ES2298563T3 - Inhibidores de proteinas tirosina cinasas. - Google Patents
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Abstract
Composición que comprende un compuesto seleccionado del grupo que consiste en la fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un estereoisómero del mismo y mezclas de los mismos: (Ver fórmula) en la que R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H; alquilo; alquenilo; alquinilo; halógeno; arilo; heteroarilo que contiene N, O o S; el arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos adicionalmente con halógeno, un alquilo, alquenilo y alquinilo; NZ1Z2, en el que Z1 y Z2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H y alquilo; y (CO)Y en el que Y se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo que contiene N, O o S; con la condición de que cuando R1 es hidrógeno, R2 es un grupo diferente de hidrógeno; y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en la que la composición es para su uso en el tratamiento de cáncer que implica actividad tirosina cinasa inapropiada.
Description
Inhibidores de proteínas tirosina cinasas.
La presente invención se refiere a compuestos
que inhiben, regulan y/o modulan la transducción de señales de
tirosina cinasas y a métodos de uso de tales compuestos para tratar
enfermedades y afecciones dependientes de tirosina cinasas en
mamíferos.
A lo largo de toda esta solicitud, se citan
diversas referencias entre paréntesis para describir con más detalle
el estado de la técnica a la que se refiere esta invención.
Las tirosina cinasas son una clase de enzimas
que catalizan la transferencia del fosfato terminal de adenosina
trifosfato a residuos de tirosina en sustratos proteicos. Se cree
que las tirosina cinasas, por medio de la fosforilación de
sustratos, desempeñan papeles críticos en la transducción de señales
para varias funciones celulares. Aunque los mecanismos exactos de
la transducción de señales no están claros todavía, se ha mostrado
que las tirosina cinasas son factores contribuyentes importantes en
la proliferación celular, carcinogénesis y diferenciación
celular.
Las tirosina cinasas pueden clasificarse como de
tipo receptor o de tipo no receptor. Las tirosina cinasas de tipo
receptor tienen una parte extracelular, una transmembrana y una
intracelular, mientras que las tirosina cinasas de tipo no receptor
son completamente intracelulares.
Las tirosina cinasas de tipo receptor se
componen de un gran número de receptores transmembrana con actividad
biológica diversa. Aproximadamente, se han identificado 20
subfamilias diferentes de tirosina cinasas de tipo receptor. Una
subfamilia de tirosina cinasas se compone de EGFR, HER2, HER3 y
HER4. Los ligandos de esta subfamilia de receptores incluyen el
factor de crecimiento epitelial, TGF-\alpha,
anfiregulina, HB-EGF, betacelulina y heregulina.
Otra subfamilia de estas tirosina cinasas de tipo receptor es la
subfamilia de la insulina, que incluye INS-R,
IGF-IR e IR-R. La subfamilia de PDGF
incluye los receptores \alpha y \beta de PDGF, CSFIR,
c-kit y FLK-II. La familia de FLK se
compone del receptor del dominio de inserción de la cinasa (KDR),
cinasa hepática fetal 1 (FLK-1), cinasa hepática
fetal 4 (FLK-4) y la tirosina cinasa similar a fms 1
(flt-1) (Plowman y cols., DN&P
7(6):334-339, 1994.).
El tipo no receptor de las tirosina cinasas
también se compone de numerosas subfamilias, incluyendo Src, Frk,
Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack y LIMK. Cada una de
estas subfamilias se subdivide además en varios receptores. Por
ejemplo, la subfamilia Src es una de las más grandes e incluye Src,
Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr y Yrk. La subfamilia Src de
enzimas se ha relacionado con la oncogénesis (Bolen Oncogene,
8:2025-2031 (1993).).
Tanto las tirosina cinasas de tipo receptor como
de tipo no receptor participan en rutas de señalización celular que
conducen a numerosas afecciones patogénicas, incluyendo una variedad
de cánceres. Por ejemplo, la tirosina cinasa
Bcr-Abl es la tirosina cinasa anómala constitutiva
creada por la anomalía del cromosoma Filadelfia en la leucemia
mieloide crónica (LMC). Se demuestra también actividad inapropiada
de Bcr-Abl en células mieloides murinas así como en
líneas de leucemia positivas para Bcr-Abl derivadas
de pacientes con LMC en crisis hemoblástica.
Se ha usado la selección de fármacos in
vitro para probar e identificar nuevos compuestos con posible
actividad antitumoral específica de línea celular. Se publicó una
selección de este tipo con respecto al compuesto diclorhidrato de
N,N'-bis[4-(1,4,5,6-tetrahidro-5-metil-2-pirimidinil)fenil]-2,5-piridindicarboxamida
(también conocido como diclorhidrato de
4'4''-bis(1,4,5,6-tetrahidro-5-metil-2-pirimidinil)-2,5-piridindicarboxanilida
trihidratado) (Instituto Nacional del Cáncer 1965) que no se
identificó como un inhibidor de proteínas tirosina cinasas. La
selección realizada usando un modelo de leucemia de ratón no fue
concluyente.
Se ha identificado ahora que el compuesto
mencionado anteriormente denominado en el presente documento
"COTI-001" participa en la transducción de
señales de tirosina cinasas y en particular de las tirosina cinasas
implicadas en diversos tumores malignos, lo que conduce al uso de
tal compuesto en métodos para tratar eficazmente una variedad de
cánceres en mamíferos.
La presente invención se refiere a la
identificación del papel de COTI-001 para inhibir,
regular y/o modular la transducción de señales de tirosina cinasas
para tratar enfermedades y afecciones dependientes de tirosina
cinasas, tales como cáncer y crecimiento de tumores, y similares en
mamíferos.
Más particularmente, la presente invención se
refiere a COTI-001 y compuestos relacionados que
pueden inhibir, modular y/o regular la transducción de señales
tanto de tirosina cinasas de tipo receptor como de tipo no
receptor. Los compuestos son inhibidores novedosos de proteínas
tirosina cinasas útiles en el tratamiento de una variedad de
tumores malignos que implican actividad tirosina cinasa
inapropiada.
Según un aspecto de la presente invención, se
proporciona un compuesto de fórmula I, y las sales farmacéuticamente
aceptables del mismo y estereoisómeros del mismo:
en la que R_{1} y R_{2} se
seleccionan independientemente del grupo que consiste en H; alquilo;
alquenilo; alquinilo; halógeno; arilo; heteroarilo que contiene N,
O o S; el arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos
adicionalmente con halógeno, un alquilo, alquenilo y alquinilo;
NZ_{1}Z_{2}, en el que Z_{1} y Z_{2} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en H y alquilo; y
(CO)Y en el que Y se selecciona del grupo que consiste en H,
alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo que contiene N, O
o S y el arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos
adicionalmente con halógeno, alquilo, alquenilo y
alquinilo.
En un aspecto de la presente invención, el
compuesto está representado como la fórmula II:
Según otro aspecto de la presente invención, es
una composición farmacéutica que se compone de un compuesto según
la fórmula I junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Según otro aspecto de la presente invención, es
una composición farmacéutica que se compone de un compuesto según
la fórmula II junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Según otro aspecto de la presente invención, se
proporciona una composición que comprende un compuesto seleccionado
del grupo que consiste en la fórmula I, una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, un estereoisómero del mismo y mezclas de los
mismos:
en la que R_{1} y R_{2} se
seleccionan independientemente del grupo que consiste en H; alquilo;
alquenilo; alquinilo; halógeno; arilo; heteroarilo que contiene N,
O o S; el arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos
adicionalmente con halógeno, un alquilo, alquenilo y alquinilo;
NZ_{1}Z_{2}, en el que Z_{1} y Z_{2} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en H y alquilo; y
(CO)Y en el que Y se selecciona del grupo que consiste en H,
alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo que contiene N, O
o S; con la condición de que cuando R_{1} es hidrógeno, R_{2}
es un grupo diferente de hidrógeno; y un vehículo farmacéuticamente
aceptable, en el que la composición es para el tratamiento de cáncer
que implica actividad tirosina cinasa
inapropiada.
