JPH0348665A - （ｒ）―１，２―ビスジオキソピペラジンプロパン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、優れた制癌作用を有する化合物（１１に関す
る。

特開昭６０　＝　９７９６３および特開昭６２−２８１
８７０号公０ ＋１） 式中、Ｒ′は低級アルキル基を示し、Ａｒは１〜３個の
ハロゲン原子で置換されてもよいフェニル基を示す、な
お式中（Ｒ）は不斉炭素に関してＲの絶対配位を有する
ことを示す。

Ｒ′における低級アルキルは、たとえばメチル、エチル
、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−
ブチルがあげられる。

Ａｒにおける置換基のハロゲン原子は、たとえば、弗素
、塩素、臭素があげられる。

式（１）を有する好適化合物は、Ｒ′が、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピルであり、Ａｒがフェニルま
たは４−クロロフェニルである。

式（１）を有する化合物には、マンデン酸誘導体に基づ
く異性体が存在する。本発明は、これらの異性体に関す
るものである。

−ｉ式（１）を有する化合物は、以下のようにして合成
される。

式 で示される化合物にホルムアルデヒドまたは、バラホル
ムアルデヒドを反応させ、更に得られた（２）のホルミ
ル体を単離することなしに 〔式中、Ｒ′およびＡｒは前述したものと同意義を示す
〕を有する化合物の反応性誘導体、たとえば酸クロリド
、酸無水物などを時開６２−２８１８７０号に示されて
いる方法で、縮合剤の存在下反応させると、−数式 ） 〔式中、Ｒ’、Ａｒは前述したものと同意義を示す〕を
有する化合物が得られる。

化合物（１１を腹腔内投与したマウスは、無処置対照群
のマウスの生存日数に比べ約３倍（Ｒ，Ｌ、Ｇｅｒａｎ
等の評価方法（Ｃａｎｃｅｒ　Ｃｈａｍｏｔｈｅｒ　Ｒ
ｅｐｔ、４＋　ｐａｒｔ３．１〜５２（１９７２））生
存した。また化合物１１）は経口投与によってＰ３８８
白血球細胞に対して抗腫瘍活性を示した。

本発明の化合物（１１は経口的に投与可能であり、経口
投与の剤型としては錠剤、コーティング剤、散剤、顆粒
剤、カプセル剤、シロップ剤などができる。

投与量は患者の症状、年令、体重などに応じて異なるが
、成人に対する１日量とし５０〜３０００■、好ましく
は５００〜１０００■を１〜３回に分けて投与すること
ができる。

次に実施例および参考例を示して、本発明を説明するが
、本発明の範囲はその実施例に限定されるものではない
。

プロパン （Ｒ）−１，２−ビス（３，５−ジオキソピペラジン−
１−イル）プロパン６．００　ｇ　（２２，３ｍｍｏｊ
りのジメチルホルムアミド ホルムアルデヒド６、０　０　ｇ　（２　０　０．０　
＋ｕ＋ｏｆｆｉ）を加え、９０℃にて１．５時間撹拌す
る．放冷後、ア七トン（３００ｎ／りを加え、不溶物を
炉去し、溶剤を減圧上留去して得られるカラメル状残渣
に酢酸エチル（６００ｍｆ）を加え、加熱抽出（スチー
ムバス）を行う。不溶物を炉去し、溶剤を減圧上留去し
て得られる粗メチロール体を乾燥ピリジン（１００ｍｆ
）に溶解し、−　２　０　’Ｃ下、（Ｒ）２−アセトキ
シ−２−フェニルアセチルクロリド１０．６　２　ｇ　
（５０．０　ｍｍｏｆ）を滴下し、０〜５”ＣＩ、２時
間、更に室温下１時間攪拌する。反応液を減圧上濃縮し
て得られる残渣に酢酸エチル（２００ｍＩりを加えた後
、冷５％ＫｔｌＳＯ４（２００ｍｊ２）、冷１０％食塩
水（２０Ｏ　ｎ＋／りの順に洗浄し、有機層を無水硫酸
マグネシウム上で乾燥する。乾燥剤を炉去し、溶剤を減
圧上留去して得られる残渣をシリカゲルローバーカラム
クロマト（カラム；メルク社Ａｒｔ１０４０２．展開剤
；シクロヘキサン／酢酸エチル＝１／２）により精製す
るとアメ状の油状物が得られ、これをベンゼンに溶かし
凍結乾燥すると〔α）ｏ　　　１８．１°　（　Ｃ＝−
２．０。

