DE602004009097T2 - 1.3.4-triaza-phenalen- und 1,3,4,6-tetraazaphenalen-derivate - Google Patents

1.3.4-triaza-phenalen- und 1,3,4,6-tetraazaphenalen-derivate Download PDF

Info

Publication number
DE602004009097T2
DE602004009097T2 DE602004009097T DE602004009097T DE602004009097T2 DE 602004009097 T2 DE602004009097 T2 DE 602004009097T2 DE 602004009097 T DE602004009097 T DE 602004009097T DE 602004009097 T DE602004009097 T DE 602004009097T DE 602004009097 T2 DE602004009097 T2 DE 602004009097T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
dimethoxy
mmol
methyl
bromophenyl
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE602004009097T
Other languages
English (en)
Other versions
DE602004009097D1 (de
Inventor
Kin-Chun North Caldwell LUK
Zhuming Hillsborough ZHANG
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of DE602004009097D1 publication Critical patent/DE602004009097D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE602004009097T2 publication Critical patent/DE602004009097T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06—Peri-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/06—Peri-condensed systems

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue 1,3,4-Triazaphenalen- und 1,3,4,6-Tetraazaphenalen-Derivate, welche epidermale Wachstumsfaktorrezeptor („EGFR")-Tyrosinkinase hemmen. Diese Verbindungen und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze und Ester besitzen antiproliferative Aktivität und sind unter anderem zur Behandlung oder Kontrolle von Krebs, insbesondere von soliden Tumoren, von Nutzen. Diese Erfindung betrifft ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, welche derartige Verbindungen enthalten, sowie Verfahren zur Behandlung oder Kontrolle von Krebs, am stärksten bevorzugt zur Behandlung oder Kontrolle von Brust-, Lungen-, Kolon- und Prostatatumoren. Schließlich ist diese Erfindung auch auf neue Zwischenverbindungen gerichtet, welche zur Herstellung der hierin offenbarten neuen Phenalen-Derivate von Nutzen sind.
  • Rezeptor-Tyrosinkinasen stellen Transmembranproteine dar, welche an der Signaltransduktion von Zellen beteiligt sind. Insbesondere übertragen sie Wachstumsfaktorsignale von der Zelloberfläche auf bestimmte intrazelluläre Prozesse, welche kritische Funktionen wie beispielsweise Wachstum, Differenzierung und Angiogenese kontrollieren. A. A. Adjei, Drugs of the Future 2001, 26(11): 1087-1092.
  • Viele Krebsarten sind mit einer anomalen Signalgebung assoziiert. Insbesondere eine deregulierte Signalgebung über Tyrosinkinasen spielt eine Schlüsselrolle im Rahmen des Wachstums und der Ausbreitung von Krebs. A. D. Laird und J. M. Cherrington, Expert Opin. Invetig. Drugs 2003, 12(1): 51-64. Eine Familie von Rezeptor-Tyrosinkinasen ist die epidermale Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR)-Tyrosinkinase. Es wurde herausgefunden, dass diese Rezeptoren in einer Reihe epithelialer Krebsarten überexprimiert sind und mit der Aggressivität der Tumore in Zusammenhang stehen.
  • Die Rolle von Rezeptor-Tyrosinkinasen (RTKs), und insbesondere von EGFR, im Rahmen des Wachstums und der Ausbreitung von Krebs ist wohletabliert. Siehe Laird und Cherrington, oben; sowie Adjey, oben. Es wird daher eine umfangreiche Forschung betrieben, um kleine Inhibitormoleküle von RTKs, und insbesondere von EGFR, zu entwickeln.
  • Für Übersichtsartikel betreffend Verbindungen, welche EGFR hemmen, sowie deren therapeutische Verwendung siehe Laird und Cherrington, oben; Adjey, oben; Drugs of the Future 2002, 27(4): 339-345; M. R. Myers et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 1997, 7(4): 421-424; A. J. Bridges et al., J. Med. Chem. 1996, 39: 267-276; G. W. Rewcastle et al., J. Med. Chem. 1995, 38: 3482-3487.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue 1,3,4-Triazaphenalen- und 1,3,4,6-Tetraazaphenalen-Derivate der Formel
    Figure 00020001
    wobei
    Z C oder N ist;
    R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyl substituiert mit OR6, NR6R7, Heterozyklus und Heteroaryl,
    R3 und R4 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, F, Cl und Br,
    R6 ausgewählt ist aus H, OH, SH, Oxo, Thion und C1-C3-Alkyl, und
    R6 und R7 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H und C1-6-Alkyl, oder alternativ NR6R7 zusammen einen Ring mit 3 bis 7 Atomen ausbilden kann, wobei der Ring gegebenenfalls bis zu drei zusätzliche Heteroatome umfasst und gegebenenfalls mit einem oder mehreren C1-6-Alkyl substituiert ist,
    oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze oder Ester hiervon.
  • Die gepunkteten Linien in obiger Formel deuten an, dass entweder zwischen Z und dem Kohlenstoffatom, an welches R5 gebunden ist, oder zwischen dem Kohlenstoffatom und R5 eine Doppelbindung existiert. Die Verwendung von gepunkteten Linien zur Darstellung tautomerer Formen ist im Fachbereich wohlbekannt.
  • Diese Verbindungen hemmen epidermale Wachstumsfaktorrezeptor („EGFR")-Tyrosinkinase. Diese Verbindungen und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze und Ester besitzen eine antiproliferative Aktivität und sind unter anderem zur Behandlung oder Kontrolle von Krebs, insbesondere von soliden Tumoren, von Nutzen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, welche eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen pharmazeutisch annehmbaren Ester hiervon sowie einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Hilfsstoff umfassen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Behandlung oder Kontrolle von Krebs, stärker bevorzugt zur Behandlung oder Kontrolle eines soliden Tumors, am stärksten bevorzugt zur Behandlung oder Kontrolle von Brust-, Lungen-, Kolon- und Prostatatumoren, durch Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbares Salzes oder Esters hiervon an einen Patienten, welcher einer derartigen Therapie bedarf.
  • Schließlich betrifft diese Erfindung darüber hinaus neue Zwischenverbindungen, welche zur Herstellung einer Verbindung der Formel I von Nutzen sind.
  • Wie hierin verwendet, sollen die nachfolgenden Begriffe die folgenden Definitionen besitzen:
    „Alkyl", alleine oder in Verbindung mit einem anderen Begriff wie beispielsweise Alkylheterozyklus, bezeichnet einen geradkettigen oder verzweigten gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoff mit 1 bis 12, bevorzugt mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Alkylgruppen sind „Niederalkylgruppen" mit 1 bis 6, bevorzugt mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Typische Niederalkylgruppen umfassen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, 2-Butyl, Pentyl, Hexyl und dergleichen. Wie hierin verwendet, bedeutet C1-C3-Alkyl eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
  • „Aryl", alleine oder in Verbindung mit einem anderen Begriff, bezeichnet einen einwertigen, monozyklischen oder bizyklischen aromatischen carbozyklischen Kohlenwasserstoffrest, bevorzugt ein 6-10-gliedriges aromatisches Ringsystem. Bevorzugte Arylgruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Phenyl, Naphthyl, Tolyl and Xylyl.
  • „Wirksame Menge" bezeichnet eine Menge, welche wirksam ist, um die Symptome einer Erkrankung zu vermeiden, zu lindern oder zu verbessern, oder um das Überleben des behandelten Subjekts zu verlängern.
  • „Halogen" bezeichnet Fluor, Chlor, Brom oder Iod, bevorzugt Fluor, Chlor oder Brom.
  • „Heteroatom" bezeichnet ein Atom ausgewählt aus N, O und S.
  • „Heteroaryl" bezeichnet ein aromatisches heterozyklisches Ringsystem, welches bis zu zwei Ringe enthält. Bevorzugte Heteroarylgruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Thienyl, Furyl, Indolyl, Pyrrolyl, Pyridinyl, Pyridin, Pyrazinyl, Oxazolyl, Thiaxolyl, Chinolinyl, Pyrimidinyl, Imidazol und Tetrazolyl.
  • „Heterozyklus" oder „Heterozyklyl" bezeichnet einen gesättigten oder teilweise ungesättigten nicht-aromatischen zyklischen Rest mit 3 bis 8 Ringatomen, in welchem von ein bis 4 Ringatome Heteroatome ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel oder einer Kombination hiervon sind, wobei die verbleibenden Ringatome C sind. Beispiele bevorzugter Heterozyklen sind Piperidin, Piperazin, Pyrrolidin, Morpholin, Indolin, Tetrahydropyranyl, Thiomorpholino, Pentamethylensulfid und Pentamethylensulfon.
  • „IC50" bezeichnet die Konzentration einer bestimmten erfindungsgemäßen Verbindung, welche erforderlich ist, um 50% einer spezifisch gemessenen Aktivität zu hemmen. Der IC50 kann unter anderem wie nachstehend in Beispiel 23 beschrieben gemessen werden.
  • „Oxo" bezeichnet =O.
  • „Pharmazeutisch annehmbarer Ester" bezeichnet eine herkömmlich veresterte Verbindung der Formel I, welche eine Alkohol- oder eine Carboxylgruppe aufweist, wobei die Ester die biologische Wirksamkeit und die Eigenschaften der Verbindungen der Formel I beibehalten und in vivo (im Organismus) in den korrespondierenden aktiven Alkohol oder die korrespondierende aktive Carbonsäure gespalten werden. Beispiele für Estergruppen, welche in vivo in die korrespondierenden Carbonsäuren (R40C(=O)OH) gespalten (in diesem Fall hydrolisiert) werden, sind Niederalkylester, welche mit NR41R42 substituiert sein können, wobei R41 und R42 Niederalkyl sind, oder wobei NR41R42 zusammen einen monozyklischen aliphatischen Heterozyklus wie beispielsweise Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, N-Methylpiperazin, etc. ausbilden; sowie Carbonatester der Formel R40C(=O)OCHR43OC(=O), wobei R43 Wasserstoff oder Methyl ist. R40 ist eine erfindungsgemäße Verbindung. Sie ist in ihrer Carbonsäureform dargestellt (nachdem sie einem Patienten als Ester verabreicht und in die korrespondierende Säure gespalten wurde).
  • Beispiele für Niederalkylester sind die Acetyl-, Propionylester und dergleichen. Beispiele für Niederalkylester, welche mit NR41R42 substituiert sind, sind die Diethylaminoacetyl-, 2-(4-Morpholinyl)acetyl-, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)acetylester und dergleichen. Beispiele für Carbonatester sind Acetoxy-methoxy-formyl- und 2-(Dimethylamino)acetoxy-methoxy-formylester.
  • Weitere Informationen betreffend Beispiele für und die Verwendung von Estern zum Zwecke der Zuführung pharmazeutischer Verbindungen finden sich in Design of Prodrugs, Bundgaard H., Hrsg., (Elsevier, 1985). Siehe auch H. Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6. Auflage 1995), S. 108-109; Krogsgaard-Larsen et al., Textbook of Drug Design and Development (2. Auflage 1996), S. 152-191; H. Gao et al., Synthesis 2000, 329-351; J. Alexander et al., J. Med. Chem. 1988, 31, 318-322.
  • „Pharmazeutisch annehmbares Salz" bezeichnet herkömmliche Säureadditionssalze oder Basenadditionssalze, welche die biologische Wirksamkeit und die Eigenschaften der Verbindungen der Formel I beibehalten und aus geeigneten, ungiftigen organischen oder anorganischen Säuren oder organischen oder anorganischen Basen gebildet werden. Beispielhafte Säureadditionssalze umfassen jene, welche sich von anorganischen Säuren wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Amidosulfonsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure ableiten, sowie jene, welche sich von organischen Säuren wie beispielsweise p-Toluolsulfonsäure, Salicylsäure, Methansulfonsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Milchsäure, Fumarsäure und dergleichen ableiten. Beispielhafte Basenadditionssalze umfassen jene, welche sich von Ammonium, Kalium, Natrium ableiten, sowie quartäre Ammoniumhydroxide wie beispielsweise Tetramethylammoniumhydroxid. Die chemische Modifizierung einer pharmazeutischen Verbindung (d.h. eines Arzneimittels) zu einem Salz stellt eine dem pharmazeutischen Chemiker wohlbekannte Technik dar, um eine verbesserte physikalische und chemische Stabilität, eine verbesserte Hygroskopizität, ein verbessertes Fließvermögen und eine verbesserte Löslichkeit von Verbindungen zu erzielen. Siehe beispielsweise H. Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6. Auflage 1995), S. 196 und 1456-1457.
  • „Pharmazeutisch annehmbar", wie beispielsweise ein pharmazeutisch annehmbarer Träger, Hilfsstoff, etc., bedeutet pharmakologisch annehmbar und im Wesentlichen ungiftig für das Subjekt, welchem die jeweilige Verbindung verabreicht wird.
  • „Substituiert", wie in Alkyl substituiert mit, bedeutet, dass die Substitution an einer Position oder an mehreren Positionen erfolgen kann, und dass die Substituenten, sofern nicht anderweitig angegeben, an jeder Substitutionsstelle unabhängig voneinander aus den angegebenen Optionen ausgewählt sind.
  • „Therapeutisch wirksame Menge" bezeichnet eine Menge mindestens einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Esters hiervon, welche die Proliferation einer humanen Tumorzelle, umfassend humane Tumorzelllinien, signifikant hemmt und/oder deren Differenzierung verhindert.
  • „Thion" bezeichnet ein =S an einem nicht-endständigen Kohlenstoffatom.
  • In einer Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel
    Figure 00070001
    oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze oder Ester hiervon, wobei Z und R1 bis
    R5 wie oben definiert sind.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Verbindungen der Formel I ist Z N. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist Z C.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Verbindungen der Formel I sind R1 und R2 unabhängig voneinander C1-6-Alkyl, wobei Methyl bevorzugt ist. In einer am stärksten bevorzugten Ausführungsform sind sowohl R1 als auch R2 Methyl.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Verbindungen der Formel I sind R3 und R4 unabhängig voneinander ausgewählt aus H, Br, Cl und F, wobei H am stärksten bevorzugt ist. In einer am stärksten bevorzugten Ausführungsform sind R3 und R4 beide H.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Verbindungen der Formel I ist R5 ausgewählt aus =O, =S, H und C1-6-Alkyl, wobei H und C1-6-Alkyl am stärksten bevorzugt sind.
