JP2004155773A - 安定な固形製剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 非晶形のベンズイミダゾール系化合物に塩基性無機塩等の無毒性塩基を配合するとともに、活性成分含有層上に中間被覆層を設け、さらに腸溶性被膜層や放出制御被膜層によって被覆を施した顆粒を含有する製剤。
【選択図】なし
Description
しかし、これらの化合物、特に非晶形のベンズイミダゾール系化合物の安定性は悪く、固体状態では温度、湿度、光に対してのみならず、水に対しても不安定で変色等著しい。特に、酸に対して非常に不安定であり、水溶液あるいは懸濁液では、pHが低くなるに従って、極めて不安定となる。
また、製剤すなわち、錠剤、散剤、細粒剤、カプセル剤等での安定性は、化合物単独以上に製剤処方中の他成分との相互作用が強いため不安定となり、製造時および保存時に着色変化あるいは分解が観察される。これらを安定化するために、例えば、特許文献1ではマグネシウムおよび/またはカルシウムの塩基性無機塩からなる安定化剤を配合した後、腸溶性の被覆を施した腸溶性顆粒剤あるいは腸溶性細粒剤等が開示されている。
PPI作用を持つベンズイミダゾール系化合物は一般に水に溶けにくい特性を有し、酸に不安定であることから腸溶性被膜を施す必要がある。腸溶性被膜はpHが低く、水分が比較的多い胃では溶解せず、水分の少なく、pHの高い小腸で溶けて、ベンズイミダゾール系化合物が溶解し吸収されることを期待して施される。しかしながら、酸に不安定であるのみならず、空気中の水分などに対しても安定性の悪い非晶形のベンズイミダゾール系化合物を含有する製剤の安定化について具体的に検討した文献は知られていない。
また、特許文献2や特許文献3には腸溶性被覆処理を施さないオメプラゾール、あるいはランソプラゾールと重炭酸塩のアルカリ金属塩とを組み合わせてなる溶液、懸濁液、錠剤、カプセル剤等が開示されている。
しかし、これらは重炭酸塩を組み合わせた製剤であるため、胃内の酸と反応し、炭酸ガスを発生するため、ゲップの原因となり、コンプライアンス上好ましくない。
(1)無毒性塩基とプロトンポンプインヒビター(PPI)作用をもつ非晶形のベンズイミダゾール系化合物とを含有する安定な固形製剤、
(2)ベンズイミダゾール系化合物が光学活性体である上記(1)記載の固形製剤、
(3)ベンズイミダゾール系化合物の光学活性体が式(I):
(4)ベンズイミダゾール系化合物の光学活性体が、ランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾールまたはパントプラゾールの光学活性体である上記(2)記載の固形製剤、
(5)ベンズイミダゾール系化合物の光学活性体が、ランソプラゾールの光学活性体である上記(2)記載の固形製剤、
(6)ランソプラゾールの光学活性体が、R体である上記(5)記載の固形製剤、
(7)ランソプラゾールの光学活性体が、S体である上記(5)記載の固形製剤、
(8)無毒性塩基が、その1%水溶液または1%水懸濁液のpHが25℃で8.0以上を示す無機塩である上記(1)記載の固形製剤、
(9)無毒性塩基が、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムおよび水酸化ナトリウムからなる群から選ばれる1種以上の塩基性無機塩である上記(1)記載の固形製剤、
(10)被覆層を有する上記(1)記載の固形製剤、
(11)被覆層が、腸溶性被膜層を含む上記(10)記載の固形製剤、
(12)被覆層が、放出制御被膜層を含む上記(10)記載の固形製剤、
(13)被覆層が、非晶形ベンズイミダゾール系化合物を含有する層上に形成された中間被覆層と該中間被覆層上に形成された放出制御被膜層および/または腸溶性被膜層を含む上記(10)記載の固形製剤、
(14)無毒性塩基が、金属酸化物から選ばれる少なくとも1種と金属水酸化物から選ばれる少なくとも1種とを含有する上記(1)記載の固形製剤、
(15)胃崩壊性である上記(14)記載の固形製剤、
(16)酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、乾燥水酸化アルミニウムゲルおよびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群から選ばれる少なくとも1種の金属酸化物を含有する上記(14)記載の固形製剤、
(17)水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、水酸化アルミニウムと水酸化マグネシウムの共沈物、水酸化アルミニウムと炭酸マグネシウムと炭酸カルシウムの共沈物および水酸化アルミニウムと炭酸水素ナトリウムの共沈物からなる群から選ばれる少なくとも1種の金属水酸化物を含有する上記(14)記載の固形製剤、
(18)さらにアルカリ土類金属の炭酸塩を含有する塩基性無機塩安定化剤を含有する上記(14)記載の固形製剤、
(19)非晶形のランソプラゾール光学活性R体と炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムおよび水酸化ナトリウムからなる群から選ばれる少なくとも1種の塩基性無機塩とを含有する層と、該層上に形成された中間被覆層と、該中間被覆層上に形成された腸溶性被覆層とを含む安定化された固形製剤、
(20)塩基性無機塩が、炭酸マグネシウムまたは炭酸カルシウムである上記(19)記載の固形製剤、
(21)酸素透過を抑制した包装、ガス置換包装、真空包装および脱酸素剤封入包装からなる群から選択される包装形態にすることを特徴とする非晶形のPPI作用をもつベンズイミダゾール系化合物を含有する安定な固形製剤の製造方法、
(22)無毒性塩基を配合する上記(21)記載の製造方法、
(23)ランソプラゾール光学活性体(R体)の含水結晶を約20〜約100℃に保持することを特徴とする非晶形ランソプラゾール光学活性体の製造法、
(24)約40〜約80℃に加熱することを特徴とする上記(23)記載の非晶形ランソプラゾール光学活性体の製造法、
(25)ランソプラゾール光学活性体(R体)の0.5乃至1.5水和物結晶を約50〜約70℃に加熱する上記(23)記載の製造法、および
