JP6792546B2 - キノリン誘導体の苦味抑制方法 - Google Patents

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Description

本発明は、薬の苦味を抑制する方法に関する。
血管新生阻害作用を有するキノリン誘導体である、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキシアミド（以下、化合物１又はレンバチニブともいう）又はその塩が知られている（特許文献１）。
Figure 0006792546
化合物１又はその塩を含む医薬組成物として、加湿・加温条件下での分解や医薬組成物表面でのゲル化を低減するために、化合物１又はその塩と、（ｉ）５％（ｗ／ｗ）溶液又は懸濁液のｐＨが８以上となる化合物及び／又は（ｉｉ）ケイ酸類を含有する医薬組成物が知られている（特許文献２）。
また、化合物１の溶出性に優れ、長期間保存しても安定な医薬組成物として、（１）化合物１又はその塩及び（２）塩基性物質を含む医薬組成物が知られている（特許文献３）。
さらに、有機スルホン酸塩である薬理学的に活性な成分、崩壊剤及び２．５％水溶液のｐＨが３−９である水溶性塩を含む組成物が知られている（特許文献４）。
米国公開出願公報第２００４／００５３９０８号明細書 米国公開出願公報第２００８／０２１４６０４号明細書 米国公開出願公報第２０１２／００７７８４２号明細書 米国公開出願公報第２００８／０２１４５５７号明細書
一般に医薬組成物を患者に投与する場合、服薬コンプライアンスの観点から、カプセル剤などの医薬組成物を水などで溶解又は懸濁したものを投与することがある。しかしながら、苦味を有する薬物を水などで溶解又は懸濁したものを患者に投与すると、その苦味から患者の服用に支障をきたす恐れがあり、特に患者が小児の場合はその傾向が強くなる。また、小児に医薬組成物を投与する場合、懸濁液など嚥下しやすい投与形態を選択することがあるが、小児の消化管の大きさから、懸濁に用いる溶媒の量には一定の上限がある。一方、原薬の粘ちょう性及び溶解性などの物理的特性から、苦味のみならず懸濁液中の原薬が容器に残存するなど回収率が十分でないこともある。
本発明者らは、化合物１又はその薬剤学的に許容できる塩は苦味を有することを見出した。鋭意努力の結果、化合物１又はその薬剤学的に許容できる塩に炭酸カルシウムなどの塩基性物質を混ぜると、化合物１又はその薬剤学的に許容できる塩の苦味を抑制できることを発明者らは見出した。さらに、化合物１又はその薬剤学的に許容できる塩と塩基性物質を含む懸濁液の投与方法であって、下記各工程、
１）化合物１又はその薬剤学的に許容できる塩と塩基性物質とを含む医薬組成物を容器中、水性溶媒で懸濁する工程、
２）工程１）で得られた懸濁液を該容器から患者に投与する工程、
３）水性溶媒で該容器を洗浄する工程及び
４）工程３）で得られた洗浄液を該患者に投与する工程、
を有する投与方法であれば、苦味を感じることなく、小児に投与可能な液量でかつ化合物１の懸濁液を高い回収率で投与することができることを発明者らは見出した。
すなわち、本発明は以下の［１］〜［３３］を提供する。
［１］ ４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキシアミド又はその薬剤学的に許容できる塩と塩基性物質とを混合する、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキシアミドの苦味抑制方法。
［２］ ４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキシアミド又はその薬剤学的に許容できる塩１重量部当たり、塩基性物質０．０１〜５０重量部を混合する、［１］記載の方法。
［３］ ４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキシアミド又はその薬剤学的に許容できる塩１モル当たり、塩基性物質０．１６〜８０モルを混合する、［１］記載の方法。
［４］ 塩基性物質が、塩基性酸化物、塩基性炭酸化合物又は塩基性水酸化物である、［１］〜［３］のいずれか記載の方法。
［５］ 塩基性物質が、炭酸カルシウム又は酸化マグネシウムである、［１］〜［３］のいずれか記載の方法。
［６］ 塩基性物質が、炭酸カルシウムである、［１］〜［３］のいずれか記載の方法。
［７］ 薬剤学的に許容できる塩が、メシル酸塩である、［１］〜［６］のいずれか記載の方法。
［８］ ４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキシアミド又はその薬剤学的に許容できる塩と苦味を抑制するために有効な量の塩基性物質を含む医薬組成物。
［９］ ４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキシアミド又はその薬剤学的に許容できる塩を含む医薬組成物であって、苦味を抑制するために塩基性物質を混合する手段を有する医薬組成物。
［１０］ ４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキシアミド又はその薬剤学的に許容できる塩と塩基性物質とを含む、苦味が抑制された、医薬組成物。
［１１］ ４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキシアミド又はその薬剤学的に許容できる塩１重量部当たり、塩基性物質０．０１〜５０重量部を含有する、［８］〜［１０］のいずれか記載の医薬組成物。
［１２］ ４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキシアミド又はその薬剤学的に許容できる塩１モル当たり、塩基性物質０．１６〜８０モルを混合する、［８］〜［１０］のいずれか記載の医薬組成物。
［１３］ 塩基性物質が、塩基性酸化物、塩基性炭酸化合物又は塩基性水酸化物である、［８］〜［１２］のいずれか記載の医薬組成物。
［１４］ 塩基性物質が、炭酸カルシウム又は酸化マグネシウムである、［８］〜［１２］のいずれか記載の医薬組成物。
［１５］ 塩基性物質が、炭酸カルシウムである、［８］〜［１２］のいずれか記載の医薬組成物。
［１６］ 薬剤学的に許容できる塩が、メシル酸塩である、［８］〜［１５］のいずれか記載の医薬組成物。
［１７］ 剤形が、口腔内崩壊錠、チュアブル剤、発泡錠、分散錠、溶解錠、シロップ剤、シロップ用剤、トローチ剤又は経口液剤である、［８］〜［１６］いずれか記載の医薬組成物。
［１８］ 服用時に水性溶媒で懸濁させて調製される用時調製可能な製剤である、［８］〜［１６］いずれか記載の医薬組成物。
［１９］ 塩基性物質からなる、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキシアミド又はその薬剤学的に許容できる塩の苦味抑制剤。
［２０］ ４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキシアミド又はその薬剤学的に許容できる塩１重量部当たり、添加される塩基性物質が０．０１〜５０重量部である、［１９］記載の苦味抑制剤。
［２１］ ４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキシアミド又はその薬剤学的に許容できる塩１モル当たり、添加される塩基性物質が０．１６〜８０モルである、［１９］記載の苦味抑制剤。
［２２］ 塩基性物質が、塩基性酸化物、塩基性炭酸化合物又は塩基性水酸化物である、［１９］〜［２１］のいずれか記載の苦味抑制剤。
［２３］ 塩基性物質が、炭酸カルシウム又は酸化マグネシウムである、［１９］〜［２１］のいずれか記載の苦味抑制剤。
［２４］ 塩基性物質が、炭酸カルシウムである、［１９］〜［２１］のいずれか記載の苦味抑制剤。
［２５］ 薬剤学的に許容できる塩が、メシル酸塩である、［１９］〜［２４］のいずれか記載の苦味抑制剤。
［２６］ 下記工程を含む、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキシアミド又はその薬剤学的に許容できる塩と塩基性物質とを含む懸濁液の投与方法：
１）１〜２４ｍｇの４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキシアミド又はその薬剤学的に許容できる塩と塩基性物質とを含む医薬組成物を容器中、水性溶媒で懸濁する工程、
２）工程１）で得られた懸濁液を該容器から患者に投与する工程、
３）水性溶媒で該容器を洗浄する工程及び
４）工程３）で得られた洗浄液を該患者に投与する工程。
［２７］ 工程１）が、ｉ）前記水性溶媒を容器中に添加する工程、ｉｉ）容器を放置する工程及びｉｉｉ）容器を振とうする工程を含む、［２６］記載の方法。
［２８］ 工程１）において、水性溶媒１〜１０ｍＬで懸濁する、［２６］又は［２７］記載の方法。
［２９］ 工程１）において、約３ｍＬの水性溶媒で懸濁する、［２８］記載の方法。
［３０］ 工程３）において、水性溶媒１〜１０ｍＬで洗浄する、［２６］記載の方法。
［３１］ 工程３）において、約２ｍＬの水性溶媒で洗浄する、［３０］記載の方法。
［３２］ １〜２４ｍｇの４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキシアミド又はその薬剤学的に許容できる塩と塩基性物質とを含む懸濁液を投与してなる、癌の治療方法。
［３３］ 下記工程を含む、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキシアミド又はその薬剤学的に許容できる塩と塩基性物質とを含む懸濁液を投与してなる、癌の治療方法。
１）１〜２４ｍｇの４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキシアミド又はその薬剤学的に許容できる塩と塩基性物質とを含む医薬組成物を容器中、水性溶媒で懸濁する工程、
２）工程１）で得られた懸濁液を該容器から患者に投与する工程、
３）水性溶媒で該容器を洗浄する工程及び
４）工程３）で得られた洗浄液を該患者に投与する工程。
化合物１又はその薬剤学的に許容できる塩は、甲状腺がんなどの抗がん剤として公知であり、本発明の方法により、投与時の苦味を患者が感じることなく、がんを治療することができる。
レンバチニブメシル酸塩とキニーネ塩酸塩の苦味を相対比較した図である。 炭酸カルシウムの苦味抑制効果の濃度依存性を示す図である。 酸化マグネシウムの苦味抑制効果の濃度依存性を示す図である。 種々のポリマーの苦味抑制効果を示す図である。 種々の低分子化合物の苦味抑制効果を示す図である。 レンバチニブメシル酸塩含有組成物の苦味抑制効果を示す図である。 レンバチニブメシル酸塩含有組成物中の各成分の苦味抑制効果を示す図である。 口腔内崩壊錠の溶出試験の結果を示す図である。 レンバチニブメシル酸塩含有組成物の苦味抑制効果を示す図である。 種々の低分子化合物の苦味抑制効果を示す図である。 種々の低分子化合物の苦味抑制効果を示す図である。 種々のケイ酸化合物の苦味抑制効果を示す図である。
本明細書において、塩基性物質とは、塩基性を示す物質であれば低分子化合物でも高分子化合物でもよく、好ましくは、塩基性酸化物、塩基性炭酸化合物、塩基性水酸化物又はカルボキシル基を有する高分子のナトリウム塩などが挙げられ、より好ましくは、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カリウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム又はクロスカルメロースナトリウム、さらに好ましくは炭酸カルシウム又は酸化マグネシウム、もっとも好ましくは炭酸カルシウムである。
化合物１の１重量部当たり、塩基性物質を、好ましくは０．０１〜５０重量部、より好ましくは０．０３〜１０重量部、最も好ましくは０．０５〜５重量部混合する。
塩基性物質が低分子化合物である場合、化合物１の１モル当たり、塩基性物質を、好ましくは０．１６〜８０モル、より好ましくは０．３〜６０モル、もっとも好ましくは０．５〜４０モル混合する。
本明細書において、薬剤学的に許容される塩とは、塩酸塩、臭化水素酸塩、トシル酸塩、硫酸塩、メシル酸塩又はエシル酸塩を意味し、好ましくはメシル酸塩である。
本明細書において、化合物１又はその薬剤学的に許容される塩の「苦味」は以下の方法で測定を行う。化合物１又はその薬剤学的に許容できる塩を１０ｍＭ塩化カリウム水溶液に溶解し、化合物１のフリー体の濃度が８ｍｇ／ｍＬである溶液を調製する。その溶液に、必要に応じて添加剤を添加し、３０分間攪拌し、遠心分離して液相成分を得る。苦味測定用味覚センサー（ＡＣ０）を用いて液相成分の苦味を測定し、得られた数値を苦味の指標とする。
