 mg, 26.1% 수율)을 수득하였다.
MS (m/z): 321.2 [M+H]+
단계 2: 2-(4-클로로-2-((7-(2-몰포리노에톡시)-6-나이트로퀴나졸린-4-일)아미노)-5-(3-(트라이플루오로메틸)페녹시)페닐)프로판-2-올의 제조
7-(2-몰포리노에톡시)-6-나이트로퀴나졸린-4(1H)-온 (200 mg, 0.624 mmol), 염화싸이오닐 (2 ml) 현탁액에 DMF 3방울을 첨가하고 4시간 동안 환류하였다. 감압 하에 염화싸이오닐을 제거하고, 여분의 염화싸이오닐을 톨루엔과 함께 감압 농축하였다. 생성된 4-(2-((4-클로로-6-나이트로퀴나졸린-7-일)옥시)에틸)몰포린을 다이클로로메탄 (2 ml)에 녹인 후, 아세토나이트릴 (2 ml)에 녹인 2-(2-아미노-4-클로로-5-(3-(트라이플루오로메틸)페녹시)페닐)프로판-2-올을 상온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 30분동안 교반하였다. 반응을 종결한 후, 에틸아세테이트를 이용하여 추출하고, 감압농축하였다. 실리카겔 크로파토그래피 (헥산/에틸아세테이트 = 1/1) 로 정제 후 목적화합물 (100 mg, 24.71% 수율)을 수득하였다.
MS (m/z): 648.4 [M+H]+
단계 3: 2-(2-((6-아미노-7-(2-몰포리노에톡시)퀴나졸린-4-일)아미노)-4-클로로-5-(3-(트라이플루오로메틸)페녹시)페닐)프로판-2-올의 제조
2-(4-클로로-2-((7-(2-몰포리노에톡시)-6-나이트로퀴나졸린-4-일)아미노)-5-(3-(트라이플루오로메틸)페녹시)페닐)프로판-2-올 (100 mg, 0.154 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론 (208 mg, 0.772 mmol), 칼륨 터트-뷰톡사이트 (34.6 mg, 0.309 mmol)를 아이소프로판올 (4 ml)에 녹인 후 100°C에서 30분간 교반하였다. 반응을 종결한 후, 에틸아세테이트를 이용하여 추출하고, 감압 증류하였다. 실리카겔 크로마토그래피 (다이클로로메탄/메탄올 = 10/1)로 정제 후 목적화합물 (40 mg, 41.9% 수율)을 수득하였다.
MS (m/z): 618.3 [M+H]+
단계 4: N -(4-((5-클로로-2-(2-하이드록시프로판-2-일)-4-(3-(트라이플루오로메틸)페녹시)페닐)아미노)-7-(2-몰포리노에톡시)퀴나졸린-6-일)아크릴아마이드의 제조
2-(2-((6-아미노-7-(2-몰포리노에톡시)퀴나졸린-4-일)아미노)-4-클로로-5-(3-(트라이플루오로메틸)페녹시)페닐)프로판-2-올 (22 mg, 0.036 mmol)을 디클로로메탄 (2 ml)에 녹인 후, 다이아이소프로필에틸아민 (9 mg, 0.071 mmol), 아크릴산 (5 mg, 0.071 mmol), 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보디이미드 (13 mg, 0.071 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하고, 반응을 종결하였다. 디클로로메탄을 이용하여 추출하고 감압 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 10/1) 로 정제 후 목적화합물 (12 mg, 50.2%)를 수득하였다.
MS (m/z): 672.4 [M+H]+
상기 실시예 1 내지 128 중 하나와 동일하거나 유사한 방법으로 하기 표 1에 개시된 구조를 갖는 화합물들을 제조하였으며, 제조된 화합물의 화합물명, 화학구조식, NMR 및 LC-MS 분석 결과를 하기 표 1에 정리하여 나타내었다.
