MXPA04009058A - Derivados de 2,4-diaminopirimidina. - Google Patents

Derivados de 2,4-diaminopirimidina.

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MXPA04009058A
MXPA04009058A MXPA04009058A MXPA04009058A MXPA04009058A MX PA04009058 A MXPA04009058 A MX PA04009058A MX PA04009058 A MXPA04009058 A MX PA04009058A MX PA04009058 A MXPA04009058 A MX PA04009058A MX PA04009058 A MXPA04009058 A MX PA04009058A
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MX
Mexico
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alkyl
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compound
alkoxy
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MXPA04009058A
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Umemura Ichiro
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Novartis Ag
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Abstract

Se proporcionan compuestos de la formula I, en donde X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 son como se indican en la reivindicacion 1, utiles en trastornos en donde la inhibicion de ZAP-70 y/o SyK juega un papel importante o causados por un mal funcionamiento de las cascadas de senal conectadas con Fak.(ver formula I).

Description

DERIVADOS DE 2.4-DI A INOPIRIMIDI A DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se refiere a derivados de pirimidina, procedimientos para su producción, su uso, a farmacéuticos y composiciones farmacéuticas que los comprenden. Más particularmente, la presente invención proporciona en primer aspecto, un compuesto de la fórmula I: cada uno de R°, R1, R2, R3 y R4 independientemente es hidrógeno; hidroxi; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; 20 cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; hidroxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono; alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; hidroxialcoxi de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; arilo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, que opcionalmente pueden estar sustituidos sobre el anillo a través de hidroxi, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, carboxi o alcoxicarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono; o R3 y R4 forman en conjunto con los átomos de nitrógeno y de carbono a los cuales están unidos, un anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros y que comprenden además 1, 2, o 3 átomos heterogéneos seleccionados de N, O, y S; o cada uno de R1, R2 y R3, independientemente es halógeno; haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono; alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono; haloalcoxi de 1 a 8 átomos de carbono; hidroxialcoxi de 1 a 8 átomos de carbono; alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono; arilo; arilalcoxi de 1 a 8 átomos de carbono; heteroarilo; heteroarilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; un anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros; nitro; carboxi; alcoxicarbonilo de 2 a 8 átomos de carbono; alquilcarbonilo de 2 a 8 átomos de carbono; -N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)C(0)-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; -N(R10)R11; -CON(R10)R11; -SO2N(R10)R11; o alqueno de 1 a 4 átomos de carbono -SO2N(R10)R11; en donde cada uno de R10 y R11 independientemente es hidrógeno; hidroxi; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; hidroxialcoxi de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; hidroxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono; (alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonilo; arilalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, el cual está opcionalmente sustituido sobre el anillo a través de hidroxi, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, carboxi o alcoxicarbonilo de 2 a 8 átomos de carbono; o un anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros; o R1 y R2 forman junto los átomos de carbono a los cuales están unidos, arilo o un residuo de heteroarilo de 5 a 10 miembros que comprende 1 o 2 átomos de carbono heterogéneos seleccionados de N, O, y S: o cada uno de R5 y R6 independientemente es hidrógeno, halógeno; ciano; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; arilo de 5 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; cada uno de R7, R8 y R9 es independientemente hidrógeno; hidroxi; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono; haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono; alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; a r i I a I q u i lo de 1 a 8 átomos de carbono; -Y- R12, en donde Y es un enlace directo o, O, y R12 es un anillo heterocíclico de 5, 6, o 7 miembros sustituido o no sustituido, que comprende 1, 2 o 3 átomos heterogéneos seleccionados de N, O y S; carboxi; (alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonilo; -N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-CO-NR10R11; -CONR10R11; -N(R 0)(R11); -SO2N(R10)R11; o R7 y R8 o R8 y R9, respectivamente forman junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, un heteroarilo de 5 o 6 miembros comprendiendo 1, 2 o 3 átomos heterogéneos seleccionados de N, O y S; o un anillo carbocíclico de 5 o 6 miembros; en forma libre o en forma de sal. Cualquier arilo puede ser fenilo, naftilo o 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, de preferencia fenilo. El heteroarilo es un anillo heterocíclico aromático, por ejemplo, un anillo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros, opcionalmente condensado a 1 o 2 anillos de benceno y/o a un anillo heterocíclico adicional. Cualquier anillo heterocíclico puede ser saturado o no saturado y opcionalmente condensado a uno o dos anillos de benceno y/o a un anillo heterocíclico adicional. Ejemplos de anillos heterocíclicos o heteroarilo incluyen, por ejemplo, morfolinilo, piperazinilo, piperidilo, pirrolidinilo, piridilo, purinilo, pirimidinilo, N-metil-aza-cicloheptan-4-ilo, indolilo, quinolilo, isoquinolinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, benzotiazolilo, tiazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo; benzoxad iazolilo, benzotriazolilo, indanilo, oxadiazolilo, pirazolilo, tiazolilo, y tetrazolilo. Preferiblemente los anillos heterocíclicos o heteroarilo son morfolinilo, piperazinilo, piperidilo, pirrolidinilo, piridilo, N-metil-aza-cicloheptan-4-ilo, tiazolilo, imidazolilo y tetrazolilo. Cuando R7 y R8 o R8 y R9 forman junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos un anillo carbocíclico de 5 o 6 miembros, estos preferiblemente pueden ser ciclopentilo o ciclohexilo. Halo-alquilo es alquilo, en donde 1 o más H son reemplazados por halógeno, por ejemplo CF3. Cualquier alquilo o porción alquilo puede ser lineal o ramificado. El alquilo de 1 8 átomos de carbono de preferencia es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono preferiblemente es alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono. Cualquier alquilo, alcoxi, alquenilo, cicloalquilo, anillo heterocíclico, arilo o heteroarilo puede estar, a menos que se indique otra cosa, no sustituido o sustituido por uno o más substituyentes seleccionados de halógeno; OH; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono; nitro; ciano; COOH; carbamoilo; C(NH2)=NOH; -N(R10)R11; cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros; fenilo; fenilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; heteroarilo de 5 o 6 miembros. Cuando el alquilo, alcoxi o alquenilo está sustituido, el substituyente de preferencia está sobre el átomo C terminal. Cuando el anillo heterocíclico o el heteroarilo está sustituido, por ejemplo, como se discutió anteriormente, éste puede estar sobre uno o más átomos de carbono en el anillo y/o el átomo de nitrógeno en el anillo cuando está presente. Ejemplos de un substituyente sobre un átomo de nitrógeno de anillo son, por ejemplo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, carbamoilo, C(NH2) = NOH, -N R 0R11 , cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o fenilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, de preferencia alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o fenilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Preferiblemente, el alquilo o alcoxi sustituido como R7, es alquilo o alcoxi sustituido en el átomo C terminal por OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o un anillo heterocíclico. Cuando R10 o R11 es un anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros, éste puede ser, por ejemplo, tiazolilo. El halógeno puede ser F, Cl, Br, o I. De preferencia, en su mayoría uno de R1, R2 o R3 es CONR10R11 o SO2NR10R11, muy preferiblemente SO2NR10R11. Los compuestos de la invención pueden existir en forma libre o en forma de sal, por ejemplo, sales de adición con, por ejemplo, ácidos orgánicos o inorgánicos, por ejemplo, ácidos trif luoroacético o ácido clorhídrico, o sales que se pueden obtener cuando comprenden un grupo carboxi, por ejemplo, con una base, por ejemplo, sales alcalinas tales como sales de sodio, potasio, o sales de amonio sustituido o no sustituido. En la fórmula I, se prefieren independientemente los siguientes significados, ya sea colectivamente o en cualquier combinación o sub-combinación: (a) X es =CR°; (b) R° es hidrógeno; halógeno, por ejemplo, Cl; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, metilo o etilo; alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, metoxi; de preferencia hidrógeno; (c) R1 es hidrógeno; halógeno, por ejemplo, Cl o F; OH; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, por ejemplo, metilo