KR101909404B1 - 역형성 림프종 키나제의 폴리사이클릭 저해제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 (I)으로 표시되는 역형성 림프종 키나제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체를 제공한다. 화학식 (I)에서 R1, R2, R3, R4, 그리고 고리 A는 발명의 설명에서 정의된 바와 같다. 또한, 본 발명은 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성체의 용도 및/또는 예방용 약제의 제조에 관한 것이다. 역형성 림프종 키나제 매개 암 또는 암이 아닌 관련 질환의 치료 및/또는 예방 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 역형성 림프종 키나제의 폴리사이클릭 저해제, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체, 상기 화합물의 제조방법, 상기 화합물을 포함하는 약학적 제제 및 약학적 조성물, 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체의 역형성 림프종 키나제 매개 암 또는 암이 아닌 관련 질환의 치료 및/또는 예방 용도에 관한 것이다.
역형성 림프종 키나제(Anaplastic lymphoma kinase; ALK)는 수용체 티로신 인산화효소(receptor tyrosine kinase) 족(family)의 구성원으로써, 자기인산화(autophosphorylation)를 통해 다운스트림(downstream) 단백질을 리쿠르트(recruit) 할 수 있으며, 특정 유전자의 발현에 의해 세포 대사 및 성장을 조절할 수 있다. 역형성 림프종 키나제는 역형성큰세포림프종(Anaplastic large cell lymphoma; 이하 ALCL)에서 최초로 발견되었으며, 나중에 비소세포폐암(non-small cell lung cancer; 이하 NSCLC)에서도 높은 수준으로 발현되는 것으로 밝혀졌다.
일부 ALCL/NSCLC에서의 ALK의 비정상적인 발현은 다른 염색체 전위에 기인한다. 이러한 염색체 전위는 상응하는 융합 단백질의 생성을 초래할 수 있다. 이러한 융합 유전자의 분석은 이들 모두가 세포 내 키나제 도메인을 코딩하는 ALK 유전자의 3'말단 유전자 서열을 포함하고 있음을 보여주며; 그리고 ALK에 융합된 유전자 단편은 모두 프로모터 요소(element)를 포함하고, 자가이량체화(self-dimerization)를 매개하는 서열을 코딩하여, ALK 키나제 활성을 갖는 융합 단백질의 높은 발현 및 과활성화, 및 세포의 악성 형질 전환을 야기한다. 그러므로, ALK의 세포 내 키나아제 도메인 및 상응하는 신호 전달 경로의 활성은 ALCL의 발달에 중요한 분자 메커니즘이다. ALK 외에도, ROS1은 폐선암종(lung adenocarcinoma)에서 연구된 또 다른 인기 있는 표적유전자이다. ROS1은 수용체 티로신 인산화효소 족의 구성원이다. ROS1은 NSCLC에 대해서 약 1.7%의 발병률을 초래한다. ROS1과 ALK는 키나아제 도메인에서 49%의 상동성을 가지며, ALK 키나제 억제제를 사용하여 ROS1 재배열로 NSCLC의 치료를 가능하게 하는 ATP-결합 부위에서 77%의 동일성을 갖는다.
따라서, ALK/ROS1에 대한 저분자 억제제의 개발은 돌연 변이된 ALK/ROS1 유전자의 하류 단백질에 대한 효과를 효과적으로 감소시켜, 그렇게 함으로써 종양 세포의 침투 및 증식 등에 영향을 미치고, 기타 같은 종류의 것, 마침내 종양 세포의 성장에 영향을 미치고 항 종양 효과를 발휘한다. 화이자(Pfizer) 사가 개발 한 크리조티닙(Crizotinib)은 현재 성공적으로 시장에 출시되었으며, EML4-ALK 돌연변이 비소세포폐암에 대해 우수한 치료 효과를 나타내기 때문에 널리 받아 들여지고 있다. 시장에 크리조티닙이 등장하면서, 특정 진단 키트도 출시되었다. 의약품을 사용하기 전에, 환자를 키트로 진단하여 ALK 돌연변이가 있는지 여부를 결정한다. 특정 환자의 경우, ALK 억제제는 우수한 억제 활성을 나타낸다. ROS1에 대한 크리조티닙에 대한 연구는 클리닉 단계(clinic stage)에 있었고, 약물 요법에서 획기적인 역할을 달성했다. 그러나, 많은 임상 시험은 ALK 융합을 가진 환자는 일반적으로 1~2년 치료 후 크리조티닙에 대한 내성을 나타냄을 보여준다. 크리조티닙에 대한 내성 발생 메커니즘은 매우 복잡하며, 상기 ALK 돌연변이는 내성 케이스의 약 1/3을 차지하며, 돌연변이 사이트는 주로 L1196M, C1156Y, F1174L 등을 포함한다. 따라서, 크리조티닙 내성 환자에서 우수한 치료 효과를 갖는 2세대 ALK 억제제를 설계하고 스크리닝하는 것이 임상적으로 중요하다.