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<실험예 1> SK-BR-3 유방암 세포 증식 억제활성 평가
본 발명에 따른 화합물의 HER2를 과발현하는 SK-BR-3 세포(HER2 양성 유방암 세포, DSMZ) 증식에 대한 억제활성을 평가하기 위해 하기와 같은 실험을 수행하였다. SK-BR-3 세포는 10% FBS를 넣은 McCoy's 5A 배지를 사용하였다.
세포는 화합물을 처리하기 24시간 전에, 5000개 세포를 white clear bottom 96 well plate (Corning)의 웰(well)마다 분주해 놓는다. 화합물은 다이메틸설폭사이드에 희석시켜 (3배씩 희석, 총 12개 농도) 최종농도가 0.3 nM - 50 μM이 되도록 0.5 μL씩 주입하였다. 살아있는 세포의 측정은 화합물 처리 후 72시간 뒤에 CellTiter-Glo luminescentcell-viability reagent (Promega)를 사용하여 상온에서 10분 보관한 후에, 판독기 (SynergyNeo, Biotek)를 이용하여 발광 강도를 측정하였다. 결과값은 대조군과 비교한 세포성장비율 (%)로 산출하였다. GraphPad Prism version 8.0 프로그램을 사용하여 그래프를 그리고 GI50 (μM)값을 계산하였다. 그 결과는 하기 표2에 나타내었다. (A: GI50 ≤ 0.1uM; B: 0.1uM < GI50 ≤ 1 uM; C: 1uM < GI50)
실시예 화합물 SK-BR-3 실시예 화합물 SK-BR-3
실시예 1 C 실시예 65 B
실시예 2 C 실시예 66 B
실시예 3 A 실시예 67 A
실시예 4 B 실시예 68 B
실시예 5 B 실시예 69 A
실시예 6 A 실시예 70 -
실시예 7 A 실시예 71 B
실시예 8 - 실시예 72 B
실시예 9 C 실시예 73 A
실시예 10 A 실시예 74 A
실시예 11 A 실시예 75 A
실시예 12 A 실시예 76 A
실시예 13 A 실시예 77 A
실시예 14 B 실시예 78 -
실시예 15 A 실시예 79 A
실시예 16 A 실시예 80 -
실시예 17 A 실시예 81 -
실시예 18 B 실시예 82 -
실시예 19 A 실시예 83 -
실시예 20 A 실시예 84 -
실시예 21 A 실시예 85 B
실시예 22 A 실시예 86 B
실시예 23 A 실시예 87 B
실시예 24 A 실시예 88 B
실시예 25 A 실시예 89 A
실시예 26 A 실시예 90 A
실시예 27 C 실시예 91 A
실시예 28 B 실시예 92 B
실시예 29 A 실시예 93 B
실시예 30 B 실시예 94 B
실시예 31 B 실시예 95 A
실시예 32 A 실시예 96 A
실시예 33 A 실시예 97 A
실시예 34 A 실시예 98 B
실시예 35 A 실시예 99 B
실시예 36 A 실시예 100 B
실시예 37 B 실시예 101 B
실시예 38 B 실시예 102 B
실시예 39 B 실시예 103 A
실시예 40 A 실시예 104 B
실시예 41 A 실시예 105 A
실시예 42 B 실시예 106 B
실시예 43 A 실시예 107 B
실시예 44 B 실시예 108 A
실시예 45 C 실시예 109 B
실시예 46 C 실시예 110 A
실시예 47 B 실시예 111 A
실시예 48 A 실시예 112 B
실시예 49 B 실시예 113 A
실시예 50 B 실시예 114 A
실시예 51 A 실시예 115 A
실시예 52 B 실시예 116 B
실시예 53 B 실시예 117 C
실시예 54 A 실시예 118 A
실시예 55 C 실시예 119 A
실시예 56 B 실시예 120 C
실시예 57 B 실시예 121 A
실시예 58 B 실시예 122 B
실시예 59 B 실시예 123 B
실시예 60 C 실시예 124 A
실시예 61 B 실시예 125 A
실시예 62 B 실시예 126 B
실시예 63 A 실시예 127 B
실시예 64 A 실시예 128 C
상기 표 2에서 나타난 바와 같이, 본 발명의 실시예 화합물은 HER2가 과발현되는 유방암 세포(SK-BR-3)에 대한 억제능을 나타냄을 알 수 있다.

