ES2322175T3 - Composicion medicinal con estabilidad mejorada y gelificacion reducida. - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica que comprende: un principio activo constituido por 4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincar-boxamida representado mediante la Fórmula (1) descrita a continuación, sal de la misma, o solvato de la anterior; y (i) un compuesto, una disolución o suspensión acuosa al 5% (p/p) del cual tiene un pH de 8 o más, y/o (ii) ácido silícico, sal del mismo, o solvato del anterior. **(Ver fórmula)**
Description
Composición medicinal con estabilidad mejorada y
gelificación reducida.
La presente invención se refiere a composiciones
farmacéuticas.
Los derivados de anillos aromáticos que
contienen nitrógeno desvelados en el Documento de Patente 1 tienen
acciones in vitro tales como 1) la inhibición de la formación
de tubos infiltrantes mediante células endoteliales vasculares
inducidas por una mezcla en disolución de factores angiogénicos; 2)
la inhibición de la formación de tubos mediante células
endoteliales vasculares inducidas específicamente por un único
factor angiogénico; 3) la inhibición de la cinasa del receptor de
un factor angiogénico; y 4) la inhibición del crecimiento de
células cancerosas, y por tanto, son extremadamente útiles como
inhibidores angiogénicos y similares.
[Documento de Patente 1]: WO02/32872.
Los presentes inventores han averiguado que,
mientras estudiaban la formulación de los anteriores derivados de
anillos aromáticos que contienen nitrógeno, las composiciones
farmacéuticas que contienen los anteriores derivados de anillos
aromáticos que contienen nitrógeno como principios activos, a menudo
se vuelven inestables. Específicamente, de los derivados con anillo
aromático que contienen nitrógeno desvelados en el Documento de
Patente 1, esto resulta cierto para los derivados de anillos
aromáticos que contienen nitrógeno con una estructura en la que el
esqueleto de quinolina está unido a otro grupo heterocíclico a
través de un enlace éter. En particular, en composiciones
farmacéuticas, dichos derivados de anillos aromáticos que contienen
nitrógeno se descomponen fácilmente en condiciones de almacenamiento
con humedad y calor; y además, se produce fácilmente la
gelificación de la superficie de las composiciones farmacéuticas, de
forma que cuando las composiciones farmacéuticas se almacenan en
condiciones de humedad, puede producirse un retraso en la disolución
de los principios activos debido a la absorción de
humedad.
humedad.
Consecuentemente, un objeto de la presente
invención es proporcionar una composición farmacéutica estable que
comprende un derivado de un anillo aromático que contiene nitrógeno,
en la que en unas condiciones de almacenamiento con humedad y
calor, la descomposición del anterior derivado está lo
suficientemente reducida, o la gelificación de la superficie de la
composición farmacéutica está lo suficientemente inhibida. A este
respecto, el Documento de Patente 2 describe una forma de
dosificación farmacéutica sólida estable que comprende una base no
tóxica y un compuesto de bencimidazol amorfo con una actividad
inhibidora de la bomba de protones, y el Documento de Patente 3
describe un agente acondicionador de la humedad basado en una mezcla
de anhídrido del ácido silícico y
ciertas sales.
ciertas sales.
[Documento de Patente 2]: EP1 552 833.
[Documento de Patente 3]: JP63028427.
Para conseguir el anterior objeto, la presente
invención proporciona la composición farmacéutica descrita a
continuación.
La composición farmacéutica comprende:
un principio activo constituido por
4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida
representado mediante la Fórmula (1) descrita a continuación, sal
de la misma, o solvato de la anterior; y
- (i)
- un compuesto, una disolución o suspensión acuosa al 5% (p/p) del cual tiene un pH de 8 o más; y/o
- (ii)
- ácido silícico, sal del mismo, o solvato del anterior.
\newpage
En dicha composición farmacéutica, la
descomposición del compuesto representado mediante la Fórmula (1),
un principio activo, en unas condiciones de almacenamiento con
humedad y calor, está suficientemente reducida. Además, la
gelificación de la superficie de la composición farmacéutica está
inhibida, y por lo tanto el problema del retraso en la disolución
del principio activo después de que la composición farmacéutica haya
sido mantenida en unas condiciones de almacenamiento con humedad
está resuelto. Por lo tanto, se eliminan las dificultades durante
una prueba de disgregación o una prueba de disolución provocadas por
la gelificación superficial de la composición farmacéutica, y la
humedad y similares no afectan a la composición farmacéutica, de
forma que la calidad de la composición farmacéutica puede estar
asegurada durante largo tiempo.
Se considera que bajo unas condiciones de
almacenamiento con humedad y calor, la supresión de la
descomposición es llevada a cabo principalmente por (i) el
compuesto cuyo pH de una disolución o suspensión acuosa al 5% (p/p)
del mismo es de 8 o más, mientras que la inhibición de la
gelificación es llevada a cabo principalmente por (ii) ácido
salicílico, sal del mismo, o solvato del anterior. Por lo tanto,
según los requisitos de la composición farmacéutica, (i) o (ii)
pueden ser añadidos a la misma individualmente o en combinación.
Además, se considera que la descomposición de
4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida
(denominado también en lo sucesivo "medicamento X"), sal del
mismo, o solvato del anterior, en unas condiciones de
almacenamiento con humedad y calor, se produce según el siguiente
mecanismo (en lo sucesivo, el producto descompuesto con un
esqueleto de quinolina también se denomina "producto descompuesto
A", y el producto descompuesto con un grupo
3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)amino,
"producto descompuesto B").
\vskip1.000000\baselineskip
Según estos hallazgos, se prevé un procedimiento
para mejorar la estabilidad de la composición farmacéutica, y un
procedimiento para inhibir la gelificación de la misma.
Específicamente, se prevén un procedimiento para mejorar la
estabilidad de la composición farmacéutica que comprende un
principio activo constituido por el compuesto representado mediante
la Fórmula (1) descrita anteriormente, sal del mismo, o solvato del
anterior, mediante el procedimiento de añadir el compuesto cuyo pH
de una disolución o suspensión acuosa al 5% (p/p) del mismo es de 8
o más, y un procedimiento para inhibir la gelificación de la
composición farmacéutica que comprende un principio activo
constituido por el compuesto representado mediante la Fórmula (1)
descrita anteriormente, sal del mismo, o solvato del anterior,
mediante el procedimiento de añadir ácido salicílico, sal del mismo,
o solvato del anterior.
En la presente invención, (i) el compuesto cuyo
pH de una disolución o suspensión acuosa al 5% (p/p) del mismo es
de 8 o más es preferiblemente uno o más elegido del grupo
constituido por óxido magnésico, óxido cálcico, carbonato sódico,
hidrogenofosfato disódico, citrato sódico, hidrogenofosfato
dipotásico, acetato sódico, hidrogenocarbonato sódico e hidróxido
sódico; y (ii) ácido silícico, sal del mismo, o solvato del
anterior, es preferiblemente uno o más elegido del grupo
constituido por ácido silícico anhidro ligero, hidrato de dióxido
de silicio, silicato cálcico, silicato magnésico, aluminosilicato
magnésico, aluminometasilicato magnésico, silicato
aluminomagnésico, silicato de aluminio sintético y dióxido silícico
hidratado.
Se prevé la altamente estable composición
farmacéutica que comprende un derivado de anillo aromático que
contiene nitrógeno, en la que en condiciones de almacenamiento con
humedad y calor, la descomposición del anterior derivado está lo
suficientemente reducida, o la gelificación de la superficie de la
composición farmacéutica está lo suficientemente inhibida.
Figura 1 ilustra la relación entre el pH y el
producto descompuesto A;
Figura 2 ilustra los resultados de las pruebas
de disolución para el Ejemplo 2;
Figura 3 ilustra los resultados de las pruebas
de disolución para el Ejemplo 3;
Figura 4 ilustra los resultados de las pruebas
de disolución para el Ejemplo 4 y para el Ejemplo Comparativo
2;
Figura 5 ilustra los resultados de las pruebas
de disolución para los Ejemplos 5, 6 y 7; y
Figura 6 es una gráfica que ilustra la cantidad
de producto descompuesto A generado cuando se añadieron diversos
tipos de estabilizantes a diversas concentraciones.
Una forma de realización de la presente
invención se explica con detalle en los siguientes párrafos. En este
documento, la expresión "tener un pico de difracción a un ángulo
de difracción (2\theta \pm 0,2º) de Xº" significa tener un
pico de difracción a un ángulo de difracción (2\theta) de desde (X
- 0,2)º hasta (X + 0,2)º. En general, un ángulo de difracción
(2\theta) en una difracción en polvo por rayos X tiene un error
dentro de un intervalo de \pm 0,2º, y por lo tanto, debería
entenderse que los valores de los ángulos de difracción pueden
incluir cifras en el orden de \pm 0,2º. Consecuentemente, la
presente invención engloba no sólo los cristales con unos ángulos
de difracción de los picos totalmente coincidentes en una difracción
en polvo con rayos X, sino también los cristales con unos ángulos
de difracción coincidentes de los picos dentro de unos errores de
aproximadamente \pm 0,2º.
La composición farmacéutica según la presente
invención comprende el compuesto representado mediante la Fórmula
(1), sal del mismo, o solvato del anterior, como principio activo.
El principio activo representado mediante la Fórmula (1) puede ser
los cristales polimorfos (A') o los cristales polimorfos (B')
descritos a continuación.
Como cristales polimorfos (A'), pueden emplearse
los cristales polimorfos (A') de
4-(3-cloro-4-(ciclopropilamino-
carbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida, con un pico de difracción a un ángulo de difracción (2\theta \pm 0,2º) de 15,75º en una difracción en polvo por rayos X. Estos cristales polimorfos (A') también pueden tener picos de difracción a unos ángulos de (2\theta \pm 0,2º) de 9,98º y 11,01º en una difracción en polvo por rayos X.
carbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida, con un pico de difracción a un ángulo de difracción (2\theta \pm 0,2º) de 15,75º en una difracción en polvo por rayos X. Estos cristales polimorfos (A') también pueden tener picos de difracción a unos ángulos de (2\theta \pm 0,2º) de 9,98º y 11,01º en una difracción en polvo por rayos X.
En un espectro de infrarrojos (bromuro
potásico), estos cristales polimorfos (A') pueden tener
preferiblemente absorbancia a 3.452,3 \pm 2,5 cm^{-1} y también
a 1.712,2 \pm 1,0 cm^{-1}.
Como cristales polimorfos (B'), pueden emplearse
los cristales polimorfos (B') de
4-(3-cloro-4-(ciclopropilamino-
carbonil)aminofenoxi)-7- metoxi-6-quinolincarboxamida, con un pico de difracción a un ángulo de difracción (2\theta \pm 0,2º) de 21,75º en una difracción en polvo por rayos X. Estos cristales polimorfos (B') también pueden tener picos de difracción a unos ángulos de (2\theta \pm 0,2º) de 12,43º y 16,56º en una difracción en polvo por rayos X.
carbonil)aminofenoxi)-7- metoxi-6-quinolincarboxamida, con un pico de difracción a un ángulo de difracción (2\theta \pm 0,2º) de 21,75º en una difracción en polvo por rayos X. Estos cristales polimorfos (B') también pueden tener picos de difracción a unos ángulos de (2\theta \pm 0,2º) de 12,43º y 16,56º en una difracción en polvo por rayos X.
En un espectro de infrarrojos (bromuro
potásico), estos cristales polimorfos (B'), principios activos,
pueden tener preferiblemente absorbancia a 1.557,6 \pm 1,0
cm^{-1} y también a 1.464,4 \pm 1,0 cm^{-1}.
Es particularmente preferido que el principio
activo representado por la Fórmula (1) sea sales, solvatos o
cristales de éstos descritos a continuación.
En particular, un principio activo adecuado es
cristales de clorhidrato, bromhidrato,
p-toluensulfonato, sulfato, metansulfonato o
etansulfonato de
4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida
o de un solvato de la misma.
Específicamente, son adecuados los cristales de
metansulfonato de
4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbo-
nil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida o solvato de la misma; cristales de etansulfonato de 4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida o solvato de la misma; cristales de metansulfonato de 4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida; cristales de hidrato de metansulfonato de 4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida; cristales de solvato de dimetilsulfóxido de metansulfonato de 4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida; cristales de solvato de ácido acético de metansulfonato de 4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida; cristales de etansulfonato de 4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida; y cristales de solvato de dimetilsulfóxido de etansulfonato de 4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida.
nil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida o solvato de la misma; cristales de etansulfonato de 4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida o solvato de la misma; cristales de metansulfonato de 4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida; cristales de hidrato de metansulfonato de 4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida; cristales de solvato de dimetilsulfóxido de metansulfonato de 4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida; cristales de solvato de ácido acético de metansulfonato de 4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida; cristales de etansulfonato de 4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida; y cristales de solvato de dimetilsulfóxido de etansulfonato de 4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Los cristales de metansulfonato de
4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida
son preferiblemente los cristales (A), los cristales (B) o los
cristales (C) descritos a continuación.
Específicamente, se prefieren los cristales (A)
con unos picos de difracción a unos ángulos de difracción
(2\theta \pm 0,2º) de 9,65º y 18,37º en una difracción en polvo
por rayos X; los cristales (B) con unos picos de difracción a unos
ángulos de difracción (2\theta \pm 0,2º) de 5,72º y 13,84º en
una difracción en polvo por rayos X; y los cristales (C) con unos
picos de difracción a unos ángulos de difracción (2\theta \pm
0,2º) de 14,20º y 17,59º en una difracción en polvo por rayos X.
Además, los cristales de hidrato de
metansulfonato de
4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida
son preferiblemente los cristales (F) con unos picos de difracción
a unos ángulos de difracción (2\theta \pm 0,2º) de 8,02º y
18,14 en una difracción en polvo por rayos X; y los cristales de
solvato de ácido acético de metansulfonato de
4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida
son preferiblemente los cristales (I) con unos picos de difracción
a unos ángulos de difracción (2\theta \pm 0,2º) de 9,36º y
12,40º en una difracción en polvo por rayos X.
