WO2016136745A1 - キノリン誘導体の苦味抑制方法 - Google Patents

キノリン誘導体の苦味抑制方法 Download PDF

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WO2016136745A1
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pharmaceutically acceptable
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cyclopropylaminocarbonyl
quinolinecarboxamide
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健太郎 永根
洋祐 植木
秀祐 佐野
貴久 坂口
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エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a method for suppressing the bitter taste of a medicine.
  • composition containing Compound 1 or a salt thereof in order to reduce degradation under humidification / warming conditions or gelation on the surface of the pharmaceutical composition, Compound 1 or a salt thereof, and (i) 5% (w / W)
  • Patent Document 2 A pharmaceutical composition containing a compound and / or (ii) silicic acid having a solution or suspension having a pH of 8 or more is known (Patent Document 2).
  • Patent Document 4 a composition containing a pharmacologically active ingredient that is an organic sulfonate, a disintegrant, and a water-soluble salt in which the pH of a 2.5% aqueous solution is 3-9 is known (Patent Document 4).
  • a pharmaceutical composition such as a capsule dissolved or suspended in water or the like may be administered from the viewpoint of compliance.
  • a drug having a bitter taste dissolved or suspended in water or the like when administered to a patient, there is a risk that the patient's dose may be hindered due to the bitter taste, particularly when the patient is a child.
  • a dosage form that is easy to swallow such as a suspension, may be selected. There is.
  • the recovery rate may not be sufficient, such as the drug substance in the suspension remaining in the container as well as the bitter taste.
  • Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof has a bitter taste.
  • compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be mixed with a basic substance such as calcium carbonate to suppress the bitter taste of compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. It was.
  • a method for administering a suspension containing Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a basic substance each of the following steps: 1) A step of suspending a pharmaceutical composition containing Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a basic substance in a container with an aqueous solvent, 2) a step of administering the suspension obtained in step 1) from the container to a patient; 3) a step of washing the container with an aqueous solvent, and 4) a step of administering the cleaning solution obtained in step 3) to the patient,
  • the present inventors have found that a suspension of Compound 1 can be administered at a high recovery rate with a liquid volume that can be administered to children without feeling bitterness.
  • the present invention provides the following [1] to [33].
  • [1] Mixing 4- (3-chloro-4- (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof with a basic substance 4 A method for inhibiting the bitterness of (3-chloro-4- (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide.
  • Basic substance 0. 1 part by weight of 4- (3-chloro-4- (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the basic substance is added in an amount of 0.1% by weight of basic substance per 1 part by weight of 4- (3-chloro-4- (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the pharmaceutical composition according to any one of [8] to [10], comprising 01 to 50 parts by weight.
  • composition according to any one of [8] to [15], wherein the pharmaceutically acceptable salt is mesylate.
  • the dosage form is an orally disintegrating tablet, a chewable tablet, an effervescent tablet, a dispersible tablet, a dissolving tablet, a syrup, a syrup agent, a troche, or an oral liquid.
  • Pharmaceutical composition [18] The pharmaceutical composition according to any one of [8] to [16], which is a preparation that can be prepared at the time of use, which is prepared by suspending in an aqueous solvent at the time of administration.
  • a bitterness inhibitor of 4- (3-chloro-4- (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof comprising a basic substance .
  • Basic added per 1 part by weight of 4- (3-chloro-4- (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof The bitterness inhibitor according to [19], wherein the substance is 0.01 to 50 parts by weight.
  • step 1) includes i) the step of adding the aqueous solvent into the container, ii) the step of leaving the container, and iii) the step of shaking the container.
  • step 1) The method according to [26] or [27], wherein in step 1), the aqueous suspension is suspended in 1 to 10 mL.
  • step 2) the suspension is suspended with about 3 mL of an aqueous solvent.
  • step 3 the organic solvent is washed with 1 to 10 mL of an aqueous solvent.
  • a method for treating cancer comprising administering a suspension containing 1) Contains 1 to 24 mg of 4- (3-chloro-4- (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a basic substance Suspending the pharmaceutical composition in a container with an aqueous solvent, 2) a step of administering the suspension obtained in step 1) from the container to a patient; 3) a step of washing the container with an aqueous solvent, and 4) a step of administering the cleaning solution obtained in step 3) to the patient.
  • Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is known as an anticancer agent such as thyroid cancer and treats cancer by the method of the present invention without causing the patient to feel bitterness at the time of administration. Can do.
  • the basic substance may be a low molecular compound or a high molecular compound as long as it is a basic substance, and is preferably a basic oxide, a basic carbonate compound, a basic hydroxide, or a carboxyl group. And more preferably, calcium carbonate, magnesium carbonate, potassium carbonate, magnesium oxide, magnesium hydroxide, carboxymethyl starch sodium or croscarmellose sodium, more preferably calcium carbonate or magnesium oxide. Most preferably, it is calcium carbonate.
  • the basic substance is preferably mixed in an amount of 0.01 to 50 parts by weight, more preferably 0.03 to 10 parts by weight, and most preferably 0.05 to 5 parts by weight per 1 part by weight of Compound 1.
  • the basic substance is a low molecular weight compound
  • the basic substance is preferably 0.16 to 80 mol, more preferably 0.3 to 60 mol, most preferably 0.5 to 40 mol per mol of the compound 1. Mix in moles.
  • the pharmaceutically acceptable salt means hydrochloride, hydrobromide, tosylate, sulfate, mesylate or esylate, preferably mesylate.
  • the “bitter taste” of Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is measured by the following method.
  • Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is dissolved in 10 mM aqueous potassium chloride solution to prepare a solution having a free form concentration of Compound 1 of 8 mg / mL.
  • Additives are added to the solution as necessary, stirred for 30 minutes, and centrifuged to obtain a liquid phase component.
  • the bitterness of the liquid phase component is measured using a taste sensor (AC0) for bitterness measurement, and the obtained numerical value is used as an index of bitterness.
  • AC0 taste sensor
  • “suppressing the bitter taste” of Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof refers to a control comprising Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the above-mentioned “bitter taste” measurement method. This means that the relative ratio of the measured value of the sample containing the additive to the control to less than 100%, preferably 70% or less.
  • the control containing Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt itself, and other components (eg, capsules) as necessary. Etc.).
  • the pharmaceutical composition according to the present invention is compound 1 or its pharmacology in a normal administration method or a method in which it is dissolved or suspended in water or the like within a range not impairing a specific function such as entericity.
  • the formulation is not particularly limited as long as it is a formulation that may feel a bitter taste of an acceptable salt.
  • Agents effervescent tablets, dispersible tablets, dissolving tablets, powders, granules, capsules, syrups, syrups, troches, oral solutions (for example, suspensions) and oral jelly.
  • Preferred embodiments include orally disintegrating tablets, chewable tablets, effervescent tablets, dispersible tablets, dissolving tablets, syrups, syrups, which have a relatively long indwelling time in the oral cavity and are likely to feel bitter to patients. Preparation, troche or oral solution.
  • dosage forms such as a capsule
  • the formulation which can prepare an oral solution at the time of use using solvents, such as water is also contained as a preferable aspect.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention can be produced by a known method such as the method described in the formulation general rules of the 16th revision Japanese Pharmacopoeia.
  • a granule an excipient, a binder, a disintegrant, a solvent, etc. are added to Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as necessary, and stirring granulation or extrusion granulation is performed.
  • Rolling granulation, fluidized bed granulation, spray granulation and the like can be performed.
  • a spraying agent containing additives such as water or sucrose, hydroxypropylcellulose, methylcellulose, polyvinylpyrrolidone, etc.
  • sucrose spherical granules such as purified sucrose spherical granules, lactose / crystalline cellulose spherical granules, sucrose / starch spherical granules, granular crystalline cellulose, etc. It may be coated. Furthermore, you may sizing and grind
  • a pharmaceutical composition according to the present invention which is prepared by suspending in an aqueous solvent such as water when administered, is administered with 1-24 mg of Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • a mixture of basic substances is suspended in an aqueous solvent in a container such as a vial, a syringe or a syringe with a nasogastric tube (NG tube).
  • NG tube nasogastric tube
  • Suspensions can be administered.
  • the amount of aqueous solvent used for suspension (may be a sweet drink such as apple juice to suit patient preference) is preferably 1-10 mL, more preferably 2-5 mL, and even more preferably about 3 mL. .
  • the container used for suspension is preferably 1-10 mL, more preferably 1 A wash solution washed with ⁇ 5 mL, more preferably about 2 mL of aqueous solvent may be further administered.
  • “about” includes a numerical value obtained by rounding off the first decimal place. For example, “about 3” is a range corresponding to 2.5 to 3.4.
  • Table 1 shows a list of reagents used for preparation of reference examples, examples and comparative examples, and bitterness measurement.
