TW202304925A - （呋喃并嘧啶—４—基）哌𠯤化合物及其用途 - Google Patents

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岩剛之
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Abstract

本文提供下列結構式之化合物：
Figure 111111478-A0101-11-0001-1
， 或其醫藥上可接受的鹽，其中變數(例如，R 1、R 2、R 3、X、Y、 m 、 n 、 p、環G)之值係如本文所述。式I化合物及其醫藥上可接受的鹽、上述任一者的醫藥組成物和上述任一者的組合可用於例如降低RAD51含量。

Description

（呋喃并嘧啶—４—基）哌化合物及其用途
相關申請案
本申請案主張2021年3月26日申請之美國臨時申請案第63/166,852號之權益，該申請案之全部內容以引用之方式併入本文中。
背景
DNA修復對於細胞在不斷產生DNA損傷的環境中維持基因組穩定性是必要的(PMID：33015624)。細胞中未修復的DNA損傷會導致基因組不穩定且最終導致癌症。癌症是不受控制地***且具有浸潤和破壞正常身體組織的能力之異常細胞的疾病。癌症預防取決於維持幾種DNA損傷修復途徑，包括同源重組修復(HRR)。然而，缺乏HRR的腫瘤對干擾DNA複製的癌症治療很敏感(PMID：20598756)。因此，誘發癌細胞中DNA損傷修復蛋白係與治療抗性且甚至與轉移有關(PMID：24397478)。
HRR途徑中的關鍵蛋白為RAD51。RAD51屬於recA/RAD51基因家族，其起源於古菌RadA蛋白的基因複製且在整個進化過程中高度保守(PMID：10486005、9021132、16798872)。在人類中，RAD51為339個胺基酸蛋白質，其在雙鏈斷裂(DSB)修復期間於DNA之同源重組中扮演主要角色。RAD51受一組蛋白質(包括BRCA1、BRCA2、PALB2和RAD51旁系同源物)調節(PMID：25833843)。RAD51或其調節劑之一的錯誤調節與癌症以及類Fanconi氏貧血(FA)症候群有關(PMID：25833843、30551670)。雖然RAD51蛋白功能的喪失或減少會增加患癌症的風險，但癌症中的RAD51上調會導致治療抗性(PMID：18243065、32001312)。維持適當程度的RAD51表現和活性在癌症預防和癌症治療中對於HRR都至關重要。
作為HRR的部分，RAD51促進中斷序列與其未損傷同源性之間的鏈轉移(PMID：12778123)。幾項研究已顯示RAD51蛋白表現之程度在永生化細胞以及多種人類癌細胞系中升高(PMID：11782381、12712436)。提出：RAD51過表現導致細胞對輻射和一些化療藥物(諸如拓樸異構酶抑制劑或DNA交聯劑)的抗性增加(PMID：12712436、12024032、9611228)。也已使用免疫組織化學(IHC)研究RAD51在許多腫瘤組織中之過表現。在幾乎所有不同類型的癌症(包括但不限於神經母細胞瘤、乳癌、卵巢癌、胰臟癌、頭頸癌、肺癌、大腸直腸癌、***癌和食道鱗狀細胞癌，以及多發性骨髓瘤和神經膠質瘤)中都觀察到RAD51之過表現(PMID：10851081、11093813、15956972、16596227、17707537、19545791、20092964、21744352、23065657、20002770、32554304、11782381、31632548、32577161，以其全部內容引用的方式併入本文中)。在治療上，在大多數這些癌症研究中，RAD51過表現也與患者預後不良有關。
癌細胞的特徵之一為不受控制的增生(PMID：21376230)。為了應對快速增生，癌細胞需要以比非癌細胞更快的速度合成更大量的蛋白質。因為癌細胞中蛋白質合成的高速率，需要增強蛋白質折疊的能力，其對內質網(ER)中的蛋白質折疊機制有實質要求[PMID：32457508]。當細胞中未折疊或錯誤折疊的蛋白質負荷超過ER折疊蛋白質的能力時，細胞處於ER壓力之狀態[PMID：30996048]。為了克服ER壓力，癌細胞利用內在適應性機制，諸如未折疊蛋白反應(UPR)[PMID：32457508、17565364]。ER壓力和相關的UPR已證明參與癌症的發展[PMID：24823636]。另外，最近的研究結果表示持續程度的高ER壓力可提供抵抗癌細胞的治療效果[PMID：30863482、27729194、26555175、27308392]。事實上，內質網ER壓力誘發之藥物已用於治療癌症諸如骨髓瘤[PMID：23729400]。當ER壓力活化UPR時，會發生複雜的細胞反應，包括上調ER中的異常蛋白質降解，目的是解決ER壓力[PMID：9891777]。已經證明，ER壓力誘發之UPR會導致多種DNA修復蛋白(包括但不限於RAD51、MGMT和MPG)降解[PMID：26951384、24021650、30996048、32521270]。因此，ER壓力和UPR 的治療誘發可使癌細胞因例如降解RAD51而特別易受DNA損傷治療的傷害。
因此，需要減少癌細胞中RAD51的含量之化合物，例如藉由誘發ER壓力和UPR。
概述
本文提供降低RAD51的含量之化合物、其醫藥上可接受的鹽、前述任一者之醫藥組成物、和前述之任何組合。本文所述的化合物可用於治療癌症之方法中，例如，將治療有效量的化合物、或其醫藥上可接受的鹽、或一種包含化合物、或其醫藥上可接受的鹽之醫藥組成物或組合投予有需要的個體。
一個態樣為一種式I化合物：
Figure 02_image001
或其醫藥上可接受的鹽，其中變數(例如，X、Y、R 1、R 2、R 3、m、n、p和環G)之值係如本文所述。
另一態樣為一種醫藥組成物，其包含本揭示化合物(例如，式I或其子式之化合物、或前述之醫藥上可接受的鹽)、及一或多種醫藥上可接受的載體。
又另一態樣為一種醫藥組合，其包含本揭示化合物(例如，式I或其子式之化合物、或前述之醫藥上可接受的鹽、及一或多種額外治療劑。
另一態樣為一種減少細胞(例如，癌細胞)中RAD51含量之方法，其包含使細胞與本揭示化合物(例如，式I或其子式之化合物、或前述之醫藥上可接受的鹽，例如，治療有效量的本揭示化合物)接觸。
另一態樣為一種減少有需要的個體(例如，患有癌症之個體)中RAD51含量之方法，其包含將治療有效量的本揭示化合物(例如，式I或其子式之化合物、或前述之醫藥上可接受的鹽)投予至個體。
另一態樣為一種治療癌症之方法，其包含將治療有效量的本揭示化合物(例如，式I或其子式之化合物、或前述之醫藥上可接受的鹽)投予至有需要的個體。
另一態樣為使用於治療個體中本文所述的病症、疾病或病況之本揭示化合物(例如，式I或其子式之化合物、或前述之醫藥上可接受的鹽)、或本文所述的組成物(例如，醫藥組成物)。另一態樣為本揭示化合物(例如，式I或其子式之化合物、或前述之醫藥上可接受的鹽)用於製造治療本文所述的病症、疾病或病況的藥物之用途。
實例實施態樣之說明如下。 化合物
第一實施態樣為一種具有下列結構式之化合物：
Figure 02_image003
或其醫藥上可接受的鹽，其中： X為-O-和Y為-C(H)-，或Y為-O-和X為-C(H)-； 環G為(C 6-C 15)芳基、(C 5-C 15)雜芳基、(C 3-C 15)碳環基、單環(C 3-C 10)雜環基或雙環稠合(C 5-C 15)雜環基； R 1在每次出現時獨立地為鹵基、氰基、羥基、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)鹵烷基、(C 1-C 6)烷氧基或(C 1-C 6)鹵烷氧基； R 2為H、(C 1-C 6)羥烷基、(C 6-C 15)芳基(C 1-C 6)烷基或(C 3-C 15)雜環基(C 1-C 6)烷基或與環G的原子和彼等的中間原子一起形成與環G螺環接或稠合之三至八員環； R 3在每次出現時獨立地為側氧基或鹵基、氰基、羥基、(C 1-C 6)鹵烷基、(C 1-C 6)鹵烷氧基、(C 1-C 6)羥烷基、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)烷氧基、(C 2-C 12)烷氧基烷基、-C(O)(C 1-C 6)烷基、-C(O)-(C 1-C 6)伸烷基-N(R 5) 2、-C(O)(OR 4)、-C(O)N(R 5) 2、-S(O) 2N(R 5)、或-N(R 5) 2； R 4在每次出現時獨立地為H或(C 1-C 6)烷基； R 5在每次出現時獨立地為H、(C 1-C 6)烷基、(C 6-C 15)芳基、(C 5-C 15)雜芳基、-C(O)(OR 6)或-CH 2C(O)(OR 6)； R 6在每次出現時獨立地為H或(C 1-C 6)烷基； m為0、1或2； n為0、1、2或3；及 p為0、1或2。
在第一實施態樣之第一態樣中，X為-O-和Y為-C(H)-。其餘變數的值係如第一實施態樣中所述。
在第一實施態樣之第二態樣中，Y為-O-和X為-C(H)-。其餘變數的值係如第一實施態樣、或其第一態樣中所述。
在第一實施態樣之第三態樣中，環G為(C 6-C 10)芳基、(C 5-C 10)雜芳基、(C 6-C 10)碳環基、單環(C 5-C 6)雜環基或雙環稠合(C 6-C 10)雜環基。其餘變數的值係如第一實施態樣、或其第一或第二態樣中所述。
在第一實施態樣之第四態樣中，環G為㗁唑基、苯基、吡啶基、二氫吡啶基、吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、喹啉基、異喹啉基、喹㗁啉基、四氫喹啉基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、二氫異苯并呋喃基、苯并[d][1,3]二氧呃基、二氫苯并[b][1,4]二㗁𠯤基、環己基、四氫哌喃基、哌啶基、哌𠯤基或嗎啉基。其餘變數的值係如第一實施態樣、或其第一至第三態樣如中所述。
在第一實施態樣之第五態樣中，環G為(C 6-15)芳基或(C 5-15)雜芳基(例如，在一些態樣中，(C 6-C 15)芳基)。其餘變數的值係如第一實施態樣、或其第一至第四態樣中所述。
在第一實施態樣之第六態樣中，環G為苯基。其餘變數的值係如第一實施態樣、或其第一至第五態樣中所述。
在第一實施態樣之第七態樣中，環G為(C 5-15)雜芳基。其餘變數的值係如第一實施態樣、或其第一至第六態樣中所述。
在第一實施態樣之第八態樣中，環G為吡啶基、二氫吡啶基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、喹㗁啉基或苯并呋喃基。其餘變數的值係如第一實施態樣、或其第一至第七態樣中所述。
在第一實施態樣之第九態樣中，環G為吡啶基、吲哚基、喹啉基或喹㗁啉基。其餘變數的值係如第一實施態樣、或其第一至第八態樣中所述。
在第一實施態樣之第十態樣中，環G為雙環稠合(C 5-C 15)雜環基。其餘變數的值係如第一實施態樣、或其第一至第九態樣中所述。
在樣第一實施態樣之第十一態中，環G為吲哚啉基、異吲哚啉基、二氫苯并[d]咪唑基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、四氫喹㗁啉基、二氫苯并呋喃基、二氫異苯并呋喃基、苯并[d][1,3]二氧呃基、二氫苯并哌喃基、或二氫苯并[b][1,4]二㗁𠯤基。其餘變數的值係如第一實施態樣、或其第一至第十態樣中所述。
在第一實施態樣之第十二態樣中，環G為(C 3-15)碳環基或單環(C 5-15)雜環基。其餘變數的值係如第一實施態樣、或其第一至第十一態樣中所述。
在第一實施態樣之第十三態樣中，環G為飽和(C 5-8)碳環基或飽和單環(C 5-8)雜環基。其餘變數的值係如第一實施態樣、或其第一至第十二態樣中所述。
在第一實施態樣之第十四態樣中，環G為環己基、四氫哌喃基、哌啶基、哌𠯤基或嗎啉基。其餘變數的值係如第一實施態樣、或其第一至第十三態樣中所述。
在第一實施態樣之第十五態樣中，R 1在每次出現時獨立地為鹵基、氰基、(C 1-C 6)烷基或(C 1-C 6)鹵烷基。其餘變數的值係如第一實施態樣、或其第一至第十四態樣中所述。
在第一實施態樣之第十六態樣中，R 1獨立地為鹵基或氰基。其餘變數的值係如第一實施態樣、或其第一至第十五態樣中所述。
在第一實施態樣之第十七態樣中，R 1獨立地為溴基或氰基。其餘變數的值係如第一實施態樣、或其第一至第十六態樣中所述。
在第一實施態樣之第十八態樣中，R 2為H或，與環G的原子和彼等的中間原子一起形成與環G螺環接或稠合之三至八員環。其餘變數的值係如第一實施態樣、或其第一至第十七態樣中所述。
在第一實施態樣之第十九態樣中，R 2為H。其餘變數的值係如第一實施態樣、或其第一至第十八態樣中所述。
在第一實施態樣之第二十態樣中，R 2與環G的原子和彼等的中間原子一起形成與環G螺環接或稠合之四至六員環。其餘變數的值係如第一實施態樣、或其第一至第十九態樣中所述。
在第一實施態樣之第二十一態樣中，R 2與環G的原子和彼等的中間原子一起形成與環G螺環接之四至六員環。其餘變數的值係如第一實施態樣、或其第一至第二十態樣中所述。
在第一實施態樣之第二十二態樣中，R 2和環G與彼等的中間原子一起形成7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基。其餘變數的值係如第一實施態樣、或其第一至第二十一態樣中所述。
在第一實施態樣之第二十三態樣中，R 2與環G的原子和彼等的中間原子一起形成與環G稠合之四至六員環。其餘變數的值係如第一實施態樣、或其第一至第二十二態樣中所述。
在第一實施態樣之第二十四態樣中，R 2和環G與彼等的中間原子一起形成5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基或5,8-二氫-1,7-㖠啶-7(6H)-基。其餘變數的值係如第一實施態樣、或其第一至第二十三態樣中所述。
在第一實施態樣之第二十五態樣中，R 3在每次出現時獨立地為鹵基、(C 1-C 6)烷基、氰基或(C 1-C 6)烷氧基。其餘變數的值係如第一實施態樣、或其第一至第二十四態樣中所述。
在第一實施態樣之第二十六態樣中，R 3在每次出現時獨立地為-F、-Cl、-Br、或甲氧基。其餘變數的值係如第一實施態樣、或其第一至第二十五態樣中所述。
在第一實施態樣之第二十七態樣中，R 3在每次出現時獨立地為-C(O)-(C 1-C 6)伸烷基-N(R 5) 2、-C(O)(OR 4)、-C(O)N(R 5) 2、-S(O) 2N(R 5)、或-N(R 5) 2。其餘變數的值係如第一實施態樣、或其第一至第二十六態樣中所述。
在第一實施態樣之第二十八態樣中，R 4在每次出現時獨立地為(C 1-C 6)烷基。其餘變數的值係如第一實施態樣、或其第一至第二十七態樣中所述。
在第一實施態樣之第二十九態樣中，R 4在每次出現時為H。其餘變數的值係如第一實施態樣、或其第一至第二十八態樣中所述。
在第一實施態樣之第三十態樣中，R 5在每次出現時為H、嘧啶基、三級-丁氧羰基、甲基三級-丁氧羰基或甲酸甲酯。其餘變數的值係如第一實施態樣、或其第一至第二十九態樣中所述。
在第一實施態樣中之第三十一態樣，R 5在每次出現時獨立地為-C(O)(OR 6)或-CH 2C(O)(OR 6)。其餘變數的值係如第一實施態樣、或其第一至第三十態樣中所述。
在第一實施態樣之第三十二態樣中，R 6在每次出現時獨立地為(C 1-C 6)烷基。其餘變數的值係如第一實施態樣、或其第一至第三十一態樣中所述。
在第一實施態樣之第三十三態樣中，R 6在每次出現時為H。其餘變數的值係如第一實施態樣、或其第一至第三十二態樣中所述。
在第一實施態樣之第三十四態樣中， m為0或1。其餘變數的值係如第一實施態樣、或其第一至第三十三態樣中所述。
在第一實施態樣之第三十五態樣中， m為0。其餘變數的值係如第一實施態樣、或其第一至第三十四態樣中所述。
在第一實施態樣之第三十六態樣中， m為1。其餘變數的值係如第一實施態樣、或其第一至第三十五態樣中所述。
在第一實施態樣之第三十七態樣中， n為0、1或2。其餘變數的值係如第一實施態樣、或其第一至第三十六態樣中所述。
在第一實施態樣之第三十八態樣中， n為0或1。其餘變數的值係如第一實施態樣、或其第一至第三十七態樣中所述。
在第一實施態樣之第三十九態樣中， n為0。其餘變數的值係如第如一實施態樣、或其第一至第三十八態樣中所述。
在第一實施態樣之第四十態樣中， n為1。其餘變數的值係如第一實施態樣、或其第一至第三十九態樣中所述。
在第一實施態樣之第四十一態樣中， p為0。其餘變數的值係如第一實施態樣、或其第一至第四十態樣中所述。
在第一實施態樣之第四十二態樣中， p為1。其餘變數的值係如第一實施態樣、或其第一至第四十一態樣中所述。
在第一實施態樣之第四十三態樣中， p為2。其餘變數的值係如第一實施態樣、或其第一至第四十二態樣中所述。
第二實施態樣為一種具有下列結構式之化合物：
Figure 02_image005
或其醫藥上可接受的鹽，其中R 7為H、鹵基、氰基、羥基、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)鹵烷基、(C 1-C 6)烷氧基或(C 1-C 6)鹵烷氧基。其餘變數的值(例如，R 2、R 3、 n、 p和環G)係如第一實施態樣、或其任何態樣中所述。
在第二實施態樣之第一態樣中，R 7為H、鹵基、氰基、(C 1-C 6)烷基或(C 1-C 6)鹵烷基(例如，在一些態樣中，H、鹵基、氰基或(C 1-C 6)鹵烷基)。其餘變數的值係如第一實施態樣、或其任何態樣，或第二實施態樣中所述。
在第二實施態樣之第二態樣中，R 7為H、鹵基或氰基。其餘變數的值係如第一實施態樣、或其任何態樣，或第二實施態樣、或其第一態樣中所述。
在第二實施態樣之第三態樣中，R 7為H、溴基或氰基。其餘變數的值係如第一實施態樣、或其任何態樣，或第二實施態樣、或其第一或第二態樣中所述。
在第二實施態樣之第四態樣中，R 7為H。其餘變數的值係如第一實施態樣、或其任何態樣，或其第二實施態樣、或第一至第三態樣中所述。
第三實施態樣為一種具有下列結構式之化合物：
Figure 02_image007
或其醫藥上可接受的鹽，其中A 1為-C(H)-或-N-；及Z 1和Z 2不存在，或Z 1和Z 2與彼等的中間原子一起形成隨意地含有一個、二個或三個獨立地選擇的雜原子之4至7-員環。其餘變數的值(例如，R 1、R 2、R 3、 m、 n、 p和環G)係如第一實施態樣、或其任何態樣中所述。
在第三實施態樣之第一態樣中，A 1為-C(H)-。其餘變數的值係如第一實施態樣、或其任何態樣、或第三實施態樣中所述。
在第三實施態樣之第二態樣中，A 1為-N-。其餘變數的值係如第一實施態樣、或其任何態樣、或第三實施態樣、或其第一態樣中所述。
在第三實施態樣之第三態樣中，Z 1和Z 2不存在。其餘變數的值係如第一實施態樣、或其任何態樣、或第三實施態樣、或其第一或第二態樣中所述。
在第三實施態樣之第四態樣中，Z 1和Z 2與彼等的中間原子一起形成隨意地含有一個、二個或三個獨立地選擇的雜原子之4至7-員環。其餘變數的值係如第一實施態樣、或其任何態樣、或第三實施態樣、或其第一至第三態樣中所述。
在第三實施態樣之第五態樣中，Z 1和Z 2與彼等的中間原子一起形成含有一或二個獨立地選自O和N的雜原子之5至6-員環。其餘變數的值係如第一實施態樣、或其任何態樣、或第三實施態樣、或其第一至第四態樣中所述。
第四實施態樣為一種具有下列結構式之化合物：
Figure 02_image009
或其醫藥上可接受的鹽。變數的值(例如，A 1、Z 1、Z 2、R 2、R 3、R 7、 n、 p和環G)係如第一至第三實施態樣、或上述任何樣態中所述。
第五實施態樣為一種具有下列結構式之化合物：
Figure 02_image011
或其醫藥上可接受的鹽，其中A 2為-C(H) 2-、-N(H)-或-O-；及A 3為＞C(H)-或＞N-。其餘變數(例如，R 1、R 2、R 3、 m、 n、 p和環G)的值係如第一實施態樣、或其任何態樣中所述。
在第五實施態樣之第一態樣中，A 2為-C(H) 2-和A 3為＞C(H)-。其餘變數的值係如第一實施態樣、或其任何態樣、或第五實施態樣中所述。
在第五實施態樣之第二態樣中，A 2為-O-和A 3為＞C(H)-。其餘變數的值係如第一實施態樣、或其任何態樣、或第五實施態樣、或其第一態樣中所述。
第六實施態樣為一種具有下列結構式之化合物：
Figure 02_image013
或其醫藥上可接受的鹽。變數(例如，A 2、A 3、R 2、R 3、R 7、 n、 p)的值係如第一、第二或第五實施態樣、或前述任何樣態中所述。
本揭示化合物之具體實例包括表A中所述之彼等化合物，及其醫藥上可接受的鹽。 定義
為了解釋本說明書的目的，將應用下列定義，且在適當的時候，以單數使用的術語亦將包括複數。除非上下文另有明確指示，否則本說明書中所使用之術語具有下列意義。
在本文描述的所有方法可以任何適當順序進行，除非本文另外指示或另外與上下文明顯矛盾。本文提供的任何和所有實例或示例性語言(例如“諸如”)的使用僅旨在更好地說明本揭示，而對本揭示以另外方式主張的範圍不構成限制。
在本揭示上下文中(尤其在申請專利範圍上下文中)所使用之術語"一(a和an)"及“該(the)”和類似的術語應解釋為涵蓋單數和複數，除非本文中另有指示或與上下文明顯矛盾。
如本文所用，術語“雜原子”係指氮(N)、氧(O)或硫(S)原子，特別地，氮或氧。當一個雜原子為S時，其可隨意經單氧化或二氧化(亦即-S(O)-或-S(O) 2-)。除非另有指示，否則假定任何具有不滿足化合價的任何雜原子具有足以滿足化合價的氫原子。
如本文所用，術語“烷基”係指具有指定數目的碳原子和通式C nH 2n+1的支鏈或直鏈單價烴基。因此，術語“(C 1-C 6)烷基”係指通式C nH 2n+1的支鏈或直鏈單價烴基，其中n為1、2、3、4、5或6。烷基之實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、3,3-二甲基丙基、己基、2-甲基戊基、及類似者。
術語“烷氧基”如本文所用係指透過氧鍵聯原子連接的烷基，其中烷基係如本文中所述。“(C 1-C 6)烷氧基”係指其中(C 1-C 6)烷基係透過氧鍵聯原子連接的烷氧基。烷氧基之實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基和異丙氧基)、及丁氧基(例如，三級丁氧基)。
術語“烷氧基烷基”如本文所用係指其中一或多個(例如，一個)氫原子各自獨立地以烷氧基置換之烷基，其中烷基和烷氧基係如本文所述。“烷氧基(C 1-C 6)烷基”係指(C 1-C 6)烷基，其中一或多個氫原子各自以烷氧基置換。“(C 2-C 12)烷氧基烷基”係指烷氧基烷基中的總碳數為2至12個碳。烷氧基烷基之實例包括但不限於2-甲氧基乙基。
“鹵素”和“鹵基”如本文所用係指氟、氯、溴或碘。在一些實施態樣中，鹵素為氟基、氯基或溴基。在一些實施態樣中，鹵素為氟基或氯基。在一些實施態樣中，鹵素為氯基、溴基或碘基。在一些實施態樣中，鹵素為氯基或溴基。
“鹵烷基”如本文所用係指其中一或多個氫原子各自獨立地經鹵素置換之烷基，其中烷基和鹵素係如本文所述。“鹵烷基”包括單-、多-和全鹵烷基。“(C 1-C 6)鹵烷基”係指其中一或多個氫原子各自獨立地經鹵素置換之(C 1-C 6)烷基。鹵烷基之實例包括但不限於氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基、和七氯丙基。
“鹵烷氧基”如本文所用係指透過氧鍵聯原子連接之鹵烷基，其中鹵烷基係如本文所述。“(C 1-C 6)鹵烷氧基”係指其中(C 1-C 6)鹵烷基係透過氧鍵聯原子連接之鹵烷氧基。烷氧基之實例鹵包括但不限於三氟甲氧基、二氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、和五氟乙氧基。
“羥基”如本文所用意指-OH。
“羥烷基”如本文所用係指其中一或多個(例如，一個)氫原子係經羥基置換之烷基，其中烷基和羥基係如本文所述。“羥基(C 1-C 6)烷基”係指其中一或多個氫原子係經羥基置換之(C 1-C 6)烷基。羥烷基之實例包括但不限於2‑羥乙基。
“氰基”如本文所用意指-C≡N。
“側氧”如本文所用意指=O。
“硫脲”如本文所用意指
Figure 02_image015
。經取代之硫脲具有一或多個以取代基置換的氫。
“硫醯胺”如本文所用意指
Figure 02_image017
。經取代之硫醯胺醯胺具有一或多個以取代基置換的氫。“硫代甲醯胺(carbothioamide)”亦指“硫醯胺”。
術語“碳環基”如本文所用係指具有指定數目的環碳原子之飽和或不飽和的非芳族單環或多環(例如，二環的、三環)烴環系統。因此，“(C 5-C 8)碳環基”意指具有5至8個環碳之碳環基環系統。碳環基可為飽和(即，環烷基)。或者，碳環基可為不飽和(即，含有至少一個不飽和度，如在至少一個雙鍵或參鍵中)。碳環基環系統可由單環、稠環、橋接環和螺環組成。碳環基之實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基和降莰基(norbornyl)。
術語“環烷基”如本文所用係指具有指定數目的環碳原子之飽和單環或多環(例如，二環、三環)脂族烴環系統。因此，“(C 5-C 8)環烷基”意指具有5至8個環碳之環烷基環系統。環烷基之實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、和降莰基(norbornyl)。
“環烷氧基”如本文所用係指透過氧鍵聯原子連接之環烷基環系統。“(C 3-C 7)環烷氧基”係指其中(C 3-C 7)環烷基係透過氧鍵聯原子連接之環烷氧基。環烷氧基之實例包括但不限於環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基和環己氧基。
術語“芳基”如本文所用係指具有指定數目的環原子之單環或多環的芳族碳環系統。因此，“(C 6)芳基”係指具有六個環碳原子之芳基環系統。通常，芳基具有6至15個、6至10個、6至9個、或6個環碳原子。芳基環系統可由單一環或稠環系統組成。芳基之實例包括但不限於苯基和萘基。
術語“芳基烷基”如本文所用係指其中一或多個(例如，一個)氫原子各自獨立地經芳基置換之烷基，其中烷基和芳基係如本文所述。芳基烷基實例包括但不限於苯甲基。
術語“雜芳基”如本文所用係指具有指定數目的環原子之單環、雙環或多環的芳族烴環系統，其中環中的至少一個碳原子已經雜原子置換。因此，“(C 5-C 6)雜芳基”係指具有五或六個環原子之雜芳基環系統。通常，雜芳基具有5至15個、5至10個、5至9個或5至6個環原子。雜芳基環係可由單環或稠環系組成。典型的單環雜芳基為含有一至三個(例如，一、二或三個)獨立地選自氧、硫和氮的雜原子之5-至6-員環，且典型的稠合雜芳基環系統為含有一至四個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子之9至10員環系統。稠合雜芳基環系統可由二個稠合在一起的雜芳基環或稠合至芳基環(例如，苯基)的雜芳基環組成。雜芳基之實例包括但不限於吡咯基、吡啶基、吡唑基、吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、吲唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、二氫異苯并呋喃基、㗁唑基、異㗁唑基、咪唑基、***基、四唑基、三𠯤基、嘧啶基、吡𠯤基、噻唑基、嘌呤基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、喹㗁啉基、四氫喹啉基、苯并呋喃基、苯并哌喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并㗁唑基、1 H-苯并[ d][1,2,3]***基、及類似者。
術語“雜環基”如本文所用係指具有指定數目的環原子之飽和或部分飽和的非芳族單環或多環(例如，二環、三環)環系統，其中環系統中至少一個碳原子已獨立地經選自氧、硫和氮的雜原子置換。因此，“(C 3-C 7)雜環基”意指具有3至7個環原子的雜環基。“雜環基”包括單環、稠環、橋聯環和螺環。在一些實施態樣中，雜環基為(C 3-C 7)雜環基、(C 5-C 6)雜環基、(C 5)雜環基或(C 6)雜環基。在一些實施態樣中，雜環基(例如，(C 3-C 7)雜環基)為飽和雜環基。
雜環基可含有1至7個、1至5個、1至3個、1至2個、1或2個雜原子。如化合價允許，雜環基可連接在雜原子或碳原子上。雜環基之實例包括但不限於氮呾基(azetidinyl)、氧呾基(oxetanyl)、哌啶基、哌𠯤基、吡咯基、吡咯啶基、咪唑啶基、咪唑啉基、嗎啉基、四氫呋喃基、四氫硫苯基、四氫噻喃基、四氫哌喃基、1,3-二氧呃基、1,4-二㗁烷基(dioxanyl)、1,4-氧硫𠮿基(oxathianyl)、二氫苯并呋喃基、六氫嘧啶基、3-氮雜雙環[3.1.0]己基、氮𠰢基、3-氮雜雙環[3.2.2]壬基、十氫異喹啉基、2-氮雜螺[3.3]庚基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚基、8-氮雜-雙環[3.2.1]辛基、3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛基、3-氧雜-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛基、8-氧雜-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛基、2-氧雜-5-氮雜-雙環[2.2.1]庚基、2,5-二氮雜-雙環[2.2.1]庚基、1,4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸基、3-氧雜-1,8-二氮雜螺[4.5]癸基、八氫吡咯并[3,2-b]吡咯基、四氫-2H-哌喃、1,2-二氫吡啶、1,6-二氫吡啶基、1,3-二氫異苯并呋喃基、及類似者。
術語“雜環基烷基”如本文所用係指其中一或多個(例如，一個)氫原子各自獨立地經雜環基置換之烷基，其中烷基和雜環基係如本文所述。“雜環基(C 1-C 6)烷基”係指其中一或多個氫原子各自獨立地經雜環基置換之(C 1-C 6)烷基。雜環基烷基之實例包括但不限於2‑嗎啉基乙基(
Figure 02_image019
)。
術語“稠合雜環基”係指如上述所定義之雜環基，其係稠合至如上述所定義之芳基(例如，苯基)或雜芳基環。該稠合雜環基之實例包括但不限於1,2,3,4-四氫異喹啉、吲哚啉、異吲哚啉、苯并[d][1,3]二氧呃、1,2,3,4-四氫-2,7-㖠啶、5,6,7,8-四氫-1,7-㖠啶、1,2,3,4-四氫-2,6-㖠啶、5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶、2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]二氮呯、1,2,3,4-四氫-1,4-環亞胺基萘(epiminonaphthalene)、2,3-二氫苯并呋喃、5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-b]吡𠯤、及類似者。在一些實施態樣中，稠合雜環基為苯并[d][1,3]二氧呃、隨意地經取代之吲哚(例如，1H-吲哚、1-甲基-1H-吲哚、2,2'-((5-(1H-吲哚-1-基)-5-側氧戊基)氮烷二基)二乙酸二-三級-丁基酯、吲哚啉-1-甲酸三級-丁基酯)、喹㗁啉、喹啉、異喹啉、吲哚啉、1,3-二氫異苯并呋喃、2,3-二氫苯并呋喃、隨意地經取代之1,2,3,4-四氫喹啉、(例如，1-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉、3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸三級-丁基酯、1-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙-1-酮)。在一些實施態樣中，稠合雜環基為吲哚啉、異吲哚啉、二氫苯并[d]咪唑、四氫喹啉、四氫異喹啉、四氫喹㗁啉、二氫苯并呋喃、二氫異苯并呋喃、苯并[d][1,3]二氧呃、𠳭唍、或二氫苯并[b][1,4]二㗁𠯤。在一些實施態樣中，稠合雜環基為6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶或5,6,7,8-四氫-1,7-㖠啶。
術語“單環”係指由單環組成之環系統。單環之實例包括但不限於苯基、吡啶基、哌𠯤基、嗎啉基、四氫哌喃基、咪唑、及呋喃基和硫苯基。
術語“雙環”係指由兩個環組成之環系統。雙環之實例包括但不限於萘基、喹啉基、吲哚基和吲哚啉。
術語“螺環”或“螺”係指如本文所述的碳環基或雜環基，其以單碳原子連接至第二碳環基或第二雜環基。該等螺環之實例包括但不限於
Figure 02_image021
。
術語“稠環”或“稠合”係指任何環(例如，芳基環、雜芳基環、碳環基環或雜環基環)與第二環(例如，芳基環、雜芳基環、碳環基環或雜環基環)共用兩個相鄰的原子。稠環之實例包括但不限於
Figure 02_image023
、
Figure 02_image025
、
Figure 02_image027
、
Figure 02_image029
和
Figure 02_image031
。
當在任何先前定義的術語末端的“基(yl)”之後添加“伸(ene)”以形成新術語時，新術語係指藉由從由其新術語衍生之原術語中去除一個氫原子而形成的基團。例如，例如，“伸烷基”係指藉由從烷基中除去一個氫原子形成的二價基團，而“亞甲基”係從甲基中除去一個氫原子而得到的二價基團-CH 2-。藉由從母基團去除一個氫原子形成的二價基團的其他實例包括但不限於：伸碳環基、伸環烷基、伸雜環基、伸芳基和伸雜芳基，彼等分別衍生自碳環基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基。
術語“經取代”如本文所用意指至少一個(例如，一個、二個、三個、四個、五個、六個等等、一至五個、一至三個、一或二個)氫原子被非氫取代基置換，其先決條件為保持正常化合價且取代導致穩定的化合物。除非另有指示，“隨意經取代之”基團可在該基團的各個可取代位置具有取代基。在結構式I之化合物中：
Figure 02_image033
，例如，應理解，在含有X和Y之環中的任何可取代原子係隨意地經取代，因為在一些實施態樣中， m為0、1或2。應進一步理解，當X和Y為-C(H)-且 m不為0時，彼等係各自獨立隨意地經取代。例如，當X為-O-和Y為-C(H)-時，如在結構式IV之化合物中：
Figure 02_image035
，當R 7為氫時，Y係未經取代，或如在結構式II之化合物中，當R 7不為氫時，Y係經取代。類似地，結構式IIIa之化合物中含有A 1之環中的任何經取代之原子：