Además, los cristales de hidrato de
etansulfonato de
4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida
son preferiblemente los cristales (\alpha) con unos picos de
difracción a unos ángulos de difracción (2\theta \pm 0,2º) de
15,70º y 17,18º en una difracción en polvo por rayos X; y los
cristales de etansulfonato de
4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida
son preferiblemente los cristales (\beta) con unos picos de
difracción a unos ángulos de difracción (2\theta \pm 0,2º) de
6,48º y 9,58º en una difracción en polvo por rayos X.
En lo que respecta al procedimiento para
preparar el compuesto representado mediante la Fórmula (1), puede
usarse la descripción del documento WO02/32872 como referencia. Los
procedimientos para preparar los cristales polimorfos (A') y los
cristales polimorfos (B') se describen en los siguientes
párrafos.
Los cristales polimorfos (A') pueden obtenerse
mediante un procedimiento de preparación descrito a continuación:
se disuelve en un disolvente orgánico
4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida,
un buen disolvente (por ejemplo, dimetilsulfóxido,
dimetilimidazolidina,
1-metil-2-pirrolidinona,
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida, ácido acético, sulfolano,
etc.), y después en un mal disolvente (por ejemplo, agua, acetona,
acetonitrilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, metanol,
etanol, n-propanol, isopropanol o una mezcla de los
mismos, etc.), se mezcla rápidamente (por ejemplo, durante 10
min.).
Los cristales polimorfos (A') pueden obtenerse
mediante otro procedimiento de preparación descrito a continuación:
se disuelve con agitación en un disolvente orgánico
4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida,
un buen disolvente (por ejemplo, dimetilsulfóxido,
dimetilimidazolidina,
1-metil-2-pirrolidinona,
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida, ácido acético, sulfolano,
etc.), y después en un mal disolvente (por ejemplo, agua, acetona,
acetonitrilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, metanol,
etanol, n-propanol, isopropanol o una mezcla de los
mismos, etc.), se mezcla de forma que los cristales resultantes
precipiten cuando se detenga la agitación.
Los cristales polimorfos (A') pueden obtenerse
mediante otro procedimiento de preparación más descrito a
continuación: se hacen reaccionar
7-metoxi-4-cloroquinolin-6-carboxamida
y
1-(2-cloro-4-hidroxifenil)-3-ciclopropilurea
en presencia de una base (por ejemplo, t-butóxido
potásico, carbonato de cesio, carbonato potásico, etc.), en un
disolvente orgánico que sea un buen disolvente para la
4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida
(por ejemplo, dimetilsulfóxido (DMSO), dimetilimidazolidina,
1-metil-2-pirrolidinona,
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida, sulfolano, etc.), y después se
mezcla rápidamente un mal disolvente (por ejemplo, durante 10
min.).
Más específicamente, por ejemplo, a una mezcla
de
1-(2-cloro-4-hidroxifenil)-3-ciclopropilurea,
7-metoxi-4-cloroquinolin-6-carboxamida
(un equivalente o más basado en
1-(2-cloro-4-hidroxifenil)-3-ciclopropilurea),
y t-butóxido potásico (un equivalente o más basado
en
1-(2-cloro-4-hidroxifenil)-3-ciclopropilurea),
se añade a temperatura ambiente DMSO en un volumen de 5 a 10 veces
basado en la
1-(2-cloro-4-hidroxifenil)-3-ciclopropilurea,
y después la mezcla se calienta hasta entre 55 y 75ºC, con
agitación durante 20 h o más para permitir que se produzca la
reacción. En esta mezcla de reacción, mientras se calienta a entre
60 y 65ºC y con agitación, se introduce dentro de 8 min un mal
disolvente (del 20 al 50% de acetona en agua o del 20 al 50% de
2-propanol en agua) en un volumen de 15 veces
basado en la
1-(2-cloro-4-hidroxifenil)-3-ciclopropilurea,
de forma que puedan aparecer cristales. Además, se prefiere añadir
los cristales de siembra cuando se introduce el mal disolvente para
permitir la aparición de los cristales. Los cristales polimorfos
(A') pueden obtenerse agitando la mezcla de reacción resultante, en
la que aparecen los cristales, a una temperatura que varía desde la
temperatura ambiente hasta 40ºC, generada mediante el calentamiento
durante 3 h o más, para recoger los cristales mediante
filtración.
Los cristales polimorfos (B') pueden obtenerse
mediante un procedimiento de preparación descrito a continuación:
se disuelve en un disolvente orgánico
4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida,
un buen disolvente (por ejemplo, DMSO, dimetilimidazolidina,
1-metil-2-pirrolidinona,
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida, ácido acético, sulfolano,
etc.), y después se mezcla lentamente (por ejemplo, durante 1h o
más) un mal disolvente (por ejemplo, agua, acetona, acetonitrilo,
acetato de etilo, acetato de isopropilo, metanol, etanol,
n-propanol, isopropanol o una mezcla de los mismos,
etc.). Cuando el mal disolvente se mezcla lentamente aparecen los
cristales, pero cuando se detiene la agitación, los cristales
resultantes se extienden por todo el disolvente.
Más específicamente, por ejemplo, a la
4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida,
se añade un buen disolvente (DMSO o
1-metil-2-pirrolidinona)
en un volumen de 4 a 5 veces basado en la
4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida,
y después la mezcla se calienta a 80ºC o más con agitación para
disolver el soluto. En esta mezcla se introduce con un
calentamiento a entre 65 y 85ºC y con agitación, un mal disolvente
(acetato de isopropilo, acetato de etilo, metanol o isopropanol) en
un volumen de 10 a 20 veces basado en la
4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida,
durante 30 min o más, de forma que puedan aparecer los cristales.
Además, se prefiere añadir los cristales de siembra cuando se
introduce el mal disolvente para permitir la aparición de los
cristales. Los cristales polimorfos (B') pueden obtenerse agitando
la mezcla de reacción resultante, en la que aparecen los cristales,
mientras se calienta a 70ºC o más durante 30 min o más, y
adicionalmente agitando a temperatura ambiente para recoger los
cristales mediante filtración.
Los cristales polimorfos (B') pueden obtenerse
mediante otro procedimiento de preparación descrito a continuación:
se disuelve la
4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida
con agitación en un disolvente orgánico, un buen disolvente (por
ejemplo, DMSO, dimetilimidazolidina,
1-metil-2-pirrolidinona,
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida, ácido acético, sulfolano,
etc.), y después en un mal disolvente (por ejemplo, agua, acetona,
acetonitrilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, metanol,
etanol, n-propanol, isopropanol o una mezcla de los
mismos, etc.), se mezcla de forma que cuando se detenga la
agitación, los cristales resultantes se extiendan por todo el
disolvente.
Los cristales polimorfos (B') pueden obtenerse
mediante otro procedimiento de preparación más descrito a
continuación: se hacen reaccionar
7-metoxi-4-cloroquinolin-6-carboxamida
y
1-(2-cloro-4-hidroxifenil)-3-ciclopropilurea
en presencia de una base (por ejemplo, t-butóxido
potásico, carbonato de cesio, carbonato potásico, etc.), en un
disolvente orgánico que sea un buen disolvente para la
4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida
(por ejemplo, DMSO, dimetilimidazolidinona,
1-metil-2-pirrolidinona,
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida, sulfolano, etc.), y después
en un mal disolvente (por ejemplo, agua, acetona, acetonitrilo,
acetato de etilo, acetato de isopropilo, metanol, etanol,
n-propanol, isopropanol o una mezcla de los mismos,
etc.), se mezcla lentamente (por ejemplo, durante 30 min o
más).
Más específicamente, por ejemplo, a una mezcla
de
1-(2-cloro-4-hidroxifenil)-3-ciclopropilurea,
7-metoxi-4-cloroquinolin-6-carboxamida
(un equivalente o más basado en
1-(2-cloro-4-hidroxifenil)-3-ciclopropilurea),
y t-butóxido potásico (un equivalente o más basado
en
1-(2-cloro-4-hidroxifenil)-3-ciclopropilurea),
se añade a temperatura ambiente DMSO en un volumen de 5 a 10 veces
basado en la
1-(2-cloro-4-hidroxifenil)-3-ciclopropilurea,
y después la mezcla se calienta a entre 55 y 75ºC con agitación
durante 20 h o más para permitir que se produzca la reacción. En
esta mezcla de reacción se introduce con calentamiento a entre 60 y
65ºC y agitación, un mal disolvente (33% de acetona en agua) en un
volumen de 15 veces basado en la
1-(2-cloro-4-hidroxifenil)-3-ciclopropilurea,
durante 2 h o más, de forma que puedan aparecer los cristales. Los
cristales polimorfos (B') pueden obtenerse agitando la mezcla de
reacción resultante, en la que aparecen los cristales, mientras se
calienta a 40ºC durante 3 h o más para recoger los cristales
mediante filtración.
Los cristales polimorfos (B') pueden obtenerse
mediante otro procedimiento de preparación más descrito a
continuación: los cristales polimorfos (A') de
4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida
con un pico de difracción a un ángulo de difracción (2\theta
\pm 0,2º) de 15,75º en una difracción en polvo por rayos X, se
suspenden y calientan en una disolución mezclada de un disolvente
orgánico, que es un buen disolvente para los anteriores cristales
polimorfos, y un mal disolvente para los anteriores cristales
polimorfos. Se prefiere que los cristales polimorfos (A') usados
para este propósito también tengan picos de difracción a unos
ángulos de difracción (2\theta \pm 0,2º) de 9,98º y 11,01º.
Los cristales polimorfos (B') pueden obtenerse
mediante otro procedimiento de preparación más descrito a
continuación: los cristales polimorfos (A') de
4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida
con absorbancia a un número de onda de 3.452,3 \pm 2,5 cm^{-1}
en un espectro de absorción infrarrojo (bromuro potásico), se
suspenden y calientan en una disolución mezclada de un buen
disolvente para los anteriores cristales polimorfos y unmal
disolvente para los anteriores cristales polimorfos. Se prefiere que
los cristales polimorfos (A') usados para este propósito tengan
absorbancia a un número de onda de 3.452,3 \pm 2,5 cm^{-1} (y
también a 1.712,2 \pm 1,0 cm^{-1}) en un espectro de absorción
infrarrojo (bromuro potásico).
Los cristales de clorhidrato o de bromhidrato de
4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida;
los cristales de p-toluensulfonato o sulfato de la
misma; los cristales (A) de la misma; los cristales (B) de la
misma; los cristales (C) de la misma; los cristales de solvato de
dimetilsulfóxido de metansulfonato de la misma; los cristales (F)
de la misma; los cristales (I) de la misma; los cristales (\alpha)
de la misma; los cristales (\beta) de la misma; y los cristales
de solvato de dimetilsulfóxido de etansulfonato de la misma, pueden
obtenerse mediante los procedimientos de preparación descritos en
los siguientes párrafos.
Los cristales de clorhidrato o de bromhidrato
pueden obtenerse mezclando la carboxamida y un disolvente para
disolver la carboxamida en el mismo, al cual se añaden después el
ácido clorhídrico o el ácido bromhídrico. Más específicamente, por
ejemplo, la carboxamida y el disolvente se mezclan para disolver la
carboxamida en el mismo mediante calentamiento, y después se añade
al mismo el ácido clorhídrico o el ácido bromhídrico, seguido por
un enfriamiento gradual de la mezcla resultante hasta la temperatura
ambiente, de forma que pueden prepararse los cristales de
clorhidrato o bromhidrato. Como disolvente puede usarse un alcohol
tal como metanol, etanol, 1-propanol y
2-propanol, y se prefiere el etanol. Además,
opcionalmente puede añadirse agua al alcohol. No hay una
restricción en particular sobre la cantidad de disolvente, pero
preferiblemente el disolvente supone de 10 a 30 veces, más
preferiblemente 20 veces, la cantidad de soluto usada. Con respecto
a la cantidad de ácido clorhídrico o de ácido bromhídrico, pueden
usarse desde 1,0 hasta 1,5 equivalentes, preferiblemente 1,1
equivalentes, basados en el soluto. No hay una restricción en
particular sobre la temperatura de calentamiento, pero la
temperatura de calentamiento es preferiblemente desde los 60ºC hasta
la temperatura de reflujo, y más preferiblemente la temperatura de
reflujo. Para el enfriamiento, puede durar desde 10 min hasta 24 h
para que se enfríe gradualmente desde la temperatura de
calentamiento hasta la temperatura ambiente.
Los cristales de
p-toluensulfonato o de sulfato pueden obtenerse
mezclando la carboxamida, un disolvente y ácido
p-toluensulfónico o ácido sulfúrico para disolver la
carboxamida en el mismo. Más específicamente, por ejemplo, se
mezclan la carboxamida, el disolvente y el ácido
p-toluensulfónico o el ácido sulfúrico para disolver
la carboxamida en el mismo mediante calentamiento, seguido por un
enfriamiento gradual de la mezcla resultante hasta la temperatura
ambiente, de forma que puedan prepararse los cristales de
p-toluensulfonato o sulfato. Como disolvente puede
usarse, por ejemplo, dimetilsulfóxido,
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida, etc., y se prefiere el
dimetilsulfóxido. No hay una restricción en particular sobre la
cantidad de disolvente, pero preferiblemente el disolvente supone
de 10 a 30 veces, más preferiblemente 20 veces, la cantidad de
soluto usada. Con respecto a la cantidad de ácido
p-toluensulfónico o de ácido sulfúrico, pueden
usarse desde 1,0 hasta 1,5 equivalentes, preferiblemente 1,2
equivalentes, basados en el soluto. No hay una restricción en
particular sobre la temperatura de calentamiento, pero la
temperatura de calentamiento es preferiblemente desde los 60ºC
hasta la temperatura de reflujo, más preferiblemente desde 70 hasta
100ºC, y aún más preferiblemente 80ºC. Para el enfriamiento, puede
durar desde 10 min hasta 24 h para que se enfríe gradualmente desde
la temperatura de calentamiento hasta la temperatura ambiente.