(26)温度の保持を減圧下または通風下に行う上記(23)記載の製造法を提供する。
また、本発明により、いったん結晶化されたPPIとして有用なベンズイミダゾール系化合物の非晶形、とりわけ光学活性体の非晶形、たとえば非晶形のランソプラゾールR体、を得るための新規製造法が提供される。
本発明で用いられるPPI作用を有するベンズイミダゾール系化合物としては、下記式(I’)で表される化合物もしくはその光学活性体またはその塩が好ましい。
とりわけ、上記式(I)で表される光学活性体またはその塩が、医薬として好ましい。これら化合物は非晶形では上述のように不安定で、単独では、分解や変色が顕著であるが、意外にも製剤化することにより安定化され、医薬として有用であることが見出された。
式(Ia)において、R1が水素原子、R2がC1−3アルキル基、R3がハロゲン化されていてもよいC1−3アルコキシ基、R4が水素原子、R5が水素原子またはハロゲン化されていてもよいC1−3アルコキシ基である化合物もしくはその光学活性体またはその塩が特に好ましい。
「置換基を有していてもよいアルキル基」の「アルキル基」としては、例えば、C1−7アルキル基(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec‐ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル基など)が挙げられる。「置換基を有していてもよいアルキル基」の「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等)、C1−6アルコキシ−カルボニル基(例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル基等)、カルバモイル基などで例示でき、これらの置換基の数は1ないし3個程度であってもよい。置換基の数が2個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
「置換基を有していてもよいアルコキシ基」の「アルコキシ基」としては、例えば、C1−6アルコキシ基(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ等)などが挙げられる。「置換基を有していてもよいアルコキシ基」の「置換基」としては、上記「置換基を有していてもよいアルキル基」の「置換基」と同様のものが例示でき、置換基の置換数も同様である。
「アリール基」としては、例えば、C6−14アリール基(例えば、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、ビフェニル、2−アンスリル基等)などが挙げられる。
「アリールオキシ基」としては、例えば、C6−14アリールオキシ基(例えば、フェニルオキシ、1−ナフチルオキシ、2−ナフチルオキシ基等)などが挙げられる。
「アシル基」としては、例えば、ホルミル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル基などが挙げられる。
「アルキルカルボニル基」としては、C1−6アルキル−カルボニル基(例えば、アセチル、プロピオニル基等)などが挙げられる。
「アルコキシカルボニル基」としては、例えば、C1−6アルコキシ−カルボニル基(例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル基等)などが挙げられる。
「アルキルカルバモイル基」としては、N−C1−6アルキル−カルバモイル基(例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル基等)、N,N−ジC1−6アルキル−カルバモイル基(例えば、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル基等)などが挙げられる。
「アルキルスルフィニル基」としては、例えば、C1−7アルキルスルフィニル基(例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル基等)が挙げられる。
「アルキルスルホニル基」としては、例えば、C1−7アルキルスルホニル基(例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル基等)が挙げられる。
「アシルオキシ基」としては、例えば、アルキルカルボニルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、カルバモイルオキシ基、アルキルカルバモイルオキシ基、アルキルスルフィニルオキシ基、アルキルスルホニルオキシ基などが挙げられる。
「アルキルカルボニルオキシ基」としては、C1−6アルキル−カルボニルオキシ基(例えば、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ基等)などが挙げられる。
「アルコキシカルボニルオキシ基」としては、例えばC1−6アルコキシ−カルボニルオキシ基(例えば、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ基等)などが挙げられる。
「アルキルカルバモイルオキシ基」としては、C1−6アルキル−カルバモイルオキシ基(例えば、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ基等)などが挙げられる。
「アルキルスルフィニルオキシ基」としては、例えばC1−7アルキルスルフィニルオキシ基(例えば、メチルスルフィニルオキシ、エチルスルフィニルオキシ、プロピルスルフィニルオキシ、イソプロピルスルフィニルオキシ基等)が挙げられる。
「アルキルスルホニルオキシ基」としては、例えばC1−7アルキルスルホニルオキシ基(例えば、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ、プロピルスルホニルオキシ、イソプロピルスルホニルオキシ基等)が挙げられる。
