CN111053772A - 一种乐伐替尼的药物组合物及其用途 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种药物组合物包含乐伐替尼或其药学上可接受的盐，碳酸钠以及碳酸氢钠，本发明的药物组合物解决了乐伐替尼药物难以溶出的问题，溶出行为优异，改善了药物的生物利用度；同时具有优良的稳定性，能够确保临床用药安全。

Description

一种乐伐替尼的药物组合物及其用途

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种包含乐伐替尼的药物组合物、药物制剂及其用途。更详细地说，涉及一种改善了乐伐替尼或其药学上可接受的盐的溶出度及稳定性的药物组合物。

背景技术

乐伐替尼是由日本卫材公司开发的一种多受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂，于 2015年先后在美国、日本、欧洲以甲状腺瘤适应症获批上市；2017年上半年在日本、美国、欧洲以肝癌适应症进行了注册申报。其化学名为4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺，其结构式如下所示：

乐伐替尼化合物溶解性较差，在水、乙醇中微溶，生物药剂学分类为BCS II

类(低溶解高渗透药物)。该化合物在吸湿或水溶液中会凝胶化产生较大粘性。因溶解性差、粘性大，造成含有乐伐替尼的药物制剂溶出差，影响了其在体内的生物利用度。另外，乐伐替尼化合物稳定性较差，在制剂的制备或储存过程中，容易产生较多杂质，不利于产品的疗效和临床用药安全。

现有技术还公开了一种含有磷酸氢钙或无水磷酸钙的乐伐替尼组合物。然而研究表明磷酸氢钙不足以提高产品稳定性，通过对比仅含无水磷酸氢钙处方 (未添加碱性制剂)与添加碱性制剂的处方，结果前者降解杂质量明显大于后者，并且在放置过程中降解杂质增长显著。

现有技术还公开了一种乐伐替尼环糊精包合物，利用环糊精的亲水性，虽然能一定程度上提高产品的溶出度，但由于原理仅仅是增加原料的溶解性能，且仍然未能解决原料遇水易凝胶化，阻碍溶出度低的问题。

因此亟需提供一种含有乐伐替尼及其药学上可接受的盐的药物组合物，同时实现药物稳定性以及提高药物组合物的溶出，改善其在体内的生物利用度。

发明内容

为解决上述问题，本申请的目的是提供一种改善了乐伐替尼或其药学上可接受的盐的溶出度、生物利用度、稳定性的药物组合物或制剂。

第一方面，本申请提供一种药物组合物，包含乐伐替尼或其药学上可接受的盐，碳酸钠以及碳酸氢钠。

进一步的，本申请提供的所述药物组合物中，所述乐伐替尼或其药学上可接受的盐的质量占组合物总质量的质量百分比为4.5％-5.5％，优选为4.9％。

本申请还提供一种药物组合物，包含乐伐替尼或其药学上可接受的盐，碳酸钠以及碳酸氢钠；所述乐伐替尼或其药学上可接受的盐的质量占组合物总质量的质量百分比为12.0-13.0％；优选为12.3％。

进一步的，本申请提供的所述药物组合物中，所述碳酸钠的质量占组合物总质量的质量百分比为2％-15％。

进一步的，本申请提供的所述药物组合物中，所述碳酸氢钠的质量占组合物总质量的质量百分比为10％-45％。

优选的，本申请提供的所述药物组合物中，所述碳酸氢钠与碳酸钠的质量比为1:1～5:1。

本申请提供的所述药物组合物中，所述乐伐替尼药学上可接受的盐选自盐酸盐、对甲苯磺酸盐和甲磺酸盐，优选为甲磺酸盐。

本申请提供的所述药物组合物中，所述乐伐替尼或其药学上可接受的盐的粒径分布为10μm≤D90≤80μm；优选20μm≤D90≤60μm；更优选D90为 40μm。

在某些实施例中，所述碳酸钠的粒径为D90≤300μm；优选10μm≤D90 ≤200μm；更优选D90为200μm。

在某些实施例中，所述碳酸氢钠的粒径D90≤300μm；优选10μm≤D90 ≤200μm；更优选D90为200μm。

本申请提供的所述药物组合物中，还可以包含填充剂、粘合剂、崩解剂以及润滑剂中的至少一种；

所述填充剂选自甘露醇、淀粉、微晶纤维素和乳糖中的一种或多种，所述填充剂的质量占组合物总质量的质量百分含量为15％-60％；

所述粘合剂选自羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮和羧甲基纤维素钠中的一种或多种，所述粘合剂的质量占组合物总质量的质量百分含量为1％-5％；