本明細書において、化合物１又はその薬剤学的に許容される塩の「苦味を抑制」するとは、上記「苦味」の測定方法において、化合物１又はその薬剤学的に許容される塩を含む対照の測定値に対する、その対照に添加剤を含む検体の測定値との相対比が１００％未満、好ましくは７０％以下であることを意味する。ここで、化合物１又はその薬剤学的に許容される塩を含む対照は、化合物１又はその薬剤学的に許容される塩自体であってもよく、必要に応じて他の成分（例えば、カプセル等）を含む混合物であってもよい。
本発明に係る医薬組成物は、通常の投与方法、あるいは、腸溶性等の特定の機能を損なわない範囲内で、水などに溶解又は縣濁させて投与する方法において、化合物１又はその薬剤学的に許容される塩の苦味を感じる可能性がある製剤であれば特に限定はされない。かかる製剤として、第十六改正日本薬局方の製剤総則に記載されている経口投与する製剤や、口腔内に適用する製剤などが挙げられ、具体的には例えば、錠剤、口腔内崩壊錠、チュアブル剤、発泡錠、分散錠、溶解錠、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、シロップ用剤、トローチ剤、経口液剤（例えば、懸濁剤）及び経口ゼリー剤などである。好ましい態様として挙げられるのは、口腔内での留置時間が比較的長く、患者が苦味を感じる可能性が高い、口腔内崩壊錠、チュアブル剤、発泡錠、分散錠、溶解錠、シロップ剤、シロップ用剤、トローチ剤または経口液剤である。また、カプセル剤などの剤形であっても、水などの溶媒を用いて、経口液剤を用時調製可能な製剤も好ましい態様として含まれる。
本発明に係る医薬組成物は、第十六改正日本薬局方の製剤総則に記載されている方法等、公知の方法により製造することができる。例えば、顆粒剤の場合には、化合物１又はその薬剤学的に許容される塩に、必要に応じて賦形剤、結合剤、崩壊剤、溶媒等を加えて、攪拌造粒、押し出し造粒、転動造粒、流動層造粒、噴霧造粒等を行い製造することができる。また、精製白糖球状顆粒、乳糖・結晶セルロース球状顆粒、白糖・デンプン球状顆粒、粒状結晶セルロース等の芯物質に、水または白糖、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン等の添加剤を含む散布剤をコーティングしてもよい。さらに、必要に応じて整粒、粉砕を行ってもよい。本発明に係る医薬組成物であって、服用時に水など水性溶媒で懸濁して用時調製した医薬組成物を投与する場合、１−２４ｍｇの化合物１又はその薬剤学的に許容される塩と塩基性物質の混合物（例えば、錠剤やカプセル剤などの剤形も含まれる）を、バイアル瓶、シリンジもしくは経鼻胃管チューブ（ＮＧチューブ）付きのシリンジなどの容器中に水性溶媒で懸濁させた懸濁液を投与することができる。懸濁に使用する水性溶媒（患者の嗜好に合わせてりんごジュースなどの甘味性飲料でもよい）の量は、好ましくは１−１０ｍＬで、より好ましくは、２−５ｍＬ、さらに好ましくは約３ｍＬである。懸濁する際は、水性溶媒を加えてからしばらくの間、好ましくは１０分程度放置した後、しばらくの間、好ましくは３分程度振とうすることが好ましい。また、さらに、化合物１又はその薬剤学的に許容される塩の確実投与の観点から、懸濁したものを投与した後、懸濁に用いた容器を好ましくは１−１０ｍＬ、より好ましくは、１−５ｍＬ、さらに好ましくは約２ｍＬの水性溶媒で洗浄した洗浄液をさらに投与してもよい。ここでいう、「約」とは、小数点第1位を四捨五入して該当する数値も含まれ、例えば、「約３」という場合、２．５乃至３．４が該当する範囲である。
参考例、実施例及び比較例の調製及び苦味測定に使用した試薬のリストを表１に示す。
Figure 0006792546
試験例１：レンバチニブメシル酸塩とキニーネ塩酸塩の苦味の相対比較
苦味測定に使用する装置及び溶液を表２に、味認識装置を用いた検体の測定条件を表３に示す。補正用のブランク溶液として、１０ｍＭ塩化カリウム水溶液を測定した。参考例１〜参考例９の測定検体は１０ｍＭ塩化カリウム水溶液に、表４に記載する各成分を溶解することにより調製した。味認識装置による測定は１検体当り４回実施し、２〜４回目の３回の測定結果のみを解析に使用した。参考例７に対する相対苦味は下記の式に従い算出し、表４及び図１には３回の測定値の平均値を記載した。なお、相対苦味は連続する一連の測定で得られたデータのみを用いて算出した。
参考例７に対する相対苦味（％）＝（各検体の測定値−１０ｍＭ塩化カリウム水溶液の測定値）÷（参考例７の測定値−１０ｍＭ塩化カリウム水溶液の測定値）×１００％
その結果、参考例１及び参考例２の参考例７に対する相対苦味は１００％以上だった。従って、１．２２５ｍｇ／ｍＬ以上のレンバチニブメシル酸塩水溶液は０．１ｍＭのキニーネ塩酸塩水溶液以上の苦味を有していると判断した。
Figure 0006792546
Figure 0006792546
Figure 0006792546
レンバチニブメシル酸塩１２．２５ｍｇ／ｍＬは、レンバチニブフリー体１０ｍｇ／ｍＬに相当する。
試験例２：炭酸カルシウムの苦味抑制効果の濃度依存性
実施例１〜実施例６及び比較例１の測定検体を下記の手順に従い調製し、試験例１と同様の装置及び方法に従い苦味を測定した。
（１）１０ｍＭ塩化カリウム水溶液に９．８ｍｇ／ｍＬになるようにレンバチニブメシル酸塩を溶解した。
（２）（１）で調製した水溶液に表５の組成になるようにレンバチニブメシル酸塩以外の成分を添加後、スターラーで３０分攪拌した。
（３）遠心分離機を用いて重力加速度２００００ｇ以上の条件で２０分間遠心分離を実施し、上澄み溶液を測定検体として採取した。なお、目視にて上澄み部分の分離が不十分であると判断した場合は、さらに、重力加速度２００００ｇ以上の条件で２０分間遠心分離を実施した後、上澄み溶液を測定検体として採取した。ただし、比較例１は（１）で調製した水溶液に固形成分を添加しないため、遠心分離をせずに（１）をそのまま測定検体として使用した。
味認識装置による測定は１検体当り４回実施し、２〜４回目の３回の測定結果のみを解析に使用した。比較例１に対する相対苦味は下記の式に従い算出し、表５及び図２には３回の測定値の平均値を記載した。なお、相対苦味は連続する一連の測定で得られたデータのみを用いて算出した。
比較例１に対する相対苦味（％）＝（各検体の測定値−１０ｍＭ塩化カリウム水溶液の測定値）÷（比較例１の測定値−１０ｍＭ塩化カリウム水溶液の測定値）×１００％
その結果、比較例１に対する相対苦味は炭酸カルシウムの添加量を増やすに従い減少し、実施例１〜４の相対苦味は７０％以下だった。
Figure 0006792546
レンバチニブメシル酸塩９．８ｍｇ／ｍＬは、レンバチニブフリー体８ｍｇ／ｍＬに相当する。
試験例３：酸化マグネシウムの苦味抑制効果の濃度依存性
試験例２と同様に、表６に示す組成を有する実施例７〜１２及び比較例１の測定検体を調製し、各検体の苦味を測定した。
その結果、図３に示すように、比較例１に対する相対苦味は酸化マグネシウムの添加量を増やすに従い減少し、実施例７〜１１の相対苦味は７０％以下だった。
Figure 0006792546
レンバチニブメシル酸塩９．８ｍｇ／ｍＬは、レンバチニブフリー体８ｍｇ／ｍＬに相当する。
試験例４：種々のポリマーの苦味抑制効果
試験例２と同様に、表７に示す組成を有する実施例１３〜１４及び比較例１〜比較例６の測定検体を調製し、各検体の苦味を測定した。
その結果、図４に示すように、カルボキシル基を有するポリマーのナトリウム塩を含有する実施例１３及び１４の比較例１に対する相対苦味は７０％以下だった。
Figure 0006792546
レンバチニブメシル酸塩９．８ｍｇ／ｍＬは、レンバチニブフリー体８ｍｇ／ｍＬに相当する。
試験例５：種々の低分子化合物の苦味抑制効果
試験例２と同様に、表８に示す組成を有する実施例１５〜１７及び比較例１、比較例７〜比較例１０の測定検体を調製し、各検体の苦味を測定した。
その結果、図５に示すように、塩基性化合物を含有する実施例１５〜１７の比較例１に対する相対苦味は７０％以下だった。
Figure 0006792546
レンバチニブメシル酸塩９．８ｍｇ／ｍＬは、レンバチニブフリー体８ｍｇ／ｍＬに相当する。
試験例６：レンバチニブメシル酸塩含有組成物の苦味抑制効果
試験例２と同様に、表９に示す組成を有する実施例１８及び比較例１の測定検体の苦味を測定した。
実施例１８の測定検体は、以下の方法により調製した。整粒顆粒の調製に使用した各原料の使用量を表１０に示す。バーチカルグラニュレーターにレンバチニブメシル酸塩と炭酸カルシウムを投入し混合した。上記混合物にマンニトール、結晶セルロース（ＰＨ１０１）及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを加え、バーチカルグラニュレーターで混合した。上記混合物を攪拌しながら、ヒドロキシプロピルセルロースの水溶液及び適量の精製水を徐々にこの順番で投入した。投入終了後、バーチカルグラニュレーターで更に攪拌し造粒顆粒を得た。流入空気温度を７０℃に設定した流動層を用いて上記造粒顆粒を乾燥後、孔径１ｍｍのスクリーンを装着したコーミルを用いて整粒し、整粒顆粒を得た。上記整粒顆粒、結晶セルロース（ＰＨ１０２）及びタルクをタンブラーミキサー内で混合し，表９記載の組成のレンバチニブメシル酸塩含有組成物を得た。上記レンバチニブメシル酸塩含有組成物に１０ｍＭ塩化カリウム水溶液を表９記載の濃度になるように加えた後、スターラーを用いて３０分攪拌した。攪拌後、試験例２の（３）記載の遠心分離操作を実施し、測定用検体として上澄み部分を採取した。
その結果、図６に示すように、実施例１８の比較例１に対する相対苦味は７０％以下だった。
Figure 0006792546
レンバチニブメシル酸塩９．８ｍｇ／ｍＬは、レンバチニブフリー体８ｍｇ／ｍＬに相当する。
ａ）７３．６ｍｇの整粒顆粒に相当する。
Figure 0006792546
試験例７：レンバチニブメシル酸塩含有組成物中の各成分の苦味抑制効果
表１１及び図７に実施例１９及び比較例１、比較例１１〜比較例１５の測定検体の組成と比較例１に対する相対苦味の測定結果を示す。相対苦味の測定は、試験例２と同様の手順を用いて実施した。この検討では、実施例１８記載のレンバチニブメシル酸塩含有組成物の各成分の苦味抑制効果を評価した。
その結果、図７に示すように、炭酸カルシウムを含有する実施例１９の比較例１に対する相対苦味は７０％以下だった。
Figure 0006792546
レンバチニブメシル酸塩９．８ｍｇ／ｍＬは、レンバチニブフリー体８ｍｇ／ｍＬに相当する。
試験例８：口腔内崩壊錠の溶出試験
表１２に示した試薬を用い、表１３で示された処方に基づき、表１４で示された手順に従い、口腔内崩壊錠を得た。表１４に示された条件での溶出試験を行い、図８に示す結果が得られた。
Figure 0006792546
Figure 0006792546
Figure 0006792546
以降の実施例及び比較例の調製及び苦味測定に使用した試薬の内、表１に記載していない試薬のリストを表１５に示す。
Figure 0006792546
試験例９：レンバチニブメシル酸塩含有組成物の苦味抑制効果
試験例２と同様に、表１６に示す組成を有する実施例２５及び比較例１の測定検体の苦味を測定した。
実施例２５の測定検体は以下の方法により調製した。実施例１８で調製したレンバチニブメシル酸塩含有組成物１００ｍｇを４号ヒプロメロースカプセルに充填することにより、表１６記載の組成を有するレンバチニブメシル酸塩を含有するカプセル剤を調製した。上記カプセル剤に１０ｍＭ塩化カリウム水溶液を表１６記載の濃度になるように加えた後、スターラーを用いて３０分攪拌した。攪拌後、試験例２の（３）記載の遠心分離操作を実施し、測定用検体として上澄み部分を採取した。
実施例２５の比較例１に対する相対苦味測定結果を図９に示す。その結果、実施例２５の比較例１に対する相対苦味は７０％以下だった。
Figure 0006792546
レンバチニブメシル酸塩９．８ｍｇ／ｍＬは、レンバチニブフリー体８ｍｇ／ｍＬに相当する。
ａ）７３．６ｍｇの整粒顆粒に相当する。
試験例１０：種々の低分子化合物の苦味抑制効果
試験例２と同様に、表１７及び表１８に示す組成を有する実施例２６〜実施例３９及び比較例１の測定検体を調製し、各検体の苦味を測定した。