현재 시장에 출시되어 있는 2세대 ALK 억제제에는 노바티스(Novartis) 사의 세리티닙(Ceritinib), 로슈(Roche) 사에 속해있는 추가이 의약회사(Chugai Pharmaceutical Co. Ltd.)의 알렉티닙(Alectinib); 임상 단계의 ALK 억제제로는 AZD-3463, AP26113 등이 있다.
[알렉티닙(Alectinib)]
[세리티닙(Ceritinib)]
[AZD-3463)
[AP26113]
따라서, 클리닉(clinic)에서의 ALK 돌연변이로 인한 질병 치료는 화합물 구조를 변형시켜 ALK 융합 및 약물 내성 돌연변이에 대한 탁월한 저해 활성을 갖는 새로운 저분자 화합물을 찾고, 화합물의 물리-화학적(physico-chemical) 성질 향상, 그리고 화합물의 생체이용률(bioavailability)과 같은 약효성(druggability)을 향상시키기 위해 많은 노력을 기울여야 한다.
본 발명자들은 역형성 림프종 키나제(Anaplastic lymphoma kinase; ALK)에 대한 저분자 저해제를 개발하기 위해 예의 노력한 결과, ALK 매개 암 또는 암이 아닌 관련 질환의 치료 및/또는 예방에 우수한 효과를 갖는 역형성 림프종 키나제의 다환식 억제제(polycyclic inhibitor)를 완성하게 되었다.
따라서 본 발명의 목적은 역형성 림프종 키나제의 폴리사이클릭 저해제, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체를 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 역형성 림프종 폴리사이클릭 저해제, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체의 제조방법을 제공하는데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 역형성 림프종 키나제의 폴리사이클릭 저해제를 포함하는 약학적 제제 및 약학적 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 역형성 림프종 폴리사이클릭 저해제, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체의 역형성 림프종 키나제 매개 암 또는 암이 아닌 관련 질환의 치료 및/또는 예방 용도를 제공하는데 있다.
역형성 림프종 키나제(Anaplastic lymphoma kinase; ALK)에 대한 저분자 저해제를 개발하기 위해, 본 발명의 실시예는 ALK 매개 암 또는 암이 아닌 관련 질환의 치료 및/또는 예방에 우수한 효과를 갖는 역형성 림프종 키나제의 다환식 억제제(polycyclic inhibitor)를 제공한다. 기술적인 해결책은 다음과 같습니다.
솔루션(Solution) 1．화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체:
R1은 -COR5, -CO2R5, -CONRR5, -SOR5, -SO2R5 및 -SO2NRR5 로 이루어진 군에서 선택되고;
R2는 수소원자(hydrogen atom), 할로겐원자(halogen atom), 니트로(nitro), 사이아노(cyano), 아미노(amino), 히드록실(hydroxyl), 카르복실(carboxyl), C1-6알킬(C1-6alkyl), 하이드록시C1-6 알킬(hydroxyC1-6alkyl), 할로-C1-6알킬(halo-C1-6alkyl), 아미노C1-6알킬(aminoC1-6alkyl), C1-6알콕시(C1-6alkoxy), 하이드록시C1-6알콕시 (hydroxyC1-6alkoxy), 할로C1-6알콕시(halo-C1-6alkoxy), C2-8알케닐(C2-8alkenyl), C2-8알키닐(C2-8alkynyl), C1-6알킬싸이오(C1-6alkylthio), C1-6알킬카보닐(C1-6alkylcarbonyl), C1-6알킬카보닐옥시(C1-6alkylcarbonyloxy), C1-6알킬술폰아미도(C1-6alkylsulfonamido), C1-6 킬아미노술포닐(C1-6 alkylaminosulfonyl), (C1-6알킬)2 아미노술포닐((C1-6alkyl)2 aminosulfonyl) 및 C1-6 알킬술포닐 (C1-6 alkylsulfonyl)로 이루어진 군에서 선택되고;
R3은 1-3개의 치환기 W로 임의치환된 5-14원헤테로아릴(5-14 membered heteroaryl) 그리고 1-3개의 치환기 W로 임의치환된 3-8원헤테로사이크릴(3-8 membered heterocyclyl)로 이루어진 군에서 선택되고,