「5ないし10員複素環基」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1個以上(例えば、1〜3個)を含む5ないし10員(好ましくは5または6員)複素環基が挙げられ、具体例としては、2−または3‐チエニル基、2−、3−または4‐ピリジル基、2−または3‐フリル基、1‐、2−または3−ピロリル基、2−、3‐、4‐、5−または8−キノリル基、1‐、3‐、4−または5−イソキノリル基、1‐、2−または3−インドリル基などが挙げられる。このうち好ましくは1‐、2−または3−ピロリル基などの5または6員複素環基である。
好ましくは環Aは、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル基、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ基および5または6員複素環基から選ばれる置換基を1または2個有していてもよいベンゼン環である。
R1で示される「アシル基」としては、例えば、上記環Aの置換基として記載した「アシル基」が挙げられる。
R1で示される「アシルオキシ基」としては、例えば、上記環Aの置換基として記載した「アシルオキシ基」が挙げられる。
好ましいR1は水素原子である。
R2、R3またはR4で示される「置換基を有していてもよいアルコキシ基」としては、上記環Aの置換基として記載した「置換基を有していてもよいアルコキシ基」が挙げられる。
R2、R3またはR4で示される「置換基を有してもよいアミノ基」としては、例えば、アミノ基、モノ−C1−6アルキルアミノ基(例えば、メチルアミノ、エチルアミノ等)、モノ−C6−14アリールアミノ基(例えば、フェニルアミノ、1−ナフチルアミノ、2−ナフチルアミノ等)、ジーC1−6アルキルアミノ基(例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等)、ジ−C6−14アリールアミノ基(例えば、ジフェニルアミノ等)などが挙げられる。
好ましいR2は、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基、ジ−C1−6アルキルアミノ基である。さらに好ましいR2はC1−3アルキル基またはC1−3アルコキシ基である。
好ましいR3は、水素原子、C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基またはハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基である。さらに好ましいR3はハロゲン化されているかまたはC1−3アルコキシ基で置換されていてもよいC1−3アルコキシ基である。
好ましいR4は、水素原子またはC1−6アルキル基である。さらに好ましいR4は水素原子またはC1−3アルキル基(特に水素原子)である。
好ましいYは窒素原子である。
2−[[[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジニル]メチル]スルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール、2−[[(3,5−ジメチルー4−メトキシ−2−ピリジニル)メチル]スルフィニル]‐5‐メトキシ−1H−ベンズイミダゾール、2−[[[4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチル−2−ピリジニル]メチル]スルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩、5−ジフルオロメトキシ−2−[[(3,4−ジメトキシ−2−ピリジニル)メチル]スルフィニル]−1H−ベンズイミダゾールおよびその光学活性体など。
これらの化合物のうち、特にランソプラゾールすなわち2−[[[3‐メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジニル]メチル]スルフィニル]−1H−ベンズイミダゾールおよびその光学活性体が好ましい。
なお、上記化合物(I’)は、ラセミ体であってもよく、上記式(I)で示されるR−体、S−体などの光学活性体であってもよい。例えば、(R)−2−[[[3‐メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジニル]メチル]スルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール(以下、ランソプラゾールR体と称することがある)および(S)−2−[[[3‐メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジニル]メチル]スルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール(以下、ランソプラゾールS体と称することがある)などの光学活性体が好ましく、特に光学活性R体のものが本発明に好適である。尚、ランソプラゾール、ランソプラゾールR体およびランソプラゾールS体等は、製剤化すること自体で安定化されることに加え、無毒性塩、好ましくは塩基性無機塩を配合し、さらに中間被膜層を設けることにより、より安定化されるので非晶形のものを用いることができるが、結晶形のものが混在していてもよい。本願発明において、非晶形のベンズイミダゾール系化合物とは、非晶体が、結晶形より多く、通常全体の60%程度以上含有するベンズイミダゾール系化合物をいう。
無機塩基との塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩;アンモニウム塩などが挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、アルキルアミン(トリメチルアミン、トリエチルアミンなど)、複素環式アミン(ピリジン、ピコリンなど)、アルカノールアミン(エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンなど)、ジシクロヘキシルアミン、N,N'−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。
これらの塩のうち好ましくは、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩である。とりわけナトリウム塩が好ましい。