実施例２６〜実施例３２の比較例１に対する相対苦味測定結果を図１０に示す。実施例３３〜実施例３９の比較例１に対する相対苦味測定結果を図１１に示す。その結果、実施例２６〜実施例３９の比較例１に対する相対苦味は７０％以下だった。
Figure 0006792546
レンバチニブメシル酸塩９．８ｍｇ／ｍＬは、レンバチニブフリー体８ｍｇ／ｍＬに相当する。
ａ）メーカー発行の試験成績書の質量組成を基に、アンモニウムイオンとレンバチニブメシル酸塩のモル比を算出した。
Figure 0006792546
レンバチニブメシル酸塩９．８ｍｇ／ｍＬは、レンバチニブフリー体８ｍｇ／ｍＬに相当する。
ａ）メーカー発行の試験成績書の質量組成を基に、金属イオンの合計（アルミニウムイオンとマグネシウムイオンの合計）とレンバチニブメシル酸塩のモル比を算出した。
試験例１１：種々のケイ酸化合物の苦味抑制効果
試験例２と同様に、表１９に示す組成を有する実施例４０〜実施例４２及び比較例１の測定検体を調製し、各検体の苦味を測定した。
実施例４０〜実施例４２の比較例１に対する相対苦味測定結果を図１２に示す。その結果、実施例４０〜実施例４２の比較例１に対する相対苦味は７０％以下だった。
Figure 0006792546
レンバチニブメシル酸塩９．８ｍｇ／ｍＬは、レンバチニブフリー体８ｍｇ／ｍＬに相当する。
レンバチニブ又はその塩を含有する懸濁剤及び投与方法
ａ．バイアル瓶による懸濁剤の調製及び投与方法
水又はりんごジュース（ドール社製１００％ジュース）、スクリューキャップ及び２０ｍＬバイアル瓶（日電理科硝子社製）、シリンジ（２０ｍＬ、Ｂａｘａ社製）を用意した。
米国公開出願公報第２０１２／００７７８４２号明細書の実施例１〜３に記載されたカプセルを２０ｍＬバイアル瓶に加えた（１〜５カプセルをバイアルに加えた）。
３ｍＬの水又はりんごジュースを、２０ｍＬシリンジを用いてバイアル瓶に注入した。
スクリューキャップでバイアル瓶の蓋を閉め、約１０分間放置した。
１０分間放置後、約３分間バイアル瓶を振とうして、カプセル殻を溶解させ、顆粒を懸濁させ、バイアル瓶の蓋を開けてバイアル瓶中の懸濁液３ｍＬを患者に投与した。
洗浄工程
３ｍＬの懸濁液をバイアル瓶から投与した後、別の新規な２０ｍＬシリンジを用いて、２ｍＬの水又はりんごジュースをバイアル瓶に注入した。
スクリューキャップでバイアル瓶の蓋を閉めた後、バイアル瓶を１０回振とうし、バイアル瓶の蓋を開けて、バイアル瓶中の２ｍＬの洗浄液を患者に投与した。
１〜５カプセルに対して、投与される懸濁液と洗浄液の全量は５ｍＬであった。
ｂ．シリンジによる懸濁剤の調製及び投与方法
水又はりんごジュース（ドール社製１００％ジュース）、蓋及びシリンジ（２０ｍＬ、Ｂａｘａ社製）を用意した。
米国公開出願公報第２０１２／００７７８４２号明細書の実施例１〜３に記載されたカプセルを２０ｍＬシリンジに加えた（１〜５カプセルをシリンジに加えた）。シリンジの先端部を蓋で閉じた。別の新規なシリンジを用いて採取した３ｍＬの水又はりんごジュースを、前記シリンジに注入した。
末端から約２ｃｍピストンをシリンジに押し込んで、シリンジを約１０分間放置した。１０分間放置後、約３分間シリンジを振とうして、カプセル殻を溶解させ、顆粒を懸濁させた。シリンジから蓋を外し、ピストンをスライドさせて、シリンジから空気を抜き、シリンジから３ｍＬの懸濁液を患者に投与した。
洗浄工程
シリンジから３ｍＬの懸濁液を投与した後、さきほどの蓋をシリンジに付けた。
別の新規なシリンジに、２ｍＬの水又はりんごジュースを取り、蓋付きのシリンジに注入した。
末端から約２ｃｍピストンをシリンジに押し込んで、１０回振とうした。
シリンジから蓋を外し、ピストンをスライドさせて、空気を抜いて、２ｍＬの洗浄液を患者に投与した。
１〜５カプセルに対して、投与される懸濁液と洗浄液の全量は５ｍＬであった。
ｃ．ＮＧチューブ付きシリンジによる懸濁液の調製及び投与方法
水、ＮＧチューブ（４０ｃｍ、６Ｆｒ、Ｖｙｇｏｎ社製）、蓋及びシリンジ（２０ｍＬ、Ｂａｘａ社製）を用意した。
米国公開出願公報第２０１２／００７７８４２号明細書の実施例１〜３に記載されたカプセルをシリンジに加えた（１〜５カプセルをシリンジに加えた）。シリンジの先端部を蓋で閉じた。別の新規なシリンジを用いて採取した３ｍＬの水を、前記シリンジに注入した。
末端から約２ｃｍピストンをシリンジに押し込んで、シリンジを約１０分間放置した。１０分間放置後、約３分間シリンジを振とうして、カプセル殻を溶解させ、顆粒を懸濁させた。シリンジから蓋を外し、ピストンをスライドさせて、シリンジから空気を抜いた。ＮＧチューブをシリンジに取り付け、ＮＧチューブを介して３ｍＬの懸濁液を患者に投与した。
洗浄工程
懸濁液を投与した後、ＮＧチューブをシリンジから外し、さきほどの蓋をシリンジに取り付けた。
別の新規なシリンジに、２ｍＬの水を取り、蓋付きのシリンジに注入した。
ピストンを約２ｃｍシリンジの末端から押し込んだ後、１０回シリンジを振とうした。シリンジから蓋を外し、ピストンをスライドさせてシリンジから空気を抜いた。シリンジにＮＧチューブを取り付け、２ｍＬの洗浄液をＮＧチューブを介して患者に投与した。
１〜５カプセルに対して、投与される懸濁液と洗浄液の全量は５ｍＬであった。
レンバチニブを含有するカプセルの懸濁剤の調製とその安定性
材料：
スクリューキャップ及びバイアル瓶（２０ｍＬ、日電理科硝子製）
蓋及びシリンジ（２０ｍＬ、ＢＡＸＡ社製）
ＮＧチューブ（４０ｃｍ、６Ｆｒ、Ｖｙｇｏｎ社製）
りんごジュース（１００％、ドール社製）
サンプル調製
１−１ 懸濁液の調製（バイアル瓶）
レンバチニブ１、４、１０ｍｇの各１カプセル又は合計１７ｍｇとなる５カプセル（１ｍｇを３カプセル、４ｍｇ、１０ｍｇを各１カプセル）をバイアル瓶に加えた。３ｍＬの水又はりんごジュースをシリンジによって加えてキャップを閉めた。バイアル瓶を約１０分間放置した後、約３分間振とうし、カプセル殻を溶解させた。懸濁液をバイアル瓶から取り出し、希釈と遠心分離によりサンプル液を調製した。
１−２ バイアル瓶の洗浄（洗浄工程１回目）
洗浄工程の効果を確認するため、３ｍＬの懸濁液を取り出した後、２ｍＬの水又はりんごジュースをシリンジによって加え、バイアル瓶のキャップを閉め、少なくとも１０回振とうし、洗浄液をバイアル瓶から取り出し、希釈と遠心分離によりサンプル液を調製した。
１−３ 洗浄工程２回目
バイアルから２ｍＬの洗浄液を取り出した後、２ｍＬの水又はりんごジュースをシリンジによって加えてキャップを閉めた。少なくとも１０回振とうし、洗浄液をバイアル瓶から取り出し、希釈と遠心分離によりサンプル液を調製した。
１−４ 懸濁液の調製（シリンジ）
バイアル瓶を用いた調製法と同様に、レンバチニブ１、４、１０ｍｇの各１カプセル又は合計１７ｍｇとなる５カプセル（１ｍｇを３カプセル、４ｍｇ、１０ｍｇを各１カプセル）を２０ｍＬシリンジに加えた。シリンジに蓋をし、３ｍＬの水又はりんごジュースを別の新規なシリンジで加えた後、末端から約２ｃｍピストンをシリンジに押し込んで、シリンジを約１０分間放置した。１０分間放置後、約３分間シリンジを振とうして、カプセル殻を溶解させた。ピストンを押し込んで空気をシリンジから抜き、懸濁液をシリンジから取り出し、希釈と遠心分離によりサンプル液を調製した。
１−５ シリンジの洗浄（洗浄工程１回目）
洗浄工程の効果を確認するため、３ｍＬの懸濁液を取り出した後、２ｍＬの水又はりんごジュースを別の新規なシリンジによって加え、シリンジの蓋を取り付け、少なくとも１０回振とうし、洗浄液をシリンジから取り出し、希釈と遠心分離によりサンプル液を調製した。
１−６ 洗浄工程２回目
シリンジから２ｍＬの洗浄液を取り出した後、２ｍＬの水又はりんごジュースをシリンジによって加えてキャップを閉めた。少なくとも１０回振とうし、洗浄液をバイアル瓶から取り出し、希釈と遠心分離によりサンプル液を調製した。
１−７ 懸濁液の調製（ＮＧチューブ付きシリンジ）
シリンジを用いた調製法と同様に、レンバチニブ１、４、１０ｍｇの各１カプセル又は合計１７ｍｇとなる５カプセル（１ｍｇを３カプセル、４ｍｇ、１０ｍｇを各１カプセル）を２０ｍＬシリンジに加えた。シリンジに蓋をし、３ｍＬの水を別の新規なシリンジで加えた後、末端から約２ｃｍピストンをシリンジに押し込んで、シリンジを約１０分間放置した。１０分間放置後、約３分間シリンジを振とうして、カプセル殻を溶解させた。ピストンを押し込んで空気をシリンジから抜き、ＮＧチューブを取り付け、懸濁液はＮＧチューブを経由させてシリンジから取り出し、希釈と遠心分離によりサンプル液を調製した。
１−８ ＮＧチューブ付きシリンジの洗浄（洗浄工程１回目）
洗浄工程の効果を確認するため、３ｍＬの懸濁液をＮＧチューブを経由させてシリンジから取り出した後、２ｍＬの水を別の新規なシリンジによって加えた。シリンジに蓋を取り付け、少なくとも１０回振とうし、洗浄液をＮＧチューブ経由でシリンジから取り出し、希釈と遠心分離によりサンプル液を調製した。
１−９ 洗浄工程２回目
ＮＧチューブ経由でシリンジから２ｍＬの洗浄液を取り出した後、２ｍＬの水を別のシリンジによって加えてキャップを閉めた。少なくとも１０回振とうし、洗浄液をＮＧチューブ経由でシリンジから取り出し、希釈と遠心分離によりサンプル液を調製した。
１−１０ 希釈と遠心分離工程
１ｍｇ、４ｍｇ、１０ｍｇの懸濁液は全量をそれぞれ５０ｍＬメスフラスコに、１７ｍｇ（１ｍｇを３カプセル、４ｍｇ、１０ｍｇを各１カプセル）の懸濁液は全量を２００ｍＬメスフラスコに移し、希釈液（メタノール、水、リン酸二水素ナトリウム２水和物＝８００：２００：１（ｖ／ｖ／ｗ））を加えてメスアップした。攪拌と水浴中での超音波処理によって抽出し、遠心分離を行った。
１ｍｇ、４ｍｇの最終的なレンバチニブ濃度は、それぞれ０．０２ｍｇ／ｍＬ、０．０８ｍｇ／ｍＬであった。
１０ｍｇについては１ｍｇと４ｍｇと同様に遠心分離後、５ｍＬの上澄み液を１０ｍＬフラスコに移し、希釈液で希釈した。１０ｍｇの最終的なレンバチニブ濃度は、０．１０ｍｇ／ｍＬであった。
１７ｍｇについては１０ｍｇと同様に遠心分離後、５ｍＬの上澄み液を２０ｍＬフラスコに移し、希釈液で希釈した。１７ｍｇの最終的なレンバチニブ濃度は、０．０８５ｍｇ／ｍＬであった。
レンバチニブの回収率は、表２０で示されるＨＰＬＣ条件で測定した。
Figure 0006792546
レンバチニブの回収結果
バイアル瓶、シリンジ、ＮＧチューブ付きシリンジにおける１，４，１０，１７ｍｇカプセルの懸濁液の回収率を表２１〜２４に示す。
水とりんごジュースで回収率に違いはなかった。洗浄工程がない場合、回収率は低下した。洗浄回数1回と2回の間では違いなく、少なくとも1回洗浄することでいずれも９０％以上の回収率となった。
Figure 0006792546
Figure 0006792546
Figure 0006792546
Figure 0006792546
懸濁液におけるレンバチニブの化学的安定性
１−１の記載に従い、１ｍｇ、４ｍｇ、１０ｍｇのカプセルを、各３ｍＬの水又はりんごジュースを用いてバイアル瓶中で懸濁した。初期及び２４時間経過後の懸濁液全量をそれぞれ５０ｍＬメスフラスコに移し、希釈液（メタノール、水、リン酸二水素ナトリウム２水和物＝８００：２００：１（ｖ／ｖ／ｗ））を加えてメスアップした。攪拌と水浴中での超音波処理によって抽出し、遠心分離を行った。遠心分離後の各上澄み液を表２５で示されるＨＰＬＣ条件で測定し、水又はりんごジュース中でのレンバチニブ懸濁液の初期と２４時間経過後の化学的安定性を、不純物Ｘの検出量により表２６〜２８に示す。
実験結果より不純物Ｘは初期値から２４時間経過しても増加が見られなかったことから、水又はりんごジュース中のレンバチニブ懸濁液は２４時間安定であった。
Figure 0006792546
Figure 0006792546
Figure 0006792546
Figure 0006792546
粘度
１−４の記載に従い、レンバチニブ１、４、１０ｍｇの各１カプセル又は表３０に記載したカプセルの組み合わせを、各３ｍＬの水を用いてシリンジ中で懸濁した。表２９の条件で測定した各懸濁液の粘度（単位：η／ｍＰａｓ）の結果を表３０に示す。防湿包装後のカプセルにおける、５℃保管品と４０℃／７５％ＲＨ（相対湿度）で６箇月間保管したものでは、粘度に違いはなかった。なお，上記条件下でのカプセルの保管は、防湿包装後に実施した。
Figure 0006792546
Figure 0006792546
ＮＧチューブ通過試験
１−７の記載に従い、レンバチニブ１、４、１０ｍｇの各１カプセル又は表３０に記載したカプセルの組み合わせを、各３ｍＬの水を用いてシリンジ中で懸濁後、ＮＧチューブを接続した。表３１にＮＧチューブ通過性試験の結果を示す。防湿包装後のカプセルにおける、５℃保管品と４０℃／７５％ＲＨで６箇月間保管したものでは、全てチューブを通過し、チューブ通過性に違いはなかった。なお，上記条件下でのカプセルの保管は、防湿包装後に実施した。
Figure 0006792546

Claims (10)

  1. ４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキシアミド又はその薬剤学的に許容できる塩と塩基性物質とを混合する、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキシアミドの苦味抑制方法であって、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキシアミド１重量部当たり、塩基性物質０．０５〜５重量部を混合する、方法。
  2. 塩基性物質が、塩基性酸化物、塩基性炭酸化合物又は塩基性水酸化物である、請求項１記載の方法。
  3. 塩基性物質が、炭酸カルシウム又は酸化マグネシウムである、請求項１記載の方法。
  4. 塩基性物質が、炭酸カルシウムである、請求項１記載の方法。
  5. 薬剤学的に許容できる塩が、メシル酸塩である、請求項１〜４のいずれか一項記載の方法。
  6. 塩基性物質からなる、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキシアミド又はその薬剤学的に許容できる塩の苦味抑制剤であって、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキシアミド１重量部当たり、添加される塩基性物質が０．０５〜５重量部である苦味抑制剤。
  7. 塩基性物質が、塩基性酸化物、塩基性炭酸化合物又は塩基性水酸化物である、請求項６記載の苦味抑制剤。
  8. 塩基性物質が、炭酸カルシウム又は酸化マグネシウムである、請求項６記載の苦味抑制剤。
  9. 塩基性物質が、炭酸カルシウムである、請求項６記載の苦味抑制剤。
  10. 薬剤学的に許容できる塩が、メシル酸塩である、請求項６〜９のいずれか一項記載の苦味抑制剤。
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20200345637A1 (en) * 2018-01-19 2020-11-05 Aiviva Biopharma, Inc. Suspension compositions of multi-target inhibitors
CN112190583B (zh) * 2019-07-08 2021-10-29 成都苑东生物制药股份有限公司 一种乐伐替尼药物组合物及其制备方法

Family Cites Families (348)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CU22545A1 (es) 1994-11-18 1999-03-31 Centro Inmunologia Molecular Obtención de un anticuerpo quimérico y humanizado contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico para uso diagnóstico y terapéutico
GB1458148A (en) 1974-04-19 1976-12-08 Wyeth John & Brother Ltd Carbocyclic-fused ring quinoline derivatives
JPS57123267A (en) 1981-01-23 1982-07-31 Kansai Paint Co Ltd Thermosetting paint composition
US4526988A (en) 1983-03-10 1985-07-02 Eli Lilly And Company Difluoro antivirals and intermediate therefor
ATE85080T1 (de) 1984-02-17 1993-02-15 Genentech Inc Menschlicher transformationswachstumsfaktor und vorlaeufer oder fragment hiervon, zellen, dna, vektoren und verfahren zu ihrer herstellung, zusammensetzungen und produkte, die diese enthalten, sowie davon abgeleitete antikoerper und diagnostizierverfahren.
US4582789A (en) 1984-03-21 1986-04-15 Cetus Corporation Process for labeling nucleic acids using psoralen derivatives
DE8411409U1 (de) 1984-04-11 1984-08-30 Dr.-Ing. Walter Frohn-Betriebe, 8000 München Entgasungsventil fuer lager- und/oder transportbehaelter
US4563417A (en) 1984-08-31 1986-01-07 Miles Laboratories, Inc. Nucleic acid hybridization assay employing antibodies to intercalation complexes
DE3474040D1 (en) 1984-11-22 1988-10-20 Holsten Brauerei Ag Beer and process for its preparation
DE3587500T2 (de) 1984-12-04 1993-12-16 Lilly Co Eli Tumorbehandlung bei Säugetieren.
JPS61148115A (ja) 1984-12-21 1986-07-05 Tooa Eiyoo Kk 難溶性薬物の徐放性製剤及びその製造法
JPS62168137A (ja) 1985-12-20 1987-07-24 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラ−写真感光材料およびその処理方法
CH656535A5 (en) 1986-01-24 1986-07-15 Spirig Ag Process for the production of stable pharmaceutical tablets which disintegrate rapidly in water
JPH07106295B2 (ja) 1986-07-22 1995-11-15 エーザイ株式会社 調湿剤
US4743450A (en) 1987-02-24 1988-05-10 Warner-Lambert Company Stabilized compositions
CA1339136C (en) 1987-07-01 1997-07-29 Sailesh Amilal Varia Amorphous form of aztreonam
US5009894A (en) 1988-03-07 1991-04-23 Baker Cummins Pharmaceuticals, Inc. Arrangement for and method of administering a pharmaceutical preparation
AU4128089A (en) 1988-09-15 1990-03-22 Rorer International (Overseas) Inc. Monoclonal antibodies specific to human epidermal growth factor receptor and therapeutic methods employing same
US5143854A (en) 1989-06-07 1992-09-01 Affymax Technologies N.V. Large scale photolithographic solid phase synthesis of polypeptides and receptor binding screening thereof
US4983615A (en) 1989-06-28 1991-01-08 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Heteroarylamino- and heteroaryloxypyridinamine compounds which are useful in treating skin disorders
EP0408496A3 (en) 1989-07-12 1992-07-01 Ciba-Geigy Ag Solid dosage form for pharmaceutical substances
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
US5180818A (en) 1990-03-21 1993-01-19 The University Of Colorado Foundation, Inc. Site specific cleavage of single-stranded dna
US5210015A (en) 1990-08-06 1993-05-11 Hoffman-La Roche Inc. Homogeneous assay system using the nuclease activity of a nucleic acid polymerase
DE69132843T2 (de) 1990-12-06 2002-09-12 Affymetrix Inc N D Ges D Staat Identifizierung von Nukleinsäuren in Proben
GB9105677D0 (en) 1991-03-19 1991-05-01 Ici Plc Heterocyclic compounds
US5367057A (en) 1991-04-02 1994-11-22 The Trustees Of Princeton University Tyrosine kinase receptor flk-2 and fragments thereof
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5721237A (en) 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
SG64322A1 (en) 1991-05-10 1999-04-27 Rhone Poulenc Rorer Int Bis mono and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
JPH04341454A (ja) 1991-05-16 1992-11-27 Canon Inc シート収納装置
US5750376A (en) 1991-07-08 1998-05-12 Neurospheres Holdings Ltd. In vitro growth and proliferation of genetically modified multipotent neural stem cells and their progeny
US5211951A (en) 1991-07-24 1993-05-18 Merck & Co., Inc. Process for the manufacture of bioerodible poly (orthoester)s and polyacetals
JPH05194259A (ja) * 1991-08-30 1993-08-03 Mitsubishi Kasei Corp 抗消化性潰瘍剤
US5200194A (en) 1991-12-18 1993-04-06 Alza Corporation Oral osmotic device
EP0648264A4 (en) 1992-06-03 1997-10-01 Univ Case Western Reserve BANDAGE ALLOWING THE CONTINUOUS APPLICATION OF ORGANIC PRODUCTS.
TW271400B (ja) * 1992-07-30 1996-03-01 Pfizer
GB9221220D0 (en) 1992-10-09 1992-11-25 Sandoz Ag Organic componds
JPH06153952A (ja) 1992-11-26 1994-06-03 Nobuaki Tamamaki 微量未知二重鎖ｄｎａ分子の増幅、標識を行うための前処理方法
GB9323290D0 (en) 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
ATE178794T1 (de) 1993-01-19 1999-04-15 Warner Lambert Co Stabilisierte, oral anzuwendende zusammensetzung enthaltend die verbindung ci-981 und verfahren
US6027880A (en) 1995-08-02 2000-02-22 Affymetrix, Inc. Arrays of nucleic acid probes and methods of using the same for detecting cystic fibrosis
US6156501A (en) 1993-10-26 2000-12-05 Affymetrix, Inc. Arrays of modified nucleic acid probes and methods of use
JPH07176103A (ja) 1993-12-20 1995-07-14 Canon Inc 光磁気記録再生システムならびにこれに用いる磁気ヘッド及び光磁気記録媒体
GB9326136D0 (en) 1993-12-22 1994-02-23 Erba Carlo Spa Biologically active 3-substituted oxindole derivatives useful as anti-angiogenic agents
IL112249A (en) 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
US6811779B2 (en) 1994-02-10 2004-11-02 Imclone Systems Incorporated Methods for reducing tumor growth with VEGF receptor antibody combined with radiation and chemotherapy
JP3660391B2 (ja) 1994-05-27 2005-06-15 株式会社東芝 半導体装置の製造方法
JPH0848078A (ja) 1994-08-05 1996-02-20 Nippon Paper Ind Co Ltd 感熱記録体
GB9510757D0 (en) 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
US5656454A (en) 1994-10-04 1997-08-12 President And Fellows Of Harvard College Endothelial cell-specific enhancer
JP3207058B2 (ja) 1994-11-07 2001-09-10 財団法人国際超電導産業技術研究センター 超電導体薄膜及びその製造方法
IL115256A0 (en) 1994-11-14 1995-12-31 Warner Lambert Co 6-Aryl pyrido (2,3-d) pyrimidines and naphthyridines and their use
JPH08176138A (ja) 1994-12-19 1996-07-09 Mercian Corp イソクマリン誘導体
US5948438A (en) 1995-01-09 1999-09-07 Edward Mendell Co., Inc. Pharmaceutical formulations having improved disintegration and/or absorptivity
US5658374A (en) 1995-02-28 1997-08-19 Buckman Laboratories International, Inc. Aqueous lecithin-based release aids and methods of using the same
US5624937A (en) 1995-03-02 1997-04-29 Eli Lilly And Company Chemical compounds as inhibitors of amyloid beta protein production
US6579314B1 (en) 1995-03-10 2003-06-17 C.R. Bard, Inc. Covered stent with encapsulated ends
EP2295415A1 (en) 1995-03-30 2011-03-16 OSI Pharmaceuticals, Inc. Quinazoline derivatives
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5654005A (en) 1995-06-07 1997-08-05 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release formulation having a preformed passageway
WO1996040142A1 (en) 1995-06-07 1996-12-19 Pfizer Inc. Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives
US5880141A (en) 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
JPH0923885A (ja) 1995-07-12 1997-01-28 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 遺伝子発現ライブラリー及びその製造法
GB9514265D0 (en) 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
AR004010A1 (es) 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
GB9520822D0 (en) 1995-10-11 1995-12-13 Wellcome Found Therapeutically active compounds
US6346398B1 (en) 1995-10-26 2002-02-12 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Method and reagent for the treatment of diseases or conditions related to levels of vascular endothelial growth factor receptor
WO1997017329A1 (fr) 1995-11-07 1997-05-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Derives de quinoline et derives de quinazoline inhibant l'autophosphorylation d'un recepteur de facteur de croissance originaire de plaquettes, et compositions pharmaceutiques les contenant
US5849759A (en) 1995-12-08 1998-12-15 Berlex Laboratories, Inc. Naphthyl-substituted benzimidazole derivatives as anti-coagulants
GB9604361D0 (en) 1996-02-29 1996-05-01 Pharmacia Spa 4-Substituted pyrrolopyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors
JPH09234074A (ja) 1996-03-04 1997-09-09 Sumitomo Electric Ind Ltd アダプター二本鎖ｄｎａ及びそれを用いたｄｎａ増幅方法
IL126610A0 (en) 1996-04-17 1999-08-17 Du Pont Pharm Co N-(amidinophenyl)-n'-(subst.)-3h-2,4-benzodiazepin-3- one derivatives as factor xa inhibitors
US6057100A (en) 1996-06-07 2000-05-02 Eos Biotechnology, Inc. Oligonucleotide arrays
AU721130B2 (en) 1996-06-28 2000-06-22 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
ES2186908T3 (es) 1996-07-13 2003-05-16 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociciclos condensados como inhibidores de pproteina-tirosina-quinasas.
TR199900048T2 (xx) 1996-07-13 1999-04-21 Glaxo Group Limited Protein tirozin kinaz inhibit�rleri olarak bisiklik heteroaromatik bile�ikler
HRP970371A2 (en) 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
JPH10147524A (ja) 1996-09-20 1998-06-02 Nippon Kayaku Co Ltd フォルスコリン誘導体含有経口製剤及び医薬製剤の製法
NZ334125A (en) 1996-09-25 2000-10-27 Zeneca Ltd Quinoline derivatives inhibiting the effect of growth factors such as VEGF
CA2268129C (en) 1996-09-30 2003-03-11 Nihon Nohyaku Co., Ltd. 1,2,3-thiadiazole derivatives or salts thereof and agrohorticultural disease controller and method for using the same
JPH10114655A (ja) 1996-10-09 1998-05-06 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 固形製剤
EP0837063A1 (en) 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
BR9713552A (pt) 1996-11-27 2000-01-25 Pfizer Derivados de pirimidina bicìclicos condensados
TW486370B (en) 1996-12-25 2002-05-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd Rapidly disintegrable pharmaceutical composition
WO1998032436A1 (en) 1997-01-29 1998-07-30 Eli Lilly And Company Treatment for premenstrual dysphoric disorder
CO4950519A1 (es) 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
JP3040486U (ja) 1997-02-13 1997-08-19 有限会社ザップ フィッシングジャケット
DE69836422T2 (de) 1997-02-19 2007-06-14 Berlex, Inc., Richmond N-heterocyclische derivate als nos inhibitoren
US6090556A (en) 1997-04-07 2000-07-18 Japan Science & Technology Corporation Method for quantitatively determining the expression of a gene
AU7526798A (en) 1997-04-18 1998-11-27 Smithkline Beecham Plc Acetamide and urea derivatives, process for their preparation and their use in the treatment of cns disorders
JPH10316576A (ja) 1997-05-13 1998-12-02 Nissui Pharm Co Ltd キトサン含有錠剤
EP1019040B1 (en) 1997-05-23 2004-09-29 Bayer Corporation Aryl ureas for the treatment of inflammatory or immunomodulatory diseases
WO1998056787A1 (en) 1997-06-10 1998-12-17 Synthon B.V. 4-Phenylpiperidine compounds
US6093742A (en) 1997-06-27 2000-07-25 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of p38
AU8283898A (en) 1997-06-30 1999-01-25 University Of Maryland At Baltimore Heparin binding-epidermal growth factor in the diagnosis of interstitial cystitis
BE1011251A3 (fr) 1997-07-03 1999-06-01 Ucb Sa Compositions pharmaceutiques administrables par voie orale, comprenant une substance active et une cyclodextrine.
CO4940418A1 (es) 1997-07-18 2000-07-24 Novartis Ag Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso
JP3765918B2 (ja) 1997-11-10 2006-04-12 パイオニア株式会社 発光ディスプレイ及びその駆動方法
JP4194678B2 (ja) 1997-11-28 2008-12-10 キリンファーマ株式会社 キノリン誘導体およびそれを含む医薬組成物
DE69829412T2 (de) 1997-12-22 2005-07-28 Bayer Pharmaceuticals Corp., West Haven Hemmung der raf-kinase unter verwendung von symmetrisch und unsymmetrisch substituierten harnstoffen
ES2155817T3 (es) 1997-12-22 2007-06-16 Bayer Pharmaceuticals Corp. Inhibicion de la actividad de la quinasa p38 utilizando ureas heterociclicas sustituidas con arilo y heteroarilo.
MXPA00006233A (es) 1997-12-22 2002-09-18 Bayer Ag Inhibicion de la actividad de la cinasa p38 utilizando ureas heterociclicas sustituidas.
NZ505844A (en) 1997-12-22 2003-10-31 Bayer Ag Inhibition of raf kinase using substituted heterocyclic ureas
GB9800569D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
GB9800575D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
CA2322162A1 (en) 1998-02-25 1999-09-02 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
EP1058538B9 (en) 1998-03-06 2013-01-02 Aptalis Pharma S.r.l. Fast disintegrating tablets
DE19814257A1 (de) 1998-03-31 1999-10-07 Asta Medica Ag Brauseformulierungen
JPH11322596A (ja) 1998-05-12 1999-11-24 Shionogi & Co Ltd 白金錯体および環状リン酸エステルアミドを含有する抗癌剤
UA60365C2 (uk) 1998-06-04 2003-10-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні ізотіазолу, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця
BRPI9911326B8 (pt) 1998-06-17 2021-05-25 Eisai Co Ltd análogos macrocíclicos e métodos para seu uso e preparação
US6653341B1 (en) 1998-06-17 2003-11-25 Eisai Co., Ltd. Methods and compositions for use in treating cancer
US8097648B2 (en) 1998-06-17 2012-01-17 Eisai R&D Management Co., Ltd. Methods and compositions for use in treating cancer
KR100603900B1 (ko) 1998-10-01 2006-07-25 노파르티스 아게 신규의 서방성 경구 제제
ES2188254T3 (es) 1998-11-19 2003-06-16 Warner Lambert Co N-(4-(3-chloro-4-fluoro-fenilamino)-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-quin azolin-6-il)-acrilamada, un inhibidor irreversible de tirosina quinasas.
WO2000042012A1 (en) 1999-01-13 2000-07-20 Bayer Corporation φ-CARBOXYARYL SUBSTITUTED DIPHENYL UREAS AS RAF KINASE INHIBITORS
UA73492C2 (en) 1999-01-19 2005-08-15 Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
ATE253051T1 (de) 1999-01-22 2003-11-15 Kirin Brewery Chinolinderivate und chinazolinderivate
JP3270834B2 (ja) 1999-01-27 2002-04-02 ファイザー・プロダクツ・インク 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体
UA71945C2 (en) 1999-01-27 2005-01-17 Pfizer Prod Inc Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents
CZ306810B6 (cs) 1999-02-10 2017-07-19 Astrazeneca Ab Použití chinazolinového derivátu jako inhibitoru angiogeneze
GB9904103D0 (en) 1999-02-24 1999-04-14 Zeneca Ltd Quinoline derivatives
JP2000328080A (ja) 1999-03-12 2000-11-28 Shin Etsu Chem Co Ltd シートベルト用低摩擦化処理剤
YU13200A (sh) 1999-03-31 2002-10-18 Pfizer Products Inc. Postupci i intermedijeri za dobijanje anti-kancernih jedinjenja
WO2000064946A2 (en) 1999-04-28 2000-11-02 Board Of Regents, The University Of Texas System Compositions and methods for cancer treatment by selectively inhibiting vegf
WO2000071097A1 (fr) 1999-05-20 2000-11-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Composition contenant du sel d'acide ascorbique
JP4304357B2 (ja) 1999-05-24 2009-07-29 独立行政法人理化学研究所 完全長ｃＤＮＡライブラリーの作成法
PE20010306A1 (es) 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa
JP2001047890A (ja) 1999-08-06 2001-02-20 Toyota Motor Corp 車両用パワープラントの制御装置
AU6762400A (en) 1999-08-12 2001-03-13 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor xa
GT200000158A (es) 1999-09-28 2002-03-16 Piridinas y piridacinas sustituidas con actividad de inhibicion de angiogenesis.
US6762180B1 (en) 1999-10-13 2004-07-13 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Substituted indolines which inhibit receptor tyrosine kinases
UA75054C2 (uk) 1999-10-13 2006-03-15 Бьорінгер Інгельхайм Фарма Гмбх & Ко. Кг Заміщені в положенні 6 індолінони, їх одержання та їх застосування як лікарського засобу
JP2001131071A (ja) 1999-10-29 2001-05-15 Meiji Seika Kaisha Ltd 非晶質および非晶質を含有する医薬組成物
AU784338B2 (en) 1999-11-01 2006-03-16 Curagen Corporation Differentially expressed genes involved in angiogenesis, the polypeptides encoded thereby, and methods of using the same
US20080241835A1 (en) 1999-11-01 2008-10-02 Genentech, Inc. Differentially expressed genes involved in angiogenesis, the polypeptides encoded thereby, and methods of using the same
MXPA02004879A (es) 1999-11-16 2002-08-30 Boehringer Ingelheim Pharma Derivados de urea como agentes antiinflamatorios.
UA75055C2 (uk) 1999-11-30 2006-03-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні бензоімідазолу, що використовуються як антипроліферативний засіб, фармацевтична композиція на їх основі
CA2395461C (en) 1999-12-22 2010-05-25 Sugen, Inc. Methods of modulating c-kit tyrosine kinase function with indolinone compounds
WO2001047890A1 (fr) 1999-12-24 2001-07-05 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline, derives de la quinazoline et medicaments contenant ces substances
EP1251130B1 (en) 1999-12-24 2005-02-16 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Fused purine derivatives
CA2399358C (en) 2000-02-15 2006-03-21 Sugen, Inc. Pyrrole substituted 2-indolinone protein kinase inhibitors
JP3657203B2 (ja) 2000-04-21 2005-06-08 エーザイ株式会社 銅クロロフィリン塩含有液剤組成物
CN1116047C (zh) 2000-06-05 2003-07-30 华中科技大学 用泥鳅制成的护肝功能食品及其制备方法
CA2411278A1 (en) 2000-06-09 2001-12-20 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of colon cancer
AU2001277621A1 (en) 2000-08-09 2002-03-04 Astrazeneca Ab Antiangiogenic bicyclic derivatives
ES2318649T3 (es) 2000-10-20 2009-05-01 EISAI R&D MANAGEMENT CO., LTD. Procedimiento de preparacion de derivados de 4-fenoxi quinolinas.
TWI283575B (en) 2000-10-31 2007-07-11 Eisai Co Ltd Medicinal compositions for concomitant use as anticancer agent
ATE369894T1 (de) 2000-11-22 2007-09-15 Novartis Pharma Gmbh Kombination enthaltend ein mittel zur verminderung von vegf-aktivität und ein mittel zur verminderung von egf-aktivität
WO2002044156A2 (en) 2000-11-29 2002-06-06 Glaxo Group Limited Benzimidazole derivatives useful as tie-2 and/or vegfr-2 inhibitors
US6544552B2 (en) 2001-01-11 2003-04-08 Particle And Coating Technologies, Inc. Method of producing porous tablets with improved dissolution properties
JP4808365B2 (ja) 2001-03-02 2011-11-02 ユニバーシティ オブ ピッツバーグ オブ ザ コモンウェルス システム オブ ハイヤー エデュケイション Ｐｃｒ法
US6960580B2 (en) 2001-03-08 2005-11-01 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Nitrogenous heterocyclic substituted quinoline compounds
SG152906A1 (en) 2001-04-06 2009-06-29 Wyeth Corp Antineoplastic combinations such as rapamycin together with gemcitabine or fluorouracil
EP1379545A2 (de) 2001-04-19 2004-01-14 Gesellschaft für biotechnologische Forschung mbH (GBF) Verfahren zur herstellung stabiler, regenerierbarer antikörper-arrays
ES2256466T3 (es) 2001-04-27 2006-07-16 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Derivado de quinolina que tienen grupo azolilo y derivados de quinazolina.
JP3602513B2 (ja) 2001-04-27 2004-12-15 麒麟麦酒株式会社 アゾリル基を有するキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体
JP2003026576A (ja) 2001-05-09 2003-01-29 Eisai Co Ltd 味覚改善製剤
US6812341B1 (en) 2001-05-11 2004-11-02 Ambion, Inc. High efficiency mRNA isolation methods and compositions
PL392652A1 (pl) 2001-05-16 2010-12-06 Novartis Ag Kombinacja zawierająca N-{5-[4-(4-metylo-piperazyno-metylo)-benzoiloamido]-2-metylofenylo}-4-(3-pirydylo)-2-pirymidyno-aminę oraz środek chemoterapeutyczny, jej zastosowanie, kompozycja farmaceutyczna ją zawierająca oraz zestaw zawierający taką kombinację
US6599902B2 (en) 2001-05-30 2003-07-29 Sugen, Inc. 5-aralkysufonyl-3-(pyrrol-2-ylmethylidene)-2-indolinone derivatives as kinase inhibitors
CN100415720C (zh) 2001-06-22 2008-09-03 麒麟医药株式会社 喹啉衍生物和喹唑啉衍生物以及含有这些化合物的药物组合物
US20030013208A1 (en) 2001-07-13 2003-01-16 Milagen, Inc. Information enhanced antibody arrays
GB0117144D0 (en) 2001-07-13 2001-09-05 Glaxo Group Ltd Process
JP4827154B2 (ja) 2001-07-25 2011-11-30 株式会社オーイズミ 遊技装置
JP3088018U (ja) 2001-08-02 2002-08-30 ユーエス工業株式会社 垂木支持用ブラケットを備えたパイプバンド
GB0119467D0 (en) 2001-08-09 2001-10-03 Smithkline Beecham Plc Novel compound
US7858321B2 (en) 2001-09-10 2010-12-28 Meso Scale Technologies, Llc Methods and apparatus for conducting multiple measurements on a sample
WO2003024386A2 (en) 2001-09-20 2003-03-27 Ab Science Use of potent, selective and non toxic c-kit inhibitors for treating interstitial cystitis
WO2003028711A2 (en) 2001-09-27 2003-04-10 Novartis Ag Use of c-kit inhibitors for the treatment of myeloma
WO2003027102A1 (en) 2001-09-27 2003-04-03 Allergan, Inc. 3-(arylamino)methylene-1, 3-dihydro-2h-indol-2-ones as kinase inhibitors
AU2002340139A1 (en) 2001-10-09 2003-04-22 The University Of Cincinnati Inhibitors of the egf receptor for the treatment of thyroid cancer
US7521053B2 (en) 2001-10-11 2009-04-21 Amgen Inc. Angiopoietin-2 specific binding agents
US7658924B2 (en) 2001-10-11 2010-02-09 Amgen Inc. Angiopoietin-2 specific binding agents
JP4383870B2 (ja) 2001-10-17 2009-12-16 協和発酵キリン株式会社 線維芽細胞増殖因子受容体自己リン酸化を阻害するキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体並びにそれらを含有する医薬組成物
PL370137A1 (en) 2001-11-27 2005-05-16 Wyeth Holdings Corporation 3-cyanoquinolines as inhibitors of egf-r and her2 kinases
GB0201508D0 (en) 2002-01-23 2002-03-13 Novartis Ag Organic compounds
JP2003252737A (ja) 2002-03-04 2003-09-10 Shin Etsu Chem Co Ltd 口腔用組成物
ATE475431T1 (de) 2002-03-04 2010-08-15 Imclone Llc Kdr-spezifische humane antikörper und deren anwendung
WO2003074045A1 (fr) 2002-03-05 2003-09-12 Eisai Co., Ltd. Agent antitumoral comprenant une combinaison d'un compose heterocyclique contenant un sulfamide et d'un inhibiteur d'angiogenese
CA2478411C (en) * 2002-03-12 2010-09-28 Bristol-Myers Squibb Company Palatable oral suspension and method
US20050233991A1 (en) 2002-03-20 2005-10-20 Ravi Salgia Methods and compositions for the identification, assessment, and therapy of small cell lung cancer
US6790852B2 (en) 2002-04-18 2004-09-14 Hoffmann-La Roche Inc. 2-(2,6-dichlorophenyl)-diarylimidazoles
US7598258B2 (en) 2002-05-01 2009-10-06 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline derivatives and quinazoline derivatives inhibiting autophosphorylation of macrophage colony stimulating factor receptor
PE20040522A1 (es) 2002-05-29 2004-09-28 Novartis Ag Derivados de diarilurea dependientes de la cinasa de proteina
UA77303C2 (en) 2002-06-14 2006-11-15 Pfizer Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
AU2003251968A1 (en) 2002-07-16 2004-02-02 Children's Medical Center Corporation A method for the modulation of angiogenesis
EP3656802A1 (en) 2002-07-22 2020-05-27 Aspen Aerogels Inc. Polyimide aerogels, carbon aerogels, and metal carbide aerogels and methods of making same
US7169936B2 (en) 2002-07-23 2007-01-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Indolinone derivatives substituted in the 6-position, their preparation and their use as medicaments
US7252976B2 (en) 2002-08-28 2007-08-07 Board Of Regents The University Of Texas System Quantitative RT-PCR to AC133 to diagnose cancer and monitor angiogenic activity in a cell sample
JP4183193B2 (ja) 2002-08-30 2008-11-19 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 含窒素芳香環誘導体
MXPA05003706A (es) 2002-10-09 2005-07-01 Kosan Biosciences Inc Epo d+5-fu/gemcitabina.
GB0223380D0 (en) 2002-10-09 2002-11-13 Astrazeneca Ab Combination therapy
CA2771725C (en) 2002-10-16 2015-08-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Solid preparation comprising a non-toxic base and a proton pump inhibitor
JP4749660B2 (ja) 2002-10-16 2011-08-17 武田薬品工業株式会社 安定な固形製剤
EP1556356B1 (en) 2002-10-21 2006-05-31 Warner-Lambert Company LLC Tetrahydroquinoline derivatives as crth2 antagonists
JPWO2004039782A1 (ja) 2002-10-29 2006-03-02 麒麟麦酒株式会社 Ｆｌｔ３自己リン酸化を阻害するキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体並びにそれらを含有する医薬組成物
DE10250711A1 (de) 2002-10-31 2004-05-19 Degussa Ag Pharmazeutische und kosmetische Zubereitungen
AU2003276453A1 (en) 2002-11-06 2004-06-07 Cyclacel Limited Pharmaceutical composition comprising a cdk inhibitor and gemcitabine
GB0226434D0 (en) 2002-11-13 2002-12-18 Astrazeneca Ab Combination product
ITSV20020056A1 (it) 2002-11-14 2004-05-15 Alstom Transp Spa Dispositivo e metodo di verifica di motori software logici di comando di impianti ferroviari, in particolare di impianti di stazione
AR042042A1 (es) 2002-11-15 2005-06-08 Sugen Inc Administracion combinada de una indolinona con un agente quimioterapeutico para trastornos de proliferacion celular
WO2004064730A2 (en) 2003-01-14 2004-08-05 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
JP3581361B1 (ja) 2003-02-17 2004-10-27 株式会社脳機能研究所 脳活動測定装置
WO2004073632A2 (en) 2003-02-19 2004-09-02 Biovail Laboratories Inc. Rapid absorption selective 5-ht agonist formulations
GEP20084341B (en) 2003-02-26 2008-03-25 Sugen Inc Aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
CN101053558A (zh) 2003-03-05 2007-10-17 细胞基因公司 二苯基乙烯化合物及其用途
US7994159B2 (en) 2003-03-10 2011-08-09 Eisai R&D Management Co., Ltd. c-Kit kinase inhibitor
TWI344955B (en) 2003-03-14 2011-07-11 Ono Pharmaceutical Co Heterocyclic rinf having nitrogen atom derivatives and medicament containing the derivatives as active ingredient
RU2312109C2 (ru) 2003-03-14 2007-12-10 Тайсо Фармасьютикал Ко., Лтд. Моноклональное антитело и продуцирующая его гибридома
EA200501552A1 (ru) * 2003-04-02 2006-04-28 Плива-Истраживанье И Развой Д.О.О. Фармацевтические композиции с менее выраженным горьким вкусом
US20050014753A1 (en) 2003-04-04 2005-01-20 Irm Llc Novel compounds and compositions as protein kinase inhibitors
US20070117842A1 (en) 2003-04-22 2007-05-24 Itaru Arimoto Polymorph of 4-[3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy]-7-methoxy-6- quinolinecarboxamide and a process for the preparation of the same
EP1473043A1 (en) 2003-04-29 2004-11-03 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Pharmaceutical combination for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apotosis of myeloma cells, or angiogenesis
US7107104B2 (en) 2003-05-30 2006-09-12 Medtronic, Inc. Implantable cortical neural lead and method
JP2005008534A (ja) 2003-06-17 2005-01-13 Soc De Conseils De Recherches & D'applications Scientifiques (Scras) 抗癌剤及び癌の治療方法
KR20120093411A (ko) 2003-07-10 2012-08-22 아스트라제네카 아베 백금 화합물 및 임의적으로 이온화 방사능과 조합된 퀴나졸린 유도체 ｚｄ6474의 혈관신생 및/또는 증가된 혈관 투과성 관련 질환 치료 용도
EP1653934B1 (en) 2003-08-15 2008-05-14 AB Science Use of c-kit inhibitors for treating type ii diabetes
AU2004268948A1 (en) 2003-08-21 2005-03-10 Osi Pharmaceuticals, Inc. N-substituted pyrazolyl-amidyl-benzimidazolyl c-kit inhibitors
US7485658B2 (en) 2003-08-21 2009-02-03 Osi Pharmaceuticals, Inc. N-substituted pyrazolyl-amidyl-benzimidazolyl c-Kit inhibitors
BRPI0413746A (pt) 2003-08-21 2006-10-24 Osi Pharm Inc composto ou um seu n-óxido ou seu sal farmaceuticamente aceitável, composição, e, método de tratamento de distúrbio hiperproliferativo
US7312243B1 (en) 2003-08-29 2007-12-25 Jay Pravda Materials and methods for treatment of gastrointestinal disorders
JP2007505938A (ja) 2003-09-23 2007-03-15 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト Ｖｅｇｆ受容体阻害剤と化学療法剤の組み合わせ
EP2210607B1 (en) 2003-09-26 2011-08-17 Exelixis Inc. N-[3-fluoro-4-({6-(methyloxy)-7-[(3-morpholin-4-ylpropyl)oxy]quinolin-4-yl}oxy)phenyl]-N'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide for the treatment of cancer
KR200340552Y1 (ko) 2003-10-08 2004-02-11 주식회사 엘지화학 창틀 내부에 블라인드 및 방범창 설치가 용이한 이중창틀
JP2005124034A (ja) 2003-10-20 2005-05-12 Nippon Telegr & Teleph Corp <Ntt> 発信者の特定及び発信者への呼び返しを可能とする回線設定方法
CN101337930B (zh) 2003-11-11 2010-09-08 卫材R&D管理有限公司 脲衍生物的制备方法
US20080312192A1 (en) 2003-11-28 2008-12-18 Guido Bold Diaryl Urea Derivatives in the Treatment of Protein Kinase Dependent Diseases
US6984403B2 (en) 2003-12-04 2006-01-10 Pfizer Inc. Azithromycin dosage forms with reduced side effects
KR20060129246A (ko) 2003-12-05 2006-12-15 컴파운드 쎄라퓨틱스, 인크. 타입 2 혈관 내피 성장 인자 수용체의 억제제
ME02184B (me) 2003-12-25 2016-02-20 Eisai R&D Man Co Ltd KRISTALNI OBLIK SOLI 4 -(3-HLORO-4- (CIKLOPROPILAMINOKARBONIL)AMINO-FENOKSI)-7-METOKSI-6-HINOLINKARBOKSAMIDA lLI NJEGOVIH SOLVATA l PROCES ZA NJIHOVU PROIZVODNJU
EA011402B1 (ru) 2004-01-23 2009-02-27 Эмджен Инк. Азотсодержащие гетероциклические производные и их фармацевтические применения
JP4457108B2 (ja) 2004-02-27 2010-04-28 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 新規ピリジン誘導体およびピリミジン誘導体（１）
KR20050091462A (ko) 2004-03-12 2005-09-15 한국과학기술연구원 푸로피리미딘 화합물 및 이를 포함하는 ｄｄｒ2 티로신키나아제 활성 저해제
US7459562B2 (en) 2004-04-23 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors
RU2385867C2 (ru) 2004-05-21 2010-04-10 Новартис Аг Замещенные производные хинолина как ингибиторы митотического кинезина
CN1960732A (zh) 2004-06-03 2007-05-09 霍夫曼-拉罗奇有限公司 用吉西他滨和egfr－抑制剂治疗
WO2006009765A2 (en) * 2004-06-18 2006-01-26 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Methods for the identification and use of compounds suitable for the treatment of drug resistant cancer cells
US20050288290A1 (en) 2004-06-28 2005-12-29 Borzilleri Robert M Fused heterocyclic kinase inhibitors
US20050288521A1 (en) 2004-06-29 2005-12-29 Phytogen Life Sciences Inc. Semi-synthetic conversion of paclitaxel to docetaxel
WO2006014325A2 (en) 2004-07-02 2006-02-09 Exelixis, Inc. C-met modulators and method of use
EP2364699A1 (en) 2004-09-13 2011-09-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Joint use of sulfonamide based compound with angiogenesis inhibitor
US8772269B2 (en) 2004-09-13 2014-07-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Use of sulfonamide-including compounds in combination with angiogenesis inhibitors
US7306807B2 (en) 2004-09-13 2007-12-11 Wyeth Hemorrhagic feline calicivirus, calicivirus vaccine and method for preventing calicivirus infection or disease
US8969379B2 (en) * 2004-09-17 2015-03-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pharmaceutical compositions of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7=methoxy-6-quinolinecarboxide
EP1794137A4 (en) 2004-09-27 2009-12-02 Kosan Biosciences Inc SPECIFIC KINASE INHIBITORS
AU2005290583A1 (en) 2004-10-01 2006-04-13 Eisai R & D Management Co., Ltd. Fine particles-containing composition and manufacturing method therefor
MX2007004247A (es) 2004-10-19 2007-06-12 Amgen Inc Agentes de aglutinacion especifica a angiopoyetina-2.
JP2008520746A (ja) 2004-11-22 2008-06-19 キング・ファーマシューティカルズ・リサーチ・アンド・デベロプメント・インコーポレイティッド アデノシンａ３受容体アンタゴニストを用いる癌及びｈｉｆ−１が介在する疾患の促進的治療
US20090176846A1 (en) 2004-11-23 2009-07-09 Jei Man Ryu N-hydroxy-4- {5- [4- (5-isopropyl-2-methyl-1, 3-thiazol-4-yl) phenoxy] pentoxy} benzamidine 2 methanesulfonic acid salt
EP1827434B1 (en) 2004-11-30 2014-01-15 Amgen Inc. Quinolines and quinazoline analogs and their use as medicaments for treating cancer
CN100341504C (zh) 2004-12-01 2007-10-10 鲁南制药集团股份有限公司 佐米曲普坦速释制剂
US7612200B2 (en) 2004-12-07 2009-11-03 Locus Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
AU2005319382B2 (en) 2004-12-21 2011-04-07 Astrazeneca Ab Antibodies directed to angiopoietin-2 and uses thereof
JP2006230816A (ja) 2005-02-25 2006-09-07 H & A Investment:Kk サンダル用ホルダー
EP1859797A4 (en) 2005-02-28 2011-04-13 Eisai R&D Man Co Ltd NEW SIMULTANEOUS USE OF A SULPHONAMIDE COMPOUND AND A MEDIUM AGAINST CANCER
PL1859793T3 (pl) 2005-02-28 2011-09-30 Eisai R&D Man Co Ltd Nowe połączone zastosowanie związku sulfonamidowego w leczeniu choroby nowotworowej
US20080286282A1 (en) 2005-02-28 2008-11-20 Eisai R & D Management Co., Ltd. Novel Use of Sulfonamide Compound in Combination with Angiogenesis Inhibitor
LT2439273T (lt) 2005-05-09 2019-05-10 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Žmogaus monokloniniai antikūnai prieš programuotos mirties 1(pd-1) baltymą, ir vėžio gydymo būdai, naudojant vien tik anti-pd-1 antikūnus arba derinyje su kitais imunoterapiniais vaistais
DK1883397T3 (da) 2005-05-17 2010-04-06 Actelion Pharmaceuticals Ltd Opløselig bosertan-tablet
KR20080027775A (ko) 2005-05-17 2008-03-28 플렉시콘, 인코퍼레이티드 피롤(２,３-ｂ)피리딘 유도체 단백질 키나제 억제제
CN102603581B (zh) 2005-06-22 2015-06-24 普莱希科公司 作为蛋白质激酶抑制剂的吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物
US7550483B2 (en) 2005-06-23 2009-06-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Amorphous salt of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-methoxy-6-quinolinecarboxamide and process for preparing the same
AU2006260148B9 (en) 2005-06-23 2009-09-17 Eisai R&D Managment Co., Ltd. Amorphous salt of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)- 7-methoxy-6-quinolinecarboxamide and process for producing the same
WO2007000347A2 (en) 2005-06-29 2007-01-04 Roselli, Patrizia Agonistic and antagonistic peptide mimetics of the vegf alpha-helix binding region for use in therapy
WO2006105798A2 (en) 2005-07-11 2006-10-12 Nycomed Danmark Aps Benzimidazole formulation
US8648116B2 (en) 2005-07-21 2014-02-11 Ardea Biosciences, Inc. Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides including polymorphs as inhibitors of MEK as well as compositions, methods of use and methods for preparing the same
US8101799B2 (en) 2005-07-21 2012-01-24 Ardea Biosciences Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK
US20080219977A1 (en) 2005-07-27 2008-09-11 Isaiah Josh Fidler Combinations Comprising Gemcitabine and Tyrosine Kinase Inhibitors for the Treatment of Pancreatic Cancer
US20100105031A1 (en) 2005-08-01 2010-04-29 Esai R & D Management Co., Ltd. Method for prediction of the efficacy of vascularization inhibitor