Los cristales (A) pueden obtenerse mediante un
procedimiento de preparación que comprende mezclar
4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida,
un disolvente y ácido metansulfónico para disolver. Más
específicamente, por ejemplo, se mezclan la carboxamida, el
disolvente y el ácido metansulfónico para disolver la carboxamida en
el mismo mediante calentamiento, seguido por un enfriamiento
gradual de la mezcla resultante hasta la temperatura ambiente, de
forma que puedan prepararse los cristales (A) de metansulfonato.
Como disolvente puede usarse, por ejemplo, metanol, etanol,
2-propanol, etc., y se prefiere el metanol. No hay
una restricción en particular sobre la cantidad de disolvente, pero
preferiblemente el disolvente supone de 10 a 30 veces, más
preferiblemente 20 veces, la cantidad de soluto usada. Con respecto
a la cantidad de ácido metansulfónico, pueden usarse desde 1,0 hasta
1,5 equivalentes, preferiblemente 1,2 equivalentes, basados en el
soluto. No hay una restricción en particular sobre la temperatura
de calentamiento, pero la temperatura de calentamiento es
preferiblemente desde los 60ºC hasta la temperatura de reflujo, más
preferiblemente desde 70 hasta 80ºC. Para el enfriamiento, puede
durar desde 1 hasta 24 h, preferiblemente desde 3 hasta 12 h, para
que se enfríe gradualmente desde la temperatura de calentamiento
hasta la temperatura ambiente.
Los cristales (A) también pueden obtenerse
mediante un procedimiento de preparación que comprende mezclar
4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida,
ácido acético, y ácido metansulfónico para disolver. Más
específicamente, por ejemplo, se mezclan la carboxamida, el
disolvente y el ácido metansulfónico para disolver la carboxamida
en el mismo mediante calentamiento, y después se añade un mal
disolvente, seguido de un enfriamiento gradual de la mezcla
resultante hasta la temperatura ambiente, de forma que puedan
prepararse los cristales (A) de metansulfonato. Además, se prefiere
añadir los cristales de siembra (A) de metansulfonato con el mal
disolvente. No hay una restricción en particular sobre la cantidad
de ácido acético, pero la cantidad de ácido acético supone
preferiblemente entre 5 y 20 veces, más preferiblemente 10 veces,
la cantidad de soluto usada. Con respecto a la cantidad de ácido
metansulfónico, pueden usarse desde 1,0 hasta 2,5 equivalentes,
preferiblemente desde 1,4 hasta 2,2 equivalentes, basados en el
soluto. Como mal disolvente puede usarse, por ejemplo, metanol,
etanol, etc., y se prefiere el etanol. No hay una restricción en
particular sobre la cantidad de disolvente, pero preferiblemente el
disolvente supone de 10 a 30 veces, más preferiblemente 20 veces,
la cantidad de soluto usada. Con respecto a la cantidad de ácido
metansulfónico, pueden usarse desde 1,0 hasta 1,5 equivalentes,
preferiblemente 1,2 equivalentes, basados en el soluto. No hay una
restricción en particular sobre la cantidad de mal disolvente, pero
preferiblemente el mal disolvente supone de 10 a 30 veces, más
preferiblemente 20 veces, la cantidad de soluto usada. Además, el
mal disolvente puede añadirse de una vez, o dividirse en desde 2
hasta 4 partes, preferiblemente en 2 partes, para su adición. En
tal caso, la cantidad proporcional entre la primera adición y la
segunda adición es desde 1:1 hasta 3:1, y preferiblemente 3:2. No
hay una restricción en particular sobre la temperatura de
calentamiento, pero la temperatura de calentamiento es
preferiblemente desde los 50ºC hasta la temperatura de reflujo, y
más preferiblemente 50ºC. Para el enfriamiento, puede durar desde
10 min hasta 6 h, preferiblemente desde 1 hasta 2 h, para que se
enfríe gradualmente desde la temperatura de calentamiento hasta la
temperatura ambiente.
Los cristales (B) pueden obtenerse mediante un
procedimiento de preparación que comprende secar (por ejemplo,
mediante secado bajo aireación) los cristales (I) de solvato del
ácido acético de metansulfonato de
4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida
para eliminar el ácido acético.
Los cristales (C) pueden obtenerse mediante un
procedimiento de preparación que comprende calentar cristales de
solvato de dimetilsulfóxido de metansulfonato de
4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida
(y preferiblemente enfriar gradualmente hasta la temperatura
ambiente). Este procedimiento de preparación puede realizarse en
presencia o en ausencia de un disolvente. Cuando se usa un
disolvente, puede usarse como disolvente, por ejemplo, acetato de
etilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo,
etc., y se prefiere el acetato de n-butilo. No hay
una restricción en particular sobre la temperatura de calentamiento,
pero la temperatura de calentamiento es preferiblemente desde los
70ºC hasta la temperatura de reflujo, y más preferiblemente la
temperatura de reflujo.
Los cristales (C) también pueden obtenerse
mediante un procedimiento de preparación que comprende mezclar los
cristales (I) de solvato de ácido acético de metansulfonato de
4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida
y un disolvente. En este procedimiento de preparación puede usarse
como disolvente, por ejemplo, un alcohol tal como metanol, etanol y
2-propanol, y se prefiere el etanol. No hay una
restricción en particular sobre la temperatura de agitación, pero
la temperatura de agitación es preferiblemente desde 20 hasta 60ºC,
y más preferiblemente 40ºC.
Los cristales (C) todavía pueden obtenerse
también mediante un procedimiento de preparación que comprende
mezclar
4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida,
ácido acético y ácido metansulfónico para disolver. Más
específicamente, por ejemplo, se mezclan la carboxamida, el ácido
acético y el ácido metansulfónico para disolver la carboxamida en el
mismo mediante calentamiento, y después se añade
2-propanol como mal disolvente seguido de un
enfriamiento gradual de la mezcla resultante hasta aproximadamente
15ºC, de forma que puedan prepararse los cristales (C) de
metansulfonato. Además, se prefiere añadir los cristales de siembra
(C) de metansulfonato con el mal disolvente, y añadir acetato de
isopropilo para acelerar la aparición de los cristales. No hay una
restricción en particular sobre la cantidad de ácido acético, pero
la cantidad de ácido acético supone preferiblemente entre 5 y 10
veces, más preferiblemente entre 7 y 8 veces, la cantidad de soluto
usada. Con respecto a la cantidad de ácido metansulfónico, pueden
usarse desde 1,0 hasta 1,5 equivalentes, preferiblemente 1,2
equivalentes, basados en el soluto. No hay una restricción en
particular sobre la cantidad de mal disolvente, pero
preferiblemente el mal disolvente supone de 2 a 10 veces, más
preferiblemente de 4 a 5 veces, la cantidad de soluto usada. Cuando
se añade acetato de isopropilo, no hay una restricción en particular
sobre la cantidad de acetato de isopropilo, pero el acetato de
isopropilo supone preferiblemente de 2 a 10 veces, más
preferiblemente 5 veces, la cantidad de soluto usada. No hay una
restricción en particular sobre la temperatura de calentamiento,
pero la temperatura de calentamiento es preferiblemente de 40ºC.
Para el enfriamiento, puede durar desde 10 min hasta 6 h,
preferiblemente desde 1 hasta 2 h, para que se enfríe gradualmente
desde la temperatura de calentamiento hasta aproximadamente
15ºC.
En otro procedimiento de preparación en el que
se mezclan
4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida,
ácido acético, y ácido metansulfónico para disolver, se mezclan la
carboxamida, el ácido acético y el ácido metansulfónico para
disolver la carboxamida en el mismo a temperatura ambiente (o
aproximadamente a 30ºC), y después se añade como mal disolvente
2-propanol, seguido de un enfriamiento gradual de la
mezcla hasta aproximadamente 15ºC. Los cristales resultantes se
recogen mediante filtración, y después los anteriores cristales se
mezclan con un disolvente y se agitan para que puedan prepararse
los cristales (C) de metansulfonato. Además, se prefiere añadir los
cristales de siembra (C) de metansulfonato con el mal disolvente. No
hay una restricción en particular sobre la cantidad de ácido
acético, pero el ácido acético supone preferiblemente de 5 a 20
veces, más preferiblemente 10 veces, la cantidad de soluto usada.
Con respecto a la cantidad de ácido metansulfónico, pueden usarse
desde 1,0 hasta 2,5 equivalentes, preferiblemente desde 1,8 hasta
2,2 equivalentes, basados en el soluto. No hay una restricción en
particular sobre la cantidad de mal disolvente, pero preferiblemente
el mal disolvente supone de 10 a 30 veces, más preferiblemente 20
veces, la cantidad de soluto usada. Para el enfriamiento, puede
durar desde 10 min hasta 4 h, preferiblemente desde 30 min hasta 2
h, para que se enfríe gradualmente desde la temperatura ambiente (o
aproximadamente 30ºC) hasta aproximadamente 15ºC. Como disolvente
para mezclar con los cristales recogidos puede usarse, por ejemplo,
un alcohol tal como metanol, etanol y 2-propanol, y
se prefiere el etanol.
Todavía en otro procedimiento más para preparar
los cristales (C), los cristales (B) de metansulfonato de
4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida
están humedecidos.
Los cristales de solvato de dimetilsulfóxido de
metansulfonato pueden obtenerse mezclando la carboxamida, el
dimetilsulfóxido y el ácido acético para disolver la carboxamida en
el mismo mediante calentamiento, y añadiendo después un mal
disolvente, seguido por el enfriamiento de la mezcla resultante
hasta aproximadamente 15ºC. Además, se prefiere añadir los
cristales de siembra (A) de metansulfonato con el mal disolvente. No
hay una restricción en particular sobre la cantidad de
dimetilsulfóxido, pero el dimetilsulfóxido supone preferiblemente
de 5 a 20 veces, más preferiblemente de 8 a 10 veces, la cantidad de
soluto usada. Con respecto a la cantidad de ácido metansulfónico,
pueden usarse desde 1,0 hasta 4,0 equivalentes, preferiblemente
desde 1,2 hasta 3,5 equivalentes, basados en el soluto. Como mal
disolvente puede usarse, por ejemplo, acetato de etilo, acetato de
isopropilo, 1-propanol, 2-propanol,
etc., y se prefieren el acetato de etilo y el
2-propanol. No hay una restricción en particular
sobre la cantidad de mal disolvente, pero preferiblemente el mal
disolvente supone de 10 a 30 veces, más preferiblemente 20 veces,
la cantidad de soluto usada. Además, el mal disolvente puede
añadirse de una vez, o dividirse en desde 2 hasta 4 partes,
preferiblemente en 2 partes, para su adición. En tal caso, la
cantidad proporcional entre la primera adición y la segunda adición
es desde 1:1 hasta 1:5, y preferiblemente 1:4. No hay una
restricción en particular sobre la temperatura de calentamiento,
pero la temperatura de calentamiento es preferiblemente desde 50ºC
hasta 100ºC, y más preferiblemente desde 60ºC hasta 80ºC. Para el
enfriamiento, puede durar desde 10 min hasta 6 h, preferiblemente
desde 1 hasta 2 h, para que se enfríe gradualmente desde la
temperatura de calentamiento hasta aproximadamente 15ºC.
Los cristales (F) pueden obtenerse mediante un
procedimiento de preparación que comprende mezclar
4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida,
ácido acético, y ácido metansulfónico para disolver. Más
específicamente, por ejemplo, se mezclan la carboxamida, el ácido
acético y el ácido metansulfónico para disolver la carboxamida en el
mismo mediante calentamiento, y después se añade un mal disolvente,
seguido de un enfriamiento gradual de la mezcla resultante hasta la
temperatura ambiente, de forma que puedan prepararse los cristales
(F) de hidrato de metansulfonato. Además, se prefiere añadir los
cristales de siembra (A) de metansulfonato con el mal disolvente. No
hay una restricción en particular sobre la cantidad de ácido
acético, pero el ácido acético supone preferiblemente entre 5 y 20
veces, más preferiblemente 10 veces, la cantidad de soluto usada.
Con respecto a la cantidad de ácido metansulfónico, pueden usarse
desde 1,0 hasta 2,0 equivalentes, preferiblemente desde 1,3 hasta
1,6 equivalentes, basados en el soluto. Como mal disolvente puede
usarse, por ejemplo, acetato de etilo y acetato de isopropilo, y se
prefiere el acetato de etilo. No hay una restricción en particular
sobre la cantidad de mal disolvente, pero preferiblemente el mal
disolvente supone de 10 a 30 veces, más preferiblemente 20 veces, la
cantidad de soluto usada. Además, el mal disolvente puede añadirse
de una vez, o dividirse en desde 2 hasta 4 partes, preferiblemente
en 2 partes, para su adición. En tal caso, la cantidad proporcional
entre la primera adición y la segunda adición es desde 1:1 hasta
1:5, y preferiblemente 1:3. No hay una restricción en particular
sobre la temperatura de calentamiento, pero la temperatura de
calentamiento es preferiblemente desde 40ºC hasta 60ºC, y más
preferiblemente 50ºC. Para el enfriamiento, puede durar desde 10
min hasta 6 h, preferiblemente desde 2 hasta 4 h, para que se
enfríe gradualmente desde la temperatura de calentamiento hasta la
temperatura ambiente.