  • Test Example 1 Relative comparison of bitter taste of lenvatinib mesylate and quinine hydrochloride
  • Table 2 shows the apparatus and solution used for bitterness measurement
  • Table 3 shows the measurement conditions of the sample using the taste recognition apparatus.
  • a 10 mM potassium chloride aqueous solution was measured as a blank solution for correction.
  • the measurement samples of Reference Example 1 to Reference Example 9 were prepared by dissolving each component described in Table 4 in a 10 mM potassium chloride aqueous solution.
  • the measurement by the taste recognition apparatus was performed four times per sample, and only the three measurement results from the 2nd to the 4th were used for the analysis.
  • the relative bitterness with respect to Reference Example 7 was calculated according to the following formula, and Table 4 and FIG. The relative bitterness was calculated using only data obtained by a series of continuous measurements.
  • Relative bitterness with respect to Reference Example 7 (Measured value of each specimen ⁇ Measured value of 10 mM potassium chloride aqueous solution) ⁇ (Measured value of Reference Example 7 ⁇ Measured value of 10 mM potassium chloride aqueous solution) ⁇ 100%
  • Test Example 2 Concentration Dependence of Calcium Carbonate Bitter Taste Inhibition Samples of Examples 1 to 6 and Comparative Example 1 were prepared according to the following procedure, and bitterness was measured according to the same apparatus and method as in Test Example 1. .
  • Lenvatinib mesylate was dissolved in a 10 mM aqueous solution of potassium chloride to a concentration of 9.8 mg / mL.
  • Components other than lenvatinib mesylate were added to the aqueous solution prepared in (1) so as to have the composition shown in Table 5, and then stirred with a stirrer for 30 minutes.
  • the measurement by the taste recognition device was performed 4 times per sample, and only the 3rd measurement result of the 2nd to 4th times was used for the analysis.
  • the relative bitterness with respect to Comparative Example 1 was calculated according to the following formula, and Table 5 and FIG. The relative bitterness was calculated using only data obtained by a series of continuous measurements.
  • Relative bitterness relative to Comparative Example 1 (Measured value of each specimen ⁇ Measured value of 10 mM potassium chloride aqueous solution) ⁇ (Measured value of Comparative Example 1 ⁇ Measured value of 10 mM potassium chloride aqueous solution) ⁇ 100%
  • Lembatinib mesylate 9.8 mg / mL corresponds to lenvatinib free 8 mg / mL.
  • Test Example 3 Concentration Dependence of Magnesium Oxide Bitterness Inhibition
  • Test Example 2 measurement samples of Examples 7 to 12 and Comparative Example 1 having the compositions shown in Table 6 were prepared, and the bitterness of each sample was measured. did.
  • the relative bitterness with respect to Comparative Example 1 decreased as the amount of magnesium oxide added was increased, and the relative bitterness of Examples 7 to 11 was 70% or less.
  • Lembatinib mesylate 9.8 mg / mL corresponds to lenvatinib free 8 mg / mL.
  • Test Example 4 Bitter taste inhibiting effect of various polymers
  • Test Example 2 measurement samples of Examples 13 to 14 and Comparative Examples 1 to 6 having the compositions shown in Table 7 were prepared, and the bitterness of each sample was measured. It was measured.
  • the relative bitter taste of Comparative Examples 1 of Examples 13 and 14 containing a sodium salt of a polymer having a carboxyl group was 70% or less.
  • Lembatinib mesylate 9.8 mg / mL corresponds to lenvatinib free 8 mg / mL.
  • Test Example 5 Bitter taste inhibitory effect of various low molecular weight compounds
  • Test Example 2 measurement samples of Examples 15 to 17 and Comparative Examples 1 and 7 to 10 having the compositions shown in Table 8 were prepared. The bitterness of each specimen was measured. As a result, as shown in FIG. 5, the relative bitterness of Comparative Examples 1 of Examples 15 to 17 containing the basic compound was 70% or less.
  • Lembatinib mesylate 9.8 mg / mL corresponds to lenvatinib free 8 mg / mL.
  • Test Example 6 Litteratinib mesylate-containing composition bitterness-inhibiting effect As in Test Example 2, the bitterness of the measurement samples of Example 18 and Comparative Example 1 having the compositions shown in Table 9 was measured.
  • Example 18 The measurement sample of Example 18 was prepared by the following method. Table 10 shows the amount of each raw material used for the preparation of the sized granules. Lembatinib mesylate and calcium carbonate were added to a vertical granulator and mixed. Mannitol, crystalline cellulose (PH101) and low-substituted hydroxypropylcellulose were added to the above mixture and mixed with a vertical granulator. While stirring the above mixture, an aqueous solution of hydroxypropyl cellulose and an appropriate amount of purified water were gradually added in this order. After completion of the addition, the mixture was further stirred with a vertical granulator to obtain granulated granules.
  • Table 10 shows the amount of each raw material used for the preparation of the sized granules.
  • Lembatinib mesylate and calcium carbonate were added to a vertical granulator and mixed.
  • the granulated granules were dried using a fluidized bed with an inflow air temperature set to 70 ° C., and then sized using a comil equipped with a screen having a pore diameter of 1 mm to obtain sized granules.
  • the granulated granules, crystalline cellulose (PH102) and talc were mixed in a tumbler mixer to obtain a lenvatinib mesylate-containing composition having the composition shown in Table 9.
  • Example 18 After stirring, the centrifugation operation described in (3) of Test Example 2 was performed, and a supernatant portion was collected as a measurement sample. As a result, as shown in FIG. 6, the relative bitterness of Example 18 with respect to Comparative Example 1 was 70% or less.
  • Test Example 7 Bitter taste inhibitory effect of each component in the composition containing lenvatinib mesylate Table 11 and FIG. 7 show the compositions and comparative examples of the measurement specimens of Example 19, Comparative Example 1, and Comparative Examples 11 to 15 The measurement result of the relative bitterness with respect to 1 is shown. The relative bitterness was measured using the same procedure as in Test Example 2. In this examination, the bitterness suppression effect of each component of the lenvatinib mesylate-containing composition described in Example 18 was evaluated. As a result, as shown in FIG. 7, the relative bitter taste of Comparative Example 1 of Example 19 containing calcium carbonate was 70% or less.
  • Lembatinib mesylate 9.8 mg / mL corresponds to lenvatinib free 8 mg / mL.
  • Test Example 8 Dissolution Test of Orally Disintegrating Tablets Using the reagents shown in Table 12, an orally disintegrating tablet was obtained according to the procedure shown in Table 14 based on the formulation shown in Table 13. The dissolution test was performed under the conditions shown in Table 14, and the results shown in FIG. 8 were obtained.
  • Table 15 shows a list of reagents not described in Table 1 among the reagents used in the preparation of the following Examples and Comparative Examples and the bitterness measurement.
  • Test Example 9 Bitter Taste Inhibitory Effect of Lenvatinib Mesylate-Containing Composition As in Test Example 2, the bitterness of the measurement samples of Example 25 and Comparative Example 1 having the compositions shown in Table 16 was measured.
  • Example 25 The measurement sample of Example 25 was prepared by the following method. Capsules containing lenvatinib mesylate having the composition described in Table 16 were prepared by filling 100 mg of lenvatinib mesylate containing composition prepared in Example 18 into No. 4 hypromellose capsules. . A 10 mM potassium chloride aqueous solution was added to the capsule so as to have a concentration shown in Table 16, and then stirred for 30 minutes using a stirrer. After stirring, the centrifugation operation described in (3) of Test Example 2 was performed, and a supernatant portion was collected as a measurement sample. The relative bitterness measurement result of Comparative Example 1 of Example 25 is shown in FIG. As a result, the relative bitterness of Example 25 relative to Comparative Example 1 was 70% or less.
  • Test Example 10 Bitter taste inhibitory effect of various low molecular weight compounds
  • Test Example 2 measurement samples of Examples 26 to 39 and Comparative Example 1 having the compositions shown in Table 17 and Table 18 were prepared. The bitterness was measured.
  • the relative bitterness measurement results of Example 26 to Example 32 with respect to Comparative Example 1 are shown in FIG.
  • the relative bitterness measurement results of Example 33 to Example 39 with respect to Comparative Example 1 are shown in FIG.
  • the relative bitterness of Example 26 to Example 39 with respect to Comparative Example 1 was 70% or less.
  • Lenvatinib mesylate 9.8 mg / mL corresponds to lenvatinib free 8 mg / mL.
  • Lenvatinib mesylate 9.8 mg / mL corresponds to lenvatinib free 8 mg / mL. a) Based on the mass composition of the test report issued by the manufacturer, the molar ratio of the sum of metal ions (the sum of aluminum ions and magnesium ions) to lenvatinib mesylate was calculated.
  • Test Example 11 Bitter Taste Inhibitory Effect of Various Silicic Acid Compounds
  • Test Example 2 measurement samples of Examples 40 to 42 and Comparative Example 1 having the compositions shown in Table 19 were prepared, and the bitterness of each sample was measured. It was measured.
