MXPA05003706A - Epo d+5-fu/gemcitabina. - Google Patents

Epo d+5-fu/gemcitabina.

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Abstract

Metodos y composiciones para tratar enfermedades hiperproliferativas usando combinaciones de uno o mas epotilones y uno o mas analogos de nucleosido. En algunas modalidades, la combinacion incluye epotilone D y 5-fluorouracilo o 5'-deoxi-5-fluoro-N-[(pentiloxi)carbonil]-citidina.

Description

Epo D+5-FU/GEMCI ABINA REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reivindica la prioridad bajo 35 U.S.C. 119(e) de la solicitud provisional norteamericana número de serie 60/417,535, presentada el 9 octubre del 2002, los contenidos de la cual son incorporados en la presente por referencia en su totalidad. CAMPO DE IA INVENCION La presente invención se relaciona a tratamientos para enfermedades iperproliferativas, tal como cáncer. Más particularmente, la presente invención proporciona modalidades de tratamiento que incluyen la combinación de un epotilone y un análogo de nucleósido, tal como 5-fluorouracilo . La presente invención tiene aplicaciones en los campos de medicina y farmacología. ANTECEDENTES El epotilone D está entre los epotilones que pueden ser aislados de cepas mutadas de Sorangium cellulosum, o de huéspedes heterólogos que expresan los genes epotilone policétido sintasa, y es conocido que enlaza a microtúbulos en el mismo sitio como ' paclitaxel . El epotilone D es 12, 13-deoxiepotilone B; el epotilone B es un metabolito secundario principal del organismo 5. cellulosum. Los' reportes publicados han mostrado que el epotilone D tiene efectos antitumorales notables en ratones y es de manera cualitativa marcadamente superior en esta propiedad a, por ejemplo, 15-azaepotilone B (Chou y colaboradores, 2001) . Los métodos para producir epotilone D usando un organismo genéticamente modificado, como es descrito en la solicitud norteamericana número de serie 09/560,367, presentada el 28 abril del 2000, ahora concedida, e incorporada en el presente por referencia, permite que sean producidas cantidades prácticas de este compuesto para tomar ventaja de sus propiedades de estabilizar microtúbulos e inducir la detención mitótica. Estos avances importantes permiten la producción de cantidades de epotilone D suficientes para el uso clínico. El epotilone D, de manera importante, tiene eficacia antitumoral tanto en las líneas de células sensibles al paclitaxel como las líneas de células resistentes al paclitaxel y xenógrafos, aunque, como se mencionó en lo anterior, el enlace a microtúbulos mediante el epotilone D es en el mismo sitio como el enlace mediante paclitaxel. La experiencia con la administración de paclitaxel ha demostrado que es deseable optimizar los regímenes. Por consiguiente, la presente invención se dirige a protocolos particularmente adecuados para la administración de epotilone a pacientes con tumor en combinación con otros agentes anticáncer para proporcionar una terapia sinergísticamente mejorada . BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La Figura 1 (A a C) muestra gráficas del Indice de Combinación ("CI") contra el Efecto para las combinaciones de epotilone D y 5-FU sobre células DLD-1. La Figura 1A es una gráfica de CI contra el Efecto en el cual el epotilone D y 5-FU son aplicados a las células simultáneamente. La Figura IB es una gráfica de CI contra el Efecto para la combinación en el cual las células DLD-1 primero son incubadas con el epotilone D durante 24 horas, 5-FU es aplicado a las células, y las células son incubadas con la combinación de epotilone D-5-FU durante 48 horas. La Figura 1C es una gráfica del CI contra el Efecto para la combinación en la cual las células DLD-1 primero son incubadas con 5-FU durante 24 horas, epotilone D es aplicado a las células, y las células son incubadas con la combinación de epotilone D-5-FU durante 48 horas . La Figura 2 (A a C) muestra gráficas del Indice de Combinación ("CI") contra el Efecto para las combinaciones de epotilone D y 5-FU sobre células HCT-15. La Figura 2A es una gráfica de CI contra el Efecto para la combinación en la cual el epotilone D y 5-FU son aplicados a las células simultáneamente. La Figura 2B es una gráfica de CI contra el Efecto para la combinación en la cual las células HCT-15 primero son incubadas con el epotilone D durante 24 horas, 5-FU es aplicado a las células, y las células son incubadas con la combinación de epotilone D-5-FU durante 48 horas. La Figura 2C es una gráfica' del