Figure 02_image037
係隨意地經取代，因為在一些實施態樣中， p為0、1或2，且另外，當A 1為-C(H)-且p不為0時，其係隨意地經R 3取代。當任何給定結構中超過一個位置可經超過一個選自特定基團的取代基取代時(例如，當 m為2， p為2，或 m為1及 p為1或2時)，在各個位置之取代基可為相同或不同。或者，“隨意地經取代之基團”可未經取代(例如，當 m及/或 p為0時)。
當取代基為側氧基時，則單一原子上的兩個氫經取代基置換。在芳族部分上不存在側氧基取代基。
當本揭示化合物上有氮原子時，該等氮原子可藉由用氧化劑(例如， mCPBA及/或過氧化氫)處理而獨立地轉化成N-氧化物以提供其他本揭示化合物。因此，所示和所主張的氮原子被認為涵蓋所示的氮及其N-氧化物(N→O)衍生物。
當任何變數在化合物的任何組成或式中出現超過一次時，其在每次出現時的定義與其在每次其他出現時的定義無關。因此，例如，若基團顯示經0至3個取代基取代，則該基團可未經取代或經最多三個取代基取代，且各取代基獨立地選自其他取代基。
當至取代基的鍵顯示橫跨(cross)連接環中兩個原子的鍵(如至結構式I中之R 1的鍵)或表示橫跨(cross)環的圓圈(如至結構式I中之R 3的鍵)時，則該取代基可鍵結至環中的任何可取代原子。另外，當鍵橫跨進入取代基之環為多環(例如，雙環，如在含有X和Y的結構式I中之環系統中)時，該取代基可鍵結至鍵橫跨進入取代基之環或環系統的任何可取代原子。當列出取代基而未指明該取代基鍵結至給定式之化合物的其餘部分所鍵結之原子時，則該取代基可經由該取代基中的任何原子鍵結。
取代基及/或變數的組合只有在該組合產生穩定化合物時才允許。
作為一般技藝人士會理解，例如，分子中的酮(-C(H)C(O))基團可互變異構化為其烯醇形式(-C＝C(OH))。本揭示意欲涵蓋所有可能的互變異構物，即使當結構僅描繪其中之一時。
在式I中含有X和Y的雙環係以芳族共軛環
Figure 02_image039
表示，且理解為當X為-O-和Y為-C(H)-時，包括下列共振結構
Figure 02_image041
和
Figure 02_image043
；及當Y為-O-和X為-C(H)-時，包括下列共振結構
Figure 02_image045
和
Figure 02_image047
。
片語“醫藥上可接受的”意指該片語所修飾的物質或組成物在合理的醫學判斷範圍內必須適合於與人類及低等動物的組織接觸使用而沒有不適當的毒性、刺激、過敏反應及類似者，且與合理的效益/風險比相稱。若物質為組成物或調配物的一部分，則該物質也必須在化學上及/或毒理學上與組成物或調配物中的其他成分相容。
除非另有規定，否則術語“本揭示化合物”係指本文描述的任何結構式之化合物(例如，式I之化合物、式I化合物的子式)，以其及其異構物，諸如立體異構物(包括非鏡像異構物、鏡像異構物和外消旋物)、幾何異構物、構形異構物(包括旋轉異構物和阻轉異構物)、互變異構物、同位素標記的化合物(包括氘取代)及固有形成的部分(例如，多晶型物及/或溶劑合物，諸如水合物)。當存在能夠形成鹽的部分時，則同樣包括鹽，特別地，醫藥上可接受的鹽。
本揭示化合物可具有不對稱中心、手性軸和手性平面(例如，如：E. L. Eliel和S. H. Wilen, Stereo-chemistry of Carbon Compounds, John Wiley & Sons, New York, 1994, pages 1119-1190中所述)，且以外消旋混合物、個別異構物(例如，非鏡像異構物、鏡像異構物、幾何異構物、構形異構物(包括旋轉異構物和阻轉異構物)、互變異構物)和中間物混合物出現，且所有可能的異構物及其混合物都包括在本發明中。
如本文所用，術語“異構物”係指具有相同分子式但在原子的排列和組態不同的不同化合物。
“鏡像異構物”為彼此的鏡像不可重疊之一對立體異構物。一對鏡像異構物的1：1混合物為“外消旋”混合物。在適當的情況下，“外消旋物”或“外消旋”係使用於指定外消旋混合物。當指定本揭示化合物的立體化學時，使用習知RS系統指定具有兩個手性中心的已知相對和絕對組態的單一立體異構物(例如，(1S,2S))；具有已知相對組態但未知絕對組態的單一立體異構物用星號表示(例如，(1R*,2R*))；及具有兩個字母的外消旋物(例如，(1RS,2RS)作為(1R,2R)和(1S,2S)的外消旋混合物；(1RS,2SR)作為(1R,2S)和(1S,2R)的外消旋混合物)。
“非鏡像異構物”為具有至少兩個非對稱原子，但彼此並非鏡像之立體異構物。根據Cahn-Ingold-Prelog R-S系統指定絕對立體化學。當化合物為純鏡像異構物時，在各手性碳處之立體化學可以R或S來指定。其絕對組態未知之解析化合物可依據其在鈉D線波長下旋轉平面偏振光之方向(右旋或左旋)而被指定為(+)或(-)。或者，解析化合物可經由手性HPLC以對應對鏡像異構物/非鏡像異構物的各個滯留時間來定義。
當化合物含有雙鍵或一些使分子產生某量的結構剛性之其他特徵時，可出現幾何異構物。若化合物含有雙鍵，則雙鍵可為E-或Z-組態。若化合物含有二取代之環烷基，則環烷基取代基可具有順式-或反式-組態。
構形異構物(或構形異構物(conformers))為以繞一或多個鍵旋轉而不同的異構物。旋轉異構物為僅繞單鍵旋轉而不同的構形異構物。
術語“阻轉異構物”如本文所用係指基於由於分子中的受阻旋轉產生的軸向或平面手性的結構異構物。
光學活性(R)-和(S)-異構物可使用手性合成組元或手性試劑製備，或使用習知技術解析(例如，用手性SFC或HPLC層析管柱(諸如可購自DAICEL Corp.的CHIRALPAK®和CHIRALCEL®管柱，或其他等效管柱)分離，使用適當的溶劑或溶劑混合物以達成適當的分離)。
本揭示化合物可以光學活性形式或外消旋形式分離。光學活性形式可藉由解析外消旋形式或藉由從光學活性的起始材料合成來製備。用於製備本揭示化合物和其中所製造之中間物的所有方法都認為是本揭示的一部分。當製備鏡像異構或非鏡像異構的產物時，彼等可藉由習知方法分離，例如，藉由層析法或分段結晶。
取決於方法條件，本揭示的終產物以游離(中性)或鹽形式獲得。這些終產物的游離形式和鹽均在本揭示的範圍內。如果需要，可將化合物的一種形式轉化為另一種形式。游離鹼或酸可轉化成鹽；鹽可轉化成游離化合物或另一種鹽；本揭示異構化合物的混合物可分離成個別異構物。
片語“醫藥上可接受的”意指該片語所修飾的物質或組成物在合理的醫學判斷範圍內必須適合於與人類及低等動物的組織接觸使用而沒有不適當的毒性、刺激、過敏反應及類似者，且與合理的效益/風險比相稱。若物質為組成物或調配物的一部分，則該物質也必須在化學上及/或毒理學上與組成物或調配物中的其他成分相容。
如本文所使用，“醫藥上可接受的鹽”係指衍生自適當無機和有機酸及無機和有機鹼之鹽，其在合理醫學判斷的範圍內，適合於與人類及低等動物的組織接觸使用而沒有不適當的毒性、刺激、過敏反應及類似者且與合理的效益/風險比相稱。醫藥上可接受的鹽為較佳的。然而，其他鹽可為有用的，例如，在製備期間可使用的分離或純化步驟中，因此被認為在本揭示的範圍內。
醫藥上可接受的酸加成鹽可由無機酸及有機酸形成。鹽可自其衍生之無機酸包括(例如)鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、及類似者。鹽可自其衍生之有機酸包含(例如)乙酸、丙酸、羥乙酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水楊酸、及類似者。醫藥上可接受的酸加成鹽包括但不限於乙酸鹽、抗壞血酸鹽、己二酸鹽、天門冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、癸酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯茶鹼、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、麩胺酸鹽、戊二酸鹽、羥乙酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽/羥基丙二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、黏液酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、十八烷酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、巴莫酸鹽(pamoate)、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、胺磺酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽及昔萘酸鹽(xinafoate)。
醫藥上可接受的鹼加成鹽可由無機和有機鹼形成。鹽可自其衍生之無機機鹼包含(例如)銨鹽和來自元素週期表第I至XII列的金屬。在某些實施態樣中，鹼加成鹽係衍生自鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅或銅；特別合適的鹼加成鹽包括銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽和鎂鹽。鹽可自其衍生之有機鹼包括(例如)一級胺、二級胺和三級胺、經取代之胺(包括天然存在的經取代之胺)、環胺、鹼性離子交換樹脂、及類似者。有機胺之實例包括但不限於異丙胺、苄星(benzathine)、膽鹼鹽、二乙醇胺、二乙胺、離胺酸、葡甲胺、哌𠯤和胺丁三醇。
藉由習知化學方法可從含有鹼性或酸性部分的母化合物合成本揭示化合物之鹽(例如，醫藥上可接受的鹽)。通常，藉由使這些化合物的游離酸或鹼形式與化學計量的量之適當鹼或酸在水或有機溶劑或兩者的混合物中反應，可製備該等鹽；通常，非水性介質如***、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈為較佳的。
應理解，當本揭示化合物含有超過一個鹼性部分或超過一個酸性部分時，各該部分可獨立地參與形成酸加成鹽形式或鹼加成鹽形式，且所有可能的鹽形式包括在本揭示中。另外，當本揭示化合物的二或更多個部分為鹽形式時，形成二或更多種鹽形式的陰離子或陽離子可為相同或不同。通常，形成或更多個種鹽形式的陰離子或陽離子為相同。本揭示化合物的鹽中之陰離子或陽離子對本揭示化合物的典型莫耳比為3：1、2：1、1：1、2：1、3：1、4：1和5：1。在一些實施態樣中，本揭示化合物的鹽中之陰離子或陽離子對本揭示化合物的莫耳比為1：1(例如，如在化合物6的單鹽酸鹽中)。在一些實施態樣中，本揭示化合物的鹽中之陰離子或陽離子對本揭示化合物的莫耳比為2：1(如在化合物4的二鹽酸鹽中)。
適當鹽的列表可發現於Allen, L.V., Jr., ed., Remington：The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, Pharmaceutical Press, London, UK(2012)中，其有關的揭示特此以其全文引用的方式併入。
亦提供本文所述的化合物，且可以游離鹼投予。
本文給出的任何式子也意欲表示化合物之未標記形式以及經同位素標記形式。除一或多個原子經具有所選原子質量或質量數之原子置換以外，同位素標記的化合物具有以本文中所給之式描述的結構。可併入本揭示化合物中的同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，分別諸如 2H、 3H、 11C、 13C、 14C、 15N、 18F、 31P、 32P、 35S、 36Cl、 123I、 124I和 125I。本揭示包括如本文所定義之各種同位素標記的化合物，例如其中存在放射性同位素(諸如 3H和 14C)之化合物或其中存在非放射性同位素(諸如 2H和 13C)之化合物。該等同位素標記的化合物可用於代謝研究(例如用 14C)、反應動力學研究(用例如 2H或 3H)、檢測或成像技術(諸如正電子發射斷層攝影術(PET)或單光子發射電腦斷層攝影術(SPECT)，包括藥物或受質組織分佈化驗)、或用於患者的放射性治療。特別地， 18F或標記的化合物對於PET或SPECT研究可能特別理想。
另外，用較重同位素(特別是氘，即 2H或D)取代會由於較高代謝穩定性而提供某些治療優勢，例如活體內半衰期增加或劑量需求減少或治療指數改善。應理解，在此情況下氘視為本揭示化合物之取代基。該種較重同位素(具體而言氘)之濃度可藉由同位素濃化因素定義。術語“同位素濃化因素”如本文所用意指意指同位素豐度與指定同位素的天然豐度之間的比率。若本揭示化合物中的取代基表示為氘，則該化合物具有至少3500(在各指定氘原子之52.5%氘併入)、至少4000(60%氘併入)、至少4500(67.5%氘併入)、至少5000(75%氘併入)、至少5500(82.5%氘併入)、至少6000(90%氘併入)、至少6333.3(95%氘併入)、至少6466.7(97%氘併入)、至少6600(99%氘併入)、或至少6633.3(99.5%氘併入)的各指定氘原子之氘濃化因素。
同位素標記的本揭示化合物通常可藉由熟習該項技術者已知的習知技術或藉由下述的流程或實施例和製備中所揭示之方法(或與下文所述者類似的方法)，藉由用適當或容易得到的同位素標記的試劑取代在其他情況下使用的非同位素標記的試劑製備。該等化合物具有各種可能用途，例如，在活體內或活體外確定可能醫藥化合物結合至靶蛋白或受體的能力中作為標準品和試劑，或用於對結合至生物受體的本揭示化合物的成像。
術語“溶劑合物”意指本揭示化合物與一或多個溶劑分子(不論有機或無機)的物理結合。此物理結合包括氫鍵結。在某些情況下，溶劑合物能夠分離，例如，當一或多個溶劑分子併入結晶固體的晶格中時。在溶劑合物中的溶劑分子可以規則排列及/或無序排列存在。溶劑合物可包含化學計量或非化學計量之量的溶劑分子。“溶劑合物”涵蓋溶液相和固相溶劑合物。溶劑合物之實例包括但不限於水合物、乙醇合物、甲醇合物和異丙醇合物。溶劑合之方法通常為該項技術已知的。
本揭示化合物可以非晶固體或結晶固體提供。凍乾可用於提供呈固體之本揭示化合物。
“醫藥上可接受的載體”係指在該項技術中一般接受用於將生物活性劑遞送至動物(特別地，哺乳動物)之介質，包括一般認為是安全(GRAS)之溶劑、分散介質、塗層、界面活性劑、抗氧化劑、防腐劑(例如抗細菌劑、抗真菌劑)、等張劑、吸收延遲劑、鹽、防腐劑、藥物穩定劑、黏合劑、緩衝劑(馬來酸、酒石酸、乳酸、檸檬酸、乙酸、碳酸氫鈉、磷酸鈉、及類似者)、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、調味劑、染料、及類似者，及其組合，如熟習此項技術者將已知的(參見，例如，Allen, L.V., Jr. et al., Remington：The Science and Practice of Pharmacy(2 Volumes), 22nd Edition, Pharmaceutical Press(2012)。
術語“增加程度之DNA損傷”為相對於參考程度在一或多個細胞中發生的DNA損傷。
術語“DNA損傷”係指細胞中存在之DNA的斷裂、缺口及突變。例如，DNA損傷可包括單股斷裂(例如缺口)、雙股斷裂(DSB)及突變中之一或多者。DNA損傷例如可由暴露於DNA損傷劑以及環境衝擊(例如高熱)引起。
術語“突變”係指與參考野生型細胞相比，細胞遺傳物質之改變或差異，例如缺失、***、SNP、基因重排及/或外源基因或序列之引入。DNA損傷可透過例如突變直接鑑定，或透過例如DNA損傷過程或DNA修復蛋白之程度及/或活性增加而間接鑑定。在一些實施態樣中，DNA修復蛋白為DNA編輯酶。
術語“DNA損傷劑”係指以同源重組可以修復損傷的方式直接或間接地損傷DNA之任何藥劑。DNA損傷劑的非限制性實例為DNA損傷化學物質、化學治療劑、放射化學療法及電離或紫外線輻射。DNA損傷化學治療劑的非限制性實例包括烷化劑、亞硝脲、抗代謝物、植物生物鹼、植物萃取物及放射性同位素。DNA損傷化學治療劑的非限制性實例亦包括DNA損傷藥，例如5-氟尿嘧啶(5-FU)、卡培他濱(capecitabine)、S-1(替加氟(Tegafur)、5-氯-2,4-二羥基吡啶及氧嗪酸(oxonic acid))、5-乙炔基尿嘧啶、***糖基胞嘧啶(ara-C)、5-氮胞苷(5-AC)、2',2'-二氟-2'-脫氧胞苷(dFdC)、嘌呤抗代謝物(巰嘌呤、硫唑嘌呤、硫鳥嘌呤)、吉西他濱鹽酸鹽(gemcitabine hydrochlorine)(Gemzar)、噴司他汀(pentostatin)、異嘌呤醇、2-氟-***糖基-腺嘌呤(2F-ara-A)、羥基脲、硫芥(雙氯乙基硫醚)、甲基二(氯乙基)胺(mechlorethamine)、黴法蘭(melphalan)、氯芥苯丁酸(chlorambucil)、環磷醯胺、異環磷醯胺(ifosfamide)、噻替哌(thiotepa)、AZQ、絲裂黴素C、二脫水半乳糖醇、二溴衛矛醇(dibromoducitol)、磺酸烷酯(白消安(busulfan)、亞硝脲(BCNU、CCNU、4-甲基CCNU或ACNU)、丙卡巴肼(procarbazine)、癸巴肼(decarbazine)、瑞貝卡黴素(rebeccamycin)、蒽環黴素諸如多柔比星(doxorubicin)(阿黴素(adriamycin)；ADR)、道諾黴素(daunorubicin)(塞魯比星(Cerubicine))、伊達比星(idarubicin)(伊達黴素(Idamycin))及表柔比星(epirubicin)(Ellence)、蒽環黴素類似物諸如米托蒽醌(mitoxantrone)、放線菌素D、非***拓撲異構酶抑制劑諸如表鬼臼毒素(依託泊苷(etoposide)或VP16、替尼泊苷(teniposide)或VM-26)、鬼臼毒素、博萊黴素(Blea)、培坡黴素(pepleomycin)、與核酸形成加合物之化合物，包括鉑衍生物(例如順鉑(CDDP)、順鉑之反式類似物、卡鉑(carboplatin)、異丙鉑(iproplatin)、四鉑(tetraplatin)、和奧沙利鉑(oxaliplatin)、以及喜樹鹼(camptothecin)、拓撲替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan)(CPT-11)及SN-38。輻射例如紫外線(UV)、紅外線(IR)或α-、β-或γ-輻射亦為DNA損傷劑。
術語“惡性腫瘤”和“癌症”在本文中可互換使用，且係指異常細胞不受控制地***並可侵入附近組織的疾病。惡性細胞也可藉由血液和淋巴系統擴散到身體的其他部位。有幾種主要類型的惡性腫瘤。癌為一種開始於皮膚或鋪在或覆蓋內臟器官之組織的惡性腫瘤。肉瘤為一種開始於骨骼、軟骨、脂肪、肌肉、血管或其他結締或支持組織的惡性腫瘤。白血病為一種開始於造血組織(如骨髓)且會導致大量異常血細胞產生並進入血液的惡性腫瘤。淋巴瘤和多發性骨髓瘤為一種開始於免疫系統細胞的惡性腫瘤。中樞神經系統癌症為一種開始於腦和脊髓之組織的惡性腫瘤。
術語“固態腫瘤”如本文所用係指由通常不含囊腫或液體區域之異常組織塊形成的惡性腫瘤/癌症。固態腫瘤根據起源的組織/細胞進行命名/分類。實例包括但不限於肉瘤和癌。
術語“白血病”如本文所用係指開始於造血組織(諸如骨髓)的血液或血細胞惡性腫瘤/癌症。實例包括但不限於慢性白血病、急性白血病、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性淋巴球性白血病(ALL)、急性淋巴母細胞白血病(例如，B-細胞、T-細胞)和慢性淋巴球性白血病(CLL)。
術語“淋巴瘤”如本文所用係指始開於免疫系統之細胞的淋巴細胞惡性腫瘤/癌症。實例包括但不限於Hodgkin氏淋巴瘤、非Hodgkin氏淋巴瘤和多發性骨髓瘤。
術語“免疫缺乏”係指構成個體免疫系統的細胞成分的一部分或一些部分為有缺陷、功能失調或缺失的病況。“免疫缺乏”包括先天性免疫及/或後天免疫被抑制及/或降低的缺乏。在一些實施態樣中，具有免疫缺乏的個體為免疫功能不全個體。免疫缺乏的非限制性實例為AIDS、低γ球蛋白血症、無γ球蛋白血症、粒細胞缺乏症、慢性肉芽腫病、無脾、SCID、補體缺乏症和鐮狀細胞性貧血。
預期投予之“個體”係指人類(亦即任何年齡組之男性或女性，例如小兒個體(例如嬰兒、兒童、或青少年)或成年個體(例如，青年、中年人、或老年人))或非人類動物。在某些實施態樣中，非人類動物為哺乳動物(例如，靈長類動物(例如，石蟹獼猴或恆河猴)、商業上相關之哺乳動物(例如牛、豬、馬、綿羊、山羊、貓或狗))、或鳥(例如，商業上相關之鳥，諸如雞、鴨、鵝、或火雞)。在某些實施態樣中，非人類動物為魚類、爬行動物或兩棲動物。非人類動物可為於任何發育階段之雄性或雌性。非人類動物可為轉殖基因動物或經基因工程改造之動物。術語“患者”係指需要治療疾病之人類個體。
如本文所用，若該個體將在生物學、醫學或生活品質上受益於該治療，則該個體(例如，人類)為“需要”治療。
術語“投予(administer、administering或administration)”係指將前述化合物、或其醫藥上可接受的鹽、或組成物植入、吸收、攝取、注射、吸入或以其他方式引入至個體中或個體上。
“治療(treat、treating和treatment)”如本文所用係指將藥物治療或醫療護理投予至患有所感興趣的疾病或病況(例如癌症)之個體(諸如人類)，且包括：(i)預防疾病或病況在個體中發生，特別是當該個體易患該病況但尚未被診斷為患有該病況時；(ii)抑制疾病或病況，例如阻止其發展；(iii)緩解疾病或病況，例如導致疾病或病況消退；及/或(iv)緩解由疾病或病況引起的症狀(例如，疼痛、體重減輕、咳嗽、疲勞、虛弱等)。
如本文所用，“第一線治療”係指給予疾病或病況的第一種治療。
如本文所用，“後續治療”係指疾病或病況的第一種治療之後給予的任何治療。當第一線治療包括治療劑時，後續治療包含一或多種與第一線治療不同的治療劑。在一些實施態樣中，後續治療為第二線治療(即，給予疾病或病況的第二種治療)。在一些實施態樣中，後續治療為第三線治療(即，給予疾病或病況的第種三治療)。在一些實施態樣中，後續治療為最後一線治療。
如本文所用，“抗性癌症”、“癌症為抗性”和“難治性癌症”係指對治療沒有反應的癌症。例如，癌症在治療開始時可為抗性，或者在治療期間可變為抗性。治療抗性可藉由不同的機制發生且實例包括個體遺傳差異、抗多藥性、細胞死亡抑制(細胞凋亡抑制)、藥物代謝、表觀遺傳和藥物標靶的改變、增強 DNA修復和基因擴增。
術語“治療有效量”如本文所用係指治療劑(諸如本揭示化合物)的量，其當投予至個體(諸如人類)時足以實現治療。構成“有效量”的治療劑的量將視治療劑、所治療的病況及其嚴重程度、投予方式、治療的持續時間或要治療的個體(例如，個體的年齡、重量、適合性)而改變，但可由一般技藝人士基於其本身的知識和本揭示常規地確定。在實施態樣中，“有效量”實現治療，如藉由一或多種適應症、症狀、症候、診斷試驗、生命徵像、及類似者的統計學上顯著改變所測量。在其他實施態樣中，“有效量”控制或預防病況，如藉由一或多種適應症、症狀、症候、診斷試驗、生命徵像及類似者缺乏統計學上的顯著改變所測量。
投予方案會影響構成治療有效量為何。本揭示化合物可在癌症病況發作之前或之後投予至個體。另外，數個分開的劑量以及交錯的劑量可每天或依次投予，或該劑量可連續輸注，或可為推注。另外，本揭示化合物之劑量可根據治療或預防情況之緊急情況而成比例地增加或減少。 醫藥組成物和組合
本揭示化合物通常以醫藥組成物(例如，包含本揭示化合物、或其醫藥上可接受的鹽、和一或多種醫藥上可接受的載體之醫藥組成物)使用。“醫藥上可接受的載體”係指在該項技術中一般接受用於將生物活性劑遞送至動物(特別地，哺乳動物)之介質，包括一般認為是安全(GRAS)之溶劑、分散介質、塗層、界面活性劑、抗氧化劑、防腐劑(例如抗細菌劑、抗真菌劑)、等張劑、吸收延遲劑、鹽、防腐劑、藥物穩定劑、黏合劑、緩衝劑(例如馬來酸、酒石酸、乳酸、檸檬酸、乙酸、碳酸氫鈉、磷酸鈉及類似者)、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、調味劑、染料、及類似者，及其組合，如熟習此項技術者將已知的(參見，例如，Allen, L.V., Jr. et al., Remington：The Science and Practice of Pharmacy(2 Volumes), 22nd Edition, Pharmaceutical Press(2012)。
在一個態樣中，本文提供一種醫藥組成物，其包含本揭示化合物(例如，式I或其子式之化合物、或前述之醫藥上可接受的鹽)(例如，治療有效量的本揭示化合物)，和醫藥上可接受的載體。在另一實施態樣中，組成物包含至少二種醫藥上可接受的載體，諸如本文所述者。為了本揭示之目的，除非另有指定，否則溶劑合物通常被認為是組成物。較佳地，醫藥上可接受的載體是無菌的。醫藥組成物可調配用於特定的投予途徑，諸如口服投予、腸胃外投予(例如，靜脈內投予)和直腸投予、等等。此外，本揭示之醫藥組成物可製成固體形式(包括但不限於膠囊、錠劑、丸劑、顆粒、粉劑或栓劑)或、液體形式(包括但不限於溶液、懸浮液或乳劑)。醫藥組成物可進行習知醫藥操作，諸如滅菌，及/或可含有常規的惰性稀釋劑、潤滑劑或緩衝劑，以及佐劑，諸如防腐劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑和緩衝劑、等等。通常，醫藥組成物為包含活性成分與下列中之一或多者的錠劑或明膠膠囊： a) 稀釋劑，例如，乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素及/或甘胺酸； b) 潤滑劑，例如，二氧化矽、滑石、硬脂酸、其鎂鹽或鈣鹽及/或聚乙二醇； c) 黏合劑，例如，矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及/或聚乙烯吡咯啶酮； d) 崩解劑，例如，澱粉、瓊脂、海藻酸或其鈉鹽或泡騰混合物；及 e) 吸收劑、著色劑、矯味劑和甜味劑。 錠劑可根據該項技術中已知的方法包覆膜衣或腸衣。
供口服投予之適當組成物包括本揭示化合物(例如，式I或其子式之化合物、或前述之醫藥上可接受的鹽)，其於錠劑、***錠、水性或油性懸浮液、可分散性粉劑或顆粒、乳液、硬或軟膠囊、或糖漿或酏劑之形式。根據該項技術已知用於製造醫藥組成物之任何方法製備意欲口服使用之組成物且該等組成物可含有一或多種選自由甜味劑、調味劑、著色劑與保藏劑所組成組群之藥劑，以便提供醫藥上精緻且可口之製劑。錠劑可含有摻合適合製造錠劑之無毒醫藥上可接受的賦形劑之活性成份。此等賦形劑為例如惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣、或磷酸鈉；造粒劑及崩解劑，例如，玉米澱粉，或海藻酸；黏合劑，例如，澱粉、明膠或***膠；及潤滑劑，例如，硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。錠劑可未包衣或可藉由已知技術包衣，以延緩在胃腸道中崩解及吸收，藉以提供更長時間的持續作用。例如，可採用延時材料，如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。口服使用之調配物可呈硬明膠膠囊，其中活性成分係與惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合；或呈軟明膠膠囊，其中活性成分與水或油介質(例如花生油、液態石蠟或橄欖油)混合。
某些可注射的組成物包含本揭示化合物(例如，式I或其子式之化合物、或前述之醫藥上可接受的鹽)，呈水性等滲溶液或懸浮液形式，且包含本揭示化合物(例如，式I或其子式之化合物、或前述之醫藥上可接受的鹽)之某些栓劑有利地從脂肪乳液或懸浮液製備。該等組成物可經滅菌及/或包含佐劑，諸如保藏劑、穩定劑、潤濕劑或乳化劑、溶液促進劑、用於調節滲透壓的鹽及/或緩衝劑。此外，彼等亦可含其他具治療價值之物質。該等組成物分別係根據習知混合、製粒或包衣方法製備，且含有約0.1至75%或含約1至50%之活性成分。
供經皮施用之適當組成物包括本揭示化合物(例如，式I或其子式之化合物、或前述之醫藥上可接受的鹽)與適當載劑。適合於經皮遞送之載劑包括可吸收的藥理上可接受的溶劑以幫助通過宿主皮膚。例如，經皮裝置係呈繃帶形式，其包括背襯構件、含有隨意地與載體一起的化合物的儲存器(reservoir)、隨意地速率控制屏障(以在延長的時間段內將化合物以受控和預定的速率遞送至宿主的皮膚)和將裝置固定到皮膚上的工具。
供局部施用(例如至皮膚和眼睛)之包含本揭示化合物(例如，式I或其子式之化合物、或前述之醫藥上可接受的鹽)的適當組成物包括水溶液、懸浮液、軟膏、乳膏、凝膠或可噴霧調配物，例如用於藉由氣溶膠或類似者遞送。該類局部遞送系統特別適用於皮膚施用(例如，用於治療皮膚癌)，例如，用於防曬霜、洗劑、噴霧劑及類似者的預防性用途。彼等因此特別適用於該項技術中熟知的局部(包括化妝品)調配物。該等可含有增溶劑、穩定劑、張力增強劑、緩衝劑和防腐劑。
如本文所用，局部施用也可涉及吸入或鼻內施用。適合於吸入或鼻內投予之組成物可自乾燥粉末吸入器以乾燥粉末的形式(單獨，呈混合物(例如與乳糖的乾燥摻合物)或經混合的組分顆粒(例如與磷脂))或在有或沒有使用適當推進劑下自加壓容器、泵、噴霧、霧化器或噴霧器以氣溶膠噴霧方式便利地遞送。
本揭示進一步提供包含本文所提供的化合物(例如，式I或其子式之化合物)、或其醫藥上可接受的鹽之無水醫藥組成物和劑型，因為水可促進某些化合物之降解。本揭示之無水醫藥組成物及劑型可使用無水或含有較低水分之成分及較低水分或較低濕度之條件製備。可製備和儲存無水醫藥組成物，以使維持其無水性質。因此，使用已知防止暴露於水之材料封裝無水組成物以使彼等可包括於適當調配套組中。適當包裝之實例包括但不限於氣密性密封箔、塑膠、單位劑量容器(例如，小瓶)、泡殼包裝及條帶包裝。
本揭示進一步提供一種醫藥組成物和劑型，其包含一或多種降低作為活性成分之本揭示化合物(例如，式I或其子式之化合物、或前述之醫藥上可接受的鹽)分解的速率之試劑。該等試劑(其在本文中稱為“穩定劑”)包括但不限於抗氧化劑(諸如抗壞血酸)、pH緩衝劑或鹽緩衝劑、等等。
本揭示化合物(例如，式I或其子式之化合物、或前述之醫藥上可接受的鹽)通常係調配成醫藥劑型以提供易於控制的藥物劑量並給患者提供優雅且易於操作的產品。當然，本揭示化合物的劑量方案將將取決於已知因素(諸如特定藥劑的藥效動力學特徵及其施用模式和途徑；接受者的物種、年齡、性別、健康、醫療狀況和重量；症狀的性質和程度；並行治療的種類；治療頻率；投予途徑；患者的腎和肝功能；以及所要的效果)而改變。本文所述的化合物(例如，式I或其子式之化合物)、或其醫藥上可接受的鹽可以單一每日劑量投予，或總每日劑量可以每天兩次、三次或四次之分開劑量投予。
在某些情況下，本揭示化合物(例如，式I或其子式之化合物、或前述之醫藥上可接受的鹽)與一或多種治療活性劑組合投予可為有利的。例如，本揭示化合物(例如，式I或其子式之化合物、或前述之醫藥上可接受的鹽)與一或多種治療活性劑(例如，獨立地選自抗癌劑(例如，化學治療劑)、抗過敏劑、止吐劑、疼痛緩解劑、免疫調節劑和細胞保護劑)組合投予以治療癌症可為有利的。
術語“組合治療”係指投予二或更多種治療劑以治療本文所述的疾病、病症或病況。該投予涵蓋以實質上同時的方式(諸如以具有固定比例的活性成分的單一膠囊)共同投予治療劑。或者，該投予涵蓋各活性成分以多個或以單獨容器(例如，膠囊、粉末和液體)的共同投予。該投予也涵蓋以順序方式在大致同時或不同時間使用各類型的治療劑。本揭示化合物(例如，式I或其子式之化合物、或前述之醫藥上可接受的鹽)和額外的治療劑可經由相同的投予途徑或經由不同的投予途徑投予。粉末及/或液體可在投予前復原或稀釋至所需劑量。通常，治療方案將提供藥物組合在治療本文所述的疾病、病況或病症的有益效果。
在一些實施態樣中，用於本文所述的組合治療之方法提供一種藥劑，已知其當與如本文所述的化合物組合使用時，調節其他途徑或相同途徑的其他組分，或甚至重疊的靶酶組。在一個態樣中，該治療包括但不限於本文所述的化合物與化學治療劑、治療性抗體、和放射治療的組合，以提供協同或相加的治療效果。
用於組合治療的組成物將一起調配成醫藥組合，或提供用於分開投予(例如，結合於套組中)。因此，另一實施態樣為一種醫藥組合，其包含本揭示化合物(例如，式I或其子式之化合物、或前述之醫藥上可接受的鹽)(例如，治療有效量的本揭示化合物)和一或多種其他治療劑(例如，治療有效量的一或多種其他治療劑)。醫藥組合可進一步包含一或多種醫藥上可接受的載體，諸如本文所述的醫藥上可接受的載體中之一或多者。
與本揭示化合物組合(例如，以組合治療、以醫藥組合)使用的治療之實例包括標準護理治療及/或方案(例如，標準護理劑)，諸如第一線標準護理治療(例如，化學治療)或最後一線標準護理治療(例如，化學治療)。標準護理治療為臨床醫生應針對某類型的患者、疾病及/或臨床情況使用的治療。經常，國家綜合癌症網絡(NCCN)組織發布指南及/或治療演算法(algorithms)，其闡述治療某些患者、疾病及/或臨床情況的最佳實務。參見 nccn.org。這些指南通常建立、闡述及/或總結標準護理治療。
在一些實施態樣中，本揭示化合物係與卵巢癌之標準護理治療組合投予。例如，卵巢癌之標準護理治療的非限制性實例包括鉑類似物(例如，順鉑、紫杉醇、卡鉑(carboplatin))或包括鉑類似物之組合(例如，多西他賽(docetaxel)和卡鉑；紫杉醇和卡鉑；卡鉑和脂質體多柔比星(doxorubicin)(dox)；紫杉醇、卡鉑和貝伐珠單抗(bevacizumab)(bev)；卡鉑和吉西他濱(gemcitabine)(gem)/ (bev)；卡鉑、脂質體dox和bev；卡鉑、紫杉醇和bev；順鉑和吉西他濱；奧沙利鉑(oxaliplatin))；六甲蜜胺(altretamine)；卡培他濱(capecitabine)；異環磷醯胺(ifosfamide)；伊立替康(irinotecan)；黴法蘭(melphalan)；紫杉醇(例如，白蛋白結合紫杉醇)；培美曲塞(pemetrexed)；或長春瑞濱(vinorelbine)。卵巢癌之標準護理治療的非限制性實例亦包括標靶治療，諸如抗體治療(例如，貝伐珠單抗)；PARP抑制劑(例如，奧拉帕尼(olaparib)、蘆卡帕尼(rucaparib)、尼拉帕尼(niraparib)、維利帕尼(veliparib)、他拉唑帕尼(talazoparib))；酪胺酸激酶抑制劑(TKI)(例如，帕唑帕尼(pazopanib))；免疫治療；免疫檢查點抑制劑(例如，PD-1或PD-L1抑制劑)；派姆單抗(pembrolizumab)；或激素治療(例如，泰莫西芬(tamoxifen)、阿那曲唑(anastrozole)、依西美坦(exemestane)、來曲唑(letrozole)、LHRH促效劑，諸如亮丙瑞林(leuprorelin)乙酸鹽、甲地孕酮(megestrol)乙酸鹽)。卵巢癌之標準護理治療的非限制性實例進一步包括激素治療(例如，阿那曲唑、依西美坦、來曲唑、亮丙瑞林乙酸鹽、甲地孕酮乙酸鹽、泰莫西芬)。卵巢癌之標準護理治療的非限制性實例另外包括環磷醯胺；依托泊苷(etoposide)；索拉非尼(sorafenib)；或長春瑞濱。