W는 히드록실(hydroxyl), 아미노(amino), 카르복실(carboxyl), 사이아노(cyano), 니트로(nitro), 할로겐원자(halogen atom), C1-6알킬(C1-6alkyl), C1-6알콕시 (C1-6alkoxy), C1-6알킬아미노(C1-6alkylamino), (C1-6알킬)2아미노((C1-6alkyl)2amino), 할로-C1-6알킬(halo-C1-6alkyl), 할로C1-6알콕시(halo-C1-6alkoxy), C1-6알콕시C1-6 알킬 (C1-6alkoxyC1-6alkyl), C1-6알킬카보닐(C1-6alkylcarbonyl), C1-6알킬카보닐옥시(C1-6alkylcarbonyloxy), C1-6알킬술포닐(C1-6alkylsulfonyl), C2-8알케닐(C2-8alkenyl) 및 C2-8알키닐(C2-8alkynyl)로 이루어진 군에서 선택되고;
R4는 수소원자(hydrogen atom), 할로겐원자(halogen atom), 니트로(nitro), 사이아노(cyano), 아미노(amino), 히드록실(hydroxyl), 카르복실(carboxyl), C1-6 알콕시(C1-6alkoxy), 3-8원카본고리-O-(3-8 membered carbon ring-O-), C1-6알킬(C1-6alkyl), 하이드록시C1-6 알킬(hydroxyC1-6alkyl), 할로-C1-6알킬(halo-C1-6alkyl), 하이드록시C1-6알콕시(hydroxyC1-6alkoxy), 할로C1-6알콕시(halo-C1-6alkoxy), C2-8알케닐 (C2-8alkenyl), C2-8알키닐(C2-8alkynyl), C1-6알킬아미노(C1-6alkylamino), C1-6알킬카보닐(C1-6alkylcarbonyl), C1-6알킬카보닐옥시(C1-6alkylcarbonyloxy) 및 (C1-6알킬)2아미노((C1-6alkyl)2amino)로 이루어진 군에서 선택되고;
R 및 R5 는 수소원자(hydrogen atom), C1-6알킬(C1-6alkyl) 및 3-8원카본고리 (3-8 membered carbon ring)로 이루어진 군에서 선택되고;
A는 치환기 Q로 임의치횐되는 3-8원사이클로알킬(3-8 membered cycloalkyl), 치환기 Q로 임의치환되는 2개의 O, S 및/또는 N 원자를 포함하는 4-5원헤테로사이크릴(4-5 membered heterocyclyl) 및 치환기 Q로 임의치환되는 1-2개의 O, S 및/또는 N 원자를 포함하는 6-8원헤테로사이크릴(6-8 membered heterocyclyl)로 이루어진 군에서 선택되고, 치환기 Q는 히드록실(hydroxyl), 아미노(amino), 카르복실(carboxyl), 사이아노(cyano), 니트로(nitro), 할로겐원자(halogen atom), C1-6알킬 (C1-6alkyl), C1-6알콕시(C1-6alkoxy), C1-6알킬아미노(C1-6alkylamino), (C1-6 알킬)2아미노((C1-6alkyl)2amino), 할로-C1-6알킬(halo-C1-6alkyl), 할로C1-6알콕시(halo-C1-6alkoxy), C1-6알콕시C1-6알킬(C1-6alkoxyC1-6alkyl), C2-8알케닐(C2-8alkenyl), C2-8알키닐(C2-8alkynyl) 및 3-8원헤테로사이크릴(3-8 membered heterocyclyl)로 이루어진 군에서 선택된다.
솔루션(Solution) 2．솔루션 1에 따른 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체
R1은 -CO2R5, -CONRR5, -SO2R5 및 -SO2NRR5 으로 이루어진 군에서 선택되고;
R2는 수소원자(hydrogen atom), 할로겐원자(halogen atom), 니트로(nitro), 사이아노(cyano), 아미노(amino), 히드록실(hydroxyl), 카르복실(carboxyl), C1-6알킬(C1-6alkyl), 하이드록시C1-6알킬(hydroxyC1-6alkyl) 및 할로-C1-6알킬(halo-C1-6alkyl)로 이루어진 군에서 선택되고;
R3는 1-2개의 치환기 W로 임의치환된 1-2개의 O, S 및/또는 N 원자를 포함하는 5-8원헤테로아릴(5-8membered heteroaryl) 및 1-2개의 치환기 W로 임의치환된 1-2개의 O, S 및/또는 N 원자를 포함하는 4-6원헤테로사이크릴(4-6 membered heterocyclyl)로 이루어진 군에서 선택되고;
W는 히드록실(hydroxyl), 아미노(amino), 카르복실(carboxyl), 사이아노(cyano), 니트로(nitro), 할로겐원자(halogen atom), C1-6알킬(C1-6alkyl), C1-6알콕시 (C1-6alkoxy), C1-6알킬아미노(C1-6alkylamino), (C1-6알킬)2아미노((C1-6alkyl)2amino), 할로-C1-6알킬(halo-C1-6alkyl), 할로C1-6 알콕시(halo-C1-6alkoxy), C1-6 알콕시C1-6알킬 (C1-6alkoxyC1-6alkyl), C1-6알킬카보닐(C1-6alkylcarbonyl), C1-6알킬카보닐옥시(C1-6alkylcarbonyloxy), C1-6알킬술포닐(C1-6alkylsulfonyl), C2-4알케닐(C2-8alkenyl) 및 C2-4알키닐(C2-8alkynyl)로 이루어진 군에서 선택되고;
