CN1697830A - 嘧啶衍生物 - Google Patents

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CN1697830A
CN1697830A CNA038061015A CN03806101A CN1697830A CN 1697830 A CN1697830 A CN 1697830A CN A038061015 A CNA038061015 A CN A038061015A CN 03806101 A CN03806101 A CN 03806101A CN 1697830 A CN1697830 A CN 1697830A
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G·森克
N·G·库克
R·杜塔勒
G·托马
A·冯马特
本田敏幸
松浦直子
野野村和彦
大森治
梅村一郎
K·欣特尔丁
C·帕帕耶奥尔尤
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Abstract

提供右式(I)的化合物其中，X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9如权利要求1所述，所述化合物用于其中ZAP－70和/或Syk抑制发挥作用的疾病或由与FAK相关的信号级联功能障碍引起的疾病。

Description

嘧啶衍生物
本发明涉及嘧啶衍生物，涉及它们的生产方法、它们用作药物的用途，以及涉及包含它们的药物组合物。
更具体地，本发明在第一方面提供了游离形式或盐形式的式I化合物，
其中，X为＝CR0-或＝N-；
R0，R1，R2，R3和R4中的每一个独立地是氢；羟基；C1-C8烷基；C2-C8链烯基；C3-C8环烷基；C3-C8环烷基-C1-C8烷基；羟基C1-C8烷基；C1-C8烷氧基C1-C8烷基；羟基C1-C8烷氧基C1-C8烷基；任选地在环上可以被羟基、C1-C8烷氧基、羧基或C1-C8烷氧基羰基取代的芳基C1-C8烷基；
或R3和R4及与它们连接的氮和碳原子一起形成5到10元杂环，并额外地包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子；
或R1、R2和R3中的每一个独立地是卤素、卤代-C1-C8烷基；C1-C8烷氧基、卤代-C1-C8烷氧基、羟基C1-C8烷氧基；C1-C8烷氧基C1-C8烷氧基；芳基；芳基C1-C8烷氧基；杂芳基；杂芳基-C1-C4烷基；5到10元杂环；硝基；羧基；C2-C8烷氧基羰基；C2-C8烷基羰基；-N(C1-C8烷基)C(O)C1-C8烷基；-N(R10)R11；-CON(R10)R11；-SO2N(R10)R11；或-C1-C4-亚烷基-SO2N(R10)R11；其中R10和R11中的每一个独立地是氢；羟基；C1-C8烷基；C2-C8链烯基；C3-C8环烷基；C3-C8环烷基-C1-C8烷基；C1-C8烷氧基C1-C8烷基；羟基C1-C8烷氧基C1-C8烷基；羟基C1-C8烷基；(C1-C8烷基)-羰基；任选地可以在环上被羟基、C1-C8烷氧基、羧基或C2-C8烷氧基羰基取代的芳基C1-C8烷基；或5到10元杂环；
或R1和R2和与它们连接的C-原子一起形成芳基或包含一个或两个选自N、O和S的杂原子的5到10元杂芳基；或
R5和R6中的每一个独立地是氢；卤素；氰基；C1-C8烷基；卤代-C1-C8烷基；C2-C8链烯基；C2-C8炔基；C3-C8环烷基；C3-C8环烷基C1-C8烷基；C5-C10芳基C1-C8烷基；
R7、R8和R9中的每一个独立地是氢；羟基；C1-C8烷基；C2-C8链烯基；卤代-C1-C8烷基；C1-C8烷氧基；C3-C8环烷基；C3-C8环烷基C1-C8烷基；芳基C1-C8烷基；
-Y-R12，其中Y是一直接键或O，且R12是一个取代的或未取代的包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5、6或7元杂环；羧基、(C1-C8烷氧基)-羰基；-N(C1-8烷基)-CO-NR10R11；-CONR10R11；-N(R10)(R11)；-SO2N(R10)R11；R7和R8或R8和R9，分别和与它们连接的碳原子一起形成包含选自N、O和S的1、2或3个杂原子的5或6元杂芳基；或5或6元碳环。
任何芳基可以是苯基、萘基或1，2，3，4-四氢化萘基，优选苯基。杂芳基是芳香族杂环，如5或6元芳香杂环，其任选地缩合到1或2个苯环和/或别的杂环上。
任何杂环可以是饱和的或不饱和的，并任选地缩合到1或2个苯环和/或别的杂环上。
杂环或杂芳基的实例包括例如吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡啶基、嘌呤基、嘧啶基、N-甲基-氮杂-环庚烷-4-基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、苯并噻唑基、噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、苯并噁二唑基、苯并***基、2，3-二氢化茚基、噁二唑基、吡唑基、***基和四唑基。优选的杂环或杂芳基是吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡啶基、N-甲基-氮杂-环庚烷-4-基、噻唑基、咪唑基和四唑基。
当R7和R8或R8和R9和与其连接的碳原子一起形成5或6元碳环时，此环可优选地为环戊基或环己基。
卤代-烷基是其中一个或多个H被卤素取代的烷基(如CF3)。
任何烷基或烷基部分可以是直链或支链。C1-8烷基优选地是C1-4烷基。C1-8烷氧基优选地是C1-4烷氧基。任何烷基、烷氧基、链烯基、环烷基、杂环、芳基或杂芳基可以(除非另作说明)未被取代或被一个或多个选自卤素；OH；C1-C8烷基；C1-C8烷氧基；硝基；氰基；COOH；氨基甲酰基；C(NH2)＝NOH；-N(R10)R11；C3-C6环烷基；3到7元杂环；苯基；苯基-C1-4烷基；5或6元杂芳基的取代基取代。当烷基、烷氧基或链烯基被取代时，其取代基优选地位于末端C原子上。当杂环或杂芳香环被取代(如上面公开的)，取代可以在一个或多个环碳原子和/或环氮原子(如果存在)上。环氮原子上的取代基的实例是，例如C1-8烷基、氨基甲酰基、-C(NH2)＝NOH、-NR10R11、C3-6环烷基或苯基-C1-4烷基，优选地是C1-8烷基、C3-6环烷基或苯基-C1-4烷基。
优选地取代的烷基或烷氧基(如R7)是其末端C原子被OH、C1-4烷氧基或杂环取代的烷基或烷氧基。当R10或R11是5到10元杂环时，它可以是例如噻唑基。
卤素可以是F、Cl、Br或I。
优选地，至多R1、R2或R3其中之一是CONR10R11或SO2NR10R11，更优选地为SO2NR10R11。
本发明化合物可以以游离形式或盐的形式存在，例如与如有机或无机酸(例如三氟乙酸或氢氯酸)形成的加成盐，或当它们包含羧基基团时，例如通过和碱(例如碱金属的盐，如钠、钾或取代的或非取代的铵盐)反应而可获得的盐。
在式I中，独立地、共同地或以任何组合或亚组合方式优选地具有下列意义：
(a)X是＝CR0；
(b)R0是氢；卤素(如Cl)；C1-C4烷基(如甲基或乙基)；C1-4烷基(如甲氧基)；优选氢；
(c)R1是氢、卤素(如Cl或F)；OH；C1-C8烷基(如甲基或乙基)；取代的C1-8烷基(如末端OH取代的C1-8烷基)；-SO2N(R10)R11；-N(C1-4烷基)C(O)C1-4烷基；环上N原子任选地被取代(当可能时)的5或6元杂环；C1-C8烷氧基(如甲氧基)；芳基(如苯基)；或和R2及与R1和R2连接的C-原子一起形成5到10元芳基或杂芳基，后者包含1或2个氮原子；
(d)R2是氢；羟基、C1-C8烷基(如甲基或乙基)；取代的C1-8烷基(如末端OH-或C1-4-烷氧基取代的C1-8烷基)；C1-8烷氧基；C1-C4烷氧基C1-C8烷氧基；-CON(R10)R11；-SO2N(R10)R11；或和R1及R1和R2连接的C-原子一起形成5到10元芳基或杂芳基，后者包含1或2个氮原子；
(e)R3是氢；卤素(如Cl、Br)；羟基；C1-C8烷基(如甲基或乙基)；取代的C1-C8烷基(如末端OH取代的C1-8烷基)；羧基；CONR10R11；-SO2N(R10)R11；环氮原子(当可能时)任选地被取代的5或6元杂环；或和R4及与R3和R4连接的N和C原子一起形成6元杂环。
(f)R4是氢；或和R3及与R3和R4连接的N和C原子一起形成6元杂环；优选氢；
(g)R5是氢；卤素；C1-4烷基；或CF3；
(h)R6是氢
(i)R7是氢；羟基；C1-4烷基；取代的C1-4烷基(如末端OH取代的C1-4烷基)；C1-8烷氧基；取代的C1-8烷氧基(如末端被OH、C1-4烷氧基或杂环取代)；NR10R11；-SO2N(R10)R11；-Y-R12；CF3；或R7和R8及与R7和R8相连的C-原子一起形成5元杂环(如通过-NH-CH＝CH-、-CH＝CH-NH-、-NH-N＝CH-、-CH＝N-NH-、-NH-N＝N-或-N＝N-NH-桥接)；
(k)R8是氢；羟基；C1-4烷氧基；羧基；环C或N原子被任选地取代的5或6元杂环；N(C1-4烷基)-CO-NR10R11；或和R7或R9及与R7和R8或R8和R9分别相连的C-原子一起形成5元杂芳基(如通过-NH-CH＝CH-、-CH＝CH-NH-、-NH-N＝CH-、-CH＝N-NH-、-NH-N＝N-或-N＝N-NH-桥接)；
(l)R9是氢；C1-4烷氧基；NR10R11；或和R8及与R8和R9相连的C原子一起形成5元杂芳基(如通过-NH-CH＝CH-，-CH＝CH-NH-，-NH-N＝CH-，-CH＝N-NH-，-NH-N＝N-或-N＝N-NH-桥接)；
(m)R10和R11其中之一独立地是氢或C1-4烷基，另外一个是氢；OH；C1-8烷基、取代的C1-8烷基(如末端被OH、C3-6环烷基或杂环取代)；C2-8链烯基；C3-8环烷基；羟基C1-8烷氧基C1-8烷基；或5元杂环。R3优选地是SO2NR10R11。
本发明也提供用于产生式I化合物的方法，此方法包括将式II化合物
Figure A0380610100091
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和X是如上面定义的，Y是离去基团，优选卤素，例如
溴、碘，或特别是氯
和式III化合物反应
Figure A0380610100092
其中R7、R8和R9是如上面定义，
然后回收得到的游离形式或盐形式的式I化合物，并且根据需要，将以游离形式获得的式I化合物转化为想要的盐形式，反之亦然。
此方法可以根据本领域已知方法实施，例如实施例1到4中描述的。
用作起始物质的式II化合物可以通过将式IV化合物
Figure A0380610100101
与式V化合物反应得到：
Figure A0380610100102
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、Y和X是如上面定义的。
式IV和V化合物为已知或可根据已知方法生产。
下列实施例阐明本发明而不构成对本发明的任何限制。
下列缩写被采用：APC＝别藻蓝蛋白，BINAP＝2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘基，cDNA＝互补DNA，DCM＝二氯甲烷，DIAD＝偶氮二羧酸二异丙酯，DMAP＝4-二甲氨基吡啶，DMF＝二甲基甲酰胺，DMSO＝二甲亚砜，DMF＝二甲基甲酰胺；Pmc＝2，2，5，7，8-五甲基苯并二氢吡喃；tBu＝叔丁基；DIPCDI＝N，N′-二异丙基碳二亚胺；DTT＝1，4-二硫-D，L-苏糖醇；DNA＝脱氧核糖核酸，EDTA＝乙二胺四乙酸，Lck＝淋巴样T-细胞蛋白酪氨酸激酶，LAT-11＝用于T细胞活化的转接蛋白，RT＝室温；RT-PCR＝反转录聚合酶链反应，MS＝电喷雾质谱测定的分子离子(如M+H1+)，Eu＝铕；ZAP-70＝ζ链相关70kD蛋白；Syk＝p72syk蛋白酪氨酸激酶；SA＝链亲和素。
实施例1：2-[2-(1H-吲唑-6-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯磺酰胺
(a)2-(2-氯-嘧啶-4-基氨基)-苯磺酰胺：将22.1g(148.42mmol，3当量)2，4-二氯嘧啶和200ml 10M盐酸(200mmol，4当量)加至8.52g(49.47mmol)2-氨基苯磺酰胺在200ml异丙醇的悬液中。悬液于60℃搅拌2小时15分钟。用2升乙酸乙酯稀释反应混合物，加入500ml水。通过加入碳酸氢钠将pH调整到8-9。分层，随后用500ml乙酸乙酯再萃取水层。用硫酸钠干燥有机层，过滤，然后蒸发至300ml体积。晶体沉淀形成并通过过滤去除(副产物)。将滤液蒸发至100ml，由此产物结晶产生2-(2-氯-嘧啶-4-基氨基)-苯磺酰胺(通过HPLC达到97％纯度)。通过柱层析法进一步纯化此结晶的母液，结晶产生更多2-(2-氯-嘧啶-4-基氨基)-苯磺酰胺。
(b)2-[2-(1H-吲唑-6基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯磺酰胺：将13ml浓HCl*(130mmol，5当量)加至7.25g(25.46mmol)2-(2-氯-嘧啶-4-基氨基)-苯磺酰胺和4.07g(30.55mmol，1.2当量)6-氨基吲唑在400ml异丙醇中的悬液。回流悬液4小时30分钟。用1.5升乙酸乙酯稀释反应混合物，加入1升水。通过加入碳酸氢钠将pH调整到8-9。分层，用500ml乙酸乙酯再萃取水层。用硫酸钠干燥有机层，过滤，然后蒸发至300ml体积。晶体沉淀(1.01g)形成并通过过滤去除(副产物)。在200g硅胶上用乙酸乙酯/甲醇95/5v/v洗脱的色谱法纯化滤液。蒸发后形成结晶并过滤产生标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.42(s，1H)，8.34(d，1h)，8.28(d，1H)，8.27(s，1H)，7.93(s，1H，7.88(d，1H)，7.62(m，2H)，7.32(d，1H)，7.24(t，1H)，6.40(d，1H)。
MS m/z(％)：382(M+H，100)；
实施例2：2-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯磺酰胺
除了在步骤(b)用3，4，5-三甲氧基-苯基胺代替6-氨基吲唑外，按实施例1所描述从2-(2-氯-嘧啶-4-基氨基)-苯磺酰胺制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.18(s，1H)，8.22(d，1H)，8.17(d，1H)，7.89(d，1H)，7.55(t，1H)，7.25(t，1H)，7.14(s，2H)，6.40(d，1H)，3.69(s，6H)，3.62(s，3H).MS m/z(％)：432(M+H，100)；
实施例3：2-甲基-6-12-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯磺酰胺
Figure A0380610100121
除了在步骤(a)中使用2-氨基-6-甲基-苯磺酰胺代替2-氨基苯磺酰胺外，按实施例1所描述制备标题化合物。
按照Girard，Y等人；J.J.Chem.Soc.Perkin Trans.I 1979，4，1043-10472描述可以制备2-氨基-6-甲基-苯磺酰胺：氮环境下-55-49℃时，将间甲苯胺(32.1g，32.5ml，0.30mmol)滴加入氯磺酰异氰酸酯(51.3ml，83.6g，0.59mmol)的硝基乙烷(400ml)溶液中。移去冷浴，将混合物升温至-8℃随后加入氯化铝(51g，0.38mmol)。加热混合物至100℃20分钟，形成澄清褐色溶液，将其冷却至室温然后倾倒于冰上。过滤、用冰水和二***洗涤后，收集沉淀，将其溶解于二氧杂环己烷(300ml)。加入水(1000ml)和浓HCl(1500ml)形成悬液，将其加热至120℃18小时。冷却至RT后用二***/己烷(1400ml，1/1 v/v)洗涤此澄清褐色溶液，通过加入碳酸钠调整使pH＝8。用乙酸乙酯(2×1000ml)萃取、用水(500ml)和盐水(500ml)洗涤有机相、干燥(用硫酸镁)，然后浓缩产生褐色固体，在二氧化硅上用二氯甲烷/乙醇(100/1 v/v)洗脱的色谱法纯化此褐色固体产生白色固体的目标产物。
熔点：72-75℃(异丙醇)；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.64(s，3H，Me)，3.63(s，3H，OMe)，3.68(s，6H，OMe)，6.31(d，J＝5Hz，1H，嘧啶CH)，7.07(d，J＝8Hz，1H，芳族CH)，7.15(s，2H，芳族CH)，7.40(t，J＝8Hz，1H，芳族CH)，7.65(s，2H，SO2NH2)，8.04(d，J＝8Hz，1H，芳族CH)，8.12(d，J＝5Hz，1H，嘧啶CH)，9.14(s，1H，NH)，9.40(s，1H，NH).
