JP7359764B2 - ジアミン誘導体を含む顆粒剤 - Google Patents
ジアミン誘導体を含む顆粒剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7359764B2 JP7359764B2 JP2020527572A JP2020527572A JP7359764B2 JP 7359764 B2 JP7359764 B2 JP 7359764B2 JP 2020527572 A JP2020527572 A JP 2020527572A JP 2020527572 A JP2020527572 A JP 2020527572A JP 7359764 B2 JP7359764 B2 JP 7359764B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- granule
- granules
- edoxaban
- weight
- median diameter
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
Description
特許文献2:米国特許出願公開第2008064713号明細書
特許文献3:国際公開第2005/009474号パンフレット
特許文献4:米国特許第9149532号明細書
特許文献5:米国特許第8449896号明細書
特許文献6:米国特許出願公開第20130022683号明細書
特許文献7:米国特許第9402907号明細書
[1]
(A)エドキサバン、またはその薬理上許容される塩
(B)糖アルコール、および
(C)水膨潤性添加剤
を含有する第一顆粒と
(D)製剤総重量に対して0.5~10重量%のカルメロースナトリウム、および
(E)製剤総重量に対して70~90重量%のキシリトール、またはソルビトール
を含有する第二顆粒とを含む顆粒剤。
[2]
第一顆粒のメジアン径(R1)と第二顆粒のメジアン径(R2)の比(R2/R1)が0.75~1.75である[1]に記載の顆粒剤。
[3]
第一顆粒のメジアン径(X50)が130μm~240μmであり、第二顆粒のメジアン径(X50)が170μm~240μmである[1]に記載の顆粒剤。
[4]
製剤総重量に対して0.3~10重量%の(A)エドキサバン、またはその薬理上許容される塩を含む[1]~[3]のいずれか1項に記載の顆粒剤。
[5]
(A)エドキサバンまたはその薬理上許容される塩がエドキサバントシル酸塩一水和物である[1]~[4]のいずれか1項に記載の顆粒剤。
[6]
(B)糖アルコールがD-マンニトール、キシリトール、またはエリスリトールである[1]~[5]のいずれか1項に記載の顆粒剤。
[7]
(B)糖アルコールがD-マンニトールである[6]に記載の顆粒剤。
[8]
製剤総重量に対して3~15重量%の(B)糖アルコールを含む[1]~[7]のいずれか1項に記載の顆粒剤。
[9]
(C)水膨潤性添加剤が部分アルファー化デンプン、および/または結晶セルロースである[1]~[8]のいずれか1項に記載の顆粒剤。
[10]
(C)水膨潤性添加剤が部分アルファー化デンプンである[9]に記載の顆粒剤。
[11]
製剤総重量に対して1~10重量%の(C)水膨潤性添加剤を含む[1]~[10]のいずれか1項に記載の顆粒剤。
[12]
さらに崩壊剤を含む[1]~[11]のいずれか1項に記載の顆粒剤。
[13]
前記崩壊剤が第一顆粒に含まれる[12]に記載の顆粒剤。
[14]
前記崩壊剤がクロスポビドン、および/またはカルボキシメチルスターチナトリウムである[12]または[13]に記載の顆粒剤。
[15]
前記崩壊剤がクロスポビドンである[14]に記載の顆粒剤。
[16]
さらに結合剤を含む[1]~[15]のいずれか1項に記載の顆粒剤。
[17]
前記結合剤が第一顆粒に含まれる[16]に記載の顆粒剤。
[18]
前記結合剤がヒドロキシプロピルセルロースである[16]または[17]に記載の顆粒剤。
[19]
前記顆粒剤が経口懸濁剤用の顆粒剤、またはドライシロップ剤である[1]~[18]のいずれか1項に記載の顆粒剤。
[20]
前記顆粒剤が経口懸濁剤用の顆粒剤である[19]に記載の顆粒剤。
[21]
前記顆粒剤がドライシロップ剤である[19]に記載の顆粒剤。
[22]
水溶液、または水性懸濁液として使用される[1]~[21]のいずれか1項に記載の顆粒剤。
[23]
[1]~[21]のいずれか1項に記載の顆粒剤の水溶液、または水性懸濁液。
[24]
