CN105264380B - 用于预测和评价子宫内膜癌受试者对乐伐替尼化合物响应性的生物标志 - Google Patents

用于预测和评价子宫内膜癌受试者对乐伐替尼化合物响应性的生物标志 Download PDF

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Abstract

提供了预测一名患有子宫内膜癌的受试者是否对于一种含有乐伐替尼或其药学上可接受的盐(例如，乐伐替尼甲磺酸盐)的疗法有响应的生物标志。在此所描述的这些生物标志、组合物、以及方法有用于为一名患有、疑似患有、或处于发生子宫内膜癌风险中的受试者选择适当疗法模式并对其进行治疗。

Description

用于预测和评价子宫内膜癌受试者对乐伐替尼化合物响应性 的生物标志
相关申请的交叉引用
本申请要求2013年5月14日提交的美国临时申请号61/823,034的权益，其披露内容通过引用以其全文结合在此。
技术领域
本发明总体上涉及生物标志和子宫内膜癌。
背景技术
许多激酶抑制剂已被发展为抗肿瘤剂。例如，一组具有针对受体酪氨酸激酶的抑制性活性的化合物(例如，血管内皮生长因子受体(VEGFR))已知能抑制血管发生并且被视为一种新型抗肿瘤剂。乐伐替尼(Lenvatinib)甲磺酸盐(也称为E7080)是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，其靶向VEGFR1-3、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)1-4、转染重排受体(rearranged during transfection receptor)(RET)、KIT、以及血小板源性生长因子受体(PDGFR)。在乐伐替尼甲磺酸盐的I期临床研究中，在多种肿瘤类型(例如，子宫内膜癌)中观察到了对治疗的响应。
不幸的是，大多数抗肿瘤疗法与不期望的副作用(例如，深度恶心、呕吐、或严重疲劳)相关。并且，尽管抗肿瘤治疗已经取得了成功，它们未对所有接受它们的患者生产显著的临床响应，却导致了不期望的副作用、延迟、以及治疗无效相关的成本。因此，强烈地需要可以用于在给药前预测受试者对一种抗肿瘤剂的响应的生物标志。
WO 2012/157672披露了，在黑色素瘤患者的一个亚组中，这些患者具有野生型B-raf和PTEN或者具有突变的B-raf和PTEN，高水平的Ang2、IL6、CXCR4、COL4A3、MEIS1、FGF9、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、或VEGFR1和低水平的SHC1、NRP2、ARHGAP22、SCG2、或PML预示了对乐伐替尼化合物的响应性。
WO 2012/166899披露了，在患有甲状腺癌或肾癌的受试者中，低水平的Ang2、VEGFA、IFNG、或可溶的KDR或高水平的IL-6、IL-13、PDGFAB、CSF3、CCL3、CCL4、FLT4、或FGF2预示了对乐伐替尼化合物的响应性。然而，WO 2012/166899没有披露或暗示，Ang2可以用作在子宫内膜癌患者中预示对乐伐替尼化合物的响应性。
略韦特(Llovet)等人，临床癌症研究(Clin.Cancer Res.)，18(8)：2290-2300(2012)报道了在具有晚期肝细胞癌的患者中，尽管血管发生生物标志Ang2和VEGF是存活的预测物，这些生物标志不能预示对血管生成抑制剂——索拉非尼的响应性。
因此，并不能期望一种像Ang2的血管生成生物标志在所有癌症中充当针对血管生成抑制剂的响应性的生物标志。
发明简述
本申请至少部分地基于对能预示子宫内膜癌受试者对于含有乐伐替尼或其药学上可接受的盐(例如，乐伐替尼甲磺酸盐)的疗法的响应性的生物标志的鉴别。在治疗之前某些基因的表达水平(例如，表1中列出的基因的蛋白和mRNA)被鉴定为一种对于含有乐伐替尼或其药学上可接受的盐(例如，乐伐替尼甲磺酸盐)的响应性有用的预测物(例如，存活和/或肿瘤响应)。因此，在此描述的生物标志和组合物有用于例如鉴别、分层、和/或选择患有子宫内膜癌的一位患者或患者亚组，该患者或患者亚组可以得益于使用乐伐替尼或其药学上可接受的盐(例如，乐伐替尼甲磺酸盐)的治疗。此外，在此描述的方法有用于例如为患有、疑似患有、或处于发生子宫内膜癌风险中的受试者选择适当疗法模式(例如，含有乐伐替尼或其药学上可接受的盐(例如，乐伐替尼甲磺酸盐)的疗法或一种替代的子宫内膜癌疗法)。
在一方面，本披露提供了一种预测患有、疑似患有、或处于发生子宫内膜癌风险中的受试者对含有乐伐替尼或其药学上可接受的盐的疗法的响应的方法。该方法涉及测定从该受试者中获得的生物样品并且确定该生物样品中的Ang2蛋白浓度相比于对照是低的。在该生物样品中具有低浓度Ang2蛋白的受试者被鉴定为可能对含有乐伐替尼或其药学上可接受的盐的疗法有响应。
此外，本披露提供了一种预测患有、疑似患有、或处于发生子宫内膜癌风险中的受试者对含有乐伐替尼或其药学上可接受的盐的疗法的响应的方法。该方法涉及测定从该受试者获得的生物样品并且确定该生物样品中的HGF、IL-8、IP-10、MCP-1、MIP-1α、PGF、sIL-2Rα、Tie-2、TNF-α、或VEGFA蛋白浓度相比于对照是低的。在该生物样品中具有低浓度HGF、IL-8、IP-10、MCP-1、MIP-1α、PGF、sIL-2Rα、Tie-2、TNF-α、或VEGFA蛋白的受试者被鉴定为可能对含有乐伐替尼或其药学上可接受的盐的疗法有响应。
在第二方面，本披露提供了一种预测患有、疑似患有、或处于发生子宫内膜癌风险中的受试者对含有乐伐替尼或其药学上可接受的盐的疗法的响应的方法。该方法涉及测定从该受试者中获得的生物样品并且确定该生物样品中的Ang2蛋白浓度相比于对照是高的。在该生物样品中具有高浓度Ang2蛋白的受试者被鉴定为不太可能对含有乐伐替尼或其药学上可接受的盐的疗法有响应。
此外，本披露提供了一种预测患有、疑似患有、或处于发生子宫内膜癌风险中的受试者对含有乐伐替尼或其药学上可接受的盐的疗法的响应的方法。该方法涉及测定从该受试者获得的生物样品并且确定该生物样品中的HGF、IL-8、IP-10、MCP-1、MIP-1α、PGF、sIL-2Rα、Tie-2、TNF-α、或VEGFA蛋白浓度相比于对照是高的。在该生物样品中具有高浓度HGF、IL-8、IP-10、MCP-1、MIP-1α、PGF、sIL-2Rα、Tie-2、TNF-α、或VEGFA蛋白的受试者被鉴定为不太可能对含有乐伐替尼或其药学上可接受的盐的疗法有响应。
在第三方面，本披露提供了一种选择适合于含有乐伐替尼或其药学上可接受的盐的疗法的患有、疑似患有、或处于发生子宫内膜癌风险中的受试者的方法。该方法涉及测定从该人类受试者中获得的生物样品并且确定该生物样品中的Ang2蛋白浓度相比于对照是低的。本方法还涉及选择适合于含有乐伐替尼或其药学上可接受的盐的疗法的、在该生物样品中具有低浓度Ang2蛋白的人类受试者。
此外，本披露提供了一种选择适合于含有乐伐替尼或其药学上可接受的盐的疗法的患有、疑似患有、或处于发生子宫内膜癌风险中的受试者的方法。该方法涉及测定从该人类受试者获得的生物样品并且确定该生物样品中的HGF、IL-8、IP-10、MCP-1、MIP-1α、PGF、sIL-2Rα、Tie-2、TNF-α、或VEGFA蛋白浓度相比于对照是低的。本方法还涉及选择适合于含有乐伐替尼或其药学上可接受的盐的疗法的、在该生物样品中具有低浓度HGF、IL-8、IP-10、MCP-1、MIP-1α、PGF、sIL-2Rα、Tie-2、TNF-α、或VEGFA蛋白的人类受试者。
在第四方面，本披露提供了一种用于治疗子宫内膜癌的方法。本方法涉及提供一种获得自患有子宫内膜癌受试者的生物样品；测量在该生物样品中Ang2蛋白表达水平相比于对照是低的；并且向该受试者给予治疗有效量的乐伐替尼或其药学上可接受的盐。
此外，本方法涉及提供一种获得自患有子宫内膜癌受试者的生物样品；测量在该生物样品中HGF、IL-8、IP-10、MCP-1、MIP-1α、PGF、sIL-2Rα、Tie-2、TNF-α、或VEGFA蛋白表达水平相比于对照是低的；并且向该受试者给予治疗有效量的乐伐替尼或其药学上可接受的盐。
在第五方面，本披露提供了一种用于治疗子宫内膜癌的方法。本方法涉及向该患有子宫内膜癌的受试者给予治疗有效量的乐伐替尼或其药学上可接受的盐，其中该受试者已被鉴定为具有相比于对照低的Ang2蛋白表达水平。在某些实施例中，该受试者已被鉴定为在获得自人类受试者的生物样品中具有低的Ang2蛋白浓度。
此外，本方法涉及向该患有子宫内膜癌的受试者给予治疗有效量的乐伐替尼或其药学上可接受的盐，其中该受试者已被鉴定为具有相比于对照低的HGF、IL-8、IP-10、MCP-1、MIP-1α、PGF、sIL-2Rα、Tie-2、TNF-α、或VEGFA蛋白表达水平。在某些实施例中，该受试者已被鉴定为在获得自人类受试者的生物样品中具有低的HGF、IL-8、IP-10、MCP-1、MIP-1α、PGF、sIL-2Rα、Tie-2、TNF-α、或VEGFA蛋白浓度。
以下这些实施例设想用于以上所有这些方面。
在一个实施例中，该乐伐替尼或其药学上可接受的盐是乐伐替尼甲磺酸盐。
在一个实施例中，该子宫内膜癌是晚期子宫内膜癌。在另一个实施例中，该子宫内膜癌是复发的子宫内膜癌。在一个实施例中，该子宫内膜癌是III期子宫内膜癌。在一个实施例中，该子宫内膜癌是IV期子宫内膜癌。在一个实施例中，该子宫内膜癌是III期或IV期子宫内膜癌的不可切除的形式。
在一些实施例中，该生物样品选自下组，该组由以下各项组成：血液样品、血清样品、血浆样品、子宫液样品、尿液样本、子宫内膜编档保存的肿瘤样品、以及子宫内膜活组织检查样品。
在一些实施例中，该对照是预建立的截断值。在一个实施例中，该预建立的截断值是基于接收者操作特性(ROC)分析确定的Ang2蛋白浓度，该接收者操作特性分析预测相比于无截断具有较高阳性预测值的肿瘤响应，并且其中等于或低于该预建立的截断值的Ang2蛋白浓度是低Ang2浓度，而高于该预建立的截断值的值是高Ang2浓度。该肿瘤响应是一种客观响应率(ORR)、临床受益率(CBR)、或最大肿瘤缩小％。在另一个实施例中，该预建立的截断值是基于模拟模型预测存活而确定的Ang2蛋白浓度，并且其中等于或低于该预建立的截断值的Ang2蛋白浓度是低Ang2浓度，而高于该预建立的截断值的值是高Ang2浓度。在此上下文中，存活是无进展存活期(PFS)或总体存活期(OS)。在一个具体实施例中，该预建立的截断值是在1866.5至6024.5(例如，2082.5pg/ml)范围内的Ang2蛋白浓度。并且其中等于或低于该预建立的截断值的Ang2蛋白浓度是低Ang2浓度，而高于该预建立的截断值的值是高Ang2浓度。
在一些实施例中，该方法进一步包括将这些检验结果通信至该受试者的医疗服务提供者。在某些实施例中，该方法进一步包括修改该受试者的医疗记录以表明该受试者可能或不可能对含有乐伐替尼或其药学上可接受的盐的疗法有响应。在具体的实施例中，该记录在一种计算机可读介质上创建。在某些实施例中，如果生物标志表达谱预测该受试者将对含有乐伐替尼或其药学上可接受的盐的疗法有响应，该方法进一步包括为该受试者开出含有乐伐替尼或其药学上可接受的盐的疗法的处方。在某些实施例中，如果生物标志表达谱预测该受试者将不对含有乐伐替尼或其药学上可接受的盐的疗法有响应，该方法进一步包括为该受试者开出不含有乐伐替尼或其药学上可接受的盐的疗法的处方。在一些实施例中，如果生物标志表达谱预测该受试者将对含有乐伐替尼或其药学上可接受的盐的疗法有响应，该方法进一步包括向该受试者给予含有乐伐替尼或其药学上可接受的盐的疗法。在一些实施例中，如果生物标志表达谱预测该受试者将不对含有乐伐替尼或其药学上可接受的盐的疗法有响应，该方法进一步包括向该受试者给予不含有乐伐替尼或其药学上可接受的盐的疗法。
在一个实施例中，蛋白的浓度通过一种免疫方法测量。在一些实施例中，该免疫方法选自下组，该组由以下各项组成：酶联免疫分析、放射免疫测定、化学发光免疫测定、电化学发光免疫分析、胶乳比浊免疫测定法、胶乳光度免疫测定法、免疫色谱分析、和蛋白质印迹法。在另一个实施例中，蛋白的浓度通过质谱法测量。
在第六方面，本披露提供了用于在人类受试者中治疗子宫内膜癌的乐伐替尼或其药学上可接受的盐，其中该人类受试者通过以上描述的方法被鉴定为可能对含有乐伐替尼或其药学上可接受的盐的疗法有响应的受试者。在一些实施例中，该乐伐替尼的药学上可接受的盐是乐伐替尼甲磺酸盐。在一个实施例中，该子宫内膜癌是晚期子宫内膜癌。在另一个实施例中，该子宫内膜癌是复发的子宫内膜癌。在一个实施例中，该子宫内膜癌是III期子宫内膜癌。在一个实施例中，该子宫内膜癌是IV期子宫内膜癌。在一个实施例中，该子宫内膜癌是III期或IV期子宫内膜癌的不可切除的形式。
在第七方面，本披露提供了一种用于预测患有、疑似患有、或处于发生子宫内膜癌风险中的人类受试者对含有乐伐替尼或其药学上可接受的盐的疗法的响应的Ang2蛋白检测试剂。在一个实施例中，该Ang2蛋白检测试剂是一种抗Ang2抗体。
