CN114441764B - Angiogenin作为先天性巨结肠肠炎早期预测及诊断标志物的应用 - Google Patents

Angiogenin作为先天性巨结肠肠炎早期预测及诊断标志物的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了Angiogenin作为先天性巨结肠肠炎早期预测及诊断标志物的应用。本发明提出以健康人Angiogenin水平为对照，当检测样品的Angiogenin水平显著高于对照时；或当检测样品的Angiogenin水平大于126.7pg/mL时，则存在先天性巨结肠肠炎患病风险。该标志物的诊断效果好，AUC可达0.8558水平，最佳界限对应特异性为85.71％，灵敏性为81.48％。本发明有效的填补了先天性巨结肠肠炎在诊断以及早期诊断领域中的空白。

Description

Angiogenin作为先天性巨结肠肠炎早期预测及诊断标志物的 应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及Angiogenin作为先天性巨结肠肠炎早期预测及诊断标志物的应用。
背景技术
先天性巨结肠症(Hirschsprung或Congenital megacolon，HSCR)，又称肠无神经节细胞症(aganglionosis)或赫什朋病(Hirschsprung disease，HD)，是一种由于直肠或结肠远端的肠管持续痉挛，导致粪便淤积在近段结肠，使该肠管肥厚、扩张的疾病。先天性巨结肠症是婴儿常见的先天性肠道畸形，发病率为1/5000～1/2000，男女之比为4:1～3:1，有遗传倾向。
先天性巨结肠小肠结肠炎是先天性巨结肠症导致患者死亡的最常见的原因之一，先天性巨结肠症引发的先天性巨结肠小肠结肠炎在新生儿中发生率极高，90％的病患均集中在2岁内。先天性巨结肠小肠结肠炎主要是由于远端肠持续痉挛，近段的粪便淤积导致肠内压升高，肠粘膜缺血，黏膜屏障作用降低，从而使得粪便的代谢产物、毒素、细菌等进入血液，临床表现为呕吐、排出带血稀便、高热等。其造成的肠粘膜缺血会导致水肿、溃疡甚至肠穿孔，严重时会侵犯肌层，而且由于呕吐、腹泻及肠液的积存，会使患者迅速脱水及酸中毒，因此，先天性巨结肠小肠结肠炎对于婴幼儿来说是一种病情较凶险、死亡率极高的疾病。
相关技术中，并未有公开先天性巨结肠肠炎相关的诊断标志物，尤其是对于先天性巨结肠肠炎的早期诊断更是存在较大的空白，考虑到先天性巨结肠肠炎的危害性以及治疗效果，开发一种能够早期预测或诊断先天性巨结肠肠炎的标志物对于临床上的预防与有效救治，减少小肠结肠炎的发生，降低死亡率等均具有极为重要的意义。
发明内容
本发明旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出Angiogenin作为先天性巨结肠肠炎早期预测及诊断标志物，在先天性巨结肠肠炎早期预测及诊断中的应用，其灵敏度高和特异性好，能够有效监测受试者的先天性巨结肠肠炎患病风险，为临床上的预防与有效救治提供准确的判断依据。
本发明的第一个方面，提供一种先天性巨结肠肠炎早期预测及诊断标志物。
根据本发明的第一个方面，在本发明的一些实施方式中，所述标志物为Angiogenin。
在本发明实施例中，发明人通过大量的数据以及试验验证了Angiogenin作为先天性巨结肠肠炎早期预测及诊断标志物的有效性和准确性，AUC值为0.8558，最佳界限对应灵敏性为81.48％，特异性为85.71％。
本发明的第二个方面，提供Angiogenin检测试剂在制备先天性巨结肠肠炎早期预测及诊断产品中的应用。
根据本发明的第二个方面，在本发明的一些实施方式中，所述产品包括检测试纸或试纸条、检测芯片或试剂盒。
当然，本领域技术人员可以根据实际使用需求，将其制备为其他先天性巨结肠肠炎早期预测及诊断产品，包括但不限于本发明实施例中涉及的检测试纸或试纸条、检测芯片或试剂盒。
根据本发明的第二个方面，在本发明的一些实施方式中，所述早期预测及诊断的对象为年龄小于3岁的婴幼儿。
在本发明的一些优选实施方式中，所述早期预测及诊断的对象为2岁以内的婴幼儿。
先天性巨结肠症引发的先天性巨结肠小肠结肠炎在新生儿中发生率极高，90％的病患均集中在2岁内，因此，将早期预测及诊断的对象限定在2岁以内相对更加高效。
根据本发明的第二个方面，在本发明的一些实施方式中，所述Angiogenin检测试剂用于执行以下任一种方法：放射免疫法、间接免疫荧光法、斑点免疫金渗滤法、生物质谱法、免疫印记法和酶联免疫吸附法，聚合酶链反应、变性梯度凝胶电泳、核酸分型芯片检测、变性高效液相色谱法、原位杂交以及HRM法。