[1]~[21]のいずれか1項に記載の顆粒剤の水溶液、または水性懸濁液としての使用。
[25]
(A)エドキサバン、またはその薬理上許容される塩、
(B)D-マンニトール
(C)部分アルファー化デンプン
(D)クロスポビドン、および
(E)ヒドロキシプロピルセルロース
を水、または(E)ヒドロキシプロピルセルロースの水溶液を用いて湿式造粒することによって第一顆粒を得る工程;
(F)製剤総重量に対して0.5~10重量%のカルメロースナトリウム、および
(G)製剤総重量に対して70~90重量%のキシリトール、またはソルビトール
を水、または(F)カルメロースナトリウムの水溶液を用いて湿式造粒することによって第二顆粒を得る工程;および、
得られた第一顆粒と第二顆粒を混合する工程を含む顆粒剤の製造方法。
[26]
湿式造粒が流動層造粒である[25]に記載の製造方法。
[27]
第一顆粒のメジアン径(R1)と第二顆粒のメジアン径(R2)の比(R2/R1)が0.75~1.75である[25]または[26]に記載の製造方法。
[28]
第一顆粒のメジアン径(X50)が130μm~240μmであり、第二顆粒のメジアン径(X50)が170μm~240μmである[25]または[26]に記載の製造方法。
[29]
前記顆粒剤が経口懸濁剤用の顆粒剤またはドライシロップ剤である[25]~[28]に記載の製造方法。
[30]
前記顆粒剤が経口懸濁剤用の顆粒剤である[29]に記載の製造方法。
[31]
前記顆粒剤がドライシロップ剤である[29]に記載の製造方法。
(A)エドキサバン、またはその薬理上許容される塩
(B)糖アルコール
(C)水膨潤性添加剤
(D)製剤総重量に対して0.5~10重量%のカルメロースナトリウム、および
(E)製剤総重量に対して70~90重量%のキシリトール、またはソルビトール
を含む顆粒剤。
(a)1顆粒法による顆粒剤の製造方法
(A)エドキサバンまたはその薬理上許容される塩、(B)糖アルコール、(C)水膨潤性添加剤、(D)製剤総重量に対して0.5~10重量%のカルメロースナトリウム、(E)製剤総重量に対して70~90重量%のキシリトール、およびその他の添加剤等を水、または結合剤の水溶液もしくは分散液を用いて湿式造粒する。湿式造粒法としては一般に用いられる混合撹拌造粒法、高速撹拌造粒法、流動層造粒法、転動造粒法などを用いることができるが、好ましくは高速撹拌造粒法、または流動層造粒法であり、より好ましくは流動層造粒法である。
(b)2顆粒法による顆粒剤の製造方法
1.第一顆粒(薬物含有顆粒)を製造する工程
(A)エドキサバンまたはその薬理上許容される塩、(B)糖アルコール、(C)水膨潤性添加剤、およびその他の添加剤等を水、または結合剤の水溶液もしくは分散液を用いて湿式造粒する。湿式造粒法としては一般に用いられる混合撹拌造粒法、高速撹拌造粒法、流動層造粒法、または転動造粒法などを用いることができるが、好ましくは高速撹拌造粒法、または流動層造粒法であり、より好ましくは流動層造粒法である。
2.第二顆粒(薬物不含有顆粒)を製造する工程
(D)製剤総重量に対して0.5~10重量%のカルメロースナトリウム、および(E)製剤総重量に対して70~90重量%のキシリトールを、水を用いて湿式造粒する。別の態様として(D)カルメロースナトリウムの一部もしくは全部を水に溶解、または分散した液を利用することによって湿式造粒することもできる。湿式造粒法としては一般に用いられる混合撹拌造粒法、高速撹拌造粒法、流動層造粒法、または転動造粒法などを用いることができるが、好ましくは高速撹拌造粒法、または流動層造粒法であり、より好ましくは流動層造粒法である。
3.第一顆粒と第二顆粒を混合する工程
得られた第一顆粒と第二顆粒を混合することによって本発明の顆粒剤が得られる。得られた第一顆粒および第二顆粒を混合する際、2種類の顆粒が偏析を起こさないように、第一顆粒のメジアン径(R1)と第二顆粒のメジアン径(R2)の比(R2/R1)が選択される。上記、メジアン径の比(R2/R1)は、好ましくは0.75~1.75であり、より好ましくは0.85~1.70である。混合には一般に用いられる撹拌混合機やV型混合機を用いることができる。
カラム:AGILENT Poroshell 120 EC C18(2.7μm,50×4.6mm)
温度:40℃
移動相:A液-pH4.5酢酸緩衝液/アセトニトリル(9/1(v/v))
B液-pH4.5酢酸緩衝液/アセトニトリル(2/8(v/v))
A液:B液=74:26
流速:1mL/min
検出波長:290nm
注入量:5μL(10℃で注入)