此外，本披露提供了一种用于预测患有、疑似患有、或处于发生子宫内膜癌风险中的人类受试者对含有乐伐替尼或其药学上可接受的盐的疗法的响应的HGF、IL-8、IP-10、MCP-1、MIP-1α、PGF、sIL-2Rα、Tie-2、TNF-α、或VEGFA蛋白检测试剂。在一个实施例中，该HGF、IL-8、IP-10、MCP-1、MIP-1α、PGF、sIL-2Rα、Tie-2、TNF-α、或VEGFA蛋白检测试剂是一种抗HGF、IL-8、IP-10、MCP-1、MIP-1α、PGF、sIL-2Rα、Tie-2、TNF-α、或VEGFA抗体。
在第八实施例中，本披露特征是一种含有用于预测患有、疑似患有、或处于发生子宫内膜癌风险中的人类受试者对含有乐伐替尼或其药学上可接受的盐的疗法的响应的Ang2蛋白检测试剂的试剂盒。在某些实施例中，该Ang2蛋白检测试剂是一种抗Ang2抗体。在某些实施例中，该抗Ang2抗体是单克隆抗体。在其他实施例中，该抗Ang2抗体是多克隆抗体。在某些实施例中，该抗体与一种可检测试剂偶联。在一个实施例中，该可检测试剂是辣根过氧化物酶、生物素、荧光部分、放射性部分、组氨酸标签、或肽标签。在一个实施例中，该可检测地标记的抗体被涂布在一个微板上。在某些实施例中，该微板是96孔微板。在某些实施例中，该试剂盒可任选地包括一种或多种浓度标准品、一种或多种缓冲液(例如，洗涤缓冲液)、一种或多种稀释剂(例如，检测和/或校准稀释剂)、以及一种或多种促进检测该Ang2蛋白检测试剂是否特异性地结合在从该受试者中获得的生物样品中的Ang2上的试剂(例如，显色剂，终止液)。
此外，本披露特征是一种含有用于预测患有、疑似患有、或处于发生子宫内膜癌风险中的人类受试者对含有乐伐替尼或其药学上可接受的盐的疗法的响应的HGF、IL-8、IP-10、MCP-1、MIP-1α、PGF、sIL-2Rα、Tie-2、TNF-α、或VEGFA蛋白检测试剂的试剂盒。在某些实施例中，该HGF、IL-8、IP-10、MCP-1、MIP-1α、PGF、sIL-2Rα、Tie-2、TNF-α、或VEGFA蛋白检测试剂是一种抗HGF、IL-8、IP-10、MCP-1、MIP-1α、PGF、sIL-2Rα、Tie-2、TNF-α、或VEGFA抗体。在某些实施例中，该抗体是单克隆抗体。在其他实施例中，该抗体是多克隆抗体。在某些实施例中，该抗体与一种可检测试剂偶联。在一个实施例中，该可检测试剂是辣根过氧化物酶、生物素、荧光部分、放射性部分、组氨酸标签、或肽标签。在一个实施例中，该可检测地标记的抗体被涂布在一个微板上。在某些实施例中，该微板是96孔微板。在某些实施例中，该试剂盒可任选地包括一种或多种浓度标准品、一种或多种缓冲液(例如，洗涤缓冲液)、一种或多种稀释剂(例如，检测和/或校准稀释剂)、以及一种或多种促进检测该蛋白检测试剂是否特异性地结合在从该受试者中获得的生物样品中的HGF、IL-8、IP-10、MCP-1、MIP-1α、PGF、sIL-2Rα、Tie-2、TNF-α、或VEGFA上的试剂(例如，显色剂，终止液)。
除非另外定义，本文所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。尽管在本发明的实践或试验中可以应用类似于或等同于本文描述的那些的方法和材料，但是以下描述了示例性的方法和材料。将所有的出版物、专利申请书、专利和本文提及的其他参考文献以其全文通过引用结合在此。在矛盾的情况下，本申请(包括定义)将居主导。这些材料、方法、以及实例仅是说明性的，并且不旨在进行限制。
本发明的其他特征和优点将从下文详述以及从权利要求书中显而易见。
附图简要说明
图1是针对E7080处理后血液生物标志水平变化的图形化描述。
图2是一系列图，显示基线细胞因子、趋化因子、以及血管生成因子(CAF)与肿瘤响应的相关性。
图3是一系列图，显示体重、年龄和组织学与无进展存活期(PFS)和总体存活期(OS)不存在显著相关性。
图4显示了多变量分析的结果，该分析不将与Ang-2的潜在组合因子鉴定为改善临床结果的预测。
图5包括两个图，显示通过基线Ang-2水平对子宫内膜癌患者的各亚组进行分层的中值PFS和中值OS。
图6包括两个图，显示基于基线Ang-2水平具有更好客观响应率(ORR)的患者群体的富集。
实施方案的说明
本披露提供了用于预测子宫内膜癌受试者(例如，人类患者)对于含有乐伐替尼或其药学上可接受的盐(例如，乐伐替尼甲磺酸盐)的疗法的响应的方法和组合物。本披露提供了预测性生物标志(例如，蛋白或RNA表达水平)，以鉴别那些患有、疑似患有、或处于发生子宫内膜癌(例如，晚期或复发的子宫内膜癌)风险中的受试者，向这些受试者给予含有乐伐替尼或其药学上可接受的盐(例如，乐伐替尼甲磺酸盐)的疗法可能有效或无效。在此描述的这些生物标志、组合物、以及方法有用于为患有、疑似患有、或处于发生子宫内膜癌风险中的受试者选择适当治疗模式(例如，一种乐伐替尼或其药学上可接受的盐(例如，乐伐替尼甲磺酸盐)疗法或一种替代疗法)。此外，本申请提供了选择可以得益于含有乐伐替尼或其药学上可接受的盐(例如，乐伐替尼甲磺酸盐)的治疗的患有、疑似患有、或处于发生子宫内膜癌风险中的患者的方法，以及治疗方法。
定义
术语“降低/减少的表达水平”意指表达水平(量)低于在对照中的表达水平。
术语“增加的表达水平”意指表达水平(量)高于在对照中的表达水平。
术语“基因的表达水平”意指由基因或从该基因转录的RNA编码的蛋白的表达水平(量)。
术语“低浓度”意指正被分析的物质浓度低于在对照中的该物质的浓度。
术语“高浓度”意指正被分析的物质浓度高于在对照中的该物质的浓度。
术语“乐伐替尼”是指4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺。该化合物披露于美国专利号7,253,286的实例368(参见第270栏)中。将美国专利号7,253,286通过引用以其全文结合在此。术语“乐伐替尼化合物”是指“乐伐替尼或其药学上可接受的盐”。乐伐替尼的药学上可接受的盐的一个实例是乐伐替尼甲磺酸盐。乐伐替尼甲磺酸盐也被称为E7080。
至于盐的类型，术语“药学上可接受的盐”不受特别限制。这类盐的实例包括但不限于无机酸加成盐，例如盐酸盐、硫酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、氢溴酸盐以及氢碘酸盐；有机羧酸加成盐，例如醋酸盐、马来酸盐、乳酸盐、酒石酸盐以及三氟醋酸盐；有机磺酸加成盐，例如甲磺酸盐、羟基甲磺酸盐、羟基乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐以及牛磺酸盐；胺加成盐，例如三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、普鲁卡因盐、皮考啉盐、二环己基胺盐、N,N’-二苄乙二胺盐、N-甲基葡糖胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、三(羟甲基氨基)甲烷盐以及苯乙基苄胺盐；以及氨基酸加成盐，例如精氨酸盐、赖氨酸盐、丝氨酸盐、甘氨酸盐、天冬氨酸盐以及谷氨酸盐。在一个实施例中，该药学上可接受的盐是甲烷磺酸盐(“甲磺酸盐”)。4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺的甲烷磺酸盐形式(即，甲磺酸盐)披露于美国专利7,612,208中，将其通过引用以其全文结合在此。
“多肽”和“蛋白”在此处可互换使用，并且意指氨基酸的任何肽连接的链，不论长度或翻译后修饰。典型地，当它构成一种制剂中按重量计至少60％的总蛋白质时(例如，在样品中60％的总蛋白质)，在此描述的多肽是“分离的”。在一些实施例中，在此描述的多肽由在一种制剂中按重量计至少75％、至少90％或至少99％的总蛋白质组成。
术语“对治疗有响应/响应于治疗”意指被给予该治疗的受试者对于所提供的治疗显示出正响应。这种正响应的非限制性实例是：肿瘤尺寸的减小、肿瘤转移的减少、或处理后增长的存活期。
术语“受试者”意指一种哺乳动物，包括，但不限于，人类、黑猩猩、红猩猩、大猩猩、狒狒、猴、小鼠、大鼠、猪、马、狗、以及牛。
子宫内膜癌
子宫内膜癌是指源于子宫内膜(endometrium)或子宫的内衬(lining)的多种类型的恶性肿瘤。大多数子宫内膜癌是恶性肿瘤(通常是腺癌)。换句话说，它们源于衬在子宫内膜内并且形成子宫内膜腺的单层上皮细胞。子宫内膜癌有时分为两类：类型I包括发现于绝经前和围绝经期阶段女性中的癌，并且通常是微创性的；类型II包括发生在年老、绝经后女性中的癌，并且比类型I具有较差的预后。与子宫内膜癌相比，不常见的子宫内膜间质肉瘤是源于子宫内膜的非腺性***中的癌。
为了给患者选择治疗计划，医生需要确定子宫内膜癌在患者体内是如何扩散的，或者换句话说，处于几“期”子宫内膜癌。基于检查在手术期间(手术分期法)除去的组织对子宫内膜癌分期。该分期***检查癌已经扩散到了多远。子宫内膜癌可以局部的扩散至子宫颈和子宫的其他部分。它还可以局部扩散至附近的***。此外，该癌可以转移至远处淋巴节、上腹、网膜、或其他器官，例如，肺、肝、骨骼、以及脑。
用于对子宫内膜癌分期的两种***是FIGO(国际妇产科学联盟(InternationalFederation of Gynecology and Obstetrics))***和美国癌症联合委员会(AmericanJoint Committee on Cancer)(AJCC)分期***。这些***基本相同；AJCC***和FIGO***之间的区别是FIGO***不包含0期。两种分期***都基于三种因子对子宫内膜癌进行分类：肿瘤的范围(T)、癌是否以及扩散至***(N)以及它是否以及扩散至远部位(M)。然后将关于肿瘤、***、以及任何扩散的癌的信息组合以确定疾病的时期，即一个称为时期分组的程序。使用数字0和从I至IV的罗马数字描述这些时期。一些时期被划分为亚期(由字母和数字表示)。
时期0：Tis、N0、M0-这一时期也被称为原位癌。癌细胞仅在子宫内膜的表层细胞中发现，未生长下面的成层细胞。癌还没有扩散至附近的***或远部位。这是癌前期病变。这一时期不被包括在FIGO分期***内。
时期I：T1、N0、M0-癌仅在子宫体内生长。它还可能生长进入子宫颈的腺体内，但不会生长进入子宫颈的支持***内。癌还没有扩散至***或远部位。
时期IA：T1a、N0、M0-在时期I的这一最早形式中，癌处于子宫内膜内并且可能自子宫内膜生长至小于子宫的深层肌肉层(子宫肌膜)的一半。它还没有扩散至***或远部位。
时期IB：T1b、N0、M0-癌已经从子宫内膜生长进入子宫肌膜内，生长超过子宫肌膜的一半。癌还没有扩散至子宫体以外。
时期II：T2、N0、M0-癌已经从子宫体扩散，并且正生长进入子宫颈的支持***内(宫颈基质)。癌还没有扩散至子宫外。癌还没有扩散至***或远部位。
时期III：T3、N0、M0-癌或已经扩散至子宫外或进入骨盆区中的附近组织。
时期IIIA：T3a、N0、M0-癌已经扩散至子宫的外表面(称为浆膜)和/或扩散至输卵管或卵巢(附件)。癌还没有扩散至***或远部位。
时期IIIB：T3b、N0、M0-癌已经扩散至***或扩散至子宫周围的组织(子***)。癌还没有扩散至***或远部位。
时期IIIC1：T1至T3、N1、M0-癌正在子宫体内生长。它可能已经扩散至某些附近组织，但是没有生长进入膀胱或直肠的内部。癌已经扩散至骨盆***，但没有扩散至主动脉周围的***或远部位。
时期IIIC2：T1至T3、N2、M0-癌正在子宫体内生长。它可能已经扩散至某些附近组织，但是没有生长进入膀胱或直肠的内部。癌已经扩散至主动脉周围的***(周围腹主动脉***)，但没有扩散至远部位。
时期IV：癌已经扩散至膀胱或直肠的内表面、扩散至腹股沟内的***、和/或远部位，例如，骨、网膜或肺。
时期IVA：T4、任何N、M0-癌已经扩散至直肠或膀胱的衬里(称为粘膜)。它可能已经或可能尚未扩散至附近的***，但是尚未扩散至远部位。
时期IVB：任何T、任何N、M1-癌已经扩散至远处淋巴节、上腹、网膜、或扩散至其他远离子宫的器官，例如，骨、网膜、或肺。癌可以具有任何大小，并且它可能已经或可能尚未扩散至***。
预测对含有乐伐替尼化合物的疗法的响应性的方法
已鉴定出许多基因的表达水平(例如，mRNA或蛋白表达水平)有用于预测患有子宫内膜癌的受试者对含有乐伐替尼化合物(例如，乐伐替尼甲磺酸盐)的疗法的响应性。这些如由基因号(Gene ID)、关联URL(related URL)、蛋白质身分鉴定(protein ID)和UniProtKB登录号鉴定的基因列于表1中。
表1：生物标志列表
血管生成素是促进血管生成(从预先存在的血管中形成血管)和肿瘤血管成熟的蛋白生长因子。小鼠敲除研究已显示，血管生成素2(Ang2)是成熟血管形成所需的。Ang2在内皮细胞中的表达足以募集髓样细胞并且即使在没有先前促炎刺激物的情况下诱导炎症。
肝细胞生长因子(HGF)是一种旁分泌细胞生长、运动和形态发生因子。它由间充质细胞分泌，并且靶向和主要作用于上皮细胞和内皮细胞，但同样作用于造血祖细胞。它在胚胎器官发育、成体器官再生以及伤口愈合中发挥重要作用。在结合至原癌基因cMet受体之后，HGF通过激活酪氨酸激酶信号级联放大以调节细胞生长、细胞运动性以及形态发生。