在本发明的一些优选实施方式中，所述聚合酶链反应包括但不限于限制性片段长度多态性法、单链构象多态性法、Taqman探针法、qPCR、竞争性等位基因特异性PCR和等位基因特异性PCR。
在本发明的一些优选实施方式中，所述Angiogenin检测试剂中含有Angiogenin抗体。
在本发明的一些优选实施方式中，所述先天性巨结肠肠炎早期预测及诊断产品的判断标准为：
以健康人Angiogenin水平为对照，当检测样品的Angiogenin水平高于对照时，且存在显著性p<0.05时，则存在先天性巨结肠肠炎患病风险；
若否，则不存在先天性巨结肠肠炎患病风险。
在本发明实施例中，Angiogenin水平的检测可以是与对照组(例如健康人)比较而得出结论。升高或者降低通常是显著性的，确定受试者和健康群体的初始状态(baseline)相比，是否具有显著性的差异可用本领域公知的统计学方法进行，并使用置信区间和/或p值进行确认。在一些实施方案中，置信区间可以为90％、95％、97.5％、98％、99％、99.5％、99.9％或99.99％并且p值可以为0.1、0.05、0.025、0.02、0.01、0.005、0.001或0.0001。
在本发明的一些实施方式中，本发明试验结果均采用统计学分析，t检验用来评估两组间的差异，机器学习评估转座子融合在性别、年龄、疾病表型等临床参数方面的差异，统计方法为altmann。p<0.05用于表示统计学显著性，所有p值均使用双侧检验。统计分析采用R和Graphpad 8.0软件进行。
在本发明的一些优选实施方式中，所述先天性巨结肠肠炎早期预测及诊断产品的判断标准为：
当检测样品的Angiogenin水平大于126.7pg/mL时，则存在先天性巨结肠肠炎患病风险；
若否，则不存在先天性巨结肠肠炎患病风险。
发明人通过对比先天性巨结肠(HSCR)和先天性巨结肠肠炎(HAEC)各个时期ANG浓度的表达情况，统计发现HAEC在各个时期的ANG浓度均比HSCR的ANG表达高，而且HAEC在各个时期的ANG的表达几乎都高于126.7pg/mL。
在本发明的一些优选实施方式中，所述产品适用的检测样本为血液、血浆、血清、粪便、尿液、唾液、羊水、绒毛、组织、细胞、组织或细胞裂解物样品中的至少一种。
在本发明的一些更优选实施方式中，所述产品适用的检测样本为血液、血浆或血清中的至少一种。
在本发明的一些更优选实施方式中，所述产品适用的检测样本为来自外周血的血液、血浆或血清。
本发明的第三个方面，提供一种先天性巨结肠肠炎早期预测及诊断产品。
根据本发明的第三个方面，在本发明的一些实施方式中，所述产品中包括Angiogenin检测试剂。
根据本发明的第三个方面，在本发明的一些实施方式中，所述Angiogenin检测试剂用于执行以下任一种方法：放射免疫法、间接免疫荧光法、斑点免疫金渗滤法、生物质谱法、免疫印记法和酶联免疫吸附法，聚合酶链反应、变性梯度凝胶电泳、核酸分型芯片检测、变性高效液相色谱法、原位杂交以及HRM法。
在本发明的一些优选实施方式中，所述聚合酶链反应包括但不限于限制性片段长度多态性法、单链构象多态性法、Taqman探针法、qPCR、竞争性等位基因特异性PCR和等位基因特异性PCR。
在本发明的一些优选实施方式中，所述Angiogenin检测试剂中含有Angiogenin抗体。
本发明的有益效果是：
1.本发明利用Angiogenin作为先天性巨结肠肠炎的早期预测及诊断标志物进行婴幼儿先天性巨结肠肠炎的早期预测及诊断，发现具有良好的诊断效果，在两个独立的检测队列中AUC分别达到了0.8558和0.8929的水平，最佳界限对应特异性分别为85.71％和95.24％，灵敏性分别为81.48％和72.73％。
2.本发明具有确诊时间更早、操作简单快速、无介入、通量高、成本低等众多综合优势，有效地弥补了常规理化检测的不足，是一种有效的先天性巨结肠肠炎诊断或早期诊断的检测手段，而且本方法稳定性好，在两个独立队列中都得到较好的诊断效果，填补了先天性巨结肠肠炎在诊断以及早期诊断领域中的空白。
附图说明
图1为酶联免疫(ELISA)法检测Angiogenin在健康人(HC)、先天性巨结肠无肠炎患儿(HSCR)、先天性巨结肠肠炎患儿(HAEC)和先天性巨结肠肠炎治愈后患儿(HAEC cured)中的水平；
图2为ROC曲线分析Angiogenin在先天性巨结肠小肠结肠炎中的预测价值；
图3为酶联免疫(ELISA)法检测Angiogenin在健康人(HC)、先天性巨结肠无肠炎患儿(HSCR)、先天性巨结肠肠炎患儿(HAEC)和先天性巨结肠肠炎治愈后患儿(HAEC cured)中的水平；
图4为ROC曲线分析Angiogenin在先天性巨结肠小肠结肠炎中的预测价值；