甘味剤としてスクラロース、キシリトール、またはソルビトールを用いて官能試験および懸濁液の安定性評価を行った。甘味剤の含量は甘味度(スクラロース:600,キシリトール:1,ソルビトール:0.8)を参考に各製剤が同程度の甘みになるように設定した。
(1)顆粒剤の製造方法
流動層造粒乾燥機(S2-B5-F2,Aeromatic Fielder AG社)に表1-1に記載の処方の重量比に従って、エドキサバントシル酸塩水和物、D-マンニトール、部分アルファー化デンプン、クロスポビドン、甘味剤、およびカルメロースナトリウムを投入し、ヒドロキシプロピルセルロースおよびストロベリーフレーバーを精製水に溶解した液を噴霧することによって造粒した後、乾燥することによって比較例1-1および1-2、ならびに実施例1-1~1-3の顆粒剤を得た。
官能評価:上記方法により製造した比較例1-1および1-2、ならびに実施例1-1~1-3の顆粒剤をヒトに投与し、その味、ならびに投与直後および投与から2~5分後の満足度を5段階(1:とても嫌い,2:嫌い,3:わからない,4:好き,5:とても好き)で評価した。評価の結果、その平均値が4点を越えたものに関して○、下回ったものに関して×を表1-2に記載した。
懸濁液の安定性評価:表1-1に記載の処方に従って25mL褐色ガラス瓶(Code:0755,Gerresheimer社)にエドキサバントシル酸塩水和物、D-マンニトール、部分アルファー化デンプン、クロスポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、甘味剤、CMC-Na、およびストロベリーフレーバーを秤量した後に混合した。エドキサバンの理論含量として6mg/mLとなるように水を加えた。混合物を振とうし、懸濁液を調製した後、調製直後、5分後、15分後、30分後に懸濁液の液面から1cmの位置より1mLのサンプルを採取し、エドキサバンの濃度をHPLC(AGILENT 1100,1200,または1260;AGILENT社)により評価した。濃度の経時変化が全評価時点において90%~110%の範囲内であったものに関しては表1-2に○と記載し、経時変化が上記の範囲を超えたものを×と記載した。
官能評価および懸濁液の安定性評価の結果を表1-2に示す。実施例1-1~1-3のように甘味剤としてキシリトールまたはソルビトールを用いた際には官能評価の結果、服用に際して製剤の味が障害とはならないことが分かった。また、実施例1-1~1-3の顆粒剤は懸濁液中のエドキサバンの濃度の変化が90%~110%であることがわかった。すなわち、CMC-Naとキシリトールまたはソルビトールの組み合わせを採用した顆粒剤は懸濁液の安定性が高く、本発明の顆粒剤として適した性能を有することが分かった。
以下に記載する1顆粒法および2顆粒法による本発明の顆粒剤の製造方法を検討した。
(1)1顆粒法による顆粒剤の製造方法
表2-1に記載の処方の重量比に従って、実施例1と同様の方法により、比較例2-1~2-5の顆粒剤を製造した。
第一顆粒(薬物含有顆粒)の製造:表2-1に記載の処方の重量比に従って、流動層造粒乾燥機(S2-B5-F2,Aeromatic Fielder AG社)にエドキサバントシル酸塩水和物、D-マンニトール、部分アルファー化デンプン、およびクロスポビドンを投入し、ヒドロキシプロピルセルロースを精製水に溶解した液を噴霧した後、乾燥することによって第一顆粒(薬物含有顆粒)を得た。
上記方法で得られた比較例2-1~2-5、および実施例2-1~2-4の顆粒剤をメスフラスコに秤量し、アセトニトリルと水の混合溶媒(3:7(v/v))でメスアップし、振とうおよび超音波を当てることにより完全に溶解させた。得られた溶液から一部を採取し、理論量としてエドキサバントシル酸塩水和物を80.8μg/mL含むように希釈することによって評価用溶液を調製した。別途、エドキサバントシル酸塩水和物の標準溶液を調製し、HPLCを用いて評価用溶液中のエドキサバントシル酸塩水和物の含量を測定し、理論含量に対する実含量の割合(含量%)を算出した。
1顆粒法および2顆粒法の製造方法に従って製造した顆粒剤についてエドキサバンの含量を測定した結果を表2-2および表2-3に示した。その結果、1顆粒法で製造した比較例2-1~2-5の顆粒剤においてはエドキサバンの含量が低下することが分かった。この含量低下は、1顆粒法では造粒工程中に原料の大部分を占めるキシリトールが吸湿し、その一部が原薬とともに壁面およびバグフィルターへ付着することに起因する可能性が示唆された。一方、2顆粒法では吸湿性のあるキシリトールと原薬のエドキサバンを別々の顆粒にして製造することにより、原薬の製造機器内部への付着が抑制され、この問題が解決された。すなわち、2顆粒法で製造した実施例2-1~2-4の顆粒剤はエドキサバンの含量が低下しないことが分かった。