白细胞介素8(IL-8)是由巨噬细胞和其他细胞类型(例如，上皮细胞和内皮细胞)产生的一种趋化因子。Il-8可以结合若干受体，包括CXCR1、以及CXCR2。
干扰素γ诱导蛋白10(IP-10)是一种小的细胞因子，属于CXC趋化因子家族。它响应于IFN-γ，由若干细胞类型(例如，单核细胞、内皮细胞和成纤维细胞)分泌。已认为这种蛋白具有若干作用，例如，对单核细胞/巨噬细胞、T细胞、NK细胞和树突细胞化学吸引、促进T细胞黏附至内皮细胞、抗肿瘤活性、以及抑制骨髓集落形成和血管生成。
单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)是一种小的细胞因子，属于CC趋化因子家族。它在向由组织损伤或感染引起的炎症部位募集单核细胞、记忆T细胞、和树突细胞中发挥作用。
巨噬细胞炎性蛋白-1a(MIP-1a)属于趋化细胞因子家族。这种蛋白对于针对感染和炎症的免疫响应是很关键的。它激活粒性白细胞(嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞以及嗜碱性粒细胞)，可导致急性嗜中性炎症。此外，它诱导其他促炎细胞因子(例如，白细胞介素1(IL-1)、IL-6和TNF-α)从成纤维细胞和巨噬细胞中合成和释放。
胎盘生长因子(PGF)是血管内皮生长因子亚家族中的一员。胎盘生长因子在人粥样硬化病变中的表达与斑块炎症和新生血管生长相关。
可溶的白细胞介素-2受体α(sIL-2Ra)是IL-2Rα的分泌细胞外结构域并且由白血病细胞、淋巴瘤细胞、一部分NK细胞、以及最近激活的T和B细胞表达。
Tie-2是一种细胞表面受体酪氨酸激酶，其结合并由血管生成素(Ang1、Ang2、Ang3、Ang4)调节。这种受体主要在人类内皮细胞中表达。它具有一种独特的细胞外结构域，该结构域包含两个免疫球蛋白样环，这些环通过三个表皮生长因子样重复分隔开，这些重复连接至三个III型样纤连蛋白样重复。TIE-2信号传导途径似乎对在静脉形态发生中的内皮细胞-平滑肌细胞通信很重要。TIE-2缺陷与遗传的静脉畸形相关。
肿瘤坏死因子α(TNF-α)是一种单核细胞衍生的细胞毒素，其与肿瘤消退、感染性休克、以及恶病质有关。
血管内皮生长因子A(VEGF-A)是一种糖基化的促***素，其特异地作用于内皮细胞并且具有多种作用，包括介导增加的血管渗透性、诱导血管生成、血管新生和内皮细胞生长、促进细胞迁移、以及抑制细胞凋亡。
相比于表1中列出的一种或多种(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、或11种)基因的对照，低表达(例如，蛋白或mRNA表达)水平指示/预测受试者将对含有乐伐替尼化合物(例如，乐伐替尼甲磺酸盐)的疗法有响应。例如，在用含有乐伐替尼化合物的疗法治疗之前，从受试者中获得的生物样品中的低浓度(相比于对照)的Ang2蛋白预测该受试者将对含有乐伐替尼化合物(例如，乐伐替尼甲磺酸盐)的疗法有响应。
在某些实施例中，如果该受试者在用该疗法治疗后显示出部分响应，则确定该受试者对含有乐伐替尼化合物(例如，乐伐替尼甲磺酸盐)的疗法有响应。“部分响应”意指靶病变的最长直径(LD)总和减小至少30％，以基线总计LD用作参比。在一些实施例中，如果该受试者在用该疗法治疗后显示出肿瘤缩小，则确定该受试者对含有乐伐替尼化合物的疗法有响应。“最大肿瘤缩小％”(MTS)意指靶病变直径总和的变化百分比，以基线总直径用作参比。在其他实施例中，如果该受试者显示出无进展存活期，则确定该受试者对含有乐伐替尼化合物的疗法有响应。“无进展存活期”(PFS)是指从治疗的开始日期到进入进行性疾病(PD)状态之前的最后日期的时间段。PD意指靶病变的LD总和增加至少20％，以自治疗开始、或一个或多个新病变出现以后记录的最小总计LD用作参比。在一些实施例中，如果该受试者同时显示出无进展存活期和肿瘤缩小，则确定该受试者对含有乐伐替尼化合物的疗法有响应。
本披露提供了用于鉴别接受含有乐伐替尼化合物(例如，乐伐替尼甲磺酸盐)的疗法后，可能同时具有存活益处(例如，PFS)和肿瘤缩小的患有子宫内膜癌的受试者的方法。在该方法中，测定在用含有乐伐替尼化合物的疗法治疗之前获得的受试者的生物样品，并且测量Ang2蛋白的水平。相比于对照，低浓度的Ang2蛋白指示该受试者接受含有乐伐替尼化合物的疗法后将可能同时具有存活益处(例如，PFS)和肿瘤缩小两者。相反地，相比于对照，高浓度的Ang2蛋白指示该受试者接受含有乐伐替尼化合物的疗法后将不可能同时具有存活益处(例如，PFS)和肿瘤缩小两者。
在此处描述的方法还允许鉴别接受含有乐伐替尼化合物(例如，乐伐替尼甲磺酸盐)的疗法后，可能具有存活益处(例如，PFS)的患有子宫内膜癌的受试者。在该方法中，测定在用含有乐伐替尼化合物的疗法治疗之前获得的受试者的生物样品，并且测量Ang2、HGF、IL-8、IP-10、MCP-1、MIP-1α、PGF、sIL-2Rα、Tie-2、TNF-α、和VEGFA蛋白的至少一种、至少两种、至少三种、至少四种、至少五种、至少六种、至少七种、至少八种、至少九种、至少十种、或一、二、三、四、五、六、七、八、九、十或十一种的水平。相比于对照，低浓度的任何这些蛋白(不论是单独地或与以上所列其他蛋白组合)指示该受试者接受含有乐伐替尼化合物的疗法后将可能具有存活益处(例如，PFS)。相反地，相比于对照，高浓度的任何这些蛋白(不论是单独地或与以上所列其他蛋白组合)指示该受试者接受含有乐伐替尼化合物的疗法后将不可能具有存活益处(例如，PFS)。在某些实施例中，具有低浓度的以上所列一种或多种蛋白的受试者可能具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个、二十个、二十一个、二十二个或二十三个月、或二十四个月的无进展存活期。
本披露还提供了用于鉴别接受含有乐伐替尼化合物(例如，乐伐替尼甲磺酸盐)的疗法后，可能具有肿瘤缩小的患有子宫内膜癌的受试者的方法。在该方法中，测定该受试者的生物样品，并且测量Ang2和/或IL-8蛋白的浓度。相比于对照，低浓度的Ang2和/或IL-8指示该受试者将可能具有肿瘤缩小。相反地，相比于对照，高浓度的Ang2和/或IL-8指示该受试者将可能不显示出肿瘤缩小。
在一个实施例中，该受试者患有、疑似患有、或处于发生子宫内膜癌风险中。在一些实施例中，该子宫内膜癌是晚期子宫内膜癌。在其他实施例中，该子宫内膜癌是复发的子宫内膜癌。在某些实施例中，该子宫内膜癌是III期癌。在一些实施例中，该子宫内膜癌是IV期癌。在某些实施例中，该子宫内膜癌是不可切除的III期或IV期癌。
感兴趣的一种蛋白或多种蛋白的浓度可以使用本领域中已知的任何一种方法进行测量(例如，免疫测定)。这类方法的非限制性实例包括酶联免疫分析、放射免疫测定、化学发光免疫测定、电化学发光免疫分析、胶乳比浊免疫测定法、胶乳光度免疫测定法、免疫色谱分析、和蛋白质印迹法。在某些实施例中，感兴趣的一种蛋白或多种蛋白的浓度通过质谱法测量。
对照
如上所述，本发明的方法可以涉及测量来自患有、疑似患有或处于发生子宫内膜癌风险中的受试者的生物样品中的一种或多种基因(例如，一种或多种描述于表1中的基因)的表达水平(例如，mRNA或蛋白浓度)，其中一种或多种基因的表达水平，相比于对照，预测受试者对于含有乐伐替尼化合物(例如，乐伐替尼甲磺酸盐)的治疗的响应。在某些实施例中，当来自患有、疑似患有或处于发生子宫内膜癌风险中的受试者的生物样品中的蛋白(表1中)浓度低于对照时，该受试者被鉴定为可能对含有乐伐替尼化合物的疗法有响应。在该上下文中，术语“对照”包括获得自已知对含有乐伐替尼化合物(例如，乐伐替尼甲磺酸盐)的疗法无响应的受试者的样品(来自相同的组织)。术语“对照”还包括过去获得自已知对含有乐伐替尼化合物的疗法无响应的受试者的，并且用作为了将来对比的参考以测试取自待预测治疗响应性受试者样品的样品(来自相同的组织)。特定细胞类型或组织中特定蛋白的“对照”表达水平/浓度可以通过分析一种或多种(例如，二、三、四、五、六、七、八、九、10、15、20、25、30、35、或40或更多种)受试者(相同物种)中的蛋白表达预先建立，这些受试者对于使用乐伐替尼化合物(例如，乐伐替尼甲磺酸盐)的治疗无响应。然后可以将该预先建立的参比值(其可以是取自对于该治疗无响应的多个受试者的表达水平/浓度平均值或中位值)用于相比于测样品，蛋白或核酸的“对照”浓度/表达水平。在这一对比中，如果正被分析的基因表达水平低于该预先建立的参比，则预测该受试者对含有乐伐替尼化合物(例如，乐伐替尼甲磺酸盐)的疗法有响应。
特定细胞类型或组织中特定蛋白的“对照”浓度可以通过分析一种或多种受试者中的基因表达可替代地预先建立，这个或这些受试者对于使用乐伐替尼化合物(例如，乐伐替尼甲磺酸盐)的治疗有响应。然后可以将该预先建立的参比值(其可以是取自对于该治疗有响应的多个受试者的表达水平平均值或中位值)用作相比于测试样品的“对照”表达水平。在这一对比中，如果正被分析的蛋白浓度与该预先建立的参比相同或相当(它的至少85％但小于100％)，则预测该受试者对含有乐伐替尼化合物(例如，乐伐替尼甲磺酸盐)的疗法有响应。
在某些实施例中，该“对照”是预设的截断值。
截断值
在一些实施例中，在此处描述的方法包括确定感兴趣的一种或多种蛋白(例如，表1中所列的一种或多种蛋白)的浓度是否高于或低于预设的截断值。
截断值典型地是高于或低于被认为预测了受试者对感兴趣的疗法的响应性的蛋白浓度。因此，根据在此描述的方法和组合物，高于或低于参比浓度(例如，表1中一种蛋白的浓度)预测了对含有乐伐替尼化合物(例如，乐伐替尼甲磺酸盐)疗法的响应性，该参比浓度被鉴定为截断值。一些截断值不是绝对的，因为临床相关性在该截断每一侧的一系列值范围内仍然可以保持显著性；然而，针对一个具体样品类型，能够选择蛋白浓度的一个最佳的截断值(例如，改变H-得分)。可以将确定用于在此所描述的方法中的截断值与例如公开的浓度范围比较，但可以根据所使用的方法学和患者群体进行个性化。应当理解，最佳截断值的改进可以取决于所使用的统计方法的复杂性以及针对不同基因和样品类型用于确定参比水平值的样品的数量和来源来确定。因此，已建立的截断值可以基于定期重新评估或方法学或群体分布的变化上下调整。
可以通过各种方法确定一种或多种蛋白的参比浓度。参比水平可以通过在例如对含有乐伐替尼化合物(例如，乐伐替尼甲磺酸盐)的疗法有响应或对含有乐伐替尼化合物的疗法无响应的受试者(例如，患者)群体中感兴趣蛋白浓度的比较而确定。这可以通过例如直方图分析完成，其中图解呈现了整个患者群组，其中第一轴表示感兴趣蛋白的浓度，而第二轴表示在该群组中样品含有一个或多个浓度的受试者的数量。然后可以基于最佳区分这些独立组的量或浓度确定出一种蛋白的参比浓度。参比水平可以是单个数字(同样适用于每个受试者)，或者参比水平可以根据具体的受试者亚群而改变。例如，对于相同的癌，年老受试者与年轻受试者可能具有不同的参比水平。此外，具有更晚期疾病(例如，子宫内膜癌的更晚期型)的受试者与患有该疾病较温和形式的受试者可能具有不同的参比值。
该预建立的截断值可以是基于接收者操作特性(ROC)分析确定的蛋白浓度。ROC曲线用于确定用于临床试验的截断值。考虑如下情况：存在两组患者，并且通过使用已建立的标准技术，已知一组对乐伐替尼化合物有响应，且已知另一组对乐伐替尼化合物无响应。使用来自这两组所有成员的生物样品进行的测量被用于测试对乐伐替尼化合物的响应性。该测试会发现部分但非全部对乐伐替尼化合物有响应的响应者。由该测试发现的响应者与响应者总数(通过已建立的标准技术而已知)的比例是真阳性率(也称为灵敏度)。该测试会发现部分但非全部对乐伐替尼化合物无响应的非响应者。由该测试发现的非响应者与非响应者总数(通过已建立的标准技术而已知)的比例是真阴性率(也称为特异度)。希望的是，乐伐替尼响应性测试的ROC曲线分析会发现一个能最小化假阳性和假阴性数目的截断值。ROC是一种图表，该图表示出了二类分层***随着它的辨别阈改变时的性能。它是通过在不同阈值设置下阳性中的真阳性部分对阴性中的假阳性部分作图而创建的。
在一个实施例中，蛋白浓度是基于预测具有阳性预测值的肿瘤响应的ROC分析而确定的，其中等于或低于预建立的截断值的感兴趣蛋白(例如，Ang2)的浓度是感兴趣蛋白的低浓度，而高于预建立的截断值的值是感兴趣蛋白的高浓度。阳性预测值是为真阳性的阳性测试结果的比例；它反映出阳性测试反映所测试的潜在病症的概率。构建ROC曲线和确定阳性预测值的方法是本领域中所熟知的。在某些实施例中，肿瘤响应是一种客观响应率(ORR)、临床受益率(CBR)、或最大肿瘤缩小％。
在另一个实施例中，该预建立的截断值可以是基于模拟模型预测存活而确定的蛋白浓度，并且其中等于或低于预建立的截断值的感兴趣蛋白(例如，Ang2)的浓度是感兴趣蛋白的低浓度，而高于预建立的截断值的值是感兴趣蛋白的高浓度。在一些实施例中，存活是无进展存活期(PFS)。在其他实施例中，存活是总体存活期(OS)。