CI contra el Efecto para la combinación en la cual las células HCT-15 primero son incubadas con 5-Fu durante 24 horas, el epotilone D es aplicado a las células, y las células son incubadas con la combinación de epotilone D-5-FU durante 48 horas. La Figura 3 (A a C) muestra gráficas del Indice de Combinación ("CI") contra el Efecto para las combinaciones de epotilone D y 5-FÜ sobre células HCT-116. La Figura 3A es una gráfica de CI contra el Efecto en el cual el epotilone D y 5-FU son aplicados a las células simultáneamente. La Figura 3B es una gráfica del CI contra el Efecto para la combinación en la cual, las "células HCT-116 primero son incubadas con el epotilone D durante 24 horas, 5-FU es aplicado a las células, y las células son incubadas con la combinación de epotilone D-5-FU durante 48 horas. La Figura 3C es una gráfica del CI contra el Efecto para la combinación en la cual las células HCT-116 primero son incubadas con 5-FU durante 24 horas, el epotilone D es aplicado a las células, y las células son incubadas con la combinación de epotilone D-5-FU durante 48 horas . BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION En un aspecto, la invención proporciona métodos pata tratar enfermedad hiperproliferativa, tal como cáncer, usando una combinación de un epotilone y un análogo de nucleósido. En algunas modalidades, el. análogo de nucleósido usado en la combinación es efectivo para tratar cáncer solo o en combinación con uno o más fármacos que no son epotilones. En modalidades más especificas, el análogo de nucleósido es seleccionado del grupo que consiste de: azacitidina, cladribina, citarabina, floxuridina, fosfato de fludarabina, 5-fluorouracilo, gemcitabina, pentostatina, uracilo mostaza y 5' -deoxi-5-fluoro-N- [ (pentiloxi) carbonil] -citidina- (vendida bajo en nombre comercial XELODA (Roche) ) . En otro aspecto, la invención proporciona métodos para tratar enfermedades que no son cáncer, caracterizadas por hiperproliferación. En otro aspecto, la invención proporciona métodos para tratar enfermedades, que comprenden administrar las combinaciones descritas en la presente en ciertos regímenes de dosificación, también descritos en la presente. En ciertas modalidades, el epotilone y el análogo de nucleósido se administran simultáneamente. En algunas otras modalidades, el epotilone y el análogo de nucleósido se administran secuencialmente . En ciertas modalidades, el epotilone se administra antes de la administración del análogo de nucleósido. En algunas otras modalidades, el epotilone se administra subsecuente a la administración del análogo de nucleósido. En otro aspecto, la invención proporciona una combinación de uno o más epotilones y uno o más análogos de nucleósido para el uso separado, simultáneo o secuencial en el tratamiento de una enfermedad hiperproliferativa . En otro aspecto, la invención proporciona el uso de uno o más epotilones y uno o más análogos de nucleósido para la manufactura de un medicamento para el uso en conjunción para el tratamiento de una enfermedad hiperproliferativa. En otro aspecto, la invención proporciona el uso de uno o más epotilones para la manufactura de un medicamento para la administración en conjunción con uno o más análogos de nucleósido para el tratamiento de una enfermedad hiperproliferativa . DESCRIPCION DETALLADA DE IA INVENCION La presente invención proporciona métodos para tratar enfermedad hiperproliferativa, tal como cáncer, usando una combinación de un epotilone y un análogo de nucleósido. En algunas modalidades, el análogo de nucleósido utilizado en la combinación es efectivo para' tratar cáncer solo o en combinación con uno o más fármacos que no son epotilones. En modalidades más especificas, el análogo de nucleósido se selecciona del grupo que consiste de: azacitidina, cladribina, citarabina, floxuridina, fosfato de fludarabina, 5-fluorouracilo, gemcitabina ( 2 r , 2' -difluorodeoxicitidina) , pentostatina, uracilo_ mostaza y 5' -deoxi-5-fluoro-N- [ (pentiloxi) -carbonil] citidina (vendida bajo el nombre comercial XELODA (Roche) ) . Estos análogos de nucleósido tienen una historia probada de eficacia en el tratamiento de varios cánceres, como es bien conocido en la técnica. Como es demostrado enseguida, el epotilone D actúa sinergisticamente (es decir, el efecto combinado de los dos fármacos es mayor que la suma de los efectos de cada fármaco individualmente) con una variedad de análogos de nucleósido en una variedad de lineas de células, sugiriendo métodos