图5为先天性巨结肠无肠炎患儿(HSCR)和先天性巨结肠肠炎患儿(HAEC)在不同时期ANG的表达情况。
具体实施方式
为了使本发明的发明目的、技术方案及其技术效果更加清晰，以下结合具体实施方式，对本发明进行进一步详细说明。应当理解的是，本说明书中描述的具体实施方式仅仅是为了解释本发明，并非为了限定本发明。
所使用的实验材料和试剂，若无特别说明，均为常规可从商业途径所获得的耗材和试剂。
血清样本采集
在下述实施例中所采用的所有相关检测样品均来自于广州市妇女儿童医疗中心。
对经广州市妇女儿童医疗中心确诊的不同人群进行血清样本采集，具体采集情况如下：
采集健康人(HC)血清样品31例，先天性巨结肠无肠炎患儿(HSCR)血清样品28例，先天性巨结肠肠炎患儿(HAEC)血清样品27例以及先天性巨结肠肠炎治愈后患儿(HAECcured)23例，所有人群中的受试者年龄均介乎几天到3岁，性别比例为男女比例5/4，其中，要求先天性巨结肠患儿组和先天性巨结肠肠炎患儿组中的受试者的年龄和性别相互匹配。
其中，先天性巨结肠肠炎患儿(HAEC)的诊断标准基于：
1：病史：1)小肠结肠炎史，2)腹泻伴***性大便。
2：体格检查：1)直肠检查时气体和大便***性排出，2)腹部肿胀，3)嗜睡，4)发热。
3：放射学检查：1)肠袢扩张，2)锯齿状外观，粘膜不规则。
4：实验室：1)白细胞(WBC)，2)C-反应蛋白(CRP)，3)血小板。
采血方式为促凝采血，采血完成后离心分离血清，冻存样品。
Angiogenin(ANG)的酶联免疫(ELISA)检测
为了验证Angiogenin(CAS：97950-81-7)对先天性巨结肠肠炎的早期预测效果，将上述实施例收集得到的血清样品，采用酶联免疫法(ELISA)检测其中的Angiogenin水平。
使用上海臻科生物科技有限公司的人血管生成素酶联免疫试剂盒进行检测(参考使用说明书)，具体检测方法为：
设置标准品孔和样本孔，标准品孔各加50μL不同浓度的标准品(来自人血管生成素酶联免疫试剂盒)。设空白孔(空白对照孔不加样品及酶标试剂，其余各步操作相同)、待测样品孔。分别在酶标包被板上待测样品孔中先加40μL样品稀释液，然后再加10μL待测样品(血清样品)，最终稀释度为5倍。样品加于酶标板孔底部，尽量不触及孔壁，轻轻晃动混匀。每孔加入酶标试剂100μL，空白孔除外。用封板膜封板后置37℃温育60分钟。将20倍浓缩洗涤液用蒸馏水20倍稀释后备用。小心揭掉封板膜，弃去液体，甩干，每孔加满洗涤液，静置30秒后弃去，如此重复5次，拍干。每孔先加入显色剂A 50μl，再加入显色剂B 50μL，轻轻震荡混匀，37℃避光显色15分钟。每孔加终止液50μL，终止反应(此时蓝色立转黄色)。以空白孔调零，450nm波长依序测量各孔的吸光度(OD值)。测定应在加终止液后15分钟以内进行。
结果如图1所示。
可以发现，先天性巨结肠肠炎患儿血清中的Angiogenin水平要显著高于先天性巨结肠无肠炎患儿(p<0.0001)和先天性巨结肠肠炎治愈后患儿(p＝0.0082)。说明通过检测Angiogenin水平能够有效鉴别出先天性巨结肠肠炎人群。
特异性和灵敏度检测
为了能够进一步体现Angiogenin作为先天性巨结肠肠炎早期预测及诊断标志物的有效性，发明人对上述实施例中的数据进行进一步整理，构建ROC曲线。
结果如图2所示。
经计算，ROC曲线的AUC值为0.8558，最佳界限对应灵敏性为81.48％，特异性为85.71％。由此可见，Angiogenin可以有效早期预测先天性巨结肠肠炎，对先天性巨结肠肠炎的筛选，表现出很好的效果。
综上所述，可以发现，通过检测受试者体内Angiogenin水平，能够发现Angiogenin在巨结肠小肠结肠炎(HAEC)患者体内的水平要显著高于其它疾病和健康对照组，能有效早期预测先天性巨结肠小肠结肠炎患儿，AUC为0.8558。从而可以作为先天性巨结肠小肠结肠炎血清早期预测指标，用于疾病的早期筛查和诊断，填补了先天性巨结肠小肠结肠炎血液早期诊断的空白。
实际诊断效果验证
为了进一步展示其实际诊断效果，发明人在广州市妇女儿童医疗中心随机抽取不同的受试人群(控制受试者年龄均介乎几天到3岁，男女比例相对平衡)进行验证性检测。
其中，仅广州市妇女儿童医疗中心验证，所抽取的人群分布如下：健康人(HC)31例，先天性巨结肠无肠炎患儿(HSCR)21例，先天性巨结肠肠炎患儿(HAEC)22例以及先天性巨结肠肠炎治愈后患儿(HAEC cured)20例。
采用上述实施例中的采样方式收集血清样品。
使用上海臻科生物科技有限公司的人血管生成素酶联免疫试剂盒进行检测(参考使用说明书)，具体检测方法同上述实施例。