  • the relative bitterness measurement results of Example 40 to Example 42 with respect to Comparative Example 1 are shown in FIG. As a result, the relative bitterness of Example 40 to Example 42 relative to Comparative Example 1 was 70% or less.
  • Lembatinib mesylate 9.8 mg / mL corresponds to lenvatinib free 8 mg / mL.
  • Suspension containing lenvatinib or a salt thereof and administration method a Preparation and administration method of suspension using vials Water or apple juice (100% juice manufactured by Dole), screw cap and 20 mL vial (manufactured by Niezen Kagaku Glass), and syringe (20 mL, manufactured by Baxa) were prepared. Capsules described in Examples 1-3 of US Published Application 2012/0077842 were added to 20 mL vials (1-5 capsules were added to the vials). 3 mL of water or apple juice was injected into the vial using a 20 mL syringe. The vial cap was closed with a screw cap and left for about 10 minutes.
  • the vial was shaken for about 3 minutes to dissolve the capsule shell, suspend the granules, open the vial lid, and administer 3 mL of the suspension in the vial to the patient. Washing Step After 3 mL of suspension was administered from the vial, 2 mL of water or apple juice was injected into the vial using another new 20 mL syringe. After closing the lid of the vial with a screw cap, the vial was shaken 10 times, the lid of the vial was opened, and 2 mL of washing solution in the vial was administered to the patient. For 1 to 5 capsules, the total volume of suspension and wash to be administered was 5 mL.
  • the syringe was shaken for about 3 minutes to dissolve the capsule shell and suspend the granules.
  • the lid was removed from the syringe, the piston was slid, air was evacuated from the syringe, and 3 mL of suspension was administered to the patient from the syringe. Washing Step After 3 mL of suspension was administered from the syringe, the previous lid was attached to the syringe.
  • 2 mL of water or apple juice was taken and injected into a syringe with a lid. About 2 cm piston was pushed into the syringe from the end and shaken 10 times. The lid was removed from the syringe, the piston was slid, the air was evacuated, and 2 mL of washing solution was administered to the patient. For 1 to 5 capsules, the total volume of suspension and wash to be administered was 5 mL.
  • the syringe was shaken for about 3 minutes to dissolve the capsule shell and suspend the granules.
  • the lid was removed from the syringe, and the piston was slid to remove air from the syringe.
  • An NG tube was attached to the syringe and 3 mL of suspension was administered to the patient via the NG tube. Washing Step After administering the suspension, the NG tube was removed from the syringe, and the previous lid was attached to the syringe. In another new syringe, 2 mL of water was taken and injected into a syringe with a lid.
  • the syringe was shaken 10 times. The lid was removed from the syringe, and the piston was slid to remove air from the syringe.
  • An NG tube was attached to the syringe, and 2 mL of the washing solution was administered to the patient via the NG tube. For 1 to 5 capsules, the total volume of suspension and wash to be administered was 5 mL.
  • Sample preparation 1-1 Preparation of suspension (vials) Lembatinib 1, 4, 10 mg each 1 capsule or 5 capsules totaling 17 mg (1 mg 3 capsules, 4 mg, 10 mg 1 capsule each) were added to the vial. 3 mL of water or apple juice was added by syringe and the cap was closed. The vial was left for about 10 minutes and then shaken for about 3 minutes to dissolve the capsule shell. The suspension was removed from the vial and a sample solution was prepared by dilution and centrifugation.
  • washing solution was taken out from the syringe through the second NG tube, and then 2 mL of water was added by another syringe and the cap was closed. After shaking at least 10 times, the washing solution was taken out from the syringe via the NG tube, and a sample solution was prepared by dilution and centrifugation.
  • Step 1 mg, 4 mg, and 10 mg suspensions are each in 50 mL volumetric flasks, and 17 mg (1 mg is 3 capsules, 4 mg, and 10 mg is 1 capsule each) suspension is 200 mL volume.
  • NG tube passage test 1-7 1 capsule each of lenvatinib 1, 4, 10 mg or the capsule combination described in Table 30 was suspended in a syringe using 3 mL of water each, and then connected to the NG tube. did.