Según otro aspecto de la presente invención, se
proporciona una composición como anteriormente, con la condición de
que cuando R_{1} es metilo, R_{2} es un grupo diferente de
metilo.
Según aún otro aspecto de la presente invención,
se proporciona una composición que comprende un compuesto
seleccionado del grupo que consiste en la fórmula II, una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, un estereoisómero del mismo
y mezclas de los mismos:
y un vehículo farmacéuticamente
aceptable, en el que la composición es para el tratamiento de cáncer
que implica actividad tirosina cinasa
inapropiada.
Según otro aspecto de la presente invención, es
el uso de los compuestos reivindicados en la fabricación de un
medicamento para tratar o prevenir cáncer que implica actividad
tirosina cinasa inapropiada en un mamífero que necesita tal
tratamiento, que se compone de administrar al mamífero una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto seleccionado del grupo que
consiste en un compuesto de fórmula I y/o II, una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, un estereoisómero del mismo
y mezclas de los mismos.
Según otro aspecto de la presente invención, se
proporciona el uso de los compuestos reivindicados en la fabricación
de un medicamento para el tratamiento de cáncer que implica
actividad tirosina cinasa inapropiada en un mamífero que necesita
tal tratamiento, comprendiendo el método administrar al mamífero una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto seleccionado del
grupo que consiste en la fórmula I, una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, un estereoisómero del mismo y mezclas de los
mismos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1} y R_{2} se
seleccionan independientemente del grupo que consiste en H; alquilo;
alquenilo; alquinilo; halógeno; arilo; heteroarilo que contiene N,
O o S; el arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos
adicionalmente con halógeno, un alquilo, alquenilo y alquinilo;
NZ_{1}Z_{2}, en el que Z_{1} y Z_{2} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en H y alquilo; y
(CO)Y en el que Y se selecciona del grupo que consiste en H,
alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo que contiene N, O
o S; con la condición de que cuando R_{1} es hidrógeno, R_{2}
es un grupo diferente de
hidrógeno.
Según aún otro aspecto de la presente invención,
se proporciona el uso de los compuestos reivindicados en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de cáncer que
implica actividad tirosina cinasa inapropiada como anteriormente,
en el que el compuesto se seleccionad del grupo que consiste en la
fórmula II, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un
estereoisómero del mismo y mezclas de los mismos:
\vskip1.000000\baselineskip
Según otro aspecto de la presente invención, es
el uso de los compuestos reivindicados en la fabricación de un
medicamento para tratar cáncer o prevenir cáncer usando una
composición que comprende un compuesto seleccionado del grupo que
consiste en la fórmula I y/o II, una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, un estereoisómero del mismo y mezclas de los mismos, en
el que el cáncer se selecciona de cánceres de mama, leucemias,
melanoma, de estómago, de colon, del sistema nervioso central
(SNC), de ovarios y de próstata y los enumerados en la
tabla I.
tabla I.
Según todavía otro aspecto de la presente
invención, es el uso de los compuestos reivindicados en la
fabricación de un medicamento para tratar cáncer o prevenir cáncer
que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente
eficaz de una composición que comprende un compuesto seleccionado
del grupo que consiste en la fórmula I y/o II, una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, un estereoisómero del mismo y
mezclas de los mismos, en el que el cáncer es una leucemia
incluyendo leucemia mielógena crónica (LMC), leucemia mielógena
aguda (LMA) y leucemia linfoblástica aguda (LLA).
Según otro aspecto de la presente invención, es
el uso de los compuestos reivindicados en la fabricación de un
medicamento para tratar o prevenir una enfermedad o afección
dependiente de tirosina cinasas que comprende administrar una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto seleccionado del
grupo que consiste en la fórmula I y/o II, una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, un estereoisómero del mismo y
mezclas de los mismos.
Según otro aspecto de la presente invención, es
el uso de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en la
fórmula I y/o II, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un
estereoisómero del mismo y mezclas de los mismos en la fabricación
de un medicamento para el tratamiento de una afección patológica que
implica actividad tirosina cinasa inapropiada.
Según otro aspecto de la presente invención, se
proporciona el uso de un compuesto seleccionado del grupo que
consiste en la fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, un estereoisómero del mismo y mezclas de los mismos:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1} y R_{2} se
seleccionan independientemente del grupo que consiste en H; alquilo;
alquenilo; alquinilo; halógeno; arilo; heteroarilo que contiene N,
O o S; el arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos
adicionalmente con halógeno, un alquilo, alquenilo y alquinilo;
NZ_{1}Z_{2}, en el que Z_{1} y Z_{2} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en H y alquilo; y
(CO)Y en el que Y se selecciona del grupo que consiste en H,
alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo que contiene N, O
o S; con la condición de que cuando R_{1} es hidrógeno, R_{2}
es un grupo diferente de hidrógeno, en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de cáncer que implica actividad
tirosina cinasa inapropiada en un mamífero que necesita tal
tratamiento.
Según todavía un aspecto adicional de la
presente invención, es el uso de los compuestos reivindicados en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad
o afección dependiente de tirosina cinasas que comprende
administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición
que comprende un compuesto seleccionado del grupo que consiste en
la fórmula I y/o II, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
un estereoisómero del mismo y mezclas de los mismos, que comprende
además un segundo compuesto seleccionado del grupo que consiste en
un modulador de los receptores de estrógenos, un modulador de los
receptores de andrógenos, un modulador de los receptores de
retinoides, un agente citotóxico, un agente antiproliferativo, un
inhibidor de tirosina cinasas, un inhibidor del factor de
crecimiento epidérmico, un inhibidor del factor de crecimiento
derivado de fibroblastos, un inhibidor del factor de crecimiento
derivado de plaquetas, un inhibidor de MMP, un bloqueante de
integrinas, interferón-\alpha,
interleucina-12, polisulfato de pentosano, un
inhibidor de la ciclooxigenasa, carboxiamidotriazol, combretastatina
A-4, escualamina,
6-O-cloroacetilcarbonil-fumagilol,
talidomida, angiostatina y troponina-1, tamoxifeno
y raloxifeno.
Según un aspecto adicional de la presente
invención, es el uso de los compuestos reivindicados en la
fabricación de un medicamento para tratar el cáncer que comprende
administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto
seleccionado del grupo que consiste en la fórmula I y/o II, una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, un estereoisómero del mismo
y mezclas de los mismos, en combinación con una terapia seleccionada
del grupo que consiste en radioterapia y quimioterapia.
Otras características y ventajas de la presente
invención resultarán evidentes a partir de la siguiente descripción
detallada.
\newpage
El compuesto de la invención se ilustra mediante
la fórmula I:
en la que R_{1} y R_{2} se
seleccionan independientemente del grupo que consiste en H; alquilo;
alquenilo; alquinilo; halógeno; arilo; heteroarilo que contiene N,
O o S; el arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos
adicionalmente con halógeno, un alquilo, alquenilo y alquinilo;
NZ_{1}Z_{2}, en el que Z_{1} y Z_{2} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en H y alquilo; y
(CO)Y en el que Y se selecciona del grupo que consiste en H,
alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo que contiene N, O
o S, y el arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos
adicionalmente con halógeno, alquilo, alquenilo y alquinilo, con la
condición de que cuando R_{1} es hidrógeno, R_{2} es un grupo
diferente de
hidrógeno.