在某些实施例中，对于Ang2蛋白，该预建立的截断值在1866.5至6024.5pg/ml的浓度范围内。在一些实施例中，对于Ang2蛋白，该预建立的截断值在1866.5至2500pg/ml的浓度范围内。在一些实施例中，对于Ang2蛋白，该预建立的截断值在1866.5至3000pg/ml的浓度范围内。在一些实施例中，对于Ang2蛋白，该预建立的截断值在1866.5至3500pg/ml的浓度范围内。在其他实施例中，对于Ang2蛋白，该预建立的截断值在2000至3000pg/ml的浓度范围内。在其他实施例中，对于Ang2蛋白，该预建立的截断值在2000至4000pg/ml的浓度范围内。在其他实施例中，对于Ang2蛋白，该预建立的截断值在2000至5000pg/ml的浓度范围内。在其他实施例中，对于Ang2蛋白，该预建立的截断值在3000至4000pg/ml的浓度范围内。在某些实施例中，对于Ang2蛋白，该预建立的截断值在3000至5000pg/ml的浓度范围内。在其他实施例中，对于Ang2蛋白，该预建立的截断值在3000至6000pg/ml的浓度范围内。在其他实施例中，对于Ang2蛋白，该预建立的截断值在4000至5000pg/ml的浓度范围内。在其他实施例中，对于Ang2蛋白，该预建立的截断值在4000至6000pg/ml的浓度范围内。在一些实施例中，对于Ang2蛋白，该预建立的截断值为5000至6000pg/ml范围的浓度。在一个具体实施例中，对于Ang2蛋白，该预建立的截断值为约2082.5pg/ml。在所有这些实施例中，等于或低于该预建立的截断值的Ang2蛋白浓度是低Ang2浓度，而高于该预建立的截断值的值是高Ang2浓度。在该上下文中，“约”意指±10％。
生物样品
用于在此所描述的方法中的适合的生物样品包括任何生物学流体、细胞、组织或其部分(包括感兴趣的生物分子分析物，例如，蛋白或核酸(例如，DNA或mRNA))。生物样品可以是例如获得自受试者(例如，哺乳动物(例如，人))的试样或可以来源于这一受试者。例如，样品可以是获得自活组织检查的组织切片、存档的肿瘤组织、或置于或适应于组织培养的细胞。生物样品还可以是生物学流体，例如，血液、血浆、血清、尿、或被吸收到一种基质(例如，玻璃、聚合物、纸)上的样品。生物样品还可以包括子宫内膜组织样品。在具体的实施例中，该生物样品是获得自疑似含有肿瘤或癌前期病变受试者的一个区域的一个或多个肿瘤细胞或肿瘤组织。例如，该生物样品可以是子宫内膜肿瘤样品。如果希望的话，可以进一步将生物样品分成含有特定细胞类型的部分。例如，可以将血液样品分成血清或分成含有特定类型血细胞(例如，红细胞或白细胞(白血球))的部分。如果希望的话，样品可以是来自受试者的样品的组合(例如，组织和体液样品的组合)。
该生物样品可以获得自患有、疑似患有、或处于发生子宫内膜癌风险中的受试者。在某些实施例中，该受试者患有晚期子宫内膜癌。在一些实施例中，该受试者患有复发的子宫内膜癌。在其他实施例中，该受试者患有III期子宫内膜癌。在某些实施例中，该受试者患有IV期子宫内膜癌。在其他实施例中，该受试者患有不可切除的III期或IV期子宫内膜癌。
虽然示例性方法包括例如静脉切开术、细针穿刺抽吸活检方法，可以采用任何适合用于获得生物样品的方法。还可以通过例如显微切割(例如，激光捕获显微切割(LCM)或激光显微切割(LMD))收集样品。
用于获得和/或存储样品(保存样品中分子(例如，核酸或蛋白)的活性或完整性)的方法是本领域内的普通技术人员熟知的。例如，生物样品可以进一步与一种或多种添加剂接触，该一种或多种添加剂是例如，缓冲液和/或抑制剂，包括一种或多种核酸酶、蛋白酶、以及磷酸酶抑制剂，保存或最小化样品中分子(例如，核酸或蛋白)的变化。这类抑制剂包括，例如，螯合剂(例如，乙二胺四乙酸(EDTA)、乙二醇双(2-氨基乙基醚)N,N,N',N'-四乙酸(EGTA)、蛋白酶抑制剂(例如，苯甲基磺酰氟(PMSF)、抑肽酶、亮抑蛋白酶肽、抗痛素等)、以及磷酸酶抑制剂(例如，磷酸盐、氟化钠、钒酸盐等)。适合的缓冲液和用于分离分子的条件是本领域内的普通技术人员熟知的，并且可以取决于例如样品中待表征的分子类型而变化(参见，例如，奥苏贝尔(Ausubel)等人，现行分子生物学方案(Current Protocols inMolecular Biology)(增补47)，约翰·威利父子出版社(John Wiley&Sons)，纽约(1999)；哈洛(Harlow)和莱恩(Lane)，抗体：实验室手册(Antibodies：A Laboratory Manual)(冷泉港实验室出版社(Cold Spring Harbor Laboratory Press)(1988)；哈洛(Harlow)和莱恩(Lane)，使用抗体：实验室手册(Using Antibodies：A Laboratory Manual)，冷泉港出版社(Cold Spring Harbor Press)(1999)；蒂茨临床化学教科书(Tietz Textbook ofClinical Chemistry)，第3版，贝迪斯(Burtis)和阿什伍德(Ashwood)(编辑)，W.B.桑德斯(W.B.Saunders)，费城，(1999))。还可以对样品进行处理以消除或最小化干扰物质的存在。例如，可以将生物样品分部分或纯化以移除一种或多种不感兴趣的材料。分部分或纯化生物样品的方法包括但不限于色谱方法，例如，液相色谱法、离子交换色谱法、尺寸排阻色谱、或亲和色谱法。用于在此所描述的方法中的样品可以处于多种物理状态。例如，样品可以是液体或固体、可以溶于或悬浮于液体中、可以处于乳剂或凝胶形式、或可以被吸收到一种材料上。
确定生物标志的表达水平/浓度
可以通过例如靶基因的蛋白或RNA表达检测基因表达。即，基因的存在或表达水平(量)可以通过检测和/或测量基因的mRNA或蛋白表达水平确定。在一些实施例中，可以如由基因(例如，一种描述于表1中的基因)编码的蛋白活性来检测基因表达。
在一个实施例中，可以通过检测和/或测量由该基因编码的蛋白表达或浓度来确定基因的表达。确定蛋白表达/浓度的方法在本领域中是熟知的。通常所用的方法涉及使用对感兴趣的靶蛋白具有特异性的抗体。例如，确定蛋白表达的方法包括但不限于蛋白印迹法或斑点印迹分析、免疫组织化学(例如，定量免疫组织化学)、免疫细胞化学、酶联免疫吸附测定(ELISA)、酶联免疫吸附斑点法(ELISPOT；科利根，J.E.(Coligan,J.E.)等人(编辑)，(1995)，当代免疫学实验手册(Current Protocols in Immunology)，威利出版社(Wiley)，纽约)、放射性免疫测定、化学发光免疫测定、电化学发光免疫分析、胶乳比浊免疫测定法、胶乳光度免疫测定法、免疫色谱分析、以及抗体阵列分析(参见，例如，美国公开号20030013208和2004171068，将其各自的披露通过引用以其全文结合在此)。上述多种方法和用于检测蛋白表达的另外的方法的进一步描述可以发现于例如萨姆布鲁克(Sambrook)等人(见上文)中。
在一个实例中，可以使用蛋白质印迹技术确定基因(例如，一种描述于表1中的基因)的蛋白表达的存在或量。例如，可以从生物样品制备裂解物，或者生物样品本身可以与Laemmli缓冲液接触并且进行十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)。SDS-PAGE解析的蛋白按尺寸分离，然后可以被转移到一个过滤膜(例如，硝化纤维)并且使用对感兴趣的蛋白具有特异性的可检测地标记的抗体进行免疫印迹技术。结合的可检测地标记的抗体的存在或量指示生物样品中蛋白的存在或量。
在另一个实例中，可以使用免疫测定来检测和/或测量一种基因(例如，一种描述于表1中的基因)的蛋白表达。如上，为了检测的目的，可以用具有一个检测部分(例如，荧光剂或酶)的抗体进行免疫测定。来自生物样品的蛋白可以直接偶联至一种固相基质(例如，多孔测定板、硝化纤维、琼脂糖、交联琼脂糖、编码的粒子、或磁珠)、或者它可以偶联至特异性结合对(例如，生物素或链霉抗生物素蛋白)的第一成员，该第一成员在结合特异性结合对(例如，链霉抗生物素蛋白或生物素)的第二成员后附接至一种固相基质。这样附接一种固相基质允许在与检测抗体接触之前从生物样品的其他干扰或无关组分中纯化出蛋白，并且还允许随后洗涤未结合的抗体。在此如上所述，结合的可检测地标记的抗体的存在或量指示生物样品中蛋白的存在或量。
对于抗体的形式没有特别的限定，并且本披露包括多克隆抗体类以及单克隆抗体类。还包括通过免疫动物(例如，具有本发明蛋白或其片段(即，来自表1的蛋白或其免疫学的片段)的兔)获得的抗血清，以及所有类别的多克隆和单克隆抗体类、人类抗体、和通过基因重组产生的人源化抗体。
可以将完整蛋白或它的部分肽用作用于免疫的抗原。作为蛋白的部分肽，例如，可以给出蛋白的氨基(N)-末端片段和羧基(C)-末端片段。
将编码感兴趣蛋白或其片段(例如，免疫学的片段)的基因***一个已知的表达型载体中，并且通过用在此所描述的载体转化宿主细胞，使用标准方法从该宿主细胞外部或内部回收所希望的蛋白或其片段。这种蛋白可以用作致敏性抗原。并且，表达该蛋白、细胞裂解物、或本发明的化学合成蛋白的细胞也可以用作致敏性抗原。
通过致敏性抗原免疫的哺乳动物不受限制；然而，优选的是考虑与在细胞融合中使用的亲本细胞的兼容性而选择动物。通常使用属于啮齿目、兔形目、或灵长目的动物。可以使用的属于啮齿目的动物的实例包括，例如，小鼠、大鼠、和仓鼠。可以使用的属于兔形目的动物的实例包括，例如，兔。可以使用的属于灵长目的动物的实例包括，例如，猴。有待使用的猴的实例包括狭鼻下目(infraorder catarrhini)(旧世界猴)，例如，食蟹猴、猕猴、神圣狒狒、以及黑猩猩。
可以使用熟知的方法用致敏性抗原免疫动物。例如，将致敏性抗原腹膜内或皮下注射入哺乳动物。确切地，将致敏性抗原适当地稀释并且悬浮于生理盐水、磷酸盐缓冲盐水(PBS)等中，并且与合适量的常用佐剂混合(如果需要的话)，例如，与弗氏完全佐剂混合。然后，将该溶液乳化并且注射入哺乳动物。在此之后，优选地每隔4至21天多次给出适当地与不完全弗氏佐剂混合的致敏性抗原。当用致敏性抗原免疫动物时，还可以使用适合的载体。免疫之后，通过常见方法检测血清抗体水平的提升。
针对本披露蛋白的多克隆抗体可以依据下文制备。当证实已经达到所希望的抗体血清水平之后，从用抗原致敏的哺乳动物中抽取血液。使用常规方法从此血液中分离血清。可以将包含多克隆抗体的血清用作多克隆抗体，或根据需要，该包含多克隆抗体的部分可以进一步从血清中分离。例如，特异地识别本发明蛋白的抗体的部分可以通过使用该蛋白偶联至其上的亲和柱来制备。然后，可以通过使用蛋白A或蛋白G柱进一步纯化该部分以便制备免疫球蛋白G或M。
为了获得单克隆抗体类，当证实在用上述抗原致敏的哺乳动物中已经达到所希望的抗体血清水平之后，将免疫细胞从该哺乳动物中取出并且用于细胞融合。出于此目的，脾细胞可以作为优选的免疫细胞提及。由于亲本细胞与上述免疫细胞融合，优选使用哺乳动物骨髓瘤细胞。更优选地，将已经获得可以用于通过试剂区分融合细胞的特征的骨髓瘤细胞用作亲本细胞。
可以根据已知的方法进行上述免疫细胞和骨髓瘤细胞之间的细胞融合，例如，格弗瑞(Galfre)和米尔斯坦(Milstein)的方法(酶学方法(Methods Enzymol.，73:3-46，1981)。
通过在标准选择培养基(例如，HAT培养基(包含次黄嘌呤、氨蝶呤、和胸苷的培养基))中培养这些细胞来选择获得自细胞融合的杂交瘤。在这个HAT培养基中的培养持续足够的时间，使得细胞(非融合细胞)而不是目标杂交瘤死亡，通常从几天到几周。然后，进行常用的有限稀释法，并且筛选和克隆产生该目标抗体的杂交瘤。
除了上述用于获得杂交瘤的方法，通过用抗原免疫一种除人类之外的动物，可以通过致敏人淋巴细胞的方法(例如，感染EB病毒、蛋白、蛋白表达细胞、或其体外裂解物的人淋巴细胞以及将该致敏淋巴细胞与源自人的骨髓瘤细胞融合，该骨髓瘤细胞是例如，U266，具有永久的细胞***能力)获得产生目标人抗体的杂交瘤，这些抗体具有结合至蛋白的活性。
通过将获得的杂交瘤移植进入小鼠的腹腔中并提取腹水可以将获得的单克隆抗体类通过例如硫酸铵沉淀、蛋白A或蛋白G柱、DEAE离子交换色谱法、本披露蛋白偶联至其上的亲和柱等进行纯化。
单克隆抗体类还可以作为通过使用基因工程技术生产的重组抗体而获得(参见，例如，博贝克(Borrebaeck)C.A.K.和拉里克(Larrick)，J.W.，治疗用单克隆抗体(THERAPEUTIC MONOCLONAL ANTIBODIES)，由麦克米兰出版公司(MACMILLAN PUBLISHERSLTD)在英国出版(1990))。通过从免疫细胞(例如，杂交瘤或生产抗体的致敏淋巴细胞)中克隆编码DNA以生产重组抗体、掺入一个适合的载体、并将这一载体引入宿主以产生抗体。本披露也涵盖了这类重组抗体。
对由一种或多种生物标志编码的蛋白具有特异性的抗体或抗体片段还可以通过体外方法(例如，噬菌体展示)产生。