R4는 수소원자(hydrogen atom), 할로겐원자(halogen atom), 니트로(nitro), 사이아노(cyano), 아미노(amino), 히드록실(hydroxyl), 카르복실(carboxyl), C1-6알콕시(C1-6alkoxy), C1-6알킬(C1-6alkyl), 하이드록시C1-6알킬(hydroxyC1-6alkyl), 할로-C1-6알킬(halo-C1-6alkyl), 하이드록시C1-6알콕시(hydroxyC1-6alkoxy), 할로C1-6알콕시 (halo-C1-6alkoxy), C1-6알킬아미노(C1-6alkylamino), C1-6알킬카보닐(C1-6alkylcarbonyl) 및 C1-6알킬카보닐옥시(C1-6alkylcarbonyloxy)로 이루어진 군에서 선택되고;
R 및 R5는 독립적으로 수소원자(hydrogen atom), C1-6알킬(C1-6alkyl) 및 5-6원 포화 또는 부분적으로 포화된 탄소고리(5-6 membered saturated or partially saturated carbon ring)로 이루어진 군에서 선택되고;
A는 치환기 Q로 임의치환되는 5-6원사이클로알킬(5-6 membered cycloalkyl), 치환기 Q로 임의치환되는 2개의 O, S 및/또는 N 원자를 포함하는 4-5원헤테로사이크릴(4-5 membered heterocyclyl) 및 치환기 Q로 임의치환되는 1-2개의 O, S 및/또는 N 원자를 포함하는 6-7원헤테로사이크릴(6-8 membered heterocyclyl)로 이루어진 군에서 선택되고, 치환기 Q는 히드록실(hydroxyl), 아미노(amino), 카르복실(carboxyl), 사이아노(cyano), 니트로(nitro), 할로겐원자(halogen atom), C1-6알킬 (C1-6alkyl)로 이루어진 군에서 선택된다.
솔루션(Solution) 3． 솔루션 2에 따른 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체
R1은 -SO2R5 및 -SO2NRR5 으로 이루어진 군에서 선택되고;
R2는 수소원자(hydrogen atom), 할로겐원자(halogen atom), 니트로(nitro), 사이아노(cyano), 아미노(amino), 히드록실(hydroxyl), 카르복실(carboxyl) 및 C1-6알킬(C1-6alkyl)로 이루어진 군에서 선택되고;
R3은 1-2개의 치환기 W로 임의치환된 1-2개의 N 원자를 포함하는 5-6원헤테로아릴(5-6 membered heteroaryl) 및 1-2개의 치환기 W로 임의치환된 1-2개의 N 원자를 포함하는 4-6원헤테로사이크릴(4-6 membered heterocyclyl)로 이루어진 군에서 선택되고,
W는 히드록실(hydroxyl), 아미노(amino), 카르복실(carboxyl), 사이아노 (cyano), 니트로(nitro), 할로겐원자(halogen atom), C1-6알킬(C1-6alkyl), C1-6알콕시 (C1-6alkoxy), C1-6알킬아미노(C1-6alkylamino), (C1-6알킬)2아미노((C1-6alkyl)2amino), 할로-C1-6알킬(halo-C1-6alkyl), 할로C1-6알콕시(halo-C1-6alkoxy), C1-6알킬카보닐(C1-6alkylcarbonyl), C1-6알킬카보닐옥시(C1-6alkylcarbonyloxy) 및 C1-6알킬술포닐(C1-6alkylsulfonyl)로 이루어진 군에서 선택되고;
R4는 수소원자(hydrogen atom), 할로겐원자(halogen atom), 니트로(nitro), 사이아노(cyano), 아미노(amino), 히드록실(hydroxyl), 카르복실(carboxyl), C1-6알콕시(C1-6alkoxy), C1-6알킬(C1-6alkyl), 할로-C1-6알킬(halo-C1-6alkyl), C1-6알킬아미노 (C1-6alkylamino), C1-6알킬카보닐(C1-6alkylcarbonyl) 및 C1-6알킬카르보닐옥시(C1-6alkylcarbonyloxy)로 이루어진 군에서 선택되고;
R 및 R5는 수소원자(hydrogen atom) 및 C1-6알킬(C1-6alkyl)로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
A는 1-2개의 치환기 Q로 임의치환되는 2개의 O, S 및/또는 N 원자를 포함하는 5원헤테로사이크릴(5 membered heterocyclyl) 및 1-2개의 치환기 Q로 임의치환되는 1-2개의 O, S 및/또는 N 원자를 포함하는 6원헤테로사이크릴(6 membered heterocyclyl)로 이루어진 군에서 선택되고, 치환기 Q는 히드록실(hydroxyl), 아미노(amino), 카르복실(carboxyl), 사이아노(cyano), 니트로(nitro), 할로겐원자(halogen atom) 및 C1-6알킬(C1-6alkyl)로 이루어진 군에서 선택된다.