En una realización de la invención, el compuesto
tiene la fórmula:
La invención se refiere al uso del compuesto de
fórmula I y II, así como sus sales farmacéuticamente aceptables y
estereoisómeros del mismo en la fabricación de un medicamento para
tratar el cáncer. Más específicamente, en el tratamiento de cáncer
que implica actividad tirosina cinasa inapropiada.
Usando un ensayo in silico, se pronosticó
que el compuesto COTI-001 de fórmula II:
tenía actividad in vitro
frente a una variedad de tipos de células cancerosas mostrados en la
tabla 1. Además, aunque no se mostró de manera explícita, también
se pronosticó que el compuesto COTI-001 de fórmula
II tenía actividad in vitro frente al VIH. Además, el ejemplo
2 muestra la actividad in vitro de la fórmula II frente a
una variedad de tipos de células cancerosas. Este ejemplo demuestra
que el compuesto de fórmula II es eficaz en el tratamiento de tales
cánceres.
Se incluye dentro del alcance de la presente
invención una composición farmacéutica que se compone de un
compuesto de fórmula I y/o II, una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, un estereoisómero del mismo y mezclas de los mismos tal
como se describió anteriormente y un vehículo farmacéuticamente
aceptable. La presente invención también abarca el uso de los
compuestos reivindicados en la fabricación de un medicamento para
tratar o prevenir el cáncer en un mamífero que necesita tal
tratamiento, que se compone de administrar al mamífero una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I y/o II, una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, un estereoisómero del mismo
y mezclas de los mismos. Se seleccionan los cánceres preferidos de
cánceres de mama, de colon, de próstata, gástricos, melanoma, de
ovarios y leucemias. Otra forma preferida de cáncer es la leucemia
mielógena crónica (LMC).
Las composiciones y los métodos de la invención
pueden incluir un compuesto seleccionado del grupo que consiste en
la fórmula I y/o II, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
un estereoisómero del mismo y mezclas de los mismos, según se
desee.
Se incluye también el uso de los compuestos
reivindicados en la fabricación de un medicamento para tratar o
prevenir una enfermedad o afección dependiente de tirosina cinasas
en un mamífero, que comprende administrar a un paciente mamífero
que necesita tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de
un compuesto seleccionado del grupo que consiste en la fórmula I
y/o II, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un
estereoisómero del mismo y mezclas de los mismos. La cantidad
terapéutica varía según la enfermedad específica y puede
determinarla el experto sin excesiva experimentación.
También se incluye en el alcance de la invención
el uso de los compuestos reivindicados en la fabricación de un
medicamento para tratar el cáncer que comprende administrar una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto seleccionado del
grupo que consiste en la fórmula I y/o II, una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, un estereoisómero del mismo y mezclas de los
mismos, en combinación con radioterapia y/o en combinación con un
compuesto que se conoce generalmente por su uso en cánceres
seleccionados y que se selecciona del grupo que consiste en un
modulador de los receptores de estrógenos, un modulador de los
receptores de andrógenos, un modulador de los receptores de
retinoides, un agente citotóxico y un agente antiproliferativo.
Estos y otros aspectos de la invención resultarán evidentes a
partir de las enseñanzas contenidas en el presente documento.
"Enfermedades o afecciones dependientes de
tirosina cinasas" se refiere a afecciones patológicas que
dependen de la actividad de una o más tirosina cinasas. Las
tirosina cinasas participan o bien directa o bien indirectamente en
las rutas de transducción de señales de una variedad de actividades
celulares incluyendo proliferación, adhesión y migración, y
diferenciación. Las enfermedades asociadas con actividades tirosina
cinasa incluyen pero no se limitan a la proliferación de células
tumorales.
Los compuestos de la presente invención pueden
tener centros asimétricos, ejes quirales y planos quirales (tal
como se describe en: E. L. Eliel y S. H. Wilen,
Stereo-chemistry of Carbon Compounds, John Wiley
& Sons, Nueva York, 1994, páginas 1119-1190), y
aparecen como racematos, mezclas racémicas y como diastereómeros
individuales, incluyéndose en la presente invención todos los
posibles isómeros y mezclas de los mismos, incluyendo isómeros
ópticos. Además, los compuestos dados a conocer en el presente
documento puede existir como tautómeros y se pretende que ambas
formas tautoméricas estén abarcadas por el alcance de la invención,
aun cuando sólo se represente una estructura tautomérica.
Tal como se usa en el presente documento,
"alquilo" pretende incluir grupos hidrocarbonados alifáticos
saturados tanto ramificados, de cadena lineal como cíclicos que
tienen el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo,
C_{1}-C_{10}, como en "alquilo
C_{1}-_{10}" se define para que incluya
grupos que tienen 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 carbonos en una
disposición lineal, ramificada o cíclica. Por ejemplo "alquilo
C_{1}-C_{10}" incluye específicamente metilo,
etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo,
decilo, etcétera, así como cicloalquilos tales como ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
tetrahidro-naftaleno, metilenciclohexilo, etcétera.
"Alcoxilo" representa un grupo alquilo del número de átomos de
carbono indicado unido a través de un puente de oxígeno.
Si no se especifica el número de átomos de
carbono, el término "alquenilo" se refiere a un radical
hidrocarbonado no aromático, lineal, ramificado o cíclico, que
contiene desde 2 hasta 10 átomos de carbono y al menos un doble
enlace carbono-carbono. Preferiblemente, está
presente un doble enlace carbono-carbono, y pueden
estar presentes hasta 4 dobles enlaces
carbono-carbono no aromáticos. Por tanto,
"alquenilo C_{2}-C_{6}" significa un
radical alquenilo que tiene desde 2 hasta 6 átomos de carbono. Los
grupos alquenilo incluyen etenilo, propenilo, butenilo y
ciclohexenilo. Tal como se describió anteriormente con respecto a
alquilo, la parte lineal, ramificada o cíclica del grupo alquenilo
puede contener dobles enlaces y puede estar sustituida si se indica
un grupo alquenilo sustituido.
El término "alquinilo" se refiere a un
radical hidrocarbonado lineal, ramificado o cíclico, que contiene
desde 2 hasta 10 átomos de carbono y al menos un triple enlace
carbono-carbono. Pueden estar presentes hasta 3
triples enlaces carbono-carbono. Por tanto,
"alquinilo C_{2}-C_{6}" significa un
radical alquinilo que tiene desde 2 hasta 6 átomos de carbono. Los
grupos alquinilo incluyen etinilo, propinilo y butinilo. Tal como se
describió anteriormente con respecto a alquilo, la parte lineal,
ramificada o cíclica del grupo alquilo puede contener triples
enlaces y puede estar sustituida si se indica un grupo alquinilo
sustituido.
Tal como se usa en el presente documento,
"arilo" pretende significar cualquier anillo carbonado
monocíclico o bicíclico estable de hasta 7 átomos en cada anillo,
en el que al menos un anillo es aromático. Ejemplos de tales
elementos de arilo incluyen fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo,
indanilo, bifenilo, fenantrilo, antrilo o acenaftilo. En los casos
en los que el sustituyente arilo es bicíclico y un anillo no es
aromático, se entiende que la unión es a través del anillo
aromático.