前記1顆粒法および2顆粒法で製造した顆粒剤について溶出試験を行って製法の異なる顆粒剤の溶出性能を比較した。
(1)顆粒剤の製造方法
実施例2の(1)に記載の1顆粒法による顆粒剤の製造方法、実施例2の(2)に記載の2顆粒法による顆粒剤の製造方法、および表2-1に記載の処方の重量比に従って、比較例3-1(1顆粒法)および実施例3-1(2顆粒法)の顆粒剤を製造した。
溶出試験法
pH6.0のリン酸緩衝液を用い、欧州薬局方に記載の方法(パドル法:毎分50回転)に従って溶出試験を行った。
1顆粒法によって製造した比較例3-1、および2顆粒法によって製造した実施例3-1の顆粒剤の溶出試験の結果を図1に示す。1顆粒法で製造した顆粒剤は高い溶出性を示したが、実施例2の結果から分かるように、エドキサバンの含量が低下しており、溶出率が100%とはならなかった(すなわち理論含量まで到達しなかった)。一方、2顆粒法で製造した顆粒剤は高い溶出性を示し、またエドキサバンの含量の低下がないことから優れた製剤であることが分かった。
第一顆粒と第二顆粒の粒子径の検討を行い、偏析を起こさない顆粒剤の条件を探索した。
(1)製造方法
実施例2の(2)に記載の2顆粒法による製造方法および表2-1に記載の処方の重量比に従って第一顆粒および第二顆粒を製造した後、整粒機(QC-197s,Quadro Comil,Quadro社)を用いて整粒操作を行うことによって、第一顆粒に関してそのメジアン径(X50)が137、177、もしくは212μmの顆粒を、また、第二顆粒に関してそのメジアン径(X50)が179、181、もしくは234μmの顆粒を得た。上記第一顆粒および第二顆粒の粒度分布はふるい分け振とう機(AS200,Retsch GmbH製)を用いたふるい分け法により測定し、累積50%粒子径(X50;メジアン径)を算出した。
次に顆粒剤の総量が約10kgのスケールで表4-1に記載の第一顆粒および第二顆粒の粒子径の組み合わせに従って第一顆粒と第二顆粒の混合条件の検討実験を行った。第一顆粒が14.4重量%、および第二顆粒が85.6重量%の割合になるように上記方法により得られた顆粒をビン型混合機(Limitec GmbH製)に投入し、毎分6回転で20分間混合することによって実施例4-1~4-3に記載の顆粒剤を製造した。
・混合均一性
上記の実施例4の(1)に記載の製造方法においてビン型混合機で混合を開始してから10分、15分、20分後に、図2の模式図上に示した採取位置A~Jよりサンプルを採取した。得られたサンプルについてエドキサバンの含量を実施例2の(3)と同様の方法で測定し、その平均値と標準偏差を算出することによって混合均一性を評価した。
上記実施例4の(1)に記載の製造方法で製造した顆粒剤をボトル充填機(SW703,Collischan GmbH社)を用いて1ボトル当たり2.75g(エドキサバントシル酸塩水和物の理論量として80.8mg)充填した。ボトル充填工程中に時系列的に採取した10サンプルに関して、1ボトルに含まれるエドキサバンの理論含量に対する実含量の割合(含量%)を測定した。測定は実施例2の(3)と同様の方法で行い、平均含量、含量標準偏差を算出した。また、欧州薬局方に従い判定値を算出することで、製剤均一性を評価した。
第一顆粒と第二顆粒の粒子径の組み合わせをさまざまに変えて製造した実施例4-1~4-3の顆粒剤について、混合均一性および製剤均一性の結果を表4-1に記載した。実施例4-1は第一顆粒のX50が第二顆粒のX50よりも大きいことを特徴とする顆粒剤である。実施例4-2は第一顆粒のX50が第二顆粒のX50と同程度の大きさであることを特徴とする顆粒剤である。実施例4-3は第一顆粒のX50が第二顆粒のX50よりも小さいことを特徴とする顆粒剤である。実施例4-1~4-3において、10分、15分、20分の時点での標準偏差の値にばらつきが見られるが、これは均一性が定常に達した状態においてサンプリングに起因するばらつきが存在することを示唆している。実施例4-1~4-3における製剤均一性と混合終了時(混合開始から20分後)の混合均一性の標準偏差の値の大きさは同じ順序(実施例4-2<実施例4-3<実施例4-1)になっているが、その値を比較すると製剤均一性の値の方が混合均一性の値よりも小さくなっている。実施例4-1~4-3の製剤均一性の判定値は欧州薬局方の基準であるL1(15%)よりも小さくなっており、その基準を満たすことが分かった。