o etilo; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido, por ejemplo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido terminalmente con OH; -SO2N(R10)R1 ; -N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)C(0)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros opcionalmente substituido sobre un átomo de N en el anillo (cuando es posible); alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, por ejemplo, metoxi; arilo, por ejemplo, fenilo; o forma junto con R2 y los átomos C a los cuales R y R2 están unidos, un arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros, el último comprendiendo 1 o 2 átomos de nitrógeno; R2 es hidrógeno; hidroxi, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, por ejemplo, metilo o etilo; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido, por ejemplo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con OH- o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, terminalmente; alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono; alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono; -CON(R10)R11; -SO2N(R10)R11; o forma junto con R1 y los átomos C a los cuales R1 y R2 están unidos, un arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros, el último comprendiendo 1 o 2 átomos de nitrógeno; R3 es hidrógeno; halógeno, por ejemplo, Cl, Br; hidroxi; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, por ejemplo, metilo o etilo; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido, por ejemplo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido terminalmente con OH; carboxi; CONR10R11; -SO2N(R 0)R11; un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido sobre un átomo de nitrógeno de anillo (cuando es posible); o forma junto R4 y los átomos N y C a los cuales R3 y R4 están unidos, un anillo heterociclo de 6 miembros; R4 es hidrógeno; o forma junto con R3 y los átomos N y C a los cuales R3 y R4 están unidos, un anillo heterocíclico de 6 miembros; preferiblemente hidrógeno; R5 es hidrógeno; halógeno; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o CF3; R6 es hidrógeno; R7 es hidrógeno; hidroxi; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido, por ejemplo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido terminalmente con OH; alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono; alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono sustituido, por ejemplo, sustituido terminalmente por OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o un anillo heterocíclico; NR10R11; -SO2N(R10)R11; -Y-R12; CF3; o R7 forma junto con R8 y los átomos C a los cuales R7 y R8 están unidos, un residuo heteroarilo de 5 miembros, por ejemplo, unido mediante un puente a través de -NH-CH = CH-, -CH = CH-NH-, -NH-N = CH-, -CH = N-NH-, -NH-N = N- o -? = ?-? H-; R es hidrógeno; hidroxi; alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; carboxi; un anillo heterociclo de 5 o 6 miembros opcionalmente substituido sobre un átomo de CON en el anillo; N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-CO-NR10R11; o forma con R7 o R9 y los átomos C a los cuales R7 y R8 o R8 y R9, respectivamente, están unidos, un residuo heteroarilo de 5 miembros, por ejemplo, unido mediante un puente a través de -NH-CH = CH-, -CH = CH-NH-, -NH-N = CH-, -CH = N-NH-, - H-N = N o -N = N-NH-; R9 es hidrógeno; alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; NRi°R11; 0 forma con R8 y ios átomos C a los cuales R8 y R9 están unidos un heteroarilo de 5 miembros, por ejemplo, unido mediante puente a través de -NH-CH = CH-, -CH = CH-NH-, - H-N = CH-, -CH = N-NH-, -NH-N = N o -N = N-NH-; uno de R 0 y R11, independientemente, es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y el otro es hidrógeno; OH; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido, por ejemplo, terminalmente sustituido por OH, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o un anillo heterocíclico; alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; hidroxialcoxi de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; o un anillo heterocíclico de 5 miembros.
R3 es preferiblemente SO2NR10R11. La presente invención también proporciona un procedimiento para la producción de un compuesto de la fórmula I, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II: en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6 y X son como se definieron anteriormente, e Y es un grupo saliente, de preferencia halógeno tal como bromo, yodo, o en particular cloro; con un compuesto de la fórmula III: en donde R7, R8 y R9 son como se definieron anteriormente; y recuperar el compuesto resultante de la fórmula I en forma libre o en forma de una sal, y, cuando se requiera, convertir el compuesto de la fórmula I obtenido en forma libre a la forma de sal deseado o viceversa. El procedimiento puede ser realizado de acuerdo con métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, como se describe en los Ejemplos 1 a 4.
El compuesto de la fórmula II utilizado como material de partida, puede ser obtenido haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula IV: con un compuesto de la fórmula V: en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, Y, y X son como se definieron anteriormente. Los compuestos de la fórmula IV y V son conocidos o pueden ser producidos de acuerdo con procedimientos conocidos. Los siguientes ejemplos ilustran la invención sin ninguna limitación. Se^emplean las siguientes abreviaturas: APC = aloficocianina, BINAP = 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo, ADNc = ADN complementario, DCM = diclorometano, DIAD = azodicarboxilato de diisopropilo, DMAP = 4-dimetilaminopiridina, DMF = dimetilformamida, DMSO = sulfóxido de dimetilo, DMF = dimetilformamida; Pmc = 2,2,5,7,8-pentametilcromano; tBu = ter-butilo; DIPCDI = ?,?'-düsopropildiimida; DTT = 1 ,4-ditio-D, L-treitol; ADN = ácido desoxirribonucleico, EDTA = ácido etilenodiaminotetraacético; Lck = cinasa de tirosina de proteína de célula T linfoide, LAT-11 = enlazador para la activación de célula T, RT = temperatura ambiente; RT-PCR = reacción de cadena de polimerasa de trascripción inversa, S = ión molécula (por ejemplo, M + H1 + ) determinado a través de espectroscopia de masas de electroaspersión; Eu = europio; ZAP-70 = proteína de 70 kD asociada con la cadena zeta, SyK = a cinasa de tirosina de proteína p72syk; SA = estreptavidina.
EJEMPLO 1 2-r2-(1H-indazol-6-ilamino)-pirimid¡n-4-ilaminol- bencensulfonamida 2-(2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-bencensulfonamida: A una suspensión de 8.52 g (49.47 mmoles) de 2-aminobencensulfonamida en 200 mi de isopropanol se agregaron 22.1 g (148.42 mmoles, 3 equivalentes) de 2,4-dicloropirimida y 20 mi de 10 M de ácido clorhídrico (200 mmoles, 4 equivalentes). La suspensión se agitó a 60°C durante 2 horas y 15 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con 2 litros de acetato de etilo y se agregaron 500 mi de agua. El pH se ajustó a 8-9 a través de la adición de bicarbonato de sodio. Las capas se separaron y la capa acuosa se volvió a extraer con 500 mi de acetato de etilo. Las capas orgánicas se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron a un volumen de 300 mi. Se formó un precipitado cristalino y se removió a través de filtración (producto lateral). El filtrado se filtrado a 100 mi después de lo cual el producto se cristalizó para dar 2-(2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-bencensulfonamida (97% de pureza a través de HPLC). El licor madre de esta cristalización además se purificó a través de cromatografía de columna y cristalización para dar 2-(2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-bencensulfonamida adicional. (b) 2-[2-( 1 H-indazol-6-ilamino)-pirimidin-4-ilamino]-bencensulfonamida: a una suspensión de 7.25 g (25.46 mmoles) de 2-(2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-bencensulfonamida y 4.07 g (30.55 mmoles, 1.2 equivalentes) de 6-aminoindazol en 400 mi de isopropanol se le agregaron 300 mi de HCI* concentrado (130 mi, 5 equivalentes). La suspensión se llevó a reflujo durante 4 horas y 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con 1.5 litros de acetato de etilo y se agregó 1 litro de agua. El pH se ajustó a 8-9 a través de la adición de bicarbonato de sodio. Las capas se separaron y la capa acuosa se volvió a extraer con 500 mi de acetato de etilo. Las capas orgánicas se secaron sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron a un volumen de 300 mi. Se formó un precipitado cristalino (1.01 g) y se removió a través de filtración (producto lateral). El filtrado se purificó a través de cromatografía sobre 200 g del gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/metanol, 95/5 v/v. Después se la evaporación se formaron cristales, los cuales se filtraron para el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 9.43 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.93 (s, 1H, 7.88 (d, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.24 (t, 1H), 6.40 (d, 1H). MS m/z (%): 382 (M + H, 100).
EJEMPLO 2 2-f2-(3.4.5-trimetoxi-fenilamino)- irimidin-4-ilamino1- bencensulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 2-(2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-bencensulfonamida como se describió en el Ejemplo» 1 utilizando 3,4,5-trimetoxi-fenilamina en lugar de 6-aminoindazol en el paso (b). H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 9.18 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.14 (s, 2H), 6.40 (d, 1H), 3.69 (s, 6H), 3.62 (s, 3H), 3.62 (s, 3H). MS m/z (%): 432 (M + H, 100).