ナトリウムの塩基性無機塩としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトルム、水酸化ナトリウムなどが挙げられる。
カリウムの塩基性無機塩としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カリウムなどが挙げられる。
マグネシウムの塩基性無機塩としては、例えば、重質炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウム、珪酸マグネシウム、アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト[Mg6Al2(OH)16・CO3・4H2O]及び水酸化アルミナ・マグネシウム[2.5MgO・Al2O3・xH2O]、好ましくは、重質炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウムなどが挙げられる。
カルシウムの塩基性無機塩としては、沈降炭酸カルシウム、水酸化カルシウムなどが挙げられる。
塩基性無機塩としてより好ましくは、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウムなどが挙げられる。
塩基性無機塩は、1種または2種以上を組み合わせて配合してもよい。
有機塩基としては、例えば、アルキルアミン(トリメチルアミン、トリエチルアミンなど)、複素環式アミン(ピリジン、ピコリンなど)、アルカノールアミン(エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンなど)、ジシクロヘキシルアミン、N,N'−ジベンジルエチレンジアミンおよび塩基性アミノ酸(アルギニン、リジン、オルニチンなど)等が挙げられる。
より好ましい態様として、ランソプラゾール、ランソプラゾールR体およびランソプラゾールS体で代表されるPPI作用を持つベンズイミダゾール系化合物の配合量は、化合物や剤形に応じ適宜変更されるが、例えば単位投与量が40mg〜90mg,好ましくは40mg〜60mgの1日一回投与の製剤にする場合に適した高含量製剤にするには、「顆粒全量に対し約12重量%〜約40重量%のPPI作用を持つベンズイミダゾール系化合物を含有し、安定化剤として塩基性無機塩を配合した平均粒子径が約600μm以上の顆粒」にするのが好ましい。粒子径が小さい場合には、表面積が大きくなり、腸溶性被膜を大量に被膜する必要があるため、ベンズイミダゾール系化合物の高濃度化が難しくなる。すなわち、粒子径を少なくとも約600μm以上にして、腸溶性被膜の量を減らすことにより、高濃度化された製剤にすることが可能である。このような高含量製剤にするには、平均粒子径は約600〜約2500μmの顆粒にするのが好適である。より好ましい平均粒子径は約1000〜約2000μmである。顆粒としては、約400〜約3000μmの粒子径の粒子、好ましくは約500〜約2500μmの粒子径の粒子を含んでいてもよいが、全体の平均粒子径として前記範囲の顆粒であればよい。
粒子径の測定は、ふるい分け法(粉体−理論と応用−、475頁、昭和54年、丸善)を用い、平均粒子径は該当する篩の目開きの平均値と重量分布を基に算出する。すなわち、平均値と各重量との積を基に算術平均をする。
転動造粒法の具体例としては、例えばフロイント社製のCF装置などが挙げられる。転動流動造粒法の具体例としては、例えばフロイント社製のスパイラルフロー、パウレック社製のマルチプレックス、不二パウダル社製のニューマルメなどを用いる方法が挙げられる。結合液の噴霧方法は造粒装置の種類に応じて適当に選択でき、例えば、トップスプレー方式、ボトムスプレー方式、タンジェンシャルスプレー方式などいずれであってもよい。
本発明における顆粒は、より真球度が高く、粒度分布の狭い顆粒を得るため、ショ糖、でんぷん、乳糖及び結晶セルロースの中から選ばれた一種以上からなる核粒子に、ベンズイミダゾール化合物を被覆して主薬層を形成するのが好ましい。例えば、特開昭63−301816号に記載の方法により有核顆粒を製造してもよい。糖核にヒドロキシプロピルセルロース等の結合液を噴霧しながら、抗潰瘍性作用を有するベンズイミダゾール系化合物、塩基性金属塩、賦形剤、崩壊剤等を含む粉状散布剤を被覆する方法により得られる。該核顆粒としては、例えば、ショ糖(75重量部)をトウモロコシデンプン(25重量部)で自体公知の方法により被覆したノンパレル(Nonpareil)および結晶セルロースを用いた球形核顆粒等が挙げられ、また、核顆粒自体が主薬となる上記した主薬成分であってもよい。該核顆粒の平均粒度としては、一般に14〜80メッシュである。
核としては、ショ糖及びでんぷんの球形造粒品、結晶セルロースの球形造粒品、結晶セルロースおよび乳糖の球形造粒品などが挙げられる。
核は被覆のバラツキを小さくするためには、できる限り均一な球状であることが望ましい。
核に対する被覆層の割合は、ベンズイミダゾール系化合物の溶出性および顆粒の粒度を制御できる範囲で選択でき、例えば、核1重量部に対して、通常、約0.2重量部〜約5重量部、好ましくは約0.1重量部〜約5重量部である。
非晶形のPPI作用をもつベンズイミダゾール系化合物は、特に不安定であるため腸溶性被覆顆粒にする場合、腸溶性被膜層成分は酸性物質であることから、非晶形のベンズイミダゾール化合物等を含有する主薬層と腸溶性被膜層の間に中間被覆層を設けて両層の直接の接触を遮断することが、薬剤の安定性の向上を図る上でより好ましい。また、放出制御被膜層を設ける場合も、非晶形化合物の不安定性に鑑み、あらかじめ中間被覆層を設けることが好ましい。
このような中間被覆層としては、主薬であるベンズイミダゾール化合物と腸溶性被膜層の接触を阻める被覆層であればよく、このような目的を達成する限り、被覆層の量や材質は限定されない。例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えば、TC-5等)、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロースなどの高分子基剤に、ショ糖〔精製白糖(粉砕したもの(粉糖)や粉砕しないもの)等〕、コーンスターチなどの澱粉糖、乳糖、蜂蜜及び糖アルコール(D−マンニトール,エリスリトールなど)等の糖類を適宜配合した層などが挙げられる。中間被覆層には、この外にも下記する製剤化を行うため必要により添加される賦形剤(例、隠蔽剤(酸化チタン等)、静電気防止剤(酸化チタン、タルク等))を適宜加えてよい。