在一些實施態樣中，本揭示化合物係與胰臟癌之標準護理治療組合投予。胰臟癌之標準護理治療的非限制性實例包括FOLFIRINOX(由醛葉酸、推注氟尿嘧啶、伊立替康(irinotecan)和奧沙利鉑(oxaliplatin)組成的化學治療方案)；改良的FOLFIRINOX方案(由醛葉酸、連續輸注氟尿嘧啶、伊立替康和奧沙利鉑組成的化學治療方案)；吉西他濱(gemcitabine)和亞柏杉(abraxane)；吉西替濱和卡培他濱(capecitabine)；奧拉帕尼(olaparib)；吉西他濱(gemcitabine)和厄洛替尼(erlotinib)；吉西他濱、多西他賽(docetaxel)和卡培他濱；拉羅替尼(larotrectinib)；派姆單抗(pembrolizumab)；吉西他濱；三重的組合那帕紫杉醇(nabpaclitaxel)、吉西他濱和順鉑。
在一些實施態樣中，本揭示化合物係與***癌(包括去勢抗性***癌)之標準護理治療組合投予。***癌之標準護理治療的非限制性實例包括PARP抑制劑(例如，奧拉帕尼(olaparib)、蘆卡帕尼(rucaparib)、尼拉帕尼(niraparib)、維利帕尼(veliparib)、他拉唑帕尼(talazoparib))、LHRH促效劑(例如，戈舍瑞林(goserelin)乙酸鹽、組胺瑞林(histrelin)乙酸鹽、亮丙瑞林(leuprolide)乙酸鹽、和曲普瑞林(triptorelin)巴莫酸鹽(pamoate))；LHRH拮抗劑(例如，地加瑞克(degarelix))；抗-雄激素受體(例如，比卡魯胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、尼魯胺(nilutamide)、恩雜魯胺(enzalutamide)、阿帕魯胺(apalutamide)、達洛魯胺(darolutamide))；皮質類固醇(例如，普賴蘇(prednisone)、甲基普賴蘇穠(methylprednisolone)、氫皮質酮、***(dexamethasone))；***(例如，己烯雌酚)；及雄激素合成抑制劑(例如，酮康唑(ketoconazole)、阿比特龍(abiraterone)乙酸鹽)；及雄激素剝奪治療。
在一些實施態樣中，本揭示化合物係與多發性骨髓瘤之標準護理治療組合投予。多發性骨髓瘤之標準護理治療的非限制性實例包括蛋白酶體抑制劑諸如硼替佐米(bortezomib)、卡非佐米(carfilzomib)和馬利佐米(marizomib)。
在一些實施態樣中放射治療可與本揭示化合物組合投予。示例性放射治療包括體外放射治療(External beam radiation therapy)、體內放射治療、植入放射、立體定位放射治療、全身性放射治療、放射治療和永久或暫時性組織間近接治療。術語“近接治療”如本文所用係指藉由在或接近腫瘤或其他增生組織疾病部位***體內的空間受限放射性物質遞送的放射治療。該術語意欲但不限於包括暴露於放射性同位素(例如At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32、和Lu的放射性同位素)。用作為本發明的細胞調節劑的適當輻射源包括固體和液體。作為非限制性實例，輻射源可為放射性核種，諸如I125、I131、Yb169、呈固體源的Ir192，呈固體源的I125，或發射光子、β粒子、γ輻射的其他放射性核種或其它治療性射線。放射性物質也可由放射性核種的任何溶液(例如，I125或I131的溶液)製成的流體，或者可使用含有固體放射性核種(諸如Au198、Y90)的小顆粒的適當流體之漿料製造的放射性流體。而且，放射性核種可包含在凝膠或放射性微球中。
不受任何理論限制，本揭示化合物可使異常細胞對為了殺死該等細胞及/或抑制該等細胞生長的放射治療更為敏感。因此，一些實施態樣包括一種使哺乳動物中的異常細胞對放射治療敏感之方法，其包含將某量之如本文所述的化合物投予至哺乳動物，該量有效地使異常細胞對放射治療不敏感。在此方法中本揭示化合物之量可根據確認本文所述的該等化合物和鹽之有效量的方法而確定。在一些實施態樣中，標準護理治療包括放射治療。
DNA損傷劑亦可與本揭示化合物組合使用。DNA損傷劑的非限制性實例包括輻射、拓樸異構酶抑制劑、PARP抑制劑、DNA交聯劑和誘發DNA損傷之標準護理劑，諸如DNA交聯劑。特定DNA損傷劑的非限制性實例包括吉西他濱(gemcitabine)和替莫唑胺(temozolomide)。
誘發內質網(ER)壓力之藥劑也可與本揭示化合物組合使用。誘發ER壓力之藥劑的非限制性實例包括增加活性含氧物(ROS)(例如，那帕布新(napabucasin))之含量之藥劑、伴護蛋白(chaperone)抑制劑、HSP90抑制劑、HSP70抑制劑、PDI抑制劑和蛋白酶體抑制劑。誘發ER壓力之藥劑的其他非限制性實例包括GSK2606414、GSK2656157、STF-083010、酪胺酸激酶抑制劑(例如，索拉非尼(sorafenib))、磷-eif2α磷酸酶(例如，Sal003)、二吲哚基甲烷衍生物、蛋白酶體抑制劑(例如，硼替佐米(bortezomib))、歐當歸內酯A(levistolide A)、穿心蓮內酯(andrographolide)、托芬那酸(tolfenamic acid)、斑蝥素(cantharidin)、鼠尾草酸(carnosic acid)、蔓荊子黃素(casticin)、隱丹參酮(cryptotanshinone)、薑黃素、卡瓦胡椒素B(flavokawain B)、褐藻醣膠(fucoidan)、2-3,4-二羥基苯基乙醇、7-二甲氧基黃酮、SMIP004(N-(4-可基-2-甲基-苯基乙醯胺)、甘草查爾酮A(licochalcone A)、甲基蓮心鹼(neferine)、牡丹酚(paeonol)、豹鰨毒素(pardaxin)、小白菊內酯(parthenolide)、胡椒鹼(piperine)、茶多酚E(polyphenon E)、重樓皂苷D(polyphyllin D)、白藜蘆醇、脫氫木香內酯(dehydrocostuslactone)、γ-生育三烯酚(tocotrienol)、Ω-羥基十一-9-烯酸、蛇皮素(ampelopsin)、阿地西酮(ardisianone)、金雀異黃酮、嘎特否萬H(guttiferone H)、香膠甾酮(guggulsterone)、地錢素M(marchantin M)、洋菝葜皁甙元(sarsasapogenin)、三萜皂苷(saxifragifolin)、靈菌紅素(prodigiosin)、槲皮素、和厚朴酚(honokiol)、布雷非爾丁A(brefeldin A)、A-琥珀酸生育酚酯、疣皰菌素A(verrucarin A)、維生素E琥珀酸鹽，超細和花薑酮(zerumbone)。參見，例如，Walczak, A., et al. Oxidative Medicine and Cellular Longevity Volume 2019, Article ID 5729710，其全部內容以引用的方式併入本文中。
與本揭示化合物組合(例如，以組合治療、以醫藥組合)使用之化學治療劑的非限制性實例包括卡培他濱(capecitabine)(Xeloda®)、N4-戊氧羰基-5-去氧-5-氟胞苷、卡鉑(carboplatin)(Paraplatin®)、順鉑(Platinol®)、克拉屈濱(cladribine)(Leustatin®)、環磷醯胺(Cytoxan®或Neosar®)、阿糖胞苷(cytarabine)、胞嘧啶***醣(Cytosar-U®)、阿糖胞苷脂質體注射液(DepoCyt®)、達卡巴嗪(dacarbazine)(DTIC-Dome®)、多柔比星(doxorubicin)鹽酸鹽(Adriamycin®、Rubex®)、氟達拉濱(fludarabine)磷酸鹽(Fludara®)、5-氟尿嘧啶(Adrucil®、Efudex®)、吉西他濱(gemcitabine)(二氟脫氧胞苷)、伊立替康(irinotecan)(Camptosar®)、L-天冬醯胺酸酶(ELSPAR®)、6-巰嘌呤(Purinethol®)、甲胺喋呤(methotrexate) (Folex®)、噴司他汀(pentostatin)、6-硫鳥嘌呤、噻替哌(thiotepa)、和注射用拓朴替康(topotecan)鹽酸鹽(Hycamptin®)。另一實例為硼替佐米(bortezomib)。又其他實例包括吉西他濱(gemcitabine)、那帕紫杉醇(nabpaclitaxel)、厄洛替尼(erlotinib)、氟尿嘧啶和FOLFIRINOX(由醛葉酸、氟尿嘧啶、伊立替康和奧沙利鉑(oxaliplatin)組成的化學治療方案)、或前述二或更多者的任何組合，例如，以治療胰腺癌(例如，末期胰腺癌、胰腺導管腺癌)。
與本揭示化合物組合使用的特別感興趣之抗癌劑包括：
拓樸異構酶抑制劑，包括I型拓樸異構酶抑制劑，諸如伊立替康(irinotecan)、拓朴替康(topotecan)和喜樹鹼，及2型拓樸異構酶抑制劑，諸如依托泊苷(etoposide)、多柔比星(doxorubicin)、和表柔比星(epirubicin)。
聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制劑，諸如奧拉帕尼(olaparib)、蘆卡帕尼(rucaparib)、尼拉帕尼(niraparib)、他拉唑帕尼(talazoparib)、維利帕尼(veliparib)、帕米帕尼(pamiparib)和伊尼帕尼(iniparib)。
DNA交聯劑，諸如順鉑、卡鉑(carboplatin)和奧沙利鉑(oxaliplatin)。
增加活性含氧物(ROS)的含量之藥劑，諸如那帕布新(napabucasin)。
PARP抑制劑諸如奧拉帕尼(olaparib)、蘆卡帕尼(rucaparib)、尼拉帕尼(niraparib)、維利帕尼(veliparib)和他拉唑帕尼(talazoparib)。
從頭嘌呤合成的嘌呤抗代謝物及/或抑制劑：培美曲塞(pemetrexed)(Alimta®)、吉西他濱(gemcitabine)(Gemzar®)、5-氟尿嘧啶(Adrucil®、Carac®和Efudex®)、甲胺喋呤(methotrexate)(Trexall®)、卡培他濱(capecitabine)(Xeloda®)、氟尿苷(floxuridine)(FUDR®)、地西他濱(decitabine)(Dacogen®)、阿扎胞苷(azacitidine) (Vidaza®和Azadine®)、6-巰嘌呤(Purinethol®)、克拉屈濱(cladribine)(Leustatin®、Litak®和Movectro®)、氟達拉濱(fludarabine)(Fludara®)、噴司他汀(pentostatin)(Nipent®)、奈拉濱(nelarabine)(Arranon®)、氯法拉濱(clofarabine) (Clolar®和Evoltra®)、和阿糖胞苷(cytarabine) (Cytosar®)。抗血管生成劑包括(例如)MMP-2(基質金屬蛋白酶2)抑制劑、雷帕黴素、坦羅莫司(temsirolimus)(CCI-779)、依維莫司(everolimus)(RAD001)、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、和貝伐珠單抗(bevacizumab)。可用的COX-II抑制劑之實例包括CELEBREX™(阿萊昔布(alecoxib))、伐地昔布(valdecoxib)和羅非昔布(rofecoxib)。可用的基質金屬蛋白酶抑制劑之實例係描述於WO 96/33172(1996年10月24日公開)、WO 96/27583(1996年3月7日公開)、歐洲專利申請案第97304971.1號(1997年7月8日申請)、歐洲專利申請案第99308617.2號(1999年10月29日申請)、WO 98/07697(1998年2月26日公開)、WO 98/03516(1998年1月29日公開)、WO 98/34918(1998年8月13日公開)、WO 98/34915(1998年8月13日公開)、WO 98/33768(1998年8月6日公開)、WO 98/30566(1998年7月16日公開)、歐洲專利公開案606,046(1994年7月13日公開)、歐洲專利公開案931,788(1999年7月28日公開)、WO 90/05719(1990年5月31日公開)、WO 99/52910(1999年10月21日公開)、WO 99/52889(1999年10月21日公開)、WO 99/29667(1999年6月17日公開)、PCT國際申請案第PCT/IB98/01113號(1998年7月21日申請)、歐洲專利申請案第99302232.1號(1999年3月25日申請)、英國專利申請案第9912961.1號(1999年6月3日申請)、美國臨時申請案第60/148,464號(1999年8月12日申請)、美國專利5,863,949(1999年1月26日頒予)、美國專利5,861,510(1999年1月19日頒予)和歐洲專利公開案780,386(1997年6月25日公開)中，彼等全部以其全文引用之方式併入本文中。MMP-2和MMP-9抑制劑之實施態樣包括彼等具有極小或無抑制MMP-1之活性的抑制劑。其他實施態樣包括彼等相對於其他基質金屬蛋白酶(亦即，MAP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-11、MMP-12和MMP-13)選擇性抑制MMP-2及/或AMP-9之抑制劑。在一些實施態樣中有用的MMP抑制劑之一些特定實例為AG-3340、RO 323555、和RS 13-0830。
自噬抑制劑包括但不限於氯喹、3-甲基腺嘌呤、羥氯喹(Plaquenil TM)、巴佛洛黴素(bafilomycin)A1、5-胺基-4-咪唑甲醯胺核苷(AICAR)、岡田酸、抑制2A型或1型的蛋白磷酸酶的自噬抑制性海藻毒素、cAMP的類似物和升高cAMP含量的藥物諸如腺苷、LY204002、N6-巰嘌呤核苷和長春鹼(vinblastine)。此外，亦可使用抑制蛋白質表現的反義或siRNA，包括(但不限於)ATG5(其涉及自噬)。
在其他實施態樣中，可用於與如本文所述的化合物之組合治療的方法中之藥劑包括(但不限於)：厄洛替尼(erlotinib)、阿法替尼(afatinib)、吉非替尼(gefitinib)、GDC0941、MLN1117、BYL719(阿培利司(alpelisib))、BKM120(buparlisib)、CYT387、GLPG0634、巴瑞替尼(baricitinib)、來他替尼(lestaurtinib)、莫羅替尼(momelotinib)、帕克替尼(pacritinib)、魯索替尼(ruxolitinib)、TG101348、克唑替尼(crizotinib)、替萬替尼(tivantinib)、AMG337、卡博替尼(cabozantinib)、弗雷替尼(foretinib)、昂妥珠單抗(onartuzumab)、NVP-AEW541、達沙替尼(dasatinib)、普納替尼(ponatinib)、塞卡替尼(saracatinib)、伯舒替尼(bosutinib)、曲美替尼(trametinib)、司美替尼(selumetinib)、考比替尼(cobimetinib)、PD0325901、RO51267666、阿西替尼(axitinib)、貝伐珠單抗(bevacizumab)、西妥昔單抗(cetuximab)、福他替尼(fostamatinib)、伊馬替尼(imatinib)、拉帕替尼(lapatinib)、樂伐替尼(lenvatinib),依魯替尼(ibrutinib)、尼羅替尼(nilotinib)、帕尼單抗(panitumumab)、帕唑帕尼(pazopanib)、哌加他尼(pegaptanib)、雷尼珠單抗(ranibizumab)、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、SU6656、曲妥珠單抗(trastuzumab)、托法替尼(tofacitinib)、凡德他尼(vandetanib)、維羅非尼(vemurafenib)、伊立替康(irinotecan)、紫杉醇、多西他賽(docetaxel)、雷帕黴素或MLN0128。
B-細胞淋巴瘤2(BCL-2)抑制劑：維奈托克(venetoclax)。
B-細胞受體傳訊拮抗劑(例如，Bruton氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑)：依魯替尼(ibrutinib)。
溴域抑制劑。溴域抑制劑抑制至少一種溴域蛋白，諸如Brd2、Brd3、Brd4及/或BrdT，例如Brd4。在一些實施態樣中，溴域抑制劑為JQ-1(Nature 2010 Dec 23；468(7327)：1067-73)、BI2536(ACS Chem. Biol. 2014 May 16；9(5)：1160-71；Boehringer Ingelheim)、TG101209 (ACS Chem. Biol. 2014 May 16；9(5)：1160-71)、OTX015(Mol. Cancer Ther. November 201312；C244；Oncoethix)、IBET762(J Med Chem. 2013 Oct 10；56(19)：7498-500；GlaxoSmithKline)、IBET151(Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012 Apr 15；22(8)：2968-72；GlaxoSmithKline)、CPI-0610(Constellation Pharmaceuticals)之PFI-1(J. Med. Chem. 2012 Nov 26；55(22)：9831-7；Cancer Res. 2013 Jun 1；73(11)：3336-46；Structural Genomics Consortium)。在一些實施態樣中，溴域抑制劑為TG101209、BI2536、OTX015、C244、IBET762、IBET151、或PFI-1。
組蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑。HDAC抑制劑抑制至少一種HDAC蛋白。HDAC蛋白可根據與酵母HDAC蛋白的同源性分組為幾類，其中I類由HDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC 8組成；IIa類由HDAC4、HDAC5、HDAC7和HDAC 9組成；IIb類由HDAC6和HDAC10組成；及IV類由HDAC11組成。在此等實施態樣之一些中，HDAC抑制劑為曲古黴素(trichostatin)A、伏立司他(vorinostat)(Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1998 Mar 17；95(6)：3003-7)、吉維司他(givinostat)、阿貝司他(abexinostat)(Mol. Cancer Ther. 2006 May；5(5)：1309-17)、貝利司他(belinostat)(Mol. Cancer Ther. 2006 May；5(5)：1309-17)(Mol. Cancer Ther. 2003 Aug；2(8)：721-8)、帕比司他(panobinostat)(Clin. Cancer Res. 2006 Aug 1；12(15)：4628-35)、雷米司他(resminostat)(Clin. Cancer Res. 2013 Oct 1；19(19)：5494-504)、奎西司他(quisinostat) (Clin.癌症Res. 2013 Aug 1；19(15)：4262-72)、縮肽(Blood. 2001 Nov 1；98(9)：2865-8)、恩替司他(entinostat) (Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1999 Apr 13；96(8)：4592-7)、莫西司他(mocetinostat)(Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008 Feb 1；18(3)：106771)或丙戊酸(EMBO J. 2001 Dec 17；20(24)：6969-78)。例如，在一些實施態樣中，HDAC抑制劑為帕比司他、伏立司他、MS275、貝利司他、或LBH589。在一些實施態樣中，HDAC抑制劑為帕比司他或SAHA。
在實施態樣中，如本文所述的化合物係與皮生長因子受體酪胺酸激酶(EGFR)抑制劑組合投予。EGFR抑制劑之實例包括厄洛替尼(erlotinib)、奧希替尼(osimertinib)、西妥昔單抗(cetuximab)、吉非替尼(gefitinib)、奈昔單抗(necitumumab)、拉帕替尼(lapatinib)、奈拉替尼(neratinib)、帕尼單抗(panitumumab)、凡德他尼(vandetanib)、和奈昔單抗(necitumumab)。本文所述的化合物和EGFR抑制劑的組合可用於例如治療與EGFR失調有關的癌症，諸如非小細胞肺癌(NSCLC)、胰臟癌、乳癌和大腸癌。EGFR可能失調，例如，由於外顯子18、19、20或21中的活化突變。在特定實施態樣中，EGFR抑制劑為厄洛替尼或奧希替尼。在特定實施態樣中，如本文所述的化合物和EGFR抑制劑之組合係用於治療EGFR-突變的NSCLC。在特定實施態樣中，如本文所述的化合物和EGFR抑制劑之組合係用於治療抗EGFR抑制劑之癌症，且本文所述的化合物使癌症對EGFR抑制劑敏感。
EGFR抗體：西妥昔單抗(cetuximab) (Erbitux®)。
MTAP抑制劑：(3R,4S)-1-((4-胺基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)甲基)-4-((甲硫基)甲基)吡咯啶-3-醇(MT-DADMe-免疫黴素(immucillin)-A，CAS 653592-04-2)。
甲硫基腺苷：((2R,3R,4S,5S)-2-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-5-((甲硫基)甲基)四氫呋喃-3,4-二醇，CAS 2457-80-9)。
表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑：厄洛替尼(erlotinib)鹽酸鹽(Tarceva®)和吉非替尼(gefitnib)(Iressa®)。
EGFR抗體：西妥昔單抗(cetuximab) (Erbitux®)。
MET抑制劑：卡馬替尼(capmatinib) (INC280，CAS 1029712-80-8)。
血小板衍生的生長因子(PDGF)受體抑制劑：伊馬替尼(imatinib)(Gleevec®)；利尼非尼(linifanib)(N-[4-(3-胺基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N'-(2-氟-5-甲基苯基)脲，也稱為ABT 869，可得自Genentech)；蘋果酸舒尼替尼(sunitinib malate)(Sutent®)；奎紮替尼(quizartinib) (AC220，CAS 950769-58-1)；帕唑帕尼(pazopanib) (Votrient®)；阿西替尼(axitinib)(Inlyta®)；索拉非尼(sorafenib)(Nexavar®)；瓦格特氟(Vargatef)(BIBF1120，CAS 928326-83-4)；替拉替尼(telatinib)(BAY57-9352，CAS 332012-40-5)；二鹽酸伐他拉尼(vatalanib dihydrochloride)(PTK787，CAS 212141-51-0)；及二磷酸莫替沙尼(motesanib diphosphate)(AMG706，CAS 857876-30-3，N-(2,3-二氫-3,3-二甲基-1H-吲哚-6-基)-2-[(4-吡啶基甲基)胺基]-3-吡啶甲醯胺，描述於PCT公開號WO 02/066470中)。
磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑：4-[2-(1H-吲唑-4-基)-6-[[4-(甲基磺醯基)哌𠯤-1-基]甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]嗎啉(也稱為GDC 0941且描述於PCT公開號WO 09/036082和WO 09/055730中)；4-(三氟甲基)-5-(2,6-二嗎啉基嘧啶-4-基)吡啶-2-胺(也稱為BKM120或NVP-BKM120，且描述於PCT公開號WO 2007/084786中)；阿培利司(alpelisib)(BYL719)：(5Z)-5-[[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]亞甲基]-2,4-噻唑啶二酮(GSK1059615，CAS 958852-01-2)；5-[8-甲基-9-(1-甲基乙基)-2-(4-嗎啉基)-9H-嘌呤-6-基]-2-嘧啶胺(VS-5584，CAS 1246560-33-7)和依維莫司(everolimus)(AFINITOR®)。
周期蛋白依賴型激酶(CDK)抑制劑：瑞博西林(ribociclib)(LEE011，CAS 1211441-98-3)；阿洛新A(aloisine A)；阿伏西地(alvocidib)(也稱為夫拉平度(flavopiridol)或HMR-1275，2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基-4-哌啶基]-4-苯并哌喃酮(chromenone)，且描述於美國專利號5,621,002)；克唑替尼(crizotinib)(PF-02341066，CAS 877399-52-5)；2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-8-[(2R,3S)-2-(羥甲基)-1-甲基-3-吡咯啶基]-4H-1-苯并哌喃-4-酮，鹽酸鹽(P276-00，CAS 920113-03-7)；1-甲基-5-[[2-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]-4-吡啶基]氧基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-2-胺(RAF265，CAS 927880-90-8)；因地蘇蘭(indisulam) (E7070)；羅可韋汀(roscovitine)(CYC202)；6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2-(5-哌𠯤-1-基-吡啶-2-基胺基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮，鹽酸鹽(PD0332991)；戴那西林(dinaciclib)(SCH727965)；N-[5-[[(5-三級-丁基㗁唑-2-基)甲基]硫基]噻唑-2-基]哌啶-4-甲醯胺(BMS 387032，CAS 345627-80-7)；4-[[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并氮呯(benzazepin)-2-基]胺基]-苯甲酸(MLN8054，CAS 869363-13-3)；5-[3-(4,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-N-乙基-4-甲基-3-吡啶甲胺(AG-024322，CAS 837364-57-5)；4-(2,6-二氯苯甲醯基胺基)-1H-吡唑-3-甲酸N-(哌啶-4-基)醯胺(AT7519，CAS 844442-38-2)；4-[2-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-咪唑-5-基]-N-[4-(甲基磺醯基)苯基]-2-嘧啶胺(AZD5438，CAS 602306-29-6)；帕博西林(palbociclib)(PD-0332991)；及(2R,3R)-3-[[2-[[3-[[S(R)]-S-環丙基磺醯亞胺醯基]-苯基]胺基]-5-(三氟甲基)-4-嘧啶基]氧基]-2-丁醇(BAY 10000394)。
p53-MDM2抑制劑：(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(4-甲基-3-側氧-哌𠯤-1-基)-反-環己基甲基]-胺基}-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮、(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮、[(4S,5R)-2-(4-三級-丁基-2-乙氧基苯基)-4,5-雙(4-氯苯基)-4,5-二甲基咪唑-1-基]-[4-(3-甲基磺醯基丙基)哌𠯤-1-基]甲酮(RG7112)、4-[[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)吡咯啶-2-羰基]胺基]-3-甲氧基苯甲酸(RG7388)、SAR299155、2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(異丙基磺醯基)-3-甲基丁烷-2-基)-3-甲基-2-側氧哌啶-3-基)乙酸(AMG232)、{(3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-[(2S,3S)-2-羥基-3-戊烷基]-3-甲基-2-側氧-3-哌啶基}乙酸(AM-8553)、(±)-4-[4,5-雙(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌𠯤-2-酮(Nutlin-3)、2-甲基-7-[苯基(苯基胺基)甲基]-8-喹啉醇(NSC 66811)、1-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-4-N-吡啶-4-基苯-1,4-二胺(JNJ-26854165)、4-[4,5-雙(3,4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4,5-二氫-咪唑-1-羧基]-哌𠯤-2-酮(Caylin-1)、4-[4,5-雙(4-三氟甲基-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4,5-二氫-咪唑-1-羧基]-哌𠯤-2-酮(Caylin-2)、5-[[3-二甲胺基)丙基]胺基]-3,10-二甲基嘧啶并[4,5-b]喹啉-2,4(3H,10H)-二酮二鹽酸鹽(HLI373)和反-4-碘-4′-硼烷基-查耳酮(SC204072)。
促***原活化蛋白激酶(MEK)抑制劑：XL-518(也稱為GDC-0973，CAS號1029872-29-4，可購自ACC集團)；舍美替尼(selumetinib)(5-[(4-溴-2-氯苯基)胺基]-4-氟-N-(2-羥乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-甲醯胺，也稱為AZD6244或ARRY 142886，描述於PCT公開案號WO 2003/077914)；2-[(2-氯-4-碘苯基)胺基]-N-(環丙基甲氧基)-3,4-二氟-苯甲醯胺(也稱為CI-1040或PD184352，且描述於PCT公開案號WO 2000/035436)；N-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]-3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)胺基]-苯甲醯胺(也稱為PD0325901，且描述於PCT公開案號WO 2002/006213)；2,3-雙[胺基[(2-胺基苯基)硫基]亞甲基]-丁二腈(也稱為U0126，且描述於美國專利案號2,779,780)；N-[3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)胺基]-6-甲氧基苯基]-1-[(2R)-2,3-二羥基丙基]-環丙烷磺醯胺(也稱為RDEA119或BAY869766，且描述於PCT公開案號WO 2007/014011)；(3S,4R,5Z,8S,9S,11E)-14-(乙胺基)-8,9,16-三羥基-3,4-二甲基-3,4,9,19-四氫-1H-2-苯并氧雜環十四炔-1,7(8H)-二酮](也稱為E6201，且描述於PCT公開案號WO 2003/076424)；2'-胺基-3'-甲氧基黃酮(也稱為PD98059，可購自德國Biaffin GmbH & Co.,KG)；(R)-3-(2,3-二羥基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基胺基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮(TAK-733，CAS 1035555-63-5)；匹瑪舍替(pimasertib)(AS-703026，CAS 1204531-26-9)；曲美替尼(trametinib)二甲亞碸(GSK-1120212，CAS 1204531-25-80)；2-(2-氟-4-碘苯基胺基)-N-(2-羥乙氧基)-1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺(AZD 8330)；3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)胺基]-N-(2-羥乙氧基)-5-[(3-側氧-[1,2]氧氮𠮿(oxazinan)-2-基)甲基]苯甲醯胺(CH 4987655或Ro 4987655)；及5-[(4-溴-2-氟苯基)胺基]-4-氟-N-(2-羥乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-甲醯胺(MEK162)。