para la terapia anticáncer mejorada contra una gamma de tipos de cáncer. El epotilone usado en las composiciones farmacéuticas de la invención puede ser cualquiera epotilone, y más particularmente, cualquier epotilone que tiene propiedades terapéuticas útiles (Hoefle y colaboradores 1993; Nicolaou y colaboradores 1998; Reic enbach y colaboradores 1998; Danishefsky y colaboradores 1999a; Danishefsky y colaboradores 1999b; Hoefle y colaboradores 1999; Nicolaou y colaboradores 1999a; Nicolaou y colaboradores 1999b; Vite y colaboradores 1999a; Vite y colaboradores 1999a; Vite y colaboradores 1999d; c; Hoefle y colaboradores 2000a; Hoefle y colaboradores 2000b; Danishefsky y colaboradores 2001a; Danishefsky y colaboradores 2001b; Santi y colaboradores 2001; Avery 2002; Danishefsky y colaboradores 2002; Nicolaou y colaboradores 2002a; Nicolaou y colaboradores 2002b; Wessjohann y Scheid 2002; White y colaboradores 2002) . Tales epotilones se pueden obtener usando cualquier combinación de síntesis de química total, síntesis química parcial o métodos de quimiobiosíntesis y materiales conocidos para aquellos expertos en la química orgánica, química medicinal y técnicas de biotecnología (Hoefle y colaboradores 1993; Hoefle y Kiffe 1997; Hofle y Kiffe 1997; Schinzer y colaboradores 1997; 1998; Hofle y Sefko 1998; Mulzer y Mantoulidis 1998; Nicolaou y colaboradores 1998; Reichenbach y colaboradores 1998; Schinzer y colaboradores 1998; Wessjohann y Gabriel 1998; Wessjohann y Kalesse 1998; Altmann y colaboradores 1999; Danishefsky y colaboradores 1999A; Danishefsky y colaboradores 1999b; Hoefle y colaboradores 1999; Hofmann y colaboradores 1999; Kim y Borzilleri 1999; Kim y Johnson 1999; Klar y colaboradores 1999a; b; Mulzer y Mantoulidis 1999; Nicolaou y colaboradores 1999a; Nicolaou E. 1999b; Schupp y colaboradores 1999; Vite y colaboradores 1999a; Vite y colaboradores 1999b; Vite y colaboradores 1999d; c; Beyer y Mueller 2000; Borzilleri y colaboradores 2000; Buchmann y colaboradores 2000; Cabral 2000; Georg y colaboradores 2000; Gustafsson y Betlach 2000; Hoefle y colaboradores 2000a; Hoefle y colaboradores 2000b; Hofle y colaboradores 2000; Julien y colaboradores 2000; Kim y Johnson 2000; Li y colaboradores 2000; Mulzer y colaboradores 2000; Arslanian y colaboradores 2001; Danishefsky y colaboradores 2001a; Danishefsky y colaboradores 2001b; Kim y Johnson 2001; Klar y colaboradores 2001; Kumar y colaboradores 2001; Lee 2001; Li y colaboradores 2001) ; (Mulzer y Martin 2001; Santi y colaboradores 2001; Strohhaecker 2001; Vite y colaboradores 2001; Avery 2002; Danishefsky y colaboradores 2002; Dimarco y colaboradores 2002; Hoefle y Glaser 2002; Julien y colaboradores 2002; K osla y Pfeifer 2002; Koch and Loiseleur 2002; uesters y Unternaehrer ' 2002 ; Li y colaboradores 2002; Nicolaou y colaboradores 2002a; Nicolaou y colaboradores 2002b; Santi y colaboradores 2002a; Santi y colaboradores 2002b; Santi y colaboradores 2002c; Smith y colaboradores 2002; essjohann y Scheid 2002; Wessjohann y colaboradores 2002; White y colaboradores 2002) . Ejemplos específicos de epotilones que tienen propiedades terapéuticas útiles incluyen, pero no están limitados a, epotilone A, epotilone B, epotilone C, epotilone D, 4-desmetilepotilone D, azaepotilone B, 21-aminoepotilone B, 9, 10-dehidroepotilone D, 9, 10-dehidro-26-trifluoro-epotilone D, 11-hidroxiepotilone D, 19-oxazolilepotilone D, 10, 11-dehidro-epotilone D y 19-oxazolil-10, 11-dehidro-epotilone D . En algunas modalidades, la combinación de la invención incluye epotilone D y un análogo de nucleósido. En algunas modalidades, el análogo de nucleósido usado en la combinación es efectivo para tratar cáncer solo o en combinación con uno' o más fármacos que no son epotilones. En modalidades más específicas, el análogo de nucleósido es seleccionado del grupo que consiste de: azacitidina, cladribina, citarabina, floxuridina, fosfato de fludarabina, 5-fluorouracilo, gemcitabina, pentostatina, uracilo mostaza y 5' -deoxi-5-fluoro-N- [ (pentiloxi) carbonilj -citidina (vendida bajo el nombre comercial XELODA® (Roche) ) . Modalidades más particulares incluyen epotilone D en combinación con ya sea 5-fluorouracilo o 5' -deoxi-5-fluoro-N- [ (pentiloxi) carbonil] -citidina. Aplicaciones Terapéuticas de la Invención La presente invención también incluye métodos para tratar enfermedades tales como, pero no limitadas a, enfermedades hiperproliferativas, incluyendo: cánceres de la cabeza y cuello que incluyen tumores