CN109608334B

CN109608334B - 一种合成4-甲氧基巴豆酸甲酯的方法

Info

Publication number: CN109608334B
Application number: CN201910026769.3A
Authority: CN
Inventors: 王辉; 周东山; 张鹏; 张泓; 王斌; 刘培; 马智勇; 刘婧雯; 王立杰; 宋海媚
Original assignee: Nanjing University Sheyang High-Tech Technology Research Institute; Yancheng Tonghai Biotechnology Co ltd
Current assignee: Nanjing University Sheyang High-Tech Technology Research Institute; Yancheng Tonghai Biotechnology Co ltd
Priority date: 2019-01-11
Filing date: 2019-01-11
Publication date: 2021-07-13
Anticipated expiration: 2039-01-11
Also published as: CN109608334A

Abstract

一种高效合成4‑甲氧基巴豆酸甲酯的工艺。具体操作如下：将4‑溴巴豆酸甲酯、甲醇和催化剂加入至密封的反应器内，加热至65℃以上反应，原料反应完全后，将反应液降温，然后过滤，除去固体副产物，滤液浓缩，回收过量的甲醇，获得的浓缩液粗品减压蒸馏提纯，即可获得高纯度的4‑甲氧基巴豆酸甲酯；采用本发明提供的工艺合成4‑甲氧基巴豆酸甲酯，实现了原料4‑溴巴豆酸甲酯的完全转化，简化了后处理操作，提高了反应收率，显著降低了生产成本。

Description

一种合成4-甲氧基巴豆酸甲酯的方法

技术领域

本发明属于治疗青光眼药物合成方法领域，具体涉及一种快速合成4-甲氧基巴豆酸甲酯的方法。

背景技术

青光眼(Glaucoma)是一组以视***萎缩及凹陷、视野缺损及视力下降为共同特征的疾病，病理性眼压增高、视神经供血不足是其发病的原发危险因素。现代医学研究已经证实，降低眼压可以有效控制青光眼病情的发展。一般来说，降低眼压主要通过以下两种途径实现，一是抑制房水的产生，二是加速房水的流出。局部使用碳酸酶抑制剂(CAIs)，可以有效抑制房水的生成，乙酰唑胺就是一种常用的CAIs。但遗憾的是，乙酰唑胺长时间使用对人体损伤较大，副作用较多。为了降低药物的副作用，在乙酰唑胺的基础上，现代医学已经发展出二代的替代品，譬如多佐胺和布林唑胺。一氧化氮(NO)可以有效提高房水的流出速率，从而实现对眼压的控制，硝基血管扩张剂、尼普地洛、硝普钠、SIN-1和SNAP等均属于典型的NO缓释剂。在治疗青光眼的实践中，医学工作者发现单独采用一种药物很难实现对眼压的长期准确控制，一般都需要联合用药，即CAIs和NO缓释剂联合使用。

近年来，药物化学得到了长足的发展，药物的分子结构设计更趋合理，先进的合成手段使得设计的新型药物分子的制备成为了可能。对于治疗青光眼的药物而言，如果能设计出一个新的化合物，这个化合物具备CAIs的母体结构，同时还可以缓慢释放NO，那么可以更好的实现对眼压的准确控制。

基于该理念，PFIZER公司(WO2009/007814 A1)发明了一种新的控制眼压的药物NO-CAIs，其分子结构如图1所示。NO-CAIs的母体结构为多佐胺，与多佐胺不同的是，在多佐胺的6位上引入了-ONO₂基团。动物实验表明，NO-CAIs供体可以在兔眼内缓慢释放出NO，进而加快了房水的流出，实现了对眼压的有效控制。该类药物有望在临床上得到应用。

4-甲氧基巴豆酸甲酯是合成NO-CAIs的主要原料之一，它具有α、β-活泼不饱和羰基结构，可以与2-巯基噻吩反应生成NO-CAIs的母体环状结构，在该母体结构上进一步进行功能团的修饰，即可制得NO-CAIs，具体的合成路线如图2所示。

4-溴巴豆酸甲酯和甲醇在催化剂的作用下即可生成4-甲氧基巴豆酸甲酯。催化剂可以加速反应的进行，促进原料的转化。FIZER公司采用Ag₂O作为催化剂，在超声反应器内合成了4-甲氧基巴豆酸甲酯。Ag₂O属于贵金属催化剂，成本较高，另外该反应时间较长，至少需要12-16h，生产效率较低。American Cyanamid Company公布了另一种合成4-甲氧基巴豆酸甲酯的方法(US6251912B1)。4-溴巴豆酸甲酯、Ca₂CO₃和甲醇回流反应5天，即可制得4-甲氧基巴豆酸甲酯。与Ag₂O相比，Ca₂CO₃易得且成本低廉，适合在工业上大规模使用。不过遗憾的是，该反应需要的时间更长。重复该实验，我们发现，反应进行5天，原料4-溴巴豆酸甲酯仍有接近2％的残留，残留的原料会给产品的提纯增加难度，这是因为原料与产品的沸点非常接近，采用常规的蒸馏方法很难将未反应的原料除去，这会造成产品中单杂过高，而且还会导致合成收率的降低。