MS(ES+)m/z：446(MH+)，468(MNa+)
MS(ES-)：444(M-H)-
实施例4：2-甲氧基-6-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯磺酰胺
除了在步骤(a)中使用2-氨基-6-甲氧基-苯磺酰胺代替2-氨基-6-甲基-苯磺酰胺外，按照实施例1描述可以制备标题化合物。
按照与实施例1a描述的类似方法可以从12.3g间-甲氧基苯胺制备2-氨基-6-甲氧基-苯磺酰胺。
NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ3.62(s，3H，OMe)，3.69(s，6H，OMe)，3.91(s，3H，OMe)，6.31(d，J＝5Hz，1H，嘧啶CH)，6.86(d，J＝8Hz，1H，芳族CH)，7.12(s，2H，芳族CH)，7.43(t，J＝8Hz，1H，芳族CH)，8.01(d，J＝8Hz，1H，芳族CH)，8.11(d，J＝5Hz，1H，嘧啶CH)，9.18(s，1H，NH)，9.79(br，1H，NH).
MS(ES+)：462.2(MH+)，484.2(MNa+)
MS(ES-)：460.3(M-H)-
式X1化合物，
其中R3、R7和R8如表1定义，可以通过用合适的起始物按照实施例1的方法制备。
                                                    表1
实施例 R3 R7 R8              MS数据
 *ES+  *ES-  *EI
  5   -OH   -O-(1-甲基)-氮杂环庚-4-基   -H   406   404
  6   -SO2NH2   -O-(1-甲基)-氮杂环庚-4-基   -H   469.3
  7   -SO2NH2   -O-2-(1-甲基-氮杂环戊-2-基)-乙基   -H   469.3
  8   -OH   -O-2-(1-哌啶基)-乙基   -OCH3   436.3   434.4
  9   -OH   -O-2-(1-甲基-氮杂环戊-2-基)-乙基   -H   406   404
  10   -SO2NH2   -O-CH2CH2CH2-1-咪唑基   -OCH3   496   494
  11   -SO2NH2   -O-2-(1-哌啶基)-乙基   -OCH3   499.2   497.3
  12   -SO2NH2   -O-CH2CH2-1-甲基-咪唑基-1-基   -H   466   464
  13   -OH   -O-2-[1-(1，2，4-***基)]-乙基   -H   390   388
  14   -OH   -O-2-羟乙基   -OCH3   369.4   367.3
  15   -SO2NH2   -O-2-羟乙基   -OCH3   431
  16   -SO2NH2   -O-CH2CH2-1-咪唑基   -OCH3
  17   -SO2NH2   -O-2-[1-(1，2，4-***基)]-乙基   -H   452
  18   -SO2NH2                         -NH-N＝N-   381
  19   -SO2NHCH3   -O-CH2CH2-1-咪唑基   -OCH3   496   494
  20   -SO2NH2   -O-2-(1-哌啶基)-乙基   -H   469   467
  21   -SO2NH2   -O-CH2CH2-1-咪唑基   -H   452   450
  22   -OH   -O-2-(1-哌啶基)-乙基   -H   406
  23   -COOH   -4-吗啉代   -H
  24   -OH   -O-CH2CH2CH2-1-咪唑基   -OCH3   433   431
  25   -SO2NHCH3                          -CH＝N-NH-   396   394
  26   -SO2NH2   -O-2-(4-吗啉代)乙基   -H   471   469
  27   -SO2NH2   -OCH3   -OCH3   402   400
  28   -OH   -O-2-(4-吗啉代)乙基   -H   408   406
  29   -SO2NH2                          -CH＝N-NH-   381
  30   -SO2NHCH3   -O-CH2CH2-1-咪唑基   -H
  31   -COOH    氨基   -H   322
  32   -SO2NH2   -O-CH2CH2CH2-1-咪唑基   -H   466.2   464.3
  33   -COOH   -N(CH3)2   -H
34   -5-(1，2，3，4-四唑基) -NH-C(O)CH3 -H 388 386
  35   -SO2NHCH3                 -NH-N＝CH-
  36   -COOH   -OH   -H
37 -COOH -H   -4-哌啶基
  38   -COOH   -CH2-OH   -H
  39   -OH   -O-CH2CH2-1-咪唑基   -OCH3
40   -SO2NH-CH2CH2-OH -O-CH2CH2-1-咪唑基 -H 496 494
  41   -C(O)NH2   氨基   -H   321
  42   -SO2NH2               -CH＝CH-NH-   381
43   -5-(1，2，3，4-四唑基) -NHCH2-3-吡啶基 -H 435
  44   -SO2NH2               -NH-CH＝CH-   379
45 -COOH -H   -4-吗啉代
46 -COOH -H   -1-(4-氨基)-哌啶基
  47   -SO2NH2   -OCH3   -H   372   370
  48   -SO2N(CH3)2   -O-CH2CH2-1-咪唑基   -H   480   478
式X2化合物，
其中R3和R8如表2定义，可以通过用合适的起始物按照实施例1的方法制备。
                                    表2
实施例 R3 R8        MS数据
 *ES+  *ES-
  49   -COOH   -OCH3   397   395
  50   -SO2NH2   -OH
  51   -SO2NHCH3   -OCH3
  52   -5-(1，2，3，4-四唑基)   -OCH3   421
  53   -SO2NH-环丙基   -OCH3   472.2   470.3
  54   -C(O)NHOH   -OCH3   412   410
55   -SO2NH-CH2CH2-OH -OCH3 476 474
  56   -SO2N(CH3)2   -OCH3   460.3   458.3
  57   -OH   -OCH3   369   367
  58   -SO2NH-CH2CH2CH3   -OCH3   474   472
  59   -CH2OH   -OCH3
  60   -SO2NH2   -H   402
式X3化合物，
Figure A0380610100161
其中R1，R7，R8和R9如表3定义，可以通过用合适的起始物按照实施例1的方法制备。
                            表3
  实施   R1   R7   R8   R9   MS数据
  例  *ES+  *ES-
61   -SO2NH-CH2CH2-O-CH2CH2-OH -H   -N(CH3)-C(O)CH3 -H
  62   -SO2NH2   -OCH3   -OCH3   -OCH3
  63   -SO2NH2   -O-CH2CH2-1-咪唑基   -OCH3   -H
64   -SO2NH-CH2CH2-O-CH2CH2-OH -OCH3 -OCH3 -OCH3 520 518
65 -N(CH3)C(O)CH3   -OCH3 -OCH3 -OCH3 424 422
66 -CH2CH2-OH   -SO2NH-CH2CH2CH2CH3 -H -H
  67   -SO2NH2   -OCH3   -H   -OCH3
  68   -SO2NH2   -O-CH2CH2-1-咪唑基   -H   -H
  69   -CH2CH2-OH   -O-CH2CH2-1-咪唑基   -H   -H
  70   -CH2CH2-OH   -OCH3   -H   -OCH3
  71   -SO2NH2   -OH   -H   -H
  72   -O-CH2CH2-OH   -O-CH2CH2-1-咪唑基   -H   -H
  73   -SO2NH-2-噻唑基   -OCH3   -OCH3   -OCH3   515   513
式X4化合物，
Figure A0380610100171
其中R2，R5，R7，R8和R9如表4定义，可以通过用合适的起始物按照
实施例1的方法制备。
                                        表4
实施例 R2 R5 R7 R8 R9 MS数据
*ES+ *ES-
74   -SO2NH-2-丙烯基 -H -OCH3 -OCH3 -OCH3 472 470
  75   -SO2NH2   -H   -OCH3   -OCH3   -OCH3
  76   -OH   -H   -O-(1-甲基)-氮杂环庚-4-基   -H   -H   406.3   404.3
  77   -OH   -H   -O-CH2CH2-OH   -OCH3   -H   369   367
78 -SO2NH2 -Br -OCH3 -OCH3 -OCH3   510.1/512.1   508.1/510.2
  79   -SO2NH2   -H                   -CH＝N-NH-   -H   382
  80   -SO2NH2   -CH3   -OCH3   -OCH3   -OCH3   446   444
  81   -SO2NH2   -H   -O-CH2CH2-1-咪唑基   -OCH3   -H   482   480
  82   -OH   -H   -O-CH2CH2-1-哌啶基   -OCH3   -H   436.3   434.3
  83   -OH   -H   -O-CH2CH2-1-咪唑基   -OCH3   -H   419   417
  84   -SO2NH2   -H   -O-CH2CH2-1-咪唑基   -H   -H   452   450
  85   -CH3   -C≡N   -OCH3   -OCH3   -OCH3   392
  86   -SO2NH2   -H                   -NH-N＝CH-   -H   382
  87   -OH   -H   -OCH3   -OCH3   -OCH3   369   367
88   -SO2NHCH3 -CH3 -OCH3 -OCH3 -OCH3 460 458
89 -OH -H -OH   -COOH -OCH3
  90   -OH   -H   -O-CH2CH2-1-哌啶基   -H   -H   406   404
91   -SO2NH-2-丙烯基 -H -O-CH2CH2-1-咪唑基 -H -H 492.3 490.3
92 -SO2NH2 -Br   -O-CH2CH2-1-(1-甲基)-咪唑基 -H -H   544.1/546   542/544.2
  93   -SO2NH2   -H   -O-CH2CH2-OH   -OCH3   -H
94 -OH -H   -O-(1-甲基)-氮杂环戊-2-基 -H -H
  95   -OH   -H   -O-CH2CH2-1-咪唑基   -H   -H   389   387
  96   -OH   -H   -O-CH2CH2CH2-1-咪唑基   -OCH3   -H   433.4   431.4
  97   -SO2NH2   -H   -OCH3   -H   -OCH3
  98   -OH   -H   -OCH3   -OCH3   -H   339   337
99   -SO2NHCH2-CH2CH2CH3 -H -OCH3 -OCH3 -OCH3 488 486
  100   -SO2NH-C   -CH3   -O-CH2CH2-1-咪唑基   -OCH3   -H   510   508
  H3
101   -SO2NHCH2-CH2CH2CH3 -H -O-CH2CH2-1-咪唑基 -H -H 08 506
  102   -OH   -H   -O-CH2CH2-4-吗啉代   -H   -H   408
  103   -OH   -H              -NH-N＝CH-   -H   319   317
  104   -OH   -H               -CHN-NH-   -H   319   317
  105   -OH   -H   -O-CH2CH2-1-咪唑基   -H   -H
106   -SO2NH-CH3   -CH2-CH3 -OCH3 -OCH3 -OCH3 474.3 472.3
  107   -SO2NH2   -H   -OCH3   -OCH3   -OCH3
式X5化合物，
Figure A0380610100191
其中R0，R1，R2，R3和R4如表5定义，可以通过用合适的起始物按照
实施例1的方法制备。
                                         表5
实施例 R0 R1 R2 R3 R4       MS数据
 *ES+  *ES-
  108   -H   -OCH3   -OH   -H   -H
  109   -H   硝基   -H   -OH   -H   414   412
  110   -H    -N＝CH-CH＝CH-   -H   -H
  111   -H     -CH＝N-NH-   -H   -H   393   391
  112   -H     -NH-N＝CH-   -H   -H   393
  113   -H   -H   -OH        -CH2CH2CH2-   409   407
  114   -CH3   -H   -CH3   -OH   -H   397
  115   -H   苯基   -H   -SO2NH2   -H   508   506
  116   -CH3   -H   -H   -SO2NH2   -H   446   444
式X6化合物，
Figure A0380610100201
其中R5，R7，R8和R9如表6定义，可以通过用合适的起始物按照实施例1的方法制备。
                                               表6
  实施例   R5   R7   R8   R9  *ES+  *ES-
  117   -CH3   -O-CH2CH2-1-咪唑基   -H   -H   466
  118   -CH2CH3   -OCH3   -OCH3   -OCH3   460   458
  119   -Br                    -NH-N＝CH-   -H   461
  120   -CH3   -O-CH2CH2-1-咪唑基   -OCH3   -H   496
  121   -CH3   -OCH3   -OCH3   -OCH3   446
  122   -CH3                     -N＝N-NH-   -H   397.2   395.2
  123   -CH3   -O-CH2CH2-1-甲基-咪唑-1-基   -H   -H   480
  124   -Br                  -CH＝N-NH-   -H   461.3   458.1/460
  125   -CH3                  -NH-N＝CH-   -H   396
  126   -Br   -OCH2CH2-(4-甲基-哌嗪-1-基)   -H   -H   562/564   560/562
式X7化合物，
Figure A0380610100202
其中R1，R2，R3，R7和R8如表7定义，可以通过用合适的起始物按照
实施例1的方法制备。
                                                表7
  实施例   R1   R2   R3   R7   R8  *ES+  *ES-
  127   -OCH3   -OH   -H   -OH   -OCH3
  128   -H   -CH3   -SO2NH2   -O-CH2CH2-1-咪唑基   -H   466   464
  129   -OCH3   -OH   -H   -O-CH2CH2-1-咪唑基   -OCH3