中間被覆層の被覆量は、例えばベンズイミダゾール系化合物を含有する顆粒1重量部に対して、通常、約0.02重量部〜約1.5重量部、好ましくは約0.05〜約1重量部である。被覆は常法によって行える。例えば,これらの中間層被覆層成分を精製水などで希釈し、液状として散布して被覆するのが好ましい。その際、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤を噴霧しながら行うのが好ましい。
腸溶性被膜層としては、腸溶性高分子基剤であり、好ましくは水系腸溶性メタクリル酸共重合体である。
腸溶性被膜層の被覆量は腸溶性被膜を施す前の顆粒全量に対して約10重量%〜約70重量%、好ましくは約10重量%〜約50重量%であり、より好ましくは約15重量%〜約30重量%である。
このような医薬活性成分の放出をpH依存的に制御するための放出制御被膜用物質としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HP-55, HP-50、信越化学(株)製)、セルロースアセテートフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース(CMEC、フロイント産業(株)製)、メタアクリル酸メチルメタアクリレートコポリマー(オイドラギットL100、Rohm社製)、メタアクリル酸エチルアクリレートコポリマー(オイドラギットL100-55、オイドラギットL30D-55、Rohm社製)、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートサクシネート(HPMCAS 信越化学(株)製)、ポリビニルアセテートフタレート、シェラックなどが用いられる。これらは単独で、あるいは少なくとも2種以上のポリマーを組み合わせて、または少なくとも2種以上のポリマーを順次コーティングしてもよい。好ましくはpH>6.0以上、より好ましくはpH>6.5、さらに好ましくはpH6.75以上で溶解するように、コーティング物質を単独であるいは必要により組み合わせて用いるのが望ましい。さらにコーティングには必要に応じてポリエチレングリコール、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、トリアセチン、クエン酸トリエチルなどの可塑剤、安定化剤などを用いてもよい。コーティング物質の量は核粒子に対して5%−100%が望ましい。
また、拡散により活性成分の放出を制御する拡散制御膜は、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー(オイドラギットRS, RL、Rohm社製)、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー(オイドラギットNE 30D Rohm社製)、エチルセルロースなどを、HPMC、HPC、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール6000、乳糖、マニトール、有機酸などの親水性ポア形成物質と一定の比率で混合した混合液を用いて顆粒をコーティングすることにより形成することができる。
これらに用いられる原料の粒子径については特に制限がないが、製造性や服用性の観点から約500μm以下の粒子が好ましい。
取り扱いの容易さ等の点からカプセル剤および錠剤が好ましい。カプセルとしては、ゼラチンカプセル、HPMCカプセルおよびプルランカプセル等を使用してもよい。カプセル剤として用いる場合は、服用が容易になるように、大きさを3号〜5号カプセルにすることが好ましい。例えば、非晶形のランソプラゾールまたはその光学活性体を含有する顆粒を充填したカプセル剤の場合、顆粒全量に対し約14重量%〜約20重量%のランソプラゾールまたはその光学活性体と、マグネシウムおよび/またはカルシウムの塩基性塩をランソプラゾールまたはその光学活性体1重量部に対し約0.2重量部〜約0.4重量部含有する主薬層に中間被覆層を施した上に腸溶性被膜層を被覆した平均粒径が約1000μm〜約2000μmの顆粒を充填したカプセル剤が好ましい。1カプセル当りランソプラゾールを30mg含有するカプセル剤としては、従来の製品が1号〜2号であったのに対し、本発明では3号〜5号の安定なカプセル剤が製造できる。さらには、前記顆粒を充填したランソプラゾール1カプセル当り15mg含有するカプセル剤の場合、4号〜5号のカプセルへ小型化することが可能である。また、ランソプラゾールR体などランソプラゾールの光学活性体を60mg含有するカプセル剤としても3号乃至1号カプセルが可能であり、また、40mg含有カプセル剤としては4号乃至2号カプセルが、30mg含有カプセル剤としては5号乃至3号カプセルが可能である。
「イミダゾール系化合物」としては、例えば、メトロニダゾール、ミコナゾールなどが挙げられる。「ビスマス塩」としては、例えば、ビスマス酢酸塩、ビスマスクエン酸塩などが挙げられる。「キノロン系化合物」の抗菌剤も好ましく、例えば、オフロキサシン、シプロキサシンなどが挙げられる。とりわけ、ヘリコバクター・ピロリ除菌のためには、本発明の顆粒やカプセル剤と、ペニシリン系抗生物質(例えば、アモキシシリン等)および/またはエリスロマイシン系抗生物質(例えば、クラリスロマイシン等)とを併用して用いるのが好ましい。また、メトロニダゾールとの併用も好ましく、アモキシシリン、クラリスロマイシンおよびメトロニダゾールから選ばれる二剤と、イミダゾール系化合物、とりわけ、ランソプラゾールやランソプラゾールR体との三剤併用は優れたヘリコバクター・ピロリ除菌効果を示す。
例えば、ランソプラゾールの場合、従来結晶形のランソプラゾール15mg含有カプセル剤は3号カプセルに、また30mg含有カプセル剤は1号カプセルに充填されることが多かったが、本発明によれば、非晶形の主薬や製剤の安定性をそこなうことなく主薬以外の成分の量を低減できるので、15mg含有カプセル剤は4号乃至5号カプセルに、また30mg含有カプセル剤は3号乃至5号カプセルにそれぞれ小型化できる。