de la cabeza, cuello, cavidad nasal, senos paranasales, nasofaringe, cavidad oral, orofaringe, laringe, hipofaringe, glándulas salivales y paragangliomas; cánceres del hígado y del árbol biliar, particularmente carcinoma hepatocelular cánceres intestinales, particularmente cáncer colorrectal; para tratar cáncer ovárico; cáncer de pulmón de célula pequeña y célula no pequeña; sarcomas de cáncer de pecho, tal como fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, rhabdomisocarcoma embrional, leiomisosarcoma, neurofibrosarcoma, osteosarcoma, sarcoma sinovial, liposarcoma y sarcoma de la parte blanda alveolar; neoplasmos del sistema nervioso central, particularmente cáncer de cerebro; linfornas tal como linfoma de Hodgkin, linfoma linfoplasmacitoide, linfoma folicular, linfoma de tejido linfoide asociado con mucosa, linfoma de célula de manto, linfoma de célula grande de linaje B, linfoma de Burkitt y linfoma de célula grande anaplástica de célula T. Clínicamente, la práctica de los métodos y el uso de las ' composiciones descritas en la presente dará por resultado en la reducción en el tamaño o número del crecimiento canceroso y/o una reducción en los síntomas asociados (donde es aplicable) . Patológicamente, la práctica del método y el uso de las composiciones descritas en la presente producirá una respuesta patológicamente -relevante, tal como: inhibición de la proliferación de células de cáncer, reducción en el tamaño del cáncer o tumor, prevención de la metástasis adicional e inhibición de la angiogénesis de tumor. El método para tratar tales enfermedades comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una combinación inventiva a · un sujeto. 31 método puede ser repetido como sea necesario. Los métodos y composiciones de la presente invención se pueden usar en terapias de combinación. En otras palabras, los compuestos inventivos y las composiciones se pueden administrar concurrentemente con, antes de, o subsecuente a uno o más de otros procedimientos terapéuticos o médicos deseados. La combinación particular de terapias y procedimientos en el régimen de combinación tomará en cuenta la compatibilidad de las terapias y/o procedimientos y el efecto terapéutico deseado a ser alcanzado. Así, las composiciones descritas en la presente se' pueden combinar con otras modalidades de tratamiento, tal como la cirugía y/o radiación. En algunas modalidades de la presente invención, un agente o procedimiento es además incluido para mitigar los efectos secundarios potenciales del compuesto inventivo o la composición tal como la diarrea, náusea o vómito. La diarrea puede ser tratada con agentes antidiarreicos tales como opioides (por ejemplo codeina, difenoxilato, difenoxina y loeramida) , subsalicilato de bismuto y octreótido. La náusea y el vómito se puede tratar con agentes antieméticos tales como dexametasona, metoclopramida, difenihidramina, lorazepam, ondansetron, proclorperazina, tietilperazina y dronabinol . En otro aspecto de la presente invención, se tratan desórdenes que no son cáncer que son caracterizados por la hiperproliferación celular. Ejemplos ilustrativos de tales desordenes incluyen, pero no están limitados a: gastritis atrófica, anemia hemolítica inflamatoria, rechazo de injerto, neutropenia inflamatoria, penfigoide buloso, enfermedad celiaca, neuropatías de desmielinación, dermatomiositis, enfermedad del intestino inflamatorio (colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn) , esclerosis múltiple, miocarditis, miositis, pólipos nasales, sinusitis crónica, pemphigus vulgaris, glomerulonefritis primaria, psoriasis, adhesiones quirúrgicas, estenosis o restenosis, escleritis, escleroderma, eczema (incluyendo dermatitis atópica, dermatitis irritante, dermatitis alérgica) , enfermedad periodontal (es decir, periodontitis) , enfermedad de riñon policístico y diabetes de tipo I. Otros ejemplos incluyen vasculitis (por ejemplo, arteritis . de célula Gigante, arteritis temporal, arteritis de Takayasu) , poliarteritis nodosa, angiitis alérgica y granulomatosis (enfermedad de Churg-Strauss) , síndrome sobrepuesto de poliangitis, vasculitis de hipersensibilidad (púrpura de Henoch-Schonlein) , náusea por suero, vasculitis inducida por fármaco, vasculitis infecciosa, vasculitis neoplásica, vasculitis asociada con desórdenes del tejido conectivo, vasculitis asociada con deficiencias congénitas del sistema de complemento, granulomatosis de egener, enfermedad de Kawasaki, vasculitis del sistema nervioso