El término heteroarilo, tal como se usa en el
presente documento, representa un anillo monocíclico o bicíclico
estable de hasta 7 átomos en cada anillo, en el que al menos un
anillo es aromático y contiene desde 1 hasta 4 heteroátomos
seleccionados del grupo que consiste en O, N y S. Los grupos
heteroarilo dentro del alcance de esta definición incluyen pero no
se limitan a: acridinilo, carbazolilo, cinolinilo, quinoxalinilo,
pirrazolilo, indolilo, benzotriazolilo, furanilo, tienilo,
benzotienilo, benzofuranilo, quinolinilo, isoquinolinilo, oxazolilo,
isoxazolilo, indolilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo,
pirimidinilo, pirrolilo, tetrahidroquinolina. En los casos en los
que el sustituyente heteroarilo es bicíclico y un anillo no es
aromático o no contiene heteroátomos, se entiende que la unión es a
través del anillo aromático o a través del anillo que contiene
heteroátomos, respectivamente.
Tal como aprecia el experto en la técnica,
"halo" o "halógeno" tal como se usan en el presente
documento pretenden incluir cloro, flúor, bromo y yodo. El término
"heterociclo" o "heterociclilo" tal como se usan en el
presente documento pretenden significar un heterociclo aromático o
no aromático de 5 a 10 miembros que contiene desde 1 hasta 4
heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, e
incluye grupos bicíclicos. Por tanto, "heterociclilo" incluye
los heteroarilos mencionados anteriormente, así como análogos de
dihidro y tetrahidro de los mismos. Ejemplos adicionales de
"heterociclilo" incluyen, pero no se limitan a los siguientes:
benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, benzopirazolilo,
benzotriazolilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, carbazolilo,
carbolinilo, cinolinilo, furanilo, imidazolilo, indolinilo,
indolilo, indolazinilo, indazolilo, isobenzofuranilo, isoindolilo,
isoquinolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftopiridinilo,
oxadiazolilo, oxazolilo, oxazolina, isoxazolina, oxetanilo,
piranilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridopiridinilo,
piridazinilo, piridilo, pirimidilo, pirrolilo, quinazolinilo,
quinolilo, quinoxalinilo, tetrahidropiranilo, tetrazolilo,
tetrazolopiridilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazolilo,
azetidinilo, 1,4-dioxanilo, hexahidroazepinilo,
piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo,
tiomorfolinilo, dihidrobenzoimidazolilo, dihidrobenzofuranilo,
dihidrobenzotiofenilo, dihidrobenzoxazolilo, dihidrofuranilo,
dihidroimidazolilo, dihidroindolilo, dihidroisoxazolilo,
dihidroisotiazolilo, dihidroxadiazolilo, dihidroxazolilo,
dihidropirazinilo, dihidropirazolilo, dihidropiridinilo,
dihidropirimidinilo, dihidropirrolilo, dihidroquinolinilo,
dihidrotetrazolilo, dihidrotiadiazolilo, dihidrotiazolilo,
dihidrotienilo, dihidrotriazolilo, dihidroazetidinilo,
metilendioxibenzoílo, tetrahidrofuranilo y tetrahidrotienilo, y
N-óxidos de los mismos.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de esta invención incluyen las sales no tóxicas
convencionales de los compuestos de esta invención formadas, por
ejemplo, a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos. Por
ejemplo, tales sales no tóxicas convencionales incluyen las
derivadas de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico,
bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y similares; y
las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como
acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico,
málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico,
hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico,
sulfanílico, 2-acetoxi-benzoico,
fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etanodisulfónico,
oxálico, isetiónico, trifluoroacético y similares.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de esta invención pueden sintetizarse a partir de los
compuestos de esta invención que contienen un resto ácido o básico
mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, las sales
de los compuestos básicos se preparan o bien mediante cromatografía
de intercambio iónico o bien haciendo reaccionar la base libre con
cantidades estequiométricas o con un exceso del ácido orgánico o
inorgánico que forma la sal deseada en un disolvente adecuado o
diversas combinaciones de disolventes. De manera similar, las sales
de los compuestos ácidos se forman mediante reacciones con la base
orgánica o inorgánica apropiada.
Los compuestos de esta invención pueden
prepararse empleando reacciones y manipulaciones habituales que se
conocen en la bibliografía o se ponen como ejemplo en los
procedimientos experimentales.
El compuesto de fórmula general I puede
sintetizarse usando una reacción de acoplamiento tal como sigue:
Un catalizador de acoplamiento adecuado para
promover la formación del enlace diamida es, pero no se limita a,
una mezcla de HBTU (hexafluorofosfato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio)
o HATU (hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio);
DIPEA (N,N-diisopropiletilamina); y HOBt
(1-hidroxibenzotriazol). Como resultado de la
desprotección, puede formarse la sal de fórmula I. Puede obtenerse
la base libre tratando la sal con una base tal como, pero sin
limitarse a, hidróxido de sodio y carbonato de
sodio.
sodio.
En un ejemplo ilustrativo, puede sintetizarse la
sal de fórmula II tal como se muestra en el esquema 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
El producto intermedio 1 experimentó una
reacción de acoplamiento en presencia de ácido
2,5-piridindicarboxílico y HBTU y DIPEA en HOBt
para dar el producto de acoplamiento protegido con Boc. Se
eliminaron los grupos protectores Boc con disolución saturada de
HCl en MeOH para producir la sal de Formula I.
Pueden prepararse productos intermedios para la
reacción de acoplamiento usando diversas reacciones conocidas en la
bibliografía. Por ejemplo, puede sintetizarse el producto intermedio
1 tal como se muestra en el esquema 2.
\newpage
Esquema
2
Para la transformación del
4-nitrobenzonitrilo 2 en la pirimidina 3 se realizó
usando un procedimiento similar al descrito en la solicitud de
patente europea 0225726 A1. Se protegió la pirimidina 3 usando
Boc_{2}O (dicarbonato de
di-terc-butilo) para dar el
compuesto 4 protegido con Boc, que se redujo entonces al producto
intermedio 1.
Los compuestos mencionados anteriormente
seleccionados del grupo que consiste en la fórmula I y/o II, una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un estereoisómero del
mismo y mezclas de los mismos son útiles como agentes farmacéuticos
para mamíferos, especialmente para seres humanos, en el tratamiento
de enfermedades dependientes de tirosina cinasas y, en particular,
el tratamiento de diversos cánceres.
Los compuestos seleccionados del grupo que
consiste en la fórmula I y/o II, una sal farmacéuticamente aceptable
de los mismos, un estereoisómero de los mismos y mezclas de los
mismos pueden administrarse a pacientes para su uso en el
tratamiento del cáncer.
Los compuestos seleccionados del grupo que
consiste en la fórmula I y/o II, una sal farmacéuticamente aceptable
de los mismos, un estereoisómero de los mismos y mezclas de los
mismos pueden administrarse a mamíferos, preferiblemente seres
humanos, o bien solos o bien, preferiblemente, en combinación con
vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables, opcionalmente
con adyuvantes conocidos, tales como alumbre, en una composición
farmacéutica, según la práctica farmacéutica habitual. Los
compuestos pueden administrarse por vía oral o por vía parenteral,
incluyendo las vías de administración intravenosa, intramuscular,
intraperitoneal, subcutánea, rectal y tópica.