솔루션(Solution) 4． 솔루션 3에 따른 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체
R1은 -SO2R5 및 -SO2NRR5로 이루어진 군에서 선택되고;
R2는 수소원자(hydrogen atom), 할로겐원자(halogen atom), 니트로(nitro), 사이아노(cyano), 아미노(amino), 히드록실(hydroxyl), 카르복실(carboxyl) 및 C1-4알킬(C1-4alkyl)로 이루어진 군에서 선택되고;
R3는 1-2개의 치환기 W로 임의치환된 1-2개의 N 원자를 포함하는 4-6원헤테로사크릴(4-6 membered heterocyclyl)이고,
W는 히드록실(hydroxyl), 아미노(amino), 카르복실(carboxyl), 사이아노(cyano), 니트로(nitro), 할로겐원자(halogen atom), C1-4알킬(C1-4alkyl), C1-4알콕시(C1-4alkoxy), C1-4알킬아미노(C1-4alkylamino), (C1-4알킬)2아미노((C1-4alkyl)2amino), 할로-C1-4알킬(halo-C1-4alkyl), 할로C1-4알콕시(halo-C1-4alkoxy), C1-4알킬카보닐(C1-4alkylcarbonyl), C1-4알킬카보닐옥시(C1-4alkylcarbonyloxy) 및 C1-4알킬술포닐(C1-4alkylsulfonyl)로 이루어진 군에서 선택되고;
R4는 불소원자(fluorine atom), 브롬원자(bromine atom) 및 염소원자(chlorine atom)로 이루어진 군에서 선택되고;
R 및 R5는 독립적으로 C1-4알킬(C1-4alkyl)이고;
A는 2개의 O, S 및/또는 N 원자를 포함하는 5원헤테로사이크릴(5 membered heterocyclyl) 및 1개의 치환기 Q로 임의치환된 1-2개의 O, S 및/또는 N 원자를 포함하는 6원헤테로사이크릴(6 membered heterocyclyl)로 이루어진 군에서 선택되고, 치환기 Q는 히드록실(hydroxyl), 아미노(amino), 카르복실(carboxyl), 사이아노(cyano), 니트로(nitro), 할로겐원자(halogen atom) 및 C1-4알킬(C1-4alkyl)로 이루어진 군에서 선택된다.
솔루션(Solution) 5． 솔루션 3에 따른 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체
R1은 -SO2R5 및 -SO2NRR5 로 이루어진 군에서 선택되고;
R2는 수소원자(hydrogen atom), 할로겐원자(halogen atom), 니트로(nitro), 사이아노(cyano), 아미노(amino), 히드록실(hydroxyl), 카르복실(carboxyl) 및 C1-4알킬(C1-4alkyl)로 이루어진 군에서 선택되고;
R3은 피리디닐(pyridinyl), 디하이드로피리디닐(dihydropyridinyl), 테트라하이드로피리디닐(tetrahydropyridinyl), 아제티디닐(azetidinyl), 피롤릴(pyrrolyl), 디하이드로피롤릴(dihydropyrrolyl), 테트라하이드로피롤릴(tetrahydropyrrolyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 디하이드로피라졸릴(dihydropyrazolyl), 테트라하이드로피라졸릴(tetrahydropyrazolyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 디하이드로이미다졸릴(dihydroimidazolyl), 테트라하이드로이미다졸릴(tetrahydroimidazolyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 디하이드로피리미디닐(dihydropyrimidinyl), 테트라하이드로피리미디닐(tetrahydropyrimidinyl), 피페리딜(piperidyl), 피페라지닐(piperazinyl) 및 모르폴리닐(morpholinyl)로 이루어진 군에서 선택되고;
R4는 불소원자(fluorine atom), 브롬원자(bromine atom) 및 염소원자(chlorine atom)로 이루어진 군에서 선택되고;
R 및 R5 는 독립적으로 C1-4알킬(C1-4alkyl)이고;
A는 2개의 O(산소) 원자를 포함하는 5원헤테로사이크릴(5 membered heterocyclyl) 및 1개의 치환기 Q로 임의치환된 1-2개의 O(산소) 원자를 포함하는 6원헤테로사이크릴(6 membered heterocyclyl)로 이루어진 군에서 선택되고, 치환기 Q는 히드록실(hydroxyl), 아미노(amino), 카르복실(carboxyl), 사이아노(cyano), 니트로(nitro), 할로겐원자(halogen atom) 및 C1-4알킬(C1-4alkyl)로 이루어진 군에서 선택된다.