central, enfermedad de Buerger y esclerosis sistémica) ; enfermedades del tracto gastrointestinal (por ejemplo, pancreatitis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, proctitis ulcerativa, colangitis esclorosante primaria, estricturas benignas de cualquier causa incluyendo ideopáticas (por ejemplo, estricturas de los conductos biliares, esófago, duodeno, intestino delgado o colon) ; enfermedades del tracto respiratorio (por ejemplo, asma, pneumonitis de hipersensibilidad, asbestosis, silicosis y otras formas de pneumoconiosis, bronquitis crónica y enfermedad de las vías respiratorias obstructiva crónica) ; enfermedades del conducto nasolacrimal (por ejemplo, estricturas de todas las · causas incluyendo ideopáticas) ; y enfermedades de la trompa de Eustaquio (por ejemplo, estricturas de todas las causas incluyendo ideopáticas) . Niveles de Dosificación y Administración En otro aspecto, la invención proporciona métodos para tratar enfermedades que comprenden administrar las combinaciones descritas en lo anterior en cierto regímenes de dosificación, descritos en la presente. El epotilone puede ser administrado simultáneamente con uno o más de los análogos de nucleósido descritos en lo anterior. Alternativamente, uno o más análogos de nucleósido se pueden administrar antes de la administración del epotilone. A la inversa, el epotilone puede ser administrado antes de la administración del (los) análogo (s) de nucleósido (s) . Además, para aquellas modalidades en las .cuales el epotilone es administrado por separado del (los) análogo (s) de nucleósido, la administración del (los) fármaco (s) posterior puede ser retardada para proporcionar un efecto terapéutico más grande de la terapia de combinación. Aquellos que tienen habilidad en las técnicas de farmacología y medicina estarán familiarizados con conceptos, métodos y materiales adecuados para determinar los efectos temporales en la administración de terapias no simultáneas. Ejemplos de factores relevantes pueden incluir, pero nó están limitados, al ritmo circadiano del paciente, las características del ciclo celular relevantes a la enfermedad que es tratada (por ejemplo, tipo de célula de tumor) y los parámetros farmacocinéticos de los fármacos que son utilizados. Como se utiliza en la presente, el término "epotilone" se refiere a cualquier epotilone que surge de manera natural o análogo químico derivado del mismo, por ejemplo epotilone D, o un epotilone seleccionado del grupo que consiste de: epotilone A, epotilone B, epotilone C, 4-desmetilepotilone D, azaepotilone B, 21-aminoepotilone B, 9, 10-dehidroepotilone D, 9, 10-dehidro-26-trifluoro-epotilone D, 11-hidroxiepotilone D, 19-oxazolilepotilone D, 10,11-dehidroepotilone D, 19-oxazolil-10, 11-dehidro-epotilone D, 9, 10-dehidroepotilone B o D y 26-trifluoro-9, 10-dehidroepotilone B o D-. Las dosificaciones van a ser administradas a un sujeto que sufre de cáncer o un desorden que no es cáncer caracterizado por proliferación celular, y son del orden de aproximadamente 1 mg/m2 a aproximadamente 200 mg/m2 que puede ser administrado como un bolo (en cualquier ruta adecuada de administración, incluyendo la administración oral o intravenosa) o una infusión continua (por ejemplo, una hora, tres horas, seis horas, 24 horas, 48 horas o 72 horas) cada semana, cada dos semanas o cada tres semanas como sea necesario. Sin embargo será entendido que el nivel de dosis especifico para cualquier paciente particular depende de una variedad de factores. Estos factores incluyen la actividad del compuesto especifico empleado; la edad, el peso del cuerpo, la salud general, el sexo y la dieta del sujeto; el tiempo y la ruta de administración y la velocidad de excreción del fármaco; si se emplea una combinación de fármaco en el tratamiento; y la severidad de la condición que es tratada. En otra modalidad, los niveles de dosificación son de aproximadamente 10 mg/m2 a aproximadamente 150 mg/m2, de preferencia de aproximadamente 10 mg/m2 a aproximadamente 75 mg/m2 y más de preferencia de aproximadamente 15 mg/m2 a aproximadamente 50 mg/m2 una vez cada tres semanas como sea necesario y como sea tolerado. En otra modalidad, los niveles de dosificación son de aproximadamente 1 mg/m2 a aproximadamente 150 mg/m2, de preferencia de aproximadamente 10 mg/m2 a aproximadamente 75 mg/m2 y más de preferencia de aproximadamente 25 mg/m2 a aproximadamente 50 mg/m2 una vez cada dos semanas como sea necesario y como sea tolerado. En otra modalidad, los niveles de