Para el uso oral de un compuesto quimioterápico
seleccionado del grupo que consiste en la fórmula I y/o II, una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, un estereoisómero del mismo y
mezclas de los mismos, el compuesto seleccionado puede
administrarse, por ejemplo, en forma de comprimidos o cápsulas, o
como una disolución o suspensión acuosa. En el caso de comprimidos
para uso oral, los vehículos que se usan comúnmente incluyen
lactosa y almidón de maíz, y se añaden comúnmente agentes
lubricantes, tales como estearato de magnesio. Para la
administración oral en forma de cápsula, los diluyentes útiles
incluyen lactosa y almidón de maíz desecado. Cuando se requieren
suspensiones acuosas para uso oral, se combina el principio activo
con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, pueden
añadirse ciertos agentes edulcorantes y/o aromatizantes. Para el uso
intramuscular, intraperitoneal, subcutáneo e intravenoso, se
preparan normalmente disoluciones estériles del principio activo, y
el pH de las disoluciones debe ajustarse y tamponarse de manera
adecuada. Para el uso intravenoso, debe controlarse la
concentración total de solutos con el fin de hacer que la
preparación sea isotónica.
Los compuestos seleccionados del grupo que
consiste en la fórmula I y/o II, una sal farmacéuticamente aceptable
de los mismos, un estereoisómero de los mismos y mezclas de los
mismos también pueden coadministrarse con otros agentes
terapéuticos bien conocidos que se seleccionan por su utilidad
particular frente a la afección que está tratándose.
Los compuestos seleccionados del grupo que
consiste en la fórmula I y/o II, una sal farmacéuticamente aceptable
de los mismos, un estereoisómero de los mismos y mezclas de los
mismos también son útiles en combinación con agentes
anticancerígenos conocidos. Tales agentes anticancerígenos conocidos
incluyen los siguientes: moduladores de los receptores de
estrógenos, moduladores de los receptores de andrógenos, moduladores
de los receptores de retinoides, agentes citotóxicos, agentes
antiproliferativos, inhibidores de la
prenil-proteína transferasa, inhibidores de la
HMG-CoA reductasa, inhibidores de proteasas de VIH,
inhibidores de la transcriptasa inversa y otros inhibidores de la
angiogénesis. Los presentes compuestos son particularmente útiles
cuando se coadministran con radioterapia. Los efectos sinérgicos de
inhibir VEGF en combinación con radioterapia se han descrito en la
técnica. (Véase el documento WO 00/61186). "Moduladores de los
receptores de estrógenos" se refiere a compuestos que
interfieren o inhiben la unión del estrógeno al receptor,
independientemente del mecanismo. Los ejemplos de moduladores de
los receptores de estrógenos incluyen, pero no se limitan a,
tamoxifeno, raloxifeno, idoxifeno, LY353381, LY117081, toremifeno,
fulvestrant, 2,2-dimetilpropanoato de
4-[7-(2,2-dimetil-1-oxopropoxi-4-metil-2-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]-fenil]-2H-1-benzopiran-3-il]-fenilo,
4,4'-dihidroxibenzofenona-2,4-dinitrofenil-hidrazona
y SH646.
"Moduladores de los receptores de
andrógenos" se refiere a compuestos que interfieren o inhiben la
unión de andrógenos al receptor, independientemente del mecanismo.
Los ejemplos de moduladores de los receptores de andrógenos
incluyen finasterida y otros inhibidores de la
5\alpha-reductasa, nilutamida, flutamida,
bicalutamida, liarozol y acetato de abiraterona.
"Moduladores de los receptores de
retinoides" se refiere a compuestos que interfieren o inhiben la
unión de los retinoides al receptor, independientemente del
mecanismo. Los ejemplos de tales moduladores de los receptores de
retinoides incluyen bexaroteno, tretinoína, ácido
13-cis-retinoico, ácido
9-cis-retinoico,
\alpha-difluorometilornitina,
ILX23-7553,
trans-N-(4'-hidroxifenil)retinamida
y
N-4-carboxifenil-retinamida.
"Agentes citotóxicos" se refiere a
compuestos que provocan muerte celular principalmente interfiriendo
directamente en el funcionamiento de la célula o inhiben o
interfieren en la miosis celular, incluyendo agentes alquilantes,
factores de necrosis tumoral, intercaladores, inhibidores de
microtubulina e inhibidores de la topoisomerasa.
Los ejemplos de agentes citotóxicos incluyen,
pero no se limitan a, tirapazimina, sertenef, caquectina,
ifosfamida, tasonermina, lonidamina, carboplatino, altretamina,
prednimustina, dibromodulcitol, ranimustina, fotemustina,
nedaplatino, oxaliplatino, temozolomida, heptaplatino, estramustina,
tosilato de improsulfano, trofosfamida, nimustina, cloruro de
dibrospidio, pumitepa, lobaplatino, satraplatino, profiromicina,
cisplatino, irofulveno, dexifosfamida,
cis-aminadicloro(2-metil-piridin)platino,
bencilguanina, glufosfamida, GPX100, tetracloruro de (trans, trans,
trans)-bis-mu-(hexan-1,6-diamina)-mu-[diamina-platino
(II)]bis[diamina(cloro)platino (II)],
diarizidinilespermina, trióxido de arsénico,
1-(11-dodecilamino-10-hidroxiundecil)-3,7-dimetilxantina,
zorubicina, idarubicina, daunorubicina, bisantreno, mitoxantrona,
pirarubicina, pinafida, valrubicina, amrubicina, antineoplaston,
3'-desamino-3'-morfolino-13-desoxo-10-hidroxicarminomicina,
anamicina, galarubicina, elinafida, MEN10755 y
4-desmetoxi-3-desamino-3-aziridinil-4-metilsulfonil-daunorubicina
(véase el documento WO 00/50032).
Los ejemplos de inhibidores de la microtubulina
incluyen paclitaxel, sulfato de vindesina,
3',4'-dideshidro-4'-desoxi-8'-norvinca-leucoblastina,
docetaxol, rizoxina, dolastatina, isetionato de mivobulina,
auristatina, cemadotina, RPR109881, BMS184476, vinflunina,
criptoficina,
2,3,4,5,6-pentafluoro-N-(-3-fluoro-4-metoxifenil)bencenosulfonamida,
anhidrovinblastina,
N,N-dimetil-L-valil-L-valil-N-metil-L-valil-L-prolil-L-prolina-t-butilamida,
TDX258, y BMS 188797.
Algunos ejemplos de inhibidores de la
topoisomerasa son topotecán, hicaptamina, irinotecán, rubitecán,
6-etoxipropionil-3',4'-O-exo-benciliden-chartreusina,
9-metoxi-N,N-dimetil-5-nitropirazolo[3,4,5-kl]acridina-2-(6H)propanamina,
1-amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1H,12H-benzo[de]pirano[3',4':b,7]indolizino[1,2b]-
quinolin-10,13(9H,15H)-diona, lurtotecán, 7-[2-(N-isopropilamino)etil]-(20S)camptotecina, BNP1350, BNP11100,
BN80915, BN80942, fosfato de etopósido, tenipósido, sobuzoxano, 2'-dimetilamino-2'-desoxi-etopósido, GL331, N-[2-(dimetilamino)etil]-9-hidroxi-5,6-dimetil-6H-pirido[4,3-b]carbazol-1-carboxamida, asulacrina, (5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-dimetilamino)-etil]-N-metilamino]etil]-5-[4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil]-5,5a,6,8,8a,-9-hexohidrofuro(3',4':
6,7)-nafto(2,3-d)-1,3-dioxol-6-ona, 2,3-(metilendioxi)-5-metil-7-hidroxi-8-metoxibenzo[c]-fenantridinio, 6,9-bis[(2-aminoetil)amino]benzo[g]isoquinolin-5,10-diona, 5-(3-aminopropilamino)-7,10-dihidroxi-2-(2-hidroxietilaminome-
til)-6H-pirazolo[4,5,1-de]acridin-6-ona, N-[1-[2(dietilamino)etilamino]-7-metoxi-9-oxo-9H-tioxanten-4-ilmetil]for-
mamida, N-(2-(dimetilamino)etil)acridin-4-carboxamida, 6-[[2-(dimetilamino)etil]amino]-3-hidroxi-7H-indeno[2,1-c]quinolin-7-ona y dimesna.