以上より、本発明により約10kgのスケールで各国の規制当局が求める基準を満たす顆粒剤を製造できることが明らかになった。
Claims (28)
- (A)エドキサバン、またはその薬理上許容される塩
(B)糖アルコール、および
(C)水膨潤性添加剤
を含有する第一顆粒と
(D)製剤総重量に対して0.5~10重量%のカルメロースナトリウム、および
(E)製剤総重量に対して70~90重量%のキシリトール、またはソルビトール
を含有する第二顆粒とを含む顆粒剤であって、
(C)水膨潤性添加剤が部分アルファー化デンプンおよび/または結晶セルロースである、
顆粒剤。 - 第一顆粒のメジアン径(R1)と第二顆粒のメジアン径(R2)の比(R2/R1)が0.75~1.75である請求項1に記載の顆粒剤。
- 第一顆粒のメジアン径(X50)が130μm~240μmであり、第二顆粒のメジアン径(X50)が170μm~240μmである請求項1に記載の顆粒剤。
- 製剤総重量に対して0.3~10重量%の(A)エドキサバン、またはその薬理上許容される塩を含む請求項1~3のいずれか1項に記載の顆粒剤。
- (A)エドキサバンまたはその薬理上許容される塩がエドキサバントシル酸塩一水和物である請求項1~4のいずれか1項に記載の顆粒剤。
- (B)糖アルコールがD-マンニトール、キシリトール、またはエリスリトールである請求項1~5のいずれか1項に記載の顆粒剤。
- (B)糖アルコールがD-マンニトールである請求項6に記載の顆粒剤。
- 製剤総重量に対して3~15重量%の(B)糖アルコールを含む請求項1~7のいずれか1項に記載の顆粒剤。
- (C)水膨潤性添加剤が部分アルファー化デンプンである請求項1に記載の顆粒剤。
- 製剤総重量に対して1~10重量%の(C)水膨潤性添加剤を含む請求項1~9のいずれか1項に記載の顆粒剤。
- さらに崩壊剤を含む請求項1~10のいずれか1項に記載の顆粒剤。
- 前記崩壊剤が第一顆粒に含まれる請求項11に記載の顆粒剤。
- 前記崩壊剤がクロスポビドン、および/またはカルボキシメチルスターチナトリウムである請求項11または12に記載の顆粒剤。
- 前記崩壊剤がクロスポビドンである請求項13に記載の顆粒剤。
- さらに結合剤を含む請求項1~14のいずれか1項に記載の顆粒剤。
- 前記結合剤が第一顆粒に含まれる請求項15に記載の顆粒剤。
- 前記結合剤がヒドロキシプロピルセルロースである請求項15または16に記載の顆粒剤。
- 前記顆粒剤が経口懸濁剤用の顆粒剤、またはドライシロップ剤である請求項1~17のいずれか1項に記載の顆粒剤。
- 前記顆粒剤が経口懸濁剤用の顆粒剤である請求項18に記載の顆粒剤。
- 前記顆粒剤がドライシロップ剤である請求項18に記載の顆粒剤。
- 水溶液、または水性懸濁液として使用される請求項1~20のいずれか1項に記載の顆粒剤。
- (A)エドキサバン、またはその薬理上許容される塩、
(B)D-マンニトール
(C)部分アルファー化デンプン
(D)クロスポビドン、および
(E)ヒドロキシプロピルセルロース
を水、または(E)ヒドロキシプロピルセルロースの水溶液を用いて湿式造粒することによって第一顆粒を得る工程;
(F)製剤総重量に対して0.5~10重量%のカルメロースナトリウム、および
(G)製剤総重量に対して70~90重量%のキシリトール、またはソルビトール
を水、または(F)カルメロースナトリウムの水溶液を用いて湿式造粒することによって第二顆粒を得る工程;および、
得られた第一顆粒と第二顆粒を混合する工程を含む顆粒剤の製造方法。 - 湿式造粒が流動層造粒である請求項22に記載の製造方法。
- 第一顆粒のメジアン径(R1)と第二顆粒のメジアン径(R2)の比(R2/R1)が0.75~1.75である請求項22または23に記載の製造方法。
- 第一顆粒のメジアン径(X50)が130μm~240μmであり、第二顆粒のメジアン径(X50)が170μm~240μmである請求項22または23に記載の製造方法。
- 前記顆粒剤が経口懸濁剤用の顆粒剤またはドライシロップ剤である請求項22~25に記載の製造方法。
- 前記顆粒剤が経口懸濁剤用の顆粒剤である請求項26に記載の製造方法。
- 前記顆粒剤がドライシロップ剤である請求項26に記載の製造方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2018121423 | 2018-06-27 | ||