さらに60mg含有するカプセル剤においても、1号乃至3号カプセルの使用が可能である。
また、ランソプラゾールの光学活性体の場合も、30mg、40mgおよび60mg含有するカプセル剤用に、それぞれ、3号乃至5号カプセル、2号乃至4号カプセルおよび1号乃至3号カプセルを用いることができる。90mg含有するカプセル剤も1号乃至3号カプセルを用いることができる。
たとえば、非晶形のランソプラゾールまたはランソプラゾールR体を60mg含有するカプセル剤は、高濃度に活性成分を含有し、飲み易いため、とりわけゾリンジャー・エリソン症候群を含む酸過剰分泌症状の治療に好適である。
1日の投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、投与の時期、間隔、有効成分の種類などによって異なり、特に限定されないが、例えば、抗潰瘍剤として、成人(60kg)に対し、経口的に投与する場合、有効成分として約0.5〜1500mg/日、好ましくは約5〜150mg/日である。これらベンズイミダソール系化合物含有製剤は、1日1回または2〜3回に分けて投与してもよい。
しかしながら、結晶に比べて非晶質は溶解度が高い、あるいは吸収性が良いなどの利点があるため、非晶質のランソプラゾールの製造法を本発明者らが鋭意検討したところ、意外にも簡便に非晶質のランソプラゾールを製造する方法を見いだした。すなわちランソプラゾールR体の含水結晶(好ましくはランソプラゾールR体の水和物、さらに好ましくはランソプラゾール・0.5水和物あるいはランソプラゾールR体・1.5水和物)を約20〜約100℃に保持するか必要により加熱することにより製造できることが見出された。好ましくは乾燥下に、保持乃至加熱を行うのがよい。好ましくは約40〜約80℃、さらに好ましくは約50〜約70℃に加熱することによりランソプラゾールR体非晶体は製造できる。なお、加熱する際には、乾燥を兼ね減圧にしてもよい。また通風下加熱してもよい。あるいは単に加熱するだけでも良い。
以下、実施例および試験例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
(製造実施例1)
ランソプラゾールR体無水物結晶(粉末X線回折図添付)40gをアセトン180mLに溶解した溶液をアセトン55mLと水270mLの混合液中に約10分かけて滴下した。次に水340mLを約20分かけて滴下し、0〜10℃で約1時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、アセトン/水(1/5)混液90mL、続いて水90mLで洗浄した。得られた湿結晶を約65℃で約7時間減圧乾燥し、非晶形ランソプラゾールR体を得た(収量:38.4g、収率:96%)。なお、減圧乾燥前の結晶はランソプラゾールR体・1.5水和物である。
元素分析
理論値: C:52.03、H:3.82、N:11.38、S:8.68、F:15.43、O:8.66
実測値: C:51.77、H:3.84、N:11.39、S:8.59、F:15.48
1H-NMR(CDCl3):2.25(3H,s),4.39(2H,q,J=7.8Hz), 4.72(1H,d,J=13.8Hz),4.85(1H,d,J=13.8Hz),6.69(1H,d),7.31-7.80(4H,m),8.35(1H,d),11.5(1H,br S)
粉末X線回折:特にピークを認めない
化学純度(面積百分率値):98.3%
光学純度:100%ee
水分(KF法):0.5%
(製造実施例2)
ランソプラゾールR体・1.5水和物(10g)を約60℃で約8時間減圧乾燥し、非晶形ランソプラゾールR体を得た(収率:9.3g、収率:100%)。
元素分析
理論値: C:52.03,H:3.82,N:11.38,S:8.68,F:15.43,O:8.66
実測値: C:52.17,H:3.92,N:11.23,S:8.58,F:15.40
1H-NMR(CDCl3):2.25(3H,S),4.39(2H,q,J=7.8Hz),4.72(1H,d,J=13.8Hz),4.85(1H,d,J=13.8Hz),6.69(1H,d),7.31-7.80(4H,m),8.35(1H,d),11.5(1H,br S)
粉末X線:特にピークを認めない
化学純度:97.9%(面積百分率値)
光学純度:99.8%ee
水分(KF法):0.7%
(製造実施例3)
ランソプラゾールR体・1.5水和物(10g)を約65℃で約7時間通風乾燥し、非晶形ランソプラゾールR体を得た(収率:9.3g、収率:100%)。
元素分析
理論値: C:52.03,H:3.82,N:11.38,S:8.68,F:15.43,O:8.66
実測値: C:52.08,H:3.90,N:11.25,S:8.56,F:15.37
1H-NMR(CDCl3):2.25(3H,S),4.39(2H,q,J=7.8Hz),4.72(1H,d,J=13.8Hz),4.85(1H,d,J=13.8Hz),6.69(1H,d),7.31-7.80(4H,m),8.35(1H,d),11.5(1H,br S)
粉末X線:特にピークを認めない
化学純度:98.4%(面積百分率値)
光学純度:100%ee
水分(KF法):0.4%
(製造実施例4)
ランソプラゾールR体・1.5水和物(10g)を約65℃で約8時間加熱し、非晶形ランソプラゾールR体を得た(収率:9.3g、収率:100%)。
元素分析
理論値: C:52.03,H:3.82,N:11.38,S:8.68,F:15.43,O:8.66
実測値: C:52.12,H:3.74,N:11.30,S:8.74,F:15.40
1H-NMR(CDCl3):2.25(3H,S),4.39(2H,q,J=7.8Hz),4.72(1H,d,J=13.8Hz),4.85(1H,d,J=13.8Hz),6.69(1H,d),7.31-7.80(4H,m),8.35(1H,d),11.5(1H,br S)
粉末X線:特にピークを認めない
化学純度:97.6%(面積百分率値)
光学純度:99.7%ee
水分(KF法):0.5%
(製造実施例5)