quinolin-10,13(9H,15H)-diona, lurtotecán, 7-[2-(N-isopropilamino)etil]-(20S)camptotecina, BNP1350, BNP11100,
BN80915, BN80942, fosfato de etopósido, tenipósido, sobuzoxano, 2'-dimetilamino-2'-desoxi-etopósido, GL331, N-[2-(dimetilamino)etil]-9-hidroxi-5,6-dimetil-6H-pirido[4,3-b]carbazol-1-carboxamida, asulacrina, (5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-dimetilamino)-etil]-N-metilamino]etil]-5-[4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil]-5,5a,6,8,8a,-9-hexohidrofuro(3',4':
6,7)-nafto(2,3-d)-1,3-dioxol-6-ona, 2,3-(metilendioxi)-5-metil-7-hidroxi-8-metoxibenzo[c]-fenantridinio, 6,9-bis[(2-aminoetil)amino]benzo[g]isoquinolin-5,10-diona, 5-(3-aminopropilamino)-7,10-dihidroxi-2-(2-hidroxietilaminome-
til)-6H-pirazolo[4,5,1-de]acridin-6-ona, N-[1-[2(dietilamino)etilamino]-7-metoxi-9-oxo-9H-tioxanten-4-ilmetil]for-
mamida, N-(2-(dimetilamino)etil)acridin-4-carboxamida, 6-[[2-(dimetilamino)etil]amino]-3-hidroxi-7H-indeno[2,1-c]quinolin-7-ona y dimesna.
"Agentes antiproliferativos" incluye
oligonucleótidos de ARN y ADN antisentido tales como G3139, ODN698,
RVASKRAS, GEM231 y INX3001, y antimetabolitos tales como
enocitabina, carmofur, tegafur, pentostatina, doxifluridina,
trimetrexato, fludarabina, capecitabina, galocitabina, ocfosfato de
citarabina, fosteabina sódica hidratada, raltitrexed, paltitrexid,
emitefur, tiazofurina, decitabina, nolatrexed, pemetrexed,
nelzarabina,
2'-desoxi-2'-metilidencitidina,
2'-fluorometilen-2'-desoxi-citidina,
N-[5-(2,3-dihidro-benzofuril)sulfonil]-N'-(3,4-diclorofenil)urea,
N6-[4-desoxi-4-[N2-[2(E),4(E)-tetradecadienoil]glicilamino]-L-glicero-B-L-manno-heptopiranosil]adenina,
aplidina, ecteinascidina, troxacitabina,
4-[2-amino-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidro-3H-pirimidino[5,4-b][1.4]tiazin-6-il-(S)-etil]-2,5-tienoil-ácido
L-glutámico, aminopterina,
5-flurouracilo, alanosina, éster del ácido
11-acetil-8-(carbamoiloximetil)-4-formil-6-metoxi-14-oxa-1,11-diazatetraciclo(7.4.1.0.0)-tetradeca-2,4,6-trien-9-il-acético,
swainsonina, lometrexol, dexrazoxano, metioninasa,
2'-ciano-2'-desoxi-N4-palmitoil-1-B-D-arabinofuranosil-citosina
y tiosemicarbazona de
3-aminopiridin-2-carboxaldehído.
"Agentes antiproliferativos" también incluye anticuerpos
monoclonales frente a factores de crecimiento, diferentes de los
enumerados en "inhibidores de la angiogénesis", tales como
trastuzumab, y genes supresores de tumores, tales como p53, que
pueden administrarse mediante transferencia génica mediada por
virus recombinante (véase la patente estadounidense número
6.069.134, por ejemplo).
Algunos ejemplos específicos de inhibidores de
tirosina cinasas incluyen
N-(trifluorometilfenil)-5-metilisoxazol-4-carboxamida,
3-[(2,4-dimetilpirrol-5-il)metilidenil)indolin-2-ona,
17-(alilamino)-17-desmetoxigeldanamicina,
4-(3-cloro-4-fluorofenilamino-)-7-metoxi-6-[3-(4-morfolinil)propoxil]-quinazolina,
N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina,
BIBX1382,
2,3,9,10,11,12-hexahidro-10-(hidroximetil)-10-hidroxi-9-metil-9,12-epoxi-1H-diindolo[1,2,3-fg:3',2',1'-kl]pirrolo[3,4-i][1,6]-benzodiazocin-1-ona,
SH1382, genisteína, ST1571, CEP2563, sulfonato de
4-(3-clorofenilamino)-5,6-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidinmetano,
4-(3-bromo-4-hidroxifenil)-amino-
6,7-dimetoxiquinazolina, 4-(4'-hidroxifenil)amino-6,7-dimetoxiquinazolina, SU6668, ST1571A, N-4-clorofenil-4-(4-piridilmetil)-1-ftalazinamina y EMD121974.
6,7-dimetoxiquinazolina, 4-(4'-hidroxifenil)amino-6,7-dimetoxiquinazolina, SU6668, ST1571A, N-4-clorofenil-4-(4-piridilmetil)-1-ftalazinamina y EMD121974.
Si se formulan como una dosis fija, tales
productos de combinación emplean los compuestos de esta invención
dentro del intervalo de dosificación descrito más adelante y el/los
otro(s) agente(s) farmacéuticamente activo(s)
dentro de su intervalo de dosificación aprobado. Pueden usarse
alternativamente los compuestos de la presente invención
secuencialmente con agente(s) farmacéuticamente
aceptable(s) conocido(s) cuando no es apropiada una
formulación de combinación.
El término "administración" y variantes del
mismo (por ejemplo, "administrar" un compuesto), en referencia
a un compuesto de la invención, significa introducir el compuesto o
un profármaco del compuesto en el sistema del animal que necesita
el tratamiento. Cuando se proporciona un compuesto de la invención o
profármaco del mismo en combinación con uno o más otros agentes
activos (por ejemplo, un agente citotóxico, etc.), se entiende que
"administración" y cada una de sus variantes incluyen la
introducción concurrente y secuencial del compuesto o profármaco
del mismo y otros agentes.
La expresión "cantidad terapéuticamente
eficaz" tal como se usa en el presente documento significa la
cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la
respuesta biológica o medicinal en un tejido, sistema, animal o ser
humano que está buscando un investigador, veterinario, doctor en
medicina u otro médico.
La expresión "tratar el cáncer" o
"tratamiento del cáncer" se refiere a la administración a un
mamífero aquejado de una afección cancerosa y se refiere a un
efecto que alivia la afección cancerosa destruyendo las células
cancerosas, pero también a un efecto que da como resultado la
inhibición del crecimiento y/o la metástasis del cáncer.
La presente invención también abarca una
composición farmacéutica útil en el tratamiento del cáncer,
particularmente cánceres que implican actividad tirosina cinasa
inapropiada, que comprende la administración de una cantidad
terapéuticamente eficaz de los compuestos de esta invención, con o
sin vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Las
composiciones adecuadas de esta invención incluyen disoluciones
acuosas que comprenden compuestos de esta invención y vehículos
farmacológicamente aceptables, por ejemplo, solución salina, a un
nivel de pH, por ejemplo, de 7,4. Las disoluciones pueden
introducirse en el torrente sanguíneo de un paciente mediante
inyección en bolo local.