而且，本披露的抗体可以是抗体片段或修饰的抗体，条件是它结合至由本披露的生物标志编码的蛋白。例如，Fab、F(ab’)2、Fv、或单链Fv(scFv)，其中重链Fv和轻链Fv适当地由连接体连接(Huston等人，美国科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)，85:5879-5883，(1988))，可作为抗体片段给予。确切地，抗体片段是通过用酶类(例如，木瓜蛋白酶或胃蛋白酶)处理抗体而产生的。可替代地，它们可以通过构建一个编码抗体片段的基因、将其引入一个表达型载体、并在适合的宿主细胞中表达这一载体而产生(参见，例如，措(Co)等人，免疫学杂志(J.Immunol.)，152:2968-2976，1994；贝特尔(Better)等人，酶学方法(Methods Enzymol.)，178:476-496，1989；普鲁克顿(Pluckthun)等人，酶学方法(MethodsEnzymol.)，178:497-515，1989；拉姆以(Lamoyi)，酶学方法(Methods Enzymol.)，121:652-663，1986；罗西奥克斯(Rousseaux)等人，酶学方法(Methods Enzymol.)，121:663-669，1986；博德(Bird)等人，生物技术趋势(Trends Biotechnol.)，9:132-137，1991)。
这些抗体可以偶联至不同的分子，例如，荧光物质、放射性物质、以及发光物质。将这类部分附接到抗体上的方法在本领域已经建立而且是常规的(参见，例如，US 5,057,313和5,156,840)。
测定抗体的抗原结合活性的方法的实例包括，例如，测量吸光度、酶联免疫吸附测定法(ELISA)、酶免疫测定法(EIA)、放射免疫测定(RIA)和/或免疫荧光。例如，当使用ELISA时，将由本发明的生物标志编码的蛋白添加至一个涂覆有本披露抗体的板上，然后添加抗体样品(例如，产生抗体的细胞的培养物上清液或经过纯化的抗体)。然后，添加识别第一抗体的第二抗体(其由碱性磷酸酯酶和这类酶标记)，孵育并洗涤该板，并且测定吸光度以在加入一种酶底物(例如，对硝基苯磷酸)之后评估抗原结合活性。作为该蛋白，可以使用一种蛋白片段，例如，一种含有C-端的片段或含有N-端的片段。为了评估本发明抗体的活性，可以使用BIAcore(通用-健康护理公司(GE Healthcare))。
通过使用这些方法，本发明的抗体与一种推测含有本发明蛋白的样品接触，并且通过检测或测定在上述抗体和蛋白之间形成的免疫复合物来检测或测定由本发明的生物标志编码的蛋白。
基于质谱的定量测定方法(例如但不局限于，基于多重反应监测(MRM)的方法与稳定同位素标记的内标组合)是用于蛋白定量测定的免疫测定的一个替代方案。这些方法不要求使用抗体，所以能以具有成本效益和时效的方式进行该分析(参见，例如，阿多那(Addona)等人，自然生物技术(Nat.Biotechnol.)，27:633-641，2009；库兹克(Kuzyk)等人，分子与细胞蛋白质组学(Mol.Cell Proteomics)，8:1860-1877，2009；保罗维奇(Paulovich)等人，蛋白质组学临床应用(Proteomics Clin.Appl.)，2:1386-1402，2008)。此外，MRM提供优越的分布式监测能力，从而允许大量蛋白同时平行地定量。这些方法的基本理论已经很好地得以确立并且被广泛用于小分子的药物代谢和药代动力学分析。
在另一个实施例中，通过测量RNA水平而确定感兴趣的基因的表达水平。多种适合的方法可用于检测和/或测量基因的mRNA表达水平。例如，可以使用RNA印迹或斑点印记分析、逆转录酶-PCR(RT-PCR；例如，定量RT-PCR)、原位杂交(例如，定量原位杂交)或核酸阵列(例如，寡核苷酸阵列或基因芯片)分析确定mRNA表达。这类方法的细节描述于下文并且描述于例如，萨姆布鲁克(Sambrook)等人，分子克隆：实验手册(Molecular Cloning：ALaboratory Manual)，第2版，第1、第2以及第3卷，冷泉港实验室出版社：冷泉港，纽约，美国，1989年11月；吉布森(Gibson)等人(1999)，基因组研究(Genome Res.)，6(10):995-1001；以及张等人(2005)，环境科学技术(Environ.Sci.Technol.)，39(8):2777-2785；美国公开号2004086915；欧洲专利号0543942；以及美国专利号7,101,663；将其各自的披露通过引用以其全文结合在此。
在一个实例中，可以通过从生物样品(参见，例如，萨姆布鲁克(Sambrook)等人(见上文)以及美国专利号6,812,341)中分离总mRNA以及通过使分离的mRNA通过琼脂糖凝胶电泳以便按尺寸分离mRNA来确定生物样品中一个或多个离散mRNA群的存在或量。然后将尺寸分离的mRNA转移(例如，通过扩散)到一个固相支持体(例如，硝酸纤维素膜)。然后可以使用一种或多种可检测地标记的多核苷酸探针来确定生物样品中一种或多种mRNA群的存在或量，这些探针与感兴趣的mRNA序列互补，结合至该感兴趣的mRNA序列并且由此使得它们相应的mRNA群可检测。可检测的标记包括，例如，荧光标记(例如，伞形酮、荧光素、异硫氰酸荧光素、罗丹明、二氯三嗪基胺荧光素、丹磺酰氯、别藻蓝蛋白(APC)、或藻红蛋白)，发光标记(例如，铕、铽、由量子点公司(Quantum Dot Corporation)(帕洛阿尔托，加州)供应的QdotTM纳米粒)，放射性标记(例如，125I、131I、35S、32P、33P、或3H)，以及酶标记(辣根过氧化物酶、碱性磷酸酯酶、β-半乳糖苷酶、或乙酰胆碱酯酶)标记。
在另一个实例中，可以使用核酸(或寡核苷酸)阵列(例如，下面在“阵列”下描述的一种阵列)来确定生物样品中离散mRNA(例如，由一种或多种描述于表1中的基因编码的mRNA)群的存在或量。例如，可以使用RT-PCR与例如随机六聚体或寡(dT)引物介导的第一链合成来扩增从生物样品中分离出的mRNA。可以使扩增子片段化为较短区段。该RT-PCR步骤可以用于可检测地标记扩增子，或可任选地，可以在RT-PCR步骤之后可检测地标记扩增子。例如，可以使用多种适合的技术(参见例如，萨姆布鲁克(Sambrook)等人，见上文)中的任一种将可检测的标记酶促地(例如，通过缺口翻译法或激酶(例如，T4多核苷酸激酶))或化学地结合至扩增子。然后将这些可检测地标记的扩增子与多个多核苷酸探针组接触，每一组包含一个或多个针对(并且能够结合至)一种相应的扩增子具有特异性的多核苷酸(例如，寡核苷酸)探针，并且其中该多个包含许多探针组(每个对应于一种不同的扩增子)。通常，这些探针组结合至一个固相支持体并且每个探针组的位置在该固相支持体上是预定的。可检测地标记的扩增子与一个探针组的一个相应探针的结合指示该生物样品中靶mRNA的存在或量。使用核酸阵列用于检测mRNA表达的另外的方法描述于例如美国专利号5,445,934；6,027,880；6,057,100；6,156,501；6,261,776；以及6,576,424；将其各自的披露通过引用以其全文结合在此。
检测和/或用于定量可检测的标记的方法取决于该标记的性质。由适当的酶(其中该可检测的标记是一种酶；参见上文)催化的反应的产物可以是而不限于：荧光的、发光的、或放射性的或它们可以吸收可见光或紫外线。适用于检测这类可检测的标记的检测器的实例包括但不限于X射线胶片、放射性计数器、闪烁计数器、分光光度计、比色计、荧光计、发光计、以及光密度计。
用于检测或测量基因表达(例如，蛋白或mRNA表达)的方法可任选地按允许快速制备、处理和分析多个样品的形式来执行。这可以在例如多孔测定板(例如，96孔或386孔)或阵列(例如，核酸芯片或蛋白质芯片)中。可以手动地或机械地提供用于不同试剂的储备溶液，并且可以使用可商购的分析软件、机器人、以及能够检测产生自该测定的信号的检测仪表来机械地完成随后的样品制备(例如，RT-PCR、标记、或细胞固定)、移液、稀释、混合、分布、洗涤、孵育(例如，杂交)、样品读出、数据收集(光学数据)和/或分析(例如，计算机辅助图象分析)。这类检测器的实例包括但不限于分光光度计、发光计、荧光计、以及测量放射性同位素衰变的装置。示例性的高通量细胞-基检测(例如，检测一个细胞中靶蛋白的存在或水平)可以使用VTI HCS读数器(VTI HCS Reader)或HCS读数器技术(HCS Reader technology)(Cellomics公司，匹兹堡，宾夕法尼亚州(Pittsburg,PA))。
在一些实施例中，可以评定和/或测定来自表1中的两个基因、三个基因、四个基因、五个基因、六个基因、七个基因、八个基因、九个基因、10个基因、11个基因、或至少两个基因、至少三个基因、至少四个基因、至少五个基因、至少六个基因、至少七个基因、至少八个基因、至少九个基因、或至少10个基因的表达水平。
为了辅助检测一个或多个描述于表1中的基因的存在或表达水平，可以使用这些基因核酸序列的任何部分例如作为杂交多核苷酸探针或引物(例如，用于扩增或反转录)。这些探针和引物可以是寡核苷酸，其长度足够提供与分离自生物样品的RNA、DNA、cDNA、或其片段的特异性杂交。取决于具体应用，可以利用不同杂交条件来实现针对靶序列的探针或引物的不同程度的选择性。这些引物和探针可以用有助于检测的试剂可检测地标记(例如，荧光标记、化学标记(参见，例如，美国专利号4,582,789和4,563,417)、或经修饰的碱基)。
标准严谨度条件在萨姆布鲁克(Sambrook)等人(见上文)和海默斯(Haymes)等人，核酸杂交：实用方法(Nucleic Acid Hybridization,A Practical Approach)，IRL出版社，华盛顿特区(1985)中进行了描述。为了使核酸分子充当引物或探针，只需要在序列方面足够互补使得能够在所使用的特定杂交条件(例如，溶剂和盐浓度)下形成稳定的双链结构。
杂交可以用于评估两个核酸序列之间的同源性。根据标准杂交技术，在此所描述的核酸序列或其片段可以用作杂交探针。感兴趣的探针(例如，包含一部分在此所描述的核苷酸序列或其补体的探针)与来自一个测试源的DNA、RNA、cDNA、或其片段的杂交是对应于该测试源中探针的DNA或RNA存在的指示。杂交条件对本领域技术人员来说是已知的并且可在现行分子生物学方案(Current Protocols in Molecular Biology)，约翰·威利父子出版社(John Wiley&Sons)，纽约，6.3.1-6.3.6，1991中找到。适中的杂交条件限定为在30℃的2X氯化钠/柠檬酸钠(SSC)下杂交，接着在50℃的1X SSC、0.1％SDS下进行洗涤。高度严格条件被限定为在45℃的6X SSC下杂交，接着在65℃的0.2X SSC、0.1％SDS下进行洗涤。
可以将引物用于多种PCR类型方法。例如，聚合酶链反应(PCR)技术可以用于扩增来自DNA及RNA的特异序列，包括来自总基因组DNA或总细胞RNA的序列。PCR引物被设计为位于感兴趣扩增区的侧翼。引物可以位于近5’末端、3’末端或待扩增的核苷酸序列内的任何位置。扩增子长度由实验目标指定。对于qPCR来说，靶长度更接近100bp，而对于标准PCR来说，它接近500bp。一般地，采用来自于感兴趣区域的末端或超越其的序列信息来设计寡核苷酸引物，这些引物与待扩增模板的相对链的序列一致或类似。可以将PCR引物化学合成为一种单一核酸分子(例如，使用自动化DNA合成，沿3’到5’方向，使用亚磷酰胺技术)或合成为一系列寡核苷酸。例如，可以合成包含希望的序列的一对或多对长寡核苷酸(例如，>100个核苷酸)，其中每对包含互补性的短区段(例如，约15个核苷酸)使得当寡核苷酸对退火时形成双链体。使用DNA多聚酶延长寡核苷酸，使得每寡核苷酸对一个单链、双链核酸分子。
此外，核酸序列或其片段(例如，寡核苷酸探针)可以用于核酸阵列(例如，下面在“阵列”下描述的核酸阵列)以检测和/或定量基因表达。
生成响应曲线
在此所描述的方法还可以用来为患有子宫内膜癌的受试者产生乐伐替尼化合物(例如，乐伐替尼甲磺酸盐)疗法的响应曲线。该曲线可以包括，例如指示在使用乐伐替尼或其药学上可接受的盐治疗前和治疗后一种或多种基因(例如，一种或多种描述于表1中的基因)的表达水平的信息；和/或任何子宫内膜肿瘤的组织学分析。在此所描述的响应曲线可以包括关于表1中列出的至少两个基因、至少三个基因、至少四个基因、至少五个基因、至少六个基因、至少七个基因、至少八个基因、至少九个基因、或至少10个基因的表达或表达水平的信息。可以将所得信息(乐伐替尼疗法的响应曲线)用于预测患有、疑似患有、或处于发生子宫内膜癌风险中的受试者(例如，人类患者)对含有乐伐替尼化合物(例如，乐伐替尼甲磺酸盐)的治疗的响应。
应当理解，乐伐替尼化合物(例如，乐伐替尼甲磺酸盐)响应曲线可以处于电子形式(例如，储存在计算机或其他电子(计算机可读)媒介(例如DVD、CD、或软盘)上的电子患者记录)或书写形式。该乐伐替尼化合物(例如，乐伐替尼甲磺酸盐)响应曲线还可以包括若干(例如，两个、三个、四个、五个、10个、20个、30个、50个、或100个或更多个)受试者(例如，人类患者)的信息。这类多受试者响应曲线可以用于例如受试者群组特定性质的分析(例如，统计分析)中。
受试者对于含有乐伐替尼或其药学上可接受的盐(例如，乐伐替尼甲磺酸盐)的疗法的响应性可以按多种方式分类，并且分类取决于受试者的疾病(例如，晚期或复发的子宫内膜癌)、疾病的严重程度、以及给予受试者的特定药物。按照最简单的意义，响应性是相比于治疗前疾病状态的任何减轻，而非响应性是相比于治疗前在疾病状态上没有任何改变。患有子宫内膜癌的受试者(例如，人类)的响应性可以依据许多客观临床指标中的一个或多个(例如但不限于，肿瘤尺寸、临床受益(CB)、无进展存活期(PFS)、总体存活期(OS)、最大肿瘤缩小％(MTS)、或客观响应率(ORR))进行分类。
