KR20090019011A - 단백질 키나아제 ｃ-알파의 억제제로서의 2-아닐리노-4-(헤테로사이클릭)아미노-피리미딘 - Google Patents

단백질 키나아제 ｃ-알파의 억제제로서의 2-아닐리노-4-(헤테로사이클릭)아미노-피리미딘 Download PDF

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Abstract

본 발명은 억제제로서 단백질 키나아제 C-알파(PKC-α)를 억제하는 2-아릴아미노-4-(헤테로사이클릭)아미노피리미딘 억제제에 관한 것이다. 본 발명의 PKC-α 억제제는 심근 세포간 칼슘 순환에 중요하며, 심근 수축 및 이완 성능을 개선시킴으로써 심부전의 진행을 지연시킬 수 있다. 본 발명은 추가로 상기 2-아릴아미노-4-(헤테로사이클릭)아미노-피리미딘을 포함하는 조성물 및 심부전의 진행을 억제, 완화 또는 지연시키는 방법에 관한 것이다.
2-아릴아미노-4-(헤테로사이클릭)아미노피리미딘 억제제, 단백질 키나아제, 심부전, 심근 세포, 칼슘 순환

Description

단백질 키나아제 Ｃ-알파의 억제제로서의 2-아닐리노-4-(헤테로사이클릭)아미노-피리미딘 {2-Anilino-4-(heterocyclic)amino-pyrimidines as inhibitors of protein kinase C-alpha}
[관련 출원]
본 출원은 2006년 6월 15일자로 출원된 미국 가특허원 제60,813,956호에 대한 이권을 청구한다.
본 발명은 단백질 키나아제 C-알파(PKC-α: Protein Kinase C-alpha)의 억제제인 2-아릴아미노-4-(헤테로사이클릭)아미노피리미딘에 관한 것이다. 본 발명의 PKC-α 억제제는 심근 세포간 칼슘 순환(cycling)의 개선에 중요하며, 이로 인해 심근 수축 및 이완 성능을 개선시킴으로써 심부전 진행을 지연시킨다. 본 발명은 추가로 상기 2-아릴아미노-4-(헤테로사이클릭)아미노-피리미딘을 포함하는 조성물, 및 심부전의 진행의 억제, 완화 또는 지연 방법에 관한 것이다.
다수의 생물학적 활성 물질들, 예를 들면, 호르몬, 신경 전달 물질 및 펩티 드가 사이클릭 아데노신 모노포스페이트(cAMP), 사이클릭 구아노신 모노포스페이트(cGMP), 디아실글리세롤(DAG) 및 칼슘과 같은 세포간 매개체를 통해 기능하는 것으로 공지되어 있다. 다수의 경우, 이들 매개체는 단백질 인산화/탈인산화에 있어서 중요한 세포간 키나아제 또는 포스파타제를 활성화시키거나 불활성화시키므로, 세포 과정 및 기능을 조절하는 데 있어서 중요한 역할을 한다. 칼슘 및/또는 지질 활성화 세린-트레오닌 키나아제의 단백질 키나아제 C(PKC) 부류는 거의 모든 멤브레인과 관련된 신호 전달 경로의 다운스트림에서 기능한다[참조: Molkentin et al.(2001) Annu. Rev. Physiol. 63:391-426]. 대략 12종의 상이한 동위효소가 상기 PKC 부류를 포함하며, 이는 이들의 활성화 특성에 의해 크게 분류된다. 통상적인 PKC 동위효소(PKCα, βI, βII, 및 γ)는 칼슘- 및 지질-활성화되는 반면, 신규한 동위효소(ε, θ, η및 δ) 및 비전형적 동위효소(ζ, ι, υ 및 μ)는 칼슘과 무관하지만 상이한 지질에 의해 활성화된다[참조: Dempsey et al.(2000) Am. J. Physiol. Lung Mol. Physiol. 279:247-251]. 예를 들면, Gαq-커플링된 G-단백질 커플링된 수용체(GPCR)의 자극은 포스포리파제 C(PLC)를 활성화시킬 수 있으며, 포스포리파제 C는 이후 이노시톨 인지질의 가수분해를 매개하여 이노시톨 1,4,5-트리포스페이트(IP3) 및 DAG를 생성시킨다. IP3 및 DAG는 각각 칼슘을 이동시킴으로써(칼슘 민감성 효소) 또는 직접 PKC를 활성화시킴으로써 PKC의 상이한 동위형태를 활성화시킬 수 있다. 일단 활성화되면, PKC 동위효소는 이동하여 RACK(Receptor for Activated C Kinases; C 키나아제를 활성화시키기 위한 수용체)로 지칭되는 독킹(docking) 단백질과의 직접 상호작용을 통해 아세포상 위치들을 분리시키며, 이 로써 특정 기질 인식에 이어서 신호 전달이 이루어진다[참조: Mochly-Rosen, D.(1995) Science 268:247-251].
PKC 활성의 변화는 사람 질환, 특히 당뇨병, 무수한 유형의 암, 미세 흰색뇨증, 내피세포 기능이상, 뇌혈관 질환, 발작, 관상동맥 심질환, 심혈관 질환 및 후유증(예: 부정맥, 돌연사, 경색 크기의 증가, 울혈성 심부전, 앙기나), 심근 허혈성 상태, 고혈압, 지질 이상, 허혈-재관류 손상, 아테롬성 동맥경화증, 말초 동맥/혈관 질환, 당뇨병의 미세혈관성 합병증(신경병증, 신장병증, 망막병증), 재협착증, 신장 질환, 혈액 응고 이상, 염증성 질환 및 심부전에 기여하는 것으로 제안되어 왔으며, 이러한 설정에서 PKC의 억제를 사용하여 사람 질환을 치료하거나 예방할 수 있었다. 심질환에서 PKC의 조절에 대한 지지를 담보로 하여, PKC 활성화는 심장 비대, 확장성 심근병증, 허혈성 손상 및 미토겐 자극와 연관되어 왔다.
심질환은 산업화된 국가들에서 주요 사망 원인이다. 역사적으로 심부전(HF)은 고혈압, 관상동맥 심질환, 유전적 이상, 판막 변형, 당뇨병 또는 심근병증의 산물이었다. 심부전의 근본 원인은 다양하지만, 이는 불량한 이완기 및/또는 수축기 기능으로 일관되게 표시되며, 궁극적으로 증상적 심부전(피로, 폐 부종, 순환 울혈 등)에서 명백한 심실 확장을 수반할 수 있다.
심부전으로 인한 사망 위험은 심부전 증상이 가벼운 환자에서 매년 5 내지 10%이고, 심부전이 진행된 환자에서 매년 30 내지 40%로 증가하며, 5년째에 전체 치사율이 50%이다. 현재 심부전 치료는 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템(ACEI, ARB, 알도스테론 억제제), 이뇨제, 디곡신 및 β-아드레날린 수용체 차단제에 대해 작용하는 약물에 주로 의존한다. 다수의 약물 종류가 심부전 환자를 치료하는 데 사용된다는 사실에도 불구하고, 심부전의 새로운 발병이 매년 10% 넘게 증가하고 있다.
급성 비대상성 심부전(ADHF: acute decompensated heart failure)을 앓는 환자는 의사가 도전해야할 치료 대상이며, 용적 과부하되고/되거나 축소된 심 출력을 가질 수 있다. ADHF 환자의 초기 치료제는 정맥내 이뇨제, 혈관확장제, 나트륨뇨배설촉진성 펩티드(natriuretic peptide) 및 수축촉진제(inotropic agent)를 포함한다. 이들 제제의 광범위한 사용에도 불구하고, 이들 약물의 장기간 안전성 및 이점은 의문시되어 왔다. 수축촉진제의 경우, 심근 산소 소비 또는 심박수를 증가시키지 않으면서 심 출력 및 심장 수축성을 증가시키는 약물이 요망된다. ADHF를 앓는 환자에 대한 유효한 치료에도 불구하고, 병원 재입원율은 6개월 이내에 약 50%이고, 치사율은 1년에 약 20 내지 40%이다.
심장의 주요 기능은 조직의 충분한 관류를 제공하는 데 필요한 동맥 혈압을 생성 및 유지시키는 것이다. 그러므로, 심부전의 증상만을 치료하는 수단에 의존하기 보다는 심부전의 전개를 개시하고 기여하는 메카니즘(들)을 해독하는 것이 집중적인 연구 분야가 되었다. 심근세포(심 수축 세포) 농도에서, 불량한 칼슘 순환은 수축성 비정상의 근거로서, 심부전의 특징이다. 칼슘은 리모델링 공정에 영향을 미치는 것으로 사료되는 키나아제, 포스파타제 및 전사 인자들을 조절하는 데 주요한 역할을 하며, 세포간 칼슘 농도의 급격한 변화 및 지연된 변화는 둘 다 심기능 및 리모델링(즉, 심벽 두께 또는 심실 용적의 변화)에 명백한 영향을 미칠 수 있는 것으로 나타난다. 이러한 이론은 질환 진행을 지연시키거나 예방하도록 지정하는 새로운 요법의 개발이 추측컨대 심부전의 경감에 비해 심부전에 대해 보다 효과적일 수 있다는 가정을 지지할 것이다.
그러므로, 다양한 형태 및 스테이지의 심부전을 앓는 환자를 치료하는 수단은 제한되며, 심부전 증상, 심부전의 급성 악화 및 만성 심부전 기타 심혈관 질환을 앓는 환자를 예방하거나 치료하는 신규하고 안전하며 효과적인 치료법을 개발하는 것이 장려된다. 심부전의 급성 악화를 치료할 뿐만 아니라 만성 심부전을 치료하는 데 유리한 제제가 요망된다.
발명의 요지
본 발명은, 특정한 2-아릴아미노-4-(헤테로사이클릭)아미노피리미딘이 단백질 키나아제 C-알파(PKC-α)를 억제하는데 효과적이어서 심근 수축 및 이완 성능을 개선시키고 심부전의 진행을 지연시킬 수 있음을 밝혀냈다는 점에서 상술한 요구를 충족시킨다.
본 발명은 다수의 양태를 포함하며, 이들 각각은 자체적으로 별도의 카테고리, 양태, 반복, 및 특정한 반복적인 예를 갖는다. 본 발명의 주요 양태들은
i) PKC-α를 억제하는데 효과적인 물질의 신규한 조성물;
ii) 상기 물질의 조성물을 포함하는 조성물 또는 약제학적 조성물(매트릭스);
iii) PKC-α 길항제를 단독으로 투여하거나 조성물 또는 약제학적 조성물(매 트릭스)로서 투여함으로써 영향을 미쳐 진행성 심부전의 원인들 중의 하나 이상을 치료, 예방, 억제, 완화 또는 경감시키는 방법 및
iv) 본 발명의 PKC-α 억제제의 제조방법을 포함한다.
전체적으로 본 발명의 제1 양태는 화학식 i의 화합물, 이의 모든 에난티오머 및 디아스테레오머 형태, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
화학식 i
Figure 112009002186280-PCT00001
위의 화학식 i에서,
R은 원자수 3 내지 7의 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 단위이고,
L은 화학식 -[C(R4aR4b)]n-의 연결 그룹(여기서, R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 i) 수소 또는 ii) C1-C4 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬로부터 선택되고, 지수 n은 0 내지 4이다)이고,
R1은 화학식
Figure 112009002186280-PCT00002
의 치환되거나 치환되지 않은 페닐(여기서, R5는 수소이거나 수소를 대체할 하나 이상의 독립적으로 선택된 치환기이다)이다.
본 발명의 제2 주요 양태는 유효량의 본 발명에 따르는 하나 이상의 화합 물(a) 및 하나 이상의 허용 가능한 부형제(b)를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 제3 주요 양태는 사용 방법에 관한 것이다. 후술되는 바와 같이, 본 발명의 PKC-α 억제제는 심근 수축 및 이완 성능을 개선시킴으로써 심부전의 진행을 지연시키는 데에 중요하므로, 이를 사람에게 투여하면 급성 심부전을 앓는 사람이 효과적으로 치료된다.
본 발명의 제4 주요 양태는 본 발명의 PKC-α억제제의 제조방법에 관한 것이다.
이들 및 기타 목적, 특징 및 이점은 본 기술분야에서 통상의 기술을 가진 자들이 하기 상세한 설명 및 첨부된 청구의 범위를 숙지함으로써 명백해질 것이다. 본원에서 모든 %, 비 및 비율은 별도의 언급이 없는 한 중량 기준이다. 모든 온도는 별도의 언급이 없는 한 ℃ 단위이다. 인용된 모든 문헌은 관련 부분이 본원에 참조로 혼입되며, 어떠한 문헌의 인용도 본 발명에 대한 선행 기술임을 인정하는 것으로 간주되지는 않는다.
특히, 본 발명은 심부전 환자에서 심장 수축/이완 파라미터를 개선시켜 증상을 감소시키는 것(1) 및 심부전 환자에서 심장 리모델링 부작용을 완화시켜, 궁극적으로 환자 수명을 연장시키는 것(2)과 같은 몇 가지 충족되지 않은 의학적 요구를 제기한다.
이들 및 기타 충족되지 않은 의학적 요구는, 단백질 키나아제 C-알파가 근소포체 Ca2 + 흡수를 불량하게 하는 것을 차단할 수 있는 본 발명의 PKC-α 억제제에 의해 해소된다. 심부전 환자에게 PKC-α 억제제를 제공함으로써, 환자의 심기능 개선을 유도하여 심근 수축 및 이완 성능이 개선될 것이고, 심부전 진행을 지연시킬 수 있는 것으로 사료된다.
하기 화학적 체계를 사용하여 명세서 전반을 기술하고 본 발명의 범위에서 본 발명의 화합물을 포함하는 단위들을 특별히 지정하고 명확하게 청구할 수 있다. "하이드로카빌"은 탄소원자계 단위(유기 분자)를 나타내며, 상기 단위들은 염, 특히 카복실레이트 염 및 4급 암모늄 염을 포함하는, 무기 원자를 포함하는 하나 이상의 유기 관능 그룹을 임의로 함유한다. "하이드로카빌"의 넓은 의미에는 "비환식 하이드로카빌" 및 "사이클릭 하이드로카빌" 부류가 포함되며, 이들 용어는 하이드로카빌 단위를 사이클릭 부류와 비(non)-사이클릭 부류로 나누는데 사용된다.
하기 정의에 관한 것으로서, "사이클릭 하이드로카빌" 단위는 당해 환 내에 탄소 원자만을 포함하거나(하이드로카빌 및 아릴 환), 당해 환 내에 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다(헤테로사이클릭 및 헤테로아릴). "하이드로카빌" 환의 경우, 환 내의 최저 탄소수는 3이다(사이클로프로필). "아릴" 환의 경우, 당해 환 내의 최저 탄소수는 6이다(페닐). "헤테로사이클릭" 환의 경우, 당해 환 내의 최저 탄소수는 1이다(디아지리닐, 에폭시). "헤테로아릴"환의 경우, 당해 환 내의 최저 탄소수는 1이다(1,2,3,4-테트라졸릴).
A. 치환되거나 치환되지 않은 C1-C20 비환식 하이드로카빌:
본 발명의 목적상, "치환되거나 치환되지 않은 C1-C20 어사이클릭 하이드로카빌"은 하기 3가지 카테고리의 단위들을 포함한다:
1) C1-C20 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 이의 비제한적 예는 메틸(C1), 에틸(C2), n-프로필(C3), 이소-프로필(C3), n-부틸(C4), 2급-부틸(C4), 이소-부틸(C4), 3급-부틸(C4) 등을 포함한다; 치환된 C1-C20 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 이의 비제한적 예는 하이드록시메틸(C1), 클로로메틸(C1), 트리플루오로메틸(C1), 아미노메틸(C1), 1-클로로에틸(C2), 2-하이드록시에틸(C2), 1,2-디플루오로에틸(C2), 3-카복시프로필(C3) 등을 포함한다.
2) C2-C20 직쇄 또는 분지쇄 알케닐, 이의 비제한적 예는 에테닐(C2), 3-프로페닐(C3), 1-프로페닐(또한, 2-메틸에테닐)(C3), 이소프로페닐(또한, 2-메틸에텐-2-일)(C3), 부텐-4-일(C4) 등을 포함한다; 치환된 C2-C20 직쇄 또는 분지쇄 알케닐, 이의 비제한적 예는 2-클로로에테닐(또한, 2-클로로비닐)(C2), 4-하이드록시부텐-1-일(C4), 7-하이드록시-7-메틸옥트-4-엔-2-일(C9), 7-하이드록시-7-메틸옥트-3,5-디엔-2-일(C9) 등을 포함한다.
3) C2-C20 직쇄 또는 분지쇄 알키닐, 이의 비제한적 예는 에티닐(C2), 프로프-2-인일(또한, 프로파길)(C3), 프로핀-1-일(C3), 및 2-메틸-헥스-4-인-1-일(C7)을 포함한다; 치환된 C2-C20 직쇄 또는 분지쇄 알키닐, 이의 비제한적 예는 5-하이드록시-5-메틸헥스-3-인일(C7), 6-하이드록시-6-메틸헵트-3-인-2-일(C8), 5-하이드록시-5-에틸헵트-3-인일(C9) 등을 포함한다.
B. 치환되거나 치환되지 않은 C1-C20 사이클릭 하이드로카빌:
본 발명의 목적상, "치환되거나 치환되지 않은 C1-C20 사이클릭 하이드로카빌"은 하기 5가지 카테고리의 단위들을 포함한다:
1) "카보사이클릭"은 본원에서 "탄소수가 3 내지 20인 환들을 포함하고, 상기 환들에 포함된 원자들은 탄소원자에 국한되며, 추가로 각각의 환은 독립적으로 하나 이상의 수소 원자를 대체할 수 있는 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있는 것"으로 정의된다. 이하, 다음과 같은 카테고리의 단위들을 포함하는 "치환되거나 치환되지 않은 C3-C20 카보사이클릭 환"의 비제한적 예를 제시한다:
i) 치환되거나 치환되지 않은 탄화수소 단일 환을 갖는 카보사이클릭 환, 이의 비제한적 예는 사이클로프로필(C3), 2-메틸-사이클로프로필(C3), 사이클로프로페닐(C3), 사이클로부틸(C4), 2,3-디하이드록시사이클로부틸(C4), 사이클로부테닐(C4), 사이클로펜틸(C5), 사이클로펜테닐(C5), 사이클로펜타디에닐(C5), 사이클로헥실(C6), 사이클로헥세닐(C6), 사이클로헵틸(C7), 사이클로옥타닐(C8), 데칼리닐(C10), 2,5-디메틸사이클로펜틸(C5), 3,5-디클로로사이클로헥실(C6), 4-하이드록시사이클로헥실(C6) 및 3,3,5-트리메틸사이클로헥스-1-일(C6)을 포함한다.
ii) 2개 이상의 치환되거나 치환되지 않은 융합된 탄화수소 환을 갖는 카보사이클릭 환, 이의 비제한적 예는 옥타하이드로펜탈레닐(C8), 옥타하이드로-1H-인데닐(C9), 3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-3H-인덴-4-일(C9), 데카하이드로아줄레닐(C10); 비사이클로[6.2.0]데카닐(C10), 데카하이드로나프탈레닐(C10) 및 도데카하이드로-1H-플루오레닐(C13)을 포함한다.
iii) 치환되거나 치환되지 않은 비사이클릭 탄화수소 환인 카보사이클릭 환, 이의 비제한적 예는 비사이클로-[2.1.1]헥사닐, 비사이클로[2.2.1]헵타닐, 비사이클로[3.1.1]헵타닐, 1,3-디메틸[2.2.1]헵탄-2-일, 비사이클로[2.2.2]옥타닐 및 비사이클로[3.3.3]운데카닐을 포함한다.
2) "아릴"은 본원에서 "하나 이상의 페닐 또는 나프틸을 포함하며, 상기 페닐 또는 나프틸 환에 융합된 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 환이 없고, 추가로 각각의 환이 독립적으로 하나 이상의 수소 원자를 대체할 수 있는 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있는 단위"로서 정의된다. 이하, 다음 카테고리들의 단위들을 포함하는 "치환되거나 치환되지 않은 C6-C14 아릴 환"의 비제한적 예이다:
i) C6 또는 C10 치환되거나 치환되지 않은 아릴 환; 치환되거나 치환되지 않은 페닐 및 나프틸 환, 이의 비제한적 예는 페닐(C6), 나프틸렌-1-일(C10), 나프틸렌-2-일(C10), 4-플루오로페닐(C6), 2-하이드록시페닐(C6), 3-메틸페닐(C6), 2-아미노-4-플루오로페닐(C6), 2-(N,N-디에틸아미노)페닐(C6), 2-시아노페닐(C6), 2,6-디-3급-부틸페닐(C6), 3-메톡시페닐(C6), 8-하이드록시나프틸렌-2-일(C10), 4,5-디메톡시나프틸렌-1-일(C10), 및 6-시아노-나프틸렌-1-일(C10)을 포함한다.
ii) 1개 또는 2개의 포환 환으로 융합된 C6 또는 C10 아릴 환, 이의 비제한적 예는 비사이클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리에닐(C8), 및 인다닐(C9)을 포함한다.
3) "헤테로사이클릭" 및/또는 "헤테로사이클"은 본원에서 "원소수가 3 내지 20인 하나 이상의 C1-C20 환을 포함하는 단위로서, 하나 이상의 환에서 하나 이상의 원소가 질소(N), 산소(O), 황(S), 또는 N, O, 및 S의 혼합물로부터 선택된 헤테로원자이고, 상기 헤테로원자를 포함하는 환이 방향족 환은 아님을 추가의 특징으로 하는 단위"로 정의된다. 이하, 다음과 같은 카테고리의 단위들을 포함하는 "치환되거나 치환되지 않은 C1-C20 헤테로사이클릭 환"의 비제한적 예를 제시한다:
i) 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 단일환을 갖는 헤테로사이클릭 단위, 이의 비제한적 예는 디아지리닐(C1), 아지리디닐(C2), 우르아졸릴(C2), 아제티디닐(C3), 피라졸리디닐(C3), 이미다졸리디닐(C3), 옥사졸리디닐(C3), 이속사졸리닐(C3), 이속사졸릴(C3), 티아졸리디닐(C3), 이소티아졸릴(C3), 이소티아졸리닐(C3), 옥사티아졸리디노닐(C3), 옥사졸리디노닐(C3), 하이단토이닐(C3), 테트라하이드로푸라닐(C4), 피롤리디닐(C4), 1-메틸피롤리디닐(C4), 모르폴리닐(C4), 4-메틸모르폴리닐(C4), 피페라지닐(C4), 1-메틸피페라지닐(C4), 1-아세틸피페라지닐(C4), 1-메탄설포닐-피페라지닐(C4), 피페리디닐(C5), 1-메틸피페리디닐(C5), 2,2,6,6-테트라메틸-피페리디닐(C5), 디하이드로피라닐(C5), 테트라하이드로피라닐(C5), 피페리딘-2-온일(발레로락탐)(C5), 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-아제피닐(C6), 2,3-디하이드로-1H-인돌(C8), 및 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린(C9)을 포함한다.
ii) 2개 이상의 환을 갖고 이들 중의 하나가 헤테로사이클릭 환인 헤테로사이클릭 단위, 이의 비제한적 예는 헥사하이드로-1H-피롤리지닐(C7), 3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸릴(C7), 8-아자비사이클로[3.2.1]옥틸(C7), 3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-인돌릴(C8), 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐(C9), 및 데카하이드로-1H-사이클로옥타[b]피롤릴(C10)을 포함한다.