Cuando se administra un compuesto según esta
invención en un sujeto humano, el facultativo prescriptor
determinará normalmente la dosificación diaria, variando
generalmente la dosificación con la edad, peso y respuesta del
paciente individual, así como con la gravedad de los síntomas del
paciente.
En una aplicación a modo de ejemplo, se
administra una cantidad adecuada de compuesto a un mamífero que se
somete a tratamiento para el cáncer. La administración se produce en
una cantidad de entre aproximadamente 0,1 mg/kg de peso corporal y
hasta inferior a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal y más
preferiblemente hasta aproximadamente 25 mg/kg de peso corporal al
día, y todavía más preferiblemente entre aproximadamente 0,5 mg/kg
de peso corporal y aproximadamente 25 mg/kg de peso corporal al
día.
En resumen, los compuestos de la invención han
mostrado ser útiles en el tratamiento de una variedad de cánceres.
Además, el valor predictivo de los datos in silico se ha
confirmado con los datos in vivo.
La descripción anterior describe de manera
general la presente invención. Puede obtenerse un entendimiento más
completo mediante referencia a los siguientes ejemplos
específicos.
Se notifican en la bibliografía científica
métodos de química sintética, bioquímica de proteínas y péptidos,
biología molecular y farmacología a los que se hace referencia pero
no se describen explícitamente en esta descripción y estos
ejemplos, y son bien conocidas por el experto en la técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
Se analizaron moléculas con la posible actividad
biológica diana en un ensayo in silico validado que se basa
en los datos anticancerígenos in vitro del Instituto Nacional
del Cáncer de dominio público. En primer lugar, se descomponen las
moléculas en 110 descriptores usando un algoritmo CHEMSAS®
patentado. Este procedimiento de descomposición da como resultado
un patrón de datos moleculares de 110 variables que entonces se
introduce en el modelo in silico. La salida del modelo es una
predicción del Log(IC50) para la(s) molécula(s)
que está(n) analizándose frente al tipo de célula cancerosa
específica en cuestión, es decir, cáncer de mama o leucemia, etc.
También se desarrolló un ensayo in silico específico para la
línea celular de leucemia (es decir, K562) que sobreexpresa la
proteína tirosina cinasa anómala que se encuentra en la leucemia
mielógena crónica (LMC) y la leucemia mielógena aguda (LLA) murina
P388. Los resultados del ensayo in silico para las fórmulas
moleculares I y II en varios tipos de células cancerosas se resumen
a continuación en la tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Se sometió a prueba el compuesto
COTI-001 en una variedad de líneas celulares
comparando su efecto con un inhibidor conocido de proteínas
tirosina cinasas usado en el tratamiento de ciertos cánceres. Los
datos muestran que el compuesto COTI-001 era eficaz
de manera comparable a Gleevec®.
\vskip1.000000\baselineskip
Para la línea celular de
leucemia
K562
\vskip1.000000\baselineskip
Para la línea celular de
leucemia
P338
\vskip1.000000\baselineskip
Para la línea celular de cáncer
de mama
MCF7
\vskip1.000000\baselineskip
Pronosticado: medias de las
predicciones in silico de
-Log(IC50).
Real: medias de los
resultados in
vitro.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A cinco grupos de ratones (3 ratones por grupo)
se les administró una dosificación de 50 mg/kg de Gleevec®. Los
ratones pudieron tolerar esta cantidad de dosificación.
A cinco grupos de ratones (3 ratones por grupo)
se les administró una dosificación de 50 mg/kg de fórmula II. Los
ratones no toleraron esta dosificación. Sin embargo, los ratones
pudieron tolerar una dosificación de aproximadamente 25 mg/kg e
inferior.
\newpage
Producto intermedio
1
Se preparó el producto intermedio 1 tal como se
mostró en el esquema 2, usando un procedimiento similar al descrito
en la solicitud de patente europea 0225726 A1.
Se añadieron etanol anhidro (460 ml) y sodio
(0,57 g, 25 mmol, 0,1 eq.) a un matraz de fondo redondo y se
agitaron bajo argón hasta que desapareció todo el sodio. Entonces se
añadió 4-nitrobenzonitrilo (38,0 g, 257 mmol, 1,0
eq.). Se agitó la suspensión durante 15 h a temperatura ambiente
bajo argón. Se añadió
1,3-diamino-2-metilpropano
(22,0 g, 249 mmol, 0,97 eq.). Se calentó la mezcla hasta reflujo
durante 4 días. Tras la eliminación del disolvente a presión
reducida, se mezcló el residuo rojo resultante con acetato de etilo
(800 ml) y se extrajo con HCl 2 N (3 x 200 ml). Se lavó la mezcla
acuosa combinada con acetato de etilo (250 ml) y se eliminó la fase
orgánica. Se basificó la mezcla acuosa ácida con Na_{2}CO_{3} y
luego con NaOH 5 N hasta que el pH fue de 13. Se extrajo la
emulsión con acetato de etilo (1 x 400 ml, 2 x 250 ml). Se lavaron
las fases orgánicas combinadas con salmuera (400 ml) y luego se
secaron sobre Na_{2}SO_{4}. Con la concentración, se obtuvo el
compuesto 3 como un sólido amarillo (12,8 g, rendimiento del
23%).
Se añadieron el compuesto 3 (12,9 g, 58,7 mmol,
1,0 eq.), cloruro de metileno (600 ml) y
N,N-dimetilaminopiridina (0,73 g, 6,0 mmol, 0,1
eq.) a un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 2 l. Se añadió
dicarbonato de di-terc-butilo
(Boc_{2}O) (15,4 g, 70,4 mmol, 1,2 eq.) a la mezcla anterior en
porciones. Se agitó la mezcla resultante durante 14 h a temperatura
ambiente bajo argón. Tras la eliminación del disolvente a presión
reducida, se purificó el residuo rojo mediante cromatografía en
columna (gel de sílice; acetato de etilo:hexanos de 1:2 a 1:1 v/v)
para dar el compuesto 4 (16,6 g) con un rendimiento del 89%.
Se añadió Ni Raney (19,0 g) a un matraz de fondo
redondo de 3 bocas de 500 ml, seguido por lavado con etanol anhidro
(30 ml x 3) y luego se añadió etanol (50 ml). A la suspensión se le
añadió una disolución del compuesto 4 (16,6 g, 52,0 mmol, 1,0 eq.)
en etanol (230 ml). Se añadió gota a gota hidrazina monohidratada
(10,4 g, 208 mmol, 4,0 eq.) a 50ºC, seguido por calentamiento hasta
75ºC durante 5 min. Con el enfriamiento hasta temperatura ambiente,
se eliminó el catalizador mediante filtración por succión a través
de celite. Se evaporó el filtrado hasta sequedad, entonces se
evaporó conjuntamente con tolueno dos veces y finalmente se secó a
60 - 65ºC durante 30 min. a presión reducida para dar el compuesto
1 (14,8 g) con un rendimiento del 99%.