솔루션(Solution) 6. 솔루션 5에 따른 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체
R1은 -SO2R5 및 -SO2NRR5 으로 이루어진 군에서 선택되고;
R2는 수소원자(hydrogen atom), 할로겐원자(halogen atom), 니트로(nitro), 사이아노(cyano), 아미노(amino), 히드록실(hydroxyl), 카르복실(carboxyl), 메틸(methyl), 에틸(ethyl), 프로필(propyl), 이소프로필(isopropyl), 부틸(butyl), 이소부틸(isobutyl) 및 tert-부틸(tert-butyl)로 이루어진 군에서 선택되고;
R3은 피리디닐(pyridinyl), 디하이드로피리디닐(dihydropyridinyl), 테트라하이드로피리디닐(tetrahydropyridinyl), 피롤릴(pyrrolyl), 디하이드로피롤릴(dihydropyrrolyl), 테트라하이드로피롤릴(tetrahydropyrrolyl), 아제티디닐(azetidinyl), 피페리딜(piperidyl), 피페라지닐(piperazinyl) 및 모르폴리닐(morpholinyl)로 이루어진 군에서 선택되고;
R4는 불소원자(fluorine atom), 브롬원자(bromine atom) 및 염소원자(chlorine atom)로 이루어진 군에서 선택되고;
R 및 R5는 독립적으로 메틸(methyl), 에틸(ethyl), 프로필(propyl), 이소프로필(isopropyl), 부틸(butyl), 이소부틸(isobutyl) 및 tert-부틸(tert-butyl)로 이루어진 군에서 선택되고;
A는 1개의 치환기 Q로 임의치환된 2개의 O(산소) 원자를 포함하는 6원헤테로사이크릴(6 membered heterocyclyl)이고, 치환기 Q는 히드록실(hydroxyl), 아미노(amino), 카르복실(carboxyl), 사이아노(cyano), 니트로(nitro), 할로겐원자(halogen atom), 메틸(methyl), 에틸(ethyl), 프로필(propyl), 이소프로필(isopropyl), 부틸(butyl), 이소부틸(isobutyl) 및 tert-부틸(tert-butyl)로 이루어진 군에서 선택이루어진 군에서 선택된다.
솔루션(Solution) 7. 솔루션 5에 따른 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체
R3은 테트라하이드로피리미디닐(tetrahydropyrimidinyl), 아제티디닐(azetidinyl), 테트라하이드로피롤릴(tetrahydropyrrolyl), 테트라하이드로피라졸릴(tetrahydropyrazolyl), 테트라하이드로이미다졸릴(tetrahydroimidazolyl), 테트라하이드로피리미디닐(tetrahydropyrimidinyl), 피페리딜(piperidyl), 피페라지닐(piperazinyl) 및 모르폴리닐(morpholinyl)로 이루어진 군에서 선택되고;
A는 1개의 치환기 Q로 임의치환된 2개의 O(산소) 원자를 포함하는 5원헤테로사이크릴(5 membered heterocyclyl)이고, 치환기 Q는 히드록실(hydroxyl), 아미노(amino), 카르복실(carboxyl), 사이아노(cyano), 니트로(nitro), 할로겐원자(halogen atom) 및 C1-4알킬(C1-4alkyl)로 이루어진 군에서 선택된다.
솔루션(Solution) 8. 솔루션 5에 따른 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체
R3은 테트라하이드로피리미디닐(tetrahydropyrimidinyl), 아제티디닐(azetidinyl), 테트라하이드로피롤릴(tetrahydropyrrolyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 테트라하이드로이미다졸릴(tetrahydroimidazolyl), 테트라하이드로피리미디닐(tetrahydropyrimidinyl), 피페리딜(piperidyl), 피페라지닐(piperazinyl) 및 모르폴리닐(morpholinyl)로 이루어진 군에서 선택되고;
A는 1개의 치환기 Q로 임의치환된 2개의 O(산소) 원자를 포함하는 6원헤테로사이크릴(6 membered heterocyclyl)이고, 치환기 Q는 히드록실(hydroxyl), 아미노(amino), 카르복실(carboxyl), 사이아노(cyano), 니트로(nitro), 할로겐원자(halogen atom) 및 C1-4알킬(C1-4alkyl)로 이루어진 군에서 선택된다.