  • Table 31 shows the results of the NG tube permeability test.
  • the capsules after moisture-proof packaging the capsules stored at 5 ° C. and those stored for 6 months at 40 ° C./75% RH all passed through the tube, and there was no difference in tube passage.
  • the capsules were stored under the above conditions after the moisture-proof packaging.

Abstract

キノリン誘導体の苦味を抑制する方法を提供する。

Description

キノリン誘導体の苦味抑制方法
　本発明は、薬の苦味を抑制する方法に関する。
　血管新生阻害作用を有するキノリン誘導体である、４－（３－クロロ－４－（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）－７－メトキシ－６－キノリンカルボキシアミド（以下、化合物１又はレンバチニブともいう）又はその塩が知られている（特許文献１）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
　化合物１又はその塩を含む医薬組成物として、加湿・加温条件下での分解や医薬組成物表面でのゲル化を低減するために、化合物１又はその塩と、（ｉ）５％（ｗ／ｗ）溶液又は懸濁液のｐＨが８以上となる化合物及び／又は（ｉｉ）ケイ酸類を含有する医薬組成物が知られている（特許文献２）。
　また、化合物１の溶出性に優れ、長期間保存しても安定な医薬組成物として、（１）化合物１又はその塩及び（２）塩基性物質を含む医薬組成物が知られている（特許文献３）。
　さらに、有機スルホン酸塩である薬理学的に活性な成分、崩壊剤及び２．５％水溶液のｐＨが３－９である水溶性塩を含む組成物が知られている（特許文献４）。
米国公開出願公報第２００４／００５３９０８号明細書 米国公開出願公報第２００８／０２１４６０４号明細書 米国公開出願公報第２０１２／００７７８４２号明細書 米国公開出願公報第２００８／０２１４５５７号明細書
　一般に医薬組成物を患者に投与する場合、服薬コンプライアンスの観点から、カプセル剤などの医薬組成物を水などで溶解又は懸濁したものを投与することがある。しかしながら、苦味を有する薬物を水などで溶解又は懸濁したものを患者に投与すると、その苦味から患者の服用に支障をきたす恐れがあり、特に患者が小児の場合はその傾向が強くなる。また、小児に医薬組成物を投与する場合、懸濁液など嚥下しやすい投与形態を選択することがあるが、小児の消化管の大きさから、懸濁に用いる溶媒の量には一定の上限がある。一方、原薬の粘ちょう性及び溶解性などの物理的特性から、苦味のみならず懸濁液中の原薬が容器に残存するなど回収率が十分でないこともある。
　本発明者らは、化合物１又はその薬剤学的に許容できる塩は苦味を有することを見出した。鋭意努力の結果、化合物１又はその薬剤学的に許容できる塩に炭酸カルシウムなどの塩基性物質を混ぜると、化合物１又はその薬剤学的に許容できる塩の苦味を抑制できることを発明者らは見出した。さらに、化合物１又はその薬剤学的に許容できる塩と塩基性物質を含む懸濁液の投与方法であって、下記各工程、
１）化合物１又はその薬剤学的に許容できる塩と塩基性物質とを含む医薬組成物を容器中、水性溶媒で懸濁する工程、
２）工程１）で得られた懸濁液を該容器から患者に投与する工程、
３）水性溶媒で該容器を洗浄する工程及び
４）工程３）で得られた洗浄液を該患者に投与する工程、
を有する投与方法であれば、苦味を感じることなく、小児に投与可能な液量でかつ化合物１の懸濁液を高い回収率で投与することができることを発明者らは見出した。
　すなわち、本発明は以下の［１］～［３３］を提供する。
［１］　４－（３－クロロ－４－（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）－７－メトキシ－６－キノリンカルボキシアミド又はその薬剤学的に許容できる塩と塩基性物質とを混合する、４－（３－クロロ－４－（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）－７－メトキシ－６－キノリンカルボキシアミドの苦味抑制方法。
［２］　４－（３－クロロ－４－（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）－７－メトキシ－６－キノリンカルボキシアミド又はその薬剤学的に許容できる塩１重量部当たり、塩基性物質０．０１～５０重量部を混合する、［１］記載の方法。
［３］　４－（３－クロロ－４－（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）－７－メトキシ－６－キノリンカルボキシアミド又はその薬剤学的に許容できる塩１モル当たり、塩基性物質０．１６～８０モルを混合する、［１］記載の方法。
［４］　塩基性物質が、塩基性酸化物、塩基性炭酸化合物又は塩基性水酸化物である、［１］～［３］のいずれか記載の方法。
［５］　塩基性物質が、炭酸カルシウム又は酸化マグネシウムである、［１］～［３］のいずれか記載の方法。
［６］　塩基性物質が、炭酸カルシウムである、［１］～［３］のいずれか記載の方法。
［７］　薬剤学的に許容できる塩が、メシル酸塩である、［１］～［６］のいずれか記載の方法。
［８］　４－（３－クロロ－４－（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）－７－メトキシ－６－キノリンカルボキシアミド又はその薬剤学的に許容できる塩と苦味を抑制するために有効な量の塩基性物質を含む医薬組成物。
［９］　４－（３－クロロ－４－（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）－７－メトキシ－６－キノリンカルボキシアミド又はその薬剤学的に許容できる塩を含む医薬組成物であって、苦味を抑制するために塩基性物質を混合する手段を有する医薬組成物。
［１０］　４－（３－クロロ－４－（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）－７－メトキシ－６－キノリンカルボキシアミド又はその薬剤学的に許容できる塩と塩基性物質とを含む、苦味が抑制された、医薬組成物。
［１１］　４－（３－クロロ－４－（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）－７－メトキシ－６－キノリンカルボキシアミド又はその薬剤学的に許容できる塩１重量部当たり、塩基性物質０．０１～５０重量部を含有する、［８］～［１０］のいずれか記載の医薬組成物。
［１２］　４－（３－クロロ－４－（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）－７－メトキシ－６－キノリンカルボキシアミド又はその薬剤学的に許容できる塩１モル当たり、塩基性物質０．１６～８０モルを混合する、［８］～［１０］のいずれか記載の医薬組成物。
［１３］　塩基性物質が、塩基性酸化物、塩基性炭酸化合物又は塩基性水酸化物である、［８］～［１２］のいずれか記載の医薬組成物。
［１４］　塩基性物質が、炭酸カルシウム又は酸化マグネシウムである、［８］～［１２］のいずれか記載の医薬組成物。
［１５］　塩基性物質が、炭酸カルシウムである、［８］～［１２］のいずれか記載の医薬組成物。
［１６］　薬剤学的に許容できる塩が、メシル酸塩である、［８］～［１５］のいずれか記載の医薬組成物。
［１７］　剤形が、口腔内崩壊錠、チュアブル剤、発泡錠、分散錠、溶解錠、シロップ剤、シロップ用剤、トローチ剤又は経口液剤である、［８］～［１６］いずれか記載の医薬組成物。
［１８］　服用時に水性溶媒で懸濁させて調製される用時調製可能な製剤である、［８］～［１６］いずれか記載の医薬組成物。
［１９］　塩基性物質からなる、４－（３－クロロ－４－（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）－７－メトキシ－６－キノリンカルボキシアミド又はその薬剤学的に許容できる塩の苦味抑制剤。
［２０］　４－（３－クロロ－４－（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）－７－メトキシ－６－キノリンカルボキシアミド又はその薬剤学的に許容できる塩１重量部当たり、添加される塩基性物質が０．０１～５０重量部である、［１９］記載の苦味抑制剤。
［２１］　４－（３－クロロ－４－（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）－７－メトキシ－６－キノリンカルボキシアミド又はその薬剤学的に許容できる塩１モル当たり、添加される塩基性物質が０．１６～８０モルである、［１９］記載の苦味抑制剤。
［２２］　塩基性物質が、塩基性酸化物、塩基性炭酸化合物又は塩基性水酸化物である、［１９］～［２１］のいずれか記載の苦味抑制剤。
［２３］　塩基性物質が、炭酸カルシウム又は酸化マグネシウムである、［１９］～［２１］のいずれか記載の苦味抑制剤。
［２４］　塩基性物質が、炭酸カルシウムである、［１９］～［２１］のいずれか記載の苦味抑制剤。
［２５］　薬剤学的に許容できる塩が、メシル酸塩である、［１９］～［２４］のいずれか記載の苦味抑制剤。
［２６］　下記工程を含む、４－（３－クロロ－４－（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）－７－メトキシ－６－キノリンカルボキシアミド又はその薬剤学的に許容できる塩と塩基性物質とを含む懸濁液の投与方法：
１）１～２４ｍｇの４－（３－クロロ－４－（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）－７－メトキシ－６－キノリンカルボキシアミド又はその薬剤学的に許容できる塩と塩基性物質とを含む医薬組成物を容器中、水性溶媒で懸濁する工程、