所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮和羧甲淀粉钠中的一种或多种，所述崩解剂的质量占组合物总质量的质量百分含量为3％-15％；

所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉和硬脂酸中的一种或多种，所述润滑剂的质量占组合物总质量的质量百分含量为0.5％-5％。

第二方面，本申请提供的所述药物组合物可制成药学上可接受的剂型，所述剂型包括但不限于颗粒剂、胶囊剂或片剂。

第三方面，本申请提供的包含所述乐伐替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物或制剂在制备用于治疗癌症的药物中的用途。

其中，所述癌症包括但不限于甲状腺癌、肺癌、肝癌、肾癌或黑色素瘤。

本申请提供的乐伐替尼药物组合物具有以下优势：

(1)溶出迅速，有效解决了乐伐替尼易凝胶化而难以溶出的问题，在不同 pH值条件下的溶出介质中的溶出度均显著优于现有技术；尤其在pH值为1.0 的盐酸溶液中，30min内已基本溶出完全，有效保障了药物的生物利用度。

(2)本品在pH4.5和pH6.8的介质中，虽然较在pH1.0的盐酸溶液中溶出速率更慢，但其溶出效果均优于对比例样品。对于老年患者和存在胃酸分泌缺陷的患者，其胃中的pH值通常较高，因此本品对于该类特殊人群也具有较好的生物利用度。

(3)质量稳定，本申请所述乐伐替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物或制剂在加速试验条件下放置6个月后，各项指标均未发生明显变化，稳定性优异，确保了临床用药安全。

附图说明

图1乐伐替尼在不同pH溶液中的溶解性考察曲线图；

图2在pH1.0条件下不同碱性辅料对溶出的影响；

图3在pH3.0条件下不同碱性辅料对溶出的影响；

图4在pH4.5条件下不同碱性辅料对溶出的影响；

图5在pH6.8条件下不同碱性辅料对溶出的影响；

图6在pH1.0条件下不同用量及配比的碳酸氢钠/碳酸钠对溶出的影响；

图7在pH3.0条件下不同用量及配比的碳酸氢钠/碳酸钠对溶出的影响；

图8在pH4.5条件下不同用量及配比的碳酸氢钠/碳酸钠对溶出的影响；

图9在pH1.0条件下乐伐替尼原料粒径大小对溶出的影响；

图10在pH3.0条件下乐伐替尼原料粒径大小对溶出的影响；

图11在pH4.5条件下乐伐替尼原料粒径大小对溶出的影响。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下通过实施例，并结合附图，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

溶出曲线测定方法：

取乐伐替尼胶囊，照溶出度测定法(《中国药典》2015年通则0931第二法)，分别以900ml pH值为1.0的盐酸溶液、pH3.0缓冲液、pH4.5缓冲液、pH6.8缓冲液为溶出介质，转速为每分钟50rpm，分别于5min、10min、15min、20min、 30min、60min取溶液适量测定乐伐替尼含量，计算出每粒胶囊的溶出度。

采用上述溶出曲线测定方法分别对本申请实施例和对比例样品进行对比考察。

D90：指微粒分布曲线中累计粒度分布数达到90％时所对应的粒径。例如 D90≤300μm指粒径小于等于300μm的微粒数累计达到90％。

1、乐伐替尼在不同pH条件下的溶解性考察

溶解性测定方法：取乐伐替尼化合物适量，加入一定量的溶剂，在25℃±2℃条件下每隔5分钟强力振摇30秒钟，30分钟后观察溶解情况，如未见溶质颗粒或液滴时，即认为已完全溶解。按照《中国药典》2015年版凡例溶解度试验法的规定对乐伐替尼原料药的溶解性进行判定。

表1乐伐替尼溶解性考察结果

从表1和图1中可知，乐伐替尼化合物为难溶性药物，具有pH依赖性，在 pH为3.0时具有较大的转折点，pH越高溶解度越差。因此如何提高乐伐替尼的溶解性及溶出度，对提高药物生物利用度至关重要。

2、不同碱性辅料的筛选考察

对于低溶解性高渗透性的口服固体制剂来说，溶出速率为体内吸收的限速因素。乐伐替尼为难溶性药物，且具有凝胶化作用，易发粘于器壁，减慢其溶出速率。

本申请发明人意外发现，碱性物质能够在一定程度上改善乐伐替尼的溶出，因此对不同种类的碱性辅料进行了筛选考察。

表2.1不同碱性辅料筛选考察制剂处方(1000粒)

按照表2.1中所示的制剂处方制备对比例1、对比例2以及实施例1乐伐替尼胶囊，其制备方法如下：

分别取上述处方量的甲磺酸乐伐替尼(D90：40μm)、碱性辅料(D90：300 μm)、甘露醇、羟丙基纤维素、低取代-羟丙基纤维素、微晶纤维素PH101在混合机中混匀，加入适量乙醇制粒，形成的颗粒在60℃以下烘箱干燥，控制水分＜3％，外加入微晶纤维素PH102、滑石粉混合均匀装胶囊(4号胶囊)。

对对比例1、对比例2与实施例1进行溶出曲线考察，各组实验均在同等条件下进行。溶出曲线测定数据如下表2.2所示，图谱如附图2至附图5所示。

表2.2不同碱性辅料制剂在各pH条件下的溶出结果

从实验数据及溶出曲线图谱可以看出，本申请联合使用碳酸氢钠与碳酸钠，能有效对抗乐伐替尼的凝胶化，提高溶出速率，有利于提高其生物利用度。对比例1使用碳酸钙，对抗乐伐替尼凝胶化的作用较弱，在4种不同pH值的介质中的溶出速率均显著慢于本申请实施例1样品。对比例2使用无水磷酸钙，无法对抗乐伐替尼凝胶化作用，溶出非常慢。

3、碳酸氢钠与碳酸钠的用量及配比考察

本发明联合使用碳酸氢钠与碳酸钠，以对抗乐伐替尼的凝胶化作用，二者的用量配比将影响抗凝作用的大小。另一方面，碱性辅料对乐伐替尼的稳定性影响是双向性的，使用不当反而会增加乐伐替尼的不稳定性，使乐伐替尼基因毒性杂质增长。本申请按照下表3.1所示处方制备不同用量及配比的实施例及对比例样品，并进行溶出曲线实验考察，各组实验均在同等条件下进行。实验数据如下表3.2所示，溶出曲线图谱如附图6至附图8所示。

表3.1碳酸氢钠与碳酸钠用量及配比处方(1000粒)

制剂处方	对比例3	对比例4	实施例2	实施例3	实施例4
						甲磺酸乐伐替尼	4.9g	4.9g	4.9g	4.9g	4.9g
碳酸氢钠	2g	50g	10g	45g	15g
						碳酸钠	10g	10g	2g	15g	15g
甘露醇	37g	7g	37g	8g	19g
						羟丙基纤维素	3g	3g	3g	3g	3g
低取代羟丙基纤维素	25g	7g	25g	10g	25g
						微晶纤维素PH101	10g	10g	10g	6g	10g
微晶纤维素PH102	5.1g	5.1g	5.1g	5.1g	5.1g
						滑石粉	3g	3g	3g	3g	3g
总重	100g	100g	100g	100g	100g

按照表3.1中所示的处方制备实施例2-4及对比例3-4乐伐替尼胶囊，其制备方法如下：

取处方量甲磺酸乐伐替尼(D90：40μm)、碳酸氢钠(D90：200μm)、碳酸钠(D90：200μm)、甘露醇、羟丙基纤维素、低取代-羟丙基纤维素、微晶纤维素PH101在混合机中混匀，加入适量乙醇制粒，形成的颗粒在60℃以下烘箱干燥，控制水分＜3％，外加入微晶纤维素PH102、滑石粉混合均匀装胶囊(4 号胶囊)。

表3.2不同碳酸氢钠与碳酸钠用量配比制剂在各pH条件下的溶出度

从实验结果可以看出，对比例3中碳酸氢钠用量低于碳酸钠用量，抗凝胶化作用弱，溶出较慢；当碳酸氢钠在组合物中的质量占比在2％—15％，碳酸钠的质量占比在10％—45％，且碳酸氢钠与碳酸钠的用量配比在1:1至5:1范围内时，溶出行为优异。对比例4中碳酸氢钠与碳酸钠用量较多，研究发现其杂质量很高，稳定性较差(参见表7.1)，不符合药用要求，不再进行溶出曲线考察。

各实施例样品在pH1.0和pH3.0的溶出介质中，均能够完全溶出，累积溶出度均达到90％以上。在pH4.5的溶出介质中，溶出速率有所减慢，60min时累积溶出度能够达到70％以上。虽然较低pH值溶出介质中的溶出度有所降低，但仍然远远优于对比例，对于老年患者以及存在胃酸分泌障碍的患者(其胃酸的pH 值通常偏高)，实施例2-4样品仍能够较好地溶出并产生积极的治疗效果。

4、乐伐替尼原料粒径大小对溶出度的影响

本申请对乐伐替尼的粒径进行了综合考察。采用与实施例1相同的处方和制备方法，并分别采用不同粒径的乐伐替尼原料制备实施例5-10乐伐替尼制剂(1000粒)，其中各实施例中甲磺酸乐伐替尼的粒径如下表4.1所示。以溶出曲线作为考察指标，对乐伐替尼的不同粒径进行了研究，各组实验均在同等条件下进行，结果如下表4.2所示，参见附图9至附图11。

表4.1乐伐替尼不同粒径考察(D90，单位μm)

表4.2不同粒径乐伐替尼制剂在各pH条件下的溶出结果

从上表4.2数据和图9-11可以看出，乐伐替尼粒径过大或过小时溶出度均有下降趋势，例如实施例10和实施例5，当乐伐替尼粒径分别为100μm或5 μm时，其在pH1.0的溶出介质中溶出速率减慢，在pH3.0和pH4.5的溶出介质中溶出量有所降低。当将乐伐替尼的粒径控制在10μm-80μm时，溶出行为优异，即使在pH4.5的溶出介质中，累积溶出度仍能达到70％以上。因此，本申请选择乐伐替尼的粒径为10μm-80μm，优选20μm-60μm，尤其优选40μm。

5、碳酸氢钠、碳酸钠粒径考察

本申请对药物组合物中碳酸氢钠、碳酸钠的粒径大小也进行了考察。按照与实施例1相同的处方和制备方法，并分别采用不同粒径的碳酸氢钠与碳酸钠制备实施例11-14样品(1000粒)，各实施例中碳酸氢钠与碳酸钠的粒径如下表 5.1所示，以溶出曲线为考察指标，各组实验均在同等条件下进行，实验数据见下表5.2。

表5.1碳酸氢钠与碳酸钠粒径考察(D90，单位μm)

表5.2不同粒径碳酸氢钠/碳酸钠制剂在各pH条件下的溶出结果

从实验结果可以看出，当碳酸氢钠与碳酸钠的粒径在300μm以内时，溶出速率均较快，当粒径达到400μm时，在pH4.5的溶出介质中乐伐替尼的溶出速率有所减慢，累积溶出度有所降低。因此选择药物组合物中碳酸氢钠、碳酸钠的粒径在10μm至300μm之间。

6、其他辅料种类考察

本发明的药物组合物中，还可以包含填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等辅料，发明人对所述不同辅料的种类和用量的乐伐替尼胶囊的溶出情况进行了考察，各组实验均在同等条件下进行，研究结果显示，本申请实施例联合采用碳酸氢钠与碳酸钠，并控制碳酸氢钠与碳酸钠的用量配比在一定范围内时，采用常规的填充剂、粘合剂、崩解剂以及润滑剂等辅料及其常规的用量范围，均能够获得溶出优异的乐伐替尼组合物，具体数据见表6.1和表6.2。

实施例15

制剂处方(1000粒)：

制备方法如下：

取处方量甲磺酸乐伐替尼(D90：40μm)、碳酸氢钠(D90：200μm)、碳酸钠(D90：200μm)、乳糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素KG802、交联聚乙烯吡咯烷酮混合机中混匀，加入适量乙醇制粒，颗粒60℃以下烘箱干燥，控制水分＜3％，外加入微晶纤维素PH302、滑石粉混合均匀装胶囊(4号胶囊)。

实施例16

制剂处方(1000粒)：

制备方法如下：

取处方量甲磺酸乐伐替尼(D90：40μm)、碳酸氢钠(D90：200μm)、碳酸钠(D90：200μm)、淀粉、聚维酮k30、羧甲淀粉钠混合机中混匀，加入适量乙醇制粒，颗粒60甲以下烘箱干燥，控制水分＜3％，外加入微晶纤维素PH302、硬脂酸镁混合均匀装胶囊(4号胶囊)。

实施例17

制剂处方(1000粒)：

制备方法如下：

取处方量甲磺酸乐伐替尼(D90：40μm)、碳酸氢钠(D90：200μm)、碳酸钠(D90：200μm)、淀粉、聚维酮k30、羧甲淀粉钠混合机中混匀，加入适量乙醇制粒，颗粒60℃以下烘箱干燥，控制水分＜3％，外加入微晶纤维素PH302、硬脂酸镁混合均匀装胶囊(4号胶囊)。

实施例18

制剂处方(1000粒)：

制备方法如下：

取处方量甲磺酸乐伐替尼(D90：40μm)、碳酸氢钠(D90：200μm)、碳酸钠(D90：200μm)、甘露醇、羟丙基纤维素、低取代-羟丙基纤维素、微晶纤维素PH101混合机中混匀，加入适量乙醇制粒，颗粒60℃以下烘箱干燥，控制水分＜3％，外加入微晶纤维素PH102、滑石粉混合均匀装胶囊(4号胶囊)。

表6.1各实施例中的辅料种类

表6.2其他辅料种类对溶出的影响

7、稳定性考察

本申请又一显著优势在于本申请提供的药物组合物极其稳定。通过将本申请各实施例制备的乐伐替尼样品与对比例制备的乐伐替尼样品，分别放置于 40℃，相对湿度(RH)75％的条件下，于6个月时，取样考察各样品的质量变化情况，考察指标包括：有关物质中其他杂质总量、基因毒性杂质含量。实验数据如下表7.1所示。

表7.1本发明实施例与对比例样品质量情况对比

通过该稳定性试验考察结果可以看出，本申请各实施例样品在0天以及在 40℃，RH75％条件下放置6个月后，其他杂质总量以及基因毒性杂质1和基因毒性杂质2的含量均未发生明显变化，说明本品非常稳定，有效保障了乐伐替尼制剂的有效性及安全性。

另一方面，在40℃，RH75％条件下放置6个月后，对比例1中基因毒性杂质2增长明显，其他杂质总量略有增加。对比例2其他杂质总量和基因毒性杂质均增长明显。对比例4在0天时，即产生较多的基因毒性杂质，且在放置过程中杂质量持续增加，不符合药品质量安全。

综上所述，本申请提供的乐伐替尼药物组合物在溶出度以及稳定性方面均具有显著优势，能有效提高生物利用度，保证疗效及安全性，能为肝癌、甲状腺癌、肾癌等患者提供一种质量优良的治疗药物。

以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (11)

1.一种药物组合物，其特征在于，包含乐伐替尼或其药学上可接受的盐，碳酸钠以及碳酸氢钠，其中：

所述乐伐替尼或其药学上可接受的盐的质量占组合物总质量的质量百分比为4.5％-5.5％，优选为4.9％；或者，

所述乐伐替尼或其药学上可接受的盐的质量占组合物总质量的质量百分比为12.0-13.0％；优选为12.3％。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述碳酸钠的质量占组合物总质量的质量百分比为2％-15％。

3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述碳酸氢钠的质量占组合物总质量的质量百分比为10％-45％。

4.根据权利要求1～3任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述碳酸氢钠与碳酸钠的质量比为1:1～5:1。

5.根据权利要求1～4任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述乐伐替尼或其药学上可接受的盐的粒径为10μm≤D90≤80μm；优选20μm≤D90≤60μm；更优选D90为40μm。

6.根据权利要求1～5任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述碳酸钠的粒径为D90≤300μm；优选10μm≤D90≤200μm；更优选D90为200μm。

7.根据权利要求1～5任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述碳酸氢钠的粒径D90≤300μm；优选10μm≤D90≤200μm；更优选D90为200μm。

8.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述乐伐替尼的药学上可接受的盐选自盐酸盐、对甲苯磺酸盐和甲磺酸盐；优选为甲磺酸盐。

9.根据权利要求1～8任一项所述的药物组合物，其特征在于，还包含填充剂、粘合剂、崩解剂以及润滑剂中的一种或多种：

所述填充剂选自甘露醇、淀粉、微晶纤维素和乳糖中的一种或多种，所述填充剂的质量占组合物总质量的质量百分比为15％-60％；

所述粘合剂选自羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮和羧甲基纤维素钠中的一种或多种，所述粘合剂的质量占组合物总质量的质量百分比为1％-5％；

所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮和羧甲淀粉钠中的一种或多种，所述崩解剂的质量占组合物总质量的质量百分比为3％-15％；

所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉和硬脂酸中的一种或多种，所述润滑剂的质量占组合物总质量的质量百分比为0.5％-5％。

10.一种药物制剂，包含权利要求1～9任一项所述的药物组合物，所述制剂选自颗粒剂、胶囊剂和片剂；优选为胶囊剂。

11.权利要求1～9任一项所述的药物组合物或权利要求10所述的药物制剂在制备用于治疗癌症的药物中的用途；优选的，所述癌症为甲状腺癌、肺癌、肝癌、肾癌或黑色素瘤。

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