发明内容

发明目的：缩短合成4-甲氧基巴豆酸甲酯的反应时间，提高原料的转化率，简化后处理操作，降低生产成本。

本发明提供了一种高效合成4-甲氧基巴豆酸甲酯的工艺。具体操作如下：将4-溴巴豆酸甲酯、甲醇和催化剂加入至密封的反应器内，加热至65℃以上反应，原料反应完全后，将反应液降温，然后过滤，除去固体副产物，滤液浓缩，回收过量的甲醇，获得的浓缩液粗品减压蒸馏提纯，即可获得高纯度的4-甲氧基巴豆酸甲酯。

本发明所述的密封的反应器包括高压反应釜、水热反应釜、固定床反应器、喷射反应器以及管式反应器等，优选的密封反应器为高压反应釜。

本发明所述的催化剂包括碳酸钙、碳酸镁、碳酸钠和碳酸钾，催化剂可以单独使用，也可混合使用。

本发明所述的催化剂与4-溴巴豆酸甲酯的摩尔比为0.5:1-20:1，优选的催化剂与4-溴巴豆酸甲酯的摩尔比为1:1-1.5:1。

以4-溴巴豆酸甲酯计，本发明所述的甲醇用量为0.3-4L/mol，优选的甲醇用量为0.6-1.5L/mol。

本发明所述的反应温度为65-200℃，优选的反应温度为100-120℃。

本发明所述的反应时间为1-20h，优选的反应时间为2-3h。

本发明所述的反应压力为0.1-0.8MPa，优选的反应压力为0.4-0.5MPa。

本发明的优点在于：

1、采用本发明提供的工艺合成4-甲氧基巴豆酸甲酯，可以将反应时间从5天缩短至2-3h，极大的提高了合成效率；

2、本发明采用的催化剂价格低廉，生产的成本较低，适合在工业上规模化应用；

3、采用本发明提供的工艺合成4-甲氧基巴豆酸甲酯，实现了原料4-溴巴豆酸甲酯的完全转化，简化了后处理操作，提高了反应收率，显著降低了生产成本；

4、本发明虽然在合成时具有一定的压力，但是因为压力较低，故操作的安全性较高。

附图说明：

图1、NO-CAIs分子结构式；

图2、NO-CAIs合成路线；

图3、4-甲氧基巴豆酸甲酯的¹H NMR谱图。

具体实施方式

以下结合具体实施例对上述方案做进一步说明。需要着重强调的是，这些实施例是用于说明本发明而不是限制本发明的适用范围。

实施例1：

打开100L高压反应釜的加料阀门，依次向其中加入6kg 4-溴巴豆酸甲酯、5.03kg碳酸钙和50L甲醇，然后关闭加料阀门，打开氮气阀门，向反应釜内充入氮气，当压力升至0.3-0.4MPa时，关闭氮气阀门，保压10min，然后将氮气放空。氮气放空后，再向反应釜内充入氮气，维持压力在0.3-0.4MPa之间，继续保压10min，再放空。该操作再重复1次。氮气置换完成后，开启加热，反应液缓慢升温至100-120℃，此时反应釜内压力为0.4-0.5MPa，在该温度和压力下继续反应2-3h。反应采用气相色谱监控，原料4-溴巴豆酸甲酯反应完全后，关闭加热，向反应釜夹套内通入冷却水，当反应液温度降温至室温后，打开放料阀门，将反应液放出。抽滤，滤饼用少量的甲醇洗涤1-2次，合并滤液，减压浓缩，回收过量的甲醇。减压浓缩获得的粗品再经减压蒸馏提纯，即可获得4-甲氧基巴豆酸甲酯，纯度：99.5area％，单杂＜0.1area％，收率98％。

实施例2：

打开100L高压反应釜的加料阀门，依次向其中加入12kg 4-溴巴豆酸甲酯、7.1kg碳酸钠和40L甲醇，然后关闭加料阀门，打开氮气阀门，向反应釜内充入氮气，当压力升至0.3-0.4MPa时，关闭氮气阀门，保压10min，然后将氮气放空。氮气放空后，再向反应釜内充入氮气，维持压力在0.3-0.4MPa之间，继续保压10min，再放空。该操作再重复1次。氮气置换完成后，开启加热，反应液缓慢升温至190-200℃，此时反应釜内压力为0.7-0.8MPa，在该温度和压力下继续反应1h。反应采用气相色谱监控，原料4-溴巴豆酸甲酯反应完全后，关闭加热，向反应釜夹套内通入冷却水，当反应液温度降温至室温后，打开放料阀门，将反应液放出。抽滤，滤饼用少量的甲醇洗涤1-2次，合并滤液，减压浓缩，回收过量的甲醇。减压浓缩获得的粗品再经减压蒸馏提纯，即可获得4-甲氧基巴豆酸甲酯，纯度：99.5area％，单杂＜0.1area％，收率96％。