솔루션(Solution) 9. 솔루션 5에 따른 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체
R3은 피리디닐(pyridinyl), 디하이드로피리디닐(dihydropyridinyl), 테트라하이드로피리디닐(tetrahydropyridinyl), 피롤릴(pyrrolyl), 디하이드로피롤릴(dihydropyrrolyl), 테트라하이드로피롤릴(tetrahydropyrrolyl), 아제티디닐(azetidinyl), 피페리딜(piperidyl), 피페라지닐(piperazinyl) 및 모르폴리닐(morpholinyl)로 이루어진 군에서 선택되고;
A는 1개의 치환기 Q로 임의치환된 1개의 O(산소) 원자를 포함하는 6원헤테로사이크릴(6 membered heterocyclyl)이고, 치환기 Q는 히드록실(hydroxyl), 아미노(amino), 카르복실(carboxyl), 사이아노(cyano), 니트로(nitro), 할로겐원자(halogen atom) 및 C1-4알킬(C1-4alkyl)로 이루어진 군에서 선택된다.
솔루션(Solution) 10. 솔루션 3에 따른 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체
R3은 1-2개의 치환기 W로 임의치환된 1-2개의 N 원자를 포함하는 4-6원 부분 포화 헤테로사이크릴(4-6 membered partially saturated heterocyclyl)이고, R3탄소원자에 의해 페닐에 연결된다;
W는 히드록실(hydroxyl), 아미노(amino), 카르복실(carboxyl), 사이아노(cyano), 니트로(nitro), 할로겐원자(halogen atom), C1-6알킬(C1-6alkyl), C1-6알콕시(C1-6alkoxy), C1-6알킬아미노(C1-6alkylamino), (C1-6알킬)2아미노((C1-6alkyl)2amino), 할로-C1-6알킬(halo-C1-6alkyl), 할로C1-6알콕시(halo-C1-6alkoxy), C1-6알킬카보닐(C1-6alkylcarbonyl), C1-6알킬카보닐옥시(C1-6alkylcarbonyloxy) 및 C1-6알킬술포닐(C1-6alkylsulfonyl)로 이루어진 군에서 선택된다.
A는 1개 이상의 O, S 및/또는 N 원자를 포함하는, 1-2개의 치환기 Q로 임의치환된 6원헤테로사이크릴(6 membered heterocyclyl)이고, 치환기 Q는 히드록실(hydroxyl), 아미노(amino), 카르복실(carboxyl), 사이아노(cyano), 니트로(nitro), 할로겐원자(halogen atom) 및 C1-4알킬(C1-4alkyl)로 이루어진 군에서 선택된다.
솔루션(Solution) 11． 솔루션 3에 따른 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체
R1은 -SO2R5 및 -SO2NRR5 으로 이루어진 군에서 선택되고;
R2는 수소원자(hydrogen atom), 할로겐원자(halogen atom), 니트로(nitro), 사이아노(cyano), 아미노(amino), 히드록실(hydroxyl), 카르복실(carboxyl) 및 C1-6알킬(C1-6alkyl)로 이루어진 군에서 선택되고;
R3은 1-2개의 치환기 W로 임의치환된 1-2개의 N 원자를 포함하는 4-6원헤테로사이크릴(4-6 membered heterocyclyl)이고, R3은 탄소원자에 의해 페닐(phenyl)과 연결된다.
W는 히드록실 (hydroxyl), 아미노 (amino), 카르복실 (carboxyl), 사이아노 (cyano), 니트로 (nitro), 할로겐원자(halogen atom), C1-6알킬(C1-6alkyl), C1-6알콕시(C1-6alkoxy) 및 C1-6알킬아미노(C1-6alkylamino)로 이루어진 군에서 선택되고;
R4는 수소원자(hydrogen atom), 할로겐원자(halogen atom), 니트로(nitro), 사이아노(cyano), 아미노(amino), 히드록실(hydroxyl), 카르복실(carboxyl), C1-6알콕시(C1-6alkoxy) 및 C1-6알킬(C1-6alkyl)로 이루어진 군에서 선택되고;
R 및 R5는 수소원자(hydrogen atom) 및 C1-6알킬(C1-6alkyl)로 이루어진 군에서 선택되며;
A는 1-2개의 치환기 Q로 임의치환된 2개의 O(산소) 원자를 포함하는 5원헤테로사이크릴(5 membered heterocyclyl) 및 1-2개의 임의치환된 1-2개의 O(산소) 원자를 포함하는 6원헤테로사이크릴(6 membered heterocyclyl)로 이루어진 군에서 선택되고, 치환기 Q는 히드록실(hydroxyl), 아미노(amino), 카르복실(carboxyl), 사이아노(cyano), 니트로(nitro), 할로겐원자(halogen atom) 및 C1-6알킬(C1-4alkyl)로 이루어진 군에서 선택된다.