２）工程１）で得られた懸濁液を該容器から患者に投与する工程、
３）水性溶媒で該容器を洗浄する工程及び
４）工程３）で得られた洗浄液を該患者に投与する工程。
［２７］　工程１）が、ｉ）前記水性溶媒を容器中に添加する工程、ｉｉ）容器を放置する工程及びｉｉｉ）容器を振とうする工程を含む、［２６］記載の方法。
［２８］　工程１）において、水性溶媒１～１０ｍＬで懸濁する、［２６］又は［２７］記載の方法。
［２９］　工程１）において、約３ｍＬの水性溶媒で懸濁する、［２８］記載の方法。
［３０］　工程３）において、水性溶媒１～１０ｍＬで洗浄する、［２６］記載の方法。
［３１］　工程３）において、約２ｍＬの水性溶媒で洗浄する、［３０］記載の方法。
［３２］　１～２４ｍｇの４－（３－クロロ－４－（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）－７－メトキシ－６－キノリンカルボキシアミド又はその薬剤学的に許容できる塩と塩基性物質とを含む懸濁液を投与してなる、癌の治療方法。
［３３］　下記工程を含む、４－（３－クロロ－４－（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）－７－メトキシ－６－キノリンカルボキシアミド又はその薬剤学的に許容できる塩と塩基性物質とを含む懸濁液を投与してなる、癌の治療方法。
１）１～２４ｍｇの４－（３－クロロ－４－（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）－７－メトキシ－６－キノリンカルボキシアミド又はその薬剤学的に許容できる塩と塩基性物質とを含む医薬組成物を容器中、水性溶媒で懸濁する工程、
２）工程１）で得られた懸濁液を該容器から患者に投与する工程、
３）水性溶媒で該容器を洗浄する工程及び
４）工程３）で得られた洗浄液を該患者に投与する工程。
　化合物１又はその薬剤学的に許容できる塩は、甲状腺がんなどの抗がん剤として公知であり、本発明の方法により、投与時の苦味を患者が感じることなく、がんを治療することができる。
レンバチニブメシル酸塩とキニーネ塩酸塩の苦味を相対比較した図である。 炭酸カルシウムの苦味抑制効果の濃度依存性を示す図である。 酸化マグネシウムの苦味抑制効果の濃度依存性を示す図である。 種々のポリマーの苦味抑制効果を示す図である。 種々の低分子化合物の苦味抑制効果を示す図である。 レンバチニブメシル酸塩含有組成物の苦味抑制効果を示す図である。 レンバチニブメシル酸塩含有組成物中の各成分の苦味抑制効果を示す図である。 口腔内崩壊錠の溶出試験の結果を示す図である。 レンバチニブメシル酸塩含有組成物の苦味抑制効果を示す図である。 種々の低分子化合物の苦味抑制効果を示す図である。 種々の低分子化合物の苦味抑制効果を示す図である。 種々のケイ酸化合物の苦味抑制効果を示す図である。
　本明細書において、塩基性物質とは、塩基性を示す物質であれば低分子化合物でも高分子化合物でもよく、好ましくは、塩基性酸化物、塩基性炭酸化合物、塩基性水酸化物又はカルボキシル基を有する高分子のナトリウム塩などが挙げられ、より好ましくは、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カリウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム又はクロスカルメロースナトリウム、さらに好ましくは炭酸カルシウム又は酸化マグネシウム、もっとも好ましくは炭酸カルシウムである。
　化合物１の１重量部当たり、塩基性物質を、好ましくは０．０１～５０重量部、より好ましくは０．０３～１０重量部、最も好ましくは０．０５～５重量部混合する。
　塩基性物質が低分子化合物である場合、化合物１の１モル当たり、塩基性物質を、好ましくは０．１６～８０モル、より好ましくは０．３～６０モル、もっとも好ましくは０．５～４０モル混合する。
　本明細書において、薬剤学的に許容される塩とは、塩酸塩、臭化水素酸塩、トシル酸塩、硫酸塩、メシル酸塩又はエシル酸塩を意味し、好ましくはメシル酸塩である。
　本明細書において、化合物１又はその薬剤学的に許容される塩の「苦味」は以下の方法で測定を行う。化合物１又はその薬剤学的に許容できる塩を１０ｍＭ塩化カリウム水溶液に溶解し、化合物１のフリー体の濃度が８ｍｇ／ｍＬである溶液を調製する。その溶液に、必要に応じて添加剤を添加し、３０分間攪拌し、遠心分離して液相成分を得る。苦味測定用味覚センサー（ＡＣ０）を用いて液相成分の苦味を測定し、得られた数値を苦味の指標とする。
　本明細書において、化合物１又はその薬剤学的に許容される塩の「苦味を抑制」するとは、上記「苦味」の測定方法において、化合物１又はその薬剤学的に許容される塩を含む対照の測定値に対する、その対照に添加剤を含む検体の測定値との相対比が１００％未満、好ましくは７０％以下であることを意味する。ここで、化合物１又はその薬剤学的に許容される塩を含む対照は、化合物１又はその薬剤学的に許容される塩自体であってもよく、必要に応じて他の成分（例えば、カプセル等）を含む混合物であってもよい。
　本発明に係る医薬組成物は、通常の投与方法、あるいは、腸溶性等の特定の機能を損なわない範囲内で、水などに溶解又は縣濁させて投与する方法において、化合物１又はその薬剤学的に許容される塩の苦味を感じる可能性がある製剤であれば特に限定はされない。かかる製剤として、第十六改正日本薬局方の製剤総則に記載されている経口投与する製剤や、口腔内に適用する製剤などが挙げられ、具体的には例えば、錠剤、口腔内崩壊錠、チュアブル剤、発泡錠、分散錠、溶解錠、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、シロップ用剤、トローチ剤、経口液剤（例えば、懸濁剤）及び経口ゼリー剤などである。好ましい態様として挙げられるのは、口腔内での留置時間が比較的長く、患者が苦味を感じる可能性が高い、口腔内崩壊錠、チュアブル剤、発泡錠、分散錠、溶解錠、シロップ剤、シロップ用剤、トローチ剤または経口液剤である。また、カプセル剤などの剤形であっても、水などの溶媒を用いて、経口液剤を用時調製可能な製剤も好ましい態様として含まれる。
　本発明に係る医薬組成物は、第十六改正日本薬局方の製剤総則に記載されている方法等、公知の方法により製造することができる。例えば、顆粒剤の場合には、化合物１又はその薬剤学的に許容される塩に、必要に応じて賦形剤、結合剤、崩壊剤、溶媒等を加えて、攪拌造粒、押し出し造粒、転動造粒、流動層造粒、噴霧造粒等を行い製造することができる。また、精製白糖球状顆粒、乳糖・結晶セルロース球状顆粒、白糖・デンプン球状顆粒、粒状結晶セルロース等の芯物質に、水または白糖、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン等の添加剤を含む散布剤をコーティングしてもよい。さらに、必要に応じて整粒、粉砕を行ってもよい。本発明に係る医薬組成物であって、服用時に水など水性溶媒で懸濁して用時調製した医薬組成物を投与する場合、１－２４ｍｇの化合物１又はその薬剤学的に許容される塩と塩基性物質の混合物（例えば、錠剤やカプセル剤などの剤形も含まれる）を、バイアル瓶、シリンジもしくは経鼻胃管チューブ（ＮＧチューブ）付きのシリンジなどの容器中に水性溶媒で懸濁させた懸濁液を投与することができる。懸濁に使用する水性溶媒（患者の嗜好に合わせてりんごジュースなどの甘味性飲料でもよい）の量は、好ましくは１－１０ｍＬで、より好ましくは、２－５ｍＬ、さらに好ましくは約３ｍＬである。懸濁する際は、水性溶媒を加えてからしばらくの間、好ましくは１０分程度放置した後、しばらくの間、好ましくは３分程度振とうすることが好ましい。また、さらに、化合物１又はその薬剤学的に許容される塩の確実投与の観点から、懸濁したものを投与した後、懸濁に用いた容器を好ましくは１－１０ｍＬ、より好ましくは、１－５ｍＬ、さらに好ましくは約２ｍＬの水性溶媒で洗浄した洗浄液をさらに投与してもよい。ここでいう、「約」とは、小数点第1位を四捨五入して該当する数値も含まれ、例えば、「約３」という場合、２．５乃至３．４が該当する範囲である。
　参考例、実施例及び比較例の調製及び苦味測定に使用した試薬のリストを表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
試験例１：レンバチニブメシル酸塩とキニーネ塩酸塩の苦味の相対比較
　苦味測定に使用する装置及び溶液を表２に、味認識装置を用いた検体の測定条件を表３に示す。補正用のブランク溶液として、１０ｍＭ塩化カリウム水溶液を測定した。参考例１～参考例９の測定検体は１０ｍＭ塩化カリウム水溶液に、表４に記載する各成分を溶解することにより調製した。味認識装置による測定は１検体当り４回実施し、２～４回目の３回の測定結果のみを解析に使用した。参考例７に対する相対苦味は下記の式に従い算出し、表４及び図１には３回の測定値の平均値を記載した。なお、相対苦味は連続する一連の測定で得られたデータのみを用いて算出した。
　参考例７に対する相対苦味（％）＝（各検体の測定値－１０ｍＭ塩化カリウム水溶液の測定値）÷（参考例７の測定値－１０ｍＭ塩化カリウム水溶液の測定値）×１００％
　その結果、参考例１及び参考例２の参考例７に対する相対苦味は１００％以上だった。従って、１．２２５ｍｇ／ｍＬ以上のレンバチニブメシル酸塩水溶液は０．１ｍＭのキニーネ塩酸塩水溶液以上の苦味を有していると判断した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　レンバチニブメシル酸塩１２．２５ｍｇ／ｍＬは、レンバチニブフリー体１０ｍｇ／ｍＬに相当する。
試験例２：炭酸カルシウムの苦味抑制効果の濃度依存性
　実施例１～実施例６及び比較例１の測定検体を下記の手順に従い調製し、試験例１と同様の装置及び方法に従い苦味を測定した。
（１）１０ｍＭ塩化カリウム水溶液に９．８ｍｇ／ｍＬになるようにレンバチニブメシル酸塩を溶解した。
（２）（１）で調製した水溶液に表５の組成になるようにレンバチニブメシル酸塩以外の成分を添加後、スターラーで３０分攪拌した。