“临床受益”是指具有以下状态之一-完全响应(CR)、部分响应(PR)；或具有6个月或更长无进展存活期(PFS)的稳定疾病(SD)。“完全响应”意指所有靶病变完全消失。“部分响应”意指靶病变的最长直径(LD)总和减小至少30％，以基线总计LD用作参比。“进行性疾病”(PD)意指靶病变的LD总和增加至少20％，以自治疗开始、或一个或多个新病变出现以后记录的最小总计LD用作参比。“稳定疾病”意指靶病变既未缩小到足够符合PR也未增长到足够符合“进行性疾病”(PD)，以自治疗开始最小总计LD用作参比。
“总体存活期”(OS)被定义为从随机化直到任何原因所导致死亡的时间。“随机化”意指当确定患者的治疗计划时使患者随机进入测试组或对照组。
“无进展存活期”(PFS)是指从治疗的开始日期到进入PD状态之前的最后日期的时间段。
“最大肿瘤缩小％”(MTS)意指靶病变直径总和的变化百分比，以基线总直径用作参比。
“客观响应率”(ORR)将具有完全响应(CR)或者具有部分响应(PR)的受试者与具有稳定疾病(SD)或者具有进行性疾病(PD)的受试者进行比较。
治疗方法
此处所披露的方法使得能够评估患有、疑似患有、或处于发生子宫内膜癌风险中的受试者是否可能对含有乐伐替尼化合物(例如，乐伐替尼甲磺酸盐)的治疗有响应。可以给予可能对乐伐替尼化合物有响应的患有、疑似患有、或处于发生子宫内膜癌风险中的受试者乐伐替尼或其药学上可接受的盐(例如，乐伐替尼甲磺酸盐)。相反地，可以给予可能对含有乐伐替尼化合物无响应的患有、疑似患有、或处于发生子宫内膜癌风险中的受试者适合于治疗子宫内膜癌的不同疗法。
本披露的方法还使得能够将患有、疑似患有、或处于发生子宫内膜癌风险中的受试者分层进入更可能从含有乐伐替尼化合物(例如，乐伐替尼甲磺酸盐)的治疗中受益的受试者组，以及不太可能受益的受试者组。从大量正被考虑接受使用乐伐替尼化合物治疗的子宫内膜癌受试者中选出这类受试者的能力对于给予受试者有效的治疗非常有益。
乐伐替尼或其药学上可接受的盐(例如，乐伐替尼甲磺酸盐)显示出有效的抗肿瘤作用(部分地通过抑制血管生成)。考虑接受含有乐伐替尼化合物(例如，乐伐替尼甲磺酸盐)治疗的受试者包括但不限于患有、疑似患有、或可能发生子宫内膜癌的受试者。在一个实施例中，待使用乐伐替尼或其药学上可接受的盐(例如，乐伐替尼甲磺酸盐)治疗的受试者患有、疑似患有、或可能发生晚期子宫内膜癌。在某些实施例中，待使用含有乐伐替尼化合物(例如，乐伐替尼甲磺酸盐)疗法治疗的受试者患有、疑似患有、或可能发生复发的子宫内膜癌。在其他实施例中，待使用含有乐伐替尼化合物疗法治疗的受试者患有、疑似患有、或可能发生I期子宫内膜癌。在一个实施例中，待使用含有乐伐替尼化合物疗法治疗的受试者患有、疑似患有、或可能发生II期子宫内膜癌。在另一个实施例中，待使用含有乐伐替尼化合物疗法治疗的受试者患有、疑似患有、或可能发生III期子宫内膜癌。在另一个实施例中，待使用含有乐伐替尼化合物疗法治疗的受试者患有、疑似患有、或可能发生IV期子宫内膜癌。在一些实施例中，子宫内膜癌是不可切除的III期或IV期癌。
如果患有子宫内膜癌的受试者更可能对于含有乐伐替尼或其药学上可接受的盐(基于上述一个或多个生物标志(例如，Ang2蛋白)的浓度)的疗法有响应，那么可以给予该受试者有效量的乐伐替尼化合物(例如，乐伐替尼甲磺酸盐)。将例如患者的特征(年龄、性别、体重、种族等)、疾病的进展、以及以前接触过该药物考虑在内，可以由卫生保健从业者适宜地确定有效量的化合物。如果该受试者不太可能对于含有乐伐替尼化合物的疗法有响应，那么可以可任选地给予该受试者不包含乐伐替尼的疗法。这些疗法包括但不限于放射性碘、阿霉素、卡铂、顺铂、紫杉醇、索拉非尼、多西他赛、曲妥珠单抗、白细胞介素-2、干扰素、依维莫司、舒尼替尼、帕唑帕尼、凡德他尼、以及“护理标准”治疗(即，如卫生保健从业者确定的或在临床研究中指定的流行护理标准)(例如，研究中的药物和化学治疗)。
所有年龄段的受试者可受通过乐伐替尼或其药学上可接受的盐(例如，乐伐替尼甲磺酸盐)能够治疗的障碍的影响。因此，用于在此所描述的方法中的生物样品可以获得自任何年龄段的受试者(例如，人类)，包括儿童、青少年、或成人(例如，患有、疑似患有、或处于发生子宫内膜癌风险中的成人)。
这些方法还可以施用于处于发生通过乐伐替尼或其药学上可接受的盐(例如，乐伐替尼甲磺酸盐)能够治疗的子宫内膜癌风险中的个体。这类个体包括那些具有(i)这类疾病家族史(针对其的遗传易感性)或(ii)一个或多个发生这类疾病的危险因素的个体。
在基于受试者是否更可能或不太能对于乐伐替尼或其药学上可接受的盐(例如，乐伐替尼甲磺酸盐)有响应进行分层或选择受试者之后，执业医师(例如，医生)可以给予该受试者适当治疗模式。给予乐伐替尼疗法的方法是本领域熟知的。
应当理解，在此所描述的任何疗法(例如，含有乐伐替尼的疗法或不含乐伐替尼的疗法)可以包括一种或多种其他治疗剂。即，在此所描述的任何疗法可以与一种或多种其他治疗剂(例如但不限于，阿霉素、卡铂、顺铂、紫杉醇、多西他赛、曲妥珠单抗、以及依维莫司)共给予(联合给予)。此外，在此所描述的任何疗法可以包括一种或多种试剂，用于治疗例如疼痛、恶心、和/或含有乐伐替尼或其药学上可接受的盐(例如，乐伐替尼甲磺酸盐)的疗法的一种或多种副作用。
联合治疗(例如，含有乐伐替尼或其药学上可接受的盐(例如，乐伐替尼甲磺酸盐)的疗法与一种或多种其他治疗剂的联合给予)可以是例如同时或连续的。例如，乐伐替尼或其药学上可接受的盐(例如，乐伐替尼甲磺酸盐)和一种或多种其他治疗剂可以同时给予，或者可以首先给予乐伐替尼化合物(例如，乐伐替尼甲磺酸盐)而其次给予一种或多种其他治疗剂。在一些实施例中，可以首先给予一种或多种其他治疗剂而其次给予乐伐替尼或其药学上可接受的盐(例如，乐伐替尼甲磺酸盐)。
在患有子宫内膜癌并且预测对乐伐替尼化合物(例如，乐伐替尼甲磺酸盐)的疗法有响应的受试者先前曾给予过一种或多种非乐伐替尼疗法的情况下，该含有乐伐替尼化合物的治疗可以替换或增强先前或目前的给药疗法。例如，经过使用含有乐伐替尼或其药学上可接受的盐(例如，乐伐替尼甲磺酸盐)的疗法的治疗，一种或多种非乐伐替尼疗法的给予可以结束或减少，例如，以较低的水平进行给予。在给予含有乐伐替尼或其药学上可接受的盐(例如，乐伐替尼甲磺酸盐)的疗法的同时可以维持给予先前的疗法。在一些实施例中，可以维持先前的疗法直到含有乐伐替尼或其药学上可接受的盐(例如，乐伐替尼甲磺酸盐)的疗法的水平到达足够提供治疗性效果的水平。
阵列
此处所披露的包括核酸生物标志的核酸阵列有用于例如检测基因表达和/或测量基因表达水平。这些阵列还有用于例如预测患有子宫内膜癌的受试者对于含有乐伐替尼或其药学上可接受的盐(例如，乐伐替尼甲磺酸盐)的疗法的响应，用于鉴别可以得益于含有乐伐替尼或其药学上可接受的盐(例如，伐替尼甲磺酸盐)的疗法的患有子宫内膜癌的受试者，以及用于指导不太可能得益于含有乐伐替尼或其药学上可接受的盐(例如，乐伐替尼甲磺酸盐)的疗法的患有子宫内膜癌的患者接受其他癌症疗法。
阵列是样品的顺序排列，其中已知和未知DNA样品基于碱基配对法则完成匹配(例如，腺嘌呤与胸腺嘧啶或尿嘧啶配对；鸟嘌呤与胞嘧啶配对)。一种典型的微阵列实验涉及mRNA、cDNA分子、或其片段与其源于或衍生而来的DNA模板的杂交。许多DNA样品被用于构建阵列。来自表1中的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、至少十个、或至少十一个基因的DNA可以被用于构建阵列。阵列实验利用常见的测定***，例如微板或标准印迹膜。样品斑大小典型地直径小于200微米，并且阵列通常包含数以千计的斑点。数以千计的点样品(称为探针(具有已知的同一性))被固定在一种底物上(例如，显微镜用载玻片、硅芯片、尼龙膜)。这些斑点可以是DNA、cDNA、或寡核苷酸。使用这些以测定未知序列的互补结合，由此允许平行分析基因表达和基因发现。一种用单个的DNA芯片进行的实验可以同时提供数以千计基因的信息。探针在支持体上的顺序排列是重要的，因为每个斑点在阵列上的位置用于基因的鉴别。结合至阵列上的每个位点的mRNA量指示阵列上所包括的不同基因的表达水平。通过使用包含许多DNA样品的阵列，在一个单一实验中，可以通过测量结合至阵列上的每个位点的mRNA量确定数百或数千基因的表达水平。借助于计算机，可以精确测量结合至微阵列上的点的mRNA量，由此生成细胞中基因表达的曲线。
通常使用的两种主要DNA微阵列平台是cDNA和寡核苷酸微阵。cDNA微阵列是使用由酶促反应(例如，PCR(申娜(Schena,M.)等人，科学(Science)，270:467-470(1995)))生成的长双链DNA分子制成的，而寡核苷酸微阵使用由机械沉积或在底物上原位合成点样的寡核苷酸探针(洛克哈特(Lockhart,D.J.)等人，自然生物技术(Nat.Biotechnol.)，14，1675-1680(1996))。
试剂盒
本申请还提供了试剂盒。在某些实施例中，该试剂盒可以包括一个抗体或多个抗体，这个或这些抗体可以被用于检测表1中列出的一种或多种生物标志或他们的浓度或表达水平。例如，该试剂盒可以包括一种特异性地结合Ang2的抗体。该试剂盒中的抗体可以是单克隆或多克隆的，并且可以进一步与一种可检测地标记偶联。在一些实施例中，该试剂盒包括探针，这些探针可以被用于鉴定或检测表1的任一种生物标志。在一些实施例中，该试剂盒包括任何在此描述的核酸阵列。在一些实施例中，该试剂盒包括探针和抗体，这些探针和抗体可以被用于鉴定或检测表1的任一种生物标志或他们的表达或表达水平。试剂盒可以可任选地包含用于检测和/或测量生物样品中一种或多种蛋白的浓度或mRNA的水平的说明书。
试剂盒可以可任选地包括例如对照(例如，对于有待评估的蛋白的浓度标准)或对照标记的扩增子组，该扩增子组包含已知量的一种或多种由阵列核酸探针识别的扩增子。在一些情况下，对照可以是包含一种或多种蛋白或RNA表达水平或表达水平范围的***物(例如，纸***物或电子介质(例如CD、DVD、或软盘))，其能够预测对含有乐伐替尼化合物(例如，乐伐替尼甲磺酸盐)的疗法的响应。
在一些实施例中，试剂盒可以包括一种或多种用于处理生物样品的试剂(例如，校准试剂、缓冲液、稀释液、显色剂、终止反应的试剂)。例如，试剂盒可以包括用于从生物样品中分离蛋白的试剂和/或用于检测生物样品中蛋白存在和/或量的试剂(例如，结合至作为检测测定主体的蛋白的抗体和/或结合至抗体(结合该蛋白)的抗体)。
在某些实施例中，该试剂盒包括至少一个微板(例如，96孔板；即，12条，每条8孔)。该微板可以设有其相应的板盖。该微板可以是聚苯乙烯或是任何其他适当的材料。该微板可以具有用于鉴定涂覆在每个孔之内的具体生物标志存在的抗体。该抗体可以与一种可检测的标记偶联。该试剂盒还可以包括至少一个粘合带。
在一些实施例中，试剂盒可以包括一个用于分析例如表达谱或微阵列分析结果的软件包。
试剂盒还可以包括一种或多种用于检测任何此描述的基因的蛋白质表达的抗体。例如，试剂盒可以包括(或者在一些情况下由其组成)一个或多个能够特异性地结合至一个或多个任何描述于表1中的基因所编码的蛋白的抗体，以及可任选地，用于检测和/或测量一种或多种蛋白的浓度和/或包含可检测地标记的抗体的检测抗体的说明书，该检测抗体能够结合至该多个抗体中的至少一个。在一些实施例中，试剂盒可以包括识别一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、或至少10个或11个由在表1中列出的基因所编码的蛋白的抗体。
在某些实施例中，该试剂盒还可以可任选地包括一个或多个单位剂量的乐伐替尼化合物(例如，乐伐替尼甲磺酸盐)。
在此描述的试剂盒还可以可任选地包括用于给予含有乐伐替尼化合物的疗法的说明书，其中一种或多种蛋白的浓度或一种或多种RNA的表达水平预测患有、疑似患有、或处于发生子宫内膜癌风险中的受试者将对含有乐伐替尼化合物(例如，乐伐替尼甲磺酸盐)的治疗有响应。
在一个具体实施例中，该试剂盒包括以下各项中的一个或多个：
(i)一个微板(例如，一个96孔板)。可以用抗Ang2抗体涂覆该微板，该抗Ang2抗体与一种可检测的标记偶联。该抗Ang2抗体可以是单克隆或多克隆的。该抗体可以是例如来自小鼠、兔、大鼠、或豚鼠。该可检测的标记可以是例如辣根过氧化物酶、生物素、荧光部分、放射性部分、组氨酸标签、或肽标签。该微板可以设有一个盖以及可任选地一个或多个粘合带。
(ii)一个含有与一种可检测的标记偶联的抗Ang2的小瓶。该可检测的标记可以是例如辣根过氧化物酶、生物素、荧光部分、组氨酸标签、肽标签。该小瓶还可以包括一种防腐剂。
(iii)一个含有已知浓度的Ang2标准品的小瓶。该Ang2可以是一种重组人Ang2。
(iv)一个含有检测稀释液的小瓶。
(v)一个含有校准稀释液的小瓶。
(vi)一个含有洗涤缓冲液的小瓶。该缓冲液可以作为浓缩物提供。
(vii)一个或多个含有显色剂的小瓶
(viii)一个含有用以终止比色反应的终止液的小瓶。
以下是本发明实践的实例。它们不应当解释为以任何方式限制本发明的范围。
实例
实例1：鉴别用于选择接受E7080(乐伐替尼甲磺酸盐)治疗的子宫内膜癌患者的预测性生物标志