ＣＩ（Ｊ！ｓ）を示す無色・粉末の目的化合物６．８０
ｇ（４５，０％）を得た。

赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ）　ａＩＩ刊＝１７４８．
１７００　（Ｃ＝０） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１３）　、δｐｐｎ＋　
：０．９８（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．０）、　１．９２〜３
．０８（２Ｈ＋ＬＨ，ｍ）。

２．１６（３ＨＸ２．ｓ）、　３．４５（２ＨＸ２．ｓ
）、　３．４８（２１１Ｘ２゜ｓ）、　５．８６（２Ｈ
Ｘ２．ｓ）＋　５．９０（ＩＨ，ｓ）、　５．９１（Ｌ
Ｈ，ｓ）。

７．２２−７．６０（５ＨＸ２．ｍ） シー２−フェニルアセチルクロリド１０．６２　ｇ（５
０，０ｍｍｏｆ　）を用イテ反応をスルト、〔α］　ｏ
　　０．３　’　　（Ｃ＝　２．　Ｏｏ、ＣｔｌＣＩ！
、３）を示す無色、粉末の目的化合物６．５２ｇ（４３
，２％）を得た。

核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ　ｉ）　、　　δｐｐ
ｍ　：０．９８（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．０）、　１．９２
〜３．０８（２１１−）−Ｉｌｌ、ｍ）。

２．１６（３ＨＸ２．ｓ）、　３．４５（２１１Ｘ２．
ｓ）、　３．４８（２１１Ｘ２゜ｓ）、　５．８６（２
ｔｌＸ２．ｓ）、　５．９０（ＬＨ，ｓ）、　５．９Ｈ
１１１，ｓ）。

７．２２−７．６０（５１１Ｘ２．ｍ）プロパン パージン−１−イル　プロパン 実施例１．と同様に（Ｒ）−１２−ビス（３，５−ジオ
キソピペラジン−１−イル）プロパン６．００ｇ　（２
２，３ｎ＋ｎ＋ｏｊり　、パラホルムアルデヒド６．０
Ｈｇ　（２００，０ｍｍｏ７り及び（Ｓ）−２−アセト
キ（Ｒ）−１，２−ジアミノプロパン−Ｎ、Ｎ、Ｎ’　
、Ｎ’−テトラアセチックアミド６１．２ｇ（０，１９
９ｍｏｌ）にカルバミン酸エチル１８３．６　ｇ　（２
，０６４ｍｏｆ）を加え１６０−１６５　”Ｃに２４時
間攪拌する。放冷後、イソプロピルエーテル（５００ｍ
ｊ２）を加え一夜放置する。

析出結晶を炉取し水再結するとｍ、ｐ、　１９４１９６
°Ｃ（分解）、〔α）ｏ　　１１．１’　　（Ｃ−５，
０，ジメチルホルムアミド）を示す無色・粒状晶の目的
物を２０．２ｇ（３８，０％）得た。

核磁気共鳴スペクトルｉ　（ＤＭＳＯ）δ（Ｊ＝ＩＩＺ
）、　９０ＭＩＩＺ；０．９Ｈ３１１，ｄ、Ｊ・６．０
）、　２．１６−２．７６（２［１，ｌ１１）、　２．
８３−３．３３（１１１，ｍ）、　３．３５（２１１Ｘ
２．ｓ）、　３．３８（２１１Ｘ２．ｓ）。

１１．０３（ｉｌｌ、ｓ）、　１１．１０（ｌｔｌ、ｓ
）ニルアセチルクローイド 一塩酸（２００ｍｆ）、１０％食塩水２００ｎ＋４２の
順に洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウム上にて乾燥
する。乾燥剤を炉去し溶剤を減圧上留去して得られる結
晶をイソプロピルエーテル／　ｎ　−ヘキサン混合再結
すると〔α）　Ｄ　　４１．６°　（Ｃ＝　１．　Ｑ　
、　ＥｔＯＨ）のｍ、ｐ、　７３〜７４°Ｃを示ず無色
・粉末品の化合物（２）を２９．２ｇ（９４，１％）得
る。

これを乾燥塩化メチレン３００ｍ１に溶解し、５°Ｃに
冷却下、五塩化リン３１．３ｇを加え、同温にて１時間
攪拌する。反応液の溶剤及び副生成物のオキシ塩化リン
を減圧上留去して無色・液体の標記化合物を３２．０ｇ
（１００％）得る。

該標記化合物を精製することなしにそのまま、実施例１
に示した目的化合物を合成するために使用した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式 ▲数式、化学式、表等があります▼（１） を有する化合物。 式中、Ｒ′は低級アルキル基を示し、Ａｒは１〜３個の
   ハロゲン原子で置換されてもよいフェニル基を示す、な
   お式中（Ｒ）は不斉炭素に関してＲの絶対配位を有する
   ことを示す。