EJEMPLO 3 2-metil-6-r2-(3,4.5-trimetoxi-f en ¡lamino) -pirimidin-4-ilaminol- bencensuifonamida El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 1 con la diferencia de que en el paso (a) se utilizó 2-amino-6-metil-bencensulfonamida en lugar de 2-aminobencensuifonamida. La 2-amino-6-metil-bencensulfonamida puede ser preparada como se describió por Girard, Y., y otros, J. J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1979, 4, 1043-1047; bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó gota gota m-toluidin (32.1 g, 32.5 mi, 0.30 mmoles) a una solución de disocianato de clorosulfonilo (51.3 mi, 83.6 g, 0.59 mmoles) en 400 mi de nitroetano a -55-49°C. El baño frío se removió y la mezcla se dejó calentar a -8°C, después de lo cual se agregó cloruro de alummio (51 g, 0.38 mmoles). El calentamiento de la mezcla a 100°C durante 20 minutos formó una solución café claro, la cual se enfrió a temperatura ambiente y se vació sobre hielo. Después de la filtración, lavado con agua de hielo y éter dietílico, el precipitado se recogió y se disolvió en 300 mi de di xano. Se agregaron 1000 mi de agua y.1500 mi de HCI concentrado para formar una suspensión, a cual se calentó a 120°C durante 18 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución café claro se lavó con éter dietílico/hexano (1400 mi, 1/1 v/v) y se ajustó a un pH = 8 a través de la adición de carbonato de sodio. La extracción utilizando acetato de etilo (2 x 1000 mi), el lavado de la fase orgánica con 500 mi de agua y 500 mi de salmuera, el secado (sulfato de magnesio) y la concentración produjeron un sólido café, el cual se purificó a través de cromatografía de sílice utilizando cloruro de metileno/etanol (100/1 v/v) para producir el producto deseado como un sólido blanco. Punto de fusión: 72-75°C (propan-2-ol); 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 2.64 (s, 3H, Me), 3.63 (s, 3H, OMe), 3.68 (s, 6H, OMe), 6.31 (d, J= 5Hz, 1H, pirimidina CH), 7.07 (d, J = 8Hz, 1H, arom. CH), 7.15 (s, 2H, arom. CH), 7.40 (t, J = 8Hz, 1H, arom. CH), 7.65 (s, 2H, S02NH2), 8.04 (d, J = 8Hz, 1H, arom. CH), 8.12 (d, J = 5Hz, 1H, pirimidina CH), 9.14 (s, 1H, NH), 9.40 (s, 1H, NH). MS (ES + ) m/z 446 (MH + ), 468 (MNa + ) MS (ES ): 444 (M-H)\ EJEMPLO 4 2-metoxi-6-[2-(3,4,5-trimetoxi-fenilamino)-pirimidin-4-ilam¡nol- bencensulfonamida El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 1, con la diferencia de que en el paso (a) se utilizó 2-amino-6-metoxi-bencensulfonamida en lugar de 2-amino-6-metil-bencensulfonamida. Se puede preparar 2-amino-6-metoxi-bencensulfonamida a partir de 12.3 g de meta-anisidina siguiendo un procedimiento análogo como se describió en el Ejemplo 1a. NMR (400 MHZ, DMSO-d6): d 3.62 (s, 3H, OMe), 3.69 (s, 6H, OMe), 3.91 (s, 3H, OMe), 6.31 (d, J = 5Hz, 1H, pirimidina CH), 6.86 (d, J = 8HZ, 1H, arom. CH), 712 (s, 2H, arom. CH), 7.43 (t, J = 8Hz, 1H, arom. CH), 8.01 (d, J = 8 Hz, 1H, arom. CH), 8.11 (d, J = 5Hz, 1H, arom. CH), 8.11 (d, J = 5Hz, 1H, pirimidina CH), 9.18 (s, 1H, NH), 9.79 (br, 1 H, NH) MS (ES + ) m/z 462.2 (MH + ), 468 (MNa + ) MS (ES"): 460.3 (M-H)\ Los compuestos de la fórmula Xi: en donde R3, R7 y R8 son como se definieron en el Cuadro 1, se pueden preparar siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, pero utilizando los materiales de partida apropiados.
CUADRO 1 · Los compuestos de la fórmula X2: en donde R3 y R8 son como se definieron en Cuadro 2, pueden ser preparados siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, pero utilizando los materiales de partida apropiados.
CUADRO 2 Los compuestos de la fórmula X3: en donde R , R7, R8 y R9 son como se definieron en el Cuadro 3, pueden ser preparados siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, pero utilizando los materiales de partida apropiados.
CUADRO 3 Los compuestos de la fórmula X4 en donde R2, R5, R7, R8 y R9 son como se definieron en el Cuadro pueden ser preparados siguiendo el procedimiento del Ejemplo pero utilizando los materiales de partida apropiados.
CUADRO 4 Ejemplo Ra Rb R' R" . Ra Datos MS *ES+ *ES- 74 -SONH-2- -H -OCH3 -OCH3 -OCH3 472 470 propenil 75 -SOH2 -H -OCH3 -OCH -OCH3 76 -OH -H -O-(l-metil)- -H -H 406.3 404.3 azaciclohept-4-il 77 -OH -H -0-CH2CH2-OH -OCH3 -H 369 367 78 -S02NH2 -Br -OCH3 -OCH3 -OCH3 510.1; 508.1/ 512.1 510.2 79 -S02NH2 -H -CH=N-NH- -H 382 80 -S02NH2 -CH3 -OCH3 -OCH -OCH 446 444 81 -S02NH2 -H -0-CH2CH2-1 -imidazolilo -OCH3 -H 482 480 82 -OH -H -0-CH2CH2-1 -piperidilo -OCH3 -H 436.3 434.3 83 -OH -H -0-CH2CH2-1 -imidazolilo -OCH3 -H 419 417 84 -SONH2 -H -0-CH2CH2-1 -imidazolilo -H -H 452 450 85 -CH3 -C=N -OCH3 -OCH3 -OCH3 392 86 -S02NH2 -H -NH-N=CH- -H 382 87 -OH -H -OCH3 -OCH3 -OCH3 369 367 88 -S02NHCH3 -CH -OCH3 -OCH3 -OCH 460 458 89 -OH -H -OH -COOH -OCH 90 -OH -H -0-CH2CH2-1 -piperidilo -H -H 406 404 91 -S02H-2- -H -0-CH2CH2-1 -imidazolilo -H -H 492.3 490.3 propenil 92 -S02NH2 -Br -0-CH2CH2-1-(1-metil)- -H -H 544.1/ 542/ imidazolilo 546 544.2 93 -S02NH2 -H -O-CH CH2-OH -OCH3 -H 94 -OH -H -O-(l-metil)- -H -H azaciclohept-2-ilo 95 -OH - -H -0-CH2CH -1 -imidazolilo -H -H 389 387 Los compuestos de la fórmula X5 en donde R°, R1, R2, R3 y R4 son como se definen en el Cuadro 5, se pueden preparar siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, pero utilizando los materiales de partida apropiados.
CUADRO 5 Los compuestos de la fórmula X6 en donde R5, R7, R8 y R9 son como se definen en el Cuadro 6, se pueden preparar siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, pero utilizando los materiales de partida apropiados.
CUADRO 6 compuestos de la fórmula X7 en donde R1, R2, R3, R7 y R8 son como se definen en el Cuadro 7, se pueden preparar siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, pero utilizando los materiales de partida apropiados.
CUADRO 7 Los compuestos de la fórmula X8 en donde R1, R2, R3 y R8 son como se definieron en el Cuadro 8, pueden ser preparados siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, pero utilizando los materiales de partida apropiados.
CUADRO 8 Los compuestos de la fórmula Xs en donde R7, R8 y R9 son como se definen en el Cuadro 49, se pueden preparar siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, pero utilizando los materiales de partida apropiados.
CUADRO 9 Los compuestos de la fórmula Xi0: en donde R1, R7 y R9 son como se definieron en el Cuadro 10, se pueden preparar siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, pero utilizando los materiales de partida apropiados.
CUADRO 10 Los compuestos de la fórmula X,,: en donde R8 es -OCH3 (Ejemplo 185) o -OH (Ejemplo 186), se pueden preparar siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, pero utilizando los materiales de partida apropiados. Los compuestos de la fórmula Xi2: en donde R°, R1, R7, R8 y R9 son como se definen en el Cuadro 12, se pueden preparar siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, pero utilizando los materiales de partida apropiados.
CUADRO 12 Los compuestos de la fórmula Xi3: en donde R1, R2, R3 y R5 son como se definen en el Cuadro 13, se pueden preparar siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, pero utilizando los materiales de partida apropiados.
CUADRO 13 Los compuestos de la fórmula Xi4: en donde R2, R3, R5, R7, R8 y R9 son como se definen en el Cuadro 14, se pueden preparar siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, pero utilizando los materiales de partida apropiados.