实施例3：

打开100L高压反应釜的加料阀门，依次向其中加入2kg 4-溴巴豆酸甲酯、18.8kg碳酸镁和45L甲醇，然后关闭加料阀门，打开氮气阀门，向反应釜内充入氮气，当压力升至0.3-0.4MPa时，关闭氮气阀门，保压10min，然后将氮气放空。氮气放空后，再向反应釜内充入氮气，维持压力在0.3-0.4MPa之间，继续保压10min，再放空。该操作再重复1次。氮气置换完成后，开启加热，反应液缓慢升温至65℃，此时反应釜内压力为0.1-0.2MPa，在该温度和压力下继续反应20h。反应采用气相色谱监控，原料4-溴巴豆酸甲酯反应完全后，关闭加热，向反应釜夹套内通入冷却水，当反应液温度降温至室温后，打开放料阀门，将反应液放出。抽滤，滤饼用少量的甲醇洗涤1-2次，合并滤液，减压浓缩，回收过量的甲醇。减压浓缩获得的粗品再经减压蒸馏提纯，即可获得4-甲氧基巴豆酸甲酯，纯度：99.6area％，单杂＜0.1area％，收率97％。

实施例4：

打开100L高压反应釜的加料阀门，依次向其中加入6kg 4-溴巴豆酸甲酯、2.32kg碳酸钾和10L甲醇，然后关闭加料阀门，打开氮气阀门，向反应釜内充入氮气，当压力升至0.3-0.4MPa时，关闭氮气阀门，保压10min，然后将氮气放空。氮气放空后，再向反应釜内充入氮气，维持压力在0.3-0.4MPa之间，继续保压10min，再放空。该操作再重复1次。氮气置换完成后，开启加热，反应液缓慢升温至150-160℃，此时反应釜内压力为0.6-0.7MPa，在该温度和压力下继续反应10h。反应采用气相色谱监控，原料4-溴巴豆酸甲酯反应完全后，关闭加热，向反应釜夹套内通入冷却水，当反应液温度降温至室温后，打开放料阀门，将反应液放出。抽滤，滤饼用少量的甲醇洗涤1-2次，合并滤液，减压浓缩，回收过量的甲醇。减压浓缩获得的粗品再经减压蒸馏提纯，即可获得4-甲氧基巴豆酸甲酯，纯度：99.8area％，单杂＜0.1area％，收率94％。

上述实施例获得的4-甲氧基巴豆酸甲酯采用核磁来确认结构，其代表性的核磁谱图如图3所示。

需要重点说明的是，上述实例只是为了说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人能够了解本发明的内容并据此实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所做的等效变换或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种快速合成4-甲氧基巴豆酸甲酯的方法：将4-溴巴豆酸甲酯、甲醇和催化剂加入至密封的反应器内，反应温度为65℃以上，原料反应完全后，将反应液降温，然后过滤，除去固体副产物，滤液浓缩，回收过量的甲醇，获得的浓缩液粗品减压蒸馏提纯，即可获得高纯度的4-甲氧基巴豆酸甲酯；

所述的密封的反应器为高压反应釜或水热反应釜或固定床反应器或喷射反应器或管式反应器；

所述的催化剂为碳酸钙、碳酸镁、碳酸钠、碳酸钾中一种或多种混合；所述的催化剂与4-溴巴豆酸甲酯的摩尔比为0.5:1-20:1；

所述的反应温度为65-200℃；所述的反应器内，反应压力为0.2-0.8MPa。

2.如权利要求1所述的合成方法，所述密封反应器为高压反应釜。

3.如权利要求1所述的合成方法，所述催化剂与4-溴巴豆酸甲酯的摩尔比为1:1-1.5:1。

4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：以4-溴巴豆酸甲酯计，所述的甲醇用量为0.3-4L/mol。

5.如权利要求4所述的合成方法，其特征在于：以4-溴巴豆酸甲酯计，所述的甲醇用量为0.6-1.5L/mol。

6.如权利要求1所述的合成方法，所述反应温度为100-120℃。

7.如权利要求1所述的合成方法，所述反应的时间为1-20h。

8.如权利要求7所述的合成方法，所述反应的时间为2-3h。

9.如权利要求1所述的合成方法，所述的反应器内，反应压力为0.4-0.5MPa。