  130   -OCH3   -OH   -H   -O-CH2CH2-OH   -OCH3   399   397
  131   -OCH3   -OH   -H   -O-(1-甲基-氮杂环庚-4-基)   -H   436
  132   -CH3   -H   -SO2NH2   -O-CH2CH2-1-咪唑基   -H   466   464
  133   -OCH3   -OH   -H   -O-CH2CH2-(1-甲基)-氮杂环戊-2-基   -H   436   434
  134   -OCH3   -OH   -H   -CF3   -H
  135   -N＝CH-CH＝CH-   -H   -O-CH2CH2-1-咪唑基   -OCH3
  136   -OCH3   -OH   -H   -O-CH2CH2CH2-1-咪唑基   -OCH3   463   461
  137   -OCH3   -OH   -H   -O-CH2CH2-1-哌啶基   -OCH3   466.4   464.4
  138     -CH＝N-NH-   -H                -NH-N＝CH-
  139     -CH＝N-NH-   -H                -CH-N＝NH-
  140   -OCH3   -OH   -H   -O-CH2CH2-1-哌啶基   -H   436   434
  141   -H   -OCH3   -SO2NH2   -O-CH2CH2-1-吡咯烷基   -H   485.3   483.3
  142   -H   -OCH3   -SO2NH2   -O-CH2CH2-1-吡咯烷基   -CH3   499.2   497.3
  143   -H   -OCH3   -SO2NH2   -O-CH2CH2CH2-吗啉代   -OCH3   545.2   545.3
  144   -H   -OCH(CH3)2   -SO2NH2   -O-CH2CH2-(4-甲基-哌嗪1-基)   -OCH3   572.2   570.3
  145   -H   -OCH3   -SO2NH2   -O-CH2CH2-1-哌啶基   -H   499.2   497.3
  146   -CH3   -OCH3   -SO2NH2   -O-CH2CH2CH2-1-吡咯烷基   -OCH3   543.2
  147   -CH3   -OCH3   -SO2NH2   -O-CH2CH2CH2-1-吡咯烷基   -H   513.2   511.2
  148   -H   -OCH(CH3)2   -SO2NH2   -O-CH2CH2-1-哌啶基   -H   527.2   525.3
  149   -H   -CH3   -SO2NH2   -N(CH3)2   -OCH3   429.3   427.3
  150   -CH3   -CH3   -SO2NH2   -O-CH2CH2CH2-1-吡咯烷基   -OCH3   527.2   525.3
  151   -OCH3   -H   -SO2NH2   -O-CH2CH2CH2-1-吡咯烷基   -OCH3   529.2   527.3
  152   -H   -F   -SO2NH2   -N(CH3)2   -OCH3   433.1
  153   -H   -CH3   -SO2NH2   -O-CH2CH2-(1-甲基-吡咯烷   -H
  -2-基)
  154   -H   -OCH3   -SO2NH2   -O-CH2CH2-OH   -H   432.2   430.2
  155   -H   -CH3   -SO2NH2   -O-CH2CH2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)   -OCH3   513.2   511.3
  156   -OCH3   -H   -SO2NH2   -O-CH2CH2-1-哌啶基   -H   499.2   497.3
  157   -OCH3   -H   -SO2NH2   -O-CH2CH2-1-吡咯烷基   -OCH3   515.2   513.2
  158   -H   -CH3   -SO2NH2   -O-CH2CH2-OH   -OCH3   446.2   444.2
  159   -OC2H5   -H   -SO2NH2   -O-CH2CH2-1-吡咯烷基   -CH3   513.3   511.3
  160   -OCH3   -OCH3   -SO2NH2   -O-CH2CH2-(4-甲基-哌嗪1-基)   -OCH3   574.2   572.2
  161   -H   -Cl   -SO2NH2   -(4-甲基-哌嗪-1-基)   -H   474.5   472.5
  162   -H   -CH3   -SO2NH2   -O-CH2CH2-(4-环戊基-哌嗪-1-基)   -H   552.3   550.3
  163   -CH＝CH-CH＝CH -   -SO2NH2   -(4-甲基-哌嗪-1-基)   -H   490.5   488.4
  164   -H   -H   -SO2NH2   -O-CH2CH2-哌嗪-1-基   -H   470.2   468.3
  165   -H   -OCH3   -SO2NH2   -H   -OCH3   402.2   400.2
  166   -H   -OCH3   -SO2NH2   -O-CH2CH2-(4-苯甲基-哌嗪-1-基)   -H   590.3   588.3
  167   -CH3   -H   -SO2NH2   -O-CH2CH2-1-吡咯烷基   -H   469.2   467.3
  168   -Br   -H   -SO2NH2   -O-CH2CH2-1-哌啶基   -H   549.1   547.2
式X8化合物，
Figure A0380610100221
其中R1，R2，R3和R8如表8定义，可以通过用合适的起始物按照实施例1的方法制备。
                                表8
  实施例   R1   R2   R3   R8  *ES+  *ES-
  169   4-吗啉代   -H   -H   -H
  170        -CH＝N-NH-   -H   -H   363   361
  171   -OCH3   -OH   -H   -H
  172   -CH3   -H   -SO2NH2   -OCH3   446
式X9化合物，
其中R7，R8和R9如表9定义，可以通过用合适的起始物按照实施例1的方法制备。
                                     表9
  实施例   R7   R8   R9  *ES+  *ES-
  173   -O-CH2CH2-1-哌啶基   -OCH3   -H   470.3   468.3
  174   -O-(1-甲基-氮杂环庚-4-基)   -H   -H   440
  175   -O-(1-甲基-氮杂环戊-2-基)   -H   -H   440   438
  176   -O-CH2CH2-CH2-1-咪唑基   -OCH3   -H   467   465
  177   -OCH3   -OCH3   -OCH3
  178   -O-CH2CH2-1-(1，2，4-***基)   -H   -H   424   422
  179   -O-CH2CH2-1-哌啶基   -H   -H
  180   -O-CH2CH2-OH   -OCH3   -H
  181   -O-CH2CH2-4-吗啉代   -H   -H   442   440
  182   -O-CH2CH2CH2-1-咪唑基   -H   -H
式X10化合物，
Figure A0380610100241
其中R1，R7和R9如表10定义，可以通过用合适的起始物按照实施例1的方法制备。
                                    表10
  实施例   R1   R7   R9   *ES+   *ES-
  183   -CH2CH2-OH   -OCH3   -OCH3   411   409
  184   -SO2NH2   -O-CH2CH2-1-咪唑基   -H   496.3   494.3
式X11化合物，
其中R8是-OCH3(实施例185)或-OH(实施例186)，可以通过用合适的起始物按照实施例1的方法制备。
式X12化合物，
其中R0，R1，R7，R8和R9如表12定义，可以通过用合适的起始物按照
实施例1的方法制备。
                                表12
  实施例   R0   R1   R7   R8   R9
  187   -H   -H   -H   -SO2NH2   -H
  188   -H   -H   -H   -H   -CH3
  189   -H   -H   -H   -CH3   -H
  190   -H   -F   -OCH3   -OCH3   -OCH3
  191   -H   -H   -H   -CH3   -CH3
  192   -H   -H   -CH3   -H   -CH3
  193   -H   -H   -OCH3   -CH3   -H
  194   -H   -H   -H   -H   -N(CH3)2
  195   -H   -H   -OCH(CH3)2   -H   -H
  196   -H   -H   -H   -OCH(CH3)2   -H
  197   -H   -H   -CH(CH3)2   -H   -H
  198   -H   -H   -H          -CH＝N-NH-
  199   -H   -H   -OCH3   -CH3   -OCH3
  200   -OCH3   -H   -OCH3   -OCH3   -OCH3
  201   -H   -H   -H   -H   -H
  202   -CH3   -Cl   -OCH3   -OCH3   -OCH3
  203   -H   -H   -H   -H   -CF3
  204   -Cl   -CH3   -OCH3   -OCH3   -OCH3
  205   -H   -H   -H         -NH-CH＝N-
  206   -H   -H   -H      -N(-CH2CH2CH2-4-吗啉代)-CH＝CH-
  207   -H   -H        -CH2CH2-CH2-   -H
式X13化合物，
其中R1，R2，R3和R5如表13定义，可以通过用合适的起始物按照实施例1的方法制备。
                                          表13
实施例 R1 R2 R3 R5 *ES+ *ES-
  208   -H   -H   -SO2NHCH3   -CF3   514.0
  209   -H   -H   -SO2NHC3H7   -Br
210 -H -H   -SO2NH-CH2CH-环丙基 -Br
  211   -H   -H   -SO2NHCH3   -CH3
  212   -H   -H   -SO2N(CH3)2   -Br
  213   -H   -H   -SO2NHCH3   -Cl
  214   -H   -H   -SO2NHCH3   -I
  215   -H   -H   -SO2NHCH3   -Br
  216   -CH3   -OCH3   -SO2NH2   -H   476   474
  217   -H   哌啶子基   -SO2NH2   -H   515.5   513.4
  218   -H   吗啉代   -SO2NH2   -H   517.4   515.4
  219   -H   -C2H5   -SO2NH2   -H
  220   -H   -CH3   -SO2NH2   -Cl
  221   -H   -CH3   -SO2NHCH3   -H   460.4
  222   -H   苯基   -SO2NH2   -H   508.2   506.3
式X14化合物，
Figure A0380610100261
其中R2，R3，R5，R7，R8和R9如表14定义，可以通过用合适的起始物按照实施例1的方法制备。
                                                               表14
实施例 R2 R3 R5 R7 R8 R9 *ES+ *ES-
  223   -OCH3   -SO2NH2   -H   -H    -CH＝N-N(CH3)-   424
  224   -OCH3   -SO2NH2   -H   -O-CH2CH2-OCH3   -OCH3   -H   476.2   474.3
  225   -OCH(CH3)2   -SO2NH2   -H   -O-CH2CH2-哌啶子基   -OCH3   -H   551.2   555.3
  226   -OCH3   -SO2NH2   -H   -O-CH2CH2-(4-甲基-哌嗪-1-基)   -H   -H   514.3   512.3
  227   -OCH3   -SO2NH2   -H   -吗啉代   -OCH3   -H   487.1   485.2
  228   -CH3   -SO2NH2   -H   -O-CH2CH2CH2-哌啶子基   -OCH3   -H   527.3
  229   -CH3   -SO2NH2   -H   -O-CH2CH2CH2-1-吡咯烷基   -OCH3   -H   513.2   511.3
  230   -O-CH2CH2-OCH3   -SO2NH2   -H   -H    -CH＝N-N(CH3)-   539   537
  231   -(4-甲基-哌嗪-1-基)   -SO2NH2   -H   -OCH3   -OCH3   -OCH3   530.4   528.4
  232   -OCH3   -SO2NH2   -H   -O-CH2CH2-OH   -OCH3   -H   462.2   460.3
  233   -OCH3   -SO2NH2   -Br   -O-CH2CH2-OCH3   -OCH3   -H
  234   -CH3   -SO2NH2   -H   -O-CH2CH2-(4-甲基-哌嗪-1-基)   -OCH3   -H   528.2   526.3
  235   -CH3   -SO2NH2   -H   -O-CH2CH2-N(CH3)2   -H   -H   443.2   441.3
  236   -H   -SO2NH2   -H   -O-CH2CH2-1-吡咯烷基   -OCH3   -H   485.2   483.3
  237   -CH3   -SO2NH2   -H   -H    -N(CH3)-N＝CH-   410
  238   -CH3   -SO2NH2   -H   -CH3   -OCH3   OCH3
  239   -CH3   -SO2NH2   -Br   -O-CH2CH2-OCH3   -OCH3   -H   538/540
  240   -OCH3   -SO2NH2   -H   -OCH3   -H   -H   402.2   400.2
  241   -H   -SO2NH2   -H   -H   -CO-NH-CH2CH2-OCH3   -H
ES+指电雾化MS正离子模式；ES-指电雾化MS负离子模式；且EL指电子碰撞MS
式I化合物和它们的可药用盐在体外测定中显示出有价值的药学性质，因此可用作药物。
特别地本发明化合物显示ZAP-70(70KD的ζ链-相关蛋白)、粘着斑激酶(FAK)和/或Syk蛋白酪氨酸激酶抑制活性。更特别地，本发明的化合物对人ZAP-70、FAK和/或Syk蛋白酪氨酸激酶有活性。本发明化合物与ZAP-70、FAK和/或Syk蛋白酪氨酸激酶间的相互作用可以通过它们阻止人ZAP-70蛋白酪氨酸激酶磷酸化例如LAT-11(SEQ ID NO：1)、阻止人FAK蛋白酪氨酸激酶磷酸化例如Biot-Y397(SEQ ID NO：2)，和/或阻止在例如水溶液中人Syk蛋白酪氨酸激酶磷酸化例如多聚谷氨酸-酪氨酸(Glu，Tyr)的能力显示，这一点例如按照下面的实验方法显示。
1.无细胞激酶测定法：ZAP-70和Syk激酶测定法
ZAP-70，Lck和Syk在Upstate Biotechnology，Lake Placid，NY有市售。
LAT-11(SEQ ID NO：1)的制备：在ZAP-70激酶测定法中用作底物的肽LAT-11，可如WO 02/12275的实施例1A中所公开的那样制备，其内容特别是关于实施例1A此处引用作为参考。
ZAP-70激酶测定法：本发明试剂的活性在基于时间分辨荧光共振能量转移的均相ZAP-70激酶测定法中测定。简而言之，80nM ZAP-70与80nM Lck和4μM ATP在ZAP-70激酶缓冲液(20mM Tris，pH7.5，10μMNa3VO4，1mM DTT，1mM MnCl2，0.01％牛血清白蛋白，0.05％Tween20)在硅化聚丙烯试管中室温下孵育1小时。然后，加入选择性LCK抑制剂PP2(4-氨基-5-(4-氯-苯基)-7-(叔丁基)吡唑[3，4-d]嘧啶；AlexisBiochemicals)(终浓度为1.2μM)再孵育10分钟。10μl该溶液与10μl作为底物的生物素化肽LAT-11(1μM)和20μl系列稀释的抑制剂混合，室温下孵育4小时。激酶反应用10μl 10mMEDTA溶液在检测缓冲液(20mM Tris，pH7.5，0.01％牛血清白蛋白，0.05％Tween 20)中终止。检测阶段通过在检测缓冲液中加入50μl铕(Eu)标记的抗磷酸酪氨酸抗体(例如Eu-PT66；终浓度0.125nM；Advant/Wallac)和50μl链亲和素-别藻蓝蛋白(SA-APC；终浓度40nM)进行。室温孵育1小时后如在Victor2多标记计数器上(Wallac)于665nm处检测荧光。背景值(低对照)在无实验样品和ATP情况下获得并从全部值中减去。在没有试验样品条件下获得的信号作为100％(高对照)。将在有试验化合物时获得的抑制作用计算为高对照的百分抑制率。导致50％抑制作用(IC50)的试验化合物浓度由剂量-反应曲线确定。在此测定法中，本发明化合物IC50值的范围从10nM到2μM，优选地从10nM到100nM。实施例4的化合物显示IC50值12nM。
Syk激酶测定法：本发明试剂的活性在基于解离-增强的镧系荧光免疫分析(DELFIA)技术的非均相Syk激酶测定法中测定。这个方法使用铕螯合标记的抗磷酸酪氨酸抗体来检测通过Syk进行的将磷酸转移至包被于微量滴定板上的多聚谷氨酸-酪氨酸(Glu，Tyr)底物，如(Braunwalder AF，Yarwood DR，Sills MA，Lipson KE，使用铕螯合剂的时间分辨荧光法测定C-Src的蛋白酪氨酸激酶活性，Anal.Biochem.1996；238(2)：159-64)所描述。然后用时间分辨的解离-增强荧光定量磷酸化的量。简而言之，将100μl的多聚(Glu，Tyr)(4∶1；2μg/ml在磷酸盐缓冲液PBS中包被到ELISA板上，室温过夜。去除多聚(Glu，Tyr)溶液，加入250μl含1％牛血清白蛋白的PBS，室温下放置1小时。然后用350μl洗涤缓冲液(25mM Tris-HCl，pH7.4，含0.03％Tween-20)洗板三次。通过将30μl抑制剂的系列稀释液与30μl Syk激酶(20ng/ml)和ATP(1μM)在激酶缓冲液(20mM Tris，pH7.5，10μMNa3VO4，1mM DTT，10mM MnCl2，2mM MgCl2，0.01％牛血清白蛋白，0.05％Tween 20)中混合，激酶反应在室温下进行1小时。如上所述洗板四次后，加入60μl DELFIA铕N1-标记的抗-磷酸酪氨酸抗体PY20(Advant/Wallac)(在50mM Tris-HCl中100ng/ml，pH7.4，150mMNaCl，20μM Titriplex V，0.2％牛血清白蛋白，0.05％Tween-20)并在室温下孵育1小时。洗板八次后，加入60μl增强溶液(Wallac)。在615nm处测定荧光(Victor2；Wallac)。高对照值(100％信号)在没有试验样本条件下获得，而低对照值(背景)在没有试验样本及ATP条件下得到。从全部值中减去低对照值。在存在试验化合物时获得的抑制作用计算为对高对照的百分抑制率。导致50％抑制作用的试验化合物浓度(IC50)从剂量-反应曲线确定。在此测定法中，本发明化合物具有从100nM到10μM，优选地从100nM到1μM的IC50值范围。实施例128的化合物有IC50值具为150nM。
2.同种异型混合淋巴细胞反应(MLR)
本发明化合物显示出T细胞抑制活性。更特别地，本发明化合物阻止T细胞在例如水溶液中的活化和/或增殖，例如如依照以下实验方法所示。根据标准方法(J.Immunol.Methods，1973，2，279和Meo T.等人，Immunological Methods，New York，Academic Press，1979，227-39)进行双向MLR。简而言之，来自CBA和BALB/c小鼠的脾细胞(每种小鼠1.6×105个细胞置于平底组织培养微量滴定板的每个孔中，共计3.2×105)在含有10％FCS，100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素(Gibco BRL，Basel，Switzerland)、50μM 2-巯基乙醇(Fluka，Buchs，Switzerland)、系列稀释化合物的RPMI培养基中孵育。每个试验化合物进行7个3倍稀释步骤，每一稀释进行2次。孵育4天后，加入1μCi3H-胸腺嘧啶。另外5小时培养期后收集细胞，根据标准方法测定掺入的3H-胸腺嘧啶。MLR的背景值(低对照)是单独BALB/c细胞增殖。从所有值中减去低对照。无任何样品的高对照作为100％增殖。计算样品引起的抑制百分率，并测定50％抑制作用(IC50值)所需的浓度。在本测定法中，本发明化合物具有从10nM到10μM IC50值范围，优选地从10nM到100nM。实施例120的化合物显示IC50值为13nM。
3.FAK测定法
所有步骤都在96-孔黑微量滴定板上进行。纯化的重组6-组氨酸标记的人FAK激酶结构域用稀释缓冲液(50mM HEPES，pH7.5，0.01％BSA，0.05％Tween-20在水中)稀释至94ng/mL(2.5nM)的浓度。通过将10μL5x激酶缓冲液(250mM HEPES、pH7.5，50μM Na3VO4、5mM DTT、10mM MgCl2、50mM MnCl2、0.05％BSA、0.25％Tween-20的水溶液)、20μL水、5μL 4μM生物素化肽底物(Biot-Y397)的水溶液、在DMSO中的5μL试验化合物与5μL重组酶溶液混合，并在室温孵育30分钟来制备反应混合物。通过加入5μL 5μM ATP水溶液开始酶反应，混合物在37℃孵育3小时。加入200μL检测混合物(在稀释缓冲液中1nM Eu-PT66，2.5μg/mL SA-(SL)APC，6.25mM EDTA)终止反应，室温下孵育30分钟后，从铕到别藻蓝蛋白的FRET信号通过ARVOsx+L(Perkin Elmer)测定。665nm与615nm的荧光强度之比用作用于数据分析的FRET信号以消除试验化合物引起的颜色淬灭作用。结果以酶活性的抑制百分率测定。DMSO和0.5M EDTA分别作为0％和100％抑制对照。IC50值使用OriginPro6.1程序(OriginLab)的非线性曲线拟合分析确定。在本测定法中，式I的化合物抑制FAK活性的IC50＜1μM。实施例188，208和213分别显示IC50值为15nM、1nM和7nM。
Biot-Y397肽(Biotin-SETDDYAEIID铵盐，SEQ ID NO：2)设计为与人GeneBank登录号L13616从S392到D402区域具有相同氨基酸序列并用标准方法制备。
纯化的重组6-组氨酸标记的人FAK激酶结构域由如下方法获得：通过使用5’PCR引物(ATGGCAGCTGCTTACCTTGAC，SEQ ID NO：3)和3’PCR引物(TCAGTGTGGTCTCGTCTGCCC，SEQ ID NO：4)从人胎盘Marathon-ReadyTM cDNA(Clontech，No.7411-1)进行PCR扩增，分离全长的人FAK cDNA，并亚克隆入pGEM-T载体(Promega，No.A3600)。用AccIII消化后，纯化的DNA片段用Klenow片段处理。cDNA片段用BamHI消化并克隆到预先用BamHI和Stu I切割的pFastBacHTb质粒(Invitrogen Japan K.K.，Tokyo)。对得到的质粒hFAKKD(M384-G706)/pFastBacHTb进行测序以确认其结构。得到的DNA编码一个364个氨基酸的蛋白质，此蛋白含有6-组氨酸标记，一段间隔区和一个在N-端的rTEV蛋白酶切割位点以及从29到351位的FAK激酶结构域(Met384-Gly706)。
使用MaxEfficacy DH10Bac大肠杆菌(E.coli)细胞，将供体质粒转座进杆状病毒基因组。通过在Bac-to-Bac杆状病毒表达***(Invitrogen)中描述的简单碱裂解法制备Bacmid DNA。基于供货商(CellFECTIN，Invitrogen)提供的方法，转染Sf9昆虫细胞。每一裂解物中FAK的表达通过SDS-PAGE和用抗-人FAK单克隆抗体(克隆#77，来自TransductionLaboratories)进行Western印迹分析。
显示最高表达的病毒克隆通过转染到Sf9细胞进一步扩增。在ExpresSF+cells(Protein Sciences Corp.，Meriden，Connecticut，USA)中的表达提供了高水平的几乎无降解的蛋白质。细胞裂解物上样到填充硫酸镍并用50mM HEPES pH7.5，0.5M氯化钠和10mM咪唑平衡的柱子HiTrapTM Chelating Sepharose HP(Amersham Biosciences)。捕获的蛋白质用不断增加咪唑量的HEPES缓冲液/氯化钠洗脱，并通过在50mMHEPES pH7.5，10％甘油和1mM DTT中透析进一步纯化。
4.FAK的磷酸化水平
通过夹心ELISA定量FAK在Tyr397处磷酸化水平。小鼠乳腺癌4T1细胞(1×105)加入96-孔培养板的孔中并与存在或不存在不同浓度的式I化合物在含10％FBS的Dulbecco’s改良的eagle培养基中孵育1小时。移去培养基并将细胞在含有1％NP-40、0.25％脱氧胆酸钠、150mM NaCl、1mM EDTA、1mM PMSF、1mM Na3VO4、1mM NaF、1μg/mL抑酶肽、1μg/mL亮抑蛋白酶肽和1μg/mL抑胃酶肽的200μL 50mMTris-HCl，pH7.4中裂解。离心后，上清液用夹心ELISA来定量磷酸化FAK和总FAK。细胞裂解液置于96-孔平底ELISA板4℃下18小时，此板事先用100μL/孔的4μg/mL小鼠单克隆抗-FAK抗体(克隆77，BectonDickinson Transduction Laboratories)的50mM Tris-HCl，pH9.5，150mM氯化钠的溶液包被，并用水1∶4稀释的300μL BlockAce(DainipponPharmaceuticals Co.)室温下封闭2小时。用TBSN(20mM Tris-HCl，pH8.3，含300mM NaCl，0.1％SDS和0.05％NP-40)洗涤后，用100μL 1μg/ml的抗-FAK多克隆抗体(#65-6140，Upstate Biology Inc.)检测总FAK，而磷酸化FAK用100μL 0.25μg/μL抗-磷酸化FAK(Y397)抗体(Affinity BioReagents，#OPA1-03071)的BlockAce溶液(用水1∶10稀释)检测。室温下孵育1小时，平板用TBSN洗涤后，加入100μL用下述BlockAce 1∶2000稀释的生物素化抗-兔IgG(#65-6140，Zymed LaboratoliesInc.)，室温孵育1小时，其中所述BlockAce用水1∶10稀释。用TBSN洗涤后，用ABTS溶液底物试剂盒(#00-2011，Zymed Lobolatories Inc.)显色。室温下孵育20分钟后测量405nm处的吸收度。测定引起FAK磷酸化水平下降50％(IC50)的化合物浓度。在本测定法中，式I化合物降低磷酸化的IC50＜1μM。实施例190、198和210显示IC50值分别为0.44μM，0.043μM和0.01μM。
5.非贴壁依赖性肿瘤细胞生长测定法
将小鼠乳腺癌4T1细胞(5×103)置于96-孔Ultra low Attachment板(#3474，Corning Inc.)中的100μL含10％FBS的Dulbecco改良的eagle培养基。细胞培养2小时，加入DMSO终浓度为0.1％的不同浓度抑制。48小时后，细胞生长用细胞计数试剂盒-8(Wako Pure Chemical)测定，该试剂盒使用水溶性四唑鎓盐WST8。每孔加入20μL试剂并继续培养细胞2小时。在450nm测量光密度。引起50％生长抑制的化合物浓度可以由此测定。实施例204，213和206显示IC50值分别为0.4μM、0.016μM和0.09μM。
因此本发明的化合物可用于预防或治疗通过ZAP-70抑制和/或Syk抑制发生作用的紊乱或疾病，例如T淋巴细胞、B淋巴细胞、肥大细胞和/或嗜酸性粒细胞介导的疾病或紊乱，例如急性或慢性器官或组织同种异体移植或异种移植排斥，动脉粥样硬化，由于血管损伤如血管形成术、血管再狭窄、高血压、心力衰竭、慢性肺梗阻疾病造成的血管阻塞，CNS疾病如阿尔茨海默病或肌萎缩侧索硬化，癌症，感染性疾病如AIDS，脓毒性休克或成人呼吸困难综合症，局部缺血/再灌注损伤例如心肌梗塞、中风、肠局部缺血、肾衰竭或出血性休克、或外伤性休克。本发明试剂也可用于治疗和/或预防急性或慢性炎症或紊乱或自身免疫疾病例如类风湿性关节炎、骨关节炎、***性红斑狼疮、桥本氏甲状腺炎(Hashimoto’s thyroidis)、多发性硬化症、重症肌无力、糖尿病(I型和II型)以及与之相关的紊乱、呼吸性疾病例如哮喘或炎性肝损伤、炎性肾小球损伤、免疫介导的紊乱或疾病的皮肤表症、炎性和过度增生性皮肤病(如牛皮癣、异位性皮炎、过敏性接触皮炎、刺激性接触皮炎以及湿疹皮炎、脂溢性皮炎)、炎性眼病如斯耶格伦综合征、角膜结膜炎或葡萄膜炎、炎性肠疾病、节段性回肠炎或溃疡性结肠炎。
本发明的化合物也可用于预防或治疗与FAK相关的信号级联功能障碍导致的疾病，例如肿瘤，例如脑和其它中枢神经***肿瘤(如脑膜、脑、脊索、颅侧神经肿瘤和其它部分中枢神经***肿癌例如成胶质细胞瘤或骨髓胚细胞瘤)；头和/或颈部癌症；胸部肿瘤；循环***肿瘤(例如心脏、纵膈和胸膜以及其它胸廓内器官、血管肿瘤和肿瘤相关的血管组织)；******肿瘤(如肾、肾盂、输尿管、膀胱等及非特异泌尿器官)；胃肠道肿瘤(例如食道、胃、小肠、结肠、结肠直肠、乙状直肠连接部、直肠、***和***道)，累及肝和肝内胆管、胆囊、等及非特异胆道部分、胰等及消化器官的肿瘤)；头和颈；口腔(唇、舌、齿龈、口底、腭和口其它部分、腮腺、和唾液腺其它部分、扁桃体、口咽、鼻咽、梨状窦、喉咽和唇、口腔和咽的其它部位)；生殖***肿瘤(例如外阴、***、子宫颈、子宫体、子宫、卵巢、和其它雌性生殖器官相关部位、胎盘、***、***、睾丸、和其它雄性生殖器官相关部位的肿瘤)；呼吸道肿瘤(例如鼻腔和中耳、附属窦、喉、气管、支气管和肺，例如小细胞肺癌或非-小细胞肺癌)；骨骼***肿瘤(例如骨和四肢官阶软骨、骨关节软骨和其它部位)；皮肤肿瘤(例如皮肤恶性黑色素瘤、皮肤非黑色素瘤、皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、间皮瘤、卡波济肉瘤)；以及包括其它组织肿瘤，包括周围神经和自主神经***、***和软组织、腹膜后腔和腹膜、眼和附属器、甲状腺、肾上腺、和其它内分泌腺和相关结构、二级和非特异性恶性***赘瘤、呼吸和消化***的二级恶性赘生物和其它部位的二级恶性赘瘤、血液和淋巴***肿瘤(例如：何杰金病、非何杰金淋巴瘤、Burkitt’s淋巴瘤、AIDS-相关淋巴瘤、恶性免疫增生性疾病、多发性骨髓瘤和恶性浆细胞赘瘤、淋巴细胞白血病、急慢性骨髓白血病、急慢性淋巴细胞白血病、单核细胞白血病、其它非特异细胞型白血病、非特异型细胞白血病、其它和非特异恶性***、造血和相关组织赘瘤，例如弥漫大细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤或表皮T细胞淋巴瘤)有作用。骨髓癌包括急、慢性骨髓性白血病。
在上文和后文中，提到肿瘤、肿瘤疾病、癌症或癌时，备选地或另外也指在原始器官或组织和/或任何其它位置中的癌转移，不管肿瘤和/或癌转移的位置是什么。
用任何常规途径可施用本发明组合物，特别是肠胃外地(例如以可注射溶液或悬液的形式)，肠内地(例如口服地，例如以片剂或胶囊形式)，局部施用，例如以洗液、凝胶剂、软膏或霜的形式，或以滴鼻剂或栓剂的形式。包括本发明试剂和至少一种可药用载体或稀释剂的药物组合物可以用常规方法，通过与可药用载体或稀释剂混合而生产。口服施用的单位剂型包括例如从大约0.1mg到约500mg活性物质。局部施用指例如施用至皮肤。局部施用的另一种形式是用于眼。
式I化合物可以以游离的形式或可药用盐的形式，例如如上所述施用。这类盐可以用常规方法制备并显示出与游离化合物同量级的活性。
与前面一致，本发明还提供：
(1)式I化合物或其可药用盐，用作药物；
(2)式I化合物或其可药用盐，用作ZAP-70、FAK和/或Syk酪氨酸激酶抑制剂，例如用于此前所述的任一特定适应症；
(3)包含式I化合物或其可药用盐，并包含一种或多种可药用稀释剂或载体的药物组合物，例如用于此前所述的任一适应症；
(4)在需要它的受试者中治疗任何如此前所述特定适应症的方法，包括施用有效量的式I化合物或其可药用盐；
(5)式I化合物或其可药用盐的用途，用于制备治疗或预防ZAP-70、FAK和/或Syk酪氨酸激酶活化在其中起作用或相关的疾病的药物；例如如上所讨论。
本发明的化合物可以作为单独的活性成分或与其它对抗肿瘤疾病、炎性紊乱的药物一同施用或在免疫调节疗法中施用。例如，本发明的化合物可以与对上述各类疾病有效的活性剂联合使用，所述活性剂例如环孢菌素、雷帕霉素或子囊霉素，或它们的免疫抑制类似物或衍生物如环孢菌素A、环孢菌素G，Isa tx247、FK-506、西罗莫司或everolimus；CCI-779、ABT578、AP23573、皮质类激素，例如强的松、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、金制剂、柳氮磺吡啶、抗疟药、来氟洛米、咪唑立宾、霉酚酸、霉酚酸酯、15-脱氧斯潘格宁、具有促进淋巴细胞归巢活性的EDG受体激动剂(例如FTY720或其类似物)、免疫抑制性单克隆抗体，例如白细胞受体例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD25、CD28、CD40、CD45、CD58、CD80、CD86、CD152、CD137、CD154、ICOS、LFA-1、VLA-4或它们配体的单克隆抗体；或其它免疫调节性化合物，例如CTLA4Ig。
式I化合物也可以有利地与其它抗增生剂联合使用。这类抗增生剂包括但不限于芳香酶抑制剂、抗***药物、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、微管活性剂、烷基化试剂、组蛋白脱乙酰基酶抑制剂、法呢基转移酶抑制剂、COX-2抑制剂、MMP抑制剂、mTOR抑制剂、抗肿瘤的抗代谢剂、铂化合物、降低蛋白激酶活性的化合物以及抗血管发生的化合物、促性腺释放因子激动剂、抗雄激素药、bengamides、双磷酸盐类(bisphosphonates)、抗增生抗体和泰莫佐罗(TEMODAL)。
此处所用的术语“芳香酶抑制剂”涉及抑制***产生即将底物雄烯二酮和睾酮分别转化为雌酮和***的化合物。该术语包括但不限于类固醇，尤其是依西美坦和福美司坦，特别地是非类固醇，尤其是氨鲁半特、伏罗唑、法曲唑、阿那曲唑以及非常特别地是来曲唑(letrozole)。包含抗肿瘤剂(其为芳香酶抑制剂)的本发明组合物可以特别用于治疗激素受体阳性的***肿瘤。
此处所用的术语“抗***药”涉及在***受体水平对抗***作用的化合物。该术语包括但不限于他莫昔芬、fulvestrant、雷洛昔芬和盐酸雷洛昔芬。
此处所用的术语“拓扑异构酶I抑制剂”包括但不限于拓扑替康、伊立替康、9-硝基喜树碱和大分子的喜树碱共轭物PNU-166148(在WO99/17804中的化合物A1)。
此处所用的术语“拓扑异构酶II制剂”包括但不限于antracyclines、阿霉素(包括脂质体制剂，例如AELYXTM)、表阿霉素、去甲柔毛霉素和nemorubicin、蒽醌类的半托蒽醌和洛索蒽醌、以及表鬼臼毒素吡喃葡糖苷和替尼泊苷(teniposide)。
此处所用的术语“微管活性剂”涉及微管稳定与微管去稳定剂，包括但并不限于紫杉烷类的紫杉醇和多西紫杉，长春花属生物碱，例如长春花碱，特别是长春花碱硫酸盐，长春新碱，特别是长春新碱硫酸盐，和长春烯碱、discodermolide和埃坡霉素如埃坡霉素B和D。
此处所用的术语“烷基化试剂”包括但不限于环磷酰胺、异环磷酰胺和苯丙氨酸氮芥。
此处所用的术语“组蛋白脱乙酰基酶抑制剂”涉及抑制组蛋白脱乙酰基酶并具有抗增生活性的化合物。
此处所用的术语“法呢基移酶抑制剂”涉及抑制法尼基转移酶并具有抗增生活性的化合物。
此处所用的术语“COX-2抑制剂”涉及抑制2型环氧酶(COX-2)和具有抗增生活性的化合物例如塞来昔布(Celebrex)、洛芬昔布(Vioxx)和lumiracoxib(COX189)。
此处所用的术语“MMP抑制剂”涉及抑制基质金属蛋白酶(MMP)和具有抗增生活性的化合物。
此处所用的术语“抗肿瘤的抗代谢剂”包括但不限于5-氟尿嘧啶、喃氟啶、卡培他滨、克拉利平、阿糖胞苷、氟达拉滨磷酸盐、氟尿嘧啶、吉西他滨、6-巯基嘌呤、羟基脲、氨甲蝶呤、依达曲沙和这类化合物的盐类，以及ZD 1694(RALTITREXEDTM)、LY231514(ALIMTATM)、LY264618(LOMOTREXOLTM)和OGT719。
此处所周的术语“铂化合物”包括但不限于碳铂、顺铂和草酸铂。
此处所用的术语“降低蛋白激酶活性的化合物和其它抗血管发生化合物”包括但不限于降低例如血管内皮生长因子(VEGF)、表皮生长因子(EGF)、c-Src、蛋白激酶C、血小板源性生长因子(PDGF)、Bcr-Abl酪氨酸激酶、c-kit、Flt-3和***I受体(IGF-IR)和细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)活性的化合物和具有降低蛋白激酶活性以外的其它作用机制的抗血管发生化合物。
降低VEGF活性的化合物特别是抑制VEGF受体，尤其是VEGF受体的酪氨酸激酶活性的化合物，以及结合VEGF的化合物，特别是那些分类并具体地公开在WO 98/35958(描述式I化合物)、WO 00/09495、WO00/27820、WO 00/59509、WO 98/11223、WO 00/27819、WO 01/55114、WO 01/58899和EP 0 769 947中的化合物、蛋白质和单克隆抗体；那些被M.Prewett等人在Cancer Research  59(1999)5209-5218，被F.Yuan等人在Proc.Natl.Acad.Sci.USA，vol.93，pp.14765-14770，December 1996，被Z.Zhu等人在Cancer Res.58，1998，3209-3214，和被J.Mordenti等人在Toxicologic Pathology，vol.27，no.1，pp 14-21，1999中所描述；在WO 00/37502和WO 94/10202；AngiostatinTM，被M.S.O’Reilly等人，Cell 79，1994，315-328所描述；和EndostatinTM，被M.S.O’Reilly等人，Cell 88，1997，277-285所描述的化合物；
降低EGF活性的化合物尤其是抑制EGF受体，尤其是EGF受体酪氨酸激酶活性的化合物，以及结合EGF的化合物，以及特别是那些分类并具体地公开在WO 97/02266(描述式IV化合物)、EP 0 564 409、WO99/03854、EP 0520722、EP 0 566 226、EP 078 7722、EP 0 837 063、WO98/10767、WO 97/30034、WO 97/49688、WO 97/38983和尤其是在WO 96/33980的化合物；
降低c-Src活性的化合物包括但不限于如下定义的抑制c-Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物和SH2相互作用抑制剂，如那些在WO97/07131and WO97/08193中所公开的；
抑制c-Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物包括但不限于属于吡咯并嘧啶，尤其是吡咯并[2，3-d]嘧啶、嘌呤、吡唑并嘧啶、尤其是吡唑并[3，4-d]嘧啶、吡唑并嘧啶，尤其是吡唑并[3，4-d]嘧啶和吡啶并嘧啶，尤其是吡啶并[2，3-d]嘧啶结构类的化合物。优选地，本术语涉及那些在WO 96/10028、WO 97/28161、WO 97/32879和WO 97/49706中公开的化合物；
降低蛋白激酶C活性的化合物尤其是那些公开在EP 0 296 110(在WO 00/48571描述药物制备)中的为蛋白激酶C抑制剂的星形孢菌素衍生物；
降低蛋白激酶活性并可能与本发明组合使用的其它特定化合物是Imatinib(Gleevec/Glivec)、PKC412、IressaTM(ZD1839)、PKI166、PTK787、ZD6474、GW2016、CHIR-200131、CEP-7055/CEP-5214、CP-547632和KRN-633；
具有降低蛋白激酶活性以外的其它作用机制的抗血管发生化合物包括但不限于，例如沙立度胺(THALOMID)、塞来昔布(Celebrex)、SU5416和ZD6126。
此处所用的术语“***释放因子激动剂”包括但不限于abarelix、性瑞林和醋酸性瑞林。性瑞林公开在US 4,100,274中。
此处所用的术语“抗雄激素药”包括但不限于可如US 4,636,505中所公开的那样制剂的比卡鲁胺(CASODEXTM)。
术语“bengamides”涉及bengamides及其具有抗增生性质的衍生物。
此处所用的术语“双磷酸盐类”包括但不限于etridonic acid、氯屈磷酸(clodronic acid)、替鲁磷酸(tiludronic acid)、帕米磷酸(pamidronicacid)、阿仑磷酸(alendronic acid)、伊巴磷酸(ibandronic acid)、利塞磷酸(risedronic acid)和唑来磷酸(zoledronic acid)。
此处所用的术语“抗增生抗体”包括但不限于司徒曼布(HerceptinTM)、司徒曼步-DM1、erlotinib(TarcevaTM)、bevacizumab(AvastinTM)、利妥希玛(Rituxan)、PRO64553(抗-CD40)和2C4抗体。
通过代号、属名或商品名确定的活性剂的结构可从标准纲要“TheMerck Index”的现行版本或从例如Patents International数据库(如IMSWorld Publications)获得。
与前述一致，本发明还进一步提供了以下方面：
(6)如上定义的方法，包括例如同时或依次联合施用治疗有效量的a)式I化合物或其可药用盐和b)第二种药物，所述第二种药物例如用于此前所述的任一特定适应症。
(7)包含ZAP-70、FAK和/或Syk酪氨酸激酶抑制剂例如式I化合物或其可药用盐和第二种药物的治疗有效量的组合物，其中所述第二种药物例如如上所公开。
如果ZAP-70、FAK和/或Syk酪氨酸激酶抑制剂，例如式I化合物与其它例如如上所公开的免疫抑制性/免疫调节性、抗炎或抗肿瘤剂联合施用时，被共施用的药物或试剂的剂量当然要根据所共用药物或试剂的类型，或所用特定药物或试剂，或受治疗的疾病等改变。
代表性的FAK抑制剂是实施例187-203和209-212的化合物。
                        序列表
<110>诺瓦提斯公司
<120>嘧啶衍生物
<130>4-32366A
<150>GB 0206215.6
<151>2002-03-15
<160>4
<170>PatentIn version3.1
<210>1
<211>15
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>LAT-11为用于ZAP-70激酶测定法中的人工序列
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(1)..(1)
<223>X＝L(+)-生物素化的氨基己酰基
<400>1
Xaa Glu Glu Gly Ala Pro Asp Tyr Glu Asn Leu Gln Gln Leu Asn
1             5                10              15
<210>2
<211>12
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>Biot-Y397为用于FAK测定法中的序列
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(1)..(1)
<223>生物素
<400>2
Xaa Ser Glu Thr Asp Asp Tyr Ala Glu Ile Ile Asp
1             5                10
<210>3
<211>21
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>用于制备人FAK cDNA的PCR引物
<400>3
atggcagctg cttaccttga c                                                    21
<210>4
<211>21
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>用于制备人FAK cDNA的PCR引物
<400>4
tcagtgtggt ctcgtctgcc c                                                    21

Claims (10)

1.游离形式或盐形式的下式I化合物：
Figure A038061010002C1
其中，X为＝CR0-或＝N-；
R0，R1，R2，R3和R4中的每一个独立地是氢；羟基；C1-C8烷基；C2-C8链烯基；C3-C8环烷基；C3-C8环烷基-C1-C8烷基；羟基C1-C8烷基；C1-C8烷氧基C1-C8烷基；羟基C1-C8烷氧基C1-C8烷基；任选地在环上可以被羟基、C1-C8烷氧基、羧基或C1-C8烷氧基羰基取代的芳基C1-C8烷基；
或R3和R4及与它们连接的氮和碳原子一起形成5到10元杂环，并额外地包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子；
或R1、R2和R3中的每一个独立地是卤素、卤代-C1-C8烷基；C1-C8烷氧基、卤代-C1-C8烷氧基、羟基C1-C8烷氧基；C1-C8烷氧基C1-C8烷氧基；芳基；芳基C1-C8烷氧基；杂芳基；杂芳基-C1-C4烷基；5到10元杂环；硝基；羧基；C2-C8烷氧基羰基；C2-C8烷基羰基；-N(C1-C8烷基)C(O)C1-C8烷基；-N(R10)R11；-CON(R10)R11；-SO2N(R10)R11；或-C1-C4-亚烷基-SO2N(R10)R11；其中R10和R11中的每一个独立地是氢；羟基；C1-C8烷基；C2-C8链烯基；C3-C8环烷基；C3-C8环烷基-C1-C8烷基；C1-C8烷氧基C1-C8烷基；羟基C1-C8烷氧基C1-C8烷基；羟基C1-C8烷基；(C1-C8烷基)-羰基；任选地可以在环上被羟基、C1-C8烷氧基、羧基或C2-C8烷氧基羰基取代的芳基C1-C8烷基；或5到10元杂环；
或R1和R2和与它们连接的C-原子一起形成芳基或包含一个或两个选自N、O和S的杂原子的5到10元杂芳基；或
R5和R6中的每一个独立地是氢；卤素；氰基；C1-C8烷基；卤代-C1-C8烷基；C2-C8链烯基；C2-C8炔基；C3-C8环烷基；C3-C8环烷基C1-C8烷基；C5-C10芳基C1-C8烷基；
R7、R8和R9中的每一个独立地是氢；羟基；C1-C8烷基；C2-C8链烯基；卤代-C1-C8烷基；C1-C8烷氧基；C3-C8环烷基；C3-C8环烷基C1-C8烷基；芳基C1-C8烷基；
-Y-R12，其中Y是一直接键或O，且R12是一个取代的或未取代的包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5、6或7元杂环；羧基、(C1-C8烷氧基)-羰基；-N(C1-8烷基)-CO-NR10R11；-CONR10R11；-N(R10)(R11)；-SO2N(R10)R11；R7和R8或R8和R9，分别和与它们连接的碳原子一起形成包含选自N、O和S的1、2或3个杂原子的5或6元杂芳基；或5或6元碳环。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中至多R1，R2或R3之一是-CON(R10)R11或-SO2N(R10)R11。
3.用于产生根据权利要求1的式I化合物的方法，其包括将下式II的化合物：
Figure A038061010003C1
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和X为如权利要求1所述定义，Y是离去基团；与下式III的化合物反应的步骤：
Figure A038061010003C2
其中R7、R8和R9为如权利要求1所述定义，
以及回收得到的游离形式或盐形式的式I化合物，并且根据需要，将以游离形式获得的式I化合物转化成目标盐形式，或反之亦然。
4.用作药物的游离形式或可药用盐形式的根据权利要求1的化合物。
5.药物组合物，其包含根据权利要求1的式I化合物或其可药用盐，并还包含一种或多种可药用载体或稀释剂。
6.游离形式或可药用盐形式的根据权利要求1的式I化合物的用途，用作药物治疗或预防其中ZAP-70，FAK和/或Syk酪氨酸激酶活性发挥作用或相关的疾病或病症。
7.游离形式或可药用盐形式的根据权利要求1的式I化合物的用途，用作药物治疗或预防其中ZAP-70，FAK和/或Syk酪氨酸激酶活性发挥作用或相关的疾病或病症。
8.一种组合物，其包含(a)治疗有效量的ZAP-70、FAK和/或Syk抑制剂和(b)第二种药物。
9.在需要此种治疗的受试者中，治疗或预防其中ZAP-70、FAK和/或Syk酪氨酸抑制剂活性起作用或相关的疾病或病症的方法，其包括施与该受试者治疗有效量的根据权利要求1的式I化合物或其可药用盐。
10.在需要此种治疗的受试者中，治疗或预防其中ZAP-70、FAK和/或Syk酪氨酸抑制剂活性起作用或相关的疾病或病症的方法，其包括联合施与该受试者治疗有效量的ZAP-70、FAK和/或Syk抑制剂及第二种药物。
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Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010072155A1 (zh) * 2008-12-26 2010-07-01 复旦大学 一种嘧啶类衍生物及其制备方法和用途
CN102753548A (zh) * 2009-12-23 2012-10-24 武田药品工业株式会社 作为syk抑制剂的稠合的杂芳族吡咯烷酮
CN103588704A (zh) * 2007-03-16 2014-02-19 斯克里普斯研究学院 粘着斑激酶抑制剂
CN103641833A (zh) * 2006-12-08 2014-03-19 Irm责任有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物
CN103864764A (zh) * 2012-12-11 2014-06-18 齐鲁制药有限公司 吲唑取代的嘧啶胺衍生物、其制备方法和用途
CN111072571A (zh) * 2018-10-18 2020-04-28 北京西博医药研究有限公司 作为fak抑制剂的氨基二硫代甲酸酯类化合物
CN111171017A (zh) * 2018-11-09 2020-05-19 天津大学 基于嘧啶的衍生物及其制备方法和应用
WO2020135488A1 (zh) * 2018-12-26 2020-07-02 上海喆邺生物科技有限公司 2,4-二氨基嘧啶衍生物及其用途
WO2020253860A1 (zh) * 2019-06-21 2020-12-24 江苏豪森药业集团有限公司 芳基磷氧化物类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
CN114031559A (zh) * 2021-12-28 2022-02-11 南通大学 基于芳基含氮杂环修饰的5-氟-嘧啶二胺苯甲酸酯及其制备方法与应用
CN114230524A (zh) * 2021-12-28 2022-03-25 南通大学 (5-氟-2-苯胺嘧啶-4-基)氨基-n-羟基苯甲酰胺衍生物及其制备方法与应用

Families Citing this family (173)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003032997A1 (de) * 2001-10-17 2003-04-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pyrimidinderivate, arzneimittel enthaltend diese verbindungen, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
CA2489648A1 (en) * 2002-06-17 2003-12-24 Smithkline Beecham Corporation Chemical process
SG176311A1 (en) * 2002-07-29 2011-12-29 Rigel Pharmaceuticals Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds
US7109337B2 (en) 2002-12-20 2006-09-19 Pfizer Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
ES2338545T3 (es) 2002-12-20 2010-05-10 Pfizer Products Inc. Derivados de pirimidina para el tratamiento del crecimiento celular anormal.
US7514446B2 (en) 2003-02-20 2009-04-07 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidine compounds
JP2006519846A (ja) * 2003-03-10 2006-08-31 シェーリング　コーポレイション 複素環式キナーゼインヒビター：使用および合成の方法
GB0305929D0 (en) * 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
GB0319227D0 (en) * 2003-08-15 2003-09-17 Novartis Ag Organic compounds
CN102358738A (zh) 2003-07-30 2012-02-22 里格尔药品股份有限公司 2,4-嘧啶二胺化合物及其预防和治疗自体免疫疾病的用途
JP4607879B2 (ja) * 2003-08-15 2011-01-05 ノバルティス アーゲー 新生物疾患、炎症および免疫障害の処置に有用な２，４−ピリミジンジアミン
EP3168304A1 (en) 2003-08-27 2017-05-17 Ophthotech Corporation Combination therapy for the treatment of ocular neovascular disorders
GB0321710D0 (en) * 2003-09-16 2003-10-15 Novartis Ag Organic compounds
AU2004272288B2 (en) * 2003-09-18 2008-11-13 Novartis Ag 2,4-di (phenylamino) pyrimidines useful in the treatment of proliferative disorders
US20050209231A1 (en) * 2004-01-16 2005-09-22 Xu Wu Compositions and methods for inducing cardiomyogenesis
US8057815B2 (en) * 2004-04-19 2011-11-15 Portola Pharmaceuticals, Inc. Methods of treatment with Syk inhibitors
EP1756090A1 (en) 2004-05-14 2007-02-28 Pfizer Products Incorporated Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
WO2005111022A1 (en) * 2004-05-14 2005-11-24 Pfizer Products Inc. Pyrimidines derivatives for the treatment of abnormal cell growth
EP1758887A1 (en) 2004-05-14 2007-03-07 Pfizer Products Incorporated Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
MX2007002208A (es) * 2004-08-25 2007-05-08 Targegen Inc Compuestos hetrociclicos y metodos de uso.
GB0419160D0 (en) 2004-08-27 2004-09-29 Novartis Ag Organic compounds
GB0419161D0 (en) * 2004-08-27 2004-09-29 Novartis Ag Organic compounds
AU2005289426A1 (en) * 2004-09-27 2006-04-06 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
WO2006068770A1 (en) 2004-11-24 2006-06-29 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Spiro-2, 4-pyrimidinediamine compounds and their uses
MY169441A (en) * 2004-12-08 2019-04-11 Janssen Pharmaceutica Nv 2,4, (4,6) pyrimidine derivatives
US7968574B2 (en) 2004-12-28 2011-06-28 Kinex Pharmaceuticals, Llc Biaryl compositions and methods for modulating a kinase cascade
ATE544748T1 (de) 2004-12-28 2012-02-15 Kinex Pharmaceuticals Llc Zusammensetzungen und verfahren für die behandlung von zellproliferationserkrankungen
CA2591948C (en) 2005-01-19 2013-11-12 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US7772191B2 (en) 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
ES2651349T3 (es) 2005-06-08 2018-01-25 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Composiciones y métodos para la inhibición de la ruta JAK
US20070203161A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
FR2888239B1 (fr) * 2005-07-11 2008-05-09 Sanofi Aventis Sa Nouveaux derives de 2,4-dianilinopyrimidines, leur preparation, a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et notamment comme inhibiteurs de ikk
MX2008000574A (es) * 2005-07-11 2008-03-14 Sanofi Aventis Nuevos derivados de 2,4-dianilinopirimidinas, la preparacion de los mismos, su uso como medicamentos, composiciones farmaceuticas y, en particular, como inhibidores ikk.
PT1951684T (pt) * 2005-11-01 2016-10-13 Targegen Inc Inibidores de cinases de tipo biaril-meta-pirimidina
US8133900B2 (en) * 2005-11-01 2012-03-13 Targegen, Inc. Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
US8604042B2 (en) * 2005-11-01 2013-12-10 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
CA2634646C (en) 2005-12-21 2012-04-10 Pfizer Products Inc. Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
WO2007085540A1 (en) * 2006-01-27 2007-08-02 Glaxo Group Limited 1h-indaz0l-4-yl-2 , 4-pyrimidinediamine derivatives
JP2009528295A (ja) 2006-02-24 2009-08-06 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｊａｋ経路の阻害のための組成物および方法
PE20080697A1 (es) 2006-05-03 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Int Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
US20070293494A1 (en) * 2006-06-15 2007-12-20 Djung Jane F 2-Anilino-4-(Heterocyclic) Amino-Pyrimidines
WO2008002676A2 (en) * 2006-06-29 2008-01-03 Kinex Pharmaceuticals, Llc Biaryl compositions and methods for modulating a kinase cascade
JP5564251B2 (ja) * 2006-06-29 2014-07-30 キネックス ファーマシューティカルズ， エルエルシー キナーゼカスケードを調節するためのビアリール組成物および方法
ATE497496T1 (de) 2006-10-19 2011-02-15 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyridimediamon-derivate als hemmer von jak- kinasen zur behandlung von autoimmunerkrankungen
WO2008051547A1 (en) 2006-10-23 2008-05-02 Cephalon, Inc. Fused bicyclic derivatives of 2,4-diaminopyrimidine as alk and c-met inhibitors
UA100846C2 (uk) 2006-12-08 2013-02-11 Айерем Елелсі Сполуки та композиція як інгібітори протеїнкінази
US7939529B2 (en) 2007-05-17 2011-05-10 Kinex Pharmaceuticals, Llc Process for the preparation of compositions for modulating a kinase cascade and methods of use thereof
US7935697B2 (en) 2006-12-28 2011-05-03 Kinex Pharmaceuticals, Llc Compositions for modulating a kinase cascade and methods of use thereof
TWI457336B (zh) 2006-12-28 2014-10-21 Kinex Pharmaceuticals Llc 調節激酶級聯之組成物及方法
TW200902010A (en) 2007-01-26 2009-01-16 Smithkline Beecham Corp Anthranilamide inhibitors of aurora kinase
TW200840581A (en) * 2007-02-28 2008-10-16 Astrazeneca Ab Novel pyrimidine derivatives
US8642067B2 (en) 2007-04-02 2014-02-04 Allergen, Inc. Methods and compositions for intraocular administration to treat ocular conditions
TWI484960B (zh) 2007-04-16 2015-05-21 Hutchison Medipharma Entpr Ltd 嘧啶衍生物
DK2146779T3 (en) 2007-04-18 2016-11-28 Pfizer Prod Inc Sulfonylamid derivatives to treat abnormal cell growth.
TWI389893B (zh) * 2007-07-06 2013-03-21 Astellas Pharma Inc 二（芳胺基）芳基化合物
WO2009009041A2 (en) 2007-07-06 2009-01-15 Kinex Pharmaceuticals, Llc Compositions and methods for modulating a kinase cascade
PE20090938A1 (es) 2007-08-16 2009-08-08 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo
CA2696824A1 (en) 2007-08-28 2009-03-12 Irm Llc Compounds and compositions as kinase inhibitors
CA2710118A1 (en) 2007-12-20 2009-07-02 Cellzome Limited Sulfamides as zap-70 inhibitors
WO2009105498A1 (en) * 2008-02-19 2009-08-27 Smithkline Beecham Corporation Anilinopyridines as inhibitors of fak
US8138339B2 (en) 2008-04-16 2012-03-20 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
AU2009244897B2 (en) 2008-04-16 2014-11-13 Alexion Pharmaceuticals, Inc. 2, 6-diamino- pyrimidin- 5-yl-carboxamides as syk or JAK kinases inhibitors
US7829574B2 (en) 2008-05-09 2010-11-09 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Substituted quinazoline compounds and their use in treating angiogenesis-related diseases
US9273077B2 (en) 2008-05-21 2016-03-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
LT2300013T (lt) 2008-05-21 2017-12-27 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Fosforo dariniai kaip kinazių inhibitoriai
US8445505B2 (en) 2008-06-25 2013-05-21 Irm Llc Pyrimidine derivatives as kinase inhibitors
UY31929A (es) 2008-06-25 2010-01-05 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de cinasa
US11351168B1 (en) 2008-06-27 2022-06-07 Celgene Car Llc 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
NZ624345A (en) 2008-06-27 2016-07-29 Celgene Avilomics Res Inc 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
US8426430B2 (en) 2008-06-30 2013-04-23 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Quinazoline derivatives
US7737157B2 (en) 2008-08-29 2010-06-15 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Pyrimidine compounds
WO2010092125A1 (en) 2009-02-13 2010-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising a sglt2 inhibitor, a dpp-iv inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof
WO2010099139A2 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Combination anti-cancer therapy
WO2010099363A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
JP2012519282A (ja) 2009-02-27 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
EP2440559B1 (en) 2009-05-05 2018-01-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Egfr inhibitors and methods of treating disorders
EP2464633A1 (en) 2009-08-14 2012-06-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Regioselective preparation of 2-amino-5-trifluoromethylpyrimidine derivatives
US8933227B2 (en) 2009-08-14 2015-01-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selective synthesis of functionalized pyrimidines
PT2486029E (pt) 2009-09-30 2015-10-14 Boehringer Ingelheim Int Processos para a preparação de derivados de benzil-benzeno substituídos com glucopiranosilo
EP2483286B1 (en) 2009-09-30 2016-07-13 Boehringer Ingelheim International GmbH Method for the preparation of a crystalline form of 1-chloro-4-(beta-d-glucopyranos-1-yl)-2-(4-((s)-tetrahydrofuran-3-yloxy)benzyl)benzene
UY32919A (es) 2009-10-02 2011-04-29 Boehringer Ingelheim Int Composición farmacéutica, forma de dosificación farmacéutica, procedimiento para su preparación, mé todos para su tratamiento y sus usos
EP2552211A4 (en) * 2010-03-26 2013-10-23 Glaxo Group Ltd INDAZOLYL-PYRIMIDINE AS KINASEHEMMER
EP2558085B1 (en) 2010-04-16 2017-08-30 Athenex, Inc. Compositions and methods for the prevention and treatment of cancer
BR112012029057A2 (pt) 2010-05-14 2020-10-13 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. composições e métodos de tratamento de leucemia
CN103180318B (zh) 2010-05-14 2017-05-10 达那-法伯癌症研究所 雄性避孕组合物以及使用方法
CN104311562B (zh) 2010-05-14 2017-07-04 达那-法伯癌症研究所 用于治疗瘤形成、炎性疾病和其他失调的组合物和方法
CN105566229A (zh) 2010-08-10 2016-05-11 西建阿维拉米斯研究公司 Btk抑制剂的苯磺酸盐及其用途和制备方法
US9238629B2 (en) 2010-11-01 2016-01-19 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
WO2012061299A1 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Avila Therapeutics, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2012060847A1 (en) 2010-11-07 2012-05-10 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
US8796255B2 (en) 2010-11-10 2014-08-05 Celgene Avilomics Research, Inc Mutant-selective EGFR inhibitors and uses thereof
ES2696526T3 (es) 2010-12-17 2019-01-16 Novartis Ag Formas cristalinas de 5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina
EP2489663A1 (en) 2011-02-16 2012-08-22 Almirall, S.A. Compounds as syk kinase inhibitors
CA2827172C (en) 2011-02-17 2019-02-26 Cancer Therapeutics Crc Pty Limited Selective fak inhibitors
JP5937111B2 (ja) 2011-02-17 2016-06-22 カンサー・セラピューティクス・シーアールシー・プロプライエタリー・リミテッドＣａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｃｒｃ Ｐｔｙ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｆａｋ阻害剤
AR085689A1 (es) 2011-03-07 2013-10-23 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2
WO2012135641A2 (en) 2011-03-30 2012-10-04 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute Aurora kinase inhibitors and methods of making and using thereof
BR112013025387B1 (pt) * 2011-04-01 2021-07-27 University Of Utah Research Foundation Compostos análogos substituídos da n-fenilpirimidin-2-amina como inibidores da quinase axl, uso dos ditos compostos para o tratamento de um distúrbio de proliferação celular descontrolada, bem como kit compreendendo ditos compostos
CN105001165B (zh) 2011-04-22 2020-06-23 西格诺药品有限公司 取代的二氨基嘧啶其组合物，和用其治疗的方法
US9896730B2 (en) 2011-04-25 2018-02-20 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of EMT gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
CN103501612B (zh) 2011-05-04 2017-03-29 阿里亚德医药股份有限公司 抑制表皮生长因子受体导致的癌症中细胞增殖的化合物
US9145391B2 (en) 2011-05-10 2015-09-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Bipyridylaminopyridines as Syk inhibitors
KR20140028062A (ko) 2011-05-10 2014-03-07 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 Syk 억제제로서의 아미노피리미딘
WO2012154520A1 (en) 2011-05-10 2012-11-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridyl aminopyridines as syk inhibitors
EP2763976B1 (en) 2011-10-05 2016-05-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-pyridyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors
US8987456B2 (en) 2011-10-05 2015-03-24 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-pyridyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (SYK) inhibitors
US9006444B2 (en) 2011-10-05 2015-04-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Phenyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (SYK) inhibitors
CA2853498A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a bruton's tyrosine kinase disease or disorder
KR101401664B1 (ko) * 2011-11-15 2014-06-11 중앙대학교 산학협력단 신경줄기세포 분화조절제용 신규 피리미딘-2,4-디아민 유도체 및 이의 의학적 용도
JP6039683B2 (ja) 2011-11-23 2016-12-07 ポートラ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ピラジンキナーゼ阻害剤
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
WO2013138495A1 (en) 2012-03-15 2013-09-19 Celgene Avilomics Research, Inc. Solid forms of an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor
SI2825042T1 (sl) 2012-03-15 2019-01-31 Celgene Car Llc Soli inhibitorja kinaze receptorja faktorja epidermalne rasti
US9192617B2 (en) 2012-03-20 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
WO2013169401A1 (en) 2012-05-05 2013-11-14 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Compounds for inhibiting cell proliferation in egfr-driven cancers
EP2863913B1 (en) 2012-06-20 2018-09-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazolyl analogs as syk inhibitors
WO2013192125A1 (en) 2012-06-20 2013-12-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolyl derivatives as syk inhibitors
WO2013192088A1 (en) 2012-06-22 2013-12-27 Merck Sharp & Dohme Corp. SUBSTITUTED DIAZINE AND TRIAZINE SPLEEN TYROSINE KINASE (Syk) INHIBITORS
EP2863916B1 (en) 2012-06-22 2018-07-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyridine spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors
EP2884982B1 (en) 2012-08-20 2017-09-20 Merck Sharp & Dohme Corp. SUBSTITUTED PHENYL SPLEEN TYROSINE KINASE (Syk) INHIBITORS
SI2890680T1 (en) 2012-08-30 2018-08-31 Athenex, Inc. Conventus Building N- (3-FLUOROBENZYL) -2- (5- (4-MORFOLINOPHENYL) PIRIDIN-2-IL) ACETAMIDE AS PROTEIN TIROZINE KINASE PROTECTORS
US9586931B2 (en) 2012-09-28 2017-03-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Triazolyl derivatives as Syk inhibitors
US9624210B2 (en) 2012-12-12 2017-04-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Amino-pyrimidine-containing spleen tyrosine kinase (Syk) inhibitors
US9126950B2 (en) 2012-12-21 2015-09-08 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
WO2014100314A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminopyridines as spleen tyrosine kinase inhibitors
WO2014124230A2 (en) 2013-02-08 2014-08-14 Celgene Avilomics Research, Inc. Erk inhibitors and uses thereof
WO2014159392A1 (en) 2013-03-14 2014-10-02 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bromodomain binding reagents and uses thereof
DK2970205T3 (da) 2013-03-14 2019-07-29 Tolero Pharmaceuticals Inc JAK2- og ALK2-inhibitorer og fremgangsmåder til anvendelse deraf
US20140303097A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
ES2702174T3 (es) 2013-04-05 2019-02-27 Boehringer Ingelheim Int Usos terapéuticos de empagliflozina
US9611283B1 (en) 2013-04-10 2017-04-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers
EA033286B1 (ru) 2013-04-18 2019-09-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Способ лечения или отсрочки развития хронической болезни почек
EP2988744A4 (en) 2013-04-26 2016-11-02 Merck Sharp & Dohme THIAZOLE SUBSTITUTED AMINOHETEROARYL COMPOUNDS TYLOSINE KINASE SPLENIC INHIBITORS
EP2988749B1 (en) 2013-04-26 2019-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminopyrimidines as spleen tyrosine kinase inhibitors
WO2015013635A2 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of transcription factors and uses thereof
US9492471B2 (en) 2013-08-27 2016-11-15 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a disease or disorder associated with Bruton'S Tyrosine Kinase
JP6637884B2 (ja) 2013-11-08 2020-01-29 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド ブロモドメインおよびエクストラターミナル（ｂｅｔ）タンパク質インヒビターを使用するがんのための併用療法
US9670196B2 (en) 2013-12-20 2017-06-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminoheteroaryls as Spleen Tyrosine Kinase inhibitors
US9783531B2 (en) 2013-12-20 2017-10-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminoheteroaryls as spleen tyrosine kinase inhibitors
US9415049B2 (en) 2013-12-20 2016-08-16 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
EP3083559B1 (en) 2013-12-20 2021-03-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminoheteroaryls as spleen tyrosine kinase inhibitors
NZ715903A (en) 2014-01-30 2017-06-30 Signal Pharm Llc Solid forms of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide, compositions thereof and methods of their use
CN105940005A (zh) 2014-01-31 2016-09-14 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 二氮杂环庚烷衍生物及其用途
US10793571B2 (en) 2014-01-31 2020-10-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Uses of diazepane derivatives
EP3099677A4 (en) 2014-01-31 2017-07-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Diaminopyrimidine benzenesulfone derivatives and uses thereof
MX2016011160A (es) 2014-02-28 2017-04-27 Tensha Therapeutics Inc Tratamiento de afecciones asociadas con la hiperinsulinemia.
EP3116506B1 (en) 2014-03-13 2019-04-17 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-pyrazine carboxamides as spleen tyrosine kinase inhibitors
EP3169683A4 (en) * 2014-07-16 2017-11-22 Novogen Ltd. Functionalised and substituted indoles as anti-cancer agents
MX2017001757A (es) 2014-08-08 2017-05-30 Dana Farber Cancer Inst Inc Derivados de dihidropteridinona y sus usos.
KR20170032473A (ko) 2014-08-08 2017-03-22 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. 디아제판 유도체 및 그의 용도
DK3179858T3 (da) 2014-08-13 2019-07-22 Celgene Car Llc Forme og sammensætninger af en ERK-inhibitor
DK3185868T3 (da) * 2014-08-25 2022-05-23 Salk Inst For Biological Studi Hidtil ukendte ULK1-inhibitorer og fremgangsmåder til anvendelse af samme
SG11201703414VA (en) 2014-10-27 2017-05-30 Tensha Therapeutics Inc Bromodomain inhibitors
JP6762940B2 (ja) 2014-12-16 2020-09-30 シグナル ファーマシューティカルズ，エルエルシー ２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−４−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシルアミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミドの製剤
JP6903577B2 (ja) 2014-12-16 2021-07-14 シグナル ファーマシューティカルズ，エルエルシー 皮膚におけるｃ−Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼの阻害の測定方法
US20180022710A1 (en) 2015-01-29 2018-01-25 Signal Pharmaceuticals, Llc Isotopologues of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide
AU2016276963C1 (en) 2015-06-12 2021-08-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors
CN107922287B (zh) 2015-07-24 2021-04-09 细胞基因公司 合成(1r,2r,5r)-5-氨基-2-甲基环己醇盐酸盐的方法和其中可用的中间体
JP2018526424A (ja) 2015-09-11 2018-09-13 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド アセトアミドチエノトリアゾロジアゼピンおよびこれらの使用
MX2018003031A (es) 2015-09-11 2018-08-01 Dana Farber Cancer Inst Inc Ciano tienotriazolpirazinas y usos de las mismas.
RU2742035C2 (ru) 2015-11-25 2021-02-01 Дана-Фарбер Кэнсер Инститьют, Инк. Бивалентные ингибиторы бромодоменов и пути их применения
US11319320B2 (en) 2017-11-06 2022-05-03 Snap Bio, Inc. PIM kinase inhibitor compositions, methods, and uses thereof
KR20210003780A (ko) 2018-04-05 2021-01-12 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. Axl 키나제 억제제 및 그의 용도
MX2021000977A (es) 2018-07-26 2021-04-12 Sumitomo Pharma Oncology Inc Metodos para tratar enfermedades asociadas con expresion anormal de receptor de activina a tipo 1 (acvr1) e inhibidores de acvr1 para uso en los mismos.
CN113811300A (zh) * 2019-03-15 2021-12-17 总医院公司 Tead转录因子的新型小分子抑制剂
CN111484484B (zh) * 2020-04-13 2021-11-23 沈阳药科大学 含芳杂环的2,4-二芳氨基嘧啶衍生物及其制备与应用
CN112390760B (zh) * 2020-10-15 2022-07-29 北京师范大学 靶向fak的化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL129020C (zh) 1964-12-15
US3432493A (en) 1966-06-27 1969-03-11 Abbott Lab Substituted sulfanilamides
GB1524747A (en) 1976-05-11 1978-09-13 Ici Ltd Polypeptide
DE3372965D1 (en) 1982-07-23 1987-09-17 Ici Plc Amide derivatives
IL86632A0 (en) 1987-06-15 1988-11-30 Ciba Geigy Ag Derivatives substituted at methyl-amino nitrogen
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
AU661533B2 (en) 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
TW225528B (zh) 1992-04-03 1994-06-21 Ciba Geigy Ag
RO119721B1 (ro) 1992-10-28 2005-02-28 Genentech Inc. Antagonişti ai factorului de creştere al celulelor vasculare endoteliale
GB9325217D0 (en) 1993-12-09 1994-02-09 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
AU694801B2 (en) 1994-09-29 1998-07-30 Novartis Ag Pyrrolo(2,3-d)pyrimidines and their use
DK0813525T3 (da) 1995-03-10 2004-02-16 Berlex Lab Benzamidinderivater, deres fremstilling og anvendelse som antikoagulanter
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5880141A (en) 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
SK398A3 (en) 1995-07-06 1998-07-08 Novartis Ag Pyrrolopyrimidines and processes for the preparation thereof
GB9516842D0 (en) 1995-08-17 1995-10-18 Ciba Geigy Ag Various acylated oligopeptides
GB9517060D0 (en) 1995-08-17 1995-10-25 Ciba Geigy Ag Acylated oligopeptide derivatives
GB9523675D0 (en) * 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
CH690773A5 (de) 1996-02-01 2001-01-15 Novartis Ag Pyrrolo(2,3-d)pyrimide und ihre Verwendung.
US5760041A (en) 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
AU1794697A (en) 1996-03-06 1997-09-22 Novartis Ag 7-alkyl-pyrrolo{2,3-d}pyrimidines
RO121900B1 (ro) 1996-04-12 2008-07-30 Warner-Lambert Company Compuşi inhibitori, ireversibili, ai tirozin kinazelor, compoziţie farmaceutică care îi conţine şi utilizarea acestora
CA2258548C (en) 1996-06-24 2005-07-26 Pfizer Inc. Phenylamino-substituted tricyclic derivatives for treatment of hyperproliferative diseases
WO1997049706A1 (en) 1996-06-25 1997-12-31 Novartis Ag SUBSTITUTED 7-AMINO-PYRROLO[3,2-d]PYRIMIDINES AND THE USE THEREOF
DE19638745C2 (de) 1996-09-11 2001-05-10 Schering Ag Monoklonale Antikörper gegen die extrazelluläre Domäne des menschlichen VEGF - Rezeptorproteins (KDR)
PT929547E (pt) 1996-09-12 2003-03-31 Schering Ag Derivados da benzamidina substituidos por derivados de aminoacidos ciclicos e de hidroxiacidos ciclicos e seu uso como anticoagulantes
EP0954315A2 (en) 1996-09-13 1999-11-10 Sugen, Inc. Use of quinazoline derivatives for the manufacture of a medicament in the treatment of hyperproliferative skin disorders
GB9619284D0 (en) 1996-09-16 1996-10-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6004985A (en) 1996-10-09 1999-12-21 Berlex Laboratories, Inc. Thio acid derived monocylic N-heterocyclics as anticoagulants
EP0837063A1 (en) 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
GB9622363D0 (en) 1996-10-28 1997-01-08 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
CO4950519A1 (es) 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
GB9705361D0 (en) 1997-03-14 1997-04-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
CO4940418A1 (es) 1997-07-18 2000-07-24 Novartis Ag Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso
GB9721069D0 (en) 1997-10-03 1997-12-03 Pharmacia & Upjohn Spa Polymeric derivatives of camptothecin
AU1507199A (en) 1997-12-15 1999-07-05 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel pyrimidine-5-carboxamide derivatives
SI0945443T1 (en) 1998-03-27 2003-08-31 Janssen Pharmaceutica N.V. HIV inhibiting pyrimidine derivatives
ATE459616T1 (de) 1998-08-11 2010-03-15 Novartis Ag Isochinoline derivate mit angiogenesis-hemmender wirkung
ES2274634T3 (es) * 1998-08-29 2007-05-16 Astrazeneca Ab Compuestos de pirimidina.
GB9824579D0 (en) 1998-11-10 1999-01-06 Novartis Ag Organic compounds
UA71587C2 (uk) 1998-11-10 2004-12-15 Шерінг Акцієнгезелльшафт Аміди антранілової кислоти та їхнє застосування як лікарських засобів
NZ511116A (en) 1998-11-10 2003-08-29 Janssen Pharmaceutica Nv HIV replication inhibiting pyrimidines
US6262088B1 (en) 1998-11-19 2001-07-17 Berlex Laboratories, Inc. Polyhydroxylated monocyclic N-heterocyclic derivatives as anti-coagulants
US6127376A (en) 1998-12-04 2000-10-03 Berlex Laboratories, Inc. Aryl and heterocyclyl substituted pyrimidine derivatives as anti-coagulants
CA2355976C (en) 1998-12-22 2012-07-17 Genentech, Inc. Vascular endothelial cell growth factor antagonists and uses thereof
GB9828511D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9903547D0 (en) 1999-02-16 1999-04-07 Novartis Ag Organic compounds
ATE329596T1 (de) 1999-03-30 2006-07-15 Novartis Pharma Gmbh Phthalazinderivate zur behandlung von entzündlicher erkrankungen
US6797706B1 (en) 1999-06-09 2004-09-28 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclecarboxamide derivative
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
MXPA02003436A (es) 1999-10-07 2002-08-20 Amgen Inc Inhibidores de triazina cinasa.
GB9924092D0 (en) 1999-10-13 1999-12-15 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
GB9924862D0 (en) 1999-10-20 1999-12-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
WO2001032632A2 (en) 1999-11-01 2001-05-10 Eli Lilly And Company Pharmaceutically active 4-substituted pyrimidine derivatives
WO2001047921A1 (en) 1999-12-28 2001-07-05 Pharmacopeia, Inc. Pyrimidine and triazine kinase inhibitors
GB0001930D0 (en) 2000-01-27 2000-03-22 Novartis Ag Organic compounds
AU2001231710A1 (en) 2000-02-09 2001-08-20 Novartis Ag Pyridine derivatives inhibiting angiogenesis and/or vegf receptor tyrosine kinase
CA2400447C (en) * 2000-02-17 2008-04-22 Amgen Inc. Kinase inhibitors
EP1261327B1 (en) 2000-02-25 2005-04-27 F.Hoffmann-La Roche Ag Adenosine receptor modulators
GB0004888D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
US6316722B1 (en) 2000-03-01 2001-11-13 Marconi Communications, Inc. Vented pedestal for electronics housing
GB0004887D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004890D0 (en) * 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0019632D0 (en) 2000-08-09 2000-09-27 Novartis Ag Organic compounds
US20020132823A1 (en) 2001-01-17 2002-09-19 Jiahuai Han Assay method
US6939874B2 (en) 2001-08-22 2005-09-06 Amgen Inc. Substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
WO2003030909A1 (en) 2001-09-25 2003-04-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
WO2003066601A1 (en) 2002-02-08 2003-08-14 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidine compounds
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
WO2003095448A1 (en) 2002-05-06 2003-11-20 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyridinyl amino pyrimidine derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders
WO2004002964A1 (ja) 2002-06-28 2004-01-08 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. ジアミノピリミジンカルボキサミド誘導体
UA80767C2 (en) 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
US7514446B2 (en) * 2003-02-20 2009-04-07 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidine compounds
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
JP4607879B2 (ja) 2003-08-15 2011-01-05 ノバルティス アーゲー 新生物疾患、炎症および免疫障害の処置に有用な２，４−ピリミジンジアミン
GB0321710D0 (en) 2003-09-16 2003-10-15 Novartis Ag Organic compounds
AU2004272288B2 (en) 2003-09-18 2008-11-13 Novartis Ag 2,4-di (phenylamino) pyrimidines useful in the treatment of proliferative disorders
WO2006068770A1 (en) 2004-11-24 2006-06-29 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Spiro-2, 4-pyrimidinediamine compounds and their uses

Cited By (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103641833A (zh) * 2006-12-08 2014-03-19 Irm责任有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物
US9580439B2 (en) 2007-03-16 2017-02-28 The Scripps Research Institute Inhibitors of focal adhesion kinase
CN103588704A (zh) * 2007-03-16 2014-02-19 斯克里普斯研究学院 粘着斑激酶抑制剂
CN103588704B (zh) * 2007-03-16 2016-09-14 斯克里普斯研究学院 粘着斑激酶抑制剂
WO2010072155A1 (zh) * 2008-12-26 2010-07-01 复旦大学 一种嘧啶类衍生物及其制备方法和用途
US8809343B2 (en) 2008-12-26 2014-08-19 Fudan University Pyrimidine derivative, preparation method and use thereof
CN102753548A (zh) * 2009-12-23 2012-10-24 武田药品工业株式会社 作为syk抑制剂的稠合的杂芳族吡咯烷酮
CN102753548B (zh) * 2009-12-23 2015-03-11 武田药品工业株式会社 作为syk抑制剂的稠合的杂芳族吡咯烷酮
CN103864764A (zh) * 2012-12-11 2014-06-18 齐鲁制药有限公司 吲唑取代的嘧啶胺衍生物、其制备方法和用途
CN111072571A (zh) * 2018-10-18 2020-04-28 北京西博医药研究有限公司 作为fak抑制剂的氨基二硫代甲酸酯类化合物
CN111072571B (zh) * 2018-10-18 2021-05-14 北京西博医药研究有限公司 作为fak抑制剂的氨基二硫代甲酸酯类化合物
CN111171017A (zh) * 2018-11-09 2020-05-19 天津大学 基于嘧啶的衍生物及其制备方法和应用
WO2020135488A1 (zh) * 2018-12-26 2020-07-02 上海喆邺生物科技有限公司 2,4-二氨基嘧啶衍生物及其用途
WO2020253860A1 (zh) * 2019-06-21 2020-12-24 江苏豪森药业集团有限公司 芳基磷氧化物类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
CN112469713A (zh) * 2019-06-21 2021-03-09 江苏豪森药业集团有限公司 芳基磷氧化物类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
CN112469713B (zh) * 2019-06-21 2023-09-01 江苏豪森药业集团有限公司 芳基磷氧化物类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
CN114031559A (zh) * 2021-12-28 2022-02-11 南通大学 基于芳基含氮杂环修饰的5-氟-嘧啶二胺苯甲酸酯及其制备方法与应用
CN114230524A (zh) * 2021-12-28 2022-03-25 南通大学 (5-氟-2-苯胺嘧啶-4-基)氨基-n-羟基苯甲酰胺衍生物及其制备方法与应用

Also Published As

Publication number Publication date
JP4362377B2 (ja) 2009-11-11
EP1487805B1 (en) 2012-07-04
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JP2005527529A (ja) 2005-09-15
IL163817A0 (en) 2005-12-18
ES2387270T3 (es) 2012-09-19
US20110172231A1 (en) 2011-07-14
KR100618037B1 (ko) 2006-08-30
AU2003227070B2 (en) 2007-02-01
IL163817A (en) 2014-06-30
DK1487805T3 (da) 2012-10-15
CY1113508T1 (el) 2016-06-22
US8431589B2 (en) 2013-04-30
NZ535109A (en) 2006-05-26
SI2308855T1 (sl) 2013-01-31
RU2004130488A (ru) 2005-06-27
US20060100227A1 (en) 2006-05-11
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ZA200406709B (en) 2006-05-31
GB0206215D0 (en) 2002-05-01
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ECSP045294A (es) 2005-05-30
AU2003227070A1 (en) 2003-09-29
PL395232A1 (pl) 2011-08-16
HK1151292A1 (zh) 2012-01-27
EP2308855B1 (en) 2012-10-17
CY1113118T1 (el) 2016-04-13
EP1487805A1 (en) 2004-12-22
CO5640117A2 (es) 2006-05-31
CN102336716A (zh) 2012-02-01
CA2479133C (en) 2011-04-26
DK2308855T3 (da) 2013-01-28

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