（３）遠心分離機を用いて重力加速度２００００ｇ以上の条件で２０分間遠心分離を実施し、上澄み溶液を測定検体として採取した。なお、目視にて上澄み部分の分離が不十分であると判断した場合は、さらに、重力加速度２００００ｇ以上の条件で２０分間遠心分離を実施した後、上澄み溶液を測定検体として採取した。ただし、比較例１は（１）で調製した水溶液に固形成分を添加しないため、遠心分離をせずに（１）をそのまま測定検体として使用した。
　味認識装置による測定は１検体当り４回実施し、２～４回目の３回の測定結果のみを解析に使用した。比較例１に対する相対苦味は下記の式に従い算出し、表５及び図２には３回の測定値の平均値を記載した。なお、相対苦味は連続する一連の測定で得られたデータのみを用いて算出した。
比較例１に対する相対苦味（％）＝（各検体の測定値－１０ｍＭ塩化カリウム水溶液の測定値）÷（比較例１の測定値－１０ｍＭ塩化カリウム水溶液の測定値）×１００％
　その結果、比較例１に対する相対苦味は炭酸カルシウムの添加量を増やすに従い減少し、実施例１～４の相対苦味は７０％以下だった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　レンバチニブメシル酸塩９．８ｍｇ／ｍＬは、レンバチニブフリー体８ｍｇ／ｍＬに相当する。
試験例３：酸化マグネシウムの苦味抑制効果の濃度依存性
　試験例２と同様に、表６に示す組成を有する実施例７～１２及び比較例１の測定検体を調製し、各検体の苦味を測定した。
　その結果、図３に示すように、比較例１に対する相対苦味は酸化マグネシウムの添加量を増やすに従い減少し、実施例７～１１の相対苦味は７０％以下だった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
　レンバチニブメシル酸塩９．８ｍｇ／ｍＬは、レンバチニブフリー体８ｍｇ／ｍＬに相当する。
試験例４：種々のポリマーの苦味抑制効果
　試験例２と同様に、表７に示す組成を有する実施例１３～１４及び比較例１～比較例６の測定検体を調製し、各検体の苦味を測定した。
　その結果、図４に示すように、カルボキシル基を有するポリマーのナトリウム塩を含有する実施例１３及び１４の比較例１に対する相対苦味は７０％以下だった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
　レンバチニブメシル酸塩９．８ｍｇ／ｍＬは、レンバチニブフリー体８ｍｇ／ｍＬに相当する。
試験例５：種々の低分子化合物の苦味抑制効果
　試験例２と同様に、表８に示す組成を有する実施例１５～１７及び比較例１、比較例７～比較例１０の測定検体を調製し、各検体の苦味を測定した。
　その結果、図５に示すように、塩基性化合物を含有する実施例１５～１７の比較例１に対する相対苦味は７０％以下だった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
　レンバチニブメシル酸塩９．８ｍｇ／ｍＬは、レンバチニブフリー体８ｍｇ／ｍＬに相当する。
試験例６：レンバチニブメシル酸塩含有組成物の苦味抑制効果
　試験例２と同様に、表９に示す組成を有する実施例１８及び比較例１の測定検体の苦味を測定した。
　実施例１８の測定検体は、以下の方法により調製した。整粒顆粒の調製に使用した各原料の使用量を表１０に示す。バーチカルグラニュレーターにレンバチニブメシル酸塩と炭酸カルシウムを投入し混合した。上記混合物にマンニトール、結晶セルロース（ＰＨ１０１）及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを加え、バーチカルグラニュレーターで混合した。上記混合物を攪拌しながら、ヒドロキシプロピルセルロースの水溶液及び適量の精製水を徐々にこの順番で投入した。投入終了後、バーチカルグラニュレーターで更に攪拌し造粒顆粒を得た。流入空気温度を７０℃に設定した流動層を用いて上記造粒顆粒を乾燥後、孔径１ｍｍのスクリーンを装着したコーミルを用いて整粒し、整粒顆粒を得た。上記整粒顆粒、結晶セルロース（ＰＨ１０２）及びタルクをタンブラーミキサー内で混合し，表９記載の組成のレンバチニブメシル酸塩含有組成物を得た。上記レンバチニブメシル酸塩含有組成物に１０ｍＭ塩化カリウム水溶液を表９記載の濃度になるように加えた後、スターラーを用いて３０分攪拌した。攪拌後、試験例２の（３）記載の遠心分離操作を実施し、測定用検体として上澄み部分を採取した。
　その結果、図６に示すように、実施例１８の比較例１に対する相対苦味は７０％以下だった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
　レンバチニブメシル酸塩９．８ｍｇ／ｍＬは、レンバチニブフリー体８ｍｇ／ｍＬに相当する。
ａ）７３．６ｍｇの整粒顆粒に相当する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
試験例７：レンバチニブメシル酸塩含有組成物中の各成分の苦味抑制効果
　表１１及び図７に実施例１９及び比較例１、比較例１１～比較例１５の測定検体の組成と比較例１に対する相対苦味の測定結果を示す。相対苦味の測定は、試験例２と同様の手順を用いて実施した。この検討では、実施例１８記載のレンバチニブメシル酸塩含有組成物の各成分の苦味抑制効果を評価した。
　その結果、図７に示すように、炭酸カルシウムを含有する実施例１９の比較例１に対する相対苦味は７０％以下だった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
　レンバチニブメシル酸塩９．８ｍｇ／ｍＬは、レンバチニブフリー体８ｍｇ／ｍＬに相当する。
試験例８：口腔内崩壊錠の溶出試験
　表１２に示した試薬を用い、表１３で示された処方に基づき、表１４で示された手順に従い、口腔内崩壊錠を得た。表１４に示された条件での溶出試験を行い、図８に示す結果が得られた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
　以降の実施例及び比較例の調製及び苦味測定に使用した試薬の内、表１に記載していない試薬のリストを表１５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
試験例９：レンバチニブメシル酸塩含有組成物の苦味抑制効果
　試験例２と同様に、表１６に示す組成を有する実施例２５及び比較例１の測定検体の苦味を測定した。
　実施例２５の測定検体は以下の方法により調製した。実施例１８で調製したレンバチニブメシル酸塩含有組成物１００ｍｇを４号ヒプロメロースカプセルに充填することにより、表１６記載の組成を有するレンバチニブメシル酸塩を含有するカプセル剤を調製した。上記カプセル剤に１０ｍＭ塩化カリウム水溶液を表１６記載の濃度になるように加えた後、スターラーを用いて３０分攪拌した。攪拌後、試験例２の（３）記載の遠心分離操作を実施し、測定用検体として上澄み部分を採取した。
　実施例２５の比較例１に対する相対苦味測定結果を図９に示す。その結果、実施例２５の比較例１に対する相対苦味は７０％以下だった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
　レンバチニブメシル酸塩９．８ｍｇ／ｍＬは、レンバチニブフリー体８ｍｇ／ｍＬに相当する。
ａ）７３．６ｍｇの整粒顆粒に相当する。
試験例１０：種々の低分子化合物の苦味抑制効果
　試験例２と同様に、表１７及び表１８に示す組成を有する実施例２６～実施例３９及び比較例１の測定検体を調製し、各検体の苦味を測定した。
　実施例２６～実施例３２の比較例１に対する相対苦味測定結果を図１０に示す。実施例３３～実施例３９の比較例１に対する相対苦味測定結果を図１１に示す。その結果、実施例２６～実施例３９の比較例１に対する相対苦味は７０％以下だった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
　レンバチニブメシル酸塩９．８ｍｇ／ｍＬは、レンバチニブフリー体８ｍｇ／ｍＬに相当する。
ａ）メーカー発行の試験成績書の質量組成を基に、アンモニウムイオンとレンバチニブメシル酸塩のモル比を算出した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
　レンバチニブメシル酸塩９．８ｍｇ／ｍＬは、レンバチニブフリー体８ｍｇ／ｍＬに相当する。
ａ）メーカー発行の試験成績書の質量組成を基に、金属イオンの合計（アルミニウムイオンとマグネシウムイオンの合計）とレンバチニブメシル酸塩のモル比を算出した。
試験例１１：種々のケイ酸化合物の苦味抑制効果
　試験例２と同様に、表１９に示す組成を有する実施例４０～実施例４２及び比較例１の測定検体を調製し、各検体の苦味を測定した。
　実施例４０～実施例４２の比較例１に対する相対苦味測定結果を図１２に示す。その結果、実施例４０～実施例４２の比較例１に対する相対苦味は７０％以下だった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
　レンバチニブメシル酸塩９．８ｍｇ／ｍＬは、レンバチニブフリー体８ｍｇ／ｍＬに相当する。
レンバチニブ又はその塩を含有する懸濁剤及び投与方法
ａ．バイアル瓶による懸濁剤の調製及び投与方法
　水又はりんごジュース（ドール社製１００％ジュース）、スクリューキャップ及び２０ｍＬバイアル瓶（日電理科硝子社製）、シリンジ（２０ｍＬ、Ｂａｘａ社製）を用意した。
　米国公開出願公報第２０１２／００７７８４２号明細書の実施例１～３に記載されたカプセルを２０ｍＬバイアル瓶に加えた（１～５カプセルをバイアルに加えた）。
　３ｍＬの水又はりんごジュースを、２０ｍＬシリンジを用いてバイアル瓶に注入した。
　スクリューキャップでバイアル瓶の蓋を閉め、約１０分間放置した。
　１０分間放置後、約３分間バイアル瓶を振とうして、カプセル殻を溶解させ、顆粒を懸濁させ、バイアル瓶の蓋を開けてバイアル瓶中の懸濁液３ｍＬを患者に投与した。
洗浄工程
　３ｍＬの懸濁液をバイアル瓶から投与した後、別の新規な２０ｍＬシリンジを用いて、２ｍＬの水又はりんごジュースをバイアル瓶に注入した。