Claims (12)

  1. 화학식 1의 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2022019664-appb-img-000037
    상기 화학식 1에서,
    R1은 수소 또는 C1-6알콕시이고, 상기 C1-6알콕시는 C1-6알킬로 치환되거나 비치환된 N, O, 및 S 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원자의 헤테로사이클로알킬로 치환될 수 있으며;
    Y는 -NH- 또는 -O-R8-이고, 상기 R8은N, O, 및 S 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원자의 헤테로사이클로알킬이며, 여기서 상기 3 내지 12원자의 헤테로사이클로알킬은 C1-6알킬 및 할로겐 중 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
    Z는 카보닐(C=O) 또는 설포닐(O=S=O)이고;
    R2 내지 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, 할로겐, 또는 C1-6알킬로 치환되거나 비치환된 N, O, 및 S 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원자의 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 상기 C1-6알킬은 C1-6알킬아미노, 또는 C1-6알킬로 치환되거나 비치환된 3 내지 12원자의 헤테로사이클로알킬로 치환되거나 비치환될 수 있으며; 및
    R5 내지 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6알킬, C1-6사이클로알킬, 할로알킬, -O-R9-R10, 또는 N, O, 및 S 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원자의 헤테로아릴이고, 여기서 상기 N, O, 및 S 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원자의 헤테로아릴은 C1-6알킬 및 옥소(=O) 중 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며,
    상기 R9는 직접결합 또는 C1-6알킬렌이고,
    상기 R10는 N, O, 및 S 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원자의 헤테로아릴 또는 페닐이며, 여기서 상기 N, O, 및 S 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원자의 헤테로아릴 또는 페닐은 C1-6알킬, C1-6사이클로알킬, 할로겐, 사이아노, 할로알킬, 페닐, 및 N, O, 및 S 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원자의 헤테로아릴 중 하나 이상의 치환기A 로 치환되거나 비치환될 수 있으며, 상기 치환기 A 중 5 내지 12원자의 헤테로아릴 또는 페닐은 C1-6알킬로 치환될 수 있다.
  2. 제 1항에 있어서,
    R1은 수소 또는 C1-5알콕시이고, 상기 C1-5알콕시는 C1-3알킬로 치환되거나 비치환된 N, O, 및 S 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 6원자의 헤테로사이클로알킬로 치환될 수 있으며;
    Y는 -NH- 또는 -O-R8-이고, 상기 R8은N, O, 및 S 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 6원자의 헤테로사이클로알킬이며, 여기서 상기 3 내지 12원자의 헤테로사이클로알킬은 C1-3알킬 및 할로겐 중 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
    Z는 카보닐(C=O) 또는 설포닐(O=S=O)이고;
    R2 내지 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬, 할로겐, 또는 C1-3알킬로 치환되거나 비치환된 N, O, 및 S 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원자의 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 상기 C1-3알킬은 C1-3알킬아미노, 또는 C1-3알킬로 치환되거나 비치환된 3 내지 12원자의 헤테로사이클로알킬로 치환되거나 비치환될 수 있으며; 및
    R5 내지 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-3알킬, C1-6사이클로알킬, 할로알킬, -O-R9-R10, 또는 N, O, 및 S 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원자의 헤테로아릴이고, 여기서 상기 N, O, 및 S 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원자의 헤테로아릴은 C1-3알킬 및 옥소(=O) 중 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며,
    상기 R9는 직접결합 또는 C1-3알킬렌이고,
    상기 R10은 N, O, 및 S 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원자의 헤테로아릴 또는 페닐이며, 여기서 상기 N, O, 및 S 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원자의 헤테로아릴 또는 페닐은 C1-3알킬, C1-6사이클로알킬, 할로겐, 사이아노, 할로알킬, 페닐, 및 N, O, 및 S 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원자의 헤테로아릴 중 하나 이상의 치환기B 로 치환되거나 비치환될 수 있으며, 상기 치환기 B 중 5 내지 12원자의 헤테로아릴 또는 페닐은 C1-3알킬로 치환될 수 있는,
    화학식 1의 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 1 내지 128 중 어느 하나인, 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    (1) N-(4-((2-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)아크릴아마이드, (2) N-(4-((5-사이클로프로필-4-플루오로-2-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)아크릴아마이드, (3) 1-(4-((4-((5-클로로-4-플루오로-2-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온, (4) 1-(3-((4-((5-클로로-4-플루오로-2-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온, (5) N-(4-((4,5-다이플루오로-2-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)아크릴아마이드, (6) N-(4-((5-클로로-4-플루오로-2-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)아크릴아마이드, (7) 1-(4-((4-((2-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온, (8) 1-(4-((4-((3-브로모-2-플루오로-6-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온, (9) 