目的：血管生成由经由多个生长因子受体(例如，VEGF受体和FGF受体)发信号来调节。VEGF受体信号还与免疫细胞功能相关联。E7080是一种口服血管生成抑制剂，其靶向多种受体酪氨酸激酶；VEGFR1-3、FGFR1-4、RET、KIT、以及PDGFRβ。一项II期研究在患有晚期或复发的子宫内膜癌(EC)的患者中进行，这些患者接受了1或2次在先的基于铂的治疗(Tx)。血管生成在EC中的重要性突显了需要理解摆脱抗血管形成疗法的临床机制。进行这一临床生物标志分析以用于鉴定接受E7080治疗之后，在EC患者中临床受益的预测性标志。可以在血液样品中使用ELISA和多路复用测定平台测量循环细胞因子和血管生成因子(CAF)。在这项研究中检查的CAF在以下表2中列出。括号中的数字指示针对每个分析物的珠粒区。
表2：检查的CAF列表
该分析的目的是用以测量血液样品(例如，血浆和血清)中的细胞因子、趋化因子、以及血管生成因子，该血液样品获得自临床试验中用E7080治疗前和治疗后的患者，并且用以鉴定可以用于预测患者是否对E7080的治疗有响应的血液生物标志。对于这些分析，使用以下响应标准，即：
(a)肿瘤响应：客观响应率(ORR)和最大肿瘤缩小％(MTS)；以及
(b)存活益处：无进展存活期(PFS)/总体存活期(OS)。
响应标准定义如下。
“完全响应”意指所有靶病变完全消失。
“部分响应”意指靶病变的最长直径(LD)总和减小至少30％，以基线总计LD用作参比。
“进行性疾病”(PD)意指靶病变的LD总和增加至少20％，以自治疗开始、或一个或多个新病变出现以后记录的最小总计LD用作参比。
“稳定疾病”意指靶病变既未缩小到足够符合PR也未增长到足够符合“进行性疾病”(PD)，以自治疗开始最小总计LD用作参比。
“客观响应率”(ORR)将具有“完全响应”(CR)或者具有“部分响应”(PR)的受试者与具有稳定疾病(SD)或者具有进行性疾病(PD)的受试者进行比较。
“最大肿瘤缩小％”(MTS)意指靶病变直径总和的变化百分比，以基线总直径用作参比并且通过皮尔森积矩相关系数和斯皮尔曼(spearman)等级相关系数测试来分析基因突变与TS的相关性。
“无进展存活期”(PFS)是指从治疗的开始日期到进入PD状态之前的最后日期的时间段并且通过时序检验和Cox比例风险模型来分析基因突变与PFS的相关性。
“总体存活期”(OS)是指从随机化直到任何原因所导致死亡的时间。“随机化”意指当确定患者的治疗计划时使患者随机进入测试组或对照组。
材料和方法：患有转移性/不可切除的子宫内膜癌的患者在1或2次在先的基于铂的治疗之后接受乐伐替尼直至病情进展或者难控制的毒性的发展。以28天的周期，患者以24mg的起始剂量每日一次口服接受E7080。治疗了133名患者并且进行疗效和分子相关性分析的评价。这项研究是乐伐替尼多中心研究2期的一部分(临床试验政府标识符(ClinicalTrials.gov Identifier)：NCT01111461)。收集基线和治疗后血浆样品用于分子分析。在第一个周期第1天(治疗前)和第二个周期第1天(即，治疗后第39天)收集血浆样品。将6mL静脉血注入到EDTA真空采血管(vacutainer tube)内。将这些管轻缓地倒置6-8次然后以3000RPM离心10分钟以将血浆从红细胞层中分离。从该管中收集血浆并使用移液管将其分配至一个3.5mL冷冻管中，然后立即于-20℃下储存。在干冰上运送这些血浆样品，然后最终转移至-80℃下储存。将来自122名患者的血浆样品用于血液生物标志分析。将来自第一个周期第1天(基线)和第二个周期第1天的血清用于这项分析。分析无进展存活期(PFS)和总体存活期(OS)的关联。以分批方式测试血浆样品，其中来自同一受试者的所有时间点在同一天进行测定。在测定的当天，从-80℃中移出样品并允许解冻并且达到室温。根据制造商的说明书，将这些血浆样品在一组ELISA和多路复用试剂盒中进行测试。表3描述了在该分析中所用的测定试剂盒。使用具有SoftMax Pro 5.2软件的分子装置UVmax动力微板读数器(Molecular Devices UVmax kinetic microplate reader)测量这些ELISA板。使用具有Bio-Plex Manager 4.1软件的Bio-Rad Bio-Plex***进行这些多路复用测定。对于每个测定，从标准曲线计算最终蛋白浓度(pg/mL)。取决于该测定，血浆样品在测试之前可能已在测定缓冲溶液中被稀释。在这些情况下，将蛋白浓度乘以稀释倍数。
表3.测定试剂盒
括号中的数字指示针对每个分析物的珠粒区。
结果与讨论：将133份患者样品(来自122名患者的样品)用于分析。与处理前的水平进行比较(第一个周期第1天)(基线)，在来自用E7080治疗的患者的血浆中，在处理后(第二个周期第1天)观察到测试的50个CAF中19个CAF的水平有显著变化(图1)。
进行Cox比例风险模型以鉴定通过CAF基线水平预测无进展存活期的血液生物标志。ANG2(90)、Ang-2、HGF(86)、IL-8(40)、MCP-1(58)、MIP-1a(58)、PGF(91)、sIL-2Ra(76)、Tie-2、TNFa(80)、和VEGFA(100)的基线水平与更长的OS显著相关，表明这些因子可以用作生物标志用以疾病的预后或者预测对于E7080疗法的响应(表4)。
表4.与OS相关的血液生物标志基线水平
OS：单变量Cox比例风险模型，HRperSD：对于增加1S.D.的风险比
OOR＝在范围外
基于基线CAF水平的四分位数亚组分析显示出，最低基线组的ANG2(90)、Ang-2、HGF(86)、IL-8(40)、MCP-1(58)、MIP-1a(58)、PGF(91)、sIL-2Ra(76)、Tie-2、和TNFa(80)具有最长的OS中值，而最高基线组的Ang-2、HGF(86)、IL-8(40)、MCP-1(58)、MIP-1a(58)、PGF(91)、sIL2Ra(76)、Tie-2、TNFa(80)、和VEGFA(100)具有最短的OS中值(表5)。
表5.基于基线CAF的4个亚组的OS中值
进行Cox比例风险模型以鉴定通过CAF基线水平预测无进展存活期的血液生物标志。低基线水平的ANG2(90)、Ang-2、HGF(86)、IL-8(40)、IP-10(56)、MCP-1(58)、MIP-1a(64)、PGF(91)、sIL-2Ra(76)、Tie-2、TNFa(80)、VEGFA(100)与更长的PFS显著相关(表6)。
表6.与PFS相关的血液生物标志的基线水平
PFS：单变量Cox比例风险模型，HRperSD：对于增加1S.D.的风险比
OOR＝在范围外
基于基线CAF水平的四分位数亚组分析显示出，最低基线组的ANG2(90)、Ang-2、HGF(86)、IL-8(40)、MCP-1(58)、MIP-1a(64)、sIL-2Ra(76)、Tie-2、和TNFa(80)具有最长的PFS中值，而最高基线组的ANG2(90)、Ang-2、HGF(86)、IL-8(40)、IP-10(56)、MCP-1(58)、PGF(91)、sIL-2Ra(76)、Tie-2、TNFa(80)、VEGFA(100)具有最短的PFS中值(表7)。
表7.基于基线CAF表达的4个亚组的PFS中值
然后评估基线CAF水平是否与肿瘤响应(ORR和MTS)相关。精确Wilcox检验显示，相比于“其他”组(具有SD或PD的患者)，在对E7080治疗(CR或PR组)有响应的患者中Ang-2和ANG-2(90)的中值基线水平差异显著(表8和图2)。
表8.与ORR相关的血液生物标志的基线水平
N；数目，NN(ORR+：ORR-)；中值.差(diff)(ORR+：ORR-)；OOR＝在范围外
斯皮尔曼等级相关测试显示，Ang-2、ANG-2、和IL-8的中值基线水平与MTS显著相关(表9和图2)。
表9.与MTS相关的血液生物标志的基线水平
MTS：斯皮尔曼等级相关性测试
Cox比例风险模型和基于年龄、体重和组织学的四分位数亚组分析证明，这些变量和存活益处之间不存在关联(图3)。
表10总结了基线CAF与对于肿瘤响应和存活益处两者的临床结果的相关性分析。11个CAF(Ang-2、IL-8、HGF、VEGFA、PlGF、Tie-2、MCP-1、MIP1a、sIL2Ra、TNFa、IP-10)的基线水平与存活益处显著相关。然而，只有血管生成素-2的基线水平与肿瘤响应(ORR和MTS)和存活益处(OS和PFS)两者都相关。这些数据表明，基线血管生成素-2水平预测接受E7080治疗的临床结果，而其他CAF的其他基线水平与EC中的预后相关。
表10.基线CAF水平与临床结果相关
参数 OS PFS ORR ％MTS
ANG2(90) p<0.01 p<0.01 p<0.01 p<0.01
Ang-2 p<0.01 p<0.01 p<0.01 p<0.01
IL-8(40) p<0.01 p<0.01 p<0.05
HGF(86) p<0.01 p<0.01
PGF(91) p<0.01 p<0.05
VEGFA(100) p<0.01 p<0.05
Tie-2 p<0.01 p<0.01
MCP-1(58) p<0.01 p<0.01
MIP-1a(64) p<0.05 p<0.05
sIL-2Ra(76) p<0.01 p<0.01
TNFa(80) p<0.01 p<0.01
IP-10(56) p<0.05
OS：总体存活期-单变量Cox比例风险模型；PFS：无进展存活期-单变量Cox比例风险模型；ORR：客观响应率-精确Wilcox检验；％MTS：最大肿瘤缩小％-斯皮尔曼等级相关性测试。
进行多变量分析以检查组合两种或更多种因子是否改善临床结果的预测。所有因子(即，体重、年龄、Ang-1、Ang-2、ANG2(90)、FGF-2(6)、FGF4(75)、HGF(86)、IL-8(40)、PDGF-AA、PDGFAB(68)、PDGFBB(73)、PGF(91)、Tie-2、VEGF(86)、VEGFA(100)、VEGFD(78))被用作感兴趣的独立变量，即作为生物标志候选物。通过Cox比例风险模型与前向性选择法，使用由单变量分析和生物自知力鉴定的变量来鉴定模型。在这项分析中，PFS和OS被用作一个因变量，即作为临床结果之一。首先，根据Cox比例风险模型与单一因子计算的p-值对所有因子进行筛选。其次，通过Cox比例风险模型测试筛选出的因子的所有组合以便发现所有因子组合中的重要因子。PFS模型鉴定出Ang-2为一个单一因子。OS模型鉴定出FGF-2、PGF以及HGF为附加因子，尽管Ang-2被选择作为一个重要得多的因子(图4)。
Ang-2的截断值被用以测试具有基线Ang-2水平的患者是否具有更好的临床结果(例如，ORR、PFS、以及OS)。在使用ORR的情况下，可以应用接收者操作特性(ROC)分析。在ROC中给出的指数中，阳性预测值(PPV)给予具有更好临床结果的亚组表现。一个可能的截断值可以选自一系列通过设定靶PPV而限定的Ang-2，例如，30％或更多。并且，在使用PFS的情况下，通过该截断分开的两个组的卡普兰-迈耶曲线(Kaplan Meier curve)的分离(例如，来自时序检验的p-值)可以作一个度量应用。一个可能的截断值可以选自一系列通过设定靶p-值而限定的Ang-2，例如，P＝0.001。此外，可以通过组合用于ORR和PFS的两种方法来限定一系列Ang-2。第一种用于ORR的方法鉴定出Ang-2的上限为6024.5pg/ml，而第二种用于PFS的方法鉴定出Ang-2的下限为1866.5pg/ml。在给定的范围中，ROC分析、随后是约登(Youden)和MCC指数可以提供最佳Ang-2截断值，以预测具有更好ORR(如2082.5pg/ml)的亚组(表11)。
表11.接收者操作特性分析，随后是对于OS的时序检验
将具有低基线Ang-2血浆水平(即<2082pg/ml)的24名患者与具有高基线Ang-2血浆水平(即>2082pg/ml)的98名患者进行比较。使用所定义的截断值的时序检验证明，相比于具有高基线Ang-2水平的亚组，在具有低基线Ang-2水平的亚组中的中值PFS(9.5对比3.7个月)和中值OS(23对比8.9个月)得以改善(图5)。相比于具有高基线Ang-2的亚组，还在具有低基线Ang-2的亚组中证明了改善的ORR(61％对比18％)(图6)。这些分析表明，基线Ang-2水平鉴别接受E7080治疗具有明显益处的患有EC的患者。在该上下文中，值得注意的是，基于Ang-2水平，ORR、mPFS和mOS不经分层分别是21.1％、5.4个月、和10.6个月(表12)。
表12.EC患者的低和高Ang-2亚组的临床结果
结论：11个CAF的基线水平与OS和PFS两者均有关。只有Ang-2的基线水平与存活益处(OS和PFS)和肿瘤响应(ORR)均相关。因此，低基线水平的Ang-2在预测子宫内膜癌患者对于E7080治疗的灵敏度中起独立的作用。
实例2：证实Ang2作为用于选择接受E7080(乐伐替尼甲磺酸盐)治疗的甲状腺癌和子宫内膜癌患者的特定预测性生物标志