B-RAF抑制劑：瑞戈非尼(regorafenib) (BAY73-4506，CAS 755037-03-7)；圖威紮尼(tuvizanib) (AV951，CAS 475108-18-0)；威羅菲尼(vemurafenib) (ZELBORAF®，PLX-4032，CAS 918504-65-1)；恩科拉非尼(encorafenib)(也稱為LGX818)；1-甲基-5-[[2-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]-4-吡啶基]氧基]-N-[4-(三氟甲基)苯基-1H-苯并咪唑-2-胺(RAF265，CAS 927880-90-8)；5-[1-(2-羥乙基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-2,3-二氫茚-1-酮肟(GDC-0879，CAS 905281-76-7)；5-[2-[4-[2-(二甲胺基)乙氧基]苯基]-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑-4-基]-2,3-二氫-1H-茚-1-酮肟(GSK2118436或SB590885)；(5-(2-(5-氯-2-甲基苯基)-1-羥基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基)胺基甲酸(+/-)-甲酯(也稱為XL-281和BMS908662)、達拉非尼(dabrafenib)(TAFINLAR®)、和N-(3-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺醯胺(也稱為PLX4720)。
ALK抑制劑：克唑替尼(crizotinib) (XALKORI®)。
PIM激酶抑制劑：
Figure 02_image049
，或其醫藥上可接受的鹽。
蛋白酶體抑制劑：硼替佐米(bortezomib)(Velcade®)、N-5-苯甲氧羰基-Ile-Glu(O-三級-丁基)-Ala-白胺醛(leucinal)(PSI)、卡非佐米(carfilzomib)和伊沙佐米(ixazomib)、馬利佐米(marizomib)(NPI-0052)、地蘭佐米(delanzomib)(CEP-18770)、和O-甲基-N-[(2-甲基-5- 噻唑基)羰基]-L-絲胺醯基-O-甲基-N-[(1S)-2-[(2R)-2-甲基-2-氧𠰂基]-2-側氧-1-(苯基甲基)乙基]-L-絲胺醯胺(奧普佐米(oprozomib)、ONX-0912、PR-047)(例如，硼替佐米)。RNAi 篩選將TNK1鑑定為骨髓瘤中蛋白酶體抑制劑敏感性的可能調節劑。Zhu et al., Blood(2011) 117(14)：3847-3857。在一些實施態樣中，本揭示化合物(例如，式I或其子式之化合物、或前述之醫藥上可接受的鹽)係與本文所述的蛋白酶體抑制劑(諸如硼替佐米)組合投予，例如，用於治療多發性骨髓瘤。
可與如本文所述的化合物組合使用之化學治療劑的其他非限制性實例為化學治療劑、細胞毒性劑及非肽小分子諸如Gleevec®(伊馬替尼甲磺酸鹽(Imatinib Mesylate))、Velcade®(硼替佐米(bortezomib))、Casodex (比卡魯胺(bicalutamide))、Iressa®(吉非替尼(gefitinib))、及阿黴素(Adriamycin)以及許多化學治療劑。化學治療劑的非限制性實例包括：烷化劑諸如噻替哌(thiotepa)及環磷醯胺(cyclosphosphamide)(CYTOXAN®)；烷基磺酸鹽諸如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)及哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶諸如苯多巴(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、美特多巴(meturedopa)及優利多巴(uredopa)；伸乙亞胺(ethylenimines)及甲基三聚氰胺(methylmelamines)，包括六甲蜜胺(altretamine)、三伸乙基三聚氰胺(triethylenemelamine)、三伸乙基磷醯胺(triethylenephosphoramide)、三伸乙基硫磷醯胺(triethylenethiophosphoramide)及三羥甲基三聚氰胺(trimethylolomelamine)；氮芥子氣諸如氯芥苯丁酸(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、氯磷醯胺(cholophosphamide)、***氮芥(estramustine)、異環磷醯胺(ifosfamide)、甲基二(氯乙基)胺(mechlorethamine)、甲基二(氯乙基)胺氧化物鹽酸鹽、黴法蘭(melphalan)、新氮芥(novembichin)、膽甾醇苯乙酸氮芥(phenesterine)、松龍苯芥(prednimustine)、氯乙環磷醯胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；亞硝基脲(nitrosourea)諸如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)及雷莫司汀(ranimnustine)；抗生素諸如阿克拉黴素(aclacinomycin)、放線菌素(actinomycin)、安曲黴素(anthramycin)、氮絲胺酸(azaserine)、博來黴素(bleomycin)、放線菌素C(cactinomycin)、卡利奇黴素(calicheamicin)、卡拉比辛(carabicin)、洋紅黴素(carminomycin)、嗜癌素(carzinophilin)、Casodex®、色黴素(chromomycin)、達克黴素(dactinomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮-5-側氧基-L-正白胺酸、多柔比星(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊達比星(idarubicin)、麻西羅黴素(marcellomycin)、絲裂黴素(mitomycins)、黴酚酸、諾加黴素(nogalamycin)、橄欖黴素(olivomycin)、培洛黴素(peplomycin)、波弗黴素(porfiromycin)、嘌呤黴素(puromycin)、三鐵阿黴素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黴黑素(streptonigrin)、鏈脲佐菌素(streptozocin)、殺結核菌素(tubercidin)、烏苯美司(ubenimex)、淨司他汀(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代謝物諸如甲胺喋呤(methotrexate)及5-氟尿嘧啶(5-FU)；葉酸類似物諸如二甲葉酸(denopterin)、甲胺喋呤、蝶羅呤(pteropterin)、三甲蝶呤(trimetrexate)；嘌呤類似物諸如氟達拉濱(fludarabine)、6-巰嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鳥嘌呤；嘧啶類似物諸如安西他濱(ancitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、6-硫唑脲嘧啶(6-azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、二去氧尿苷、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依司他濱(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)、雄激素諸如卡魯睪酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、硫雄甾醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睪內酮(testolactone)；抗腎上腺劑諸如胺魯米特(胺基glutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；葉酸補充劑諸如亞葉酸(frolinic acid)；醋葡醛內酯(aceglatone)；醛磷醯胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；胺基酮戊酸(aminolevulinic acid)；安吖啶(amsacrine)；貝斯特氮芥(bestrabucil)；比生群(bisantrene)；依達曲沙(edatrexate)；地弗法明(defofamine)；秋水仙胺(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；依氟鳥胺酸(elfomithine)；依利醋銨(elliptinium)乙酸鹽；依托格魯(etoglucid)；硝酸鎵；羥基脲；蘑菇多糖(lentinan)；氯尼達明(lonidamine)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌達醇(mopidamol)；二胺硝吖啶(nitracrine)；噴司他汀(pentostatin)；蛋胺氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙基醯肼；丙卡巴肼(procarbazine)；PSK.RTM.；雷佐生(razoxane)；西佐喃(sizofiran)；鍺螺胺(spirogermanium)；細交鏈孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亞胺醌(triaziquone)；2,2’,2”-三氯三乙胺；烏拉坦(urethan)；長春地辛(vindesine)；達卡巴嗪(dacarbazine)；甘露莫司汀(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴衛矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；葛賽特辛(gacytosine)；***糖苷("Ara-C")；環磷醯胺；噻替派；紫杉烷(taxane)例如紫杉醇(paclitaxel)(TAXOLTM，Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.)、多西他賽(docetaxel)(TAXOTERETM，Rhone-Poulenc Rorer, Antony, France)和卡巴他賽(cabazitaxel)(JEVTANA，Sanofi Genzyme)；視黃酸；埃斯培拉黴素(esperamicin)；卡培他濱(capecitabine)；及上述任一者之醫藥上可接受的鹽、酸或衍生物。
在一些實施態樣中，化學治療係選自由下列所組成之群組：有絲***抑制劑(例如，紫杉醇、那帕紫杉醇(nabpaclitaxel))、烷化劑、抗代謝物、嵌入抗生素、生長因子抑制劑、細胞週期抑制劑、酶、拓撲異構酶抑制劑、生物反應調節劑、抗激素、血管生成抑制劑和抗雄激素。
與本揭示化合物組合(例如，以組合治療、以醫藥組合)使用之化學治療劑的更多非限制性實例包括卡培他濱(capecitabine)(Xeloda®)、N4-戊氧羰基-5-去氧-5-氟胞苷、卡鉑(carboplatin)(Paraplatin®)、順鉑(Platinol®)、克拉屈濱(cladribine)(Leustatin®)、環磷醯胺(Cytoxan®或Neosar®)、阿糖胞苷(cytarabine)、胞嘧啶***醣(Cytosar-U®)、阿糖胞苷脂質體注射液(DepoCyt®)、達卡巴嗪(dacarbazine)(DTIC-Dome®)、多柔比星(doxorubicin)鹽酸鹽(Adriamycin®、Rubex®)、氟達拉濱(fludarabine)磷酸鹽(Fludara®)、5-氟尿嘧啶(Adrucil®、Efudex®)、吉西他濱(gemcitabine)(二氟脫氧胞苷)、伊立替康(irinotecan)(Camptosar®)、L-天冬醯胺酸酶(ELSPAR®)、6-巰嘌呤(Purinethol®)、甲胺喋呤(methotrexate)(Folex®)、噴司他汀(pentostatin)、6-硫鳥嘌呤、噻替哌(thiotepa)、和注射用拓朴替康(topotecan)鹽酸鹽(Hycamptin®)。
常用處方抗癌藥的其他非限制性實例包括Herceptin®、Avastin®、Erbitux®、Rituxan®、Taxol®、Arimidex®、Taxotere®、ABVD、阿維金(AVICINE)、阿巴伏單抗(Abagovomab)、吖啶甲醯胺(Acridine carboxamide)、阿德木單抗(Adecatumumab)、17-N-烯丙胺基-17-去甲氧基格爾德黴素、艾法雷啶(Alpharadin)、阿伏西地(Alvocidib)、3-胺基吡啶-2-甲醛胺基硫脲、胺萘非特(Amonafide)、蒽二酮(Anthracenedione)、抗CD22免疫毒素、抗腫瘤藥、抗腫瘤發生草藥(Antitumorigenic herbs)、阿帕茲醌(Apaziquone)、阿替莫德(Atiprimod)、硫唑嘌呤(Azathioprine)、貝洛替康(Belotecan)、苯達莫司汀(Bendamustine)、BIBW 2992、比立考達(Biricodar)、伯斯塔利辛(Brostallicin)、苔蘚抑素(Bryostatin)、丁硫胺酸亞碸胺(Buthionine sulfoximine)、CBV(化學治療)、花萼海綿誘癌素(Calyculin)、細胞週期非特異性抗腫瘤劑、二氯乙酸、圓皮海綿內酯(Discodermolide)、依沙蘆星(Elsamitrucin)、依司他濱(Enocitabine)、埃博黴素(Epothilone)、艾日布林(Eribulin)、依維莫司(Everolimus)、依沙替康(Exatecan)、依昔舒林(Exisulind)、鐵銹醇(Ferruginol)、氟羅德辛(Forodesine)、磷雌酚(Fosfestrol)、ICE化學治療方案、IT-101、伊美克(Imexon)、咪喹莫特(Imiquimod)、吲哚并咔唑(Indolocarbazole)、伊洛福芬(Irofulven)、拉尼喹達(Laniquidar)、拉洛他賽(Larotaxel)、來那度胺(Lenalidomide)、硫蒽酮(Lucanthone)、勒托替康(Lurtotecan)、馬磷醯胺(Mafosfamide)、米托唑胺(Mitozolomide)、萘福昔定(Nafoxidine)、奈達鉑(Nedaplatin)、奧拉帕尼(Olaparib)、歐塔他賽(Ortataxel)、PAC-1、木瓜(Pawpaw)、匹蒽醌(Pixantrone)、蛋白酶體抑制劑、瑞貝卡黴素(Rebeccamycin)、瑞喹莫德(Resiquimod)、魯比特康(Rubitecan)、SN-38、鹽孢菌醯胺A(Salinosporamide A)、沙帕他濱(Sapacitabine)、斯坦福V(Stanford V)、苦馬豆素(Swainsonine)、他拉泊芬(Talaporfin)、塔利喹達(Tariquidar)、優福定(Tegafur-uracil)、特莫多(Temodar)、替司他賽(Tesetaxel)、三鉑四硝酸鹽(Triplatin tetranitrate)、三(2-氯乙基)胺、曲沙他濱(Troxacitabine)、烏拉莫司汀(Uramustine)、瓦帝莫澤(Vadimezan)、長春氟寧(Vinflunine)、ZD6126或唑喹達(Zosuquidar)。
亦包括之作為適當化學治療性細胞調節劑為抗激素劑，其具調節或抑制激素對腫瘤的作用，諸如抗***包括例如泰莫西芬(tamoxifen)(NolvadexTM)、雷洛昔芬(raloxifene)、芳香酶抑制4(5)-咪唑、4羥基泰莫西芬、曲昔芬(trioxifene)、奇奧昔芬(keoxifene)、LY 117018、奧那司酮(onapristone)和托瑞米芬(toremifene)(法雷斯頓(Fareston))；及抗雄激素諸如氟他胺(flutamide)、尼魯胺(nilutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、亮丙瑞林(leuprolide)及戈舍瑞林(goserelin)；氯芥苯丁酸(chlorambucil)；吉西他濱(gemcitabine)；6-硫鳥嘌呤；巰嘌呤；甲胺蝶呤；鉑類似物諸如順鉑(cisplatin)及卡鉑(carboplatin)；長春鹼(vinblastine)；鉑；依托泊苷(etoposide)(VP-16)；異環磷醯胺(ifosfamide)；絲裂黴素C(mitomycin C)；米托蒽醌(mitoxantrone)；長春新鹼(vincristine)；長春瑞濱(vinorelbine)；溫諾平(navelbine)；諾安托(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；道諾黴素(daunomycin)；胺喋呤(aminopterin)；截瘤達(xeloda)；伊班膦酸鹽(ibandronate)；喜樹鹼-11(CPT-11)；拓撲異構酶抑制劑RFS 2000；二氟甲基鳥胺酸(DMFO)。
可與如本文所述的化合物組合使用之治療劑的非限制性實例為mTOR抑制劑。示例性mTOR抑制劑包括(例如)坦羅莫司(temsirolimus)；地磷莫司(ridaforolimus)(正式稱為迪福莫司(deferolimus)，二甲基次膦酸(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2[(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R, 21R,23S,24E,26E,28Z,30S,32S,35R)-1,18-二羥基-19,30-二甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-2,3,10,14,20-五側氧-11,36-二氧雜-4-氮雜三環[30.3.1.0 4,9]三十六-16,24,26,28-四烯-12-基]丙基]-2-甲氧基環己基酯，也稱為AP23573和MK8669，且描述於PCT公開號WO 03/064383)；依維莫司(everolimus)(Afinitor®或RAD001)；雷帕黴素(AY22989，Sirolimus®)；斯馬匹莫(simapimod)(CAS 164301-51-3)；安羅莫司(emsirolimus)，(5-{2,4-雙[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-甲氧苯基)甲醇(AZD8055)；2-胺基-8-[反-4-(2-羥乙氧基)環己基]-6-(6-甲氧基-3-吡啶基)-4-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(PF04691502，CAS 1013101-36-4)；及N 2-[1,4-二側氧基-4-[[4-(4-側氧基-8-苯基-4H-1-苯并吡喃-2-基)嗎啉鎓-4-基]甲氧基]丁基]-L-精胺醯甘胺醯基-L-α-天冬胺醯基L-絲胺酸-內鹽(SEQ ID NO：1482)(SF1126，CAS 936487-67-1)、和XL765。
在某些其他實施態樣中，提供一種治療癌之方法，該方法包含將有效量的如本文所述的化合物和CDK抑制劑投予至有需要的個體。
在實施態樣中，CDK抑制劑為CDK2、CDK4、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、及/或CDK11抑制劑。在一些實施態樣中，CDK抑制劑為CDK7、CDK9抑制劑、或二者。在一些實施態樣中，CDK抑制劑為戴那西林(dinaciclib)(ACS Med. Chem. Lett. 2010 May 17；1(5)：204-8 Mol. Cancer Ther. 2010 Aug；9(8)：2344-53；Merck, Sharp and Dohme)、AT7519(J. Med. Chem. 2008 Aug 28；51(16)：4986-99；Astex Pharmaceutical) 或帕博西林(palbociclib)(J. Med. Chem. 2005 Apr 7；48(7)：2388-406；Pfizer)。在某些實施態樣中，CDK抑制劑為CDK9抑制劑，諸如阿伏西地(alvocidib)。阿伏西地可以呈游離鹼、呈醫藥上可接受的鹽或呈前驅藥投予。在某些實施態樣中，CDK9抑制劑為阿伏西地。在其他實施態樣中，CDK9抑制劑為阿伏西地之可接受的鹽。在其他實施態樣中，CDK9抑制劑為阿伏西地之前驅藥。阿伏西地之前驅藥包括彼等WO 2016/187316中所揭示者，其全部揭示特此以其全文引用的方式併入。
在一個實施態樣中，將如本文所述的化合物與ATR抑制劑(諸如AZD6738或VX-970)組合投予至有需要的個體。投予可在ATR抑制劑投予之前、同時或之後。在一個特定實施態樣中，將如本文所述的化合物與ATR抑制劑(諸如AZD6738或VX-970)組合投予至有需要的個體，用於治療非小細胞肺癌。在相關特定實施態樣中，將如本文所述的化合物之可接受的鹽與ATR抑制劑(諸如AZD6738或VX-970)組合投予至有需要的個體，用於治療非小細胞肺癌。在一些前述實施態樣中，鹽為酒石酸鹽。在一些前述實施態樣中，ATR抑制劑為AZD6738。在一些前述實施態樣中，ATR抑制劑為VX-970。在一些實施態樣中，鹽為酒石酸鹽和ATR抑制劑為AZD6738。在一些實施態樣中，鹽為酒石酸鹽和ATR抑制劑為VX-970。在一些前述實施態樣中，ATR抑制劑為AZD6738和VX-970的組合。
在某些實施態樣中，將本揭示化合物與下列額外治療劑或額外治療劑的組合中之一或多者組合投予至有需要的個體：鉑類似物(例如，順鉑、紫杉醇、卡鉑(carboplatin))或包括鉑類似物之組合(例如，多西他賽(docetaxel)和卡鉑；紫杉醇和卡鉑；卡鉑和脂質體多柔比星(doxorubicin)(dox)；紫杉醇、卡鉑和貝伐珠單抗(bevacizumab)(bev)；卡鉑和吉西他濱(gemcitabine)(gem)/ (bev)；卡鉑、脂質體 dox和bev；卡鉑、紫杉醇和bev；順鉑和吉西他濱；奧沙利鉑(oxaliplatin))；六甲蜜胺(altretamine)；卡培他濱(capecitabine)；異環磷醯胺(ifosfamide)；伊立替康(irinotecan)；黴法蘭(melphalan)；紫杉醇(例如，白蛋白結合紫杉醇)；培美曲塞(pemetrexed)；或長春瑞濱(vinorelbine)，例如，以治療卵巢癌。在某些實施態樣中，將本揭示化合物與下列額外治療劑或額外治療劑的組合中之一或多者組合投予至有需要的個體：標靶治療，諸如抗體治療(例如，貝伐珠單抗)；PARP抑制劑(例如，奧拉帕尼(olaparib)、蘆卡帕尼(rucaparib)、尼拉帕尼(niraparib))；酪胺酸激酶抑制劑(TKI)(例如，帕唑帕尼(pazopanib))；免疫治療；免疫檢查點抑制劑(例如，PD-1或PD-L1抑制劑)；派姆單抗(pembrolizumab)；或激素治療(例如，泰莫西芬(tamoxifen)、阿那曲唑(anastrozole)、依西美坦(exemestane)、來曲唑(letrozole)、LHRH促效劑，諸如亮丙瑞林(leuprorelin)乙酸鹽、甲地孕酮(megestrol)乙酸鹽)，例如，以治療卵巢癌。在某些實施態樣中，將本揭示化合物與激素治療(例如，阿那曲唑、依西美坦、來曲唑、亮丙瑞林乙酸鹽、甲地孕酮乙酸鹽、泰莫西芬)組合投予至有需要的個體，例如，以治療卵巢癌。在某些實施態樣中，將本揭示化合物與下列額外治療劑中之一或多者組合投予至有需要的個體：環磷醯胺；依托泊苷(etoposide)；索拉非尼(sorafenib)；或長春瑞濱(vinorelbine)，例如，以治療卵巢癌。
在某些實施態樣中，將本揭示化合物與下列額外治療劑或額外治療劑的組合中之一或多者組合投予至有需要的個體：FOLFIRINOX；改良的FOLFIRINOX方案；吉西他濱(gemcitabine)和亞柏杉(abraxane)；吉西替濱和卡培他濱(capecitabine)；奧拉帕尼(olaparib)；吉西他濱和厄洛替尼(erlotinib)；吉西他濱(gemcitabine)、多西他賽(docetaxel)和卡培他濱；拉羅替尼(larotrectinib)；或派姆單抗(pembrolizumab)，例如，以治療胰臟癌。在某些實施態樣中，將本揭示化合物與蛋白質結合紫杉醇、吉西他濱和順鉑組合投予至有需要的個體，例如，以治療胰臟癌。
在某些實施態樣中，將本揭示化合物與下列額外治療劑中之一或多者組合投予至有需要的個體：LHRH促效劑(例如，戈舍瑞林(goserelin)乙酸鹽、組胺瑞林(histrelin)乙酸鹽、亮丙瑞林(leuprorelin)乙酸鹽、和曲普瑞林(triptorelin)巴莫酸鹽(pamoate))；LHRH拮抗劑(例如，地加瑞克(degarelix))；抗-雄激素(例如，比卡魯胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、尼魯胺(nilutamide)、恩雜魯胺(enzalutamide)、阿帕魯胺(apalutamide)、達洛魯胺(darolutamide))；皮質類固醇(例如，普賴蘇(prednisone)、甲基普賴蘇穠(methylprednisolone)、氫皮質酮、***(dexamethasone))；***(例如，己烯雌酚)；及雄激素合成抑制劑(例如，酮康唑(ketoconazole)、阿比特龍(abiraterone)乙酸鹽)；或雄激素剝奪治療，例如，以治療***癌。在某些實施態樣中，將本揭示化合物與PARP抑制劑組合投予至有需要的個體，例如，以治療***癌(例如，去勢抗性***癌)。在某些實施態樣中，將本揭示化合物與雄激素受體抑制劑(例如，恩雜魯胺(enzalutamide))組合投予至有需要的個體，例如，以治療***癌(例如，去勢抗性***癌)。
在某些實施態樣中，將本揭示化合物與蛋白酶體抑制劑(例如，硼替佐米(bortezomib))組合投予至有需要的個體，例如，以治療多發性骨髓瘤。
一些患者可在投予期間或之後經歷對本揭示化合物及/或其他治療劑(例如，抗癌劑)的過敏反應。因此，抗過敏劑可與本揭示化合物組合及/或其他治療劑(例如，抗癌劑)組合投予以最小化過敏反應的風險。適當抗過敏劑包括皮質類固醇(Knutson, S., et al., PLoS One, DOI：10.1371/journal.pone.0111840(2014))，諸如***(dexamethasone)(例如，DECADRON®)、倍氯米松(beclomethasone)(例如，BECLOVENT®)、氫皮質酮(也稱為皮質酮、氫皮質酮琥珀酸鈉、氫皮質酮磷酸鈉，以商品名ALA-CORT®出售、氫皮質酮磷酸鹽、SOLU-CORTEF®、HYDROCORT ACETATE®和LANACORT®)、普賴蘇穠(prednisolone)(以商品名DELTA-CORTEL®、ORAPRED®、PEDIAPRED®和PRELONE®出售)、普賴蘇(prednisone)(以商品名DELTASONE®、LIQUID RED®、METICORTEN®和ORASONE®出售)、甲基普賴蘇穠(methylprednisolone)(也稱為6-甲基普賴蘇穠、甲基普賴蘇穠乙酸鹽、甲基普賴蘇穠琥珀酸鈉、以商品名DURALONE®、MEDRALONE®、MEDROL®、M-PREDNISOL®和SOLU-MEDROL®出售)；抗組織胺，諸如苯海拉明(diphenhydramine)(例如，BENADRYL®)、羥嗪(hydroxyzine)、和賽庚啶(cyproheptadine)；及支氣管擴張劑，諸如β-腎上腺素受體促效劑、沙丁胺醇(albuterol)(例如，PROVENTIL®)、和特布他林(terbutaline) (BRETHINE®)。
一些患者可在投予本文所述的化合物及/或其他治療劑(例如，抗癌劑)期間和之後經歷噁心。因此，止吐劑可與本揭示化合物組合及/或其他治療劑(例如，抗癌劑)組合使用以防止噁心(上胃)和嘔吐。適當止吐劑包括阿瑞匹坦(aprepitant)(EMEND®)、昂丹司瓊(ondansetron) (ZOFRAN®)、格拉司瓊(granisetron)HCl(KYTRIL®)、勞拉西泮(lorazepam)(ATIVAN®、***(dexamethasone) (DECADRON®)、丙氯拉嗪(prochlorperazine) (COMPAZINE®)、卡索匹坦(casopitant)(REZONIC®和ZUNRISA®)，及其組合。
通常開出減輕治療期間所經歷的疼痛之藥物以使患者更舒適。常見的非處方鎮痛劑(如TYLENOL®)也可與本揭示化合物及/或其他治療劑(例如，抗癌劑)組合使用。類鴉片鎮痛藥(諸如氫可酮(hydrocodone)/乙醯胺酚(paracetamol)或氫可酮/乙醯胺酚(acetaminophen)(例如VICODIN®)、嗎啡(例如，ASTRAMORPH®或AVINZA®)、羥考酮(例如OXYCONTIN®或PERCOCET®)、鹽酸羥嗎啡酮(OPANA®)和芬太尼(fentanyl)(例如，DURAGESIC®)可用於中度或重度疼痛，並可與本揭示化合物及/或其他治療劑(例如，抗癌劑)組合使用。
與本揭示化合物組合使用的特別感興趣之免疫調節劑(例如，免疫腫瘤劑)包括：阿托珠單抗(afutuzumab)(可購自ROCHE®)；培非格司亭(pegfilgrastim)(NEULASTA®)；來那度胺(lenalidomide) (CC-5013、REVLIMID®)；沙利度胺(thalidomide) (THALOMID®)；阿替米德(actimid)(CC4047)；及IRX-2(人類細胞激素包括介白素1、介白素2、和干擾素γ的混合物，CAS 951209-71-5，可購自IRX Therapeutics)。
與本揭示化合物組合使用的特別感興趣之嵌合抗原受體T-細胞(CAR-T)治療包括：替沙津魯(tisagenlecleucel)(Novartis)、西卡思羅(axicabtagene ciloleucel)(Kite)、和托珠單抗(tocilizumab)(阿特利珠單抗(atlizumab)；Roche)。
與本揭示化合物組合使用的感興趣之免疫檢查點抑制劑包括：PD-1抑制劑，諸如派姆單抗(pembrolizumab)(也稱為蘭博利珠單抗(Lambrolizumab)、MK-3475、MK03475、SCH-900475、或KEYTRUDA®)和其他抗-PD-1抗體(如Hamid, O. et al.(2013)New England Journal of Medicine 369(2)：134-44、US 8,354,509、和WO 2009/114335(以彼等全文引用的方式併入)中所揭示)、納武單抗(nivolumab)(也稱為MDX-1106、MDX-1106-04、ONO-4538、BMS-936558、或OPDIVO®)和其他抗-PD-1抗體(如US 8,008,449和WO 2006/121168(以彼等全文引用的方式併入)中所揭示)、西米普利單抗(cemiplimab) (LIBTAYO®)、斯巴達珠單抗(spartalizumab)(PDR001)、皮立珠單抗(pidilizumab)(CureTech)、MEDI0680 (Medimmune)、西米普利單抗(cemiplimab)(REGN2810)、多塔利單抗(dostarlimab)(TSR-042)、PF-06801591(Pfizer)、斯尼替立單抗(sinitilimab)、特瑞普利單抗(toripalimab)、替雷利珠單抗(tislelizumab)(BGB-A317)、卡瑞利珠單抗(camrelizumab)(INCSHR1210、SHR-1210)、AMP-224(Amplimmune)、CBT-501(CBT Pharmaceuticals)、CBT-502(CBT Pharmaceuticals)、JS001(Junshi Biosciences)、IBI308(Innovent Biologics)、INCSHR1210(Incyte)，也稱為SHR-1210(Hengrui Medicine)、BGBA317(Beigene)、BGB-108(Beigene)、BAT-I306(Bio-Thera Solutions)、GLS-010(Gloria Pharmaceuticals；WuXi Biologics)、AK103、AK104、AK105(Akesio Biopharma；Hangzhou Hansi Biologics；Hanzhong Biologics)、LZM009(Livzon)、HLX-10(Henlius Biotech)、MEDI0680(Medimmune)、PDF001(Novartis)、PF-06801591(Pfizer)、皮立珠單抗(pidilizumab)(CureTech)也稱為CT-011和其他抗-PD-1抗體(如Rosenblatt, J. et al.(2011)J Immunotherapy 34(5)：409-18、US 7,695,715、US 7,332,582、和US 8,686,119(以彼等全文引用的方式併入)中所揭示)、REGN2810(Regeneron)、TSR-042(Tesaro)也稱為ANB011、或CS1003(CStone Pharmaceuticals)。MEDI0680(Medimmune)也稱為AMP-514。MEDI0680和其他抗-PD-1抗體係揭示於US 9,205,148和WO 2012/145493，以彼等全文引用的方式併入。其他已知的抗-PD-1抗體分子包括例如彼等WO 2015/112800、WO 2016/092419、WO 2015/085847、WO 2014/179664、WO 2014/194302、WO 2014/209804、WO 2015/200119、US 8,735,553、US 7,488,802、US 8,927,697、US 8,993,731、和US 9,102,727(以彼等全文引用的方式併入)中所述者。在一個實施態樣中，PD-1抑制劑為如US 2015/0210769(公開於2015年7月30日，標題為“Antibody Molecules to PD-1 and Uses Thereof”，以其全文引用的方式併入)中所述的抗-PD-1抗體分子。在一個實施態樣中，抗-PD-1抗體分子包含US 2015/0210769中所揭示之BAP049-Clone-E或BAP049-Clone-B的CDR、可變區、重鏈及/或輕鏈。本文所述的抗體分子可以US 2015/0210769(以其全文引用的方式併入)中所述的載體、宿主細胞和方法製備。在一個實施態樣中，PD-1抑制劑為抑制PD-1傳訊通路的肽，例如，如US 8,907,053(以其全文引用的方式併入)中所述。在一個實施態樣中，PD-1抑制劑為免疫黏附素(例如，包含融合至恆定區(例如，免疫球蛋白序列的Fc區)的PD-L1或PD-L2之細胞外或PD-1結合部分的免疫黏附素。在一個實施態樣中，PD-1抑制劑為AMP-224(B7-DCIg(Amplimmune)，例如，WO 2010/027827和WO 2011/066342(以彼等全文引用的方式併入)中所揭示)。