　スクリューキャップでバイアル瓶の蓋を閉めた後、バイアル瓶を１０回振とうし、バイアル瓶の蓋を開けて、バイアル瓶中の２ｍＬの洗浄液を患者に投与した。
　１～５カプセルに対して、投与される懸濁液と洗浄液の全量は５ｍＬであった。
ｂ．シリンジによる懸濁剤の調製及び投与方法
　水又はりんごジュース（ドール社製１００％ジュース）、蓋及びシリンジ（２０ｍＬ、Ｂａｘａ社製）を用意した。
　米国公開出願公報第２０１２／００７７８４２号明細書の実施例１～３に記載されたカプセルを２０ｍＬシリンジに加えた（１～５カプセルをシリンジに加えた）。シリンジの先端部を蓋で閉じた。別の新規なシリンジを用いて採取した３ｍＬの水又はりんごジュースを、前記シリンジに注入した。
　末端から約２ｃｍピストンをシリンジに押し込んで、シリンジを約１０分間放置した。１０分間放置後、約３分間シリンジを振とうして、カプセル殻を溶解させ、顆粒を懸濁させた。シリンジから蓋を外し、ピストンをスライドさせて、シリンジから空気を抜き、シリンジから３ｍＬの懸濁液を患者に投与した。
洗浄工程
　シリンジから３ｍＬの懸濁液を投与した後、さきほどの蓋をシリンジに付けた。
　別の新規なシリンジに、２ｍＬの水又はりんごジュースを取り、蓋付きのシリンジに注入した。
　末端から約２ｃｍピストンをシリンジに押し込んで、１０回振とうした。
　シリンジから蓋を外し、ピストンをスライドさせて、空気を抜いて、２ｍＬの洗浄液を患者に投与した。
　１～５カプセルに対して、投与される懸濁液と洗浄液の全量は５ｍＬであった。
ｃ．ＮＧチューブ付きシリンジによる懸濁液の調製及び投与方法
　水、ＮＧチューブ（４０ｃｍ、６Ｆｒ、Ｖｙｇｏｎ社製）、蓋及びシリンジ（２０ｍＬ、Ｂａｘａ社製）を用意した。
　米国公開出願公報第２０１２／００７７８４２号明細書の実施例１～３に記載されたカプセルをシリンジに加えた（１～５カプセルをシリンジに加えた）。シリンジの先端部を蓋で閉じた。別の新規なシリンジを用いて採取した３ｍＬの水を、前記シリンジに注入した。
　末端から約２ｃｍピストンをシリンジに押し込んで、シリンジを約１０分間放置した。１０分間放置後、約３分間シリンジを振とうして、カプセル殻を溶解させ、顆粒を懸濁させた。シリンジから蓋を外し、ピストンをスライドさせて、シリンジから空気を抜いた。ＮＧチューブをシリンジに取り付け、ＮＧチューブを介して３ｍＬの懸濁液を患者に投与した。
洗浄工程
　懸濁液を投与した後、ＮＧチューブをシリンジから外し、さきほどの蓋をシリンジに取り付けた。
　別の新規なシリンジに、２ｍＬの水を取り、蓋付きのシリンジに注入した。
　ピストンを約２ｃｍシリンジの末端から押し込んだ後、１０回シリンジを振とうした。シリンジから蓋を外し、ピストンをスライドさせてシリンジから空気を抜いた。シリンジにＮＧチューブを取り付け、２ｍＬの洗浄液をＮＧチューブを介して患者に投与した。
　１～５カプセルに対して、投与される懸濁液と洗浄液の全量は５ｍＬであった。
レンバチニブを含有するカプセルの懸濁剤の調製とその安定性
材料：
スクリューキャップ及びバイアル瓶（２０ｍＬ、日電理科硝子製）
蓋及びシリンジ（２０ｍＬ、ＢＡＸＡ社製）
ＮＧチューブ（４０ｃｍ、６Ｆｒ、Ｖｙｇｏｎ社製）
りんごジュース（１００％、ドール社製）
サンプル調製
１－１　懸濁液の調製（バイアル瓶）
レンバチニブ１、４、１０ｍｇの各１カプセル又は合計１７ｍｇとなる５カプセル（１ｍｇを３カプセル、４ｍｇ、１０ｍｇを各１カプセル）をバイアル瓶に加えた。３ｍＬの水又はりんごジュースをシリンジによって加えてキャップを閉めた。バイアル瓶を約１０分間放置した後、約３分間振とうし、カプセル殻を溶解させた。懸濁液をバイアル瓶から取り出し、希釈と遠心分離によりサンプル液を調製した。
１－２　バイアル瓶の洗浄（洗浄工程１回目）
　洗浄工程の効果を確認するため、３ｍＬの懸濁液を取り出した後、２ｍＬの水又はりんごジュースをシリンジによって加え、バイアル瓶のキャップを閉め、少なくとも１０回振とうし、洗浄液をバイアル瓶から取り出し、希釈と遠心分離によりサンプル液を調製した。
１－３　洗浄工程２回目
バイアルから２ｍＬの洗浄液を取り出した後、２ｍＬの水又はりんごジュースをシリンジによって加えてキャップを閉めた。少なくとも１０回振とうし、洗浄液をバイアル瓶から取り出し、希釈と遠心分離によりサンプル液を調製した。
１－４　懸濁液の調製（シリンジ）
バイアル瓶を用いた調製法と同様に、レンバチニブ１、４、１０ｍｇの各１カプセル又は合計１７ｍｇとなる５カプセル（１ｍｇを３カプセル、４ｍｇ、１０ｍｇを各１カプセル）を２０ｍＬシリンジに加えた。シリンジに蓋をし、３ｍＬの水又はりんごジュースを別の新規なシリンジで加えた後、末端から約２ｃｍピストンをシリンジに押し込んで、シリンジを約１０分間放置した。１０分間放置後、約３分間シリンジを振とうして、カプセル殻を溶解させた。ピストンを押し込んで空気をシリンジから抜き、懸濁液をシリンジから取り出し、希釈と遠心分離によりサンプル液を調製した。
１－５　シリンジの洗浄（洗浄工程１回目）
　洗浄工程の効果を確認するため、３ｍＬの懸濁液を取り出した後、２ｍＬの水又はりんごジュースを別の新規なシリンジによって加え、シリンジの蓋を取り付け、少なくとも１０回振とうし、洗浄液をシリンジから取り出し、希釈と遠心分離によりサンプル液を調製した。
１－６　洗浄工程２回目
シリンジから２ｍＬの洗浄液を取り出した後、２ｍＬの水又はりんごジュースをシリンジによって加えてキャップを閉めた。少なくとも１０回振とうし、洗浄液をバイアル瓶から取り出し、希釈と遠心分離によりサンプル液を調製した。
１－７　懸濁液の調製（ＮＧチューブ付きシリンジ）
シリンジを用いた調製法と同様に、レンバチニブ１、４、１０ｍｇの各１カプセル又は合計１７ｍｇとなる５カプセル（１ｍｇを３カプセル、４ｍｇ、１０ｍｇを各１カプセル）を２０ｍＬシリンジに加えた。シリンジに蓋をし、３ｍＬの水を別の新規なシリンジで加えた後、末端から約２ｃｍピストンをシリンジに押し込んで、シリンジを約１０分間放置した。１０分間放置後、約３分間シリンジを振とうして、カプセル殻を溶解させた。ピストンを押し込んで空気をシリンジから抜き、ＮＧチューブを取り付け、懸濁液はＮＧチューブを経由させてシリンジから取り出し、希釈と遠心分離によりサンプル液を調製した。
１－８　ＮＧチューブ付きシリンジの洗浄（洗浄工程１回目）
洗浄工程の効果を確認するため、３ｍＬの懸濁液をＮＧチューブを経由させてシリンジから取り出した後、２ｍＬの水を別の新規なシリンジによって加えた。シリンジに蓋を取り付け、少なくとも１０回振とうし、洗浄液をＮＧチューブ経由でシリンジから取り出し、希釈と遠心分離によりサンプル液を調製した。
１－９　洗浄工程２回目
ＮＧチューブ経由でシリンジから２ｍＬの洗浄液を取り出した後、２ｍＬの水を別のシリンジによって加えてキャップを閉めた。少なくとも１０回振とうし、洗浄液をＮＧチューブ経由でシリンジから取り出し、希釈と遠心分離によりサンプル液を調製した。
１－１０　希釈と遠心分離工程
　１ｍｇ、４ｍｇ、１０ｍｇの懸濁液は全量をそれぞれ５０ｍＬメスフラスコに、１７ｍｇ（１ｍｇを３カプセル、４ｍｇ、１０ｍｇを各１カプセル）の懸濁液は全量を２００ｍＬメスフラスコに移し、希釈液（メタノール、水、リン酸二水素ナトリウム２水和物＝８００：２００：１（ｖ／ｖ／ｗ））を加えてメスアップした。攪拌と水浴中での超音波処理によって抽出し、遠心分離を行った。
　１ｍｇ、４ｍｇの最終的なレンバチニブ濃度は、それぞれ０．０２ｍｇ／ｍＬ、０．０８ｍｇ／ｍＬであった。
　１０ｍｇについては１ｍｇと４ｍｇと同様に遠心分離後、５ｍＬの上澄み液を１０ｍＬフラスコに移し、希釈液で希釈した。１０ｍｇの最終的なレンバチニブ濃度は、０．１０ｍｇ／ｍＬであった。
　１７ｍｇについては１０ｍｇと同様に遠心分離後、５ｍＬの上澄み液を２０ｍＬフラスコに移し、希釈液で希釈した。１７ｍｇの最終的なレンバチニブ濃度は、０．０８５ｍｇ／ｍＬであった。
　レンバチニブの回収率は、表２０で示されるＨＰＬＣ条件で測定した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021
レンバチニブの回収結果
バイアル瓶、シリンジ、ＮＧチューブ付きシリンジにおける１，４，１０，１７ｍｇカプセルの懸濁液の回収率を表２１～２４に示す。
水とりんごジュースで回収率に違いはなかった。洗浄工程がない場合、回収率は低下した。洗浄回数1回と2回の間では違いなく、少なくとも1回洗浄することでいずれも９０％以上の回収率となった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000022
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000023
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000025
懸濁液におけるレンバチニブの化学的安定性
１－１の記載に従い、１ｍｇ、４ｍｇ、１０ｍｇのカプセルを、各３ｍＬの水又はりんごジュースを用いてバイアル瓶中で懸濁した。初期及び２４時間経過後の懸濁液全量をそれぞれ５０ｍＬメスフラスコに移し、希釈液（メタノール、水、リン酸二水素ナトリウム２水和物＝８００：２００：１（ｖ／ｖ／ｗ））を加えてメスアップした。攪拌と水浴中での超音波処理によって抽出し、遠心分離を行った。遠心分離後の各上澄み液を表２５で示されるＨＰＬＣ条件で測定し、水又はりんごジュース中でのレンバチニブ懸濁液の初期と２４時間経過後の化学的安定性を、不純物Ｘの検出量により表２６～２８に示す。
実験結果より不純物Ｘは初期値から２４時間経過しても増加が見られなかったことから、水又はりんごジュース中のレンバチニブ懸濁液は２４時間安定であった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000026
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000027