  • Die nachfolgenden Verbindungen stellen bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung dar:
    8,9-Dimethoxy-3-phenyl-1H,3H-1,3,4,6-tetraazaphenalen-2-on (Beispiel 1D),
    8,9-Dimethoxy-3-phenyl-1H,3H-1,3,4,6-tetraazaphenalen-2-thion (Beispiel 2),
    8,9-Dimethoxy-3-phenyl-3H-1,3,4,6-tetraazaphenalen (Beispiel 3),
    8,9-Dimethoxy-2-methyl-3-phenyl-3H-1,3,4,6-tetraazaphenalen (Beispiel 4),
    2-Ethyl-8,9-dimethoxy-3-phenyl-3H-1,3,4,6-tetraazaphenalen (Beispiel 5),
    3-(3-Bromphenyl)-8,9-dimethoxy-3H-1,3,4,6-tetraazaphenalen (Beispiel 6C),
    3-(3-Bromphenyl)-8,9-dimethoxy-1H,3H-1,3,4,6-tetraazaphenalen-2-on (Beispiel 7),
    3-(3-Bromphenyl)-8,9-dimethoxy-2-methyl-3H-1,3,4,6-tetraazaphenalen (Beispiel 8),
    3-(3-Bromphenyl)-8,9-dimethoxy-1H,3H-1,3,4,6-tetraazaphenalen-2-thion (Beispiel 9),
    3-(3-Bromphenyl)-2-ethyl-8,9-dimethoxy-3H-1,3,4,6-tetraazaphenalen (Beispiel 10),
    3-(3-Chlorphenyl)-8,9-dimethoxy-1H,3H-1,3,4,6-tetraazaphenalen-2-on (Beispiel 11 C),
    3-(3-Chlorphenyl)-8,9-dimethoxy-2-methyl-3H-1,3,4,6-tetraazaphenalen (Beispiel 12),
    3-(4-Chlorphenyl)-8,9-dimethoxy-3H-1,3,4,6-tetraazaphenalen (Beispiel 13C),
    3-(4-Chlorphenyl)-8,9-dimethoxy-1H,3H-1,3,4,6-tetraazaphenalen-2-thion (Beispiel 14),
    7,8-Dimethoxy-5-methyl-4-phenyl-4H-1,3,4-triazaphenalen (Beispiel 15G),
    4-(4-Chlorphenyl)-7,8-dimethoxy-5-methyl-4H-1,3,4-triazaphenalen (Beispiel 16G),
    4-(3-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-5-methyl-4H-1,3,4-triazaphenalen (Beispiel 17G),
    4-(3-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-5-methyl-4H-1,3,4-triazaphenalen (Beispiel 18G),
    4-(4-Brom-2-fluorphenyl)-7,8-dimethoxy-5-methyl-4H-1,3,4-triazaphenalen (Beispiel 19G),
    7,8-Dimethoxy-4-phenyl-4H-1,3,4-triazaphenalen (Beispiel 20B),
    4-(4-Chlorphenyl)-7,8-dimethoxy-4H-1,3,4-triazaphenalen (Beispiel 21B) und
    4-(3-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-4H-1,3,4-triazaphenalen (Beispiel 22B).
  • Die hierin offenbarten und von Formel I umfassten Verbindungen können eine Tautomerie oder Strukturisomerie aufweisen. Es ist beabsichtigt, dass die Erfindung jegliche tautomere oder strukturisomere Form dieser Verbindungen oder Gemische derartiger Formen umfasst und nicht auf irgendeine in obiger Formel dargestellte tautomere oder strukturisomere Form beschränkt ist.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können unter Verwendung beliebiger herkömmlicher Mittel hergestellt werden. Geeignete Verfahren zur Synthese dieser Verbindungen sind in den Beispielen bereitgestellt. Im Allgemeinen können Verbindungen der Formel I gemäß einer der nachfolgend beschriebenen Syntheserouten hergestellt werden. Schema 1
    Figure 00090001
    Schema 2
    Figure 00100001
    Schema 3
    Figure 00100002
    Schema 4
    Figure 00100003
    Schema 5
    Figure 00110001
    Schema 6
    Figure 00110002
  • Trennen eines Gemisches von Stereoisomeren in die optisch reinen Stereoisomere (wenn die Verbindung der Formel I chiral ist).
  • Die fakultative Trennung isomerer Strukturen der Formel I kann in Anlehnung an bekannte Verfahren, wie beispielsweise Racematspaltung oder chirale Hochdruckflüssigchromatographie (auch bekannt als chirale HPLC), erfolgen.
  • Racematspaltungsverfahren sind wohlbekannt und in „Enantiomers, Racemates, and Resolutions" (Jacques, J. et al., John Wiley and Sons, NY, 1981) zusammengefasst. Verfahren betreffend chirale HPLC sind ebenfalls wohlbekannt und in „Separation of Enantiomers by Liquid Chromatographic Methods" (Pirkle, W. H. und Finn, J., in „Asymmetric Synthesis", Bd. 1, Morrison, J. D., Hrsg., Academic Press, Inc., NY 1983, S. 87-124) zusammengefasst.
  • Umwandeln einer einen basischen Stickstoff tragenden Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz.
  • Die fakultative Umwandlung einer einen basischen Stickstoff tragenden Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz kann unter Verwendung herkömmlicher Mittel bewirkt werden. So kann die Verbindung beispielsweise mit einer anorganischen Säure wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure, oder mit einer geeigneten organischen Säure wie beispielsweise Essigsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder dergleichen behandelt werden.
  • Umwandeln einer eine Carbonsäuregruppe tragenden Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch annehmbares Alkalimetallsalz.
  • Die fakultative Umwandlung einer eine Carbonsäuregruppe tragenden Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch annehmbares Alkalimetallsalz kann unter Verwendung herkömmlicher Mittel bewirkt werden. So kann die Verbindung beispielsweise mit einer anorganischen Base wie beispielsweise Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder dergleichen behandelt werden.
  • Umwandeln einer eine Alkohol- oder Carbonsäuregruppe tragenden Verbindung der Formel I in einen pharmazeutisch annehmbaren Ester.
  • Die fakultative Umwandlung einer eine Alkohol- oder Carbonsäuregruppe tragenden Verbindung der Formel I in einen pharmazeutisch annehmbaren Ester kann unter Verwendung herkömmlicher Mittel bewirkt werden. Die Bedingungen für die Bildung des Esters hängen von der Stabilität der anderen im Molekül vorhandenen funktionellen Gruppen gegenüber den Reaktionsbedingungen ab. Wenn die anderen im Molekül vorhandenen Gruppen gegenüber sauren Bedingungen stabil sind, kann der Ester zweckmäßigerweise durch Erwärmen in einer Lösung einer Mineralsäure (z. B. Schwefelsäure) in einem Alkohol hergestellt werden. Alternativ kann der Ester durch Kondensation eines Alkohols mit einem Säureanhydrid oder einem Säurechlorid unter den im Fachbereich bekannten Bedingungen hergestellt werden. Andere Verfahren zur Herstellung des Esters, welche zweckmäßig sein können, wenn das Molekül gegenüber sauren Bedingungen nicht stabil ist, umfassen das Behandeln der Verbindung mit einem Alkohol und einer Säure in Gegenwart eines Kupplungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart zusätzlicher Mittel, welche die Reaktion beschleunigen können. Einem Fachmann auf dem Gebiet der organischen Chemie ist eine Vielzahl derartiger Kupplungsmittel bekannt. Zwei Beispiele sind Dicyclohexylcarbodiimid und Triphenylphosphin/Diethylazodicarboxylat. Im Falle dessen, dass Dicyclohexylcarbodiimid als Kupplungsmittel verwendet wird, wird die Reaktion zweckmäßigerweise durch Behandeln der Säure mit dem Alkohol, Dicyclohexylcarbodiimid und gegebenenfalls in Gegenwart einer katalytischen Menge (0-10 Mol-%) an N,N-Dimethylaminopyridin in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise einem halogenierten Kohlenwasserstoff (z. B. Dichlormethan), bei einer Temperatur zwischen etwa 0 Grad und etwa Raumtemperatur, bevorzugt bei etwa Raumtemperatur, durchgeführt. Im Falle dessen, dass Triphenylphosphin/Diethylazodicarboxylat als Kupplungsmittel verwendet wird, wird die Reaktion zweckmäßigerweise durch Behandeln der Säure mit dem Alkohol, Triphenylphosphin und Diethylazodicarboxylat in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise einem Ether (z. B. Tetrahydrofuran) oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff (z. B. Benzol), bei einer Temperatur zwischen etwa 0 Grad und etwa Raumtemperatur, bevorzugt bei etwa 0 Grad, durchgeführt.
  • In einer alternativen Ausführungsform umfasst die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, welche mindestens eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen pharmazeutisch annehmbaren Ester hiervon sowie einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff und/oder Träger umfassen.
  • Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können oral, beispielsweise in Form von Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Hart- oder Weichgelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen, verabreicht werden. Sie können auch rektal, beispielsweise in Form von Zäpfchen, oder parenteral, beispielsweise in Form von Injektionslösungen, verabreicht werden.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung, welche Verbindungen der Formel I und/oder Salze oder Ester hiervon umfassen, können auf eine im Fachbereich bekannte Art und Weise, z. B. unter Verwendung herkömmlicher Misch-, Verkapselungs-, Löse-, Granulier-, Emulgier-, Einschluss-, Drageeherstellungs- oder Lyophilisierungsverfahren, hergestellt werden. Diese pharmazeutischen Zubereitungen können mit therapeutisch inerten anorganischen oder organischen Trägern formuliert sein. Lactose, Maisstärke oder Derivate hiervon, Talk, Stearinsäure oder deren Salze können als derartige Träger für Tabletten, Filmtabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln verwendet werden. Geeignete Träger für Weichgelatinekapseln umfassen pflanzliche Öle, Wachse und Fette. In Abhängigkeit von der Natur des Wirkstoffes werden im Falle von Weichgelatinekapseln im Allgemeinen keine Träger benötigt. Geeignete Träger zur Herstellung von Lösungen und Sirups sind Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker und Glucose. Geeignete Träger für Injektionen sind Wasser, Alkohole, Polyole, Glycerin, pflanzliche Öle, Phospholipide und Tenside. Geeignete Träger für Zäpfchen sind natürliche und gehärtete Öle, Wachse, Fette und halbflüssige Polyole.
  • Die pharmazeutischen Zubereitungen können darüber hinaus Konservierungsmittel, Solubilisierungsmittel, Stabilisatoren, Benetzungsmittel, Emulgatoren, Süßstoffe, Färbemittel, Geschmacksstoffe, Salze zum Variieren des osmotischen Drucks, Puffer, Beschichtungsmittel oder Antioxidantien enthalten. Sie können darüber hinaus andere therapeutisch nützliche Substanzen, umfassend zusätzliche Wirkstoffe, welche sich von jenen der Formel I unterscheiden, enthalten.
  • Dosierungen
  • Wie vorstehend erläutert sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, umfassend die Verbindungen der Formel I, zur Behandlung oder Kontrolle von Störungen der Zellproliferation, umfassend eine Chemoprotektion vor Krebs, von Nutzen. Chemoprotektion ist definiert als Hemmung der Entwicklung von invasivem Krebs, indem entweder das auslösende mutagene Ereignis blockiert wird oder die Progression prämaligner Zellen, welche bereits einen Insult erlitten haben, blockiert wird, oder indem Tumorrezidive gehemmt werden. Diese Verbindungen sowie Formulierungen, welche die Verbindungen enthalten, sind insbesondere zur Behandlung oder Kontrolle von soliden Tumoren, wie beispielsweise von Brust-, Kolon-, Lungen- und Prostatatumoren, von Nutzen.
  • Eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung gemäß dieser Erfindung bezeichnet eine Menge der Verbindung, welche wirksam ist, um die Symptome einer Erkrankung zu vermeiden, zu lindern oder zu verbessern, oder um das Überleben des behandelten Subjekts zu verlängern. Die Bestimmung einer therapeutisch wirksamen Menge liegt im Bereich der Fähigkeiten eines Fachmanns.
  • Die therapeutisch wirksame Menge oder Dosierung einer Verbindung gemäß dieser Erfindung kann innerhalb weiter Bereiche variieren und kann auf eine im Fachbereich bekannte Art und Weise bestimmt werden. Eine solche Dosierung wird in jedem einzelnen Fall den individuellen Erfordernissen, umfassend die verabreichte(n) spezifische(n) Verbindung(en), die Applikationsform, den behandelten Zustand sowie den behandelten Patienten, angepasst. Im Allgemeinen sollte im Falle einer oralen oder parenteralen Verabreichung an erwachsene Menschen mit einem Gewicht von ca. 70 kg eine Tagesdosis von etwa 10 mg bis etwa 10000 mg, bevorzugt von etwa 200 mg bis etwa 1000 mg, angemessen sein, obwohl die Obergrenze überschritten werden kann, sofern dies angebracht ist. Die Tagesdosis kann in Form einer Einzeldosis oder in Form geteilter Dosen verabreicht werden, oder sie kann bei parenteraler Verabreichung als kontinuierliche Infusion gegeben werden.
  • Kombinationen
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können in Kombination (in Kombination oder der Reihe nach verabreicht) mit bekannten Antikrebsbehandlungen wie beispielsweise Strahlentherapie, oder mit zytostatischen oder zytotoxischen Mitteln, wie beispielsweise, jedoch nicht beschränkt auf, DNA-interkalierenden Mitteln wie beispielsweise Cisplatin oder Doxorubicin, Topoisomerase II-Inhibitoren wie beispielsweise Etoposid, Topoisomerase I-Inhibitoren wie beispielsweise CPT-11 oder Topotecan, Tubulin-interagierenden Mitteln wie beispielsweise Paclitaxel, Docetaxel oder Epothilonen, Hormonmitteln wie beispielsweise Tamoxifen, Thymidilatsynthase-Inhibitoren wie beispielsweise 5-Fluoruracil, sowie Antimetaboliten wie beispielsweise Methotrexat, verwendet werden. Verbindungen der Formel I können darüber hinaus in Kombination mit Modulatoren der p53-Transaktivierung von Nutzen sein.