dosificación son de aproximadamente 1 mg/m2 a aproximadamente 100 mg/m2, dé preferencia de aproximadamente 5 mg/m2 a aproximadamente 50 mg/m2 y más de preferencia de aproximadamente 10 mg/m2 a aproximadamente 25 mg/m2 una vez ' cada semana como sea necesario y como sea tolerado. En otra modalidad, los niveles de dosificación son de aproximadamente 0.1 mg/m2 a aproximadamente 25 mg/m2, de preferencia de aproximadamente 0.5 mg/m2 a aproximadamente 15 mg/m2 y más de preferencia de aproximadamente 1 mg/m2 a aproximadamente 10 mg/m2 una vez al dia como sea necesario y como sea tolerado. Con el fin de asegurar que los limites tóxicos no sean excedidos, los efectos secundarios son inspeccionados, incluyendo la neuropatía periférica, que pueden manifestarse por sí misma como entumecimiento en las extremidades, desvanecimiento y similares. La inspección debe comenzar en algún tiempo relevante después de la infusión; en general, entre menor es la dosificación, más largo es el intervalo entre el tratamiento y la inspección. Por ejemplo, a un nivel de dosis de 9 a 60 mg/m2 por infusión la inspección típicamente iniciará en el día 5 y continuara al día 15; sin embargo, a dosificaciones más altas tales como 90 a 120 mg/m2, la inspección debe comenzar el día después de que se termina la infusión. Otros efectos secundarios puede incluir náusea y vómito, fatiga, salpullido, alopecia y alteración en los signos vitales tal como la hipotensión ortostática. La mielosupresión también debe ser inspeccionada aunque la mielosupresión generalmente no se observa con este f rmaco. La mielosupresión puede manifestarse por sí misma como anemia, neutropenia, trombocitopenia y similares. En general, los parámetros farmacocinéticos son favorables. Los parámetros farmacocinéticos no son dependientes de la dosis y la dependencia de AUC en la dosificación fue lineal de 9 a 150 mg/m2. El periodo de vida media del epotilone D tiene un valor medio de 9.6 ± 2.2 horas y un volumen de distribución (Vz) de 172 ± 74 1, indicando buena penetración del fármaco. Esto es un poco más alto en promedio que los valores para paclitaxel que son 140 + 70 1. Estos parámetros farmacocinéticos no cambian para una segunda infusión como es comparado con una primera infusión. La efectividad del fármaco puede ser inspeccionada al medir la agrupación de microtúbulos en las células de inferíase . Esto se considera un indicador razonable de la efectividad de los agentes estabilizantes de microtúbulo tal como paclitaxel o un epotilone. La formación de agrupación se puede medir fácilmente mediante inmunofluorescencia o manchado de Western. En una determinación típica, la sangre completa es recolectada de los pacientes y las células mononucleares (PBMC's) son aisladas para la evaluación de la formación de agrupación. Cantidades sustanciales de formación de agrupación se obtienen cuando la dosificación es tan baja como 18 mg/m2 y esto se incrementa con la dosificación. A 120 mg/m2 la mayoría de los microtúbulos son agrupados. EJEMPLOS Los siguientes ejemplos meramente ilustran ciertos aspectos de la presente invención para ayudar a aquellos expertos en la técnica en llevar a la práctica la invención y no limitar el alcance de invención de ninguna manera.
EJEMPLO 1 Demostración de la Sinergia entre Epotilone D y 5-fluorouracilo .. Lineas de Células y Reactivos Las líneas de células de cáncer se obtuvieron de la Colección Americana de Cultivos Tipo (Manassas-, VA) . Las células se mantuvieron en el medio RPMI con suero . bovino fetal al 10%. El epotilone D se obtuvo del Department of Process Science at osan Biosciences, Inc (Hayward, CA) . 5-fluorouracilo ("5-FU") se adquirió de Sigma. Cada compuesto se disolvió en dimctilsulfóxido ("DMSO") a una concentración de aproximadamente diez milimolar (10 mM) para epotilone D y aproximadamente cincuenta milimolar (50 mM) para 5FU. Las soluciones se almacenaron a -20°C hasta que se utilizaron. Ensayo de viabilidad celular y análisis del efecto de la combinación Las células descritas en lo anterior se sembraron por duplicado en placas microtítulo de 96 cavidades a 5, 000 células por cavidad y las células se dejaron unir a las cavidades durante la noche. Diluciones en serie de cada fármaco se adicionaron a las cavidades, y las células se incubaron durante 72 horas. La IC50 para cada compuesto se determinó usando el ENSAYO DE PROLIFERACION CELULAR DE UNA SOLUCION ACUOSA CELLTITER 96 (Promega, Madison, I) , que se correlaciona con el número de células vivas.
Para el ensayo de combinación de fármaco, las células se sembraron por duplicado en placas de 96 cavidades (5,000 células/cavidad) . Después de una incubación durante la noche, las células se trataron ya sea con fármaco solo o una combinación de los dos fármacos equivalente a la relación de sus valores de IC5o. Se utilizaron tres programas de tratamiento diferentes. El primer programa de tratamiento usó la exposición simultánea a ambos fármacos durante 72 horas. Para el segundo programa, las células se expusieron a epotilone D durante 24 horas y luego 5-FU se adicionó a las células; las células se incubaron durante 48 horas. En el tercer programa de tratamiento, las células se expusieron a 5-FU solo durante 24 horas seguido por la adición de epotilone D durante 48 horas. La viabilidad de las células para cada experimento se determinó usando el ENSAYO DE PROLIFERACION CELULAR DE UNA SOLUCION ACUOSA CELLTITER 96 (Promega, Madison, WI)'. Los datos de cada uno de' los análisis de combinación se analizaron usando el software CALCUSYN (Biosoft, Cambridge, UK) , que determinó un valor de índice de combinación ("CI") para cada uno. Resultados Los datos, de cada uno de los análisis de combinación se analizaron usando el software CALCUSYN (Biosoft, Cambridge, UK) , que determinó un valor de índice de combinación ("CI") para cada combinación en cada una de las tres lineas de células examinadas. Un valor de CI menor que uno indica la presencia de sinergia entre los dos fármacos; un valor de CI mayor que uno indica un antagonismo entre los dos fármacos; y un valor de CI igual a uno indica un efecto aditivo entre los dos fármacos. La combinación de epotilone D y 5-FU se determinó que' es sinergistica para todas las lineas de células probadas, incluyendo las lineas de células de cáncer de colon DLD-1, HCT15 y HCT116, y las lineas de células de cáncer de pecho AU565, MCF-7, MDA-MB-231, MX-1, T47D y SKBr-3, asi como para los programas de tratamiento investigados (Ver las Figuras 1-3) . Esta sinergia se observó en la combinación de epotilone D tanto con 5-fluorouracilo y 5' -deoxi-5-fluorouridina . Como la 5' -deoxi-5-fluoro-N- [ (pentiloxi) carbonil] -citidina es metabolizada 5' -deoxi-5-fluorouridina, que se ha demostrado que es sinergistica con epotilone D, asi es esperado que la 5' -deoxi-5-fluoro-N- [ (pentiloxi) carbonil] -citidina también será sinergistica con el epotilone D. Además, experimentos preliminares han sugerido que el epotilone D puede regular hacia arriba la producción de timidina fosforilasa en algunas células de tumor, la enzima responsable para el metabolismo de 5'-deoxi-5-fluorouridina a 5-fluorouridina. BIBLIOGRAFIA Las siguientes referencias son incorporadas en la presente por referencia en su totalidad y para todos los propósitos . (1998) . Ger. Offen. DE 19821954. Altmann, K.-h., Bauer, A. y colaboradores (1999) . Solicitud Internacional de PCT, WO 9959985. Arslanian, R. L . , Ashley, G. y colaboradores (2001) . Solicitud Internacional de PCT, WO 0183800. Avery, M. A. (2002) . Solicitud Internacional de PCT, WO 0230356. Beyer, S. y Mueller, R.-J. (2000). Ger. Offen. DE 19846493. Borzilleri, ' R. M. , Kim, S. -H. y colaboradores (2000) . Solicitud Internacional de PCT, WO 0057874. Buchmann, B., Klar, ü. y colaboradores (2000) . Solicitud Internacional de PCT, WO 0000485. Cabral, F. (2000) . Solicitud Internacional de PCT, WO 0071752. Chou, T. C, O'Connor, 0. A. y _ colaboradores (2001) . "The synthesis, discovery, and development of a highly promising class of microtubule stabilization agents : curative effects of desoxyepotilones B and F against human tumor xenografts in nude mice. "Proc Nati Acad Sci U S A 98 (14) : 8113-8. Danishefsky, S. J., Balog, A. y colaboradores (1999a) . Solicitud Internacional de PCT, WO 9943653. Danishefsky, S. J. , Balog, A. y colaboradores (1999b) . Solicitud Internacional de PCT, WO 9901124.
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Claims (23)

  1. REIVINDICACIONES 1. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una combinación de uno o más epotilones y uno o más análogos de nucleósido para el uso separado, simultáneo o secuencial en el tratamiento de una enfermedad hiperproliferativa .
  2. 2. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el epotilone es seleccionado del grupo que consiste de epotilone B, epotilone D, 21-hidroxiepotilone B, 21-hidroxiepotilone D, 21-aminoepotilone -B, 21-aminoepotilone D, azaepotilone B, azaepotilone D, 9, 10-dehidroepotilone B, 9,10-dehidroepotilone D, 26-trifluoro-9, 10-dehidroepotilone B y 26-trifluoro-9, 10-dehidroepotilone D.