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000028
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000029
粘度
１－４の記載に従い、レンバチニブ１、４、１０ｍｇの各１カプセル又は表３０に記載したカプセルの組み合わせを、各３ｍＬの水を用いてシリンジ中で懸濁した。表２９の条件で測定した各懸濁液の粘度（単位：η／ｍＰａｓ）の結果を表３０に示す。防湿包装後のカプセルにおける、５℃保管品と４０℃／７５％ＲＨ（相対湿度）で６箇月間保管したものでは、粘度に違いはなかった。なお，上記条件下でのカプセルの保管は、防湿包装後に実施した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000030
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000031
ＮＧチューブ通過試験
１－７の記載に従い、レンバチニブ１、４、１０ｍｇの各１カプセル又は表３０に記載したカプセルの組み合わせを、各３ｍＬの水を用いてシリンジ中で懸濁後、ＮＧチューブを接続した。表３１にＮＧチューブ通過性試験の結果を示す。防湿包装後のカプセルにおける、５℃保管品と４０℃／７５％ＲＨで６箇月間保管したものでは、全てチューブを通過し、チューブ通過性に違いはなかった。なお，上記条件下でのカプセルの保管は、防湿包装後に実施した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000032

Claims (33)

  1. 　４－（３－クロロ－４－（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）－７－メトキシ－６－キノリンカルボキシアミド又はその薬剤学的に許容できる塩と塩基性物質とを混合する、４－（３－クロロ－４－（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）－７－メトキシ－６－キノリンカルボキシアミドの苦味抑制方法。
  2. 　４－（３－クロロ－４－（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）－７－メトキシ－６－キノリンカルボキシアミド又はその薬剤学的に許容できる塩１重量部当たり、塩基性物質０．０１～５０重量部を混合する、請求項１記載の方法。
  3. 　４－（３－クロロ－４－（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）－７－メトキシ－６－キノリンカルボキシアミド又はその薬剤学的に許容できる塩１モル当たり、塩基性物質０．１６～８０モルを混合する、請求項１記載の方法。
  4. 　塩基性物質が、塩基性酸化物、塩基性炭酸化合物又は塩基性水酸化物である、請求項１～３のいずれか一項記載の方法。
  5. 　塩基性物質が、炭酸カルシウム又は酸化マグネシウムである、請求項１～３のいずれか一項記載の方法。
  6. 　塩基性物質が、炭酸カルシウムである、請求項１～３のいずれか一項記載の方法。
  7. 　薬剤学的に許容できる塩が、メシル酸塩である、請求項１～６のいずれか一項記載の方法。
  8. 　４－（３－クロロ－４－（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）－７－メトキシ－６－キノリンカルボキシアミド又はその薬剤学的に許容できる塩と苦味を抑制するために有効な量の塩基性物質を含む医薬組成物。
  9. 　４－（３－クロロ－４－（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）－７－メトキシ－６－キノリンカルボキシアミド又はその薬剤学的に許容できる塩を含む医薬組成物であって、苦味を抑制するために塩基性物質を混合する手段を有する医薬組成物。
  10. 　４－（３－クロロ－４－（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）－７－メトキシ－６－キノリンカルボキシアミド又はその薬剤学的に許容できる塩と塩基性物質とを含む、苦味が抑制された、医薬組成物。
  11. 　４－（３－クロロ－４－（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）－７－メトキシ－６－キノリンカルボキシアミド又はその薬剤学的に許容できる塩１重量部当たり、塩基性物質０．０１～５０重量部を含有する、請求項８～１０のいずれか一項記載の医薬組成物。
  12. 　４－（３－クロロ－４－（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）－７－メトキシ－６－キノリンカルボキシアミド又はその薬剤学的に許容できる塩１モル当たり、塩基性物質０．１６～８０モルを混合する、請求項８～１０のいずれか一項記載の医薬組成物。
  13. 　塩基性物質が、塩基性酸化物、塩基性炭酸化合物又は塩基性水酸化物である、請求項８～１２のいずれか一項記載の医薬組成物。
  14. 　塩基性物質が、炭酸カルシウム又は酸化マグネシウムである、請求項８～１２のいずれか一項記載の医薬組成物。
  15. 　塩基性物質が、炭酸カルシウムである、請求項８～１２のいずれか一項記載の医薬組成物。
  16. 　薬剤学的に許容できる塩が、メシル酸塩である、請求項８～１５のいずれか一項記載の医薬組成物。
  17. 　剤形が、口腔内崩壊錠、チュアブル剤、発泡錠、分散錠、溶解錠、シロップ剤、シロップ用剤、トローチ剤又は経口液剤である、請求項８～１６いずれか一項記載の医薬組成物。
  18. 　服用時に水性溶媒で懸濁させて調製される用時調製可能な製剤である、請求項８～１６いずれか一項記載の医薬組成物。
  19. 　塩基性物質からなる、４－（３－クロロ－４－（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）－７－メトキシ－６－キノリンカルボキシアミド又はその薬剤学的に許容できる塩の苦味抑制剤。
  20. 　４－（３－クロロ－４－（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）－７－メトキシ－６－キノリンカルボキシアミド又はその薬剤学的に許容できる塩１重量部当たり、添加される塩基性物質が０．０１～５０重量部である、請求項１９記載の苦味抑制剤。
  21. 　４－（３－クロロ－４－（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）－７－メトキシ－６－キノリンカルボキシアミド又はその薬剤学的に許容できる塩１モル当たり、添加される塩基性物質が０．１６～８０モルである、請求項１９記載の苦味抑制剤。
  22. 　塩基性物質が、塩基性酸化物、塩基性炭酸化合物又は塩基性水酸化物である、請求項１９～２１のいずれか一項記載の苦味抑制剤。
  23. 　塩基性物質が、炭酸カルシウム又は酸化マグネシウムである、請求項１９～２１のいずれか一項記載の苦味抑制剤。
  24. 　塩基性物質が、炭酸カルシウムである、請求項１９～２１のいずれか一項記載の苦味抑制剤。
  25. 　薬剤学的に許容できる塩が、メシル酸塩である、請求項１９～２４のいずれか一項記載の苦味抑制剤。
  26. 　下記工程を含む、４－（３－クロロ－４－（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）－７－メトキシ－６－キノリンカルボキシアミド又はその薬剤学的に許容できる塩と塩基性物質とを含む懸濁液の投与方法：
    １）１～２４ｍｇの４－（３－クロロ－４－（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）－７－メトキシ－６－キノリンカルボキシアミド又はその薬剤学的に許容できる塩と塩基性物質とを含む医薬組成物を容器中、水性溶媒で懸濁する工程、
    ２）工程１）で得られた懸濁液を該容器から患者に投与する工程、
    ３）水性溶媒で該容器を洗浄する工程及び
    ４）工程３）で得られた洗浄液を該患者に投与する工程。
  27. 　工程１）が、ｉ）前記水性溶媒を容器中に添加する工程、ｉｉ）容器を放置する工程及びｉｉｉ）容器を振とうする工程を含む、請求項２６記載の方法。
  28. 　工程１）において、水性溶媒１～１０ｍＬで懸濁する、請求項２６又は２７記載の方法。
  29. 　工程１）において、約３ｍＬの水性溶媒で懸濁する、請求項２８記載の方法。
  30. 　工程３）において、水性溶媒１～１０ｍＬで洗浄する、請求項２６記載の方法。
  31. 　工程３）において、約２ｍＬの水性溶媒で洗浄する、請求項３０記載の方法。
  32. 　１～２４ｍｇの４－（３－クロロ－４－（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）－７－メトキシ－６－キノリンカルボキシアミド又はその薬剤学的に許容できる塩と塩基性物質とを含む懸濁液を投与してなる、癌の治療方法。
  33. 　下記工程を含む、４－（３－クロロ－４－（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）－７－メトキシ－６－キノリンカルボキシアミド又はその薬剤学的に許容できる塩と塩基性物質とを含む懸濁液を投与してなる、癌の治療方法。
    １）１～２４ｍｇの４－（３－クロロ－４－（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）－７－メトキシ－６－キノリンカルボキシアミド又はその薬剤学的に許容できる塩と塩基性物質とを含む医薬組成物を容器中、水性溶媒で懸濁する工程、
    ２）工程１）で得られた懸濁液を該容器から患者に投与する工程、
    ３）水性溶媒で該容器を洗浄する工程及び
    ４）工程３）で得られた洗浄液を該患者に投与する工程。
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