JP2018121423 | 2018-06-27 | ||
PCT/JP2019/025363 WO2020004456A1 (ja) | 2018-06-27 | 2019-06-26 | ジアミン誘導体を含む顆粒剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2020004456A1 JPWO2020004456A1 (ja) | 2021-07-08 |
JP7359764B2 true JP7359764B2 (ja) | 2023-10-11 |
Family
ID=68984881
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020527572A Active JP7359764B2 (ja) | 2018-06-27 | 2019-06-26 | ジアミン誘導体を含む顆粒剤 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11497741B2 (ja) |
EP (1) | EP3815686A4 (ja) |
JP (1) | JP7359764B2 (ja) |
KR (1) | KR20210024489A (ja) |
CN (1) | CN112312912B (ja) |
TW (1) | TWI826474B (ja) |
WO (1) | WO2020004456A1 (ja) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP4183390A1 (en) | 2021-11-22 | 2023-05-24 | Intas Pharmaceuticals Limited | An orodispersible pharmaceutical dosage form of edoxaban |
WO2023089575A1 (en) | 2021-11-22 | 2023-05-25 | Intas Pharmaceuticals Ltd. | An orodispersible pharmaceutical dosage form of edoxaban |
CN115227660B (zh) * | 2022-09-21 | 2022-12-16 | 北京惠之衡生物科技有限公司 | 一种盐酸二甲双胍缓释片及其制备方法 |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20080161417A1 (en) | 2005-05-08 | 2008-07-03 | Li Zhao | Xylitol Granules Capable of Directly Being Compressible Into Tablets and Preparation Process Thereof |
WO2008129846A1 (ja) | 2007-03-29 | 2008-10-30 | Daiichi Sankyo Company, Limited | 医薬組成物 |
JP2009544674A (ja) | 2006-07-28 | 2009-12-17 | ロケット・フルーレ | 粒状化ソルビトールおよびこの製造方法 |
WO2011115067A1 (ja) | 2010-03-19 | 2011-09-22 | 第一三共株式会社 | 抗凝固剤の溶出改善方法 |
JP2012036140A (ja) | 2010-08-10 | 2012-02-23 | Kyoto Pharmaceutical Industries Ltd | 苦味を抑制した速崩壊錠 |
JP2017008112A (ja) | 2012-04-24 | 2017-01-12 | 第一三共株式会社 | 口腔内崩壊錠及びその製造方法 |
JP2017523149A (ja) | 2014-08-06 | 2017-08-17 | サンド・アクチエンゲゼルシヤフト | エドキサバンの医薬組成物 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003000657A1 (fr) | 2001-06-20 | 2003-01-03 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives de diamine |