Los cristales (I) pueden obtenerse mediante un
procedimiento de preparación que comprende mezclar
4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida,
ácido acético, y ácido metansulfónico para disolver. Más
específicamente, por ejemplo, se mezclan la carboxamida, el ácido
acético y el ácido metansulfónico para disolver la carboxamida en el
mismo mediante calentamiento, y después se añade un mal disolvente,
seguido de un enfriamiento gradual de la mezcla resultante hasta la
temperatura ambiente, de forma que puedan prepararse los cristales
(I) de solvato de ácido acético de metansulfonato. Además, se
prefiere añadir los cristales de siembra (C) de metansulfonato con
el mal disolvente y añadir acetato de isopropilo para acelerar la
aparición de los cristales. No hay una restricción en particular
sobre la cantidad de ácido acético, pero el ácido acético supone
preferiblemente entre 5 y 10 veces, más preferiblemente entre 7 y 8
veces, la cantidad de soluto usada. Con respecto a la cantidad de
ácido metansulfónico, pueden usarse desde 1,0 hasta 1,5
equivalentes, preferiblemente 1,2 equivalentes, basados en el
soluto. Como mal disolvente puede usarse, por ejemplo,
1-propanol, 1-butanol,
tert-butanol, etc., y se prefiere el
1-propanol. No hay una restricción en particular
sobre la cantidad de mal disolvente, pero preferiblemente el mal
disolvente supone de 5 a 20 veces, más preferiblemente de 8 a 10
veces, la cantidad de soluto usada. Además, el mal disolvente
puede añadirse de una vez, o dividirse en desde 2 hasta 4 partes,
preferiblemente en 2 partes, para su adición. En tal caso, la
cantidad proporcional entre la primera adición y la segunda adición
es desde 1:1 hasta 1:5, y preferiblemente 1:3,5. Cuando se añade
acetato de isopropilo, no hay una restricción en particular sobre
la cantidad de acetato de isopropilo, pero el acetato de isopropilo
supone preferiblemente de 2 a 10 veces, más preferiblemente 5
veces, la cantidad de soluto usada. No hay una restricción en
particular sobre la temperatura de calentamiento, pero la
temperatura de calentamiento es preferiblemente de 40ºC. Para el
enfriamiento, puede durar desde 10 min hasta 6 h, preferiblemente
desde 1 hasta 2 h, para que se enfríe gradualmente desde la
temperatura de calentamiento hasta la temperatura ambiente.
Los cristales (\alpha) pueden obtenerse
mediante un procedimiento de preparación que comprende mezclar
4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida,
un disolvente, y ácido etansulfónico para disolver. Más
específicamente, por ejemplo, se mezclan la carboxamida, el
disolvente y el ácido etansulfónico para disolver la carboxamida en
el mismo mediante calentamiento, y después se añade un mal
disolvente, seguido de un enfriamiento gradual de la disolución
resultante hasta la temperatura ambiente, de forma que puedan
prepararse los cristales (\alpha) de etansulfonato. Como
disolvente puede usarse, por ejemplo, dimetil sulfóxido, etc. No
hay una restricción en particular sobre la cantidad de disolvente,
pero el disolvente supone preferiblemente entre 5 y 20 veces, más
preferiblemente 10 veces, la cantidad de soluto usada. Con respecto
a la cantidad de ácido etansulfónico, pueden usarse desde 1,0 hasta
1,5 equivalentes, preferiblemente desde 1,2 equivalentes, basados en
el soluto. Como mal disolvente puede usarse, por ejemplo, acetato
de etilo, etc. No hay una restricción en particular sobre la
cantidad de mal disolvente, pero preferiblemente el mal disolvente
supone de 5 a 20 veces, más preferiblemente 10 veces, la cantidad
de soluto usada. No hay una restricción en particular sobre la
temperatura de calentamiento, pero la temperatura de calentamiento
es preferiblemente desde 50ºC hasta 70ºC, y más preferiblemente
60ºC. Para el enfriamiento, puede durar desde 10 min hasta 24 h,
preferiblemente desde 1 hasta 2 h, para que se enfríe gradualmente
desde la temperatura de calentamiento hasta la temperatura
ambiente.
Los cristales (\beta) pueden obtenerse
mediante un procedimiento de preparación que comprende mezclar los
cristales (\alpha) de etansulfonato de
4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida
y un disolvente. Como disolvente puede usarse, por ejemplo,
metanol, etanol, 2-propanol, etc., y se prefiere el
etanol. No hay una restricción en particular sobre la cantidad de
disolvente, pero preferiblemente el disolvente supone de 5 a 20
veces, más preferiblemente 10 veces, la cantidad de soluto usada. No
hay una restricción en particular sobre la cantidad de agua, pero
el agua supone preferiblemente entre 1/10 y 1/2 veces, más
preferiblemente 1/6 veces, la cantidad de etanol usada.
Los cristales (\beta) también pueden obtenerse
mediante un procedimiento de preparación que comprende mezclar
4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida
ácido acético, y ácido etansulfónico para disolver. Más
específicamente, por ejemplo, se mezclan la carboxamida, el ácido
acético y el ácido etansulfónico para disolver la carboxamida en el
mismo mediante calentamiento, y después se añade un mal disolvente
y agua, seguido de un enfriamiento de la mezcla resultante hasta
0ºC, de forma que puedan prepararse los cristales (\beta) de
hidrato de etansulfonato. Además, se prefiere añadir los cristales
de siembra (\beta) de etansulfonato con el mal disolvente. No hay
una restricción en particular sobre la cantidad de ácido acético,
pero el ácido acético supone preferiblemente entre 2,5 y 10 veces,
más preferiblemente 5 veces, la cantidad de soluto usada. Con
respecto a la cantidad de ácido etansulfónico, pueden usarse desde
1,0 hasta 1,5 equivalentes, preferiblemente 1,2 equivalentes,
basados en el soluto. Como mal disolvente puede usarse, por
ejemplo, etanol, 2-propanol, etc., y se prefiere el
2-propanol. No hay una restricción en particular
sobre la cantidad de mal disolvente, pero preferiblemente el mal
disolvente supone de 10 a 40 veces, más preferiblemente 30 veces,
la cantidad de soluto usada. Además, el mal disolvente puede
añadirse de una vez, o dividirse en desde 2 hasta 4 partes,
preferiblemente en 2 partes, para su adición. En tal caso, la
cantidad proporcional entre la primera adición y la segunda adición
es desde 1:1 hasta 1:5, y preferiblemente desde 1:1,5 hasta 1:2. No
hay una restricción en particular sobre la cantidad de agua, pero el
agua supone preferiblemente de 1/10 a 1/30 veces, más
preferiblemente 1/20 veces, la cantidad de mal disolvente usada. No
hay una restricción en particular sobre la temperatura de
calentamiento, pero la temperatura de calentamiento es
preferiblemente desde 50ºC hasta 70ºC, y más preferiblemente 60ºC.
Para el enfriamiento, puede durar desde 10 min hasta 6 h,
preferiblemente desde 2 hasta 4 h, para que se enfríe desde la
temperatura de calentamiento hasta 0ºC.
Los cristales de solvato de dimetilsulfóxido de
etansulfonato pueden obtenerse mezclando la carboxamida, el
dimetilsulfóxido y el ácido etansulfónico para disolver la
carboxamida en el mismo mediante calentamiento, y después añadiendo
un mal disolvente, seguido de un enfriamiento de la disolución
resultante hasta 0ºC. Además, se prefiere añadir los cristales de
siembra (\beta) de etansulfonato con el mal disolvente. No hay una
restricción en particular sobre la cantidad de dimetilsulfóxido,
pero el dimetilsulfóxido supone preferiblemente entre 5 y 20 veces,
más preferiblemente 10 veces, la cantidad de soluto usada. Con
respecto a la cantidad de ácido etansulfónico, pueden usarse desde
1,0 hasta 1,5 equivalentes, preferiblemente 1,2 equivalentes,
basados en el soluto. Como mal disolvente puede usarse, por
ejemplo, acetato de etilo, etc. No hay una restricción en
particular sobre la cantidad de mal disolvente, pero preferiblemente
el mal disolvente supone de 5 a 20 veces, más preferiblemente 10
veces, la cantidad de soluto usada. Además, el mal disolvente puede
añadirse de una vez, o dividirse en desde 2 hasta 4 partes,
preferiblemente en 2 partes, para su adición. En tal caso, la
cantidad proporcional entre la primera adición y la segunda adición
es desde 1:1 hasta 3:1, y preferiblemente 3:2. No hay una
restricción en particular sobre la temperatura de calentamiento,
pero la temperatura de calentamiento es preferiblemente desde 50ºC
hasta 70ºC, y más preferiblemente 60ºC. Para el enfriamiento, puede
durar desde 10 min hasta 6 h, preferiblemente desde 1 hasta 2 h,
para que se enfríe desde la temperatura de calentamiento hasta
0ºC.
La composición farmacéutica según la presente
invención comprende: además del principio activo constituido por el
compuesto representado mediante la Fórmula (1), sal del mismo, o
solvato del anterior, según se describió anteriormente;
- (i)
- un compuesto, una disolución o suspensión acuosa al 5% (p/p) del cual tiene un pH de 8 o más; y/o
- (ii)
- ácido silícico, sal del mismo, o solvato del anterior.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, el compuesto cuyo pH de una disolución o
suspensión acuosa al 5% (p/p) del mismo es de 8 o más, contribuye a
la supresión de la descomposición del principio activo en unas
condiciones de almacenamiento con humedad y calor, y por lo tanto
se denomina en lo sucesivo como el "estabilizante." Además, el
ácido silícico, la sal del mismo, o el solvato del anterior,
contribuye a la inhibición de la gelificación de la composición
farmacéutica, y por lo tanto se denomina en lo sucesivo como el
"inhibidor de la gelificación".
Como estabilizante se prefieren óxido magnésico,
óxido cálcico, carbonato sódico, hidrogenofosfato disódico, citrato
sódico, hidrogenofosfato dipotásico, acetato sódico,
hidrogenocarbonato sódico e hidróxido sódico. De éstos, se
prefieren particularmente el óxido magnésico y el óxido cálcico en
vista de un aumento en el peso y la coloración. La cantidad de
estabilizante que se debe añadir a la composición farmacéutica es
preferiblemente desde 0,5 hasta 15, más preferiblemente desde 1
hasta 10, y muy preferiblemente desde 1 hasta 5 partes en masa
basadas en 100 partes en masa de la composición farmacéutica.
Como inhibidor de la gelificación se prefieren
ácido silícico anhidro ligero, hidrato de dióxido de silicio,
silicato cálcico, silicato magnésico, aluminosilicato magnésico,
aluminometasilicato magnésico, silicato aluminomagnésico, silicato
alumínico sintético y dióxido silícico hidratado. De éstos, se
prefieren más ácido silícico anhidro ligero, hidrato de dióxido de
silicio y silicato cálcico, y los más preferidos son ácido silícico
anhidro e hidrato de dióxido de silicio. La cantidad de inhibidor
de la gelificación que se debe añadir a la composición farmacéutica
es preferiblemente desde 4 hasta 20, y más preferiblemente desde 8
hasta 20 partes en masa basadas en 100 partes en masa de la
composición farmacéutica.
En la composición farmacéutica según la presente
invención, además del principio activo constituido por el compuesto
representado mediante la Fórmula (1), sal del mismo, o solvato del
anterior, el estabilizante y el inhibidor de la gelificación,
pueden añadirse al mismo aditivos tales como un diluyente, un
ligante, un lubricante, un disgregante, un agente colorante, un
agente saborizante, un emulsionante, un tensioactivo, un agente
solubilizante, un agente suspensor, un agente isotonizante, un
tampón, un conservante, un antioxidante, un agente estabilizante y
un promotor de la absorción.
Algunos ejemplos de diluyentes incluyen lactosa,
sacarosa, glucosa, almidón de maíz, manitol, sorbitol, almidón,
almidón \alpha, dextrina, celulosa cristalina, ácido silícico
anhidro ligero, silicato alumínico, silicato cálcico,
aluminometasilicato magnésico, hidrogenofosfato cálcico, etc.
Algunos ejemplos de ligantes incluyen alcohol
polivinílico, metilcelulosa, etilcelulosa, goma arábiga, tragacanto,
gelatina, goma laca shellac, hidroxipropilmetilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica,
polivinilpirrolidona, Macrogol, etc.
Algunos ejemplos de lubricantes incluyen
estearato magnésico, estearato cálcico, estearilfumarato sódico,
talco, polietilenglicol, sílice coloidal, etc.
Algunos ejemplos de disgregantes incluyen
celulosa cristalina, agar, gelatina, carbonato cálcico,
hidrogenocarbonato sódico, citrato cálcico, dextrina, pectina,
hidroxipropilcelulosa poco sustituida, carboximetilcelulosa,
carboximetilcelulosa cálcica, croscarmelosa sódica, carboximetil
almidón, carboximetil almidón sódico, carmelosa, carmelosa sódica,
crospovidona, carboximetil almidón sódico poco sustituido, almidón
parcialmente \alpha, etc. La cantidad de disgregante que se debe
añadir a la composición farmacéutica es preferiblemente desde 0,1
hasta 30, y más preferiblemente desde 1 hasta 20 partes en masa
basadas en 100 partes en masa de la composición farmacéutica.
Como disgregante se prefieren
hidroxipropilcelulosa poco sustituida, carboximetil almidón sódico,
carmelosa sódica, carmelosa cálcica, croscarmelosa sódica,
crospovidona, y almidón parcialmente \alpha. Son más preferidos
hidroxipropilcelulosa poco sustituida, carmelosa cálcica,
croscarmelosa sódica, crospovidona y almidón parcialmente \alpha.
La más preferida es croscarmelosa sódica.
Algunos ejemplos de agentes colorantes incluyen
sesquióxido de hierro, sesquióxido de hierro amarillo, carmina,
caramelo, \beta-caroteno, óxido de titanio, talco,
riboflavinfosfato sódico, laca amarilla de aluminio, etc., que han
sido aprobados como aditivos para medicamentos.
Algunos agentes saborizantes incluyen polvo de
cacao, mentol, polvo aromático, aceite de menta, borneol, corteza
de canela en polvo molida, etc.
Algunos ejemplos de emulsionantes o
tensioactivos incluyen esteariltrietanolamina, laurilsulfato sódico,
ácido laurilaminopropiónico, lecitina, monoestearato de glicerina,
éster de ácido graso de sacarosa, éster de ácido graso de
glicerina, etc.