4) "헤테로아릴"은 본원에서 "원소수가 5 내지 20인 하나 이상의 C1-C20 환을 포함하는 단위로서, 하나 이상의 환에서 하나 이상의 원소가 질소(N), 산소(O), 황(S), 또는 N, O, 및 S의 혼합물로부터 선택된 헤테로원자이고, 상기 헤테로원자를 포함하는 환들 중의 하나 이상이 방향족 환임을 추가의 특징으로 하는 단위"로 정의된다. 이하, 다음과 같은 카테고리의 단위들을 포함하는 "치환되거나 치환되지 않은 C1-C20 헤테로아릴 환"의 비제한적 예를 제시한다:
i) 단일 환을 함유하는 헤테로아릴 환, 이의 비제한적 예는 1,2,3,4-테트라졸릴(C1), [1,2,3]트리아졸릴(C2), [1,2,4]트리아졸릴(C2), 트리아지닐(C3), 티아졸릴(C3), 1H-이미다졸릴(C3), 옥사졸릴(C3), 푸라닐(C4), 티오펜일(C4), 피리미디닐(C4), 2-페닐피리미디닐(C4), 피리디닐(C5), 3-메틸피리디닐(C5), 및 4-디메틸아미노피리디닐(C5)을 포함한다.
ii) 2개 이상의 융합 환을 함유하며 이들 중의 하나가 헤테로아릴 환인 헤테로아릴 환, 이의 비제한적 예는 7H-푸리닐(C5), 9H-푸리닐(C5), 6-아미노-9H-푸리닐(C5), 5H-피롤로[3,2-d]피리미디닐(C6), 7H-피롤로[2,3-d]피리미디닐(C6), 피리도[2,3-d]피리미디닐(C7), 2-페닐벤조[d]티아졸릴(C7), 1H-인돌릴(C8), 4,5,6,7-테트라하이드로-1-H-인돌릴(C8), 퀴녹살리닐(C8-), 5-메틸퀴녹살리닐(C8), 퀴나졸리닐(C8), 퀴놀리닐(C9), 8-하이드록시-퀴놀리닐(C9), 및 이소퀴놀리닐(C9)을 포함한다.
5) C1-C6 알킬렌 단위에 의해 당해 분자의 또 다른 잔기, 단위 또는 코어에 연결된 C1-C6 부착된 사이클릭 하이드로카빌 단위(C3-C10 카보사이클릭 단위, C6 또는 C10 아릴 단위, C1-C10 헤테로사이클릭 단위 또는 C1-C10 헤테로아릴 단위). 부착된 사이클릭 하이드로카빌 단위의 비제한적인 예는 화학식
Figure 112009002186280-PCT00003
의 벤질 C1-(C6)(여기서, Ra는 임의로 수소를 대체하는 하나 이상의 독립적으로 선택된 치환기이다)을 포함한다. 추가 예는 기타 아릴 단위를 포함하며, 특히 (2-하이드록시페닐)헥실 C6-(C6); 나프탈렌-2-일메틸 C1-(C10), 4-플루오로벤질 C1-(C6), 2-(3-하이드록시-페닐)에틸 C2-(C6); 및 치환되거나 치환되지 않은 C3-C10 알킬렌카보사이클릭 단위, 예를 들면, 사이클로프로필메틸 C1-(C3), 사이클로펜틸에틸 C2-(C5), 사이클로헥실메틸 C1-(C6)를 포함한다. 이러한 카테고리 내에는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C10 알킬렌-헤테로아릴 단위, 예를 들면, 화학식
Figure 112009002186280-PCT00004
의 2-피콜릴 C1-(C6) 단위(여기서, Ra는 위에서 정의한 바와 같다)가 포함된다. 또한, C1-C12 부착된 사이클릭 하이드로카빌 단위는 C1-C10 알킬렌헤테로사이클릭 단위 및 알킬렌-헤테로아릴 단위를 포함하며, 이의 비제한적 예는 아지리디닐메틸 C1-(C2) 및 옥사졸-2-일메틸 C1-(C3)을 포함한다.
본 발명의 목적상, 단일 헤테로원자를 포함하는 스피로사이클릭 환, 비사이클릭 환 등 뿐만 아니라 융합된 환 단위는, 헤테로원자를 함유하는 환에 상응하는 사이클릭 부류에 속하는 것으로 간주될 것이다. 예를 들면, 화학식
Figure 112009002186280-PCT00005
의 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린은 본 발명의 목적상 헤테로사이클릭 단위로 간주된다. 화학식
Figure 112009002186280-PCT00006
의 6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타피리미딘은 본 발명의 목적상 헤테로아릴 단위로 간주된다. 융합된 환 단위가 포화 환 및 아릴 환 둘 다에 헤테로원자를 함유하는 경우, 상기 아릴 환은 환이 할당된 카테고리의 유형을 지배하고 결정할 것이다. 예를 들면, 화학식
Figure 112009002186280-PCT00007
의 1,2,3,4-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘은 본 발명의 목적상 헤테로아릴 단위로 간주된다.
"치환된"은 본 명세서 전반에 걸쳐 사용된다. "치환된"은 본원에서 "본원에서 하기 정의된 바와 같은 하나의 치환기 또는 몇개의 치환기로 대체되는 하나 이상의 수소 원자를 갖는 비환식 또는 사이클릭 하이드로카빌 잔기"로 정의된다. 수소 원자들이 치환되는 경우 상기 단위들에서 하이드로카빌 잔기의 수소 원자 1개, 2개 또는 3개가 일시에 대체될 수 있다. 또한, 이들 치환기는 2개의 인접한 탄소상에 2개의 수소 원자를 대체시켜 상기 치환기, 새로운 잔기 또는 단위를 형성할 수 있다. 예를 들면, 단일 수소 원자 대체를 필요로 하는 치환된 단위는 할로겐, 하이드록실 등을 포함한다. 2개의 수소 원자 대체는 카보닐, 옥시미노 등을 포함한다. 인접한 탄소 원자들로부터 2개의 수소 원자 대체는 에폭시 등을 포함한다. 3개의 수소 대체는 시아노 등을 포함한다. "치환된"은 본원 명세서 전반에 걸쳐 하이드로카빌 잔기, 특히 방향족 환, 알킬 쇄가 치환기에 의해 대체되는 하나 이상의 수소 원자들을 가질 수 있음을 나타내는 데 사용된다. 잔기가 "치환된"으로 기술되는 경우, 임의 개수의 수소 원자들이 대체될 수 있다. 예를 들면, 4-하이드록시페닐은 "치환된 방향족 카보사이클릭 환"이고, (N,N-디메틸-5-아미노)옥타닐은 "치환된 C8 알킬 단위"이며, 3-구아니디노프로필은 "치환된 C3 알킬 단위"이고, 2-카복시피리디닐은 "치환된 헤테로아릴 단위이다.
이후 R5 단위로 후술되는, 사이클릭 또는 어사이클릭 하이드로카빌 단위의 수소 원자를 적합하게 치환시킬 수 있는 단위의 카테고리와 예들의 비제한적 예가 후술되며, 본원에 후술된 비제한적인 예에서, R12는 수소, C1-C10 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C2-C10 직쇄 또는 분지쇄 알케닐, C2-C10 직쇄 또는 분지쇄 알키닐, 및 C6 또는 C10 아릴이다.
본 발명에 따르는 R5 단위는 R5 자체를 포함하는 치환기, 또는 R5가 하기의 연결 단위 (i) 내지 (xix)에 의해 코어 페닐 단위에 결합된 R6 단위를 포함하는 경우의 치환기를 포함할 수 있다:
i) -NHCOR12; 예를 들면, -NHCOCH3, -NHCOCH2CH3, -NHCOC6H5;
ii) -COR12; 예를 들면, -COCH3, -COCH2CH3, -COCH2CH2CH3;
iii) -CO2R12; 예를 들면, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CO2CH2CH2CH3;
iv) -OCOR12; 예를 들면, -OCOCH3, -OCOCH2CH3, -OCOCH2CH2CH3;
v) -C(=NH)NH2;
vi) -NHC(=NH)NH2;
vii) -N(R12)2; 예를 들면, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH(CH2CH3);
viii) -NHC6H5;
ix) C1-C4 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬; 예를 들면, 메틸, 에틸;
x) -CON(R12)2; 예를 들면, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2;
xi) -CONHNH2;
xii) -NHCN;
xiii) -CN;
xiv) 할로겐; 예를 들면, -F, -Cl, -Br 및 -I;
xv) -NHN(R12)2; 예를 들면, -NHNH2, -NHNHCH3, -NHN(CH3)2;
xvi) -OR12; 예를 들면, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3;
xvii) -NO2;
xviii) -CHmX3 -m(여기서, X는 할로겐이고, m은 0 내지 2이다), 예를 들면, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CCl3 또는 -CBr3; 및
xix) -SO2N(R12)2; 예를 들면, -SO2NH2; -SO2NHCH3; -SO2NHC6H5.
본 발명의 목적상, "화합물" 및 "동족체"는 모든 에난티오머 형태, 부분입체이성체 형태, 염 등을 포함하는 본원에 기술된 물질의 신규한 조성물을 동일하게 잘 나타내며, "화합물" 및 "동족체"는 본원 명세서 전반에 걸쳐 상호교환적으로 사용된다.
본 발명의 화합물은 코어 피리미딘 환과 코어 페닐 환을 포함하는 화학식
Figure 112009002186280-PCT00008
의 코어 골격(여기서, R5는, 하나 이상(1 내지 5개)의, 임의로 존재하며, 독립적으로 선택되고, 앞서 개략적으로 기술되고 이후 카테고리, 양태, 항목, 실시예 및 표에서 기술되는 바와 같이 수소를 대체하는 치환기이다)을 갖는, 2-아릴아미노-4-(헤테로사이클릭알킬렌)-아미노피리미딘이다.
본 발명의 주제를 특정하게 지시하는 것과 관련하여, 코어 페닐 환을 함유하는 단위 R1은 본원 명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐 화학식 i, 화학식 ii 또는 화학식 iii으로 동일하게 잘 나타낼 수 있다.
화학식 i
Figure 112009002186280-PCT00009
화학식 ii
Figure 112009002186280-PCT00010
화학식 iii
Figure 112009002186280-PCT00011
위의 화학식 i 내지 iii에서,
R, R1, R5, R6, L, L1 및 y는 이후 본원에서 추가로 기술된다.
R 단위는 원소수가 3 내지 7인 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 단위이다.
R 단위의 제1 카테고리는 연결 그룹 L이 질소 원자에 결합된 헤테로사이클릭 단위에 관한 것이며, 상기 단위는 화학식
Figure 112009002186280-PCT00012
(여기서, R2 및 R3은 함께 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 원소수 3 내지 7의 헤테로사이클을 형성한다)을 갖는다.
R 단위의 제1 카테고리의 제1 양태는 C3, C4 및 C5 치환되지 않은 헤테로사이클에 관한 것이다. 이러한 양태의 비제한적 예는 피롤리딘-1-일, 피롤린-1-일, 이미다졸리딘-1-일, 이미다졸린-1-일, 피라졸리딘-1-일, 피라졸린-1-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일 및 모르폴린-4-일로부터 선택된 단위들을 포함한다.
R 단위의 제1 카테고리의 제2 양태는 C3, C4 및 C5 치환된 헤테로사이클이다. 이러한 양태의 비제한적 예는 5,5-디-메틸-이미다졸린-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-아세틸피페라진-1-일, 및 4-메탄-설포닐-피페라진-1-일로부터 선택된 단위들을 포함한다.
R 단위의 제2 카테고리는 연결그룹 L이 탄소원자에 결합된 헤테로사이클릭 단위이며, 상기 단위의 제1 양태는 화학식
Figure 112009002186280-PCT00013
또는
Figure 112009002186280-PCT00014
(여기서, R2 및 R3은 함께 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 원소수 3 내지 7의 헤테로사이클을 형성하고, R10은 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필 또는 페닐이다)을 갖는다.
R 단위의 제2 카테고리의 제1 양태의 한 항목은 C3, C4 및 C5 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클이고, 이의 비제한적 예는 피롤리딘-2-일, N-메틸-피롤리딘-2-일, N-메틸-피롤리딘-2-온-5-일, 피롤린-2-일, 이미다졸리딘-2-일, 이미다졸린-2-일, 피라졸리딘-2-일, 피라졸린-2-일, 피페리딘-2-일, N-메틸피페리딘-2-일, 모르폴린-3-일 및 N-메틸모르폴린-3-일로부터 선택된 단위들을 포함한다.
R 단위의 제2 카테고리의 제1 양태의 추가 항목은 상기 R 단위 내에 키랄성 중심을 갖는 C3, C4 및 C5 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클이고, 여기서 특정 에난티오머는, 예를 들면, 화학식
Figure 112009002186280-PCT00015
또는
Figure 112009002186280-PCT00016
을 갖는 2개의 에난티오머성 R 단위 중의 하나가 선택된다.
R 단위의 제2 카테고리의 제2 양태는 연결그룹 L이 탄소원자에 결합된 헤테로사이클릭 단위이며, 상기 단위는 화학식
Figure 112009002186280-PCT00017
또는
Figure 112009002186280-PCT00018
(여기서, R2 및 R3은 함께 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 원소수 3 내지 7의 헤테로사이클을 형성하고, R10은 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필 또는 페닐이다)을 갖는다. 이러한 양태의 비제한적 예는 피롤리딘-3-일, N-메틸-피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일, N-메틸피페리딘-3-일, 모르폴린-2-일 및 N-메틸모르폴린-2-일을 포함한다.
R 단위의 제2 카테고리의 제3 양태는 연결그룹 L이 탄소원자에 결합된 헤테로사이클릭 단위이며, 상기 단위는 화학식
Figure 112009002186280-PCT00019
또는
Figure 112009002186280-PCT00020
(여기서, R2 및 R3은 함께 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 원소수 3 내지 7의 헤테로사이클을 형성하고, R10은 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필 또는 페닐이다)을 갖는다. 이러한 양태의 비제한적 예는 피페리딘-4-일, N-메틸피페리딘-4-일 및 2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-일을 포함한다.
R1은 화학식
Figure 112009002186280-PCT00021
의 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고,
R5는 수소이거나, 수소를 대체하는 하나 이상의 독립적으로 선택된 치환기이고, R5는 화학식 -(L1)y-R6이고,
y는 L1이 부재하는 경우 0이고, L1이 존재하는 경우 1이고,
R6은 하기 (i) 내지 (vii)로부터 선택된 단위이다:
i) 수소,
ii) 할로겐,
iii) 니트로,
iv) 하이드록시,
v) 아미노, 또는 일치환되거나 이치환된 (C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬)아미노,
vi) 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬,
vii) 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알콕시,
viii) 치환되거나 치환되지 않은 페닐,
ix) 치환되거나 치환되지 않은 C2-C5 헤테로사이클릭,
x) 치환되거나 치환되지 않은 C3-C9 헤테로아릴,
xi) 시아노 또는
xii) CHmX3 -m(여기서, X는 할로겐이고, m은 0 내지 2이다).
R1의 제1 카테고리는, L1이 부재하고(지수 y가 0이다) R5가 수소를 대체하는 하나 이상의 치환기를 포함하는 치환된 페닐에 관한 것이며, 상기 치환체들은 각각 하기 (ii) 내지 (vii)로부터 독립적으로 선택된다:
ii) 할로겐, -F, -Cl, -Br 및 -I,
iii) 니트로, -NO2,
iv) 하이드록시, -OH,
v) 아미노 또는 일치환되거나 이치환된 (C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬)아미노, 특히 -NH2, -NH(CH3) 및 -N(CH3)2,
vi) 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬 및
vii) 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알콕시.
R1의 제1 카테고리의 제1 양태는 그룹 (ii) 내지 (vii)로부터 선택된 하나 이상의 단위에 의해 치환된 단위에 관한 것이다. 이러한 양태의 비제한적 예는 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3-클로로-4-메틸페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸-4-클로로-페닐, 3-메톡시페닐, 3-메틸페닐, 3-에틸페닐 및 3-이소프로필페닐을 포함한다.
R1의 제1 카테고리의 제2 양태는 하나 이상의 할로겐 원자, 예를 들면, -F, -Cl, -Br 및 -I에 의해 치환된 단위에 관한 것이다. 이러한 양태의 비제한적 예는 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 2,3,4-트리플루오로페닐, 2,3,5-트리플루오로페닐, 2,3,6-트리플루오로페닐, 2,4,5-트리플루오로페닐, 2,4,6-트리플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2,3-디클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,5-디클로로페닐, 2,6-디클로로-페닐, 2,3,4-트리클로로페닐, 2,3,5-트리클로로페닐, 2,3,6-트리클로로페닐, 2,4,5-트리-클로로페닐 및 2,4,6-트리클로로페닐을 포함한다.
R1의 제1 카테고리의 제3 양태는 하나 이상의 C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 예를 들면, 메틸(C1), 에틸(C2), n-프로필(C3), 이소-프로필(C3), n-부틸(C4), 2급-부틸(C4), 이소-부틸(C4), 및 3급-부틸(C4)에 의해 치환된 단위에 관한 것이다. 이러한 양태의 비제한적 예는 2-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2,3-디메틸-페닐, 2,4-디메틸페닐, 2,5-디메틸페닐, 2,6-디메틸페닐, 3,4-디메틸-페닐, 2,3,4-트리메틸페닐, 2,3,5-트리메틸-페닐, 2,3,6-트리메틸페닐, 2,4,5-트리-메틸페닐, 2,4,6-트리메틸페닐, 2-에틸페닐, 4-에틸페닐, 2,3-디에틸페닐, 2,4-디에틸페닐, 2,5-디에틸페닐, 2,6-디에틸페닐, 3,4-디에틸페닐, 2,3,4-트리에틸-페닐, 2,3,5-트리에틸페닐, 2,3,6-트리에틸페닐, 2,4,5-트리에틸페닐 및 2,4,6-트리에틸-페닐을 포함한다.
R1의 제1 카테고리의 제4 양태는 하나 이상의 C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 예를 들면, 메톡시(C1), 에톡시(C2), n-프로폭시(C3), 이소-프로폭시(C3), n-부톡시(C4), 2급-부톡시(C4), 이소-부톡시(C4), 및 3급-부톡시(C4)에 의해 치환된 단위에 관한 것이다. 이러한 양태의 비제한적 예는 2-메톡시페닐, 4-메톡시-페닐, 2,3-디메톡시페닐, 2,4-디메톡시페닐, 2,5-디메톡시페닐, 2,6-디-메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 2,3,4-트리메톡시페닐, 2,3,5-트리메톡시페닐, 2,3,6-트리메톡시-페닐, 2,4,5-트리메톡시페닐 및 2,4,6-트리메톡시페닐을 포함한다.
R1의 제1 카테고리의 제5 양태는 하나 이상의 하이드록시 단위에 의해 치환된 단위에 관한 것이다. 이러한 양태의 비제한적 예는 2-하이드록시-페닐, 3-하이드록시페닐, 4-하이드록시페닐, 2,3-디하이드록시페닐, 2,4-디하이드록시페닐, 2,5-디하이드록시페닐, 2,6-디하이드록시페닐, 3,4-디하이드록시-페닐, 2,3,4-트리하이드록시페닐, 2,3,5-트리하이드록시-페닐, 2,3,6-트리하이드록시페닐, 2,4,5-트리하이드록시페닐 및 2,4,6-트리하이드록시페닐을 포함한다.
R1의 제1 카테고리의 다른 양태는 본원에 특정하게 예시되지 않은 치환기 부류 (ii) 내지 (vii)를 포함하는 R5 치환기의 조합을 포함한다.
R1의 제2 카테고리는 치환된 코어 페닐 단위에 관한 것이며, 여기서, 지수 y는 0 또는 1이고, R5는 수소를 대체하는 하나 이상의 치환기를 포함하고, 상기 각각의 치환체는 하기 (viii) 또는 (ix)를 포함하는 단위들로부터 독립적으로 선택된다:
viii) 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는
ix) 치환되거나 치환되지 않은 C3-C9 헤테로아릴 단위.
치환되거나 치환되지 않은 페닐 단위는, 연결 단위 L1에 의해 코어 페닐 단위에 연결된 경우 R1의 제2 카테고리에 존재한다.
R1의 제2 카테고리의 코어 C3-C9 헤테로아릴 환은 트리아지닐(C3), 티아조일(C3), 1H-이미다조일(C3), 푸라닐(C4), 티오페닐(C4), 피리미디닐(C4), 2-페닐피리미디닐(C4), 피리디닐(C5), 3-메틸피리디닐(C5), 4-디메틸아미노-피리디닐(C5), 7H-푸리닐(C5), 9H-푸리닐(C5), 6-아미노-9H-푸리닐(C5), 5H-피롤로[3,2-d]피리미디닐(C6), 7H-피롤로[2,3-d]피리미디닐(C6), 피리도[2,3-d]피리미디닐(C7), 2-페닐벤조[d]티아졸릴(C7), 4,5,6,7-테트라하이드로-1-H-인돌릴(C8), 퀴녹살리닐(C8-), 5-메틸퀴녹살리닐(C8), 퀴나졸리닐(C8), 6,7-디하이드로-5H-[1]피리딘(C8), 퀴놀리닐(C9), 8-하이드록시-퀴놀리닐(C9) 및 이소퀴놀리닐(C9)과 같은, 치환된 환과 치환되지 않은 환의 하기 비제한적 예를 포함한다.
R1의 제2 카테고리의 제1 양태는 연결 단위 L1이 부재하는 단위(지수 y는 0이다)에 관한 것이며, 이의 비제한적 예는 2-(피리미딘-2-일)페닐, 2-(피리미딘-3-일)페닐, 2-(피리미딘-4-일)페닐, 3-(피리미딘-2-일)페닐, 3-(피리미딘-3-일)페닐, 3-(피리미딘-4-일)페닐, 4-(피리미딘-2-일)페닐, 4-(피리미딘-3-일)페닐, 4-(피리미딘-4-일)페닐, 2-(피리딘-2-일)페닐, 2-(피리딘-3-일)페닐, 2-(피리딘-4-일)페닐, 3-(피리딘-2-일)페닐, 3-(피리딘-3-일)페닐, 3-(피리딘-4-일)페닐, 4-(피리딘-2-일)페닐, 4-(피리딘-3-일)페닐 및 4-(피리딘-4-일)페닐로부터 선택된 단위들을 포함한다.
R1의 제2 카테고리의 제2 양태는 L1이 화학식 -[CH2]j-의 단위(여기서, 지수 j는 1 또는 2이다)인 단위에 관한 것이고, 이의 비제한적 예는 2-[(피리미딘-2-일)페닐]메틸, 2-[(피리미딘-3-일)페닐]메틸, 2-[(피리미딘-4-일)페닐]메틸, 3-[(피리미딘-2-일)페닐]메틸, 3-[(피리미딘-3-일)페닐]메틸, 3-[(피리미딘-4-일)페닐]메틸, 4-[(피리미딘-2-일)페닐]메틸, 4-[(피리미딘-3-일)페닐]메틸, 4-[(피리미딘-4-일)페닐]메틸, 2-[(피리딘-2-일)페닐]메틸, 2-[(피리딘-3-일)페닐]메틸, 2-[(피리딘-4-일)페닐]메틸, 3-[(피리딘-2-일)페닐]메틸, 3-[(피리딘-3-일)페닐]메틸, 3-[(피리딘-4-일)페닐]-메틸, 4-[(피리딘-2-일)페닐]메틸, 4-[(피리딘-3-일)페닐]메틸 및 4-[(피리딘-4-일)페닐]메틸로부터 선택된 단위들을 포함한다.
R1의 제2 카테고리의 제3 양태는 L1이 화학식 -O[CH2]k-의 단위(여기서, 지수 k는 1 또는 2이다)인 단위에 관한 것이며, 이의 비제한적 예는 2-(피리미딘-2-일)페닐, 2-(피리미딘-3-일)페닐, 2-(피리미딘-4-일)페닐, 3-(피리미딘-2-일)페닐, 3-(피리미딘-3-일)페닐, 3-(피리미딘-4-일)페닐, 4-(피리미딘-2-일)페닐, 4-(피리미딘-3-일)페닐, 4-(피리미딘-4-일)페닐, 2-(피리딘-2-일)페닐, 2-(피리딘-3-일)페닐, 2-(피리딘-4-일)페닐, 3-(피리딘-2-일)페닐, 3-(피리딘-3-일)페닐, 3-(피리딘-4-일)페닐, 4-(피리딘-2-일)페닐, 4-(피리딘-3-일)페닐 및 4-(피리딘-4-일)페닐로부터 선택된 R5 단위를 포함한다.