  • Sofern sie als feste Dosis formuliert sind, umfassen die vorstehend beschriebenen Kombinationsprodukte die Verbindungen dieser Erfindung im vorstehend beschriebenen Dosisbereich und den anderen pharmazeutischen Wirkstoff oder die andere pharmazeutisch wirksame Behandlung in dessen/deren zulässigem Dosisbereich. Die Verbindungen der Formel I und bekannte Antikrebsmittel oder zytotoxische Mittel können auch der Reihe nach verabreicht werden, sofern eine gleichzeitige Verabreichung oder eine Kombination ungeeignet ist. Diese Erfindung ist in Bezug auf die Reihenfolge der Verabreichung nicht beschränkt: Verbindungen der Formel I können entweder vor oder nach Verabreichung des bekannten Antikrebsmittels oder zytotoxischen Mittels verabreicht werden.
  • Zwischenstufen
  • In einer anderen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung darüber hinaus neue Zwischenstufen, welche zur Herstellung von Verbindungen der Formel I von Nutzen sind. Diese neuen Zwischenstufen umfassen die nachfolgenden Verbindungen:
    (5-Allyl-6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)-phenyl-amin (Beispiel 15E),
    5-Iodmethyl-7,8-dimethoxy-4-phenyl-5,6-dihydro-4H-1,3,4-triazaphenalen (Beispiel 15F),
    5-Allyl-4-(4-chlorphenylamino)-7-methoxychinazolin-6-ol (Beispiel 16D),
    (5-Allyl-6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)-(4-chlorphenyl)-amin (Beispiel 16E),
    4-(4-Chlorphenyl)-5-iodmethyl-7,8-dimethoxy-5,6-dihydro-4H-1,3,4-triazaphenalen (Beispiel 16F),
    5-Allyl-4-(3-bromphenylamino)-7-methoxychinazolin-6-ol (Beispiel 17D),
    (5-Allyl-6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)-(3-bromphenyl)-amin (Beispiel 17E),
    4-(3-Bromphenyl)-5-iodmethyl-7,8-dimethoxy-5,6-dihydro-4H-1,3,4-triazaphenalen (Beispiel 17F),
    5-Allyl-4-(3-chlor-4-fluorphenylamino)-7-methoxychinazolin-6-ol (Beispiel 18D),
    (5-Allyl-6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)-(3-chlor-4-fluorphenyl)-amin (Beispiel 18E),
    4-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-5-iodmethyl-7,8-dimethoxy-5,6-dihydro-4H-1,3,4-triazaphenalen (Beispiel 18F),
    5-Allyl-4-(4-brom-2-fluorphenylamino)-7-methoxychinazolin-6-ol (Beispiel 19D),
    (5-Allyl-6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)-(4-brom-2-fluorphenyl)-amin (Beispiel 19E),
    4-(4-Brom-2-fluorphenyl)-5-iodmethyl-7,8-dimethoxy-5,6-dihydro-4H-1,3,4-triazaphenalen (Beispiel 19F),
    7,8-Dimethoxy-4-phenyl-5,6-dihydro-4H-1,3,4-triazaphenalen-5-ol (Beispiel 20A),
    7,8-Dimethoxy-4-phenyl-5,6-dihydro-4H-1,3,4-triazaphenalen-5-ol (Beispiel 21A) und
    7,8-Dimethoxy-4-(3-bromphenyl)-5,6-dihydro-4H-1,3,4-triazaphenalen-5-ol (Beispiel 22A).
  • Beispiele
  • Die nachfolgenden Beispiele veranschaulichen bevorzugte Verfahren zur Synthese und Verwendung der Verbindungen und Formulierungen der vorliegenden Erfindung. Diese Beispiele und Zubereitungen dienen der Veranschaulichung und sollen keinerlei Einschränkung darstellen. Es versteht sich, dass es möglicherweise andere Ausführungsformen gibt, welche in den Geist und Schutzumfang der Erfindung fallen, wie er durch die hieran angefügten Ansprüche definiert ist.
  • In den Beispielen verwendete Abkürzungen:
    • DMF:
    N,N-Dimethylformamid
    TLC:
    Dünnschichtchromatographie
    DBU:
    1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en
    Beispiel 1 8,9-Dimethoxy-3-phenyl-1H,3H-1,3,4,6-tetraazaphenalen-2-on
    Figure 00180001
    Schritt A: 6,7-Dimethoxy-5-nitro-3H-chinazolin-4-on
    Figure 00180002
  • 6,7-Dimethoxy-5-nitro-3H-chinazolin-4-on wurde gemäß dem Verfahren von of Chao, Qi; Deng, Lynn; Shih, Hsiencheng; Leoni, Lorenzo M.; Genini, Davide; Carson, Dennis A.; Cottam, Howard B.; J. Med. Chem. 1999, 42, 3860-3873, als blassgelber Feststoff hergestellt. Schritt B: (6,7-Dimethoxy-5-nitrochinazolin-4-yl)-phenyl-amin
    Figure 00180003
    Figure 00190001
  • Zu einer Lösung von 6,7-Dimethoxy-5-nitro-3H-chinazolin-4-on (1.0 g, 3.98 mmol) (aus Beispiel 1, Schritt A, siehe oben) in SOCl2 (20 ml) (Aldrich) wurden einige Tropfen DMF hinzugefügt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch unter Rühren für 3 Stunden auf 90°C erhitzt. Die Lösungsmittel wurden verdampft und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Der Rückstand wurde in 2-Propanol (30 ml) gelöst und anschließend mit Anilin (0.36 ml, 3.98 mmol) (Aldrich) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für 3 Stunden auf 110°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert und der Rückstand unter Verwendung von EtOAc/CH2Cl2/NEt3 (1:1:0.05) als Eluent chromatographisch gereinigt, wobei das gewünschte (6,7-Dimethoxy-5-nitrochinazolin-4-yl)-phenyl-amin als gelber Feststoff erhalten wurde. (Ausbeute 0.9 g, 70%). Schritt C: 6,7-Dimethoxy-N4-phenyl-chinazolin-4,5-diamin
    Figure 00190002
  • Zu einer Lösung von (6,7-Dimethoxy-5-nitrochinazolin-4-yl)-phenyl-amin (1.0 g, 3.14 mmol) (aus Beispiel 1, Schritt B, siehe oben), NH4Cl (1.7 g, 31.4 mmol) in MeOH, H2O und CHCl3 (40 ml, 2:1:1) wurde Zn-Pulver (2.0 g, 31.4 mmol) (Aldrich) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Gemisch filtriert, das Filtrat aufkonzentriert und anschließend mit Chloroform (100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Na2SO4 getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von EtOAc/CH2Cl2 (1:1) als Eluent chromatographisch gereinigt, wobei das gewünschte 6,7-Dimethoxy-N4-phenyl-chinazolin-4,5-diamin als gelbes harziges Material erhalten wurde. (Ausbeute 0.5 g, 54%). Schritt D: 8,9-Dimethoxy-3-phenyl-1H,3H-1,3,4,6-tetraazaphenalen-2-on
    Figure 00200001
  • Zu einer Lösung von 6,7-Dimethoxy-N4-phenyl-chinazolin-4,5-diamin (0.2 g, 0.68 mmol) (aus Beispiel 1, Schritt C, siehe oben) in 1,2-Dichlorethan (50 ml) wurde 1,1'-Carbonyldiimidazol (0.55 g, 3.4 mmol) (Aldrich) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren für 4 Stunden auf 90°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand unter Verwendung von EtOAc/CH2Cl2/Et3N (1:1:0.04) als Eluent chromatographisch gereinigt, wobei das gewünschte 8,9-Dimethoxy-3-phenyl-1H,3H-1,3,4,6-tetraazaphenalen-2-on als gelber Feststoff erhalten wurde. (Ausbeute 0.13 g, 59%). Beispiel 2 8,9-Dimethoxy-3-phenyl-1H,3H-1,3,4,6-tetraazaphenalen-2-thion
    Figure 00200002
  • Zu einer Lösung von 6,7-Dimethoxy-N4-phenyl-chinazolin-4,5-diamin (80 mg, 0.27 mmol) (aus Beispiel 1, Schritt C, siehe oben) in 1,2-Dichlorethan (30 ml) wurde 1,1'-Thiocarbonyldiimidazol (0.58 g, 3.24 mmol) (Fluka) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren für 4 Stunden auf 80°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand unter Verwendung von EtOAc/CH2Cl2/Et3N (1:1:0.04) als Eluent chromatographisch gereinigt, wobei das gewünschte 8,9-Dimethoxy-3-phenyl-1H,3H-1,3,4,6-tetraazaphenalen-2-thion als grauer Feststoff erhalten wurde. (Ausbeute 50 mg, 55%). Beispiel 3 8,9-Dimethoxy-3-phenyl-3H-1,3,4,6-tetraazaphenalen
    Figure 00210001
  • Eine Lösung von 6,7-Dimethoxy-N4-phenyl-chinazolin-4,5-diamin (80 mg, 0.27 mmol) (aus Beispiel 1, Schritt C, siehe oben) in Ameisensäure (5 ml) wurde für 2 Stunden auf 110°C erhitzt. Anschließend wurde dem Reaktionsgemisch bis zu einem pH von 10-12 wässrige NaOH-Lösung hinzugefügt. Die Lösung wurde mit Chloroform (50 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Na2SO4 getrocknet und aufkonzentriert. Dieser Rückstand wurde unter Verwendung von EtOAc/Et3N (1:0.04) als Eluent chromatographisch gereinigt, wobei das gewünschte 8,9-Dimethoxy-3-phenyl-3H-1,3,4,6-tetraazaphenalen als weißer Feststoff erhalten wurde. (Ausbeute 45 mg, 54%). Beispiel 4 8,9-Dimethoxy-2-methyl-3-phenyl-3H-1,3,4,6-tetraazaphenalen
    Figure 00220001
  • Eine Lösung von 6,7-Dimethoxy-N4-phenyl-chinazolin-4,5-diamin (60 mg, 0.20 mmol) (aus Beispiel 1, Schritt C, siehe oben) in Essigsäureanhydrid (2 ml) wurde für 2 Stunden auf 150°C erhitzt. Anschließend wurde dem Reaktionsgemisch bis zu einem pH von 10-12 wässrige NaOH-Lösung hinzugefügt. Die Lösung wurde mit Chloroform (50 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Na2SO4 getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von EtOAc/Et3N (1:0.04) als Eluent chromatographisch gereinigt, wobei das gewünschte 8,9-Dimethoxy-2-methyl-3-phenyl-3H-1,3,4,6-tetraazaphenalen als gelber Feststoff erhalten wurde. (Ausbeute 20 mg, 62%).