  3. 3. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el análogo de nucleósido es seleccionado del grupo que consiste de azacitidina, cladribina, citarabina, floxuridina, fosfato de fludarabina, 5-fluorouracilo, gemcitabina, pentostatina, uracilo mostaza y 5' -deoxi-5-fluoro-N [ (pentiloxi ) carbonil] -citidina .
  4. 4. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el epotilone es epotilone D y el análogo de nucleósido es seleccionado del grupo que consiste de 5-fluorouracilo y 5' -deoxi-5-fluoro-N- [ (pentiloxi) carbonil] -citidina .
  5. 5. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la enfermedad hiperproliferativa es cáncer, en donde el cáncer es seleccionado del grupo que consiste de cáncer colorrectal, cáncer de pecho y cáncer de pulmón de célula no pequeña.
  6. 6. Uso de uno o más epotilones y uno o más análogos de nucleósido, caracterizado porque es para la manufactura de un medicamento para el uso en conjunción para el tratamiento de una enfermedad hiperproliferativa .
  7. 7. El uso de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el epotilone es seleccionado del grupo que consiste de epotilone B, epotilone D, 21-hidroxi potilone B, 21-hidroxiepotilone D, 21-aminoepotilone B, 21-aminoepotilone D, azaepotilone B, azaepotilone D, 9,10-dehidroepotilone B, 9, 10-dehidroepotilone D, 26-trifluoro-9, 10-dehidroepotilone B y 26-trifluoro-9, 10-dehidroepotilone D.
  8. 8. El uso de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el análogo de nucleósido es seleccionado del grupo que consiste de azacitidina, cladribina, citarabina, floxuridina, fosfato de fludarabina, 5-fluorouracilo, gemcitabina, pentostatina, uracilo mostaza y 5' -deoxi-5-fluoro-N [ (pentiloxi) carbonil] -citidina.
  9. 9. El uso de .conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el epotilone es epotilone D y el análogo de nucleósido es seleccionado del grupo que consiste de 5-fluorouracilo y 5' -deoxi-5-fluoro-N- [ (pentiloxi) carbonil] -citidina .
  10. 10. El uso de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque la enfermedad hiperproliferativa es cáncer.
  11. 11. El uso de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el cáncer es seleccionado del grupo que consiste de cáncer colorrectal, cáncer de pecho y cáncer de pulmón de célula no pequeña.
  12. 12. El uso de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el tratamiento implica la administración del uno o más epotilones y el uno o más análogos de nucleósido simultáneamente.
  13. 13. El uso de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el tratamiento implica la administración del uno o más epotilones primero, seguido por el uno o más análogos de nucleósido.
  14. 14. El uso de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el tratamiento resulta en una dosificación del uno o más epotilones de entre aproximadamente 1 mg/m2 y aproximadamente 200 mg/m2.
  15. 15. Uso de uno o más epotilones, caracterizado porque es para la manufactura de un medicamento para la administración en conjunción con uno o más análogos de nucleósido para el tratamiento de una enfermedad hiperproliferativa .
  16. 16. El uso de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el epotilone es seleccionado del grupo que consiste de epotilone B, epotilone D, 21-hidroxiepotilone B, 21-hidroxiepotilone D, 21-aminoepotilone B, 21-aminoepotilone D, azaepotilone B, azaepotilone D, 9,10-dehidroepotilone B, 9, 10-dehidroepotilone D, 26-trifluoro-9, 10-dehidroepotilone B y 26-trifluoro-9, 10-dehidroepotilone D.
  17. 17. El uso de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el análogo de nucleósido es seleccionado del grupo que consiste de azacitidina, cladribina, citarabina, floxuridina, fosfato de fludarabina, 5-fluorouracilo, gemcitabina, pentostatina, uracilo mostaza y 5r -deoxi-5-fluoro- [ (pentiloxi ) carbonil] -citidina .
  18. 18. El uso de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el epotilone es epotilone D y el análogo de nucleósido es seleccionado del grupo que consiste de 5-fluorouracilo y 5' -deoxi-5-fluoro-N- [ (pentiloxi) carbonil] -citidina.
  19. 19. El uso de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la enfermedad hiperproliferativa es cáncer.
  20. 20. El uso de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el cáncer es seleccionado del grupo que consiste de cáncer colorrectal, cáncer de pecho y cáncer de pulmón de célula no pequeña.
  21. 21. El uso de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el tratamiento implica la administración del uno o' más epotilones y el uno o más análogos de nucleósido simultáneamente.
  22. 22. El uso de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el tratamiento implica la administración del uno o más epotilones primero, seguido por el uno o más análogos de nucleósido.
  23. 23. El uso de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el tratamiento resulta en una dosificación del uno o más epotilones de entre aproximadamen e 1 mg/m¿ y aproximadamente 200 mg/m' .
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