R1 단위의 제2 카테고리의 제4 양태는 L1이 화학식 -SO2NH-의 단위이고 R5가 하기 (i) 내지 (iv)로부터 선택된 단위인 단위에 관한 것이다:
i) 수소,
ii) C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬,
iii) 치환되거나 치환되지 않은 페닐 및
iv) 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴.
R1 단위의 제2 카테고리의 제4 양태의 제1 항목은 하기 (i) 또는 (ii)로부터 선택된 R5 단위를 포함한다:
i) 수소 또는
ii) C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬.
이러한 항목에 포함되는 R1 단위의 비제한적 예는 벤젠-설폰아미드, N-메틸-벤젠설폰아미드, N-에틸-벤젠설폰아미드, N-(n-프로필)-벤젠설폰아미드, N-(이소-프로필)-벤젠설폰아미드, N-(n-부틸)-벤젠설폰아미드, N-(2급-부틸)-벤젠설폰아미드, N-(이소-부틸)-벤젠-설폰아미드, 및 N-(3급-부틸)-벤젠설폰아미드를 포함한다.
R1 단위의 제2 카테고리의 제4 양태의 제2 항목은 하기 (iii) 또는 (iv)로부터 선택된 R5 단위를 포함한다:
iii) 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는
iv) 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴.
이러한 항목에 포함되는 R1 단위의 비제한적 예는 N-페닐-벤젠-설폰아미드, N-(피리미딘-2-일)-벤젠설폰아미드, N-(피리미딘-4-일)-벤젠설폰아미드, N-(피리미딘-5-일)-벤젠설폰아미드, N-(피리딘-2-일)-벤젠설폰아미드, N-(피리딘-3-일)-벤젠설폰아미드 및 N-(피리딘-4-일)-벤젠설폰아미드를 포함한다.
R1 단위의 제2 카테고리의 제5 양태는 L1이 화학식 -[C(R7aR7b)]jNR9C(O)[C(R8aR8b)]k- 또는 -[C(R7aR7b)]jC(O)NR9[C(R8aR8b)]k-의 단위(여기서, R7a, R7b, R8a, R8b 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이고, 지수 j 및 k는 각각 독립적으로 0 내지 3이다)인 단위에 관한 것이다.
R1 단위의 제2 카테고리의 제5 양태의 제1 항목은, R6 단위가 i) -NH(CO)-, ii) -NH(CO)CH2- 및 iii) -C(O)NH-를 갖는 단위들로부터 선택된 L1 단위에 의해 페닐 환에 연결되고, R6이 viii) 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 x) 치환되거나 치환되지 않은 C3-C9 헤테로아릴로부터 선택된 단위들을 포함하는 R1 단위에 관한 것이다.
R1 단위의 제2 카테고리의 제5 양태의 제1 항목의 비제한적 예는, 화학식 -C(O)NH- 또는 -NH(CO)-을 갖는 아미드 결합 연결 단위로 연결된 치환되거나 치환되지 않은 페닐 단위를 포함한다. 코어 페닐 환의 3-위치에서 치환된, 아미드 결합 연결된 치환되거나 치환되지 않은 페닐 단위인 R5 단위의 예는
Figure 112009002186280-PCT00022
또는
Figure 112009002186280-PCT00023
(여기서, R11은 상기 정의되고 예시된 바와 같이 수소를 대체한 하나 이상의 R12 치환기이다)가 있다.
R1의 제3 카테고리는 L1이 부재하고(지수 y는 0이다) R5가 수소를 대체한 하나 이상의 치환기를 포함하는 치환된 페닐 단위에 관한 것이며, 상기 치환기는 각각 viii) 치환되거나 치환되지 않은 C2-C5 헤테로사이클릭 단위를 포함하는 단위들로부터 독립적으로 선택된다.
R1의 제3 카테고리의 코어 C2-C5 헤테로사이클릭 환은, 아지리디닐(C2), [1,2,3]트리아졸릴(C2), [1,2,4]트리아졸릴(C2), 우르아졸릴(C2), 옥사졸릴(C3), 아제티디닐(C3), 피라졸리디닐(C3), 이미다졸리디닐(C3), 옥사졸리디닐(C3), 이속사졸리닐(C3), 옥사졸릴(C3) 이속사졸릴(C3), 티아졸리디닐(C3), 티아졸릴(C3), 이미다졸리디노닐(C3), 이소티아졸릴(C3), 이소티아졸리닐(C3), 옥사티아졸리디노닐(C3), 옥사졸리디노닐(C3), 하이단토이닐(C3), 테트라하이드로푸라닐(C4), 피롤리디닐(C4), 테트라하이드로티오페닐(C4), 모르폴리닐(C4), 피페라지닐(C4), 피페리디닐(C4), 디하이드로피라닐(C5), 테트라하이드로피라닐(C5), 및 피페리딘-2-온일(발레로락탐)(C5)과 같은 치환되지 않은 환들을 포함한다. 그러나, 본원에 기술된 C2-C5 헤테로사이클릭 환은 하기 (i) 또는 (ii)로부터 선택된 하나 이상의 단위로 치환될 수 있다:
i) C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 예를 들면, 메틸(C1), 에틸(C2), n-프로필(C3), 이소프로필(C3), n-부틸(C4), 2급-부틸(C4), 이소-부틸(C4), 및 3급-부틸(C4); 또는
ii) 아미노 -NH2, 또는 [C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬]로 일치환되거나 이치환된 아미노, 예를 들면, -NH2; -NHCH3; -N(CH3)2; -NH(CH2CH3); -N(CH2CH3)2; -N(CH3)(CH2CH3); -NH(CH2CH2CH3); -N[CH(CH3)2]2; -N(CH2CH2CH3)2; -NH[CH(CH3)2]; -N(CH2CH2CH3)[CH(CH3)2]; -N(CH3)(CH2CH2CH3); -N(CH2CH3)(CH2CH2CH3); -N[C(CH3)3]2; -N(CH3)[CH(CH3)2]; -N(CH2CH3)[CH(CH3)2]2; -NH[C(CH3)3]; -NH(CH2CH2CH2CH3); -N(CH2CH2CH2CH3)2; -NH[CH2CH(CH3)2]; -N[CH2CH(CH3)2]2; -NH[CH(CH3)CH2CH3]; -N[CH(CH3)CH2CH3]2; -N(CH2CH2CH2CH3)[CH2CH(CH3)2]; -N(CH2CH2CH2CH3)[C(CH3)3]; 및 -N(CH2CH2CH2CH3)[CH(CH3)CH2CH3].
L은 화학식 -[C(R4aR4b)]n-의 연결 단위이고, 여기서, R4a 및 R4b 단위는 각각 독립적으로 i) 수소 또는 ii) C1-C4 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬, 예를 들면, 메틸(C1), 에틸(C2), n-프로필(C3), 이소-프로필(C3), 사이클로프로필(C3), n-부틸(C4), 이소-부틸(C4), 2급-부틸(C4) 및 3급-부틸(C4)로부터 선택되고, 지수 n은 1 내지 4이다. 지수 n은 L 연결 단위를 포함하는 단위의 수이며, 예를 들면, 화학식 -CH2-(메틸렌)을 갖는 연결 단위는 지수 n이 1이다. 화학식 -CH2CH2-(에틸렌)을 갖는 연결 단위 또는 화학식 -CH(CH3)CH2-(1-메틸에틸렌)을 갖는 연결 단위는 지수 n이 2이다.
L 단위의 제1 카테고리는 하기 (i) 내지 (iv)로부터 선택된 치환되지 않은 알킬렌 단위에 관한 것이다:
i) -CH2- 메틸렌,
ii) -CH2CH2- 에틸렌,
iii) -CH2CH2CH2- 프로필렌 및
iv) -CH2CH2CH2CH2- 부틸렌.
L 단위의 제1 카테고리의 제1 양태는 화학식
Figure 112009002186280-PCT00024
로 예시되는 바와 같이, -CH2CH2CH2-, 프로필렌인 연결 그룹을 포함한다.
L 단위의 제1 카테고리의 제2 양태는 -CH2CH2-, 에틸렌인 연결 그룹을 포함한다.
L 단위의 제2 카테고리는 하기 (i) 내지 (v)로부터 선택된 알킬 치환된 알킬렌 단위에 관한 것이다:
i) -CH(CH3)CH2-, 1-메틸에틸렌,
ii) -CH2CH(CH3)-, 2-메틸에틸렌,
iii) -CH(CH3)CH2CH2-, 1-메틸프로필렌,
iv) -CH2CH(CH3)CH2-, 2-메틸프로필렌 및
v) -CH2C(CH3)2CH2-, 2,2-디메틸프로필렌.
L 단위의 제2 카테고리의 제1 양태는 화학식
Figure 112009002186280-PCT00025
(여기서, 당해 화학식은 상기 연결 단위의 R 및 S 에난티오머를 둘 다 포함한다)로 예시되는 바와 같이, -CH(CH3)CH2CH2-, 1-메틸프로필렌인 연결 그룹을 포함한다.
L1은, 존재하는 경우, R5 단위에 화학식 -(L1)y-R6(여기서, L1이 존재하는 경우, y는 1이다)를 제공하는 연결 단위이다.
L1은 하기 (i) 내지 (vii)로부터 선택된 연결 단위이다:
i) -[C(R7aR7b)]j-,
ii) -[C(R7aR7b)]jO[C(R8aR8b)]k-,
iii) -[C(R7aR7b)]jNR9SO2[C(R8aR8b)]k-,
iv) -[C(R7aR7b)]jSO2NR9[C(R8aR8b)]k-,
v) -[C(R7aR7b)]jNR9C(O)[C(R8aR8b)]k-,
vi) -[C(R7aR7b)]jC(O)NR9[C(R8aR8b)]k- 또는
vii) -[C(R7aR7b)]jSO2NR9[C(R8aR8b)]k-.
여기서, R7a, R7b, R8a, R8b, 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이고, 지수 j 및 k는 각각 독립적으로 0 내지 3이고, 지수 y는 0 또는 1이다.
L1의 각종 카테고리, 양태, 항목 및 예는 R1의 정의에서와 후술되는 실시예 및 표에서 찾아 볼 수 있다.
합성 과정
본 발명의 화합물은 다음 일반적인 과정에 의해 제조될 수 있으며, 제형자들은 필요에 따라 반응 조건을 조절할 수 있고, 당업자들은 재실험 없이도 수행할 수 있을 것이다.
단계 1: 중간체 2-(메틸티오)피리미딘-4(3H)-온의 제조
상기 화합물은 본 발명에 포함되는 각각의 동족체의 제조에 사용될 수 있다. 이의 일반적인 과정은 다음과 같다.
Figure 112009002186280-PCT00026
실온에서 H2O(75mL) 중의 수산화나트륨 용액(8g, 200mmol)의 용액에 티오우리딘(14.2g, 100mmol)을 첨가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한다. THF(10mL) 중의 메틸 요오다이드(6.86mL, 110mmol)를 서서히 적가하고, 형성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 빙초산으로 pH 5로 산성화시키면 백색 고체가 형성된다. 이 시점에서, 상기 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고 약 2시간 동안 정치시킨 후, 최종 생성물을 백색 고체로서 분리시키고, 이를 여과에 의해 수집할 수 있다. 처음으로 수집한 결정은 전형적으로 수율이 60%를 초과하는 바람직한 생성물을 제공한다. 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz):δ2.45(s, 3H), 6.07(d, J= 6.6Hz, 1H), 7.85(d, J=6.6Hz, 1H).
단계 2: 2-아닐리노 중간체의 형성
Figure 112009002186280-PCT00027
2-(치환되거나 치환되지 않은 페닐아미노)피리미딘-4(3H)-온: 디글림(60ml) 중의 2-(메틸-티오)피리미딘-4(3H)-온(14.2g, 100mmol)에 선택된 치환되거나 치환되지 않은 아닐린(200mmol)을 첨가한다. 상기 생성된 혼합물은 가열 환류시키고, 약 18시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키면 통상 고체로서 형성되는 생성물을 용매(펜탄, 헥산 또는 이소펜탄)로 세척한다. 그러나, 필요한 경우, 결정화를 유도하기 위해 상기 반응 혼합물에 용매를 첨가할 수 있다.
단계 3. 4-클로로-2-아닐리노 중간체의 형성
Figure 112009002186280-PCT00028
2-(치환되거나 치환되지 않은 페닐아미노)-4-클로로-피리미딘: 2-(치환되거나 치환되지 않은 페닐아미노)피리미딘-4(3H)-온(5.02g, 22.6mmol) 및 N,N-디메틸-아닐린(450mL)에 옥시염화인(450mL)을 첨가한다. 상기 생성된 혼합물을 15분 동안 가열 환류시키고, 실온으로 냉각시키며, 진공하에 농축시킨다. 상기 잔사를 1M NaOH(수성)를 사용하여 pH 7로 중화시킨다. 상기 유기층을 EtOAc(3×250mL)로 추출한다. 상기 합한 유기층을 건조시키고(MgSO4), 진공하에 농축시킨다. 상기 잔사를 실리카(헥산 중의 5% EtOAc) 상에서 간편하게 정제하여 목적하는 화합물을 수득할 수 있다.
또는, 상기 4-클로로-2-아닐리노 중간체는 다음 방식으로 합성될 수 있다.
2-(치환되거나 치환되지 않은 페닐아미노)-4-클로로-피리미딘: 톨루엔(30ml) 중의 2-(치환되거나 치환되지 않은 페닐아미노)피리미딘-4(3H)-온(3.00g, 13.5mmol)에 N,N-디메틸-아닐린(3.57mL, 28.4mmol) 및 옥시염화인(1.24mL, 13.5mmol)을 첨가한다. 생성된 혼합물을 15분 동안 가열 환류시키고, 실온으로 냉각시키며, 1M NaOH(수성)을 사용하여 pH 7로 중화시킨다. 상기 유기층을 EtOAc(3×250mL)로 추출한다. 상기 합한 유기층을 건조시키고(MgSO4), 진공하에 농축시킨다. 상기 잔사를 실리카(헥산 중의 5% EtOAc) 상에서 간편하게 정제하여 목적하는 화합물을 수득할 수 있다.
단계 4. 본 발명의 최종 화합물(동족체)의 형성
Figure 112009002186280-PCT00029
THF(500mL) 중의 단계(2)에서 형성된 2-(치환되거나 치환되지 않은 페닐아미노)피리미딘-4(3H)-온(100mmol)에 디이소프로필에틸아민(200mmol)을 첨가한 다음, 목적하는 디아민(200mmol)을 첨가한다. 생성된 혼합물을 약 18시간 동안 가열 환류시킨다. 상기 반응을 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축시킨다. 형성된 잔사를 물로 희석하고 용매로 추출한다. 합한 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 진공하에 농축시킨다. 상기 잔사를 결정화하거나 실리카 상에서 정제하여 최종 화합물을 수득할 수 있다.
본원에서 반응식 I 내지 IV는 본 발명의 각종 카테고리에 포함되는 화합물의 제조방법을 예시하는 예를 제공한다.
본 발명의 동족체(화합물)는 본원에 명백하게 예시되지 않은 동족체의 제조에 대한 합리적인 합성 전략을 적용하는 데 있어서 제형자를 돕기 위해 몇 가지 카테고리로 나열된다. 카테고리로 나열한 것이 본원에 기술된 물질의 임의 조성에 대해 효율의 증감을 암시하지는 않는다.
동족체 카테고리
본 발명의 제1 카테고리를 포함하는 화합물들은 화학식
Figure 112009002186280-PCT00030
(여기서, 연결 그룹 L은 프로필렌(-CH2CH2CH2-) 단위이고, R 단위는 환의 질소 원자에 의해 코어 골격에 부착된 헤테로사이클릭 단위이다)의 2,4-디-아미노피리미딘이다.
제1 카테고리의 제1 양태는, (i) 내지 (vi)로부터 선택된 하나 이상의 R5 단위에 의해 치환된 페닐 단위인 R1 단위를 포함하며, 표 1에 추가로 예시된다:
i) 할로겐, -F, -Cl, -Br 및 -I;
ii) 니트로, -NO2;
iii) 하이드록시, -OH;
iv) 아미노, 또는 일치환되거나 이치환된 (C1-C4 알킬)아미노; 특히, -NH2, -NH(CH3) 및 -N(CH3)2;
v) 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬,
vi) 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알콕시.
Figure 112009002186280-PCT00031
Figure 112009002186280-PCT00032
Figure 112009002186280-PCT00033
Figure 112009002186280-PCT00034
본 발명의 제1 카테고리를 포함하는 화합물들은 반응식 I에 개략적으로 나타낸 과정에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112009002186280-PCT00035
실시예 1
N 2 -(3- 클로로페닐 )- N 4 -(3-모르폴린-4-일-프로필)-피리미딘-2,4- 디아민 (4)
2-(메틸티오)피리미딘-4(3H)-온(1)의 제조: H2O(55mL) 중의 수산화나트륨(6.24g, 156.07mmol)의 용액에 티오우리딘(10g, 78.03mmol)을 첨가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 20분 동안 실온에서 교반한다. THF(10mL) 중의 메틸 요오다이드(5.45mL, 87.40mmol)를 서서히 적가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 빙초산으로 pH 5로 산성화시켜 백색 고체를 형성시킨다. 상기 혼합물을 0℃(빙욕)에서 2시간 동안 정치시키고 여과하여 목적하는 화합물 7.4g(67% 수율)을 백색 고체로서 수득한다. 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz):δ2.45(s, 3H), 6.07(d, J= 6.6Hz, 1H), 7.85(d, J=6.6Hz, 1H).
2-(3-클로로페닐아미노)피리미딘-4(3H)-온(2)의 제조: 디글림(20mL) 중의 2-(메틸-티오)피리미딘-4(3H)-온(1)(4.88g, 34.37mmol)에 3-클로로아닐린(4.3mL, 68.74mmol)을 첨가한다. 생성된 혼합물을 가열 환류시키고 18시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시켜 고체를 형성한다. 상기 고체를 헥산으로 세척하여 목적하는 화합물 5.0g(66% 수율)을 수득한다. 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz):δ5.91(d, J=5.7Hz, 2H), 7.05(d, J=7.5Hz, 1H), 7.11(br s, 1H), 7.32(t, J=7.8, 15.9Hz, 1H), 7.45(d, J=7.8Hz, 1H), 7.86(d, J=4.5Hz, 1H), 7.94(s, 1H).
4-클로로-N-(3-클로로페닐)피리미딘-2-아민(3)의 제조: 톨루엔(30ml) 중의 2-(치환되거나 치환되지 않은 페닐아미노)피리미딘-4(3H)-온(3.00g, 13.5mmol)에 N,N-디메틸-아닐린(3.57mL, 28.4mmol) 및 옥시염화인(1.24mL, 13.5mmol)을 첨가한 다. 상기 혼합물을 15분 동안 가열 환류시키고, 실온으로 냉각시키며, 1M NaOH(수성)로 pH 7로 중화시킨다. 상기 유기층을 EtOAc(3×250mL)로 추출한다. 상기 합한 유기층을 건조시키고(MgSO4), 진공하에 농축시킨다. 상기 잔사를 실리카(헥산 중의 5% EtOAc) 상에서 정제하여 2.0g(61% 수율)의 목적하는 화합물을 수득한다. 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz):δ7.06-7.04(m, 2H), 7.34(t, J=8.1, 1H), 7.65-7.61(m, 1H), 7.93(m, 1H), 8.50(d, J=5.1Hz, 1H), 10.26(s, 1H).
N2-(3-클로로페닐)-N4-(3-모르폴린-4-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민(4)의 제조: THF(4mL) 중의 4-클로로-N-(3-클로로페닐)피리미딘-2-아민(3)(0.2g, 0.84mmol)에 디이소프로필에틸아민(0.29mL, 1.67mmol)을 첨가한 다음, 3-모르폴리노-프로필아민(0.245mL, 1.67mmol)을 첨가한다. 상기 생성된 혼합물을 6시간 동안 가열 환류시킨다. 또 다른 2당량의 3-모르폴리노프로필아민(0.245mL, 1.67mmol)을 첨가하고, 상기 반응을 가열 환류시키고, 18시간 동안 교반한다. 상기 생성된 혼합물을 18시간 동안 가열 환류시킨다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축시킨다. 상기 잔사를 5mL 물로 희석시키고, EtOAc(3×25mL)로 추출한다. 상기 합한 유기층을 건조시키고(MgSO4), 진공하에 농축시킨다. 상기 잔사를 5ml 물로 희석시키고 EtOAc(3×25mL)로 추출한다. 상기 합한 유기층을 건조시키고(MgSO4), 진공하에 농축시킨다. 상기 잔사를 실리카(0.7% Et3N를 갖는 CH2Cl2 중의 6% MeOH) 상에서 정제하여 0.120g(41% 수율)의 목적하는 화합물을 수득한다. 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz):δ1.68-1.75(m, 2H), 2.34-2.40(m, 6H), 3.30-3.35(m, 2H), 3.55-3.58(m, 4H), 5.97(d, J=5.7Hz, 1H), 6.88(d, J=7.2Hz, 1H), 7.19-7.28(m, 2H), 7.59(d, J= 7.2Hz, 1H), 7.80(br s, 1H), 8.13(br s, 1H), 9.19(br s, 1H). MS(ESI, 양이온) m/z: 348(M+1).
이하, 본 발명의 제1 카테고리의 제1 양태를 포함하는 화합물의 비제한적 예가 기술되며, 이의 특성화는 제형자가 본원에 특정하게 예시되지 않은 화합물의 화학식을 수립하는 데 도움을 줄 것이다. 또는, 이들 화합물은 반응식 II에서 이후 기술하는 합성 경로 또는 방법에 의해서도 합성될 수 있다.
N2-(3-플루오로페닐)-N4-(3-모르폴린-4-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민: 1H NMR(CDCl3, 300MHz):δ1.83(q, J=6.3Hz, 2H), 2.47-2.57(m, 6H), 3.47(bs, 2H), 3.78(t, J=4.8Hz, 1H), 5.88(d, J=6.0Hz, 1H), 6.68(tt, J=3.3, 1.0Hz, 1H), 7.12(d, J=8.1Hz, 1H), 7.20(t, J=6.3Hz, 1H), 7.70(bs, 1H), 7.81(dt, J=12.0, 2.4Hz, 1H), 7.96(d, J=5.4Hz, 1H); C17H22FN5O에 대한 HRMS 계산치, 332.1887 m/z(M+H)+; 관측치 332.1887 m/z.
N2-(3-니트로페닐)-N4-(3-모르폴린-4-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민. 수율 96mg(66%) 1H NMR(CDCl3, 300MHz):δ1.87(m, 2H), 2.54(m, 6H), 3.59(s, 2H), 3.77(t, J=4.5Hz, 4H), 5.94(d, J=6.0Hz, 1H), 6.37(m, 1H), 7.42(t, J=8.1Hz, 1H), 7.67(m, 1H), 7.81(m, 1H), 7.91(s, 1H), 7.97(d, J=5.1Hz, 1H). C17H22N6O3에 대한 HRMS 계산치, 343.1882 m/z(M+H)+; 관측치 343.1895 m/z.
N2-(3-브로모페닐)-N4-(3-모르폴린-4-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민. 1H NMR(CDCl3, 300MHz):δ1.84(m, 2H), 2.53(m, 6H), 3.49(bs, 2H), 3.78(t, J=4.8Hz, 4H), 5.88(d, J=6.0Hz, 1H), 6.318(bs, 1H), 7.13(m, 3H), 7.38(d, J=7.2Hz, 1H), 7.94(d, J=4.8Hz, 1H), 8.12(s, 1H). C17H22N5OBr에 대한 HRMS 계산치, 392.1086 m/z(M+H)+; 관측치 392.1090 m/z.
N2-(3-아미노페닐)-N4-(3-모르폴린-4-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민. 1H NMR(CDCl3, 300MHz):δ1.83(m, 2H), 2.52(m, 6H), 3.45(m, 2H), 3.71(bs, 2H), 3.79(t, J=4.5Hz, 4H), 5.83(d, J=6.0Hz, 1H), 6.12(bs, 1H), 6.35(m, 1H), 6.87(s, 1H), 6.94(m, 1H), 7.09(t, J=8.1Hz, 1H), 7.19(t, J=2.4Hz, 1H), 7.93(d, J=6.0Hz, 1H). C17H24N6O에 대한 HRMS 계산치, 329.2090 m/z(M+H)+; 관측치 329.2085 m/z.
{3-[4-(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-피리미딘-2-일아미노]-페닐}-메탄올: 1H NMR(CDCl3, 300MHz):δ1.72(q, J=7.2Hz, 2H), 2.30-2.41(m, 6H), 3.30-3.38(m, 2H), 3.58(t, J=4.5Hz, 4H), 4.45(d, J=4.8Hz, 2H), 5.10(t, J=5.7Hz, 1H), 5.92(d, J=5.7Hz, 1H), 6.83(d, J=7.5Hz, 1H), 7.16(t, J=7.8Hz, 2H), 7.62(d, J=7.2Hz, 1H), 7.80(bs, 2H), 8.90(s, 1H); C18H25N5O2에 대한 HRMS 계산치, 344.2087 m/z(M+H)+; 관측치 344.2084 m/z.
N2-(3-페녹시페닐)-N4-(3-모르폴린-4-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민. 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz):δ1.62(m, 2H), 2.31(m, 6H), 2.52(s, 2H), 3.56(m, 4H), 5.92(d, J=5.7Hz, 1H), 6.51(d, J=8.1Hz, 1H), 6.99(d, J=8.1Hz, 2H), 7.10(t, J=8.1Hz, 1H), 7.21(m, 2H), 7.37(m, 2H), 7.80(m, 1H), 9.10(bs, 1H). C23H27N5O2에 대한 HRMS 계산치, 406.2243 m/z(M+H)+; 관측치 406.2252 m/z.
N2-(3-클로로페닐)-N4-[3-(4-메틸피페라진-1-일)-프로필]-피리미딘-2,4-디아민: 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz):δ1.65-1.74(m, 2H), 2.14(s, 3H), 2.30-2.38(m, 10H), 3.32-3.34(m, 2H), 5.97(d, J=5.7Hz, 1H), 6.88(d, J=7.8Hz, 1H), 7.2(t, J=8.1Hz, 1H), 7.28(br s, 1H), 7.69(d, J=8.1Hz, 1H), 7.80(br s, 1H), 8.12(br s, 1H), 9.19(s, 1H). MS(ESI, 양이온) m/z: 361(M+1).
N2-(4-(벤질옥시)-3-클로로페닐)-N4-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민. 수율 118 mg(46%) 1H NMR(CDCl3, 300MHz):δ1.89(m, 6H), 2.64(m, 4H), 2.70(t, J=6.6Hz, 2H), 3.49(m, 2H), 5.15(s, 2H), 5.84(d, J=5.7Hz, 1H), 6.20(s, 1H), 7.25(m, 1H), 7.41(m, 3H), 7.49(m, 2H), 7.90(m, 2H). C24H28N5OCl에 대한 HRMS 계산치, 438.2061 m/z(M+H)+; 관측치 438.2077 m/z.
N2-(3-니트로페닐)-N4-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민. 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz):δ1.87(m, 2H), 2.01(m, 4H), 3.00(m, 2H), 3.22(m, 2H), 3.55(m, 4H), 6.29(d, J=6.6Hz, 1H), 7.68(t, J=8.4Hz, 1H), 7.86(d, J=7.2Hz, 1H), 7.968(m, 2H), 8.98(s, 1H). C17H22N6O2에 대한 HRMS 계산치, 343.1882 m/z(M+H)+; 관측치 343.1895 m/z.
N2-(3-클로로페닐)-N4-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민. 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz):δ1.71(m, 6H), 2.50(m, 6H), 3.37(m, 3H), 5.98(d, J=5.7Hz, 1H), 6.90(d, J=9.0Hz, 1H), 7.22(t, J=8.1Hz, 1H), 7.30(s, 1H), 7.61(d, J=8.1Hz, 1H), 8.15(s, 1H), 9.2(s, 1H). C17H22N5Cl에 대한 HRMS 계산치, 332.1642 m/z(M+H)+; 관측치 332.1655 m/z.
N2-(3-메틸페닐)-N4-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민: 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz):δ1.78-2.06(m, 6H), 2.35(s, 3H), 2.85-3.00(m, 2H), 3.10-3.18(m, 2H), 3.40-3.55(m, 4H), 6.27(d, J=7.5Hz, 1H), 7.02(d, J=7.2Hz, 1H), 7.32(t, J=7.5Hz, 1H), 7.37-7.42(m, 2H), 7.84(d, J=7.2Hz, 1H), 9.34(bs, 1H), 10.59(s, 1H), 10.77(bs, 1H); C18H27N5Cl에 대한 HRMS 계산치, 312.2188 m/z(M+H)+; 관측치 312.2191 m/z.
N2-[3-메톡시페닐]-N4-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민: 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz):δ1.80-2.10(m, 6H), 2.87-3.02(m, 2H), 3.10-3.20(m, 2H), 3.40-3.55(m, 4H), 3.79(s, 3H), 6.27(d, J=7.2Hz, 1H), 6.76(d, J=8.1Hz, 1H), 7.12(d, J=8.4Hz, 1H), 7.28-7.34(m, 2H), 7.85(d, J=7.2Hz, 1H), 9.29(bs, 1H), 10.60(s, 1H), 10.78(bs, 1H); C18H25N5O에 대한 HRMS 계산치, 328.2137 m/z(M+H)+; 관측치 328.2149 m/z.
N2-[3-트리플루오로메틸-페닐]-N4-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz):δ1.77-2.04(m, 6H), 2.83-3.00(m, 2H), 3.03-3.20(m,2H), 3.31-3.70(m, 4H), 6.32(d, J=6.3Hz, 1H), 7.50(d, J =7.2Hz, 1H), 7.65(t, J=6.6Hz, 1H), 7.8(d, J=7.0Hz, 1H), 7.89(d, J=7.0Hz, 1H), 8.15(s, 1H), 9.40(bs, 1H), 10.73(bs, 1H), 11.00(s, 1H); C18H24N5F3Cl에 대한 HRMS 계산치, 366.1906 m/z(M+H)+; 관측치 366.1906 m/z.
N2-(3-클로로페닐)-N4-[3-(1-메틸피페리딘-4-일)-메틸]-피리미딘-2,4-디아민 하이드로클로라이드. 1H NMR(CD3OD, 300MHz):δ1.53-1.58(m, 2H), 2.04-2.09(m, 3H), 2.87(s, 3H), 2.98-3.05(m, 2H), 3.46-3.59(m, 4H), 6.31(d, 1H, J=7.2 Hz), 7.27-7.48(m, 3H), 7.25(d, 1H, J=7.2 Hz), 7.83(s, 1H). MS(ESI, 양이온) m/z: 332(M+1).
N2-(3-이소프로필페닐)-N4-(3-모르폴린-4-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민: 1H NMR(CDCl3, 300MHz):δ(ppm) 1.20(d, J=2.1Hz, 3H), 1.22(d, J=2.1Hz, 3H), 1.69-1.77(m, 2H), 2.34-2.37(m, 6H), 2.78-2.85(m, 1H), 3.34(m, 2H), 3.55-3.58(m, 4H), 5.91(d, J=6.0Hz, 1H), 6.75(d, J=7.8Hz, 1H), 7.09-7.15(m, 2H), 7.53(bs, 1H), 7.77(bs, 2H), 8.84(s, 1H). C20H29N5O에 대한 HRMS 계산치, 356.2450, m/z(M+H)+; 관측치 356.2463 m/z.
N2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N4-(3-모르폴린-4-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민: 1H NMR(CD3OD, 300MHz):δ2.12-2.22(m, 2H), 3.13-3.27(m, 4H), 3.49(d, J=12.3Hz, 2H), 3.65(t, J=6.3Hz, 2H), 3.83(t, J=12.3Hz, 2H), 4.07(d, J=12.3Hz, 2H), 6.43(d, J=7.2Hz, 1H), 7.83(d, J=7.2Hz, 1H), 7.85(s, 1H), 8.32(s, 2H); C19H21F6N5O에 대한 HRMS 계산치, 450.1729 m/z(M+H)+; 관측치 450.1743 m/z.
N4-(3-모르폴린-4-일-프로필)-N2-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-피리미딘- 2,4-디아민: MS(ESI, 양이온) m/z: 398(M+1).
N4-(3-모르폴린-4-일-프로필)-N2-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민: MS(ESI, 양이온) m/z: 430(M+1).
본 발명의 제1 카테고리의 제1 양태에 포함되는 추가의 화합물들은 전부 예시된 것은 아니지만 하기 화합물들을 포함한다:
N2-(3-클로로페닐)-N4-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-(3-클로로페닐)-N4-(3-피롤린-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-(3-클로로페닐)-N4-(3-이미다졸리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-(3-클로로페닐)-N4-(3-이미다졸린-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-(3-클로로페닐)-N4-(3-피라졸리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-(3-플루오로페닐)-N4-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-(3-플루오로페닐)-N4-(3-피롤린-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-(3-플루오로페닐)-N4-(3-이미다졸리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-(3-플루오로페닐)-N4-(3-이미다졸린-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-(3-플루오로페닐)-N4-(3-피페리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-(3-플루오로페닐)-N4-(3-피페라진-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-(3-플루오로페닐)-N4-(3-피라졸리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-(3-메틸페닐)-N4-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-(3-메틸페닐)-N4-(3-피롤린-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-(3-메틸페닐)-N4-(3-이미다졸리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-(3-메틸페닐)-N4-(3-이미다졸린-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-(3-메틸페닐)-N4-(3-피라졸리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-(3-메틸페닐)-N4-(3-피페리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-(3-메틸페닐)-N4-(3-피페라진-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-(3-메톡시페닐)-N4-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-(3-메톡시페닐)-N4-(3-피롤린-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-(3-메톡시페닐)-N4-(3-이미다졸리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-(3-메톡시페닐)-N4-(3-이미다졸린-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-(3-메톡시페닐)-N4-(3-피라졸리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-(3-메톡시페닐)-N4-(3-피페리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-(3-메톡시페닐)-N4-(3-피페라진-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-(3-트리플루오로메틸페닐)-N4-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-(3-트리플루오로메틸페닐)-N4-(3-피롤린-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-(3-트리플루오로메틸페닐)-N4-(3-이미다졸리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-(3-트리플루오로메틸페닐)-N4-(3-이미다졸린-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-(3-트리플루오로메틸페닐)-N4-(3-피라졸리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-(3-트리플루오로메틸페닐)-N4-(3-피페리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민; 및
N2-(3-트리플루오로메틸페닐)-N4-(3-피페라진-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디 아민.
본 발명의 제1 카테고리의 제2 양태를 포함하는 화합물들은 화학식
Figure 112009002186280-PCT00036
(여기서, R1 페닐 단위는 치환되거나 치환되지 않은 C3-C9 헤테로아릴 단위(x)로부터 선택된 하나 이상의 R5 단위에 의해 치환된다)의 2,4-디-아미노피리미딘을 포함하며, 표 2에 추가로 예시된다.
Figure 112009002186280-PCT00037
Figure 112009002186280-PCT00038
Figure 112009002186280-PCT00039
Figure 112009002186280-PCT00040
본 발명의 제1 카테고리의 제2 양태를 포함하는 화합물은 반응식 II 및 실시예 2에 개략적으로 나타낸 과정에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112009002186280-PCT00041
실시예 2
N 2 -[3-(피리딘-3-일)- 페닐 ]- N 4 -(3-모르폴린-4-일-프로필)-피리미딘-2,4- 디아민 (7)
2-클로로-N-(3-모르폴리노프로필)피리미딘-4-아민(5)의 제조: n-부탄올 및 물의 1:1 혼합물 50mL 중의 2,4-디클로로피리미딘(5.0g, 33.5mmol) 및 디이소프로필에틸아민(5.85mL, 33.5mmol)에 3-모르폴리노프로판-1-아민(4.90mL, 33.5mmol)을 첨가한다. 상기 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 이어서, 상기 혼합물을 진공하에 농축시키고 30mL 물로 희석시키며 EtOAc(3×50mL)로 추출한다. 합한 유기층을 포화 NaHCO3(2×20mL) 및 포화 NaCl(2×20mL)로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시킨다. 수득된 잔사를 실리카(헥산 중의 25% EtOAc) 상에서 정제하여 4.5g(51% 수율)의 목적하는 생성물을 수득한다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz):δ(ppm) 1.83(q, J=2.0Hz, 2H), 2.54(m, 6H), 3.53(bs, 2H), 3.79(t, J=4.7Hz, 4H), 6.24(d, J=5.67Hz, 1H), 6.92(bs, 1H), 7.99(bs, 1H). MS(ESI, 양이온) m/z: 257(M+1).
3-(피리딘-3-일)벤젠아민(6)의 제조: 3-브로모아닐린(513.1mg, 2.983mmol)에, 에탄올/톨루엔(1:1, 20mL), 3-피리디닐보론산(397.3mg, 3.232mmol), 물 9mL 중의 탄산나트륨(1.85g, 17.45mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(504.3mg, 0.439mmol)을 첨가한다. 상기 생성된 혼합물을 80℃로 가열하고 16시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고 10mL의 물로 희석하고 EtOAc(3×25mL)로 추출한다. 상기 유기물을 합하여 10mL의 물 및 포화 수성 NaCl(2×10mL)로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공하에 농축시켜 갈색 오일을 수득한다. 상기 오일을 실리카(CH2Cl2 중의 0-5% MeOH) 상에서 정제하여 345 mg(68% 수율)의 목적하는 화합물을 수득한다. MS(ESI, 양이온) m/z: 171(M+1).
N2-(3-(피리딘-3-일)-페닐)-N4-(3-모르폴린-4-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아 민(7)의 제조: 3mL의 EtOH/물(1:1) 중의 2-클로로-N-(3-모르폴리노프로필)피리미딘-4-아민(5)(105.7mg, 0.4117mmol)에 3-(피리딘-3-일)벤젠아민(84.0mg, 0.4941mmol) 및 농축 HCl 2방울을 첨가한다. 상기 생성된 혼합물을 3일 동안 교반하면서 80℃로 가열한다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축시킨다. 상기 생성물을 5mL의 수성 포화 중탄산나트륨으로 희석시키고 EtOAc(3×10mL)로 추출한다. 합한 유기물을 20mL 물 및 포화 수성 NaCl(2×10mL)로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시킨다. 수득된 잔사를 실리카(CH2Cl2 중의 5-8% MeOH) 상에서 정제하여 61 mg(38% 수율)의 목적하는 화합물을 수득한다. 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz):δ1.63-1.77(m, 2H), 2.20-2.40(m, 6H), 3.30-3.47(m, 2H), 3.54(t, J=4.2Hz, 4H), 5.96(d, J=5.4Hz, 1H), 7.12-7.28(m, 2H), 7.36(t, J=7.8Hz, 1H), 7.50(dd, J=4.8, 7.8Hz, 1H), 7.78(bs, 1H), 7.82(d, J=7.8Hz, 1H), 8.01(d, J=7.8Hz, 1H), 8.29(bs, 1H), 8.58(d, J=4.8Hz, 1H), 8.85(s, 1H), 9.10(s, 1H). C22H26N6O에 대한 HRMS 계산치, 391.2246 m/z(M+H)+; 관측치 391.2242 m/z.
이하, 본 발명의 제1 카테고리의 제2 양태를 포함하는 화합물의 비제한적 예가 기술되며, 이의 특성화는 제형자가 본원에 특정하게 예시되지 않은 화합물의 화학식을 수립하는 데 도움을 줄 것이다. 또는, 이들 화합물은 반응식 I에서 전술한 합성 경로 또는 방법에 의해서도 합성될 수 있다.
N2-[3-(벤조[d]티아졸-2-일)-페닐]-N4-(3-모르폴린-4-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민. 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz):δ1.71-1.76(m, 2H), 2.25-2.34(m, 6H), 2.52(s, 2H), 3.51(m, 4H), 6.00(d, J=6.0Hz, 1H), 7.29(bs, 1H), 7.45(m, 2H), 7.54(m, 2H), 7.84(m, 1H), 8.06(d, J=8.1Hz, 1H), 8.15(d, J=7.5Hz, 1H), 8.86(bs, 1H), 9.28(s, 1H). C24H26N6OS에 대한 HRMS 계산치, 447.1967 m/z(M+H)+; 관측치 447.1976 m/z.
N2-[3-(1H-인돌-2-일)-페닐]-N4-(3-모르폴린-4-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민: C25H28N6O에 대한 HRMS 계산치, 429.2397 m/z(M+H)+; 관측치 429.2395 m/z.
N2-[3-(1H-인돌-4-일)-페닐]-N4-(3-모르폴린-4-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민: C25H29N6O에 대한 HRMS 계산치, 429.2397 m/z(M+H)+; 관측치 429.2406 m/z.
N2-[3-(피리딘-4-일)-페닐]-N4-(3-모르폴린-4-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민: C22H27N6O에 대한 HRMS 계산치, 391.2246 m/z(M+H)+; 관측치 391.2255 m/z.
N2-[3-(1H-인돌-6-일)-페닐]-N4-(3-모르폴린-4-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민: C25H29N6O에 대한 HRMS 계산치, 429.2403 m/z(M+H)+; 관측치 429.2412 m/z.
본 발명의 제2 카테고리의 제2 양태에 포함되는 추가의 화합물들은 전부 예 시된 것은 아니지만 하기 화합물들을 포함한다:
N2-[3-(피리딘-2-일)-페닐]-N4-(3-모르폴린-4-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-[3-(1H-인돌-3-일)-페닐]-N4-(3-모르폴린-4-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-[3-(1H-인돌-2-일)-페닐]-N4-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-[3-(1H-인돌-3-일)-페닐]-N4-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-[3-(벤조[d]티아졸-2-일)-페닐]-N4-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-[3-(피리딘-2-일)-페닐]-N4-(3-피롤린-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-[3-(피리딘-4-일)-페닐]-N4-(3-피롤린-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-[3-(1H-인돌-2-일)-페닐]-N4-(3-피롤린-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-[3-(1H-인돌-3-일)-페닐]-N4-(3-피롤린-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-[3-(벤조[d]티아졸-2-일)-페닐]-N4-(3-피롤린-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-[3-(피리딘-2-일)-페닐]-N4-(3-이미다졸리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-[3-(피리딘-4-일)-페닐]-N4-(3-이미다졸리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-[3-(1H-인돌-2-일)-페닐]-N4-(3-이미다졸리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-[3-(1H-인돌-3-일)-페닐]-N4-(3-이미다졸리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-[3-(벤조[d]티아졸-2-일)-페닐]-N4-(3-이미다졸리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-[3-(피리딘-2-일)-페닐]-N4-(3-이미다졸린-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-[3-(피리딘-4-일)-페닐]-N4-(3-이미다졸린-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-[3-(1H-인돌-2-일)-페닐]-N4-(3-이미다졸린-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-[3-(1H-인돌-3-일)-페닐]-N4-(3-이미다졸린-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-[3-(벤조[d]티아졸-2-일)-페닐]-N4-(3-이미다졸린-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-[3-(피리딘-2-일)-페닐]-N4-(3-피라졸리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-[3-(피리딘-4-일)-페닐]-N4-(3-피라졸리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-[3-(1H-인돌-2-일)-페닐]-N4-(3-피라졸리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-[3-(1H-인돌-3-일)-페닐]-N4-(3-피라졸리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-[3-(벤조[d]티아졸-2-일)-페닐]-N4-(3-피라졸리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-[3-(피리딘-2-일)-페닐]-N4-(3-피라졸린-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-[3-(피리딘-4-일)-페닐]-N4-(3-피라졸린-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-[3-(1H-인돌-2-일)-페닐]-N4-(3-피라졸린-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-[3-(1H-인돌-3-일)-페닐]-N4-(3-피라졸린-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-[3-(벤조[d]티아졸-2-일)-페닐]-N4-(3-피라졸린-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-[3-(피리딘-2-일)-페닐]-N4-(3-피페리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-[3-(피리딘-4-일)-페닐]-N4-(3-피페리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-[3-(1H-인돌-2-일)-페닐]-N4-(3-피페리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-[3-(1H-인돌-3-일)-페닐]-N4-(3-피페리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-[3-(벤조[d]티아졸-2-일)-페닐]-N4-(3-피페리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-[3-(피리딘-2-일)-페닐]-N4-(3-피페라진-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-[3-(피리딘-4-일)-페닐]-N4-(3-피페라진-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-[3-(1H-인돌-2-일)-페닐]-N4-(3-피페라진-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-[3-(1H-인돌-3-일)-페닐]-N4-(3-피페라진-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-[3-(벤조[d]티아졸-2-일)-페닐]-N4-(3-피페라진-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-[3-(피리딘-2-일)-페닐]-N4-[3-(4-메틸피페라진-1-일)-프로필]-피리미딘-2,4-디아민;
N2-[3-(피리딘-4-일)-페닐]-N4-[3-(4-메틸피페라진-1-일)-프로필]-피리미딘-2,4-디아민;
N2-[3-(1H-인돌-2-일)-페닐]-N4-[3-(4-메틸피페라진-1-일)-프로필]-피리미딘-2,4-디아민;
N2-[3-(1H-인돌-3-일)-페닐]-N4-[3-(4-메틸피페라진-1-일)-프로필]-피리미딘-2,4-디아민; 및
N2-[3-(벤조[d]티아졸-2-일)-페닐]-N4-[3-(4-메틸피페라진-1-일)-프로필]-피리미딘-2,4-디아민.
본 발명의 제1 카테고리의 제3 양태는 화학식
Figure 112009002186280-PCT00042
(여기서, R1 페닐 단위는 치환되거나 치환되지 않은 페닐(viii)로부터 선택된 하나 이상의 R5 단위로 치환된다)의 2,4-디-아미노피리미딘이며, 표 3에 추가로 예시된다.
Figure 112009002186280-PCT00043
Figure 112009002186280-PCT00044
Figure 112009002186280-PCT00045
실시예 3
N 2 -비페닐-3-일-N 4 -(3-모르폴린-4-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민(10)
2-(3-비페닐아미노)피리미딘-4(3H)-온(8)의 제조: 5mL의 디글림 중의 2-(메틸티오)-피리미딘-4(3H)-온(790mg, 5.5mmol)에 3-아미노-비페닐(1.91g, 11.2mmol)을 첨가한다. 상기 생성된 혼합물을 환류에서 18시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 헥산을 첨가하여 침전물을 수득하고, 이를 여과에 의해 수집하여 1.34g(92% 수율)의 목적하는 화합물을 수득하며, 이를 정제하지 않고 사용한다. MS(ESI, 양이온) m/z: 264(M+1).
4-클로로-N-(3-비페닐)피리미딘-2-아민(9)의 제조: 2-(3-비페닐-아미노)피리미딘-4(3H)-온(1.34g, 5.0mmol) 및 N,N-디메틸아닐린(1.5mL)에 10mL의 옥시염화인을 첨가한다. 생성된 혼합물을 환류에서 1시간 동안 가열하고 실온에서 냉각시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 상기 잔사를 1M NaOH(수성)로 중화시킨다. 상기 유기물을 t 분획의 EtOAc(2×50mL)로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 건조(MgSO4)시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 상기 잔사를 실리카(헥산 중의 5% EtOAc) 상에서 정제하여 780mg(54% 수율)의 목적하는 화합물을 수득한다. MS(ESI, 양이온) m/z: 282(M+1).
N2-비페닐-3-일-N4-(3-모르폴린-4-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민(10)의 제조: 5mL THF 중의 4-클로로-N-(3-비페닐)피리미딘-2-아민(301.0mg, 1.07mmol)에 탄산칼륨(396mg, 2.15mmol)을 첨가한 다음, 3-모르폴리노프로필-아민(0.3mL, 2.05mmol)을 첨가한다. 생성된 혼합물을 환류하에 96시간 동안 가열한다. 상기 반응을 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축시킨다. 상기 잔사를 15mL의 물로 희석 시키고 EtOAc(3×20mL)로 추출한다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공하에 농축시킨다. 수득된 조 생성물을 실리카(CH2Cl2 중의 5% MeOH) 상에서 정제하여 362mg(87% 수율)의 목적하는 화합물을 수득한다. 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz):δ1.69(m, 2H), 2.26-2.32(m, 6H), 3.38(m, 2H), 3.54(t, J=4.2Hz, 4H), 5.95(d, J=6.0Hz, 1H), 7.15(d, J=7.5Hz, 1H), 7.21(bs, 1H), 7.29-7.39(m, 2H), 7.47(t, J=8.1Hz, 2H), 7.62(d, J=8.1Hz, 2H), 7.73(bs, 1H), 7.81(d, J=6.0Hz, 1H), 8.23(bs, 1H), 9.05(s, 1H). MS(ESI, 양이온) m/z: 390(M+1).
이하, 본 발명의 제1 카테고리의 제3 양태를 포함하는 화합물의 비제한적 예가 기술되며, 이의 특성화는 제형자가 본원에 특정하게 예시되지 않은 화합물의 화학식을 수립하는 데 도움을 줄 것이다. 또는, 이들 화합물은 반응식 II에서 전술한 합성 경로 또는 방법에 의해서도 합성될 수 있다.
N2-(3'-니트로비페닐-3-일)-N4-(3-모르폴린-4-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민: 1H NMR(CDCl3, 300MHz):δ1.80-1.88(m, 2H), 2.52(t, J=4.5Hz, 4H), 2.55(t, J=6.3Hz, 2H), 3.56(bs, 2H), 3.76(t, J=4.5Hz, 4H), 5.90(d, J=6.0Hz, 1H), 7.28(d, J=7.8Hz, 1H), 7.29(s, 1H), 7.44(t, J=7.8Hz, 1H), 7.47(bs, 1H), 7.58(bs, 1H), 7.64(t, J=7.5Hz, 1H), 7.93(d, J=6.0Hz, 1H), 7.97(d, J=7.5Hz, 1H), 8.15(bs, 1H), 8.23(d, J=7.5Hz, 1H), 8.52(bs, 1H); C23H26N6O3에 대한 HRMS 계 산치, 435.2145 m/z(M+H)+; 관측치 435.2125 m/z.
본 발명의 제2 카테고리의 제3 양태에 포함되는 추가의 화합물들은 전부 예시된 것은 아니지만 하기 화합물들을 포함한다:
N2-(3'-니트로-비페닐-3-일)-N4-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-(3'-니트로-비페닐-3-일)-N4-(3-피롤린-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-(3'-니트로-비페닐-3-일)-N4-(3-이미다졸리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-(3'-니트로-비페닐-3-일)-N4-(3-이미다졸린-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-(3'-니트로-비페닐-3-일)-N4-(3-피라졸리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-(3'-니트로-비페닐-3-일)-N4-(3-피페리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-(3'-니트로-비페닐-3-일)-N4-(3-피페라진-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-(3'-니트로-비페닐-3-일)-N4-(3-피라졸리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-(3'-클로로-비페닐-3-일)-N4-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-(3'-클로로-비페닐-3-일)-N4-(3-피롤린-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-(3'-클로로-비페닐-3-일)-N4-(3-이미다졸리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-(3'-클로로-비페닐-3-일)-N4-(3-이미다졸린-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-(3'-클로로-비페닐-3-일)-N4-(3-피라졸리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-(3'-클로로-비페닐-3-일)-N4-(3-피페리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-(3'-클로로-비페닐-3-일)-N4-(3-피페라진-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-(3'-클로로-비페닐-3-일)-N4-(3-피라졸리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-(3'-클로로-비페닐-3-일)-N4-(3-모르폴린-4-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-(3'-플루오로-비페닐-3-일)-N4-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-(3'-플루오로-비페닐-3-일)-N4-(3-피롤린-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-(3'-플루오로-비페닐-3-일)-N4-(3-이미다졸리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-(3'-플루오로-비페닐-3-일)-N4-(3-이미다졸린-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-(3'-플루오로-비페닐-3-일)-N4-(3-피라졸리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-(3'-플루오로-비페닐-3-일)-N4-(3-피페리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-(3'-플루오로-비페닐-3-일)-N4-(3-피페라진-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-(3'-플루오로-비페닐-3-일)-N4-(3-피라졸리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-(3'-플루오로-비페닐-3-일)-N4-(3-모르폴린-4-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-(3'-메틸-비페닐-3-일)-N4-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-(3'-메틸-비페닐-3-일)-N4-(3-피롤린-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-(3'-메틸-비페닐-3-일)-N4-(3-이미다졸리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-(3'-메틸-비페닐-3-일)-N4-(3-이미다졸린-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-(3'-메틸-비페닐-3-일)-N4-(3-피라졸리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-(3'-메틸-비페닐-3-일)-N4-(3-피페리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아 민;
N2-(3'-메틸-비페닐-3-일)-N4-(3-피페라진-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-(3'-메틸-비페닐-3-일)-N4-(3-피라졸리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-(3'-메틸-비페닐-3-일)-N4-(3-모르폴린-4-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-(3'-메톡시-비페닐-3-일)-N4-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-(3'-메톡시-비페닐-3-일)-N4-(3-피롤린-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-(3'-메톡시-비페닐-3-일)-N4-(3-이미다졸리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-(3'-메톡시-비페닐-3-일)-N4-(3-이미다졸린-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-(3'-메톡시-비페닐-3-일)-N4-(3-피라졸리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-(3'-메톡시-비페닐-3-일)-N4-(3-피페리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-(3'-메톡시-비페닐-3-일)-N4-(3-피페라진-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-(3'-메톡시-비페닐-3-일)-N4-(3-피라졸리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-(3'-메톡시-비페닐-3-일)-N4-(3-모르폴린-4-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-(3'-디메틸아미노-비페닐-3-일)-N4-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-(3'-디메틸아미노-비페닐-3-일)-N4-(3-피롤린-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-(3'-디메틸아미노-비페닐-3-일)-N4-(3-이미다졸리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-(3'-디메틸아미노-비페닐-3-일)-N4-(3-이미다졸린-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-(3'-디메틸아미노-비페닐-3-일)-N4-(3-피라졸리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-(3'-디메틸아미노-비페닐-3-일)-N4-(3-피페리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-[(-(3'-디메틸아미노-비페닐-3-일)-N4-(3-피페라진-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
N2-(3'-디메틸아미노-비페닐-3-일)-N4-(3-피라졸리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민; 및
N2-(3'-디메틸아미노-비페닐-3-일)-N4-(3-모르폴린-4-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민.
본 발명의 제2 카테고리를 포함하는 화합물들은 화학식
Figure 112009002186280-PCT00046
(여기서, R은 질소 원자에 의해 코어 골격에 부착된 헤테로사이클릭 단위이고, R1은 화학식 -L1-R6을 갖는 상이한 카테고리의 R5 단위에 의해 치환된 페닐 단위이고, L1 및 R6은 표 4에 추가로 정의되어 있다)의 2,4-디-아미노피리 미딘을 포함한다.
Figure 112009002186280-PCT00047
Figure 112009002186280-PCT00048
Figure 112009002186280-PCT00049
본 발명의 제2 카테고리를 포함하는 화합물은 반응식 4 및 실시예 4에 개략적으로 나타낸 과정에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112009002186280-PCT00050
실시예 4
N-{3-[4-(3-모르폴린-4-일- 프로필아미노 )-피리미딘-2- 일아미노 ]- 페닐 }- 벤젠설폰아미드 (14)
중간체인 3-아미노-N-페닐벤젠설폰아미드(12)는 아닐린 및 3-니트로벤젠-1-설포닐 클로라이드로부터 다음 단계들에 의해 편리하에 제조할 수 있다. 기타 설폰아미드 중간체도 유사한 방식으로 제조할 수 있으며, 제형자들은 당업자들에게 익히 공지된 반응 조건들에 맞출 수 있다.
3-니트로-N-페닐벤젠설폰아미드(11)의 제조: 3-니트로벤젠-1-설포닐 클로라이드(296.9mg, 1.340mmol)에 THF(20mL), 아닐린(134.8mg, 1.447mmol) 및 탄산칼륨(408.5mg, 2.955mmol)을 첨가한다. 생성된 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 가열한다. 후속적으로, 상기 혼합물을 냉각시키고 진공하에 농축시키고, 잔사를 10mL의 H2O로 처리하고 EtOAc(75mL)로 추출한다. 상기 유기층을 포화 수성 NaCl(2×75mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공하에 농축시킨다. 상기 잔사를 실리카(CH2Cl2) 상에서 정제하여 257mg(69% 수율)의 목적하는 화합물을 수득한다. MS(ESI, 양이온) m/z: 279(M+1).
3-아미노-N-페닐벤젠설폰아미드(12)의 제조: 4mL의 THF 중의 3-니트로-N-페닐벤젠설폰아미드(255.5mg, 0.919mmol)에 SnCl2 2수화물(1.015g, 4.486mmol)을 첨가한다. 생성된 혼합물을 75와트의 전력 및 135℃에서 1분 동안과, 15와트 및 135℃에서 14분 동안 마이크로파 반응기에서 가열한다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(20mL)로 희석시키며, 포화 수성 NaHCO3(10mL)로 세척하고, 약 12시간 동안 교반한다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 EtOAc(75mL)로 추출한다. 상기 유기층을 H2O(75mL) 및 포화 수성 NaCl(2×75mL)로 세척하며, 건조시키고(MgSO4), 진공하에 농축시켜 황색 잔사를 수득한다. 상기 잔사를 실리카(CH2Cl2 중의 0 내지 4%) 상에서 정제하여 178mg(78% 수율)의 목적하는 화합물을 수득한다. 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz):δ5.57(s, 2H), 6.69(d, J=8.1Hz, 1H), 6.84(d, J=7.5Hz, 1H), 6.95(s, 1H), 6.99(t, J=7.5Hz, 1H), 7.07(d, J=8.1Hz, 2H), 7.12(t, J=8.1Hz, 1H), 7.21(t, J=8.1Hz, 2H), 10.12(s, 1H). MS(ESI, 양이온) m/z: 249(M+1).
2-클로로-N-(3-모르폴리노프로필)피리미딘-4-아민(13)의 제조: n-BuOH-H2O(1:1)의 1:1 혼합물 50mL 중의 2,4-디클로로피리미딘(5.0g, 33.5mmol) 및 디이소프로필에틸아민(5.85mL, 33.5mmol)에 3-모르폴리노프로판-1-아민(4.90mL, 33.5mmol)을 첨가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 이어서, 상기 혼합물을 진공하에 농축시키고 30mL H2O로 희석시킨 다음, EtOAc(3×75mL)로 추출한다. 합한 유기층을 포화 수성 NaHCO3(2×75mL) 및 포화 수성 NaCl(2×75mL)로 세척하고, 건조시킨다(MgSO4). 상기 잔사를 실리카(2헥산 중의 5% EtOAc) 상에서 정제하여 4.5g(53% 수율)의 목적하는 화합물을 수득한다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz):δ1.81(m, 2H), 2.43-2.62(m, 6H), 3.30(m, 2H), 3.79-3.94(m, 4H), 6.23(d, J=5.4Hz, 1H), 6.92(bs, 1H), 7.99(bs, 1H). MS(ESI, 양이온) m/z: 257(M+1).
N-{3-[4-(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-피리미딘-2-일아미노]-페닐}-벤젠설폰아미드(14)의 제조: 30mL의 EtOH-H2O(1:1) 중의 2-클로로-N-(3-모르폴리노프로필)피리미딘-4-아민(13)(103.1mg, 0.4016mmol)에 3-아미노-N-페닐벤젠설폰아미드(12)(116.5mg, 0.4697mmol) 및 4방울의 농축 HCl을 첨가한다. 생성된 혼합물을 70℃에서 가열하면서 16시간 동안 충분히 교반한다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축시킨다. 상기 생성물을 EtOAc(100mL)로 추출한다. 합한 유기층을 H2O(2×75mL) 및 포화 수성 NaCl(2×75mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공하에 농축시킨다. 생성된 잔사를 실리카(CH2Cl2 중의 5-10% MeOH) 상에서 정제하여 157mg(83% 수율)의 목적하는 화합물을 수득한다. 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz):δ1.72(m, 2H), 2.34-2.39,(m, 6H), 3.30-3.41(m, 2H), 3.55-59(m, 4H), 5.99(d, J=5.7Hz, 1H), 7.00(t, J=7.5Hz, 1H), 7.11(d, J=7.5Hz, 2H), 7.18-7.28(m, 4H), 7.36(t, J=7.8Hz, 1H), 7.81(bs, 2H), 8.56(s, 1H), 9.33(s, 1H), 10.24(bs, 1H). C23H28N6O3에 대한 HRMS 계산치, 469.2022 m/z(M+H)+; 관측치 469.2020 m/z.
이하, 본 발명의 제2 카테고리를 포함하는 화합물의 비제한적 예가 기술되며, 이의 특성화는 제형자가 본원에 특정하게 예시되지 않은 화합물의 화학식을 수립하는 데 도움을 줄 것이다. 또는, 이들 화합물은 반응식 I에서 전술한 합성 경 로 또는 방법에 의해서도 합성될 수 있다.
N2-[3-(1H-이미다졸-1-일메틸)-페닐]-N4-(3-모르폴린-4-일-프로필)-피리미딘- 2,4-디아민: 1H NMR(CDCl3, 300MHz):δ1.84(q, J=6.3Hz, 2H), 2.27-2.37(m, 2H), 2.48-2.56(m, 4H), 3.36-3.44(m, 2H), 3.77(t, J=4.5Hz, 4H), 5.14(s, 2H), 5.86(d, J=6.0Hz, 1H), 6.27(bs, 1H), 6.80(d, J=7.5Hz, 1H), 6.96(s, 1H), 7.11(s, 1H), 7.24-7.31(m, 2H), 7.45(d, J=7.8Hz, 1H), 7.60(d, J=5.4Hz, 2H), 7.90(d, J=5.7Hz, 1H); C21H27N7O에 대한 HRMS 계산치, 394.2355 m/z(M+H)+; 관측치 394.2371 m/z.
3-[4-(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-피리미딘-2-일아미노]-N-(피리딘-3-일메틸)-벤젠설폰아미드. 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz):δ1.62-1.77(m, 2H), 2.28-2.40(m, 6H), 3.35-3.42(m, 2H), 3.52-3.57(m, 4H), 4.05(d, J=5.4Hz, 2H), 6.00(d, J=5.4Hz, 1H), 7.28-7.34(m, 3H), 7.42(t, J=7.8Hz, 1H), 7.67(d, J=7.8Hz, 1H), 7.75-7.95(m, 2H), 8.15(t, J=6.0Hz, 1H), 8.44(d, J=6.0Hz, 1H), 8.45(s, 1H), 8.59(s, 1H), 9.33(s, 1H). C23H29N7O3S에 대한 HRMS 계산치, 484.2131 m/z(M+H)+; 관측치 484.2148 m/z.
N2-[3-(1H-인돌-2-일메틸)-페닐]-N4-(3-모르폴린-4-일-프로필)-피리미딘- 2,4-디아민.
3-[4-(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-피리미딘-2-일아미노]-벤젠설폰아미드 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz):δ2.01-2.12(m, 2H), 2.96-3.12(m, 2H), 3.14-3.19(m, 2H), 3.36-3.43(m, 2H), 3.48-3.56(m, 2H), 3.79-4.10(m, 4H), 6.32(d, J=7.2Hz, 1H), 7.49(s, 2H), 7.58-7.65(m, 3H), 7.92(d, J=7.2Hz, 1H), 8.49(s, 1H), 9.34(bs, 1H), 11.01(s, 1H); C17H24N6O3S에 대한 HRMS 계산치, 393.1709 m/z(M+H)+; 관측치 393.1719 m/z.
N-(3-클로로페닐)-3-[4-(3-피롤리딘-1-일-프로필아미노)-피리미딘-2-일아미노]-벤즈아미드: C24H27N6OCl에 대한 HRMS 계산치, 451.2013 m/z(M+H)+; 관측치 451.2016 m/z.
N-{3-[4-(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-피리미딘-2-일아미노]-페닐}-벤즈아미드 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz): 1.67(m, 2H), 2.18-2.34(m, 6H), 3.29-3.42(m, 2H), 3.53(t, J=4.5Hz, 4H), 5.93(d, J=5.7Hz, 1H), 7.08-7.25(m, 3H), 7.45(bs, 1H), 7.50-7.59(m, 3H), 7.74-7.85(m, 1H), 7.96(d, J=6.9Hz, 2H), 8.29(bs, 1H), 8.96(s, 1H), 10.15(s, 1H). C24H28N6O2에 대한 HRMS 계산치, 433.2352 m/z(M+H)+; 관측치 433.2357 m/z.
N-이소프로필-3-[4-(3-피롤리딘-1-일-프로필아미노)-피리미딘-2-일아미노]- 벤즈아미드: C21H30N6O에 대한 HRMS 계산치, 383.2559 m/z(M+H)+; 관측치 383.2564 m/z.
N2-[3-(4-메틸-피페라진-1-설포닐)페닐]-N4-(3-모르폴린-4-일프로필)-피리미딘-2,4-디아민. 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz):δ1.67-1.78(m, 2H), 2.15(s, 3H), 2.28-2.45(m, 10H), 2.85-2.98(m, 4H), 3.32-3.47(m, 2H), 3.58(t, J=4.5Hz, 4H), 6.08(d, J=5.7Hz, 1H), 7.19(d, J=8.1Hz, 1H), 7.30(s, 1H), 7.49(t, J=8.1Hz, 1H), 7.83(d, J=5.7Hz, 1H), 7.92(bs, 1H), 8.53(s, 1H), 9.40(s, 1H). C22H33N7O3S에 대한 HRMS 계산치, 476.2444 m/z(M+H)+; 관측치 476.2449 m/z.
N-{3-[4-(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-피리미딘-2-일아미노]-페닐}-니코틴아미드. 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz):δ1.62-1.73(m, 2H), 2.20-2.33(m, 6H), 3.29-3.40(m, 2H), 3.53(t, J=4.5Hz, 4H), 5.93(d, J=6.0Hz, 1H), 7.08-7.24(m, 3H), 7.46(bs, 1H), 7.56(dd, J=4.8, 8.1Hz, 1H), 7.80(d, J=6.0Hz, 1H), 8.29(d, J=8.1Hz, 2H), 8.76(d, J=4.8Hz, 1H), 8.99(s, 1H), 9.10(s, 1H), 10.35(s, 1H). C23H27N7O2에 대한 HRMS 계산치, 434.2304 m/z(M+H)+; 관측치 434.2300 m/z.
N-(3-클로로-페닐)-3-[4-(3-피롤리딘-1-일-프로필아미노)-피리미딘-2-일아미 노]-벤즈아미드: C24H28N6OCl에 대한 HRMS 계산치, 451.2013 m/z(M+H)+; 관측치 451.2016 m/z.
N-벤질-3-[4-(3-피롤리딘-1-일-프로필아미노)-피리미딘-2-일아미노]-벤즈아미드: C25H31N6O에 대한 HRMS 계산치, 431.2559 m/z(M+H)+; 관측치 431.2561 m/z.
4-디메틸아미노-N-{3-[4-(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-피리미딘-2-일아미노]-페닐}-벤즈아미드: C26H34N7O2에 대한 HRMS 계산치, 476.2774 m/z(M+H)+; 관측치 476.2787 m/z.
3-[4-(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-피리미딘-2-일아미노]-N-페닐-벤젠설폰아미드: C23H29N6O3S에 대한 HRMS 계산치, 469.2022 m/z(M+H)+; 관측치 469.2020 m/z.
3-[4-(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-피리미딘-2-일아미노]-N-(2-피리딘-3-일-에틸)-벤젠설폰아미드: C24H32N7O3S에 대한 HRMS 계산치, 498.2287 m/z(M+H)+; 관측치 498.2300 m/z.
N-{3-[4-(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-피리미딘-2-일아미노]-페닐}-이소니코틴아미드: C23H28N7O2에 대한 HRMS 계산치, 434.2304 m/z(M+H)+; 관측치 434.2317 m/z.
N2-[3-(모르폴린-4-설포닐)-페닐]-N4-(3-모르폴린-4-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민: C21H31N6O4S에 대한 HRMS 계산치, 463.2128 m/z(M+H)+; 관측치 463.2135 m/z.
본 발명의 제3 카테고리를 포함하는 화합물들은 화학식
Figure 112009002186280-PCT00051
{여기서, R은 i) 화학식
Figure 112009002186280-PCT00052
또는
Figure 112009002186280-PCT00053
; ii) 화학식
Figure 112009002186280-PCT00054
또는
Figure 112009002186280-PCT00055
; 및 iii) 화학식
Figure 112009002186280-PCT00056
또는
Figure 112009002186280-PCT00057
로부터 선택된 헤테로사이클릭 단위이고, 여기서, R2, R3, 및 R10은 각각 위에서 정의한 바와 같다}의 2,4-디-아미노피리미딘을 포함한다.
본 발명의 제3 카테고리의 제1 양태는 하기 ii) 내지 vii)로부터 선택된 하나 이상의 R5 단위에 의해 치환된 페닐 단위인 R1에 관한 것이며, 이는 표 5에서 추가로 예시된다:
ii) 할로겐, -F, -Cl, -Br 및 -I;
iii) 니트로, -NO2;
iv) 하이드록시, -OH;
v) 아미노 또는 일치환되거나 이치환된 (C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬)아미노, 특히 -NH2, -NH(CH3) 및 -N(CH3)2,
vi) 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬 및
vii) 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알콕시.
Figure 112009002186280-PCT00058
Figure 112009002186280-PCT00059
Figure 112009002186280-PCT00060
본 발명의 제3 카테고리의 제1 양태를 포함하는 화합물은 반응식 5 및 실시예 5에 개략적으로 나타낸 과정에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112009002186280-PCT00061
실시예 5
N 2 -(3- 클로로페닐 )- N 4 -피페리딘-2- 일메틸 -피리미딘-2,4- 디아민 (16)
2-{[2-(3-클로로페닐아미노)피리미딘-4-일아미노]메틸}-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(15)의 제조: THF(10mL) 중의 4-클로로-N-(3-클로로페닐)피리미딘-2-아민(300mg, 1.25mmol) 및 3급-부틸 2-(아미노메틸)-피페리딘-1-카복실레이트(540mg, 2.50mmol)의 용액에 디이소프로필에틸-아민(0.43mL, 2.50mmol)을 첨가한다. 상기 반응물을 환류에서 18시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시킨다. 상기 조 반응물을 EtOAc 및 포화 NaHCO3에 분배한다. 상기 유기층을 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시키며, 실리카(MeOH/CH2Cl2) 상에서 정제하여 268mg(51% 수율)의 목적하는 화합물을 수득한다: MS(ESI, 양이온) m/z: 418(M+1).
N2-(3-클로로페닐)-N4-피페리딘-2-일메틸-피리미딘-2,4-디아민(16)의 제조: 2-{[2-(3-클로로페닐아미노)피리미딘-4-일아미노]메틸}-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(15)를 순수한 트리플루오로아세트산(3mL)에 용해시키고, 실온에서 3시간 동안 교반시킨다. 상기 반응물을 진공하에 농축시키고, 잔사를 EtOAc 및 포화 NaHCO3에 분배한다. 상기 유기층을 건조시키고(MgSO4), 진공하에 농축시키고, 실리카(MeOH/CH2Cl2) 상에서 정제하여 7mg(7% 수율)의 목적하는 화합물을 수득한다: 1H NMR(CDCl3, 300MHz):δ1.50-1.63(m, 1H), 1.70-1.92(m, 4H), 1.95-2.10(m, 2H), 2.88(dt, J=12.0, 3.6Hz, 1H), 3.30-3.40(m, 1H), 3.52(d, J=12.0Hz, 1H), 3.61-3.70(m, 1H), 3.87(d, J=15.3Hz, 1H) 6.01(d, J=6.6Hz, 1H), 7.02(dt, J=7.5, 1.8Hz, 1H), 7.22(t, J=7.8Hz, 1H), 7.25(t, J=1.8Hz, 1H), 7.75(d, J=6.6Hz, 1H), 7.96(t, J=1.8Hz, 1H); C16H20ClN5에 대한 HRMS 계산치, 318.1485 m/z(M+H)+; 관측치 318.1481 m/z.
이하, 본 발명의 제3카테고리의 제1 양태를 포함하는 화합물의 비제한적 예가 기술되며, 이의 특성화는 제형자가 본원에 특정하게 예시되지 않은 화합물의 화학식을 수립하는 데 도움을 줄 것이다. 또는, 이들 화합물은 반응식 II에서 전술한 합성 경로 또는 방법에 의해서도 합성될 수 있다.
N2-(3-클로로페닐)-N4-(1-메틸피페리딘-2-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민: 1H NMR(CD3OD, 300MHz):δ1.31-1.50(m, 2H), 1.60-1.70(m, 2H), 1.75-1.88(m, 2H), 2.28-2.40(m, 2H), 2.47(s, 3H), 2.96(dt, J=11.7, 2.7Hz, 1H), 3.42-3.49(m, 1H), 3.79(d, J=12.6Hz, 1H), 6.03(d, J=6.3Hz, 1H), 6.95(ddd, J=8.1, 1.8, 0.9Hz, 1H), 7.24(t, J=7.8Hz, 1H), 7.47(d, J=8.1Hz, 1H), 7.80(d, J=5.7Hz, 1H), 7.88(t, J=1.8Hz, 1H); C17H22ClN5에 대한 HRMS 계산치, 332.1642 m/z(M+H)+; 관측치 332.1631 m/z.
N2-(3-클로로페닐)-N4-피페리딘-3-일메틸-피리미딘-2,4-디아민: 1H NMR(CDCl3, 300MHz):δ1.26-1.44(m, 2H), 1.66-1.80(m, 1H), 1.95-2.04(m, 2H), 2.14-2.28(m, 1H), 2.76(t, J=12.0Hz, 1H), 2.90(dt, J=12.9, 3.3Hz, 1H), 3.36-3.45(m, 2H), 3.51(dd, J=13.8, 6.0Hz, 1H), 6.14(d, J=6.6Hz, 1H), 7.10(d, J=7.2Hz, 1H), 7.33(t, J=7.8Hz, 1H), 7.38(d, J=7.2Hz, 1H), 7.77(d, J=6.6Hz, 1H), 7.98(s, 1H); C16H20ClN5에 대한 HRMS 계산치, 318.1485 m/z(M+H)+; 관측치 318.1483 m/z.
N2-(3-클로로페닐)-N4-(1-메틸피페리딘-3-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민: 1H NMR(CD3OD, 300MHz):δ1.00-1.17(m, 1H), 1.58-1.73(m, 1H), 1.78-1.85(m, 1H), 1.85-2.20(m, 5H), 2.38(s, 3H), 2.95(d, J=11.1Hz, 1H), 3.08(d, J=9.9Hz, 1H), 3.30-3.39(m, 1H), 6.00(d, J=5.7Hz, 1H), 6.95(ddd, J=7.8, 1.8, 0.9Hz, 1H), 7.24(t, J=8.1Hz, 1H), 7.38(d, J=8.1Hz, 1H), 7.77(d, J=6.0Hz, 1H), 8.09(s, 1H); C17H22ClN5에 대한 HRMS 계산치, 332.1642 m/z(M+H)+; 관측치 332.1637 m/z.
N2-(3-클로로페닐)-N4-(1-메틸피페리딘-4-일-메틸)-피리미딘-2,4-디아민 하이드로클로라이드 염. 1H NMR(CD3OD, 300MHz):δ1.53-1.58(m, 2H), 2.04-2.09(m, 3H), 2.87(s, 3H), 2.98-3.05(m, 2H), 3.46-3.59(m, 4H), 6.31(d, 1H, J=7.2 Hz), 7.27-7.48(m, 3H), 7.25(d, 1H, J=7.2 Hz), 7.83(s, 1H). MS(ESI, 양이온) m/z: 332(M+1).
N2-(3-클로로페닐)-N4-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)-에틸]-피리미딘-2,4-디아민: C17H22N5Cl에 대한 HRMS 계산치, 332.1642 m/z(M+H)+; 관측치 332.1638 m/z.
N2-(3-클로로페닐)-N4-모르폴린-2-일메틸-피리미딘-2,4-디아민 트리플루오로아세테이트 염: 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz):δ 2.82-2.88(m, 1H), 2.98-3.03(m,1H), 3.14-3.30(m, 4H), 3.71(t, J =12.0Hz, 2H), 3.87-3.93(m, 1H), 4.01(d, J=12.3Hz, 1H), 7.11(d, J=8.1Hz, 1H), 7.37(t, J=7.8Hz, 1H), 7.53(d, J=8.1Hz, 1H), 7.90(d, J=6.0Hz, 1H), 9.33(s, 3H), 8.58(bs, 1H), 9.07(bs, 2H), 10.30(bs, 1H); C15H18N5ClO에 대한 HRMS 계산치, 320.1278 m/z(M+H)+; 관측치 320.1277 m/z.
N2-(3-클로로페닐)-N4-(8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-피리미딘-2,4-디아민 1H NMR(CDCl3, 300MHz):δ1.63-1.70(m, 2H), 1.78-1.90(m,2H), 1.95-2.08(m, 2H), 2.11-2.20(m, 2H), 3.27-3.33(m, 2H), 4.56-4.63(m, 1H), 5.85(d, J=5.7Hz, 1H), 6.95(bs, 1H), 6.98(dd, J=7.5, 0.6Hz, 1H), 7.23(t, J=7.8Hz, 1H), 7.35(dd, J=8.1, 1.2Hz, 1H), 7.86(t, J=1.8Hz, 1H), 7.90(d, J=5.1Hz, 1H); C18H22N5Cl에 대한 HRMS 계산치, 344.1642 m/z(M+H)+; 관측치 344.1644 m/z.
N2-(3-클로로-페닐)-N4-(2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-일)-피리미딘-2,4-디아민: (ESI, 음이온) m/z: 395(M-1).
N2-(3-클로로-페닐)-N4-피페리딘-4-일메틸-피리미딘-2,4-디아민.
N2-(3-클로로-페닐)-N4-(1-이소프로필-피페리딘-3-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민: (ESI, 양이온) m/z: 360(M+1).
제3 카테고리의 제2 양태는 키랄 탄소 원자를 포함하는 R 단위에 관한 것이다. 반응식 VI와 실시예 6은 본 발명의 제3 카테고리의 제2 양태를 예시한다.
Figure 112009002186280-PCT00062
실시예 6
N 2 -(3- 클로로페닐 )- N 4 -{[(2S)-1- 메틸피롤리딘 -2-일] 메틸 }피리미딘-2,4- 디아민 (17)
3급-부틸(2S)-2-[({2-[(3-클로로페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)메틸]피롤리딘-1-카복실레이트(16)의 제조: THF(10mL) 중의 4-클로로-N-(3-클로로페닐)피리미딘-2-아민(3)(300mg, 1.25mmol) 및 3급-부틸(2S)-2-(아미노메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(500mg, 2.50mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민(0.43mL, 2.50mmol)을 첨가한다. 상기 반응물을 환류에서 18시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시킨다. 이어서, 상기 조 반응물을 EtOAc 및 포화 NaHCO3에 분배한다. 상기 유기층을 건조시키고(MgSO4), 진공하에 농축시키고, 실리카(MeOH/CH2Cl2) 상에서 정제하여 160mg(32% 수율)의 목적하는 화합물을 수득한다: MS(ESI, 양이온) m/z: 404(M+1).
N2-(3-클로로페닐)-N4-{[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]메틸}피리미딘-2,4-디아민(17)의 제조: THF(3mL) 중의 3급-부틸(2S)-2-[({2-[(3-클로로페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)메틸]피롤리딘-1-카복실레이트(160mg, 0.40mmol)의 용액에 수소화리튬알루미늄(THF 중의 2M, 0.6mL, 1.19mmol)을 첨가한다. 상기 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반한 다음, NaOH(1N, 2mL)로 급냉시키고, 추가로 1시간 동안 교반한다. 상기 반응 용액을 EtOAc 및 포화 NaHCO3에 분배한다. 상기 유기층을 건조시키고(MgSO4), 진공하에 농축시키고, 실리카(MeOH/CH2Cl2) 상에서 정제하여 22mg(17% 수율)의 목적하는 화합물을 수득한다: 1H NMR(CDCl3, 300MHz):δ1.58-1.68(m, 1H), 1.70-1.83(m, 2H), 1.99-2.11(m, 1H), 2.29(q, J=8.7Hz, 1H), 2.43(s, 3H), 2.48-2.58(m, 1H), 3.04-3.12(m, 1H), 3.29(t, J=6.3Hz, 1H), 3.77(d, J=11.7Hz, 1H), 6.01(d, J=6.0Hz, 1H), 6.94(ddd, J=8.1, 2.4, 0.9Hz, 1H), 7.23(t, J=7.8Hz, 1H), 7.49(ddd, J=8.4, 2.1, 0.9Hz, 1H), 7.78(d, J=6.0Hz, 1H), 7.89(t, J=2.1Hz, 1H); C16H20ClN5에 대한 HRMS 계산치, 318.1485 m/z(M+H)+; 관측치 318.1491 m/z.
상기 (2R) 에난티오머를 상술한 바와 동일한 방식으로 제조할 수 있다.
Figure 112009002186280-PCT00063
실시예 7
N 2 -(3-클로로페닐)-N 4 -[(2S)-피롤리딘-2-일메틸]피리미딘-2,4-디아민(18)
N2-(3-클로로페닐)-N4-[(2S)-피롤리딘-2-일메틸]피리미딘-2,4-디아민(18)의 제조: CH2Cl2(5mL) 중의 3급-부틸(2S)-2-[({2-[(3-클로로페닐)아미노]-피리미딘-4-일}아미노)메틸]피롤리딘-1-카복실레이트(15)(150mg, 0.37mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(3mL)을 첨가한다. 상기 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반한 다음, EtOAc 및 포화 NaHCO3에 분배한다. 상기 유기층을 건조시키고(MgSO4), 진공하에 농축시키고, 실리카(MeOH/CH2Cl2) 상에서 정제하여 36mg(32% 수율)의 목적하는 화합물을 수득한다: 1H NMR(CDCl3, 300MHz):δ1.43-1.56(m, 1H), 1.70-1.91(m, 2H), 1.93-2.06(m, 1H), 2.97(t, J=6.9Hz, 2H), 3.16-3.29(m, 1H), 3.41-3.52(m, 1H), 3.54-3.66(m, 1H), 5.71(t, J=5.1Hz, 1H), 5.91(d, J=6.0Hz, 1H), 6.96(ddd, J=7.8, 5.7, 0.9Hz, 1H), 7.20(t, J=8.1Hz, 1H), 7.26-7.32(m, 1H), 7.57(bs, 1H), 7.91(d, J=5.7Hz, 1H), 7.99(s, 1H); C15H18ClN5에 대한 HRMS 계산치, 304.1329 m/z(M+H)+; 관측치 304.1319 m/z.
Figure 112009002186280-PCT00064
실시예 8
N 2 -(3- 클로로페닐 )- N 4 -{[(3S)-1- 메틸피롤리딘 -3-일] 메틸 }피리미딘-2,4- 디아민 (20)
3급-부틸(3S)-3-[({2-[(3-클로로페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)메틸]피롤리딘-1-카복실레이트(19)의 제조: THF(10mL) 중의 4-클로로-N-(3-클로로페닐)피리미딘-2-아민(500mg, 2.08mmol) 및 3급-부틸(3S)-3-(아미노-메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(625mg, 3.12mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민(0.73mL, 4.16mmol)을 첨가한다. 상기 반응물을 환류에서 18시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시킨 다. 상기 조 반응물을 EtOAc 및 포화 NaHCO3에 분배한다. 상기 유기층을 건조시키고(MgSO4), 진공하에 농축시키고, 실리카(MeOH/CH2Cl2) 상에서 정제하여 356mg(42% 수율)의 목적하는 화합물을 수득한다: MS(ESI, 양이온) m/z: 404(M+1).
N2-(3-클로로페닐)-N4-{[(3S)-1-메틸피롤리딘-3-일]메틸}피리미딘-2,4-디아민(20)의 제조: THF(2mL) 중의 3급-부틸(3S)-3-[({2-[(3-클로로페닐)-아미노]피리미딘-4-일}아미노)메틸]피롤리딘-1-카복실레이트(19)(356mg, 0.88mmol)의 용액에 수소화리튬알루미늄(THF 중의 2M, 1.32mL, 2.64mmol)을 첨가한다. 상기 반응물을 50℃에서 3일 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, NaOH(1N, 2mL)로 급냉시킨 다음, 추가로 1시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 EtOAc(2×25mL)로 추출하고, 합한 유기층을 건조시키고(MgSO4), 진공하에 농축시켜 실리카(MeOH/CH2Cl2) 상에서 정제시켜 190mg(68% 수율)의 목적하는 생성물을 수득한다: 1H NMR(DMSO, 300MHz):δ1.40-1.50(m, 1H), 1.86-1.96(m, 1H), 2.23(s, 3H), 2.25-2.33(m, 1H), 2.34-2.41(m, 1H), 2.42-2.54(m, 5H), 5.96(d, J=5.7Hz, 1H), 6.89(dt, J=7.5, 0.9Hz, 1H), 7.22(t, J=8.4Hz, 1H), 7.39(bs, 1H), 7.57(d, J=7.8Hz, 1H), 7.74-7.85(m, 2H), 8.15(bs, 1H), 9.21(s, 1H); C16H20ClN5에 대한 HRMS 계산치, 318.1485 m/z(M+H)+; 관측치 318.1485 m/z.
일부 경우, 제형자들은 본 발명의 범위 내에 포함되는 다양한 R 단위를 합성할 필요가 있을 것이다. 반응식 IX 및 X와 실시예 9 및 10은 R로서 치환된 헤테로 사이클릭 단위를 갖는 화합물의 예를 기술한다.
Figure 112009002186280-PCT00065
실시예 9
1-(4-{3-[2-(3- 클로로 - 페닐아미노 )-피리미딘-4- 일아미노 ]-프로필}-피페라진-1-일)-에타논(23)
3-(4-아세틸피페라진-1-일)프로판니트릴(21)의 제조: 0℃에서 MeOH(50mL) 중의 1-(피페라진-1-일)에타논(5g, 39mmol)에 아크릴로니트릴(2.57mL, 39mmol)을 한꺼번에 첨가한다. 생성된 반응물을 12시간 동안 교반하면서, 상기 반응물을 실온 으로 가온한다. 상기 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 생성된 잔사를 5mL의 물로 희석시키고, EtOAc(3×25mL)로 추출한다. 합한 유기층을 건조시키고(MgSO4) 진공하에 농축시킨다. 상기 잔사를 실리카(CH2Cl2 중의 2% MeOH) 상에서 정제하여 6.4g(91% 수율)의 목적하는 화합물을 수득한다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ?2.08(s, 3H), 2.46(t, J=5.1Hz, 2H), 2.51-2.53(m, 4H), 2.71(t, J=6.9Hz, 2H), 3.48(t, J=5.1Hz, 2H), 3.26(t, J=5.1Hz, 2H). MS(ESI, 양이온) m/z: 182(M+1).
1-(4-(3-아미노프로필)피페라진-1-일)에타논(22)의 제조: 파르(Parr) 수소화 용기에 에탄올(200mL)을 충전하고 질소로 10분 동안 퍼징시킨다. 라니 니켈 촉매(20g), 에탄올(138mL) 중에 용해된 3-(4-아세틸피페라진-1-일)프로판니트릴(21)(4.12g, 22.64mmol), 및 NH4OH(98mL)을 첨가한다. 이어서, 상기 플라스크를 0℃로 냉각시킨 다음, 암모니아 기체로 15분 동안 퍼징시킨다. 이어서, 수소 기체를 도입하고, 반응 용기를 40psi의 수소에서 18시간 동안 진탕시킨다. 일단 종결되면, 상기 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 상기 용액을 진공하에 농축시키고, 추가 정제 없이 사용한다. MS(ESI, 양이온) m/z: 186(M+1).
1-(4-{3-[2-(3-클로로-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-프로필}-피페라진-1-일)-에타논(23)의 제조: THF(13mL) 중의 4-클로로-N-(3-클로로페닐)피리미딘-2-아민(0.5g, 2.09mmol)에 DIPEA(0.73mL, 4.18mmol)를 첨가한 다음, 1-(4-(3-아미노프로필)-피페라진-1-일)에타논(22)(0.77g, 4.18mmol)을 첨가한다. 상기 반응 혼합 물을 12시간 동안 환류시킨 후, 상기 반응 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 상기 용매를 진공하에 제거한다. 상기 생성된 잔사에 물(50mL)을 첨가하고, 상기 용액을 EtOAc(3×100mL)로 세척한다. 합한 유기층을 건조시키고(MgSO4), 진공하에 농축시킨다. 수득된 잔사를 실리카(CH2Cl2 중의 10% MeOH) 상에서 정제하여 0.173g(10% 수율)의 목적하는 화합물을 수득한다. 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ?1.67-1.75(m, 2H), 1.97(s, 3H), 2.27-2.40(m, 6H), 3.37-3.42(m, 6H), 5.96(d, J=6.0Hz, 1H), 6.87(d, J=8.1Hz, 1H), 7.21(t, J=8.1Hz, 1H), 7.28(bs, 1H), 7.58(d, J=7.2Hz, 1H), 7.80(bs, 1H), 8.13(bs, 1H), 9.19(s, 1H). MS(ESI, 양이온) m/z: 389(M+1). C19H25ClN6O에 대한 HRMS 계산치, 389.1857 m/z(M+H)+; 관측치 389.1851 m/z.
Figure 112009002186280-PCT00066
실시예 10
N 2 -(3- 클로로 - 페닐 )- N 4 -[3-(4- 메탄설포닐 -피페라진-1-일)-프로필]-피리미딘-2,4- 디아민 (26)
3-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)프로판니트릴(24): 0℃에서 MeOH(11mL) 중의 1-(메틸설포닐)피페라진(1g, 6.09mmol)에 아크릴로니트릴(0.402mL, 6.09mmol)을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 생성된 잔사를 5mL의 물로 희석시키고, EtOAc(3×25mL)로 추출한다. 합한 유기층을 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축시킨다. 수득된 잔사를 실리카(CH2Cl2 중의 2% MeOH) 상에서 정제하여 1.1g(99% 수율)의 목적하는 화합물을 수득한다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ2.56(t, J=6.9Hz, 2H), 2.66(t, J=4.8Hz, 4H), 2.76(t, J=6.9Hz, 2H), 2.81(s, 3H), 3.30(t, J=4.8Hz, 4H). MS(ESI, 양이온) m/z: 218(M+1).
3-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)프로판-1-아민(25)의 제조: 파르 수소화 용기에 에탄올(200mL)을 충전하고 질소로 10분 동안 퍼징시킨다. 라니 니켈 촉매(4.5g), 에탄올(50mL) 중에 용해된 3-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)프로판니트릴(24)(1.1g, 5.07mmol) 및 NH4OH(98mL)을 첨가한다. 이어서, 상기 플라스크를 0℃로 냉각시킨 다음, 암모니아 기체로 15분 동안 퍼징시킨다. 이어서, 수소 기체를 도입하고, 반응 용기를 40psi의 수소에서 18시간 동안 진탕시킨다. 일단 종결되면, 상기 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 상기 용질을 진공하에 농축시키고, 추가 정제 없이 사용한다. 1H NMR(MeOD, 300MHz):δ1.70(m, 2H), 2.48(t, J=7.2Hz, 2H), 2.59(t, J=4.2Hz, 4H), 2.71(t, J=6.6Hz, 2H), 2.86(s, 3H), 3.25(t, J=4.8, 4H).
N2-(3-클로로-페닐)-N4-[3-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-프로필]-피리미딘-2,4-디아민(26)의 제조: THF(10mL) 중의 4-클로로-N-(3-클로로페닐)피리미딘-2-아민(0.2g, 0.837mmol)에 DIPEA(0.29mL, 1.67mmol)를 첨가한 다음, 3-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)프로판-1-아민(25)(0.0.369g, 1.67mmol)을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 12시간 동안 환류시킨 후, 상기 반응 혼합물을 실온에서 냉각시키고 용매를 진공하에 제거한다. 상기 생성된 잔사에 물(50mL)을 첨가하고, 용액을 EtOAc(3×100mL)로 세척한다. 합한 유기층을 건조시키고(MgSO4) 진공하에 농축시킨다. 수득된 잔사를 실리카(CH2Cl2 중의 10% MeOH) 상에서 정제하여 0.129g(50% 수율)의 목적하는 화합물을 수득한다. 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ?1.71(m, 2H), 2.39-2.45(m, 6H), 2.84(s, 3H), 3.08(m, 4H), 3.38(m, 2H), 5.96(d, J=5.7Hz, 1H), 6.87(d, J=7.8Hz, 1H), 7.18-7.27(m, 2H), 7.58(d, J=7.5Hz, 1H), 7.81(bs, 1H), 8.12(bs, 1H), 9.18(s, 1H). MS(ESI, 양이온) m/z: 425(M+1). C18H25ClN6O2S에 대한 HRMS 계산치: 425.1526 m/z(M+H)+; 관측치 425.1512 m/z.
본 발명의 화합물들은 단백질 키나아제 C-알파(PKC-α)의 억제제이므로, 이들은 심근 수축 및 이완 성능을 개선시키고 심부전의 진행을 지연시킬 수 있는 PKC-α 억제제이다. 특정한 예시된 화합물들은 또한 통상적인 PKC의 또 다른 동족체 형태(예: PKC-β 또는 PKC-γ)를 잠재적으로 억제할 수도 있다. 이는 바람직하며 약리학적 효과를 증가시킬 수 있다.
질환의 정도, 예를 들면, PKC-α 활성으로 인한 심부전의 상대적 정도는 환자에 따라 상이하며, 기타 병세악화 상황, 특히 기타 질환 상태(당뇨병, 고혈압 등)가 존재하거나 환자가 비만과 같은 상태를 겪는 것에 의해 예측될 수 있다. 그러므로, 제형자들은 치료 수준에 도달하기 위해 본원에 기술된 화합물을 상이한 농 도 또는 양으로 사용해야할 필요가 있을 수 있다. 제형자들은 당업자에게 공지되어 있는 공지된 시험 과정에 의해 상기 양을 결정할 수 있다.
제형
본 발명은 본 발명에 따르는 PKC-α 억제제를 포함하는 조성물 또는 제형물에 관한 것이다. 일반적으로, 본 발명의 조성물은 PKC-α의 억제에 유효한, 유효량의 하나 이상의 본 발명에 따르는 2-아릴아미노-4-(헤테로사이클릭)아미노-피리미딘 또는 이의 염(a) 및 하나 이상의 부형제(b)를 포함한다.
본 발명의 목적상, "부형제" 및 "담체"는 본원 명세서 전반에 걸쳐 상호교환적으로 사용된다. 부형제 및 담체의 한 양태는 의약의 견지에서 이들의 정의에 관한 것이며, 상기 용어는 "안전하고 효과적인 약제학적 조성물을 제형화하는 과정에서 사용되는 성분"으로서 정의된다.
제형자들은, 부형제가 주로 안전하고 안정한 기능성 약제를 전달하는 작용을 하고 전달용 전체 비히클의 일부로서 뿐만 아니라 수용자가 활성 성분을 효과적으로 흡수하게 하는 수단으로서도 작용하는데 사용됨을 이해할 것이다. 부형제는 불활성 충전제로서 간단하고 직접적으로 역할을 수행하거나, 본원에서 사용되는 부형제는 상기 성분을 위에 안전하게 전달하기 위한 pH 안정화 시스템 또는 코팅의 일부일 수 있다. 제형자는 본 발명의 화합물이 세포상 효능과 약동학적 특성을 개선시킬 뿐만 아니라 경구 생물학적 이용 효율도 개선시킨다는 사실도 이용할 수 있다.
본 발명에 따르는 조성물의 비제한적 예는 하나 이상의 본 발명에 따르는 PKC-α 억제제(a) 약 0.001 내지 약 1000mg 및 하나 이상의 부형제(b)를 포함한다.
본 발명에 따르는 또 다른 양태는 본 발명에 따르는 하나 이상의 PKC-α 억제제(a) 약 0.01 내지 약 100mg 및 하나 이상의 부형제(b)를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 추가 양태는 본 발명에 따르는 하나 이상의 PKC-α 억제제(a) 약 0.1 내지 약 10mg 및 하나 이상의 부형제(b)를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본원에서 사용되는 "유효량"은 "목적하는 결과를 달성하는 데 필요한 시간 동안 투여에 효과적인 하나 이상의 PKC-α 억제제의 양"을 의미한다. 유효량은 치료받을 사람 또는 동물의 질환 정도, 연령, 성별 및 체중과 같은 당분야에 공지된 인자들에 따라 다양할 수 있다. 특정 투여 체계가 본원의 실시예에 기술되어 있을 수 있지만, 당업자들은 상기 투여 체계가 최적의 치료학적 대응을 제공하기 위해 변경될 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들면, 매일 몇회로 분할 투여하거나 상기 투여량을 치료 상황의 위급성에 의해 지시되는 바와 같이 비례적으로 감소시킬 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 치료량을 달성하기 위해 필요에 따라 빈번하게 투여할 수 있다.
사용방법
본 발명은 또한 심부전 환자의 심장 수축/이완 파라미터를 개선시키고/시키 거나 심장 리모델링 부작용을 완화시키고 악화되는 심부전의 진행을 막거나 지연시키기 위한 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 본 발명에 따르는 하나 이상의 PKC-α 억제제를 포함하는 조성물 유효량을 사람 또는 고등동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 방법은 당뇨병, 무수한 형태의 암, 미세 흰색뇨증, 내피세포 기능이상, 뇌혈관 질환, 발작, 관상동맥 심질환, 심혈관 질환 및 후유증(예: 부정맥, 돌연사, 경색 크기의 증가, 울혈성 심부전, 앙기나), 심근 허혈성 상태, 고혈압, 지질 이상, 허혈-재관류 손상, 아테롬성 동맥경화증, 말초 동맥/혈관 질환, 당뇨병의 미세혈관성 합병증(신경병증, 신장병증, 망막병증), 재협착증, 신장 질환, 혈액 응고 이상, 염증성 질환, 심장 비대, 확장성 심근병증, 허혈성 손상, 및 차선의(suboptimal) 미토겐 자극으로부터 선택된 질환 또는 의학적 상태를 치료 또는 예방하는 방법을 포함하며, 상기 방법은 치료량의 본원에 기재된 PKC-α 억제제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 PKC-α의 억제가 이점을 제공하는 심질환의 치료용 약제의 제조에 있어서 본 발명에 따르는 2-아릴아미노-4-(헤테로사이클릭)-아미노-피리미딘 또는 이들의 염의 용도에 관한 것이다.
과정
PKC -α 억제 활성의 평가
PKCα 효소 활성은 키나아제 검정 완충제(0.09mg/㎖ 보빈 혈청 알부민(BSA), 210μM 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), 360μM CaCl2, 1mM Tris-HCl, pH=7.5, 0.5mM MgCl2, 0.015mg/㎖ 포스파티딜세린 및 0.015mg/㎖ 디아실글리세롤)에서 0.12㎍/㎖의 최종 농도에서 전체 길이(full-length)의 사람 PKCα 효소(Upstate Biotechnology)를 사용하여 측정한다. 상기 반응은 아데노신 트리포스페이트(ATP; 최종 농도 45μM), 및 뉴로그라닌(Promega; 최종 농도 22μM)의 아미노산 28-43(Ala-Ala-Lys-Ile-Gln-Ala-Ser-Phe-Arg-Gly-His-Met-Ala-Arg-Lys-Lys)으로 이루어진 펩티드 기질을 첨가하여 개시한다. 24℃에서 30분 배양한 후, 상기 반응은 50㎕의 MALDI 매트릭스 용액(50% 아세토니트릴/H2O 중의 5mg/㎖ α-시아노-4-하이드록시-신남산, 0.1% TFA, 5mM 인산암모늄) 속으로 5㎕의 반응 혼합물을 첨가하여 종결짓는다. 2㎕의 정지된 반응 혼합물을 MALDI-TOF 질량 분광계 표적판 위에 옮긴다.
모든 스펙트럼을 음이온 반사기 모드에서 Nd:YAG 레이저(355nm, 3ns 펄스 폭, 200Hz 반복 속도)가 구비된 어플라이드 바이오시스템스(Applied Biosystems) 4700 프로테오믹스(Proteomics) 분석기 MALDI-TOF MS 상에 수집한다. 상기 시스템은 4700 익스플로러 소프트웨어, 버젼 3.0으로 작동된다. 자동화 수집 파라미터가 정의된 성공 항목 내의 이들 개별 스펙트럼만을 캡쳐하여 평균을 내도록 조절된다. 특히, 상기 기질 펩티드에 대한 시그널 강도는 최소 임계값이 3000카운트이고 최대 임계값이 65,000카운트가 되도록 설정된다. 이로써, 널(null) 스펙트럼과 포화 스펙트럼 모두 최종 판독치를 평균내는데 반영되지 않게 할 수 있다. 1000 내지 1500회의 레이저 샷을 각각의 샘플에 대해 평균내었다. 데이터는 연속 3일에 걸쳐 3회 수집하여 효소 반응의 제조, MALDI 표적판으로의 샘플의 전달, 데이터 수집 및 데이터 추출과 관련된 최대한의 다양성을 캡쳐한다.
각각의 펩티드 기질 및 생성물 피크에 대한 동위원소 클러스터 영역을, 4700 익스플로르 소프트웨어 내에 제공된 자동화 분석 기능을 동시에 사용하여 10×10 어레이로부터 마이크로소프트 엑셀 워크시트 내로 추출한다. 상기 동위원소 클러스터 영역은 펩티드의 분자량 및 일반 원소 조성을 기초로 한 소프트웨어 연산장치에 의해 정의된다. 기질의 생성물로의 전환 %(%C)는, 수학식 1에 나타낸 바와 같이, 생성물의 클러스터 영역(P)을 기질의 클러스터 영역(S)과 생성물의 클러스터 영역(P)의 합으로 나눈 다음, 이를 100배한 값으로 계산된다.
Figure 112009002186280-PCT00067
투여량 의존 억제 연구에서, 억제율은 최대 활성%(%MA)로 플롯팅한다. 수학식 1은 %C에 대해 구한, 기질에 대한 생성물의 비의 척도이다. 그러나, 상기 효소 할성의 억제율을 측정하기 위해, 활성(%C)가 감소되는 정도를 측정해야 한다. 따라서, 투여량 의존성 억제율 데이터는, 수학식 2에 나타낸 바와 같이, 최대 활성이 억제제를 사용하지 않은 대조용 반응에서 측정한 %C인 경우의 %MA로서 플롯팅된다.
Figure 112009002186280-PCT00068
심근세포에서 PKC α억제제의 평가
세포에서 PKCα 활성의 측정은 뮤린 HL-1 심방 심근 세포를 사용하여 측정한다. 제1일째, HL-1 세포는 96-웰 조직 배양판 중의 18,000세포/웰에서 플레이팅한다. 세포는 10% 태아 보빈 혈청, 200mM 글루타민 및 1% 항생제/항균제가 보충된 0.1mL 클래이콤 성장 매체(노레피네프린 비함유) 중에서 배양한다. 제2일째, 세포를 100㎕의 포스페이트 완충된 염수(PBS)로 1회 세척하고, 상기 매체를 200mM 글루타민으로 보충된 100㎕ 혈청 비함유 클레이콤 매체로 대체한다. 화합물 시험을 위해, 상기 매체를 회수하고, 최종 용적이 50㎕인 상이한 농도의 화합물을 함유하는 200mM 글루타민으로 보충된 혈청 비함유 클레이콤 매체로 대체한다. 화합물들을 100% 디메틸설폭사이드(DMSO)에 용해시키고, 최종 DMSO 농도를 0.5%에서 유지시킨다. 이어서, 플레이트들을 5% CO2 배양기 속에서 37℃에서 30분 동안 항온배양한다. 이어서, 상기 매체를 회수하고, 상기 플레이트들을 빙냉 100㎕ PBS로 1회 세정한다. 상기 PBS를 회수하고 증류수 속에서 1:1로 희석되고 0.3% β-머캅토에탄올, 50㎍/㎖ 페닐메틸설포닐플루오라이드(PMSF) 10mM 벤즈아미딘, 10nM 오카다산, 20㎍/㎖ 류펩틴 및 20㎍/㎖ 대두 트립신 억제제의 최종 농도를 포함하는 B-PERII 세제(Pierce)로 이루어진 빙냉 용해 완충제 10㎕로 대체한다. 상기 플레이트들을 4℃에서 10 내지 20분 동안 부드럽게 혼합한다. 이어서, 0.1mg/㎖ BSA, 250μM EDTA 및 400μM CaCl2로 이루어진 90㎕의 공활성화 완충제를 각각의 웰에 첨가한다. 25㎕의 세포 용해물/공활성화 완충제 용액을 각각의 웰로부터 회수하고, 보빈 혈청 알부민 0.1mg/㎖, EDTA 235μM, CaCl2 400μM, 트리스-HCl(pH=7.5) 1mM, MgCl2 0.5mM, 포스파티딜세린 0.015mg/㎖ 및 디아실글리세롤 0.015mg/㎖, ATP 20μM, 및 EGF 수용체의 옥타펩티드 분획(Arg-Lys-Arg-Thr-Leu-Arg-Arg-Leu) 2μM로 이루어진 25㎕의 기질 용액을 첨가하여 상기 효소 활성을 측정한다. 24℃에서 30분 동안 항온배양한 후, 50㎕의 MALDI 매트릭스 용액(50% 아세토니트릴/H2O 중의 5mg/㎖ α-시아노-4-하이드록시신남산, 0.1% TFA, 5mM 인산암모늄)에 5㎕의 상기 반응 혼합물을 첨가하여 상기 반응을 종결짓는다. 상기 중단된 반응 혼합물 2㎕를 MALDI-TOF 질량 분광계 표적판 위로 옮긴다. 투여량 의존성 억제율은 별도의 PKCα억제율 검정에 대해 상술한 바와 같이 최대 활성%로서 질량 분광계에 의해 측정된다.
마취된 래트에서의 PKC α억제제의 체내 평가
소정의 PKCα억제제가, 심근경색(MI) 후 급성 심부전(HF)을 앓는 래트에서 심장 수축성 및 혈류역학에 미치는 영향에 대해 평가한다. 수컷 스프라그-다울리 래트를 이소플루란으로 마취시키고 관을 삽입하여 통풍기 상에 놓고 상기 실험을 수행하는 동안 마취 수술 평면에 유지시킨다. 상기 동물을 좌심실 기능(+dP/dt, LVDP), 동맥 혈압의 측정에 맞게 장착시키고, 상기 ECG의 부정맥 빈도를 모니터한다. 심장이 보이도록 제4 늑간 공간에서 개흉하고, 심낭을 열고, 원래 위치로부터 약 3 내지 4mm의 좌전하행(LAD) 관상동맥 둘레에 봉합한다. 혈류역학적 수치가 안정화되는 경우, 상기 LAD는 영구적으로 결찰하여 심근경색을 유도한다. 심각한 부정맥은 리도칼린 투여로 치료된다. 전형적으로, 결찰한 지 약 40 내지 60분 후 에 심 기능이 안정되면, 기준선 혈류동력학적 수치를 측정한다. N2-(3-클로로페닐)-N4-(3-(디메틸아미노)프로필)피리미딘-2,4-디아민 100nmol/kg/min 및 300nmol/kg/min을 각각 10분 동안 투여하고, 각각의 투여 후 혈류동력학적 파라미터를 측정한다. 상기 처리 효과는 전처리 기준선 수치로 정규화되어 백분율로 표현된다. 통계적 유의성(p < 0.05)은 일방적 ANOVA 및 던넷(Dunnett)의 다중 비교 시험을 사용하여 평가한다.
마취된 래트에서의 PKC α억제제의 체내 평가
소정의 PKCα억제제가, 심근경색(MI)을 앓는 래트에서 심장 수축성 및 혈류역학에 미치는 영향에 대해 평가한다.
체중이 225 내지 500gm인 수컷 스프라그-다울리 또는 루이스 래트를 이소플루란으로 마취시키고 MI를 다음과 같이 도입한다. 심장이 보이도록 제4 늑간 공간에서 개흉하고, 심낭을 열고, 원래 위치로부터 약 3 내지 4mm의 좌전하행(LAD) 관상동맥 둘레에 봉합한다. 혈류역학적 수치가 안정화되는 경우, 상기 LAD는 영구적으로 결찰하여 심근경색을 유도한다. 심각한 부정맥은 리도칼린 투여로 치료된다. 전형적으로, 결찰한지 약 40 내지 60분 후에 심 기능이 안정되면, 기준선 혈류동력학적 수치를 측정한다.
억제제가 심장 수축성 및 혈류역학에 미치는 영향을 다음과 같이 MI 래트에서 평가한다. 상기 동물을 이소플루란으로 마취시킨다. 대퇴 동맥을 분리하여 전신계 혈압을 측정하기 위해 카뉼라를 삽입한다. 경정맥을 분리하고 억제제의 정맥 내 주입을 위해 카눌라를 삽입한다. 우측 경동맥을 분리하고, 밀라(Millar) 컨덕턴스 카테터를 심장의 좌심실(LV)에 삽입한다. 상기 LV 수축기압, 최종-확장기압, +dP/dt최대, -dP/dt최소, 및 심박수는 LV 압력 파형으로부터 유도한다. 평균 동맥혈압은 전신계 혈압 파형으로부터 유도한다. 데이터는 연속적으로 기록하고 전산화 데이터 수집 소프트웨어(Notocord 또는 Powerlab)를 사용하여 유도한다.
안정 기간 후, PKC-α 억제제는 MI 래트에 10nmol/kg/min, 30nmol/kg/min, 100nmol/kg/min, 300nmol/kg/min 및 1000nmol/kg/min의 주입 투여량으로 주입된다. 각각의 투여량의 주입은 5분 이상 동안 수행된다. 시험 주입 말기에, 5.0㎕/kg/min의 도부타민을 주입한다. 상기 처리 효과는 전처리 기준선 수치로 정규화되어 백분율로 표현된다. 통계적 유의성(p < 0.05)은 일방적 ANOVA 및 던넷의 다중 비교 시험을 사용하여 평가한다.
표 6은 본 발명의 대표적인 화합물들에 대한 PKC-α IC50 값의 비제한적 예를 제공한다.
Figure 112009002186280-PCT00069
Figure 112009002186280-PCT00070
본 발명의 특정 양태들이 예시되고 기술되었지만, 본 발명의 요지 및 범위를 벗어나지 않으면서 다양한 기타 변경 및 수정이 이루어질 수 있음이 당업자들에게는 명백할 것이다. 그러므로, 본 발명의 범위 내의 이러한 모든 변경 및 수정은 첨부된 청구의 범위 내에 포함되는 것이다.

Claims (41)

  1. 하기 화학식의 화합물.
    Figure 112009002186280-PCT00071
    위의 화학식에서,
    R은 원자수 3 내지 7의 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 단위이고,
    L은 화학식 -[C(R4aR4b)]n-의 연결 그룹(여기서, R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 i) 수소 또는 ii) C1-C4 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬로부터 선택되고, 지수 n은 0 내지 4이다)이고,
    R1은 화학식
    Figure 112009002186280-PCT00072
    의 페닐(여기서, R5는 수소이거나 수소를 대체할 하나 이상의 독립적으로 선택된 치환기이다)이다.
  2. 제1항에 있어서, R이 화학식
    Figure 112009002186280-PCT00073
    의 단위(여기서, R2 및 R3은 함께, 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 원소수 3 내지 7의 환을 형성한다)인, 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R이 피롤리딘-1-일, 피롤린-1-일, 이미다졸리딘-1-일, 이미다졸린-1-일, 피라졸리딘-1-일, 피라졸린-1-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 모르폴린-4-일, 4-아세틸피페라진-1-일 및 4-메탄설포닐-피페라진-1-일로부터 선택되는, 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R이 피롤리딘-1-일 또는 모르폴린-4-일인, 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R이 화학식
    Figure 112009002186280-PCT00074
    또는
    Figure 112009002186280-PCT00075
    의 단위(여기서, R2 및 R3은 함께, 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 원소수 3 내지 7의 환을 형성하고, R10은 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필 또는 페닐이다)인, 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R이 피롤리딘-2-일, N-메틸-피롤리딘-2-일, N-메틸피롤리딘-2-온-5-일, 피롤린-2-일, 이미다졸리딘-2-일, 이미다졸린-2-일, 피라졸리딘-2-일, 피라졸린-2-일, 피페리딘-2-일, N-메틸-피페리딘-2-일, 피페라진-2-일, 1-메틸피페라진-2-일, 4-메틸피페라진-2-일, 1,4-디메틸피페라진-2-일, 모르폴린-3-일 및 N-메틸모르폴린-3-일로부터 선택되는, 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R이 화학식
    Figure 112009002186280-PCT00076
    또는
    Figure 112009002186280-PCT00077
    의 단위(여기서, R2 및 R3은 함께, 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 원소수 3 내지 7의 헤테로사이클을 형성하고, R10은 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필 또는 페닐이다)인, 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R이 피페리딘-3-일, 피롤리딘-3-일 및 모르폴린-2-일로부터 선택되는, 화합물.
  9. 제7항에 있어서, R이 N-메틸-피롤리딘-3-일, N-메틸피페리딘-3-일, N-(2-프로필)-피페리딘-3-일 및 N-메틸모르폴린-3-일로부터 선택되는, 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R이 화학식
    Figure 112009002186280-PCT00078
    또는
    Figure 112009002186280-PCT00079
    의 단위(여기서, R2 및 R3은 함께, 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 원소수 3 내지 7의 헤테로사이클을 형성하고, R10은 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필 또는 페닐이다)인, 화합물.
  11. 제10항에 있어서, R이 피페리딘-4-일, N-메틸-피페리딘-4-일, 2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-일, N-메틸-2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-일, 8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일 또는 N-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일로부터 선택되는, 화합물.
  12. 제1항에 있어서, L이 -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- 및 -CH2CH2CH2CH2-로부터 선택되는, 화합물.
  13. 제1항에 있어서, R5가 수소를 대체하는 하나 이상의 독립적으로 선택된 화학식 -(L1)y-R6의 치환기이고, 여기서,
    R6이
    i) 수소,
    ii) 할로겐,
    iii) 니트로,
    iv) 하이드록시,
    v) 아미노, 또는 일치환되거나 이치환된 (C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬)아미노,
    vi) 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬,
    vii) 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알콕시,
    viii) 치환되거나 치환되지 않은 페닐,
    ix) 치환되거나 치환되지 않은 C2-C5 헤테로사이클릭,
    x) 치환되거나 치환되지 않은 C3-C9 헤테로아릴,
    xi) 시아노 또는
    xii) CHmX3 -m(여기서, X는 할로겐이고, m은 0 내지 2이다)로부터 선택된 단위이고,
    L1이
    i) -[C(R7aR7b)]j-,
    ii) -[C(R7aR7b)]jO[C(R8aR8b)]k-,
    iii) -[C(R7aR7b)]jNR9SO2[C(R8aR8b)]k-,
    iv) -[C(R7aR7b)]jSO2NR9[C(R8aR8b)]k-,
    v) -[C(R7aR7b)]jNR9C(O)[C(R8aR8b)]k-,
    vi) -[C(R7aR7b)]jC(O)NR9[C(R8aR8b)]k- 또는
    vii) -[C(R7aR7b)]jSO2[C(R8aR8b)]k-로부터 선택된 연결 단위이고,
    R7a, R7b, R8a, R8b, 및 R9가 각각 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이고,
    지수 j 및 k가 각각 독립적으로 0 내지 3이고,
    지수 y가 0 또는 1인, 화합물.
  14. 제13항에 있어서, R1이 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3-클로로-4-메틸페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸-4-클로로페닐, 3-메톡시페닐, 3-메틸페닐, 3-에틸페닐 또는 3-이소프로필페닐로부터 선택되는, 화합물.
  15. 제13항에 있어서, R1이 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 2,3,4-트리플루오로페닐, 2,3,5-트리플루오로페닐, 2,3,6-트리플루오로페닐, 2,4,5-트리플루오로페닐, 2,4,6-트리플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2,3-디클로로페 닐, 2,4-디클로로페닐, 2,5-디클로로페닐, 2,6-디클로로페닐, 2,3,4-트리클로로페닐, 2,3,5-트리클로로페닐, 2,3,6-트리클로로페닐, 2,4,5-트리클로로페닐 또는 2,4,6-트리클로로페닐로부터 선택되는, 화합물.
  16. 제13항에 있어서, R1이 2-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2,3-디메틸페닐, 2,4-디메틸페닐, 2,5-디메틸페닐, 2,6-디메틸페닐, 3,4-디메틸-페닐, 2,3,4-트리메틸페닐, 2,3,5-트리메틸-페닐, 2,3,6-트리메틸페닐, 2,4,5-트리메틸페닐, 2,4,6-트리메틸페닐, 2-에틸페닐, 4-에틸페닐, 2,3-디에틸페닐, 2,4-디에틸페닐, 2,5-디에틸페닐, 2,6-디에틸페닐, 3,4-디에틸페닐, 2,3,4-트리에틸페닐, 2,3,5-트리에틸페닐, 2,3,6-트리에틸페닐, 2,4,5-트리에틸페닐 또는 2,4,6-트리에틸페닐로부터 선택되는, 화합물.
  17. 제13항에 있어서, R1이 2-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2,3-디메톡시페닐, 2,4-디메톡시페닐, 2,5-디메톡시페닐, 2,6-디메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 2,3,4-트리메톡시페닐, 2,3,5-트리메톡시페닐, 2,3,6-트리메톡시-페닐, 2,4,5-트리메톡시페닐, 2,4,6-트리메톡시페닐, 2-하이드록시페닐, 3-하이드록시페닐, 4-하이드록시페닐, 2,3-디하이드록시페닐, 2,4-디하이드록시페닐, 2,5-디하이드록시페닐, 2,6-디하이드록시페닐, 3,4-디하이드록시-페닐, 2,3,4-트리하이드록시페닐, 2,3,5-트리하이드록시-페닐, 2,3,6-트리하이드록시페닐, 2,4,5-트리하이드록시페닐 또는 2,4,6-트리하이드록시페닐로부터 선택되는, 화합물.
  18. 제13항에 있어서, L1이 화학식 -[CH2]j-(여기서, 지수 j는 0, 1 또는 2이다)을 갖고, R6이 페닐, 피페리딘-1-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일로부터 선택되는, 화합물.
  19. 제18항에 있어서, R1이 3-(피리딘-2-일)페닐, 3-(피리딘-3-일)페닐, 3-(피리딘-4-일)페닐, 3-(피리딘-2-일)페닐, 비페닐-3-일 또는 3-(피페리딘-1-일메틸)페닐로부터 선택되는, 화합물.
  20. 제13항에 있어서, L1이 화학식 -O[CH2]k-(여기서, 지수 k는 1 또는 2이다)을 갖고, R6이 페닐, 피페리딘-1-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 및 피리딘-4-일로부터 선택되는, 화합물.
  21. 제13항에 있어서,
    L1이 화학식 -SO2NH[CH2]k-(여기서, 지수 k는 0, 1 또는 2이다)을 갖고,
    R6이
    i) 수소,
    ii) 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬,
    iii) 치환되거나 치환되지 않은 페닐 및
    iv) 치환되거나 치환되지 않은 C3-C9 헤테로아릴로부터 선택되는, 화합물.
  22. 제21항에 있어서, R1이 벤젠-설폰아미드, N-메틸-벤젠설폰아미드, N-에틸-벤젠설폰아미드, N-(n-프로필)-벤젠설폰아미드, N-(이소-프로필)-벤젠설폰아미드, N-(n-부틸)-벤젠설폰아미드, N-(2급-부틸)-벤젠설폰아미드, N-(이소-부틸)-벤젠-설폰아미드 및 N-(3급-부틸)-벤젠설폰아미드로부터 선택되는, 화합물.
  23. 제21항에 있어서, R1이 N-페닐-벤젠-설폰아미드, N-(피리미딘-2-일)-벤젠설폰아미드, N-(피리미딘-4-일)-벤젠설폰아미드, N-(피리미딘-5-일)-벤젠설폰아미드, N-(피리딘-2-일)-벤젠설폰아미드, N-(피리딘-3-일)-벤젠설폰아미드 및 N-(피리딘-4-일)-벤젠설폰아미드로부터 선택되는, 화합물.
  24. 제13항에 있어서, L1이 화학식 -NHC(O)-을 갖고,
    R5가
    i) 수소,
    ii) 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬,
    iii) 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는
    iv) 치환되거나 치환되지 않은 C3-C9 헤테로아릴로부터 선택되는, 화합물.
  25. 제24항에 있어서, R5가 페닐, 피페리딘-1-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 및 피리딘-4-일로부터 선택되는, 화합물.
  26. 하기 화학식을 갖는, 화합물.
    Figure 112009002186280-PCT00080
    위의 화학식에서,
    R5는 화학식 -(L1)y-R6을 갖고,
    R6은
    i) 수소,
    ii) 할로겐,
    iii) 니트로,
    iv) 하이드록시,
    v) 아미노, 또는 일치환되거나 이치환된 (C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬)아미노,
    vi) 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬,
    vii) 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알콕시,
    viii) 치환되거나 치환되지 않은 페닐,
    ix) 치환되거나 치환되지 않은 C2-C5 헤테로사이클릭,
    x) 치환되거나 치환되지 않은 C3-C9 헤테로아릴,
    xi) 시아노 또는
    xii) CHmX3 -m(여기서, X는 할로겐이고, m은 0 내지 2이다)로부터 선택되고,
    L1은
    i) -[CH2]j-,
    ii) -O[CH2]k-,
    iii) -SO2NH-,
    iv) -NHC(O)- 또는
    v) -C(O)NH-로부터 선택되는 연결 단위이고,
    지수 j는 0, 1 또는 2이고,
    지수 k는 0 또는 1이다.
  27. 하기 화학식을 갖는, 화합물.
    Figure 112009002186280-PCT00081
    위의 화학식에서,
    R은 화학식
    Figure 112009002186280-PCT00082
    의 단위(여기서, R2 및 R3은 함께, 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 원소수 3 내지 7의 환을 형성한다)이고,
    R5는 화학식 -(L1)y-R6이고,
    R6은
    i) 수소,
    ii) 할로겐,
    iii) 니트로,
    iv) 하이드록시,
    v) 아미노, 또는 일치환되거나 이치환된 (C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬)아미노,
    vi) 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬,
    vii) 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알콕시,
    viii) 치환되거나 치환되지 않은 페닐,
    ix) 치환되거나 치환되지 않은 C2-C5 헤테로사이클릭,
    x) 치환되거나 치환되지 않은 C3-C9 헤테로아릴,
    xi) 시아노 또는
    xii) CHmX3 -m(여기서, X는 할로겐이고, m은 0 내지 2이다)로부터 선택되고,
    L1은
    i) -[CH2]j-,
    ii) -O[CH2]k-,
    iii) -SO2NH-,
    iv) -NHC(O)- 또는
    v) -C(O)NH-로부터 선택되는 연결 단위이고,
    지수 j는 0, 1 또는 2이고,
    지수 k는 0 또는 1이다.
  28. 하기 화학식을 갖는, 화합물.
    Figure 112009002186280-PCT00083
    위의 화학식에서,
    R은 화학식
    Figure 112009002186280-PCT00084
    또는
    Figure 112009002186280-PCT00085
    의 단위(여기서, R2 및 R3은 함께, 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 원소수 3 내지 7의 환을 형성한다)이고,
    R5는 화학식 -(L1)y-R6이고,
    R6은
    i) 수소,
    ii) 할로겐,
    iii) 니트로,
    iv) 하이드록시,
    v) 아미노, 또는 일치환되거나 이치환된 (C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬)아미 노,
    vi) 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬,
    vii) 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알콕시,
    viii) 치환되거나 치환되지 않은 페닐,
    ix) 치환되거나 치환되지 않은 C2-C5 헤테로사이클릭,
    x) 치환되거나 치환되지 않은 C3-C9 헤테로아릴,
    xi) 시아노 또는
    xii) CHmX3 -m(여기서, X는 할로겐이고, m은 0 내지 2이다)로부터 선택되고,
    L1은
    i) -[CH2]j-,
    ii) -O[CH2]k-,
    iii) -SO2NH-,
    iv) -NHC(O)- 또는
    v) -C(O)NH-로부터 선택되는 연결 단위이고,
    지수 j는 0, 1 또는 2이고,
    지수 k는 0 또는 1이다.
  29. 하기 화학식을 갖는, 화합물.
    Figure 112009002186280-PCT00086
    위의 화학식에서,
    R은
    (i) 화학식
    Figure 112009002186280-PCT00087
    또는
    Figure 112009002186280-PCT00088
    ,
    (ii) 화학식
    Figure 112009002186280-PCT00089
    또는
    Figure 112009002186280-PCT00090
    및
    (iii) 화학식
    Figure 112009002186280-PCT00091
    또는
    Figure 112009002186280-PCT00092
    로부터 선택된 헤테로사이클릭 단위(여기서, R2 및 R3은 함께, 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 원소수 3 내지 7의 환을 형성하고, R10은 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필 또는 페닐이다)이고,
    R5는 화학식 -(L1)y-R6이고,
    R6은
    i) 수소,
    ii) 할로겐,
    iii) 니트로,
    iv) 하이드록시,
    v) 아미노, 또는 일치환되거나 이치환된 (C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬)아미노,
    vi) 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬,
    vii) 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알콕시,
    viii) 치환되거나 치환되지 않은 페닐,
    ix) 치환되거나 치환되지 않은 C2-C5 헤테로사이클릭,
    x) 치환되거나 치환되지 않은 C3-C9 헤테로아릴,
    xi) 시아노 또는
    xii) CHmX3 -m(여기서, X는 할로겐이고, m은 0 내지 2이다)로부터 선택되고,
    L1은
    i) -[CH2]j-,
    ii) -O[CH2]k-,
    iii) -SO2NH-,
    iv) -NHC(O)- 또는
    v) -C(O)NH-로부터 선택되는 연결 단위이고,
    지수 j는 0, 1 또는 2이고,
    지수 k는 0 또는 1이다.
  30. N2-(3-클로로페닐)-N4-(3-모르폴린-4-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(3-플루오로페닐)-N4-(3-모르폴린-4-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(3-니트로페닐)-N4-(3-모르폴린-4-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(3-브로모페닐)-N4-(3-모르폴린-4-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(3-아미노페닐)-N4-(3-모르폴린-4-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    {3-[4-(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-피리미딘-2-일아미노]-페닐}-메탄올;
    N2-(3-페녹시페닐)-N4-(3-모르폴린-4-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(3-클로로페닐)-N4-[3-(4-메틸피페라진-1-일)-프로필]-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(4-(벤질옥시)-3-클로로페닐)-N4-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(3-니트로페닐)-N4-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(3-클로로페닐)-N4-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(3-메틸페닐)-N4-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-[3-메톡시페닐]-N4-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-[3-트리플루오로메틸-페닐]-N4-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(3-이소프로필페닐)-N4-(3-모르폴린-4-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N4-(3-모르폴린-4-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-[3-(피리딘-3-일)-페닐]-N4-(3-모르폴린-4-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-[3-(벤조[d]티아졸-2-일)-페닐]-N4-(3-모르폴린-4-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-[3-(1H-인돌-2-일)-페닐]-N4-(3-모르폴린-4-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-[3-(1H-인돌-4-일)-페닐]-N4-(3-모르폴린-4-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-비페닐-3-일-N4-(3-모르폴린-4-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(3'-니트로-비페닐-3-일)-N4-(3-모르폴린-4-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N-{3-[4-(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-피리미딘-2-일아미노]-페닐}-벤젠설폰아미드;
    N2-[3-(1H-이미다졸-1-일메틸)-페닐]-N4-(3-모르폴린-4-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    3-[4-(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-피리미딘-2-일아미노]-N-(피리딘-3-일메틸)-벤젠설폰아미드;
    3-[4-(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-피리미딘-2-일아미노]-벤젠설폰아미드;
    N-{3-[4-(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-피리미딘-2-일아미노]-페닐}-벤즈아미드;
    N-이소프로필-3-[4-(3-피롤리딘-1-일-프로필아미노)-피리미딘-2-일아미노]-벤즈아미드;
    N2-[3-(4-메틸-피페라진-1-설포닐)페닐]-N4-(3-모르폴린-4-일프로필)-피리미 딘-2,4-디아민;
    N-{3-[4-(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-피리미딘-2-일아미노]-페닐}-니코틴아미드;
    N2-(3-클로로페닐)-N4-피페리딘-2-일메틸-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(3-클로로페닐)-N4-(1-메틸피페리딘-2-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(3-클로로페닐)-N4-피페리딘-3-일메틸-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(3-클로로페닐)-N4-(1-메틸피페리딘-3-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민:
    N2-(3-클로로페닐)-N4-(1-메틸피페리딘-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(3-클로로페닐)-N4-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)-에틸]-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(3-클로로페닐)-N4-모르폴린-2-일메틸-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(3-클로로페닐)-N4-(8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(3-클로로-페닐)-N4-(2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-일)-피리미딘-2,4-디아민;
    N-벤질-3-[4-(3-피롤리딘-1-일-프로필아미노)-피리미딘-2-일아미노]-벤즈아 미드;
    3-[4-(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-피리미딘-2-일아미노]-N-페닐-벤젠설폰아미드;
    3-[4-(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-피리미딘-2-일아미노]-N-(2-피리딘-3-일-에틸)-벤젠설폰아미드;
    N2-(3-클로로-페닐)-N4-피페리딘-4-일메틸-피리미딘-2,4-디아민;
    N4-(3-모르폴린-4-일-프로필)-N2-(3-피리딘-4-일-페닐)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(3-클로로-페닐)-N4-(1-메틸-피롤리딘-3-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(3-클로로-페닐)-N4-(1-이소프로필-피페리딘-3-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민;
    N-{3-[4-(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-피리미딘-2-일아미노]-페닐}-이소니코틴아미드;
    N2-[3-(모르폴린-4-설포닐)-페닐]-N4-(3-모르폴린-4-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    1-(4-{3-[2-(3-클로로-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-프로필}-피페라진-1-일)-에타논;
    N2-[3-(1H-인돌-6-일)-페닐]-N4-(3-모르폴린-4-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(3-클로로-페닐)-N4-[3-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-프로필]-피리미딘-2,4-디아민;
    N4-(3-모르폴린-4-일-프로필)-N2-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-피리미딘-2,4-디아민;
    N4-(3-모르폴린-4-일-프로필)-N2-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민;
    4-디메틸아미노-N-{3-[4-(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-피리미딘-2-일아미노]-페닐}-벤즈아미드; 및
    N-(3-클로로-페닐)-3-[4-(3-피롤리딘-1-일-프로필아미노)-피리미딘-2-일아미노]-벤즈아미드로부터 선택된, 화합물.
  31. N2-(3-클로로페닐)-N4-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(3-클로로페닐)-N4-(3-피롤린-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(3-클로로페닐)-N4-(3-이미다졸리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(3-클로로페닐)-N4-(3-이미다졸린-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(3-클로로페닐)-N4-(3-피라졸리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(3-플루오로페닐)-N4-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(3-플루오로페닐)-N4-(3-피롤린-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(3-플루오로페닐)-N4-(3-이미다졸리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(3-플루오로페닐)-N4-(3-이미다졸린-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(3-플루오로페닐)-N4-(3-피페리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(3-플루오로페닐)-N4-(3-피페라진-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(3-플루오로페닐)-N4-(3-피라졸리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(3-메틸페닐)-N4-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(3-메틸페닐)-N4-(3-피롤린-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(3-메틸페닐)-N4-(3-이미다졸리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(3-메틸페닐)-N4-(3-이미다졸린-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(3-메틸페닐)-N4-(3-피라졸리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(3-메틸페닐)-N4-(3-피페리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(3-메틸페닐)-N4-(3-피페라진-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(3-메톡시페닐)-N4-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(3-메톡시페닐)-N4-(3-피롤린-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(3-메톡시페닐)-N4-(3-이미다졸리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(3-메톡시페닐)-N4-(3-이미다졸린-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(3-메톡시페닐)-N4-(3-피라졸리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(3-메톡시페닐)-N4-(3-피페리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(3-메톡시페닐)-N4-(3-피페라진-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(3-트리플루오로메틸페닐)-N4-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(3-트리플루오로메틸페닐)-N4-(3-피롤린-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(3-트리플루오로메틸페닐)-N4-(3-이미다졸리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(3-트리플루오로메틸페닐)-N4-(3-이미다졸린-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(3-트리플루오로메틸페닐)-N4-(3-피라졸리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(3-트리플루오로메틸페닐)-N4-(3-피페리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민; 및
    N2-(3-트리플루오로메틸페닐)-N4-(3-피페라진-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민으로부터 선택된, 화합물.
  32. N2-[3-(피리딘-2-일)-페닐]-N4-(3-모르폴린-4-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-[3-(1H-인돌-3-일)-페닐]-N4-(3-모르폴린-4-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-[3-(피리딘-4-일)-페닐]-N4-(3-모르폴린-4-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-[3-(1H-인돌-2-일)-페닐]-N4-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-[3-(1H-인돌-3-일)-페닐]-N4-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-[3-(벤조[d]티아졸-2-일)-페닐]-N4-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-[3-(피리딘-2-일)-페닐]-N4-(3-피롤린-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-[3-(피리딘-4-일)-페닐]-N4-(3-피롤린-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-[3-(1H-인돌-2-일)-페닐]-N4-(3-피롤린-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-[3-(1H-인돌-3-일)-페닐]-N4-(3-피롤린-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-[3-(벤조[d]티아졸-2-일)-페닐]-N4-(3-피롤린-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-[3-(피리딘-2-일)-페닐]-N4-(3-이미다졸리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-[3-(피리딘-4-일)-페닐]-N4-(3-이미다졸리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-[3-(1H-인돌-2-일)-페닐]-N4-(3-이미다졸리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-[3-(1H-인돌-3-일)-페닐]-N4-(3-이미다졸리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-[3-(벤조[d]티아졸-2-일)-페닐]-N4-(3-이미다졸리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-[3-(피리딘-2-일)-페닐]-N4-(3-이미다졸린-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-[3-(피리딘-4-일)-페닐]-N4-(3-이미다졸린-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-[3-(1H-인돌-2-일)-페닐]-N4-(3-이미다졸린-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-[3-(1H-인돌-3-일)-페닐]-N4-(3-이미다졸린-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-[3-(벤조[d]티아졸-2-일)-페닐]-N4-(3-이미다졸린-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-[3-(피리딘-2-일)-페닐]-N4-(3-피라졸리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-[3-(피리딘-4-일)-페닐]-N4-(3-피라졸리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-[3-(1H-인돌-2-일)-페닐]-N4-(3-피라졸리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-[3-(1H-인돌-3-일)-페닐]-N4-(3-피라졸리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-[3-(벤조[d]티아졸-2-일)-페닐]-N4-(3-피라졸리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-[3-(피리딘-2-일)-페닐]-N4-(3-피라졸린-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-[3-(피리딘-4-일)-페닐]-N4-(3-피라졸린-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-[3-(1H-인돌-2-일)-페닐]-N4-(3-피라졸린-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-[3-(1H-인돌-3-일)-페닐]-N4-(3-피라졸린-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-[3-(벤조[d]티아졸-2-일)-페닐]-N4-(3-피라졸린-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-[3-(피리딘-2-일)-페닐]-N4-(3-피페리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-[3-(피리딘-4-일)-페닐]-N4-(3-피페리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-[3-(1H-인돌-2-일)-페닐]-N4-(3-피페리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-[3-(1H-인돌-3-일)-페닐]-N4-(3-피페리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-[3-(벤조[d]티아졸-2-일)-페닐]-N4-(3-피페리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-[3-(피리딘-2-일)-페닐]-N4-(3-피페라진-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-[3-(피리딘-4-일)-페닐]-N4-(3-피페라진-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-[3-(1H-인돌-2-일)-페닐]-N4-(3-피페라진-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-[3-(1H-인돌-3-일)-페닐]-N4-(3-피페라진-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-[3-(벤조[d]티아졸-2-일)-페닐]-N4-(3-피페라진-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-[3-(피리딘-2-일)-페닐]-N4-[3-(4-메틸피페라진-1-일)-프로필]-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-[3-(피리딘-4-일)-페닐]-N4-[3-(4-메틸피페라진-1-일)-프로필]-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-[3-(1H-인돌-2-일)-페닐]-N4-[3-(4-메틸피페라진-1-일)-프로필]-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-[3-(1H-인돌-3-일)-페닐]-N4-[3-(4-메틸피페라진-1-일)-프로필]-피리미딘-2,4-디아민; 및
    N2-[3-(벤조[d]티아졸-2-일)-페닐]-N4-[3-(4-메틸피페라진-1-일)-프로필]-피리미딘-2,4-디아민으로부터 선택된, 화합물.
  33. N2-(3'-니트로-비페닐-3-일)-N4-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(3'-니트로-비페닐-3-일)-N4-(3-피롤린-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(3'-니트로-비페닐-3-일)-N4-(3-이미다졸리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(3'-니트로-비페닐-3-일)-N4-(3-이미다졸린-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(3'-니트로-비페닐-3-일)-N4-(3-피라졸리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(3'-니트로-비페닐-3-일)-N4-(3-피페리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(3'-니트로-비페닐-3-일)-N4-(3-피페라진-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(3'-니트로-비페닐-3-일)-N4-(3-피라졸리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(3'-클로로-비페닐-3-일)-N4-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(3'-클로로-비페닐-3-일)-N4-(3-피롤린-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(3'-클로로-비페닐-3-일)-N4-(3-이미다졸리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(3'-클로로-비페닐-3-일)-N4-(3-이미다졸린-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(3'-클로로-비페닐-3-일)-N4-(3-피라졸리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(3'-클로로-비페닐-3-일)-N4-(3-피페리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(3'-클로로-비페닐-3-일)-N4-(3-피페라진-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(3'-클로로-비페닐-3-일)-N4-(3-피라졸리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(3'-클로로-비페닐-3-일)-N4-(3-모르폴린-4-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(3'-플루오로-비페닐-3-일)-N4-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(3'-플루오로-비페닐-3-일)-N4-(3-피롤린-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(3'-플루오로-비페닐-3-일)-N4-(3-이미다졸리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(3'-플루오로-비페닐-3-일)-N4-(3-이미다졸린-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(3'-플루오로-비페닐-3-일)-N4-(3-피라졸리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(3'-플루오로-비페닐-3-일)-N4-(3-피페리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(3'-플루오로-비페닐-3-일)-N4-(3-피페라진-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(3'-플루오로-비페닐-3-일)-N4-(3-피라졸리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(3'-플루오로-비페닐-3-일)-N4-(3-모르폴린-4-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(3'-메틸-비페닐-3-일)-N4-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(3'-메틸-비페닐-3-일)-N4-(3-피롤린-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(3'-메틸-비페닐-3-일)-N4-(3-이미다졸리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(3'-메틸-비페닐-3-일)-N4-(3-이미다졸린-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(3'-메틸-비페닐-3-일)-N4-(3-피라졸리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디 아민;
    N2-(3'-메틸-비페닐-3-일)-N4-(3-피페리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(3'-메틸-비페닐-3-일)-N4-(3-피페라진-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(3'-메틸-비페닐-3-일)-N4-(3-피라졸리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(3'-메틸-비페닐-3-일)-N4-(3-모르폴린-4-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(3'-메톡시-비페닐-3-일)-N4-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(3'-메톡시-비페닐-3-일)-N4-(3-피롤린-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(3'-메톡시-비페닐-3-일)-N4-(3-이미다졸리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(3'-메톡시-비페닐-3-일)-N4-(3-이미다졸린-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(3'-메톡시-비페닐-3-일)-N4-(3-피라졸리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(3'-메톡시-비페닐-3-일)-N4-(3-피페리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(3'-메톡시-비페닐-3-일)-N4-(3-피페라진-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(3'-메톡시-비페닐-3-일)-N4-(3-피라졸리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(3'-메톡시-비페닐-3-일)-N4-(3-모르폴린-4-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(3'-디메틸아미노-비페닐-3-일)-N4-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(3'-디메틸아미노-비페닐-3-일)-N4-(3-피롤린-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(3'-디메틸아미노-비페닐-3-일)-N4-(3-이미다졸리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(3'-디메틸아미노-비페닐-3-일)-N4-(3-이미다졸린-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(3'-디메틸아미노-비페닐-3-일)-N4-(3-피라졸리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(3'-디메틸아미노-비페닐-3-일)-N4-(3-피페리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-[(-(3'-디메틸아미노-비페닐-3-일)-N4-(3-피페라진-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(3'-디메틸아미노-비페닐-3-일)-N4-(3-피라졸리딘-1-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민; 및
    N2-(3'-디메틸아미노-비페닐-3-일)-N4-(3-모르폴린-4-일-프로필)-피리미딘-2,4-디아민으로부터 선택된, 화합물.
  34. 제1항에 따르는 화합물(A) 및 잔여량의 담체 및 부형제(B)를 포함하는 조성물.
  35. 제1항에 따르는 화합물을 포함하는 조성물을 급성 심부전을 앓는 환자에게 투여함을 포함하는, 심부전 환자의 심장 수축/이완 파라미터를 개선시키는 방법.
  36. 치료량의 제1항에 따르는 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 당뇨병, 무수한 형태의 암, 미세 흰색뇨증(microalbinuria), 내피세포 기능이상, 뇌혈관 질환, 발작, 관상동맥 심질환, 심혈관 질환 및 후유증(예: 부정맥, 돌연사, 경색 크기의 증가, 울혈성 심부전, 앙기나), 심근 허혈성 상태, 고혈압, 지질 이상, 허혈-재관류 손상, 아테롬성 동맥경화증, 말초 동맥/혈관 질환, 당뇨병의 미세혈관성 합병증(신경병증, 신장병증, 망막병증), 재협착증, 신장 질환, 혈액 응고 이상, 염증성 질환, 심장 비대, 확장성 심근병증, 허혈성 손상, 및 차선의(suboptimal) 미토겐 자극으로부터 선택된 질환 또는 의학적 상태를 치료 또는 예방하는 방법.
  37. 제1항에 따르는 하나 이상의 PKC-α 억제제를 포함하는 조성물 유효량을 사람에게 투여함을 포함하는, 급성 심부전의 치료방법.
  38. 제1항에 따르는 하나 이상의 PKC-α 억제제를 포함하는 조성물 유효량을 사람에게 투여함을 포함하는, 만성 심부전의 치료방법.
  39. 약제학적으로 허용되는 양의 제1항에 따르는 화합물 또는 이의 치료학적으로 허용되는 염을 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템에 대해 작용하는 소정의 약물, 이뇨제, 디곡신 또는 β-아드레날린 수용체 차단제, 나트륨뇨배설촉진성 펩티드(natriuretic peptide) 및 수축촉진제(inotropic agent)와 병용하여 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 급성 또는 만성 심부전의 치료 또는 예방 방법.
  40. 제37항에 있어서, 제1항에 따르는 화합물과 병용되는 약물이 ACEI, ARB 또는 알도스테론 억제제로부터 선택된 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템인, 방법.
  41. 약제를 제조하는 데 있어서의 제1항에 따르는 화합물의 용도.
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