WO2007015578A1 (ja) 2005-08-02 2007-02-08 Eisai R & D Management Co., Ltd. 血管新生阻害物質の効果を検定する方法
KR100950737B1 (ko) 2005-08-24 2010-03-31 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 신규 피리딘 유도체 및 피리미딘 유도체(3)
EP1938842A4 (en) 2005-09-01 2013-01-09 Eisai R&D Man Co Ltd METHOD FOR PRODUCING A PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING IMPROVED CRASHING CHARACTERISTICS
CN1308012C (zh) 2005-11-02 2007-04-04 广州中医药大学第二附属医院 一种治疗脑出血的中药组合物及其制备方法
WO2007052849A1 (ja) 2005-11-07 2007-05-10 Eisai R & D Management Co., Ltd. 血管新生阻害物質とc-kitキナーゼ阻害物質との併用
US20090247576A1 (en) 2005-11-22 2009-10-01 Eisai R & D Management Co., Ltd. Anti-tumor agent for multiple myeloma
EP1959955B1 (en) 2005-12-05 2010-11-17 Pfizer Products Inc. Method of treating abnormal cell growth
AR059066A1 (es) 2006-01-27 2008-03-12 Amgen Inc Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf)
KR100728926B1 (ko) 2006-03-20 2007-06-15 삼성전자주식회사 3축 힌지 구조를 갖는 휴대용 전자기기
CA2652442C (en) 2006-05-18 2014-12-09 Eisai R & D Management Co., Ltd. Antitumor agent for thyroid cancer
JP5190365B2 (ja) 2006-08-23 2013-04-24 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 フェノキシピリジン誘導体の塩またはその結晶およびそれらの製造方法
KR101472600B1 (ko) 2006-08-28 2014-12-15 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 미분화형 위암에 대한 항종양제
US7790885B2 (en) 2006-08-31 2010-09-07 Eisai R&D Management Co., Ltd. Process for preparing phenoxypyridine derivatives
CA2662591A1 (en) 2006-09-07 2008-03-13 Astrazenca Ab Method for evaluating patients for treatment with drugs targeting ret receptor tyrosine kinase
CL2007002923A1 (es) 2006-10-12 2008-06-06 Ptc Therapeutics Inc Soc Organ Metodo para el tratamiento, prevencion o manejo de una enfermedad asociada con una mutacion sin sentido tal como cancer, diabetes o enfermedad pulmonar, que consiste en administrar a un paciente una cantidad efectiva de acido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-[1
JP2009184925A (ja) * 2006-11-02 2009-08-20 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ５−（１ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１ｈ−ピラゾール誘導体
US20100048503A1 (en) 2007-01-19 2010-02-25 Eisai R & D Management Co., Ltd. Composition for treatment of pancreatic cancer
AU2008206045A1 (en) 2007-01-19 2008-07-24 Ardea Biosciences, Inc. Inhibitors of MEK
CA2676796C (en) 2007-01-29 2016-02-23 Eisai R & D Management Co., Ltd. Composition for treatment of undifferentiated gastric cancer
CA2679602A1 (en) 2007-02-23 2008-08-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pyridine or pyrimidine derivative having excellent cell growth inhibition effect and excellent anti-tumor effect on cell strain having amplification of hgfr gene
WO2008111441A1 (ja) 2007-03-05 2008-09-18 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. 医薬組成物
CN101641117B (zh) 2007-03-05 2012-06-13 协和发酵麒麟株式会社 药物组合物
GB2448181B (en) 2007-04-05 2011-11-09 Ford Global Tech Llc Vehicle headlight beam controls
US7807172B2 (en) 2007-06-13 2010-10-05 University Of Washington Methods and compositions for detecting thyroglobulin in a biological sample
PE20090368A1 (es) 2007-06-19 2009-04-28 Boehringer Ingelheim Int Anticuerpos anti-igf
WO2009060945A1 (ja) 2007-11-09 2009-05-14 Eisai R & D Management Co., Ltd. 血管新生阻害物質と抗腫瘍性白金錯体との併用
JP2009132660A (ja) 2007-11-30 2009-06-18 Eisai R & D Management Co Ltd 食道癌治療用組成物
AU2009210098B2 (en) 2008-01-29 2013-06-13 Eisai R & D Management Co., Ltd. Combined use of angiogenesis inhibitor and taxane
GB2456907A (en) 2008-01-30 2009-08-05 Astrazeneca Ab Method for determining subsequent VEGFR2 inhibitor therapy comprising measuring baseline VEGF level.
JP2011516412A (ja) 2008-03-05 2011-05-26 ビカス セラピューティクス，エルエルシー 癌および粘膜炎の治療のための組成物および方法
US8044240B2 (en) 2008-03-06 2011-10-25 Ardea Biosciences Inc. Polymorphic form of N-(S)-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-6-methoxyphenyl)-1-(2,3-dihydroxypropyl)cyclopropane-1-sulfonamide and uses thereof
EP2262837A4 (en) 2008-03-12 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme PD-1 BINDING PROTEINS
EP2291350A4 (en) 2008-04-14 2012-09-19 Ardea Biosciences Inc COMPOSITIONS AND METHODS FOR THEIR MANUFACTURE AND USE
US8637554B2 (en) 2008-05-07 2014-01-28 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods for treating thyroid cancer
JP5699075B2 (ja) 2008-05-14 2015-04-08 アムジエン・インコーポレーテツド 癌の治療のためのｖｅｇｆ（ｒ）阻害剤および肝細胞増殖因子（ｃ−ｍｅｔ）阻害剤との組合せ
WO2009150256A1 (en) 2008-06-13 2009-12-17 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Markers for predicting response and survival in anti-egfr treated patients
MX336723B (es) 2008-07-11 2016-01-28 Novartis Ag Combinacion de (a) un inhibidor de fosfoinositido 3-cinasa y (b) un modulador de la ruta de ras/raf/mek.
WO2010048304A2 (en) 2008-10-21 2010-04-29 Bayer Healthcare Llc Identification of signature genes associated with hepatocellular carcinoma
WO2010086964A1 (ja) 2009-01-28 2010-08-05 株式会社 静岡カフェイン工業所 がん治療のための併用療法
US20120164148A1 (en) 2009-08-07 2012-06-28 The Wistar Institute Compositions Containing JARID1B Inhibitors and Methods for Treating Cancer
RU2548673C3 (ru) * 2009-08-19 2018-07-20 ЭЙСАЙ Ар ЗНД Ди МЕНЕДЖМЕНТ КО.,ЛТД. Фармацевтическая композиция, содержащая производное хинолина
JP2013502421A (ja) 2009-08-21 2013-01-24 マウント シナイ スクール オブ メディシン オブ ニューヨーク ユニバーシティー 癌治療のためのｃｄ４４融合タンパク質の使用方法
EP2293071A1 (en) 2009-09-07 2011-03-09 Universität Zu Köln Biomarker for colorectal cancer
EP2586443B1 (en) 2010-06-25 2016-03-16 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent using compounds having kinase inhibitory effect in combination
WO2012008563A1 (ja) 2010-07-16 2012-01-19 協和発酵キリン株式会社 含窒素芳香族複素環誘導体
EP2596364B1 (en) 2010-07-19 2015-12-16 F.Hoffmann-La Roche Ag Blood plasma biomarkers for bevacizumab combination therapies for treatment of pancreatic cancer
JP2013538338A (ja) 2010-07-19 2013-10-10 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 抗癌治療への応答可能性の増大した患者を同定する方法
SG187018A1 (en) 2010-07-19 2013-02-28 Hoffmann La Roche Method to identify a patient with an increased likelihood of responding to an anti-cancer therapy
KR20130091750A (ko) 2010-07-19 2013-08-19 에프. 호프만-라 로슈 아게 유방암의 치료를 위한 베바시주맙 병용 치료법을 위한 혈장 생체마커
WO2012019300A1 (en) 2010-08-10 2012-02-16 Siu K W Michael Endometrial cancer biomarkers and methods of identifying and using same
US20120077837A1 (en) 2010-09-24 2012-03-29 Eisai R&D Management Co., Ltd. Anti-tumor agent
RU2568258C2 (ru) 2011-02-28 2015-11-20 Саншайн Лейк Фарма Ко., Лтд Замещенные соединения хинолина и способы их использования
EP2741784B1 (en) 2011-03-02 2017-05-17 Board Of Regents, The University Of Texas System Tusc2 therapies
CN103476943A (zh) 2011-03-10 2013-12-25 普罗维克图斯药品公司 用于增强治疗癌症的局部和全身性免疫调节疗法的组合
CA2828946C (en) 2011-04-18 2016-06-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for tumor
WO2012154935A1 (en) 2011-05-12 2012-11-15 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers that are predictive of responsiveness or non-responsiveness to treatment with lenvatinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof
ES2622401T3 (es) 2011-05-17 2017-07-06 Eisai R&D Management Co., Ltd. Método de predicción de la eficacia de un inhibidor de la angiogénesis
ES2705950T3 (es) 2011-06-03 2019-03-27 Eisai R&D Man Co Ltd Biomarcadores para predecir y valorar la capacidad de respuesta de sujetos con cáncer de tiroides y de riñón a compuestos de lenvatinib
TW201840336A (zh) 2011-08-01 2018-11-16 美商建南德克公司 利用pd-1軸結合拮抗劑及mek抑制劑治療癌症之方法
US20130071403A1 (en) 2011-09-20 2013-03-21 Vical Incorporated Synergistic anti-tumor efficacy using alloantigen combination immunotherapy
AR090263A1 (es) 2012-03-08 2014-10-29 Hoffmann La Roche Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma
US9856320B2 (en) 2012-05-15 2018-01-02 Bristol-Myers Squibb Company Cancer immunotherapy by disrupting PD-1/PD-L1 signaling
EP2849784A1 (en) 2012-05-16 2015-03-25 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination of cd37 antibodies with ice (ifosfamide, carboplatin, etoposide)
EA038920B1 (ru) 2012-10-02 2021-11-10 Бристол-Майерс Сквибб Компани Комбинация антител к kir и антител к pd-1 для лечения злокачественной опухоли
AU2013353745A1 (en) 2012-12-04 2015-06-11 Eisai R&D Management Co., Ltd. Use of eribulin in the treatment of breast cancer
CA3150658A1 (en) 2013-01-18 2014-07-24 Foundation Medicine, Inc. Methods of treating cholangiocarcinoma
AU2014221775B2 (en) 2013-02-28 2017-08-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. TETRAHYDROIMIDAZO[1,5-d][1,4]OXAZEPINE DERIVATIVE
MX368099B (es) 2013-05-14 2019-09-19 Eisai R&D Man Co Ltd Biomarcadores para predecir y evaluar el grado de respuesta de sujetos con cancer de endometrio a compuestos de tipo lenvatinib.
ES2705698T3 (es) 2013-06-26 2019-03-26 Eisai R&D Man Co Ltd Terapia de combinación para el tratamiento del cáncer que comprende eribulina y lenvatinib
US9174998B2 (en) 2013-12-25 2015-11-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. (6S,9aS)-N-benzyl-6-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-4,7-dioxo-8-({6-[3-(piperazin-1-yl)azetidin-1-yl]pyridin-2-yl}methyl)-2-(prop-2-en-1-yl)-octahydro-1H-pyrazino[2,1-c][1,2,4]triazine-1-carboxamide compound
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
KR20220153677A (ko) 2014-02-04 2022-11-18 인사이트 코포레이션 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 ido1 억제제의 조합
JO3783B1 (ar) 2014-08-28 2021-01-31 Eisai R&D Man Co Ltd مشتق كوينولين عالي النقاء وطريقة لإنتاجه
CA2978226A1 (en) 2015-03-04 2016-09-09 Merck Sharpe & Dohme Corp. Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
CN107801379B (zh) 2015-06-16 2021-05-25 卫材R&D管理有限公司 抗癌剂
AU2016284383B2 (en) 2015-06-23 2020-08-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Crystal of (6S,9aS)-N-benzyl-8-({6-[3-(4-ethylpiperazin-1- yl)azetidin-1-yl]pyridin-2-yl}methyl)-6-(2-fluoro-4- hydroxybenzyl)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-yl)hexahydro-2Hpyrazino[ 2,1-c][1,2,4]triazine-1-(6H)-carboxamide
US20200375975A1 (en) 2016-04-15 2020-12-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Treatment of Renal Cell Carcinoma with Lenvatinib and Everolimus

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