ランソプラゾールR体・0.5水和物(10g)を約70℃で約6時間減圧乾燥し、非晶形ランソプラゾールR体を得た(収量:9.8g、収率:100%)。
元素分析
理論値: C:52.03,H:3.82,N:11.38,S:8.68,F:15.43,O:8.66
実測値: C:51.98,H:3.95,N:11.30,S:8.78,F:15.35
1H-NMR(CDCl3):2.25(3H,S),4.39(2H,q,J=7.8Hz),4.72(1H,d,J=13.8Hz),4.85(1H,d,J=13.8Hz),6.69(1H,d),7.31-7.80(4H,m),8.35(1H,d),11.5(1H,br S)
粉末X線:特にピークを認めない
化学純度:98.0%(面積百分率値)
光学純度:99.6%ee
水分(KF法):0.7%
ランソプラゾールR体無水物結晶(図1:粉末X線回折図参照)40gをアセトン180mLに溶解した溶液をアセトン55mLと水270mLの混合液中に約10分かけて滴下した。次に溶液中に水340mLを約20分かけて滴下し、0〜10℃で約1時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、アセトン/水(1/5)混液90mL、続いて水90mLで洗浄した。得られた湿結晶を約30℃で約7時間減圧乾燥し、ランソプラゾールR体・0.5水和物を得た(収量:39.3g、収率:96%)。なお、減圧乾燥前の結晶はランソプラゾールR体・1.5水和物である。
元素分析
理論値: C:50.79,H:4.00,N:11.11,S:8.47,F:15.06,O:10.57
実測値: C:51.00,H:3.92,N:11.23,S:8.65,F:15.10
1H-NMR(CDCl3):2.25(3H,S),4.39(2H,q,J=7.8Hz),4.72(1H,d,J=13.8Hz),4.85(1H,d,J=13.8Hz),6.69(1H,d),7.31-7.80(4H,m),8.35(1H,d),11.5(1H,br S)
粉末X線回折:格子間隔(d)9.50,8.73,8.31,5.57,5.18,4.80,4.20
化学純度:99.6%(面積百分率値)
光学純度:100%
水分(KF法):2.4%
ランソプラゾールR体無水物結晶(図1:粉末X線回折図参照)40gをアセトン180mLに溶解した溶液をアセトン55mLと水270mLの混合液中に約10分かけて滴下した。次に溶液に水340mLを約20分かけて滴下し、0〜10℃で約1時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、アセトン/水(1/5)混液90mL、続いて水90mLで洗浄した。得られた湿結晶を約15℃で約5時間減圧乾燥し、ランソプラゾールR体・1.5水和物を得た(収量:41.6g、収率:97%)。なお、減圧乾燥前の結晶はランソプラゾールR体・1.5水和物である。
元素分析
理論値: C:50.39,H:4.05,N:11.02,S:8.41,F:14.94,O:11.19
実測値: C:50.50,H:3.94,N:11.32,S:8.25,F:14.73
1H-NMR(CDCl3):2.25(3H,S),4.39(2H,q,J=7.8Hz),4.72(1H,d,J=13.8Hz),4.85(1H,d,J=13.8Hz),6.69(1H,d),7.31-7.80(4H,m),8.35(1H,d),11.5(1H,br S)
粉末X線回折:格子間隔(d)8.91,8.07,6.62,6.00,5.92,5.66,5.04,4.51
化学純度:99.6%(面積百分率値)
光学純度:100%
水分(KF法):6.8%
(製剤実施例1)
上記の顆粒に腸溶性コーティング液を流動造粒コーティング機(パウレック社製、LAB-1)を用いてコーティングし、そのまま乾燥し、丸篩で篩過し、850〜1420μmの腸溶性顆粒を得る。コーティング操作条件は給気風量:0.6m3/分、給気温度:85℃、注液速度:8g/分、スプレーエア圧力:1kg/cm2で行う。
得られた顆粒にタルクおよびエアロジルを混合する。得られた混合粒150mg(ランソプラゾールR体 30mg相当量)、200mg(ランソプラゾールR体 40mg相当量)および300mg(ランソプラゾールR体 60mg相当量)をそれぞれ4号、3号および2号カプセルに充填する。
(製剤実施例2)
上記の顆粒に腸溶性コーティング液を流動造粒コーティング機(パウレック社製、LAB-1)を用いてコーティングし、そのまま乾燥して丸篩で篩過し、850〜1420μmの腸溶性顆粒を得る。コーティング操作条件は給気風量:0.6m3/分、給気温度:85℃、注液速度:8g/分、スプレーエア圧力:1kg/cm2で行う。
得られた顆粒にタルクおよびエアロジルを混合する。得られた混合粒150mg(ランソプラゾールR体 30mg相当量)、200mg(ランソプラゾールR体 40mg相当量)および300mg(ランソプラゾールR体 60mg相当量)をそれぞれ4号、3号および2号カプセルに充填する。
(製剤実施例3)
上記の顆粒に腸溶性コーティング液を流動造粒コーティング機(パウレック社製、LAB-1)を用いてコーティングし、そのまま乾燥して丸篩で篩過し、850〜1420μmの腸溶性顆粒を得る。コーティング操作条件は給気風量:0.6m3/分、給気温度:85℃、注液速度:8g/分、スプレーエア圧力:1kg/cm2で行う。
得られた顆粒にタルクおよびエアロジルを混合する。得られた混合粒150mg(ランソプラゾールR体 30mg相当量)、200mg(ランソプラゾールR体 40mg相当量)および300mg(ランソプラゾールR体 60mg相当量)をそれぞれ4号、3号および2号カプセルに充填する。
組成表
顆粒 160mg中の組成
実施例1 実施例2 実施例3
ショ糖・でんぶん球形造粒品 50mg 50mg 50mg
主薬散布剤
非晶形ランソプラゾールR体 40mg 40mg 40mg
炭酸マグネシウム 14mg 14mg 14mg
ショ糖(粉砕品) 26mg 26mg 36mg
コーンスターチ 9mg 0mg 0mg
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 10mg 10mg 12.5mg
酸化チタン 0mg 0mg 6.5mg
中間層散布剤
ショ糖(粉砕品) 5mg 10mg
コーンスターチ 2.5mg 0mg
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 2.5mg 2.5mg
酸化チタン 0mg 6.5mg
結合液
ヒドロキシプロピルセルロース 1mg 1mg 1mg
精製水 49μl 49μl 49μl
計 160mg
腸溶性コーティング液組成
メタクリル酸共重合体 86.7mg(固形成分 26mg)
タルク 7.8mg
ポリエチレングリコール 2.5mg
酸化チタン 2.5mg
ポリソルベート80 1.0mg
精製水 119.5μl
計 39.8mg(固形物として)
腸溶性顆粒の組成
顆粒 160mg
腸溶性被膜 39.8mg
計 199.8mg
混合顆粒の組成
腸溶性顆粒 199.8mg
タルク 0.1mg
エアロジル 0.1mg
計 200mg
カプセル剤の組成
ランソプラゾールR体 30mg相当量 40mg相当量 60mg相当量
混合粒 150mg 200mg 300mg
カプセル 1個(4号) 1個(3号) 1個(2号)
(1)低湿カステン下で、非晶形ランソプラゾールR体100mgを精密に量り、透明ガラス瓶に入れた。続いて、低湿カステン下で以下に示す塩基性無機塩の安定化剤としての塩基性物質100mgを精密に量り、非晶形ランソプラゾールR体が入った瓶に入れた。その後、キャップをして、手で軽く振ることにより混合した。
<塩基性物質>
(i)炭酸マグネシウム MgCO3
(ii)炭酸カルシウム CaCO3
(iii)酸化マグネシウム MgO
(iv)水酸化マグネシウム Mg(OH)2
(v)塩基性物質なし
(2)調製した試料は、40℃ / 75%RH(開栓)の保存条件下で5日間保管した。毎日、試料の外観変化を評価するために、International Color Manualに基づいて、色調を命名し、カラーコードを付番した。終了時点で、5℃保存品をイニシャルとして、色調を対比して安定性の判断をした。
(3)試験結果について、外観変化を表2に示す。なお、表2中、Aは非晶形ランソプラゾールR体を示す。
表2
Claims (26)
- 無毒性塩基とプロトンポンプインヒビター(PPI)作用をもつ非晶形のベンズイミダゾール系化合物とを含有する安定な固形製剤。
- ベンズイミダゾール系化合物が光学活性体である請求項1記載の固形製剤。
- ベンズイミダゾール系化合物の光学活性体が、ランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾールまたはパントプラゾールの光学活性体である請求項2記載の固形製剤。
- ベンズイミダゾール系化合物の光学活性体が、ランソプラゾールの光学活性体である請求項2記載の固形製剤。
- ランソプラゾールの光学活性体が、R体である請求項5記載の固形製剤。
- ランソプラゾールの光学活性体が、S体である請求項5記載の固形製剤。
- 無毒性塩基が、その1%水溶液または1%水懸濁液のpHが25℃で8.0以上を示す無機塩である請求項1記載の固形製剤。
- 無毒性塩基が、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムおよび水酸化ナトリウムからなる群から選ばれる1種以上の塩基性無機塩である請求項1記載の固形製剤。
- 被覆層を有する請求項1記載の固形製剤。
- 被覆層が、腸溶性被膜層を含む請求項10記載の固形製剤。
- 被覆層が、放出制御被膜層を含む請求項10記載の固形製剤。
- 被覆層が、非晶形ベンズイミダゾール系化合物を含有する層上に形成された中間被覆層と該中間被覆層上に形成された放出制御被膜層および/または腸溶性被膜層を含む請求項10記載の固形製剤。
- 無毒性塩基が、金属酸化物から選ばれる少なくとも1種と金属水酸化物から選ばれる少なくとも1種とを含有する請求項1記載の固形製剤。
- 胃崩壊性である請求項14記載の固形製剤。
- 酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、乾燥水酸化アルミニウムゲルおよびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群から選ばれる少なくとも1種の金属酸化物を含有する請求項14記載の固形製剤。
- 水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、水酸化アルミニウムと水酸化マグネシウムの共沈物、水酸化アルミニウムと炭酸マグネシウムと炭酸カルシウムの共沈物および水酸化アルミニウムと炭酸水素ナトリウムの共沈物からなる群から選ばれる少なくとも1種の金属水酸化物を含有する請求項14記載の固形製剤。
- さらにアルカリ土類金属の炭酸塩を含有する塩基性無機塩安定化剤を含有する請求項14記載の固形製剤。
- 非晶形のランソプラゾール光学活性R体と炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムおよび水酸化ナトリウムからなる群から選ばれる少なくとも1種の塩基性無機塩とを含有する層と、該層上に形成された中間被覆層と、該中間被覆層上に形成された腸溶性被覆層とを含む安定化された固形製剤。
- 塩基性無機塩が、炭酸マグネシウムまたは炭酸カルシウムである請求項19記載の固形製剤。
- 酸素透過を抑制した包装、ガス置換包装、真空包装および脱酸素剤封入包装からなる群から選択される包装形態にすることを特徴とする非晶形のPPI作用をもつベンズイミダゾール系化合物を含有する安定な固形製剤の製造方法。
- 無毒性塩基を配合する請求項21記載の製造方法。
- ランソプラゾール光学活性体(R体)の含水結晶を約20〜約100℃に保持することを特徴とする非晶形ランソプラゾール光学活性体の製造法。
- 約40〜約80℃に加熱することを特徴とする請求項23記載の非晶形ランソプラゾール光学活性体の製造法。
- ランソプラゾール光学活性体(R体)の0.5乃至1.5水和物結晶を約50〜約70℃に加熱する請求項23記載の製造法。
- 温度の保持を減圧下または通風下に行う請求項23記載の製造法。
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