與本揭示化合物組合使用的感興趣之免疫檢查點抑制劑亦包括：PD-L1抑制劑，諸如阿特珠單抗(atezolizumab)(也稱為MPDL3280A、RG7446、RO5541267、YW243.55.S70、或TECENTRIQ®)和如US 8,217,149(以其全文引用的方式併入)中所揭示之其他抗-PD-L1抗體、阿維魯單抗(avelumab)(BAVENCIO®也稱為MSB0010718C)和如WO 2013/079174(以其全文引用的方式併入)中所揭示之其他抗-PD-L1抗體、德瓦魯單抗(durvalumab) (IMFINZI®或MEDI4736)和如US 8,779,108(以其全文引用的方式併入)中所揭示之其他抗-PD-L1抗體)、FAZ053(Novartis)、和BMS-936559(Bristol-Myers Squibb)。在某些實施態樣中，PD-L1抑制劑為KN035(Alphamab；3DMed；Ascletis Pharma)、恩沃利單抗(Envafolimab) (TRACON Pharmaceuticals)、BMS 936559(Bristol-Myers Squibb)、CS1001(CStone Pharmaceuticals, Ligand Pharmaceuticals)、CX-072(CytomX Therapeutics)、FAZ053(Novartis)、SHR-1316(Hengrui Medicine)、TQB2450(Chiatai Tianqing)、STI-A1014(Zhaoke Pharm；Lee's Pharm, Lonza, Sorrento Therapeutics, NantWorks)、LYN00102(Lynkcell)、A167(Harbour BioMed, Kelun Group)、BGB-A333(Beigene)、MSB2311(Mabspace Biosciences)、或HLX-20(Henlius Biotech)。在一個實施態樣中，抗-PD-L1抗體分子為BMS-936559(Bristol-Myers Squibb)，也稱為MDX-1105或12A4。BMS-936559和其他抗-PD-L1抗體係揭示於US 7,943,743和WO 2015/081158，以彼等全文引用的方式併入。在某些實施態樣中，PD-L1抑制劑為柯希利單抗(Cosibelimab)(Fortress Biotech)、LY3300054或碘達泊利單抗(Iodapolimab)(Eli Lilly)、GS-4224(Gilead Sciences)、STI-A1015(Yuhan, Sorrento Therapeutics)、BCD-135(BIOCAD)、柯希利單抗(Cosibelimab)(Dana-Farber Cancer Institute, TG Therapeutics)、APL-502(Apollomics)、AK106(Akeso Biopharma)、MSB2311(Transcenta Holding)、TG-1501(TG Therapeutics)、FAZ053(Novartis)。在某些實施態樣中，PD-L1抑制劑為MT-6035(Molecular Templates)、淫羊藿素(Icaritin)和ZKAB001(Lonza, Lee’s Pharmaceutical Holdings, Sorrento Therapeutics, Shenogen Pharma Group)、TRIDENT抗體(MacroGenics, Zai Lab)、YBL-007(Anh-Gook Pharmaceutical, Y-Biologics)、HTI-1316(Hengrui Therapeutics)、PD-L1 Oncology Project(Weizmann Institute of Sciences)、JS003(Shanghai Junshi Biosciences)、ND021(Numab Therapeutics, CStone Pharmaceuticals)、Toca 521(Tocagen)、STT01(STCube)。在某些實施態樣中，PD-L1抑制劑為DB004(DotBio)、MT-5050(Molecular Templates)、KD036(Kadmon)。在一個實施態樣中，PD-L1抑制劑為抗-PD-L1抗體分子。在一個實施態樣中，PD-L1抑制劑為如US 2016/0108123(公開於2016年4月21日，標題為“Antibody Molecules to PD-L1 and Uses Thereof”(以其全文引用的方式併入)中所揭示之抗-PD-L1抗體分子。在一個實施態樣中，抗-PD-L1抗體分子包含US 2016/0108123中所揭示之BAP058-Clone O或BAP058-Clone N的CDR、可變區、重鏈及/或輕鏈。
其他已知的抗-PD-L1抗體包括例如彼等WO 2015/181342、WO 2014/100079、WO 2016/000619、WO 2014/022758、WO 2014/055897、WO 2015/061668、WO 2013/079174、WO 2012/145493、WO 2015/112805、WO 2015/109124、WO 2015/195163、US 8,168,179、US 8,552,154、US 8,460,927、和US 9,175,082(以彼等全文引用的方式併入)中所述者。
在一些實施態樣中，免疫檢查點抑制劑為胞毒T淋巴球相關調節劑。在一些實施態樣中，免疫檢查點抑制劑為標靶CTLA-4之藥物，諸如伊匹單抗(ipilimumab)(YERVOY®)、曲美木單抗(tremelimumab)、ALPN-202(Alpine Immune Sciences)、RP2(Replimune)、BMS-986249(Bristol-Myers Squibb)、BMS-986218(Bristol-Myers Squibb)、扎利福雷單抗(zalifrelimab)(Agenus, Ludwig Institute for Cancer Research, UroGen Pharma, Recepta Biopharma)、BCD-217(BIOCAD)、Onc-392 (Pfizer, OncoImmune)、IBI310(Innovent Biologics)、KN046(Alphamab)、MK-1308(Merck & Co)、REGN4659 (Regeneron Pharmaceuticals)、XmAb20717(Xencor)、XmAb22841(Xencor)、抗-CTLA-4 NF(Bristol-Myers Squibb)、MEDI5752(AstraZeneca)、AGEN1181(Agenus)、MGD019 (MacroGenics)、ATOR-1015(Alligator Bioscience)、BCD-145(BIOCAD)、PSB205(Sound Biologics)、CS1002(CStone Pharmaceuticals)、ADU-1604(Aduro Biotech)、PF-06753512 (Pfizer)、BioInvent-Transgene研究計畫(Transgene)、AGEN2041(Agenus, Recepta Biopharam)、ATOR-1144 (Alligator Bioscience)、CTLA-4研究專案計劃(Sorrento Therapeutics)、PD-L1/CTLA-4研究專案計劃(Sorrento Therapeutics)、HLX13(Shanghai Henlius Biotech)、ISA203(ISA Pharmaceuticals)、PRS-300系列A(Pieris Pharmaceuticals)、BA3071(BioAtla)、CTLA4癌症研究計畫(Biosortia Pharmaceuticals)、RP3(Replimune)、CG0161 (Cold Genesys)、APL-509(Apollomics, JSR)、AGEN2041 (Ludwig Institute for Cancer Research)、APC 101(Advanced Proteome)、CTLA-4抑制劑(Advanced Proteome)、BA3071 (BeiGene)、BPI-002(BeyondSpring Pharmaceuticals)、CTLA-4抗體(Tikcro Technologies)、免疫腫瘤學研究計畫II(OliPass)、PBP1701(Prestige BioPharma)、DB002(DotBio)、DB003(DotBio)、OR-2299(OncoResponse)、NK044 (Alphamab)。在某些實施態樣中，CTLA-4抑制劑為伊匹單抗(ipilimumab)。在其他實施態樣中，CTLA4抑制劑為曲美木單抗(tremelimumab)。
與本揭示化合物組合使用的感興趣之免疫檢查點抑制劑亦包括：LAG-3抑制劑。在一些實施態樣中，LAG-3抑制劑係選自LAG525(Novartis)、BMS-986016 (Bristol-Myers Squibb)、或TSR-033(Tesaro)。在一個實施態樣中，LAG-3抑制劑為抗-LAG-3抗體分子。在一個實施態樣中，LAG-3抑制劑為如US 2015/0259420(公開於2015年9月17日，標題為“Antibody Molecules to LAG-3 and Uses Thereof”，以其全文引用的方式併入)中所揭示之抗-LAG-3抗體分子。在一個實施態樣中，抗-LAG-3抗體分子包含US 2015/0259420中所揭示之BAP050-Clone I或BAP050-Clone J 的CDR、可變區、重鏈及/或輕鏈。在一個實施態樣中，抗-LAG-3抗體分子為BMS-986016(Bristol-Myers Squibb)，也稱為BMS986016。BMS-986016和其他抗-LAG-3抗體係揭示於WO 2015/116539和US 9,505,839，以彼等全文引用的方式併入。在一個實施態樣中，抗-LAG-3抗體分子為TSR-033(Tesaro)。在一個實施態樣中，抗-LAG-3抗體分子為IMP731或GSK2831781(GSK和Prima BioMed)。IMP731和其他抗-LAG-3抗體係揭示於WO 2008/132601和US 9,244,059，以彼等全文引用的方式併入。在一個實施態樣中，抗-LAG-3抗體分子為IMP761(Prima BioMed)。其他已知的抗-LAG-3抗體包括例如彼等WO 2008/132601、WO 2010/019570、WO 2014/140180、WO 2015/116539、WO 2015/200119、WO 2016/028672、US 9,244,059、US 9,505,839(以彼等全文引用的方式併入)中所述者。在一個實施態樣中，抗-LAG-3抑制劑為可溶性LAG-3蛋白，例如，IMP321(Prima BioMed)，例如，如WO 2009/044273(以其全文引用的方式併入)中所揭示。
與本揭示化合物組合使用的感興趣之免疫檢查點抑制劑亦包括：Tim-3抑制劑。在一些實施態樣中，TIM-3抑制劑為MGB453(Novartis)或TSR-022(Tesaro)。在一個實施態樣中，TIM-3抑制劑為抗-TIM-3抗體分子。在一個實施態樣中，TIM-3抑制劑為如US 2015/0218274(公開於2015年8月6日，標題為“Antibody Molecules to TIM-3 and Uses Thereof”，以其全文引用的方式併入)中所揭示之抗-TIM-3抗體分子。在一個實施態樣中，抗-TIM-3抗體分子包含US 2015/0218274中所揭示之CDR、可變區、ABTIM3-hum11或ABTIM3-hum03的重鏈及/或輕鏈。在一個實施態樣中，抗-TIM-3抗體分子為TSR-022(AnaptysBio/ Tesaro)。在一個實施態樣中，抗-TIM-3抗體分子包含CDR序列(或統稱為所有CDR序列)、APE5137或APE5121之重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列中之一或多者。APE5137、APE5121、和其他抗-TIM-3抗體係揭示於WO 2016/161270(以其全文引用的方式併入)。在一個實施態樣中，抗-TIM-3抗體分子為抗體克隆F38-2E2。其他已知的抗-TIM-3抗體包括例如彼等WO 2016/111947、WO 2016/071448、WO 2016/144803、US 8,552,156、US 8,841,418,和US 9,163,087(以彼等全文引用的方式併入)中所述者。
RAD51缺失導致細胞質中自DNA的積累和先天免疫反應途徑基因的上調(PMID：28334891，以其全部內容引用的方式併入本文中)。在細胞肺癌(SCLC)組織中，增加的RAD51染色與減少的CD8+淋巴球浸潤相關(PMID：34620176，以其全部內容引用的方式併入本文中)。這些報告表明RAD51參與免疫傳訊，且本揭示化合物可增強疫檢查點抑制劑的功效，例如，在肺癌(諸如SCLC)的治療中。
在一些實施態樣中，將本揭示化合物與免疫腫瘤劑(諸如免疫檢查點抑制劑)組合投予至有需要的個體。在一些實施態樣中，本揭示化合物(例如，式I或其子式之化合物、或前述之醫藥上可接受的鹽)係與本文所述的免疫檢查點抑制劑組合投予，例如，以治療胰臟癌(例如，胰管腺癌)。在一些實施態樣中，本揭示化合物(例如，式I或其子式之化合物、或前述之醫藥上可接受的鹽)係與本文所述的免疫檢查點抑制劑及/或(例如，或)選自下列之藥劑組合投予：吉西他濱(gemcitabine)、那帕紫杉醇(nabpaclitaxel)、厄洛替尼(erlotinib)、氟尿嘧啶或FOLFIRINOX(由醛葉酸、氟尿嘧啶、伊立替康(irinotecan)和奧沙利鉑(oxaliplatin)組成的化學治療方案)、或前述二或更多者的任何組合，例如，以治療胰腺癌(例如，末期胰腺癌、胰腺導管腺癌)。在一些實施態樣中，免疫檢查點抑制劑係選自PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、CTLA-4抑制劑、LAG-3抑制劑或TIM-3抑制劑。在一些實施態樣中，免疫檢查點抑制劑係選自PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑或CTLA-4抑制劑。在一些實施態樣中，免疫檢查點抑制劑為PD-1抑制劑。在一些實施態樣中，免疫檢查點抑制劑為PD-L1抑制劑。在一些實施態樣中，免疫檢查點抑制劑為CTLA-4抑制劑。
為了保護正常細胞免於治療毒性且限制器官毒性，可使用細胞保護劑(諸如神經保護劑、自由基清除劑、心臟保護劑、蒽環外滲中和劑、營養素及類似者)作為與本揭示化合物組合之輔助治療。合適的細胞保護劑包括胺磷汀(amifostine)(ETHYOL®)、麩醯胺酸、地美司鈉(dimesna)(TAVOCEPT®)、美司納(mesna)(MESNEX®)、右雷佐生(dexrazoxane)(ZINECARD®或TOTECT®)、紮利羅登(xaliproden)(XAPRILA®)、和甲醯四氫葉酸(也稱為甲醯四氫葉酸鈣、嗜橙菌(citrovorum)因子和醛葉酸)。
藉由編碼序號、通用名或商標名鑑別之活性化合物的結構可自正版標準綱要「默克索引(The Merck Index)」，或自資料庫，例如專利國際(Patents International)(例如，IMS世界公開案(IMS World Publications))取得。
在本揭示其他態樣中，提供包含二或更多種個別醫藥組成物(其至少一者含有本揭示化合物)之套組。在一些實施態樣中，套組包含一種包含本揭示化合物之醫藥組成物和一種包含本文確定與本揭示化合物組合使用的額外治療劑之醫藥組成物。在一個實施態樣中，套組包含用於分別保留該等組成物之裝置，諸如容器、分開的瓶子、或分開的箔包。該類套組之一實例為泡殼包裝，如通常使用於錠劑、膠囊及類似者之包裝。
本揭示套組可使用於投予不同劑型(例如，口服和腸胃外)，以在不同的給藥間隔投予個別組成物，或用於針對彼此滴定單獨的組成物。為了幫助順從性，本揭示套組通常包含投予之指示，例如，以治療本文所述的疾病、病症或病況。
本揭示化合物亦可使用於有利與已知的治療方法(例如，投予激素或尤其是輻射)組合。本揭示化合物亦特別可用作放射增敏劑，尤其是用於治療對放射治療表現出差敏感性的腫瘤。
在本揭示之組合治療中，本揭示化合物和其他治療劑可由相同或不同的製造商製造及/或調配。而且，可使本揭示化合物和其他治療劑一起成組合治療：(i)在將組合產品發放給醫師之前(例如在包含本揭示化合物和其他治療劑之套組的情況下)；(ii)在投予之前不久，由醫師(或在醫師的指導下)；(iii)在患者本身中，例如在順序投予本揭示化合物和其他治療劑期間。
用於施加的醫藥組成物(或調配物)可根據用於投予藥物的方法而以多種方式包裝。通常，用於分配的物件包括具有醫藥調配物以適當形式貯存在其中的容器。適當容器為熟習此項技術者熟知且包括諸如瓶(塑膠及玻璃)、小藥囊、安瓿、塑膠袋、金屬圓筒、及類似者類之材料。容器亦可包括防篡改裝配，以防止不慎接觸包裝之內容物。此外，容器在其上放置有描述容器之內容物的標籤。標籤亦可包括適當之警告。
本揭示的醫藥組成物或組合可為單位劑型，例如，就從約50至約70 kg個體而言含有從約1至約1000 mg的活性成分，或就從約50至約70 kg個體而言從約1至約500 mg，從約1至約250 mg，從約1至約150 mg，從約0.5至約100 mg，或從約1至約50的活性成分。化合物、醫藥組成物或醫藥組合之治療有效劑量取決於個體之物種、體重、年齡和個別狀況、及正治療之疾病、病症或病況或其嚴重程度。具有一般技術之醫師、臨床醫師或獸醫可容易地確定預防或治療疾病、病症或病況的進展所需之各活性成分的治療有效量。
在有利地使用哺乳動物(例如小鼠、大鼠、狗、猴或分離之器官、組織及其製劑)的活體外及活體內測試中可證明上述劑量性質。本揭示化合物可以溶液(例如水溶液)之形式活體外施加，且可在活體內經腸、腸胃外、有利地靜脈內，例如以懸浮液或水溶液之形式施加。活體外劑量範圍可在介於約10 -3莫耳與10 -9莫耳濃度之間。活體內治療有效量的範圍取決於投予途徑，尤其是在約0.1 mg/kg至約500 mg/kg之間，或在約1 mg/kg至約100 mg/kg之間。
在一些實施態樣中，醫藥組成物中所提供之一或多種治療劑的濃度小於100%，90%，80%，70%，60%，50%，40%，30%，20%，19%，18%，17%，16%，15%，14%，13%，12%，11%，10%，9%，8%，7%，6%，5%，4%，3%，2%，1%，0.5%，0.4%，0.3%，0.2%，0.1%，0.09%，0.08%，0.07%，0.06%，0.05%，0.04%，0.03%，0.02%，0.01%，0.009%，0.008%，0.007%，0.006%，0.005%，0.004%，0.003%，0.002%，0.001%，0.0009%，0.0008%，0.0007%，0.0006%，0.0005%，0.0004%，0.0003%，0.0002%，或0.0001% w/w、w/v或v/v。
在一些實施態樣中，醫藥組成物中所提供之一或多種治療劑的濃度係大於90%，80%，70%，60%，50%，40%，30%，20%，19.75%，19.50%，19.25% 19%，18.75%，18.50%，18.25% 18%，17.75%，17.50%，17.25% 17%，16.75%，16.50%，16.25% 16%，15.75%，15.50%，15.25% 15%，14.75%，14.50%，14.25% 14%，13.75%，13.50%，13.25% 13%，12.75%，12.50%，12.25% 12%，11.75%，11.50%，11.25% 11%，10.75%，10.50%，10.25% 10%，9.75%，9.50%，9.25% 9%，8.75%，8.50%，8.25% 8%，7.75%，7.50%，7.25% 7%，6.75%，6.50%，6.25% 6%，5.75%，5.50%，5.25% 5%，4.75%，4.50%，4.25%，4%，3.75%，3.50%，3.25%，3%，2.75%，2.50%，2.25%，2%，1.75%，1.50%，125% , 1%，0.5%，0.4%，0.3%，0.2%，0.1%，0.09%，0.08%，0.07%，0.06%，0.05%，0.04%，0.03%，0.02%，0.01%，0.009%，0.008%，0.007%，0.006%，0.005%，0.004%，0.003%，0.002%，0.001%，0.0009%，0.0008%，0.0007%，0.0006%，0.0005%，0.0004%，0.0003%，0.0002%，或0.0001% w/w、w/v、或v/v。
在一些實施態樣中，醫藥組成物中所提供之一或多種治療劑的濃度係在從約0.0001%至約50%，約0.001%至約40 %，約0.01%至約30%，約0.02%至約29%，約0.03%至約28%，約0.04%至約27%，約0.05%至約26%，約0.06%至約25%，約0.07%至約24%，約0.08%至約23%，約0.09%至約22%，約0.1%至約21%，約0.2%至約20%，約0.3%至約19%，約0.4%至約18%，約0.5%至約17%，約0.6%至約16%，約0.7%至約15%，約0.8%至約14%，約0.9%至約12%，約1%至約10% w/w、w/v或v/v之範圍。
在一些實施態樣中，醫藥組成物中所提供之一或多種治療劑的濃度係在從約0.001%至約10%，約0.01%至約5%，約0.02%至約4.5%，約0.03%至約4%，約0.04%至約3.5%，約0.05%至約3%，約0.06%至約2.5%，約0.07%至約2%，約0.08%至約1.5%，約0.09%至約1%，約0.1%至約0.9% w/w、w/v或v/v之範圍。 使用方法
現在已經發現，本揭示化合物降低RAD51的含量。因此，本文提供降低細胞(例如，表現RAD51之細胞；癌細胞，諸如表現RAD51之癌細胞，包括本文所述的任何癌症之癌細胞)中RAD51的含量之方法，其包含使細胞與本揭示化合物(例如，式I或其子式之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，諸如治療有效量的式I或其子式之化合物、或其醫藥上可接受的鹽)接觸。在一些實施態樣中，細胞為癌細胞。在一些實施態樣中，細胞係在個體(諸如人類)中。在一些實施態樣中，方法進一步包含使細胞(例如，癌細胞)與一或多種額外治療劑接觸。
本文亦提供降低有需要的個體(例如，患有癌症(包括本文所述的任何癌症)的個體)中RAD51的含量之方法，其包含將治療有效量的本揭示化合物(例如，式I或其子式之化合物、或其醫藥上可接受的鹽)投予至個體。不受理論束縛，降低RAD51的含量之可能機制包括抑制細胞中RAD51的表現、抑制RAD51從細胞中的一個位置轉移到細胞中的另一個位置(包括RAD51在細胞核和細胞質之間的轉移)，並促進細胞中RAD51的降解。
本文亦提供促進細胞(例如，癌細胞，諸如本文所述的任何癌症之癌細胞)中內質網(ER)壓力之方法，其包含使細胞與本揭示化合物(例如，式I或其子式之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，諸如治療有效量的式I或其子式之化合物、或其醫藥上可接受的鹽)接觸。ER壓力可由ROS引起。因此，在一些實施態樣中，ER壓力係由ROS引起。在一些實施態樣中，促進細胞中的ER壓力係誘發細胞中的ER壓力。在一些實施態樣中，促進ER壓力包括增加細胞中的ROS含量，例如，藉由使細胞與增加細胞中ROS含量的藥劑接觸。在一些實施態樣中，細胞係在個體(諸如人類)中。
本文亦提供促進細胞(例如，癌細胞，包括本文所述的任何癌症之癌細胞)中未折疊蛋白反應(UPR)之方法，其包含使細胞與本揭示化合物(例如，式I或其子式之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，諸如治療有效量的式I或其子式之化合物、或其醫藥上可接受的鹽)接觸。在一些實施態樣中，促進細胞中UPR係活化細胞中UPR。在一些實施態樣中UPR係由ER壓力誘發。在一些實施態樣中，細胞係在個體(諸如人類)中。
本文亦提供促進細胞(例如，表現RAD51、MGMT及/或MPG之細胞；癌細胞，諸如表現RAD51、MGMT及/或MPG之癌細胞，包括本文所述的任何癌症之癌細胞)中選自 RAD51、MGMT及/或MPG的DNA修復蛋白降解之方法，其包含使細胞與本揭示化合物(例如，式I或其子式之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，諸如治療有效量的式I或其子式之化合物、或其醫藥上可接受的鹽)接觸。在一些實施態樣中，細胞係在個體(諸如人類)中。在一些實施態樣中，DNA修復蛋白為RAD51。
當本文所述的方法包括使細胞(例如癌細胞)與本揭示化合物接觸時，應理解該方法可在活體外、離體或活體內進行。因此，一些實施態樣包含使細胞活體外接觸。一些實施態樣包含使細胞離體接觸。一些實施態樣包含使細胞活體內接觸，例如，當細胞係在個體(諸如人類)中。
不希望受任何特定理論的束縛，認為下列生物標誌物關於調節(例如，促進)未折疊蛋白反應、ER壓力及/或DNA修復蛋白的降解，例如RAD51：磷酸化-eIF2a、XBP1剪接、ATF4表現、和由 ATF4、CHOP、XBP1s和ATF6 轉錄因子驅動的基因表現標記。因此，在本文所述的任何方法之一些實施態樣中，該方法增加eIF2a的磷酸化、磷酸化-eIF2a的含量、XBP1剪接、ATF4表現和由ATF4、CHOP、XBP1s和ATF6轉錄因子驅動的基因表現標記中之一或多者。
本文亦提供治療有需要的個體癌症之方法，其包含將治療有效量的本揭示化合物(例如，式I或其子式之化合物、或其醫藥上可接受的鹽)投予至個體。
各種的癌症(包括固體腫瘤、白血病、淋巴瘤、和骨髓瘤)適於本文所揭示之方法。在一些實施態樣中，癌症為固體腫瘤癌症。在一些實施態樣中，癌症包含固體腫瘤(例如，大腸直腸、***、***、肺、胰臟、腎或卵巢腫瘤)。因此，在一些實施態樣中，癌症為固體腫瘤癌症。在一些實施態樣中，癌症係選自肺系統之癌症、腦癌、胃腸道之癌症、皮膚癌、生殖泌尿癌、頭頸癌、肉瘤、癌、和神經內分泌癌中之一或多者。在各種實施態樣中，固體腫瘤癌症為乳癌、膀胱癌、子宮內膜癌、食道癌、肝癌、胰臟癌、肺癌、子宮頸癌、大腸癌、大腸直腸癌、胃癌、腎癌、卵巢癌、***癌、睪丸癌、子宮癌、病毒性癌症、黑色素瘤或肉瘤。在一些實施態樣中，癌症為膀胱癌。在一些實施態樣中，癌症為肺癌(例如，非小細胞肺癌)。在其他實施態樣中，癌症為肝癌。在一些實施態樣中，癌症為肉瘤、膀胱癌或腎癌。在一些實施態樣中，癌症為***癌(例如，去勢抗性***癌、去勢敏感性***癌)。在其他實施態樣中，癌症為膀胱癌、胰臟癌、大腸直腸癌、神經膠質母細胞瘤、腎癌、非小細胞肺癌、***癌、肉瘤、皮膚癌、甲狀腺癌、睪丸癌或外陰癌。在一些實施態樣中，癌症為子宮內膜癌、胰臟癌、睪丸癌、腎癌、黑色素瘤、大腸直腸癌、甲狀腺癌、膀胱癌、胰臟癌、外陰癌、肉瘤、***癌、肺癌或肛門癌。在一些實施態樣中，癌症為肉瘤。在一些實施態樣中，癌症為腎細胞癌。
在一些實施態樣中，癌症為非固體腫瘤癌症。在一些實施態樣中，癌症為血液癌症。可根據本文所述之方法治療的血液癌症包括白血病(例如，急性白血病，諸如急性骨髓性白血病或急性淋巴球白血病；慢性白血病，諸如慢性骨髓性白血病或慢性淋巴球性白血病)、淋巴瘤(例如，B-細胞淋巴瘤、T-細胞淋巴瘤)和多發性骨髓瘤。在一些實施態樣中，癌症為白血病。在一些實施態樣中，癌症為急性白血病。在一些實施態樣中，癌症為急性骨髓性白血病或急性淋巴球白血病。在一些實施態樣中，癌症為慢性白血病。在一些實施態樣中，癌症為慢性骨髓性白血病或慢性淋巴球性白血病。在一些實施態樣中，癌症為淋巴瘤。在一些實施態樣中，血液癌症係選自多發性骨髓瘤、骨髓化生不良症候群(MDS)、急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴母細胞白血病(ALL)、急性淋巴球白血病、淋巴球淋巴瘤、蕈狀肉芽腫、慢性淋巴原白血病、慢性淋巴球性白血病(CLL)、外膜細胞淋巴瘤、彌漫型大B-細胞淋巴瘤、濾泡淋巴瘤、Hodgkin氏淋巴瘤、非Hodgkin氏淋巴瘤或骨髓纖維化。
在一些實施態樣中，癌症係選自卵巢癌、多發性骨髓瘤、胰臟癌、***癌、乳癌、子宮內膜癌、大腸直腸癌或淋巴瘤。
在一些實施態樣中，癌症表現BRCA(例如，BRCA1及/或BRCA2)變體(例如，突變體)。在一些實施態樣中，BRCA變體為抗PARP的BRCA(功能喪失)突變體。
在一些實施態樣中，癌症為轉移前的癌症。在一些實施態樣中，癌症為轉移性癌症。
在一些實施態樣中，癌症先前係治療過，例如，本揭示化合物單獨或與一或多種額外治療作為後續治療(例如，第二線治療、第三線治療、最後一線治療)組合投予。
在一些實施態樣中，例如，當本揭示化合物以第一線治療單獨或與一或多種額外治療組合投予時，癌症先前未經治療。在其他實施態樣中，該方法進一步包含將癌症之後續治療(例如，第二線治療、第三線治療、最後一線治療)投予至個體。
在一些實施態樣中，癌症為抗性。
根據本文所述之方法可治療的癌症之實例包括但不限於***、***和大腸的腺癌；所有形式的肺之支氣管癌；骨髓；黑色素瘤；肝癌；神經母細胞瘤；乳頭狀瘤；apud瘤；迷芽瘤；鰓瘤；惡性類癌症候群；類癌心臟病；和癌(例如，Walker、基底細胞癌、基底鱗狀癌、Brown-Pearce二氏瘤癌、導管癌、Ehrlich腫瘤癌、Krebs 2癌、Merkel氏細胞癌、黏液癌、肺癌(例如，大細胞肺癌，諸如鱗狀細胞癌、非小細胞肺癌)、燕麥狀細胞、乳頭狀癌、硬癌、小支氣管(bronchiolar)癌、支氣管原癌、鱗狀細胞癌和移行細胞癌)。根據本文所述之方法可治療的癌症之另外實例包括但不限於組織細胞病；白血病；惡性組織細胞增多症；Hodgkin氏病；嗜伊紅性白過多症、免疫增生性小的；非Hodgkin氏淋巴瘤；漿細胞瘤；網狀內皮細胞增生症；黑素瘤；軟骨母細胞瘤；軟骨瘤；軟骨肉瘤；隆突性皮膚纖維肉瘤、纖維化癌症(骨髓纖維化、胰臟癌(例如，胰管腺癌)、腎癌、肝癌、肺癌(例如，大細胞肺癌，諸如鱗狀細胞癌)、乳癌(例如，炎症性乳癌)、卵巢癌(例如，高等級嚴重卵巢癌)、子宮內膜癌、子宮癌、子宮肉瘤(例如，子宮平滑肌肉瘤)、腎細胞癌、肉瘤(例如，軟組織肉瘤)、惡性纖維組織細胞瘤、纖維肉瘤(例如，隆突性皮膚纖維肉瘤)和肝細胞癌)；纖維瘤；纖維肉瘤；巨細胞瘤；組織細胞瘤；脂肪瘤；脂肪肉瘤；間皮瘤；黏液瘤；黏液肉瘤；骨瘤；骨肉瘤；兒科惡性腫瘤，脊索瘤；顱咽管瘤；無性胚胎瘤；錯構瘤；間葉瘤；中腎瘤；肌肉瘤；成釉細胞瘤；牙骨質瘤；牙瘤；畸胎瘤；胸腺瘤；滋養細胞腫瘤。另外，下列類型的癌症也被認為是可以治療的：腺瘤；膽管瘤；膽脂瘤；圓柱瘤；囊腺癌；囊腺瘤；粒層細胞腫瘤；半陰陽胚細胞瘤；肝細胞癌、肝癌；汗腺瘤；胰島細胞腫瘤；萊迪希氏細胞腫瘤；乳頭狀瘤；支援細胞瘤；泡膜細胞瘤；平滑肌瘤；平滑肌肉瘤；肌母細胞瘤；肌瘤(myomma)；肌肉瘤；橫紋肌瘤；橫紋肌肉瘤；室管膜瘤；神經節瘤；神經膠質瘤；髓母細胞瘤；腦膜瘤；神經鞘瘤；神經母細胞瘤；神經上皮瘤；神經纖維瘤；神經瘤；副神經節瘤；非嗜鉻性副神經節瘤。根據本文所述之方法可治療的癌症之更多實例包括但不限於血管角化瘤；血管淋巴球增生伴嗜伊紅球增多症；硬化性血管瘤；血管瘤病；血管球瘤；血管內皮瘤；血管瘤；血管外皮細胞瘤；血管肉瘤；***瘤；***肌瘤；***肉瘤；松果體瘤；癌肉瘤；軟骨肉瘤；葉狀囊性肉瘤；纖維肉瘤；血管肉瘤；平滑肌肉瘤；白血病性肉瘤；脂肪肉瘤；***肉瘤；肌肉瘤；黏液肉瘤；卵巢癌；橫紋肌肉瘤；肉瘤；腫瘤；神經纖維瘤病；和子宮頸發育不良。
根據本文所述之方法可治療的癌症之其他實例包括但不限於急性淋巴母細胞白血病(ALL)；急性髓性白血病(AML)；腎上腺皮質癌；兒童腎上腺皮質癌；AIDS相關的癌症(例如，Kaposi氏肉瘤、AIDS相關的淋巴瘤、原發性CNS淋巴瘤)；肛門區域的癌；肛門癌；闌尾癌；兒童星形細胞瘤；兒童中樞神經系統(CNS)之非典型畸胎樣/橫紋肌樣腫瘤；CNS的腫瘤(例如，原發性CNS淋巴瘤、脊柱軸腫瘤、髓母細胞瘤、腦幹神經膠質瘤或垂體腺瘤)、Barrett氏食道(例如，癌前症候群)和蕈狀肉芽腫、皮膚的基底細胞癌；膽管癌；膀胱癌；兒童膀胱癌；骨癌(包括Ewing氏肉瘤、骨肉瘤和惡性纖維組織細胞瘤)；腦腫瘤/癌；乳癌；Burkitt氏淋巴瘤；類癌瘤(胃腸)；兒童類癌瘤；兒童心臟(心)腫瘤；兒童胚胎細胞瘤；兒童生殖細胞腫瘤；原發性CNS淋巴瘤；子宮頸癌；兒童子宮頸癌；膽管癌；兒童脊索瘤；慢性淋巴球性白血病(CLL)；慢性骨髓性白血病(CML)；慢性骨髓增生性腫瘤；大腸直腸癌；兒童大腸直腸癌；兒童顱咽管瘤；皮膚T-細胞淋巴瘤(例如，蕈狀肉芽腫和Sézary 症候群)；導管原位癌(DCIS)；兒童中樞神經系統胚胎細胞瘤；內分泌系統的癌(例如，甲狀腺、胰腺、副甲狀腺或腎上腺的癌)，子宮內膜癌(子宮癌)；兒童室管膜瘤；食管癌；兒童食管癌；敏感性神經胚細胞瘤；Ewing氏肉瘤；兒童顱外生殖細胞腫瘤；性腺外生殖細胞腫瘤；眼癌；兒童眼內黑素瘤；眼內黑素瘤；視網膜母細胞瘤；輸卵管癌；惡性骨纖維組織細胞瘤和骨肉瘤；膽囊癌；胃癌；兒童胃癌；胃腸道類癌瘤；胃腸道間質瘤(GIST)；兒童胃腸道間質瘤；生殖細胞腫瘤；兒童中樞神經系統生殖細胞腫瘤(例如，兒童顱外生殖細胞腫瘤、性腺外生殖細胞腫瘤、卵巢生殖細胞腫瘤、睪丸癌)；妊娠性滋養細胞病；婦科腫瘤((例如，子宮肉瘤、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、***癌或外陰癌)、毛細胞白血病；頭頸癌；兒童心臟腫瘤；肝細胞(肝)癌；Langerhans氏細胞組織球增多症；Hodgkin淋巴瘤；下嚥癌；皮膚或眼內黑素瘤；兒童眼內黑素瘤；胰島細胞腫瘤，胰腺神經內分泌腫瘤；Kaposi氏肉瘤；腎(腎細胞)癌；Langerhans 細胞組織球增多症；喉癌；白血病；唇與口腔癌；肝癌；肺癌(非小細胞和小細胞)；兒童肺癌；淋巴瘤；男性乳癌；骨之惡性纖維組織細胞瘤和骨肉瘤；黑色素瘤；兒童黑素瘤；眼內(眼)黑素瘤；兒童眼內黑素瘤；Merkel氏細胞癌；惡性間皮瘤；兒童間皮瘤；轉移癌；隱性原發性轉移性鱗狀頸癌；具有NUT基因變化的中線道癌；口腔癌；多發性內分泌腫瘤症候群；多發性骨髓瘤/漿細胞贅生物；蕈狀肉芽腫；骨髓化生不良症候群、骨髓化生不良/骨髓增生性腫瘤；慢性髓性白血病(CML)；急性髓性白血病(AML)；慢性骨髓增生性腫瘤；鼻腔和副鼻竇癌；鼻咽癌；神經母細胞瘤；非Hodgkin 淋巴瘤；非小細胞肺癌；口腔癌、唇和口腔癌以及口咽癌；骨之肉瘤和骨惡性纖維組織細胞瘤；卵巢癌；兒童卵巢癌；胰臟癌；兒童胰臟癌；胰臟神經內分泌腫瘤；乳頭狀瘤病(兒童喉頭)；副神經節瘤；兒童副神經節瘤；副鼻竇和鼻腔癌；副甲狀腺癌；陰莖癌；咽癌；嗜鉻細胞瘤；兒童嗜鉻細胞瘤；垂體瘤；漿細胞腫瘤/多發性骨髓瘤；胸膜肺母細胞瘤；妊娠和乳腺癌；原發性中樞神經系統(CNS)淋巴瘤；原發性腹膜癌；***癌；直腸癌；復發性癌症；腎細胞(腎臟)癌；視網膜母細胞瘤；兒童橫紋肌肉瘤；唾液腺癌；肉瘤(例如，兒童橫紋肌肉、兒童血管腫瘤、Ewing氏肉瘤、Kaposi氏肉瘤、骨肉瘤(骨癌)、軟組織肉瘤、子宮肉瘤)；Sézary症候群；皮膚癌；兒童皮膚癌；小細胞肺癌；小腸癌；軟組織肉瘤；皮膚之鱗狀細胞癌；隱性原發性轉移性鱗狀頸部癌；胃(胃)癌；兒童胃(胃)癌；皮膚T細胞淋巴瘤(例如，蕈狀肉芽腫和Sèzary 症候群)；睪丸癌；兒童睪丸癌；咽喉癌(例如，鼻咽癌、口咽癌、下嚥癌)；胸腺瘤及胸腺癌；兒童胸腺瘤及胸腺癌；甲狀腺癌；腎盂及輸尿管之移行細胞癌；輸尿管和腎盂(例如，腎細胞癌、腎盂之癌)、良性***肥大、副甲狀腺癌、移行細胞癌；尿道癌；子宮內膜子宮癌；子宮肉瘤；***癌；兒童***癌；血管腫瘤；外陰癌；及Wilms腫瘤和其他兒童腎腫瘤。
上述癌症的轉移也可根據本文所述的方法進行治療。
RAD51亦涉及先天免疫和免疫傳訊導的抑制。參見PMID：28334891，其全部內容以引用方式併入本文中。因此，本文亦提供治療有需要的個體中免疫缺乏(包括自體免疫疾病)之方法，其包含將治療有效量的本揭示化合物(例如，式I或其子式之化合物、或其醫藥上可接受的鹽)投予至個體。免疫缺乏的非限制性實例為自體免疫淋巴球增生症候群(ALPS)、1型自體免疫多腺症候群(APS-1)、BENTA病、半胱天冬酶(caspase)八缺乏狀態(CEDS)、慢性肉芽腫病(CGD)、常見變異性免疫缺乏(CVID)、先天性嗜中性球減少症候群、CTLA4缺乏、DOCKS缺乏、GATA2缺乏、伴有免疫缺乏之糖基化病症、高免疫球蛋白E症候群(HIES)、高免疫球蛋白M(Hyper-IgM)症候群、白血球黏附缺乏(LAD)、LRBA缺乏、PB激酶疾病、PLCG2相關抗體缺乏及免疫失調(PLAID)、嚴重複合型免疫缺乏(SCID)、STAT3功能獲得型疾病、疣、低γ球蛋白血症、感染及先天性骨髓粒细胞缺乏(myelokathexis)症候群(WHIMS)、X性聯無γ球蛋白血症(XLA)、X性聯淋巴細胞增生性疾病(XLP)及XMEN病；紅斑性狼瘡；偉-爾二氏(Wiskott-Aldrich)症候群；自體免疫淋巴球增生症候群；重症肌無力；類風濕性關節炎(RA)；狼瘡性腎炎；多發性硬化；全身性紅斑性狼瘡；圓盤狀狼瘡；亞急性皮膚紅斑性狼瘡；皮膚紅斑性狼瘡(包括凍瘡狀紅斑性狼瘡)；慢性關節炎；Sjogren氏症候群；發炎性慢性鼻竇炎；大腸炎；乳糜瀉；發炎性腸病；巴雷特氏食道症(Barrett's esophagus)；發炎性胃炎；自體免疫性腎炎；自體免疫性血管炎；自體免疫性肝炎；自體免疫性心臟炎；自體免疫性腦炎；自體免疫性糖尿病；自體免疫性糖尿病腎炎；牛皮癬；移植物抗宿主病(GvHD)；及自體免疫介導之血液病。
雙股斷裂和缺陷DNA損傷反應更廣泛，被認為是神經退化性疾病的基礎。參見PMID：25033177，其全部內容以引用方式併入本文。因此，本文亦提供治療有需要的個體中神經退化性疾之方法，其包含將治療有效量的本揭示化合物(例如，式I或其子式之化合物、或其醫藥上可接受的鹽)投予至個體。神經退化性疾的非限制性實例為多發性硬化症、多發性硬化症(PD)、阿茲海默氏症(AD)、齒狀核紅核蒼白球丘腦下核萎縮(DRPLA)、杭丁頓氏症(HD)、1型脊髓小腦性失調症(SCAl)、2型脊髓小腦性失調症(SCA2)、3型脊髓小腦性失調症(SCA3)、脊髓小腦性失調症6(SCA6)、7型脊髓小腦性失調症(SCA 7)、脊髓小腦性失調症型8(SCA8)、12型脊髓小腦性失調症(SCA12)、17型脊髓小腦性失調症(SCAl 7)、脊髓小腦性共濟失調/甘迺迪氏症(Kennedy Disease)(SBMA)、脆弱X染色體症候群(FRAXA)、脆弱XE智力遲鈍(FRAXE)、和肌強直性營養不良(DM)。
在本文所揭示之任何方法的一些實施態樣中，該方法包含提供確定具有增加程度的DNA損傷之個體；及將治療有效量的本揭示化合物(例如，式I或其子式之化合物、或前述之醫藥上可接受的鹽)投予至個體。
在本文所揭示之任何方法的一些實施態樣中，該方法包含確定個體是否具有增加程度的DNA損傷；若確定個體具有增加程度的DNA損傷，則將治療有效量的本揭示化合物(例如，式I或其子式之化合物、或前述之醫藥上可接受的鹽)投予至個體。
在本文所揭示之任何方法的一些實施態樣中，該方法包含提供確定具有增加程度的DNA修復蛋白(例如，RAD51)之個體；及將治療有效量的本揭示化合物(例如，式I或其子式之化合物、或前述之醫藥上可接受的鹽)投予至個體。在一些實施態樣中，增加程度的DNA 修復蛋白是由於DNA修復蛋白被上調所致。
在本文所揭示之任何方法的一些實施態樣中，該方法包含確定個體是否具有增加程度的DNA 修復蛋白(例如，RAD51)；及若確定個體具有增加程度的DNA修復蛋白，則將治療有效量的本揭示化合物(例如，式I或其子式之化合物、或前述之醫藥上可接受的鹽)投予至個體。在一些實施態樣中，增加程度的DNA修復蛋白是由於DNA修復蛋白被上調所致。
在本文所揭示之任何方法的一些實施態樣中，該方法包含提供確定RAD51含量增加的個體；及將治療有效量的本揭示化合物(例如，式I或其子式之化合物、或前述之醫藥上可接受的鹽)投予至個體。在一些實施態樣中，RAD51含量增加是由於RAD51被上調所致。
在本文所揭示之任何方法的一些實施態樣中，該方法包含確定個體的RAD51含量是否增加；及若確定個體具有增加的RAD51含量，則將治療有效量的本揭示化合物(例如，式I或其子式之化合物、或前述之醫藥上可接受的鹽)投予至個體。在一些實施態樣中，RAD51含量增加是由於RAD51被上調所致。
根據本文所述之方法投予至個體之治療劑(例如，本揭示化合物)的治療有效量可由普通技術的臨床醫師使用本文提供的指導和該項技術中已知的其他方法確定。例如，取決於投予途徑等等，適當劑量範圍可從約0.1 mg/kg至約500 mg/kg，或從約1 mg/kg至約100 mg/kg。
本揭示化合物可經由各種投予途徑(包括例如口服、飲食、局部、透皮、直腸、胃腸外(例如，動脈內、靜脈內、肌肉內、皮下注射、真皮內注射)、靜脈內輸注和吸入(例如，支氣管內、鼻內或口腔吸入、鼻內滴入)途徑)投予途徑，取決於化合物和要治療的具體疾病。如所指示的，投予可為局部或全身性。較佳投予模式可根據所選的特定化合物而改變。在一些實施態樣中，本揭示化合物係口服投予。在一些實施態樣中，本揭示化合物係靜脈內投予。
本揭示化合物亦可與一或多種其他治療(例如，化學治療，諸如化學治療劑；免疫治療，諸如免疫治療劑、免疫腫瘤劑；放射治療)組合投予。在一些實施態樣中，方法進一步包含將一或多種額外治療劑(例如，治療有效量的一或多種額外治療劑)投予至個體。本文所揭示之方法中所使用之適當額外治療劑包括彼等本文討論的與組合治療和醫藥組合有關者。
在一些實施態樣中，本文所述之方法進一步包含將DNA損傷劑(例如，輻射、拓樸異構酶抑制劑、PARP抑制劑、DNA交聯劑、或誘發DNA損傷之標準護理劑，諸如DNA交聯劑)投予至個體。在一些實施態樣中，本文所述之方法進一步包含將DNA損傷劑(例如，輻射、拓樸異構酶抑制劑、PARP抑制劑、DNA交聯劑)投予至個體。
在一些實施態樣中，本文所述之方法進一步包含將促進(例如，誘發)ER壓力的藥劑(例如，增加ROS含量的藥劑或蛋白酶體抑制劑)投予至個體。
在一些實施態樣中，本文所述之方法進一步包含將標準護理劑(諸如任何本文所述的標準護理劑)投予至個體。
在一些實施態樣中，本文所述之方法進一步包含將下列中之一或多者投予至個體：FOLFIRINOX、改良的FOLFIRINOX方案、吉西他濱(gemcitabine)和亞柏杉(abraxane)、吉西替濱和卡培他濱(capecitabine)、奧拉帕尼(olaparib)、吉西他濱和厄洛替尼(erlotinib)、吉西他濱、多西他賽(docetaxel)和卡培他濱、拉羅替尼(larotrectinib)或派姆單抗(pembrolizumab)，例如，用於治療胰臟癌。在一些實施態樣中，本文所述之方法進一步包含將那帕紫杉醇(nabpaclitaxel)、吉西他濱(gemcitabine)和順鉑投予至個體，例如，用於治療胰臟癌。
在一些實施態樣中，本文所述之方法進一步包含將下列中之一或多者投予至個體：鉑類似物、包含鉑類似物之組合、六甲蜜胺(altretamine)、卡培他濱(capecitabine)、異環磷醯胺(ifosfamide)、伊立替康(irinotecan)、黴法蘭(melphalan)、紫杉醇、培美曲塞(pemetrexed)、長春瑞濱(vinorelbine)、標靶治療、PARP抑制劑、酪胺酸激酶抑制劑(TKI)、免疫治療、免疫檢查點抑制劑、派姆單抗(pembrolizumab)、激素治療、環磷醯胺、依托泊苷(etoposide)、索拉非尼(sorafenib)或長春瑞濱(vinorelbine)，例如，用於治療卵巢癌。
在一些實施態樣中，本文所述之方法進一步包含將下列中之一或多者投予至個體：LHRH促效劑；LHRH拮抗劑、抗-雄激素、皮質類固醇、***、和雄激素合成抑制劑或雄激素剝奪治療，例如，用於治療***癌。
在一些實施態樣中，本文所述之方法進一步包含將蛋白酶體抑制劑投予至個體，例如，用於治療多發性骨髓瘤。
在一些實施態樣中，本文所述之方法進一步包含將免疫腫瘤劑(諸如免疫檢查點抑制劑)投予至個體。
當與其他治療組合投予時，本揭示化合物可在其他治療(例如，額外治療劑)之前、之後或同時投予。當兩或更多種治療劑同時(例如同時)共同投予時，本揭示化合物和其他治療劑可在個別調配物或相同調配物中。或者，本揭示化合物和其他治療可在熟練的臨床醫生確定之適當時間範圍內(例如，足以允許本揭示化合物和其他治療的醫藥作用重疊的時間)順序投予(例如，以個別組成物)。
游離形式或醫藥上可接受的鹽之本揭示化合物表現有價值的藥理學性質，其可以至少藉由使用本文所述的任何一種測試程序來證明。 例證
鑑於本文提供的方法、反應流程和實施例，本揭示化合物可以熟習有機合成領域的技術人員已知的多種方式製備。如熟習該項技術者所理解的，本揭示化合物可使用下述方法以及合成有機化學領域中已知的合成方法或藉由其變化來合成。較佳方法包括但不限於下述的方法。反應係在適合於所用試劑和材料並適合於進行轉化的溶劑或溶劑混合物中進行。熟習有機合成領域的技術人員將理解分子上存在的官能性應與所提出的轉化一致。此有時將需要判斷以修改合成步驟的順序或選擇優於另一種之特定方法流程以獲得所需的本揭示化合物。
起始原料通常可購自商業來源，諸如Sigma Aldrich或其他商業供應商，或如本揭示中所述製備，或者使用彼等熟習該項技術者所熟知的方法容易地製備(例如，藉由Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, New York(1967-1999 ed.), Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, 2 nded., Wiley-VCH Weinheim, Germany(1999)，或Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin，包括增刊(也可經由Beilstein在線數據庫得到)一般地描述的方法製備。
為了說明目的，下述的反應流程提供合成本揭示化合物以及關鍵中間物的可能途徑。熟習該項技術者將明白，可使用其他合成途徑來合成本揭示化合物。雖然在流程中及在下述討論中描述特定起始材料和試劑，但其他起始材料和試劑可容易地取代以提供各種衍生物及/或反應條件。此外，下述方法製備的許多化合物可使用熟習該項技術者眾所周知的習用化學而鑒於本揭示進一步改良。
在本揭示化合物的製備中，可能需要保護中間物的遠端官能性。對該保護的需要將取決於遠端官能性的性質和製備方法的條件。由熟悉該項技術人員容易確定對該保護的需要。關於保護基及其用途的一般描述，參見Greene, T.W. et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., Wiley(2007)。在製造本揭示化合物中併入的保護基(諸如三苯甲基保護基)可顯示呈一種區域異構物，但也可呈區域異構物的混合物存在。
在下文中使用的下列縮寫具有對應的意義：
ACN 乙腈； Ac 2O 乙酸酐；
Aq 水性； BSA 牛血清白蛋白；
BINAP 2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘；   
Boc 三級-丁氧羰基； C 攝氏；
CH 2Cl 2 二氯甲烷； Cs 2CO 3 碳酸銫；
d 雙重峰； dd 雙重雙重峰(doublet of doublets)；
DCE 1,2-二氯乙烷； DCM 二氯甲烷；
DIPEA/DIEA N,N-二異丙基乙胺； DMF N,N-二甲基甲醯胺；
DMSO 二甲基亞碸；      
EDC 1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺；
EtOAc 乙酸乙酯； EtOH 乙醇；
g 克； h 小時；
HATU  2-(1H-7-氮雜苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽；
HOAt  1-羥基-7-氮雜苯并***；
HPLC 高壓液相層析法；      
IBX 2-碘氧基苯甲酸； kg 公斤；
L 公升； LC 液相層析法；
LCMS 液相層析法和質譜法；      
LiOH 氫氧化鋰； MeOH 甲醇；
MS 質譜； M 莫耳；
m 多重峰； min 分鐘；
mL 毫升； µM 微莫耳；
m/z 質荷比； nm 奈米；
nM 奈莫耳； N 當量；
NMP   N-甲基吡咯啶酮； NMR 核磁共振；
Pd(OAc) 2  乙酸鈀(II)； PS 聚合物支撐；
PG 保護基； pTsOH 對甲苯磺酸；
rac 外消旋； s 單峰
sat. 飽和； t 三重峰；
TEA 三甲胺； TFA 三氟乙酸；
TFE 三氟乙醇； THF 四氫呋喃；
TLC 薄層層析。      
製造根據本發明的化合物之方法係描述於下文。以式(I)表示之本發明化合物或其醫藥學上可接受的鹽可從已知化合物製造，例如，藉由下列製造方法A、B和C及與其類似的方法、或熟習該項技術者所熟知的合成方法之適當地組合。
反應中之化合物包括其中形成鹽之情況。所使用之該類鹽的實例包括彼等與式(Ia)中的鹽(諸如化合物2鹽酸鹽)類似者。
雖然各步驟中所獲得之化合物可直接以反應溶液或以組成物使用於後續反應，但化合物也可根據習用方法從反應混合物中分離。化合物可藉由分離方法諸如再結晶、蒸餾、或層析容易地純化。除非另有特別說明，否則下列反應中各個實例的化合物中相同符號的定義為相同。 製造方法 製造方法A(式(I)和式(Ia)之化合物的製造方法)
例如，藉由下述製造方法可製造式(I)及/或(Ia)之化合物。
Figure 02_image051
其中各LG獨立地為脫離基，PG為保護基，HZ，就每次出現而言，獨立地表示酸，g為0、1或2和q為0、1、2或3。其餘變數的值(例如，X、Y、環G、R 1、R 2、R 3、m、n和p)係如第一至第八實施態樣、或其任何態樣中所述。
作為保護基PG a，可使用在Protecting Groups in Organic Synthesis(Theodora W.Greene, Peter G.M.Wuts編寫，John Wiley & Sons, Inc. 出版，1999)中描述為胺基之保護基的保護基。
LG a和LG b獨立地為脫離基。其實例包括碘、溴、氯、三氟甲磺酸酯、烷氧基、磺醯氧基、咪唑、及類似者。LG a和LG b較佳為氯。
Figure 02_image053
此為藉由在鹼的存在下在適當溶劑中將a2添加至化合物a1獲得化合物a3之步驟。作為此步驟中所使用之鹼，可使用鹼鹽諸如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、乙酸鈉、氫化鈉、或氫化鈣、芳族胺諸如吡啶、二甲基吡啶、4-二甲胺基吡啶、或N,N-二甲基苯胺、三級胺諸如三乙胺、三丙胺、三丁胺、環己基二甲胺、N,N-二異丙基乙胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯啶、或N-甲基嗎啉、或類似者，且吡啶為特佳。此步驟中所使用之溶劑係選自下文所舉例說明之溶劑及類似者。其實例包括非質子性溶劑(諸如N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲亞碸、乙腈、和丙腈)、醚溶劑(諸如環戊基甲基醚和1,4-二㗁烷)、鹵化烴(諸如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、和氯苯)、烴(諸如甲苯和苯)、其混合溶劑、及類似者。其較佳實例包括1,4-二㗁烷。相對於1當量之化合物a1，所使用之鹼的量通常為2至20當量，較佳4至8當量。相對於1當量之化合物a1，所使用之a2的量通常為1至10當量，較佳1至3當量。反應時間通常為約0.5小時至約48小時，較佳約0.5小時至約2小時。反應溫度通常為約-20℃至約180℃，較佳約0℃至約80℃。
Figure 02_image055
此為藉由使適當酸與化合物a3在適當溶劑中反應以獲得化合物a4之步驟。酸為例如鹽酸、硫酸、硝酸、三氟乙酸鹽、或甲酸，且鹽酸為特佳。此步驟中所使用之溶劑係選自下文所舉例說明之溶劑及類似者。其實例包括非質子性溶劑(諸如N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲亞碸、乙腈、丙腈、乙酸甲酯和乙酸乙酯)、醚溶劑(諸如環戊基甲基醚和1,4-二㗁烷)、鹵化烴(諸如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、和氯苯)、烴(諸如甲苯和苯)、醇溶劑(諸如乙醇和甲醇)、其混合溶劑、及類似者。其較佳實例包括環戊基甲基醚、1,4-二㗁烷、乙酸乙酯、甲醇、及其混合物。相對於1當量之a3化合物，所使用之酸的量通常為2至100當量，較佳2至20當量。反應時間通常為約0.5小時至約48小時，較佳約0.5小時至約2小時。反應溫度通常為約-20℃至約180℃，較佳約0℃至約50℃。
Figure 02_image057
此為藉由使化合物a4與藉由下述製造方法獲得之化合物a5在鹼的存在下在適當溶劑中反應以獲得式(I)化合物之步驟。作為鹼，可使用鹼鹽諸如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、乙酸鈉、氫化鈉、或氫化鈣、芳族胺諸如吡啶、二甲基吡啶、4-二甲胺基吡啶、或N,N-二甲基苯胺、三級胺諸如三乙胺、三丙胺、三丁胺、環己基二甲胺、N,N-二異丙基乙胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯啶、或N-甲基嗎啉、或類似者，且N,N-二異丙基乙胺為特佳。此步驟中所使用之溶劑係選自下文所舉例說明之溶劑及類似者。其實例包括非質子性溶劑(諸如N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲亞碸、乙腈、和丙腈)、醚溶劑(諸如環戊基甲基醚和1,4-二㗁烷)、鹵化烴(諸如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、和氯苯)、烴(諸如甲苯和苯)、酯(諸如乙酸甲酯和乙酸乙酯)、其混合溶劑、及類似者。其較佳實例包括氯仿和二氯甲烷。相對於1當量之化合物a4，所使用之a5的量通常為1至10當量，較佳1至3當量。反應時間通常為約0.5小時至約48小時，較佳約0.5小時至約2小時。反應溫度通常為約-20℃至約180℃，較佳約0℃至約50℃。
Figure 02_image059
此為藉由使以HZ表示之酸與式(I)化合物在適當溶劑中反應以獲得式(Ia)化合物之步驟。作為酸，可使用無機酸諸如鹽酸、硫酸、硝酸、或磷酸、或有機酸諸如草酸、檸檬酸、或乙酸。鹽酸為特佳。此步驟中所使用之溶劑係選自下文所舉例說明之溶劑及類似者。其實例包括非質子性溶劑(諸如N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲亞碸、乙腈、丙腈、乙酸甲酯、乙酸乙酯和丙酮)、醚溶劑(諸如環戊基甲基醚和1,4-二㗁烷)、鹵化烴(諸如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、和氯苯)、烴(諸如甲苯和苯)、醇溶劑(諸如乙醇和甲醇)、其混合溶劑、及類似者。其較佳實例包括甲醇、丙酮、水、及其混合物。相對於1當量之式(I)化合物，所使用之酸的量通常為2至100當量，較佳20至40當量。反應時間通常為約0.5小時至約48小時，較佳約0.5小時至約2小時。反應溫度通常為約-20℃至約180℃，較佳約0℃至約50℃。 製造方法B(式(I')或式(I'a)之化合物的製造方法)
例如，藉由下述製造方法可製造式(I')或式(I'a)之化合物，其為以式(I)表示之化合物，其中R 2為氫原子。
Figure 02_image061
HZ，就每次出現而言，獨立地表示酸，g為0、1或2和q為0、1、2或3。其餘變數的值(例如，X、Y、環G、R 1、R 3、m、n和p)係如第一至第九實施態樣、或其任何態樣中所述。
Figure 02_image063
此為藉由使化合物a4與藉由下述製造方法獲得之化合物b1在鹼的存在下在適當溶劑中反應以獲得式(I')化合物之步驟。作為鹼，可使用鹼鹽諸如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、乙酸鈉、氫化鈉、或氫化鈣、芳族胺諸如吡啶、二甲基吡啶、4-二甲胺基吡啶、或N,N-二甲基苯胺、三級胺諸如三乙胺、三丙胺、三丁胺、環己基二甲胺、N,N-二異丙基乙胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯啶、或N-甲基嗎啉、或類似者，且N,N-二異丙基乙胺為特佳。此步驟中所使用之溶劑係選自下文所舉例說明之溶劑及類似者。其實例包括非質子性溶劑(諸如N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲亞碸、乙腈和丙腈)、醚溶劑(諸如環戊基甲基醚和1,4-二㗁烷)、鹵化烴(諸如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、和氯苯)、烴(諸如甲苯和苯)、酯(諸如乙酸甲酯和乙酸乙酯)、其混合溶劑、及類似者。其較佳實例包括氯仿和二氯甲烷。相對於1當量之化合物a3，所使用之b5的量通常為1至10當量，較佳1至3當量。反應時間通常為約0.5小時至約48小時，較佳約0.5小時至約2小時。反應溫度通常為約-20℃至約180℃，較佳約0℃至約50℃。
Figure 02_image065
此為藉由使以HZ表示之酸與式(I')化合物在適當溶劑中反應以獲得式(I'a)化合物之步驟。作為酸，可使用無機酸諸如鹽酸、硫酸、硝酸、或磷酸、或有機酸諸如草酸、檸檬酸、或乙酸。鹽酸為特佳。此步驟中所使用之溶劑係選自下文所舉例說明之溶劑及類似者。其實例包括非質子性溶劑(諸如N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲亞碸、乙腈、丙腈、乙酸甲酯、乙酸乙酯和丙酮)、醚溶劑(諸如環戊基甲基醚和1,4-二㗁烷)、鹵化烴(諸如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、和氯苯)、烴(諸如甲苯和苯)、醇溶劑(諸如乙醇和甲醇)、其混合溶劑、及類似者。其較佳實例包括甲醇、丙酮、水、及其混合物。相對於1當量之式(I')化合物3，所使用之酸的量通常為2至100當量，較佳20至40當量。反應時間通常為約0.5小時至約48小時，較佳約0.5小時至約2小時。反應溫度通常為約-20℃至約180℃，較佳約0℃至約50℃。 製造方法C(中間物a5的製造方法)
例如，藉由下述製造方法可製造以a5表示之化合物。
Figure 02_image067
其中LG為脫離基。其餘變數的值(例如，環G、R 2、R 3、n和p)係如第一至第八實施態樣、或其任何態樣中所述。
各LG b獨立地為脫離基。其實例包括碘、溴、氯、三氟甲磺酸酯、烷氧基、磺醯氧基、咪唑基、及類似者。各LG b較佳為相同。LG b較佳為氯。
此為藉由使c2與化合物c1在鹼的存在下在適當溶劑中反應以獲得化合物a5之步驟。作為c2，可使用硫代二碘化碳(carbonothioic diiodide)、硫代二溴化碳(carbonothioic dibromide)、或硫光氣，且硫光氣為特佳。作為鹼，可使用鹼鹽諸如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、乙酸鈉、氫化鈉、或氫化鈣、芳族胺諸如吡啶、二甲基吡啶、4-二甲胺基吡啶、N,N-二甲基苯胺、三級胺諸如三乙胺、三丙胺、三丁胺、環己基二甲胺、N,N-二異丙基乙胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯啶、或N-甲基嗎啉、或類似者，且N,N-二異丙基乙胺為特佳。此步驟中所使用之溶劑係選自下文所舉例說明之溶劑及類似者。其實例包括非質子性溶劑(諸如N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲亞碸、乙腈、丙腈、乙酸甲酯、和乙酸乙酯)、醚溶劑(諸如環戊基甲基醚和1,4-二㗁烷)、鹵化烴(諸如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、和氯苯)、烴(諸如甲苯和苯)、其混合溶劑、及類似者。其較佳實例包括氯仿和二氯甲烷。相對於1當量之化合物c1所使用之酸的量通常為1至10當量，較佳1至3當量。反應時間通常為約0.5小時至約48小時，較佳約0.5小時至約2小時。反應溫度通常為約-20℃至約180℃，較佳約0℃至約50℃。 製造方法D(中間物b1的製造方法)
例如，藉由下述製造方法可製造以b1表示之化合物。
Figure 02_image069
其中LG為脫離基。其餘變數的值(例如，環G、R 3、n和p)係如第一至第八實施態樣、或其任何態樣中所述。
各LG b獨立地為脫離基。其實例包括碘、溴、氯、三氟甲磺酸酯、烷氧基、磺醯氧、唑基、及類似者。各LG b較佳為相同。LG b較佳為氯。
此為藉由使c2與化合物d1在鹼的存在下在適當溶劑中反應以獲得b1之步驟。作為鹼，可使用鹼鹽諸如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸銫、乙酸鈉、氫化鈉、或氫化鈣、芳族胺諸如吡啶、二甲基吡啶、4-二甲胺基吡啶、N,N-二甲基苯胺、三級胺諸如三乙胺、三丙胺、三丁胺、環己基二甲胺、N,N-二異丙基乙胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯啶、或N-甲基嗎啉，且碳酸氫鈉為特佳。此步驟中所使用之溶劑係選自下文所舉例說明之溶劑及類似者。其實例包括非質子性溶劑(諸如N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲亞碸、乙腈、丙腈、乙酸甲酯和乙酸乙酯)丙酮、醚溶劑(諸如環戊基甲基醚和1,4-二㗁烷)、鹵化烴(諸如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、和氯苯)、烴(諸如甲苯和苯)、水、其混合物、及類似者。其較佳實例包括水和二氯甲烷和氯仿之混合物。相對於1當量之化合物d1，所使用之c2的量通常為1至10當量，較佳1至3當量。反應時間通常為約0.5小時至約48小時，較佳約0.5小時至約2小時。反應溫度通常為約-78℃至約180℃，較佳約-20℃至約50℃。
即使在上述製備方法的各反應中沒有明確描述保護基團的具體使用，也可藉由保護非反應點的部分且若非反應點的官能基中的一個在所述反應條件下發生改變或不適合進行所述方法，則根據需要在進行一個反應或一系列反應之後將經保護的部分進行脫保護來獲得所感興趣的化合物。
作為保護基，可使用常見的保護基，諸如參考文獻(例如，Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., T. W. Greene, John Wiley & Sons Inc.(1999)或類似者)中所描述者。更具體而言，胺基的保護基之實例包括苯甲氧羰基、三級-丁氧羰基、乙醯基、苯甲基、及類似者。羥基的保護基之實例包括三烷矽基諸如三甲矽基和三級-丁基二甲矽基、乙醯基、苯甲基及類似者。
保護基可藉有機合成化學中常用的方法(例如，參見上述Protective Groups in Organic Synthesis)或與其類似的方法來引入或除去。
上述各步驟中所使用的鹼應根據反應或原料化合物的類型或類似者適當選擇。其實例包括鹼金屬碳酸氫鹽諸如碳酸氫鈉和碳酸氫鉀，鹼金屬碳酸鹽諸如碳酸鈉及碳酸鉀、金屬氫化物諸如氫化鈉及氫化鉀、鹼金屬氫氧化物諸如氫氧化鈉及氫氧化鉀；鹼金屬醇鹽諸如甲醇鈉及三級丁醇鈉；有機金屬鹼諸如丁基鋰和二異丙基胺化鋰；有機鹼諸如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、4-二甲胺基吡啶(DMAP)、和1,8-二氮雙環[5.4.0]-7-十一烯(DBU)。
上述各步驟中所使用的溶劑應根據反應或原料化合物的類型或類似者適當選擇。其實例包括醇(諸如甲醇、乙醇、和異丙醇)、酮(諸如丙酮和乙基甲基酮)、鹵化烴(諸如二氯甲烷和氯仿)、醚(諸如四氫呋喃(THF)和二㗁烷)、芳族烴(諸如甲苯和苯)、脂族烴(諸如己烷和庚烷)、酯(諸如乙酸乙酯和乙酸丙酯)、醯胺(諸如N,N-二甲基甲醯胺(DMF)和N-甲基-2-吡咯啶酮)、亞碸(諸如二甲亞碸(DMSO))、和腈(諸如乙腈)。這些溶劑可單獨使用或以二或更多種溶劑的混合物使用。取決於反應的類型，有機鹼可用作為溶劑。
本發明以式(1)表示之化合物或其中間物可藉由熟習該項技術者已知的方法分離或純化。其實例包括萃取、分配、沉澱、管柱層析法(例如，矽膠層析法、離子交換層析法、和製備型液相層析法)、結晶、及類似者。可使用之結晶溶劑的實例包括醇溶劑(諸如甲醇、乙醇、和2-丙醇)、醚溶劑(諸如***)、酯溶劑(諸如乙酸乙酯)、芳族烴溶劑(諸如苯和甲苯)、酮溶劑(諸如丙酮)、鹵素溶劑(諸如二氯甲烷和氯仿)、烴溶劑(諸如己烷)、非質子性溶劑(諸如二甲基甲醯胺和乙腈)、水、其混合溶劑、及類似者。Jikken Kagaku Koza [Experimental Chemistry] (The Chemical Society of Japan, Maruzen編輯) Vol. 1及類似者中所述之方法可用作為其他純化方法。
本發明化合物的分子結構可參照衍生自各原料化合物的結構，藉由光譜方法諸如核磁共振、紅外線光譜法、或圓偏光二色光譜(Circular dichroism spectroscopy)、或質譜法等容易地確定。
上述製造方法中的中間物或最終產物可藉由適當地轉化其官能基(尤其是延伸基於胺基、羥基、羰基、鹵素基團或類似者的各種側改變)而得到本發明所涵蓋的其他化合物，並且在這種情況下，根據需要應用上述保護和脫保護。可使用常規使用的常見方法進行官能基的轉化和側鏈的延伸(參見，例如，Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, John Wiley & Sons Inc. (1999)。
在下文中，本發明以參考化合物、化合物和分析例更具體地描述，但本發明不限於此。藉由元素分析值、質譜、高效液相層析質譜系統對化合物；LC-MS、IR光譜、NMR光譜、高效液相層析法(HPLC)、或類似者鑑定化合物。下列參考化合物和化合物中表示的化合物名稱不一定根據IUPAC命名法。雖然有時使用縮寫來簡化說明，但這些縮寫的定義與上述說明相同。
參考化合物和化合物中之NMR和MS數據使用下列縮寫。 Me：甲基 tert：三級 DMF：N,N-二甲基甲醯胺 DMSO：二甲亞碸 THF：四氫呋喃 DIPEA：二異丙基乙胺 CPME：環戊基甲基醚 TFA：三氟乙酸鹽 PyBOP：(苯并***-1-基氧基)三吡咯啶基鏻六氟磷酸鹽 s：單峰 brs：寬單峰 d：雙重峰 dd：雙重雙重峰 t：三重峰 q：四重峰 m：多重峰 br：寬峰 J：偶合常數 Hz：赫茲 CDCl 3：氘化氯仿 DMSO-d 6：氘化二甲亞碸 CD 3OD：氘化甲醇
高效液相層析法-質譜儀；LC-MS的測量條件如下。觀察到的質譜值[MS(m/z)]表示為[M+H] +、[M+2H] 2+、[M+Na] +、或[M+2Na] 2+，和滯留時間以Rt(min)表示。
測量條件 檢測器：ACQUITY® SQ檢測器(Waters) HPLC：ACQUITY UPLC®系統 管柱：Waters ACQUITY UPLC® BEH C18(1.7 um，2.1 mm X 30 mm) 溶劑：溶液A：0.06%甲酸/H 2O，溶液B：0.06%甲酸/MeCN 梯度條件：0.0-1.3 min 線性梯度從 B 2%至96% 流速：0.8 mL/min UV：220 nm和254 nm 合成例 表A.
化合物編號 結構 IUPAC名稱
1
Figure 02_image071
 N-((1H-吲哚-6-基)甲基)-4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺(carbothioamide)
2
Figure 02_image073
 N-(3,4-二甲氧基苯甲基)-4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺
3
Figure 02_image075
 4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-(喹㗁啉-6-基甲基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺
4
Figure 02_image077
 4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-(喹啉-7-基甲基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺
5
Figure 02_image079
 4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺
6
Figure 02_image081
 4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-(4-(甲氧基甲基)苯甲基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺
7
Figure 02_image083
 4-(5-溴呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺
8
Figure 02_image085
 4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基環己基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺
9
Figure 02_image087
 4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺
10
Figure 02_image089
 4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-((4-甲基吡啶-2-基)甲基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺
11
Figure 02_image091
 4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-(吲哚啉-5-基甲基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺
12
Figure 02_image093
 N-((4-氯吡啶-2-基)甲基)-4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺
13
Figure 02_image095
 (4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌𠯤-1-基)(7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)甲硫酮
14
Figure 02_image097
 4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-((4-甲氧基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺
15
Figure 02_image099
 N-((6-氯吡啶-2-基)甲基)-4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺
16
Figure 02_image101
 N-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺
17
Figure 02_image103
 N-(苯并[d][1,3]二氧呃-5-基甲基)-4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺
18
Figure 02_image105
 N-(2-(苯并[d][1,3]二氧呃-5-基)乙基)-4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺
19
Figure 02_image107
 N-((1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)甲基)-4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺
20
Figure 02_image109
 N-苯甲基-4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺
21
Figure 02_image111
 4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-(吡啶-2-基甲基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺
22
Figure 02_image113
 N-((2,3-二氫苯并呋喃-5-基)甲基)-4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺
23
Figure 02_image115
 N-(苯并呋喃-6-基甲基)-4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺
24
Figure 02_image117
 N-環己基-4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺
26
Figure 02_image119
 N-(環己基甲基)-4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺
27
Figure 02_image121
 4-(5-溴呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-(喹㗁啉-6-基甲基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺
28
Figure 02_image123
 4-(5-溴呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-((1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)甲基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺
29
Figure 02_image125
 4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺
30
Figure 02_image127
 4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-(3-甲氧基苯甲基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺
32
Figure 02_image129
 4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-(喹啉-6-基甲基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺
33
Figure 02_image131
 4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-((1-甲基-1H-吲哚-6-基)甲基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺
34
Figure 02_image133
 4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-(異喹啉-6-基甲基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺
35
Figure 02_image135
 4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-((1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)甲基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺
36
Figure 02_image137
 5-((4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺基)甲基)吲哚啉-1-甲酸三級-丁基酯
37
Figure 02_image139
 6-((4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺基)甲基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸三級-丁基酯
38
Figure 02_image141
 N-((6-溴吡啶-2-基)甲基)-4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺
39
Figure 02_image143
 4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-((1-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)甲基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺
40
Figure 02_image145
 N-((1-乙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)甲基)-4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺
41
Figure 02_image147
 4-(5-溴呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-環己基哌𠯤-1-硫代甲醯胺
42
Figure 02_image149
 4-(5-溴呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺
43
Figure 02_image151
 4-(5-溴呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-(吡啶-2-基甲基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺
44
Figure 02_image153
 4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-((1-甲基吲哚啉-5-基)甲基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺
45
Figure 02_image155
 N-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺
46
Figure 02_image157
 4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺
47
Figure 02_image159
 4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺
48
Figure 02_image161
 4-(5-氰基呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-((1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)甲基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺
49
Figure 02_image163
 (5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)(4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌𠯤-1-基)甲硫酮
50
Figure 02_image165
 (5,8-二氫-1,7-㖠啶-7(6H)-基)(4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌𠯤-1-基)甲硫酮
51
Figure 02_image167
 N-((5,6-二甲基吡啶-2-基)甲基)-4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺
52
Figure 02_image169
 (2-氯-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)(4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌𠯤-1-基)甲硫酮
53
Figure 02_image171
 4-(5-溴呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-(吲哚啉-5-基甲基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺
54
Figure 02_image173
 4-(5-氰基呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺
55
Figure 02_image175
 4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-(3-(四氫-2H-哌喃-4-基)丙基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺
56
Figure 02_image177
 N-((4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺
57
Figure 02_image179
 N-((2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺
58
Figure 02_image181
 N-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺
59
Figure 02_image183
 N-((4-乙基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺
60
Figure 02_image185
 N-((6-氰基吡啶-2-基)甲基)-4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺
61
Figure 02_image187
 4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-((6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-基)甲基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺
62
Figure 02_image189
 N-((3-氯吡啶-2-基)甲基)-4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺
63
Figure 02_image191
 N-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲基)-4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺
64
Figure 02_image193
 N-(3,4-二甲氧基苯甲基)-4-(呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺
66
Figure 02_image195
 N-(苯并[d][1,3]二氧呃-5-基甲基)-4-(呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺
67
Figure 02_image197
 N-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二㗁𠯤-6-基)甲基)-4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺
68
Figure 02_image199
 4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-(2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺
69
Figure 02_image201
 4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-(㗁唑-4-基甲基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺
70
Figure 02_image203
 4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺
71
Figure 02_image205
 4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-(異吲哚啉-5-基甲基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺
72
Figure 02_image207
 4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-((2-甲基異吲哚啉-5-基)甲基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺
73
Figure 02_image209
 4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-(4-(N-(嘧啶-2-基)胺磺醯基)苯基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺
74
Figure 02_image211
 4-((4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
75
Figure 02_image213
 4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-(4-(羥甲基)苯甲基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺
76
Figure 02_image215
 4-((4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺基)甲基)苯甲酸
77
Figure 02_image217
 4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-(吡啶-4-基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺
78
Figure 02_image219
 N-(三級-丁氧羰基)-N-(5-(6-((4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺基)甲基)-1H-吲哚-1-基)-5-側氧戊基)甘胺酸三級-丁基酯
79
Figure 02_image221
 N-苯甲基-4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-(2-嗎啉基乙基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺
80
Figure 02_image223
 4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-(2-羥乙基)-N-(4-甲氧基苯甲基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺
81
Figure 02_image225
 4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-(2-嗎啉基乙基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺
82
Figure 02_image227
 (5-(6-((4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺基)甲基)-1H-吲哚-1-基)-5-側氧戊基)甘胺酸
83
Figure 02_image229
 N,N-二苯甲基-4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺
84
Figure 02_image231
 4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺
85
Figure 02_image233
 4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-苯基哌𠯤-1-硫代甲醯胺
86
Figure 02_image235
 4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-(吡啶-4-基甲基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺
87
Figure 02_image237
 N-((1-乙醯基吲哚啉-5-基)甲基)-4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺
88
Figure 02_image239
 4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-(4-羥基-3-甲氧基苯甲基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺
89
Figure 02_image241
 4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-(3-嗎啉基丙基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺
90
Figure 02_image243
 4-(5-氰基呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺
91
Figure 02_image245
 4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-((4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺
92
Figure 02_image247
 4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-((4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺
93
Figure 02_image249
 N-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺
94
Figure 02_image251
 N-((5-氰基吡啶-2-基)甲基)-4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺
95
Figure 02_image253
 4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-((3-羥基吡啶-2-基)甲基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺
96
Figure 02_image255
 N-(2-(苯并[d][1,3]二氧呃-5-基)乙基)-4-(呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺
97
Figure 02_image257
 4-(呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-N-(喹㗁啉-6-基甲基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺
98
Figure 02_image259
 N-((1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)甲基)-4-(呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺
99
Figure 02_image261
 N-((2,3-二氫苯并呋喃-5-基)甲基)-4-(呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺
參考化合物1：4-(呋喃并[2,3- d]嘧啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸三級-丁基酯
Figure 02_image263
將吡啶(27.0 g)加至4-氯呋喃并[2,3- d]嘧啶(26.4g)和哌𠯤-1-甲酸三級-丁基酯(33.4g)之1,4-二㗁烷溶液(171 mL)，並將反應溶液在80°C下攪拌4小時。在減壓下濃縮反應溶液之後，藉由矽膠層析法(動相：己烷/乙酸乙酯)將所得物純化以獲得參考化合物1(20.0 g)。 (LC-MS：[M+H] +/Rt(min))=305.3 [M+H] +/0.977
藉由與參考化合物1相同的方法從對應市售原料獲得表1中所示化合物。 [表1]
參考化合物編號 結構式 LCMS數據(LC-MS：[M+H] +/Rt(min))
2
Figure 02_image265
 383.2 [M+H] +/1.016
3
Figure 02_image267
 305.2 [M+H] +/0.662
參考化合物4：4-(5-氰基呋喃并[2,3- d]嘧啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸三級-丁基酯
Figure 02_image269
將4-(5-溴呋喃并[2,3- d]嘧啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸三級-丁基酯(467 mg)、肆三苯膦鈀(282 mg)、和氰化鋅(286 mg)之DMF溶液(5 mL)在微波照射下攪拌(100°C，1小時)。將乙酸乙酯加至反應溶液，並將溶液用飽和碳酸氫鈉水及飽和鹽水洗滌。將有機相用硫酸鈉乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法(動相：己烷/乙酸乙酯)將所得原產物純化以獲得參考化合物4(363 mg)。LC-MS：[M+H] +/Rt(min)=330.3 [M+H] +/0.897 參考化合物5：4-(哌𠯤-1-基)呋喃并[2,3- d]嘧啶
Figure 02_image271
將4M鹽酸鹽乙酸乙酯(400 mL)加至4-(呋喃并[2,3- d]嘧啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸三級-丁基酯(19.97 g)之甲醇溶液(400 mL)，同時用冰冷卻。然後將反應溶液在室溫下攪拌過夜。濾出所產生之固體並用乙酸乙酯洗滌及接著在減壓下乾燥以獲得參考化合物5之二鹽酸鹽(17.7 g)。 (LC-MS：[M+H] +/Rt(min))=205.2[M+H] +/0.373
藉由與參考化合物5相同的方法從對應原料獲得表2中所示化合物的鹽。 [表2]
參考化合物編號 結構式 LCMS數據(LC-MS：[M+H] +/Rt(min))
6
Figure 02_image273
 283.0 [M+H] +/0.423
7
Figure 02_image275
 230.1 [M+H] +/0.331
8
Figure 02_image277
 205.1 [M+H] +/0.203
參考化合物9：6-(異硫氰基甲基)喹㗁啉
Figure 02_image279
將硫光氣(0.26 mL)加至氯仿(10 mL)及喹㗁啉-6-基甲胺(640mg)之飽和碳酸氫鈉水(10 mL)溶液，同時用冰冷卻。將反應混合物攪拌15分鐘，用冰冷卻。將反應混合物分離並將有機相用硫酸鈉乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。將粗製產物無需進一步純化即可用於下一步反應。LC-MS：[M+H] +/Rt(min)=202.1[M+H] +/0.803
藉由與參考化合物9相同的方法從對應原料獲得表3中所示化合物。 [表3]
參考化合物編號 結構式 LCMS數據(LC-MS：[M+H] +/Rt(min))
10
Figure 02_image281
 201.1[M+H] +/0.697
11
Figure 02_image283
 235.1[M-tBu] +/1.241
化合物1： N-((1 H-吲哚-6-基)甲基)-4-(呋喃并[2,3- d]嘧啶-4-基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺
Figure 02_image285
將(1 H-吲哚-6-基)甲胺(3.22 g)、DIPEA(7.6 g)、和硫光氣(2.53 g)之氯仿溶液(100 mL)攪拌30分鐘，同時用冰冷卻。將4-(哌𠯤-1-基)呋喃并[2,3- d]嘧啶二鹽酸鹽(3.0 g)和DIPEA(7.6 g)之氯仿溶液(50 mL)加至反應溶液，並將反應溶液在室溫下攪拌2小時。在減壓下濃縮反應溶液之後，藉由矽膠層析法(動相：氯仿/甲醇)將所得物純化以獲得化合物1(3.0 g)。 1H-NMR(DMSO-d 6)δ：10.98(1H, s), 8.30(1H, s), 8.23(1H, t, J=5.6 Hz), 7.88(1H, d, J=2.4 Hz), 7.44(1H, d, J=8.0 Hz), 7.35(1H, s), 7.27(1H, t, J=2.8 Hz), 7.23(1H, d, J=2.4 Hz), 6.99(1H, d, J=7.6 Hz), 6.36(1H, brs), 4.89(2H, d, J=5.6 Hz), 4.05-3.98(8H, m)。(LC-MS：[M+H] +/Rt(min))=398.0 [M+H] +/0.810 化合物2： N-(3,4-二甲氧基苯甲基)-4-(呋喃并[2,3- d]嘧啶-4-基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺
Figure 02_image287
將3,4-二甲氧基苯甲基胺(0.07 mL)、DIPEA(0.16 mL)和硫光氣(0.04 mL)之氯仿溶液(3 mL)攪拌30分鐘，同時用冰冷卻。將4-(哌𠯤-1-基)呋喃并[2,3-d]嘧啶二鹽酸鹽(84 mg)和DIPEA(0.16 mL)之氯仿溶液(3 mL)加至反應溶液，並將反應溶液在室溫下攪拌2小時。在減壓下濃縮反應溶液之後，藉由矽膠層析法(動相：氯仿/甲醇)將所得物純化以獲得化合物2(73 g)。 1H-NMR(CDCl 3)δ：8.34(1H, s), 7.49(1H, d, J=2.4 Hz), 6.88-6.76(4H, m), 5.69(1H, brs), 4.78(2H, d, J=5.6 Hz), 4.11(8H, s), 3.84(6H, s)。(LC-MS：[M+H] +/Rt(min))=414.4 [M+H] +/0.753 化合物3：4-(呋喃并[2,3- d]嘧啶-4-基)-N-(喹㗁啉-6-基甲基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺
Figure 02_image289
將喹㗁啉-6-基甲胺鹽酸鹽(106 mg)、DIPEA(0.38 mL)、和硫光氣(0.04 mL)之氯仿溶液(10 mL)攪拌30分鐘，同時用冰冷卻。將4-(哌𠯤-1-基)呋喃并[2,3- d]嘧啶二鹽酸鹽(100 mg)和DIPEA(0.38 mL)之氯仿溶液(10 mL)加至反應溶液，並將反應溶液在室溫下攪拌2小時。在減壓下濃縮反應溶液之後，藉由矽膠層析法(動相：氯仿/甲醇)將所得物純化以獲得化合物3(64 g)。 1H-NMR(CDCl 3)δ：8.86(2H, s), 8.40(1H, s), 8.13(1H, d, J=9.2 Hz), 8.04(1H, d, J=1.2 Hz), 7.83(1H, dd, J=1.6, 8.4 Hz), 7.34(2H, d, J=2.4 Hz), 6.81(2H, d, J=2.4 Hz), 4.23-4.17(8H, m), 6.02(1H, brs), 5.24(2H, d, J=5.6 Hz), 4.23-4.17(8H, m)。(LC-MS：[M+H] +/Rt(min))=406.3 [M+H] +/0.675
亦藉由下列方法合成化合物3。 化合物3：4-(呋喃并[2,3- d]嘧啶-4-基)- N-(喹㗁啉-6-基甲基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺
Figure 02_image291
將三乙胺(1.52 mL)加至6-(異硫氰基甲基)喹㗁啉(0.65 g)之氯仿溶液(10 mL)並將4-(哌𠯤-1-基)呋喃并[2,3-d]嘧啶二鹽酸鹽(0.81 g)攪拌2小時，同時用冰冷卻。在減壓下濃縮反應溶液之後，藉由矽膠層析法(動相：氯仿/甲醇)將所得物純化以獲得化合物3(1.37 g)。 1H-NMR(CDCl 3)δ：8.86(2H, s), 8.40(1H, s), 8.13(1H, d, J=9.2 Hz), 8.04(1H, d, J=1.2 Hz), 7.83(1H, dd, J=1.6, 8.4 Hz), 7.34(2H, d, J=2.4 Hz), 6.81(2H, d, J=2.4 Hz), 4.23-4.17(8H, m), 6.02(1H, brs), 5.24(2H, d, J=5.6 Hz), 4.23-4.17(8H, m)。LC-MS：[M+H] +/Rt(min)=406.3 [M+H] +/0.675[0058]。 化合物4：4-(呋喃并[2,3- d]嘧啶-4-基)- N-(喹啉-7-基甲基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺
Figure 02_image293
將三乙胺(1.28 mL)加至7-(異硫氰基甲基)喹啉(240 mg)之氯仿溶液(10 mL)並將4-(哌𠯤-1-基)呋喃并[2,3-d]嘧啶二鹽酸鹽(316 mg)攪拌1小時，同時用冰冷卻。在減壓下濃縮反應溶液之後，藉由矽膠層析法(動相：氯仿/甲醇)將所得物純化以獲得化合物4(306 mg)。 1H-NMR(CDCl 3) δ：8.81(1H, dd, J=2.0, 4.8 Hz), 8.29(1H, s), 8.17(1H, d, J=8.4 Hz), 8.04(1H, s), 7.75(1H, d, J=8.8 Hz), 7.56(1H, dd, J=1.2, 8.4 Hz), 7.43(1H, d, J=2.0 Hz), 7.38(1H, dd, J=4.8, 8.4 Hz), 6.71(1H, d, J=2.4 Hz), 6.53(1H, brs), 5.11(2H, d, J=4.8 Hz), 4.15-4.04(8H, m)。(LC-MS：[M+2H] 2+/Rt(min))=203.2 [M+H] +/0.596 化合物4二-TFA鹽：4-(呋喃并[2,3- d]嘧啶-4-基)- N-(喹啉-7-基甲基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺二-TFA鹽
Figure 02_image295
將(喹啉-7-基)甲胺(0.07 mL)、DIPEA(0.16 mL)、和硫光氣(0.04 mL)之氯仿溶液(3 mL)攪拌30分鐘，同時用冰冷卻。將4-(哌𠯤-1-基)呋喃并[2,3- d]嘧啶二鹽酸鹽(84 mg)和DIPEA(0.16 mL)之氯仿溶液(3 mL)加至反應溶液，並將反應溶液在室溫下攪拌2小時。在減壓下濃縮反應溶液之後，藉由逆相HPLC(動相：0.035% TFA溶液/乙腈)將所得物純化以獲得化合物4二-TFA鹽(52 g)。 1H-NMR(DMSO-d 6)δ：9.04(1H, dd, J=1.2, 5.2 Hz), 7.68(1H, d, J=7.6 Hz), 8.49(1H, t, J=5.2 Hz), 8.31(1H, s), 8.09(1H, d, J=8.0 Hz), 7.97(1H, s), 7.89(1H, d, J=2.8 Hz), 7.74-7.70(2H, m), 7.25(1H, d, J=2.4 Hz), 5.06(2H, d,J=5.6 Hz), 4.09-4.03(8H, m)。(LC-MS：[M+2H] 2+/Rt(min))=203.2 [M+H] +/ 0.596
化合物4亦藉由下列方法合成。 化合物4：4-(呋喃并[2,3- d]嘧啶-4-基)- N-(喹啉-7-基甲基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺
Figure 02_image297
將4-(呋喃并[2,3- d]嘧啶-4-基)- N-(喹啉-7-基甲基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺二-TFA鹽(40 mg)懸浮在氯仿(40 mL)中。添加飽和碳酸氫鈉水和攪拌之後，分離有機相和水相。將有機相用硫酸鈉乾燥及接著過濾並在減壓下濃縮以獲得化合物4(20 mg)。 1H-NMR(CDCl 3)δ：8.81(1H, dd, J=2.0, 4.8 Hz), 8.29(1H, s), 8.17(1H, d, J=8.4 Hz), 8.04(1H, s), 7.75(1H, d, J=8.8 Hz), 7.56(1H, dd, J=1.2, 8.4 Hz), 7.43(1H, d, J=2.0 Hz), 7.38(1H, dd, J=4.8, 8.4 Hz), 6.71(1H, d, J=2.4 Hz), 6.53(1H, brs), 5.11(2H, d, J=4.8 Hz), 4.15-4.04(8H, m)。(LC-MS：[M+2H] 2+/Rt(min))=203.2 [M+H] +/ 0.596 化合物5：4-(呋喃并[2,3- d]嘧啶-4-基)- N-((四氫- 2H-哌喃-4-基)甲基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺
Figure 02_image299
將4-胺甲基四氫哌喃(0.04mL)、三乙胺(0.15 mL)、和硫光氣(0.03 mL)之DMF溶液(3 mL)攪拌4小時，同時用冰冷卻。將4-(哌𠯤-1-基)呋喃并[2,3- d]嘧啶二鹽酸鹽(100 mg)加至反應溶液，並將反應溶液在室溫下攪拌12小時。在減壓下濃縮反應溶液之後，藉由矽膠層析法(動相：氯仿/甲醇)將所得物純化以獲得化合物5(43 mg)。 1H-NMR(CDCl 3)δ：8.39(1H, s), 7.53(1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 6.78(1H, d, J=2.8 Hz), 5.74(1H, brs), 4.14(8H, s), 3.97(2H, dd, J=3.2, 11.2 Hz), 3.60(2H, t, J=4.4 Hz), 3.36(2H, dt, J=2.4, 12.0 Hz), 2.06-1.96(1H, m), 1.64(2H, dd, J=2.0, 13.2 Hz), 1.39-1.28(2H, m)。(LC-MS：[M+H] +/Rt(min))=362.2 [M+H] +/0.670 化合物15： N-((6-氯吡啶-2-基)甲基)-4-(呋喃并[2,3- d]嘧啶-4-基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺
Figure 02_image301
將(6-氯吡啶-2-基)甲胺(318 mg)、DIPEA (0.65 mL)、和硫光氣(0.11 mL)之氯仿溶液(3 mL)攪拌30分鐘，同時用冰冷卻。將4-(哌𠯤-1-基)呋喃并[2,3- d]嘧啶二鹽酸鹽(409 mg)和DIPEA(0.65 mL)之氯仿溶液(3 mL)加至反應溶液，並將反應溶液在室溫下攪拌2小時。在減壓下濃縮反應溶液之後，藉由矽膠層析法(動相：氯仿/甲醇)將所得物純化以獲得化合物15(207 mg)。 1H-NMR(CDCl 3)δ：8.39(1H, s), 7.63(1H, t, J=7.6 Hz), 7.51(1H, d, J=2.0 Hz), 7.23(2H, d, J=8.8 Hz), 7.10(1H ,brs), 6.78(2H, d, J=2.8 Hz), 4.19-4.13(8H, m)。(LC-MS：[M+H] +/Rt(min))=389.2 [M+H] +/ 0.823 化合物17： N-(苯并[ d] [1,3]二氧呃-5-基甲基)-4-(呋喃并[2,3- d]嘧啶-4-基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺
Figure 02_image303
將4-(哌𠯤-1-基)呋喃并[2,3- d]嘧啶二鹽酸鹽(61 mg)、3,4-亞甲基二氧基苯甲基異硫氰酸酯(64 mg)、和DIPEA(170 mg)之DMF溶液(1 mL)在室溫下攪拌20小時。在減壓下濃縮反應溶液之後，藉由矽膠層析法(動相：己烷/乙酸乙酯)將所得物純化以獲得化合物17(83 mg)。 1H-NMR(DMSO-d 6)δ：8.30(1H, d, J=4.4 Hz), 8.17(1H, s), 7.88(1H, d, J=2.8 Hz), 7.23(1H, d,J=2.8 Hz), 6.91(1H, d, J=1.2 Hz), 6.84-6.77(2H, m), 5.96(2H, s), 4.70(2H, d, J=5.6 Hz), 4.08-3.98(8H, m)。 (LC-MS：[M+H] +/Rt(min))=398.0 [M+H] +/0.810 化合物36：5((4-(呋喃并[2,3- d]嘧啶-4-基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺)甲基)吲哚啉-1-甲酸三級-丁基酯
Figure 02_image305
5-(胺甲基)吲哚啉-1-甲酸三級-丁基酯(90 mg)和硫光氣(0.03 mL)之氯仿溶液(3 mL)攪拌30分鐘，同時用冰冷卻。將4-(哌𠯤-1-基)呋喃并[2,3- d]嘧啶二鹽酸鹽(50 mg)和DIPEA(0.19 mL)之氯仿溶液(3 mL)加至反應溶液，並將反應溶液在室溫下攪拌2小時。在減壓下濃縮反應溶液之後，藉由矽膠層析法(動相：氯仿/甲醇)將所得物純化以獲得化合物5(48 mg)。(LC-MS：[M+H] +/Rt(min)) =495.4 [M+H] +/1.009
化合物36亦藉由下列方法合成。 化合物36：5((4-(呋喃并[2,3- d]嘧啶-4-基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺)甲基)吲哚啉-1-甲酸三級-丁基酯
Figure 02_image307
在30分鐘內將5-(異硫氰基甲基)吲哚啉-1-甲酸三級-丁基酯(3.51 g)之氯仿溶液(50 mL)滴加至三乙胺(9.62 mL)之氯仿溶液(100 mL)並將4-(哌𠯤-1-基)呋喃并[2,3-d]嘧啶二鹽酸鹽(3.51 g)攪拌4小時，同時用冰冷卻。在減壓下濃縮反應溶液之後，將反應混合物溶解在氯仿中並用飽和碳酸氫鈉水(50 mL)洗滌3次。將有機相用硫酸鈉乾燥，過濾，和以減壓濃縮。將胺基矽膠加至所得物之EtOAc(50 mL)並在室溫下攪拌。將反應混合物過濾並以減壓濃縮以產生化合物36(5.84 g)。 1H-NMR(CDCl 3)δ：8.40(1H, s), 7.56(1H, d, J=2.4 Hz), 7.14-7.10(2H, m), 6.82(1H, d, J=2.4 Hz), 4.78(2H, d, J=4.4 Hz), 4.16(8H, brs), 3.95(2H, t, J=8.4 Hz),(2H, d, J=8.4 Hz) (LC-MS：[M+H] +/Rt(min))=495.3[M+H] +/1.021
藉由與化合物1相同的方法從對應原料獲得表4中所示化合物。藉由矽膠層析法純化之化合物獲得為游離形式，及藉由逆相HPLC純化之化合物獲得為TFA鹽。 [表4]
化合物編號 結構式 IUPAC名稱 NMR LCMS數據(LC-MS：[M+H] +/Rt(min))
6
Figure 02_image309
 4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-(4-(甲氧基甲基)苯甲基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺 398.2[M+H] +/0.816 min
7
Figure 02_image311
 4-(5-溴呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6)：δ 8.42(1H, s), 8.28(1H, s), 7.86(1H, brs), 3.92-4.03(4H, m), 3.71-3.90(6H, m), 3.34-3.45(2H, m), 3.17-3.28(2H, m), 1.88-2.00(1H, m), 1.48-1.61(2H, m), 1.05-1.25(2H, m).；442.2[M+H] +/0.813 min   
8
Figure 02_image313
 4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基環己基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺 376.3[M+H] +/0.733 min
9
Figure 02_image315
 4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺 423.2[M+H] +/0.854 min   
10
Figure 02_image317
 4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-((4-甲基吡啶-2-基)甲基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺 369.2[M+H] +/0.584 min
12
Figure 02_image319
 N-((4-氯吡啶-2-基)甲基)-4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺 389.1[M+H] +/0.774 min   
13
Figure 02_image321
 (4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌𠯤-1-基)(7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)甲硫酮 374.2[M+H] +/0.733 min
14
Figure 02_image323
 4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-((4-甲氧基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺 392.2[M+H] +/0.709 min   
16
Figure 02_image325
 N-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺 373.1[M+H] +/0.733 min
17
Figure 02_image325
 N-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺 373.1[M+H] +/0.733 min
18
Figure 02_image327
 N-(2-(苯并[d][1,3]二氧呃-5-基)乙基)-4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺 412.0[M+H] +/0.846 min
19
Figure 02_image329
 N-((1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)甲基)-4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺 396.0[M+H] +/0.745 min
20
Figure 02_image331
 N-苯甲基-4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺 354.0[M+H] +/0.817 min
21
Figure 02_image333
 4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-(吡啶-2-基甲基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺 355.0[M+H] +/0.520 min
22
Figure 02_image335
 N-((2,3-二氫苯并呋喃-5-基)甲基)-4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺 396.0[M+H] +/0.809 min
23
Figure 02_image337
 N-(苯并呋喃-6-基甲基)-4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺 394.0[M+H] +/0.856 min
24
Figure 02_image339
 N-環己基-4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺 346.3[M+H] +/0.871 min
26
Figure 02_image341
 N-(環己基甲基)-4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺 360.4[M+H] +/0.956 min
27
Figure 02_image343
 4-(5-溴呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-(喹㗁啉-6-基甲基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺 484.3[M+H] +/0.801 min
28
Figure 02_image345
 4-(5-溴呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-((1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)甲基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺 172.2[M+2H] 2+/0.881 min
29
Figure 02_image347
 4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺 376.4[M+H] +/0.706 min
30
Figure 02_image349
 4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-(3-甲氧基苯甲基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺 384.4[M+H] +/0.821 min
32
Figure 02_image351
 4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-(喹啉-6-基甲基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺 203.2[M+2H] +/0.560 min   
33
Figure 02_image353
 4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-((1-甲基-1H-吲哚-6-基)甲基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺 407.4[M+H] +/0.878 min   
34
Figure 02_image355
 4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-(異喹啉-6-基甲基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺 203.3[M+2H] +/0.562 min   
37
Figure 02_image357
 6-((4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺基)甲基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸三級-丁基酯 509.4[M+H] +/1.031 min   
38
Figure 02_image359
 N-((6-溴吡啶-2-基)甲基)-4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺 433.2[M+H] +/0.786 min   
41
Figure 02_image361
 4-(5-溴呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-環己基哌𠯤-1-硫代甲醯胺 424.2[M+H] +/1.013 min   
42
Figure 02_image363
 4-(5-溴呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺 454.3[M+H] +/0.844 min   
43
Figure 02_image365
 4-(5-溴呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-(吡啶-2-基甲基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺 433.2[M+H] +/0.633 min   
45
Figure 02_image367
 N-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺 457.2[M+H] +/0.928 min   
46
Figure 02_image369
 4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺 212.2[M+2H] +/0.831 min   
47
Figure 02_image371
 4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺 385.3[M+H] +/0.776 min   
48
Figure 02_image373
 4-(5-氰基呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-((1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)甲基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺 421.3[M+H] +/0.794 min   
49
Figure 02_image375
 (5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)(4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌𠯤-1-基)甲硫酮 367.2[M+H] +/0.698 min   
50
Figure 02_image377
 (5,8-二氫-1,7-㖠啶-7(6H)-基)(4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌𠯤-1-基)甲硫酮 381.2[M+H] +/0.627 min   
51
Figure 02_image379
 N-((5,6-二甲基吡啶-2-基)甲基)-4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺 383.3[M+H] +/0.556min   
52
Figure 02_image381
 (2-氯-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)(4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌𠯤-1-基)甲硫酮 401.2[M+H] +/0.863 min   
54
Figure 02_image383
 4-(5-氰基呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺 401.3[M+H] +/0.753 min   
55
Figure 02_image385
 4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-(3-(四氫-2H-哌喃-4-基)丙基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺 390.3[M+H] +/0.772 min   
56
Figure 02_image387
 N-((4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺 380.3[M+H] +/0.674 min   
57
Figure 02_image389
 N-((2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺 390.3[M+H] +/0.744 min   
58
Figure 02_image391
 N-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺 389.1[M+H] +/0.756 min   
59
Figure 02_image393
 N-((4-乙基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺 390.2[M+H] +/0.771 min   
60
Figure 02_image395
 N-((6-氰基吡啶-2-基)甲基)-4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺 380.2[M+H] +/0.704 min   
61
Figure 02_image397
 4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-((6-側氧-1,6-二氫吡啶-2-基)甲基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺 371.2[M+H] +/0.827 min   
62
Figure 02_image399
 N-((3-氯吡啶-2-基)甲基)-4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺 389.2[M+H] +/0.782 min   
63
Figure 02_image401
 N-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲基)-4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺 391.2[M+H] +/0.752 min   
64
Figure 02_image403
 N-(3,4-二甲氧基苯甲基)-4-(呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺 414.0[M+H]+/0.661 min   
66
Figure 02_image405
 N-(苯并[d][1,3]二氧呃-5-基甲基)-4-(呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺 398.0[M+H]+/0.771 min   
67
Figure 02_image197
 N-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二㗁𠯤-6-基)甲基)-4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺 412.0[M+H] +/0.868 min   
68
Figure 02_image199
 4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-(2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺 195.5[M+2H] +/0.406 min   
69
Figure 02_image201
 4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-(㗁唑-4-基甲基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺 345.0[M+H] +/0.595 min   
70
Figure 02_image203
 4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺 188.1[M+2H] +/0.508 min   
71
Figure 02_image205
 4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-(異吲哚啉-5-基甲基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺 198.0[M+2H] +/0.571 min   
73
Figure 02_image209
 4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-(4-(N-(嘧啶-2-基)胺磺醯基)苯基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺 497.0[M+H] +/0.653 min   
74
Figure 02_image211
 4-((4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯 412.3[M+H] +/0.812 min   
77
Figure 02_image217
 4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-(吡啶-4-基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺 341.2[M+H] +/0.458 min   
79
Figure 02_image221
 N-苯甲基-4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-(2-嗎啉基乙基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺 467.4[M+H] +/0.639 min   
80
Figure 02_image223
 4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-(2-羥乙基)-N-(4-甲氧基苯甲基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺 428.3[M+H] +/0.804 min   
81
Figure 02_image225
 4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-(2-嗎啉基乙基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺 377.4[M+H] +/0.447 min   
83
Figure 02_image229
 N,N-二苯甲基-4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺 444.4[M+H] +/1.143 min   
84
Figure 02_image231
 4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺 348.3[M+H] +/0.635 min   
85
Figure 02_image233
 4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-苯基哌𠯤-1-硫代甲醯胺 340.3[M+H] +/0.752 min   
86
Figure 02_image235
 4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-(吡啶-4-基甲基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺 178.2[M+2H] +/0.484 min   
88
Figure 02_image239
 4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-(4-羥基-3-甲氧基苯甲基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺 400.3[M+H] +/0.692 min   
89
Figure 02_image241
 4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-(3-嗎啉基丙基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺 391.3[M+H] +/0.488 min   
90
Figure 02_image243
 4-(5-氰基呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺 387.3[M+H] +/0.702 min   
91
Figure 02_image245
 4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-((4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺 378.2[M+H] +/0.581 min   
92
Figure 02_image247
 4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-((4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺 376.2[M+H] +/0.709 min   
93
Figure 02_image249
 N-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺 373.1[M+H] +/0.685 min   
94
Figure 02_image251
 N-((5-氰基吡啶-2-基)甲基)-4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺 380.3[M+H] +/0.684 min   
95
Figure 02_image253
 4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-((3-羥基吡啶-2-基)甲基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺 371.2[M+H] +/0.495 min   
96
Figure 02_image255
 N-(2-(苯并[d][1,3]二氧呃-5-基)乙基)-4-(呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺 412.0[M+H]+/0.763 min   
97
Figure 02_image257
 4-(呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-N-(喹㗁啉-6-基甲基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺 406.3[M+H] +/0.530 min
98
Figure 02_image259
 N-((1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)甲基)-4-(呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺 396.3[M+H] +/0.591 min   
99
Figure 02_image261
 N-((2,3-二氫苯并呋喃-5-基)甲基)-4-(呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺 396.3[M+H] +/0.657 min   
化合物75：4-(呋喃并[2,3- d]嘧啶-4-基)- N-(4-(羥甲基)苯甲基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺
Figure 02_image434
將4M硼氫化鋰THF溶液(0.03 mL)加至4-((4-(呋喃并[2,3- d]嘧啶-4-基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺)甲基)苯甲酸甲酯(53 mg)之THF溶液(10 mL)，同時用冰冷卻，並將反應溶液在室溫下攪拌12小時。將反應溶液用飽和氯化銨水溶液淬滅及接著用乙酸乙酯稀釋，並用水及飽和鹽水洗滌。接著將反應溶液用硫酸鈉乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法(動相：氯仿/甲醇)將所得物純化以獲得化合物75(48 mg)。LC-MS：[M+H] +/Rt(min)=384.3 [M+H] +/0.654。 化合物76：4-((4-(呋喃并[2,3- d]嘧啶-4-基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺)甲基)苯甲酸酯
Figure 02_image436
將氫氧化鋰(6 mg)加至4-((4-(呋喃并[2,3- d]嘧啶-4-基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺)甲基)苯甲酸甲基酯(20 mg)之THF溶液(5 mL)，同時用冰冷卻，並將反應溶液在室溫下攪拌12小時。濃縮反應溶液之後，藉由逆相HPLC(動相：0.035% TFA溶液/乙腈)將所得物純化以獲得化合物76之單-TFA鹽(3 mg)。(LC-MS：[M+H] +/Rt(min))=396.3 [M+H] +/0.638 化合物78： N-(三級-丁氧基羰基)- N-(5-(6-((4-(呋喃并[2,3- d]嘧啶-4-基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺)甲基)-1 H-吲哚-1-基)-5-側氧戊基)甘胺酸三級-丁基酯
Figure 02_image438
將氫化鈉(27 mg)加至 N-((1 H-吲哚-6-基)甲基)-4-(呋喃并[2,3- d]嘧啶-4-基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺(60 mg)之THF溶液(5 mL)，同時冷卻，並接著將反應溶液在室溫下攪拌30分鐘。將戊酸5-((2-(三級-丁氧基)-2-側氧乙基)(三級-丁氧羰基)胺基)酯(76 mg)、三乙胺(0.04 mL)、和PyBOP(159 mg)之THF溶液(5 mL)在室溫下分開攪拌1小時。在室溫下混合上述反應溶液之後，將反應溶液攪拌12小時。將反應溶液用乙酸乙酯稀釋，接著用飽和碳酸氫鈉水及飽和鹽水洗滌。接著將有機相用硫酸鈉乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法(動相：己烷/乙酸乙酯)將所得原產物純化以獲得化合物78(108 mg)。LC-MS：[M+H] +/Rt(min)=706.7 [M+H] +/1.177。 化合物44：4-(呋喃并[2,3- d]嘧啶-4-基)- N-((1-甲基吲哚啉-5-基)甲基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺
Figure 02_image440
將三乙醯氧基硼氫化物(50 mg)加至4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-(吲哚啉-5-基甲基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺二鹽酸鹽(11 mg)、福馬林(1 mL)、和乙酸(0.6 μL)之甲醇溶液(1 mL)，及接著將反應溶液在室溫下攪拌12小時。將反應溶液用乙酸乙酯稀釋，接著用飽和碳酸氫鈉水及飽和鹽水洗滌。接著將有機相用硫酸鈉乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。藉由逆相HPLC(動相：0.035% TFA 溶液/乙腈)將所得原產物純化以獲得化合物44二-TFA鹽(3 mg)。 (LC-MS：[M+H] +/Rt(min))=409.4 [M+H] +/0.712
藉由與化合物44二-TFA鹽相同的方法從對應原料獲得表5中所示化合物的鹽。 [表5]
化合物編號 結構式 LCMS數據(LC-MS：[M+H] +/Rt(min))
39
Figure 02_image442
 212.2 [M+2H] 2+/0.745 min   
72
Figure 02_image444
 205.0 [M+2H] +/0.670 min
化合物87：4-(呋喃并[2,3- d]嘧啶-4-基)- N-((1-甲基吲哚啉-5-基)甲基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺
Figure 02_image446
將乙酸酐(8.9 μL)加至4-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-(吲哚啉-5-基甲基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺二鹽酸鹽(11 mg)和吡啶(7.6 μL)之THF溶液(2 mL)，並接著將反應溶液在室溫下攪拌2小時。將反應溶液用乙酸乙酯稀釋，接著用飽和碳酸氫鈉水及飽和鹽水洗滌。接著將有機相用硫酸鈉乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。藉由逆相HPLC(動相：0.035% TFA 溶液/乙腈)將所得原產物純化。接著將所得化合物溶解在乙酸乙酯中，接著用飽和碳酸氫鈉水洗滌。接著將有機相用硫酸鈉乾燥，過濾，及在減壓下濃縮以獲得化合物87(4 mg)。LC-MS：[M+H] +/Rt(min)=437.4 [M+H] +/0.716。
藉由與化合物87相同的方法從對應原料獲得表6中所示化合物。 [表6]
化合物編號 結構式 LCMS數據(LC-MS：[M+H] +/Rt(min))
40
Figure 02_image448
 451.3 [M+H] +/0.743 min   
化合物2： N-(3,4-二甲氧基苯甲基)-4-(呋喃并[2,3- d]嘧啶-4-基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺單鹽酸鹽
Figure 02_image450
將濃鹽酸(0.09 mL)加至 N-(3,4-二甲氧基苯甲基)-4-(呋喃并[2,3- d]嘧啶-4-基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺(73 mg)之丙酮溶液(5 mL)中，並將反應溶液在室溫下攪拌20小時。將所得固體濾出，用丙酮洗滌，及在減壓下乾燥以獲得化合物2單鹽酸鹽(52 mg)。 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ：8.28-8.34(1H, m), 8.13-8.22(1H, m), 7.86-7.93(1H, m), 7.20-7.27(1H, m), 6.94-7.02(1H, m), 6.80-6.91(2H, m), 4.67-4.77(2H, m), 3.92-4.08(8H, m), 3.71(6H, s)。(LC-MS：[M+H] +/Rt(min))=414.3 [M+H] +/0.759
藉由與化合物2單鹽酸鹽相同的方法從對應原料獲得表7中所示化合物的鹽。 [表7]
化合物編號 結構式 NMR LCMS數據(LC-MS：[M+H] +/Rt(min))
3
Figure 02_image075
 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.91(2H,dd,J=2.0,6.0Hz),8.47(1H,t,J=6.4Hz),8.31(1H,s),8.05(1H,d,J=8.8Hz),7.95(1H,s),7.89(1H,d,J=2.8Hz),7.85(1H,dd,J=1.6,8.4Hz),7.25(1H,d,J=6.4Hz),5.06(2H,d,J=6.4Hz),4.09-4.02(8H,m) LC-MS：406.3[M+H] +/0.676
4
Figure 02_image077
 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：9.25(1H,d,J=1.2,6.4Hz),9.15(1H,d,J=8.0Hz),8.73(1H,t,J=4.8Hz),8.33-8.28(3H,m),8.04(1H,dd,J=4.8,8.0Hz),7.94-7.91(2H,m),7.27(1H,d,J=2.0Hz),5.09(2H,d,J=6.4Hz),4.13-4.06(8H,m) LC-MS：203.2[M+2H] 2+/0.591
5   
Figure 02_image079
 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.33(1H,s),7.91(1H,d,J=2.4Hz),7.80(1H,brs),7.25(1H,d,J=2.4Hz),3.99(8H,s),3.83(2H,dd,J=2.4,11.2Hz),3.40(2H,t,J=6.4Hz),3.23(2H,dt,J=2.0,11.6Hz),1.99-1.90(1H,m),1.57(2H,dd,J=2.0,12.8Hz),1.17(2H,dq,J=4.8,12.0Hz) LC-MS：362.2[M+H] +/0.684
6   
Figure 02_image081
 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ：8.22-8.40(2H, m), 7.82-7.96(1H, m), 7.16-7.35(5H, m), 4.75-4.83(2H, m), 4.29-4.41(2H, m), 3.91-4.13(8H, m), 3.91(3H, s) LC-MS：398.2[M+H] +/0.816 min
7   
Figure 02_image083
 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ：8.42(1H, s), 8.28(1H, s), 7.86(1H, brs), 3.92-4.03(4H, m), 3.71-3.90(6H, m), 3.34-3.45(2H, m), 3.17-3.28(2H, m), 1.88-2.00(1H, m), 1.48-1.61(2H, m), 1.05-1.25(2H, m) LC-MS：442.2[M+H] +/0.813 min
8   
Figure 02_image085
 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ：8.31(1H, s), 7.90-7.91(1H, m), 7.33-7.47(1H, brs), 7.23-7.24(1H, m), 4.11-4.24(1H, m), 3.92-4.03(8H, m), 3.97(3H, s), 3.01-3.11(1H, m), 1.96-2.04(2H, m), 1.85-1.96(2H, m), 1.30-1.44(2H, m), 1.04-1.18(2H, m) LC-MS：376.3[M+H] +/0.733 min
9
Figure 02_image087
 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ：8.78-8.83(1H, m), 8.51-8.62(1H, brm), 8.31-8.38(1H, m), 7.89-7.97(1H, m), 7.64-7.72(2H, m), 7.25-7.33(1H, m), 4.93-5.02(2H, m), 3.97-4.15(8H, m) LC-MS：423.2[M+H] +/0.854 min
10   
Figure 02_image089
 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ：8.77-8.84(1H, m), 8.62-8.69(1H, m), 8.31-8.38(1H, m), 7.89-7.96(1H, m), 7.77-7.83(1H, m), 7.70-7.77(1H, m), 7.23-7.32(1H, m), 4.96-5.10(2H, m), 4.00-4.19(8H, m), 2.57(3H, s)LC-MS：369.2[M+H] +/0.584 min
12
Figure 02_image093
 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.50(1H,d,J=6.4Hz),8.36(1H,t,J=6.4Hz),8.31(1H,s),7.89(1H,d,J=3.2Hz),7.46-7.43(2H,m),7.25(1H,d,J=3.2Hz),4.88(2H,d,J=6.4Hz),4.08-3.99(8H,m) LC-MS：389.1[M+H] +/0.774
13
Figure 02_image095
 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.30(1H,s),7.89(1H,d,J=2.4Hz),7.20(1H,d,J=2.8Hz),3.98-3.95(8H,m),3.88-3.85(4H,m),3.51(4H,t,J=6.4Hz),1.67(4H,t,J=6.4Hz) LC-MS：374.2[M+H] +/0.733
14
Figure 02_image097
 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.30(1H,s),7.88(1H,d,J=2.4Hz),7.24(1H,d,J=2.4Hz),7.08(1H,t,J=4.8Hz),4.05-3.99(8H,m),3.77(2H,d,J=6.4Hz),3.62-3.59(2H,m),3.49(2H,t,J=6.8Hz),3.17(3H,s),1.65-1.51(4H,m) LC-MS：392.2[M+H] +/0.709
15
Figure 02_image099
 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.45(1H,t,J=6.4Hz),8.32(1H,s),7.90(1H,d,J=2.4Hz),7.79(1H,t,J=7.6Hz),7.36-7.26(3H,m),4.82(2H,d,J=6.4Hz),4.08-4.02(8H,m) LC-MS：389.2[M+H] +/0.826
化合物11：4-(呋喃并[2,3- d]嘧啶-4-基)- N-(吲哚啉-5-基甲基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺
Figure 02_image464
將5((4-(呋喃并[2,3- d]嘧啶-4-基)哌𠯤-1-硫代甲醯胺)甲基)吲哚啉-1-甲酸三級-丁基酯(化合物36，19 mg)在CPME(5mL)中的4M鹽酸中於室溫下攪拌6小時。濃縮反應溶液。將所得固體懸浮於乙酸乙酯並攪拌1小時，及接著濾出以獲得化合物11二鹽酸鹽(18 mg)。 1H-NMR(400 MHz, CD 3CD―d 4) δ：8.42(1H, s), 7.87(1H, d, J=2.8 Hz), 7.50(1H, s), 7.42(2H, s), 7.28(1H, d, J=2.8 Hz), 4.94(2H, s), 4.84(8H, s), 4.20(2H, s), 3.85(2H, t, J=7.2 Hz), 3.34(2H, s)。(LC-MS：[M+2H] 2+/Rt(min))=198.2 [M+2H] 2+/ 0.356
藉由與化合物11二鹽酸鹽相同的方法從對應原料獲得表8中所示化合物的鹽。
Figure 02_image466
分析例 材料和方法
試劑、22Rv1、MDA-MB-231、和Ov56細胞係購自ATCC並根據製造商的說明進行培養。CellTiter-Glo細胞生存力分析(G7570)係購自Promega並根據製造商的步驟準則使用。人類RAD51/RECA(Sandwich ELISA) ELISA套組(LS-F6761)係購自Lifespan Bio(LSBio)。奧拉帕尼(olaparib)(S1060)和喜樹鹼(S1288)係購自Selleck chemicals。
抗體。對RAD51的兔單株抗體(ab133534，1：800)和對Geminin的小鼠單株抗體(ab104306，1：250)係購自Abcam。對ATF4(cat # 11815，1：1000)和Phospho eIF2a(cat# 3398)的兔單株抗體係購自Cell Signaling Technology。山羊抗兔488(A27035，1：1000)和山羊抗鼠647(A28181，1：1000)二級抗體係購自ThermoFisher Scientific。GAPDH(sc-365062；1：1000-2000)抗體係購自Santa Cruz Technologies。核染色Hoechst 33342(cat# 62249)也購自ThermoFisher Scientific。 分析例1：FaDu細胞中RAD51含量減少的分析
進行分析以評估某些本文所揭示之化合物減少FaDu細胞中RAD51含量的能力。結果報告為各分析化合物的IC 50範圍。
FaDu細胞獲自美國典型培養物保藏中心(ATCC)。細胞在含有 10%胎牛血清和1%青黴素/鏈黴素的MEM培養基中於37°C在5%CO 2存在下培養。將細胞以每孔2 x 10 5個細胞接種在12孔板中，及添加待評估化合物以使DMSO的最終濃度為0.1%，並將細胞培養24小時。培養結束後，移除培養上清液並用PBS洗滌。用RIPA緩衝液(放射免疫沉澱緩衝液)裂解細胞，並取回裂解液。
測量取回的裂解物之蛋白質濃度，並用0.1x 樣品緩衝液稀釋裂解物，以使7 μL中的蛋白質質量恆定。接著添加3 μL的5× Fluorescence Mastar Mix，並將混合物用加熱塊在100°C下加熱5分鐘。根據Wes(SimpleProtein)的步驟準則將加熱的樣品分配在板上。將支架(ladder)和樣品分配於管柱A中，將阻斷緩衝液分配於管柱B中，將初級抗體(抗-RAD51抗體(CST，#8875，1：100)和抗微管蛋白抗體(CST，#3873S，1：1000))分配於管柱C中，將HRP(山葵過氧化酶)標記二級抗體(等量的抗小鼠抗體和抗兔抗體的混合物)分配於管柱D中，和將HRP受質混合物分配於管柱E中。應用毛細管電泳是根據Wes的標準步驟準則以獲得定量數據。
表9顯示各分析化合物的IC 50範圍，其中“A”表示在分析中具有小於0.3 µM的IC 50之化合物，“B”表示在分析中具有從0.3 µM至1 µM的IC 50之化合物和“C”表示在分析中具有大於1 µM的IC 50之化合物。
Figure 02_image468
Figure 02_image470
Figure 02_image472
分析例2：免疫墨點分析
ER壓力誘發之UPR是一種細胞適應性反應，其進化形成(evolved)以透過eIF2α的磷酸化減少蛋白質合成和透過XBP1和ATF6α的轉錄活化增加ER蛋白質折疊和降解能力來恢復蛋白質折疊穩態[PMID：22116877]。若UPR不能解決蛋白質折疊缺陷，則細胞會透過ATF4和CHOP活化而發生凋亡[PMID：23624402]。在22Rv1細胞中使用西方墨點分析測試化合物1在誘發ER壓力中的功效，其引起eIF2α磷酸化和活化ATF4 轉錄因子的能力。
用10μM化合物1處理22Rv1細胞。在圖1所示的時間段後藉由用冰冷的PBS洗滌收穫細胞及接著在冰上用含有1% Halt蛋白酶和磷酸酶抑制劑混合物(ThermoFisher Scientific, 78444)的冰冷RIPA緩衝液(Cell Signaling Technologies, 9806S)溶解。將全細胞溶解產物(lysate)進行超音波振盪並在4℃下以 16,000 x g離心10 min，及使用BCA蛋白質分析套組(ThermoScientific, 23225)測定上清液的蛋白質濃度。在NuPAGE Novex 4%-12% Bis-Tris蛋白凝膠(Thermo Fisher Scientific, NP0335BOX)上分級等量的蛋白質溶解產物(30 μg/泳道和10 μg/泳道僅用於Histone H3免疫墨點)並轉移至低螢光PVDF(Millipore, IPFL07810)膜。隨後，將膜在室溫下以5% BSA阻斷1小時及接著用適當的抗體在4℃下處理過夜。結合IRDye 700(926-68171)或800(827-08365)之山羊抗兔IgG和結合IRDye 700(926-68170)或800(827-08364)之山羊抗小鼠IgG二級抗體係購自Li-Cor Biosciences並以1：20000在5% BSA在TBST(TBS-Tween 20；Genesee Scientific，18-235B)中使用。用Li-Cor Odyssey CLX成像系統顯現蛋白質表現。Li-Cor Image Studio軟體係使用於西方墨點分析和定量。
如圖1中所示，以10 µM化合物1處理細胞，處理15分鐘之後eIF2α的磷酸化顯著增加。另外，在以化合物1處理2小時之後轉錄因子ATF4之表現亦顯著增加。此數據證明化合物1誘發ER壓力導致癌細胞中之UPR。 分析例3：藉由即時定量(qRT)-PCR之基因表現分析
化合物1和化合物4二鹽酸鹽在活化ATF4中的有效性係使用RT-qPCR分析ATF4調節基因(即TRIB3、GADD34、ERO1α和ATF3)的表現來評估。使用Quiagene RNAeasy套組從細胞中分離總RNA。使用Superscript III第一鏈合成超級混合物套組(Superscript III First-strand synthesis SuperMix Kit)(Invitrogen)，在50℃下經50分鐘，然後在85℃下經5分鐘，從20 µL反應體積之500 ng總RNA合成cDNA。使用QuantStudio 3系統進行ATF3、TRIB3、GADD34、ERO1a和GAPDH mRNA含量之qPCR分析。Taqman即時PCR分析探針係購自ThermoFisher Scientific。如圖2A-D所示，在處理6小時後，以化合物1或化合物4二鹽酸鹽處理22Rv1細胞導致所選基因(TRIB3、GADD34、ERO1α和ATF3)的表現顯著增加。 分析例4：RAD51 ELISA分析
為了測試化合物1、化合物5鹽酸鹽、化合物2鹽酸鹽、化合物3二鹽酸鹽、化合物11二鹽酸鹽、化合物4二鹽酸鹽和化合物15二鹽酸鹽的功效，藉由市售的ELISA測定法評估彼等活體外在蛋白質含量下減少RAD51之含量的能力。
22Rv1細胞用濃度範圍從0-25 μM 的所示化合物處理24 小時。處理 24小時後，收穫細胞並在含有Halt蛋白酶和磷酸酶抑制劑混合物(cocktail)的冰冷PBS中溶解。BCA分析係用於定量細胞溶解產物中的蛋白質。根據製造商的步驟準則，使用人類RAD51/RecA夾心酵素結合免疫吸附分析法(ELISA)套組(LSBio, Seattle, WA)測量 RAD51含量。
如圖3A-G所示，與100 nM濃度的媒液對照組相比，所有測試的化合物證明在處理24小時後，RAD51蛋白質含量減少＞ 35%。特別地，化合物15二鹽酸鹽、化合物4二鹽酸鹽、化合物11二鹽酸鹽、和化合物3二鹽酸鹽證明在100 nM濃度下RAD51含量減少更多(＞50%)，其RAD51蛋白含量之減少分別為61.84%、61.66%、54.60%和53.00%。 分析例5：RAD51病灶分析
已確定RAD51在HRR中起關鍵作用(PMID：12778123)。為了評估所揭示的化合物對HRR功能狀態的影響，使用螢光顯微鏡法評估細胞週期(geminin陽性)的S/G2期之RAD51病灶陽性腫瘤細胞(22Rv1)。
將22Rv1細胞以用濃度範圍從0 - 1 µM的所示化合物與0.1 µM喜樹鹼組合處理24/48/72 小時。各培養後，使用4%甲醛(PFA)將細胞在室溫下固定20 min，接著用PBS中的0.3% Triton X-100進行透化。在添加初級抗體之前，將細胞在4℃下用阻斷緩衝液(PBS + 3% 山羊血清)阻斷過夜。將初級抗體稀釋在PBS中(抗-RAD51以1：800稀釋和抗-Geminin以1：250稀釋)並與細胞一起在4℃下培養過夜。將二級抗體稀釋在PBS(山羊抗兔488和山羊抗小鼠647以1：1000 稀釋)並與細胞一起在室溫下培養3小時。染色步驟之後，用Hoechst 405對細胞核進行複染。使用具40X/0.95 NA Nikon物鏡、12個視野/孔像素合併(binning)1x1之高含量篩選顯微鏡(GE IN細胞分析儀6500)進行成像。使用3通道以共聚焦模式獲取圖像(Hoechst：通道1 Ex. 405 Em.(445/58)、RAD51：通道2 Ex.488 Em.(524/48)和Geminin：通道3 Ex. 642 Em.(682/60))。使用最大強度投影(5個Z切片，1.5 µm步長)於分析RAD51病灶。使用Thermo Fisher HCS Studio 6.6.1，Cellomics Scan進行圖像定量分析。Cellomics Spot Detector BioApplication演算法係使用於圖像定量，並應用無偏差自動異常值剔除Phyton腳本。
圖4顯示對照組細胞、喜樹鹼處理的細胞和用0.1 µM或1 µM的指示化合物(化合物1、化合物2鹽酸鹽、化合物11二鹽酸鹽、化合物4二鹽酸鹽和化合物15二鹽酸鹽)與0.1 µM喜樹鹼組合處理的細胞之實例螢光顯微照片。如圖5A-C所示，在1 µM濃度下72小時後，所有測試化合物證明RAD51病灶形成顯著減少。在1 µM下在所有測試的時間點，化合物4二鹽酸鹽和化合物15二鹽酸鹽顯示RAD51-病灶形成顯著減少。 分析例6：細胞生存力分析
聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制劑(PARPi)在具有HRR缺陷的癌症中有效(PMID：30934991)。具有HRR缺陷的細胞(包括BRCA1或BRCA2(BRCA1/2)基因中具有有害變異的細胞)對PARPi特別敏感(PMID：15829967、15829966、18971340)。在乳癌(BC)中，PARPi 奧拉帕尼(olaparib)(Lynparza®)在帶有生殖系列BRCA1/2(gBRCA)致病性變異的轉移性患者中的功效結果已導致其最近獲得了食品和藥物管理局的批准(PMID：28578601)。同樣地，若HRR缺乏係治療上誘發的，例如因UPR調節，則PARPi 的使用可從 gBRCA擴展到更廣泛的癌症患者群體。活體外評估濃度為0.125 µM、0.25 µM、1 µM或5 µM的化合物1、化合物5鹽酸鹽、化合物2鹽酸鹽、化合物3二鹽酸鹽、化合物11二鹽酸鹽、化合物4二鹽酸鹽和化合物15二鹽酸鹽的能力以證明與奧拉帕尼對抗22Rv1細胞的協同作用。
使用CellTiterGlo(Promega)分析根據製造商的步驟準則評估22Rv1、Ov56和MDA-MB-231細胞之細胞生存力。具體而言，384孔組織培養處理板(Greiner)中每孔300個細胞鋪在20 μL完全培養基中。使用Labcyte Echo聲波分配裝置(acoustic dispensing device)以所要濃度添加待測試的本揭示化合物和奧拉帕尼，並將細胞培養96小時。使用CellTiterGlo(Promega)在Envision(PerkinElmer)讀板器上評估細胞活力。根據Chou-Talalay方法(PMID：20068163)進行協同分析。
如圖6A-6G中所示，除化合物5鹽酸鹽外，所有測試化合物均證明與奧拉帕尼(olaparib)的一些協同作用。特別地，化合物3二鹽酸鹽在所有測試濃度下都證明與奧拉帕尼的協同作用。也評估某些指定化合物以單劑抗22Rv1、Ov56和MDA-MB-231細胞株的功效。如圖7A-C中所示，Ov56對測試化合物最敏感，其次分別是22Rv1和MDA-MB-231。這些結果表明，與22Rv1和MDA-MB-231細胞相比，對於有效的細胞週期進程，Ov56細胞可能更依賴於RAD51驅動的HRR。 藥物動力學/藥效學(PK/PD)研究1
評估某些揭示的化合物活體內減少RAD51含量的功效。22Rv1細胞的細胞株衍生之異種移植物(CDX)在無胸腺裸鼠中生長並用於藥物動力學(PK)和藥效學(PD)評估，如圖8所概述。治療24小時後收集各小鼠的腫瘤和血漿並評估藥物存在量(PK)和RAD51蛋白含量(PD)。
如前所述(PMID：31799745)，在無胸腺小鼠(Charles River)的脅腹建立22Rv1 細胞株異種移植物。使側腹腫瘤生長到大約200 mm 3的體積。已建立腫瘤的小鼠被隨機分為治療組。治療組中的小鼠藉由經口胃管灌食法用不同劑量的本揭示測試化合物或媒液進行治療。治療24小時後，處死小鼠並採集血液和腫瘤組織用於PK和PD分析。藉由心臟穿刺將PK血液樣品收集在EDTA管中。將腫瘤組織快速冷凍用於PK和PD分析。以蛋白質沉澱和隨後的LC/MS-MS分析確定測試化合物的血液和腫瘤濃度。使用如上述分析例4中的RAD51 ELISA分析評估測試化合物對腫瘤組織的PD效應。
圖9A-E總結化合物1、化合物5鹽酸鹽、化合物3二鹽酸鹽、化合物11二鹽酸鹽和化合物4二鹽酸鹽的PK數據。處理24小時後，在血漿或腫瘤中未檢測到化合物2鹽酸鹽和化合物15二鹽酸鹽。化合物4二鹽酸鹽顯示最好的PK性質，且暴露24小時後在腫瘤和血漿中觀察到的藥物濃度最高。如圖10A-G中所示，所有測試化合物在治療24小時後顯示腫瘤中RAD51含量減少。特別地，化合物4二鹽酸鹽和化合物5鹽酸鹽顯示RAD51的含量之劑量依賴性減少。
使用RT-qPCR的免疫墨點分析和基因表現分析證明所示化合物誘發ER壓力和UPR。活體外RAD51 ELISA分析和RAD51病灶形成分析證明所有測試的化合物均降低RAD51的含量並抑制HRR。另外，細胞生存力分析證明測試化合物與PARPi奧拉帕尼(olaparib)產生協同作用，且亦顯示作為單一藥物的細胞株特異性作用。最後，PK/PD研究顯示所有測試的化合物在暴露24小時後有效減少活體內RAD51含量，且清除時間改變。鑑於這些結果，化合物3二鹽酸鹽、證明化合物11二鹽酸鹽和化合物4二鹽酸鹽活體外和活體內降低RAD51的含量之優異功效。
在本文中引用的所有專利、公開申請案和參考文獻的教示係以彼等全文引用的方式併入。
儘管已經具體地顯示和描述實例實施態樣，但是熟該項技術者將理解在不脫離所附申請專利範圍顯所涵蓋的實施態樣之範圍的情況下，可在其中做出形式和細節的各種改變。
本專利或申請文檔包含至少一幅彩色附圖。在請求並支付必要的費用後，官方將會提供帶有一幅或多幅彩色附圖的本專利或專利申請公開案的副本。
從下列實例實施態樣之更具體的說明中，前述內容將是顯而易見的。
[圖1]顯示根據分析例2的在以化合物1處理之22Rv1細胞中的免疫墨點分析之實例。
[圖2A]顯示根據分析例3的ATF3在以化合物1或化合物4二鹽酸鹽處理之22Rv1細胞中的RT-qPCR分析之實例。
[圖2B]顯示根據分析例3的GADD34在以化合物1或化合物4二鹽酸鹽處理之22Rv1細胞中的RT-qPCR分析之實例。。
[圖2C]顯示根據分析例3的ERO1α在以化合物1或化合物4二鹽酸鹽處理之22Rv1細胞中的RT-qPCR分析之實例。
[圖2D]顯示根據分析例3的TRIB3在以化合物1或化合物4二鹽酸鹽處理之22Rv1細胞中的RT-qPCR分析之實例。
[圖3A]顯示如根據分析例4的ELISA分析測定之活體外化合物1對RAD51濃度的影響之實例。
[圖3B]顯示如根據分析例4的ELISA分析測定之活體外化合物5鹽酸鹽對RAD51濃度的影響之實例。
[圖3C]顯示如根據分析例4的ELISA分析測定之活體外化合物2鹽酸鹽對RAD51濃度的影響之實例。
[圖3D]顯示如根據分析例4的ELISA分析測定之活體外化合物3二鹽酸鹽對RAD51濃度的影響之實例。
[圖3E]顯示如根據分析例4的ELISA分析測定之活體外化合物11二鹽酸鹽對RAD51濃度的影響之實例。
[圖3F]顯示如根據分析例4的ELISA分析測定之活體外化合物4二鹽酸鹽對RAD51濃度的影響之實例。
[圖3G]顯示如根據分析例4的ELISA分析測定之活體外化合物15二鹽酸鹽對RAD51濃度的影響之實例。
[圖4]顯示來自分析例5中所述的RAD51病灶(Foci)分析於72小時之示例圖像。
[圖5A]顯示分析例5中定量本文所揭示之各種化合物於24小時的RAD51病灶數之實例。
[圖5B]顯示分析例5中定量本文所揭示之各種化合物於48小時的RAD51病灶數之實例。
[圖5C]顯示顯示分析例5中定量本文所揭示之各種化合物於72小時的RAD51病灶數之實例。
[圖6A]顯示來自根據分析例6之22Rv1細胞與化合物1和奧拉帕尼(olaparib)的組合研究之實例數據。
[圖6B]顯示顯示來自根據分析例6之22Rv1細胞與化合物5鹽酸鹽和奧拉帕尼的組合研究之實例數據。
[圖6C]顯示來自根據分析例6之22Rv1細胞與化合物2鹽酸鹽和奧拉帕尼的組合研究之實例數據。
[圖6D]顯示來自根據分析例6之22Rv1細胞與化合物3二鹽酸鹽和奧拉帕尼的組合研究之實例數據。
[圖6E]顯示來自根據分析例6之22Rv1細胞與化合物4二鹽酸鹽和奧拉帕尼的組合研究之實例數據。
[圖6F]顯示來自根據分析例6之22Rv1細胞與化合物11二鹽酸鹽和奧拉帕尼的組合研究之實例數據。
[圖6G]顯示來自根據分析例6之22Rv1細胞與化合物15二鹽酸鹽和奧拉帕尼的組合研究之實例數據。
[圖7A]顯示在分析例6中所述的分析中本文所揭示之各種化合物對抗Ov56細胞的單劑效應之實例。
[圖7B]顯示在分析例6中所述的分析中本文所揭示之各種化合物對抗22Rv1細胞的單劑效應之實例。
[圖7C]顯示在分析例6中所述的分析中本文所揭示之各種化合物在MDA-MB-231細胞株中的單劑效應之實例。
[圖8]為顯示藥物動力學(PK)/藥效學(PD)研究1的設計之示意圖。
[圖9A]顯示在PK/PD研究1中所述的研究中化合物1在24小時後血漿和腫瘤中藥物濃度之總結。
[圖9B]顯示在PK/PD研究1中所述的研究中化合物5鹽酸鹽在24小時後血漿和腫瘤中藥物濃度之總結。
[圖9C]顯示在PK/PD研究1中所述的研究中化合物3二鹽酸鹽在24小時後血漿和腫瘤中藥物濃度之總結。
[圖9D]顯示在PK/PD研究1中所述的研究中化合物11二鹽酸鹽在24小時後血漿和腫瘤中藥物濃度之總結。
[圖9E]顯示在PK/PD研究1中所述的研究中化合物4二鹽酸鹽在24小時後血漿和腫瘤中藥物濃度之總結。
[圖10A]顯示如根據PK/PD研究1之ELISA分析測定的活體內化合物1對RAD51濃度的影響之實例。
[圖10B]顯示如根據PK/PD研究1之ELISA分析測定的活體內化合物5鹽酸鹽對RAD51濃度的影響之實例。
[圖10C]顯示如根據PK/PD研究1之ELISA分析測定的活體內化合物2鹽酸鹽對RAD51濃度的影響之實例。
[圖10D]顯示如根據PK/PD研究1之ELISA分析測定的活體內化合物3二鹽酸鹽對RAD51濃度的影響之實例。
[圖10E]顯示如根據PK/PD研究1之ELISA分析測定的活體內化合物4二鹽酸鹽對RAD51濃度的影響之實例。
[圖10F]顯示如根據PK/PD研究1之ELISA分析測定的活體內化合物11二鹽酸鹽對RAD51濃度的影響之實例。
[圖10G]顯示如根據PK/PD研究1之ELISA分析測定的活體內化合物15二鹽酸鹽對RAD51濃度的影響之實例。
Figure 111111478-A0101-11-0003-3

Claims (73)

  1. 一種具有下列結構式之化合物：
    Figure 03_image001
    或其醫藥上可接受的鹽，其中： X為-O-和Y為-C(H)-，或Y為-O-和X為-C(H)-； 環G為(C 6-C 15)芳基、(C 5-C 15)雜芳基、(C 3-C 15)碳環基、單環(C 3-C 10)雜環基或雙環稠合(C 5-C 15)雜環基； R 1在每次出現時獨立地為鹵基、氰基、羥基、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)鹵烷基、(C 1-C 6)烷氧基或(C 1-C 6)鹵烷氧基； R 2為H、(C 1-C 6)羥烷基、(C 6-C 15)芳基(C 1-C 6)烷基或(C 3-C 15)雜環基(C 1-C 6)烷基或與環G的原子和彼等的中間原子一起形成與環G螺環接或稠合之三至八員環； R 3在每次出現時獨立地為側氧基或鹵基、氰基、羥基、(C 1-C 6)鹵烷基、(C 1-C 6)鹵烷氧基、(C 1-C 6)羥烷基、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)烷氧基、(C 2-C 12)烷氧基烷基、-C(O)(C 1-C 6)烷基、-C(O)-(C 1-C 6)伸烷基-N(R 5) 2、-C(O)(OR 4)、-C(O)N(R 5) 2、-S(O) 2N(R 5)、或-N(R 5) 2； R 4在每次出現時獨立地為H或(C 1-C 6)烷基； R 5在每次出現時獨立地為H、(C 1-C 6)烷基、(C 6-C 15)芳基、(C 5-C 15)雜芳基、-C(O)(OR 6)或-CH 2C(O)(OR 6)； R 6在每次出現時獨立地為H或(C 1-C 6)烷基； m為0、1或2； n為0、1、2或3；及 p為0、1或2。
  2. 如請求項1之化合物，其中X為-O-和Y為-C(H)-。
  3. 如請求項1之化合物，其中Y為-O-和X為-C(H)-。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中環G為(C 6-C 10)芳基、(C 5-C 10)雜芳基、(C 6-C 10)碳環基、單環(C 5-C 6)雜環基或雙環稠合(C 6-C 10)雜環基。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中環G為㗁唑基、苯基、吡啶基、二氫吡啶基、吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、喹啉基、異喹啉基、喹㗁啉基、四氫喹啉基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、二氫異苯并呋喃基、苯并[d][1,3]二氧呃基、二氫苯并[b][1,4]二㗁𠯤基、環己基、四氫哌喃基、哌啶基、哌𠯤基或嗎啉基。
  6. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中環G為(C 6-15)芳基或(C 5-15)雜芳基。
  7. 如請求項6之化合物，其中環G為(C 6-C 15)芳基。
  8. 如請求項7之化合物，其中環G為苯基。
  9. 如請求項6之化合物，其中環G為(C 5-C 15)雜芳基。
  10. 如請求項9之化合物，其中環G為吡啶基、二氫吡啶基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、喹㗁啉基或苯并呋喃基。
  11. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中環G為雙環稠合(C 5-C 15)雜環基。
  12. 如請求項11之化合物，其中環G為吲哚啉基、異吲哚啉基、二氫苯并[d]咪唑基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、四氫喹㗁啉基、二氫苯并呋喃基、二氫異苯并呋喃基、苯并[d][1,3]二氧呃基、二氫苯并哌喃基、或二氫苯并[b][1,4]二㗁𠯤基。
  13. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中環G為(C 3-15)碳環基或單環(C 5-15)雜環基。
  14. 如請求項13之化合物，其中環G為飽和(C 5-8)碳環基或飽和單環(C 5-8)雜環基。
  15. 如請求項13或14之化合物，其中環G為環己基、四氫哌喃基、哌啶基、哌𠯤基或嗎啉基。
  16. 如請求項1至15中任一項之化合物，其中R 1在每次出現時獨立地為鹵基、氰基、(C 1-C 6)烷基或(C 1-C 6)鹵烷基。
  17. 如請求項16之化合物，其中R 1獨立地為鹵基或氰基。
  18. 如請求項17之化合物，其中R 1獨立地為溴基或氰基。
  19. 如請求項1至18中任一項之化合物，其中R 2為H或與環G的原子和彼等的中間原子一起形成與環G螺環接或稠合之三至八員環。
  20. 如請求項19之化合物，其中R 2為H。
  21. 如請求項19之化合物，其中R 2與環G的原子和彼等的中間原子一起形成與環G螺環接或稠合之四至六員環。
  22. 如請求項21之化合物，其中R 2與環G的原子和彼等的中間原子一起形成與環G螺環接之四至六員環。
  23. 如請求項22之化合物，其中R 2和環G與彼等的中間原子一起形成7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基。
  24. 如請求項21之化合物，其中R 2與環G的原子和彼等的中間原子一起形成與環G稠合之四至六員環。
  25. 如請求項24之化合物，其中R 2和環G與彼等的中間原子一起形成5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基或5,8-二氫-1,7-㖠啶-7(6H)-基。
  26. 如請求項1至25中任一項之化合物，其中R 3在每次出現時獨立地為鹵基、(C 1-C 6)烷基、氰基或(C 1-C 6)烷氧基。
  27. 如請求項26之化合物，其中R 3在每次出現時獨立地為-F、-Cl、-Br、或甲氧基。
  28. 如請求項1至25之化合物，其中R 3在每次出現時獨立地為-C(O)-(C 1-C 6)伸烷基-N(R 5) 2、-C(O)(OR 4)、-C(O)N(R 5) 2、-S(O) 2N(R 5)或-N(R 5) 2。
  29. 如請求項1至25和28中任一項之化合物，其中R 4在每次出現時獨立地為(C 1-C 6)烷基。
  30. 如請求項1至25和28中任一項之化合物，其中R 4在每次出現時為H。
  31. 如請求項1至25和28至30中任一項之化合物，其中R 5在每次出現時獨立地為H、嘧啶基、三級-丁氧羰基、甲基、三級-丁氧羰基或甲基甲酸酯(methyl carboxylate)。
  32. 如請求項1至25和28至30之化合物，其中R 5在每次出現時獨立地為-C(O)(OR 6)或-CH 2C(O)(OR 6)。
  33. 如請求項1至25、28至30和32中任一項之化合物，其中R 6在每次出現時獨立地為(C 1-C 6)烷基。
  34. 如請求項1至25、28至30和32中任一項之化合物，其中R 6在每次出現時為H。
  35. 如請求項1至34中任一項之化合物，其中 m為0或1。
  36. 如請求項35之化合物，其中 m為0。
  37. 如請求項35之化合物，其中 m為1。
  38. 如請求項1至37中任一項之化合物，其中 n為0、1或2。
  39. 如請求項38之化合物，其中 n為0或1。
  40. 如請求項39之化合物，其中 n為0。
  41. 如請求項39之化合物，其中 n為1。
  42. 如請求項1至41中任一項之化合物，其中 p為0。
  43. 如請求項1至41中任一項之化合物，其中 p為1。
  44. 如請求項1至41中任一項之化合物，其中 p為2。
  45. 如請求項1、2、4至15、19至34和38至44中任一項之化合物，其具有下列結構式：
    Figure 03_image003
    或其醫藥上可接受的鹽，其中： R 7為H、鹵基、氰基、羥基、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)鹵烷基、(C 1-C 6)烷氧基或(C 1-C 6)鹵烷氧基。
  46. 如請求項1至3和16至44中任一項之化合物，其具有下列結構式：
    Figure 03_image005
    或其醫藥上可接受的鹽，其中： A 1為-C(H)-或-N-；及 Z 1和Z 2不存在，或Z 1和Z 2與彼等的中間原子一起形成隨意地含有一個、二個或三個獨立地選擇的雜原子之4至7-員環。
  47. 如請求項1、2、19至34和38至45中任一項之化合物，其具有下列結構式：
    Figure 03_image007
    或其醫藥上可接受的鹽，其中： R 7為H、鹵基、氰基、羥基、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)鹵烷基、(C 1-C 6)烷氧基或(C 1-C 6)鹵烷氧基； A 1為-C(H)-或-N-；及 Z 1和Z 2不存在，或Z 1和Z 2與彼等的中間原子一起形成隨意地含有一個、二個或三個獨立地選擇的雜原子之4至7-員環。
  48. 如請求項46或47之化合物，其中A 1為-C(H)-。
  49. 如請求項46或47之化合物，其中A 1為-N-。
  50. 如請求項46至49中任一項之化合物，其中Z 1和Z 2不存在。
  51. 如請求項46至49中任一項之化合物，其中Z 1和Z 2與彼等的中間原子一起形成隨意地含有一個、二個或三個獨立地選擇的雜原子之4至7-員環。
  52. 如請求項51之化合物，其中Z 1和Z 2與彼等的中間原子一起形成含有一或二個獨立地選自O和N的雜原子之5至6-員環。
  53. 如請求項1至3和16至44中任一項之化合物，其具有下列結構式：
    Figure 03_image009
    或其醫藥上可接受的鹽，其中： A 2為-C(H) 2-、-N(H)-或-O-；及 A 3為＞C(H)-或＞N-。
  54. 如請求項1、2、19至34和38至45中任一項之化合物，其具有下列結構式：
    Figure 03_image011
    或其醫藥上可接受的鹽，其中： R 7為-H、鹵基、氰基、羥基、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)鹵烷基、(C 1-C 6)烷氧基或(C 1-C 6)鹵烷氧基； A 2為-C(H) 2-、-N(H)-或-O-；及 A 3為＞C(H)-或＞N-。
  55. 如請求項53或54之化合物，其中A 2為-C(H) 2-和A 3為＞C(H)-。
  56. 如請求項53或54之化合物，其中A 2為-O-和A 3為＞C(H)-。
  57. 如請求項45、47-52和54-56中任一項之化合物，其中R 7為H、鹵基、氰基、(C 1-C 6)烷基或(C 1-C 6)鹵烷基。
  58. 如請求項57之化合物，其中R 7為：(a) H、鹵基或氰基；(b) H、溴基或氰基；或(c) H。
  59. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有下列結構式中之一者：
    Figure 03_image013
    Figure 03_image015
    Figure 03_image017
    Figure 03_image019
    Figure 03_image021
    Figure 03_image023
    Figure 03_image025
    Figure 03_image027
    Figure 03_image029
    Figure 03_image031
    Figure 03_image033
    Figure 03_image035
    Figure 03_image037
    或前述之醫藥上可接受的鹽。
  60. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有下列結構式中之一者：
    Figure 03_image039
    或前述中任一者之醫藥上可接受的鹽。
  61. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有下列結構式中之一者：
    Figure 03_image041
    或前述中任一者之醫藥上可接受的鹽。
  62. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有下列結構式：
    Figure 03_image043
    或其醫藥上可接受的鹽。
  63. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有下列結構式：
    Figure 03_image045
    或其醫藥上可接受的鹽。
  64. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有下列結構式：
    Figure 03_image047
    或其醫藥上可接受的鹽。
  65. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有下列結構式：
    Figure 03_image049
    或其醫藥上可接受的鹽。
  66. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有下列結構式：
    Figure 03_image051
    或其醫藥上可接受的鹽。
  67. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有下列結構式：
    Figure 03_image053
    或其醫藥上可接受的鹽。
  68. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有下列結構式：
    Figure 03_image055
    或其醫藥上可接受的鹽。
  69. 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至68中任一項之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，及醫藥上可接受的載體。
  70. 一種降低細胞中RAD51含量之方法，其包含使該細胞與如請求項1至68中任一項之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，或如請求項69之醫藥組成物接觸。
  71. 如請求項70之方法，其進一步包含使該細胞與一或多種額外治療劑接觸。
  72. 一種降低具有癌症之個體的RAD51含量之方法，其包含將治療有效量的如請求項1至68中任一項之化合物、或其醫藥上可接受的鹽，或如請求項69之醫藥組成物投予至該個體。
  73. 如請求項72之方法，其進一步包含將一或多種額外治療劑投予至該個體。
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