Algunos ejemplos de solubilizantes incluyen
polietilenglicol, propilenglicol, benzoato de bencilo, etanol,
colesterol, trietanolamina, carbonato sódico, citrato sódico,
polisorbato 80, nicotinamida, etc.
Algunos ejemplos de agentes suspensores
incluyen, además de los anteriores tensioactivos, polímeros
hidrófilos tales como alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona,
metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa e
hidroxipropilcelulosa.
Algunos ejemplos de agentes isotonizantes
incluyen glucosa, cloruro sódico, manitol, sorbitol, etc.
Algunos ejemplos de tampones incluyen
disoluciones tampón de fosfato, acetato, carbonato, citrato,
etc.
Algunos ejemplos de conservantes incluyen
metilparabeno, propilparabeno, clorobutanol, alcohol bencílico,
alcohol fenetílico, ácido deshidroacético, ácido sórbico, etc.
Algunos ejemplos de antioxidantes incluyen
sulfito, ácido ascórbico, \alpha-tocoferol,
etc.
Además, la composición farmacéutica puede
formularse en preparaciones orales tales como comprimidos, polvos,
granulados, cápsulas, jarabes, pastillas e inhalantes; preparaciones
externas tales como supositorios, ungüentos, ungüentos oftálmicos,
esparadrapos, gotas oculares, gotas nasales, gotas óticas,
cataplasmas y lociones; o inyecciones. Las preparaciones orales se
formulan combinando los anteriores aditivos según se desee. Además,
opcionalmente, las superficies de estas preparaciones orales pueden
estar recubiertas.
Las preparaciones externas se formulan
combinando, de entre los anteriormente descritos aditivos, en
particular, el diluyente, el ligante, el agente saborizante, el
emulsionante, el tensioactivo, el solubilizante, el agente
suspensor, el agente isotonizante, el conservante, el antioxidante,
el agente estabilizante y el promotor de la absorción, según se
desee. Las inyecciones se formulan combinando, de entre los
anteriormente descritos aditivos, en particular, el emulsionante,
el tensioactivo, el solubilizante, el agente suspensor, el agente
isotonizante, el tampón, el conservante, el antioxidante, el agente
estabilizante y el promotor de la absorción, según se desee.
La composición farmacéutica según la presente
invención puede prepararse mediante un procedimiento bien conocido.
Por ejemplo, para preparar comprimidos, puede aplicarse un
procedimiento de preparación que comprende las etapas de
premezclado, granulado, secado, molienda, mezclado principal,
compresión, recubrimiento y cribado, en este orden. Puede emplearse
una granulación por vía húmeda (se prefiere un sistema no acuoso) o
una granulación por vía seca.
En la etapa de premezclado, se mezclan un
diluyente y un ligante, por ejemplo, en una súper mezcladora de 20
L. En la etapa de granulación, se añaden a la mezcla resultante el
principio activo y el disolvente orgánico, tal como etanol, que
entonces se granulan, por ejemplo, en una súper mezcladora de 20 L.
En la etapa de secado, los gránulos resultantes se secan en una
secadora de bandeja, etc. Entonces se realiza la etapa de molienda
mediante un molino eléctrico, etc. A los gránulos molidos se les
añade un disgregante y un lubricante, y se realiza la etapa de
mezclado principal, por ejemplo, en una mezcladora volteadora de
10/20 L, etc. A continuación se realiza la etapa de compresión
mediante una prensa de comprimidos. Finalmente, se realiza el
cribado para obtener la composición farmacéutica (comprimidos).
Además, antes de la adición de un diluyente y de
un ligante en la etapa de premezclado, puede realizarse otra etapa
de premezclado en la que se añaden por anticipado el principio
activo y el inhibidor de la gelificación. En tal caso, en la etapa
de granulación, sólo se añadirá un disolvente orgánico tal como
etanol. Además, entre la etapa de recubrimiento y la etapa de
cribado, puede realizarse una etapa de mezcla en una mezcladora
volteadora de 5 L, etc.
La dosificación de la composición farmacéutica
según la invención depende de los síntomas, la edad y las formas de
dosificación, pero en general, en términos del principio activo, se
administran desde 100 \mug hasta 10 g del mismo diariamente a un
adulto en una toma o en unas pocas porciones divididas.
La composición farmacéutica según la presente
invención es extremadamente útil como inhibidor angiogénico, y es
eficaz como un agente para prevenir o tratar enfermedades contra las
que la inhibición angiogénico es eficaz, un inhibidor angiogénico,
un agente antitumoral, un agente para tratar el angioma, un
inhibidor de la metástasis cancerosa, un agente para tratar la
angiogénesis retiniana, un agente para tratar la retinopatía
diabética, un agente para tratar enfermedades inflamatorias, un
agente para tratar enfermedades inflamatorias elegidas del grupo
constituido por artrosis, artritis reumatoide, psoriasis e
hiperactividad retardada, y un agente para tratar la
aterosclerosis.
Además, cuando la composición farmacéutica según
la presente invención se usa como agente antitumoral, el tumor
objetivo de la misma es, por ejemplo, cáncer de páncreas, cáncer de
estómago, cáncer colorrectal, cáncer de mama, cáncer de próstata,
cáncer de pulmón, cáncer de riñón, tumor cerebral, leucemia o cáncer
de ovario. En particular, un objetivo preferido es el cáncer de
estómago, el cáncer colorrectal, el cáncer de próstata o el cáncer
renal.
Además, la composición farmacéutica según la
presente invención muestra una potente acción inhibidora de la
cinasa c-Kit, y por lo tanto es útil como un agente
antitumoral contra tumores exacerbados por la cinasa
c-Kit activada (leucemia mieloide aguda, leucemia
de mastocitos, cáncer de pulmón microcítico, GIST, tumor testicular,
cáncer de ovario, cáncer de mama, tumor cerebral, neuroblastoma y
cáncer colorrectal). La composición farmacéutica según la presente
invención también es útil como un agente para tratar enfermedades
tales como la mastocitosis, en las que se sospecha la implicación
de la cinasa c-Kit, alergias y asma.
La presente invención se explica adicionalmente
en detalle mediante referencia a ejemplos y ejemplos comparativos
en los siguientes párrafos. Sin embargo, la presente invención no
debe estar limitada en modo alguno por los siguientes ejemplos.
\newpage
Ejemplo de preparación
1
Se disolvió carbamato de fenil
N-(4-(6-carbamoil-7-metoxi-4-quinolil)oxi-2-clorofenilo)
(17,5 g, 37,7 mmol), desvelado en el documento WO02/32872, en
N,N-dimetilformamida (350 mL), y después se añadió
ciclopropilamina (6,53 mL, 94,25 mmol) a la mezcla de reacción bajo
una atmósfera de nitrógeno, seguido de agitación hasta el día
siguiente a temperatura ambiente. A la mezcla se le añadió agua
(1,75 L), y la mezcla se agitó. Los cristales en bruto precipitados
fueron recogidos mediante filtración, lavados con agua y secados a
70ºC durante 50 min. A los cristales en bruto obtenidos se les
añadió etanol (300 mL), y después la mezcla se calentó a reflujo
durante 30 min para disolver, seguido de agitación hasta el día
siguiente para que se enfríe lentamente hasta la temperatura
ambiente. Los cristales precipitados se recogieron mediante
filtración y se secaron a vacío, y después se secaron de nuevo a
70ºC durante 8 horas para dar los cristales del título (12,91 g;
80,2%).
Ejemplo de preparación
2
A una suspensión de
4-amino--3-clorofenol (23,7 g) en
N,N-dimetilformamida (100 mL) se añadió piridina (23,4 mL)
mientras se enfriaba en un baño de hielo, y se añadió cloroformiato
de fenilo (23,2 mL) gota a gota por debajo de 20ºC. Después de
agitar a temperatura ambiente durante 30 min, se añadieron agua (400
mL), acetato de etilo (300 mL) y 6N-HCl (48 mL) y
se agitó. Se separó la capa orgánica, se lavó dos veces con una
disolución acuosa de cloruro sódico al 10% (200 mL), y se secó
sobre sulfato magnésico. El disolvente se evaporó para dar 46 g del
compuesto del título como un sólido.
Espectro de RMN-^{1}H
(CDCl_{3}) \delta (ppm): 5,12 (1h, br s), 6,75 (1H, dd, J = 9,2,
2,8 Hz), 6,92 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,18-7,28 (4H,
m), 7,37-7,43 (2H, m), 7,94 (1H, br s).
A una disolución de carbamato de fenil
N-(2-cloro-4-hidroxifenilo)
en N,N-dimetilformamida (100 mL) se añadió ciclopropilamina
(22,7 mL) mientras se enfriaba en un baño de hielo, y la agitación
continuó a temperatura ambiente hasta el día siguiente. Se
añadieron a agua (400 mL), acetato de etilo (300 mL), y
6N-HCl (55 mL), y la mezcla se agitó. Entonces se
separó la capa orgánica, se lavó dos veces con una disolución acuosa
de cloruro sódico al 10% (200 mL), y se secó sobre sulfato
magnésico. El disolvente se evaporó para dar cristales en prisma,
que fueron recogidos mediante filtración y lavados con heptano para
dar 22,8 g del compuesto del título (rendimiento desde
4-amino-3-clorofenol:
77%).
Espectro de RMN-^{1}H
(CDCl_{3}) \delta (ppm): 0,72-0,77 (2H, m),
0,87-0,95 (2H, m), 2,60-2,65 (1H,
m), 4,89 (1H, br s), 5,60 (1H, br s), 6,71 (1H, dd, J = 8,8, 2,8
Hz), 6,88 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,24-7,30 (1H, br
s), 7,90 (1H, d, J = 8,8 H).
A dimetilsulfóxido (20 mL) se añadieron
7-metoxi-4-cloroquinolina-6-carboxamida
(0,983 g),
1-(2-cloro-4-hidroxifenil)-3-ciclopropilurea
(1,13 g) y carbonato de cesio (2,71 g), y la mezcla se calentó se
agitó a 70ºC durante 23 horas. La mezcla de reacción se enfrió
hasta la temperatura ambiente y se añadió agua (50 mL), y los
cristales resultantes fueron recogidos entonces mediante filtración
para dar 1,56 g del compuesto del título (rendimiento: 88%).
Ejemplo de preparación
3
Se introdujeron por este orden
7-metoxi-4-cloroquinolina-6-carboxamida
(5,00 kg, 21,13 mol), dimetilsulfóxido (55,05 kg),
1-(2-cloro-4-hidroxifenil)-3-ciclopropilurea
(5,75 kg, 25,35 mol) y t-butóxido de potasio (2,85
kg, 25,35 mol) en un recipiente de reacción bajo una atmósfera de
nitrógeno. La mezcla se agitó durante 30 min a 20ºC, y la
temperatura se elevó hasta 65ºC durante 2,5 horas.
La mezcla se agitó a la misma temperatura
durante 19 horas. Se añadió un 33% (v/v) de
acetona-agua (5,0 L) y agua (10,0 L) gota a gota
durante 3,5 horas. Una vez completada la adición, la mezcla se agitó
a 60ºC durante 2 horas. Se añadió gota a gota un 33% (v/v) de
acetona-agua (20,0 L) y agua (40,0 L) a 55ºC o más
durante 1 hora.
Después de agitar a 40ºC durante 16 horas, los
cristales precipitados fueron recogidos mediante filtración usando
un filtro a presión de nitrógeno, y se lavaron con un 33% (v/v) de
acetona-agua (33,3 L), agua (66,7 L) y acetona
(50,0 L), por este orden. Los cristales obtenidos se secaron a 60ºC
durante 22 horas usando una secadora cónica a vacío para dar 7,78
kg del compuesto del título (rendimiento: 96,3%).
Además, todos los valores de desplazamiento
químico de RMN-^{1}H de la
4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida
preparada en los ejemplos de 1 a 3 descritos anteriormente
concordaban con los de la
4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida
descrita en el documento WO02/32872.
Los cristales (C) (denominado en lo sucesivo
como el "medicamento Y") de metansulfonato de
4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida
(el "medicamento X") sintetizado anteriormente en
"Preparación del medicamento (principio activo)", se combinaron
con los siguientes 10 compuestos (que muestran diversos valores de
pH cuando con ellos se elaboraron disoluciones o suspensiones
acuosas al 5% (p/p). En la tabla se muestran los valores de pH de
los mismos). Con ellos se evaluó la estabilidad del medicamento
X.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Se mezclan fosfato cálcico dibásico anhidro (un
diluyente, de Kyowa Chemical Industry Co., Ltd.), croscarmelosa
sódica (un disgregante, nombre comercial:
Ac-Di-Sol, de FMC International
Inc.), hidroxipropilcelulosa (un ligante, nombre comercial:
HPC-L, de Nippon Soda Co., Ltd.), y el medicamento Y
en una proporción de 10/2,3/3/0,19 (p/p/p/p). A la mezcla
resultante se le añadió agua, que a continuación sufrió el
procedimiento de mezcla/granulación por vía húmeda en una prensa de
comprimidos, seguido por un secado a 60ºC durante 5 h para dar las
pellas.
Se combinaron entre sí aproximadamente 50 mg de
cada uno de los estabilizantes, óxido de magnesio (MgO), carbonato
sódico (Na_{2}CO_{3}), hidrogenofosfato disódico
(Na_{2}HPO_{4}), citrato sódico, hidrogenofosfato dipotásico
(K_{2}HPO_{4}), acetato sódico, hidrogenocarbonato sódico
(NaHCO_{3}), hidróxido sódico (NaOH), glicina y
\delta-gluconolactona para ponerlos en un mortero,
con los que aproximadamente 500 mg de los anteriores gránulos
fueron amasados en mortero. A la mezcla resultante se añadieron 50 L
de agua y se mezclaron adicionalmente.
La mezcla preparada se dividió en
aproximadamente 100 mg en 2 tubos PP, que a continuación fueron
sometidos a estrés durante una semana en unas condiciones de
60ºC/abierto y en unas condiciones de 60ºC/75% de humedad
relativa/abierto (en lo sucesivo, humedad relativa se abreviará como
"HR", y "abierto" se refiere a las condiciones en las que
se calienta y humidifica un tubo abierto). A la mezcla estresada se
añadieron 8 mL de un extracto, al que a continuación se le
aplicaron ultrasonidos. La suspensión resultante se centrifugó para
dar el sobrenadante como una disolución simple, que a continuación
se analizó mediante HPLC. Los resultados se muestran en la Tabla 2.
En la Tabla 2, también se muestran los resultados de la que no tiene
estabilizante.
La relación entre el valor de pH de una
disolución o suspensión acuosa al 5% (p/p) de cada estabilizante y
del producto descompuesto A (véase la fórmula química descrita
anteriormente) también se muestra en la Figura 1. Estos resultados
demuestran que cuando el valor de pH de una disolución o suspensión
acuosa al 5% (p/p) del estabilizante es de 8 o más, la
descomposición puede reducirse significativamente.
En una súper mezcladora de 1 L se mezclaron 2,5
g del medicamento Y, 10 g de óxido de magnesio (un estabilizante,
de Tomita Pharmaceutical Co., Ltd.), 48,5 g of
D-manitol (un diluyente, de Towa Chemical Industry
Co., Ltd.), 10 g de almidón parcialmente \alpha (un disgregante,
nombre comercial: PCS (calidad farmacéutica), de Asahi Kasei
Corporation), 22,5 g de celulosa cristalina (un diluyente, nombre
comercial: Avicel PH101, de Asahi Kasei Corporation), y 3 g de
hidroxipropilcelulosa (un ligante, nombre comercial:
HPC-L, de Nippon Soda Co., Ltd.). A continuación se
añadió una cantidad adecuada de agua purificada, seguido de
granulación, secado y molienda para dar los gránulos. Con estos
gránulos se mezclaron 3 g de croscarmelosa sódica (un disgregante,
nombre comercial: Ac-Di-Sol, de FMC
International Inc.) y 0,5 g de estearato magnésico (un lubricante),
y entonces los comprimidos se formaron mediante una prensa de
comprimidos para dar los comprimidos (la masa total por comprimido
fue de 400 mg) que contenían 10 mg del medicamento Y por
comprimido.
Ejemplo comparativo
1
En una súper mezcladora de 1 L se mezclaron 2,5
g del medicamento Y, 10 g de hidrogenofosfato cálcico (un
diluyente), 48,5 g de D-manitol (un diluyente, de
Towa Chemical Industri Co., Ltd.), 10 g de almidón parcialmente
\alpha (un disgregante, nombre comercial: PCS (calidad
farmacéutica), de Asahi Kasei Corporation), 22,5 g de celulosa
cristalina (un diluyente, nombre comercial: Avicel PH101, de Asahi
Kasei Corporation), y 3 g de hidroxipropilcelulosa (un ligante,
nombre comercial: HPC-L, de Nippon Soda Co., Ltd.).
A continuación se añadió una cantidad adecuada de agua purificada,
seguido de granulación, secado y molienda para dar los gránulos.
Con estos gránulos se mezclaron 3 g de croscarmelosa sódica (un
disgregante, nombre comercial:
Ac-Di-Sol, de FMC International
Inc.) y 0,5 g de estearato magnésico (un lubricante), y entonces los
comprimidos se formaron mediante una prensa de comprimidos para dar
los comprimidos (la masa total por comprimido fue de 400 mg) que
contenían 10 mg del medicamento Y por comprimido.
Se probó la estabilidad de los comprimidos
preparados en el Ejemplo 1 y el Ejemplo Comparativo 1. En la prueba,
después de que los comprimidos estuvieran almacenados a 5ºC, a
25ºC, y a 40ºC y con una humedad relativa del 75%, durante 3 meses
cada uno, se determinaron los niveles de impurezas (%) mediante
HPLC. Los resultados se muestran en la Tabla 3, a continuación.
Según se muestra en la Tabla 3, los comprimidos que contenían óxido
de magnesio (MgO) (Ejemplo 1) eran superiores en estabilidad con
respecto a los comprimidos que no contenían óxido de magnesio (MgO)
(Ejemplo Comparativo 1). En particular, la estabilidad en
condiciones de humedad había mejorado notablemente con el
estabilizante.
- Valores: niveles de impurezas (%) determinados mediante HPLC.
Además, se examinó la capacidad de supresión de
la descomposición del óxido de magnesio, del hidrogenofosfato
disódico, del hidrogenocarbonato sódico y del hidróxido sódico.
Se preparó un comprimido de placebo que contenía
8,0 mg de ácido silícico anhidro ligero (nombre comercial: AEROSIL
(marca comercial registrada) 200, de Nippon Aerosil Co., Ltd.), 52,5
mg de D-manitol (de Towa Chemical Industry Co.,
Ltd.), 30,0 mg de celulosa cristalina (nombre comercial: Avicel
PH101, de Asahi. Kasei Corporation), 3,0 mg de
hidroxipropilcelulosa (nombre comercial: HPC-L, de
Nippon Soda Co., Ltd.), 5,0 mg de croscarmelosa sódica ((nombre
comercial: Ac-Di-Sol, de FMC
International Inc.), 1,5 mg de estearilfumarato sódico (de JRS
Pharma LP), y 5,0 mg de amarillo opadry, según un
procedimiento ordinario. Se molieron aproximadamente 30 g de los
comprimidos de placebo en un molino de comprimidos, al que después
se añadieron aproximadamente 33 mg del medicamento Y. Mediante la
mezcla repetitiva del medicamento Y con los comprimidos de placebo
molidos, se obtuvo un polvo diluido a 1/1.000 (0,1%).
Se mezclaron aproximadamente 100 mg de cada uno
de los estabilizantes (óxido de magnesio, hidrogenofosfato
disódico, hidrogenocarbonato sódico e hidróxido sódico) con 1.900 mg
del polvo al 0,1% en un mortero para preparar un polvo que contiene
un 5% de estabilizante. Asimismo se preparó un polvo que contenía un
4, 3, 2 ó 1% de estabilizante.
En un vial de vidrio se almacenaron
aproximadamente 200 mg de cada una de las mezclas preparadas (está
contenido 0,2 mg del medicamento X), y se estresaron en las
condiciones de 65ºC/75% de RH/abierto durante una semana. A la
mezcla estresada se añadieron 5 mL de un extractante, y a
continuación se aplicaron ultrasonidos. La suspensión resultante se
centrifugó para dar el sobrenadante como una disolución de muestra,
que a continuación fue analizada mediante HPLC. Los resultados se
muestran en la Figura 6. La Figura 6 es una gráfica que ilustra la
cantidad del producto descompuesto A generado a cuando se añaden
diversos tipos de estabilizantes a diversas concentraciones. Los
resultados demuestran que el hidróxido sódico proporcionó el mayor
efecto estabilizante, reduciéndose la descomposición del
medicamento X añadiendo sólo un 1% de hidróxido sódico. Además, el
efecto estabilizante del óxido de magnesio era similar al del
hidróxido sódico, estando la descomposición del medicamento X
significativamente reducida por la adición de sólo un 1% de óxido de
magnesio. El efecto estabilizante del óxido de magnesio era
prácticamente constante tras la adición de un 3% o más del
mismo.
En una súper mezcladora de 20 L se mezclaron 24
g del medicamento Y, y 192 g de ácido silícico anhidro ligero (un
inhibidor de la gelificación, nombre comercial: AEROSIL (marca
comercial registrada) 200, de Nippon Aerosil Co., Ltd.) y se
añadieron y mezclaron adicionalmente 1.236 g de
D-manitol (un diluyente, de Towa Chemical Industry
Co., Ltd.), 720 g de celulosa cristalina (un diluyente, nombre
comercial: Avicel PH101, de Asahi Kasei Corporation), y 72 g de
hidroxipropilcelulosa (un ligante, nombre comercial:
HPC-L, de Nippon Soda Co., Ltd.). Entonces se
añadió una cantidad adecuada de etanol absoluto para dar las pellas
que contenían el medicamento Y. Estas pellas se secaron en una
secadora de bandeja (a 60ºC), y después se controló el tamaño de las
pellas en un molino eléctrico para dar los gránulos. Estos gránulos
se mezclaron con 120 g de croscarmelosa sódica (un disgregante,
nombre comercial: Ac-Di-Sol, de FMC
International Inc.) y 36 g de estearilfumarato sódico (un
lubricante, de JRS Pharma LP) en una mezcladora volteadora de 20 L,
y los comprimidos se formaron mediante una prensa de comprimidos
para dar los comprimidos, de los que la masa total por comprimido
era de 100 mg. Además, los comprimidos fueron recubiertos con una
disolución acuosa al 10% de amarillo opadry (OPADRY03F42069
YELLOW, de Colorcon (Japón) Limited) mediante una máquina de
recubrimiento de comprimidos para dar los comprimidos recubiertos,
de los que la masa total por comprimido era de 105 mg.
En una súper mezcladora de 20 L se mezclaron 60
g del medicamento Y, y 192 g de ácido silícico anhidro ligero (un
inhibidor de la gelificación, nombre comercial: AEROSIL (marca
comercial registrada) 200, de Nippon Aerosil Co., Ltd.), y se
añadieron y mezclaron adicionalmente 1.200 g de
D-manitol (un diluyente, de Towa Chemical Industry
Co., Ltd.), 720 g de celulosa cristalina (un diluyente, nombre
comercial: Avicel PH101, de Asahi Kasei Corporation), y 72 g de
hidroxipropilcelulosa (un ligante, nombre comercial:
HPC-L, de Nippon Soda Co., Ltd.). Entonces se
añadió una cantidad adecuada de etanol absoluto para dar las pellas
que contenían el medicamento Y. Estas pellas se secaron en una
secadora de bandeja (a 60ºC), y después se controló el tamaño de las
pellas en un molino eléctrico para dar los gránulos. Estos gránulos
se mezclaron con 120 g de croscarmelosa sódica (un disgregante,
nombre comercial: Ac-Di-Sol, de FMC
International Inc.) y 36 g de estearilfumarato sódico (un
lubricante, de JRS Pharma LP) en una mezcladora volteadora de 20 L,
y los comprimidos se formaron mediante una prensa de comprimidos
para dar los comprimidos, de los que la masa total por comprimido
era de 400 mg. Además, los comprimidos fueron recubiertos con una
disolución acuosa al 10% de amarillo opadry (OPADRY03F42069
YELLOW, de Colorcon (Japón) Limited) mediante una máquina de
recubrimiento de comprimidos para dar los comprimidos recubiertos,
de los que la masa total por comprimido era de 411 mg.
En una súper mezcladora de 1 L se mezclaron 31,4
g del medicamento Y, y 4 g de ácido silícico anhidro ligero (un
inhibidor de la gelificación, nombre comercial: AEROSIL (marca
comercial registrada) 200, de Nippon Aerosil Co., Ltd.), y se
añadieron y mezclaron adicionalmente 40,1 g de fosfato cálcico
dibásico anhidro (un diluyente, de Kyowa Chemical Industry Co.,
Ltd.), 10 g de hidroxipropilcelulosa poco sustituida (un ligante,
nombre comercial: L-HPC, (LH-21),
de Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) y 3 g de
hidroxipropilcelulosa (un ligante, nombre comercial:
HPC-L, de Nippon Soda Co., Ltd.). Entonces se añadió
una cantidad adecuada de etanol absoluto para dar las pellas que
contenían el medicamento Y. Estas pellas se secaron en una secadora
de bandeja (a 60ºC), y después se controló el tamaño de las pellas
en un molino eléctrico para dar los gránulos. Estos gránulos se
mezclaron con 10 g de croscarmelosa sódica (un disgregante, nombre
comercial: Ac-Di-Sol, de FMC
International Inc.) y 1,5 g de estearilfumarato sódico (un
lubricante, de JRS Pharma LP), y los comprimidos se formaron
mediante una prensa de comprimidos para dar los comprimidos, de los
que la masa total por comprimido era de 400 mg.
Ejemplo Comparativo
2
En una súper mezcladora de 1 L se mezclaron 31,4
g del medicamento Y, y 44,1 g de fosfato cálcico dibásico anhidro
(un diluyente, de Kyowa Chemical Industry Co., Ltd.), 10 g de
hidroxipropilcelulosa poco sustituida (un ligante, nombre
comercial: L-HPC, (LH-21), de
Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) y 3 g de
hidroxipropilcelulosa (un ligante, nombre comercial:
HPC-L, de Nippon Soda Co., Ltd.). Entonces se añadió
una cantidad adecuada de etanol absoluto para dar las pellas que
contenían el medicamento Y. Estas pellas se secaron en una secadora
de bandeja (a 60ºC), y después se controló el tamaño de las pellas
en un molino eléctrico para dar los gránulos. Estos gránulos se
mezclaron con 10 g de croscarmelosa sódica (un disgregante, nombre
comercial: Ac-Di-Sol, de FMC
International Inc.) y 1,5 g de estearilfumarato sódico (un
lubricante, de JRS Pharma LP) en una mezcladora volteadora, y los
comprimidos se formaron mediante una prensa de comprimidos para dar
los comprimidos, de los que la masa total por comprimido era de 400
mg.
En una súper mezcladora de 1 L se mezclaron 31,4
g del medicamento Y, y 8 g de de ácido silícico anhidro ligero (un
inhibidor de la gelificación, nombre comercial: AEROSIL (marca
comercial registrada) 200, de Nippon Aerosil Co., Ltd.), y se
añadieron y mezclaron adicionalmente 42,1 g de fosfato cálcico
dibásico anhidro (un diluyente, de Kyowa Chemical Industry Co.,
Ltd.) y 10 g de hidroxipropilcelulosa poco sustituida (un ligante,
nombre comercial: L-HPC, (LH-21),
de Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.). Entonces se añadió
una cantidad adecuada de etanol absoluto con 2 g de
hidroxipropilcelulosa (un ligante, nombre comercial:
HPC-L, de Nippon Soda Co., Ltd.) suspendida en el
mismo, para dar las pellas que contenían el medicamento de la
presente invención. Estas pellas se secaron en una secadora de
bandeja (a 60ºC), y después se controló el tamaño de las pellas en
un molino eléctrico para dar los gránulos. Estos gránulos se
mezclaron con 5 g de croscarmelosa sódica (un disgregante, nombre
comercial: Ac-Di-Sol, de FMC
International Inc.) y 1,5 g de estearilfumarato sódico (un
lubricante, de JRS Pharma LP), y los comprimidos se formaron
mediante una prensa de comprimidos para dar los comprimidos, de los
que la masa total por comprimido era de 400 mg.
En una súper mezcladora de 1 L se mezclaron 31,4
g del medicamento Y, y 6 g de de ácido silícico anhidro ligero (un
inhibidor de la gelificación, nombre comercial: AEROSIL (marca
comercial registrada) 200, de Nippon Aerosil Co., Ltd.), y se
añadieron y mezclaron adicionalmente 44,1 g de fosfato cálcico
dibásico anhidro (un diluyente, de Kyowa Chemical Industry Co.,
Ltd.) y 10 g de hidroxipropilcelulosa poco sustituida (un ligante,
nombre comercial: L-HPC (LH-21), de
Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.). Entonces se añadió
una cantidad adecuada de etanol absoluto con 2 g de
hidroxipropilcelulosa (un ligante, nombre comercial:
HPC-L, de Nippon Soda Co., Ltd.) suspendida en el
mismo, para dar las pellas que contenían el medicamento de la
presente invención. Estas pellas se secaron en una secadora de
bandeja (a 60ºC), y después se controló el tamaño de las pellas en
un molino eléctrico para dar los gránulos. Estos gránulos se
mezclaron con 5 g de croscarmelosa sódica (un disgregante, nombre
comercial: Ac-Di-Sol, de FMC
International Inc.) y 1,5 g de estearilfumarato sódico (un
lubricante, de JRS Pharma LP), y los comprimidos se formaron
mediante una prensa de comprimidos para dar los comprimidos, de los
que la masa total por comprimido era de 400 mg.
En una súper mezcladora de 1 L se mezclaron 31,4
g del medicamento Y, y 4 g de de ácido silícico anhidro ligero (un
inhibidor de la gelificación, nombre comercial: AEROSIL (marca
comercial registrada) 200, de Nippon Aerosil Co., Ltd.), y se
añadieron y mezclaron adicionalmente 46,1 g de fosfato cálcico
dibásico anhidro (un diluyente, de Kyowa Chemical Industry Co.,
Ltd.), y 10 g de hidroxipropilcelulosa poco sustituida (un ligante,
nombre comercial: L-HPC (LH-21), de
Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.). Entonces se añadió
una cantidad adecuada de etanol absoluto con 2 g de
hidroxipropilcelulosa (un ligante, nombre comercial:
HPC-L, de Nippon Soda Co., Ltd.) suspendida en el
mismo, para dar las pellas que contenían el medicamento de la
presente invención. Estas pellas se secaron en una secadora de
bandeja (a 60ºC), y después se controló el tamaño de las pellas en
un molino eléctrico para dar los gránulos. Estos gránulos se
mezclaron con 5 g de croscarmelosa sódica (un disgregante, nombre
comercial: Ac-Di-Sol, de FMC
International Inc.) y 1,5 g de estearilfumarato sódico (un
lubricante, de JRS Pharma LP), y los comprimidos se formaron
mediante una prensa de comprimidos para dar los comprimidos, de los
que la masa total por comprimido era de 400 mg.
Se realizaron la prueba de almacenamiento y la
prueba de disolución para los comprimidos preparados anteriormente,
según los procedimientos descritos a continuación.
Se almacenaron los comprimidos en una botella de
vidrio destapada a 5ºC, a 60ºC y con un 75% de HR, a 40ºC y con un
75% de HR, o a 30ºC y con un 65% de HR.
La prueba de disolución se realizó según la
edición 14ª de la Farmacopea Japonesa, y mediante el procedimiento
de disolución con paletas en las condiciones descritas a
continuación. La disolución de prueba: 900 mL de ácido clorhídrico
a 0,1 mol/L. las velocidades de rotación: 50 rpm. La temperatura de
la disolución de prueba: 37ºC.
Ejemplo experimental
1
Se realizó la prueba de almacenamiento (la
duración del almacenamiento fue de tres meses) para los comprimidos
preparados en los Ejemplos 2 y 3. No se encontró un retraso en la
disolución para los comprimidos de ambos ejemplos y en ninguna de
las condiciones a 5ºC, a 30ºC y con un 65% de HR, y a 40ºC y con un
75% de HR. Los resultados de cada uno de los ejemplos se muestran
en las Figuras 2 y 3.
\newpage
Ejemplo experimental
2
Los comprimidos preparados en el Ejemplo 4 y en
el Ejemplo Comparativo 2 se almacenaron a 60ºC y con un 75% de HR
durante 7 días. Los comprimidos sufrieron entonces la prueba de
disolución. Los resultados se muestran en la Figura 4. En los
comprimidos del Ejemplo Comparativo 2, pudo apreciarse la
gelificación de la superficie del comprimido incluso antes del
comienzo de la prueba. Además, se observó un significativo retraso
en la disolución después de la prueba de almacenamiento. Por otro
lado, para los comprimidos del Ejemplo 4, no se observó una
gelificación de la superficie en ninguno de los comprimidos. También
se observó una inhibición del retraso en la disolución después del
almacenamiento.
Ejemplo experimental
3
Los comprimidos preparados en los Ejemplos 5 a 7
se almacenaron a 60ºC y con un 75% de HR durante 7 días. Los
comprimidos sufrieron entonces la prueba de disolución. Para
confirmar la influencia de la cantidad de ácido silícico anhidro
ligero contenida en el comprimido, se comparó el fármaco (%) 30 min
después del comienzo de la prueba de disolución. Los resultados se
muestran en la Figura 5. Cuando había entre 16 y 32 mg de ácido
silícico anhidro ligero por 100 mg del medicamento Y, no se
observaba el retraso la disolución observado en el Ejemplo
Comparativo 2. En particular, para los comprimidos del Ejemplo 5, en
los que había 32 mg de ácido silícico anhidro ligero, apenas se
observaba tampoco el retraso en la disolución tras el
almacenamiento.
Los resultados mostrados anteriormente
demuestran que la adición de desde el 4 hasta el 8% del inhibidor de
la gelificación proporciona a la composición farmacéutica que
comprende el medicamento X unas grandes propiedades de disolución,
mientras que la gelificación fue eficazmente inhibida. A
continuación se examinaron las propiedades de disgregación cuando
había grandes cantidades de inhibidor de la gelificación contenidas
en la composición farmacéutica. También se examinaron las
propiedades de disgregación cuando había estabilizante e inhibidor
de la gelificación contenidos en la misma. Las propiedades de
disgregación se examinaron adicionalmente cuando se usaba dióxido
de silicona hidratado o silicato cálcico en lugar del ácido silícico
anhidro ligero como inhibidor de la gelificación.
Ejemplo Comparativo
3
A 7,85 g del medicamento Y, se añadieron y
mezclaron 22,4 g de D-manitol (un diluyente, de Towa
Chemical Industry Co., Ltd.), 15,0 g de celulosa cristalina (un
diluyente, nombre comercial: Avicel PH101, de Asahi Kasei
Corporation), y 1,5 g de hidroxipropilcelulosa (un ligante, nombre
comercial: HPC-L, de Nippon Soda Co., Ltd.).
Entonces se añadió una cantidad adecuada de etanol absoluto para
dar las pellas que contenían el medicamento Y. Estas pellas se
secaron en una secadora de bandeja (a 60ºC), y después se controló
el tamaño de las pellas en un molino de baja velocidad para dar los
gránulos. Estos gránulos se mezclaron con 2,5 de croscarmelosa
sódica (un disgregante, nombre comercial:
Ac-Di-Sol, de FMC International
Inc.) y 0,8 g de estearilfumarato sódico (un lubricante, de JRS
Pharma LP), y los comprimidos se formaron mediante una prensa de
comprimidos para dar los comprimidos, de los que la masa total por
comprimido era de 200 mg.
En una súper mezcladora de 1 L se mezclaron 7,85
g del medicamento Y, y 6 g de ácido silícico anhidro ligero (un
inhibidor de la gelificación, nombre comercial: AEROSIL (marca
comercial registrada) 200, de Nippon Aerosil Co., Ltd.), y se
añadieron y mezclaron adicionalmente 16,4 g de
D-manitol (un diluyente, de Towa Chemical Industry
Co., Ltd.), 15,0 g de celulosa cristalina (un diluyente, nombre
comercial: Avicel PH101, de Asahi Kasei Corporation), y 1,5 g de
hidroxipropilcelulosa (un ligante, nombre comercial:
HPC-L, de Nippon Soda Co., Ltd. Entonces se añadió
una cantidad adecuada de etanol absoluto para dar las pellas que
contenían el medicamento Y. Estas pellas se secaron en una secadora
de bandeja (a 60ºC), y después se controló el tamaño de las pellas
en un molino de baja velocidad para dar los gránulos. Estos gránulos
se mezclaron con 2,5 g croscarmelosa sódica (un disgregante, nombre
comercial: Ac-Di-Sol, de FMC
International Inc.) y 0,8 g de estearilfumarato sódico (un
lubricante, de JRS Pharma LP), y los comprimidos se formaron
mediante una prensa de comprimidos para dar los comprimidos, de los
que la masa total por comprimido era de 200 mg.
En una súper mezcladora de 1 L se mezclaron 7,85
g del medicamento Y, y 10 g de ácido silícico anhidro ligero (un
inhibidor de la gelificación, nombre comercial: AEROSIL (marca
comercial registrada) 200, de Nippon Aerosil Co., Ltd.), y se
añadieron y mezclaron adicionalmente 12,4 g de
D-manitol (un diluyente, de Towa Chemical Industry
Co., Ltd.), 15,0 g de celulosa cristalina (un diluyente, nombre
comercial: Avicel PH101, de Asahi Kasei Corporation), y 1,5 g de
hidroxipropilcelulosa (un ligante, nombre comercial:
HPC-L, de Nippon Soda Co., Ltd.). Entonces se
añadió una cantidad adecuada de etanol absoluto para dar las pellas
que contenían el medicamento Y. Estas pellas se secaron en una
secadora de bandeja (a 60ºC), y después se controló el tamaño de
las pellas en un molino de baja velocidad para dar los gránulos.
Estos gránulos se mezclaron con 2,5 g de croscarmelosa sódica (un
disgregante, nombre comercial:
Ac-Di-Sol, de FMC International
Inc.) y 0,8 g de estearilfumarato sódico (un lubricante, de JRS
Pharma LP), y los comprimidos se formaron mediante una prensa de
comprimidos para dar los comprimidos, de los que la masa total por
comprimido era de 200 mg.
\global\parskip0.900000\baselineskip
En una súper mezcladora de 1 L se mezclaron 15,7
g del medicamento Y, y 8 g de ácido silícico anhidro ligero (un
inhibidor de la gelificación, nombre comercial: AEROSIL (marca
comercial registrada) 200, de Nippon Aerosil Co., Ltd.), y se
añadieron y mezclaron adicionalmente 3 g de óxido de magnesio (un
estabilizante, de Tomita Pharmaceutical Co., Ltd.), 33,8 g de
D-manitol (un diluyente, de Towa Chemical Industry
Co., Ltd.), 30 g de celulosa cristalina (un diluyente, nombre
comercial: Avicel PH101, de Asahi Kasei Corporation), y 3 g de
hidroxipropilcelulosa (un ligante, nombre comercial:
HPC-L, de Nippon Soda Co., Ltd.). Entonces se añadió
una cantidad adecuada de etanol absoluto para dar las pellas que
contenían el medicamento Y. Estas pellas se secaron en una secadora
de bandeja (a 60ºC), y después se controló el tamaño de las pellas
en un molino de baja velocidad para dar los gránulos. Estos
gránulos se mezclaron con 5 g de croscarmelosa sódica (un
disgregante, nombre comercial:
Ac-Di-Sol, de FMC International
Inc.) y 1,5 g de estearilfumarato sódico (un lubricante, de JRS
Pharma LP), y los comprimidos se formaron mediante una prensa de
comprimidos para dar los comprimidos, de los que la masa total por
comprimido era de 200 mg.
En una súper mezcladora de 1 L se mezclaron 7,85
g del medicamento Y, y 4 g de ácido silícico anhidro ligero (un
inhibidor de la gelificación, nombre comercial: AEROSIL (marca
comercial registrada) 200, de Nippon Aerosil Co., Ltd.), y se
añadieron y mezclaron adicionalmente 2,5 g de hidrogenofosfato
disódico (un estabilizante, de Kanto Chemical Co., Inc.), 15,9 g de
D-manitol (un diluyente, de Towa Chemical Industry
Co., Ltd.), 15 g de celulosa cristalina (un diluyente, nombre
comercial: Avicel PH101, de Asahi Kasei Corporation), y 1,5 g de
hidroxipropilcelulosa (un ligante, nombre comercial:
HPC-L, de Nippon Soda Co., Ltd.). Entonces se añadió
una cantidad adecuada de etanol absoluto para dar las pellas que
contenían el medicamento Y. Estas pellas se secaron en una secadora
de bandeja (a 60ºC), y después se controló el tamaño de las pellas
en un molino de baja velocidad para dar los gránulos. Estos
gránulos se mezclaron con 2,5 g de croscarmelosa sódica (un
disgregante, nombre comercial:
Ac-Di-Sol, de FMC International
Inc.) y 0,8 g de estearilfumarato sódico (un lubricante, de JRS
Pharma LP), y los comprimidos se formaron mediante una prensa de
comprimidos para dar los comprimidos, de los que la masa total por
comprimido era de 200 mg.
En una súper mezcladora de 1 L se mezclaron 7,85
g del medicamento Y, y 4 g de dióxido de silicio hidratado (un
inhibidor de la gelificación, nombre comercial: Sylysia, de Fuji
Silysia Chemical Ltd.) y se añadieron y mezclaron adicionalmente
18,4 g de D-manitol (un diluyente, de Towa Chemical
Industry Co., Ltd.), 15,0 g de celulosa cristalina (un diluyente,
nombre comercial: Avicel PH101, de Asahi Kasei Corporation), y 1,5 g
de hidroxipropilcelulosa (un ligante, nombre comercial:
HPC-L, de Nippon Soda Co., Ltd.). Entonces se añadió
una cantidad adecuada de etanol absoluto para dar las pellas que
contenían el medicamento Y. Estas pellas se secaron en una secadora
de bandeja (a 60ºC), y después se controló el tamaño de las pellas
en un molino de baja velocidad para dar los gránulos. Estos
gránulos se mezclaron con 2,5 g de croscarmelosa sódica (un
disgregante, nombre comercial:
Ac-Di-Sol, de FMC International
Inc.) y 0,8 g de estearilfumarato sódico (un lubricante, de JRS
Pharma LP), y los comprimidos se formaron me-
diante una prensa de comprimidos para dar los comprimidos, de los que la masa total por comprimido era de 200 mg.
diante una prensa de comprimidos para dar los comprimidos, de los que la masa total por comprimido era de 200 mg.
En una súper mezcladora de 1 L se mezclaron 7,85
g del medicamento Y, y 4 g de silicato cálcico (un inhibidor de la
gelificación, nombre comercial: Florite (marca comercial
registrada), de Tokuyama Corp.), y se añadieron y mezclaron
adicionalmente 18,4 g de D-manitol (un diluyente, de
Towa Chemical Industry Co., Ltd.), 15,0 g de celulosa cristalina
(un diluyente, nombre comercial: Avicel PH101, de Asahi Kasei
Corporation), y 1,5 g de hidroxipropilcelulosa (un ligante, nombre
comercial: HPC-L, de Nippon Soda Co., Ltd.).
Entonces se añadió una cantidad adecuada de etanol absoluto para
dar las pellas que contenían el medicamento Y. Estas pellas se
secaron en una secadora de bandeja (a 60ºC), y después se controló
el tamaño de las pellas en un molino de baja velocidad para dar los
gránulos. Estos gránulos se mezclaron con 2,5 g de croscarmelosa
sódica (un disgregante, nombre comercial:
Ac-Di-Sol, de FMC International
Inc.) y 0,8 g de estearilfumarato sódico (un lubricante, de JRS
Pharma LP), y los comprimidos se formaron mediante una prensa de
comprimidos para dar los comprimidos, de los que la masa total por
comprimido era de 200 mg.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se realizó una prueba de segregación para los
comprimidos preparados anteriormente mediante el procedimiento
descrito en la edición 14ª de la Farmacopea Japonesa . El tiempo de
disgregación se resume en la Tabla 4.
Los comprimidos de cualquiera de los Ejemplos 8
a 13 tenían un tiempo de disgregación más corto que los del Ejemplo
comparativo 3. Está demostrado que las propiedades de disgregación
de los comprimidos preparados en los Ejemplos 8 a 13 eran
superiores. La anterior demostración confirma que la composición
farmacéutica de la presente invención inhibe eficazmente la
gelificación.
Se muestran ejemplos de formulación que
comprenden los cristales (C) de metansulfonato de
4-(3-cloro-4
(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida
(el medicamento X) sintetizado anteriormente en "Preparación del
Medicamento (principio activo)". En la Tabla 5 se ilustra una
formulación de un comprimido de 10 mg (un comprimido recubierto), y
en la Tabla 6, una formulación de un comprimido de 100 mg (un
comprimido recubierto).
En las Tablas 5 y 6, "el compuesto" se
refiere a los cristales (C) de metansulfonato de
4-(3-cloro-4-(ciclopropilami-
nocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida (el medicamento X), y "amarillo opadry" se refiere a materiales premezclados consistentes en hidroxipropilmetilcelulosa 2910, talco, Macrogol 6000 (peso molecular: 8.000), óxido de titanio y sesquióxido de hierro amarillo al 56,0, 28,0, 10,0, 4,0 y 2,0% (p/p), respectivamente.
nocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida (el medicamento X), y "amarillo opadry" se refiere a materiales premezclados consistentes en hidroxipropilmetilcelulosa 2910, talco, Macrogol 6000 (peso molecular: 8.000), óxido de titanio y sesquióxido de hierro amarillo al 56,0, 28,0, 10,0, 4,0 y 2,0% (p/p), respectivamente.
Se formuló un comprimido de 10 mg mediante los
siguientes procedimientos. Se mezclaron el principio activo, óxido
de magnesio, fosfato cálcico dibásico anhidro,
D-manitol, almidón parcialmente \alpha, celulosa
cristalina e hidroxipropilcelulosa, y después se añadió una
cantidad adecuada de agua purificada para preparar pellas. Estas
pellas se secaron, y después se controló tamaño de las pellas. A los
gránulos resultantes se añadieron y mezclaron croscarmelosa sódica
y estearilfumarato sódico, y se formó un comprimido. El comprimido
resultante se recubrió con una película de amarillo opadry
mediante una técnica de recubrimiento en lecho fluido.
Se formuló un comprimido de 10 mg mediante los
siguientes procedimientos. Se mezclaron el principio activo, óxido
de magnesio, fosfato cálcico dibásico anhidro, almidón parcialmente
\alpha y croscarmelosa sódica, y después se añadió una cantidad
adecuada de agua purificada para preparar pellas. Estas pellas se
secaron, y después se controló tamaño de las pellas. A las pellas
resultantes se añadieron y mezclaron fosfato cálcico dibásico
anhidro, croscarmelosa sódica, celulosa cristalina e
hidroxipropilcelulosa, y después se añadió una cantidad adecuada de
agua purificada para preparar gránulos. Estos gránulos se secaron, y
después se controló el tamaño de los gránulos. A los gránulos
resultantes se añadieron y mezclaron croscarmelosa sódica y
estearilfumarato sódico, y se formó un comprimido. El comprimido
resultante se recubrió con una película de amarillo opadry
mediante una técnica de recubrimiento en lecho fluido.
La composición farmacéutica según la presente
invención es altamente estable, y por lo tanto es
clínicamente
útil.
útil.
Claims (25)
1. Una composición farmacéutica que
comprende:
un principio activo constituido por
4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida
representado mediante la Fórmula (1) descrita a continuación, sal
de la misma, o solvato de la anterior; y
- (i)
- un compuesto, una disolución o suspensión acuosa al 5% (p/p) del cual tiene un pH de 8 o más, y/o
- (ii)
- ácido silícico, sal del mismo, o solvato del anterior.
2. La composición farmacéutica según la
Reivindicación 1, en la que (i) el compuesto, una disolución o
suspensión acuosa al 5% (p/p) del cual tiene un pH de 8 o más, es
uno o más elegido del grupo constituido por óxido magnésico, óxido
cálcico, carbonato sódico, hidrogenofosfato disódico, citrato
sódico, hidrogenofosfato dipotásico, acetato sódico,
hidrogenocarbonato sódico e hidróxido sódico.
3. La composición farmacéutica según la
Reivindicación 1 o la Reivindicación 2, en la que (ii) ácido
silícico, sal del mismo, o solvato del anterior es uno o más
elegido del grupo constituido por ácido silícico anhidro ligero,
dióxido de silicio hidratado, silicato cálcico, silicato magnésico,
aluminosilicato magnésico, aluminometasilicato magnésico, silicato
aluminomagnésico, silicato de aluminio sintético y dióxido silícico
hidratado.
4. La composición farmacéutica según una
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 3, en la que el principio
activo es cristales de clorhidrato, bromhidrato,
p-toluensulfonato, sulfato, metansulfonato o
etansulfonato de
4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida
o cristales de solvato de la misma.
5. La composición farmacéutica según una
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 3, en la que el principio
activo es cristales de metansulfonato de
4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida
o cristales de solvato de la misma.
6. La composición farmacéutica según una
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 3, en la que el principio
activo es cristales de metansulfonato de
4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida.
7. La composición farmacéutica según una
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 3, en la que el principio
activo es cristales de hidrato de metansulfonato de
4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida.
8. La composición farmacéutica según una
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 3, en la que el principio
activo es cristales de solvato de dimetilsulfóxido de
metansulfonato de
4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida.
9. La composición farmacéutica según una
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 3, en la que el principio
activo es cristales de solvato del ácido acético de metansulfonato
de
4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida.
10. La composición farmacéutica según la
Reivindicación 6, en la que los cristales de metansulfonato de
4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida
son cristales (A) con unos picos de difracción a unos ángulos de
difracción (2\theta \pm 0,2º) de 9,65º y 18,37º en una
difracción en polvo por rayos X.
11. La composición farmacéutica según la
Reivindicación 6, en la que los cristales de metansulfonato de
4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida
son cristales (B) con unos picos de difracción a unos ángulos de
difracción (2\theta \pm 0,2º) de 5,72º y 13,84º en una
difracción en polvo por rayos X.
12. La composición farmacéutica según la
Reivindicación 6, en la que los cristales de metansulfonato de
4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida
son cristales (C) con unos picos de difracción a unos ángulos de
difracción (2\theta \pm 0,2º) de 14,20º y 17,59º en una
difracción en polvo por rayos X.
13. La composición farmacéutica según la
Reivindicación 7 en la que los cristales de hidrato de
metansulfonato de
4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida
son cristales (F) con unos picos de difracción a unos ángulos de
difracción (2\theta \pm 0,2º) de 8,02º y 18,14º en una
difracción en polvo por rayos X.
14. La composición farmacéutica según la
Reivindicación 9, en la que los cristales de solvato del ácido
acético de metansulfonato de
4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida
son cristales (I) con unos picos de difracción a unos ángulos de
difracción (2\theta \pm 0,2º) de 9,36º y 12,40º en una
difracción en polvo por rayos X.
15. La composición farmacéutica según la
Reivindicación 10, en la que los cristales (A) con unos picos de
difracción a unos ángulos de difracción (2\theta \pm 0,2º) de
9,65º y 18,37º en una difracción en polvo por rayos X se preparan
mediante un procedimiento de preparación que comprende mezclar
4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida,
un disolvente y ácido metansulfónico para disolver.
16. La composición farmacéutica según la
Reivindicación 10, en la que los cristales (A) con unos picos de
difracción a unos ángulos de difracción (2\theta \pm 0,2º) de
9,65º y 18,37º en una difracción en polvo por rayos X se preparan
mediante un procedimiento de preparación que comprende mezclar
4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida,
ácido acético y ácido metansulfónico para disolver.
17. La composición farmacéutica según la
Reivindicación 11, en la que los cristales (B) con unos picos de
difracción a unos ángulos de difracción (2\theta \pm 0,2º) de
5,72º y 13,84º en una difracción en polvo por rayos X se preparan
mediante un procedimiento de preparación que comprende secar los
cristales (I) del solvato de ácido acético de metansulfonato de
4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida
para eliminar el ácido acético.
18. La composición farmacéutica según la
Reivindicación 12, en la que los cristales (C) con unos picos de
difracción a unos ángulos de difracción (2\theta \pm 0,2º) de
14,20º y 17,59º en una difracción en polvo por rayos X se preparan
mediante un procedimiento de preparación que comprende calentar los
cristales de solvato de dimetilsulfóxido de metansulfonato de
4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida.
19. La composición farmacéutica según la
Reivindicación 12, en la que los cristales (C) con unos picos de
difracción a unos ángulos de difracción (2\theta \pm 0,2º) de
14,20º y 17,59º en una difracción en polvo por rayos X se preparan
mediante un procedimiento de preparación que comprende mezclar los
cristales (I) del solvato de ácido acético de metansulfonato de
4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida
y un disolvente.
20. La composición farmacéutica según la
Reivindicación 12 en la que los cristales (C) con unos picos de
difracción a unos ángulos de difracción (2\theta \pm 0,2º) de
14,20º y 17,59º en una difracción en polvo por rayos X se preparan
mediante un procedimiento de preparación que comprende mezclar
4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida,
ácido acético y ácido metansulfónico para disolver.
21. La composición farmacéutica según la
Reivindicación 12, en la que los cristales (C) con unos picos de
difracción a unos ángulos de difracción (2\theta \pm 0,2º) de
14,20º y 17,59º en una difracción en polvo por rayos X se preparan
mediante un procedimiento de preparación que comprende humidificar
los cristales (B) de metansulfonato de
4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida.
22. La composición farmacéutica según la
Reivindicación 13, en la que los cristales (F) con unos picos de
difracción a unos ángulos de difracción (2\theta \pm 0,2º) de
8,02º y 18,14º en una difracción en polvo por rayos X se preparan
mediante un procedimiento de preparación que comprende mezclar
4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida,
ácido acético y ácido metansulfónico para disolver.
23. La composición farmacéutica según la
Reivindicación 14, en la que los cristales (I) con unos picos de
difracción a unos ángulos de difracción (2\theta \pm 0,2º) de
9,36º y 12,40º en una difracción en polvo por rayos X se preparan
mediante un procedimiento de preparación que comprende mezclar
4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida,
ácido acético y ácido metansulfónico para disolver.
24. Un procedimiento para mejorar la estabilidad
de una composición farmacéutica que comprende un principio activo
constituido por
4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida
representado mediante la Fórmula (1) descrita a continuación, sal
de la misma o solvato de la anterior, que comprende añadir un
compuesto, una disolución o suspensión acuosa al 5% (p/p) del cual
tiene un pH de 8 o más.
25. Un procedimiento para inhibir la
gelificación de una composición farmacéutica que comprende un
principio activo constituido por
4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida
representado mediante la Fórmula (1) descrita a continuación, sal
de la misma o solvato de la anterior, que comprende añadir ácido
silícico, sal del mismo o solvato del anterior.
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