JP4640821B2 (ja) | 2003-07-24 | 2011-03-02 | 塩野義製薬株式会社 | 難水溶性薬物を含むドライシロップ剤 |
JP3881640B2 (ja) | 2003-08-08 | 2007-02-14 | 塩野義製薬株式会社 | ロラタジンを含むドライシロップ剤 |
TWI547282B (zh) * | 2007-07-02 | 2016-09-01 | 愛戴爾製藥股份有限公司 | 樂命達之口服分解錠劑組合物 |
US20090137645A1 (en) * | 2007-10-31 | 2009-05-28 | Midlothian Laboratories, Llc | Shelf-Stable Famotidine Granulates for Oral Suspensions |
KR20120037396A (ko) | 2009-06-18 | 2012-04-19 | 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 | 용출성이 개선된 의약 조성물 |
WO2013022059A1 (ja) | 2011-08-10 | 2013-02-14 | 第一三共株式会社 | ジアミン誘導体含有医薬組成物 |
CA3036085A1 (en) * | 2015-09-11 | 2017-03-16 | Andrew Guise | An oral particulate composition |
-
2019
- 2019-06-25 TW TW108122169A patent/TWI826474B/zh active
- 2019-06-26 WO PCT/JP2019/025363 patent/WO2020004456A1/ja unknown
- 2019-06-26 EP EP19825281.9A patent/EP3815686A4/en active Pending
- 2019-06-26 JP JP2020527572A patent/JP7359764B2/ja active Active
- 2019-06-26 CN CN201980042548.3A patent/CN112312912B/zh active Active
- 2019-06-26 US US17/255,721 patent/US11497741B2/en active Active
- 2019-06-26 KR KR1020207037266A patent/KR20210024489A/ko active Search and Examination
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20080161417A1 (en) | 2005-05-08 | 2008-07-03 | Li Zhao | Xylitol Granules Capable of Directly Being Compressible Into Tablets and Preparation Process Thereof |
JP2009544674A (ja) | 2006-07-28 | 2009-12-17 | ロケット・フルーレ | 粒状化ソルビトールおよびこの製造方法 |
WO2008129846A1 (ja) | 2007-03-29 | 2008-10-30 | Daiichi Sankyo Company, Limited | 医薬組成物 |
WO2011115067A1 (ja) | 2010-03-19 | 2011-09-22 | 第一三共株式会社 | 抗凝固剤の溶出改善方法 |
JP2012036140A (ja) | 2010-08-10 | 2012-02-23 | Kyoto Pharmaceutical Industries Ltd | 苦味を抑制した速崩壊錠 |
JP2017008112A (ja) | 2012-04-24 | 2017-01-12 | 第一三共株式会社 | 口腔内崩壊錠及びその製造方法 |
JP2017523149A (ja) | 2014-08-06 | 2017-08-17 | サンド・アクチエンゲゼルシヤフト | エドキサバンの医薬組成物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPWO2020004456A1 (ja) | 2021-07-08 |
TWI826474B (zh) | 2023-12-21 |