  • Beispiel 5 2-Ethyl-8,9-dimethoxy-3-phenyl-3H-1,3,4,6-tetraazaphenalen
    Figure 00220002
  • Eine Lösung von 6,7-Dimethoxy-N4-phenyl-chinazolin-4,5-diamin (130 mg, 0.44 mmol) (aus Beispiel 1, Schritt C, siehe oben) in Propionsäureanhydrid (3 ml) (Aldrich) wurde für 2 Stunden auf 170°C erhitzt. Dem Reaktionsgemisch wurde bis zu einem pH von 10-12 wässrige NaOH-Lösung hinzugefügt. Die Lösung wurde mit Chloroform (50 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Na2SO4 getrocknet und aufkonzentriert. Dieser Rückstand wurde unter Verwendung von EtOAc/Et3N (1:0.05) als Eluent chromatographisch gereinigt, wobei das gewünschte 2-Ethyl-8,9-dimethoxy-3-phenyl-3H-1,3,4,6-tetraazaphenalen als oranger Feststoff erhalten wurde. (Ausbeute 21 mg, 14%). Beispiel 6 3-(3-Bromphenyl)-8,9-dimethoxy-3H-1,3,4,6-tetraazaphenalen
    Figure 00230001
    Schritt A: (3-Bromphenyl)-(6,7-dimethoxy-5-nitrochinazolin-4-yl)-amin
    Figure 00230002
  • Zu einer Lösung von 6,7-Dimethoxy-5-nitro-3H-chinazolin-4-on (1.0 g, 3.98 mmol) (aus Beispiel 1, Schritt A, siehe oben) in SOCl2 (20 ml) (Aldrich) wurden einige Tropfen DMF (0.05 ml) hinzugefügt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch unter Rühren für 3 Stunden auf 90°C erhitzt. Die Lösungsmittel wurden verdampft und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Der Rückstand wurde in 2- Propanol (30 ml) gelöst und anschließend mit 3-Bromanilin (0.69 g, 3.98 mmol) (Aldrich) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für 3 Stunden auf 110°C erhitzt. Die Lösungsmittel wurden entfernt und der Rückstand unter Verwendung von EtOAc/CH2Cl2/NEt3 (1:1:0.05) als Eluent chromatographisch gereinigt, wobei das gewünschte (3-Bromphenyl)-(6,7-dimethoxy-5-nitrochinazolin-4-yl)-amin als gelber Feststoff erhalten wurde. (Ausbeute 1.2 g, 74%). Schritt B: N4-(3-Bromphenyl)-6,7-dimethoxychinazolin-4,5-diamin
    Figure 00240001
  • Zu einer Lösung von (3-Bromphenyl)-(6,7-dimethoxy-5-nitrochinazolin-4-yl)-amin (0.2 g, 0.49 mmol) (aus Beispiel 6, Schritt A, siehe oben) und NH4Cl (0.26 g, 4.94 mmol) in einem Gemisch aus MeOH, H2O und CHCl3 (30 ml, 6:1:1) wurde Zn-Pulver (0.64 g, 9.87 mmol) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Gemisch filtriert, das Filtrat aufkonzentriert und anschließend mit Chloroform (100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Na2SO4 getrocknet und aufkonzentriert. Dieser Rückstand wurde unter Verwendung von EtOAc/CH2Cl2/NEt3 (1:1:0.05) als Eluent chromatographisch gereinigt, wobei das gewünschte N4-(3-Bromphenyl)-6,7-dimethoxychinazolin-4,5-diamin als gelbes harziges Material erhalten wurde. (Ausbeute 0.1 g, 54%). Schritt C: 3-(3-Bromphenyl)-8,9-dimethoxy-3H-1,3,4,6-tetraazaphenalen
    Figure 00250001
  • Eine Lösung von N4-(3-Bromphenyl)-6,7-dimethoxychinazolin-4,5-diamin (100 mg, 0.27 mmol) (aus Beispiel 6, Schritt B, siehe oben) in Ameisensäure (5 ml) wurde für 2 Stunden auf 110°C erhitzt. Anschließend wurde dem Reaktionsgemisch bis zu einem pH von 10-12 wässrige NaOH-Lösung hinzugefügt. Die Lösung wurde mit Chloroform (100 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Na2SO4 getrocknet und aufkonzentriert. Dieser Rückstand wurde unter Verwendung von EtOAc/Et3N (1:0.04) als Eluent chromatographisch gereinigt, wobei das gewünschte 3-(3-Bromphenyl)-8,9-dimethoxy-3H-1,3,4,6-tetraazaphenalen als brauner Feststoff erhalten wurde. (Ausbeute 86 mg, 83%). Beispiel 7 3-(3-Bromphenyl)-8,9-dimethoxy-1H,3H-1,3,4,6-tetraazaphenalen-2-on
    Figure 00250002
  • Zu einer Lösung von N4-(3-Bromphenyl)-6,7-dimethoxychinazolin-4,5-diamin (0.15 g, 0.40 mmol) (aus Beispiel 6, Schritt B, siehe oben) in 1,2-Dichlorethan (50 ml) wurde 1,1'-Carbonyldiimidazol (0.65 g, 4.0 mmol) (Aldrich) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren für 4 Stunden auf 90°C erhitzt. Die Lösungsmittel wurden verdampft und der Rückstand unter Verwendung von EtOAc/CH2Cl2/Et3N (1:1:0.05) als Eluent chromatographisch gereinigt, wobei das gewünschte 3-(3-Bromphenyl)-8,9-dimethoxy-1H,3H-1,3,4,6-tetraazaphenalen-2-on als brauner Feststoff erhalten wurde. (Ausbeute 0.12 g, 75%). Beispiel 8 3-(3-Bromphenyl)-8,9-dimethoxy-2-methyl-3H-1,3,4,6-tetraazaphenalen
    Figure 00260001
  • Eine Lösung von N4-(3-Bromphenyl)-6,7-dimethoxychinazolin-4,5-diamin (120 mg, 0.32 mmol) (aus Beispiel 6, Schritt B, siehe oben) in Essigsäureanhydrid (3 ml) wurde für 2 Stunden auf 150°C erhitzt. Anschließend wurde dem Reaktionsgemisch bis zu einem pH von 10-12 wässrige NaOH-Lösung hinzugefügt. Die Lösung wurde mit Chloroform (50 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Na2SO4 getrocknet und aufkonzentriert. Dieser Rückstand wurde unter Verwendung von EtOAc/Et3N (1:0.05) als Eluent chromatographisch gereinigt, wobei das gewünschte 3-(3-Bromphenyl)-8,9-dimethoxy-2-methyl-3H-1,3,4,6-tetraazaphenalen als brauner Feststoff erhalten wurde. (Ausbeute 60 mg, 47%). Beispiel 9 3-(3-Bromphenyl)-8,9-dimethoxy-1H,3H-1,3,4,6-tetraazaphenalen-2-thion
    Figure 00270001
  • Zu einer Lösung von N4-(3-Bromphenyl)-6,7-dimethoxychinazolin-4,5-diamin (80 mg, 0.21 mmol) (aus Beispiel 6, Schritt B, siehe oben) in 1,2-Dichlorethan (50 ml) wurde 1,1'-Thiocarbonyldiimidazol (0.38 g, 2.13 mmol) (Fluka) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren für 4 Stunden auf 90°C erhitzt. Die Lösungsmittel wurden verdampft, und der Rückstand wurde unter Verwendung von EtOAc/CH2Cl2/Et3N (1:2:0.05) als Eluent chromatographisch gereinigt, wobei das gewünschte 3-(3-Bromphenyl)-8,9-dimethoxy-1H,3H-1,3,4,6-tetraazaphenalen-2-thion als gelber Feststoff erhalten wurde. (Ausbeute 80 mg, 91%). Beispiel 10 3-(3-Bromphenyl)-2-ethyl-8,9-dimethoxy-3H-1,3,4,6-tetraazaphenalen
    Figure 00270002
  • Eine Lösung von N4-(3-Bromphenyl)-6,7-dimethoxychinazolin-4,5-diamin (120 mg, 0.32 mmol) (aus Beispiel 6, Schritt B, siehe oben) in Propionsäureanhydrid (3 ml) (Aldrich) wurde für 2 Stunden auf 170°C erhitzt. Anschließend wurde dem Reaktionsgemisch bis zu einem pH von 10-12 wässrige NaOH-Lösung hinzugefügt. Die Lösung wurde mit Chloroform (50 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Na2SO4 getrocknet und aufkonzentriert. Dieser Rückstand wurde unter Verwendung von EtOAc/Et3N (1:0.05) als Eluent chromatographisch gereinigt, wobei das gewünschte 3-(3-Bromphenyl)-2-ethyl-8,9-dimethoxy-3H-1,3,4,6-tetraazaphenalen als brauner Feststoff erhalten wurde. (Ausbeute 50 mg, 38%). Beispiel 11 3-(3-Chlorphenyl)-8,9-dimethoxy-1H,3H-1,3,4,6-tetraazaphenalen-2-on
    Figure 00280001
    Schritt A: (3-Chlorphenyl)-(6,7-dimethoxy-5-nitrochinazolin-4-yl)-amin
    Figure 00280002
  • Eine Lösung von 6,7-Dimethoxy-5-nitro-3H-chinazolin-4-on (0.5 g, 1.99 mmol) (aus Beispiel 1, Schritt A, siehe oben) in SOCl2 (20 ml) (Aldrich) und einigen Tropfen DMF (0.05 ml) wurde unter Rühren für 3 Stunden auf 90°C erhitzt. Anschließend wurden die Lösungsmittel verdampft und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Der Rückstand wurde in 2-Propanol (30 ml) gelöst und anschließend mit 3-Chloranilin (0.25 g, 1.99 mmol) (Aldrich) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für 3 Stunden auf 110°C erhitzt. Die Lösungsmittel wurden entfernt, und der Rückstand wurde unter Verwendung von EtOAc/CH2Cl2/NEt3 (1:2:0.05) als Eluent chromatographisch gereinigt, wobei das gewünschte (3-Chlorphenyl)-(6,7-dimethoxy-5-nitrochinazolin-4-yl)-amin als gelber Feststoff erhalten wurde. (Ausbeute 0.4 g, 56%). Schritt B: N4-(3-Chlorphenyl)-6,7-dimethoxychinazolin-4,5-diamin
    Figure 00290001
  • Zu einer Lösung von (3-Chlorphenyl)-(6,7-dimethoxy-5-nitrochinazolin-4-yl)-amin (0.2 g, 0.55 mmol) (aus Beispiel 11, Schritt A, siehe oben) und NH4Cl (0.24 g, 4.43 mmol) in einem Gemisch aus MeOH, H2O und CHCl3 (50 ml, 2:1:12) wurde Zn-Pulver (0.72 g, 11 mmol) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Gemisch filtriert. Das Filtrat wurde aufkonzentriert und anschließend mit Chloroform (100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Na2SO4 getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von EtOAc/CH2Cl2/NEt3 (1:1:0.05) als Eluent chromatographisch gereinigt, wobei das gewünschte N4-(3-Chlorphenyl)-6,7-dimethoxychinazolin-4,5-diamin als oranges harziges Material erhalten wurde. (Ausbeute 0.1 g, 55%). Schritt C: 3-(3-Chlorphenyl)-8,9-dimethoxy-1H,3H-1,3,4,6-tetraazaphenalen-2-on
    Figure 00290002
    Figure 00300001
  • Zu einer Lösung von N4-(3-Chlorphenyl)-6,7-dimethoxychinazolin-4,5-diamin (80 mg, 0.24 mmol) (aus Beispiel 11, Schritt B, siehe oben) in 1,2-Dichlorethan (30 ml) wurde 1,1'-Carbonyldiimidazol (0.2 g, 1.21 mmol) (Aldrich) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren für 4 Stunden auf 90°C erhitzt. Die Lösungsmittel wurden verdampft, und der Rückstand wurde unter Verwendung von EtOAc/CH2Cl2/Et3N (1:1:0.05) als Eluent chromatographisch gereinigt, wobei das gewünschte 3-(3-Chlorphenyl)-8,9-dimethoxy-1H,3H-1,3,4,6-tetraazaphenalen-2-on als brauner Feststoff erhalten wurde. (Ausbeute 50 mg, 58%). Beispiel 12 3-(3-Chlorphenyl)-8,9-dimethoxy-2-methyl-3H-1,3,4,6-tetraazaphenalen
    Figure 00300002
  • Eine Lösung von N4-(3-Chlorphenyl)-6,7-dimethoxychinazolin-4,5-diamin (0.2 g, 0.60 mmol) (aus Beispiel 11, Schritt B, siehe oben) in Essigsäureanhydrid (3 ml) wurde für 2 Stunden auf 150°C erhitzt. Anschließend wurde dem Reaktionsgemisch bis zu einem pH von 10-12 wässrige NaOH-Lösung hinzugefügt. Die Lösung wurde mit Chloroform (50 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Na2SO4 getrocknet und aufkonzentriert. Dieser Rückstand wurde unter Verwendung von EtOAc/CH2Cl2/Et3N (1:1:0.05) als Eluent chromatographisch gereinigt, wobei das gewünschte 3-(3-Chlorphenyl)-8,9-dimethoxy-2-methyl-3H-1,3,4,6-tetraazaphenalen als gelber Feststoff erhalten wurde. (Ausbeute 90 mg, 42%). Beispiel 13 3-(4-Chlorphenyl)-8,9-dimethoxy-3H-1,3,4,6-tetraazaphenalen
    Figure 00310001
    Schritt A: (4-Chlorphenyl)-(6,7-dimethoxy-5-nitrochinazolin-4-yl)-amin
    Figure 00310002
  • Zu einer Lösung von 6,7-Dimethoxy-5-nitro-3H-chinazolin-4-on (0.5 g, 1.99 mmol) (aus Beispiel 1, Schritt A, siehe oben) in SOCl2 (20 ml) (Aldrich) wurden einige Tropfen DMF (0.05 ml) hinzugefügt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch unter Rühren für 3 Stunden auf 90°C erhitzt. Die Lösungsmittel wurden verdampft und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Dieser Rückstand wurde in 2-Propanol (30 ml) gelöst und anschließend mit 4-Chloranilin (0.25 g, 1.99 mmol) (Aldrich) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für 3 Stunden auf 110°C erhitzt. Die Lösungsmittel wurden entfernt, und der Rückstand wurde unter Verwendung von EtOAc/CH2Cl2/NEt3 (1:2:0.05) als Eluent chromatographisch gereinigt, wobei das gewünschte (4-Chlorphenyl)-(6,7-dimethoxy-5-nitrochinazolin-4-yl)-amin als gelber Feststoff erhalten wurde. (Ausbeute 0.5 g, 70%). Schritt B: N4-(4-Chlorphenyl)-6,7-dimethoxychinazolin-4,5-diamin
    Figure 00320001
  • Zu einer Lösung von (4-Chlorphenyl)-(6,7-dimethoxy-5-nitrochinazolin-4-yl)-amin (0.2 g, 0.55 mmol) (aus Beispiel 13, Schritt A, siehe oben) und NH4Cl (0.24 g, 4.43 mmol) in einem Gemisch aus MeOH, H2O und CHCl3 (50 ml, 2:1:12) wurde Zn-Pulver (0.72 g, 11 mmol) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Gemisch filtriert, das Filtrat aufkonzentriert und anschließend mit Chloroform (100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Na2SO4 getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von EtOAc/CH2Cl2/NEt3 (1:1:0.05) als Eluent chromatographisch gereinigt, wobei das gewünschte N4-(4-Chlorphenyl)-6,7-dimethoxychinazolin-4,5-diamin als blassgelbes harziges Material erhalten wurde. (Ausbeute 0.16 g, 88%). Schritt C: 3-(4-Chlorphenyl)-8,9-dimethoxy-3H-1,3,4,6-tetraazaphenalen
    Figure 00320002
  • Eine Lösung von N4-(4-Chlorphenyl)-6,7-dimethoxychinazolin-4,5-diamin (160 mg, 0.48 mmol) (aus Beispiel 13, Schritt B, siehe oben) in Ameisensäure (2 ml) wurde für 2 Stunden auf 110°C erhitzt. Anschließend wurde dem Reaktionsgemisch bis zu einem pH von 10-12 wässrige NaOH-Lösung hinzugefügt. Die Lösung wurde mit Chloroform (100 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Na2SO4 getrocknet und aufkonzentriert. Dieser Rückstand wurde unter Verwendung von EtOAc/Et3N (1:0.05) als Eluent chromatographisch gereinigt, wobei das gewünschte 3-(4-Chlorphenyl)-8,9-dimethoxy-3H-1,3,4,6-tetraazaphenalen als cremefarbiger Feststoff erhalten wurde. (Ausbeute 96 mg, 59%). Beispiel 14 3-(4-Chlorphenyl)-8,9-dimethoxy-1H,3H-1,3,4,6-tetraazaphenalen-2-thion
    Figure 00330001
  • Zu einer Lösung von N4-(4-Chlorphenyl)-6,7-dimethoxychinazolin-4,5-diamin (120 mg, 0.36 mmol) (aus Beispiel 13, Schritt B, siehe oben) in 1,2-Dichlorethan (30 ml) wurde 1,1'-Thiocarbonyldiimidazol (0.65 g, 3.63 mmol) (Aldrich) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren für 4 Stunden auf 90°C erhitzt. Die Lösungsmittel wurden verdampft, und der Rückstand wurde unter Verwendung von EtOAc/CH2Cl2/Et3N (1:3:0.05) als Eluent chromatographisch gereinigt, wobei das gewünschte 3-(4-Chlorphenyl)-8,9-dimethoxy-1H,3H-1,3,4,6-tetraazaphenalen-2-thion als gelber Feststoff erhalten wurde. (Ausbeute 110 mg, 82%). Beispiel 15 7,8-Dimethoxy-5-methyl-4-phenyl-4H-1,3,4-triazaphenalen
    Figure 00340001
    Schritt A: 6-Acetoxy-7-methoxy-4-phenylaminochinazolin
    Figure 00340002
  • 6-Acetoxy-7-methoxychinazolin-4-on wurde gemäß dem Literaturverfahren von Gibson, K. H. et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 1997, 7(21), 2723-2728, synthetisiert. Zu einer Lösung von 6-Acetoxy-7-methoxychinazolin-4-on (1.2 g, 5.13 mmol) in SOCl2 (30 ml) (Aldrich) wurden einige Tropfen DMF (0.1 ml) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend unter Rühren für 3 Stunden auf 100°C erhitzt. Die Lösungsmittel wurden verdampft, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Der Rückstand wurde in 2-Propanol (30 ml) gelöst und anschließend mit Anilin (0.47 ml, 5.13 mmol) (Aldrich) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für 3 Stunden auf 110°C erhitzt, anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Das Präzipitat wurde gesammelt und im Vakuum getrocknet, wobei 6-Acetoxy-7-methoxy-4-phenylaminochinazolin als weißer Feststoff erhalten wurde. (Ausbeute 1.0 g, 63%). Schritt B: 7-Methoxy-4-phenylaminochinazolin-6-ol
    Figure 00350001
  • Zu einer Lösung von 6-Acetoxy-7-methoxy-4-phenylaminochinazolin (1.01 g, 3.27 mmol) (aus Beispiel 15, Schritt A, siehe oben) in MeOH (30 ml) wurde eine wässrige Lösung von NH4OH (29%, 2.0 g, 31.4 mmol) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde für 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend für 1.5 Stunden auf 100°C erhitzt. Das Gemisch wurde anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Das Präzipitat wurde gesammelt und im Vakuum getrocknet, wobei das gewünschte 7-Methoxy-4-phenylaminochinazolin-6-ol als weißer Feststoff erhalten wurde. (Ausbeute 0.6 g, 69%). Schritt C: (6-Allyloxy-7-methoxychinazolin-4-yl)-phenyl-amin
    Figure 00350002
  • Zu einer Lösung von 7-Methoxy-4-phenylaminochinazolin-6-ol (0.56 g, 2.1 mmol) (aus Beispiel 15, Schritt B, siehe oben) in Aceton (50 ml) wurden K2CO3 (1.45 g, 10 mmol) und Allylbromid (0.2 ml, 2.3 mmol) (Aldrich) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren für 4 Stunden auf 90°C erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert, und das Filtrat wurde aufkonzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von EtOAc/CH2Cl2/Et3N (1:4:0.04) als Eluent chromatographisch gereinigt, wobei das gewünschte (6-Allyloxy-7- methoxychinazolin-4-yl)-phenyl-amin als gelber Feststoff erhalten wurde. (Ausbeute 0.6 g, 93%). Schritt D: 5-Allyl-7-methoxy-4-phenylaminochinazolin-6-ol
    Figure 00360001
  • Eine Lösung von (6-Allyloxy-7-methoxychinazolin-4-yl)-phenyl-amin (0.30 g, 0.98 mmol) (aus Beispiel 15, Schritt C, siehe oben) in o-Xylol (50 ml) wurde für 7 Stunden auf 150°C erhitzt. Am Ende dieser Zeitspanne zeigte eine TLC-Analyse einen nahezu vollständigen Verbrauch des Ausgangsmaterials sowie die Bildung des gewünschten Produktes als Hauptspot an. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand unter Verwendung von EtOAc/Et3N (1:0.04) als Eluent chromatographisch gereinigt, wobei das gewünschte 5-Allyl-7-methoxy-4-phenylaminochinazolin-6-ol als cremefarbiger Feststoff erhalten wurde. (Ausbeute 0.26 g, 87%). Schritt E: (5-Allyl-6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)-phenyl-amin
    Figure 00360002
  • Zu einer Lösung von 5-Allyl-7-methoxy-4-phenylaminochinazolin-6-ol (0.16 g, 0.524 mmol) (aus Beispiel 15, Schritt D, siehe oben) in Aceton (30 ml) wurden K2CO3 (0.36 g, 2.62 mmol) und Methyliodid (0.15 g, 1.05 mmol) (Aldrich) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren für 4 Stunden auf 90°C erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert, und das Filtrat wurde aufkonzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von EtOAc/CH2Cl2/Et3N (1:5:0.05) als Eluent chromatographisch gereinigt, wobei das gewünschte (5-Allyl-6,7-dirnethoxychinazolin-4-yl)-phenyl-amin als blassgelber Feststoff erhalten wurde. (Ausbeute 0.13 g, 77%). Schritt F: 5-Iodmethyl-7,8-dimethoxy-4-phenyl-5,6-dihydro-4H-1,3,4-triazaphenalen
    Figure 00370001
  • Zu einer Lösung von (5-Allyl-6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)-phenyl-amin (0.12 g, 0.37 mmol) (aus Beispiel 15, Schritt E, siehe oben) in Dichlormethan (20 ml) wurde 12 (0.24 g, 1.87 mmol) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Chloroform (100 ml) verdünnt und mit einer gesättigten wässrigen Na2SO3-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Na2SO4 getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von EtOAc/CH2Cl2/Et3N (1:2:0.05) als Eluent chromatographisch gereinigt, wobei das gewünschte 5-Iodmethyl-7,8-dimethoxy-4-phenyl-5,6-dihydro-4H-1,3,4-triazaphenalen als blassgelber Feststoff erhalten wurde. (Ausbeute 0.11 g, 66%). Schritt G: 7,8-Dimethoxy-5-methyl-4-phenyl-4H-1,3,4-triazaphenalen
    Figure 00380001
  • Zu einer Lösung von 5-Iodmethyl-7,8-dimethoxy-4-phenyl-5,6-dihydro-4H-1,3,4-triazaphenalen (0.1 g, 0.22 mmol) (aus Beispiel 15, Schritt F, siehe oben) in Toluol (20 ml) wurde DBU (73 μl, 0.49 mmol) (Fluka) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde für 1 Stunde auf 120°C erhitzt. Anschließend wurde das Gemisch mit Chloroform (100 ml) verdünnt und mit H2O gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Na2SO4 getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von EtOAc/CH2Cl2/Et3N (1:1:0.05) als Eluent chromatographisch gereinigt, wobei das gewünschte 7,8-Dimethoxy-5-methyl-4-phenyl-4H-1,3,4-triazaphenalen als blassgelber Feststoff erhalten wurde. (Ausbeute 50 mg, 71%). Beispiel 16 s4-(4-Chlorphenyl)-7,8-dimethoxy-5-methyl-4H-1,3,4-triazaphenalen
    Figure 00380002
    Schritt A: 6-Acetoxy-4-(4-chlorphenylamino)-7-methoxychinazolin
    Figure 00390001
  • Zu einer Lösung von 6-Acetoxy-7-methoxychinazolin-4-on (1.0 g, 4.26 mmol) (aus Beispiel 15, Schritt A, siehe oben) in SOCl2 (12.5 ml) (Aldrich) wurden einige Tropfen DMF (0.1 ml) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend unter Rühren für 3 Stunden auf 100°C erhitzt. Die Lösungsmittel wurden verdampft und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Der Rückstand wurde in 2-Propanol (20 ml) gelöst und anschließend mit 4-Chloranilin (0.6 g, 4.69 mmol) (Fluka) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für 3 Stunden auf 110°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Das Präzipitat wurde gesammelt und im Vakuum getrocknet, wobei 6-Acetoxy-4-(4-chlorphenylamino)-7-methoxychinazolin als grauer Feststoff erhalten wurde. (Ausbeute 1.45 g, 99%). Schritt B: 4-(4-chlorphenylamino)-7-methoxychinazolin-6-ol
    Figure 00390002
  • Zu einer Lösung von 6-Acetoxy-4-(4-chlorphenylamino)-7-methoxychinazolin (1.4 g, 4.07 mmol) (aus Beispiel 16, Schritt A, siehe oben) in MeOH (35 ml) wurde eine wässrige Lösung von NH4OH (29%, 0.82 ml, 12.2 mmol) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde für 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend für 1.5 Stunden auf 100°C erhitzt. Das Gemisch wurde anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Das Präzipitat wurde gesammelt und im Vakuum getrocknet, wobei das gewünschte 4-(4-Chlorphenylamino)-7-methoxychinazolin-6-ol als grauer Feststoff erhalten wurde. (Ausbeute 0.67 g, 55%). Schritt C: (6-Allyloxy-7-methoxychinazolin-4-yl)-(4-chlorphenyl)-amin
    Figure 00400001
  • Zu einer Lösung von 4-(4-Chlorphenylamino)-7-methoxychinazolin-6-ol (0.61 g, 2.02 mmol) (aus Beispiel 16, Schritt B, siehe oben) in Aceton (50 ml) wurden K2CO3 (0.84 g, 6.06 mmol) und Allylbromid (0.52 ml, 6.06 mmol) (Aldrich) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren für 4 Stunden auf 90°C erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert, und das Filtrat wurde aufkonzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von EtOAc/CH2Cl2/Et3N (1:1:0.01) als Eluent chromatographisch gereinigt, wobei das gewünschte (6-Allyloxy-7-methoxychinazolin-4-yl)-(4-chlorphenyl)-amin als weißer Feststoff erhalten wurde. (Ausbeute 0.5 g, 72%). Schritt D: 5-Allyl-4-(4-chlorphenylamino)-7-methoxychinazolin-6-ol
    Figure 00400002
    Figure 00410001
  • Eine Lösung von (6-Allyloxy-7-methoxychinazolin-4-yl)-(4-chlorphenyl)-amin (0.50 g, 1.46 mmol) (aus Beispiel 16, Schritt C, siehe oben) in o-Xylol (50 ml) wurde für 7 Stunden auf 150°C erhitzt. Am Ende dieser Zeitspanne zeigte eine TLC-Analyse einen nahezu vollständigen Verbrauch des Ausgangsmaterials sowie die Bildung des gewünschten Produktes als Hauptspot an. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand unter Verwendung von EtOAc/Et3N (1:0.04) als Eluent chromatographisch gereinigt, wobei das gewünschte 5-Allyl-4-(4-chlorphenylamino)-7-methoxychinazolin-6-ol als cremefarbiger Feststoff erhalten wurde. (Ausbeute 0.4 g, 80%). Schritt E: (5-Allyl-6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)-(4-chlorphenyl)-amin
    Figure 00410002
  • Zu einer Lösung von 5-Allyl-4-(4-chlorphenylamino)-7-methoxychinazolin-6-ol (0.45 g, 1.32 mmol) (aus Beispiel 16, Schritt D, siehe oben) in Aceton (30 ml) wurden K2CO3 (0.36 g, 2.6 mmol) und Methyliodid (0.75 g, 5.3 mmol) (Aldrich) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren für 4 Stunden auf 90°C erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert, und das Filtrat wurde aufkonzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von EtOAc/CH2Cl2/Et3N (1:2:0.01) als Eluent chromatographisch gereinigt, wobei das gewünschte (5-Allyl-6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)-(4-chlorphenyl)-amin als weißer Feststoff erhalten wurde. (Ausbeute 0.3 g, 84%). Schritt F: 4-(4-Chlorphenyl)-5-iodmethyl-7,8-dimethoxy-5,6-dihydro-4H-1,3,4-triazaphenalen
    Figure 00420001
  • Zu einer Lösung von (5-Allyl-6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)-(4-chlorphenyl)-amin (0.3 g, 0.85 mmol) (aus Beispiel 16, Schritt E, siehe oben) in Dichlormethan (50 ml) wurde 12 (0.53 g, 4.2 mmol) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Chloroform (100 ml) verdünnt und mit einer gesättigten wässrigen Na2SO3-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Na2SO4 getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von EtOAc/CH2Cl2/Et3N (2:1:0.01) als Eluent chromatographisch gereinigt, wobei das gewünschte 4-(4-Chlorphenyl)-5-iodmethyl-7,8-dimethoxy-5,6-dihydro-4H-1,3,4-triazaphenalen als weißer Feststoff erhalten wurde. (Ausbeute 0.15 g, 37%). Schritt G: 4-(4-Chlorphenyl)-7,8-dimethoxy-5-methyl-4H-1,3,4-triazaphenalen
    Figure 00420002
  • Zu einer Lösung von 4-(4-Chlorphenyl)-5-iodmethyl-7,8-dimethoxy-5,6-dihydro-4H-1,3,4-triazaphenalen (0.15 g, 0.31 mmol) (aus Beispiel 16, Schritt F, siehe oben) in Toluol (50 ml) wurde DBU (0.46 ml, 3.1 mmol) (Fluka) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde für 1 Stunde auf 120°C erhitzt. Anschließend wurde das Gemisch mit Chloroform (100 ml) verdünnt und mit H2O gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Na2SO4 getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von EtOAc/CH2Cl2/Et3N (1:1:0.05) als Eluent chromatographisch gereinigt, wobei das gewünschte 4-(4-Chlorphenyl)-7,8-dimethoxy-5-methyl-4H-1,3,4-triazaphenalen als blassgelber Feststoff erhalten wurde. (Ausbeute 0.1 g, 91%). Beispiel 17 4-(3-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-5-methyl-4H-1,3,4-triazaphenalen
    Figure 00430001
    Schritt A: 6-Acetoxy-4-(3-bromphenylamino)-7-methoxychinazolin
    Figure 00430002