1-(3-((6-((1-아크릴로일피페리딘-4-일)옥시)-7-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-5-메틸피리딘-2(1H)-온, (10) N-(4-((5-클로로-4-플루오로-2-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)아미노)-7-(2-몰포리노에톡시)퀴나졸린-6-일)아크릴아마이드, (11) (E)-N-(4-((5-클로로-4-플루오로-2-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)아미노)-7-(2-몰포리노에톡시)퀴나졸린-6-일)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔아마이드, (12) (E)-N-(4-((5-클로로-4-플루오로-2-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔아마이드, (13) (E)-N-(4-((5-클로로-4-플루오로-2-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔아마이드, (14) N-(4-((2-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)아크릴아마이드, (15) (E)-4-(다이메틸아미노)-N-(4-((2-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)부트-2-엔아마이드, (16) 1-(4-((4-((4-플루오로-5-(퓨란-2-일)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온, (17) 1-(3-((4-((4-플루오로-5-(퓨란-2-일)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온, (18) N-(4-((4-플루오로-5-(퓨란-2-일)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)아크릴아마이드, (19) 1-(4-((4-((5-(퓨란-2-일)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온, (20) 1-(3-((4-((5-(퓨란-2-일)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온, (21) 1-(4-((4-((2-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-(싸이오펜-2-일)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온, (22) 1-(3-((4-((2-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-(싸이오펜-2-일)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온, (23) 1-(4-((4-((2-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-(싸이아졸-2-일)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온, (24) 1-(4-((4-((2-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-(3-메틸싸이오펜-2-일)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온, (25) 1-(4-((4-((2-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-(4-메틸싸이오펜-2-일)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온, (26) 1-(3-((4-((2-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-(4-메틸싸이오펜-2-일)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온, (27) 1-(4-((4-((2-플루오로-6-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-(4-메틸싸이오펜-2-일)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온, (28) 1-(3-((4-((2-플루오로-6-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-(4-메틸싸이오펜-2-일)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온, (29) 1-(4-((4-((4-플루오로-2-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-(4-메틸싸이오펜-2-일)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온, (30) 1-(4-((4-((4-플루오로-2-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-(4-메틸싸이오펜-2-일)페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온, (31) 1-(4-((4-((2-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-(5-메틸싸이아졸-2-일)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온,
    (32) 1-(4-((4-((2-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-(4-메틸싸이아졸-2-일)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온, (33) 1-(4-((4-((5-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-4-플루오로-2-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온, (34) 1-(3-((4-((5-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-4-플루오로-2-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온, (35) 1-(4-((4-((5-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온, (36) 1-(3-((4-((5-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온, (37) 1-(4-((4-((5-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온, (38) 1-(4-((4-((5-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)-4-플루오로-2-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온, (39) 1-(4-((4-((2-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)옥시)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온, (40) 1-(4-((4-((2-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-(싸이아졸-2-일옥시)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온, (41) 1-(3-((4-((2-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-(싸이아졸-2-일옥시)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온, (42) 1-(4-((4-((5-((1H-피라졸-3-일)옥시)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온, (43) (E)-4-(다이메틸아미노)-N-(4-((2-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-(싸이아졸-2-일옥시)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)부트-2-엔아마이드, (44) 1-(4-((4-((2-(2-하이드록시프로판-2-일)-4-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)옥시)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온, (45) 1-(4-((4-((2-(2-하이드록시프로판-2-일)-4-(싸이아졸-2-일옥시)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온, (46) 1-(3-((4-((2-(2-하이드록시프로판-2-일)-4-(싸이아졸-2-일옥시)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온, (47) 1-(4-((4-((2-(2-하이드록시프로판-2-일)-4-(3-(트라이플루오로메틸)페녹시)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온, (48) 1-(4-((4-((5-클로로-2-(2-하이드록시프로판-2-일)-4-(3-(트라이플루오로메틸)페녹시)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온, (49) N-(4-((5-클로로-2-(2-하이드록시프로판-2-일)-4-(3-(트라이플루오로메틸)페녹시)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)아크릴아마이드, (50) N-(4-((5-클로로-2-(2-하이드록시프로판-2-일)-4-(3-(트라이플루오로메틸)페녹시)페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)아크릴아마이드, (51) (E)-N-(4-((5-클로로-2-(2-하이드록시프로판-2-일)-4-(3-(트라이플루오로메틸)페녹시)페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔아마이드, (52) N-(4-((2-(2-하이드록시프로판-2-일)-4-(3-(트라이플루오로메틸)페녹시)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)아크릴아마이드, (53) (E)-4-(다이메틸아미노)-N-(4-((2-(2-하이드록시프로판-2-일)-4-(3-(트라이플루오로메틸)페녹시)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)부트-2-엔아마이드, (54) (E)-N-(4-((5-클로로-2-(2-하이드록시프로판-2-일)-4-(3-(트라이플루오로메틸)페녹시)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔아마이드, (55) N-(4-((2-(2-하이드록시프로판-2-일)-4-(3-(트라이플루오로메틸)페녹시)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)에탄설폰아마이드, (56) (E)-4-(다이메틸아미노)-N-(4-((2-(2-하이드록시프로판-2-일)-4-(3-(트라이플루오로메틸)페녹시)페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)부트-2-엔아마이드, (57) N-(4-((2-(2-하이드록시프로판-2-일)-4-(3-(트라이플루오로메틸)페녹시)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-(몰포리노메틸)아크릴아마이드, (58) N-(4-((5-클로로-2-(2-하이드록시프로판-2-일)-4-(3-(트라이플루오로메틸)페녹시)페닐)아미노)-7-(2-몰포리노에톡시)퀴나졸린-6-일)아크릴아마이드, (59) N-(4-((5-클로로-2-(2-하이드록시프로판-2-일)-4-(3-(트라이플루오로메틸)페녹시)페닐)아미노)-7-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)퀴나졸린-6-일)아크릴아마이드, (60) (E)-N-(4-((5-클로로-2-(2-하이드록시프로판-2-일)-4-(3-(트라이플루오로메틸)페녹시)페닐)아미노)-7-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)퀴나졸린-6-일)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔아마이드, (61) N-(4-((5-클로로-4-(3-플루오로페녹시)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)아미노)-7-(2-몰포리노에톡시)퀴나졸린-6-일)아크릴아마이드,
    (62) N-(4-((5-클로로-4-(3-플루오로페녹시)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)아미노)-7-(3-몰포리노프로폭시)퀴나졸린-6-일)아크릴아마이드, (63) 1-(4-((4-((4-(3-플루오로페녹시)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온, (64) 1-(4-((4-((5-클로로-4-(3-플루오로페녹시)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온, (65) 1-(4-((4-((4-(3-플루오로페녹시)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온, (66) 1-(4-((4-((4-(2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페녹시)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온, (67) 1-(4-((4-((5-클로로-4-(2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페녹시)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온, (68) 1-(4-((4-((4-(2,3-다이플루오로페녹시)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온, (69) 1-(4-((4-((5-클로로-4-(2,3-다이플루오로페녹시)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온, (70) 1-(4-((4-((5-클로로-4-(2,4-다이플루오로페녹시)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온, (71) N-(4-((5-클로로-4-(3-플루오로페녹시)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)아크릴아마이드, (72) (E)-4-(다이메틸아미노)-N-(4-((4-(3-플루오로페녹시)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)부트-2-엔아마이드, (73) (E)-4-(다이메틸아미노)-N-(4-((4-(3-플루오로페녹시)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)부트-2-엔아마이드, (74) (E)-N-(4-((5-클로로-4-(3-플루오로페녹시)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔아마이드, (75) (E)-N-(4-((4-(2,3-다이플루오로페녹시)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔아마이드, (76) (E)-N-(4-((5-클로로-4-(2,3-다이플루오로페녹시)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔아마이드, (77) (E)-N-(4-((5-클로로-4-(2-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페녹시)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔아마이드, (78) (R,E)-N-(4-((4-(3-플루오로페녹시)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드, (79) (R,E)-N-(4-((5-클로로-4-(3-플루오로페녹시)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드, (80) (E)-N-(4-((5-클로로-4-(3-플루오로페녹시)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-4-(피페리딘-1-일)부트-2-엔아마이드, (81) (R,Z)-N-(4-((5-클로로-4-(3-플루오로페녹시)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-2-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드, (82) (R,E)-N-(4-((4-(2,3-다이플루오로페녹시)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드, (83) (R,E)-N-(4-((5-클로로-4-(2,3-다이플루오로페녹시)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드, (84) (R,E)-N-(4-((5-클로로-4-(2,4-다이플루오로페녹시)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드, (85) 1-(4-((4-((4-(3,5-다이플루오로페녹시)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온, (86) 1-(4-((4-((4-(3-플루오로-4-메틸페녹시)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온, (87) 1-(4-((4-((4-(2,5-다이플루오로페녹시)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온, (88) 1-(4-((4-((4-(3-클로로-5-플루오로페녹시)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온, (89) 3-(4-((6-((1-아크릴로일피페리딘-4-일)옥시)-7-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-3-(2-하이드록시프로판-2-일)페녹시)벤조나이트릴, (90) 3-(4-((6-((1-아크릴로일피페리딘-4-일)옥시)-7-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-2-클로로-5-(2-하이드록시프로판-2-일)페녹시)벤조나이트릴, (91) (E)-N-(4-((5-클로로-4-(3-사이아노페녹시)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔아마이드, (92) 1-(4-((4-((4-((6-플루오로피리딘-2-일)옥시)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온, (93) 1-(4-((4-((4-((6-클로로피리딘-3-일)옥시)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온, (94) 1-(4-((4-((5-클로로-2-(2-하이드록시프로판-2-일)-4-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온, (95) 1-(4-((4-((5-(3-플루오로페녹시)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온, (96) 1-(4-((4-((5-((3-브로모피리딘-2-일)옥시)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온, (97) 1-(4-((4-((5-((3-클로로피리딘-2-일)옥시)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온, (98) 1-(4-((4-((5-((6-플루오로피리딘-2-일)옥시)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온, (99) 1-(4-((4-((5-((5-사이클로프로필피리딘-2-일)옥시)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온, (100) 1-(4-((4-((2-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-((5-메틸피리딘-2-일)옥시)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온, (101) 1-(4-((4-((2-(2-하이드록시프로판-2-일)-4-((6-메틸피리딘-2-일)메톡시)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온, (102) 1-(3-((4-((2-(2-하이드록시프로판-2-일)-4-((6-메틸피리딘-2-일)메톡시)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온, (103) 1-(4-((4-((2-(2-하이드록시프로판-2-일)-4-(싸이아졸-2-일메톡시)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온, (104) 1-(3-((4-((2-(2-하이드록시프로판-2-일)-4-(싸이아졸-2-일메톡시)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온, (105) 1-(4-((4-((2-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-(싸이아졸-2-일메톡시)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온, (106) 1-(3-((4-((2-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-(싸이아졸-2-일메톡시)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온, (107) 1-(4-((4-((5-클로로-2-(2-하이드록시프로판-2-일)-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온, (108) (E)-N-(4-((5-클로로-2-(2-하이드록시프로판-2-일)-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔아마이드, (109) N-(4-((5-클로로-4-((3-플루오로벤질)옥시)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)아미노)-7-(3-몰포리노프로폭시)퀴나졸린-6-일)아크릴아마이드, (110) 1-(4-((4-((4-((3-플루오로벤질)옥시)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온, (111) (E)-4-(다이메틸아미노)-N-(4-((4-((3-플루오로벤질)옥시)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)부트-2-엔아마이드, (112) N-(4-((4-((3-플루오로벤질)옥시)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)아크릴아마이드, (113) (E)-N-(4-((5-클로로-4-((3-플루오로벤질)옥시)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔아마이드, (114) 1-(4-((4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온, (115) 1-(3-((4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온, (116) N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)아크릴아마이드, (117) 1-(4-((4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)피페리딘-1-일)-2-플루오로프로프-2-엔-1-온, (118) 1-(4-((4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온, (119) 1-(4-((4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-5-클로로-2-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온, (120) 1-(4-((4-((2-(2-하이드록시프로판-2-일)-4-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일옥시)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온, (121) 1-(4-((4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-5-클로로-2-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온, (122) N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-5-클로로-2-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)아크릴아마이드, (123) N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)아크릴아마이드, (124) (E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-메틸페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔아마이드, (125) (E)-N-(4-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-메틸페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔아마이드, (126) 1-(4-((4-((2-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-((1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일)옥시)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온, (127) 1-(3-((4-((2-(2-하이드록시프로판-2-일)-4-((1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일)옥시)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온, (128) N-(4-((2-(2-하이드록시프로판-2-일)-4-((1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일)옥시)페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)아크릴아마이드.
  4. 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
    화학식 2의 화합물에 화학식 3의 화합물을 반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계 (단계 1); 및 화학식 4의 화합물 및 화학식 5의 화합물을 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계(단계 2);를 포함하는 화학식 1의 화합물의 제조방법:
    [반응식 1]
    Figure PCTKR2022019664-appb-img-000038
    상기 반응식 1에서,
    LG(Leaving Group)는 할로겐이고;
    R1은 수소 또는 C1-6알콕시이며, 상기 C1-6알콕시는 C1-6알킬로 치환되거나 비치환된 N, O, 및 S 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원자의 헤테로사이클로알킬로 치환될 수 있으며;
    Y는 -O-R8-이고, 상기 R8은N, O, 및 S 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원자의 헤테로사이클로알킬이며, 여기서 상기 3 내지 12원자의 헤테로사이클로알킬은 C1-6알킬 및 할로겐 중 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
    Z는 카보닐(C=O) 또는 설포닐(O=S=O)이고;
    R2 내지 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, 할로겐, 또는 C1-6알킬로 치환되거나 비치환된 N, O, 및 S 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원자의 헤테로사이클로알킬이고, 상기 C1-6알킬은 C1-6알킬아미노, 또는 C1-6알킬로 치환되거나 비치환된 3 내지 12원자의 헤테로사이클로알킬로 치환되거나 비치환될 수 있으며; 및
    R5 내지 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6알킬, C1-6의 사이클로알킬, 할로알킬, -O-R9-R10, 또는 N, O, 및 S 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원자의 헤테로아릴이고, 여기서 상기 N, O, 및 S 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원자의 헤테로아릴은 C1-6알킬 및 옥소(=O) 중 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며,
    상기 R9는 직접결합 또는 C1-6알킬렌이고,
    상기 R10은 N, O, 및 S 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원자의 헤테로아릴 또는 페닐이며, 여기서 상기 N, O, 및 S 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원자의 헤테로아릴 또는 페닐은 C1-6알킬, C1-6사이클로알킬, 할로겐, 사이아노, 할로알킬, 페닐, 및 N, O, 및 S 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원자의 헤테로아릴 중 하나 이상의 치환기A 로 치환되거나 비치환될 수 있으며, 상기 치환기 A 중 5 내지 12원자의 헤테로아릴 또는 페닐은 C1-6알킬로 치환될 수 있다.
  5. 하기 반응식 2에 나타난 바와 같이,
    화학식 6의 화합물에 화학식 5의 화합물을 반응시켜 화합물 7을 제조하는 단계 (단계 1); 및
    화학식 7의 화합물에 화학식 3의 화합물을 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계(단계 2);를 포함하는 화학식 1의 화합물의 제조방법:
    [반응식 2]
    Figure PCTKR2022019664-appb-img-000039
    상기 반응식 2에서,
    LG(Leaving Group)는 할로겐이고;
    R1은 수소 또는 C1-6알콕시이며, 상기 C1-6알콕시는 C1-6알킬로 치환되거나 비치환된 N, O, 및 S 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원자의 헤테로사이클로알킬로 치환될 수 있으며;
    Y는 -NH-이고;
    Z는 카보닐(C=O) 또는 설포닐(O=S=O)이고;
    R2 내지 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, 할로겐, 또는 C1-6알킬로 치환되거나 비치환된 N, O, 및 S 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원자의 헤테로사이클로알킬이고, 상기 C1-6알킬은 C1-6알킬아미노, 또는 C1-6알킬로 치환되거나 비치환된 3 내지 12원자의 헤테로사이클로알킬로 치환되거나 비치환될 수 있으며; 및
    R5 내지 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6알킬, C1-6사이클로알킬, 할로알킬, -O-R9-R10, 또는 N, O, 및 S 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원자의 헤테로아릴이고, 여기서 상기 N, O, 및 S 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원자의 헤테로아릴은 C1-6알킬 및 옥소(=O) 중 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며,
    상기 R9는 직접결합 또는 C1-6알킬렌이고,
    상기 R10은 N, O, 및 S 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원자의 헤테로아릴 또는 페닐이며, 여기서 상기 N, O, 및 S 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원자의 헤테로아릴 또는 페닐은 C1-6알킬, C1-6사이클로알킬, 할로겐, 사이아노, 할로알킬, 페닐, 및 N, O, 및 S 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원자의 헤테로아릴 중 하나 이상의 치환기A 로 치환되거나 비치환될 수 있으며, 상기 치환기 A 중 5 내지 12원자의 헤테로아릴 또는 페닐은 C1-6알킬로 치환될 수 있다.
  6. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 1의 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 암은 결장직장암, 위암, 폐암, 담도암, 방광암, 식도암, 흑색종, 난소암, 간암, 전립선암, 췌장암, 대장암, 두경부암, 자궁암, 유방암, 및 경부암으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인, 약학적 조성물.
  8. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 1의 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 HER2 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  9. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물.
  10. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 1의 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료학적으로 유효한 양을, 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 암을 예방 또는 치료하는 방법.
  11. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 1의 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료학적으로 유효한 양을, 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 HER2 관련 질환을 예방 또는 치료하는 방법.
  12. 암의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
PCT/KR2022/019664 2021-12-30 2022-12-06 헤테로아릴 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 WO2023128350A1 (ko)

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Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100511700B1 (ko) * 1997-08-01 2005-09-02 와이어쓰 홀딩스 코포레이션 치환된 퀴나졸린 유도체, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
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