US20210267954A1 (en) | 2021-09-02 |
EP3815686A4 (en) | 2022-03-23 |
TW202019418A (zh) | 2020-06-01 |
EP3815686A1 (en) | 2021-05-05 |
CN112312912B (zh) | 2024-04-26 |
US11497741B2 (en) | 2022-11-15 |
KR20210024489A (ko) | 2021-03-05 |
WO2020004456A1 (ja) | 2020-01-02 |
CN112312912A (zh) | 2021-02-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6932746B2 (ja) | エンザルタミドの製剤 | |
JP7359764B2 (ja) | ジアミン誘導体を含む顆粒剤 | |
US20100022577A1 (en) | Dry syrup containing loratadine | |
JP6339089B2 (ja) | 非晶質トルバプタンを含有する経口投与懸濁剤 | |
JP7096164B2 (ja) | ジアミン誘導体を含む口腔内崩壊錠 | |
WO2011115067A1 (ja) | 抗凝固剤の溶出改善方法 | |
WO2015071668A1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
US20230240999A1 (en) | Novel fine particle coating (drug-containing hollow particle and method for manufacturing same) | |
JPWO2010147169A1 (ja) | 溶出性の改善された医薬組成物 | |
WO2016051782A1 (ja) | 苦味を有する薬剤の苦味をマスキングした経口投与製剤 | |
JP6153107B2 (ja) | セチリジン顆粒製剤 | |
JP3899522B2 (ja) | 苦味が低減されたプランルカスト水和物を含有する製剤 | |
JP2005139085A (ja) | 顆粒 | |
KR102060738B1 (ko) | 에스오메프라졸 유리염기 또는 그의 알칼리염을 포함하는 고미가 차폐된 약학 제제 및 이의 제조방법 | |
JP5275815B2 (ja) | リスペリドンを含有する口腔内崩壊錠剤および苦味抑制製剤 | |
JP6176840B2 (ja) | フェキソフェナジン顆粒製剤及びその製造方法 | |
JP7148319B2 (ja) | プラスグレルを含む口腔内崩壊錠 | |
JP6853828B2 (ja) | メマンチンまたはその薬学上許容される塩を含有する医薬組成物 | |
WO2021132438A1 (ja) | ピロールカルボキサミドを含む口腔内崩壊錠 | |
JP2009209137A (ja) | 服用性が改善された錠剤 | |
WO2018124283A1 (ja) | 医薬組成物 | |
JP6150564B2 (ja) | 口腔内速崩壊性錠剤 | |
JP2022072050A (ja) | エドキサバンを含有する口腔内崩壊錠 | |
JPWO2003075918A1 (ja) | 塩酸ピルジカイニド含有錠剤(湿式) | |
WO2013117793A1 (es) | Composición farmacéutica sólida de cilostazol |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220623 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230703 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230822 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20230914 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20230928 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7359764 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |