JPWO2011162343A1 - キナーゼ阻害作用を有する化合物の併用による抗腫瘍剤 - Google Patents

キナーゼ阻害作用を有する化合物の併用による抗腫瘍剤 Download PDF

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Abstract

式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩および式（ＩＩ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を併用する抗腫瘍剤は、各化合物を単独で使用した場合と比較して、著しい抗腫瘍効果を示し、また様々な癌種に対して抗腫瘍効果を示す。［式中、Ｒ１は、アゼチジニル基等を意味し、Ｒ２ないしＲ５は、水素原子またはハロゲン原子を意味し、Ｒ６はＣ３−８シクロアルキル基等を意味し、Ｒ７は水素原子等を意味し、Ｒ８はハロゲン原子等を意味する。］

Description

本発明は、キナーゼ阻害作用を有する化合物の併用による抗腫瘍剤に関する。より詳細には、ＨＧＦＲ阻害作用を有する化合物およびマルチ・チロシンキナーゼ阻害作用を有する化合物の併用による抗腫瘍剤に関する。

［式中、Ｒ１は、アゼチジニル基等を意味し、Ｒ２ないしＲ５は、水素原子またはハロゲン原子を意味し、Ｒ６はＣ３−８シクロアルキル基等を意味し、Ｒ７は水素原子等を意味し、Ｒ８はハロゲン原子等を意味する。］
式（Ｉ）で表される化合物は、強力な肝細胞増殖因子受容体（Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ＨＧＦＲ）阻害作用を有し、抗腫瘍剤、血管新生阻害剤ならびに腫瘍転移抑制剤として有用である（特許文献１）。ＨＧＦＲは多くの腫瘍細胞中で過剰発現し（非特許文献１）、腫瘍の悪性化に関与していることが知られている。また、ＨＧＦＲは血管内皮細胞にも発現しており、血管新生を促進し、腫瘍を増殖させる要因になると考えられている（非特許文献２）。
一方、式（ＩＩ）で表される化合物は、血管新生阻害作用（特許文献２）、腫瘍の悪性化に関与することが報告されているチロシンキナーゼ（非特許文献３〜非特許文献５）に対する阻害作用（特許文献３〜特許文献６）等を有し、甲状腺癌、肺癌、黒色腫、子宮内膜癌、胃癌、膀胱癌等の種々の腫瘍に対する治療剤として知られている。
一般に抗腫瘍剤は、単独で使用した場合、全ての患者に対して有効ではない場合が多い。そこで、これまでに、複数の抗腫瘍剤を併用して、治療率を向上させる試みがなされている（特許文献７〜特許文献９）。
国際公開第２００７／０２３７６８号 国際公開第２００２／０３２８７２号 国際公開第２００４／０８０４６２号 国際公開第２００７／０６１１３０号 国際公開第２００７／１３６１０３号 国際公開第２００８／０２６７４８号 国際公開第２００９／１４０５４９号 米国特許出願公開第２００４−２５９８３４号明細書 米国特許第６２１７８６６号明細書
Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｒｅｐｏｒｔｓ，５，１０１３−１０２４，１９９８． Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，６７，２５７−２７９，１９９５． Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ，６，６５−７５，２００６． Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ，Ｃａｎｃｅｒ，１０，１１６−１２９，２０１０． Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１５，７１１９−７１２３，２００９．
しかしながら、これまでに報告されている抗腫瘍剤の併用による治療効果は十分ではなく、さらに新しい抗腫瘍剤の併用療法の開発が待たれている。
このような状況に鑑み、本発明者らは鋭意検討を進めた結果、式（Ｉ）および式（ＩＩ）で表される化合物を組み合わせて腫瘍患者に投与することによって、意外にも期待以上の優れた抗腫瘍効果を示すことを見出し、本発明を完成させた。
すわなち、本発明は以下の［１］〜［８］を提供する。
［１］ 式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩

［式中、Ｒ１は、置換基群ａから選択される置換基を有していてもよい、アゼチジニル基、ピペリジニル基または式−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ（式中、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、同一または異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルキルを有していてもよいピペリジニル基を意味する。）を意味する。
［置換基群ａ］
水酸基、メチル基を有していてもよいピペラジニル基およびジメチルアミノ基を有していてもよいアゼチジニル基。
Ｒ２ないしＲ５は、それぞれ同一又は相異なって、水素原子またはフッ素原子を意味する。］
および式（ＩＩ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩

［式中、Ｒ６はＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基を意味する。Ｒ７は水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基を意味する。Ｒ８は水素原子またはハロゲン原子を意味する。］
を併用する抗腫瘍剤。
［２］ 上記式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩および上記式（ＩＩ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を同時にまたは別々に投与する抗腫瘍剤。
［３］ 上記式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩および式（ＩＩ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を含む抗腫瘍剤。
［４］ 上記式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と併用することによる腫瘍治療のための式（ＩＩ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩。
［５］ 上記式（ＩＩ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と併用することによる腫瘍治療のための式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩。
［６］ 上記式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩および式（ＩＩ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を併用する腫瘍の治療方法。
［７］ 上記式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩、式（ＩＩ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩および賦形剤を含む医薬組成物。
［８］ 上記式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩および賦形剤を含む医薬組成物と式（ＩＩ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩および賦形剤を含む医薬組成物とを含むキット。
上記式（Ｉ）で表される化合物は、好ましくは、
Ｎ−（２−フルオロ−４−｛［２−（｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド

Ｎ−［４−（｛２−［（｛４−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド

Ｎ−｛２，５−ジフルオロ−４−［（２−｛［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド

Ｎ−｛２，５−ジフルオロ−４−［（２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド

および
Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−｛［２−（｛［メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド

からなる群から選択される１種以上の化合物であり、
より好ましくは、
Ｎ−（２−フルオロ−４−｛［２−（｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド

である。
上記式（ＩＩ）で表される化合物は、好ましくは、
４−［３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ］−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド

４−［３−クロロ−４−（メチルアミノカルボニル）アミノフェノキシ］−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド

４−［３−クロロ−４−（エチルアミノカルボニル）アミノフェノキシ］−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド

Ｎ６−メトキシ−４−（３−クロロ−４−｛［（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ］フェノキシ｝−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド

および
Ｎ６−メトキシ−４−（３−クロロ−４−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド

からなる群から選択される１種以上の化合物であり、
より好ましくは、
４−［３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ］−７−メトキシ−６−キノリンカルボキシアミド

である。
本発明は、ＨＧＦＲ阻害作用を有する化合物およびマルチ・チロシンキナーゼ阻害作用を有する化合物の併用による抗腫瘍剤を提供する。かかる抗腫瘍剤は、単独で使用した場合と比較して、著しい抗腫瘍効果を示し、また様々な癌種に対して抗腫瘍効果を示す。
ヒト悪性黒色腫細胞株（ＳＥＫＩ）を移植したモデル動物における化合物Ａと化合物Ｂとの併用効果を示すグラフである。 ヒト膵臓癌細胞株（ＫＰ−４）を移植したモデル動物における化合物Ａと化合物Ｂとの併用効果を示すグラフである。 ヒト胃癌細胞株（ＩＭ９５ｍ）を移植したモデル動物における化合物Ａと化合物Ｂとの併用効果を示すグラフである。 ヒト卵巣癌細胞株（Ａ２７８０）を移植したモデル動物における化合物Ａと化合物Ｂとの併用効果を示すグラフである。 ヒト神経膠芽腫細胞株（Ｕ８７ＭＧ）を移植したモデル動物における化合物Ａと化合物Ｂとの併用効果を示すグラフである。
本発明に係る式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩は、特許文献１に記載された方法により製造することができる。また、本発明に係る式（ＩＩ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩は、特許文献２に記載された方法により製造することができる。
薬理学的に許容される塩とは、例えば無機酸との塩、有機酸との塩、無機塩基との塩、有機塩基との塩、酸性または塩基性アミノ酸との塩などがあげられる。
無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などとの塩があげられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、ステアリン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩があげられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩などがあげられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばジエチルアミン、ジエタノールアミン、メグルミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩があげられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩があげられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩があげられる。
特に好ましい薬理学的に許容される塩は、有機酸との塩である。
本発明の抗腫瘍剤は、錠剤、顆粒剤、細粒剤、粉剤、カプセル剤等の固形製剤または液剤、ゼリー剤、シロップ剤等の形態で、経口投与することができる。
また、本発明の抗腫瘍剤は注射剤、坐剤、軟膏剤、パップ剤等の形態で、非経口的に投与してもよい。
式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の投与量は、症状の程度、患者の年齢、性別、体重、感受性差、投与方法、投与時期、投与間隔、医薬製剤の種類等に応じて、適宜選択することができる。通常、成人（体重６０ｋｇ）に対して経口投与する場合、１日あたり１０〜６０００ｍｇ、好ましくは５０〜４０００ｍｇである。これを１日１〜３回に分けて投与することができる。
式（ＩＩ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の投与量は、上記と同様に、適宜選択することができる。通常、成人（体重６０ｋｇ）に対して経口投与する場合、１日あたり１〜６００ｍｇ、好ましくは４〜４００ｍｇ、さらに好ましくは４〜２００ｍｇである。これを１日１〜３回に分けて投与することができる。
経口用固形製剤を調製する場合には、主薬すなわち式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩および式（ＩＩ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩に賦形剤さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤等とすることができる。
賦形剤としては、例えば、乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、ソルビトール、結晶セルロース、二酸化ケイ素などがあげられる。結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどがあげられる。滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカなどがあげられる。着色剤としては、例えば、酸化チタン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、コチニール、カルミン、リボフラビンなどがあげられる。矯味矯臭剤としては、ココア末、アスコルビン酸、酒石酸、ハッカ油、ボルネオール、桂皮末などがあげられる。これらの錠剤、顆粒剤には、必要に応じてコーティングを施してもよい。
注射剤を調製する場合には、必要により主薬にｐＨ調整剤、緩衝剤、懸濁化剤、溶解補助剤、安定化剤、等張化剤、保存剤などを添加し、常法により静脈、皮下、筋肉内注射剤、点滴静注剤とすることができる。その際必要により、常法により凍結乾燥物とすることもできる。
懸濁化剤としては、例えば、メチルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴム、トラガント末、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートなどがあげられる。
溶解補助剤としては、例えば、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、ニコチン酸アミド、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、マクロゴール、グリセリン脂肪酸エステルなどがあげられる。
安定化剤としては、例えば、亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウムなどがあげられる。保存剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾール、クロロクレゾールなどがあげられる。
本発明の抗腫瘍剤は、式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、式（ＩＩ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を別々に製剤化して、両者を同時にまたは別々に投与してもよい。また、二つの製剤を一個の包装体中に入れ、いわゆるキット製剤としてもよい。さらに、一つの製剤の中に両化合物を含んでいてもよい。
本発明の抗腫瘍剤の治療の対象となる腫瘍の種類は、特に限定されず、例えば、線維腫、脂肪腫、粘液腫、軟骨腫、骨腫、血管腫、リンパ腫、骨髄腫、黒色腫、筋腫、神経腫、神経膠腫（グリオーマ）、骨肉種、筋肉種、線維肉腫、乳頭腫、腺腫、脳腫瘍、および頚癌、食道癌、舌癌、肺癌、乳癌、膵癌、胃癌、十二指腸・空腸・回腸等の小腸癌、結腸・盲腸・直腸等の大腸癌、膀胱癌、腎癌、肝癌、胆嚢癌、前立腺癌、子宮癌、卵巣癌、甲状腺癌、咽頭癌等の癌腫、ならびにこれらの混合腫瘍などがあげられる。
以下に実施例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明する。
［略語一覧］
ＦＢＳ：Ｆｅｔａｌ ｂｏｖｉｎｅ ｓｅｒｕｍ ウシ胎児血清
ＥＤＴＡ：Ｅｔｈｙｌｅｎｅ ｄｉａｍｉｎｅ ｔｅｔｒａ ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ エチレンジアミン四酢酸
ＴＶ：Ｔｕｍｏｒ ｖｏｌｕｍｅ 腫瘍体積
ＲＴＶ：Ｒｅｌａｔｉｖｅ ｔｕｍｏｒ ｖｏｌｕｍｅ 比腫瘍体積
化合物Ａ：４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキシアミド メシル酸塩
化合物Ｂ：Ｎ−（２−フルオロ−４−｛［２−（｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド 酒石酸塩
実施例１：ヒト悪性黒色腫細胞株（ＳＥＫＩ）を移植したモデル動物における化合物Ａと化合物Ｂとの併用効果
ヒト悪性黒色腫細胞株ＳＥＫＩ（ＪＣＲＢ細胞バンク）を、３７℃の条件下で、５％炭酸ガスインキュベーター内で、１０％のＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０培地（ＳＩＧＭＡ社）を使用して培養した。細胞が約８０％コンフルエントな状態となった時に、トリプシン−ＥＤＴＡを使用して、細胞を回収した。この細胞に、５０％マトリゲル含有ハンクス緩衝塩類溶液を加え、５．０×１０７ｃｅｌｌｓ／ｍＬとなるように懸濁液を調製した。得られた細胞懸濁液０．１ｍＬを、各群６例のヌードマウス（ＣＡｎＮ．Ｃｇ−Ｆｏｘｎ１ｎｕ／ＣｒｌＣｒｌｊ、日本チャールズリバー）の体側皮下に移植した。移植後１１日目より、化合物Ａ（１０ｍｇ／ｋｇ、１日１回、１７日間）および化合物Ｂ（１００ｍｇ／ｋｇ、１日１回、１７日間）を、それぞれ単独で、または両者を連続して経口投与した。
投与開始日を０日とし、以下３、７、１０、１４および１７日に、各マウスに発生した腫瘍の長径および短径を、デジマチックキャリパ（Ｍｉｔｓｕｔｏｙｏ）で測定した。
以下の式に従って、腫瘍体積、比腫瘍体積を算出した。
腫瘍体積ＴＶ＝腫瘍長径（ｍｍ）×腫瘍短径２（ｍｍ２）／２
比腫瘍体積ＲＴＶ＝測定日の腫瘍体積／投与開始日の腫瘍体積
ＲＴＶの結果を表１および図１にまとめた。表中の数字は、平均値±標準偏差を意味する（以下の表において同様）。化合物Ａおよび化合物Ｂを併用することにより、それぞれを単独投与した場合と比較して、非常に優れた抗腫瘍効果を示した。また、対数変換したＲＴＶについて化合物Ａと化合物Ｂを要因としたｔｗｏ−ｗａｙ ＡＮＯＶＡを実施したところ、１７日目のＲＴＶが統計学的に有意（ｐ＜０．０５）となり、化合物Ａおよび化合物Ｂの相乗効果が確認された。
実施例２：ヒト膵臓癌細胞株（ＫＰ−４）を移植したモデル動物における化合物Ａと化合物Ｂとの併用効果
ヒト膵臓癌細胞株ＫＰ−４（国立九州がんセンターより取得）を、３７℃の条件下で、５％炭酸ガスインキュベーター内で、１０％のＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０培地（ＳＩＧＭＡ社）を使用して培養した。細胞が約８０％コンフルエントな状態となった時に、トリプシン−ＥＤＴＡを使用して、細胞を回収した。この細胞に、５０％マトリゲル含有ハンクス緩衝塩類溶液を加え、５．０×１０７ｃｅｌｌｓ／ｍＬとなるように懸濁液を調製した。得られた細胞懸濁液０．１ｍＬを、各群６例のヌードマウス（ＣＡｎＮ．Ｃｇ−Ｆｏｘｎ１ｎｕ／ＣｒｌＣｒｌｊ、日本チャールズリバー）の体側皮下に移植した。移植後１１日目より、化合物Ａ（１０ｍｇ／ｋｇ、１日１回、１７日間）および化合物Ｂ（１００ｍｇ／ｋｇ、１日１回、１７日間）を、それぞれ単独で、または両者を連続して経口投与した。
投与開始日を０日とし、以下３、７、１０、１４および１７日に、各マウスに発生した腫瘍の長径および短径を、デジマチックキャリパ（Ｍｉｔｓｕｔｏｙｏ）で測定した。
以下の式に従って、腫瘍体積、比腫瘍体積を算出した。
腫瘍体積ＴＶ＝腫瘍長径（ｍｍ）×腫瘍短径２（ｍｍ２）／２
比腫瘍体積ＲＴＶ＝測定日の腫瘍体積／投与開始日の腫瘍体積
ＲＴＶの結果を表２および図２にまとめた。化合物Ａおよび化合物Ｂを併用することにより、それぞれを単独投与した場合と比較して、非常に優れた抗腫瘍効果を示した。また、対数変換したＲＴＶについて化合物Ａと化合物Ｂを要因としたｔｗｏ−ｗａｙ ＡＮＯＶＡを実施したところ、１７日目のＲＴＶが統計学的に有意（ｐ＜０．０５）となり、化合物Ａおよび化合物Ｂの相乗効果が確認された。
実施例３：ヒト胃癌細胞株（ＩＭ９５ｍ）を移植したモデル動物における化合物Ａと化合物Ｂとの併用効果
ヒト胃癌細胞株ＩＭ９５ｍ（ヒューマンサイエンス研究資源バンク）を、３７℃の条件下で、５％炭酸ガスインキュベーター内で、４５００ｍｇ／ｍＬのグルコース、１０％の ＦＢＳおよび１０ｕｇ／ｍＬのインスリンを含む含ＤＭＥＭ培地（ＷＡＫＯ社）を使用して培養した。細胞が約８０％コンフルエントな状態となった時に、トリプシン−ＥＤＴＡを使用して、細胞を回収した。この細胞に、５０％マトリゲル含有ハンクス緩衝塩類溶液を加え、１．０×１０８ｃｅｌｌｓ／ｍＬとなるように懸濁液を調製した。得られた細胞懸濁液０．１ｍＬを、各群６例のヌードマウス（ＣＡｎＮ．Ｃｇ−Ｆｏｘｎ１ｎｕ／ＣｒｌＣｒｌｊ、日本チャールズリバー）の体側皮下に移植した。移植後１３日目より、化合物Ａ（１０ｍｇ／ｋｇ、１日１回、２１日間）および化合物Ｂ（１００ｍｇ／ｋｇ、１日１回、２１日間）を、それぞれ単独で、または両者を連続して経口投与した。
投与開始日を０日とし、以下４、７、１１、１４、１８および２１日に、各マウスに発生した腫瘍の長径および短径を、デジマチックキャリパ（Ｍｉｔｓｕｔｏｙｏ）で測定した。
以下の式に従って、腫瘍体積、比腫瘍体積を算出した。
腫瘍体積ＴＶ＝腫瘍長径（ｍｍ）×腫瘍短径２（ｍｍ２）／２
比腫瘍体積ＲＴＶ＝測定日の腫瘍体積／投与開始日の腫瘍体積
ＲＴＶの結果を表３および図３にまとめた。化合物Ａおよび化合物Ｂを併用することにより、それぞれを単独投与した場合と比較して、非常に優れた抗腫瘍効果を示した。ｔｗｏ−ｗａｙ ＡＮＯＶＡによる統計学的有意性は認められなかったものの、化合物Ａおよび化合物Ｂの併用により、腫瘍完全増殖抑制の効果が確認された。
実施例４：ヒト卵巣癌細胞株（Ａ２７８０）を移植したモデル動物における化合物Ａと化合物Ｂとの併用効果
ヒト卵巣癌細胞株Ａ２７８０（ＡＴＣＣ）を、３７℃の条件下で、５％炭酸ガスインキュベーター内で、１０％のＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０培地（ＳＩＧＭＡ社）を使用して培養した。細胞が約８０％コンフルエントな状態となった時に、トリプシン−ＥＤＴＡを使用して、細胞を回収した。その細胞に、５０％マトリゲル含有ハンクス緩衝塩類溶液を加え、５．０×１０７ｃｅｌｌｓ／ｍＬの濃度となるように懸濁液を調製した。得られた細胞懸濁液０．１ｍＬを、各群６例のヌードマウス（ＣＡｎＮ．Ｃｇ−Ｆｏｘｎ１ｎｕ／ＣｒｌＣｒｌｊ、日本チャールズリバー）の体側皮下に移植した。化合物Ａ（１０ｍｇ／ｋｇ、１日１回、１０日間）および化合物Ｂ（１００ｍｇ／ｋｇ、１日１回、１０日間）を、それぞれ単独で、または両者を連続して経口投与した。
投与開始日を０日とし、以下３、５、８、および１０日に、各マウスに発生した腫瘍の長径および短径を、デジマチックキャリパ（Ｍｉｔｓｕｔｏｙｏ）で測定した。
以下の式に従って、腫瘍体積、比腫瘍体積を算出した。
腫瘍体積ＴＶ＝腫瘍長径（ｍｍ）×腫瘍短径２（ｍｍ２）／２
比腫瘍体積ＲＴＶ＝測定日の腫瘍体積／投与開始日の腫瘍体積
ＲＴＶの結果を表４および図４にまとめた。化合物Ａおよび化合物Ｂを併用することにより、それぞれを単独投与した場合と比較して、非常に優れた抗腫瘍効果を示した。また、対数変換したＲＴＶについて化合物Ａと化合物Ｂを要因としたｔｗｏ−ｗａｙ ＡＮＯＶＡを実施したところ、１０日目のＲＴＶが統計学的に有意（ｐ＜０．０５）となり、化合物Ａおよび化合物Ｂの相乗効果が確認された。
実施例５：ヒト神経膠芽腫細胞株（Ｕ８７ＭＧ）を移植したモデル動物における化合物Ａと化合物Ｂの併用効果
ヒト神経膠芽腫細胞株Ｕ８７ＭＧ（ＡＴＣＣ）を、３７℃の条件下で、５％炭酸ガスインキュベーター内で、１０％のＦＢＳを含むＥ−ＭＥＭ培地（ＳＩＧＭＡ社）を使用して培養した。細胞が約８０％コンフルエントな状態となった時に、トリプシン−ＥＤＴＡを使用して、細胞を回収した。その細胞に、５０％マトリゲル含有ハンクス緩衝塩類溶液を加え、５．０×１０７ｃｅｌｌｓ／ｍＬの濃度となるように懸濁液を調製した。得られた細胞懸濁液０．１ｍＬを、各群６例のヌードマウス（ＣＡｎＮ．Ｃｇ−ＦＯＸｎ１ｎｕ／ＣｒｌＣｒｌｊ、日本チャールズリバー）の体側皮下に移植した。化合物Ａ（１０ｍｇ／ｋｇ、１日１回、２１日間）および化合物Ｂ（１００ｍｇ／ｋｇ、１日１回、２１日間）を、それぞれ単独で、または両者を連続して経口投与した。
投与開始日を０日として、以下２、５、７、９、１２、１４、１６、１９、および２１日に、各マウスに発生した腫瘍の長径および短径を、デジマチックキャリパ（Ｍｉｔｓｕｔｏｙｏ）で測定した。
以下の式に従って、腫瘍体積、比腫瘍体積を算出した。
腫瘍体積ＴＶ＝腫瘍長径（ｍｍ）×腫瘍短径２（ｍｍ２）／２
比腫瘍体積ＲＴＶ＝測定日の腫瘍体積／投与開始日の腫瘍体積
ＲＴＶの結果を表５および図５にまとめた。化合物Ａおよび化合物Ｂを併用することにより、それぞれを単独投与した場合と比較して、非常に優れた抗腫瘍効果を示した。また、対数変換をしたＲＴＶについて化合物Ａと化合物Ｂを要因としたｔｗｏ−ｗａｙ ＡＮＯＶＡを実施したところ、統計学的有意性は認められなかったものの、化合物Ａと化合物Ｂの併用により、腫瘍完全増殖抑制の効果が確認された。

Claims (5)

  1. 式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩

    ［式中、Ｒ１は、置換基群ａから選択される置換基を有していてもよい、アゼチジニル基、ピペリジニル基または式−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ（式中、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、同一または異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルキルを有していてもよいピペリジニル基を意味する。）を意味する。
    ［置換基群ａ］
    水酸基、メチル基を有していてもよいピペラジニル基およびジメチルアミノ基を有していてもよいアゼチジニル基。
    Ｒ２ないしＲ５は、それぞれ同一又は相異なって、水素原子またはフッ素原子を意味する。］
    および式（ＩＩ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩

    ［式中、Ｒ６はＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基を意味する。Ｒ７は水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基を意味する。Ｒ８は水素原子またはハロゲン原子を意味する。］
    を併用する抗腫瘍剤。
  2. 式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩

    ［式中、Ｒ１は、置換基群ａから選択される置換基を有していてもよい、アゼチジニル基、ピペリジニル基または式−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ（式中、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、同一または異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルキルを有していてもよいピペリジニル基を意味する。）
    ［置換基群ａ］
    水酸基、メチル基を有していてもよいピペラジニル基およびジメチルアミノ基を有していてもよいアゼチジニル基。
    Ｒ２ないしＲ５は、それぞれ同一又は相異なって、水素原子またはフッ素原子を意味する。］
    および式（ＩＩ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩

    ［式中、Ｒ６はＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基を意味する。Ｒ７は水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基を意味する。Ｒ８は水素原子またはハロゲン原子を意味する。］
    を同時にまたは別々に投与する抗腫瘍剤。
  3. 式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩

    ［式中、Ｒ１は、置換基群ａから選択される置換基を有していてもよい、アゼチジニル基、ピペリジニル基または式−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ（式中、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、同一または異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルキルを有していてもよいピペリジニル基を意味する。）
    ［置換基群ａ］
    水酸基、メチル基を有していてもよいピペラジニル基およびジメチルアミノ基を有していてもよいアゼチジニル基。
    Ｒ２ないしＲ５は、それぞれ同一又は相異なって、水素原子またはフッ素原子を意味する。］
    および式（ＩＩ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩

    ［式中、Ｒ６はＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基を意味する。Ｒ７は水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基を意味する。Ｒ８は水素原子またはハロゲン原子を意味する。］
    を含む抗腫瘍剤。
  4. 式（Ｉ）で表される化合物が、
    Ｎ−（２−フルオロ−４−｛［２−（｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド

    Ｎ−［４−（｛２−［（｛４−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド

    Ｎ−｛２，５−ジフルオロ−４−［（２−｛［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド

    Ｎ−｛２，５−ジフルオロ−４−［（２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド

    および
    Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−｛［２−（｛［メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド

    からなる群から選択される１種以上の化合物であり、
    式（ＩＩ）で表される化合物が、
    ４−［３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ］−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド

    ４−［３−クロロ−４−（メチルアミノカルボニル）アミノフェノキシ］−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド

    ４−［３−クロロ−４−（エチルアミノカルボニル）アミノフェノキシ］−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド

    Ｎ６−メトキシ−４−（３−クロロ−４−｛［（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ］フェノキシ｝−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド

    および
    Ｎ６−メトキシ−４−（３−クロロ−４−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド

    からなる群から選択される１種以上の化合物である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の抗腫瘍剤。
  5. 式（Ｉ）で表される化合物が、Ｎ−（２−フルオロ−４−｛［２−（｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド

    であり、
    式（ＩＩ）で表される化合物が、４−［３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ］−７−メトキシ−６−キノリンカルボキシアミド

    である、請求項１〜３いずれか一項に記載の抗腫瘍剤。
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