  • Zu einer Lösung von 6-Acetoxy-7-methoxychinazolin-4-on (1.0 g, 4.26 mmol) (aus Beispiel 15, Schritt A, siehe oben) in SOCl2 (12.5 ml) (Aldrich) wurden einige Tropfen DMF (0.1 ml) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend unter Rühren für 3 Stunden auf 100°C erhitzt. Die Lösungsmittel wurden verdampft, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Der Rückstand wurde in 2-Propanol (20 ml) gelöst und anschließend mit 3-Bromanilin (0.806 g, 4.69 mmol) (Aldrich) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für 3 Stunden auf 110°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Das Präzipitat wurde gesammelt und im Vakuum getrocknet, wobei 6-Acetoxy-4-(3-bromphenylamino)-7-methoxychinazolin als grauer Feststoff erhalten wurde. (Ausbeute 1.65 g, 100%). Schritt B: 4-(3-Bromphenylamino)-7-methoxychinazolin-6-ol
    Figure 00440001
  • Zu einer Lösung von 6-Acetoxy-4-(3-bromphenylamino)-7-methoxychinazolin (1.59 g, 4.11 mmol) (aus Beispiel 17, Schritt A, siehe oben) in MeOH (30 ml) wurde eine wässrige Lösung von NH4OH (29%, 0.83 ml, 12.3 mmol) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde für 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend für 1.5 Stunden auf 100°C erhitzt. Das Gemisch wurde anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Das Präzipitat wurde gesammelt und im Vakuum getrocknet, wobei das gewünschte 4-(3-Bromphenylamino)-7-methoxychinazolin-6-ol als grauer Feststoff erhalten wurde. (Ausbeute 1.25 g, 88%). Schritt C: (6-Allyloxy-7-methoxychinazolin-4-yl)-(3-bromphenyl)-amin
    Figure 00440002
  • Figure 00450001
  • Zu einer Lösung von 4-(3-Bromphenylamino)-7-methoxychinazolin-6-ol (1.24 g, 3.58 mmol) (aus Beispiel 17, Schritt B, siehe oben) in Aceton (250 ml) wurden K2CO3 (0.99 g, 7.16 mmol) und Allylbromid (1.55 ml, 17.9 mmol) (Aldrich) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren für 4 Stunden auf 90°C erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert, und das Filtrat wurde aufkonzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von EtOAc/CH2Cl2/Et3N (2:3:0.02) als Eluent chromatographisch gereinigt, wobei das gewünschte (6-Allyloxy-7-methoxychinazolin-4-yl)-(3-bromphenyl)-amin als gelbes Öl erhalten wurde. (Ausbeute 0.55 g, 40%). Schritt D: 5-Allyl-4-(3-bromphenylamino)-7-methoxychinazolin-6-ol
    Figure 00450002
  • Eine Lösung von (6-Allyloxy-7-methoxychinazolin-4-yl)-(3-bromphenyl)-amin (0.54 g, 1.39 mmol) (aus Beispiel 17, Schritt C, siehe oben) in o-Xylol (75 ml) wurde für 4.5 Stunden auf 150°C erhitzt, wobei eine TLC-Analyse nach dieser Zeit einen nahezu vollständigen Verbrauch des Ausgangsmaterials sowie die Bildung des gewünschten Produktes als Hauptspot anzeigte. Die Lösung wurde aufkonzentriert und filtriert. Der Feststoff wurde gesammelt und im Vakuum getrocknet, wobei das gewünschte als cremefarbiger Feststoff erhalten wurde. (Ausbeute 0.33 g, 61%). Schritt E: (5-Allyl-6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)-(3-bromphenyl)-amin
    Figure 00460001
  • Zu einer Lösung von 5-Allyl-4-(3-bromphenylamino)-7-methoxychinazolin-6-ol (0.27 g, 0.7 mmol) (aus Beispiel 17, Schritt D, siehe oben) in Aceton (30 ml) wurden K2CO3 (0.48 g, 3.5 mmol) und Methyliodid (0.4 g, 2.8 mmol) (Aldrich) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren für 4 Stunden auf 90°C erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert, und das Filtrat wurde aufkonzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von EtOAc/CH2Cl2/Et3N (1:3:0.01) als Eluent chromatographisch gereinigt, wobei das gewünschte (5-Allyl-6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)-(3-bromphenyl)-amin als gelber Feststoff erhalten wurde. (Ausbeute 0.14 g, 50%). Schritt F: 4-(3-Bromphenyl)-5-iodmethyl-7,8-dimethoxy-5,o-dihydro-4H-1,3,4-triazaphenalen
    Figure 00460002
  • Zu einer Lösung von (5-Allyl-6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)-(3-bromphenyl)-amin (0.14 g, 0.35 mmol) (aus Beispiel 17, Schritt E, siehe oben) in Dichlormethan (20 ml) wurde 12 (0.23 g, 1.75 mmol) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Chloroform (100 ml) verdünnt und mit einer gesättigten wässrigen Na2SO3-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Na2SO4 getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von EtOAc/CH2Cl2/Et3N (1:2:0.01) als Eluent chromatographisch gereinigt, wobei das gewünschte 4-(3-Bromphenyl)-5-iodmethyl-7,8-dimethoxy-5,6-dihydro-4H-1,3,4-triazaphenalen als blassgelber Schaum erhalten wurde. (Ausbeute 0.12 g, 66%). Schritt G: 4-(3-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-5-methyl-4H-1,3,4-triazaphenalen
    Figure 00470001
  • Zu einer Lösung von 4-(3-Bromphenyl)-5-iodmethyl-7,8-dimethoxy-5,6-dihydro-4H-1,3,4-triazaphenalen (0.12 g, 0.23 mmol) (aus Beispiel 17, Schritt F, siehe oben) in Toluol (20 ml) wurde DBU (0.075 ml, 0.5 mmol) (Fluka) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde für 1 Stunde auf 120°C erhitzt. Anschließend wurde das Gemisch mit Chloroform (100 ml) verdünnt und mit H2O gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Na2SO4 getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von EtOAc/CH2Cl2/Et3N (1:2:0.05) als Eluent chromatographisch gereinigt, wobei das gewünschte 4-(3-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-5-methyl-4H-1,3,4-triazaphenalen als blassgelber Feststoff erhalten wurde. (Ausbeute 0.09 g, 100%). Beispiel 18 4-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-7,8-dimethoxy-5-methyl-4H-1,3,4-triazaphenalen
    Figure 00480001
    Schritt A: 6-Acetoxy-4-(3-chlor-4-fluorphenylamino)-7-methoxychinazolin
    Figure 00480002
  • Zu einer Lösung von 6-Acetoxy-7-methoxychinazolin-4-on (1.0 g, 4.26 mmol) (aus Beispiel 15, Schritt A, siehe oben) in SOCl2 (12.5 ml) (Aldrich) wurden einige Tropfen DMF (0.1 ml) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend unter Rühren für 3 Stunden auf 100°C erhitzt. Die Lösungsmittel wurden verdampft, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Der Rückstand wurde in 2-Propanol (20 ml) gelöst und anschließend mit 4-Chlor-3-fluoranilin (0.682 g, 4.69 mmol) (Aldrich) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für 3 Stunden auf 110°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Das Präzipitat wurde gesammelt und im Vakuum getrocknet, wobei 6-Acetoxy-4-(3-chlor-4-fluorphenylamino)-7-methoxychinazolin als grauer Feststoff erhalten wurde. (Ausbeute 1.54 g, 100%). Schritt B: 4-(4-Chlor-4-fluorphenylamino)-7-methoxychinazolin-6-ol
    Figure 00490001
  • Zu einer Lösung von 6-Acetoxy-4-(3-chlor-4-fluorphenylamino)-7-methoxychinazolin (1.54 g, 4.26 mmol) (aus Beispiel 18, Schritt A, siehe oben) in MeOH (30 ml) wurde eine wässrige Lösung von NH4OH (29%, 0.86 ml, 12.7 mmol) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde für 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend für 1.5 Stunden auf 100°C erhitzt. Das Gemisch wurde anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Das Präzipitat wurde gesammelt und im Vakuum getrocknet, wobei das gewünschte 4-(3-Chlor-4-fluorphenylamino)-7-methoxychinazolin-6-ol als grauer Feststoff erhalten wurde. (Ausbeute 1.21 g, 89%). Schritt C: (6-Allyloxy-7-methoxychinazolin-4-yl)-(3-chlor-4-fluorphenyl)-amin
    Figure 00490002
  • Zu einer Lösung von 4-(3-Chlor-4-fluorphenylamino)-7-methoxychinazolin-6-ol (0.70 g, 2.18 mmol) (aus Beispiel 18, Schritt B, siehe oben) in Aceton (140 ml) wurden K2CO3 (0.61 g, 10.9 mmol) und Allylbromid (0.94 ml, 10.9 mmol) (Aldrich) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren für 4 Stunden auf 90°C erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert, und das Filtrat wurde aufkonzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von EtOAc/CH2Cl2/Et3N (1:1:0.02) als Eluent chromatographisch gereinigt, wobei das gewünschte (6-Allyloxy-7-methoxychinazolin-4-yl)-(3-chlor-4-fluorphenyl)-amin als cremefarbiger Feststoff erhalten wurde. (Ausbeute 0.64 g, 82%). Schritt D: 5-Allyl-4-(3-chlor-4-fluorphenylamino)-7-methoxychinazolin-6-ol
    Figure 00500001
  • Eine Lösung von (6-Allyloxy-7-methoxychinazolin-4-yl)-(3-chlor-4-fluorphenyl)-amin (0.92 g, 2.55 mmol) (aus Beispiel 18, Schritt C, siehe oben) in o-Xylol (150 ml) wurde für 7 Stunden auf 150°C erhitzt. Am Ende dieser Zeitspanne zeigte eine TLC-Analyse einen nahezu vollständigen Verbrauch des Ausgangsmaterials sowie die Bildung des gewünschten Produktes als Hauptspot an. Die Lösung wurde aufkonzentriert und filtriert. Der Feststoff wurde gesammelt und im Vakuum getrocknet, wobei das gewünschte 5-Allyl-4-(3-chlor-4-fluorphenylamino)-7-methoxychinazolin-6-ol als cremefarbiger Feststoff erhalten wurde. (Ausbeute 0.65 g, 71%). Schritt E: (5-Allyl-6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)-(3-chlor-4-fluorphenyl)-amin
    Figure 00500002
  • Zu einer Lösung von 5-Allyl-4-(3-chlor-4-fluorphenylamino)-7-methoxychinazolin-6-ol (0.59 g, 1.63 mmol) (aus Beispiel 18, Schritt D, siehe oben) in Aceton (175 ml) wurden K2CO3 (0.68 g, 4.91 mmol) und Methyliodid (2.32 g, 16.4 mmol) (Aldrich) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren für 3 Stunden auf 90°C erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert, und das Filtrat wurde aufkonzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von EtOAc/CH2Cl2/Et3N (1:3:0.01) als Eluent chromatographisch gereinigt, wobei das gewünschte (5-Allyl-6,7-dimethoxychinazotin-4-yl)-(3-chlor-4-fluorphenyl)-amin als cremefarbiger Feststoff erhalten wurde. (Ausbeute 0.29 g, 48%). Schritt F: 4-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-5-iodmethyl-7,8-dimethoxy-5,6-dihydro-4H-1,3,4-triazaphenalen
    Figure 00510001
  • Zu einer Lösung von (5-Allyl-6,7-dimethoxychinazotin-4-yl)-(3-chlor-4-fluorphenyl)-amin (0.102 g, 0.27 mmol) (aus Beispiel 18, Schritt E, siehe oben) in Dichlormethan (20 ml) wurde 12 (0.69 g, 2.7 mmol) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Chloroform (100 ml) verdünnt und mit einer gesättigten wässrigen Na2SO3-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Na2SO4 getrocknet und aufkonzentriert, wobei das gewünschte 4-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-5-iodmethyl-7,8-dimethoxy-5,6-dihydro-4H-1,3,4-triazaphenalen als gelber Schaum erhalten wurde. (Ausbeute 0.134 g, 99%). Schritt G: 4-(3-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-5-methyl-4H-1,3,4-triazaphenalen
    Figure 00520001
  • Zu einer Lösung von 4-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-5-iodmethyl-7,8-dimethoxy-5,6-dihydro-4H-1,3,4-triazaphenalen (0.125 g, 0.25 mmol) (aus Beispiel 18, Schritt F, siehe oben) in Toluol (25 ml) wurde DBU (0.37 ml, 2.5 mmol) (Fluka) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde für 1 Stunde auf 120°C erhitzt. Anschließend wurde das Gemisch mit Chloroform (100 ml) verdünnt und mit H2O gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Na2SO4 getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von EtOAc/CH2Cl2/Et3N (3:1:0.05) als Eluent chromatographisch gereinigt, wobei das gewünschte 4-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-7,8-dimethoxy-5-methyl-4H-1,3,4-triazaphenalen als weißer Feststoff erhalten wurde. (Ausbeute 0.093 g, 100%). Beispiel 19 4-(4-Brom-2-fluorphenyl)-7,8-dimethoxy-5-methyl-4H-1,3,4-triazaphenalen
    Figure 00520002
    Schritt A: 6-Acetoxy-4-(4-brom-2-fluorphenylamino)-7-methoxychinazolin
    Figure 00530001
  • Zu einer Lösung von 6-Acetoxy-7-methoxychinazolin-4-on (1.0 g, 4.26 mmol) (aus Beispiel 15, Schritt A, siehe oben) in SOCl2 (12.5 ml) (Aldrich) wurden einige Tropfen DMF (0.1 ml) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend unter Rühren für 3 Stunden auf 100°C erhitzt. Die Lösungsmittel wurden verdampft, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Der Rückstand wurde in 2-Propanol (20 ml) gelöst und anschließend mit 4-Brom-2-fluoranilin (0.891 g, 4.69 mmol) (Aldrich) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für 3 Stunden auf 110°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Das Präzipitat wurde gesammelt und im Vakuum getrocknet, wobei 6-Acetoxy-4-(4-brom-2-fluorphenylamino)-7-methoxychinazolin als grauer Feststoff erhalten wurde. (Ausbeute 1.42 g, 82%). Schritt B: 4-(4-Brom-2-fluorphenylamino)-7-methoxychinazolin-6-ol
    Figure 00530002
  • Zu einer Lösung von 6-Acetoxy-4-(4-brom-2-fluorphenylamino)-7-methoxychinazolin (1.36 g, 3.34 mmol) (aus Beispiel 19, Schritt A, siehe oben) in MeOH (30 ml) wurde eine wässrige Lösung von NH4OH (29%, 0.68 ml, 10 mmol) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde für 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend für 1.5 Stunden auf 100°C erhitzt. Das Gemisch wurde anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Das Präzipitat wurde gesammelt und im Vakuum getrocknet, wobei das gewünschte 4-(4-Brom-2-fluorphenylamino)-7-methoxychinazolin-6-ol als grauer Feststoff erhalten wurde. (Ausbeute 0.93 g, 77%). Schritt C: (6-Allyloxy-7-methoxychinazolin-4-yl)-(4-brom-2-fluorphenyl)-amin
    Figure 00540001
  • Zu einer Lösung von 4-(4-Brom-2-fluorphenylamino)-7-methoxychinazolin-6-ol (0.50 g, 1.37 mmol) (aus Beispiel 19, Schritt B, siehe oben) in Aceton (100 ml) wurden K2CO3 (0.38 g, 2.74 mmol) und Allylbromid (0.59 ml, 6.86 mmol) (Aldrich) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren für 2 Stunden auf 90°C erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert, und das Filtrat wurde aufkonzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von EtOAc/CH2Cl2/Et3N (1:1:0.02) als Eluent chromatographisch gereinigt, wobei das gewünschte (6-Allyloxy-7-methoxychinazolin-4-yl)-(4-brom-2-fluorphenyl)-amin als blassgelber Feststoff erhalten wurde. (Ausbeute 0.52 g, 95%). Schritt D: 5-Allyl-4-(4-brom-2-fluorphenylamino)-7-methoxychinazolin-6-ol
    Figure 00540002
    Figure 00550001
  • Eine Lösung von (6-Allyloxy-7-methoxychinazolin-4-yl)-(4-brom-2-fluorphenyl)-amin (0.46 g, 1.13 mmol) (aus Beispiel 19, Schritt C, siehe oben) in o-Xylol (75 ml) wurde für 4 Stunden auf 150°C erhitzt. Am Ende dieser Zeitspanne zeigte eine TLC-Analyse einen nahezu vollständigen Verbrauch des Ausgangsmaterials sowie die Bildung des gewünschten Produktes als Hauptspot an. Die Lösung wurde auf ein kleines Volumen aufkonzentriert und filtriert. Der Feststoff wurde gesammelt und im Vakuum getrocknet, wobei das gewünschte 5-Allyl-4-(4-brom-2-fluorphenylamino)-7-methoxychinazolin-6-ol als cremefarbiger Feststoff erhalten wurde. (Ausbeute 0.35 g, 76%). Schritt E: (5-Allyl-6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)-(4-brom-2-fluorphenyl)-amin
    Figure 00550002
  • Zu einer Lösung von 5-Allyl-4-(4-brom-2-fluorphenylamino)-7-methoxychinazolin-6-ol (0.34 g, 0.84 mmol) (aus Beispiel 19, Schritt D, siehe oben) in Aceton (100 ml) wurden K2CO3 (0.35 g, 2.52 mmol) und Methyliodid (1.19 g, 8.41 mmol) (Aldrich) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren für 4.5 Stunden auf 90°C erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert, und das Filtrat wurde aufkonzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von EtOAc/CH2Cl2/Et3N (1:4:0.01) als Eluent chromatographisch gereinigt, wobei das gewünschte (5-Allyl-6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)-(4-brom-2-fluorphenyl)-amin als gelber Feststoff erhalten wurde. (Ausbeute 0.33 g, 94%). Schritt F: 4-(4-Brom-2-fluorphenyl)-5-iodmethyl-7,8-dimethoxy-5,6-dihydro-4H-1,3,4-triazaphenalen
    Figure 00560001
  • Zu einer Lösung von (5-Allyl-6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)-(4-brom-2-fluorphenyl)-amin (0.236 g, 0.564 mmol) (aus Beispiel 19, Schritt E, siehe oben) in Dichlormethan (30 ml) wurde 12 (1.43 g, 5.64 mmol) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde für 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Chloroform (100 ml) verdünnt und mit einer gesättigten wässrigen Na2SO3-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Na2SO4 getrocknet und aufkonzentriert, wobei das gewünschte 4-(4-Brom-2-fluorphenyl)-5-iodmethyl-7,8-dimethoxy-5,6-dihydro-4H-1,3,4-triazaphenalen als cremefarbiges Öl erhalten wurde. (Ausbeute 0.034 g, 11%). Schritt G: 4-(4-Brom-2-fluorphenyl)-7,8-dimethoxy-5-methyl-4H-1,3,4-triazaphenalen
    Figure 00560002
  • Zu einer Lösung von 4-(4-Brom-2-fluorphenyl)-5-iodmethyl-7,8-dimethoxy-5,6-dihydro-4H-1,3,4-triazaphenalen (33 mg, 0.06 mmol) (aus Beispiel 19, Schritt F, siehe oben) in Toluol (7 ml) wurde DBU (0.09 ml, 0.6 mmol) (Fluka) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde für 1 Stunde auf 120°C erhitzt. Anschließend wurde das Gemisch mit Chloroform (100 ml) verdünnt und mit H2O gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Na2SO4 getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von EtOAc/CH2Cl2/Et3N (1:1:0.05) als Eluent chromatographisch gereinigt, wobei das gewünschte 4-(4-Brom-2-fluorphenyl)-7,8-dimethoxy-5-methyl-4H-1,3,4-triazaphenalen als weißer Feststoff erhalten wurde. (Ausbeute 0.027 g, 100%). Beispiel 20 7,8-Dimethoxy-4-phenyl-4H-1,3,4-triazaphenalen
    Figure 00570001
    Schritt A: 7,8-Dimethoxy-4-phenyl-5,6-dihydro-4H-1,3,4-triazaphenalen-5-ol
    Figure 00570002
  • In eine Lösung von (5-Allyl-6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)-phenyl-amin (0.35 g, 1.09 mmol) (aus Beispiel 15, Schritt E, siehe oben) in Methanol (50 ml) wurde bei –78°C ein kontinuierlicher Strom von O3 eingeleitet, bis sich die Lösung blau färbte.
  • Anschließend wurde die Reaktionslösung mit Argon gespült und mit Methylsulfid (5 ml) (Aldrich) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde langsam auf Raumtemperatur erhitzt und über Nacht gerührt. Die Lösung wurde aufkonzentriert und der Rückstand im Vakuum getrocknet, wobei das gewünschte 7,8-Dimethoxy-4-phenyl-5,6-dihydro-4H-1,3,4-triazaphenalen-5-ol als roher gelber Feststoff erhalten wurde. (Ausbeute 0.17 g, 48%). Schritt B: 7,8-Dimethoxy-4-phenyl-4H-1,3,4-triazaphenalen
    Figure 00580001
  • Zu einer Lösung von 7,8-Dimethoxy-4-phenyl-5,6-dihydro-4H-1,3,4-triazaphenalen-5-ol (91 mg, 0.28 mmol) (aus Beispiel 20, Schritt A, siehe oben) und Triethylamin (0.23 ml, 1.69 mmol) in Dichlormethan (50 ml) wurde bei 0°C Methansulfonylchlorid (0.087 ml, 1.12 mmol) (Aldrich) hinzugefügt. Die Reaktionslösung wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Lösung aufkonzentriert und der Rückstand unter Verwendung von EtOAc/CH2Cl2/NEt3 (1:4:0.05) als Eluent chromatographisch gereinigt, wobei das gewünschte 7,8-Dimethoxy-4-phenyl-4H-1,3,4-triazaphenalen als weißer Feststoff erhalten wurde. (Ausbeute 47 mg, 55%). Beispiel 21 4-(4-Chlorphenyl)-7,8-dimethoxy-4H-1,3,4-triazaphenalen
    Figure 00590001
    Schritt A: 7, 8-Dimethoxy-4-(4-chlorphonyl)-5,6-dihydro-4H-1,3,4-triazaphonalen-5-ol
    Figure 00590002
  • In eine Lösung von (5-Allyl-6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)-(4-chlorphenyl)-amin (0.14 g, 0.39 mmol) (aus Beispiel 16, Schritt E, siehe oben) in Methanol (50 ml) wurde bei –78°C ein kontinuierlicher Strom von O3 eingeleitet, bis sich die Lösung blau färbte. Anschließend wurde die Reaktionslösung mit Argon gespült und mit Methylsulfid (5 ml) (Aldrich) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde langsam auf Raumtemperatur erhitzt und über Nacht gerührt. Die Lösung wurde aufkonzentriert und der Rückstand im Vakuum getrocknet, wobei das gewünschte 7,8-Dimethoxy-4-(4-chlorphenyl)-5,6-dihydro-4H-1,3,4-triazaphenalen-5-ol als roher gelber Feststoff erhalten wurde. (Ausbeute 0.14 g, 100%). Schritt B: 4-(4-Chlorphenyl)-7,8-dimethoxy-4H-1,3,4-triazaphenalen
    Figure 00600001
  • Zu einer Lösung von 7,8-Dimethoxy-4-(4-chlorphenyl)-5,6-dihydro-4H-1,3,4-triazaphenalen-5-ol (140 mg, 0.39 mmol) (aus Beispiel 21, Schritt A, siehe oben) und Triethylamin (0.32 ml, 2.33 mmol) in Dichlormethan (50 ml) wurde bei 0°C Methansulfonylchlorid (0.12 ml, 1.55 mmol) (Aldrich) hinzugefügt. Die Reaktionslösung wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Lösung aufkonzentriert und der Rückstand unter Verwendung von EtOAc/CH2Cl2/NEt3 (1:1:0.01) als Eluent chromatographisch gereinigt, wobei das gewünschte 4-(4-Chlorphenyl)-7,8-dimethoxy-4H-1,3,4-triazaphenalen als gelber Feststoff erhalten wurde. (Ausbeute 47 mg, 55%). Beispiel 22 4-(3-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-4H-1,3,4-triazaphenalen
    Figure 00600002
    Schritt A: 7,8-Dimethoxy-4-(3-bromphenyl)-5,6-dihydro-4H-1,3,4-triazaphenalen-5-ol
    Figure 00610001
  • In eine Lösung von (5-Allyl-6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)-(3-bromphenyl)-amin (0.17 g, 0.42 mmol) (aus Beispiel 17, Schritt E, siehe oben) in Methanol (50 ml) wurde bei –78°C ein kontinuierlicher Strom von O3 eingeleitet, bis sich die Lösung blau färbte. Anschließend wurde die Reaktionslösung mit Argon gespült und mit Methylsulfid (5 ml) (Aldrich) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde langsam auf Raumtemperatur erhitzt und über Nacht gerührt. Die Lösung wurde aufkonzentriert und der Rückstand im Vakuum getrocknet, wobei das gewünschte 7,8-Dimethoxy-4-(3-bromphenyl)-5,6-dihydro-4H-1,3,4-triazaphenalen-5-ol als rohes braunes Öl erhalten wurde. (Ausbeute 0.16 g, 100%). Schritt B: 4-(3-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-4H-1,3,4-triazaphenalen
    Figure 00610002
  • Zu einer Lösung von 7,8-Dimethoxy-4-(3-bromphenyl)-5,6-dihydro-4H-1,3,4-triazaphenalen-5-ol (0.17 g, 0.42 mmol) (aus Beispiel 22, Schritt A, siehe oben) und Triethylamin (0.35 ml, 2.53 mmol) in Dichlormethan (30 ml) wurde bei 0°C Methansulfonylchlorid (0.13 ml, 1.68 mmol) (Aldrich) hinzugefügt. Die Reaktionslösung wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Lösung aufkonzentriert und der Rückstand unter Verwendung von EtOAc/CH2Cl2/NEt3 (1:1:0.01) als Eluent chromatographisch gereinigt, wobei das gewünschte 4-(3-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-4H-1,3,4-triazaphenalen als cremefarbiger Feststoff erhalten wurde. (Ausbeute 81 mg, 50%).
  • Die pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen dieser Erfindung können mittels einer Reihe pharmakologischer Assays bestätigt werden. Der nachfolgend beispielhaft angeführte pharmakologische Assay wurde mit den erfindungsgemäßen Verbindungen und deren Salzen durchgeführt.
  • Beispiel 23: Kinasehemmungsassay
  • Um die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Testverbindungen hinsichtlich einer Hemmung der EGFR-Aktivität zu bestimmen, wurden Kinase-Assays unter Verwendung eines HTRF (homogene zeitaufgelöste Fluoreszenz)-Assays durchgeführt. Dieser Assay ist in A. J. Kolb et al., Drug Discovery Today, 1998, 3(7), S. 333, beschrieben.
  • Die Kinaseaktivitätsassays wurden in Polypropylenplatten mit 96 Vertiefungen (Falcon) und einem Gesamtvolumen von 90 μl in jeder Vertiefung durchgeführt. Jede Vertiefung enthielt 1 μM an EGFR-Substrat (Biotin-EEEEYFELV), 1.5 nM EGFR, sowie eine Testverbindung in einer von 8 Assaykonzentrationen im Bereich von 100 μM bis 128 pM (1:5 serielle Verdünnung). Der Kinaseaktivitätsassay wurde in Gegenwart von 100 mM HEPES, pH 7.4, 1 mM DTT, 5 mM MgCl2, 2 mM MnCl2, 1% DMSO, 0.5 μM ATP (Km für EGFR), 0.1 mM Na2VO4 und 0.02% BSA durchgeführt. Die Reaktion wurde für 30 Minuten bei 37°C inkubiert. Um die EGFR-Reaktion zu beenden, wurden 72 μl des Reaktionsgemisches in eine STOP-Platte überführt, welche 18 μl Revelation-Puffer (20 mM EDTA, 50 mM HEPES, pH 7.4, 0.02% BSA, 10 nM Eu-markierter anti-pY-Antikörper (Endkonz. 2 nM) und 100 nM Streptavidin (Endkonz. 20 nM)) enthielt. Nach Vermischen wurden 35 μl der Lösung in doppelter Ausführung in Vertiefungen einer schwarzen Platte mit 384 Vertiefungen (Costar) überführt und bei 615/665 nm unter Verwendung einer Wallac Victor 5-Auslesevorrichtung ausgelesen.
  • Die IC50-Werte der Testverbindungen wurden aus doppelten Datensätzen bestimmt und unter Verwendung von Excel und einer Anpassung der Daten an die Gleichung Y = [(a – b)/{1 + (X/c)d] + b berechnet, wobei a und b die Enzymaktivität in Gegenwart keiner Testverbindung bzw. einer unendlichen Menge an Testverbindung darstellen, c der IC50 ist und d die Hill-Konstante der durch die Verbindung hervorgerufenen Antwort darstellt. Der IC50-Wert stellt die Konzentration an Testverbindung dar, welche die Enzymaktivität unter den beschriebenen Testbedingungen um 50% verringert.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen wiesen IC50-Werte von weniger als 1 μM auf, wenn sie in dem vorstehend beschriebenen Assay getestet wurden. Folglich wiesen diese Verbindungen eine EGFR-Kinasehemmungsaktivität auf.
    EGFR IC50 (mikromolar)
    Beispiel 1 0.04788
    Beispiel 2 0.06069
    Beispiel 4 0.04006
    Beispiel 9 0.00468
    Beispiel 10 0.00994
    Beispiel 110 0.00268
    Beispiel 19G 0.02600

Claims (26)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 00640001
    wobei Z C oder N ist; R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyl substituiert mit OR6, NR6R7, Heterozyklus und Heteroaryl. R3 und R4 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, F, Cl und Br, R5 ausgewählt ist aus H, OH, SH, Oxo, Thion und C1-C3-Alkyl, und R6 und R7 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H und C1-6-Alkyl, oder alternativ NR6R7 zusammen einen Ring mit 3 bis 7 Atomen ausbilden kann, wobei der Ring gegebenenfalls bis zu drei zusätzliche Heteroatome umfasst und gegebenenfalls mit einem oder mehreren C1-6-Alkyl substituiert ist, oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze oder Ester hiervon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Z C ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Z N ist.
  4. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, wobei R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus C1-6-Alkyl.
  5. Verbindung nach Anspruch 4, wobei entweder R1 oder R2 Methyl ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 4, wobei sowohl R1 als auch R2 Methyl ist.
  7. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, wobei R3 und R4 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, Br, Cl und F.
  8. Verbindung nach Anspruch 7, wobei entweder R3 oder R4 H ist.
  9. Verbindung nach Anspruch 7, wobei R3 und R4 beide H sind.
  10. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, wobei R5 ausgewählt ist aus =O, =S, H und C1-6-Alkyl.
  11. Verbindung nach Anspruch 10, wobei R5 ausgewählt ist aus H und C1-6-Alkyl.
  12. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, wobei Z N ist, R1 und R2 Methyl sind und R3 und R4 H sind.
  13. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, wobei Z N ist, R1 und R2 Methyl sind, eines von R3 und R4 H ist und das andere Cl oder Br ist.
  14. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, wobei Z C ist, R1 und R2 Methyl sind, eines von R3 und R4 H ist und das andere Cl oder Br ist.
  15. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, wobei Z C ist, R1 und R2 Methyl sind, eines von R3 und R4 F ist und das andere Cl oder Br ist.
  16. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe 8,9-Dimethoxy-3-phenyl-1H,3H-1,3,4,6-tetraazaphenalen-2-on, 8,9-Dimethoxy-3-phenyl-1H,3H-1,3,4,6-tetraazaphenalen-2-thion, 8,9-Dimethoxy-3-phenyl-3H-1,3,4,6-tetraazaphenalen, 8,9-Dimethoxy-2-methyl-3-phenyl-3H-1,3,4,6-tetraazaphenalen und 2-Ethyl-8,9-dimethoxy-3-phenyl-3H-1,3,4,6-tetraazaphenalen.
  17. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe 3-(3-Bromphenyl)-8,9-dimethoxy-3H-1,3,4,6-tetraazaphenalen, 3-(3-Bromphenyl)-8,9-dimethoxy-1H,3H-1,3,4,6-tetraazaphenalen-2-on, 3-(3-Bromphenyl)-8,9-dimethoxy-2-methyl-3H-1,3,4,6-tetraazaphenalen, 3-(3-Bromphenyl)-8,9-dimethoxy-1H,3H-1,3,4,6-tetraazaphenalen-2-thion, 3-(3-Bromphenyl)-2-ethyl-8,9-dimethoxy-3H-1,3,4,6-tetraazaphenalen und 3-(3-Chlorphenyl)-8,9-dimethoxy-1H,3H-1,3,4,6-tetraazaphenalen-2-on.
  18. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe 3-(3-Chlorphenyl)-8,9-dimethoxy-2-methyl-3H-1,3,4,6-tetraazaphenalen, 3-(4-Chlorphenyl)-8,9-dimethoxy-3H-1,3,4,6-tetraazaphenalen, 3-(4-Chlorphenyl)-8,9-dimethoxy-1H,3H-1,3,4,6-tetraazaphenalen-2-thion, 7,8-Dimethoxy-5-methyl-4-phenyl-4H-1,3,4-triazaphenalen, 4-(4-Chlorphenyl)-7,8-dimethoxy-5-methyl-4H-1,3,4-triazaphenalen, 4-(3-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-5-methyl-4H-1,3,4-triazaphenalen und 4-(3-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-5-methyl-4H-1,3,4-triazaphenalen.
  19. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe 4-(4-Brom-2-fluorphenyl)-7,8-dimethoxy-5-methyl-4H-1,3,4-triazaphenalen, 7,8-Dimethoxy-4-phenyl-4H-1,3,4-triazaphenalen, 4-(4-Chlorphenyl)-7,8-dimethoxy-4H-1,3,4-triazaphenalen und 4-(3-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-4H-1,3,4-triazaphenalen.
  20. Verbindung ausgewählt aus der Gruppe (5-Allyl-6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)-phenyl-amin, 5-Iodmethyl-7,8-dimethoxy-4-phenyl-5,6-dihydro-4H-1,3,4-triazaphenalen, 5-Allyl-4-(4-chlorphenylamino)-7-methoxychinazolin-6-ol, (5-Allyl-6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)-(4-chlorphenyl)-amin, 4-(4-chlorphenyl)-5-iodmethyl-7,8-dimethoxy-5,6-dihydro-4H-1,3,4-triazaphenalen, 5-Allyl-4-(3-bromphenylamino)-7-methoxychinazolin-6-ol, (5-Allyl-6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)-(3-bromphenyl)-amin und 4-(3-Bromphenyl)-5-iodmethyl-7,8-dimethoxy-5,6-dihydro-4H-1,3,4-triazaphenalen.
  21. Verbindung ausgewählt aus der Gruppe 5-Allyl-4-(3-chlor-4-fluorphenylamino)-7-methoxychinazolin-6-ol, (5-Allyl-6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)-(3-chlor-4-fluorphenyl)-amin, 4-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-5-iodmethyl-7,8-dimethoxy-5,6-dihydro-4H-1,3,4-triazaphenalen, 5-Allyl-4-(4-brom-2-fluorphenylamino)-7-methoxychinazolin-6-ol, (5-Allyl-6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)-(4-brom-2-fluorphenyl)-amin, 4-(4-Brom-2-fluorphenyl)-5-iodmethyl-7,8-dimethoxy-5,6-dihydro-4H-1,3,4-triazaphenalen, 7,8-Dimethoxy-4-phenyl-5,6-dihydro-4H-1,3,4-triazaphenalen-5-ol, 7,8-Dimethoxy-4-phenyl-5,6-dihydro-4H-1,3,4-triazaphenalen-5-ol und 7,8-Dimethoxy-4-(3-bromphenyl)-5,6-dihydro-4H-1,3,4-triazaphenalen-5-ol.
  22. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend als Wirkstoff eine wirksame Menge eines Triazaphenalens oder Tetraazaphenalens nach einem der Ansprüche 1 bis 21 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Hilfsstoff.
  23. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 22, welche für eine parenterale Verabreichung geeignet ist.
  24. Triazaphenalene oder Tetraazaphenalene nach einem der Ansprüche 1 bis 21 zur Verwendung als Medikament.
  25. Verwendung eines Triazaphenalens oder Tetraazaphenalens nach einem der Ansprüche 1 bis 21 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines soliden Tumors.
  26. Verwendung nach Anspruch 25, wobei der solide Tumor ein Brust-, Kolon-, Prostata- oder Lungentumor ist.
DE602004009097T 2003-06-10 2004-04-26 1.3.4-triaza-phenalen- und 1,3,4,6-tetraazaphenalen-derivate Expired - Fee Related DE602004009097T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US47731803P 2003-06-10 2003-06-10
US477318P 2003-06-10
PCT/EP2004/050608 WO2004111055A1 (en) 2003-06-10 2004-04-26 1.3.4-triaza-phenalene and 1,3,4,6-tetraazaphenalene derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE602004009097D1 DE602004009097D1 (de) 2007-10-31
DE602004009097T2 true DE602004009097T2 (de) 2008-06-19

Family

ID=33551702

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE602004009097T Expired - Fee Related DE602004009097T2 (de) 2003-06-10 2004-04-26 1.3.4-triaza-phenalen- und 1,3,4,6-tetraazaphenalen-derivate

Country Status (15)

Country Link
US (1) US7217717B2 (de)
EP (1) EP1680426B1 (de)
JP (1) JP2006527235A (de)
KR (1) KR100753385B1 (de)
CN (1) CN100378101C (de)
AT (1) ATE373661T1 (de)
AU (1) AU2004247418B2 (de)
BR (1) BRPI0411126A (de)
CA (1) CA2527832A1 (de)
DE (1) DE602004009097T2 (de)
ES (1) ES2293251T3 (de)
MX (1) MXPA05013145A (de)
PL (1) PL1680426T3 (de)
RU (1) RU2346946C2 (de)
WO (1) WO2004111055A1 (de)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2209375B1 (de) * 2007-10-03 2014-08-27 Eisai Inc. Parp-hemmer, zusammensetzungen und verfahren zu ihrer verwendung
RU2498986C2 (ru) * 2011-07-20 2013-11-20 Учреждение Российской Академии Наук Институт Проблем Химической Физики Ран (Ипхф Ран) ТЕТРАЦИАНОЗАМЕЩЕННЫЕ 1,4,9b-ТРИАЗАФЕНАЛЕНЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
CN104945406B (zh) * 2015-05-25 2017-10-10 苏州康润医药有限公司 氮杂非那烯‑3‑酮的衍生物、其制备方法及其作为parp抑制剂的应用
CN115894486B (zh) * 2021-09-30 2024-02-09 北京赛特明强医药科技有限公司 一种氢化吡啶并喹唑啉类化合物、组合物及其应用

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU661533B2 (en) 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US5739170A (en) * 1992-09-11 1998-04-14 The Regents Of The University Of California Inhibitors of metazoan parasite proteases
AU4923093A (en) * 1992-09-11 1994-04-12 Regents Of The University Of California, The Inhibitors of metazoan parasite proteases
ATE446955T1 (de) 1995-03-30 2009-11-15 Pfizer Prod Inc Chinazolinone derivate
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
TW436485B (en) * 1997-08-01 2001-05-28 American Cyanamid Co Substituted quinazoline derivatives
CZ298230B6 (cs) 1998-04-29 2007-08-01 Osi Pharmaceuticals, Inc. Anhydrát a monohydrát N-(3-ethinylfenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin mesylátu
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
AU2002239589B2 (en) * 2000-11-03 2005-04-21 Neurocrine Biosciences, Inc. CRF receptor antagonists and methods relating thereto
WO2009009016A1 (en) * 2007-07-06 2009-01-15 Osi Pharmaceuticals, Inc. Combination anti-cancer therapy

Also Published As

Publication number Publication date
ATE373661T1 (de) 2007-10-15
MXPA05013145A (es) 2006-03-17
CN1805964A (zh) 2006-07-19
RU2006100034A (ru) 2006-08-27
CN100378101C (zh) 2008-04-02
RU2346946C2 (ru) 2009-02-20
US7217717B2 (en) 2007-05-15
ES2293251T3 (es) 2008-03-16
WO2004111055A1 (en) 2004-12-23
US20040254205A1 (en) 2004-12-16
PL1680426T3 (pl) 2008-02-29
AU2004247418B2 (en) 2009-11-05
EP1680426B1 (de) 2007-09-19
CA2527832A1 (en) 2004-12-23
BRPI0411126A (pt) 2006-07-18
KR20060017854A (ko) 2006-02-27
JP2006527235A (ja) 2006-11-30
AU2004247418A1 (en) 2004-12-23
EP1680426A1 (de) 2006-07-19
DE602004009097D1 (de) 2007-10-31
KR100753385B1 (ko) 2007-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60319255T2 (de) Pyrimidoverbindungen mit antiproliferativer wirkung
DE60124577T2 (de) Aza- und polyaza-naphthalenylcarbonsäureamide als hiv-integrase-hemmer
DE60302336T2 (de) Neue pyridin- und quinolin-derivate
DE60319430T2 (de) Pyridino2,3-d pyrimidin-derivate als selektive kdr- und fgfr-inhibitoren
DE60032601T2 (de) Als antikrebsmittel verwendbare heterocyklische derivate
DE60318888T2 (de) Pyrimido 4,5-d pyrimidinderivate mit antikrebswirkung
DE602005003362T2 (de) Pyrazolopyrimidine
DE69722613T2 (de) 2,3,6-trisubstituierte 4(3h)-chinazolinone
EP2508521A2 (de) Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen
EP0682027A1 (de) Pyrrolopyrimidinderivate mit antiproliferativer Wirkung
WO2004104002A1 (de) Neue pyridopyrazine und deren verwendung als kinase-inhibitoren
DE2458965B2 (de) 3-Amino-indazol-N-carbonsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende Arzneimittel
EP1425283B1 (de) Neue 4-aminofuropyrimidine und ihre verwendung
DE112013002484T5 (de) Pteridinketon-Derivat und Anwendungen desselben als EGFR-, BLK- und FLT3-Inhibitor
EP1636228A1 (de) Neue pyridopyrazine und deren verwendung als modulatoren von kinasen
DE60022895T2 (de) Pdgf-rezeptor-kinase hemmende verbindungen, deren herstellung, reinigung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
DE602004005960T2 (de) Heteroaryl-substituierte pyrrolä2, 3- büpyridin-derivate als crf-rezeptor-antagonisten
EP0417631A2 (de) Kondensierte Diazepinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE10226943A1 (de) Phenylaminopyrimidine und ihre Verwendung
DE19824175A1 (de) Amino-azol-Verbindungen
DE10312969A1 (de) Benzofuro-1,4-diazepin-2-on-Derivate
DE602004004295T2 (de) 6-ä(substituiertes)phenylütriazolopyrimidine als antikrebsmittel
DE69720021T2 (de) 1,4-disubstituierte piperazine
EP2241557A1 (de) Chinoxalin-Derivate und deren Anwendung zur Behandlung gutartiger und bösartiger Tumorerkrankungen
DE3615180C2 (de) Disubstituierte 1,4-Piperazinylderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee