KR20220028075A - 티로신 키나제 비-수용체 1 (tnk1) 억제제 및 그의 용도 - Google Patents

티로신 키나제 비-수용체 1 (tnk1) 억제제 및 그의 용도 Download PDF

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KR20220028075A
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애덤 시디퀴-제인
제야프라카쉬나라야난 시니사미
스티븐 엘. 워너
클리포드 제이. 왓코트
데이비드 제이. 베어스
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스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크.
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Abstract

화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다:
Figure pct00282

여기서, 가변기 (예를 들어, X1, X2, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, m, n)에 대한 값은 본원에 기재된 바와 같다. 화학식 (I)의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 상기 중 어느 하나의 제약 조성물, 및 상기 중 임의의 것의 조합물은 티로신 키나제 비-수용체 1 (TNK1)-매개 질환, 장애 및 상태를 치료하는데 사용될 수 있다.

Description

티로신 키나제 비-수용체 1 (TNK1) 억제제 및 그의 용도
<관련 출원>
본 출원은 2019년 7월 3일에 출원된 미국 가출원 번호 62/870,415, 2019년 8월 16일에 출원된 미국 가출원 번호 62/888,149, 및 2019년 11월 12일에 출원된 미국 가출원 번호 62/934,167의 이익을 청구한다. 상기 언급된 출원의 전체 교시가 본원에 참조로 포함된다.
<발명의 분야>
본 개시내용은 화합물, 이러한 화합물의 제약상 허용되는 염, 및 이러한 화합물 또는 염을 포함하는 조성물, 및 티로신 키나제 비-수용체 1 (TNK1)-매개 질환, 장애 및 상태의 치료를 위한 그의 용도에 관한 것이다.
티로신 키나제 비-수용체 1 (TNK1)은 비-수용체 티로신 키나제의 ACK 패밀리의 구성원이고, 그의 조절이상은 암과 같은 장애와 관련되어 있다.
따라서, TNK1-매개 질환, 장애 및 상태에 대한 새로운 치료 및 요법이 필요하다.
TNK1을 억제하는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 상기 중 어느 하나의 제약 조성물, 및 상기 중 임의의 것의 조합물이 본원에 제공된다. 본원에 기재된 화합물은, 예를 들어 치료 유효량의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 그를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 TNK1-매개 질환, 장애 및/또는 상태 (예를 들어, 장애 또는 질환)를 치료하는 방법에 사용될 수 있다.
한 측면은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure pct00001
여기서, 가변기 (예를 들어, X1, X2, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, m, n)에 대한 값은 본원에 기재된 바와 같다.
또 다른 측면은 본 개시내용의 화합물 (예를 들어, 화학식 (I) 또는 그의 하위화학식의 화합물, 또는 상기의 제약상 허용되는 염) (예를 들어, 치료 유효량의 본 개시내용의 화합물), 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이다.
또 다른 측면은 본 개시내용의 화합물 (예를 들어, 화학식 (I) 또는 그의 하위화학식의 화합물, 또는 상기의 제약상 허용되는 염) (예를 들어, 치료 유효량의 본 개시내용의 화합물), 및 1종 이상의 다른 치료제 (예를 들어, 치료 유효량의 1종 이상의 다른 치료제)를 포함하는 제약 조합물이다.
또 다른 측면은 치료 유효량의 본 개시내용의 화합물 (예를 들어, 화학식 (I) 또는 그의 하위화학식의 화합물, 또는 상기의 제약상 허용되는 염)을 그를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, TNK1-매개 질환, 장애 또는 상태를 치료하는 방법이다.
또 다른 측면은 치료 유효량의 본 개시내용의 화합물 (예를 들어, 화학식 (I) 또는 그의 하위화학식의 화합물, 또는 상기의 제약상 허용되는 염)을 그를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법이다.
또 다른 측면은 대상체가 TNK1 돌연변이를 보유하는지 여부를 결정하는 단계; 및 대상체가 TNK1 돌연변이를 보유하는 것으로 결정된 경우에 대상체에게 치료 유효량의 본 개시내용의 화합물 (예를 들어, 화학식 (I) 또는 그의 하위화학식의 화합물, 또는 상기의 제약상 허용되는 염)을 투여하는 단계를 포함하는, TNK1 돌연변이를 보유하는 대상체에서 TNK1-매개 질환, 장애 또는 상태를 치료하는 방법이다.
또 다른 측면은 치료 유효량의 본 개시내용의 화합물 (예를 들어, 화학식 (I) 또는 그의 하위화학식의 화합물, 또는 상기의 제약상 허용되는 염)을 그를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 장 장벽 기능을 개선하는 방법이다.
또 다른 측면은 치료 유효량의 본 개시내용의 화합물 (예를 들어, 화학식 (I) 또는 그의 하위화학식의 화합물, 또는 상기의 제약상 허용되는 염)을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 개선된 장 장벽 기능으로부터 이익을 얻을 질환, 장애 또는 상태를 치료하는 방법이다.
또 다른 측면은 세포를 본 개시내용의 화합물 (예를 들어, 화학식 (I) 또는 그의 하위화학식의 화합물, 또는 상기의 제약상 허용되는 염), 예를 들어 치료 유효량의 본 개시내용의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 TNK1 활성을 억제하는 방법이다.
또 다른 측면은 치료 유효량의 본 개시내용의 화합물 (예를 들어, 화학식 (I) 또는 그의 하위화학식의 화합물, 또는 상기의 제약상 허용되는 염)을 그를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 TNK1 활성을 억제하는 방법이다.
또 다른 측면은 대상체에서 본원에 기재된 장애, 질환 또는 상태 (예를 들어, TNK1-매개 질환, 장애 또는 상태, 암, TNK1 돌연변이, 개선된 장 장벽 기능으로부터 이익을 얻을 질환, 장애 또는 상태)를 치료하는데 사용하기 위한, 본 개시내용의 화합물 (예를 들어, 화학식 (I) 또는 그의 하위화학식의 화합물, 또는 상기의 제약상 허용되는 염) 또는 본원에 기재된 조성물이다. 또 다른 측면은 본원에 기재된 장애, 질환 또는 상태 (예를 들어, TNK1-매개 질환, 장애 또는 상태, 암, TNK1 돌연변이, 개선된 장 장벽 기능으로부터 이익을 얻을 질환, 장애 또는 상태)를 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, 본 개시내용의 화합물 (예를 들어, 화학식 (I) 또는 그의 하위화학식의 화합물, 또는 상기의 제약상 허용되는 염)의 용도이다.
상기 내용은 하기 예시적인 실시양태의 보다 구체적인 설명으로부터 명백할 것이다.
도 1은 평균 종양 부피 (mm3) 대 연구 일의 그래프이고, 나타낸 양의 실시예 번호 13으로 치료시 L540 이종이식편에서의 종양 성장 억제를 나타낸다.
도 2a는 웨스턴 블롯의 영상을 도시하고, 피하 L540 호지킨 림프종 이종이식편 암 모델로부터의 종양 샘플에서 TNK1 및 STAT5 인산화의 용량-의존성 억제를 나타낸다.
도 2b는 웨스턴 블롯의 영상을 도시하고, L540 및 K562 종양 조직 샘플에서의 TNK1 발현 및 인산화의 비교를 나타낸다.
도 2c는 웨스턴 블롯의 영상 및 상응하는 막대 그래프를 도시하고, L540 및 K562 종양 조직 샘플에서의 STAT5 발현 및 인산화 분석을 나타낸다.
도 2d는 웨스턴 블롯의 영상을 도시하고, 투여 4시간 후 및 24시간 후 L540 및 K562 샘플에서의 TNK1 인산화 역학의 분석을 나타낸다.
도 3a는 전면생장률 (%) 대 경과 시간 (시간)의 그래프이고, 제1 실험에서 실시예 번호 13, 보르테조밉 또는 실시예 번호 13 + 보르테조밉의 조합물로 처리한 A549 세포의 전면생장률에 대한 실시예 번호 13, 보르테조밉 및 실시예 번호 13 + 보르테조밉의 조합물의 효과를 나타낸다.
도 3b는 전면생장률 (%) 대 경과 시간 (시간)의 그래프이고, 제2 실험에서 실시예 번호 13, 보르테조밉 또는 실시예 번호 13 + 보르테조밉의 조합물로 처리한 A549 세포의 전면생장률에 대한 실시예 번호 13, 보르테조밉 및 실시예 번호 13 + 보르테조밉의 조합물의 효과를 나타낸다.
도 4는 정규화된 pSTAT5 대 치료군의 그래프이고, 나타낸 화합물로 치료된 NOD SCID 마우스로부터의 종양 용해물에서 pSTAT5 수준에 대한 나타낸 화합물을 사용한 치료 효과를 나타낸다.
예시적인 실시양태의 설명이 후속된다.
화합물
제1 실시양태는 하기 구조 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure pct00002
여기서:
X1은 -N-이고, X2는 -C(R9)-이거나, 또는 X1은 -C(R9)-이고, X2는 -N-이고;
R9는 -H, 할로, 히드록시, 시아노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알콕시, -C(O)NR20R21 또는 -NR20R21이고;
R20 및 R21은 각각 독립적으로 -H 또는 (C1-C6)알킬이고;
R1은 할로, -CN, -C(O)NR10R11, -C(O)(C1-C6)알킬, -OR12 또는 -NR10R11이고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 -H 또는 (C1-C6)알킬이고;
R12는 -H 또는 (C1-C6)알킬이고;
R2는 -NR13R14이고;
R13 및 R14는 각각 독립적으로 -H 또는 (C1-C6)알킬이거나, 또는 이들이 부착되어 있는 N과 함께, 1개 이상의 R30 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개, 구체적으로 1, 2 또는 3개, 보다 구체적으로 1 또는 2개, 보다 더 구체적으로 1개의 R30)으로 임의로 치환된 (C3-C7)헤테로시클릴을 형성하고;
R30은 각 경우에 임의로 및 독립적으로 할로, 옥소, 히드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시 또는 (C1-C6)할로알콕시이고;
R3은 -H, 할로, 시아노 또는 (C1-C6)알킬이고;
R4는 -H, (C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬 또는 -C(O)(C1-C6)알킬이고;
R5는 -H이고;
R6은 -H, 할로, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알콕시 또는 (C3-C7)시클로알콕시이거나; 또는
R5 및 R6은 이들의 개재 원자와 함께, 1개 이상의 R40 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개, 구체적으로 1, 2 또는 3개, 또는 보다 구체적으로 1 또는 2개의 R40)으로 임의로 치환된 (C6)아릴 또는 (C5-C6)헤테로아릴, 또는 1개 이상의 R50 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개, 구체적으로 1, 2 또는 3개, 또는 보다 구체적으로 1 또는 2개의 R50)으로 임의로 치환된 (C5-C8)카르보시클릴 또는 (C5-C8)헤테로시클릴을 형성하고;
R40은 각 경우에 임의로 및 독립적으로 할로, 히드록시, 시아노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시 또는 (C1-C6)할로알콕시이고;
R50은 각 경우에 임의로 및 독립적으로 할로, 옥소, 히드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시 또는 (C1-C6)할로알콕시이고;
R7은 할로, 히드록시, 시아노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알콕시, -C(O)NR17R18 또는 -NR17R18이고;
R17 및 R18은 각각 독립적으로 -H 또는 (C1-C6)알킬이고;
R8은 각 경우에 독립적으로 할로, 옥소, 히드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시 또는 (C1-C6)할로알콕시이고;
m은 0 또는 1이고, 단 R9가 할로, 히드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시 또는 (C1-C6)할로알콕시인 경우, m은 0이고;
n은 0, 1 또는 2이다.
제1 실시양태의 제1 측면에서, X1은 -N-이고, X2는 -C(R9)- (예를 들어, -C(H)-)이다. 나머지 가변기에 대한 값은 제1 실시양태에 기재된 바와 같다.
제1 실시양태의 제2 측면에서, X1은 -C(R9)- (예를 들어, -C(H)-)이고, X2는 -N-이다. 나머지 가변기에 대한 값은 제1 실시양태 또는 그의 제1 측면에 기재된 바와 같다.
제1 실시양태의 제3 측면에서, R9는 -H이다. 나머지 가변기에 대한 값은 제1 실시양태 또는 그의 제1 또는 제2 측면에 기재된 바와 같다.
제1 실시양태의 제4 측면에서, R20 및 R21은 각각 -H이다. 나머지 가변기에 대한 값은 제1 실시양태 또는 그의 제1 내지 제3 측면에 기재된 바와 같다.
제1 실시양태의 제5 측면에서, R1은 할로 (예를 들어, 클로로, 브로모 또는 아이오도) 또는 -CN이다. 나머지 가변기에 대한 값은 제1 실시양태 또는 그의 제1 내지 제4 측면에 기재된 바와 같다.
제1 실시양태의 제6 측면에서, R1은 클로로, 브로모 또는 -CN이다. 나머지 가변기에 대한 값은 제1 실시양태 또는 그의 제1 내지 제5 측면에 기재된 바와 같다.
제1 실시양태의 제7 측면에서, R1은 클로로이다. 나머지 가변기에 대한 값은 제1 실시양태 또는 그의 제1 내지 제6 측면에 기재된 바와 같다.
제1 실시양태의 제8 측면에서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 -H 또는 (C1-C6)알킬이다 (예를 들어, R13 및 R14는 각각 독립적으로 (C1-C6)알킬이다). 나머지 가변기에 대한 값은 제1 실시양태 또는 그의 제1 내지 제7 측면에 기재된 바와 같다.
제1 실시양태의 제9 측면에서, R13 및 R14는 이들이 부착되어 있는 N과 함께, 1개 이상의 R30 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개, 구체적으로 1, 2 또는 3개, 보다 구체적으로 1 또는 2개, 보다 더 구체적으로 1개의 R30)으로 임의로 치환된 (C3-C7)헤테로시클릴 (예를 들어, (C5-C6)헤테로시클릴)을 형성한다. 나머지 가변기에 대한 값은 제1 실시양태 또는 그의 제1 내지 제8 측면에 기재된 바와 같다.
제1 실시양태의 제10 측면에서, R13 및 R14는 이들이 부착되어 있는 N과 함께, 1개의 옥소로 치환되고 1개 이상의 R30 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개, 구체적으로 1, 2 또는 3개, 보다 구체적으로 1 또는 2개, 보다 더 구체적으로 1개의 R30)으로 임의로 치환된 (C3-C7)헤테로시클릴 (예를 들어, (C5-C6)헤테로시클릴)을 형성한다. 나머지 가변기에 대한 값은 제1 실시양태 또는 그의 제1 내지 제9 측면에 기재된 바와 같다.
제1 실시양태의 제11 측면에서, R13 및 R14는 이들이 부착되어 있는 N과 함께, 1개 이상의 R30 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개, 구체적으로 1, 2 또는 3개, 보다 구체적으로 1 또는 2개, 보다 더 구체적으로 1개의 R30)으로 임의로 치환된 피페리디논, 피롤리디논 또는 이미다졸리디논 (예를 들어, 1-피페리디닐-2-온, 1-피롤리디닐-2-온 또는 1-이미다졸리디닐-2-온)을 형성한다. 나머지 가변기에 대한 값은 제1 실시양태 또는 그의 제1 내지 제10 측면에 기재된 바와 같다.
제1 실시양태의 제12 측면에서, R30은 각 경우에 임의로 및 독립적으로 할로, 히드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시 또는 (C1-C6)할로알콕시이다. 나머지 가변기에 대한 값은 제1 실시양태 또는 그의 제1 내지 제11 측면에 기재된 바와 같다.
제1 실시양태의 제13 측면에서, R2는 -N(CH3)2, 1-피페리디닐-2-온, 1-피롤리디닐-2-온, 1-이미다졸리디닐-2-온, 1-피롤리디닐 또는 1-피페리디닐 (예를 들어, -N(CH3)2, 1-피롤리디닐-2-온 또는 1-이미다졸리디닐-2-온)이다. 나머지 가변기에 대한 값은 제1 실시양태 또는 그의 제1 내지 제12 측면에 기재된 바와 같다.
제1 실시양태의 제14 측면에서, R3은 할로 (예를 들어, 클로로), 시아노 또는 (C1-C6)알킬 (예를 들어, 메틸)이다. 나머지 가변기에 대한 값은 제1 실시양태 또는 그의 제1 내지 제13 측면에 기재된 바와 같다.
제1 실시양태의 제15 측면에서, R3은 클로로 또는 메틸이다. 나머지 가변기에 대한 값은 제1 실시양태 또는 그의 제1 내지 제14 측면에 기재된 바와 같다.
제1 실시양태의 제16 측면에서, R3은 -H, 할로 (예를 들어, 클로로) 또는 (C1-C6)알킬 (예를 들어, 메틸)이다. 나머지 가변기에 대한 값은 제1 실시양태 또는 그의 제1 내지 제15 측면에 기재된 바와 같다.
제1 실시양태의 제17 측면에서, R3은 -H, 클로로 또는 메틸이다. 나머지 가변기에 대한 값은 제1 실시양태 또는 그의 제1 내지 제16 측면에 기재된 바와 같다.
제1 실시양태의 제18 측면에서, R4는 -H, -CH3, 2-히드록시에틸 또는 -C(O)CH3 (예를 들어, -CH3)이다. 나머지 가변기에 대한 값은 제1 실시양태 또는 그의 제1 내지 제17 측면에 기재된 바와 같다.
제1 실시양태의 제19 측면에서, R5는 -H이고, R6은 할로, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알콕시 또는 (C3-C7)시클로알콕시이다. 나머지 가변기에 대한 값은 제1 실시양태 또는 그의 제1 내지 제18 측면에 기재된 바와 같다.
제1 실시양태의 제20 측면에서, R6은 (C1-C6)알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시) 또는 (C3-C7)시클로알콕시 (예를 들어, 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시)이다. 나머지 가변기에 대한 값은 제1 실시양태 또는 그의 제1 내지 제19 측면에 기재된 바와 같다.
제1 실시양태의 제21 측면에서, R6은 (C1-C6)알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시 또는 이소프로필옥시)이다. 나머지 가변기에 대한 값은 제1 실시양태 또는 그의 제1 내지 제20 측면에 기재된 바와 같다.
제1 실시양태의 제22 측면에서, R6은 메톡시이다. 나머지 가변기에 대한 값은 제1 실시양태 또는 그의 제1 내지 제21 측면에 기재된 바와 같다.
제1 실시양태의 제22 측면에서, R5 및 R6은 이들의 개재 원자와 함께, 1개 이상의 R40 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개, 구체적으로 1, 2 또는 3개, 또는 보다 구체적으로 1 또는 2개의 R40)으로 임의로 치환된 (C6)아릴 또는 (C5-C6)헤테로아릴, 또는 1개 이상의 R50 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개, 구체적으로 1, 2 또는 3개, 또는 보다 구체적으로 1 또는 2개의 R50)으로 임의로 치환된 (C5-C8)카르보시클릴 또는 (C5-C8)헤테로시클릴을 형성한다. 나머지 가변기에 대한 값은 제1 실시양태 또는 그의 제1 내지 제21 측면에 기재된 바와 같다.
제1 실시양태의 제23 측면에서, R5 및 R6은 이들의 개재 원자와 함께 (C6)아릴을 형성한다. 나머지 가변기에 대한 값은 제1 실시양태 또는 그의 제1 내지 제22 측면에 기재된 바와 같다.
제1 실시양태의 제24 측면에서, R7은 할로, 시아노, (C1-C6)알콕시 또는 (C1-C6)할로알콕시이다. 나머지 가변기에 대한 값은 제1 실시양태 또는 그의 제1 내지 제23 측면에 기재된 바와 같다.
제1 실시양태의 제25 측면에서, R17 및 R18은 각각 -H이다. 나머지 가변기에 대한 값은 제1 실시양태 또는 그의 제1 내지 제24 측면에 기재된 바와 같다.
제1 실시양태의 제26 측면에서, R9는 -H이고, m은 1이다. 나머지 가변기에 대한 값은 제1 실시양태 또는 그의 제1 내지 제25 측면에 기재된 바와 같다.
제1 실시양태의 제27 측면에서, m은 0이다. 나머지 가변기에 대한 값은 제1 실시양태 또는 그의 제1 내지 제26 측면에 기재된 바와 같다.
제1 실시양태의 제28 측면에서, R8은 각 경우에 독립적으로 할로, 히드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시 또는 (C1-C6)할로알콕시이다. 나머지 가변기에 대한 값은 제1 실시양태 또는 그의 제1 내지 제27 측면에 기재된 바와 같다.
제1 실시양태의 제29 측면에서, n은 0이다. 나머지 가변기에 대한 값은 제1 실시양태 또는 그의 제1 내지 제28 측면에 기재된 바와 같다.
제1 실시양태의 제30 측면에서, R4는 -CH3이다. 나머지 가변기에 대한 값은 제1 실시양태 또는 그의 제1 내지 제29 측면에 기재된 바와 같다.
제1 실시양태의 제31 측면에서, R1은 할로 (예를 들어, 클로로, 브로모, 아이오도), -CN 또는 -C(O)(C1-C6)알킬 (예를 들어, -C(O)CH3)이다. 나머지 가변기에 대한 값은 제1 실시양태 또는 그의 제1 내지 제30 측면에 기재된 바와 같다.
제1 실시양태의 제32 측면에서, R10 및 R11은 각각 -H이다. 나머지 가변기에 대한 값은 제1 실시양태 또는 그의 제1 내지 제31 측면에 기재된 바와 같다.
제1 실시양태의 제33 측면에서, R12는 -H 또는 -CH3이다. 나머지 가변기에 대한 값은 제1 실시양태 또는 그의 제1 내지 제32 측면에 기재된 바와 같다.
제1 실시양태의 제34 측면에서, R5는 -H이고, R6은 -H, (C1-C6)알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시) 또는 (C3-C7)시클로알콕시 (예를 들어, 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시)이다. 나머지 가변기에 대한 값은 제1 실시양태 또는 그의 제1 내지 제33 측면에 기재된 바와 같다.
제1 실시양태의 제35 측면에서, R6은 -H 또는 (C1-C6)알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시 또는 이소프로필옥시)이다. 나머지 가변기에 대한 값은 제1 실시양태 또는 그의 제1 내지 제34 측면에 기재된 바와 같다.
제1 실시양태의 제36 측면에서, R6은 -H 또는 메톡시이다. 나머지 가변기에 대한 값은 제1 실시양태 또는 그의 제1 내지 제35 측면에 기재된 바와 같다.
제1 실시양태의 제37 측면에서, R13 및 R14는 이들이 부착되어 있는 N과 함께, 1개 이상의 R30 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개, 구체적으로 1, 2 또는 3개, 보다 구체적으로 1 또는 2개, 보다 더 구체적으로 1개의 R30)으로 임의로 치환된 (C5)헤테로시클릴을 형성한다. 나머지 가변기에 대한 값은 제1 실시양태 또는 그의 제1 내지 제36 측면에 기재된 바와 같다.
제1 실시양태의 제38 측면에서, R13 및 R14는 이들이 부착되어 있는 N과 함께, 1개의 옥소로 치환되고 1개 이상의 R30 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개, 구체적으로 1, 2 또는 3개, 보다 구체적으로 1 또는 2개, 보다 더 구체적으로 1개의 R30)으로 임의로 치환된 (C5)헤테로시클릴을 형성한다. 나머지 가변기에 대한 값은 제1 실시양태 또는 그의 제1 내지 제37 측면에 기재된 바와 같다.
제1 실시양태의 제39 측면에서, R2는 -N(CH3)2, 1-피페리디닐-2-온, 1-피롤리디닐-2-온, 1-이미다졸리디닐-2-온, 1-피롤리디닐 또는 1-피페리디닐 (예를 들어, -N(CH3)2, 1-피롤리디닐-2-온 또는 1-이미다졸리디닐-2-온)이고; R3은 -H, 할로, 시아노 또는 (C1-C6)알킬 (예를 들어, 할로, 시아노 또는 (C1-C6)알킬; 클로로 또는 메틸; -H, 할로 또는 (C1-C6)알킬; -H, 클로로 또는 메틸)이다. 나머지 가변기에 대한 값은 제1 실시양태 또는 그의 제1 내지 제38 측면에 기재된 바와 같다.
제2 실시양태는 하기 구조 화학식 (II)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure pct00003
여기서, 가변기 (예를 들어, X1, X2, R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, m 및 n)에 대한 값은 제1 실시양태 또는 그의 임의의 측면에 기재된 바와 같다.
제3 실시양태는 하기 구조 화학식 (III)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure pct00004
여기서, 가변기 (예를 들어, X1, X2, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8 및 n)에 대한 값은 제1 실시양태 또는 그의 임의의 측면에 기재된 바와 같다.
제3 실시양태의 제1 측면에서, 화합물은 하기 구조 화학식 (III')에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure pct00005
여기서, 가변기 (예를 들어, X1, X2, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6)에 대한 값은 제1 실시양태 또는 그의 임의의 측면에 기재된 바와 같다.
제4 실시양태는 하기 구조 화학식 (IV)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure pct00006
여기서, 가변기 (예를 들어, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, m 및 n)에 대한 값은 제1 실시양태 또는 그의 임의의 측면에 기재된 바와 같다.
제4 실시양태의 제1 측면에서, 화합물은 하기 구조 화학식 (IV')에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure pct00007
여기서, 가변기 (예를 들어, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6)에 대한 값은 제1 실시양태 또는 그의 임의의 측면에 기재된 바와 같다.
제5 실시양태는 하기 구조 화학식 (V)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure pct00008
여기서, 가변기 (예를 들어, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, m 및 n)에 대한 값은 제1 실시양태 또는 그의 임의의 측면에 기재된 바와 같다.
제5 실시양태의 제1 측면에서, 화합물은 하기 구조 화학식 (V')에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure pct00009
여기서, 가변기 (예를 들어, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6)에 대한 값은 제1 실시양태 또는 그의 임의의 측면에 기재된 바와 같다.
제6 실시양태는 하기 구조 화학식 (VI)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure pct00010
여기서:
Z는 -N(R60)- 또는 -C(R60)2-이고;
R30은 각 경우에 임의로 및 독립적으로 할로, 히드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시 또는 (C1-C6)할로알콕시 (예를 들어, 메틸)이고;
R60은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시 또는 (C1-C6)할로알콕시 (예를 들어, 수소 또는 메틸, 특히, 수소)이고;
p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 (예를 들어, 0, 1, 2 또는 3; 0, 1 또는 2; 0 또는 1; 또는 0)이다. 가변기 X1, X2, R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, m 및 n에 대한 값은 제1 실시양태 또는 그의 임의의 측면에 기재된 바와 같다.
제6 실시양태의 제1 측면에서, 화합물은 하기 구조 화학식 (VI')에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure pct00011
여기서, 가변기 (예를 들어, Z, R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R30, m, n 및 p)에 대한 값은 제1 실시양태 또는 그의 임의의 측면 또는 제6 실시양태에 기재된 바와 같다.
정의
본 명세서를 해석하기 위해 하기 정의를 적용할 것이며, 적절할 경우 단수형으로 사용된 용어는 또한 복수형을 포함할 것이다. 본 명세서에 사용된 용어는 문맥상 달리 명확하게 나타내지 않는 한 하기 의미를 갖는다.
본원에 기재된 모든 방법은, 본원에 달리 나타내지 않거나 문맥상 명백하게 모순되지 않는 한, 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 및 모든 예 또는 예시적인 어휘 (예를 들어, "예컨대")의 사용은 단지 본 개시내용을 보다 잘 예시하도록 의도되며, 달리 청구된 본 개시내용의 범주에 대한 제한을 제기하지 않는다.
본 개시내용의 문맥에서 (특히 청구범위의 문맥에서) 사용된 단수 용어 ("a", "an", "the") 및 유사한 용어는 본원에 달리 나타내거나 또는 문맥상 명백하게 모순되지 않는 한 단수형 및 복수형 둘 다를 포괄하는 것으로 해석되어야 한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로원자"는 질소 (N), 산소 (O) 또는 황 (S) 원자, 특히 질소 또는 산소를 지칭한다. 1개의 헤테로원자가 S인 경우, 이는 임의로 모노- 또는 디-산소화될 수 있다 (즉, -S(O)- 또는 -S(O)2). 달리 나타내지 않는 한, 비충족 원자가를 갖는 임의의 헤테로원자는 원자가를 충족시키기에 충분한 수소 원자를 갖는 것으로 가정된다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 직쇄, 1가, 탄화수소 라디칼 및 화학식 CnH2n+1을 지칭한다. 따라서, 용어 "(C1-C6)알킬"은 n이 1, 2, 3, 4, 5 또는 6인 화학식 CnH2n+1의 분지쇄 또는 직쇄, 1가, 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 네오펜틸, 3,3-디메틸프로필, 헥실, 2-메틸펜틸 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 산소 연결 원자를 통해 부착된 알킬 라디칼을 지칭하며, 여기서 알킬은 본원에 기재된 바와 같다. "(C1-C6)알콕시"는 (C1-C6)알킬이 산소 연결 원자를 통해 부착된 알콕시 기를 지칭한다. 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 (예를 들어, n-프로폭시 및 이소-프로폭시), 및 부톡시 (예를 들어, t-부톡시)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "할로겐" 및 "할로"는 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 할로겐은 플루오로, 클로로 또는 브로모이다. 일부 실시양태에서, 할로겐은 플루오로 또는 클로로이다. 일부 실시양태에서, 할로겐은 클로로, 브로모 또는 아이오도이다. 일부 실시양태에서, 할로겐은 클로로 또는 브로모이다.
본원에 사용된 "할로알킬"은 1개 이상의 수소 원자가 각각 독립적으로 할로겐에 의해 대체된 알킬 라디칼을 지칭하며, 여기서 알킬은 본원에 기재된 바와 같다. "할로알킬"은 모노-, 폴리- 및 퍼할로알킬 기를 포함한다. "(C1-C6)할로알킬"은 1개 이상의 수소 원자가 각각 독립적으로 할로겐에 의해 대체된 (C1-C6)알킬을 지칭한다. 할로알킬의 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 펜타클로로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 헵타플루오로프로필 및 헵타클로로프로필을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "할로알콕시"는 산소 연결 원자를 통해 부착된 할로알킬 라디칼을 지칭하며, 여기서 할로알킬은 본원에 기재된 바와 같다. "(C1-C6)할로알콕시"는 (C1-C6)할로알킬이 산소 연결 원자를 통해 부착된 할로알콕시 기를 지칭한다. 할로알콕시의 예는 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시 및 펜타플루오로에톡시를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "히드록시"는 -OH를 의미한다.
본원에 사용된 "히드록시알킬"은 1개 이상 (예를 들어, 1개)의 수소 원자가 각각 히드록시에 의해 대체된 알킬 라디칼을 지칭하며, 여기서 알킬 및 히드록시는 본원에 기재된 바와 같다. "히드록시(C1-C6)알킬"은 1개 이상의 수소 원자가 각각 히드록시에 의해 대체된 (C1-C6)알킬을 지칭한다. 히드록시알킬의 예는 2-히드록시에틸을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "시아노"는 -C≡N을 의미한다.
본원에 사용된 "옥소"는 =O를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "카르보시클릴"은 명시된 개수의 고리 탄소 원자를 갖는 포화 또는 불포화, 비-방향족, 모노시클릭 또는 폴리시클릭 (예를 들어, 비시클릭, 트리시클릭) 탄화수소 고리계를 지칭한다. 따라서, "(C5-C8)카르보시클릴"은 5 내지 8개의 고리 탄소를 갖는 카르보시클릴 고리계를 의미한다. 카르보시클릴은 포화 (즉, 시클로알킬)일 수 있다. 대안적으로, 카르보시클릴은 불포화 (즉, 적어도 1개의 이중 결합 또는 삼중 결합에서와 같이 적어도 1의 불포화도를 함유함)일 수 있다. 카르보시클릴의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐 및 노르보르닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 포화, 모노시클릭 또는 폴리시클릭 (예를 들어, 비시클릭, 트리시클릭), 지방족, 탄화수소 고리계를 지칭한다. 따라서, "(C5-C8)시클로알킬"은 5 내지 8개의 고리 탄소를 갖는 시클로알킬 고리계를 의미한다. 시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 노르보르닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "시클로알콕시"는 산소 연결 원자를 통해 부착된 시클로알킬 고리계를 지칭한다. "(C3-C7)시클로알콕시"는 (C3-C7)시클로알킬이 산소 연결 원자를 통해 부착된 시클로알콕시 기를 지칭한다. 시클로알콕시 기의 예는 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시 및 시클로헥실옥시를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 명시된 개수의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 또는 폴리시클릭, 방향족, 카르보시클릭 고리계를 지칭한다. 따라서, "(C6)아릴"은 6개의 고리 탄소 원자를 갖는 아릴 고리계를 지칭한다. 전형적으로, 아릴은 6 내지 15개, 6 내지 10개, 6 내지 9개, 또는 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다. 아릴 고리계는 단일 또는 융합된 고리계로 이루어질 수 있다. 아릴의 예는 페닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 고리 내의 적어도 1개의 탄소 원자가 헤테로원자로 대체된, 명시된 개수의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 또는 폴리시클릭, 방향족, 탄화수소 고리계를 지칭한다. 따라서, "(C5-C6)헤테로아릴"은 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴 고리계를 지칭한다. 전형적으로, 헤테로아릴은 5 내지 15개, 5 내지 10개, 5 내지 9개, 또는 5 내지 6개의 고리 원자를 갖는다. 헤테로아릴 고리계는 단일 또는 융합된 고리계로 이루어질 수 있다. 전형적인 단일 헤테로아릴 고리계는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)를 함유하는 5- 내지 6-원 고리이고, 전형적인 융합된 헤테로아릴 고리계는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 9- 내지 10-원 고리계이다. 융합된 헤테로아릴 고리계는 함께 융합된 2개의 헤테로아릴 고리 또는 아릴 고리 (예를 들어, 페닐)에 융합된 헤테로아릴 고리로 이루어질 수 있다. 헤테로아릴의 예는 피롤릴, 피리딜, 피라졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 티에닐, 푸라닐, 벤조푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 티아졸릴, 퓨리닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 벤조피라닐, 벤조티오페닐, 벤조이미다졸릴, 벤족사졸릴, 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸릴 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴"은 명시된 개수의 고리 원자를 갖는 포화 또는 부분 포화, 비-방향족, 모노시클릭 또는 폴리시클릭 (예를 들어, 비시클릭, 트리시클릭) 고리계를 지칭하며, 여기서 고리계 내의 적어도 1개의 탄소 원자는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자로 대체되었다. 따라서, "(C3-C7)헤테로시클릴"은 3-7개의 고리 원자를 갖는 헤테로시클릴을 의미한다. "헤테로시클릴"은 모노시클릭 고리, 융합된 고리, 가교된 고리 및 스피로시클릭 고리를 포함한다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클릴은 (C3-C7)헤테로시클릴, (C5-C6)헤테로시클릴, (C5)헤테로시클릴 또는 (C6)헤테로시클릴이다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클릴 (예를 들어, (C3-C7)헤테로시클릴)은 포화 헤테로시클릴이다.
헤테로시클릴은 1 내지 7개, 1 내지 5개, 1 내지 3개, 1 내지 2개, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 헤테로시클릴은 원자가가 허용하는 바에 따라 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다. 헤테로시클릴의 예는 아제티디닐, 옥세타닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로티오피라닐, 테트라히드로피라닐, 1,4-디옥사닐, 1,4-옥사티아닐, 헥사히드로피리미디닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐, 아제파닐, 3-아자비시클로[3.2.2]노나닐, 데카히드로이소퀴놀리닐, 2-아자스피로[3.3]헵타닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵타닐, 2,6-디아자스피로[3.3]헵타닐, 8-아자-비시클로[3.2.1]옥타닐, 3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 3-옥사-8-아자-비시클로[3.2.1]옥타닐, 8-옥사-3-아자-비시클로[3.2.1]옥타닐, 2-옥사-5-아자-비시클로[2.2.1]헵타닐, 2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵타닐, 1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데카닐, 3-옥사-1,8-디아자스피로[4.5]데카닐, 옥타히드로피롤로[3,2-b]피롤릴 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "치환된"은 적어도 1개 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6개 등, 1 내지 5개, 1 내지 3개, 1 또는 2개)의 수소 원자가 비-수소 치환기로 대체되되, 단 정상 원자가가 유지되고 치환은 안정한 화합물을 생성하는 것을 의미한다. 달리 나타내지 않는 한, "임의로 치환된" 기는 기의 각각의 치환가능한 위치에 치환기를 가질 수 있고, 임의의 주어진 구조에서 1개 초과의 위치가 명시된 기로부터 선택되는 1개 초과의 치환기로 치환될 수 있는 경우, 치환기는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 대안적으로, "임의로 치환된 기"는 비치환될 수 있다.
치환기가 옥소인 경우, 단일 원자 상의 2개의 수소가 치환기로 대체된다. 옥소 치환기는 방향족 모이어티 상에 존재하지 않는다.
본 개시내용의 화합물 상에 질소 원자가 존재하는 경우, 이들 질소 원자는 산화제 (예를 들어, mCPBA 및/또는 과산화수소)로의 처리에 의해 N-옥시드로 전환되어 본 개시내용의 다른 화합물을 제공할 수 있다. 따라서, 나타내고 청구된 질소 원자는 나타낸 질소 및 그의 N-옥시드 (N→O) 유도체 둘 다를 포함하는 것으로 간주된다.
임의의 가변기가 화합물에 대한 임의의 구성성분 또는 화학식에서 1회 초과로 발생하는 경우, 각 경우에서의 그의 정의는 모든 다른 경우에서의 그의 정의와 독립적이다. 따라서, 예를 들어 기가 0-3개의 치환기로 치환된 것으로 나타낸 경우, 상기 기는 비치환되거나 또는 3개 이하의 치환기로 치환될 수 있고, 각각의 치환기는 다른 치환기(들)로부터 독립적으로 선택된다.
치환기에 대한 결합을 고리에서 2개의 원자를 연결한 결합에 교차하는 것으로 나타낸 경우, 이러한 치환기는 고리 상의 임의의 원자에 결합될 수 있다. 치환기가 주어진 화학식의 화합물의 나머지에 결합된 원자를 나타내지 않으면서 이러한 치환기가 열거된 경우, 상기 치환기는 이러한 치환기 내의 임의의 원자를 통해 결합될 수 있다.
치환기 및/또는 가변기의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능하다.
관련 기술분야의 통상의 기술자가 이해할 바와 같이, 예를 들어 분자 내의 케톤 (-C(H)C(O)) 기는 그의 엔올 형태 (-C=C(OH))로 호변이성질체화될 수 있다. 본 개시내용은 구조가 이들 중 단지 1종만을 도시하는 경우에도 모든 가능한 호변이성질체를 포괄하는 것으로 의도된다.
어구 "제약상 허용되는"은, 어구가 수식하는 물질 또는 조성물이 타당한 의학적 판단의 범주 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합해야 하고, 합리적인 이익/위험 비에 부합하는 것을 의미한다. 물질이 조성물 또는 제제의 일부인 경우, 물질은 또한 조성물 또는 제제 중의 다른 성분과 화학적으로 및/또는 독성학적으로 상용성이어야 한다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "본 개시내용의 화합물"은 본원에 도시된 임의의 구조 화학식의 화합물 (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (I)의 하위화학식의 화합물, 예컨대 화학식 (II), (III), (III'), (IV), (IV'), (V), (V'), (VI) 또는 (VI')의 화합물), 뿐만 아니라 그의 이성질체, 예컨대 입체이성질체 (부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 라세미체 포함), 기하 이성질체, 형태 이성질체 (회전이성질체 및 회전장애이성질체 포함), 호변이성질체, 동위원소 표지된 화합물 (중수소 치환 포함), 및 본래 형성된 모이어티 (예를 들어, 다형체 및/또는 용매화물, 예컨대 수화물)를 지칭한다. 염을 형성할 수 있는 모이어티가 존재하는 경우, 염, 특히 제약상 허용되는 염이 또한 포함된다.
본 개시내용의 화합물은 비대칭 중심, 키랄 축 및 키랄 면을 가질 수 있고 (예를 들어, 문헌 [E. L. Eliel and S. H. Wilen, Stereo-chemistry of Carbon Compounds, John Wiley & Sons, New York, 1994, pages 1119-1190]에 기재된 바와 같음), 라세미 혼합물, 개별 이성질체 (예를 들어, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 기하 이성질체, 형태 이성질체 (회전이성질체 및 회전장애이성질체 포함), 호변이성질체) 및 중간체 혼합물로서 발생할 수 있으며, 모든 가능한 이성질체 및 그의 혼합물이 본 발명에 포함된다.
본원에 사용된 용어 "이성질체"는 동일한 분자식을 갖지만 원자의 배열 및 배위가 상이한 화합물을 지칭한다.
"거울상이성질체"는 서로 비-중첩가능한 거울상인 한 쌍의 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물은 "라세미" 혼합물이다. "라세미체" 또는 "라세미"는 적절한 경우에 라세미 혼합물을 지정하는데 사용된다. 본 개시내용의 화합물에 대한 입체화학을 지정할 때, 2개의 키랄 중심의 공지된 상대 및 절대 배위를 갖는 단일 입체이성질체는 통상적인 RS 시스템 (예를 들어, (1S,2S))을 사용하여 지정되고; 공지된 상대 배위를 갖지만 공지되지 않은 절대 배위를 갖는 단일 입체이성질체는 별표 (예를 들어, (1R*,2R*)); 및 2개의 문자를 갖는 라세미체 (예를 들어, (1R,2R) 및 (1S,2S)의 라세미 혼합물로서 (1RS,2RS); (1R,2S) 및 (1S,2R)의 라세미 혼합물로서 (1RS,2SR))로 지정된다. "부분입체이성질체"는 적어도 2개의 비대칭 원자를 갖지만 서로 거울상이 아닌 입체이성질체이다. 절대 입체화학은 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) R-S 시스템에 따라 명시된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체인 경우, 각각의 키랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S에 의해 명시될 수 있다. 절대 배위가 알려지지 않은 분해된 화합물은 이들이 나트륨 D 선의 파장에서 평면 편광을 회전시키는 방향 (우선성 또는 좌선성)에 따라 (+) 또는 (-)로 지정될 수 있다. 대안적으로, 분해된 화합물은 키랄 HPLC를 통해 상응하는 거울상이성질체/부분입체이성질체에 대한 각각의 체류 시간에 의해 규정될 수 있다.
기하 이성질체는, 화합물이 이중 결합, 또는 분자에 특정 양의 구조적 강성을 제공하는 일부 다른 특징을 함유하는 경우에 발생할 수 있다. 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우, 이중 결합은 E- 또는 Z-배위일 수 있다. 화합물이 이치환된 시클로알킬을 함유하는 경우, 시클로알킬 치환기는 시스- 또는 트랜스-배위를 가질 수 있다.
형태 이성질체 (또는 이형태체)는 1개 이상의 결합 주위의 회전이 상이할 수 있는 이성질체이다. 회전이성질체는 단지 단일 결합 주위의 회전이 상이한 이형태체이다.
본원에 사용된 용어 "회전장애이성질체"는 분자 내의 제한된 회전으로부터 생성된 축 또는 평면 키랄성에 기반한 구조 이성질체를 지칭한다.
광학 활성 (R)- 및 (S)-이성질체는 키랄 합성단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있거나, 또는 통상적인 기술을 사용하여 분해될 수 있다 (예를 들어, 적합한 분리를 달성하기 위해 적절한 용매 또는 용매의 혼합물을 사용하여 키랄 SFC 또는 HPLC 크로마토그래피 칼럼, 예컨대 다이셀 코포레이션(DAICEL Corp.)으로부터 입수가능한 키랄팩(CHIRALPAK)® 및 키랄셀(CHIRALCEL)® 칼럼, 또는 다른 동등한 칼럼 상에서 분리됨).
본 개시내용의 화합물은 광학 활성 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 광학 활성 형태는 라세미 형태의 분해에 의해 또는 광학 활성 출발 물질로부터의 합성에 의해 제조될 수 있다. 본 개시내용의 화합물을 제조하는데 사용된 모든 방법 및 여기서 제조된 중간체는 본 개시내용의 일부인 것으로 간주된다. 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 생성물이 제조되는 경우, 이들은 통상적인 방법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해 분리될 수 있다.
방법 조건에 따라, 본 개시내용의 최종 생성물은 유리 (중성) 또는 염 형태로 수득된다. 이들 최종 생성물의 유리 형태 및 염 둘 다는 본 개시내용의 범주 내에 있다. 원하는 경우, 화합물의 한 형태는 또 다른 형태로 전환될 수 있다. 유리 염기 또는 산은 염으로 전환될 수 있고; 염은 유리 화합물 또는 또 다른 염으로 전환될 수 있고; 본 개시내용의 이성질체 화합물의 혼합물은 개별 이성질체로 분리될 수 있다.
제약상 허용되는 염이 바람직하다. 그러나, 다른 염이, 예를 들어 제조 동안 사용될 수 있는 단리 또는 정제 단계에서 유용할 수 있고, 따라서 이는 본 개시내용의 범주 내에 있는 것으로 고려된다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 염"은, 타당한 의학적 판단의 범주 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비에 부합하는, 적합한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유도된 염을 지칭한다.
제약상 허용되는 산 부가염은 무기 산 및 유기 산을 사용하여 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기 산은, 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다. 염이 유도될 수 있는 유기 산은, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜 산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 술포살리실산 등을 포함한다. 제약상 허용되는 산 부가염은 아세테이트, 아스코르베이트, 아디페이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드/히드로브로마이드, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트/술페이트, 캄포르술포네이트, 카프레이트, 클로라이드/히드로클로라이드, 클로르테오필로네이트, 시트레이트, 에탄디술포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 글루타메이트, 글루타레이트, 글리콜레이트, 히푸레이트, 히드로아이오다이드/아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트/히드록시말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 뮤케이트, 나프토에이트, 나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 페닐아세테이트, 포스페이트/히드로겐 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술파메이트, 술포살리실레이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트리플루오로아세테이트 및 크시나포에이트 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
제약상 허용되는 염기 부가염은 무기 및 유기 염기를 사용하여 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기 염기는, 예를 들어 암모늄 염 및 주기율표의 칼럼 I 내지 XII로부터의 금속을 포함한다. 특정 실시양태에서, 염은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연 또는 구리로부터 유도되고; 특히 적합한 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다. 염이 유도될 수 있는 유기 염기는, 예를 들어 1급, 2급 및 3급 아민, 자연 발생 치환된 아민을 포함한 치환된 아민, 시클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등을 포함한다. 유기 아민의 예는 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 리신, 메글루민, 피페라진 및 트로메타민을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 개시내용의 제약상 허용되는 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 물 중에서 또는 유기 용매 중에서 또는 이들 둘의 혼합물 중에서 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있으며; 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 바람직하다. 적합한 염의 목록은 문헌 [Allen, L.V., Jr., ed., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, Pharmaceutical Press, London, UK (2012)]에서 발견되며, 그의 관련 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
수소 결합에 대한 공여자 및/또는 수용자로서 작용할 수 있는 기를 함유하는 본 개시내용의 화합물은 적합한 공-결정 형성제를 사용하여 공-결정을 형성할 수 있다. 이들 공-결정은 공지된 공-결정 형성 절차에 의해 본 개시내용의 화합물로부터 제조될 수 있다. 이러한 절차는 결정화 조건 하에 용액 중에서 본 개시내용의 화합물을 공-결정 형성제와 함께 분쇄, 가열, 공-승화, 공-용융 또는 접촉시키고, 그에 의해 형성된 공-결정을 단리하는 것을 포함한다. 적합한 공-결정 형성제는 WO 2004/078163에 기재된 것들을 포함한다. 따라서, 본 개시내용은 본 개시내용의 화합물 및 공-결정 형성제를 포함하는 공-결정을 추가로 제공한다.
본원에 주어진 임의의 화학식은 또한 화합물의 비표지된 형태 뿐만 아니라 동위원소 표지된 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소 표지된 화합물은 1개 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 것을 제외한 본원에 주어진 화학식에 의해 나타낸 구조를 갖는다. 본 개시내용의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린, 염소 및 아이오딘의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl, 123I, 124I 및 125I를 포함한다. 본 개시내용은 본원에 정의된 바와 같은 다양한 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 그 내부에 방사성 동위원소, 예컨대 3H 및 14C가 존재하는 화합물, 또는 그 내부에 비-방사성 동위원소, 예컨대 2H 및 13C가 존재하는 화합물을 포함한다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구 (14C), 반응 동역학 연구 (예를 들어, 2H 또는 3H), 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 포함한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT), 또는 환자의 방사성 치료에 유용하다. 특히, 18F 또는 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다.
추가로, 보다 무거운 동위원소, 특히 중수소 (즉, 2H 또는 D)로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건 또는 치료 지수의 개선으로 인한 특정의 치료 이점을 제공할 수 있다. 이와 관련하여 중수소는 본 개시내용의 화합물의 치환기로서 간주되는 것으로 이해된다. 이러한 보다 무거운 동위원소, 구체적으로 중수소의 농도는 동위원소 농축 계수에 의해 정의될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "동위원소 농축 계수"는 명시된 동위원소의 동위원소 존재비와 천연 존재비 사이의 비를 의미한다. 본 개시내용의 화합물에서의 치환기가 표시된 중수소인 경우, 이러한 화합물은 각각의 지정된 중수소 원자에 대해 적어도 3500 (각각의 지정된 중수소 원자에서 52.5% 중수소 혼입), 적어도 4000 (60% 중수소 혼입), 적어도 4500 (67.5% 중수소 혼입), 적어도 5000 (75% 중수소 혼입), 적어도 5500 (82.5% 중수소 혼입), 적어도 6000 (90% 중수소 혼입), 적어도 6333.3 (95% 중수소 혼입), 적어도 6466.7 (97% 중수소 혼입), 적어도 6600 (99% 중수소 혼입), 또는 적어도 6633.3 (99.5% 중수소 혼입)의 동위원소 농축 계수를 갖는다.
본 개시내용의 동위원소 표지된 화합물은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 하기 기재된 반응식 또는 실시예 및 제조예에 개시된 방법 (또는 하기 기재된 것과 유사한 방법)에 의해, 달리 사용되는 비-동위원소 표지된 시약을 적절하거나 용이하게 입수가능한 동위원소 표지된 시약으로 대체함으로써 제조될 수 있다. 이러한 화합물은, 예를 들어 잠재적 제약 화합물이 표적 단백질 또는 수용체에 결합하는 능력을 결정하는데 있어서 표준물 및 시약으로서, 또는 생체내 또는 시험관내에서 생물학적 수용체에 결합된 본 개시내용의 화합물을 영상화하기 위한 다양한 잠재적 용도를 갖는다.
용어 "용매화물"은 본 개시내용의 화합물과, 유기 또는 무기 여부와 상관 없이 1종 이상의 용매 분자와의 물리적 회합을 의미한다. 이러한 물리적 회합은 수소 결합을 포함한다. 특정 경우, 용매화물은, 예를 들어 1개 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입되는 경우에 단리될 수 있을 것이다. 용매화물 중 용매 분자는 규칙적 배열 및/또는 비-규칙적 배열로 존재할 수 있다. 용매화물은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매 분자를 포함할 수 있다. "용매화물"은 용액 상 및 단리가능한 용매화물 둘 다를 포괄한다. 용매화물의 예는 수화물, 에탄올레이트, 메탄올레이트 및 이소프로판올레이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 용매화 방법은 일반적으로 관련 기술분야에 공지되어 있다.
본원에 사용된 "다형체(들)"는 동일한 화학 구조/조성을 갖지만 결정을 형성하는 분자 및/또는 이온의 공간 배열이 상이한 결정질 형태(들)를 지칭한다. 본 개시내용의 화합물은 무정형 고체 또는 결정질 고체로서 제공될 수 있다. 동결건조를 이용하여 본 개시내용의 화합물을 고체로서 제공할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "티로신 키나제 비-수용체 억제제 1-매개 질환, 장애 또는 상태" 및 "TNK1-매개 질환, 장애 또는 상태"는 TNK1에 의해 직접적으로 또는 간접적으로 조절되는 임의의 질환, 장애 또는 상태를 지칭한다. TNK1-매개 질환, 장애 또는 상태의 비제한적 예는 암, 위장 장애, SIRS, MODS, 패혈증, 자가면역 장애, 마이크로바이옴의 질환, 장애 또는 상태, 또는 외상 및/또는 장 손상으로 인한 질환, 장애 또는 상태를 포함한다.
용어 "악성종양" 및 "암"은 본원에서 상호교환가능하게 사용되고, 비정상 세포가 제어 없이 분열하고 근처 조직을 침습할 수 있는 질환을 지칭한다. 악성 세포는 또한 혈액 및 림프계를 통해 신체의 다른 부분으로 확산될 수 있다. 여러 주요 유형의 악성종양이 존재한다. 암종은 피부에서 또는 내부 기관을 감싸거나 덮는 조직에서 시작되는 악성종양이다. 육종은 골, 연골, 지방, 근육, 혈관, 또는 다른 결합 또는 지지 조직에서 시작되는 악성종양이다. 백혈병은 혈액-형성 조직, 예컨대 골수에서 시작되고, 다수의 비정상 혈액 세포가 생성되어 혈액에 들어가도록 하는 악성종양이다. 림프종 및 다발성 골수종은 면역계의 세포에서 시작되는 악성종양이다. 중추 신경계 암은 뇌 및 척수의 조직에서 시작하는 악성종양이다.
본원에 사용된 용어 "고형 종양"은 통상적으로 낭 또는 액체 영역을 함유하지 않는 비정상적인 조직 덩어리로 형성된 악성종양/암을 지칭한다. 고형 종양은 기원 조직/세포에 따라 명명/분류된다. 예는 육종 및 암종을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "백혈병"은 혈액-형성 조직, 예컨대 골수에서 시작되는 혈액 또는 혈액 세포 악성종양/암을 지칭한다. 예는 만성 백혈병, 급성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 골수성 백혈병 (CML), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 급성 림프모구성 백혈병 (예를 들어, B-세포, T-세포) 및 만성 림프구성 백혈병 (CLL)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "림프종"은 면역계의 세포에서 시작되는 림프 세포 악성종양/암을 지칭한다. 예는 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종 및 다발성 골수종을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 동물을 지칭한다. 전형적으로, 동물은 포유동물이다. 대상체는 또한, 예를 들어 영장류 (예를 들어, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 어류, 조류 등을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 대상체는 영장류이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
본원에 사용된 대상체 (예를 들어, 인간)는 이러한 대상체가 치료로부터 생물학적으로, 의학적으로 또는 삶의 질에 있어서 이익을 얻을 경우에 치료를 "필요로 한다".
본원에 사용된 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 관심 질환 또는 상태, 예를 들어 암을 갖는 대상체, 예컨대 인간에게 의약의 투여 또는 의료 관리를 지칭하고, (i) 대상체에서 질환 또는 상태가 발생하는 것을 예방하는 것, 특히, 이러한 대상체가 상태에 걸리기 쉽지만, 아직 이를 갖는 것으로 진단되지는 않은 경우; (ii) 질환 또는 상태를 억제하는 것, 예를 들어 그의 발생을 정지시키는 것; (iii) 질환 또는 상태를 완화시키는 것, 예를 들어 질환 또는 상태의 퇴행을 유발하는 것; 또는 (iv) 질환 또는 상태로 인한 증상 (예를 들어, 통증, 체중 감소, 기침, 피로, 쇠약 등)을 완화시키는 것을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "치료 유효량"은 대상체, 예컨대 인간에게 투여되는 경우 치료에 영향을 미치기에 충분한 치료제, 예컨대 본 개시내용의 화합물의 양을 지칭한다. "유효량"을 구성하는 치료제의 양은 치료제, 치료될 상태 및 그의 중증도, 투여 방식, 치료 지속기간 또는 치료될 대상체 (예를 들어, 대상체의 연령, 체중, 적합도)에 따라 달라질 것이지만, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 그 자신의 지식 및 본 개시내용에 기초하여 상용적으로 결정될 수 있다. 실시양태에서, "유효량"은 1종 이상의 적응증, 증상, 징후, 진단 시험, 활력 징후 등에서의 통계적으로 유의한 변화에 의해 측정되는 바와 같이 치료에 영향을 미친다. 다른 실시양태에서, "유효량"은 1종 이상의 적응증, 증상, 징후, 진단 시험, 활력 징후 등에서의 통계적으로 유의한 변화의 결여에 의해 측정되는 바와 같이 상태를 관리 또는 예방한다.
투여 요법은 치료 유효량을 구성하는 것에 영향을 미칠 수 있다. 본 개시내용의 화합물은 TNK1-매개 상태의 발병 전 또는 후에 대상체에게 투여될 수 있다. 추가로, 여러 분할 투여량 뿐만 아니라 교차 투여량이 매일 또는 순차적으로 투여될 수 있거나, 또는 용량이 연속적으로 주입될 수 있거나, 또는 볼루스 주사일 수 있다. 추가로, 본 개시내용의 화합물(들)의 투여량은 치료 또는 예방 상황의 위급성에 의해 나타난 바와 같이 비례적으로 증가 또는 감소될 수 있다.
제약 조성물 및 조합물
본 개시내용의 화합물은 전형적으로 제약 조성물 (예를 들어, 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물)에 사용된다. "제약상 허용되는 담체"는 생물학적 활성제를 동물, 특히 포유동물에게 전달하기 위해 관련 기술분야에서 일반적으로 허용되는 매질, 예컨대 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이, 일반적으로 안전한 것으로 인식되는 (GRAS) 용매, 분산 매질, 코팅, 계면활성제, 항산화제, 보존제 (예를 들어, 항박테리아제, 항진균제), 등장화제, 흡수 지연제, 염, 보존제, 약물 안정화제, 결합제, 완충제 (예를 들어, 말레산, 타르타르산, 락트산, 시트르산, 아세트산, 중탄산나트륨, 인산나트륨, 등), 붕해제, 윤활제, 감미제, 향미제, 염료 등 및 그의 조합을 지칭한다 (예를 들어, 문헌 [Allen, L.V., Jr. et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2 Volumes), 22nd Edition, Pharmaceutical Press (2012)] 참조).
한 측면에서, 본 개시내용의 화합물 (예를 들어, 화학식 (I) 또는 그의 하위화학식의 화합물, 또는 상기의 제약상 허용되는 염) (예를 들어, 치료 유효량의 본 개시내용의 화합물), 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다. 추가 실시양태에서, 조성물은 적어도 2종의 제약상 허용되는 담체, 예컨대 본원에 기재된 것들을 포함한다. 본 개시내용의 목적상, 달리 지정되지 않는 한, 용매화물은 일반적으로 고려되는 조성물이다. 바람직하게는, 제약상 허용되는 담체는 멸균성이다. 제약 조성물은 특정한 투여 경로, 예컨대 경구 투여, 비경구 투여 (예를 들어, 정맥내 투여) 및 직장 투여 등을 위해 제제화될 수 있다. 또한, 본 개시내용의 제약 조성물은 고체 형태 (비제한적으로, 캡슐, 정제, 환제, 입제, 산제 또는 좌제 포함), 또는 액체 형태 (비제한적으로, 용액, 현탁액 또는 에멀젼 포함)로 제조될 수 있다. 제약 조성물은 통상의 제약 작업, 예컨대 멸균에 적용될 수 있고/거나, 통상의 불활성 희석제, 윤활제 또는 완충제, 뿐만 아니라 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제 및 완충제 등을 함유할 수 있다. 전형적으로, 제약 조성물은 활성 성분을 다음 중 1종 이상과 함께 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐이다:
a) 희석제, 예를 들어 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신;
b) 윤활제, 예를 들어 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜;
c) 결합제, 예를 들어 규산알루미늄마그네슘, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈;
d) 붕해제, 예를 들어 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염, 또는 발포성 혼합물; 및
e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제.
정제는 관련 기술분야에 공지된 방법에 따라 필름-코팅 또는 장용-코팅될 수 있다.
경구 투여에 적합한 조성물은 정제, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐 또는 시럽 또는 엘릭시르 형태의 본 개시내용의 화합물 (예를 들어, 화학식 (I) 또는 그의 하위화학식의 화합물, 또는 상기의 제약상 허용되는 염)을 포함한다. 경구 사용을 위한 조성물은 제약 조성물의 제조에 대해 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조되고, 이러한 조성물은 제약상 우아하고 맛우수한 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제는 활성 성분을 정제의 제조에 적합한 비독성 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 함유할 수 있다. 이들 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석이다. 정제는 코팅되지 않거나 또는 공지된 기술에 의해 코팅되어 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시키고, 이로써 보다 장기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공한다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 사용될 수 있다. 경구 사용을 위한 제제는 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐로서 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.
특정 주사가능한 조성물은 수성 등장성 용액 또는 현탁액 형태의 본 개시내용의 화합물 (예를 들어, 화학식 (I) 또는 그의 하위화학식의 화합물, 또는 상기의 제약상 허용되는 염)을 포함하고, 본 개시내용의 화합물 (예를 들어, 화학식 (I) 또는 그의 하위화학식의 화합물, 또는 상기의 제약상 허용되는 염)을 포함하는 특정 좌제는 유리하게는 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 제조된다. 상기 조성물은 멸균될 수 있고/거나, 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용해 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 게다가, 이들은 다른 치료상 가치있는 물질을 또한 함유할 수 있다. 상기 조성물은 통상의 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 각각 제조되고, 약 0.1-75% 또는 약 1-50%의 활성 성분을 함유한다.
경피 적용에 적합한 조성물은 본 개시내용의 화합물 (예를 들어, 화학식 (I) 또는 그의 하위화학식의 화합물, 또는 상기의 제약상 허용되는 염)을 적합한 담체와 함께 포함한다. 경피 전달에 적합한 담체는 숙주의 피부를 통한 통과를 보조하기 위해 흡수가능한 약리학상 허용되는 용매를 포함한다. 예를 들어, 경피 장치는 백킹 부재, 화합물을 임의로 담체와 함께 함유하는 저장소, 임의로 화합물을 장기간에 걸쳐 제어되고 미리 결정된 속도로 숙주의 피부에 전달하기 위한 속도 제어 장벽, 및 장치를 피부에 고정하기 위한 수단을 포함하는 붕대 형태이다.
예를 들어 피부 및 눈에 국소 적용하기 위한 본 개시내용의 화합물 (예를 들어, 화학식 (I) 또는 그의 하위화학식의 화합물, 또는 상기의 제약상 허용되는 염)을 포함하는 적합한 조성물은, 예를 들어 에어로졸 등에 의한 전달을 위한 수용액, 현탁액, 연고, 크림, 겔 또는 분무가능한 제제를 포함한다. 이러한 국소 전달 시스템은, 특히 피부 적용, 예를 들어 피부암의 치료, 예를 들어 선 크림, 로션, 스프레이 등에서의 예방적 사용에 적절할 것이다. 따라서, 이들은 관련 기술분야에 널리 공지된 국소 (화장품 포함) 제제에 사용하기에 특히 적합하다. 이러한 것들은 가용화제, 안정화제, 장성 증진제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.
본원에 사용된 국소 적용은 또한 흡입 또는 비강내 적용에 관한 것일 수 있다. 흡입 또는 비강내 투여에 적합한 조성물은 편리하게는 건조 분말 흡입기로부터의 건조 분말의 형태로 (단독으로, 혼합물, 예를 들어 락토스와의 건조 블렌드, 또는 예를 들어 인지질과의 혼합 성분 입자로서), 또는 적합한 추진제를 사용하거나 사용하지 않고 가압 용기, 펌프, 스프레이, 아토마이저 또는 네뷸라이저로부터의 에어로졸 스프레이 제공 형태로 전달될 수 있다.
본 개시내용은 본원에 제공된 화합물 (예를 들어, 화학식 (I) 또는 그의 하위화학식의 화합물) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 무수 제약 조성물 및 투여 형태를 추가로 제공하며, 이는 물이 특정 화합물의 분해를 용이하게 할 수 있기 때문이다. 본 개시내용의 무수 제약 조성물 및 투여 형태는 무수 또는 저수분-함유 성분 및 저수분 또는 저습 조건을 사용하여 제조될 수 있다. 무수 제약 조성물은 그의 무수 성질이 유지되도록 제조 및 저장될 수 있다. 따라서, 무수 조성물은 이들이 적합한 규정 키트에 포함될 수 있도록 물에 대한 노출을 방지하는 것으로 공지된 물질을 사용하여 포장된다. 적합한 포장의 예는 기밀 호일, 플라스틱, 단위 투여 용기 (예를 들어, 바이알), 블리스터 팩 및 스트립 팩을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 개시내용은, 활성 성분으로서 본 개시내용의 화합물 (예를 들어, 화학식 (I) 또는 그의 하위화학식의 화합물, 또는 상기의 제약상 허용되는 염)이 분해되는 속도를 감소시키는 1종 이상의 작용제를 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태를 추가로 제공한다. 본원에서 "안정화제"로 지칭되는 이러한 작용제는 항산화제, 예컨대 아스코르브산, pH 완충제 또는 염 완충제 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 개시내용의 화합물 (예를 들어, 화학식 (I) 또는 그의 하위화학식의 화합물, 또는 상기의 제약상 허용되는 염)은 전형적으로 제약 투여 형태로 제제화되어, 용이하게 제어가능한 투여량의 약물을 제공하고 환자에게 우아하고 용이하게 취급가능한 제품을 제공한다. 본 개시내용의 화합물에 대한 투여 요법은 물론 공지된 인자, 예컨대 특정 작용제의 약역학적 특징 및 그의 투여 방식 및 경로; 수용자의 종, 연령, 성별, 건강, 의학적 상태 및 체중; 증상의 성질 및 정도; 공동 치료의 종류; 치료 빈도; 투여 경로; 환자의 신장 및 간 기능; 및 목적하는 효과에 따라 달라질 것이다. 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 (I) 또는 그의 하위화학식의 화합물) 또는 그의 제약상 허용되는 염은 단일 1일 용량으로 투여될 수 있거나, 또는 총 1일 투여량은 분할 용량으로, 예를 들어 1일 2, 3 또는 4회 투여될 수 있다.
특정 경우, 본 개시내용의 화합물 (예를 들어, 화학식 (I) 또는 그의 하위화학식의 화합물, 또는 상기의 제약상 허용되는 염)을 1종 이상의 치료 활성제와 조합하여 투여하는 것이 유리할 수 있다. 예를 들어, 암을 치료하기 위해 본 개시내용의 화합물 (예를 들어, 화학식 (I) 또는 그의 하위화학식의 화합물, 또는 상기의 제약상 허용되는 염)을, 예를 들어 항암제 (예를 들어, 화학요법제), 항알레르기제, 항구토제, 통증 완화제, 면역조정제 및 세포보호제로부터 독립적으로 선택된 1종 이상의 치료 활성제와 조합하여 투여하여 하는 것이 유리할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 TNK1-매개 질환, 장애 또는 상태, 예를 들어 암, 위장 장애, SIRS, MODS, 패혈증, 자가면역 장애, 마이크로바이옴의 질환, 장애 또는 상태, 또는 외상 및/또는 장 손상으로 인한 질환, 장애 또는 상태를 치료하기 위해 1종 이상의 치료 활성제와 조합하여 투여된다.
용어 "조합 요법"은 본원에 기재된 질환, 장애 또는 상태를 치료하기 위한 2종 이상의 치료제의 투여를 지칭한다. 이러한 투여는 치료제를 실질적으로 동시 방식으로, 예컨대 고정 비의 활성 성분을 갖는 단일 캡슐로 공-투여하는 것을 포괄한다. 대안적으로, 이러한 투여는 각각의 활성 성분에 대해 다중 또는 개별 용기 (예를 들어, 캡슐, 분말 및 액체)로 공-투여하는 것을 포괄한다. 이러한 투여는 또한 대략 동시에 또는 상이한 시간에 순차적 방식으로 각각의 유형의 치료제를 사용하는 것을 포괄한다. 본 개시내용의 화합물 (예를 들어, 화학식 (I) 또는 그의 하위화학식의 화합물, 또는 상기의 제약상 허용되는 염) 및 추가의 치료제(들)는 동일한 투여 경로를 통해 또는 상이한 투여 경로를 통해 투여될 수 있다. 분말 및/또는 액체는 투여 전에 원하는 용량으로 재구성 또는 희석될 수 있다. 전형적으로, 치료 요법은 본원에 기재된 질환, 상태 또는 장애를 치료하는데 있어서 약물 조합물의 유익한 효과를 제공할 것이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조합 요법을 위한 방법은 본원에 기재된 바와 같은 화합물과 조합하여 사용되는 경우에 다른 경로 또는 동일한 경로의 다른 성분 또는 심지어 표적 효소의 중첩 세트를 조정하는 것으로 공지된 작용제를 제공한다. 한 측면에서, 이러한 요법은 상승작용적 또는 상가적 치료 효과를 제공하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화합물과 화학요법제, 치료 항체 및 방사선 치료의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
조합 요법에 사용하기 위한 조성물은 제약 조합물로서 함께 제제화되거나 또는 개별 투여를 위해 제공될 것이다 (예를 들어, 키트에서 조합됨). 따라서, 추가 실시양태는 본 개시내용의 화합물 (예를 들어, 화학식 (I) 또는 그의 하위화학식의 화합물, 또는 상기의 제약상 허용되는 염) (예를 들어, 치료 유효량의 본 개시내용의 화합물), 및 1종 이상의 다른 치료제 (예를 들어, 치료 유효량의 1종 이상의 다른 치료제)를 포함하는 제약 조합물이다. 제약 조합물은 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 예컨대 본원에 기재된 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 추가로 포함할 수 있다.
본 개시내용의 화합물과 조합하여 (예를 들어, 조합 요법에서, 제약 조합물에서) 사용하기 위한 요법의 예는 표준 관리 요법 (예를 들어, 표준 관리 작용제)을 포함한다. 표준 관리 요법은 임상의가 특정 유형의 환자, 질병 및/또는 임상적 상황에 대해 사용해야 하는 요법이다. 예를 들어, 췌장암에 대한 표준 관리 작용제의 비제한적 예는 겜시타빈이다. 결장직장암에 대한 표준 관리 작용제의 비제한적 예는 폴피리녹스 (폴린산, 플루오로우라실, 이리노테칸 및 옥살리플라틴으로 구성된 화학치료 요법), 또는 상기 중 2종 이상의 임의의 조합이다. 종종, 국립 종합 암 네트워크 (NCCN)와 같은 기관은 특정 환자, 질병 및/또는 임상적 상황의 치료를 위한 최상의 실시를 제시하는 가이드라인 및/또는 치료 알고리즘을 공개한다. nccn.org를 참조한다. 이들 가이드라인은 종종 표준 관리 요법을 확립, 제시 및/또는 요약한다.
방사선 요법은 일부 실시양태에서 본원에 기재된 바와 같은 화합물과 조합하여 투여될 수 있다. 예시적인 방사선 요법은 외부-빔 요법, 내부 방사선 요법, 이식 방사선, 정위 방사선수술, 전신 방사선 요법, 방사선요법, 및 영구적 또는 일시적 간질성 근접요법을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "근접요법"은 종양 또는 다른 증식성 조직 질환 부위에서 또는 그 근처에서 신체 내로 삽입된 공간적으로 제한된 방사성 물질에 의해 전달되는 방사선 요법을 지칭한다. 상기 용어는 비제한적으로 방사성 동위원소 (예를 들어, At211, I131, I125, Y90, Re186, Re188, Sm153, Bi212, P32, 및 Lu의 방사성 동위원소)에 대한 노출을 포함하는 것으로 의도된다. 본 발명의 세포 컨디셔너로서 사용하기에 적합한 방사선원은 고체 및 액체 둘 다를 포함한다. 비제한적 예로서, 방사선원은 방사성핵종, 예컨대 고체 공급원으로서의 I125, I131, Yb169, Ir192, 고체 공급원으로서의 I125, 또는 광자, 베타 입자, 감마 방사선 또는 다른 치료 광선을 방출하는 다른 방사성핵종일 수 있다. 방사성 물질은 또한 방사성핵종(들)의 임의의 용액, 예를 들어 I125 또는 I131의 용액으로부터 제조된 유체일 수 있거나, 또는 방사성 유체는 고체 방사성핵종, 예컨대 Au198, Y90의 작은 입자를 함유하는 적합한 유체의 슬러리를 사용하여 생성될 수 있다. 또한, 방사성 핵종(들)은 겔 또는 방사성 미세구 내에 담길 수 있다.
임의의 이론에 의해 제한되지 않으면서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 비정상 세포를 사멸시키고/거나 그의 성장을 억제하기 위한 목적으로, 이러한 세포를 방사선으로의 치료에 대해 보다 민감하게 만들 수 있다. 따라서, 일부 실시양태는 포유동물에게 비정상 세포를 방사선으로의 치료에 대해 감작화시키는데 효과적인 양의 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 비정상 세포를 방사선으로의 치료에 대해 감작화시키는 방법을 포함한다. 이 방법에서 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 양은 본원에 기재된 이러한 화합물 및 염의 유효량을 확인하는 수단에 따라 결정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 표준 관리 요법은 방사선 요법을 포함한다.
본 개시내용의 화합물과 조합하여 (예를 들어, 조합 요법으로, 제약 조합물로) 사용하기 위한 화학요법제의 비제한적 예는 카페시타빈 (젤로다(Xeloda)®), N4-펜톡시카르보닐-5-데옥시-5-플루오로시티딘, 카르보플라틴 (파라플라틴(Paraplatin)®), 시스플라틴 (플라티놀(Platinol)®), 클라드리빈 (류스타틴(Leustatin)®), 시클로포스파미드 (시톡산(Cytoxan)® 또는 네오사르(Neosar)®), 시타라빈, 시토신 아라비노시드 (시토사르-유(Cytosar-U)®), 시타라빈 리포솜 주사 (데포사이트(DepoCyt)®), 다카르바진 (DTIC-돔(DTIC-Dome)®), 독소루비신 히드로클로라이드 (아드리아마이신(Adriamycin)®, 루벡스(Rubex)®), 플루다라빈 포스페이트 (플루다라(Fludara)®), 5-플루오로우라실 (아드루실(Adrucil)®, 에푸덱스(Efudex)®), 겜시타빈 (디플루오로데옥시시티딘), 이리노테칸 (캄프토사르(Camptosar)®), L-아스파라기나제 (엘스파르(ELSPAR)®), 6-메르캅토퓨린 (퓨린톨(Purinethol)®), 메토트렉세이트 (폴렉스(Folex)®), 펜토스타틴, 6-티오구아닌, 티오테파 및 주사용 토포테칸 히드로클로라이드 (하이캄프틴(Hycamptin)®)를 포함한다. 추가의 예는 보르테조밉이다. 추가의 예는, 예를 들어 췌장암 (예를 들어, 진행성 췌장암, 췌장관 선암종)을 치료하기 위한 겜시타빈, 납파클리탁셀, 에를로티닙, 플루오로우라실 및 폴피리녹스 (폴린산, 플루오로우라실, 이리노테칸 및 옥살리플라틴으로 구성된 화학요법 요법), 또는 상기 중 2종 이상의 임의의 조합을 포함한다.
본 개시내용의 화합물과 조합하여 사용하기 위한 특정한 관심 항암제는 다음을 포함한다: 퓨린 항대사물 및/또는 드 노보 퓨린 합성의 억제제: 페메트렉세드 (알림타(Alimta)®), 겜시타빈 (겜자르(Gemzar)®), 5-플루오로우라실 (아드루실 (Adrucil)®, 카락(Carac)® 및 에푸덱스(Efudex)®), 메토트렉세이트 (트렉살(Trexall)®), 카페시타빈 (젤로다®), 플록수리딘 (FUDR®), 데시타빈 (다코겐(Dacogen)®), 아자시티딘 (비다자(Vidaza)® 및 아자딘(Azadine)®), 6-메르캅토퓨린 (퓨린톨(Purinethol)®), 클라드리빈 (류스타틴(Leustatin)®, 리탁(Litak)® 및 모벡트로(Movectro)®), 플루다라빈 (플루다라(Fludara)®), 펜토스타틴 (니펜트(Nipent)®), 넬라라빈 (아라논(Arranon)®), 클로파라빈 (클라랄(Clolar)® 및 에볼트라(Evoltra)®) 및 시타라빈 (시토사르(Cytosar)®). 항혈관신생제는, 예를 들어 MMP-2 (매트릭스-메탈로프로테이나제 2) 억제제, 라파마이신, 템시롤리무스 (CCI-779), 에베롤리무스 (RAD001), 소라페닙, 수니티닙 및 베바시주맙을 포함한다. 유용한 COX-II 억제제의 예는 셀레브렉스(CELEBREX)™ (알레콕시브), 발데콕시브 및 로페콕시브를 포함한다. 유용한 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제의 예는 WO 96/33172 (1996년 10월 24일 공개), WO 96/27583 (1996년 3월 7일 공개), 유럽 특허 출원 번호 97304971.1 (1997년 7월 8일 출원), 유럽 특허 출원 번호 99308617.2 (1999년 10월 29일 출원), WO 98/07697 (1998년 2월 26일 공개), WO 98/03516 (1998년 1월 29일 공개), WO 98/34918 (1998년 8월 13일 공개), WO 98/34915 (1998년 8월 13일 공개), WO 98/33768 (1998년 8월 6일 공개), WO 98/30566 (1998년 7월 16일 공개), 유럽 특허 공개 606,046 (1994년 7월 13일 공개), 유럽 특허 공개 931,788 (1999년 7월 28일 공개), WO 90/05719 (1990년 5월 31일 공개), WO 99/52910 (1999년 10월 21일 공개), WO 99/52889 (1999년 10월 21일 공개), WO 99/29667 (1999년 6월 17일 공개), PCT 국제 출원 번호 PCT/IB98/01113 (1998년 7월 21일 출원), 유럽 특허 출원 번호 99302232.1 (1999년 3월 25일 출원), 영국 특허 출원 번호 9912961.1 (1999년 6월 3일 출원), 미국 가출원 번호 60/148,464 (1999년 8월 12일 출원), 미국 특허 5,863,949 (1999년 1월 26일 허여), 미국 특허 5,861,510 (1999년 1월 19일 허여) 및 유럽 특허 공개 780,386 (1997년 6월 25일 공개)에 기재되어 있고, 이들 모두는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. MMP-2 및 MMP-9 억제제의 실시양태는 MMP-1을 억제하는 활성을 거의 또는 전혀 갖지 않는 것을 포함한다. 다른 실시양태는 다른 매트릭스-메탈로프로테이나제 (즉, MAP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12 및 MMP-13)에 비해 MMP-2 및/또는 AMP-9를 선택적으로 억제하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서 유용한 MMP 억제제의 일부 구체적인 예는 AG-3340, RO 323555 및 RS 13-0830이다.
자가포식 억제제는 클로로퀸, 3-메틸아데닌, 히드록시클로로퀸 (플라퀘닐(Plaquenil)™), 바필로마이신 A1, 5-아미노-4-이미다졸 카르복스아미드 리보시드 (AICAR), 오카다산, 유형 2A 또는 유형 1의 단백질 포스파타제를 억제하는 자가포식-억제 조류 독소, cAMP의 유사체 및 cAMP 수준을 상승시키는 약물, 예컨대 아데노신, LY204002, N6-메르캅토퓨린 리보시드 및 빈블라스틴을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 또한, ATG5 (자가포식과 관련됨)를 포함하나 이에 제한되지는 않는 단백질의 발현을 억제하는 안티센스 또는 siRNA가 또한 사용될 수 있다.
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물과의 조합 요법을 위한 방법에 유용한 작용제는 에를로티닙, 아파티닙, 이레사, GDC0941, MLN1117, BYL719 (알펠리십), BKM120 (부파를리십), CYT387, GLPG0634, 바리시티닙, 레스타우르티닙, 모멜로티닙, 파크리티닙, 룩솔리티닙, TG101348, 크리조티닙, 티반티닙, AMG337, 카보잔티닙, 포레티닙, 오나르투주맙, NVP-AEW541, 다사티닙, 포나티닙, 사라카티닙, 보수티닙, 트라메티닙, 셀루메티닙, 코비메티닙, PD0325901, RO5126766, 악시티닙, 베바시주맙, 보스투티닙, 세툭시맙, 크리조티닙, 포스타마티닙, 게피티닙, 이마티닙, 라파티닙, 렌바티닙, 이브루티닙, 닐로티닙, 파니투무맙, 파조파닙, 페갑타닙, 라니비주맙, 룩솔리티닙, 소라페닙, 수니티닙, SU6656, 트라스투주맙, 토파시티닙, 반데타닙, 베무라페닙, 이리노테칸, 탁솔, 도세탁셀, 라파마이신 또는 MLN0128을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
B-세포 수용체 신호전달 길항제 (예를 들어, 브루톤 티로신 키나제 (BTK) 억제제): 이브루티닙, 베네토클락스.
브로모도메인 억제제. 브로모도메인 억제제는 적어도 1종의 브로모도메인 단백질, 예컨대 Brd2, Brd3, Brd4 및/또는 BrdT, 예를 들어 Brd4를 억제한다. 이들 실시양태 중 일부에서, 브로모도메인 억제제는 JQ-1 (문헌 [Nature 2010 Dec 23;468(7327):1067-73]), BI2536 (문헌 [ACS Chem. Biol. 2014 May 16;9(5):1160-71]; 베링거 잉겔하임), TG101209 문헌 [(ACS Chem. Biol. 2014 May 16;9(5):1160-71]), OTX015 (문헌 [Mol. Cancer Ther. November 201312; C244]; 온코에틱스), IBET762 (문헌 [J Med Chem. 2013 Oct 10;56(19):7498-500]; 글락소스미스클라인), IBET151 (문헌 [Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012 Apr 15;22(8):2968-72]; 글락소스미스클라인), PFI-1 (문헌 [J. Med. Chem. 2012 Nov 26;55(22):9831-7]; [Cancer Res. 2013 Jun 1;73(11):3336-46]; 스트럭터 게노믹스 콘소시움) 또는 CPI-0610 (콘스텔레이션 파마슈티칼스)이다. 일부 실시양태에서, 브로모도메인 억제제는 TG101209, BI2536, OTX015, C244, IBET762, IBET151 또는 PFI-1이다.
히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 억제제. HDAC 억제제는 적어도 하나의 HDAC 단백질을 억제한다. HDAC 단백질은 효모 HDAC 단백질에 대한 상동성을 기초로 HDAC1, HDAC2, HDAC3 및 HDAC8로 구성된 클래스 I; HDAC4, HDAC5, HDAC7 및 HDAC 9로 구성된 클래스 IIa; HDAC6 및 HDAC10으로 구성된 클래스 IIb; 및 HDAC11로 구성된 클래스 IV의 클래스로 분류될 수 있다. 이들 실시양태 중 일부에서, HDAC 억제제는 트리코스타틴 A, 보리노스타트 (문헌 [Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1998 Mar 17;95(6):3003-7]), 기비노스타트, 아벡시노스타트 (문헌 [Mol. Cancer Ther. 2006 May;5(5):1309-17]), 벨리노스타트 (문헌 [Mol. Cancer Ther. 2003 Aug;2(8):721-8]), 파노비노스타트 (문헌 [Clin. Cancer Res. 2006 Aug 1;12(15):4628-35]), 레스미노스타트 (문헌 [Clin. Cancer Res. 2013 Oct 1;19(19):5494-504]), 퀴시노스타트 (문헌 [Clin. Cancer Res. 2013 Aug 1;19(15):4262-72]), 뎁시펩티드 (문헌 [Blood. 2001 Nov 1;98(9):2865-8]), 엔티노스타트 (문헌 [Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1999 Apr 13;96(8):4592-7]), 모세티노스타트 (문헌 [Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008 Feb 1;18(3):106771]) 또는 발프로산 (문헌 [EMBO J. 2001 Dec 17;20(24):6969-78])이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, HDAC 억제제는 파노비노스타트, 보리노스타트, MS275, 벨리노스타트 또는 LBH589이다. 일부 실시양태에서, HDAC 억제제는 파노비노스타트 또는 SAHA이다.
실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 표피 성장 인자 수용체 티로신 키나제 (EGFR) 억제제와 조합하여 투여된다. EGFR 억제제의 예는 에를로티닙, 오시메르티닙, 세툭시맙, 게피티닙, 네시투무맙, 라파티닙, 네라티닙, 파니투무맙, 반데타닙 및 네시투무맙을 포함한다. 본원에 기재된 바와 같은 화합물 및 EGFR 억제제의 조합물은, 예를 들어 EGFR 조절이상과 관련된 암, 예컨대 비소세포 폐암 (NSCLC), 췌장암, 유방암 및 결장암의 치료에 유용할 수 있다. EGFR은, 예를 들어 엑손 18, 19, 20 또는 21에서의 활성화 돌연변이로 인해 조절이상될 수 있다. 특정 실시양태에서, EGFR 억제제는 에를로티닙 또는 오시메르티닙이다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 및 EGFR 억제제의 조합물은 EGFR-돌연변이된 NSCLC를 치료하는데 사용된다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 및 EGFR 억제제의 조합물은 EGFR 억제제-저항성 암을 치료하는데 사용되고, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 암을 EGFR 억제제에 감작화시킨다.
EGFR 항체: 세툭시맙 (에르비툭스(Erbitux)®).
MTAP 억제제: (3R,4S)-1-((4-아미노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)메틸)-4-((메틸티오)메틸)피롤리딘-3-올 (MT-DADMe-이뮤실린-A, CAS 653592-04-2).
메틸티오아데노신: ((2R,3R,4S,5S)-2-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-5-((메틸티오)메틸)테트라히드로푸란-3,4-디올, CAS 2457-80-9).
표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 억제제: 에를로티닙 히드로클로라이드 (타르세바(Tarceva)®) 및 게피티닙 (이레사(Iressa)®).
EGFR 항체: 세툭시맙 (에르비툭스®).
MET 억제제: 캅마티닙 (INC280, CAS 1029712-80-8).
혈소판-유래 성장 인자 (PDGF) 수용체 억제제: 이마티닙 (글리벡(Gleevec)®); 리니파닙 (N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아, ABT 869로도 공지됨, 제넨테크로부터 입수가능함); 수니티닙 말레이트 (수텐트(Sutent)®); 퀴자르티닙 (AC220, CAS 950769-58-1); 파조파닙 (보트리엔트(Votrient)®); 악시티닙 (인리타(Inlyta)®); 소라페닙 (넥사바르(Nexavar)®); 바르가테프 (BIBF1120, CAS 928326-83-4); 텔라티닙 (BAY57-9352, CAS 332012-40-5); 바탈라닙 디히드로클로라이드 (PTK787, CAS 212141-51-0); 및 모테사닙 디포스페이트 (AMG706, CAS 857876-30-3, PCT 공개 번호 WO 02/066470에 기재된 N-(2,3-디히드로-3,3-디메틸-1H-인돌-6-일)-2-[(4-피리디닐메틸)아미노]-3-피리딘카르복스아미드).
포스포이노시티드 3-키나제 (PI3K) 억제제: 4-[2-(1H-인다졸-4-일)-6-[[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]메틸]티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]모르폴린 (GDC 0941로도 공지되고, PCT 공개 번호 WO 09/036082 및 WO 09/055730에 기재됨); 4-(트리플루오로메틸)-5-(2,6-디모르폴리노피리미딘-4-일)피리딘-2-아민 (BKM120 또는 NVP-BKM120으로도 공지되고, PCT 공개 번호 WO 2007/084786에 기재됨); 알펠리십 (BYL719): (5Z)-5-[[4-(4-피리디닐)-6-퀴놀리닐]메틸렌]-2,4-티아졸리딘디온 (GSK1059615, CAS 958852-01-2); 5-[8-메틸-9-(1-메틸에틸)-2-(4-모르폴리닐)-9H-퓨린-6-일]-2-피리미딘아민 (VS-5584, CAS 1246560-33-7) 및 에베롤리무스 (아피니토르(AFINITOR)®).
시클린-의존성 키나제 (CDK) 억제제: 리보시클립 (LEE011, CAS 1211441-98-3); 알로이신 A; 알보시딥 (플라보피리돌 또는 HMR-1275, 2-(2-클로로페닐)-5,7-디히드록시-8-[(3S,4R)-3-히드록시-1-메틸-4-피페리디닐]-4-크로메논으로도 공지되고, 미국 특허 번호 5,621,002에 기재됨); 크리조티닙 (PF-02341066, CAS 877399-52-5); 2-(2-클로로페닐)-5,7-디히드록시-8-[(2R,3S)-2-(히드록시메틸)-1-메틸-3-피롤리디닐]-4H-1-벤조피란-4-온, 히드로클로라이드 (P276-00, CAS 920113-03-7); 1-메틸-5-[[2-[5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]-4-피리디닐]옥시]-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-벤즈이미다졸-2-아민 (RAF265, CAS 927880-90-8); 인디술람 (E7070); 로스코비틴 (CYC202); 6-아세틸-8-시클로펜틸-5-메틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온, 히드로클로라이드 (PD0332991); 디나시클립 (SCH727965); N-[5-[[(5-tert-부틸옥사졸-2-일)메틸]티오]티아졸-2-일]피페리딘-4-카르복스아미드 (BMS 387032, CAS 345627-80-7); 4-[[9-클로로-7-(2,6-디플루오로페닐)-5H-피리미도[5,4-d][2]벤즈아제핀-2-일]아미노]-벤조산 (MLN8054, CAS 869363-13-3); 5-[3-(4,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-인다졸-5-일]-N-에틸-4-메틸-3-피리딘메탄아민 (AG-024322, CAS 837364-57-5); 4-(2,6-디클로로벤조일아미노)-1H-피라졸-3-카르복실산 N-(피페리딘-4-일)아미드 (AT7519, CAS 844442-38-2); 4-[2-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-이미다졸-5-일]-N-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-피리미딘아민 (AZD5438, CAS 602306-29-6); 팔보시클립 (PD-0332991); 및 (2R,3R)-3-[[2-[[3-[[S(R)]-S-시클로프로필술폰이미도일]-페닐]아미노]-5-(트리플루오로메틸)-4-피리미디닐]옥시]-2-부탄올 (BAY 10000394).
p53-MDM2 억제제: (S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온, (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-6-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로-1H-피롤로[3,4-d]이미다졸-4-온, [(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시페닐)-4,5-비스(4-클로로페닐)-4,5-디메틸이미다졸-1-일]-[4-(3-메틸술포닐프로필)피페라진-1-일]메타논 (RG7112), 4-[[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸프로필)피롤리딘-2-카르보닐]아미노]-3-메톡시벤조산 (RG7388), SAR299155, 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필술포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산 (AMG232), {(3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-[(2S,3S)-2-히드록시-3-펜타닐]-3-메틸-2-옥소-3-피페리디닐}아세트산 (AM-8553), (±)-4-[4,5-비스(4-클로로페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-2-온 (누틀린-3), 2-메틸-7-[페닐(페닐아미노)메틸]-8-퀴놀리놀 (NSC 66811), 1-N-[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-4-N-피리딘-4-일벤젠-1,4-디아민 (JNJ-26854165), 4-[4,5-비스(3,4-클로로페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르복실]-피페라진-2-온 (케일린-1), 4-[4,5-비스(4-트리플루오로메틸-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르복실]-피페라진-2-온 (케일린-2), 5-[[3-디메틸아미노)프로필]아미노]-3,10-디메틸피리미도[4,5-b]퀴놀린-2,4(3H,10H)-디온 디히드로클로라이드 (HLI373) 및 트랜스-4-아이오도-4'-보라닐-칼콘 (SC204072).
미토겐-활성화 단백질 키나제 (MEK) 억제제: XL-518 (GDC-0973으로도 공지됨, CAS 번호 1029872-29-4, ACC 코포레이션으로부터 입수가능함); 셀루메티닙 (5-[(4-브로모-2-클로로페닐)아미노]-4-플루오로-N-(2-히드록시에톡시)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르복스아미드, AZD6244 또는 ARRY 142886으로도 공지되고, PCT 공개 번호 WO 2003/077914에 기재됨); 2-[(2-클로로-4-아이오도페닐)아미노]-N-(시클로프로필메톡시)-3,4-디플루오로-벤즈아미드 (CI-1040 또는 PD184352로도 공지되고, PCT 공개 번호 WO 2000/035436에 기재됨); N-[(2R)-2,3-디히드록시프로폭시]-3,4-디플루오로-2-[(2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노]-벤즈아미드 (PD0325901로도 공지되고, PCT 공개 번호 WO 2002/006213에 기재됨); 2,3-비스[아미노[(2-아미노페닐)티오]메틸렌]-부탄디니트릴 (U0126으로도 공지되고, 미국 특허 번호 2,779,780에 기재됨); N-[3,4-디플루오로-2-[(2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노]-6-메톡시페닐]-1-[(2R)-2,3-디히드록시프로필]-시클로프로판술폰아미드 (RDEA119 또는 BAY869766으로도 공지되고, PCT 공개 번호 WO 2007/014011에 기재됨); (3S,4R,5Z,8S,9S,11E)-14-(에틸아미노)-8,9,16-트리히드록시-3,4-디메틸-3,4,9; 19-테트라히드로-1H-2-벤족사시클로테트라데신-1,7(8H)-디온] (E6201로도 공지되고, PCT 공개 번호 WO 2003/076424에 기재됨); 2'-아미노-3'-메톡시플라본 (비아핀 게엠베하 & 운트 코., 카게, 독일로부터 입수가능한 PD98059로도 공지됨); (R)-3-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-5-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온 (TAK-733, CAS 1035555-63-5); 피마세르팁 (AS-703026, CAS 1204531-26-9); 트라메티닙 디메틸 술폭시드 (GSK-1120212, CAS 1204531-25-80); 2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-N-(2-히드록시에톡시)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (AZD 8330); 3,4-디플루오로-2-[(2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노]-N-(2-히드록시에톡시)-5-[(3-옥소-[1,2]옥사지난-2-일)메틸]벤즈아미드 (CH 4987655 또는 Ro 4987655); 및 5-[(4-브로모-2-플루오로페닐)아미노]-4-플루오로-N-(2-히드록시에톡시)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르복스아미드 (MEK162).
B-RAF 억제제: 레고라페닙 (BAY73-4506, CAS 755037-03-7); 투비자닙 (AV951, CAS 475108-18-0); 베무라페닙 (젤보라프(ZELBORAF)®, PLX-4032, CAS 918504-65-1); 엔코라페닙 (LGX818로도 공지됨); 1-메틸-5-[[2-[5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]-4-피리디닐]옥시]-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐-1H-벤즈이미다졸-2-아민 (RAF265, CAS 927880-90-8); 5-[1-(2-히드록시에틸)-3-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-2,3-디히드로인덴-1-온 옥심 (GDC-0879, CAS 905281-76-7); 5-[2-[4-[2-(디메틸아미노)에톡시]페닐]-5-(4-피리디닐)-1H-이미다졸-4-일]-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 옥심 (GSK2118436 또는 SB590885); (+/-)-메틸 (5-(2-(5-클로로-2-메틸페닐)-1-히드록시-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일)카르바메이트 (XL-281 및 BMS908662로도 공지됨), 다브라페닙 (타핀라(TAFINLAR)®), 및 N-(3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드 (PLX4720으로도 공지됨).
ALK 억제제: 크리조티닙 (잘코리(XALKORI)®).
PIM 키나제 억제제:
Figure pct00012
또는 그의 제약상 허용되는 염.
프로테아솜 억제제: 보르테조밉 (벨케이드(VELCADE)®), N-5-벤질옥시카르보닐-Ile-Glu(O-tert-부틸)-Ala-류시날 (PSI), 카르필조밉 및 익사조밉, 마리조밉 (NPI-0052), 델란조밉 (CEP-18770), 및 O-메틸-N-[(2-메틸-5-티아졸릴)카르보닐]-L-세릴-O-메틸-N-[(1S)-2-[(2R)-2-메틸-2-옥시라닐]-2-옥소-1-(페닐메틸)에틸]-L-세린아미드 (오프로조밉, ONX-0912, PR-047) (예를 들어, 보르테조밉). RNAi 스크린은 TNK1을 골수종에서 프로테아솜 억제제 감수성의 잠재적 조정제로서 식별하였다. 문헌 [Zhu et al., Blood (2011) 117 (14): 3847-3857]. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물 (예를 들어, 화학식 (I) 또는 그의 하위화학식의 화합물, 또는 상기의 제약상 허용되는 염)은, 예를 들어 다발성 골수종의 치료를 위해 본원에 기재된 프로테아솜 억제제, 예컨대 보르테조밉과 조합하여 투여된다.
본원에 기재된 바와 같은 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 치료제의 추가의 비제한적 예는 화학요법제, 세포독성제 및 비-펩티드 소분자, 예컨대 글리벡® (이마티닙 메실레이트), 벨케이드(Velcade)® (보르테조밉), 카소덱스 (비칼루타미드), 이레사® (게피티닙), 및 아드리아마이신 뿐만 아니라 다수의 화학요법제이다. 화학요법제의 비제한적 예는 알킬화제, 예컨대 티오테파 및 시클로포스파미드 (사이톡산®); 알킬 술포네이트, 예컨대 부술판, 임프로술판 및 피포술판; 아지리딘, 예컨대 벤조도파, 카르보쿠온, 메투레도파 및 우레도파; 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드 및 트리메틸올로멜라민을 포함하는 에틸렌이민 및 메틸아멜라민; 질소 머스타드, 예컨대 클로람부실, 클로르나파진, 콜로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥사이드 히드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비킨, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드; 니트로소우레아, 예컨대 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 라니무스틴; 항생제, 예컨대 아클라시노마이신, 악티노마이신, 아우트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 칼리케아미신, 카라비신, 카르미노마이신, 카르지노필린, 카소덱스®, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 독소루비신, 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 마이코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포트피로마이신, 퓨로마이신, 켈라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항대사물질, 예컨대 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실 (5-FU); 엽산 유사체, 예컨대 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체, 예컨대 플루다라빈, 6메르캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모퍼, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘, 안드로겐, 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항-아드레날, 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄; 엽산 보충제, 예컨대 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포미틴; 엘립티늄 아세테이트; 에토글루시드; 갈륨 니트레이트; 히드록시우레아; 렌티난; 로니다민; 미토구아존; 미톡산트론; 모피다몰; 니트라크린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 포도필린산; 2-에틸히드라지드; 프로카바진; PSK.RTM.; 라족산; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2''-트리클로로트리에틸아민; 우레탄; 빈데신; 다카바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미톨락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노사이드 ("Ara-C"); 시클로포스파미드; 티오테파; 탁산, 예를 들어 파클리탁셀 (탁솔(TAXOL)™, 브리스톨-마이어스 스큅 온콜로지, 미국 뉴저지주 프린스턴) 및 도세탁셀 (탁소테레(TAXOTERE)™, 롱프랑 로리, 프랑스 엉또니); 레티노산; 에스페라미신; 카페시타빈; 및 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 산 또는 유도체를 포함한다.
일부 실시양태에서, 화학요법제는 유사분열 억제제, 알킬화제, 항대사물, 삽입 항생제, 성장 인자 억제제, 세포 주기 억제제, 효소, 토포이소머라제 억제제, 생물학적 반응 조절제, 항호르몬, 혈관신생 억제제 및 항안드로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 개시내용의 화합물과 조합하여 (예를 들어, 조합 요법으로, 제약 조합물로) 사용하기 위한 화학요법제의 보다 비제한적 예는 카페시타빈 (젤로다®), N4-펜톡시카르보닐-5-데옥시-5-플루오로시티딘, 카르보플라틴 (파라플라틴®), 시스플라틴 (플라티놀®), 클라드리빈 (류스타틴®), 시클로포스파미드 (시톡산® 또는 네오사르®), 시타라빈, 시토신 아라비노시드 (시토사르-유®), 시타라빈 리포솜 주사 (데포사이트®), 다카르바진 (DTIC-돔®), 독소루비신 히드로클로라이드 (아드리아마이신®, 루벡스®), 플루다라빈 포스페이트 (플루다라®), 5-플루오로우라실 (아드루실®, 에푸덱스®), 겜시타빈 (디플루오로데옥시시티딘), 이리노테칸 (캄프토사르®), L-아스파라기나제 (엘스파르®), 6-메르캅토퓨린 (퓨린톨®), 메토트렉세이트 (폴렉스®), 펜토스타틴, 6-티오구아닌, 티오테파 및 주사용 토포테칸 히드로클로라이드 (하이캄프틴®)를 포함한다.
통상적으로 처방되는 항암 약물의 추가의 비제한적 예는 헤르셉틴(Herceptin)®, 아바스틴(Avastin)®, 에르비툭스(Erbitux)®, 리툭산(Rituxan)®, 탁솔®, 아리미덱스(Arimidex)®, 탁소테레®, ABVD, 아비신(AVICINE), 아바고보맙, 아크리딘 카르복스아미드, 아데카투무맙, 17-N-알릴아미노-17-데메톡시겔다나마이신, 알파라딘, 알보시딥, 3-아미노피리딘-2-카르복스알데히드 티오세미카르바존, 아모나피드, 안트라센디온, 항-CD22 면역독소, 항신생물성, 항종양발생 허브, 아파지쿠온, 아티프리모드, 아자티오프린, 벨로테칸, 벤다무스틴, BIBW 2992, 비리코다르, 브로스탈리신, 브리오스타틴, 부티오닌 술폭시민, CBV (화학요법), 칼리쿨린, 세포-주기 비특이적 항신생물제, 디클로로아세트산, 디스코데르몰리드, 엘사미트루신, 에노시타빈, 에포틸론, 에리불린, 에베롤리무스, 엑사테칸, 엑시술린드, 페루기놀, 포로데신, 포스페스트롤, ICE 화학치료 요법, IT-101, 이멕손, 이미퀴모드, 인돌로카르바졸, 이로풀벤, 라니퀴다르, 라로탁셀, 레날리도미드, 루칸톤, 루르토테칸, 마포스파미드, 미토졸로미드, 나폭시딘, 네다플라틴, 올라파립, 오르타탁셀, PAC-1, 포포우, 픽산트론, 프로테아솜 억제제, 레베카마이신, 레시퀴모드, 루비테칸, SN-38, 살리노스포라미드 A, 사파시타빈, 스탠포드 V, 스와인소닌, 탈라포르핀, 타리퀴다르, 테가푸르-우라실, 테모다르, 테세탁셀, 트리플라틴 테트라니트레이트, 트리스(2-클로로에틸)아민, 트록사시타빈, 우라무스틴, 바디메잔, 빈플루닌, ZD6126 또는 조수퀴다르를 포함한다.
종양에 대한 호르몬 작용을 조절 또는 억제하는 작용을 하는 항호르몬제, 예컨대 항에스트로겐, 예를 들어 타목시펜, (놀바덱스(Nolvadex)™), 랄록시펜, 아로마타제 억제 4(5)-이미다졸, 4-히드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY 117018, 오나프리스톤 및 토레미펜 (파레스톤); 및 항안드로겐, 예컨대 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프롤리드 및 고세렐린; 클로람부실; 겜시타빈; 6-티오구아닌; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 백금 유사체, 예컨대 시스플라틴 및 카르보플라틴; 빈블라스틴; 백금; 에토포시드 (VP-16); 이포스파미드; 미토마이신 C; 미톡산트론; 빈크리스틴; 비노렐빈; 나벨빈; 노반트론; 테니포시드; 다우노마이신; 아미노프테린; 크셀로다; 이반드로네이트; 캄프토테신-11 (CPT-11); 토포이소머RASe 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴 (DMFO)이 적합한 화학요법 세포 컨디셔너로서 또한 포함된다.
본원에 기재된 바와 같은 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 치료제의 비제한적 예는 mTOR 억제제이다. 예시적인 mTOR 억제제는, 예를 들어 템시롤리무스; 리다포롤리무스 (이전에 데페롤리무스로 공지됨, (1R,2R,4S)-4-[(2R)-2 (1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28Z,30S,32S,35R)-1,18-디히드록시-19,30-디메톡시-15,17,21,23,29,35-헥사메틸-2,3,10,14,20-펜타옥소-11,36-디옥사-4-아자트리시클로[30.3.1.04,9]헥사트리아콘타-16,24,26,28-테트라엔-12-일]프로필]-2-메톡시시클로헥실 디메틸포스피네이트, 또한 AP23573 및 MK8669로 공지되고, PCT 공개 번호 WO 03/064383에 기재됨); 에베롤리무스 (아피니토르(Afinitor)® 또는 RAD001); 라파마이신 (AY22989, 시롤리무스(Sirolimus)®); 시마피모드 (CAS 164301-51-3); 엠시롤리무스, (5-{2,4-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-메톡시페닐)메탄올 (AZD8055); 2-아미노-8-[트랜스-4-(2-히드록시에톡시)시클로헥실]-6-(6-메톡시-3-피리디닐)-4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (PF04691502, CAS 1013101-36-4); 및 N2-[1,4-디옥소-4-[[4-(4-옥소-8-페닐-4H-1-벤조피란-2-일)모르폴리늄-4-일]메톡시]부틸]-L-아르기닐글리실-L-α-아스파르틸L-세린-내부 염 (서열식별번호: 1482) (SF1126, CAS 936487-67-1), 및 XL765를 포함한다.
특정의 다른 실시양태에서, 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 및 CDK 억제제를 그를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법이 제공된다.
실시양태에서, CDK 억제제는 CDK2, CDK4, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10 및/또는 CDK11 억제제이다. 일부 실시양태에서, CDK 억제제는 CDK7, CDK9 억제제 또는 둘 다이다. 일부 실시양태에서, CDK 억제제는 디나시클립 (문헌 [ACS Med. Chem. Lett. 2010 May 17;1(5):204-8]; [Mol. Cancer Ther. 2010 Aug;9(8):2344-53]; 머크, 샤프 앤드 돔), AT7519 (문헌 [J. Med. Chem. 2008 Aug 28;51(16):4986-99]; 아스텍스 파마슈티칼) 또는 팔보시클립 (문헌 [J. Med. Chem. 2005 Apr 7;48(7):2388-406]; 화이자)이다. 특정 실시양태에서, CDK 억제제는 CDK9 억제제, 예컨대 알보시딥이다. 알보시딥은 유리 염기, 제약상 허용되는 염 또는 전구약물로서 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, CDK9 억제제는 알보시딥이다. 다른 실시양태에서, CDK9 억제제는 알보시딥의 제약상 허용되는 염이다. 다른 실시양태에서, CDK9 억제제는 알보시딥의 전구약물이다. 알보시딥의 전구약물은 WO 2016/187316에 개시된 것들을 포함하며, 그의 전체 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 ATR 억제제, 예컨대 AZD6738 또는 VX-970과 조합하여 그를 필요로 하는 대상체에게 투여된다. 투여는 ATR 억제제의 투여 전에, 동시에 또는 후에 이루어질 수 있다. 한 구체적 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 비소세포 폐암의 치료를 위해 ATR 억제제, 예컨대 AZD6738 또는 VX-970과 조합하여 그를 필요로 하는 대상체에게 투여된다. 관련된 구체적 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 제약상 허용되는 염은 비소세포 폐암의 치료를 위해 ATR 억제제, 예컨대 AZD6738 또는 VX-970과 조합하여 그필요로 하는 대상체에게 투여된다. 상기 실시양태들 중 일부에서, 염은 타르트레이트 염이다. 상기 실시양태들 중 일부에서, ATR 억제제는 AZD6738이다. 상기 실시양태들 중 일부에서, ATR 억제제는 VX-970이다. 일부 실시양태에서, 염은 타르트레이트 염이고, ATR 억제제는 AZD6738이다. 일부 실시양태에서, 염은 타르트레이트 염이고, ATR 억제제는 VX-970이다. 상기 실시양태들 중 일부에서, ATR 억제제는 AZD6738 및 VX-970의 조합물이다.
일부 환자는 투여 동안 또는 후에 본 개시내용의 화합물 및/또는 다른 치료제(들) (예를 들어, 항암제(들))에 대한 알레르기 반응을 경험할 수 있다. 따라서, 항알레르기제는 알레르기 반응의 위험을 최소화하기 위해 본 개시내용의 화합물 및/또는 다른 치료제(들) (예를 들어, 항암제(들))와 조합하여 투여될 수 있다. 적합한 항알레르기제는 코르티코스테로이드 (문헌 [Knutson, S., et al., PLoS One, DOI:10.1371/journal.pone.0111840 (2014)]), 예컨대 덱사메타손 (예를 들어, 데카드론(DECADRON)®), 베클로메타손 (예를 들어, 베클로벤트(BECLOVENT)®), 히드로코르티손 (코르티손, 히드로코르티손 숙신산나트륨, 히드로코르티손 인산나트륨으로도 공지됨, 상표명 알라-코르트(ALA-CORT)®, 히드로코르티손 포스페이트, 솔루-코르테프(SOLU-CORTEF)®, 히드로코르트 아세테이트(HYDROCORT ACETATE)® 및 라나코르트(LANACORT)® 하에 판매됨), 프레드니솔론 (상표명 델타-코르텔(DELTA-CORTEL)®, 오라프레드(ORAPRED)®, 페디아프레드(PEDIAPRED)® 및 프렐론(PRELONE)® 하에 판매됨), 프레드니손 (상표명 델타손(DELTASONE)®, 리퀴드 레드(LIQUID RED)®, 메티코르텐(METICORTEN)® 및 오라손(ORASONE)® 하에 판매됨), 메틸프레드니솔론 (6-메틸프레드니솔론, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 메틸프레드니솔론 숙신산나트륨으로도 공지됨, 상표명 듀랄론(DURALONE)®, 메드랄론(MEDRALONE)®, 메드롤(MEDROL)®, M-프레드니솔(M-PREDNISOL)® 및 솔루-메드롤(SOLU-MEDROL)® 하에 판매됨); 항히스타민제, 예컨대 디펜히드라민 (예를 들어, 베나드릴(BENADRYL)®), 히드록시진 및 시프로헵타딘; 및 기관지확장제, 예컨대 베타-아드레날린성 수용체 효능제, 알부테롤 (예를 들어, 프로벤틸(PROVENTIL)®) 및 테르부탈린 (브레틴(BRETHINE)®)을 포함한다.
일부 환자는 본원에 기재된 화합물 및/또는 다른 치료제(들) (예를 들어, 항암제(들))의 투여 동안 및 후에 오심을 경험할 수 있다. 따라서, 오심 (상부 위) 및 구토를 예방하기 위해 항구토제가 본 개시내용의 화합물 및/또는 다른 치료제(들) (예를 들어, 항암제(들))와 조합하여 사용될 수 있다. 적합한 항구토제는 아프레피탄트 (에멘드(EMEND)®), 온단세트론 (조프란(ZOFRAN)®), 그라니세트론 HCl (키트릴(KYTRIL)®), 로라제팜 (아티반(ATIVAN)®, 덱사메타손 (데카드론(DECADRON)®), 프로클로르페라진 (콤파진(COMPAZINE)®), 카소피탄트 (레조닉(REZONIC)® 및 준리사(ZUNRISA)®), 및 그의 조합을 포함한다.
치료 기간 동안 경험된 통증을 완화시키기 위한 의약은 종종 환자를 보다 편안하게 하기 위해 처방된다. 통상의 비처방 진통제, 예컨대 틸레놀®이 또한 본 개시내용의 화합물 및/또는 다른 치료제(들) (예를 들어, 항암제(들))와 조합하여 사용될 수 있다. 오피오이드 진통제 약물, 예컨대 히드로코돈/파라세타몰 또는 히드로코돈/아세트아미노펜 (예를 들어, 비코딘(VICODIN)®), 모르핀 (예를 들어, 아스트라모르프(ASTRAMORPH)® 또는 아빈자(AVINZA)®), 옥시코돈 (예를 들어, 옥시콘틴(OXYCONTIN)® 또는 퍼코세트(PERCOCET)®), 옥시모르폰 히드로클로라이드 (오파나(OPANA)®) 및 펜타닐 (예를 들어, 두라게식(DURAGESIC)®)은 중등도 또는 중증 통증에 유용할 수 있고, 본 개시내용의 화합물 및/또는 다른 치료제(들) (예를 들어, 항암제(들))와 조합하여 사용될 수 있다.
본 개시내용의 화합물과 조합하여 사용하기 위한 특정한 관심 면역조정제 (예를 들어, 면역종양학 작용제)는 아푸투주맙 (로슈(ROCHE)®로부터 입수가능함); 페그필그라스팀 (뉴라스타(NEULASTA)®); 레날리도미드 (CC-5013, 레블리미드(REVLIMID)®); 탈리도미드 (탈로미드(THALOMID)®); 악티미드 (CC4047); 및 IRX-2 (인터류킨 1, 인터류킨 2 및 인터페론γ를 포함한 인간 시토카인의 혼합물, CAS 951209-71-5, 아이알엑스 테라퓨틱스(IRX Therapeutics)로부터 입수가능함)를 포함한다.
본 개시내용의 화합물과 조합하여 사용하기 위한 특정한 관심 키메라 항원 수용체 T-세포 (CAR-T) 요법은 티사젠렉류셀 (노파르티스), 악시캅타젠 실로류셀 (카이트), 및 토실리주맙 (아틀리주맙; 로슈)을 포함한다.
본 개시내용의 화합물과 조합하여 사용하기 위한 관심 면역 체크포인트 억제제는 PD-1 억제제, 예컨대 펨브롤리주맙 (람브롤리주맙, MK-3475, MK03475, SCH-900475 또는 키트루다(KEYTRUDA)®로도 공지됨) 및 다른 항-PD-1 항체 (문헌 [Hamid, O. et al.(2013) New England Journal of Medicine 369 (2): 134-44], US 8,354,509 및 WO 2009/114335 (그 전문이 참조로 포함됨)에 개시된 바와 같음), 니볼루맙 (MDX-1106, MDX-1106-04, ONO-4538, BMS-936558 또는 옵디보(OPDIVO)®로도 공지됨) 및 다른 항-PD-1 항체 (US 8,008,449 및 WO 2006/121168 (그 전문이 참조로 포함됨)에 개시된 바와 같음), 세미플리맙 (립타요(LIBTAYO)®), 스파르탈리주맙 (PDR001), 피딜리주맙 (큐어테크), MEDI0680 (메디뮨), 세미플리맙 (REGN2810), 도스타를리맙 (TSR-042), PF-06801591 (화이자), 시니틸리맙, 토리팔리맙, 티셀리주맙 (BGB-A317), 캄렐리주맙 (INCSHR1210, SHR-1210), AMP-224 (암플리뮨), CBT-501 (CBT 파마슈티칼스), CBT-502 (CBT 파마슈티칼스), JS001 (준시 바이오사이언시스), IBI308 (이노벤트 바이올로직스), INCSHR1210 (인사이트), 또한 SHR-1210으로도 공지됨 (헨루가 메디신), BGBA317 (베이진), BGB-108 (베이진), BAT-I306 (바이오-테라 솔루션스), GLS-010 (글로리아 파마슈티칼스; 욱시 바이올로직스), AK103, AK104, AK105 (아케시오 바이오파마; 항저우 한시 바이올로직스; 한종 바이올로직스), LZM009 (리브존), HLX-10 (헨리우스 바이오테크), MEDI0680 (메디뮨), PDF001 (노파르티스), PF-06801591 (화이자), 피딜리주맙 (큐어테크) (또한 CT-011로 공지됨) 및 다른 항-PD-1 항체 (문헌 [Rosenblatt, J. et al. (2011) J Immunotherapy 34(5): 409-18], US 7,695,715, US 7,332,582 및 US 8,686,119 (그 전문이 참조로 포함됨)에 개시된 바와 같음), REGN2810 (레게네론), TSR-042 (테사로) (ANB011로도 공지됨), 또는 CS1003 (크스톤 파마슈티칼스)을 포함한다. MEDI0680 (메드이뮨)은 또한 AMP-514로 공지되어 있다. MEDI0680 및 다른 항-PD-1 항체는 US 9,205,148 및 WO 2012/145493 (그 전문이 참조로 포함됨)에 개시되어 있다. 추가의 공지된 항-PD-1 항체 분자는, 예를 들어 WO 2015/112800, WO 2016/092419, WO 2015/085847, WO 2014/179664, WO 2014/194302, WO 2014/209804, WO 2015/200119, US 8,735,553, US 7,488,802, US 8,927,697, US 8,993,731 및 US 9,102,727 (그 전문이 참조로 포함됨)에 기재된 것들을 포함한다. 한 실시양태에서, PD-1 억제제는 "PD-1에 대한 항체 분자 및 그의 용도"라는 발명의 명칭으로 2015년 7월 30일에 공개된 US 2015/0210769 (그 전문이 참조로 포함됨)에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 분자이다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 US 2015/0210769에 개시된 BAP049-클론-E 또는 BAP049-클론-B의 CDR, 가변 영역, 중쇄 및/또는 경쇄를 포함한다. 본원에 기재된 항체 분자는 US 2015/0210769 (그 전문이 참조로 포함됨)에 기재된 벡터, 숙주 세포 및 방법에 의해 제조될 수 있다. 한 실시양태에서, PD-1 억제제는, 예를 들어 US 8,907,053 (그 전문이 참조로 포함됨)에 기재된 바와 같은 PD-1 신호전달 경로를 억제하는 펩티드이다. 한 실시양태에서, PD-1 억제제는 이뮤노어드헤신 (예를 들어, 불변 영역 (예를 들어, 이뮤노글로불린 서열의 Fc 영역)에 융합된 PD-L1 또는 PD-L2의 세포외 또는 PD-1 결합 부분을 포함하는 이뮤노어드헤신)이다. 한 실시양태에서, PD-1 억제제는 AMP-224 (예를 들어, WO 2010/027827 및 WO 2011/066342 (그 전문이 참조로 포함됨)에 개시된 B7-DCIg (암플리뮨))이다.
본 개시내용의 화합물과 조합하여 사용하기 위한 관심 면역 체크포인트 억제제는 또한 PD-L1 억제제, 예컨대 아테졸리주맙 (MPDL3280A, RG7446, RO5541267, YW243.55.S70 또는 테센트릭(TECENTRIQ)®으로도 공지됨) 및 그 전문이 참조로 포함되는 US 8,217,149에 개시된 바와 같은 다른 항-PD-L1 항체, 아벨루맙 (MSB0010718C로도 공지된 바벤시오(BAVENCIO)®) 및 그 전문이 참조로 포함되는 WO 2013/079174에 개시된 바와 같은 다른 항-PD-L1 항체, 두르발루맙 (임핀지(IMFINZI)® 또는 MEDI4736) 및 그 전문이 참조로 포함되는 US 8,779,108에 개시된 바와 같은 다른 항-PD-L1 항체, FAZ053 (노파르티스), 및 BMS-936559 (브리스톨-마이어스 스큅)를 포함한다. 특정 실시양태에서, PD-L1 억제제는 KN035 (알파맙(Alphamab); 3DMed; 아스클레티스 파마), 엔바폴리맙 (트라콘 파마슈티칼스), BMS 936559 (브리스톨-마이어스 스큅), CS1001 (스톤 파마슈티칼스, 리간드 파마슈티칼스), CX-072 (시톰엑스 테라퓨틱스), FAZ053 (노파르티스), SHR-1316 (헨루가 메디신), TQB2450 (키아타이 티앙칭), STI-A1014 (자호크 팜; 리 팜, 론자, 소렌토 테라퓨틱스, 난트웍스), LYN00102 (린크셀), A167 (하버 바이오메드, 켈룬 그룹), BGB-A333 (베이진), MSB2311 (맙스페이스 바이오사이언시스), 또는 HLX-20 (헨리우스 바이오테크)이다. 한 실시양태에서, 항-PD-L1 항체 분자는 BMS-936559 (브리스톨-마이어스 스큅)이며, MDX-1105 또는 12A4로도 공지되어 있다. BMS-936559 및 다른 항-PD-L1 항체는 US 7,943,743 및 WO 2015/081158 (그 전문이 참조로 포함됨)에 개시되어 있다. 특정 실시양태에서, PD-L1 억제제는 코시벨리맙 (포르트레스 바이오테크), LY3300054 또는 아이오다폴리맙 (일라이 릴리), GS-4224 (길리아드 사이언시스), STI-A1015 (유한, 소렌토 테라퓨틱스), BCD-135 (바이오카드), 코시벨리맙 (다나-파버 캔서 인스티튜트, TG 테라퓨틱스), APL-502 (아폴로믹스), AK106 (아케소 바이오파마), MSB2311 (트랜스센타 홀딩), TG-1501 (TG 테라퓨틱스), FAZ053 (노파르티스)이다. 특정 실시양태에서, PD-L1 억제제는 MT-6035 (몰레큘라 템플레이트), 이카리틴 및 ZKAB001 (론자, 리즈 파마슈티칼 홀딩스, 소렌토 테라퓨틱스, 쉐노겐 파마 그룹), 트리덴트 안티바디 (마크로제닉스, 자이 랩), YBL-007 (안-훅 파마슈티칼, Y-바이오로직스), HTI-1316 (헨루가 테라퓨틱스), PD-L1온콜로지 프로젝트 (바이츠만 인스티튜트 오브 사이언시스), JS003 (상하이 준시 바이오사이언시스), ND021 (누맙 테라퓨틱스, 씨에스톤 파마슈티칼스), 토카 521 (토카젠), STT01 (STCube)이다. 특정 실시양태에서, PD-L1 억제제는 DB004 (도트바이오), MT-5050 (몰레큘라 템플레이트), KD036 (카드몬)이다. 한 실시양태에서, PD-L1 억제제는 항-PD-L1 항체 분자이다. 한 실시양태에서, PD-L1 억제제는 "PD-L1에 대한 항체 분자 및 그의 용도"라는 발명의 명칭으로 2016년 4월 21일에 공개된 US 2016/0108123 (그 전문이 참조로 포함됨)에 개시된 바와 같은 항-PD-L1 항체 분자이다. 한 실시양태에서, 항-PD-L1 항체 분자는 US 2016/0108123에 개시된 BAP058-클론 O 또는 BAP058-클론 N의 CDR, 가변 영역, 중쇄 및/또는 경쇄를 포함한다.
추가의 공지된 항-PD-L1 항체는, 예를 들어 WO 2015/181342, WO 2014/100079, WO 2016/000619, WO 2014/022758, WO 2014/055897, WO 2015/061668, WO 2013/079174, WO 2012/145493, WO 2015/112805, WO 2015/109124, WO 2015/195163, US 8,168,179, US 8,552,154, US 8,460,927 및 US 9,175,082 (그 전문이 참조로 포함됨)에 기재된 것들을 포함한다.
일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 세포독성 T-림프구-연관 조정제이다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4를 표적화하는 약물, 예컨대 이필리무맙 (예르보이(YERVOY)®), 트레멜리무맙, ALPN-202 (알파인 이뮤노 사이언시스), RP2 (레플리뮨), BMS-986249 (브리스톨-마이어스 스큅), BMS-986218 (브리스톨-마이어스 스큅), 잘리프렐리맙 (아제누스, 루드빅 암 연구소, 우로젠 파마, 레셉타 바이오파마), BCD-217 (바이오카드), Onc-392 (화이자, 온코이뮨), IBI310 (이노벤트 바이올로직스), KN046 (알파맙), MK-1308 (머크 & 컴퍼니), REGN4659 (레게네론 파마슈티칼스), XmAb20717 (젠코르), XmAb22841 (젠코르), 항-CTLA-4 NF (브리스톨-마이어스 스큅), MEDI5752 (아스트라제네카), AGEN1181 (아제누스), MGD019 (마크로제닉스), ATOR-1015 (얼라이게이터 바이오사이언스), BCD-145 (바이오카드), PSB205 (사운드 바이올로직스), CS1002 (크스톤 파마슈티칼스), ADU-1604 (아두로 바이오테크), PF-06753512 (화이자), 바이오인벤트-트랜스진 리서치 프로그램 (트랜스진), AGEN2041 (아제누스, 레셉타 바이오파람), ATOR-1144 (얼라이게이터 바이오사이언스), CTLA-4 리서치 프로젝트 (소렌토 테라퓨틱스), PD-L1/CTLA-4 리서치 프로젝트 (소렌토 테라퓨틱스), HLX13 (상하이 헨리우스 바이오테크), ISA203 (ISA 파마슈티칼스), PRS-300시리즈 A (피에리스 파마슈티칼스), BA3071 (바이오아틀라), CTLA4 암 리서치 프로그램 (바이오소르티아 파마슈티칼스), RP3 (레플리뮨), CG0161 (콜드 제네시스), APL-509 (아폴로믹스, JSR), AGEN2041 (루드빅 암 연구소), APC 101 (어드밴스드 프로테옴), CTLA-4 억제제 (어드밴스드 프로테옴), BA3071 (베이진), BPI-002 (바이온드스프링 파마슈티칼스), CTLA-4 항체 (틱크로 테크놀로지스), 면역-종양학 리서치 프로그램 II (올리패스), PBP1701 (프레스티지 바이오파마), DB002 (도트바이오), DB003 (도트바이오), OR-2299 (온코리스폰스), NK044 (알파맙)이다. 특정 실시양태에서, CTLA-4 억제제는 이필리무맙이다. 다른 실시양태에서, CTLA4 억제제는 트레멜리무맙이다.
본 개시내용의 화합물과 조합하여 사용하기 위한 관심 면역 체크포인트 억제제는 또한 LAG-3 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, LAG-3 억제제는 LAG525 (노파르티스), BMS-986016 (브리스톨-마이어스 스큅) 또는 TSR-033 (테사로)으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, LAG-3 억제제는 항-LAG-3 항체 분자이다. 한 실시양태에서, LAG-3 억제제는 "LAG-3에 대한 항체 분자 및 그의 용도"라는 발명의 명칭으로 2015년 9월 17일에 공개된 US 2015/0259420 (그 전문이 참조로 포함됨)에 개시된 바와 같은 항-LAG-3 항체 분자이다. 한 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 분자는 US 2015/0259420에 개시된 BAP050-클론 I 또는 BAP050-클론 J의 CDR, 가변 영역, 중쇄 및/또는 경쇄를 포함한다. 한 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 분자는 BMS-986016 (브리스톨-마이어스 스큅) (BMS986016으로도 공지됨)이다. BMS-986016 및 다른 항-LAG-3 항체는 WO 2015/116539 및 US 9,505,839 (그 전문이 참조로 포함됨)에 개시되어 있다. 한 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 분자는 TSR-033 (테사로)이다. 한 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 분자는 IMP731 또는 GSK2831781 (GSK 및 프리마 바이오메드)이다. IMP731 및 다른 항-LAG-3 항체는 WO 2008/132601 및 US 9,244,059 (그 전문이 참조로 포함됨)에 개시되어 있다. 한 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 분자는 IMP761 (프리마 바이오메드)이다. 추가의 공지된 항-LAG-3 항체는, 예를 들어 WO 2008/132601, WO 2010/019570, WO 2014/140180, WO 2015/116539, WO 2015/200119, WO 2016/028672, US 9,244,059, US 9,505,839 (그 전문이 참조로 포함됨)에 기재된 것들을 포함한다. 한 실시양태에서, 항-LAG-3 억제제는 가용성 LAG-3 단백질, 예를 들어 WO 2009/044273 (그 전문이 참조로 포함됨)에 개시된 바와 같은 IMP321 (프리마 바이오메드)이다.
본 개시내용의 화합물과 조합하여 사용하기 위한 관심 면역 체크포인트 억제제는 또한 Tim-3 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, TIM-3 억제제는 MGB453 (노바티스) 또는 TSR-022 (테사로)이다. 한 실시양태에서, TIM-3 억제제는 항-TIM-3 항체 분자이다. 한 실시양태에서, TIM-3 억제제는 "TIM-3에 대한 항체 분자 및 그의 용도"이라는 발명의 명칭으로 2015년 8월 6일에 공개된 US 2015/0218274 (그 전문이 참조로 포함됨)에 개시된 바와 같은 항-TIM-3 항체 분자이다. 한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 US 2015/0218274에 개시된 ABTIM3-hum11 또는 ABTIM3-hum03의 CDR, 가변 영역, 중쇄 및/또는 경쇄를 포함한다. 한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 TSR-022 (아납티스바이오/테사로)이다. 한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 APE5137 또는 APE5121의 CDR 서열 중 1개 이상 (또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다. APE5137, APE5121 및 다른 항-TIM-3 항체는 WO 2016/161270 (그 전문이 참조로 포함됨)에 개시되어 있다. 한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 항체 클론 F38-2E2이다. 추가의 공지된 항-TIM-3 항체는, 예를 들어 WO 2016/111947, WO 2016/071448, WO 2016/144803, US 8,552,156, US 8,841,418 및 US 9,163,087 (그 전문이 참조로 포함됨)에 기재된 것들을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물 (예를 들어, 화학식 (I) 또는 그의 하위화학식의 화합물, 또는 상기의 제약상 허용되는 염)은, 예를 들어 췌장암 (예를 들어, 췌장관 선암종)을 치료하기 위해 본원에 기재된 체크포인트 억제제와 조합하여 투여된다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물 (예를 들어, 화학식 (I) 또는 그의 하위화학식의 화합물, 또는 상기의 제약상 허용되는 염)은, 예를 들어 췌장암 (예를 들어, 진행성 췌장암, 췌장관 선암종)을 치료하기 위해 본원에 기재된 체크포인트 억제제 및/또는 (예를 들어, 또는) 겜시타빈, 납파클리탁셀, 에를로티닙, 플루오로우라실 또는 폴피리녹스 (폴린산, 플루오로우라실, 이리노테칸 및 옥살리플라틴으로 구성된 화학치료 요법)로부터 선택되는 작용제 또는 상기 중 2종 이상의 임의의 조합과 조합하여 투여된다.
치료 독성으로부터 정상 세포를 보호하고 기관 독성을 제한하기 위한 노력으로, 세포보호제 (예컨대, 신경보호제, 자유-라디칼 스캐빈저, 심장보호제, 안트라시클린 혈관외유출 중화제, 영양소 등)가 본 개시내용의 화합물과 조합하여 보조 요법으로서 사용될 수 있다. 적합한 세포보호제는 아미포스틴 (에티올(ETHYOL)®), 글루타민, 디메스나 (타보셉트(TAVOCEPT)®), 메스나 (메스넥스(MESNEX)®), 덱스라족산 (지네카드(ZINECARD)® 또는 토텍트(TOTECT)®), 크살리프로덴 (자프릴라(XAPRILA)®) 및 류코보린 (칼슘 류코보린, 시트로보룸 인자 및 폴린산으로도 공지됨)을 포함한다.
코드 번호, 일반명 또는 상표명으로 식별되는 활성 화합물의 구조는 표준 일람 "더 머크 인덱스(The Merck Index)"의 현행판으로부터, 또는 데이터베이스, 예를 들어 페이턴츠 인터내셔널(Patents International) (예를 들어, IMS 월드 퍼블리케이션즈(IMS World Publications))로부터 얻을 수 있다.
본 개시내용의 또 다른 측면에서, 2종 이상의 개별 제약 조성물을 포함하며, 이들 중 적어도 1종은 본 개시내용의 화합물을 함유하는 키트가 제공된다. 한 실시양태에서, 키트는 상기 조성물을 개별적으로 보유하기 위한 수단, 예컨대 용기, 분할된 병 또는 분할된 호일 패킷을 포함한다. 이러한 키트의 예는 정제, 캡슐 등의 포장에 전형적으로 사용되는 바와 같은 블리스터 팩이다.
본 개시내용의 키트는 상이한 투여 형태, 예를 들어 경구 및 비경구 투여를 위해, 개별 조성물을 상이한 투여 간격으로 투여하기 위해 또는 개별 조성물을 서로에 대해 적정하기 위해 사용될 수 있다. 순응도를 보조하기 위해, 본 개시내용의 키트는 전형적으로 투여 지침서를 포함한다.
본 개시내용의 화합물은 또한 공지된 치료 과정, 예를 들어 호르몬의 투여 또는 특히 방사선과 조합되어 유리하게 사용될 수 있다. 본 개시내용의 화합물은 특히 방사선증감제로서, 특히 방사선요법에 불량한 감수성을 나타내는 종양의 치료를 위해 사용될 수 있다.
본 개시내용의 조합 요법에서, 본 개시내용의 화합물 및 다른 치료제는 동일하거나 상이한 제조업체에 의해 제조 및/또는 제제화될 수 있다. 더욱이, 본 개시내용의 화합물 및 다른 치료제는 (i) 의사에게 조합 제품을 배포하기 전에 (예를 들어, 본 개시내용의 화합물 및 다른 치료제를 포함하는 키트의 경우); (ii) 투여 직전 의사에 의해 (또는 의사의 지침 하에); (iii) 예를 들어 본 개시내용의 화합물 및 다른 치료제의 순차적 투여 동안 환자 자신에서 조합 요법으로 합해질 수 있다.
적용을 위한 제약 조성물 (또는 제제)은 약물을 투여하는데 사용되는 방법에 따라 다양한 방식으로 포장될 수 있다. 일반적으로, 분배용 물품은 적절한 형태의 제약 제제가 내부에 놓인 용기를 포함한다. 적합한 용기는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, 병 (플라스틱 및 유리), 사쉐, 앰플, 플라스틱 백, 금속 실린더 등과 같은 물질을 포함한다. 용기는 또한 포장의 내용물에 대한 무분별한 접근을 방지하기 위해 부정조작-방지 조립체를 포함할 수 있다. 또한, 용기는 용기의 내용물을 기재한 라벨이 그 위에 놓여 있다. 라벨은 또한 적절한 경고문을 포함할 수 있다.
본 개시내용의 제약 조성물 또는 조합물은 약 50 내지 약 70 kg의 대상체에 대해 약 1 내지 약 1000 mg의 활성 성분(들), 또는 약 50 내지 약 70 kg의 대상체에 대해 약 1 내지 약 500 mg, 약 1 내지 약 250 mg, 약 1 내지 약 150 mg, 약 0.5 내지 약 100 mg 또는 약 1 내지 약 50 mg의 활성 성분(들)을 함유하는 단위 투여량일 수 있다. 화합물, 제약 조성물 또는 제약 조합물의 치료 유효 투여량은 대상체의 종, 대상체의 체중, 연령 및 개별 상태, 및 치료될 질환, 장애 또는 상태 또는 그의 중증도에 따라 달라진다. 통상의 기술을 갖는 의사, 임상의 또는 수의사는 질환, 장애 또는 상태의 진행을 예방 또는 치료하는데 필요한 각각의 활성 성분의 치료 유효량을 용이하게 결정할 수 있다.
상기 언급된 투여량 특성은 유리하게는 포유동물, 예를 들어 마우스, 래트, 개, 원숭이, 또는 단리된 기관, 조직 및 그의 제제를 사용하는 시험관내 및 생체내 시험에서 입증가능할 수 있다. 본 개시내용의 화합물은 용액, 예를 들어 수용액의 형태로 시험관내 적용될 수 있고, 경장으로, 비경구로, 유리하게는 정맥내로, 예를 들어 현탁액으로서 또는 수용액으로 생체내 적용될 수 있다. 시험관내 투여량은 약 10-3 몰 농도 내지 10-9 몰 농도의 범위일 수 있다. 생체내 치료 유효량은 특히 투여 경로에 따라 약 0.1 mg/kg 내지 약 500 mg/kg 또는 약 1 mg/kg 내지 약 100 mg/kg의 범위일 수 있다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물에 제공된 1종 이상의 치료제의 농도는 100%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 0.04%, 0.03%, 0.02%, 0.01%, 0.009%, 0.008%, 0.007%, 0.006%, 0.005%, 0.004%, 0.003%, 0.002%, 0.001%, 0.0009%, 0.0008%, 0.0007%, 0.0006%, 0.0005%, 0.0004%, 0.0003%, 0.0002% 또는 0.0001% w/w, w/v 또는 v/v 미만이다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물에 제공된 1종 이상의 치료제의 농도는 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19.75%, 19.50%, 19.25% 19%, 18.75%, 18.50%, 18.25% 18%, 17.75%, 17.50%, 17.25% 17%, 16.75%, 16.50%, 16.25% 16%, 15.75%, 15.50%, 15.25% 15%, 14.75%, 14.50%, 14.25% 14%, 13.75%, 13.50%, 13.25% 13%, 12.75%, 12.50%, 12.25% 12%, 11.75%, 11.50%, 11.25% 11%, 10.75%, 10.50%, 10.25% 10%, 9.75%, 9.50%, 9.25% 9%, 8.75%, 8.50%, 8.25% 8%, 7.75%, 7.50%, 7.25% 7%, 6.75%, 6.50%, 6.25% 6%, 5.75%, 5.50%, 5.25% 5%, 4.75%, 4.50%, 4.25%, 4%, 3.75%, 3.50%, 3.25%, 3%, 2.75%, 2.50%, 2.25%, 2%, 1.75%, 1.50%, 125%, 1%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 0.04%, 0.03%, 0.02%, 0.01%, 0.009%, 0.008%, 0.007%, 0.006%, 0.005%, 0.004%, 0.003%, 0.002%, 0.001%, 0.0009%, 0.0008%, 0.0007%, 0.0006%, 0.0005%, 0.0004%, 0.0003%, 0.0002% 또는 0.0001% w/w, w/v 또는 v/v 초과이다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물에 제공된 1종 이상의 치료제의 농도는 약 0.0001% 내지 약 50%, 약 0.001% 내지 약 40%, 약 0.01% 내지 약 30%, 약 0.02% 내지 약 29%, 약 0.03% 내지 약 28%, 약 0.04% 내지 약 27%, 약 0.05% 내지 약 26%, 약 0.06% 내지 약 25%, 약 0.07% 내지 약 24%, 약 0.08% 내지 약 23%, 약 0.09% 내지 약 22%, 약 0.1% 내지 약 21%, 약 0.2% 내지 약 20%, 약 0.3% 내지 약 19%, 약 0.4% 내지 약 18%, 약 0.5% 내지 약 17%, 약 0.6% 내지 약 16%, 약 0.7% 내지 약 15%, 약 0.8% 내지 약 14%, 약 0.9% 내지 약 12%, 약 1% 내지 약 10% w/w, w/v 또는 v/v의 범위이다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물에 제공된 1종 이상의 치료제의 농도는 약 0.001% 내지 약 10%, 약 0.01% 내지 약 5%, 약 0.02% 내지 약 4.5%, 약 0.03% 내지 약 4%, 약 0.04% 내지 약 3.5%, 약 0.05% 내지 약 3%, 약 0.06% 내지 약 2.5%, 약 0.07% 내지 약 2%, 약 0.08% 내지 약 1.5%, 약 0.09% 내지 약 1%, 약 0.1% 내지 약 0.9% w/w, w/v 또는 v/v의 범위이다.
치료 방법
본 개시내용의 화합물이 TNK1 활성을 억제한다는 것이 본 발명에 와서야 밝혀졌다. 따라서, 세포 (예를 들어, TNK1을 발현하는 세포)를 본 개시내용의 화합물 (예를 들어, 화학식 (I) 또는 그의 하위화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 치료 유효량의 화학식 (I) 또는 그의 하위화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염)과 접촉시키는 것을 포함하는, 상기 세포에서 TNK1 활성을 조정 (예를 들어, 억제)하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 세포는 대상체, 예컨대 인간 내에 있다. 일부 실시양태에서, TNK1은 말단절단 돌연변이 또는 염색체 재배열 (예를 들어, 문헌 [Gu et al.]에 기재된 바와 같음)로부터 생성된 유전자 변경 (예를 들어, C-말단 말단절단)을 보유한다.
또한, 치료 유효량의 본 개시내용의 화합물 (예를 들어, 화학식 (I), 또는 그의 하위화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염)을 그를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 TNK1 활성을 억제하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, TNK1은 돌연변이 (예를 들어, C-말단 돌연변이), 예컨대 말단절단 돌연변이 (예를 들어, 문헌 [Gu et al.]에 기재된 바와 같음)를 보유한다.
또한, 세포 (예를 들어, STAT를 발현하는 세포)를 본 개시내용의 화합물 (예를 들어, 화학식 (I) 또는 그의 하위화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 치료 유효량의 화학식 (I) 또는 그의 하위화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염)과 접촉시키는 것을 포함하는, 상기 세포에서 TNK1-의존성 STAT (예를 들어, STAT3, STAT5) 인산화를 억제하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 세포는 대상체, 예컨대 인간 내에 있다. 일부 실시양태에서, TNK1은 돌연변이 (예를 들어, C-말단 돌연변이), 예컨대 말단절단 돌연변이 (예를 들어, 문헌 [Gu et al.]에 기재된 바와 같음)를 보유한다.
또한, 치료 유효량의 본 개시내용의 화합물 (예를 들어, 화학식 (I), 또는 그의 하위화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염)을 그를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 TNK1-의존성 STAT (예를 들어, STAT3, STAT5) 인산화를 억제하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, TNK1은 돌연변이 (예를 들어, C-말단 돌연변이), 예컨대 말단절단 돌연변이 (예를 들어, 문헌 [Gu et al.]에 기재된 바와 같음)를 보유한다.
또한, 치료 유효량의 본 개시내용의 화합물 (예를 들어, 화학식 (I), 또는 그의 하위화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염)을 그를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 TNK1-매개 질환, 장애 또는 상태 (예를 들어, 암, 위장 장애, SIRS, MODS, 패혈증, 자가면역 장애, 마이크로바이옴의 질환, 장애 또는 상태, 또는 외상 및/또는 장 손상으로 인한 질환, 장애 또는 상태)를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
또한, 치료 유효량의 본 개시내용의 화합물 (예를 들어, 화학식 (I), 또는 그의 하위화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염)을 그를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 TNK1-의존성 질환, 장애 또는 상태를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
또한, 치료 유효량의 본 개시내용의 화합물 (예를 들어, 화학식 (I), 또는 그의 하위화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염)을 그를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 패혈성 쇼크 및/또는 기관 부전 (예를 들어, 다기관 부전)을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
또한, 치료 유효량의 본 개시내용의 화합물 (예를 들어, 화학식 (I), 또는 그의 하위화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염)을 그를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 장 장벽 기능을 개선하고/거나 장 투과성을 감소시키고/거나 장 항상성을 조절하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 장 장벽 기능을 개선하고/거나 장 투과성을 감소시키고/거나 장 항상성을 조절하는 본원에 기재된 방법은, 장 장벽이 손상 또는 조절이상의 징후를 나타낼 수 있는, 암 (예를 들어, 결장암), 위장 장애, 전신 염증 반응 증후군 (SIRS), 다중-기관 기능장애 증후군 (MODS), 패혈증 (예를 들어, 장-기원 패혈증), 자가면역 장애, 마이크로바이옴 건강 및 면역종양학 작용제에 대한 감수성, 및 외상 (예를 들어, 중증 외상, 출혈성 외상) 및/또는 장 손상 후에서의 도전과제이다. 따라서, 치료 유효량의 본 개시내용의 화합물 (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 하위화학식 또는 그의 제약상 허용되는 염)을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 개선된 장 장벽 기능 및/또는 감소된 장 투과성 및/또는 조절된 장 항상성으로부터 이익을 얻을 질환, 장애 또는 상태, 예를 들어 암을 갖는 대상체 (예를 들어, 면역종양학 작용제로 치료가능한 암을 갖는 대상체, 암을 갖고 면역종양학 작용제를 투여받는 대상체), 위장 장애, SIRS, MODS, 패혈증 (예를 들어, 장-기원 패혈증), 자가면역 장애, 마이크로바이옴의 질환, 장애 또는 상태 (예를 들어, 조절이상 또는 건강하지 않은 마이크로바이옴), 또는 외상 (예를 들어, 중증 외상, 출혈성 외상) 및/또는 장 손상으로 인한 질환, 장애 또는 상태를 치료하는 방법이 또한 본원에 제공된다. 또한, 치료 유효량의 본 개시내용의 화합물 (예를 들어, 화학식 (I), 또는 그의 하위화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염)을 외상 (예를 들어, 중증 외상, 출혈성 외상) 및/또는 장 손상 후 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
본원에 개시된 방법에 적용가능한 위장 장애의 예는 다발성 장 신생물, 허혈/재관류 손상, 결장염 (예를 들어, 궤양성 결장염), 감염성 설사, 복강 질환, 가족성 선종성 폴립증 및 염증성 장 질환 (IBD) (예를 들어, 만성 IBD, 크론병, 궤양성 결장염)을 포함한다.
본원에 개시된 방법에 적용가능한 자가면역 장애의 예는 섬유증, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 전신 홍반성 루푸스, 제1형 당뇨병, 길랑-바레 증후군, 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증, 그레이브스병, 하시모토 갑상선염, 중증 근무력증, IBD (예를 들어, 만성 IBD, 크론병, 궤양성 결장염), 다발근염, 피부근염, 염증성 근염, 강직성 척추염, 궤양성 결장염, 건선, 혈관염, 쇼그렌병 및 이식 거부를 포함한다.
또한, 치료 유효량의 본 개시내용의 화합물 (예를 들어, 화학식 (I), 또는 그의 하위화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염)을 그를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
고형 종양, 백혈병, 림프종 및 골수종을 비롯한 매우 다양한 암이 본원에 개시된 방법에 적용가능하다. 일부 실시양태에서, 암은 고형 종양 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 고형 종양 (예를 들어, 결장직장, 유방, 전립선, 폐, 췌장, 신장 또는 난소 종양)을 포함한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 암은 고형 종양 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 폐 계의 암, 뇌암, 위장관의 암, 피부암, 비뇨생식기암, 두경부암, 육종, 암종 및 신경내분비 암 중 1종 이상으로부터 선택된다. 다양한 실시양태에서, 고형 종양 암은 유방암, 방광암, 자궁내막암, 식도암, 간암, 췌장암, 폐암, 자궁경부암, 결장암, 결장직장암, 위암, 신장암, 난소암, 전립선암, 고환암, 자궁암, 바이러스-유발 암, 흑색종 또는 육종이다. 일부 실시양태에서, 암은 방광암이다. 일부 실시양태에서, 암은 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암)이다. 다른 실시양태에서, 암은 간암이다. 일부 실시양태에서, 암은 육종, 방광암 또는 신암이다. 일부 실시양태에서, 암은 전립선암 (예를 들어, 거세-저항성 전립선암, 거세-감수성 전립선암)이다. 다른 실시양태에서, 암은 방광암, 췌장암, 결장직장암, 교모세포종, 신장암, 비소세포 폐 암종, 전립선암, 육종, 피부암, 갑상선암, 고환암 또는 외음부암이다. 일부 실시양태에서, 암은 자궁내막암, 췌장암, 고환암, 신암, 흑색종, 결장직장암, 갑상선암, 방광암, 췌장암, 외음부암, 육종, 전립선암, 폐암 또는 항문암이다. 일부 실시양태에서, 암은 육종이다. 일부 실시양태에서, 암은 신세포 암종이다.
일부 실시양태에서, 암은 비-고형 종양 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 혈액암이다. 본원에 기재된 방법에 따라 치료될 수 있는 혈액암은 백혈병 (예를 들어, 급성 백혈병, 만성 백혈병), 림프종 (예를 들어, B-세포 림프종, T-세포 림프종) 및 다발성 골수종을 포함한다. 일부 실시양태에서, 혈액암은 다발성 골수종, 골수이형성 증후군 (MDS), 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 림프모구성 백혈병 (ALL), 급성 림프구성 백혈병, 림프구성 림프종, 균상 식육종, 만성 림프성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 외투 세포 림프종, 미만성 대 B-세포 림프종, 여포성 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종 또는 골수섬유증으로부터 선택된다.
본원에 제공된 일부 실시양태에서, 혈액암은 백혈병, 예컨대 돌연변이체 백혈병 (예를 들어, 돌연변이체 AML, 돌연변이체 JMML)이다. 돌연변이체 백혈병, 예컨대 PTPN11/SHP2 돌연변이체 (E76K, D61V 및 D61Y) 백혈병은 적어도 AML 및 소아 골수단핵구성 백혈병 (JMML)과 관련이 있다. 문헌 [Jenkins, C., et al., Sci. Signal. 11(539); doi:10.1126/scisignal.aao5617. Jenkins et al.]은 TNK2가 PTPN11과 직접 상호작용하고, PTPN11-돌연변이체 JMML 및 AML 세포가 TNK2 억제에 감수성임을 보고한다.
PTPN11/SHP2 돌연변이가 또한 고형 종양에서 관찰되었다. 문헌 [Jenkins et al.]을 참조한다. 일부 실시양태에서, 암은 PTPN11/SHP2 돌연변이체 (E76K, D61V 및 D61Y) 고형 종양 (예를 들어, 유방, 폐, 전립선, 위장관, 신장의 고형 종양)을 포함한다.
또한, 치료 유효량의 본 개시내용의 화합물 (예를 들어, 화학식 (I), 또는 그의 하위화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염)을 그를 필요로 하는 대상체 (예를 들어, 돌연변이체 백혈병, 예컨대 AML 또는 JMML, 또는 돌연변이체 고형 종양, 예컨대 유방 또는 폐의 돌연변이체 고형 종양을 갖는 대상체)에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 TNK2 활성을 억제하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 PTPN11/SHP2 돌연변이 (예를 들어, 돌연변이체 백혈병, 예컨대 AML 또는 JMML, 또는 돌연변이체 고형 종양, 예컨대 유방 또는 폐의 돌연변이체 고형 종양)를 갖는 암을 갖는다. 또한, 본 개시내용의 화합물 (예를 들어, 화학식 (I), 또는 그의 하위화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염)과 세포 (예를 들어, 돌연변이체 백혈병, 예컨대 AML 또는 JMML, 또는 돌연변이체 고형 종양, 예컨대 유방 또는 폐의 돌연변이체 고형 종양을 갖는 대상체로부터의 세포)를 접촉시키는 것을 포함하는, 상기 세포에서 TNK2 활성을 억제하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, TNK2는 PTPN11/SHP2 돌연변이체 세포에서 및/또는 그에 의해 발현된다.
일부 실시양태에서, 암은 전-전이성 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 전이성 암이다.
본원에 기재된 방법에 따라 치료가능한 암의 예는 유방, 전립선 및 결장의 선암종; 폐의 기관지원성 암종의 모든 형태; 골수성; 흑색종; 간세포암; 신경모세포종; 유두종; APUD종양; 분리종; 아가미종양; 악성 카르시노이드 증후군; 카르시노이드 심장병; 및 암종 (예를 들어, 워커, 기저 세포, 기저편평, 브라운-피어스, 관, 에를리히 종양, 크렙스 2, 메르켈 세포, 점액성, 폐암 (예를 들어, 대세포 폐암, 예컨대 편평 세포 암종, 비소세포 폐), 귀리 세포, 유두상, 간경변, 세기관지, 기관지원성, 편평 세포 및 이행 세포)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본원에 기재된 방법에 따라 치료가능한 암의 추가의 예는 조직구성 장애; 백혈병; 악성 조직구증; 호지킨병; 과다호산구증가증, 면역증식성 소; 비-호지킨 림프종; 형질세포종; 세망내피증; 흑색종; 연골모세포종; 연골종; 연골육종; 융기성 피부섬유육종, 섬유화 암 (골수섬유증, 췌장암 (예를 들어, 췌장관 선암종), 신장암, 간암, 폐암 (예를 들어, 대세포 폐암, 예컨대 편평 세포 암종), 유방암 (예를 들어, 염증성 유방암), 난소암 (예를 들어, 고등급 중증 난소 암종), 자궁내막암, 자궁암, 자궁 육종 (예를 들어, 자궁 평활근육종), 신세포암, 육종 (예를 들어, 연부 조직 육종), 악성 섬유 조직구종, 섬유육종 (예를 들어, 융기성 피부섬유육종) 및 간세포성 암종); 섬유종; 섬유육종; 거대 세포 종양; 조직구종; 지방종; 지방육종; 중피종; 점액종; 점액육종; 골종; 골육종; 소아 악성종양, 척삭종; 두개인두종; 미분화배세포종; 과오종; 중간엽종; 중신종; 근육종; 사기질모세포종; 시멘트종; 치아종; 기형종; 흉선종; 영양막 종양을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 추가로, 다음 유형의 암이 또한 치료될 수 있는 것으로 고려된다: 선종; 담관종; 진주종; 원주종; 낭선암종; 낭선종; 과립막 세포 종양; 음양모세포종; 간세포성암, 간세포암; 한선종; 도세포 종양; 라이디히 세포 종양; 유두종; 세르톨리 세포 종양; 난포막 세포 종양; 평활근종; 평활근육종; 근모세포종; 근종; 근육종; 횡문근종; 횡문근육종; 상의세포종; 신경절신경종; 신경교종; 수모세포종; 수막종; 신경초종; 신경모세포종; 신경상피종; 신경섬유종; 신경종; 부신경절종; 비크롬친화성 부신경절종. 본원에 기재된 방법에 따라 치료가능한 암의 보다 더 많은 예는 혈관각화종; 호산구증가증을 동반한 혈관림프구 증식증; 혈관종 경화성; 혈관종증; 사구맥관종; 혈관내피종; 혈관종; 혈관주위세포종; 혈관육종; 림프관종; 림프관근종; 림프관육종; 송과체종; 암육종; 연골육종; 엽상 낭육종; 섬유육종; 혈관육종; 평활근육종; 백혈육종; 지방육종; 림프관육종; 근육종; 점액육종; 난소 암종; 횡문근육종; 육종; 신생물; 신경섬유종증; 및 자궁경부 이형성증을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 기재된 방법에 따라 치료가능한 암의 추가의 예는 급성 림프모구성 백혈병 (ALL); 급성 골수성 백혈병 (AML); 부신피질 암종; 소아기 부신피질 암종,; AIDS-관련 암 (예를 들어, 카포시 육종, AIDS-관련 림프종, 원발성 CNS 림프종); 항문부암; 항문암; 충수암; 소아기 성상세포종; 소아기 중추 신경계 (CNS) 비정형 기형/횡문근양 종양; CNS의 신생물 (예를 들어, 원발성 CNS 림프종, 척수축 종양, 수모세포종, 뇌간 신경교종 또는 뇌하수체 선종), 바렛 식도 (예를 들어, 전암성 증후군), 및 균상 식육종, 피부의 기저 세포 암종; 담관암; 방광암; 소아기 방광암; 골암 (유잉 육종, 골육종 및 악성 섬유 조직구종 포함); 뇌 종양/암; 유방암; 버킷 림프종; 카르시노이드 종양 (위장); 소아기 카르시노이드 종양; 소아기 심장(Cardiac) (심장(Heart)) 종양; 소아기 배아성 종양; 소아기 배세포 종양; 원발성 CNS 림프종; 자궁경부암; 소아기 자궁경부암; 담관암종; 소아기 척삭종; 만성 림프구성 백혈병 (CLL); 만성 골수 백혈병 (CML); 만성 골수증식성 신생물; 결장직장암; 소아기 결장직장암; 소아기 두개인두종; 피부 T-세포 림프종 (예를 들어, 균상 식육종 및 세자리 증후군); 관 상피내 암종 (DCIS); 소아기 중추 신경계 배아성 종양; 내분비계암 (예를 들어, 갑상선, 췌장, 부갑상선 또는 부신의 암), 자궁내막암 (자궁암); 소아기 상의세포종; 식도암; 소아기 식도암; 감각신경모세포종; 유잉 육종; 소아기 두개외 배세포 종양; 생식선외 배세포 종양; 안암; 소아기 안내 흑색종; 안내 흑색종; 망막모세포종; 난관암; 골, 악성 및 골육종의 섬유성 조직구종; 담낭암; 위(Gastric) (위(Stomach)) 암; 소아기 위 (위) 암; 위장 카르시노이드 종양; 위장 기질 종양 (GIST); 소아기 위장 기질 종양; 배세포 종양; 소아기 중추 신경계 배세포 종양 (예를 들어, 소아기 두개외 배세포 종양, 생식선외 배세포 종양, 난소 배세포 종양, 고환암); 임신성 영양막 질환; 부인과 종양 (예를 들어, 자궁 육종, 난관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종 또는 외음부 암종), 털세포백혈병; 두경부암; 심장 종양, 소아기; 간세포 (간)암; 조직구증, 랑게르한스 세포; 호지킨 림프종; 하인두암; 피부 또는 안내 흑색종; 소아기 안내 흑색종; 도세포 종양, 췌장 신경내분비 종양; 카포시 육종; 신장 (신세포) 암; 랑게르한스 세포 조직구증; 후두암; 백혈병; 구순암 및 구강암; 간암; 폐암 (비소세포 및 소세포); 소아기 폐암; 림프종; 남성 유방암; 골 및 골육종의 악성 섬유 조직구종; 흑색종; 소아기 흑색종; 흑색종, 안내 (눈); 소아기 안내 흑색종; 메르켈 세포 암종; 중피종, 악성; 소아기 중피종; 전이성 암; 잠재성 원발성인 전이성 편평 경부암; NUT 유전자 변화를 갖는 정중선 관 암종; 구강암; 다발성 내분비 신생물 증후군; 다발성 골수종/형질 세포 신생물; 균상 식육종; 골수이형성 증후군, 골수이형성/골수증식성 신생물; 만성 골수 백혈병 (CML); 급성 골수성 백혈병 (AML); 만성 골수증식성 신생물; 비강 및 부비동 암; 비인두암; 신경모세포종; 비-호지킨 림프종; 비소세포 폐암; 구강암, 구순 및 구강 암, 및 구인두암; 골육종 및 골의 악성 섬유 조직구종; 난소암; 소아기 난소암; 췌장암; 소아기 췌장암; 췌장 신경내분비 종양; 유두종증 (소아기 후두); 부신경절종; 소아기 부신경절종; 부비동 및 비강 암; 부갑상선암; 음경암; 인두암; 크롬친화세포종; 소아기 크롬친화세포종; 뇌하수체 종양; 형질 세포 신생물/다발성 골수종; 흉막폐 모세포종; 임신 및 유방암; 원발성 중추 신경계 (CNS) 림프종; 원발성 복막암; 전립선암; 직장암; 재발성 암; 신세포 (신장) 암; 망막모세포종; 소아기 횡문근육종; 타액선암; 육종 (예를 들어, 소아기 횡문근육종, 소아기 혈관 종양, 유잉 육종, 카포시 육종, 골육종 (골암), 연부 조직 육종, 자궁 육종); 세자리 증후군; 피부암; 소아기 피부암; 소세포 폐암; 소장암; 연부 조직 육종; 피부의 편평 세포 암종; 잠재성 원발성인 전이성 편평 경부암; 위암; 소아기 위 (위) 암; 피부 T-세포 림프종 (예를 들어, 균상 식육종 및 세자리 증후군); 고환암; 소아기 고환암; 인후암 (예를 들어, 비인두암, 구인두암, 하인두암); 흉선종 및 흉선 암종; 갑상선암; 신우 및 요관의 이행 세포암; 요관 및 신우 (예를 들어, 신세포 암종, 신우의 암종), 양성 전립선 비대증, 부갑상선암, 이행 세포암; 요도암; 자궁암, 자궁내막암; 자궁 육종; 질암; 소아기 질암; 혈관 종양; 외음부암; 및 윌름스 종양 및 다른 소아기 신장 종양을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
상기 언급된 암의 전이 또한 본원에 기재된 방법에 따라 치료될 수 있다.
일부 실시양태에서, 암은 호지킨 림프종, 췌장암, B-세포 급성 림프모구성 백혈병, 다발성 골수종, 결장직장암, 자궁내막암, 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암), 골암, 수모세포종, 신경교종, 신장암, 난소암, 유방암 또는 성상세포종이다.
일부 실시양태에서, 암은 전립선암 (예를 들어, 거세-저항성 전립선암)이다. 일부 실시양태에서, 암은 췌장암 (예를 들어, 췌장관 선암종, 진행성 췌장암)이다. 일부 실시양태에서, 암은 호지킨 림프종이다. 일부 실시양태에서, 암은 결장암이다. 일부 실시양태에서, 암은 결장직장암이다. 일부 실시양태에서, 암은 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암)이다.
K562 CML 세포에서 발견되는 것과 같은 인간 전장 TNK1은 유니프롯KB 수탁 번호 Q13470과 연관된다. TNK1의 돌연변이 (예를 들어, 말단절단 돌연변이(들), 재배열(들), 예컨대 역위(들)) (예를 들어, C-말단 돌연변이, 예컨대 C-말단 말단절단 돌연변이)는 또한 인간, 예를 들어 호지킨 림프종 세포주 L540에서 관찰되었다. 예를 들어, 문헌 [Gu, T.-L., et al., Leukemia (2010), 24, 861-865] (그의 전체 내용이 본원에 참조로 포함됨)은 키나제 도메인을 포함하는 TNK1의 5' 부분이 편동원체 역위 (17)(p13.1)로 인해 염색체 17 오픈 리딩 프레임 61 (C17ORF61) 유전자의 5' 비번역 영역으로부터의 31개 염기 쌍, 완전한 엑손 2, 및 엑손 3의 처음 52개 염기 쌍으로 구성된 서열에 융합된 TNK1의 변이체를 개시한다. 특히, 문헌 [Gu et al.]의 도 1(c)를 참조한다. 문헌 [Gu et al.]에 개시된 TNK1의 변이체는 전장 TNK1의 C-말단 억제 서열이 결여되어 있다. 문헌 [Gu et al.]은 또한 STAT5의 인산화가 티로신 키나제 활성에 대한 신뢰가능한 대용 마커임을 개시한다.
따라서, 일부 실시양태에서, 암은 TNK1 돌연변이 (예를 들어, C-말단 돌연변이), 예컨대 말단절단 돌연변이 (예를 들어, 문헌 [Gu et al.]에 기재된 바와 같음)와 연관된다. 일부 실시양태에서, 암은 조절이상 (예를 들어, 증진된, 증가된) TNK1 인산화와 연관된다. TNK1 돌연변이와 연관된 암의 예는 호지킨 림프종, 결장직장암 및 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암)을 포함한다. 결장직장암에서의 TNK1 돌연변이의 예는 R458W, R562I 및 E522fs를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 조절이상 (예를 들어, 증진된, 증가된) TNK1 인산화와 연관된 암의 예는 호지킨 림프종이다.
일부 실시양태에서, 암은 TNK1-의존성 STAT5 인산화와 연관된다. 일부 실시양태에서, 암은 조절이상 (예를 들어, 증진된, 증가된) STAT5 인산화와 연관된다. TNK1-의존성 및/또는 조절이상 (예를 들어, 증진된, 증가된) STAT5 인산화와 연관된 암의 예는 호지킨 림프종이다.
또한, TNK1 돌연변이를 보유하는 것으로 결정된 대상체를 제공하는 단계; 및 상기 대상체에게 치료 유효량의 본 개시내용의 화합물 (예를 들어, 화학식 (I) 또는 그의 하위화학식의 화합물, 또는 상기의 제약상 허용되는 염)을 투여하는 단계를 포함하는, TNK1 돌연변이 (예를 들어, 본원에 기재된 TNK1 돌연변이, 예를 들어 C-말단 돌연변이, 예컨대 말단절단 돌연변이, 예를 들어 문헌 [Gu et al.]에 기재된 바와 같음)를 보유하는 대상체에서 TNK1-매개 질환, 장애 또는 상태 (예를 들어, 본원에 기재된 TNK1-매개 질환, 장애 또는 상태)를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 TNK1 유전자에서의 돌연변이를 보유한다. 일부 실시양태에서, 대상체는, 예를 들어 TNK1 유전자에서의 돌연변이로부터 생성된 TNK1 단백질에서의 돌연변이를 보유한다.
또한, 대상체가 TNK1 돌연변이를 보유하는지 여부를 결정하는 단계; 및 대상체가 TNK1 돌연변이를 보유하는 것으로 결정된 경우에 대상체에게 치료 유효량의 본 개시내용의 화합물 (예를 들어, 화학식 (I) 또는 그의 하위화학식의 화합물, 또는 상기의 제약상 허용되는 염)을 투여하는 단계를 포함하는, TNK1 돌연변이 (예를 들어, 본원에 기재된 TNK1 돌연변이, 예를 들어 C-말단 돌연변이, 예컨대 말단절단 돌연변이, 예를 들어 문헌 [Gu et al.]에 기재된 바와 같음)를 보유하는 대상체에서 TNK1-매개 질환, 장애 또는 상태 (예를 들어, 본원에 기재된 TNK1-매개 질환, 장애 또는 상태)를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 TNK1 유전자에서의 돌연변이를 보유한다. 일부 실시양태에서, 대상체는, 예를 들어 TNK1 유전자에서의 돌연변이로부터 생성된 TNK1 단백질에서의 돌연변이를 보유한다.
본원에 기재된 방법에 따라 대상체에게 투여될 치료제 (예를 들어, 본 개시내용의 화합물)의 치료 유효량은 본원에 제공된 지침 및 관련 기술분야에 공지된 다른 방법을 사용하여 숙련된 임상의에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, 적합한 투여량은 특히 투여 경로에 따라 약 0.1 mg/kg 내지 약 500 mg/kg 또는 약 1 mg/kg 내지 약 100 mg/kg의 범위일 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 화합물 및 치료될 특정 질환에 따라, 예를 들어 경구, 식이, 국소, 경피, 직장, 비경구 (예를 들어, 동맥내, 정맥내, 근육내, 피하 주사, 피내 주사), 정맥내 주입 및 흡입 (예를 들어, 기관지내, 비강내 또는 경구 흡입, 비강내 점적) 투여 경로를 포함한 다양한 투여 경로를 통해 투여될 수 있다. 투여는 나타낸 바와 같이 국부 또는 전신 투여일 수 있다. 바람직한 투여 방식은 선택된 특정 화합물에 따라 달라질 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 경구로 투여된다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 정맥내로 투여된다.
본 개시내용의 화합물은 또한 1종 이상의 다른 요법 (예를 들어, 화학요법, 예컨대 화학요법제; 면역요법, 예컨대 면역요법제, 면역종양학 작용제)과 조합하여 투여될 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 방법은 대상체에게 치료 유효량의 1종 이상의 다른 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 본원에 개시된 방법에 사용하기에 적합한 다른 치료제는 조합 요법 및 제약 조합물과 관련하여 본원에 논의된 것들을 포함한다.
또 다른 요법과 조합하여 투여되는 경우, 본 개시내용의 화합물은 다른 요법 (예를 들어, 추가의 치료제(들)) 전에, 후에 또는 동시에 투여될 수 있다. 2종 이상의 치료제가 동시에 (예를 들어, 공동으로) 공-투여되는 경우, 본 개시내용의 화합물 및 다른 치료제(들)는 개별 제제 또는 동일한 제제로 존재할 수 있다. 대안적으로, 본 개시내용의 화합물 및 다른 요법은 숙련된 임상의에 의해 결정된 바와 같은 적절한 시간 프레임 (예를 들어, 본 개시내용의 화합물과 다른 요법의 제약 효과의 중첩을 허용하기에 충분한 시간) 내에 순차적으로 (예를 들어, 개별 조성물로서) 투여될 수 있다.
유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 본 개시내용의 화합물은 유익한 약리학적 특성을 나타내며, 이는 적어도 본원에 기재된 시험 절차 중 어느 하나를 사용함으로써 입증될 수 있다.
<실시예>
본 개시내용의 화합물은 본원에 제공된 방법, 반응식 및 실시예를 고려하여 유기 합성 분야의 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다수의 방식으로 제조될 수 있다. 본 개시내용의 화합물은 합성 유기 화학 기술분야에 공지된 합성 방법과 함께 하기 기재된 방법을 사용하거나 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같이 그에 대한 변형에 의해 합성될 수 있다. 바람직한 방법은 하기 기재된 것들을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 반응은 사용된 시약 및 물질에 적절하고 수행되는 변환에 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 수행된다. 유기 합성 분야의 관련 기술분야의 통상의 기술자는 분자 상에 존재하는 관능기가 제안된 변환과 일치해야 함을 이해할 것이다. 이는 때때로 본 개시내용의 목적 화합물을 수득하기 위해 합성 단계의 순서를 변형하거나 또는 또 다른 것에 비해 하나의 특정한 공정 반응식을 선택하기 위한 판단을 요구할 것이다.
출발 물질은 일반적으로 상업적 공급원, 예컨대 시그마 알드리치 또는 다른 상업적 공급업체로부터 입수가능하거나 또는 본 개시내용에 기재된 바와 같이 제조되거나 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 방법을 사용하여 용이하게 제조된다 (예를 들어, 문헌 [Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, New York (1967-1999 ed.)], [Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, 2nd ed., Wiley-VCH Weinheim, Germany (1999)], 또는 [Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin] (부록 포함) (또한 바일스타인(Beilstein) 온라인 데이터베이스를 통해 이용가능함)에 일반적으로 기재된 방법에 의해 제조됨).
예시적 목적을 위해, 하기 도시된 반응식은 본 개시내용의 화합물 뿐만 아니라 주요 중간체를 합성하기 위한 잠재적 경로를 제공한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 다른 합성 경로를 사용하여 본 개시내용의 화합물을 합성할 수 있다는 것을 알 것이다. 구체적인 출발 물질 및 시약이 하기 반응식에 도시되고 논의되지만, 다른 출발 물질 및 시약이 다양한 유도체 및/또는 반응 조건을 제공하기 위해 용이하게 대체될 수 있다. 또한, 하기 기재된 방법에 의해 제조된 많은 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 통상의 화학을 사용하여 본 개시내용에 비추어 추가로 변형될 수 있다.
본 개시내용의 화합물의 제조에서, 중간체의 원격 관능기의 보호가 필요할 수 있다. 이러한 보호에 대한 필요성은 원격 관능기의 성질 및 제조 방법의 조건에 따라 달라질 것이다. 이러한 보호에 대한 필요성은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정된다. 보호기 및 그의 용도의 일반적 설명에 대해서는 문헌 [Greene, T.W. et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., Wiley (2007)]을 참조한다. 본 개시내용의 화합물을 제조하는데 혼입된 보호기, 예컨대 트리틸 보호기는 하나의 위치이성질체로 나타내어질 수 있지만, 위치이성질체의 혼합물로서 존재할 수도 있다.
하기 본원에 사용된 다음 약어는 해당 의미를 갖는다:
ACN 아세토니트릴; Ac2O 아세트산 무수물;
Aq 수성; BSA 소 혈청 알부민;
BINAP 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸;
Boc tert-부틸옥시카르보닐; C 섭씨 온도;
CH2Cl2 디클로로메탄; Cs2CO3 탄산세슘;
d 이중선; dd 이중선의 이중선;
DCE 1,2-디클로로에탄; DCM 디클로로메탄;
DIPEA/DIEA N,N-디이소프로필에틸아민; DMF N,N-디메틸포름아미드;
DMSO 디메틸술폭시드;
EDC 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드;
EtOAc 에틸 아세테이트; EtOH 에탄올;
g 그램; h 시간;
HATU 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트;
HOAt 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸;
HPLC 고압 액체 크로마토그래피;
IBX 2-아이오독시벤조산; kg 킬로그램;
L 리터; LC 액체 크로마토그래피;
LCMS 액체 크로마토그래피 및 질량 분광측정법;
LiOH 수산화리튬; MeOH 메탄올;
MS 질량 분광측정법; M 몰;
m 다중선; min 분;
mL 밀리리터; μM 마이크로몰;
m/z 질량 대 전하 비; nm 나노미터;
nM 나노몰; N 노르말;
NMP N-메틸피롤리돈; NMR 핵 자기 공명;
Pd(OAc)2 아세트산팔라듐 (II); PS 중합체-지지됨;
PG 보호기; pTsOH p-톨루엔술폰산;
rac 라세미; s 단일선;
sat. 포화; t 삼중선;
TEA 트리메틸아민; TFA 트리플루오로아세트산;
TFE 트리플루오로에탄올; THF 테트라히드로푸란;
TLC 박층 크로마토그래피.
실시예의 특징화에 사용된 LC/MS 방법. LC/MS 데이터는 6125MS 시스템을 구비한 애질런트 1290 LC를 사용하여 기록되었다. 모든 LCMS 데이터를 획득하는데 사용된 방법은 하기에 기재된다.
방법 1:
칼럼: 엑스브리지 C8, 3.5 μm, 4.6 x 50 mm
칼럼 온도: 주위 온도
용리액: A: 물 950 mL 및 ACN 50 mL의 혼합물 중 0.1% TFA; B: ACN 중 0.1% TFA
유량: 1.5 mL/분
구배:
Figure pct00013
방법 2:
칼럼: 아틀란티스 dC18, 5 μm, 4.6 x 50 mm
칼럼 온도: 주위 온도
용리액: A: 물 950 mL 및 ACN 50 mL의 혼합물 중 0.1% 포름산; B: ACN
유량: 1.5 mL/분
구배:
Figure pct00014
방법 3:
칼럼: 아틀란티스 dC18, 5 μm, 4.6 x 250 mm
칼럼 온도: 주위 온도
용리액: A: 물 950 mL 및 ACN 50 mL의 혼합물 중 0.1% 포름산; B: ACN
유량: 1.0 mL/분
구배:
Figure pct00015
방법 4:
칼럼: 조르박스 XDB C18, 3.5 μm, 4.6 x 50 mm
칼럼 온도: 주위 온도
용리액: A: 물 950 mL 및 ACN 50 mL의 혼합물 중 0.1% 포름산; B: ACN
유량: 1.5 mL/분
구배:
Figure pct00016
방법 5:
칼럼: 조르박스 익스텐드 C18, 5 μm, 4.6 x 50 mm
칼럼 온도: 주위 온도
용리액: A: 물 중 10 mM 아세트산암모늄; B: ACN
유량: 1.2 mL/분
구배:
Figure pct00017
방법 6:
칼럼: 엑스브리지 C8, 5 μm, 4.6 x 50 mm
칼럼 온도: 주위 온도
용리액: A: 물 중 10 mM 중탄산암모늄: B: ACN
유량: 0.8 mL/분
구배:
Figure pct00018
실시예의 특징화에 사용된 NMR. 1H NMR 스펙트럼은 다음과 같은 주파수에서 작동하는 브루커 푸리에 변환 분광계로 수득하였다: 1H NMR: 400 MHz (브루커); 13C NMR: 100 MHz (브루커). 스펙트럼 데이터는 다음 포맷으로 기록된다: 화학적 이동 (다중도, 수소의 수). 화학적 이동은 테트라메틸실란 내부 표준 (δ 단위, 테트라메틸실란 = 0 ppm)의 ppm 다운필드로 명시되고/거나, 1H NMR 스펙트럼에서 CD3SOCD3에 대해 2.50 ppm, CD3OD에 대해 3.31 ppm, CD3CN에 대해 1.94 ppm, D2O에 대해 4.79, CD2Cl2에 대해 5.32 및 CDCl3에 대해 7.26 ppm에서 나타나고, 13C NMR 스펙트럼에서 CD3SOCD3에 대해 39.7 ppm, CD3OD에 대해 49.0 ppm, CD3CN에 대해 1.32 및/또는 118.26, CD2Cl2에 대해 53.84 및 CDCl3에 대해 77.0 ppm에서 나타나는 용매 피크를 참조한다. 모든 13C NMR 스펙트럼은 양성자 탈커플링되었다.
실시예의 정제에 사용된 방법. 중간체 및 최종 생성물의 정제를 정상 또는 역상 크로마토그래피를 통해 수행하였다. 정상 크로마토그래피는 사전패킹된 SiO2 카트리지 (예를 들어, 텔레다인 이스코, 인크.로부터의 레디셉(RediSep)® Rf 칼럼)를 사용하여 적절한 용매계 (예를 들어, 달리 나타내지 않는 한, 헥산 및 에틸 아세테이트; DCM 및 MeOH)의 구배로 용리시키면서 수행하였다.
역상 정제용 HPLC를 하기 기재된 방법을 사용하여 수행하였다.
Figure pct00019
샘플을 화합물의 성질에 기초하여 DAD, ELSE 및 MSD를 사용하여 검출하였다.
SFC 방법:
1. 그린셉 에틸 피리딘, 5 μm 칼럼, CO2 및 메탄올.
2. 그린셉 에틸 피리딘-4, 5 μm 칼럼, CO2 및 메탄올.
3. 그린셉 에틸 피리딘-4, 5 μm 칼럼, CO2 및 IPA.
4. 그린셉 에틸 피리딘, 5 μm 칼럼, CO2 및 IPA.
상기 모든 HPLC 방법은 출발 백분율 메탄올에서 최종 백분율 메탄올로의 집중 구배를 실행하였다. 각각의 구배에 대한 초기 및 최종 조건은 다음과 같다:
방법 1: 2-20% 메탄올;
방법 2: 10-50% 메탄올;
방법 3: 다음과 같은 등용매 세부사항,
등용매: 30%, 40% 및 50%의 메탄올
유량: 3.0 ml/분
ABPR: 100 bar
일반적 합성 반응식. 하기 실시예를 본원에 개시된 방법을 사용하여 제조하고, 단리하고, 특징화하였다. 하기 실시예는 본 개시내용의 일부 범주를 나타내며, 본 개시내용의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 출발 물질은 일반적으로 비제한적 상업적 공급원, 예컨대 TCI 파인 케미칼스 (일본), 상하이 케미어 컴퍼니, 리미티드 (중국 상하이), 오로라 파인 케미칼스 LLC (캘리포니아주 샌디에고), FCH 그룹 (우크라이나), 알드리치 케미칼스 컴퍼니 (위스콘신주 밀워키), 랭커스터 신테시스, 인크. (뉴햄프셔주 윈덤), 아크로스 오가닉스 (뉴저지주 페어론), 메이브리지 케미칼 컴퍼니, 리미티드 (영국 콘월), 타이거 사이언티픽 (뉴저지주 프린스턴), 아스트라제네카 파마슈티칼스 (영국 런던), 켐브리지 코포레이션 (미국), 매트릭스 사이언티픽 (미국), 코니어 켐 & 팜 컴퍼니, 리미티드 (중국), 엔아민 리미티드 (우크라이나), 콤비-블록스, 인크. (미국 샌디에고), 오크우드 프로덕츠, 인크. (미국), 아폴로 사이언티픽 리미티드 (영국), 알리켐 LLC. (미국) 및 우크로르그신테즈 리미티드 (라트비아)로부터 입수가능하다.
반응식 1-9 (하기에 나타냄)는 화학식 (I) 및 그의 하위화학식 (예를 들어, 화학식 (II))의 화합물을 포함하는 본 개시내용의 화합물을 제조하기 위한 잠재적 경로를 기재한다. 하기 반응식에 대한 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 따라 또는 본원에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물은 실질적으로 광학적으로 순수한 출발 물질을 사용함으로써, 또는 분리 크로마토그래피, 재결정화 또는 관련 기술분야에 널리 공지된 다른 분리 기술에 의해 실질적으로 광학적으로 순수하게 제조될 수 있다.
반응식 1.
Figure pct00020
화학식 (I)의 화합물의 합성:
절차 A: 피리미딘 유도체 (중간체 I, 1.0 당량) 및 아닐린 유도체 (중간체 II, 0.9 당량)의 2-메톡시 에탄올 용액 (4.0 ml/mmol)에 1.5(N) HCl (0.4 ml/mmol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 90℃로 16시간 동안 가열하였다. TLC 및 LCMS에 의해 반응의 완료를 확인한 후, 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 화학식 (I)의 화합물을 수득하였다.
절차 B: 밀봉된 튜브 내의 피리미딘 유도체 (중간체 I, 1.0 당량) 및 아닐린 유도체 (중간체 II, 0.9 당량)의 t-부탄올 용액 (4.0 ml/mmol)에 TFA (0.3 ml/mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 90℃로 16시간 동안 가열하였다. TLC 및 LCMS에 의해 반응의 완료를 확인한 후, 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 화학식 (I)의 화합물을 수득하였다.
절차 C: 피리미딘 유도체 (중간체 I, 1.0 당량), 아닐린 유도체 (중간체 II, 1.1 당량), Cs2CO3 (3.2 당량), Pd(OAc)2 (0.1 당량) 및 xanthophos (0.1 당량)를 함유하는 디옥산 용액 (4.0 ml/mmol)을 15분 동안 아르곤 탈기하고, 마이크로웨이브에서 100℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 화학식 (I)의 화합물을 수득하였다.
표 1. 선택된 화합물에 대한 NMR 및 LCMS 데이터
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
피리미딘 중간체 I의 합성:
피리미딘 중간체 I는 반응식 2 및 3에 따라 제조할 수 있다. 예를 들어, 가열 (통상적 또는 마이크로웨이브) 또는 팔라듐-촉매된 아미노화를 사용하여 피리딘 상에 NR13R14를 설치한 다음, 피리미딘과 커플링시킬 수 있다. 팔라듐-촉매된 아미노화는 시약, 예컨대 Pd2(dba)3, Pd(PPh3)4, Pd(dppf)Cl2 등을 이용할 수 있고, NR1R2 및 NR3R4 치환기는 표준 참조 볼륨, 예컨대 문헌 [Greene "Protective Groups in Organic Synthesis" (published by Wiley-Interscience)]에 기재된 바와 같이 설치 및 제거될 수 있는 보호기를 필요로 할 수 있다.
피리미딘 중간체 I-ax의 합성:
Figure pct00030
단계 1: 중간체 I-a-int-1의 제조:
조건 A: 2-할로-3-니트로 피리딘 (1.0 당량), 및 NR13R14 (1.2 당량) 및 K2CO3 (1.5 당량)의 DMF 용액 (1.0 ml/mmol)을 밀봉된 튜브에서 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 상응하는 중간체 화합물 (수율 88-94%)을 수득하였다.
조건 B: 2-할로-3-니트로 피리딘 (1.0 당량), NR13R14 (1.2 당량), 및 Cs2CO3 (1.5 당량)의 디옥산 용액 (1.0 ml/mmol)을 15분 동안 아르곤 탈기하였다. Pd(OAc)2 (0.1 당량) 및 xanthophos (0.15 당량)를 용액에 아르곤 하에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 상응하는 중간체 화합물 (수율 78-91%)을 수득하였다.
단계 2: 중간체 I-a-int-2의 제조:
3-니트로피리딘 유도체의 에탄올성 용액 (1.0 ml/mmol)에 건조 Pd/C (10 mol%)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 수소 분위기 하에 교반을 계속하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 에탄올로 희석하고, 셀라이트 층을 통해 여과하였다. 여과된 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 상응하는 아민 중간체 (수율 86-98%)를 수득하였다.
단계 3: 중간체 I-ax의 제조:
밀봉된 튜브 중 3-아미노피리딘 (1.0 당량) 및 피리미딘 유도체 (1.2 당량)의 디메틸 포름아미드 (1.0 ml/mmol) 용액에 DIPEA (3.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 상응하는 피리미딘 중간체 (수율 63-81%)를 수득하였다.
Figure pct00031
Figure pct00032
중간체 I-bx의 합성:
Figure pct00033
단계 1: 중간체 I-b-int-1의 제조:
DMF (2.0 ml/mmol) 중 2-플루오로-3-니트로피리딘/벤젠 (1.0 당량)의 교반 용액에 실온에서 에틸렌 디아민 (1.5 당량) 및 탄산칼륨 (1.2 당량)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 완결을 확인한 후, 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 이솔레라 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 상응하는 아민 중간체 I-b-int-1 (수율 78-81%)을 수득하였다.
단계 2: 중간체 I-b-int-2의 제조:
THF (2.0 ml/mmol) 중 아민 중간체 (1.0 당량)의 교반 용액에 실온에서 CDI (1.2 당량)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 50℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응의 완결을 확인한 후, 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 이솔레라 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 상응하는 시클릭 우레아 중간체 I-b-int-2 (수율 71-76%)을 수득하였다.
단계 3: 중간체 I-b-int-3의 제조:
메탄올 (3.0 ml/mmol) 중 중간체 I-b-int-2 (1.0 당량)의 용액에 질소 분위기 하에 건조 Pd/C (10 mol%)를 첨가하였다. 교반을 실온에서 16시간 동안 수소 분위기 하에 계속하였다. 반응의 LCMS는 출발 물질의 소모를 나타냈다. Pd/C를 여과하고, 과량의 메탄올로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 상응하는 아민 중간체 I-b-int-3 (수율 86-88%)을 수득하였다.
단계 4: 중간체 I-ba의 제조:
DMF (2.5 ml/mmol) 중 아민 중간체 I-b-int-3 (1.0 당량) 및 2,4,5-트리클로로피리미딘 (2.5 당량)의 용액에 질소 분위기 하에 DIPEA (3.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 빙수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 이솔레라 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 상응하는 피리미딘 유도체 (수율 56-62%)를 수득하였다.
Figure pct00034
아닐린 중간체 (II-xx)의 합성:
아닐린 중간체 (II-xx)는 하기 반응식 4-9에 따라 제조할 수 있다. 예를 들어, 가열 (통상적 또는 마이크로웨이브) 또는 팔라듐-촉매된 아미노화를 사용하여 아닐린 유도체 상에 C-N, C-C 또는 C-O 결합을 형성할 수 있다. C-N 또는 C-O 결합 형성은 통상적인 가열 조건 하에 K2CO3, Cs2CO3 등과 같은 염기를 이용할 수 있다. 팔라듐-촉매된 C-N 또는 C-C 결합 형성은 시약, 예컨대 Pd2(dba)3, Pd(PPh3)4, Pd(dppf)Cl2 등을 이용할 수 있다. N(R4)은 보호기를 요구할 수 있고, 이는 표준 참조 볼륨, 예컨대 문헌 [Greene "Protective Groups in Organic Synthesis" (published by Wiley-Interscience)]에 기재된 바와 같이 설치 및 제거할 수 있다.
아닐린 중간체 II-ax의 합성:
Figure pct00035
단계 1: 중간체 II-a-int-1의 제조:
조건 A: 둥근 바닥 플라스크 중 아릴할라이드 (1.0 당량)의 디메틸 포름아미드 용액 (2.0 ml/mmol)에 피페라진 (1.1 당량) 및 K2CO3 (1.5 당량)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭하고, 고체를 부흐너 깔때기을 통해 여과하여 상응하는 중간체 II-a-int-1 (수율 80-90%)을 수득하였다.
조건 B: 아릴할라이드 (1.0 당량)의 디옥산 용액 (1.0 ml/mmol), 피페라진 (1.1 당량) 및 Cs2CO3 (1.5 당량)을 15분 동안 아르곤 탈기하였다. 탈기된 용액에 질소 분위기 하에 Pd2(dba)3 (0.1 당량) 및 xanthophos (0.15 당량)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 상응하는 중간체 (수율 60-70%)를 수득하였다.
단계 2: 중간체 II-ax의 제조:
조건 C: 중간체 II-a-int-1의 에탄올성 용액 (1.0 ml/mmol)에 건조 Pd/C (10 mol%)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 수소 분위기 하에 교반을 계속하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 에탄올로 희석하고, 셀라이트 층을 통해 여과하였다. 여과된 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 상응하는 아민 중간체 (수율 78-86%)를 수득하였다.
조건 D: EtOH (2.0 ml/mmol) 중 중간체 II-a-int-1 (1.0 당량)의 교반 용액에 철 분말 (3.0 당량) 및 염화암모늄 (3.0 당량)을 첨가하였다. 교반을 70℃에서 4시간 동안 계속하였다. 반응의 완결시, 철 분말을 여과하고, 과량의 에탄올로 세척하고, 유기 층을 감압 하에 증발시켰다. 조 반응 혼합물을 이솔레라 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 아닐린 중간체 II-ax (수율 78-86%)를 수득하였다.
Figure pct00036
아닐린 중간체 II-bx의 합성:
Figure pct00037
단계 1: 중간체 II-b-int-1의 제조:
둥근 바닥 플라스크 중 아릴플루오라이드 (1.0 당량)의 디메틸 포름아미드 용액 (2.0 ml/mmol)에 ROH (1.1 당량) 및 K2CO3 (1.5 당량)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 생성된 조 화합물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 상응하는 아릴알콕시 중간체 II-b-int-1 (수율 53-88%)을 수득하였다.
단계 2: 중간체 II-b-int-2의 제조:
반응식 4 단계 1에서 중간체 II-a-int-1의 합성에 대해 기재된 바와 같이 조건 B를 따랐다.
단계 3: 중간체 II-bx의 제조:
반응식 4 단계 2에서 중간체 II-ax의 합성에 대해 기재된 바와 같이 조건 C를 따랐다.
Figure pct00038
아닐린 중간체 II-cx의 합성:
Figure pct00039
단계 1: 중간체 II-c-int-1의 제조:
반응식 4 단계 1에서 중간체 II-a-int-1의 합성에 대해 기재된 바와 같이 조건 A 또는 B를 따랐다 (수율 63-88%).
단계 3: 중간체 II-c-int-2의 제조:
중간체 II-c-int-1 (1.0 당량)의 DMF (2.0 ml/mmol) 용액에 0℃에서 NCS (1.2 당량)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 생성된 조 화합물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 상응하는 클로로 중간체 II-c-int-2 (수율 86-91%)를 수득하였다.
단계 2 & 4: 중간체 II-cx 및 II-cx'의 제조:
니트로의 아민으로의 환원에 대한 반응식 4에서 중간체 II-ax의 합성에 대해 기재된 바와 같이 조건 C 또는 D를 따랐다 (수율 76-94%).
Figure pct00040
아닐린 중간체 II-da의 합성:
Figure pct00041
단계 1: 중간체 II-d-int-1의 제조:
반응식 4, 단계 1에서 중간체 II-a-int-1의 합성에 대해 기재된 바와 같이 조건 A를 따랐다 (수율 93%).
단계 2: 중간체 II-d-int-2의 제조:
DCM (25.0 ml) 중 중간체 II-d-int-1 (1.3 g, 3.7 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 TFA (4.58 g, 4.0 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 DCM (25.0 ml)로 희석하고, 10% 소듐 NaHCO3 (25.0 ml)로 세척하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 생성된 조 화합물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 상응하는 II-d-int-2 (수율 78%)를 수득하였다.
단계 3: 중간체 II-d-int-3의 제조:
중간체 II-d-int-2 (1.0 당량)의 DCM 용액 (2.0 ml/mmol)에 0℃에서 피리딘 (1.2 당량) 및 아실클로라이드 (1.2 당량)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 생성된 조 화합물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 상응하는 아실 중간체 II-d-int-3 (수율 79%)을 수득하였다.
단계 4: 중간체 II-da의 제조:
니트로 기의 환원에 대한 반응식 4에서 중간체 II-ax의 합성에 대해 기재된 바와 같이 조건 C를 따랐다 (수율 81%).
Figure pct00042
아닐린 중간체 II-ea의 합성:
Figure pct00043
단계 1: 중간체 II-e-int-1의 제조:
크로만-8-아민 (1.0 g, 6.7 mmol)의 DCM (2.0 ml/mmol) 용액에 0℃에서 NBS (1.4 g, 8.0 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 생성된 조 화합물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 상응하는 브로모 중간체 II-e-int-1 (수율 1.27 g, 83.0%)을 수득하였다.
단계 2: 중간체 II-e-int-2의 제조:
DCM (3.0 ml/mmol) 중 중간체 I-e-int-1(1.2 g, 5.3 mmol 1.0 당량)의 교반 용액에 0℃에서 m-CPBA (2.7 g, 15.8 mmo, l3.0 당량)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 이솔레라 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 니트로 중간체 I-e-int-2 (1.0 g 수율, 73%)를 수득하였다.
단계 3: 중간체 II-e-int-3의 제조:
반응식 4에서 중간체 II-a-int-1, 조건 B의 합성에 대해 기재된 바와 동일한 조건을 따랐다 (수율 65%).
단계 4: 중간체 II-ea의 제조:
반응식 4에서 중간체 II-ax, 단계 2, 조건 C의 합성에 대해 기재된 바와 동일한 조건을 따랐다 (수율 83%).
Figure pct00044
아닐린 중간체 II-fa의 합성:
Figure pct00045
아닐린 중간체 II-fa의 합성:
아릴할라이드 (0.5g, 1.95 mmol)의 디옥산 용액 (2.0 ml/mmol), N-메틸 피페라진 (0.24g, 2.34 mmol) 및 LHMDS(1.5 당량)을 15분 동안 아르곤 탈기하였다. 용액에 질소 분위기 하에 Pd2(dba)3 (0.178g, 0.195 mmol) 및 DavePhos (0.115g, 0.292 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 70℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS을 사용하여 출발 물질의 완전한 소모를 추적하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 상응하는 중간체 II-fa (0.35g, 수율 65%)를 수득하였다.
Figure pct00046
실시예 No. 1의 합성
Figure pct00047
단계 1: 1-(3-니트로피리딘-2-일)피롤리딘-2-온 (1-3)의 합성:
Figure pct00048
2-클로로-3-니트로 피리딘 (10.0g, 63.1 mmol), 피롤리딘-2-온 (6.4g, 75.2 mmol), 및 Cs2CO3 (30.8g, 94.5 mmol)의 디옥산 용액 (80 ml)을 15분 동안 아르곤 탈기하였다. 이어서, 탈기된 용액에 Pd(OAc)2 (0.715g, 3.2 mmol) 및 Xanthophos (3.6 g, 6.2 mmol)를 아르곤 하에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 1-(3-니트로피리딘-2-일)피롤리딘-2-온 (7.5 g, 36.2 mmol, 57.4% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS(ES+, m/z): 208.1 (M+1).
단계 2: 1-(3-아미노피리딘-2-일)피롤리딘-2-온 (1-4)의 합성:
Figure pct00049
1-(3-니트로피리딘-2-일)피롤리딘-2-온 (10.9g, 52.6 mmol)의 에탄올성 용액 (100 ml)에 건조 Pd/C (1.1g)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 수소 분위기 하에 교반을 계속하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 에탄올로 희석하고, 셀라이트의 층을 통해 여과하였다. 여과된 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 1-(3-아미노피리딘-2-일)피롤리딘-2-온 (7.3g, 41.2 mmol, 78.0% 수율)을 흑색 고체로서 수득하였다. LCMS(ES+, m/z): 178.1 (M+1).
단계 3: 1-(3-((2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)피롤리딘-2-온 (1-6)의 합성:
Figure pct00050
밀봉된 튜브 중 1-(3-아미노피리딘-2-일)피롤리딘-2-온 (7.3g, 41.2 mmol) 및 2,4,5-트리클로로피리미딘 (8.9g, 48.5 mmol)에 DIPEA (21.0 ml, 120.6 mmol)의 디메틸 포름아미드 (70 ml) 용액을 첨가하고, 이를 80℃로 12시간 동안 가열하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭한 다음, 에틸 아세테이트 (2X50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 1-(3-((2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)피롤리딘-2-온 (10.9g, 33.6 mmol, 82.0% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS(ES+, m/z): 324.0 (M+1).
단계 4: 1-(3-((5-클로로-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)피롤리딘-2-온:
Figure pct00051
밀봉된 튜브 중 1-(3-((2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)피롤리딘-2-온 (1.0g, 3.08 mmol) 및 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 (0.589g, 3.08 mmol)의 tert-부탄올 용액 (10.0 ml)에 1.0 ml TFA을 첨가하고, 이를 90℃로 14시간 동안 가열하였다. TLC 및 LCMS에 의한 반응의 완결을 확인한 후, 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였다. 이어서, 조 생성물을 정제용 HPLC를 사용하여 정제하여 1-(3-((5-클로로-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)피롤리딘-2-온 (0.5g, 1.04 mmol, 34% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR 400 MHz, DMSO-d6: δ 9.57 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.28 - 8.35 (m, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.40 - 7.49 (m, 3H), 6.86 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 4.02 - 4.20 (m, 2H), 3.85 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 3.72 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 3.11 - 3.21 (m, 4H), 2.84 - 2.89 (m, 5H) 및 2.08-2.15 (m, 2H); LCMS(ES+, m/z): 479.1 (M+1).
실시예 No. 2의 합성
Figure pct00052
단계 1: 1-(3-니트로피리딘-2-일)피롤리딘-2-온 (2-3)의 합성:
Figure pct00053
2-클로로-3-니트로 피리딘 (10.0g, 63.1 mmol)의 디옥산 용액 (80 ml)에 피롤리딘-2-온 (6.4g, 75.2 mmol) 및 Cs2CO3 (30.8g, 94.5 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 15분 동안 아르곤 탈기하였다. 이어서, 탈기된 반응 혼합물에 Pd(OAc)2 (0.715g, 3.2 mmol) 및 Xanthophos (3.6 g, 6.2 mmol)를 아르곤 하에 첨가하고, 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 1-(3-니트로피리딘-2-일)피롤리딘-2-온 (7.5 g, 36.2 mmol, 57.4% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS(ES+, m/z): 208.1 (M+1).
단계 2: 1-(3-아미노피리딘-2-일)피롤리딘-2-온 (2-4)의 합성:
Figure pct00054
1-(3-니트로피리딘-2-일)피롤리딘-2-온 (10.9g, 52.6 mmol)의 에탄올성 용액 (100 ml)에 건조 Pd/C (1.1g)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 수소 분위기 하에 교반을 계속하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 에탄올로 희석하고, 셀라이트의 층을 통해 여과하였다. 여과된 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 1-(3-아미노피리딘-2-일)피롤리딘-2-온 (7.3g, 41.2 mmol, 78.0% 수율)을 흑색 고체로서 수득하였다. LCMS(ES+, m/z): 178.1 (M+1).
단계 3: 1-(3-((2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)피롤리딘-2-온 (2-6)의 합성:
Figure pct00055
밀봉된 튜브 중 1-(3-아미노피리딘-2-일)피롤리딘-2-온 (7.3g, 41.2 mmol) 및 2,4,5-트리클로로피리미딘 (8.9g, 48.5 mmol)의 디메틸 포름아미드 (70 ml) 용액에 DIPEA (21.0 ml, 120.6 mmol)를 첨가하고, 이를 80℃로 12시간 동안 가열하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭한 다음, 에틸 아세테이트 (2X50 ml)로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 1-(3-((2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)피롤리딘-2-온 (10.9g, 33.6 mmol, 82.0% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS(ES+, m/z): 324.0 (M+1).
단계 4: 1-(3-메톡시-4-니트로페닐)-4-메틸피페라진 (2-9)의 합성:
Figure pct00056
둥근 바닥 플라스크 중 4-플루오로-2-메톡시-1-니트로벤젠 (5.0g, 29.2 mmol)의 디메틸 포름아미드 용액 (50 ml)에 1-메틸피페라진 (3.5g, 35.0 mmol) 및 K2CO3 (6.0g, 43.8 mmol)을 첨가하고, 이를 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭하고, 고체를 부흐너 깔때기에 여과하여 순수한 1-(3-메톡시-4-니트로페닐)-4-메틸피페라진 (5.0g, 19.9 mmol, 68.1% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS(ES+, m/z): 252.2 (M+1).
단계 5: 5-클로로-2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 (2-10)의 합성:
Figure pct00057
1-(3-메톡시-4-니트로페닐)-4-메틸피페라진 (6.6g, 26.3 mmol)의 에탄올성 용액 (60 ml)에 Fe 분말 (4.3g, 78.1 mmol), NH4Cl (4.3g, 78.1 mmol) 및 물 (12.0 ml)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃로 6시간 동안 가열하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 (4.5g, 20.33 mmol, 77.5% 수율)을 보라색 고체로서 수득하였다. LCMS(ES+, m/z): 222.2 (M+1).
단계 6: 1-(3-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)피롤리딘-2-온:
Figure pct00058
밀봉된 튜브 중 1-(3-((2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)피롤리딘-2-온 (1.0g, 3.08 mmol) 및 2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 (0.68g, 3.08 mmol)에 1.0 ml TFA의 t-부탄올 용액 (10.0 ml)을 첨가하고, 이를 90℃로 14시간 동안 가열하였다. TLC 및 LCMS에 의해 반응의 완결을 확인한 후, 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였다. 이어서, 조 생성물을 정제용 HPLC를 사용하여 정제하여 1-(3-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)피롤리딘-2-온 (0.5g, 0.98 mmol, 32.0% 수율)을 녹색 고체로서 수득하였다: 1H NMR 400 MHz, CD3OD-d4: δ 8.42 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.39 - 7.42 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.56 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 3.87 - 3.93 (m, 5H), 3.66 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 3.27 - 3.33 (m, 2H), 3.11 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.68 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 및 2.09 - 2.28 (m, 2H).; LCMS(ES+, m/z): 509.1 (M+1).
실시예 No. 3의 합성:
Figure pct00059
단계 1: N,N-디메틸-3-니트로피리딘-2-아민 (3-3)의 합성:
Figure pct00060
2-플루오로-3-니트로피리딘 (8.0g, 56.3 mmol)의 DMF 용액 (60 ml)에, 2.0M THF 용액 중 디메틸아민 (33ml, 67.56 mmol) 및 K2CO3 (11.66g, 84.45 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 2-구 둥근 바닥 플라스크에서 100℃로 8시간 동안 가열하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭한 다음, 에틸 아세테이트 (2X100 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 N,N-디메틸-3-니트로피리딘-2-아민 (7.0g, 41.8mmol, 74.4% 수율)을 황색 액체로서 수득하였다.
단계 2: N2,N2-디메틸피리딘-2,3-디아민 (3-4)의 합성:
Figure pct00061
N,N-디메틸-3-니트로피리딘-2-아민 (7.0g, 41.8 mmol)의 에탄올성 용액 (100 ml)에 건조 Pd/C (700mg)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 수소 분위기 하에 교반을 계속하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 에탄올로 희석하고, 셀라이트의 층을 통해 여과하였다. 여과된 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 N2,N2-디메틸피리딘-2,3-디아민 (4.7g, 34.2 mmol, 82.4% 수율)을 흑색 고체로서 수득하였다.
단계 3: N3-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)-N2,N2-디메틸피리딘-2,3-디아민 (3-6)의 합성:
Figure pct00062
N2,N2-디메틸피리딘-2,3-디아민 (500mg, 3.6 mmol) 및 2,4,5-트리클로로피리미딘 (0.45ml, 4.0 mmol)의 디메틸 포름아미드 (70 ml) 용액에 DIPEA (0.95 ml, 5.47 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 80℃로 12시간 동안 가열하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭한 다음, 에틸 아세테이트 (2X50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 N3-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)-N2,N2-디메틸피리딘-2,3-디아민 (0.55g, 1.9mmol, 53.3% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 4: 4-브로모-2-에톡시-1-니트로벤젠 (3-8)의 합성:
Figure pct00063
4-브로모-2-플루오로-1-니트로벤젠 (2.0g, 9.09 mmol)의 에탄올성 용액 (30 ml)에 소듐 에톡시드 (0.61g, 9.09mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭한 다음, 에탄올을 증발시키고, 반응 잔류물을 에틸 아세테이트 (2X50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 4-브로모-2-에톡시-1-니트로벤젠 (1.7g, 6.9 mmol, 76.2% 수율)을 수득하였다.
단계 5: 1-(3-에톡시-4-니트로페닐)-4-메틸피페라진 (3-10)의 합성:
Figure pct00064
둥근 바닥 플라스크 중 4-브로모-2-에톡시-1-니트로벤젠 (1.6g, 6.5 mmol)에 1-메틸피페라진 (0.78g, 7.8mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 110℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭하고, 고체를 부흐너 깔때기를 통해 여과하여 순수한 1-(3-에톡시-4-니트로페닐)-4-메틸피페라진 (1.4g, 81.3% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 6: 2-에톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 (3-11)의 합성:
Figure pct00065
1-(3-에톡시-4-니트로페닐)-4-메틸피페라진 (1.4g, 5.2 mmol)의 에탄올성 용액 (100 ml)에 건조 Pd/C (200mg)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 수소 분위기 하에 교반을 계속하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 에탄올로 희석하고, 셀라이트의 층을 통해 여과하였다. 여과된 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 2-에톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 (1.1g, 4.6 mmol, 88.7% 수율)을 흑색 고체로서 수득하였다.
단계 7: 5-클로로-N4-(2-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-N2-(2-에톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민:
Figure pct00066
N3-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)-N2,N2-디메틸피리딘-2,3-디아민 (0.25g, 0.8 mmol) 및 2-에톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 (0.2g, 0.8 mmol)의 2-메톡시에탄올 용액 (5.0 ml)에 HCl 중 0.5 ml 1.5N 디옥산을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 90℃로 14시간 동안 가열하였다. TLC 및 LCMS에 의해 반응의 완결을 확인한 후, 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였다. 이어서, 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 5-클로로-N4-(2-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-N2-(2-에톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민 (0.05g, 11.7 mmol, 11% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.19 (s, 1H), 8.13-8.11 (m, 1H), 8.04 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 7.28-7.23 (m, 1H), 7.13 (t, J = 6.80 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.48 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 4.12-4.08 (m, 2H), 3.87 (d, J = 12.80 Hz, 2H), 3.64 (d, J = 12.00 Hz, 2H), 3.37 (s, 6H), 3.33-3.32 (m, 4H), 3.00 (s, 3H), 1.39-1.36 (m, 3H), LCMS(ES+, m/z): 483.2(M +1).
실시예 No. 4의 합성:
Figure pct00067
단계 1: N,N-디메틸-3-니트로피리딘-2-아민 (4-3)의 합성:
Figure pct00068
2-플루오로-3-니트로 피리딘 (8.0g, 56.3 mmol)의 DMF 용액 (60 ml)에, 2.0M THF 용액 중 디메틸아민 (33ml, 67.56 mmol) 및 K2CO3 (11.66g, 84.45 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 2-구 둥근 바닥 플라스크에서 100℃로 8시간 동안 가열하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭한 다음, 에틸 아세테이트 (2X100 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 N,N-디메틸-3-니트로피리딘-2-아민 (7.0g, 41.8mmol, 74.4% 수율)을 황색 액체로서 수득하였다.
단계 2: N2,N2-디메틸피리딘-2,3-디아민 (4-4)의 합성:
Figure pct00069
N,N-디메틸-3-니트로피리딘-2-아민 (7.0g, 41.8 mmol)의 에탄올성 용액 (100 ml)에 건조 Pd/C (700mg)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 수소 분위기 하에 교반을 계속하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 에탄올로 희석하고, 셀라이트의 층을 통해 여과하였다. 여과된 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 N2,N2-디메틸피리딘-2,3-디아민 (4.7g, 34.2 mmol, 82.4% 수율)을 흑색 고체로서 수득하였다.
단계 3: N3-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)-N2,N2-디메틸피리딘-2,3-디아민 (4-6)의 합성:
Figure pct00070
밀봉된 튜브 중 N2,N2-디메틸피리딘-2,3-디아민 ( 500mg, 3.6 mmol) 및 2,4,5-트리클로로피리미딘 (0.45ml, 4.0 mmol)의 디메틸 포름아미드 (70 ml) 용액에 DIPEA(0.95 ml, 5.47 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃로 12시간 동안 가열하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭한 다음, 에틸 아세테이트 (2X50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 N3-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)-N2,N2-디메틸피리딘-2,3-디아민 (0.55g, 1.9mmol, 53.3% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 4: 4-브로모-2-이소프로폭시-1-니트로벤젠 (4-8)의 합성:
Figure pct00071
4-브로모-2-플루오로-1-니트로벤젠 (5.0g, 22.7 mmol)의 이소프로판올 용액 (50 ml)에 소듐 에톡시드 (22.7 mmol)를 첨가하고, 60℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 이소프로판올을 반응 혼합물로부터 증발시키고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트 (2X50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 4-브로모-2-이소프로폭시-1-니트로벤젠 (3g, 11.5mmol, 50.8% 수율)을 수득하였다.
단계 5: 1-(3-이소프로폭시-4-니트로페닐)-4-메틸피페라진 (4-10)의 합성:
Figure pct00072
둥근 바닥 플라스크 중 4-브로모-2-에톡시-1-니트로벤젠 (2.4g, 9.2 mmol)에 1-메틸피페라진 (1.1g, 11mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 110℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭하고, 고체를 부흐너 깔때기를 통해 여과하여 순수한 1-(3-이소프로폭시-4-니트로페닐)-4-메틸피페라진 (1.7g, 6.0 mmol, 66.1% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 6: 2-이소프로폭시-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 (4-11)의 합성:
Figure pct00073
1-(3-이소프로폭시-4-니트로페닐)-4-메틸피페라진 (1g, 3.5 mmol)의 에탄올성 용액 (20 ml)에 건조 Pd/C (300mg)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 수소 분위기 하에 교반을 계속하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 에탄올로 희석하고, 셀라이트의 층을 통해 여과하였다. 여과된 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 2-이소프로폭시-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 (0.75g, 3.0 mmol, 84.2% 수율)을 흑색 고체로서 수득하였다.
단계 7: 5-클로로-N4-(2-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-N2-(2-이소프로폭시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민:
Figure pct00074
N3-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)-N2,N2-디메틸피리딘-2,3-디아민 (0.25g, 0.8 mmol) 및 2-이소프로폭시-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 (0.22g, 0.8 mmol)의 2-메톡시에탄올 용액 (5.0 ml)에 HCl 중 0.5 ml 1.5N 디옥산을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 90℃로 14시간 동안 가열하였다. 반응의 완결을 TLC 및 LCMS에 의해 확인한 후, 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였다. 이어서, 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 5-클로로-N4-(2-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-N2-(2-이소프로폭시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민 (45mg, 10% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.19 (s, 1H), 8.14-8.12 (m, 1H), 8.03 (d, J = 6.40 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.15-7.11 (m, 1H), 6.72 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 4.71-4.65 (m, 1H), 3.85 (d, J = 12.00 Hz, 2H), 3.64 (d, J = 10.80 Hz, 2H), 3.33-3.32 (m, 2H), 3.20 (s, 8H), 3.00 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.00 Hz, 6H), LCMS(ES+, m/z): 497.2(M +1).
실시예 No. 5의 합성:
Figure pct00075
단계 1: N,N-디메틸-3-니트로피리딘-2-아민 (5-2)의 합성:
Figure pct00076
2-플루오로-3-니트로 피리딘 (8.0g, 56.3 mmol)의 DMF 용액 (60 ml)에, 2.0M THF 용액 중 디메틸아민 (33 ml, 67.56 mmol) 및 K2CO3 (11.66g, 84.45 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 2-구 둥근 바닥 플라스크에서 100℃로 8시간 동안 가열하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭한 다음, 에틸 아세테이트 (2X100 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 N,N-디메틸-3-니트로피리딘-2-아민 (7.0g, 41.8mmol, 74.4% 수율)을 황색 액체로서 수득하였다.
단계 2: N2,N2-디메틸피리딘-2,3-디아민 (5-3)의 합성:
Figure pct00077
N,N-디메틸-3-니트로피리딘-2-아민 (7.0g, 41.8 mmol)의 에탄올성 용액 (100 ml)에 건조 Pd/C (700mg)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 수소 분위기 하에 교반을 계속하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 에탄올로 희석하고, 셀라이트의 층을 통해 여과하였다. 여과된 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 N2,N2-디메틸피리딘-2,3-디아민 (4.7g, 34.2 mmol, 82.4% 수율)을 흑색 고체로서 수득하였다.
단계 3: N3-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)-N2,N2-디메틸피리딘-2,3-디아민 (5-5)의 합성:
Figure pct00078
N2,N2-디메틸피리딘-2,3-디아민 (500mg, 3.6 mmol) 및 2,4,5-트리클로로피리미딘 (0.45 ml, 4.0 mmol)의 디메틸 포름아미드 (70 ml) 용액에 DIPEA (0.95 ml, 5.47 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 80℃로 12시간 동안 가열하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭한 다음, 에틸 아세테이트 (2X50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 N3-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)-N2,N2-디메틸피리딘-2,3-디아민 (0.55g, 1.9mmol, 53.3% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 4: 5-클로로-N4-(2-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-N2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민:
Figure pct00079
N3-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)-N2,N2-디메틸피리딘-2,3-디아민 (0.25g, 0.8 mmol) 및 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 (0.16g, 0.8 mmol)의 tert-부탄올 용액 (10.0 ml)에 1.0 ml TFA를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 90℃로 14시간 동안 가열하였다. 반응의 완결을 TLC 및 LCMS에 의해 확인한 후, 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였다. 이어서, 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 5-클로로-N4-(2-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-N2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민 (0.08g, 20% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR 400 MHz, DMSO-d6: δ 9.10 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 8.38-8.39 (m, 1H), 8.16 (d, J = 1.60 Hz, 1H), 7.54-7.57 (m, 1H), 7.45-7.47 (m, 1H), 7.03-7.05 (m, 2H), 7.45-7.47 (m, 1H), 7.03-7.05 (m, 2H), 3.70 (d, J = 12.92 Hz, 2H), 3.52 (d, J = 11.40 Hz, 2H), 3.12-3.20 (m, 2H), 2.86 (d, J = 15.44 Hz, 12H); LCMS(ES+, m/z): 439.1(M+1).
실시예 No. 6의 합성:
Figure pct00080
단계 1: N,N-디메틸-3-니트로피리딘-2-아민 (6-3)의 합성:
Figure pct00081
2-플루오로-3-니트로 피리딘 (8.0g, 56.3 mmol)의 DMF 용액 (60 ml)에, 2.0M THF 용액 중 디메틸아민 (33ml, 67.56 mmol) 및 K2CO3 (11.66g, 84.45 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 2-구 둥근 바닥 플라스크에서 100℃로 8시간 동안 가열하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭한 다음, 에틸 아세테이트 (2X100 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 N,N-디메틸-3-니트로피리딘-2-아민 (7.0g, 41.8mmol, 74.4% 수율)을 황색 액체로서 수득하였다.
단계 2: N2,N2-디메틸피리딘-2,3-디아민 (6-4)의 합성:
Figure pct00082
N,N-디메틸-3-니트로피리딘-2-아민 (7.0g, 41.8 mmol)의 에탄올성 용액 (100 ml)에 건조 Pd/C (700mg)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 수소 분위기 하에 교반을 계속하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 에탄올로 희석하고, 셀라이트의 층을 통해 여과하였다. 여과된 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 N2,N2-디메틸피리딘-2,3-디아민 (4.7g, 34.2 mmol, 82.4% 수율)을 흑색 고체로서 수득하였다.
단계 3: N3-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)-N2,N2-디메틸피리딘-2,3-디아민 (6-6)의 합성:
Figure pct00083
N2,N2-디메틸피리딘-2,3-디아민 (500mg, 3.6 mmol) 및 2,4,5-트리클로로피리미딘 (0.45ml, 4.0 mmol)의 디메틸 포름아미드 (70 ml) 용액에 DIPEA (0.95 ml, 5.47 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 80℃로 12시간 동안 가열하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭한 다음, 에틸 아세테이트 (2X50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 N3-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)-N2,N2-디메틸피리딘-2,3-디아민 (0.55g, 1.9mmol, 53.3% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 4: 1-(5-메톡시-2-메틸-4-니트로페닐)-4-메틸피페라진 (6-9)의 합성:
Figure pct00084
둥근 바닥 플라스크 중 1-플루오로-5-메톡시-2-메틸-4-니트로벤젠 (1.0g, 5.4 mmol)의 디메틸 포름아미드 용액 (10 ml)에 1-메틸피페라진 (0.63g, 6.4mmol) 및 K2CO3 (1.12g, 8.1 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃로 6시간 동안 가열하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭하고, 고체를 부흐너 깔때기를 통해 여과하여 순수한 1-(5-메톡시-2-메틸-4-니트로페닐)-4-메틸피페라진 (1.0g, 3.7 mmol, 71.4% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 5: 2-메톡시-5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 (6-10)의 합성:
Figure pct00085
1-(5-메톡시-2-메틸-4-니트로페닐)-4-메틸피페라진 (1g, 3.7mmol)의 에탄올성 용액 (20 ml)에 Fe 분말 (0.63g, 11.3 mmol), NH4Cl (0.59g, 11.3 mmol) 및 물 (4.0 ml)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃로 6시간 동안 가열하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 2-메톡시-5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 (0.7g, 2.9 mmol, 78.9% 수율)을 보라색 고체로서 수득하였다.
단계 6: 5-클로로-N4-(2-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-N2-(2-메톡시-5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민:
Figure pct00086
N3-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)-N2,N2-디메틸피리딘-2,3-디아민 (0.25g, 0.8 mmol) 및 2-메톡시-5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 (0.20g, 0.8 mmol)의 tert-부탄올 용액 (10.0 ml)에 1.0 ml TFA를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 90℃로 14시간 동안 가열하였다. 반응의 완결을 TLC 및 LCMS에 의해 확인한 후, 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였다. 이어서, 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 5-클로로-N4-(2-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-N2-(2-메톡시-5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민 (0.09g, 21.1% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR 400 MHz, DMSO-d6: δ 9.87 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.10-8.11 (m, 1H), 7.86 (d, J = 7.68 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.92-6.95 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.51 (d, J = 11.76 Hz, 2H), 3.16-3.21 (m, 4H), 2.85-2.96 (m, 10H), 2.02 (s, 3H), LCMS(ES+, m/z): 483.02 (M +1).
실시예 No. 7의 합성:
Figure pct00087
단계 1: N,N-디메틸-3-니트로피리딘-2-아민 (7-3)의 합성:
Figure pct00088
2-플루오로-3-니트로 피리딘 (8.0g, 56.3 mmol)의 DMF 용액 (60 ml)에, 2.0M THF 용액 중 디메틸아민 (33ml, 67.56 mmol) 및 K2CO3 (11.66g, 84.45 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 2-구 둥근 바닥 플라스크에서 100℃로 8시간 동안 가열하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭한 다음, 에틸 아세테이트 (2X100 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 N,N-디메틸-3-니트로피리딘-2-아민 (7.0g, 41.8mmol, 74.4% 수율)을 황색 액체로서 수득하였다.
단계 2: N2,N2-디메틸피리딘-2,3-디아민 (7-4)의 합성:
Figure pct00089
N,N-디메틸-3-니트로피리딘-2-아민 (7.0g, 41.8 mmol)의 에탄올성 용액 (100 ml)에 건조 Pd/C (700mg)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 수소 분위기 하에 교반을 계속하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 에탄올로 희석하고, 셀라이트의 층을 통해 여과하였다. 여과된 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 N2,N2-디메틸피리딘-2,3-디아민 (4.7g, 34.2 mmol, 82.4% 수율)을 흑색 고체로서 수득하였다.
단계 3: N3-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)-N2,N2-디메틸피리딘-2,3-디아민 (7-6)의 합성:
Figure pct00090
N2,N2-디메틸피리딘-2,3-디아민 (500mg, 3.6 mmol) 및 2,4,5-트리클로로피리미딘 (0.45ml, 4.0 mmol)의 디메틸포름아미드 (70 ml) 용액에 DIPEA (0.95 ml, 5.47 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 80℃로 12시간 동안 가열하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭한 다음, 에틸 아세테이트 (2X50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 N3-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)-N2,N2-디메틸피리딘-2,3-디아민 (0.55g, 1.9mmol, 53.3% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 4: 1-메틸-4-(4-니트로나프탈렌-1-일)피페라진 (7-9)의 합성:
Figure pct00091
1-플루오로-4-니트로나프탈렌 (0.38g, 1.9mmol) 및 1-메틸피페라진 (0.298mg, 2.98mmol)의 DMF 용액 (10ml)에, K2CO3 (0.790g, 5.7 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 1-메틸-4-(4-니트로나프탈렌-1-일)피페라진 (0.52g, 1.97mmol, 96.47% 수율)을 수득하였다.
단계 5: 1-(2-클로로-4-니트로나프탈렌-1-일)-4-메틸피페라진 (7-10)의 합성:
Figure pct00092
1-메틸-4-(4-니트로나프탈렌-1-일)피페라진 (0.52g, 1.91mmol)에 NCS 및 NaCl 용액을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 질소 분위기 하에 16시간 동안 교반을 계속하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 1-(2-클로로-4-니트로나프탈렌-1-일)-4-메틸피페라진 (0.4g, 68.2% 수율)을 수득하였다.
단계 6: 3-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)나프탈렌-1-아민 (7-11)의 합성:
Figure pct00093
1-(2-클로로-4-니트로나프탈렌-1-일)-4-메틸피페라진 (0.4g, 1.31mmol)의 에탄올성 용액 (10 ml)에 Fe 분말 (0.18g, 3.4 mmol), NH4Cl (0.18g, 3.4mmol) 및 물 (3.0 ml)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃로 5시간 동안 가열하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 3-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)나프탈렌-1-아민 (0.35g, 97.4% 수율)을 수득하였다.
단계 7: 5-클로로-N2-(3-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)나프탈렌-1-일)-N4-(2-(디메틸아미노)피리딘-3-일)피리미딘-2,4-디아민의 합성:
Figure pct00094
3-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)나프탈렌-1-아민 (0.35g,1.27mmol) 및 N3-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)-N2,N2-디메틸피리딘-2,3-디아민 (0.360g, 1.27mmol)의 2-메톡시 에탄올성 용액 (5.0 ml)에 디옥산 중 5.0 ml HCl을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 90℃로 12시간 동안 가열하였다. 반응의 완결을 TLC 및 LCMS에 의해 확인한 후, 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였다. 이어서, 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 5-클로로-N2-(3-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)나프탈렌-1-일)-N4-(2-(디메틸아미노)피리딘-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (0.09g, 0.1719mmol, 12.27% 수율)을 담갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.79 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.50 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 5.20 Hz, 2H), 7.65-7.56 (m, 3H), 6.86-6.82 (m, 1H), 3.83 (t, J = 11.20 Hz, 2H), 3.54-3.46 (m, 4H), 3.08 (d, J = 13.20 Hz, 2H), 2.95 (d, J = 3.60 Hz, 3H), 2.78 (s, 6H), LCMS(ES+, m/z): 523.2(M +1).
실시예 No. 8의 합성:
Figure pct00095
단계 1: 3-니트로-2-(피롤리딘-1-일)피리딘(8-3)의 합성:
Figure pct00096
2-클로로-3-니트로 피리딘 (1.0g, 7.042 mmol), 및 피롤리딘 (0.749g, 10.563mmol)의 디옥산 용액 (40ml)에 K2CO3 (3.07g, 9.45 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 3-니트로-2-(피롤리딘-1-일)피리딘 (1.2g, 6.21 mmol, 88.2% 수율)을 수득하였다.
단계 2: 2-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-아민(8-4)의 합성:
Figure pct00097
3-니트로-2-(피롤리딘-1-일)피리딘 (1.2g, 2.48 mmol)의 에탄올성 용액 (200 ml)에 건조 Pd/C (300mg)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 수소 분위기 하에 교반을 계속하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 에탄올로 희석하고, 셀라이트의 층을 통해 여과하였다. 여과된 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 2-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-아민 (0.890g, 5.452 mmol, 87.85% 수율)을 수득하였다.
단계 3: 2,5-디클로로-N-(2-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)피리미딘-4-아민(8-6)의 합성:
Figure pct00098
2-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-아민 (0.89g, 5.452 mmol) 및 2,4,5-트리클로로피리미딘 (1.1g, 6.55 mmol)의 디메틸포름아미드 (8 ml) 용액에 DIPEA (3ml, 16.36 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 90℃로 12시간 동안 가열하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭한 다음, 에틸 아세테이트 (2X50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 2,5-디클로로-N-(2-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)피리미딘-4-아민 (780mg, 0.739mmol, 46.15% 수율)을 수득하였다.
단계 4: 1-(5-메톡시-2-메틸-4-니트로페닐)-4-메틸피페라진 (8-9)의 합성:
Figure pct00099
둥근 바닥 플라스크 중 1-플루오로-5-메톡시-2-메틸-4-니트로벤젠 (1.0g, 5.4 mmol)의 디메틸포름아미드 용액 (10 ml)에 1-메틸피페라진 (0.63g, 6.4mmol) 및 K2CO3 (1.12g, 8.1 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭하고, 고체를 부흐너 깔때기를 통해 여과하여 순수한 1-(5-메톡시-2-메틸-4-니트로페닐)-4-메틸피페라진 (1.0g, 3.7 mmol, 71.4% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 5: 2-메톡시-5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 (8-10)의 합성:
Figure pct00100
1-(5-메톡시-2-메틸-4-니트로페닐)-4-메틸피페라진 (1g, 3.7mmol)의 에탄올성 용액 (20 ml)에 Fe 분말 (0.63g, 11.3 mmol), NH4Cl (0.59g, 11.3 mmol), 및 물 (4.0 ml)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃로 6시간 동안 가열하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 2-메톡시-5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 (0.7g, 2.9 mmol, 78.9% 수율)을 보라색 고체로서 수득하였다.
단계 6: 5-클로로-N2-(2-메톡시-5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N4-(2-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)피리미딘-2,4-디아민의 합성:
Figure pct00101
2,5-디클로로-N-(2-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)피리미딘-4-아민 (0.1g, 0.0322mmol) 및 5-메틸-2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 (81.6mg, 0.0322mmol)의 2-메톡시에탄올 용액 (5.0 ml)에 디옥산 중 3.0 ml HCl을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 90℃로 12시간 동안 가열하였다. 반응의 완결을 TLC 및 LCMS에 의해 확인한 후, 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 5-클로로-N2-(2-메톡시-5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N4-(2-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (0.054g, 0.4911mmol, 32.9% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.08 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.32 (s, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.06 (d, J = 4.40 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 6.80 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.88 (t, J = 6.40 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.49 (d, J = 19.20 Hz, 5H), 3.15 (d, J = 13.20 Hz, 3H), 2.93 (t, J = 18.00 Hz, 6H), 2.01 (s, 3H), 1.84 (s, 4H), LCMS(ES+, m/z): 509.2(M +1).
실시예 No. 9의 합성
Figure pct00102
단계 1: N1-(3-니트로피리딘-2-일)에탄-1,2-디아민 (9-2)의 합성:
Figure pct00103
DMF (200 ml) 중 2-플루오로-3-니트로피리딘/벤젠 (10.0g, 70.4 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 에틸렌디아민 (6.3g, 105 mmol)을 첨가하였다. 교반을 동일한 온도에서 30분 동안 계속하였다. 반응의 완결을 확인한 후, 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 이솔레라 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 N1-(3-니트로피리딘-2-일)에탄-1,2-디아민 (8.0 g, 43.9 mmol, 62.0% 수율)을 보라색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+, m/z): 183.2 (M+1).
단계 2: 1-(3-니트로피리딘-2-일)이미다졸리딘-2-온 (9-3)의 합성:
Figure pct00104
THF (80 ml) 중 N1-(3-니트로피리딘-2-일)에탄-1,2-디아민 (8.0g, 43.9 mmol)의 교반 용액에 실온에서 CDI (10.6g, 65.4 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응의 완결을 확인한 후, 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 이솔레라 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 1-(3-니트로피리딘-2-일)이미다졸리딘-2-온 (7.0 g, 33.6 mmol, 77.0% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+, m/z): 209.2 (M+1).
단계 3: 1-(3-아미노피리딘-2-일)이미다졸리딘-2-온 (9-4)의 합성:
Figure pct00105
1-(3-니트로피리딘-2-일)이미다졸리딘-2-온 (7.0g, 33.6 mmol)의 에탄올성 용액 (70 ml)에 건조 Pd/C (1.4g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 수소 분위기 하에 교반을 계속하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 에탄올로 희석하고, 셀라이트의 층을 통해 여과하였다. 여과된 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 1-(3-아미노피리딘-2-일)이미다졸리딘-2-온 (5.0 g, 28.1 mmol, 84.0% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+, m/z): 179.2 (M+1).
단계 4: 1-(3-((2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)이미다졸리딘-2-온 (9-6)의 합성:
Figure pct00106
밀봉된 튜브 중 1-(3-아미노피리딘-2-일)이미다졸리딘-2-온 (5.0g, 28.1 mmol) 및 2,4,5-트리클로로피리미딘 (5.14g, 28.1 mmol)의 디메틸 포름아미드 (50 ml) 용액에 DIPEA (10.0 ml, 70.2 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃로 12시간 동안 가열하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭한 다음, 에틸 아세테이트 (2X50 ml)로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 1-(3-((2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)이미다졸리딘-2-온 (6.0 g, 18.5 mmol, 66.0% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+, m/z): 325.15(M+1).
단계 5: 1-(5-메톡시-2-메틸-4-니트로페닐)-4-메틸피페라진 (9-9)의 합성:
Figure pct00107
둥근 바닥 플라스크 중 1-플루오로-5-메톡시-2-메틸-4-니트로벤젠 (1.0g, 5.4 mmol)의 디메틸 포름아미드 용액 (50 ml)에 1-메틸피페라진 (0.5ml, 6.5 mmol) 및 K2CO3 (1.1g, 8.1 mmol)을 첨가하고, 이를 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭하고, 고체를 부흐너 깔때기를 통해 여과하여 순수한 1-(5-메톡시-2-메틸-4-니트로페닐)-4-메틸피페라진 (1.2 g, 4.5 mmol, 84.0% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+, m/z): 266.1(M+1).
단계 5: 2-메톡시-5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 (9-10)의 합성:
Figure pct00108
1-(5-메톡시-2-메틸-4-니트로페닐)-4-메틸피페라진 (1.2 g, 4.5 mmol)의 에탄올성 용액 (1.0 ml/mmol)에 건조 Pd/C (0.25 g, 10 mol%)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 수소 분위기 하에 교반을 계속하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 에탄올로 희석하고, 셀라이트의 층을 통해 여과하였다. 여과된 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 2-메톡시-5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일) 아닐린 (0.76 g, 3.2 mmol, 72.0% 수율)을 보라색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+, m/z): 236.1(M+1).
단계 7: 1-(3-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)이미다졸리딘-2-온:
Figure pct00109
밀봉된 튜브 중 1-(3-((2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)이미다졸리딘-2-온 (1.0g, 3.08 mmol) 및 2-메톡시-5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 (0.72g, 3.08 mmol)의 t-부탄올 용액 (10.0 ml)에 1.0 ml TFA를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 90℃로 14시간 동안 가열하였다. 반응의 완결을 TLC 및 LCMS에 의해 확인한 후, 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였다. 이어서, 조 생성물을 정제용 HPLC를 사용하여 정제하여 1-(3-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)이미다졸리딘-2-온 (0.8 g, 1.5 mmol, 50.0% 수율)을 연분홍색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.73 (s, 1H), 8.21 (d, J = 4.80 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.23 (q, J = 4.40 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.07 (t, J = 8.00 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.49 (t, J = 8.00 Hz, 2H), 3.16-3.25(m, 4H), 2.89-2.97(m, 7H), 2.08(s, 3H); LCMS (ES+, m/z): 524.2 (M+1).
실시예 No. 10의 합성
Figure pct00110
단계 1: N, N-디메틸-3-니트로피리딘-2-아민 (10-3)의 합성:
Figure pct00111
2-플루오로-3-니트로 피리딘 (1.0g, 7.0 mmol)의 DMF 용액 (1.0 ml/mmol), THF 중 디메틸아민 (2.0 M 용액, 4.2 ml, 8.4 mmol), 및 K2CO3 (1.4g, 10.5 mmol)을 밀봉된 튜브에서 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 N, N-디메틸-3-니트로피리딘-2-아민 (1.05g, 6.3 mmol, 90.0% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+, m/z): 168.2 (M+1).
단계 2: N2,N2-디메틸피리딘-2,3-디아민 (10-4)의 합성:
Figure pct00112
N,N-디메틸-3-니트로피리딘-2-아민 (1.0g, 6.0 mmol)의 에탄올성 용액 (1.0 ml/mmol)에 건조 Pd/C (0.2 g, 10 mol%)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 수소 분위기 하에 교반을 계속하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 에탄올로 희석하고, 셀라이트의 층을 통해 여과하였다. 여과된 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 N,N-디메틸피리딘-2,3-디아민 (0.7g, 5.1 mmol, 85.0% 수율)을 연보라색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+, m/z): 138.1 (M+1).
단계 3: N3-(5-브로모-2-클로로피리미딘-4-일)-N2,N2-디메틸피리딘-2,3-디아민 (10-6)의 합성:
Figure pct00113
밀봉된 튜브 중 N2,N2-디메틸피리딘-2,3-디아민 (0.7g, 5.1 mmol) 및 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘 (0.8ml, 6.1mmol)의 디메틸 포름아미드 (1.0ml /mmol) 용액에 DIPEA (2.6 ml, 15.3 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃로 12시간 동안 가열하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭한 다음, 에틸 아세테이트 (2X50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 N3-(5-브로모-2-클로로피리미딘-4-일)-N2,N2-디메틸피리딘-2,3-디아민 (1.6 g, 4.9 mmol, 95.0% 수율)을 연갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+, m/z): 328.9 (M+1).
단계 4: 1-(5-메톡시-2-메틸-4-니트로페닐)-4-메틸피페라진 (10-9)의 합성:
Figure pct00114
둥근 바닥 플라스크 중 1-플루오로-5-메톡시-2-메틸-4-니트로벤젠 (1.0g, 5.4 mmol)의 디메틸 포름아미드 용액 (50 ml)에 1-메틸피페라진 (0.5ml, 6.5 mmol) 및 K2CO3 (1.1g, 8.1 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭하고, 고체를 부흐너 깔때기를 통해 여과하여 순수한 1-(5-메톡시-2-메틸-4-니트로페닐)-4-메틸피페라진 (1.2 g, 4.5 mmol, 84.0% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+, m/z): 266.1(M+1).
단계 5: 2-메톡시-5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 (10-10)의 합성:
Figure pct00115
1-(5-메톡시-2-메틸-4-니트로페닐)-4-메틸피페라진 (1.2 g, 4.5 mmol)의 에탄올성 용액 (1.0 ml/mmol)에 건조 Pd/C (0.25 g, 10 mol%)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 수소 분위기 하에 교반을 계속하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 에탄올로 희석하고, 셀라이트의 층을 통해 여과하였다. 여과된 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 2-메톡시-5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일) 아닐린 (0.76 g, 3.2 mmol, 72.0% 수율)을 보라색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+, m/z): 236.1(M+1).
단계 6: 5-브로모-N4-(2-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-N2-(2-메톡시-5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민:
Figure pct00116
밀봉된 튜브 중 N3-(5-브로모-2-클로로피리미딘-4-일)-N2,N2-디메틸피리딘-2,3-디아민 (1.0g, 3.0 mmol) 및 2-메톡시-5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 (0.86g, 3.6 mmol)의 t-부탄올 용액 (10.0 ml)에 1.0 ml TFA를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 90℃로 14시간 동안 가열하였다. 반응의 완결을 TLC 및 LCMS에 의해 확인한 후, 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였다. 이어서, 조 생성물을 정제용 HPLC를 사용하여 정제하여 5-브로모-N4-(2-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-N2-(2-메톡시-5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민 (0.7 g, 1.33 mmol, 44.0% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.13 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.10 (d, J = 3.60 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.52 (d, J = 11.20 Hz, 4H), 3.17-3.24 (m, 4H), 2.85-2.99 (m, 9H), 2.04 (s, 3H); LCMS (ES+, m/z): 527.1(M+1).
실시예 No. 11의 합성:
Figure pct00117
단계 1: N,N-디메틸-3-니트로피리딘-2-아민 (11-3)의 합성:
Figure pct00118
2-플루오로-3-니트로피리딘 (8.0g, 56.3 mmol)의 DMF 용액 (60 ml)에, 2.0M THF 용액 중 디메틸아민 (33ml, 67.56 mmol) 및 K2CO3 (11.66g, 84.45 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 2-구 둥근 바닥 플라스크에서 100℃로 8시간 동안 가열하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭한 다음, 에틸 아세테이트 (2X100 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 N,N-디메틸-3-니트로피리딘-2-아민 (7.0g, 41.8mmol, 74.4% 수율)을 황색 액체로서 수득하였다.
단계 2: N2,N2-디메틸피리딘-2,3-디아민 (11-4)의 합성:
Figure pct00119
N,N-디메틸-3-니트로피리딘-2-아민 (7.0g, 41.8 mmol)의 에탄올성 용액 (100 ml)에 건조 Pd/C (700mg)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 수소 분위기 하에 교반을 계속하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 에탄올로 희석하고, 셀라이트의 층을 통해 여과하였다. 여과된 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 N2,N2-디메틸피리딘-2,3-디아민 (4.7g, 34.2 mmol, 82.4% 수율)을 흑색 고체로서 수득하였다.
단계 3: N3-(2-클로로-5-아이오도피리미딘-4-일)-N2,N2-디메틸피리딘-2,3-디아민 (11-6)의 합성:
Figure pct00120
N2,N2-디메틸피리딘-2,3-디아민 (500mg, 3.6 mmol) 및 2,4-디클로로-5-아이오도피리미딘 (1.0g, 3.6 mmol)의 디메틸포름아미드 (5ml) 용액에 DIPEA (0.9 ml, 5.47 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 80℃로 12시간 동안 가열하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭한 다음, 에틸 아세테이트 (2X50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 N3-(2-클로로-5-아이오도피리미딘-4-일)-N2,N2-디메틸피리딘-2,3-디아민 (0. 59g, 1.5mmol, 45.3% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 4: 1-(5-메톡시-2-메틸-4-니트로페닐)-4-메틸피페라진 (11-9)의 합성:
Figure pct00121
1-플루오로-5-메톡시-2-메틸-4-니트로벤젠 (1.0g, 5.4 mmol)의 디메틸포름아미드 용액 (10 ml)에 1-메틸피페라진 (0.63g, 6.4mmol) 및 K2CO3 (1.12g, 8.1 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 둥근 바닥 플라스크에서 80℃로 6시간 동안 가열하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭하고, 고체를 부흐너 깔때기를 통해 여과하여 순수한 1-(5-메톡시-2-메틸-4-니트로페닐)-4-메틸피페라진 (1.0g, 3.7 mmol, 71.4% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 5: 2-메톡시-5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 (11-10)의 합성:
Figure pct00122
1-(5-메톡시-2-메틸-4-니트로페닐)-4-메틸피페라진 (1g, 3.7mmol)의 에탄올성 용액 (20 ml)에 Fe 분말 (0.63g, 11.3 mmol), NH4Cl (0.59g, 11.3 mmol), 및 물 (4.0 ml)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃로 6시간 동안 가열하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 2-메톡시-5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 (0.7g, 2.9 mmol, 78.9% 수율)을 보라색 고체로서 수득하였다.
단계 6: N4-(2-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-5-아이오도-N2-(2-메톡시-5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민:
Figure pct00123
N3-(2-클로로-5-아이오도피리미딘-4-일)-N2,N2-디메틸피리딘-2,3-디아민 (0.2g, 0.5 mmol) 및 2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 (0.12g, 0.5 mmol)의 tert-부탄올 용액 (10.0 ml)에 1.0 ml TFA를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 90℃로 14시간 동안 가열하였다. 반응의 완결을 TLC 및 LCMS에 의해 확인한 후, 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 5-클로로-N4-(2-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-N2-(2-메톡시-5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민 (0.09g, 0.15 mmol, 29.5% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.93 (s, 1H), 8.51 (d, J = 28.12 Hz, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.05-8.07 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 6.90-6.93 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.51 (d, J = 11.32 Hz, 2H), 3.20 (d, J = 11.68 Hz, 4H), 2.99 (d, J = 11.60 Hz, 2H), 2.89 (d, J = 3.76 Hz, 3H), 2.80 (s, 6H), 2.07 (s, 3H). LCMS(ES+, m/z):575.1(M+1).
실시예 No. 12의 합성:
Figure pct00124
단계 1: N3-(5-브로모-2-클로로피리미딘-4-일)-N2,N2-디메틸피리딘-2,3-디아민 (12-3)의 합성:
Figure pct00125
N2,N2-디메틸피리딘-2,3-디아민 (0.5g, 3.6 mmol) 및 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘 (0.91g, 4.0mmol)의 디메틸포름아미드 (10 ml) 용액에 DIPEA (0.9 ml, 5.47 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 80℃로 12시간 동안 가열하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭한 다음, 에틸 아세테이트 (2X50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 N3-(5-브로모-2-클로로피리미딘-4-일)-N2,N2-디메틸피리딘-2,3-디아민 (0.5g, 1.5mmol, 42.0% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 2: N3-(2-클로로-5-(1-에톡시비닐)피리미딘-4-일)-N2,N2-디메틸피리딘-2,3-디아민 (12-5)의 합성:
Figure pct00126
N3-(5-브로모-2-클로로피리미딘-4-일)-N2,N2-디메틸피리딘-2,3-디아민 (0.5g, 1.5mmol) 및 트리부틸(3-메톡시프로프-1-엔-2-일)스탄난 (0.6g, 1.67 mmol)의 탈기된 톨루엔 용액 (10 ml)에 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 (0.17g, 0.15mol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 100℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 N3-(2-클로로-5-(1-에톡시비닐)피리미딘-4-일)-N2,N2-디메틸피리딘-2,3-디아민 (0.25g, 0.7mmol, 51% 수율 )을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 1-(2-클로로-4-((2-(디메틸아미노)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-5-일)에탄-1-온 (12-6)의 합성:
Figure pct00127
1-(2-클로로-4-((2-(디메틸아미노)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-5-일)에탄-1-온 (0.2g, 0.6mmol)의 테트라히드로푸란 용액 (10 ml)에 진한 HCl 0.5 ml를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반을 계속하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 증발시키고, 중탄산나트륨 용액으로 중화시킨 다음, 에틸 아세테이트 (2X50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 1-(2-클로로-4-((2-(디메틸아미노)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-5-일)에탄-1-온 (0.1g, 54.9% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4: 1-(5-메톡시-2-메틸-4-니트로페닐)-4-메틸피페라진 (12-9)의 합성:
Figure pct00128
1-플루오로-5-메톡시-2-메틸-4-니트로벤젠 (1.0g, 5.4 mmol)의 디메틸포름아미드 용액 (10 ml)에 1-메틸피페라진 (0.63g, 6.4mmol) 및 K2CO3 (1.12g, 8.1 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 둥근 바닥 플라스크에서 80℃로 6시간 동안 가열하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭하고, 고체를 부흐너 깔때기를 통해 여과하여 순수한 1-(5-메톡시-2-메틸-4-니트로페닐)-4-메틸피페라진 (1.0g, 3.7 mmol, 71.4% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 5: 2-메톡시-5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 (12-10)의 합성:
Figure pct00129
1-(5-메톡시-2-메틸-4-니트로페닐)-4-메틸피페라진 (1g, 3.7mmol)의 에탄올성 용액 (20 ml)에 Fe 분말 (0.63g, 11.3 mmol), NH4Cl (0.59g, 11.3 mmol), 및 물 (4.0 ml)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃로 6시간 동안 가열하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 2-메톡시-5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 (0.7g, 2.9 mmol, 78.9% 수율)을 보라색 고체로서 수득하였다.
단계 6: 1-(4-((2-(디메틸아미노)피리딘-3-일)아미노)-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-5-일)에탄-1-온:
Figure pct00130
1-(2-클로로-4-((2-(디메틸아미노)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-5-일)에탄-1-온 (0.1g, 0.3 mmol) 및 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 (0.08g, 0.37 mmol)의 tert-부탄올 용액 (10.0 ml)에 1.0 ml TFA를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 90℃로 14시간 동안 가열하였다. 반응의 완결을 TLC 및 LCMS에 의해 확인한 후, 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였다. 조 이성질체를 SFC 정제를 사용하여 분리하여 1-(4-((2-(디메틸아미노)피리딘-3-일)아미노)-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-5-일)에탄-1-온 (30mg, 17.8% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.42 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.98 (d, J = 3.84 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.79 (d, J = 32.92 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.54 (d, J = 10.92 Hz, 2H), 3.28-3.21 (m, 4H), 3.03-2.97 (m, 2H), 2.91 (d, J = 3.92 Hz, 3H), 2.75 (s, 6H), 2.53 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), LCMS(ES+, m/z): 491.2 (M +1).
실시예 No. 13의 합성
Figure pct00131
단계 1: 1-(3-니트로피리딘-2-일)피롤리딘-2-온 (13-3)의 합성:
Figure pct00132
2-클로로-3-니트로 피리딘 (10.0g, 63.1 mmol)의 디옥산 용액 (80 ml)에 피롤리딘-2-온 (6.4g, 75.2 mmol) 및 Cs2CO3 (30.8g, 94.5 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 15분 동안 아르곤 탈기하였다. 이어서, 탈기된 반응 혼합물에 Pd(OAc)2 (0.715g, 3.2 mmol) 및 Xanthophos (3.6 g, 6.2 mmol)를 아르곤 하에 첨가하고, 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 100℃로 12시간 동안 가열하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 1-(3-니트로피리딘-2-일)피롤리딘-2-온 (7.5 g, 36.2 mmol, 57.4% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS(ES+, m/z): 208.1 (M+1).
단계 2: 1-(3-아미노피리딘-2-일)피롤리딘-2-온 (13-4)의 합성:
Figure pct00133
1-(3-니트로피리딘-2-일)피롤리딘-2-온 (10.9g, 52.6 mmol)의 에탄올성 용액 (100 ml)에 건조 Pd/C (1.1g)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 수소 분위기 하에 교반을 계속하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 에탄올로 희석하고, 셀라이트의 층을 통해 여과하였다. 여과된 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 1-(3-아미노피리딘-2-일)피롤리딘-2-온 (7.3g, 41.2 mmol, 78.0% 수율)을 흑색 고체로서 수득하였다. LCMS(ES+, m/z): 178.1 (M+1).
단계 3: 1-(3-((2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)피롤리딘-2-온 (13-6)의 합성:
Figure pct00134
밀봉된 튜브 중 1-(3-아미노피리딘-2-일)피롤리딘-2-온 (7.3g, 41.2 mmol) 및 2,4,5-트리클로로피리미딘 (8.9g, 48.5 mmol)의 디메틸 포름아미드 (70 ml) 용액에 DIPEA (21.0 ml, 120.6 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃로 12시간 동안 가열하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭한 다음, 에틸 아세테이트 (2X50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 1-(3-((2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)피롤리딘-2-온 (10.9g, 33.6 mmol, 82.0% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS(ES+, m/z): 324.0 (M+1).
단계 4: 1-(2-클로로-5-메톡시-4-니트로페닐)-4-메틸피페라진 (13-9)의 합성:
Figure pct00135
둥근 바닥 플라스크 중 1-클로로-2-플루오로-4-메톡시-5-니트로벤젠 (5.0g, 24.4 mmol)의 디메틸 포름아미드 용액 (50 ml)에 1-메틸피페라진 (2.7g, 26.9 mmol) 및 K2CO3 (4.3g, 31.2 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭하고, 고체를 부흐너 깔때기를 통해 여과하여 순수한 1-(2-클로로-5-메톡시-4-니트로페닐)-4-메틸피페라진 (6.6g, 23.1 mmol, 95.0% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS(ES+, m/z): 286.1 (M+1).
단계 5: 5-클로로-2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 (13-10)의 합성:
Figure pct00136
1-(2-클로로-5-메톡시-4-니트로페닐)-4-메틸피페라진 (6.6g, 23.1 mmol)의 에탄올성 용액 (60 ml)에 Fe 분말 (6.3g, 112.8 mmol), NH4Cl (6.1g, 114.1 mmol) 및 물 (12.0 ml)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃로 6시간 동안 가열하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 5-클로로-2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일) 아닐린 (5.2g, 20.3 mmol, 88.0% 수율)을 보라색 고체로서 수득하였다. LCMS(ES+, m/z): 256.1 (M+1).
단계 6: 1-(3-((5-클로로-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)피롤리딘-2-온:
Figure pct00137
밀봉된 튜브 중 1-(3-((2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)피롤리딘-2-온 (1.0g, 3.08 mmol) 및 5-클로로-2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 (0.787g, 3.08 mmol)의 t-부탄올 용액 (10.0 ml)에 1 ml TFA를 첨가하고, 이를 90℃로 14시간 동안 가열하였다. 반응의 완결을 TLC 및 LCMS에 의해 확인한 후, 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였다. 이어서, 조 생성물을 정제용 HPLC를 사용하여 정제하여 1-(3-((5-클로로-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)피롤리딘-2-온 (0.7g, 1.29 mmol, 42.0% 수율)을 담갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.86 (s, 1H), 8.31-8.29 (m, 1H), 8.24 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.02 (t, J = 6.80 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.96 (brs, 4H), 2.60 (t, J = 6.80 Hz 2H), 2.24 (s, 3H), 2.13-2.1 (m, 3H).; LCMS(ES+, m/z): 544.2(M+1).
실시예 No. 14의 합성:
Figure pct00138
단계 1: 3-니트로-2-(피페리딘-1-일)피리딘(14-3)의 합성:
Figure pct00139
2-클로로-3-니트로피리딘 (1.0g, 7.04mmol) 및 피페리딘 (0.599g, 7.04mmol)의 디옥산 용액 (40ml)에 K2CO3 (3.07g, 9.45 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 3-니트로-2-(피페리딘-1-일)피리딘 (1.28g, 6.176 mmol, 85.9% 수율)을 수득하였다.
단계 2: 2-(피페리딘-1-일)피리딘-3-아민 (14-4)의 합성:
Figure pct00140
3-니트로-2-(피페리딘-1-일)피리딘 (1.28g, 6.176mmol)의 에탄올성 용액 (200 ml)에 건조 Pd/C (300mg)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 수소 분위기 하에 교반을 계속하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 에탄올로 희석하고, 셀라이트의 층을 통해 여과하였다. 여과된 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 2-(피페리딘-1-일)피리딘-3-아민 (0.990g, 2.09 mmol, 90.8% 수율)을 수득하였다.
단계 3: 2,5-디클로로-N-(2-(피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피리미딘-4-아민(14-6)의 합성:
Figure pct00141
2-(피페리딘-1-일)피리딘-3-아민 (0.5g, 2.82 mmol) 및 2,4,5-트리클로로피리미딘 (0.548g, 3.03 mmol)의 디메틸포름아미드 (5 ml) 용액에 DIPEA (1.5 ml, 6.06 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 80℃로 12시간 동안 가열하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭한 다음, 에틸 아세테이트 (2X50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 2,5-디클로로-N-(2-(피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피리미딘-4-아민 (0.35g, .1.0795mmol, 38.29% 수율)을 수득하였다.
단계 4: 1-(5-메톡시-2-메틸-4-니트로페닐)-4-메틸피페라진 (14-9)의 합성:
Figure pct00142
1-플루오로-5-메톡시-2-메틸-4-니트로벤젠 (1.0g, 5.4 mmol)의 디메틸포름아미드 용액 (10 ml)에 1-메틸피페라진 (0.63g, 6.4mmol) 및 K2CO3 (1.12g, 8.1 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 둥근 바닥 플라스크에서 80℃로 6시간 동안 가열하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭하고, 고체를 부흐너 깔때기를 통해 여과하여 순수한 1-(5-메톡시-2-메틸-4-니트로페닐)-4-메틸피페라진 (1.0g, 3.7 mmol, 71.4% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 5: 2-메톡시-5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 (14-10)의 합성:
Figure pct00143
1-(5-메톡시-2-메틸-4-니트로페닐)-4-메틸피페라진 (1g, 3.7mmol)의 에탄올성 용액 (20 ml)에 Fe 분말 (0.63g, 11.3 mmol), NH4Cl (0.59g, 11.3 mmol), 및 물 (4.0 ml)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃로 6시간 동안 가열하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 2-메톡시-5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 (0.7g, 2.9 mmol, 78.9% 수율)을 보라색 고체로서 수득하였다.
단계 6: 5-클로로-N2-(2-메톡시-5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N4-(2-(피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피리미딘-2,4-디아민의 합성:
Figure pct00144
2,5-디클로로-N-(2-(피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피리미딘-4-아민 (0.25g,0.771mmol) 및 5-메틸-2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일) 아닐린 (0.195g, 0.771mmol)의 t-부탄올 용액 (5.0 ml)에 0.5ml TFA를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 90℃로 14시간 동안 가열하였다. 반응의 완결을 TLC 및 LCMS에 의해 확인한 후, 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 5-클로로-N2-(2-메톡시-5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N4-(2-(피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피리미딘-2,4-디아민(0.17g, 0.5396mmol, 43.1% 수율)을 암녹색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.78 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.67 (m, 1H), 8.24 (s, 2H), 8.09-8.08 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.02-6.99 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.51 (d, J = 10.80 Hz, 2H), 3.21 (d, J = 11.20 Hz, 4H), 2.99-2.89 (m, 9H), 2.10 (s, 3H), 1.56 (s, 6H), LCMS(ES+, m/z): 523.2(M +1).
실시예 No. 15의 합성:
Figure pct00145
단계 1: 1-(3-니트로피리딘-2-일) 피페리딘-2-온 (15-3)의 합성:
Figure pct00146
2-클로로-3-니트로 피리딘 (1.0g, 6.31 mmol) 및 피롤리딘-2-온 (0.7496g, 7.57 mmol)의 디옥산 용액 (80 ml)에 Cs2CO3 (3.07g, 9.45 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 15분 동안 아르곤 탈기하였다. 탈기된 반응 혼합물에 아르곤 하에 Pd2(dba)3 (0.288g, 0.3155mmol) 및 Xanthophos (0.910g, 0.00315 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 100℃로 12시간 동안 가열하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 1-(3-니트로피리딘-2-일)피페리딘-2-온 (0.55g, 3.62 mmol, 39.5% 수율)을 수득하였다.
단계 2: 1-(3-아미노피리딘-2-일)피페리딘-2-온 (15-4)의 합성:
Figure pct00147
1-(3-니트로피리딘-2-일)피페리딘-2-온 (0.55g, 2.48 mmol)의 에탄올성 용액 (100 ml)에 건조 Pd/C (70mg)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 수소 분위기 하에 교반을 계속하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 에탄올로 희석하고, 셀라이트의 층을 통해 여과하였다. 여과된 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 1-(3-아미노피리딘-2-일) 피페리딘-2-온 (0.4g, 2.09 mmol, 84.15% 수율)을 수득하였다.
단계 3: 1-(3-((2,5-디클로로피리미딘-4-일) 아미노)피리딘-2-일)피페리딘-2-온 (15-6)의 합성:
Figure pct00148
1-(3-아미노피리딘-2-일) 피롤리딘-2-온 (0.4g, 2.02 mmol) 및 2,4,5-트리클로로피리미딘 (0.597g, 3.3 mmol)의 디메틸포름아미드 (5 ml) 용액에 DIPEA (1.2 ml, 6.06 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 80℃로 12시간 동안 가열하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭한 다음, 에틸 아세테이트 (2X50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 1-(3-((2,5-디클로로피리미딘-4-일) 아미노)피리딘-2-일)피페리딘-2-온 (0.250g, 0.0739mmol, 35.3% 수율)을 수득하였다.
단계 4: 1-(5-메톡시-2-메틸-4-니트로페닐)-4-메틸피페라진 (15-9)의 합성:
Figure pct00149
1-플루오로-5-메톡시-2-메틸-4-니트로벤젠 (1.0g, 5.4 mmol)의 디메틸포름아미드 용액 (10 ml)에 1-메틸피페라진 (0.63g, 6.4mmol) 및 K2CO3 (1.12g, 8.1 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 둥근 바닥 플라스크에서 80℃로 6시간 동안 가열하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭하고, 고체를 부흐너 깔때기를 통해 여과하여 순수한 1-(5-메톡시-2-메틸-4-니트로페닐)-4-메틸피페라진 (1.0g, 3.7 mmol, 71.4% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 5: 2-메톡시-5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 (15-10)의 합성:
Figure pct00150
1-(5-메톡시-2-메틸-4-니트로페닐)-4-메틸피페라진 (1g, 3.7mmol)의 에탄올성 용액 (20 ml)에 Fe 분말 (0.63g, 11.3 mmol), NH4Cl (0.59g, 11.3 mmol), 및 물 (4.0 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 6시간 동안 가열하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 2-메톡시-5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 (0.7g, 2.9 mmol, 78.9% 수율)을 보라색 고체로서 수득하였다.
단계 6: 1-(3-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)피페리딘-2-온의 합성:
Figure pct00151
1-(3-((2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)피페리딘-2-온 (250mg, 0.733mmol) 및 2-메톡시-5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 (173mg, 0.73 mmol)의 t-부탄올 용액 (5.0 ml)에 0.5ml TFA를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 90℃로 14시간 동안 가열하였다. 반응의 완결을 TLC 및 LCMS에 의해 확인한 후, 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 1-(3-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)피페리딘-2-온 (0.174g, 0.324mmol, 51.45% 수율)을 회색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.66 (s, 1H), 8.33-8.31 (m, 1H), 8.20-7.93 (m, 4H), 7.42 (s, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.52-3.49 (m, 3H), 3.22-3.17 (m, 4H), 2.96-2.89 (m, 5H), 2.32 (s, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.77 (s, 4H), LCMS(ES+, m/z): 537.2(M +1).
실시예 No. 16의 합성:
Figure pct00152
단계 1: N,N-디메틸-3-니트로피리딘-2-아민 (16-2)의 합성:
Figure pct00153
2-플루오로-3-니트로 피리딘 (8.0g, 56.3 mmol)의 DMF 용액 (60 ml)에, 2.0M THF 용액 중 디메틸아민 (33ml, 67.56 mmol) 및 K2CO3 (11.66g, 84.45 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 2-구 둥근 바닥 플라스크에서 100℃로 8시간 동안 가열하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭한 다음, 에틸 아세테이트 (2X100 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 N,N-디메틸-3-니트로피리딘-2-아민 (7.0g, 41.8mmol, 74.4% 수율)을 황색 액체로서 수득하였다.
단계 2: N2,N2-디메틸피리딘-2,3-디아민 (16-3)의 합성:
Figure pct00154
N,N-디메틸-3-니트로피리딘-2-아민 (7.0g, 41.8 mmol)의 에탄올성 용액 (100 ml)에 건조 Pd/C (700mg)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 수소 분위기 하에 교반을 계속하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 에탄올로 희석하고, 셀라이트의 층을 통해 여과하였다. 여과된 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 N2,N2-디메틸피리딘-2,3-디아민 (4.7g, 34.2 mmol, 82.4% 수율)을 흑색 고체로서 수득하였다.
단계 3: N3-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)-N2,N2-디메틸피리딘-2,3-디아민 (16-5)의 합성:
Figure pct00155
N2,N2-디메틸피리딘-2,3-디아민 (500mg, 3.6 mmol) 및 2,4,5-트리클로로피리미딘 (0.45ml, 4.0 mmol)의 디메틸포름아미드 (70 ml) 용액에 DIPEA (0.95 ml, 5.47 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 80℃로 12시간 동안 가열하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭한 다음, 에틸 아세테이트 (2X50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 N3-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)-N2,N2-디메틸피리딘-2,3-디아민 (0.55g, 1.9mmol, 53.3% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 4: 5-클로로-N4-(2-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-N2-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민:
Figure pct00156
N3-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)-N2,N2-디메틸피리딘-2,3-디아민 (0.25g, 0.8 mmol) 및 2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 (0.19g, 0.8 mmol)의 tert-부탄올 용액 (10.0 ml)에 1.0 ml TFA를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 90℃로 14시간 동안 가열하였다. 반응의 완결을 TLC 및 LCMS에 의해 확인한 후, 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 5-클로로-N4-(2-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-N2-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민 (0.1g, 0.2mmol, 24.1% 수율)을 암녹색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.08 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.82 (s, 3H), 8.25-8.13 (m, 1H), 7.84 (d, J = 6.80 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 5.60 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.34 (d, J = 6.80 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.54 (d, J = 10.80 Hz, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.96-2.90 (m, 11H), LCMS(ES+, m/z): 469.1(M +1).
실시예 No. 17의 합성:
Figure pct00157
단계 1: N,N-디메틸-3-니트로피리딘-2-아민 (17-3)의 합성:
Figure pct00158
2-플루오로-3-니트로피리딘 (8.0g, 56.3 mmol)의 DMF 용액 (60 ml)에, 2.0M THF 용액 중 디메틸아민 (33ml, 67.56 mmol) 및 K2CO3 (11.66g, 84.45 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 2-구 둥근 바닥 플라스크에서 100℃로 8시간 동안 가열하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭한 다음, 에틸 아세테이트 (2X100 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 N,N-디메틸-3-니트로피리딘-2-아민 (7.0g, 41.8mmol, 74.4% 수율)을 황색 액체로서 수득하였다.
단계 2: N2,N2-디메틸피리딘-2,3-디아민 (17-4)의 합성:
Figure pct00159
N,N-디메틸-3-니트로피리딘-2-아민 (7.0g, 41.8 mmol)의 에탄올성 용액 (100 ml)에 건조 Pd/C (700mg)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 수소 분위기 하에 교반을 계속하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 에탄올로 희석하고, 셀라이트의 층을 통해 여과하였다. 여과된 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 N2,N2-디메틸피리딘-2,3-디아민 (4.7g, 34.2 mmol, 82.4% 수율)을 흑색 고체로서 수득하였다.
단계 3: N3-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)-N2,N2-디메틸피리딘-2,3-디아민 (17-6)의 합성:
Figure pct00160
N2,N2-디메틸피리딘-2,3-디아민 (500mg, 3.6 mmol) 및 2,4,5-트리클로로피리미딘 (0.45ml, 4.0 mmol)의 디메틸포름아미드 (70 ml) 용액에 DIPEA (0.95 ml, 5.47 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 80℃로 12시간 동안 가열하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭한 다음, 에틸 아세테이트 (2X50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 N3-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)-N2,N2-디메틸피리딘-2,3-디아민 (0.55g, 1.9mmol, 53.3% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 4: 1-메틸-4-(4-니트로나프탈렌-1-일)피페라진 (17-9)의 합성:
Figure pct00161
1-플루오로-4-니트로나프탈렌 (380mg, 1.9mmol), 및 1-메틸피페라진 (298mg, 2.98mmol)의 DMF 용액 (10ml)에 K2CO3 (790mg, 5.7 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 1-메틸-4-(4-니트로나프탈렌-1-일)피페라진 (0.52g, 1.97mmol, 96.4% 수율)을 수득하였다.
단계 5: 4-(4-메틸피페라진-1-일)나프탈렌-1-아민 (17-10)의 합성:
Figure pct00162
1-(2-클로로-4-니트로나프탈렌-1-일)-4-메틸피페라진 (400mg, 1.31mmol)의 에탄올성 용액 (10 ml)에 Fe 분말 (85mg, 3.4 mmol), NH4Cl (180mg, 3.4mmol), 및 물 (3.0 ml)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃로 6시간 동안 가열하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 4-(4-메틸피페라진-1-일)나프탈렌-1-아민 (0.35g, 79.5% 수율)을 보라색 고체로서 수득하였다.
단계 5: 5-클로로-N4-(2-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-N2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)나프탈렌-1-일)피리미딘-2,4-디아민의 합성:
Figure pct00163
디옥산 중 N3-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)-N2,N2-디메틸피리딘-2,3-디아민 (0.35g, 1.27mmol) 및 4-(4-메틸피페라진-1-일)나프탈렌-1-아민 (0.29g, 1.27mmol)에 5 ml HCl의 2-메톡시에탄올 용액 (5.0 ml)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 80℃로 12시간 동안 가열하였다. 반응의 완결을 TLC 및 LCMS에 의해 확인한 후, 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 5-클로로-N4-(2-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-N2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)나프탈렌-1-일)피리미딘-2,4-디아민 (0.09g, 0.18mmol, 14.9% 수율)을 담갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.82 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.17 (d, J = 9.60 Hz, 2H), 7.95 (t, J = 6.40 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 4.00 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 3.62 (d, J = 11.60 Hz, 2H), 3.50-3.41 (m, 4H), 3.08 (t, J = 12.00 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.80 (s, 6H), LCMS(ES+, m/z): 489.2(M +1).
실시예 No. 18의 합성
Figure pct00164
단계 1: 1-(3-니트로피리딘-2-일) 피롤리딘-2-온 (18-3)의 합성:
Figure pct00165
2-클로로-3-니트로 피리딘 (10.0g, 63.1 mmol)의 디옥산 용액 (80 ml)에 피롤리딘-2-온 (6.4g, 75.2 mmol) 및 Cs2CO3 (30.8g, 94.5 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 15분 동안 아르곤 탈기하였다. 이어서, 탈기된 반응 혼합물에 Pd(OAc)2 (0.715g, 3.2 mmol) 및 Xanthophos (3.6 g, 6.2 mmol)를 아르곤 하에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 100℃로 12시간 동안 가열하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 1-(3-니트로피리딘-2-일)피롤리딘-2-온 (7.5 g, 36.2 mmol, 57.4% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS(ES+, m/z): 208.1 (M+1).
단계 2: 1-(3-아미노피리딘-2-일) 피롤리딘-2-온 (18-4)의 합성:
Figure pct00166
1-(3-니트로피리딘-2-일)피롤리딘-2-온 (10.9g, 52.6 mmol)의 에탄올성 용액 (100 ml)에 건조 Pd/C (1.1g)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 수소 분위기 하에 교반을 계속하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 에탄올로 희석하고, 셀라이트의 층을 통해 여과하였다. 여과된 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 1-(3-아미노피리딘-2-일)피롤리딘-2-온 (7.3g, 41.2 mmol, 78.0% 수율)을 흑색 고체로서 수득하였다. LCMS(ES+, m/z): 178.1 (M+1).
단계 3: 1-(3-((2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)피롤리딘-2-온 (18-6)의 합성:
Figure pct00167
밀봉된 튜브 중 1-(3-아미노피리딘-2-일)피롤리딘-2-온 (7.3g, 41.2 mmol) 및 2,4,5-트리클로로피리미딘 (8.9g, 48.5 mmol)의 디메틸 포름아미드 (70 ml) 용액에 DIPEA (21.0 ml, 120.6 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃로 12시간 동안 가열하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭한 다음, 에틸 아세테이트 (2X50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 1-(3-((2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)피롤리딘-2-온 (10.9g, 33.6 mmol, 82.0% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS(ES+, m/z): 324.2 (M+1).
단계 4: 1-메틸-4-(4-니트로나프탈렌-1-일)피페라진 (18-9)의 합성:
Figure pct00168
둥근 바닥 플라스크 중 1-플루오로-4-니트로나프탈렌 (5.0g, 26.17 mmol)의 디메틸 포름아미드 용액 (50 ml)에 1-메틸피페라진 (3.14g, 31.4 mmol) 및 K2CO3 (9g, 65.2 mmol)을 첨가하고, 이를 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭하고, 고체를 부흐너 깔때기를 통해 여과하여 순수한 1-메틸-4-(4-니트로나프탈렌-1-일) 피페라진 (5.0g, 18.4 mmol, 71.0% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS(ES+, m/z): 272.2 (M+1).
단계 5: 1-(3-클로로-4-니트로나프탈렌-1-일)-4-메틸피페라진 (18-10)의 합성:
Figure pct00169
1-메틸-4-(4-니트로나프탈렌-1-일) 피페라진 (2.0g, 7.4 mmol)의 DMF (20ml) 용액에 0℃에서 NCS (1.07g, 8.04 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 생성된 조 화합물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(3-클로로-4-니트로나프탈렌-1-일)-4-메틸피페라진 (1.0g, 3.3 mmol, 44.0% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+, m/z): 306.2 (M+1).
단계 6: 2-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)나프탈렌-1-아민 (18-11)의 합성:
Figure pct00170
1-(3-클로로-4-니트로나프탈렌-1-일)-4-메틸피페라진 (6.6g, 21.6 mmol)의 에탄올성 용액 (60 ml)에 Fe 분말 (3.57g, 64.90 mmol), NH4Cl (3.52, 64.90 mmol) 및 물 (12.0 ml)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃로 6시간 동안 가열하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 2-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일) 나프탈렌-1-아민 (5.0g, 18.1 mmol, 83.0% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+, m/z): 276.2 (M+1).
단계 7: 1-(3-((5-클로로-2-((3-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)나프탈렌-1-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)피롤리딘-2-온:
Figure pct00171
밀봉된 튜브 중 1-(3-((2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)피롤리딘-2-온 (1.0g, 3.08 mmol) 및 2-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)나프탈렌-1-아민 (0.85g, 3.08 mmol)의 t-부탄올 용액 (10.0 ml)에 1ml TFA를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 90℃로 14시간 동안 가열하였다. 반응의 완결을 TLC 및 LCMS에 의해 확인한 후, 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였다. 이어서, 조 생성물을 정제용 HPLC를 사용하여 정제하여 1-(3-((5-클로로-2-((3-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)나프탈렌-1-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)피롤리딘-2-온 (0.8g, 1.42 mmol, 46.0% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.6(s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.49 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 8.19 (t, J = 3.60 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 7.62 (t, J = 6.40 Hz, 2H), 7.56 (t, J = 6.80 Hz, 1H), 7.09-7.14 (m, 1H), 3.96 (t, J = 6.80 Hz, 2H), 3.62(t, J = 10.40 Hz, 2H), 2.77-2.84(m, 4H), 2.56-2.61(m, 2H), 2.32-2.37(m, 5H), 2.08-2.19(m, 2H) LCMS (ES+, m/z): 563.1 (M+1).
실시예 No. 19의 합성:
Figure pct00172
단계 1: 1-(3-니트로피리딘-2-일) 피페리딘-2-온 (19-3)의 합성:
Figure pct00173
2-클로로-3-니트로피리딘 (1.0g, 6.31 mmol), 및 피롤리딘-2-온 (0.7496g, 7.57 mmol)의 디옥산 용액 (80 ml)에, Cs2CO3 (3.07g, 9.45 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15분 동안 아르곤 탈기하였다. 탈기된 혼합물에 Pd2(dba)3 (0.288g, 0.3155mmol) 및 Xanthophos (0.910g, 0.00315 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 아르곤 하에 유지하고, 밀봉된 튜브에서 100℃로 12시간 동안 가열하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 1-(3-니트로피리딘-2-일)피페리딘-2-온 (0.55g, 3.62 mmol, 39.5% 수율)을 수득하였다.
단계 2: 1-(3-아미노피리딘-2-일)피페리딘-2-온 (19-4)의 합성:
Figure pct00174
1-(3-니트로피리딘-2-일)피페리딘-2-온 (0.55g, 2.48 mmol)의 에탄올성 용액 (100 ml)에 건조 Pd/C (70mg)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 수소 분위기 하에 교반을 계속하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 에탄올로 희석하고, 셀라이트의 층을 통해 여과하였다. 여과된 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 1-(3-아미노피리딘-2-일) 피페리딘-2-온 (0.4g, 2.09 mmol, 84.15% 수율)을 수득하였다.
단계 3: 1-(3-((2,5-디클로로피리미딘-4-일) 아미노)피리딘-2-일)피페리딘-2-온 (19-6)의 합성:
Figure pct00175
1-(3-아미노피리딘-2-일) 피롤리딘-2-온 (0.4g, 2.02 mmol) 및 2,4,5-트리클로로피리미딘 (0.597g, 3.3 mmol)의 디메틸포름아미드 (5 ml) 용액에 DIPEA (1.2 ml, 6.06 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 80℃로 12시간 동안 가열하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭한 다음, 에틸 아세테이트 (2X50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 1-(3-((2,5-디클로로피리미딘-4-일) 아미노)피리딘-2-일)피페리딘-2-온 (0.250g, 0.0739mmol, 35.3% 수율)을 수득하였다.
단계 4: 1-(2-클로로-5-메톡시-4-니트로페닐)-4-메틸피페라진 (19-9)의 합성:
Figure pct00176
1-클로로-2-플루오로-4-메톡시-5-니트로벤젠 (5.0g, 24.32mmol)의 디메틸포름아미드 용액 (50 ml)에 1-메틸피페라진 (2.7g, 26.9 mmol) 및 K2CO3 (4.3g, 31.2 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 둥근 바닥 플라스크에서 60℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭하고, 고체를 부흐너 깔때기를 통해 여과하여 순수한 1-(2-클로로-5-메톡시-4-니트로페닐)-4-메틸피페라진 (6.6g, 23.09, 수율 94.9%)을 수득하였다.
단계 5: 5-클로로-2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일) 아닐린 (19-10)의 합성:
Figure pct00177
1-(2-클로로-5-메톡시-4-니트로페닐)-4-메틸피페라진 (6.6g, 23.09 mmol)의 에탄올성 용액 (60 ml)에 Fe 분말 (6.3g, 112.8 mmol), NH4Cl (6.1g, 114.1 mmol), 및 물 (12.0 ml)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 5-클로로-2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일) 아닐린 (5.2g, 수율 88.03%)을 수득하였다.
단계 6: 1-(3-((5-클로로-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)피페리딘-2-온:
Figure pct00178
1-(3-((2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)피페리딘-2-온 (0.25g, 0.733mmol) 및 5-클로로-2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 (0.18g, 0.73 mmol)의 t-부탄올 용액 (5.0 ml)에 0.5ml TFA를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 90℃로 12시간 동안 가열하였다. 반응의 완결을 TLC 및 LCMS에 의해 확인한 후, 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 1-(3-((5-클로로-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)피페리딘-2-온 (0.17g, 0.324mmol, 42.23% 수율)을 회색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.84 (s, 1H), 8.34 (d, J = 4.40 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 10.40 Hz, 3H), 8.11 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.42-7.39 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.55 (d, J = 11.20 Hz, 2H), 3.41 (d, J = 12.00 Hz, 2H), 3.22 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 3.04-2.90 (m, 6H), 2.43 (s, 6H), 1.79 (s, 4H); LCMS(ES+, m/z): 557.2(M +1).
실시예 No. 20의 합성:
Figure pct00179
단계 1: N,N-디메틸-3-니트로피리딘-2-아민 (20-3)의 합성:
Figure pct00180
2-플루오로-3-니트로 피리딘 (8.0g, 56.3 mmol)의 DMF 용액 (60 ml)에, 2.0M THF 용액 중 디메틸아민 (33ml, 67.56 mmol) 및 K2CO3 (11.66g, 84.45 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 2-구 둥근 바닥 플라스크에서 100℃로 8시간 동안 가열하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭한 다음, 에틸 아세테이트 (2X100 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 N,N-디메틸-3-니트로피리딘-2-아민 (7.0g, 41.8mmol, 74.4% 수율)을 황색 액체로서 수득하였다.
단계 2: N2,N2-디메틸피리딘-2,3-디아민 (20-4)의 합성:
Figure pct00181
N,N-디메틸-3-니트로피리딘-2-아민 (7.0g, 41.8 mmol)의 에탄올성 용액 (100 ml)에 건조 Pd/C (700mg)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 수소 분위기 하에 교반을 계속하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 에탄올로 희석하고, 셀라이트의 층을 통해 여과하였다. 여과된 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 N2,N2-디메틸피리딘-2,3-디아민 (4.7g, 34.2 mmol, 82.4% 수율)을 흑색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 2-클로로-4-((2-(디메틸아미노)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (20-6)의 합성:
Figure pct00182
N2,N2-디메틸피리딘-2,3-디아민 (1.0g, 7.2 mmol)의 디메틸포름아미드 (20 ml) 용액에, 2,4-디클로로피리미딘-5-카르보니트릴 (1.2g, 7.2mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 밀봉된 튜브 내에서 실온에서 12시간 동안 교반을 계속하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭한 다음, 에틸 아세테이트 (2X50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 2종의 위치이성질체, 2-클로로-4-((2-(디메틸아미노)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 및 4-클로로-2-((2-(디메틸아미노)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (0.54g, 1.9mmol, 27% 수율)의 혼합물을 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 4: 1-(5-메톡시-2-메틸-4-니트로페닐)-4-메틸피페라진 (20-9)의 합성:
Figure pct00183
1-플루오로-5-메톡시-2-메틸-4-니트로벤젠 (1.0g, 5.4 mmol)의 디메틸포름아미드 용액 (10 ml)에 1-메틸피페라진 (0.63g, 6.4mmol) 및 K2CO3 (1.12g, 8.1 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 둥근 바닥 플라스크에서 80℃로 6시간 동안 가열하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭하고, 고체를 부흐너 깔때기를 통해 여과하여 순수한 1-(5-메톡시-2-메틸-4-니트로페닐)-4-메틸피페라진 (1.0g, 3.7 mmol, 71.4% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 5: 2-메톡시-5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 (20-10)의 합성:
Figure pct00184
1-(5-메톡시-2-메틸-4-니트로페닐)-4-메틸피페라진 (1g, 3.7mmol)의 에탄올성 용액 (20 ml)에 Fe 분말 (0.63g, 11.3 mmol), NH4Cl (0.59g, 11.3 mmol), 및 물 (4.0 ml)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃로 6시간 동안 가열하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 2-메톡시-5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 (0.7g, 2.9 mmol, 78.9% 수율)을 보라색 고체로서 수득하였다.
단계 6: N4-(2-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-5-이소시아노-N2-(2-메톡시-5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민:
Figure pct00185
2종의 이성질체, 2-클로로-4-((2-(디메틸아미노)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 및 4-클로로-2-((2-(디메틸아미노)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴, (0.54g, 1.9 mmol)의 혼합물, 및 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 (0.46g, 1.2 mmol)의 tert-부탄올 용액 (10.0 ml)에 1.0 ml TFA를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 75℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응의 완결을 TLC 및 LCMS에 의해 확인한 후, 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였다. 조 이성질체를 SFC 정제로 분리하여 N4-(2-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-5-이소시아노-N2-(2-메톡시-5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민 (0.03g, 0.06mmol, 3.4% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.74 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.92 (t, J = Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.51 (d, J = 11.60 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 12.08 Hz, 4H), 2.96-2.86 (m, 11H), 2.05 (s, 3H), LCMS(ES+, m/z): 474.2(M +1).
실시예 No. 21의 합성
Figure pct00186
단계 1: N1-(3-니트로피리딘-2-일) 에탄-1,2-디아민 (21-2)의 합성:
Figure pct00187
DMF (200 ml) 중 2-플루오로-3-니트로피리딘/벤젠 (10g, 70.42 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 에틸렌 디아민 (6.3g, 105 mmol)을 첨가하였다. 교반을 동일한 온도에서 30분 동안 계속하였다. 반응의 완결을 확인한 후, 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 이솔레라 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N1-(3-니트로피리딘-2-일) 에탄-1,2-디아민 (8g, 수율 62%)을 담갈색 액체로서 수득하였다. LCMS (ES+, m/z): 182.1 (M+1).
단계 2: 1-(3-니트로피리딘-2-일) 이미다졸리딘-2-온 (21-3)의 합성:
Figure pct00188
THF (80 ml) 중 N-(3-니트로피리딘-2-일) 에탄-1,2-디아민 (8g, 43.95 mmol)의 교반 용액에 실온에서 CDI (10.6g, 65.4 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응의 완결을 확인한 후, 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 이솔레라 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(3-니트로피리딘-2-일) 이미다졸리딘-2-온 (7g, 수율 77%)을 수득하였다. LCMS (ES+, m/z): 208.1 (M+1).
단계 3: 1-(3-아미노피리딘-2-일) 이미다졸리딘-2-온 (21-4)의 합성:
Figure pct00189
1-(3-니트로피리딘-2-일) 이미다졸리딘-2-온 (7g, 33.5mmol)의 에탄올성 용액 (70ml)에 건조 Pd/C (1.4g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 수소 분위기 하에 교반을 계속하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 에탄올로 희석하고, 셀라이트의 층을 통해 여과하였다. 여과된 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(3-아미노피리딘-2-일) 이미다졸리딘-2-온 (5g, 수율 85%)을 수득하였다. LCMS (ES+, m/z): 178.1 (M+1).
단계 4: 1-(2-클로로-5-메톡시-4-니트로페닐)-4-메틸피페라진 (21-9)의 합성:
Figure pct00190
둥근 바닥 플라스크 중 1-클로로-2-플루오로-4-메톡시-5-니트로벤젠 (5.0g, 24.4 mmol)의 디메틸 포름아미드 용액 (50 ml)에 1-메틸피페라진 (2.7g, 26.9 mmol) 및 K2CO3 (4.3g, 31.2 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭하고, 고체를 부흐너 깔때기를 통해 여과하여 순수한 1-(2-클로로-5-메톡시-4-니트로페닐)-4-메틸피페라진 (6.6g, 96% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+, m/z): 286.1 (M+1).
단계 5: 5-클로로-2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일) 아닐린 (21-10)의 합성:
Figure pct00191
1-(2-클로로-5-메톡시-4-니트로페닐)-4-메틸피페라진 (6.6g, 23.1 mmol)의 에탄올성 용액 (60 ml)에 Fe 분말 (6.3g, 112.8 mmol), NH4Cl (6.1g, 114.1 mmol), 및 물 (12.0 ml)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃로 6시간 동안 가열하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-클로로-2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일) 아닐린 (5.2g, 88% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+, m/z): 256.1 (M+1).
단계 6: 1-(3-((5-클로로-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일) 페닐) 아미노) 피리미딘-4-일) 아미노)피리딘-2-일)이미다졸리딘-2-온의 합성:
Figure pct00192
밀봉된 튜브 중 1-(3-((2,5-디클로로피리미딘-4-일) 아미노) 피리딘-2-일), 이미다졸리딘-2-온 (0.3g, 0.922 mmol) 및 5-클로로-2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일) 아닐린 (0.26g, 1.01 mmol)의 t-부탄올 용액 (3.0 ml)에 0.3ml TFA를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 90℃로 14시간 동안 가열하였다. 반응의 완결을 TLC 및 LCMS에 의해 확인한 후, 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였다. 이어서, 조 생성물을 정제용 HPLC를 사용하여 정제하여 1-(3-((5-클로로-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)이미다졸리딘-2-온 (0.11g, 수율 22%)을 보라색 고체로서 수득하였다. 1H NMR 400 MHz, DMSO-d6: δ 10.03 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.21-8.24 (m, 3H), 8.15 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.27 (q, J = 4.60 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.07 (t, J = 7.84 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.56 - 3.39 (m, 5H), 3.23 - 3.17 (m, 2H), 3.03 -2.97 (m, 2H), 2.91 (s, 3H).; LCMS (ES+, m/z): 544.1(M+1).
실시예 No. 22의 합성
Figure pct00193
단계 1: N,N-디메틸-3-니트로피리딘-2-아민 (22-3)의 합성:
Figure pct00194
2-플루오로-3-니트로 피리딘 (1g, 5.98mmol)의 DMF 용액 (1.0 ml/mmol)에, 2(M) THF 중 디메틸아민 (4.2 ml, 8.97mmol), 및 K2CO3 (1.4g, 8.97mmol)을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피에의해 정제하여 N,N-디메틸-3-니트로피리딘-2-아민 (1.05g, 수율 90%)을 황색 액체로서 수득하였다. LCMS (ES+, m/z): 168.1 (M+1).
단계 2: N, N-디메틸피리딘-2,3-디아민 (22-4)의 합성:
Figure pct00195
N,N-디메틸-3-니트로피리딘-2-아민 (1g, 5.9mmol)의 에탄올성 용액 (1.0 ml/mmol)에 건조 Pd/C (0.2 g,10 mol%)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 수소 분위기 하에 교반을 계속하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 에탄올로 희석하고, 셀라이트의 층을 통해 여과하였다. 여과된 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N,N-디메틸피리딘-2,3-디아민 (0.7 g, 수율 85%)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+, m/z): 138.1 (M+1).
단계 3: N-(5-브로모-2-클로로피리미딘-4-일)-N, N-디메틸피리딘-2,3-디아민 (22-6)의 합성:
Figure pct00196
밀봉된 튜브 중 N, N-디메틸피리딘-2,3-디아민 (0.7g, 5.1mmol) 및 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘 (0.8ml, 6.1mmol)의 디메틸 포름아미드 (1.0ml /mmol) 용액에 DIPEA (2.6ml, 15.3mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃로 12시간 동안 가열하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭한 다음, 에틸 아세테이트 (2X50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N3-(5-브로모-2-클로로피리미딘-4-일)-N,N-디메틸피리딘-2,3-디아민 (1.5g, 수율 90%)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+, m/z): 328.1 (M+1).
단계 4: 1-(2-클로로-5-메톡시-4-니트로페닐)-4-메틸피페라진 (22-9)의 합성:
Figure pct00197
둥근 바닥 플라스크 중 1-클로로-2-플루오로-4-메톡시-5-니트로벤젠 (5.0g, 24.4 mmol)의 디메틸 포름아미드 용액 (50 ml)에 1-메틸피페라진 (2.7g, 26.9 mmol) 및 K2CO3 (4.3g, 31.2 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭하고, 고체를 부흐너 깔때기를 통해 여과하여 순수한 1-(2-클로로-5-메톡시-4-니트로페닐)-4-메틸피페라진 (6.6g, 수율 88%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+, m/z): 286.1 (M+1).
단계 5: 5-클로로-2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일) 아닐린 (22-10)의 합성:
Figure pct00198
1-(2-클로로-5-메톡시-4-니트로페닐)-4-메틸피페라진 (6.6g, 23.3 mmol)의 에탄올성 용액 (60 ml)에 Fe 분말 (6.3g, 112.8 mmol), NH4Cl (6.1g, 114.1 mmol) 및 물 (12.0 ml)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃로 6시간 동안 가열하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-클로로-2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일) 아닐린 (5.2g, 수율 88%)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+, m/z): 256.1 (M+1).
단계 6: 5-브로모-N-(5-클로로-2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일) 페닐)-N-(2-(디메틸아미노) 피리딘-3-일) 피리미딘-2,4-디아민:
Figure pct00199
밀봉된 튜브 중 N-(5-브로모-2-클로로피리미딘-4-일)-N,N-디메틸피리딘-2,3-디아민 (0.3g, 1.5mmol) 및 5-클로로-2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일) 아닐린 (0.26g, 1.8 mmol)의 t-부탄올 용액 (3.0 ml)에 1ml TFA를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 90℃로 14시간 동안 가열하였다. 반응의 완결을 TLC 및 LCMS에 의해 확인한 후, 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였다. 이어서, 조 생성물을 정제용 HPLC를 사용하여 정제하여 5-브로모-N-(5-클로로-2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N-(2-(디메틸아미노)피리딘-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (0.2g, 수율 30%)을 담적벽돌색 고체로서 수득하였다. 1H NMR 400 MHz, DMSO-d69.98 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.32 Hz, 1H), 8.09 (q, J = 1.56 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.16 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.99 (q, J = 5.28 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.54 (d, J = 11.64 Hz, 2H), 3.40 (d, J = 12.52 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 8.84 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 12.12 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.50 (s, 3H).; LCMS (ES+, m/z): 547.1(M+1).
실시예 No. 23의 합성
Figure pct00200
단계 1: 1-(3-니트로피리딘-2-일) 피롤리딘-2-온 (23-3)의 합성:
Figure pct00201
2-클로로-3-니트로 피리딘 (10.0g, 63.1 mmol), 피롤리딘-2-온 (6.4g, 75.2 mmol), 및 Cs2CO3 (30.8g, 94.5 mmol)의 디옥산 용액 (80 ml)을 15분 동안 아르곤 탈기하였다. 탈기된 용액에 아르곤 하에 Pd(OAc)2 (0.715g, 3.2 mmol) 및 Xanthphos (3.6 g, 6.2 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 100℃로 12시간 동안 가열하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(3-니트로피리딘-2-일) 피롤리딘-2-온 (7.5g, 57% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+, m/z): 208.1 (M+1).
단계 2: 1-(3-아미노피리딘-2-일) 피롤리딘-2-온 (23-4)의 합성:
Figure pct00202
1-(3-니트로피리딘-2-일)피롤리딘-2-온 (10.9g, 52.6 mmol)의 에탄올성 용액 (100 ml)에 건조 Pd/C (1.1g)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 수소 분위기 하에 교반을 계속하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 에탄올로 희석하고, 셀라이트의 층을 통해 여과하였다. 여과된 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(3-아미노피리딘-2-일)피롤리딘-2-온 (7.3g, 78% 수율)을 흑색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+, m/z): 178.1 (M+1).
단계 3: 1-(3-((5-브로모-2-클로로피리미딘-4-일) 아미노) 피리딘-2-일)피롤리딘-2-온 (23-6)의 합성:
Figure pct00203
밀봉된 튜브 중 1-(3-아미노피리딘-2-일) 피롤리딘-2-온 (1.0g, 5.64 mmol) 및 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘 (1.54g, 6.67mmol)의 디메틸 포름아미드 (10 ml) 용액에 DIPEA (1.1g, 8.46 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃로 12시간 동안 가열하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭한 다음, 에틸 아세테이트 (2X50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(3-((5-브로모-2-클로로피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)피롤리딘-2-온 (1.7g, 82% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS(ES+, m/z): 369.1 (M+1).
단계 4: 1-(2-클로로-5-메톡시-4-니트로페닐)-4-메틸피페라진 (23-9)의 합성:
Figure pct00204
둥근 바닥 플라스크 중 1-클로로-2-플루오로-4-메톡시-5-니트로벤젠 (5.0g, 24.4 mmol)의 디메틸 포름아미드 용액 (50 ml)에 1-메틸피페라진 (2.7g, 26.9 mmol) 및 K2CO3 (4.3g, 31.2 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭하고, 고체를 부흐너 깔때기를 통해 여과하여 순수한 1-(2-클로로-5-메톡시-4-니트로페닐)-4-메틸피페라진 (6.6g, 96% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+, m/z): 286.1 (M+1).
단계 5: 5-클로로-2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일) 아닐린 (23-10)의 합성:
Figure pct00205
1-(2-클로로-5-메톡시-4-니트로페닐)-4-메틸피페라진 (6.6g, 23.1 mmol)의 에탄올성 용액 (60 ml)에 Fe 분말 (6.3g, 112.8 mmol), NH4Cl (6.1g, 114.1 mmol) 및 물 (12.0 ml)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃로 6시간 동안 가열하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-클로로-2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 (5.2g, 88% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+, m/z): 256.1 (M+1).
단계 6: 1-(3-((5-브로모-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일) 페닐) 아미노) 피리미딘-4-일) 아미노)피리딘-2-일)피롤리딘-2-온의 합성:
Figure pct00206
밀봉된 튜브 중 1-(3-((5-브로모-2-클로로피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)피롤리딘-2-온 (0.3g, 0.813 mmol) 및 5-클로로-2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일) 아닐린 (0.229g, 0.895 mmol)의 t-부탄올 용액 (3.0 ml)에 0.3 ml TFA를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 90℃로 14시간 동안 가열하였다. 반응의 완결을 TLC 및 LCMS에 의해 확인한 후, 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였다. 이어서, 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 1-(3-((5-브로모-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)피롤리딘-2-온 (0.1g, 19% 수율)을 회색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.79 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.30 (t, J = 3.08 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.22 (d, J = 7.96 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.38 (q, J = 4.72 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.01 (t, J = 6.88 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.54 (d, J = 8.30 Hz, 2H), 3.40 (d, J = 11.84 Hz, 2H), 3.22 (d, J = 10.00 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 11.72 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 7.96 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.12 (t, J = 7.12 Hz, 2H).; LCMS (ES+, m/z ): 587.1(M+H).
실시예 No. 24의 합성
Figure pct00207
단계 1: 1-(3-니트로피리딘-2-일) 피롤리딘-2-온 (24-3)의 합성:
Figure pct00208
2-클로로-3-니트로 피리딘 (10.0g, 63.1 mmol), 피롤리딘-2-온 (6.4g, 75.2 mmol), 및 Cs2CO3 (30.8g, 94.5 mmol)의 디옥산 용액 (80 ml)을 15분 동안 아르곤 탈기하였다. 탈기된 용액에 Pd(OAc)2 (0.715g, 3.2 mmol) 및 Xanthophos (3.6 g, 6.2 mmol)를 아르곤 하에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 100℃로 12시간 동안 가열하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(3-니트로피리딘-2-일) 피롤리딘-2-온 (7.5g, 57% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+, m/z): 208.1 (M+1).
단계 2: 1-(3-아미노피리딘-2-일) 피롤리딘-2-온 (24-4)의 합성:
Figure pct00209
1-(3-니트로피리딘-2-일) 피롤리딘-2-온 (10.9g, 52.6 mmol)의 에탄올성 용액 (100 ml)에 건조 Pd/C (1.1g)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 수소 분위기 하에 12시간 동안 교반을 계속하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 에탄올로 희석하고, 셀라이트의 층을 통해 여과하였다. 여과된 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(3-아미노피리딘-2-일) 피롤리딘-2-온 (7.3g, 78% 수율)을 흑색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+, m/z): 178.1 (M+1).
단계 3: 1-(3-((2,5-디클로로피리미딘-4-일) 아미노)피리딘-2-일)피롤리딘-2-온 (24-6)의 합성:
Figure pct00210
밀봉된 튜브 중 1-(3-아미노피리딘-2-일) 피롤리딘-2-온 (7.3g, 41.2 mmol) 및 2,4,5-트리클로로피리미딘 (8.9g, 48.5 mmol)의 디메틸 포름아미드 (70 ml) 용액에 DIPEA (21.0 ml, 120.6 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃로 12시간 동안 가열하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭한 다음, 에틸 아세테이트 (2X50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(3-((2,5-디클로로피리미딘-4-일) 아미노)피리딘-2-일)피롤리딘-2-온 (10.9g, 82% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS(ES+, m/z): 324.0 (M+1).
단계 4: 8-(4-메틸피페라진-1-일)-5-니트로퀴놀린 (24-9)의 합성:
Figure pct00211
둥근 바닥 플라스크 중 8-플루오로-5-니트로퀴놀린 (1.0g, 5.2 mmol)의 디메틸 포름아미드 용액 (1.0 ml)에 1-메틸피페라진 (0.625g, 6.24 mmol) 및 K2CO3 (1.1g, 7.8 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭하고, 고체를 부흐너 깔때기를 통해 여과하여 순수한 8-(4-메틸피페라진-1-일)-5-니트로퀴놀린 (1.3g, 92% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS(ES+, m/z): 273.2 (M+1).
단계 5: 7-클로로-8-(4-메틸피페라진-1-일)-5-니트로퀴놀린 (24-10)의 합성:
Figure pct00212
8-(4-메틸피페라진-1-일)-5-니트로퀴놀린 (1.0g, 3.67 mmol)의 DMF (10ml) 용액에 0℃에서 NCS (0.98g, 7.34 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 생성된 조 화합물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 7-클로로-8-(4-메틸피페라진-1-일)-5-니트로퀴놀린 (0.9g, 80% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+, m/z): 307.2 (M+1).
단계 6: 7-클로로-8-(4-메틸피페라진-1-일) 퀴놀린-5-아민 (24-11)의 합성:
Figure pct00213
7-클로로-8-(4-메틸피페라진-1-일)-5-니트로퀴놀린 (0.9g, 2.93 mmol)의 에탄올성 용액 (20 ml)에 Fe 분말 (0.983g, 17.6 mmol), NH4Cl (0.94, 17.6 mmol) 및 물 (2.0 ml)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃로 6시간 동안 가열하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 7-클로로-8-(4-메틸피페라진-1-일)퀴놀린-5-아민 (0.43g, 53% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+, m/z): 276.2 (M+1).
단계 7: 1-(3-((5-클로로-2-((7-클로로-8-(4-메틸피페라진-1-일) 퀴놀린-5-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)피롤리딘-2-온:
Figure pct00214
밀봉된 튜브 중 1-(3-((2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)피롤리딘-2-온 (0.3g, 0.925 mmol) 및 7-클로로-8-(4-메틸피페라진-1-일)퀴놀린-5-아민 (0.28g, 1.01 mmol)의 t-부탄올 용액 (3.0 ml)에 0.3ml TFA를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 90℃로 14시간 동안 가열하였다. 반응의 완결을 TLC 및 LCMS에 의해 확인한 후, 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였다. 이어서, 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 1-(3-((5-클로로-2-((3-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)나프탈렌-1-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)피롤리딘-2-온 (0.12g, 23% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.73(s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.89(s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.22-8.21(m, 2H), 8.04 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.13 (dd, J = 8.0, 4.80 Hz, 1H), 4.07 - 3.96 (m, 4H), 3.54 (d, J = 10.80 Hz, 2H), 3.21 (s, 4H), 2.94 (d, J = 4.40 Hz, 3H), 2.61 (t, J = Hz, 2H), 2.07-2.14 (m, 2H).; LCMS (ES+, m/z): 564.2(M+1).0.12/0.52.
실시예 No. 25의 합성
Figure pct00215
단계 1: N, N-디메틸-4-니트로피리딘-3-아민 (25-3)의 합성:
Figure pct00216
3-플루오로-4-니트로피리딘 (1g, 7.0mmol)의 DMF 용액 (1.0 ml/mmol), 2(M) THF 중 디메틸아민 (4.2 ml, 8.4mmol), 및 K2CO3 (1.4g, 10.5mmol)을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N,N-디메틸-4-니트로피리딘-3-아민 (1.05g, 수율 90%)을 황색 고체로서 수득하였다, LCMS (ES+, m/z): 168.2 (M+1).
단계 2: N, N-디메틸피리딘-3,4-디아민 (25-4)의 합성:
Figure pct00217
N,N-디메틸-4-니트로피리딘-3-아민 (1g, 5.9mmol)의 에탄올성 용액 (1.0 ml/mmol)에 건조 Pd/C (0.2 g,10 mol%)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 수소 분위기 하에 16시간 동안 교반을 계속하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 에탄올로 희석하고, 셀라이트의 층을 통해 여과하였다. 여과된 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N,N-디메틸피리딘-3,4-디아민 (0.49 g, 수율 60%)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+, m/z): 138.2 (M+1).
단계 3: N-(5-브로모-2-클로로피리미딘-4-일)-N, N-디메틸피리딘-3,4-디아민 (25-6)의 합성:
Figure pct00218
밀봉된 튜브 중 N,N-디메틸피리딘-3,4-디아민 (0.45g, 3.27mmol) 및 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘 (0.896, 3.93mmol)의 디메틸 포름아미드 (1.0ml /mmol) 용액에 DIPEA (0.63g, 4.92mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃로 12시간 동안 가열하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭한 다음, 에틸 아세테이트 (2X50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-(5-브로모-2-클로로피리미딘-4-일)-N, N-디메틸피리딘-3,4-디아민 (0.75g, 수율 70%)을 황색 고체로서 수득하였다, LCMS (ES+, m/z): 329.2 (M+1).
단계 4: 1-(5-메톡시-2-메틸-4-니트로페닐)-4-메틸피페라진 (25-9)의 합성:
Figure pct00219
둥근 바닥 플라스크 중 1-플루오로-5-메톡시-2-메틸-4-니트로벤젠 (1g, 5.4 mmol)의 디메틸 포름아미드 용액 (50 ml)에 1-메틸피페라진 (0.5ml, 6.5 mmol) 및 K2CO3 (1.1g, 8.1 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭하고, 고체를 부흐너 깔때기를 통해 여과하여 순수한 1-(5-메톡시-2-메틸-4-니트로페닐)-4-메틸피페라진 (1.2g, 수율 86%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+, m/z): 266.2 (M+1).
단계 5: 2-메톡시-5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일) 아닐린 (25-10)의 합성:
Figure pct00220
1-(5-메톡시-2-메틸-4-니트로페닐)-4-메틸피페라진 (1.2 g, 4.5 mmol)의 에탄올성 용액 (1.0 ml/mmol)에 건조 Pd/C (0.25 g, 10 mol%)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 수소 분위기 하에 16시간 동안 교반을 계속하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 에탄올로 희석하고, 셀라이트의 층을 통해 여과하였다. 여과된 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-메톡시-5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일) 아닐린 (0.76 g, 수율 72%)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+, m/z): 236.2 (M+1).
단계 6: 5-브로모-N-(3-(디메틸아민) 피리딘-4-일)-N-(2-메톡시-5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일) 페닐) 피리미딘-2,4-디아민:
Figure pct00221
밀봉된 튜브 중 N-(5-브로모-2-클로로피리미딘-4-일)-N,N-디메틸피리딘-3,4-디아민 (0.1g, 0.34mmol) 및 2-메톡시-5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 (0.071g, 0.34 mmol)의 t-부탄올 용액 (2.0 ml)에 0.2ml TFA를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃로 14시간 동안 가열하였다. 반응의 완결을 TLC 및 LCMS에 의해 확인한 후, 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였다. 이어서, 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 5-브로모-N-(3-(디메틸아민) 피리딘-4-일)-N-(2-메톡시-5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민 (0.01g, 수율 7%)을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.50 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.30 -8.24 (m, 2H), 8.06 (d, J = 5.20 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.91-2.89 (m, 4H), 2.72 (s, 6H), 2.55-2.49 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).; LCMS (ES+, m/z): 529.2(M+H).
실시예 No. 26의 합성
Figure pct00222
단계 1: 1-(3-니트로피리딘-2-일) 피롤리딘-2-온 (26-3)의 합성:
Figure pct00223
2-클로로-3-니트로 피리딘 (10.0g, 63.1 mmol), 피롤리딘-2-온 (6.4g, 75.2 mmol), 및 Cs2CO3 (30.8g, 94.5 mmol)의 디옥산 용액 (80 ml)을 15분 동안 아르곤 탈기하였다. 여기에 Pd(OAc)2 (0.715g, 3.2 mmol) 및 Xanthophos (3.6 g, 6.2 mmol)를 아르곤 하에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 100℃로 12시간 동안 가열하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(3-니트로피리딘-2-일) 피롤리딘-2-온 (7.5g, 수율 57%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+, m/z): 208.1 (M+1).
단계 2: 1-(3-아미노피리딘-2-일) 피롤리딘-2-온 (26-4)의 합성:
Figure pct00224
1-(3-니트로피리딘-2-일) 피롤리딘-2-온 (10.9g, 52.6 mmol)의 에탄올성 용액 (100 ml)에 건조 Pd/C (1.1g)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 수소 분위기 하에 12시간 동안 교반을 계속하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 에탄올로 희석하고, 셀라이트의 층을 통해 여과하였다. 여과된 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(3-아미노피리딘-2-일) 피롤리딘-2-온 (7.3g, 수율 78%)을 흑색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+, m/z): 178.1 (M+1).
단계 3: 1-(3-((2,5-디클로로피리미딘-4-일) 아미노) 피리딘-2-일)피롤리딘-2-온 (26-6)의 합성:
Figure pct00225
밀봉된 튜브 중 1-(3-아미노피리딘-2-일) 피롤리딘-2-온 (7.3g, 41.2 mmol) 및 2,4,5-트리클로로피리미딘 (8.9g, 48.5 mmol)의 디메틸 포름아미드 (70 ml) 용액에 DIPEA (21.0 ml, 120.6 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃로 12시간 동안 가열하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭한 다음, 에틸 아세테이트 (2X50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(3-((2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)피롤리딘-2-온 (10.9g, 수율 82%)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS(ES+, m/z): 324.1 (M+1).
단계 4: 1-메틸-4-(8-니트로크로만-5-일) 피페라진 (26-9)의 합성:
Figure pct00226
둥근 바닥 플라스크 중 5-플루오로-8-니트로크로만 (5.0g, 26.17 mmol)의 디메틸 포름아미드 용액 (50 ml)에 1-메틸피페라진 (3.14g, 31.4 mmol) 및 K2CO3 (9g, 65.2 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭하고, 고체를 부흐너 깔때기를 통해 여과하여 순수한 1-메틸-4-(8-니트로크로만-5-일)피페라진 (5.0g, 71% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+, m/z): 278.2 (M+1).
단계 5: 1-(6-클로로-8-니트로크로만-5-일)-4-메틸피페라진 (26-10)의 합성:
Figure pct00227
1-메틸-4-(8-니트로크로만-5-일)피페라진 (2.0g, 7.4 mmol)의 DMF (20ml) 용액에 0℃에서 NCS (1.07g, 8.04 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 생성된 조 화합물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(6-클로로-8-니트로크로만-5-일)-4-메틸피페라진 (1.0g, 45% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+, m/z): 312.2 (M+1).
단계 6: 6-클로로-5-(4-메틸피페라진-1-일) 크로만-8-아민 (26-11)의 합성:
Figure pct00228
1-(6-클로로-8-니트로크로만-5-일)-4-메틸피페라진 (1.0g, 3.2 mmol)의 에탄올성 용액 (20 ml)에 Fe 분말 (1.07g, 19.2 mmol), NH4Cl (1.02, 19.2 mmol) 및 물 (12.0 ml)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃로 6시간 동안 가열하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-클로로-5-(4-메틸피페라진-1-일)크로만-8-아민 (0.75g, 83% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+, m/z): 282.2 (M+1).
단계 7: 1-(3-((5-클로로-2-((6-클로로-5-(4-메틸피페라진-1-일) 크로만-8-일) 아미노) 피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)피롤리딘-2-온:
Figure pct00229
밀봉된 튜브 중 1-(3-((2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)피롤리딘-2-온 (0.3g, 0.925 mmol) 및 6-클로로-5-(4-메틸피페라진-1-일)크로만-8-아민 (0.286g, 1.01 mmol)의 t-부탄올 용액 (3.0 ml)에 0.3ml TFA를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 90℃로 14시간 동안 가열하였다. 반응의 완결을 TLC 및 LCMS에 의해 확인한 후, 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였다. 이어서, 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 1-(3-((5-클로로-2-((3-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)나프탈렌-1-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)피롤리딘-2-온 (0.08g, 15% 수율)을 담갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.61 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.34 (q, J = 1.60 Hz, 1H), 8.23-8.26 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.73(s, 1H), 7.42 (dd, J = 8.0, 4.40 Hz, 1H), 4.03 (t, J = 5.20 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.42 (d, J = 10.80 Hz, 2H), 3.15 (d, J = 11.60 Hz, 2H), 2.97 (d, J = 13.20 Hz, 2H), 2.91 (d, J = 4.80 Hz, 2H), 2.87 (d, J = 4.00 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 6.40 Hz, 1H), 2.60 (t, J = 8.00 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.12 (t, J = 7.60 Hz, 2H), 1.90 (t, J = 5.20 Hz, 2H).; LCMS (ES+, m/z): 569.2(M+1).
실시예 No. 27의 합성
Figure pct00230
단계 1: N, N-비스(메틸-d3)-3-니트로피리딘-2-아민 (27-3)의 합성:
Figure pct00231
2(M) THF (4.2 ml, 8.4mmol), 및 K2CO3 (1.4g, 10.5mmol) 중 2-플루오로-3-니트로 피리딘 (1g, 7.0mmol), 비스(메틸-d3) 아민의 DMF 용액 (1.0 ml/mmol)을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N,N-비스(메틸-d3)-3-니트로피리딘-2-아민 (1.05g, 수율 87%)을 황색 액체로서 수득하였다. LCMS (ES+, m/z): 174.1 (M+1).
단계 2: N,N-비스(메틸-d3) 피리딘-2,3-디아민 (27-4)의 합성:
Figure pct00232
N,N-비스(메틸-d3)-3-니트로피리딘-2-아민 (1g, 5.9mmol)의 에탄올성 용액 (1.0 ml/mmol)에 건조 Pd/C (0.2 g,10 mol%)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 수소 분위기 하에 16시간 동안 교반을 계속하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 에탄올로 희석하고, 셀라이트의 층을 통해 여과하였다. 여과된 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N,N-비스(메틸-d3)피리딘-2,3-디아민 (0.7 g, 수율 85%)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+, m/z): 144.2 (M+1).
단계 3: N3-(5-브로모-2-클로로피리미딘-4-일)-N, N-비스(메틸-d3)피리딘-2,3-디아민 (27-6)의 합성:
Figure pct00233
밀봉된 튜브 중 N,N-비스(메틸-d3)피리딘-2,3-디아민 (0.7g, 5.1mmol) 및 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘 (0.8ml, 6.1mmol)의 디메틸 포름아미드 (1.0ml /mmol) 용액에 DIPEA (2.6ml, 15.3mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃로 12시간 동안 가열하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭한 다음, 에틸 아세테이트 (2X50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N3-(5-브로모-2-클로로피리미딘-4-일)-N2N2-비스(메틸-d3)피리딘-2,3-디아민 (1.3 g, 수율 80%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+, m/z): 335.1 (M+1).
단계 4: 1-(5-메톡시-2-메틸-4-니트로페닐)-4-메틸피페라진 (27-9)의 합성:
Figure pct00234
둥근 바닥 플라스크 중 1-플루오로-5-메톡시-2-메틸-4-니트로벤젠 (1g, 5.4 mmol)의 디메틸 포름아미드 용액 (10 ml)에 1-메틸피페라진 (0.5ml, 6.5 mmol) 및 K2CO3 (1.1g, 8.1 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 1-(5-메톡시-2-메틸-4-니트로페닐)-4-메틸피페라진 (1.2g, 수율 86%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+, m/z): 266.2 (M+1).
단계 5: 2-메톡시-5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일) 아닐린 (27-10)의 합성:
Figure pct00235
1-(5-메톡시-2-메틸-4-니트로페닐)-4-메틸피페라진 (1.2 g, 4.5 mmol)의 에탄올성 용액 (1.0 ml/mmol)에 건조 Pd/C (0.25 g, 10 mol%)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 수소 분위기 하에 16시간 동안 교반을 계속하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 에탄올로 희석하고, 셀라이트의 층을 통해 여과하였다. 여과된 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-메톡시-5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 (0.76 g, 수율 72%)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+, m/z): 236.2 (M+1).
단계 6: N-(2-(비스(메틸-d3) 아미노) 피리딘-3-일)-5-브로모-N-(2-메톡시-5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민:
Figure pct00236
밀봉된 튜브 중 N-(5-브로모-2-클로로피리미딘-4-일)-N,N-비스(메틸-d3)피리딘-2,3-디아민 (0.3g, 0.896mmol) 및 2-메톡시-5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 (0.232g, 0.985 mmol)의 t-부탄올 용액 (3.0 ml)에 0.3ml TFA를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 90℃로 14시간 동안 가열하였다. 반응의 완결을 TLC 및 LCMS에 의해 확인한 후, 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였다. 이어서, 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 N4-(2-(비스(메틸-d3)아미노)피리딘-3-일)-5-브로모-N-(2-메톡시-5-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민 (0.1g, 수율 21%)을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.91 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.09 (d, J = 3.60 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 6.80 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.93 (q, J = 5.20 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.51 (d, J = 10.80 Hz, 2H), 3.18 (d, J = 11.60 Hz, 4H), 2.96 (d, J = 12.00 Hz, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.03 (s, 3H).; LCMS (ES+, m/z): 534.1(M+1).
실시예 No. 28의 합성
Figure pct00237
1-(3-니트로피리딘-2-일) 피롤리딘-2-온 (28-3)의 합성:
Figure pct00238
2-클로로-3-니트로 피리딘 (10.0g, 63.1 mmol), 피롤리딘-2-온 (6.4g, 75.2 mmol), 및 Cs2CO3 (30.8g, 94.5 mmol)의 디옥산 용액 (80 ml)을 15분 동안 아르곤 탈기하였다. 탈기된 용액에 Pd(OAc)2 (0.715g, 3.2 mmol) 및 Xanthophos (3.6 g, 6.2 mmol)를 아르곤 하에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 100℃로 12시간 동안 가열하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(3-니트로피리딘-2-일)피롤리딘-2-온 (7.5g, 57% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+, m/z): 208.1 (M+1).
단계 2: 1-(3-아미노피리딘-2-일) 피롤리딘-2-온 (28-4)의 합성:
Figure pct00239
1-(3-니트로피리딘-2-일)피롤리딘-2-온 (10.9g, 52.6 mmol)의 에탄올성 용액 (100 ml)에 건조 Pd/C (1.1g)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 수소 분위기 하에 12시간 동안 교반을 계속하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 에탄올로 희석하고, 셀라이트의 층을 통해 여과하였다. 여과된 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(3-아미노피리딘-2-일) 피롤리딘-2-온 (7.3g, 78% 수율)을 흑색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+, m/z): 178.1 (M+1).
단계 3: 1-(3-((2,5-디클로로피리미딘-4-일) 아미노) 피리딘-2-일) 피롤리딘-2-온 (28-6)의 합성:
Figure pct00240
밀봉된 튜브 중 1-(3-아미노피리딘-2-일) 피롤리딘-2-온 (7.3g, 41.2 mmol) 및 2,4,5-트리클로로피리미딘 (8.9g, 48.5 mmol)의 디메틸 포름아미드 (70 ml) 용액에 DIPEA (21.0 ml, 120.6 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃로 12시간 동안 가열하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭한 다음, 에틸 아세테이트 (2X50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(3-((2,5-디클로로피리미딘-4-일) 아미노) 피리딘-2-일) 피롤리딘-2-온 (10.9g, 82% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+, m/z): 324.2 (M+1).
단계 4: tert-부틸 4-(2-클로로-5-메톡시-4-니트로페닐) 피페라진-1-카르복실레이트 (28-9)의 합성:
Figure pct00241
둥근 바닥 플라스크 중 1-클로로-2-플루오로-4-메톡시-5-니트로벤젠 (0.8g, 3.89mmol)의 디메틸 포름아미드 용액 (50 ml)에 1-BOC피페라진 (0.467g, 4.67 mmol) 및 K2CO3 (0.806g, 5.83 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(2-클로로-5-메톡시-4-니트로페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (0.7g, 48% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+, m/z): 372.1.1 (M+1).
단계 5: 1-(2-클로로-5-메톡시-4-니트로페닐) 피페라진 (28-10)의 합성:
Figure pct00242
tert-부틸 4-(2-클로로-5-메톡시-4-니트로페닐) 피페라진-1-카르복실레이트 (0.7g, 1.88 mmol)의 DCM 용액 (20 ml)을 10℃로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산 (1.07g, 9.41mmol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물의 TLC는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 10% NaHCO3 용액으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(2-클로로-5-메톡시-4-니트로페닐) 피페라진 (0.5g, 98% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+, m/z): 272.2 (M+1).
단계 7: 1-(3-((5-클로로-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(피페라진-1-일) 페닐) 아미노) 피리미딘-4-일) 아미노)피리딘-2-일)피롤리딘-2-온:
Figure pct00243
밀봉된 튜브 중 1-(3-((2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)피롤리딘-2-온 (0.3g, 0.925 mmol) 및 5-클로로-2-메톡시-4-(피페라진-1-일)아닐린 (0.246g, 1.01 mmol)의 t-부탄올 용액 (3.0 ml)에 0.3ml TFA를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 90℃로 14시간 동안 가열하였다. 반응의 완결을 TLC 및 LCMS에 의해 확인한 후, 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였다. 이어서, 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 1-(3-((5-클로로-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(피페라진-1-일) 페닐) 아미노)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)피롤리딘-2-온 (0.11g, 22% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.87 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.39 (t, J = 7.60 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.08 - 3.04 (m, 8H), 2.59 (d, J = 7.60 Hz, 2H), 2.13 (d, J = 7.60 Hz, 2H), 1.91 (s, 1H).; LCMS (ES+, m/z): 529.1(M+1).
실시예 No. 29의 합성
Figure pct00244
단계 1: 1-(3-니트로피리딘-2-일) 피롤리딘-2-온 (29-3)의 합성:
Figure pct00245
2-클로로-3-니트로 피리딘 (10.0g, 63.1 mmol), 피롤리딘-2-온 (6.4g, 75.2 mmol), 및 Cs2CO3 (30.8g, 94.5 mmol)의 디옥산 용액 (80 ml)을 15분 동안 아르곤 탈기하였다. 탈기된 용액에 Pd(OAc)2 (0.715g, 3.2 mmol) 및 Xanthophos (3.6 g, 6.2 mmol)를 아르곤 하에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 100℃로 12시간 동안 가열하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(3-니트로피리딘-2-일) 피롤리딘-2-온 (7.5 g, 57% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+, m/z): 208.1 (M+1).
단계 2: 1-(3-아미노피리딘-2-일) 피롤리딘-2-온 (29-4)의 합성:
Figure pct00246
1-(3-니트로피리딘-2-일) 피롤리딘-2-온 (10.9g, 52.6 mmol)의 에탄올성 용액 (100 ml)에 건조 Pd/C (1.1g)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 수소 분위기 하에 12시간 동안 교반을 계속하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 에탄올로 희석하고, 셀라이트의 층을 통해 여과하였다. 여과된 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(3-아미노피리딘-2-일) 피롤리딘-2-온 (7.3g, 78% 수율)을 흑색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+, m/z): 178.1 (M+1).
단계 3: 1-(3-((2,5-디클로로피리미딘-4-일) 아미노) 피리딘-2-일) 피롤리딘-2-온 (29-6)의 합성:
Figure pct00247
밀봉된 튜브 중 1-(3-아미노피리딘-2-일)피롤리딘-2-온 (7.3g, 41.2 mmol) 및 2,4,5-트리클로로피리미딘 (8.9g, 48.5 mmol)의 디메틸포름아미드 (70 ml) 용액에 DIPEA (21.0 ml, 120.6 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃로 12시간 동안 가열하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(3-((2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)피롤리딘-2-온 (10.9g, 82% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+, m/z): 324.2 (M+1).
단계 4: 1-(2-클로로-5-메톡시-4-니트로페닐)-4-(메틸-d3) 피페라진 (29-9)의 합성:
Figure pct00248
둥근 바닥 플라스크 중 1-클로로-2-플루오로-4-메톡시-5-니트로벤젠 (1.0g, 4.86 mmol)의 디메틸 포름아미드 용액 (10 ml)에 1-(메틸-d3)피페라진 (0.752g, 7.3 mmol) 및 K2CO3 (1.0g, 7.3 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 1-(2-클로로-5-메톡시-4-니트로페닐)-4-(메틸-d3)피페리진 (1.1g, 84% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS(ES+, m/z): 289.1 (M+1).
단계 5: 5-클로로-2-메톡시-4-(4-(메틸-d3) 피페라진-1-일) 아닐린 (29-10)의 합성:
Figure pct00249
1-(2-클로로-5-메톡시-4-니트로페닐)-4-(메틸-d3)피페라진 (1.0g, 3.5 mmol)의 에탄올성 용액 (20 ml)에 Fe 분말 (1.17g, 21 mmol), NH4Cl (1.15g, 21 mmol) 및 물 (2.0 ml)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃로 6시간 동안 가열하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-클로로-2-메톡시-4-(4-(메틸-d3) 피페라진-1-일)아닐린 (0.750g, 83% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+, m/z): 259.1 (M+1).
단계 6: 1-(3-((5-클로로-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-(메틸-d3) 피페라진-1-일) 페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)피롤리딘-2-온:
Figure pct00250
밀봉된 튜브 중 1-(3-((2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)피롤리딘-2-온 (0.2g, 0.616 mmol) 및 5-클로로-2-메톡시-4-(4-(메틸-d3)피페라진-1-일)아닐린 (0.175g, 0.678 mmol)의 t-부탄올 용액 (3.0 ml)에 0.2ml TFA를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 90℃로 14시간 동안 가열하였다. 반응의 완결을 TLC 및 LCMS에 의해 확인한 후, 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였다. 이어서, 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 1-(3-((5-클로로-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(피페라진-1-일) 페닐) 아미노)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)피롤리딘-2-온 (0.09g, 18% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.73 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.32 (q, J = 1.60 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 1.20 Hz, 1H), 8.22 (t, J = 3.20 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.39 (q, J = 4.80 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.02 (t, J = 7.20 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.54 (d, J = 12.00 Hz, 2H), 3.41 (d, J = 12.80 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 12.00 Hz, 2H), 3.17 (s, 1H), 3.03 (s, 1H), 2.98 (d, J = 11.60 Hz, 1H), 2.61 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 2.12 (t, J = 7.60 Hz, 2H).; LCMS (ES+, m/z): 547.1(M+1).
실시예 No. 30의 합성
Figure pct00251
단계 1: 1-(3-니트로피리딘-2-일) 피롤리딘-2-온 (30-3)의 합성:
Figure pct00252
2-클로로-3-니트로피리딘 (10.0g, 63.1 mmol), 피롤리딘-2-온 (6.4g, 75.2 mmol), Cs2CO3 (30.8g, 94.5 mmol)의 디옥산 용액 (80 ml)을 15분 동안 아르곤 탈기하였다. 탈기된 용액에 Pd(OAc)2 (0.715g, 3.2 mmol) 및 Xanthophos (3.6 g, 6.2 mmol)를 아르곤 하에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 100℃로 12시간 동안 가열하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(3-니트로피리딘-2-일) 피롤리딘-2-온 (7.5 g, 57% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+, m/z): 208.1 (M+1).
단계 2: 1-(3-아미노피리딘-2-일) 피롤리딘-2-온 (30-4)의 합성:
Figure pct00253
1-(3-니트로피리딘-2-일) 피롤리딘-2-온 (10.9g, 52.6 mmol)의 에탄올성 용액 (100 ml)에 건조 Pd/C (1.1g)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 수소 분위기 하에 12시간 동안 교반을 계속하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 에탄올로 희석하고, 셀라이트의 층을 통해 여과하였다. 여과된 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(3-아미노피리딘-2-일) 피롤리딘-2-온 (7.3g, 78% 수율)을 흑색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+, m/z): 178.1 (M+1).
단계 3: 1-(3-((2,5-디클로로피리미딘-4-일) 아미노) 피리딘-2-일) 피롤리딘-2-온 (30-6)의 합성:
Figure pct00254
밀봉된 튜브 중 1-(3-아미노피리딘-2-일) 피롤리딘-2-온 (7.3g, 41.2 mmol) 및 2,4,5-트리클로로피리미딘 (8.9g, 48.5 mmol)의 디메틸포름아미드 (70 ml) 용액에 DIPEA (21.0 ml, 120.6 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃로 12시간 동안 가열하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭한 다음, 에틸 아세테이트 (2X50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(3-((2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)피롤리딘-2-온 (10.9g, 82% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+, m/z): 324.0 (M+1).
단계 4: tert-부틸 4-(2-클로로-5-메톡시-4-니트로페닐) 피페라진-1-카르복실레이트 (30-9)의 합성:
Figure pct00255
둥근 바닥 플라스크 중 1-클로로-2-플루오로-4-메톡시-5-니트로벤젠 (0.8g, 3.89mmol)의 디메틸 포름아미드 용액 (10 ml)에 1-BOC피페라진 (0.467g, 4.67 mmol) 및 K2CO3 (0.806g, 5.83 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭하고, 고체를 부흐너 깔때기를 통해 여과하여 순수한 tert-부틸 4-(2-클로로-5-메톡시-4-니트로페닐) 피페라진-1-카르복실레이트 (0.7g, 48% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+, m/z): 372.1.1 (M+1).
단계 5: 1-(2-클로로-5-메톡시-4-니트로페닐) 피페라진 (30-10)의 합성:
Figure pct00256
tert-부틸 4-(2-클로로-5-메톡시-4-니트로페닐) 피페라진-1-카르복실레이트 (0.7g, 1.88 mmol)의 DCM 용액 (20 ml)을 10℃로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산 (1.07g, 9.41mmol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물의 TLC는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 10% NaHCO3 용액으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(2-클로로-5-메톡시-4-니트로페닐)피페리진 (0.5g, 98% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS(ES+, m/z): 272.2 (M+1).
단계 6: 2-(4-(2-클로로-5-메톡시-4-니트로페닐) 피페라진-1-일) 에탄-1-올 (30-11)의 합성:
Figure pct00257
1-(2-클로로-5-메톡시-4-니트로페닐)피페라진 (0.5g, 1.84 mmol)의 DMF 용액 (5.0 ml)에 실온에서 K2CO3 (0.38g, 2.76 mmol) 및 2-브로모 에탄올 (0.274g, 2.2 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 건조된 유기 층을 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(4-(2-클로로-5-메톡시-4-니트로페닐)피페라진-1-일)에탄-1-올 (0.4g, 69% 수율)을 연황색의 점착성 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+, m/z): 316.1 (M+1).
단계 7: 2-(4-(4-아미노-2-클로로-5-메톡시페닐) 피페라진-1-일) 에탄-1-올 (30-12)의 합성:
Figure pct00258
2-(4-(2-클로로-5-메톡시-4-니트로페닐) 피페라진-1-일)에탄-1-올 (0.4g, 1.27 mmol)의 에탄올성 용액 (10 ml)에 Fe 분말 (0.424g, 7.62 mmol), NH4Cl (0.42g, 7.62 mmol) 및 물 (2.0 ml)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃로 6시간 동안 가열하였다. 반응물의 TLC 및 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 이솔레라 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(4-(4-아미노-2-클로로-5-메톡시페닐) 피페라진-1-일) 에탄-1-올 (0.25g, 69% 수율)을 담갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+, m/z): 286.2 (M+1).
단계 8: 1-(3-((5-클로로-2-((5-클로로-4-(4-(2-히드록시에틸) 피페라진-1-일)-2-메톡시페닐) 아미노) 피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)피롤리딘-2-온:
Figure pct00259
밀봉된 튜브 중 1-(3-((2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)이미다졸리딘-2-온 (0.3g, 0.925 mmol) 및 2-(4-(4-아미노-2-클로로-5-메톡시페닐) 피페라진-1-일)에탄-1-올 (0.29g, 1.01 mmol)의 t-부탄올 용액 (3.0 ml)에 0.3ml TFA를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 90℃로 14시간 동안 가열하였다. 반응의 완결을 TLC 및 LCMS에 의해 확인한 후, 반응 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였다. 이어서, 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 1-(3-((5-클로로-2-((5-클로로-2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)이미다졸리딘-2-온 (0.12g, 23% 수율)을 담갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.67 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.31 (q, J = 1.48 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.39 (q, J = 4.68 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.02 (t, J = 6.92 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.79 (t, J = 5.16 Hz, 2H), 3.60 (d, J = 11.04 Hz, 2H), 3.40 (d, J = 12.08 Hz, 2H), 3.30 -3.25 (m, 2H), 3.10 (t, J = 10.92 Hz, 2H), 2.61-2.59 (m, 4H), 2.09 (d, J = 8.16 Hz, 2H).; LCMS (ES+, m/z): 572.1(M-1).
약리학 및 유용성
TNK1은 비-수용체 티로신 키나제이고, 키나제의 ACK 단백질 패밀리의 구성원이다. TNK1 활성의 정상 조절은 주로 전사 수준에서 및 종종 세포 스트레스에 반응하여 발생한다. 실제로, TNK1은 STAT 조절을 통해 IFN 신호전달을 매개하는 항바이러스 반응의 매개자로서 확인되었다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법 (본원에 기재된 화합물을 사용함)은, 예를 들어 STAT 조절을 통해, 예를 들어 IFN 신호전달을 매개하는 항바이러스 반응을 매개한다.
초기 연구는 TNK1이 배아 줄기 세포에서 종양 억제 기능을 갖는다는 것을 시사하였지만, 후속 연구는 TNK1이 특히 돌연변이된 경우에 호지킨 림프종의 성장 및 증식을 포함한 종양원성 잠재력을 유도할 수 있다는 것을 입증하였다. 이러한 한 연구는 STAT5-매개 세포 성장 및 생존을 유도하는 L540 호지킨 림프종 세포주에서의 C-말단 TNK1 말단절단 돌연변이를 기재한다. 문헌 [Gu, T.-L., et al., Leukemia (2010), 24, 861-865]을 참조한다. 문헌 [Gu et al.]에 개시된 TNK1 변이체에서, 키나제 도메인을 포함하는 TNK1의 5' 부분은 편동원체 역위 (17)(p13.1)로 인해 염색체 17 오픈 리딩 프레임 61 (C17ORF61) 유전자의 5' 비번역 영역으로부터의 31개 염기 쌍, 완전한 엑손 2, 및 엑손 3의 처음 52개 염기 쌍으로 구성된 서열에 융합된다. 특히, 문헌 [Gu et al.]의 도 1(c)를 참조한다. 따라서, 문헌 [Gu et al.]에 개시된 TNK1의 변이체는 전장 TNK1의 C-말단 억제 서열이 결여되어 있다. 문헌 [Gu et al.]은 또한 STAT5의 인산화가 티로신 키나제 활성에 대한 신뢰가능한 대용 마커임을 개시한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법 (본원에 기재된 화합물을 사용함)은 전장 TNK1의 C-말단 억제 서열이 결여된 TNK1의 활성을 억제하는데 사용될 수 있다.
TNK1의 말단절단 돌연변이의 빈도가 완전히 이해되지는 않지만, TNK1에서의 C-말단 점 돌연변이는 다발성 암에 존재하며, 이들 중 다수는 TNK1 활성을 증가시키고, 종양 성장에 대한 TNK1 의존성을 유발할 수 있다. TNK1-의존성 암의 예는 호지킨 림프종, 췌장암, B-세포 급성 림프모구성 백혈병, 다발성 골수종, 결장직장암, 자궁내막암, 폐암, 골암, 수모세포종, 신경교종, 신장암, 난소암, 유방암 및 성상세포종을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
후속 연구는 또한 TNK1을 췌장암 세포 생존의 핵심으로 확인하였다. 예를 들어, TNK1의 siRNA 침묵은 췌장암 세포에서 성장을 억제하고 아폽토시스를 유도하는 것으로 나타났다. 문헌 [Henderson, M.C., et al., Mol. Cancer Res. 2011; 9:724-732]. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법 (본원에 기재된 화합물을 사용함)은 췌장암을 갖는 대상체를 치료하는데 사용된다.
RNAi 스크린은 TNK1을 골수종에서 프로테아솜 억제제 감수성의 잠재적 조정제로서 식별하였다. 문헌 [Zhu et al., Blood (2011) 117 (14): 3847-3857]. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은, 예를 들어 골수종 (예를 들어, 다발성 골수종)을 치료하기 위해 프로테아솜 억제제 (예를 들어, 보르테조밉)와 조합하여 투여된다.
또한, 전립선암 줄기 세포로부터 개별적으로 TNK1, TNK2 및 ALK 키나제의 siRNA-기반 고갈은 스크램블링된 siRNA와 비교하여 CD44+ 세포 수의 감소와 연관된 것으로 보고되었다. 문헌 [Mahajan, N.P., et al., Scientific Reports (2018) 8:1954]. TNK1, TNK2 및 ALK 키나제는 본원에 기재된 화합물의 표적인 것으로 밝혀졌다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법 (본원에 기재된 화합물을 사용함)은 전립선암을 갖는 대상체를 치료하는데 사용된다.
장 완전성에 대한 TNK1의 효과 및 MODS에서의 그의 역할이 또한 연구의 대상이었다. 예를 들어, TNK1 발현은 음와-특이적 아폽토시스를 유도하여, 박테리아 전위, 후속 패혈성 쇼크 및 조기 사멸로 이어지는 것으로 밝혀졌다. 기계론적으로, 생체내 TNK1 발현은 STAT3 인산화, p65의 핵 전위, 및 IL-6 및 TNF-a의 방출을 유발하였다. TNK1의 장-특이적 결실은 실험적 결장염으로부터 장 점막을 보호하고, 장에서 시토카인 방출을 방지하였다. 최종적으로, TNK1은 뮤린 및 돼지 외상 모델 및 인간 염증성 장 질환에서의 장에서 탈조절되는 것으로 밝혀졌다. 문헌 [Armacki, M., et al., J Clin Invest. 2018; 128(11):5056-5072]. 장 장벽 기능의 개선 및/또는 장 투과성의 감소 및/또는 장 항상성의 조절은, 장 장벽이 손상 또는 조절이상의 징후를 나타낼 수 있는, 암, 위장 장애, SIRS, MODS, 패혈증, 자가면역 장애, 마이크로바이옴 건강 및 면역종양학 작용제에 대한 감수성에서의 도전과제이다. 문헌 [Armacki, M., et al., J Clin Invest. 2018; 128(11):5056-5072]. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법 (본원에 기재된 화합물을 사용함)은 장 장벽 기능을 개선 또는 촉진하는데 사용된다.
따라서, TNK1은 신규 요법의 개발, 예를 들어 암의 치료를 위한 매력적인 표적을 나타낸다. 특히, TNK1의 활성을 조정 (예를 들어, 억제)하는 소분자에 대한 필요가 존재한다.
RBC 핫스팟 키나제 검정 프로토콜
RBC 핫스팟 키나제 검정 (리액션 바이올로지 코포레이션, 펜실베니아주 말번)을 사용하여 하기 반응에서 인간 TNK1 (유니프롯 수탁 번호 Q13470)의 효소적 활성을 조정하는 (예를 들어, 억제하는) 시험 화합물의 능력을 평가하였다.
Figure pct00260
.
시약: 염기 반응 완충제; 20 mM Hepes (pH 7.5), 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0.02% Brij35, 0.02 mg/ml BSA, 0.1 mM Na3VO4, 2 mM DTT, 1% DMSO. 요구되는 보조인자를 각각의 키나제 반응에 개별적으로 첨가하였다.
화합물 취급: 시험 화합물을 100% DMSO 중에 특정 농도로 용해시켰다. 연속 희석은 DMSO 중에서 인테그라 비아플로 어시스트(Integra Viaflo Assist)에 의해 수행하였다.
반응 절차:
1. 새로 제조된 반응 완충제 중 기질 (펩티드 기질, 폴리[Glu:Tyr] (4:1), 0.2 mg/ml; ATP 10 μM)을 제조하였다;
2. 임의의 요구되는 보조인자를 기질 용액에 전달하였다;
3. 키나제 (TNK1)를 기질 용액 내로 전달하고 부드럽게 혼합하였다;
4. 100% DMSO 중 화합물을 어쿠스틱 테크놀로지 (Echo550; 나노리터 범위)에 의해 키나제 반응 혼합물 내로 전달하고, 실온에서 20분 동안 인큐베이션하였다;
5. 33P-ATP (비활성 10 μCi/μl)를 반응 혼합물에 전달하여 반응을 개시하였다;
6. 실온에서 2시간 동안 인큐베이션하였다;
7. 필터-결합 방법에 의해 방사능을 검출하였다;
8. 키나제 활성 데이터를 비히클 (디메틸 술폭시드) 반응과 비교하여 시험 샘플 중 퍼센트 잔류 키나제 활성으로 표현하였다. IC50 값 및 곡선 피트를 프리즘 (그래프패드 소프트웨어)을 사용하여 수득하였다.
결과: RBC 핫스팟 키나제 검정의 결과를 표 2에 기록한다. "A" 화합물은 RBC 핫스팟 키나제 검정에서 <5 nM의 IC50을 가졌고; "B" 화합물은 RBC 핫스팟 키나제 검정에서 5 nM 내지 15 nM의 IC50을 가졌고; "C" 화합물은 RBC 핫스팟 키나제 검정에서 >15 nM 및 <50 nM의 IC50을 가졌다.
TNK1 나노BRET 표적 결속 검정 프로토콜
나노BRET 표적 결속 (TE) 검정 (프로메가, 위스콘신주 매디슨)은 세포내 설정에서 시험 화합물에 의한 재조합 키나제의 활성 부위에서의 추적자 화합물의 대체를 조사할 수 있게 한다. 검정은 투과성, 용해도 및 키나제 억제의 동시 시험을 가능하게 하고, 시험 작용제와 관심 키나제, 여기서 TNK1의 특이적 상호작용을 시험한다. 검정은 생물발광 공명 에너지 전달 (BRET)의 원리에 기초한다. 검정에서, 플라스미드-코딩된, 루시페라제-태그부착된 형태의 TNK1을 세포 내로 형질감염시켰다. 추적자 화합물은 TNK1 단백질에 결합될 때 형광을 내는 형광단으로 태그부착된다. 판독은 발광 및 형광이다. 시험 화합물은 추적자를 대체하여 BRET를 파괴함으로써 활성을 나타낸다.
방법: TNK1 나노BRET TE 검정을 제조업체의 프로토콜에 따라 수행하였다. 간략하게, 나노루크-TNK1 융합 벡터 (프로메가, 미국 위스콘신주 매디슨, Cat. 번호 NV2181)를 대량의 HEK293 세포 (T175 플라스크 내 8x106개 세포)로 형질감염시켰다. 형질감염 30시간 후까지, 세포를 트립신처리에 의해 수거하고, 2x105개 세포/mL의 농도로 재현탁시키고, 96-웰 플레이트에 85 μL/웰로 시딩하였다. 시험 화합물 및 K5 추적자를 각 웰에 첨가하고, 세포를 2시간 동안 인큐베이션하였다. 발광 (460 nM) 및 형광 (647 nM)을 측정하여 BRET 비를 결정하였다. IC50 값을 그래프패드 프리즘 소프트웨어 (그래프패드 소프트웨어, 캘리포니아주 샌디에고)를 사용하여 BRET 비로부터 측정하였다.
결과: 나노BRET 검정의 결과를 표 2에 기록한다. "A" 화합물은 나노BRET 검정에서 <150 nM의 IC50을 가졌고; "B" 화합물은 나노BRET 검정에서 150 nM 내지 1 μM의 IC50을 가졌고; "C" 화합물은 나노BRET 검정에서 >1 μM의 IC50을 가졌다.
시험관내 pSTAT5 검정 프로토콜
L540 세포주는 단백질의 C-말단 조절 영역에서 말단절단 돌연변이를 보유한다. 그 결과, L540 세포에서 TNK1은 STAT5를 비롯한 주요 단백질을 인산화하는데 구성적으로 활성이다. TNK1 야생형 상태 (예를 들어, K562 CML 세포)에서, STAT5 인산화는 TNK1-비의존성 방식으로 달성된다. 따라서, L540 세포에 특이적인 포스포-STAT5 신호의 감소는 TNK1 억제제 기능의 우수한 판독정보이다.
방법: STAT5 A/B (pY964/699) 심플스텝 ELISA 키트 (압캠 번호 ab176656)를 제조업체의 프로토콜에 따라 사용하여 시험관내 pSTAT5 검정을 수행하였다. 간략하게, L540 세포를 RPMI1640 배지에서 표준 배양 조건 (10% FBS, 페니실린/스트렙토마이신 함유) 하에 성장시켰다. 시험 화합물 효과를 평가하기 위해, 세포를 96 웰 플레이트에 플레이팅하고 (250,000개 세포/mL), 밤새 성장시켰다. 이어서, 세포를 다양한 농도의 시험 화합물로 24시간 동안 처리한 후, 수거하고, STAT5 A/B (pY964/699) 심플스텝 ELISA 키트를 제조업체의 프로토콜에 따라 사용하여 조사하였다. 처리된 세포 상에서 셀타이터-글로 검정 (프로메가, Cat. 번호 G7570)에 의해 평가된 바와 같은 세포 생존율에 대해 포스포-STAT5 신호를 정규화하였다. TNK1 억제제 IC50을 정규화된 포스포-STAT5 측정치에 대해 그래프패드 프리즘 소프트웨어를 사용하여 측정하였다.
결과: pSTAT5 검정의 결과를 표 2에 기록한다. "A" 화합물은 P-STAT5 L540 검정에서 <5 nM의 IC50을 가졌고; "B" 화합물은 P-STAT5 L540 검정에서 5 nM 내지 50 nM의 IC50을 가졌고; "C" 화합물은 P-STAT5 L540 검정에서 >50 nM의 IC50을 가졌고; "D" 화합물은 측정되지 않았다.
전반적으로, 본 발명자들은 10 mg/kg 및 25 mg/kg 처리 부문에 대해 450 nm에서의 흡광도에 의해 측정된 p-STAT5 수준의 용량-의존성 감소를 관찰하였다. 실시예 번호 9, 10, 또는 13과 같은 화합물은 50% 초과의 p-STAT5의 억제를 달성하였다. 실시예 번호 9 및 10은 일부 용량 의존성을 나타냈지만, 이 용량 의존성 경향은 실시예 번호 13에서 유사하게 관찰되지 않았다.
표 2.
Figure pct00261
시험관내 K562 및 L540 세포 생존율 검정 프로토콜
Tnk1은 호지킨 림프종 (HL) 세포, 예컨대 K652 및 L540 세포주의 증식 및 생존을 유도하는 것으로 공지되어 있다 (문헌 [Gu et al., Identification of activated Tnk1 kinase in Hodgkin's lymphoma, Leukemia 24: 861-65 (2010)]). Tnk1의 하향조절은 세포 성장 및 증식을 억제하고, 아폽토시스를 증가시킨다. HL 세포와 관련하여 개별 시험 화합물을 연구하기 위해, 셀타이터-글로® 검정 (프로메가, 위스콘신주 매디슨)을 제조업체의 지시에 따라 수행하였다. 셀타이터-글로® 검정 시스템은 열안정성 루시페라제를 사용하여 안정한 "글로우-유형" 발광 신호를 생성하면서 동시에 세포 용해 동안 방출되는 내인성 효소 (예를 들어, ATPase)를 억제한다. 따라서, 검정은 민감하고 안정한 발광 출력을 제공한다.
방법:
시약 제조
1. 셀타이터-글로® 완충제를 해동시키고, 사용 전에 실온으로 평형화시켰다.
2. 동결건조된 셀타이터-글로® 기질을 사용 전에 실온으로 평형화시켰다.
3. 적절한 부피의 셀타이터-글로® 완충제를 제조업체의 권장사항에 따라 셀타이터-글로® 기질을 함유하는 호박색 병으로 옮겼다. 재구성된 동결건조된 효소/기질 혼합물은 셀타이터-글로® 시약을 형성하였다.
4. 셀타이터-글로® 시약을 내용물을 부드럽게 볼텍싱하거나, 와류시키거나 또는 뒤집어서 혼합하여 균질 용액을 수득하였다.
세포 생존율 검정을 위한 프로토콜
1. 최적 수를 결정하고 셀타이터-글로® 검정이 선형 범위 내에서 수행되도록 보장하기 위해 K652 또는 L540 세포의 적정을 수행하였다.
2. 배양 배지 중 K652 또는 L540 세포를, 96-웰 플레이트의 경우 웰당 100 μl 또는 384-웰 플레이트의 경우 웰당 25 μl로 사용하여 불투명-벽 멀티웰 플레이트 (발광측정기와 상용성임)를 제조하였다.
3. 세포가 없는 배지를 함유하는 대조군 웰을 배경 발광에 대한 값을 얻기 위해 제조하였다.
4. 시험 화합물을 실험 웰에 첨가하고, 배양 프로토콜에 따라 인큐베이션하였다.
5. 플레이트 및 그의 내용물을 실온에서 대략 30분 동안 평형화시켰다.
ATP 표준 곡선 생성 프로토콜
1. 1 μM ATP를 배양 배지에서 제조하였다 (10-10 몰 ATP를 함유한 1 μM ATP 용액 100 μl).
2. 배양 배지 중 ATP의 연속 10배 희석 (1 μM에서 10 nM; 100 μl는 10-10 내지 10-12 몰의 ATP를 함유함)을 수행하였다.
3. 100 μl 배지 (384-웰 플레이트의 경우 25 μl) 중 다양한 농도의 ATP 표준물을 갖는 멀티웰 플레이트를 제조하였다.
4. 각 웰에 존재하는 ATP 표준물의 부피와 동일한 부피의 셀타이터-글로® 시약을 첨가하였다.
5. 내용물을 오비탈 진탕기 상에서 2분 동안 혼합하였다.
6. 플레이트를 실온에서 10분 동안 인큐베이션하여 발광 신호를 안정화시켰다.
7. 발광을 기록하였다.
결과: 시험관내 세포 생존율 검정의 결과를 표 3에 기록한다. "A" 화합물은 시험관내 세포 생존율 검정에서 <500 nM의 IC50을 가졌고; "B" 화합물은 시험관내 세포 생존율 검정에서 500 nM 내지 <1.5 μM의 IC50을 가졌고; "C" 화합물은 시험관내 세포 생존율 검정에서 1.5 μM 내지 >6 μM의 IC50을 가졌고; "D" 화합물은 시험관내 세포 생존율 검정에서 6 μM 이상의 IC50을 가졌고; "E" 화합물은 측정되지 않았다.
표 3.
Figure pct00262
피하 L540 호지킨 림프종 CDX 모델에서의 생체내 효능 연구
L540 CDX 마우스 모델에서 실시예 번호 13을 사용하여 효능 연구를 수행하였다. 동물은 찰스 리버 래보러토리즈 (CRL)로부터의 6-8주령의 NOD-SCID (#394) 암컷 마우스였다. 비히클로서 트윈 80:에탄올:PEG400:물 (2:10:30:58 v/v)을 사용하여 실시예 번호 13을 매주 제제화하였다. 4개의 치료군 (n=10, 총 40마리의 동물)이 존재하였다: 비히클/대조군, 10 mg/kg 실시예 번호 13으로 치료된 군, 25 mg/kg 실시예 번호 13으로 치료된 군 및 50 mg/kg 실시예 번호 13으로 치료된 군. 평균 종양 부피가 80-120 mm3에 도달하였을 때, 동물을 무작위화하고, 경구 위관영양을 통해 10 ml/kg 용량 부피를 21일 동안 매일 투여하였다. 종양 부담에 도달하지 않은 동물을 연구 제66일까지 모니터링하였다. 조직을 수집하지 않았다. IDEXX 병원체 시험을 세포 배양 전에 수행하였다; 코리네박테리움 보비스, 코리네박테리움 종 (HAC2), EBV, HCMV, B형 간염, C형 간염, HIV1, HIV2, HPV16, HPV18, HTLV1, HTLV2, LDEV 및 미코플라스마 종을 시험하였고, 모든 결과는 음성이었다. 종양 부피 측정은 평균 절대 종양 부피 +/- SEM으로서 제공된다.
50 mg/kg의 실시예 번호 13은 연구 전반에 걸쳐 최상의 종양 성장 억제를 나타냈으나 (가장 높은 것으로서 제31일에 86.5%), 25 및 10 mg/kg 또한 유의한 종양 성장 억제를 나타냈다 (각각 제31일에 74.20% 및 제21일에 35.17%). 제21일에 투여를 중단하였고, 평균적으로 25 및 50 mg/kg에 대해 투여 10일 후까지 계속 종양 성장 억제가 나타났다. 또한, 4마리의 동물 (25 mg/kg의 실시예 번호 13으로 치료된 군에서 2마리 및 50 mg/kg의 실시예 번호 13으로 처리된 군에서 2마리)이 연구 종료시에 생존하였다. 50 mg/kg의 실시예 번호 13으로 치료된 군에서 중간 정도의 체중 감소가 있었지만, 체중 감소는 중증이 아니었다. 50 mg/kg의 실시예 번호 13으로 치료된 군에서 2마리의 동물은 아마도 약물 독성으로 인해 제7일에 사망한 것으로 발견되었다.
도 1은 평균 종양 부피 (mm3) 대 연구 일의 그래프이고, 나타낸 양의 실시예 번호 13으로 처리시 L540 이종이식편에서의 종양 성장 억제를 나타낸다.
암컷 NOD SCID 마우스에서의 피하 L540 호지킨 림프종 이종이식편 암 모델에서 생체내 단일 용량 약역학 (PD) 연구
본 연구의 목적은 6-8주령의 암컷 NOD SCID 마우스에서의 호지킨 림프종의 피하 이종이식편 모델에서 실시예 번호 13의 생체내 약역학적 활성을 평가하는 것이었다. 4개의 군 (및 총 84마리의 마우스)이 존재하였다: 50 mg/kg, 25 mg/kg 또는 10 mg/kg의 실시예 번호 13 (각각의 용량에 대해 n=27마리의 마우스) 및 비히클 (n=3마리의 마우스). 평균 종양 부피가 300 mm3에 도달하였을 때, 동물을 무작위화하고, 10 mL/kg 용량 부피로 1회 p.o. 투여하였다. 혈액 및 종양을 9개의 상이한 시점에 수집하였다.
K562 다발성 골수종 인간 이종이식편 모델을 사용하여 L540에 대해 기록된 실시예 번호 13의 효과를 말단절단된 버전의 TNK1을 발현하지 않는 암 세포주를 갖는 이종이식편 마우스 모델과 비교하였다. 1x107개 K562 세포를 연구 개시시 9-11주령의 NOD/SCID 암컷 마우스에 주사하였다. 종양이 대략 328.36 mm3의 평균 부피에 도달하였을 때 치료를 개시하였다. 동물을 무작위화하고, 50 mg/kg 실시예 번호 13 또는 비히클을 10 mL/kg 용량 부피로 1회 p.o. 투여하였다. 27마리의 마우스를 9개의 상이한 시점에 상응하는 9개의 상이한 연구군으로 무작위로 할당하였다 (각 군에 3마리의 동물). 혈액 및 종양을 9개의 상이한 시점에 수집하였다.
실시예 번호 13을 트윈 80 (0.2 mL), 에탄올 (1 mL), PEG400 (3 mL) 및 물 (5.8 mL) 중에 제제화하였다.
이 연구에서, 단백질 발현을 웨스턴 블롯팅 방법에 의해 분석하였다. 조직 샘플을 단일 용량 PK/PD 연구의 일부로서 획득하였다. 동일한 양의 종양을 비드 튜브에 위치시키고, 용해 완충제 (RIPA 완충제 (시그마 번호 0278), 홀트 칵테일 (써모피셔 번호 78440), EDTA (써모피셔 번호 1861274), 포스스톱 (시그마 번호 04906845001), 컴플리트 (시그마 번호 11697498001) 및 억제제 칵테일 3 (시그마 번호 P0044-1ML))을 첨가하고, 샘플을 비드 균질화기 (4.5 m/s에서 2 x 20초 (피셔브랜드 비드 밀 24 균질화기, 피셔 사이언티픽))를 사용하여 균질화하였다. 용해물을 4℃에서 5분 동안 5,000 rpm에서 원심분리하여 세정하였다.
단백질 농도를 BCA 키트 (인비트로젠 번호 23225)를 사용하여 측정하였다. 동일한 양의 단백질을 각 치료군으로부터 풀링하고, 풀링된 샘플에서 농도를 다시 측정하였다. 각각의 풀링된 치료군으로부터의 동일한 양의 단백질을 900℃에서 5분 동안 비등시키고, 4-12% 트리스-비스 누페이지(NUPAGE) 겔 상에 로딩하고, 얼음 상에서 30 V 저 암페어에서 1시간 동안 및 50-75 V에서 대략 4시간 동안 실행하였다. 이어서, 단백질을 PVDF 막으로 옮겼다.
다음 항체를 본 연구에 사용하였다: 포스포-STAT5 (CST 번호 9359, 1:1,000/BSA), STAT5 (CST 번호 9363S, 1:1,000/BSA), TNK1 (CST 번호 4570, 1:1,000/BSA), 포스포-TNK1 (CST 번호 5638, 1:1,000/BSA), 액틴-HRP 항체 (프로틴테크 번호 HRP-60008, 1:10,000/우유), 퍼옥시다제 아피니퓨어 당나귀 항-토끼 IgG (H+L) (JIR 번호 711-035-152, 1:5,000/우유).
실시예 번호 13 치료는 L540 호지킨 림프종 이종이식 모델로부터의 종양 조직에서 TNK1 및 STAT5 인산화를 억제하였다 (도 2a). 이러한 인산화 억제는 용량 의존적이었고, 반응은 TNK1에서의 인산화 수준과 비교하여 STAT5 인산화 수준에서 보다 현저하였다 (도 2a).
STAT5 인산화의 억제는 50 mg/kg 치료군에서 빠르면 투여 후 15-30분에 수집된 L540 종양 샘플에서 관찰되었다 (도 2a). 억제 반응은 약간 지연되었지만, 보다 낮은 용량 수준에서 침투하였다 (도 2a). 실시예 번호 13 투여 후 24-시간 시점으로부터 수집된 종양 샘플은 인산화된 TNK1 및 인산화된 STAT5 둘 다에 대한 항체로 프로빙하였을 때 적절한 크기의 밴드를 나타냈다. 이는 TNK1 및 STAT5 인산화에 대한 실시예 번호 13의 억제 효과가 투여 후 24시간에는 지속되지 않았음을 나타냈다. TNK1 및 STAT5의 인산화는 투여 후 24시간에 복귀되었다.
다음으로, L540 및 K562 모델 간 TNK1 및 STAT5 발현 및 인산화 수준의 변화를 비교하였다. L540 및 K562 모델 둘 다로부터의 샘플은 총 TNK1에 대한 항체를 사용하여 밴드를 나타냈다 (도 2b). 총 TNK1에 대한 항체로 프로빙하였을 때, K562 샘플은 약 60 kDa에서 보다 낮고 보다 두드러진 밴드를 나타낸 L540 종양 샘플과 달리, 70 kDa 마크보다 약간 높은 곳에서 희미하지만 잘 포화되고 일관된 밴드를 나타냈다 (도 2b). 인간 이종이식 모델로부터의 K562 다발성 골수종 종양 샘플은 말단절단된 또는 인산화된 TNK1 단백질을 발현하지 않았고 (도 2b), 따라서 실시예 번호 13은 K562 종양 샘플에서 TNK1 또는 STAT5 인산화의 억제를 나타내지 않았다 (각각 도 2b 및 2c). 실시예 번호 13은 L540 이종이식 모델에서 TNK1 인산화를 억제하였고 (도 2b), L540 이종이식 모델에서 STAT5 인산화를 억제하였다 (도 2c).
TNK1 인산화에서 가장 현저한 변화를 나타내는 시점 (4시간 및 24시간)으로부터의 샘플을 동일한 막 상에서의 비교를 위해 선택하였다 (도 2d). 인산화된 TNK1은 웨스턴 블롯팅에 의해 K562 샘플에서 검출되지 않았다.
보르테조밉과 조합한 실시예 번호 13의 연구
A549 세포를 웰 플레이트에 대수기로 (예를 들어, 40-60% 전면생장률로) 시딩하였다. 약물 치료는 다음과 같았다: 약물 치료 없음, DMSO, 50 nM, 10 nM, 5 nM, 2 nM 또는 1 nM의 보르테조밉, 10 nM의 실시예 번호 13, 및 10 nM의 실시예 번호 13과 조합한 보르테조밉 50 nM, 10 nM, 5 nM, 2 nM 또는 1 nM. DMSO 농도는 임의의 교란 DMSO 독성을 제어하기 위해 일정하게 유지되었다 (DMSO 대조군 포함).
약물 첨가 프로토콜: 제1일에, 세포를 60,000개 세포/웰로 시딩하고, 24시간 동안 인큐베이션하여 부착시켰다. 제2일에, 배지를 흡인하고, 관련 웰에서 하기 기재된 약물 배지 제제 500 μl로 대체하였다. 플레이트를 인큐사이트에서 7-14일 동안 두고, 세포 전면생장률을 2시간마다 측정하였다.
Figure pct00263
약물 배지 제조:
약물 없음: 4 ml DMEM
실시예 번호 13 10 nM: 4 ml DMEM + 8 μl 10 μM 화합물 13
DMSO 0.1%: 4 μl DMSO + 2 ml DMEM
DMSO 0.2%: 8 μl DMSO + 2 ml DMEM
실시예 번호 13 10 nM + 보르테조밉 50 nM: 4 μl 보르테조밉 50 μM + 4 μl 10 μM 실시예 번호 13 + 2 ml DMEM
실시예 번호 13 10 nM + 보르테조밉 10 nM: 4 μl 보르테조밉 10 μM + 4 μl 10 μM 실시예 번호 13 + 2 ml DMEM
실시예 번호 13 10 nM + 보르테조밉 5 nM: 4 μl 보르테조밉 5 uM + 4 μl 10 μM 실시예 번호 13 + 2 ml DMEM
실시예 번호 13 10 nM + 보르테조밉 2 nM: 4 μl 보르테조밉 2 μM + 4 μl 10 μM 실시예 번호 13 + 2 ml DMEM
실시예 번호 13 10 nM + 보르테조밉 1 nM: 4 μl 보르테조밉 1 μM + 4 μl 10 uM 실시예 번호 13 + 2 ml DMEM
보르테조밉 50 nM: 4 μl 보르테조밉 50 μM + 2 ml DMEM
보르테조밉 10 nM: 4 μl 보르테조밉 10 μM + 2 ml DMEM
보르테조밉 5 nM: 4 μl 보르테조밉 5 μM + 2 ml DMEM
보르테조밉 2 nM: 4 μl 보르테조밉 2 μM + 2 ml DMEM
보르테조밉 1 nM: 4 μl 보르테조밉 1 μM + 2 ml DMEM
도 3a 및 3b는 2회의 독립적인 실험에서 보르테조밉과 조합한 실시예 번호 13의 연구 결과를 나타낸다.
10 nM 및 1 nM 보르테조밉에서의 실시예 번호 13은 각각 단독으로 2회의 독립적인 실험에서 세포 성장의 억제를 나타내지 않았으나, 동일한 농도의 두 작용제의 조합은 200시간의 기간에 걸쳐 대략 50% 세포 성장 억제를 유발하였다. 조합물에서의 성장 억제 수준은 상승작용적 성장 억제 프로파일과 일치하였다.
pSTAT5 검정 프로토콜
전사의 신호 전달자 및 활성화제 5 (STAT5)의 인산화에 대한 시험 화합물의 효과를 L540 이종이식 종양에서 측정하였다.
방법: 각 치료군은 10마리의 NOD SCID 마우스를 포함하였다. 각각의 마우스에 1x107개 L540 세포 (주사 시점에 86% 생존)를 주사하고, L540 세포 주사 10일 후에 단일 용량의 시험 화합물 (10 mg/kg 또는 25 mg/kg)로 치료하였다. 종양을 치료 24시간 후에 수집하고, 급속 동결시키고, 수거 후 24시간 동안 -80℃에서 유지하였다. 인산화된 STAT5 (pSTAT5) 수준을 STAT5 A/B pY694/699 ELISA 키트 (압캠, 영국 캠브리지, ab176656)를 사용하여 용해물에서 측정하였다. 표준 압캠 ELISA 프로토콜을 따르되, 압캠이 권장하는 것보다 10x 더 많은 단백질을 사용하였다.
결과: pSTAT5 검정의 결과를 도 4에 나타낸다. 450 nm에서의 흡광도에 의해 측정된 p-STAT5 수준의 용량-의존성 감소가 10 mg/kg 및 25 mg/kg 치료 부문에 대해 관찰되었다.
APC 다발성 장 신생물 (MIN) 모델
본 연구의 목적은 암컷 C57BL/6J-ApcMin 이형접합 (스톡 번호: 002020, 잭슨 래보러토리) 마우스를 사용하여 다발성 장 신생물에 대한 APC MIN 모델에서의 실시예 번호 13에 대한 내약성 및 효능을 측정하는 것이다. 연구 제1일에, 동물은 상이한 연령 (5-8주)으로 시설에 도착할 것이고, 적어도 3-4일 동안 순응될 것이다. 약 5-6일에, 내약성 및 효능 연구를 개시할 것이다. 내약성 연구를 위해, 동물 (n=3)을 5일 동안 10 또는 25 mg/kg 실시예 번호 13으로 치료한 다음, 다음 5일 동안 관찰할 것이다. 효능 연구를 위해, 동물 (n=20)이 10주령에 도달하였을 때, 투여를 지정된 용량 수준으로 시작하고, 동물이 18주령에 도달할 때까지 8주 동안 계속할 것이다. 20마리의 동물 중에서, 15마리를 효능에 대해 수행할 것이고, PD 분석을 위해 10주 치료 후에 5마리를 희생시킬 것이다.
동물 연령이 18주일 때, PD 연구 및 생존 연구를 개시할 것이다. 각각의 군으로부터의 몇몇 동물 (n=5)은 PD 연구로 전환될 것이다. PD 분석은 단지 효능 결과에 기초하여 수행될 것이다. 각 군으로부터의 나머지 동물 (n=15)을 생존 및 임상 징후에 대해 모니터링할 것이다.
제제/비히클: 트윈80:에탄올:PEG400:물 (2:10:30:58 v/v)
투여:
Figure pct00264
연구는 10주 (즉, 70일) 동안 계속될 것이다. 동물이 8주 투여 후에 임상 문제를 갖는 것으로 보이면, 연구는 투여 8주에 종료될 것이다. 연구는 동물 스트레스를 최소화하도록 수행될 것이다. 동물 수는 문헌 검색에 기초하여 결정된다.
연구 동물로부터의 대변 샘플의 마이크로바이옴 분석을 수행할 것이므로, 연구의 이러한 측면에 수반되는 마우스는 가장 깨끗한 랙에서 분리될 것이다. 대변 샘플은 연구 시작 전에, 연구 중간에 및 연구 종료시에 수집될 것이다. 풀 샘플은 DNA/RNA 쉴드에서 수집될 것이다.
모든 PD 동물을 포함한 동물의 희생 시에 폴립 카운트가 수행될 것이다.
하기 종점이 평가될 것이다:
주둥이/발: 빈혈의 징후로서의 색상 변화
대변 점수
정상: = 0
연질이지만 여전히 형성됨: = 1
매우 연질: = 2
설사: = 4
운동 (대조군/비히클 군과 비교하여 점수화될 것임)
체중/음식물 섭취
없음 = 0
1-5% = 1
>5-10% = 2
>10-20% = 3
>20% = 4
분변 혈액 발생:
음성 헤모쿨트: = 0
양성 헤모쿨트 - 스트립 상의 미색: = 1
양성 헤모쿨트 - 스트립 상의 보다 어두운 색: = 2
가시적 미량의 혈액: = 3
육안 직장 출혈: = 4
질환 활성 지수 (DAI; DAI 점수 = 체중 감소 점수 + 대변 경도 점수 + 대변 혈액 점수)
다른 임상 징후
Figure pct00265
바이오마커
CD45
CD34: 혈관 형성
아폽토시스 세포 염색: cC3/카스파제 3
호중구 활성화 (예를 들어, IHC에 의한 Ly6G)
시토카인 mRNA: IL-6, TNF알파
E카드헤린, 클라우딘: 치밀 접합부를 연구하기 위함
BrdU/Ki67 염색: 결장 음와 및 폴립 표현형에서 증식성 세포
소장에서 TNK1 발현.
본원에서 인용된 모든 특허, 공개 출원 및 참조문헌의 교시 내용은 그 전문이 참조로 포함된다.
예시적 실시양태가 구체적으로 제시되고 기재되었지만, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 첨부된 청구범위에 의해 포괄되는 실시양태의 범주로부터 벗어나지 않으면서 형태 및 세부사항의 다양한 변화가 이루어질 수 있음을 이해할 것이다.

Claims (95)

  1. 하기 구조 화학식에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00266

    여기서:
    X1은 -N-이고, X2는 -C(R9)-이거나, 또는 X1은 -C(R9)-이고, X2는 -N-이고;
    R9는 -H, 할로, 히드록시, 시아노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알콕시, -C(O)NR20R21 또는 -NR20R21이고;
    R20 및 R21은 각각 독립적으로 -H 또는 (C1-C6)알킬이고;
    R1은 할로, -CN, -C(O)NR10R11, -C(O)(C1-C6)알킬, -OR12 또는 -NR10R11이고;
    R10 및 R11은 각각 독립적으로 -H 또는 (C1-C6)알킬이고;
    R12는 -H 또는 (C1-C6)알킬이고;
    R2는 -NR13R14이고;
    R13 및 R14는 각각 독립적으로 -H 또는 (C1-C6)알킬이거나, 또는 이들이 부착되어 있는 N과 함께, 1개 이상의 R30으로 임의로 치환된 (C3-C7)헤테로시클릴을 형성하고;
    R30은 각 경우에 임의로 및 독립적으로 할로, 옥소, 히드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시 또는 (C1-C6)할로알콕시이고;
    R3은 -H, 할로, 시아노 또는 (C1-C6)알킬이고;
    R4는 -H, (C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬 또는 -C(O)(C1-C6)알킬이고;
    R5는 -H이고;
    R6은 -H, 할로, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알콕시 또는 (C3-C7)시클로알콕시이거나; 또는
    R5 및 R6는, 이들의 개재 원자와 함께, 1개 이상의 R40으로 임의로 치환된 (C6)아릴 또는 (C5-C6)헤테로아릴, 또는 1개 이상의 R50으로 임의로 치환된 (C5-C8)카르보시클릴 또는 (C5-C8)헤테로시클릴을 형성하고;
    R40은 각 경우에 임의로 및 독립적으로 할로, 히드록시, 시아노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시 또는 (C1-C6)할로알콕시이고;
    R50은 각 경우에 임의로 및 독립적으로 할로, 옥소, 히드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시 또는 (C1-C6)할로알콕시이고;
    R7은 할로, 히드록시, 시아노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알콕시, -C(O)NR17R18 또는 -NR17R18이고;
    R17 및 R18은 각각 독립적으로 -H 또는 (C1-C6)알킬이고;
    R8은 각 경우에 독립적으로 할로, 옥소, 히드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시 또는 (C1-C6)할로알콕시이고;
    m은 0 또는 1이고, 단 R9가 할로, 히드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시 또는 (C1-C6)할로알콕시인 경우, m은 0이고;
    n은 0, 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, X1이 -N-이고, X2가 -C(R9)-인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, X1이 -C(R9)-이고, X2가 -N-인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R9가 -H인 화합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R20 및 R21이 각각 -H인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 할로 또는 -CN인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R1이 클로로, 브로모 또는 -CN인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R1이 클로로인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R13 및 R14가 각각 독립적으로 (C1-C6)알킬로부터 선택되는 것인 화합물.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R13 및 R14가 이들이 부착되어 있는 N과 함께, 1개 이상의 R30으로 임의로 치환된 (C3-C7)헤테로시클릴을 형성하는 것인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, R13 및 R14가 이들이 부착되어 있는 N과 함께, 1개의 옥소로 치환되고 1개 이상의 R30으로 임의로 치환된 (C3-C7)헤테로시클릴을 형성하는 것인 화합물.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, R13 및 R14가 이들이 부착되어 있는 N과 함께, 1개 이상의 R30으로 임의로 치환된 피페리디논, 피롤리디논 또는 이미다졸리디논을 형성하는 것인 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R30이 각 경우에 임의로 및 독립적으로 할로, 히드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시 또는 (C1-C6)할로알콕시인 화합물.
  14. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 -N(CH3)2, 1-피페리디닐-2-온, 1-피롤리디닐-2-온, 1-이미다졸리디닐-2-온, 1-피롤리디닐 또는 1-피페리디닐인 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 할로, 시아노 또는 (C1-C6)알킬인 화합물.
  16. 제15항에 있어서, R3이 클로로 또는 메틸인 화합물.
  17. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 -H, 할로 또는 (C1-C6)알킬인 화합물.
  18. 제17항에 있어서, R3이 -H, 클로로 또는 메틸인 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 -H, -CH3, 2-히드록시에틸 또는 -C(O)CH3인 화합물.
  20. 제19항에 있어서, 하기 구조 화학식에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00267
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 -H이고, R6이 할로, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알콕시 또는 (C3-C7)시클로알콕시인 화합물.
  22. 제21항에 있어서, R6이 (C1-C6)알콕시 또는 (C3-C7)시클로알콕시인 화합물.
  23. 제22항에 있어서, R6이 메톡시, 에톡시 또는 이소프로필옥시인 화합물.
  24. 제23항에 있어서, R6이 메톡시인 화합물.
  25. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R5 및 R6이 이들의 개재 원자와 함께, 1개 이상의 R40으로 임의로 치환된 (C6)아릴 또는 (C5-C6)헤테로아릴, 또는 1개 이상의 R50으로 임의로 치환된 (C5-C8)카르보시클릴 또는 (C5-C8)헤테로시클릴을 형성하는 것인 화합물.
  26. 제25항에 있어서, R5 및 R6이 이들의 개재 원자와 함께 (C6)아릴을 형성하는 것인 화합물.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 할로, 시아노, (C1-C6)알콕시 또는 (C1-C6)할로알콕시인 화합물.
  28. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R17 및 R18이 각각 -H인 화합물.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R9가 -H이고, m이 1인 화합물.
  30. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, m이 0인 화합물.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, R8이 각 경우에 독립적으로 할로, 히드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시 또는 (C1-C6)할로알콕시인 화합물.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, n이 0인 화합물.
  33. 제1항 내지 제19항, 제21항 내지 제26항 및 제30항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 구조 화학식에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00268
  34. 제33항에 있어서, 하기 구조 화학식에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00269
  35. 제1항, 제6항 내지 제19항 및 제21항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 구조 화학식에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00270
  36. 제35항에 있어서, 하기 구조 화학식에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00271
  37. 제1항, 제6항 내지 제19항 및 제21항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 구조 화학식에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00272
  38. 제37항에 있어서, 하기 구조 화학식에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00273
  39. 제1항, 제3항 내지 제8항, 제15항 내지 제19항 및 제21항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 구조 화학식에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00274

    여기서:
    Z는 -N(R60)- 또는 -C(R60)2-이고;
    R30은 각 경우에 독립적으로 할로, 히드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시 또는 (C1-C6)할로알콕시이고;
    R60은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시 또는 (C1-C6)할로알콕시이고;
    p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
  40. 제39항에 있어서, 하기 구조 화학식에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00275
  41. 제33항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 -CH3인 화합물.
  42. 제1항에 있어서, 하기 구조 화학식에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00276
  43. 제1항에 있어서, 하기 구조 화학식에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00277
  44. 제1항에 있어서, 하기 구조 화학식에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00278
  45. 제1항에 있어서, 하기 구조 화학식에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00279
  46. 제1항에 있어서, 하기 구조 화학식에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00280
  47. 제1항에 있어서, 하기 구조 화학식에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00281
  48. 표 1의 구조 화학식 중 임의의 것의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  49. 치료 유효량의 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  50. 치료 유효량의 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 치료 유효량의 1종 이상의 다른 치료제를 포함하는 제약 조합물.
  51. 제50항에 있어서, 1종 이상의 다른 치료제가 항암제, 항알레르기제, 항구토제, 통증 완화제, 면역조정제 또는 세포보호제로부터 독립적으로 선택되는 것인 제약 조합물.
  52. 제50항 또는 제51항에 있어서, 1종 이상의 다른 치료제가 프로테아솜 억제제인 제약 조합물.
  53. 제52항에 있어서, 프로테아솜 억제제가 보르테조밉인 제약 조합물.
  54. TNK1-매개 질환, 장애 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제49항의 제약 조성물, 또는 제50항 내지 제53항 중 어느 한 항의 제약 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 TNK1-매개 질환, 장애 또는 상태를 치료하는 방법.
  55. 제54항에 있어서, TNK1-매개 질환, 장애 또는 상태가 암, 위장 장애, SIRS, MODS, 패혈증, 자가면역 장애, 마이크로바이옴의 질환, 장애 또는 상태, 또는 외상 또는 장 손상으로 인한 질환, 장애 또는 상태인 방법.
  56. 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제49항의 제약 조성물, 또는 제50항 내지 제53항 중 어느 한 항의 제약 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법.
  57. 제55항 또는 제56항에 있어서, 암이 고형 종양을 포함하는 것인 방법.
  58. 제55항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 췌장암인 방법.
  59. 제55항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 전립선암인 방법.
  60. 제55항 또는 제56항에 있어서, 암이 비-고형 종양인 방법.
  61. 제55항, 제56항 및 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 혈액암인 방법.
  62. 제55항, 제56항, 제60항 및 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 급성 백혈병인 방법.
  63. 제62항에 있어서, 급성 백혈병이 급성 골수성 백혈병 또는 급성 림프구성 백혈병인 방법.
  64. 제55항, 제56항, 제60항 및 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 만성 백혈병인 방법.
  65. 제64항에 있어서, 만성 백혈병이 만성 골수성 백혈병 또는 만성 림프구성 백혈병인 방법.
  66. 제55항, 제56항, 제60항 및 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 림프종을 포함하는 것인 방법.
  67. 제55항, 제56항, 제60항, 제61항 및 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 호지킨 림프종인 방법.
  68. 제55항, 제56항, 제60항, 제61항 및 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 비-호지킨 림프종인 방법.
  69. 제55항, 제56항, 제60항 및 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 다발성 골수종인 방법.
  70. 제55항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 TNK1 돌연변이와 연관된 것인 방법.
  71. 제70항에 있어서, 암이 호지킨 림프종인 방법.
  72. 제70항에 있어서, 암이 결장직장암인 방법.
  73. 제70항에 있어서, 암이 폐암인 방법.
  74. 제73항에 있어서, 폐암이 비소세포 폐암인 방법.
  75. 대상체가 TNK1 돌연변이를 보유하는지 여부를 결정하는 단계; 및
    대상체가 TNK1 돌연변이를 보유하는 것으로 결정된 경우에 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제49항의 제약 조성물, 또는 제50항 내지 제53항 중 어느 한 항의 제약 조합물을 투여하는 단계
    를 포함하는, TNK1 돌연변이를 보유하는 대상체에서 TNK1-매개 질환, 장애 또는 상태를 치료하는 방법.
  76. 제70항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, TNK1 돌연변이가 C-말단 말단절단 돌연변이인 방법.
  77. 제75항 또는 제76항에 있어서, TNK1-매개 질환, 장애 또는 상태가 결장직장암, 호지킨 림프종 또는 폐암으로부터 선택되는 암인 방법.
  78. 장 장벽 기능의 개선을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제49항의 제약 조성물, 또는 제50항 내지 제53항 중 어느 한 항의 제약 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 장 장벽 기능을 개선하는 방법.
  79. 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제49항의 제약 조성물, 또는 제50항 내지 제53항 중 어느 한 항의 제약 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 개선된 장 장벽 기능으로부터 이익을 얻을 질환, 장애 또는 상태를 치료하는 방법.
  80. 제79항에 있어서, 질환, 장애 또는 상태가 암, 위장 장애, 전신 염증 반응 증후군 (SIRS), 다기관 기능장애 증후군 (MODS), 패혈증, 자가면역 장애, 마이크로바이옴의 질환, 장애 또는 상태, 또는 외상 또는 장 손상으로 인한 질환, 장애 또는 상태인 방법.
  81. 제80항에 있어서, 위장 장애가 다발성 장 신생물, 허혈/재관류 손상, 결장염, 감염성 설사, 복강 질환 또는 염증성 장 질환 (IBD)인 방법.
  82. 제80항에 있어서, 자가면역 장애가 섬유증, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 전신 홍반성 루푸스, 제1형 당뇨병, 길랑-바레 증후군, 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증, 그레이브스병, 하시모토 갑상선염, 중증 근무력증, IBD, 다발근염, 피부근염, 염증성 근염, 강직성 척추염, 궤양성 결장염, 건선, 혈관염, 쇼그렌병 또는 이식 거부인 방법.
  83. 제54항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 1종 이상의 추가의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  84. 제83항에 있어서, 대상체에게 1종 이상의 표준 관리 작용제를 투여하는 것을 포함하는 방법.
  85. 제83항 또는 제84항에 있어서, 대상체에게 프로테아솜 억제제를 투여하는 것을 포함하는 방법.
  86. 제85항에 있어서, 프로테아솜 억제제가 보르테조밉, N-5-벤질옥시카르보닐-Ile-Glu(O-tert-부틸)-Ala-류시날, 카르필조밉, 익사조밉, 마리조밉 (NPI-0052), 델란조밉 (CEP-18770), 또는 O-메틸-N-[(2-메틸-5-티아졸릴)카르보닐]-L-세릴-O-메틸-N-[(1S)-2-[(2R)-2-메틸-2-옥시라닐]-2-옥소-1-(페닐메틸)에틸]-L-세린아미드 (ONX-0912)로부터 선택되는 것인 방법.
  87. 제86항에 있어서, 프로테아솜 억제제가 보르테조밉인 방법.
  88. 제83항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 질환, 장애 또는 상태가 다발성 골수종인 방법.
  89. 제83항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 면역 체크포인트 억제제를 투여하는 것을 포함하는 방법.
  90. 제89항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제가 PD-1 억제제, PD-L1 억제제 또는 CTLA-4 억제제로부터 선택되는 것인 방법.
  91. 세포를 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제49항의 제약 조성물, 또는 제50항 내지 제53항 중 어느 한 항의 제약 조합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 TNK1 활성을 억제하는 방법.
  92. 제91항에 있어서, 세포가 인간 내에 존재하는 것인 방법.
  93. TNK1 활성의 억제를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제49항의 제약 조성물, 또는 제50항 내지 제53항 중 어느 한 항의 제약 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 TNK1 활성을 억제하는 방법.
  94. 제91항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, TNK1이 돌연변이를 보유하는 것인 방법.
  95. 제94항에 있어서, 돌연변이가 말단절단 돌연변이인 방법.
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