Se añadieron ácido
piridin-2,5-dicarboxílico (3,88 g,
23,2 mmol, 1,0 eq.), hexafluorofosfato de
o-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(HBTU, 19,4 g, 51,1 mmol, 2,2 eq.),
1-hidroxibenzotriazol hidratado (HOBT, 6,90 g, 51,1
mmol, 2,2 eq.), producto intermedio 1 (14,8 g, 51,1 mmol, 2,2 eq.)
y dimetilformamida anhidra (250 ml) a un matraz de fondo redondo de
3 bocas de 500 ml bajo argón. Con agitación, se añadió lentamente
diisopropiletilamina (DIPEA, 13,2 g o 17,8 ml, 102 mmol, 4,4 eq.),
dando como resultado una disolución roja. Tras agitar a temperatura
ambiente durante 15 h, se obtuvo una suspensión. Se eliminó el
disolvente mediante evaporación a vacío. Se purificó adicionalmente
el residuo mediante cromatografía en columna (gel de sílice;
eluyentes en gradiente: metanol al
1,5% - 5% en cloruro de metileno) para dar el compuesto de acoplamiento protegido con Boc como un sólido (3,15 g) con un rendimiento del 38%.
1,5% - 5% en cloruro de metileno) para dar el compuesto de acoplamiento protegido con Boc como un sólido (3,15 g) con un rendimiento del 38%.
Se mezcló el compuesto de acoplamiento protegido
con Boc (3,14 g, 4,42 mmol) con una disolución saturada fría de HCl
en metanol (105 ml) a 0ºC. Se agitó la mezcla de reacción resultante
a temperatura ambiente bajo argón durante 1 h antes de concentrarla
hasta aproximadamente 50 ml y enfriar hasta 0ºC durante 30 min. Se
recogió un precipitado sólido de color hueso mediante filtración y
se lavó con MeOH frío y dietil éter, seguido por secado a 65ºC a
alto vacío para dar la fórmula II (1,89 g) con un rendimiento del
74%.
Todos los compuestos sintetizados como
anteriormente se identificaron mediante ^{1}H-RMN
y la fórmula II se identificó mediante ^{1}H-RMN
y EM.
Claims (22)
1. Composición que comprende un compuesto
seleccionado del grupo que consiste en la fórmula I, una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, un estereoisómero del mismo
y mezclas de los mismos:
en la que R_{1} y R_{2} se
seleccionan independientemente del grupo que consiste en H; alquilo;
alquenilo; alquinilo; halógeno; arilo; heteroarilo que contiene N,
O o S; el arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos
adicionalmente con halógeno, un alquilo, alquenilo y alquinilo;
NZ_{1}Z_{2}, en el que Z_{1} y Z_{2} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en H y alquilo; y
(CO)Y en el que Y se selecciona del grupo que consiste en H,
alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo que contiene N, O
o S; con la condición de que cuando R_{1} es hidrógeno, R_{2}
es un grupo diferente de hidrógeno;
y
un vehículo farmacéuticamente aceptable, en la
que la composición es para su uso en el tratamiento de cáncer que
implica actividad tirosina cinasa inapropiada.
2. Composición según la reivindicación 1, con la
condición de que cuando R_{1} es metilo, R_{2} es un grupo
diferente de metilo.
3. Composición según la reivindicación 1 ó 2,
en la que el arilo y heteroarilo están sustituidos con al menos uno
de un halógeno, un alquilo, un alquenilo y un alquinilo.
4. Composición según la reivindicación 1, en la
que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en la fórmula
II, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un
estereoisómero del mismo y mezclas de los mismos:
5. Composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en la que la sal farmacéuticamente aceptable
se deriva de un ácido inorgánico o un ácido orgánico, en la que el
ácido inorgánico se selecciona del grupo que consiste en los ácidos
clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico y nítrico;
y el ácido orgánico se selecciona del grupo que consiste en los
ácidos acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico,
láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico,
hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico,
sulfanílico, 2-acetoxi-benzoico,
fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etanodisulfónico,
oxálico, isetiónico y trifluoroacético.
6. Composición según la reivindicación 5, en la
que la sal farmacéuticamente aceptable se deriva del ácido
clorhídrico.
7. Composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en la que la composición inhibe, regula y/o
modula la transducción de señales de tirosina cinasas.
8. Composición según la reivindicación 7, en la
que la tirosina cinasa es una tirosina cinasa de tipo receptor y/o
de tipo no receptor.
9. Composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en la que el cáncer se selecciona del grupo
de cánceres que consiste en cánceres de mama, leucemia, melanoma, de
estómago, de colon, del sistema nervioso central (SNC), de ovarios
y de próstata y de pulmón.
10. Composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, en la que el cáncer se selecciona del grupo
que consiste en leucemia mielógena crónica (LMC), leucemia
mielógena aguda (LMA) y leucemia linfoblástica aguda (LLA).
11. Composición según la reivindicación 4, en
la que el cáncer se selecciona del grupo que consiste en leucemia
mielógena crónica (LMC) y leucemia linfoblástica aguda (LLA).
12. Composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, en la que la composición va a
administrarse por vía oral o por vía parenteral.
13. Composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12, en la que la composición comprende además
un agente anticancerígeno.
14. Uso de un compuesto seleccionado del grupo
que consiste en la fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, un estereoisómero del mismo y mezclas de los mismos:
en la que R_{1} y R_{2} se
seleccionan independientemente del grupo que consiste en H; alquilo;
alquenilo; alquinilo; halógeno; arilo; heteroarilo que contiene N,
O o S; el arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos
adicionalmente con halógeno, un alquilo, alquenilo y alquinilo;
NZ_{1}Z_{2}, en el que Z_{1} y Z_{2} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en H y alquilo; y
(CO)Y en el que Y se selecciona del grupo que consiste en H,
alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo que contiene N, O
o S; con la condición de que cuando R_{1} es hidrógeno, R_{2}
es un grupo diferente de hidrógeno; en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de cáncer que implica actividad
tirosina cinasa inapropiada en un mamífero que necesita tal
tratamiento.
15. Uso del compuesto según la reivindicación
14, con la condición de que cuando R_{1} es metilo, R_{2} es un
grupo diferente de metilo.
16. Uso del compuesto según la reivindicación
14, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en
la fórmula II, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un
estereoisómero del mismo y mezclas de los mismos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
17. Método para preparar el compuesto según la
reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y
\newpage
en el que GP es un grupo protector,
con
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en presencia de un catalizador de
acoplamiento para promover la formación del enlace amida, y eliminar
los grupos
protectores.
18. Método según la reivindicación 17, en el que
el catalizador de acoplamiento es una mezcla de HBTU
(hexafluorofosfato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio)
o HATU (hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio);
DIPEA (N,N-diisopropiletilamina); y HOBt
(1-hidroxibenzotriazol).
19. Método según la reivindicación 17 ó 18, en
el que la etapa de desprotección comprende la adición de una
disolución saturada de ácido clorhídrico en metanol.
20. Compuesto seleccionado del grupo que
consiste en la fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, un estereoisómero del mismo y mezclas de los mismos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1} y R_{2} se
seleccionan independientemente del grupo que consiste en H; alquilo;
alquenilo; alquinilo; halógeno; arilo; heteroarilo que contiene N,
O o S; el arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos
adicionalmente con halógeno, un alquilo, alquenilo y alquinilo;
NZ_{1}Z_{2}, en el que Z_{1} y Z_{2} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en H y alquilo; y
(CO)Y en el que Y se selecciona del grupo que consiste en H,
alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo que contiene N, O
o S; con la condición de que cuando R_{1} es hidrógeno, R_{2}
es un grupo diferente de hidrógeno; y de que cuando R_{1} es
metilo, R_{2} es un grupo diferente de
metilo.
21. Compuesto según la reivindicación 20, en el
que el arilo y heteroarilo están sustituidos con al menos uno de un
halógeno, un alquilo, un alquenilo y un alquinilo.
\newpage
22. Compuesto según la reivindicación 21, en el
que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en la fórmula
II, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un
estereoisómero del mismo y mezclas de los mismos:
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