CUADRO 14 ES+ significa modo positivo de MS de electroaspersion; ES- significa modo negativo de MS de electroaspersion; y EL significa MS de impacto de electrones. Los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables, exhiben valiosas propiedades farmacológicas cuando se prueban en ensayos in vitro, y de esta manera son útiles como farmacéuticos. En particular, los compuestos de la invención exhiben actividad inhibidora de ZAP-70 (proteína de 70 kD asociada con la cadena zeta), de cinasa de adhesión focal (FAK) y/o cinasas de tirosina de proteína Syk. Más particularmente, los compuestos de la invención no son activos en las cinasas de tirosina de las proteínas ZAP-70, FAK y/o Syk. La interacción de cinasa de proteína de la tirosina ZAP-70, FAK y/o Syk de los compuestos de la invención puede ser demostrada por su habilidad para prevenir la fosforilación de, por ejemplo, LAT-11 (SEC ID NO:1) a través de cinasa de tirosina de la proteína ZAP-70, para prevenir la fosforilación de, por ejemplo, Biot-Y397 (SEC ID NO:2) a través de cinasa de tirosina de la proteína FAK, y/o para prevenir la fosforilación de, por ejemplo, ácido glutámico polimérico-tirosina (Glu-Tyr) a través de cinasa de tirosina de la proteína Syk humana en, por ejemplo, solución acuosa, por ejemplo como se demuestra de acuerdo con los siguiente métodos de prueba. 1. Ensayos de cinasa libres de célula: ensayos de cinasa de ZAP-70 y Syk Las ZAP-70, Lck y Syk están comercialmente disponibles de Upstate Biotechnology, Lake Placid, NY. Preparación de LAT-11 (SEC ID NO:1): El péptido LAT-11 utilizado como un substrato en el ensayo de cinasa de ZAP-70 se puede preparar como se describe en el Ejemplo 1A de WO 02/12275, los contenidos de la cual, particularmente con referencia al Ejemplo 1A, se incorporan aquí por referencia. Ensayo de cinasa de ZAP-70: Las actividades de los agentes de la invención se determinaron en un ensayo de cinasa de ZAP-70 homogéneo basándose en la transferencia de energía de resonancia de fluorescencia de tiempo resuelto. En resumen, se incubaron 80 nM de ZAP-70 con 80 nM de Lck y 4 µ? de ATP en regulador de pH de cinasa de ZAP-70 (20 mM Tris, pH 7.5, 10 µ? Na3V04, 1 mM DTT, 1 mM MnCI2, albúmina de suero de bovino al 0.01%, Tween 20) al 0.05%) durante 1 hora a temperatura ambiente en un tubo de polipropileno con silicón. Después, se agregó el inhibidor de Lck selectivo PP2 (4-amino-5-(4-cloro-fenil)-7-(t-butil)pirazolo[3,4-d]pirimidina; Alexis Biochemicals) (concentración final de 1.2 µ?) y se incubó durante 10 minutos más. Se mezclaron 10 µ? de esta solución con 10 µ? del péptido biotinilado LAT-11 (1 µ?) como se sustrato y 20 µ? de diluciones en serie de inhibidores y se incubaron durante 4 horas a temperatura ambiente. La reacción de la cinasa de terminó con 10 µ? de una solución de 10 mM de EDTA en un regulador de pH de detección (20 mM de Tris, pH 7.5, albúmina de suero de bovino al 0.01%, Tween 20 al 0.05%). La fase de detección se realizó a través de la adición de 50 µ? del anticuerpo de anti-fosfotirosina marcado con europio (Eu) (por ejemplo, Eu-PT66; concentración final de 0.125 nM; Advant/Eallac) y 50 µ? de estreptavidina-aloficocianina (SA-APC; concentración final de 40 nM) en regulador de pH de detección. Después de 1 hora de incubación a temperatura ambiente se midió la fluorescencia, por ejemplo, en un aparato contador Victor2 Multilabel Counter (Wallac) a 665 nm. Se obtuvieron valores de antecedente (control bajo) en ausencia de muestras de prueba y ATP y se substrajeron de todos lo valores. Las señales obtenidas en ausencia de muestras de prueba se tomaron como 100% (control alto) la inhibición obtenida en presencia de compuestos de prueba se calculo como el porcentaje de inhibición del alto control. La concentración de los compuestos de prueba que dan como resultado un 50% de inhibición (IC5o) se determinó a través de las curvas de dosis-respuesta. En este ensayo, los compuestos de la invención tienen valores de IC50 en la escala de 10 nM a 2 µ?, de preferencia de 10 nM a 100 nM. El compuesto del Ejemplo 4 muestra un valor IC50 de 12 nM. Ensayo de cinasa de Syk: Se determinaron las actividades de los agentes de la invención en un ensayo de cinasa de Syk heterogéneo basándose en la tecnología de fluoroinmunoensayo de lantánido de disociación mejorada (DELFIA). Este método utiliza anticuerpos de anti-fosfotirosina marcados con quelatador de europio para detectar la transferencia de fosfato a través de Syk a un substrato de ácido glutámico polimérico-tirosina (Glu, Tyr) colocado como cubierta sobre placas de microtitulación como se describe (Braunmalder AF, Yarwood DR, Sills MA, Lipson KE. Measurement of the proteín tyrosine kinasa activity of c.src using time-resolved fluorometry of europium chelates. Anal. Biochem. 1996; 238 (2): 159-64). La cantidad de fosforilación después se cuantificó con fluorescencia de disociación mejorada, de tiempo resuelto. En resumen, se colocaron bajo cubierta 100 µ? de poli(Glu, Tyr) (4:1; 2 pg/ml en salina regulada en su pH con fosfato, PBS) en placas de ELISA durante la noche a temperatura ambiente. La solución de poli(Glu, Tyr) y se agregaron 250 µ? de albúmina de suero de bovino en PBS durante 1 hora a temperatura ambiente. Las placas después se lavaron 3 veces con 350 µ? de regulador de pH de lavado (25 mM Tris-HCI, pH 7.4, conteniendo Tween-20 al 0.03%). La reacción de cinasa se realizó durante 1 hora a temperatura ambiente mezclando ilusiones en serie de inhibidores en 30 µ? con 30 µ? de cinasa de Syk (20 mg/ml) y ATP (1 µ?) en regulador de pH de cinasa (20 mM Tris, pH 7.5, 10 µ? Na3V04, 1 mM DTT, 10 mM MnCI2, 2 mM MgCI2, 2 mM MgCI2, albúmina de suero de bovino al 0.02% y Tween 20 al 0.05%). Después de lavar las placas 4 veces como se describió anteriormente, se agregaron 60 µ? del anticuerpo de anti-fosfotirosina marcado con europio N1 de DELFIA, PY20 (Advant/Wallac)(100 mg/ml en 50 mM de Tris-HCI, pH 7.4, 150 mM NaCI, 20 µ? Titriplex V, albúmina de suero de bovino al 0.2%, Tween-20 al 0.05%), y se incubó durante 1 hora a temperatura ambiente. Las placas se lavaron 8 veces y se agregaron 60 µ? de la solución de mejora (Wallac). La fluorescencia se determinó a 615 nm (Victor2; Wallac). Se obtuvieron valores de control altos (100% de señal) en ausencia de muestras de prueba y valores de control bajos (antecedentes) en ausencia de muestras de prueba y ATP. Los controles bajos se substrajeron de todos los valores. La inhibición obtenida en presencia de los compuestos de prueba se calculó como el porcentaje de inhibición del control alto. La concentración de los compuestos de prueba que dan como resultado el 50% de inhibición (IC50) se determinó a partir de las curvas de dosis-respuesta. En este ensayo los compuestos de la invención tienen valores de IC50 en la escala de 100 nm a 10 µ?, de preferencia de 100 a 1 µ?. Los compuestos del Ejemplo 128 tienen un valor de IC50 de 150 n . 2. Reacción de linfocito mixto alogeneico (MLR) Los compuestos de la invención exhiben actividad inhibidora de célula T. Más particularmente los compuestos de la invención evitan la activación de célula T y/o proliferación en, por ejemplo, solución acuosa, por ejemplo como se demostró de acuerdo con el siguiente método de prueba. Se realizó MLR de dos direcciones de acuerdo con procedimientos estándares (J. Immunol. Methods, 1973, 2, 279 y Meo T., y otros, Immunological Methods, New York, Academic Press, 1979, 227-39). En resumen, se incubaron células del bazo de ratones CBA y BALB/c (1.6 x 105 células de cada sepa por cavidad en placas de microtitulación de cultivo de tejido de fondo plano, 3.2 x 105 en total) en un medio de RPMI comprendiendo FCS al 10%, 100 U/ml de penicilina, 100 pg/ml de estreptomicina (Gibco BRL, Basel, Suiza), 50 µ? de 2-mercaptoetanol (Fluka, Buchs, Suiza) y compuestos diluidos en serie. Se realizaron 7 pasos de dilución por triplicado en duplicados por compuesto de prueba. Después de 4 días de incubación, se agregaron 1 µ Ci 3H-timid ina . Las células se cosecharon después de un periodo de incubación de 5 horas más, y se incorporaron, y se determinó 3H-timidina de acuerdo con procedimientos estándares. Los valores de antecedente (control bajo) en la MLR son la proliferación de células de BALB/c solas. Los controles bajos se sustrajeron de todos los valores. Los controles altos sin ninguna muestra se tomaron como 100% de proliferación. Se calculó porcentaje de inhibición a través de la muestra, y las concentraciones requeridas para una inhibición del 50% (valores de IC50) se determinaron. En este ensayo, los compuestos de la invención tienen valores de IC50 en la escala de 10 nM a 10 µ?, de preferencia de 10 nM a 100 nM. El compuesto del Ejemplo 120 muestra un valor de IC50 de 13 nM. 3. Ensayo de FAK Todos los pasos se realizaron en una placa de microtitulación negra de 96 cavidades. Se diluyó el dominio de cinasa de FAK humana marcada con hexahistidina recombinante, purificada con regulador de pH de dilución (50 mM HEPES, pH 7.5, 0.01% BSA, 0.05%, Tween-20, en agua) a una concentración de 94 mg/ml (2.5 nM). La mezcla de reacción se preparó mezclando 10 µ? de regulador de pH de cinasa 5x (250 mM HEPES, pH 7.5, 50 µ? Na3V04, 5 mM DTT, 10 mM MgCI2, 50 mM MnCI2, 0.05% BSA, 0.25% Tween-20 en agua), 20 pl de agua, 5 µ? de 4 µ? del substrato de péptido biotinilado (Biol.-Y397) en solución acuosa, 5 µ? del compuesto de prueba en DMSO, y 5 µ?_ de una solución de enzima recombinante y se incubó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La reacción de la enzima se inició a través de la adición de 5 µ? de 5 µ? de ATP en agua y la mezcla se incubó durante 3 horas a 37°C. La reacción se terminó a través de la adición de 200 \iL de la mezcla de detección (1 nM Eu-PT66, 2.5 pg/ml SA-(SL)APC, 6.25 mM EDTA en regulador de pH de dilución), y la señal de FRET de europio a aloficocianina se midió a través de ARVOsx+L (Perkin Elmer) después de 30 minutos de incubación a temperatura ambiente. La relación de la intensidad de fluorescencia de 665 nm a 615 nm se utilizó como una señal de FRET para el análisis de datos con el fin de cancelar el efecto de extinción de color a través de un compuesto de prueba. Los resultados se determinaron como porcentaje de inhibición de la actividad de enzima. Se utilizaron DMSO y 0.5 M de EDTA como un control de una inhibición de 0% y de 100%, respectivamente. Se determinaron los valores de IC50 a través de un análisis de ajuste de curva no lineal utilizando el programa OriginPro 6.1 (OriginLab). En este ensayo, los compuestos de la fórmula I inhiben la actividad de FAK a I C50< 1 µ?. Los Ejemplos 188, 208 y 213 muestran valores de IC50 de 15 nM y 7 nM, respectivamente. Se diseñó el péptido Biot-Y397 (sal de amonio de Biotin-SETDDYAEIID, SEC ID NO:2) para tener la misma secuencia de aminoácido como la región de S392 a D402 de ser humano (No. de acceso de GenBank L13616) y se preparó a través de métodos estándares. El dominio de cinasa de FAK humano marcado con hexhistidina recombinante, purificado se obtuvo de la siguiente forma: se aisló ADNc de FAK humano de longitud completa a través de amplificación de PCR a partir de ADNc de placenta humana Maratón-Ready™ (Clontech, No. 7411-1) con el iniciador de PCR 5' (ATGGCAGCTGCTTACCTTGAC, SEC ID NO:3) y el iniciador PCR 3* (TCAGTGTGGTCTCGTCTGCCC, SEC ID NO:4) y se subclonó a un vector de pGEM-T (Promega, No. A3600). Después de la digestión con Acclll, el fragmento de ADN purificado se trató con el fragmento de Klenow. El fragmento de ADNc fue digerido con BamHI y subclonó al plásmido pFastBacHTb (Invitrogen Japan K. K., Tokio) previamente se cortó con BamHI y Stu I. El plásmido resultante, h FAK KD (M384-G706)/pFastBacHTb, fue secuenciado para confirmar su estructura. El ADN resultante codifica una proteína de 364 aminoácidos conteniendo una etiqueta de hexahistidina , una región separadora y un sitio de escisión de proteasa de rTEV en la N-terminal y el dominio de cinasa de FAK (Met384-Gly706) de la posición 29 a la 351. El plásmido donador fue transpuesto al genoma de baculovirus, utilizando células de E. coli de Max Efficacy DH108ac. Para ADN de Bacmid a través de un simple protocolo de lisis alcalina descrito en el sistema de expresión Bac-to-Bac® Baculovirus Expresión system (Invitrogen). Se transfectaron células de insecto de Sf9 basándose en el protocolo provisto por el vendedor (CellIFECTIN®, Invitrogen).
La expresión de FAK en cada lisato se a través de SDS-PAGE y tinción Western con el anticuerpo monoclonal de FAK anti-humano (clon #77 de Transduction Laboratories). El clon del virus que muestra la expresión más alta además se amplificó a través de infección a células Sf9. La expresión en células ExpresSF+® (Protein Sciences Corp., Meriden, Connecticut, USA) proporcionó un alto nivel de proteína con poca degradación. Los lisatos de célula se cargaron en una columna de HiTrap™ Chelating Sepharose HP (Amersham Biosciences) cargada con sulfato de níquel y equilibrada con 50 mM de HEPES, pH 7.5, 0.5 M de NaCI y 10 mM de imidazol. La proteína captura se diluyó con cantidades incrementantes de imidazol en regulador de pH dé HEPES/NaCI, y además se purificó mediante diálisis en 50 mM de HEPES, pH 7.5, glicerol al 10% y 1 mM de DTT. 4. Niveles de fosforilación de FAK Se cuantificaron los niveles de fosforilación de FAK en Tyr397 a través del ensayo de ELISA emparedado. Se colocaron en placas células 4T1 de carcinoma mamario de ratón (1 x 105) en placas de cultivo de 96 cavidades y se incubaron con o sin varias concentraciones de un compuesto de la fórmula I durante 1 hora en un medio de Eagle modificado con Dulbecco, conteniendo FBS al 10%. El medio se removió y las células se Usaron en 200 µ? 50 mM Tris-HCI, pH 7.4, conteniendo NP-40 al 1%, desoxicolato de sodio al 0.25%, 150 mM NaCI, 1 mM EDTA, 1 mM PMSF, 1 mM Na3V04, 1 mM NaF, 1 pg/ml de aprotinina, 1 g / m I de leupeptina 1 pg/ml de pepstatina. Después de centrifugación los sobrenadantes se removieron a un ensayo de ELISA emparedado para cuantificar el FAK fosforilado y el FAK total. Los lisatos de célula se aplicaron a placas de ELISA con fondo plano de 96 cavidades, las cuales ya se habían pre-cubierto con 100 µ?/cavidad de 4 pg/ml del anticuerpo anti-FAK monoclonal de ratón (clon 77, Bector Dockinson Trnaduction Laboratories) en 50 mM de Tris-HCI, pH 9.5, conteniendo 150 mM de MaCI durante 18 horas a 4°C y se bloqueó con 300 µ? de BlockAce (Dainippon Pharmaceuticals Co.) diluido-a 1:4 con H20 a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de lavar con TBSN (20 mM Tris-HCI, pH 8.3, conteniendo 300 mM de NaCI, SDS al 0.1% y NP-40 al 0.05%), se detectó el total de FAK con 100 µ? de 1 pg/ml del anticuerpo policlonal de anti-FAK (#65-6140, Upstate Biology Inc.), y se detectó el FAK fosforilado con 100 µ? de 0.25 µ g/l del anticuerpo de FAK anti-fosforilado (Y397) (Affinity BioReagents, #OPA1-03071) diluido a 1:10 con H20. Después de 1 hora de incubación a temperatura ambiente, se lavaron las placas con TBSN y 100 µ? de IgG de anti-conejo biotinilado (#65-6140, Zymed Laboratories Inc.) diluido a 1:2000 con BlockAce diluido a 1:10 con H20 se incubó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de lavar con TBSN, se utilizó un equipo de sustrato de la solución ABTS (#00-2011, Zymed Laboratories Inc.) para desarrollo de color. La absorbancia 405 nm se,midi0 después de 20 minutos de incubación a temperatura ambiente. · La concentración del compuesto ocasionando una reducción del 50% del nivel de fosforilación de FAK (IC50) se determinó. En este ensayo, los compuestos de la fórmula I reducen la fosforilación a una IC50 de < 1 µ?. Los ejemplos 190, 198 y 210 muestran valores de IC50 de 0.44 µ?, 0.043 µ? y 0.01 µ?, respectivamente. 5. Ensayo de crecimiento de célula tumoral independiente de anclaje Se colocaron en placas células 4T1 de carcinoma mamario de ratón (5 x 103) en placas de unión ultrabaja de 96 cavidades (#3474, Corning Inc.) en 100 µ? de un medio de Eagle modificado con Dulbecco conteniendo FBS al 10%. Las células se cultivaron durante 2 horas y se agregaron inhibidores a varias concentraciones en una concentración final de DMSO al 0.1%. Después de 48 horas, se analizó el crecimiento de células con el equipo contador de células-8 (Wako Puré Chemical), el cual utilizó una sal de tetrazolio soluble en agua WST8. Se agregaron 20 µ? del reactivo a cada cavidad y células además se cultivaron durante 2 horas. La densidad óptica se midió a 450 nm. La concentración del compuesto ocasionando un 50% de inhibición del crecimiento de esta manera pudo ser determinada. Los Ejemplos 204, 213 y 206 muestran valores de IC50 de 0.4 ?, 0.016 µ? y 0.09 µ?, respectivamente. Los compuestos de la invención, de esta manera, son útiles en la prevención o tratamiento de trastornos o enfermedades, en donde la inhibición de ZAP-70 y/o la inhibición de Syk juegan un papel importante, por ejemplo, enfermedades o trastornos mediados por linfocitos T, linfocitos B, células cebadas y/o eosinófilos, por ejemplo, rechazo agudo o crónico de alo- o xenoinjertos de órganos o tejidos, ateroesclerosis, oclusión vascular debida a daño vascular como angioplastía, restenosis, hipertensión, falla cardiaca, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad del sistema nervioso central tal como enfermedad de Alzheimer o esclerosis lateral amiotrófica, cáncer, enfermedad infecciosa tal como SIDA, choque séptico o síndrome de dificultad respiratoria en adultos, daño por isquemia/reperfusión, por ejemplo, infarto al miocardio, choque, isquemia de gota, falla renal o choque hemorrágico, o choque traumático. El agente de la invención también puede ser útil en el tratamiento y/o prevención de enfermedades o trastornos inflamatorios agudos o crónicos, o enfermedades autoinmunes, por ejemplo, artritis reumatoide, osteoartritis, lupus sistémico eritematoso, tiroidis de Hashimoto, esclerosis múltiple, miastenia grave, diabetes (tipos I y II) y los trastornos asociados con los mismos, enfermedades respiratorias tales como asma o daño inflamatorio del hígado, daño inflamatorio glomerular, manifestaciones cutáneas de enfermedades o trastornos inmunológicamente mediados, enfermedades de la piel Inflamatorias e hlperproliferativas (tales como psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto alérgico, dermatitis de contacto irritante y otras dermatitis eczematosas, dermatitis seborreica), enfermedades inflamatorias de los ojos, por ejemplo, síndrome de Sjoegren, queratoconjuntivitis o uveítis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn o colitis ulcerativa. Los compuestos de la invención también son útiles en la prevención o en el tratamiento de condiciones causadas por un mal funcionamiento de las cascadas de señal conectadas con FAK, por ejemplo, tumores, tales como tumores del cerebro y otros tumores del sistema nervioso central (por ejemplo, tumores de las meninges, cerebro, médula espinal, nervios craneales y otras partes del sistema nervioso central, por ejemplo, glioblastomas o blastomas de médula); cáncer de cabeza y/o cuello; tumores de mama; tumores del sistema circulatorio (por ejemplo, corazón, mediastino y pleura, y otros órganos entratoraxicos, tumores vasculares y tejido vascular asociado con tumor); tumores del sistema de excreción (por ejemplo, riñon, pelvis renal, uretra, vejiga, y otros órganos urinarios no especificados); tumores del tracto gastrointestinal (por ejemplo, esófago, estómago, intestino delgado, colon, colorectal, unión rectosig moide, recto, ano y canal anal), tumores que involucran el hígado y los ductos viliares intraefáticos, vesícula biliar, otras partes no especificadas del tracto biliar, páncreas, otros órganos digestivos; cabeza y cuello, cavidad oral (labios, lengua, encías, piso de la boca, paladar, y otras partes de la boca, glándula parótida, y otras partes de las glándulas salivales, fosas nasales, orofaringe, nasofaringe, seno periforme, hipofaringe, y otros sitios en el labio, cavidad oral y faringe); tumores del sistema reproductor (por ejemplo, vulva, vagina, útero cerviz, útero cavernoso, útero, ovario, y otros sitios asociados con órganos genitales femeninos, placenta, pene, próstata, testículos y otros sitios asociados con órganos genitales masculinos); tumores del tracto respiratorio (por ejemplo, cavidad nasal y oído medio, senos accesorios, laringe, traquea, bronquios y pulmón, por ejemplo, cáncer de pulmón de célula pequeña o cáncer de pulmón de célula no pequeña); tumores del sistema esquelético (por ejemplo, huesos y cartílagos articulares de extremidades, cartílagos articulares óseos, y otros sitios); tumores de la pie (por ejemplo, melanoma maligno de la piel, cáncer de la piel sin melanoma, carcinoma de célula basal de la piel, carcinoma de célula escamosa de la piel, mesotelioma, sarcoma de Kaposi); y tumores que involucran otros tejidos, incluyendo nervios periféricos y sistema nervioso autónomo, conectivo y tejido suave, retrotedictoneo y peritoneo, ojos y adnexa, tiroides, glándula adrenal y otras glándulas endocrinas y estructuras relacionadas, neoplasma maligno secundario y no especificado de nodos linfáticos, neoplasma maligno secundario de sistemas respiratorio y digestivo, y neoplasma maligno secundario de otro sitios, tumores de sangre y sistema linfático (por ejemplo, enfermedad de Hodgkin, linfoma que no es de Hodgkin, linfoma de Burkitt, linfomas relacionados con SIDA, enfermedades inmunoproliferatlvas malignas, mieloma múltiple y neoplasmas de célula de plasma malignos, leucemia linfoide, leucemia mieloide aguda o crónica, leucemia linfocítica aguda o crónica, leucemia monocítica, otras leucemias de tipo de célula específico, leucemia de tipo de célula no específico, otros neuplasmas malignos no especificados de tejidos linfoides, hematopoyéticos y tejidos relacionados, por ejemplo, linfoma de célula grande difusa, linfoma de célula T o linfoma de célula T cutáneo): el cáncer mieloide incluye, por ejemplo, leucemia mieloide agua o crónica. De aquí en adelante y subsecuentemente, cuando se mencione un tumor, una enfermedad tumoral, un carcinoma o un cáncer, también se implica alternativa o adicionalmente la metástasis en el órgano o tejido original y/o en cualquier otra ubicación, cualquiera que sea la ubicación del tumor y/o metástasis. Las composiciones de la invención pueden administradas a través de cualquier ruta convencional, en particular parenteralmente, por ejemplo, en la forma de soluciones o suspensiones inyectables, enteralmente, por ejemplo oralmente, por ejemplo en la forma de tabletas o cápsulas, tópicamente, por ejemplo, en la forma de lociones, geles, ungüentos o cremas, o en una forma nasal o de supositorio. Las composiciones farmacéuticas que comprende un agente de la invención junto con por lo menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable puede ser fabricadas en una forma convencional mezclando con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Las formas de dosis unitaria para administración oral contienen, por ejemplo, de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 500 mg de sustancia activa. La administración tópica es, por ejemplo, hacia la piel. Una forma adicional de administración tópica es en el ojo.
Los compuestos de la fórmula I pueden ser administrados en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente . aceptable, por ejemplo, como se indicó anteriormente. Dichas sales pueden ser preparadas en una forma convencional y exhibir el mismo orden de actividad como los compuestos libres. De acuerdo con lo anterior, la presente invención también proporciona: (1) un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse como un farmacéutico; (2) un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse como un inhibidor de cinasa de tirosina de FAK y/o Syk, por ejemplo, para usarse en cualquiera de las indicaciones particulares establecidas anteriormente; (3) una composición farmacéutica, por ejemplo, para utilizarse en cualquiera de las indicaciones establecidas anteriormente, que comprende un compuesto de la fórmula I o una sal "farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o más diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables del mismo. (4) un método para el tratamiento de cualquier indicación particular establecida anteriormente, en un sujeto con la necesidad del mismo, el cual comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (5) 1 el uso de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad o condición en donde la activación de cinasa de tirosina de ZAP-70, FAK y/o Syk juega un papel importante o está implicada; por ejemplo, como se describe anteriormente. Los compuestos de la invención pueden ser administrados como el único ingrediente activo o junto con otros fármacos útiles contra enfermedades neoplásticas, enfermedades inflamatorias o en regímenes inmumoduladores. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden ser utilizados en combinación con un agente activo efectivo en varias enfermedades como se describió anteriormente, por ejemplo, con ciclosforinas, rapamicinas o ascomimcinas, o sus análogos o derivados inmunosupresores, por ejemplo, ciclosporina A, ciclosporina G, Isa tx247, FK-506, sirolimus o everolimus; CCI-779, ABT578, AP23573, corticoesteroides, por ejemplo, prednisona; ciclofosfamida; azatiopreno; metotrexato; sales oro, sulfasalazina, antimalaria; leflunomida; mizoibina; ácido micofenólico; micofenolato mofetil; 15-desoxuespergualina; un agonista de receptor de EDG que tiene actividad residente en linfocitos de aceleración, por ejemplo, FTY720 o un análogo del mismo, anticuerpos monoclonales anti-supresores, por ejemplo, anticuerpos monoclonales para receptores de leucocito, por ejemplo, MHC, CD2, CD3, CD4, CD25, CD28, CD40, CD45, CD58, CD80, CD86, CD152, CD137, CD154, ICOS, LFA-1, VLA-4, o sus ligandos; u otros compuestos inmunomoduladores por ejemplo, CTLA4lg. Un compuesto de la fórmula I también puede ser utilizado para tener ventaja en combinación con otros agentes antiproliferativos. Dichos agentes antiproliferativos incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de aromatasa, antiestrógeno, inhibidores de topoisomerasa I, inhibidores de topoisomerasa II, agentes activos de microtúbulo, agentes de alquilación, inhibidores de deacetilasa de istona, inhibidores de transferencia de farnesilo, inhibidores de COX-2, inhibidores de MMP, inhibidores de mTOR, antimetabolitos antineoplásticos, compuestos de platino, compuestos que reducen la actividad de cinasa de proteína y además compuestos anti-angiogénicos, agonistas de gonadorelina, anti-andrógenos, bengamidas, bisfosfonatos, anticuerpos anti-proliferativos y temozolomida (TEMODAL®). El término "inhibidores de aromatasa" como se utiliza aquí, se refiere a compuestos que inhiben la producción de estrógeno, es decir, la conversión de los sustratos, androestenodiona y testosterona a estrona y estradiol, respectivamente. El término incluye, pero no se limita a, esferoides, especialmente exemestano y formestano y, en particular no esferoides en especial aminoglutetimida, vorozol, fadrozol, anastrozol y, muy especialmente, letrozol. Una combinación de la invención comprendiendo un agente anti-neoplástico, el cual es inhibidor de aromatasa particularmente puede ser útil para el tratamiento de tumores de mama positivos de receptor de hormona. El término "antiestrógenos" como se utiliza aquí, se refiere a compuestos que antagonizan el efecto de estrogenos en el nivel de receptor de estrógeno. El término incluye, pero no se limita a, tamoxifen, fulvestran, raloxifeno y clorhidrato de raloxifeno. El término "inhibidores de topoisomerasa I" como se utiliza aquí incluye, pero no se limita a, topotecan, ¡dinoteca, 9-nitroalcanfotecina y el conjugado de camptotecina macromolecular PNU-166148 (compuesto A1 en WO 99/17804). El término "inhibidores de topoisomerasa M" como se utiliza aquí, incluye, pero no se limita a, doxorubicina de antraciclinas (incluyendo formulación liposómica, por ejemplo CAELYX™), epirubicina, ¡darubicina y nemorubicina, la mitoxantrona y losoxantrona de antraquinonas, y las podofilotoxinas, etoposina y teniposida. El término "agentes activos de microtubulo" se refiere a agentes de estabilización de microtubulo y de desestabilización de microtubulo que incluyen, pero no se limitan a, los taxanos, paclitaxel y docetaxel, los vinca alcaloides, por ejemplo, vinblastina, especialmente sulfato de vinblastina, vincristina, especialmente sulfato de vincristina y vinorelbina, discodermmolida y apotilonas, tales como epotilona B y D. El término "agentes de alquilación" como se utiliza aquí incluye, pero no se limita a, ciclofosfamida, ifosfamida y melfalan. El término "inhibidores de desacetilasa de histona" se refiere a compuestos que inhiben la desacetilasa de histona y que poseen actividad antiproliferativa. El término "inhibidores de transferasa de farnesilo" se refiere compuestos que inhiben la transferasa de farnesilo que poseen actividad antiproliferativa. El término "inhibidores de COX-2" se refiere a compuestos que inhiben la enzima de ciclooxigenasa tipo 2 (COX-2) y que poseen actividad antiproliferativa, tales como celecoxib (Celebrex®), refecoxib (Vioxx®) y lumiracoxib (COX189). El término "inhibidores de MMP" se refiere a compuestos que inhiben la metaioprotei nasa de matriz (MMP) y que poseen actividad antiproliferativa. El término "antimetabilitos antineoplásticos" incluye, pero no se limita a, 5-fluororacil, tegafur, capecitabina, cladribina, citarabina, fosfato de fludarabina, fluororidina, gemcitabina, 6-mercaptopurina, hidroxyurea, metotrexato, edatrexato, y sales de dichos compuestos y además ZD 1694 (RALTIT EXED ™ ), LY231514 (ALMITA™ ), LY264618 (LOMOTREXOL™) y OGT719. El término "compuestos de platina" como se utiliza aquí, incluye, pero no se limita a, carboplatina, cis-platina y oxaliplatina. El término "compuestos que reducen la actividad de cinasa de proteína y además compuestos anti-angiogénicos" como se utiliza aquí, incluye, pero se limita a, compuestos que reducen actividad de, por ejemplo, el factor de crecimiento endoteiial vascular (VEGF), el Factor de Crecimiento Epidérmico (EGF), c.Src, cinasa C de proteína, Factor de Crecimiento Derivado de Plaqueta (PDGF), cinasa de tirosina de Bcr-Abl, c-kit, Flt-3 y Receptor de factor I de crecimiento de tipo insulina (IGF-IR) y cinasas dependientes de ciclina (CDKs), y compuestos anti-angiogénicos que tienen otro mecanismo de acción distinto al reducir la actividad de cinasa de proteína. Los compuestos que reducen la actividad de VEGF son especialmente compuestos que inhiben el receptor de VEG, en especial, la actividad de cinasa de tirosina del receptor de VEGF, y los compuestos que se unen a VEGF, y son, en particular, aquellos compuestos, proteínas y anticuerpos monoclonales genérica y específicamente descritos en WO 98/35958 (que describe los compuestos de la fórmula I), WO 00/09495, WO 00/27820, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819, WO 01/55114, WO 01/58899 y EP 0 769 947; aquellos descritos por M. Prewett y otros, en Cáncer Research 59 (1999) 5209-5218, por F. Yuan y otros en Proc. Nati. Acad. Sci. USA, vol. 93, pág. 14765-14770, diciembre 1996, por Z. Zhu y otros, en Cáncer Res. 58, 1998, 3209-3214, y por J. Mordenti y otros, en Toxicologic Pathology, vol. 27, No. 1, pág. 14-21, 1999; en WO 00/37502 y WO 94/10202; Ang iostati n ™ , descrito por M. S. O'Reilly y otros, Cell 79, 1994, 315-328; y endostatin™, descrito por M. S. O'Reilly y otros, Cell 88, 1997, 277-285; los compuestos que reducen la actividad de EGF son especialmente compuestos que inhiben el receptor de EGF, en especial, la actividad de cinasa de tirosina del receptor EGF y compuestos que se unen a EGF, y en particular son aquellos compuestos genérica y específicamente descritos en WO 97/02266 (que describe compuestos de la fórmula IV), EP 0 564 409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0 566 226, EP 0 787 722, EP 0 837, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 y, especialmente, WO 96/33980; compuestos que reducen la actividad de c-Src incluyen, pero no se limitan a, los compuestos que inhiben la actividad de cinasa de tirosina de la proteína c-Src como se define más adelante y a los inhibidores de interacción de SH2, tales como aquellos descritos en WO 97/07131 y WO 97/08193; compuestos que inhiben la actividad de cinasa de tirosina de la proteína c-Src incluyen, pero no se limitan a, compuestos que pertenecen a las clases de estructura de pirrolopirimidinas, especialmente pirrolo[2,3-d]pirimidinas, purinas, pirazopirimidinas, especialmente pirazo[3,4-d]pirimidinas, pirazopirimidinas, especialmente pirazo[3,4-d]pirimidinas y piridopirimidinas, en especial pirido[2,3-d]pirímidinas. Preferiblemente, el término se refiere a aquellos compuestos descritos en WO 96/10028, WO 97/28161, WO 97/32879 y WO 97/49706; los compuestos que reducen la actividad de la cinasa C de proteína son especialmente aquellos derivados de estaurosporina descritos en EP 0 296 110 (preparación farmacéutica descrita en WO 00/48571), dichos compuestos son inhibidores de cinasa C de proteína; otros compuestos específicos que reducen la actividad de cinasa de proteína y que también se pueden utilizar en combinación con los compuestos de la presente invención son Imatinib (Gleevec®/Glivec®), PKC412, Iressa™ (ZD1839), PK166, PTK787, ZD6474, GW2016, CHIR-200131, CEP-7055/CEP-5214, CP-547632 y KRN-633; compuestos anti-angiogénicos que tienen otro mecanismo de acción distinto a reducir la actividad de cinasa de proteína incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, talidomida (THALOMID), celecoxib (Celebrex), SU5416 y ZD6126. El término "agonista de gonadorelina" como se utiliza aquí, incluye, pero no se limita a abarelix, goserelina y acetato de goserelina, La goserelina se describe en la patente de E. U. A. 4,100,274. El término "anti-andrógeno" como se utiliza aquí, incluye, pero no se limita a dicalutamida (CASODEX™) que puede ser formulada, por ejemplo, como se describe en la patente de E. U. A. 4,636,505. El término "benfamida" se refiere a bengamidas y sus derivados teniendo propiedades antiproliferativas. El término "bisfonatos" como se utiliza aquí, incluye, pero no se limita a, ácido tridónico, ácido clodrónico, ácido tiludrónico, ácido pamidrónico, ácido alendronico, ácido ibandrónico, ácido risedrónico y ácido zoledrónico. El término "anticuerpos antiproliferativos" como se utiliza aquí, incluye, pero no se limita a trastuzumab, (Herceptin ™ ), Trastuzumab-DM1, erlotinib (Tarceva™), bevacizumab (Avastin™), rituximab (Rituxan®), PR064553 (anti-CD40), y anticuerpo 2C4. La estructura de los agentes activos identificados por números de código, nombres genéricos o nombres comerciales puede ser tomada de la edición actual del compendio estándar "The Merck Index" o de bases de datos, por ejemplo, de patentes internacionales (por ejemplo, publicaciones mundiales IMS). De acuerdo con lo anterior, la presente invención proporciona otro aspecto más: (6) Un método como se definió anteriormente, que comprende la co-administración, por ejemplo, concomitantemente o en secuencia, de una cantidad terapéuticamente efectiva de (a) un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (b) una segunda sustancia de fármaco, esta segunda sustancia de fármaco siendo, por ejemplo, para utilizarse en cualquiera de las indicaciones particulares antes establecidas. (7) Una combinación que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de cinasa de tirosina de ZAP-70, FAK y/o Syk, por ejemplo, un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una segunda sustancia de fármaco, dicha segunda sustancia de fármaco siendo, por ejemplo, como se describió anteriormente. Cuando un inhibidor de cinasa de tirosina de ZAP-70, FAK y/o Syk, por ejemplo, un compuesto de la fórmula I, es administrado junto con otros agentes inmunosupresores/inmunomoduladores, antiinflamatorios o antineoplásticos, por ejemplo, como se describió anteriormente, las dosis del fármaco o agente co-administrado, por supuesto, variarán dependiendo del tipo de co-fármaco o de agente empleado, o el fármaco específico o agente utilizado, o la condición que va ha ser tratada, etc. Los inhibidores de FAK representativos son los compuestos de los Ejemplos Nos. 187-203 y 209-212.

Claims (9)

REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de la fórmula I: en donde: X es =CR°- o =N-; cada uno de R°, R1, R2, R3 y R4 independientemente es hidrógeno; hidroxi; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; hidroxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono; alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; hidroxialcoxi de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; arilo-alq uilo de 1 a 8 átomos de carbono, que opcionalmente pueden estar sustituidos sobre el anillo a través de hidroxi, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, carboxi o a Icoxicarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono; o R3 y R4 forman en conjunto con los átomos de nitrógeno y de carbono a los cuales están unidos, un anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros y que comprenden además 1, 2, o 3 átomos heterogéneos seleccionados de N, O, y S; o cada uno de R1, R2 y R3, independientemente es halógeno; haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono; alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono; haloalcoxi de 1 a 8 átomos de carbono; hidroxialcoxi de 1 a 8 átomos de carbono; alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono; arilo; arilalcoxi de 1 a 8 átomos de carbono; heteroarilo; heteroarilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; un anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros; nitro; carboxi; alcoxicarbonilo de 2 a 8 átomos de carbono; alquilcarbonilo de 2 a 8 átomos de carbono; -N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)C(0)-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; -N(R10)R11; -CON(R 0)R1 ; -SO2N(R 0)R1 ; o alqueno de 1 a 4 átomos de carbono -SO2N(R10)R11; en donde cada uno de R10 y R11 independientemente es hidrógeno; hidroxi; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8· átomos de carbono; alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; hidroxialcoxi de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; hidroxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono; (alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonilo; arilalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, el cual está opcionalmente sustituido sobre el anillo a través de hidroxi, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, carboxi o alcoxicarbonilo de 2 a 8 átomos de carbono; o un anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros; o R1 y R2 forman junto los átomos de carbono a los cuales están unidos, arilo o un residuo de heteroarilo de 5 a 10 miembros que comprende 1 o 2 átomos de carbono heterogéneos seleccionados de N, O, y S: o cada uno de R5 y R6 independientemente es hidrógeno, halógeno; ciano; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono; alqulnilo de 2 a 8 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; arilo de 5 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; cada uno de R7, R8 y R9 es independientemente hidrógeno; hidroxi; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono; haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono; alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; arilalquilo de 1 a 8 átomos de carbono; -Y-R 2, en donde Y es un enlace directo o, O, y R12 es un anillo heterocíclico de 5, 6, o 7 miembros sustituido o no sustituido, que comprende 1, 2 o 3 átomos heterogéneos seleccionados de N, O y S; carboxi; (alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono)-carbonilo; -N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-CO-NR 0R11; -CONR10R11; -N(R10)(R11); -SO2N(R 0)R11 ; o R7 y R8 o R8 y R9, respectivamente forman junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, un heteroarilo de 5 o 6 miembros comprendiendo 1, 2 o 3 átomos heterogéneos seleccionados de N, O y S; o un anillo carbocíclico de 5 o 6 miembros; y en donde a lo mucho uno de R1, R2 o R3 es -CON(R10)R11 o -SO2N(R 0)R11; en forma libre o en forma de sal.
2.- Un procedimiento para la producción de un compuesto de la fórmula I, de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende los pasos de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II: en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6 y X son como se definieron en la reivindicación 1 , e Y es un grupo saliente; con un compuesto de la fórmula III: en donde R7, R8 y R9 son como se definieron en la reivindicación 1; y recuperar el compuesto resultante de la fórmula I en forma libre o en forma de una sal, y, cuando se requiera, convertir el compuesto de la fórmula I obtenido en forma libre a la forma de sal deseada o viceversa .
3. - Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en forma libre o en la forma de sal farmacéuticamente aceptable, para usarse como un farmacéutico.
4. - Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o más vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables para el mismo.
5.- El uso de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en forma libre o en la forma de sal farmacéuticamente aceptable, como un farmacéutico para el tratamiento o prevención de una enfermedad o condición en donde la activación de cinasa de tirosina de ZAP-70, FAK y/o Syk juega un papel importante o está implicada.
6.- El uso de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable para una enfermedad o condición en donde la activación de cinasa de tirosina de ZAP-70, FAK y/o Syk juega un papel importante o está implicada.
7.- Una combinación que comprende (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de ZAP-70, FAK y/o Syk, y (b) una segunda sustancia de fármaco.
8.- Un método para tratar o prevenir una enfermedad o condición en donde la activación del inhibidor de tirosina de ZAP-70, FAK y/o Syk juega un papel importante o está implicada, en un sujeto que necesita dicho tratamiento, el cual comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9.- Un método para tratar o prevenir una enfermedad o condición en donde la activación del inhibidor de tirosina de ZAP-70, FAK y/o Syk juega un papel importante o está implica, en un sujeto con la necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de ZAP-70, FAK y/o Syk en combinación con una segunda sustancia de fármaco.
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