结果如图3所示。
可以发现，先天性巨结肠肠炎患儿中的Angiogenin水平依然显著高于先天性巨结肠无肠炎患儿和先天性巨结肠肠炎治愈后患儿。说明该诊断方式能够通过检测Angiogenin水平能够有效鉴别出先天性巨结肠肠炎人群。
对本实施例中的数据进行整理，构建ROC曲线。
结果如图4所示。
计算发现AUC值为0.8929，最佳界限对应灵敏性为72.73％，特异性为95.24％，说明Angiogenin可以作为检测先天性巨结肠肠炎的有效标志物。
当然，为了进一步验证其结果的准确性，发明人持续跟踪先天性巨结肠无肠炎患儿(HSCR)和先天性巨结肠肠炎患儿(HAEC)的各个时期Angiogenin在血清中的浓度，结果如图5所示。
可以发现，先天性巨结肠无肠炎患儿(HSCR)和先天性巨结肠肠炎患儿(HAEC)的各个时期Angiogenin在血清中的浓度都存在显著差异性，且可以很明显的观察到，HAEC在患病期间的任何时刻的ANG表达都比HSCR的表达要高。而且经过反复试验，发现当ANG浓度在平均>126.7pg/mL时，发生肠炎的危险性较高(HAEC的ANG的表达几乎均高于126.7pg/mL)。从而可以以ANG含量>126.7pg/mL为标准，有效预测先天性巨结肠肠炎的发生风险。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.Angiogenin检测试剂在制备先天性巨结肠肠炎早期预测及诊断产品中的应用；
所述产品包括检测试纸或试纸条、检测芯片或试剂盒。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述早期预测及诊断的对象为年龄小于3岁的婴幼儿。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述早期预测及诊断的对象为2岁以内的婴幼儿。
4.根据权利要求1~3任一项所述的应用，其特征在于，所述Angiogenin检测试剂用于执行以下任一种方法：放射免疫法、间接免疫荧光法、斑点免疫金渗滤法、生物质谱法、免疫印记法和酶联免疫吸附法，聚合酶链反应、变性梯度凝胶电泳、核酸分型芯片检测、变性高效液相色谱法、原位杂交或HRM法。
5.根据权利要求1~3任一项所述的应用，其特征在于，所述Angiogenin检测试剂中含有Angiogenin抗体。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述先天性巨结肠肠炎早期预测及诊断产品的判断标准为：
以健康人Angiogenin水平为对照，当检测样品的Angiogenin水平高于对照时，且存在显著性p<0.05时，则存在先天性巨结肠肠炎患病风险；
若否，则不存在先天性巨结肠肠炎患病风险。
7.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述先天性巨结肠肠炎早期预测及诊断产品的判断标准为：
当检测样品的Angiogenin水平大于126.7 pg/mL时，则存在先天性巨结肠肠炎患病风险；
若否，则不存在先天性巨结肠肠炎患病风险。
8.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述产品适用的检测样本为血液、血浆、血清、粪便、尿液、唾液、羊水、绒毛、组织、细胞、组织或细胞裂解物样品中的至少一种。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述产品适用的检测样本为血液、血浆或血清中的至少一种。
10.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述产品适用的检测样本为来自外周血的血液、血浆或血清。
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Increased Incidence of Inflammatory Bowel Disease After Hirschsprung Disease: A Population-based Cohort Study;Charles N.Bernstein MD 等;《The Journal of Pediatrics》;20210630;第233卷;第98-104页 *
血清TNF-α、IL-6和IL-8炎症因子表达对先天性巨结肠相关性小肠结肠炎的临床意义;胡星等;《中国现代普通外科进展》;20170315(第03期);第211-212页 *

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