目的：已经证明了Ang2对于甲状腺癌和子宫内膜癌的预测性作用。还未评价其对于其他癌症适应症的预测性作用。未确认Ang2是一种针对各种癌症的稳健的生物标志还是一种针对某些癌症的特定生物标志。这项分析的目的是为了确认Ang2是甲状腺癌和子宫内膜癌的特定生物标志，该生物标志用于选择接受E7080治疗的患者。对于这项分析，使用以下响应标准，即：
(a)肿瘤响应：客观响应率(ORR)；以及
(b)存活益处：总体存活期(OS)。
响应标准定义如下。
“完全响应”意指所有靶病变完全消失。
“部分响应”意指靶病变的最长直径(LD)总和减小至少30％，以基线总计LD用作参比。
“进行性疾病”(PD)意指靶病变的LD总和增加至少20％，以自治疗开始、或一个或多个新病变出现以后记录的最小总计LD用作参比。
“稳定疾病”意指靶病变既未缩小到足够符合PR也未增长到足够符合“进行性疾病”(PD)，以自治疗开始最小总计LD用作参比。
“客观响应率”(ORR)将具有“完全响应”(CR)或者具有“部分响应”(PR)的受试者与具有稳定疾病(SD)或者具有进行性疾病(PD)的受试者进行比较。
“总体存活期”(OS)是指从随机化直到任何原因所导致死亡的时间。“随机化”意指当确定患者的治疗计划时使患者随机进入测试组或对照组。
材料和方法：患者接受乐伐替尼直至病情进展或者难控制的毒性发展。这项研究是以下乐伐替尼2期研究的一部分：
评价口服E7080在髓样癌、碘-131难治性癌、不可切除的分化型甲状腺癌中的安全性和功效，通过组织学分层进行(临床试验政府标识符(ClinicalTrials.govIdentifier)：NCT00784303)
在患有晚期肝细胞癌(HCC)患者中E7080的研究(临床试验政府标识符(ClinicalTrials.gov Identifier)：NCT00946153)
在患有复发的恶性胶质瘤的受试者中的研究(临床试验政府标识符(ClinicalTrials.gov Identifier)：NCT01137604)
在患有晚期子宫内膜癌和病情进展的受试者中E7080的研究(临床试验政府标识符(ClinicalTrials.gov Identifier)：NCT01111461)
在先前已接受过治疗的患有不可切除的III期或IV期黑色素瘤受试者中E7080的开放标签、2个群组、多中心研究(临床试验政府标识符(ClinicalTrials.govIdentifier)：NCT01136967)
收集基线和治疗后血浆或血清样品用于分子分析，而将基线样品用于这项分析。根据制造商的说明书，将这些样品在一个ELISA和多路复用试剂盒中进行测试。表13描述了在该分析中所用的测定试剂盒。使用具有SoftMax Pro5.2软件的分子装置UVmax动力微板读数器(Molecular Devices UVmax kinetic microplate reader)测量这些ELISA板。使用具有Bio-Plex Manager 4.1软件的Bio-Rad Bio-Plex***进行这些多路复用测定。对于每个测定，从标准曲线计算最终Ang2浓度(pg/mL)。取决于该测定，样品在测试之前可能已在测定缓冲溶液中被稀释。在这些情况下，将浓度乘以稀释倍数。分析基线Ang2浓度与客观响应率(ORR)和总体存活期(OS)之间的相关性。
表13.测定试剂盒
括号中的数字指示针对每个分析物的珠粒区。
结果与讨论：从分析的五项2期研究(7个群组)中，将来自483名患者的样品用于分析。对于甲状腺癌(分化型甲状腺癌(DTC)和甲状腺髓样癌(MTC)两者)和子宫内膜癌，观察到基线Ang2与ORR以及OS之间的显著关联(表14)。在肝细胞癌(HCC)和成胶质细胞瘤(GBM)中的Ang2水平既未显示出与ORR的显著关联又未显示与OS的显著关联。在黑色素瘤中(BRAF野生型(wt)和突变型(mut)两者)，Ang2基线水平不与ORR而与OS关联。
表14.Ang2的基线水平与ORR和OS之间的关联
ORR：威尔科克森符号秩检验(Wilcoxon signed-rank test)
OS：单变量Cox比例风险模型
结论：Ang2基线水平在甲状腺癌和子宫内膜癌中与ORR和OS两者均关联。所测试的其他癌类型(HCC、GBM和黑色素瘤)没有显示出与ORR和OS两者显著关联。该观察意味着Ang2是对于某些癌症(例如，甲状腺癌和子宫内膜癌)的特定生物标志。
具体实施例
本发明的具体实施例如下：
[1]一种用于治疗子宫内膜癌的方法，该方法包括向一名患有子宫内膜癌的人类受试者给予治疗有效量的乐伐替尼或其药学上可接受的盐，其中该人类受试者已被鉴定为具有相比于对照低的Ang2蛋白表达水平。
[2]如[1]所述的方法，其中该人类受试者已被鉴定为在获得自该人类受试者的生物样品中具有低的Ang2蛋白浓度。
[3]一种用于治疗子宫内膜癌的方法，该方法包括：
提供一种获得自一名患有子宫内膜癌的人类受试者的生物样品；
在该生物样品中测量比对照低的Ang2蛋白表达水平；并且
给予该人类受试者治疗有效量的乐伐替尼或其药学上可接受的盐。
[4]一种预测一名患有、疑似患有、或处于发生子宫内膜癌风险中的人类受试者对一种含有乐伐替尼或其药学上可接受的盐的疗法的响应的方法，该方法包括：
测定从该人类受试者获得的一种生物样品并且确定该生物样品中的Ang2蛋白浓度相比于对照是低的；并且
鉴定在该生物样品中具有低浓度Ang2蛋白的该人类受试者为可能对该含有乐伐替尼或其药学上可接受的盐的疗法有响应。
[5]一种预测一名患有、疑似患有、或处于发生子宫内膜癌风险中的人类受试者对一种含有乐伐替尼或其药学上可接受的盐的疗法的响应的方法，该方法包括：
测定从该人类受试者中获得的一种生物样品并且确定该生物样品中的Ang2蛋白浓度相比于对照是高的；并且
鉴定在该生物样品中具有高浓度Ang2蛋白的该人类受试者为不太可能对该含有乐伐替尼或其药学上可接受的盐的疗法有响应。
[6]一种帮助预测一名患有、疑似患有、或处于发生子宫内膜癌风险中的人类受试者对一种含有乐伐替尼或其药学上可接受的盐的疗法的响应的方法，该方法包括：
测定从该人类受试者获得的一种生物样品并且确定该生物样品中的Ang2蛋白浓度相比于对照是低的；并且
鉴定在该生物样品中具有低浓度Ang2蛋白的该人类受试者为可能对该含有乐伐替尼或其药学上可接受的盐的疗法有响应。
[7]一种帮助预测一名患有、疑似患有、或处于发生子宫内膜癌风险中的人类受试者对一种含有乐伐替尼或其药学上可接受的盐的疗法的响应的方法，该方法包括：
测定从该人类受试者中获得的一种生物样品并且确定该生物样品中的Ang2蛋白浓度相比于对照是高的；并且
鉴定在该生物样品中具有高浓度Ang2蛋白的该人类受试者为不太可能对该含有乐伐替尼或其药学上可接受的盐的疗法有响应。
[8]如[2]至[7]中任一项所述的方法，其中该生物样品选自下组，该组由以下各项组成：血液样品、血清样品、血浆样品、子宫内膜编档保存的肿瘤样品、以及子宫内膜活组织检查样品。
[9]如[2]至[7]中任一项所述的方法，其中该生物样品是血浆样品。
[10]如[1]至[9]中任一项所述的方法，其中该子宫内膜癌是晚期子宫内膜癌。
[11]如[1]至[9]中任一项所述的方法，其中该子宫内膜癌是不可切除的III期或IV期子宫内膜癌。
[12]如[1]至[9]中任一项所述的方法，其中该子宫内膜癌是复发的子宫内膜癌。
[13]如[1]至[12]中任一项所述的方法，其中该对照是预建立的截断值。
[14]如[13]所述的方法，其中该预建立的截断值是基于接收者操作特性分析确定的一个Ang2蛋白浓度，该接收者操作特性分析预测相比于无截断具有较高阳性预测值的肿瘤响应，并且其中等于或低于该预建立的截断值的Ang2蛋白浓度是低Ang2浓度，而高于该预建立的截断值的值是高Ang2浓度。
[15]如[14]所述的方法，其中肿瘤响应是一种客观响应率、临床受益率、或至少30％的最大肿瘤缩小％。
[16]如[13]所述的方法，其中该预建立的截断值是基于使用模拟模型预测存活而确定的一个Ang2蛋白浓度以便分离通过该截断而分开的两个组，并且其中等于或低于该预建立的截断值的Ang2蛋白浓度是低Ang2浓度，而高于该预建立的截断值的值是高Ang2浓度。
[17]如[16]所述的方法，其中存活是无进展存活期或总体存活期。
[18]如[13]所述的方法，其中该预建立的截断值是一个在从1866.5至6024.5pg/ml范围内的Ang2蛋白浓度，并且其中等于或低于该预建立的截断值的Ang2蛋白浓度是低Ang2浓度，而高于该预建立的截断值的值是高Ang2浓度。
[19]如[1]至[18]中任一项所述的方法，其中该蛋白的浓度通过一种免疫方法测量。
[20]如[19]所述的方法，其中该免疫方法选自下组，该组由以下各项组成：酶联免疫分析、放射免疫测定、化学发光免疫测定、电化学发光免疫分析、胶乳比浊免疫测定法、胶乳光度免疫测定法、免疫色谱分析、和蛋白质印迹法。
[21]如[1]至[18]中任一项所述的方法，其中该蛋白的浓度通过质谱法测量。
[22]如[1]至[21]中任一项所述的方法，其中该乐伐替尼的药学上可接受的盐是乐伐替尼甲磺酸盐。
[23]用于在一名人类受试者中治疗子宫内膜癌的乐伐替尼或其药学上可接受的盐，其中该人类受试者通过[4]所述的方法被鉴定为一名可能对一种含有乐伐替尼或其药学上可接受的盐的疗法有响应的受试者。
[24]一种用于预测一名患有、疑似患有、或处于发生子宫内膜癌风险中的人类受试者对一种含有乐伐替尼或其药学上可接受的盐的疗法的响应的Ang2蛋白检测试剂。
[25]如[24]所述的Ang2蛋白检测试剂，其中该Ang2蛋白检测试剂是一种抗Ang2抗体。
[26]一种用于在一名人类受试者中治疗子宫内膜癌的药用组合物，该药用组合物含有乐伐替尼或其药学上可接受的盐，其中该人类受试者通过[4]所述的方法被鉴定为一名可能对一种含有乐伐替尼或其药学上可接受的盐的疗法有响应的受试者。
其他实施例
虽然本发明已经结合其详尽说明进行了描述，前述的说明旨在举例说明而不是限制本发明的范围，本发明的范围是由所附的权利要求书的范围限定的。其他方面、优点以及修改都在以下权利要求书的范围之内。

Claims (18)

1.Ang2蛋白浓度检测剂在下述试剂的制造中的用途，所述试剂用于预测一名患有、疑似患有、或处于发生子宫内膜癌风险中的人类受试者对一种含有乐伐替尼或其药学上可接受的盐的疗法的响应，其中：
从该人类受试者获得的一种生物样品中的Ang2蛋白浓度被测定为相比于对照是低的的情况下，将该人类受试者鉴定为可能对该含有乐伐替尼或其药学上可接受的盐的疗法有响应。
2.Ang2蛋白浓度检测剂在下述试剂的制造中的用途，所述试剂用于预测一名患有、疑似患有、或处于发生子宫内膜癌风险中的人类受试者对一种含有乐伐替尼或其药学上可接受的盐的疗法的响应，其中：
从该人类受试者获得的一种生物样品中的Ang2蛋白浓度被测定为相比于对照是高的的情况下，将该人类受试者鉴定为不太可能对该含有乐伐替尼或其药学上可接受的盐的疗法有响应。
3.如权利要求1或2所述的用途，其中该生物样品选自下组，该组由以下各项组成：血液样品、血清样品、血浆样品、子宫内膜编档保存的肿瘤样品、以及子宫内膜活组织检查样品。
4.如权利要求1所述的用途，其中该生物样品是血浆样品。
5.如权利要求1所述的用途，其中该子宫内膜癌是晚期子宫内膜癌。
6.如权利要求1所述的用途，其中该子宫内膜癌是不可切除的III期或IV期子宫内膜癌。
7.如权利要求1所述的用途，其中该子宫内膜癌是复发的子宫内膜癌。
8.如权利要求1所述的用途，其中该对照是预建立的截断值。
9.如权利要求8所述的用途，其中该预建立的截断值是基于接收者操作特性分析确定的一个Ang2蛋白浓度，该接收者操作特性分析预测相比于无截断具有较高阳性预测值的肿瘤响应，并且其中等于或低于该预建立的截断值的Ang2蛋白浓度是低Ang2浓度，而高于该预建立的截断值的值是高Ang2浓度。
10.如权利要求9所述的用途，其中肿瘤响应是一种客观响应率、临床受益率、或至少30％的最大肿瘤缩小％。
11.如权利要求8所述的用途，其中该预建立的截断值是基于使用模拟模型预测存活而确定的一个Ang2蛋白浓度，以便分离通过该截断而分开的两个组，并且其中等于或低于该预建立的截断值的Ang2蛋白浓度是低Ang2浓度，而高于该预建立的截断值的值是高Ang2浓度。
12.如权利要求11所述的用途，其中存活是无进展存活期或总体存活期。
13.如权利要求8所述的用途，其中该预建立的截断值是一个在从1866.5至6024.5pg/ml范围内的Ang2蛋白浓度，并且其中等于或低于该预建立的截断值的Ang2蛋白浓度是低Ang2浓度，而高于该预建立的截断值的值是高Ang2浓度。
14.如权利要求1所述的用途，其中所述Ang2蛋白浓度检测剂用于通过一种免疫方法测量该蛋白的浓度。
15.如权利要求14所述的用途，其中该免疫方法选自下组，该组由以下各项组成：酶联免疫分析、放射免疫测定、化学发光免疫测定、电化学发光免疫分析、胶乳比浊免疫测定法、胶乳光度免疫测定法、免疫色谱分析、和蛋白质印迹法。
16.如权利要求1所述的用途，其中所述Ang2蛋白浓度检测剂用于通过质谱法测量该蛋白的浓度。
17.如权利要求1所述的用途，其中该乐伐替尼的药学上可接受的盐是乐伐替尼甲磺酸盐。
18.如权利要求1或2所述的用途，其中该Ang2蛋白检测剂是一种抗Ang2抗体。
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