솔루션(Solution) 12． 솔루션 3에 따른 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체
R1은 -SO2R5 및 -SO2NRR5 으로 이루어진 군에서 선택되고;
R2는 수소원자(hydrogen atom), 할로겐원자(halogen atom), 니트로(nitro), 사이아노(cyano), 아미노(amino), 히드록실(hydroxyl), 카르복실(carboxyl) 및 C1-4알킬(C1-4alkyl)로 이루어진 군에서 선택되고;
R3은 피리디닐(pyridinyl), 디하이드로피리디닐(dihydropyridinyl), 테트라하이드로피리디닐(tetrahydropyridinyl), 아제티디닐(azetidinyl), 피롤릴(pyrrolyl), 디하이드로피롤릴(dihydropyrrolyl), 테트라하이드로피롤릴(tetrahydropyrrolyl), 피페리딜(piperidyl), 피페라지닐(piperazinyl) 및 모르폴리닐(morpholinyl)로 이루어진 군에서 선택되고;
R4는 불소원자(fluorine atom), 브롬원자(bromine atom) 및 염소원자(chlorine atom)로 이루어진 군에서 선택되고;
R 및 R5는 독립적으로 C1-4알킬(C1-4alkyl)이고;
A는 2개의 N 원자를 포함하는 5원헤테로사이크릴(5 membered heterocyclyl) 및 1-2개의 치환기 Q로 임의치환된 1-2개의 N 원자를 포함하는 6원헤테로사이크릴(6 membered heterocyclyl)로 구성되는 군에서 선택되고, 치환기 Q는 히드록실(hydroxyl), 아미노(amino), 카르복실(carboxyl), 사이아노(cyano), 니트로(nitro), 할로겐원자(halogen atom) 및 C1-4알킬(C1-4alkyl)로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명의 화합물 일부(A part of compounds of the invention)
| No. | Structural formula | No. | Structural formula |
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발명을 실시하기 위한 구체적인 형태
본 발명의 실시예, 기술적 해결방법 및 이점을 보다 명확히 하기 위한 실시예는 다음과 같다. 명확하게는, 하기 실시예는 본 발명의 일 실시예로서 모든 실시예를 나타내는 것은 아니다. 하기의 실시예에 근거하여, 이 기술분야의 당업자가 실시할 수 있는 다른 모든 실시예도 본 발명의 보호범위에 포함된다.
본 명세서에서 용어 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 그리고 요오도를 의미하는 것으로 사용된다.
본 명세서에서 용어 "C1-6 알킬"은 1-6개의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 분쇄의 알킬기로서, 예컨대, "C1-4 알킬", "C1-3 알킬" 등을 포함한다. 예를 들면, 상기 "C1-6 알킬"은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2-메틸프로필, 1-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, n-펜틸, 3-메틸부틸, 2-메틸부틸, 1-메틸부틸, 1-에틸프로필, n-헥실, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 3,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 1,2-디메틸 등을 포함하며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 용어 "C2-8 알케닐"은 2-8개의 탄소원자 및 적어도 하나의 이중결합을 포함하는 직쇄, 분쇄 또는 사이클릭 알케닐로서, 예컨대, "C2-6 알케닐", "C2-4 알케닐", "C2-3 알케닐", "C3-6 사이클로알케닐"등을 포함한다. 예를 들면, 상기 "C2-8 알케닐"은 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-부테닐, 3- 부테닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐, 1-펜테닐, 2- 펜테닐, 3- 펜테닐, 2-메틸-1-부테닐, 3-메틸-1-부테닐, 2-메틸-3-부테닐, 1,1-디메틸-2-프로페닐, 1-에틸-2-프로페닐, 2-헥세닐, 3- 헥세닐, 2-메틸-1-펜테닐 3-메틸-1-펜테닐, 1-메틸-2-펜테닐, 3-메틸-2-펜테닐, 2-메틸-3-펜테닐, 1- 메틸-4-펜테닐, 3-메틸-4- 펜테닐, 1,1-디메틸-3-부테닐, 1,2-디메틸-3-부테닐, 1,3-디메틸-2-부테닐, 2,2-디메틸-3-부테닐, 2,3-디메틸-2-부테닐, 2,3--디메틸-1-부테닐, 2-에틸-1-부테닐, 2-에틸-3-부테닐, 2-헵테닐, 3-헵테닐,4- 헵테닐,1-옥테닐, 3-옥테닐, 4-옥테닐, 1,3-부타디에닐, 2,4-펜타디에닐, 1,4-헥사디에닐, 2,4-헥사디에닐, 1,5-헵타디에닐, 2,5-헵타디에닐, 2,6-옥타디에닐, 사이클로펜테닐, 1,3-사이클로펜타디에닐, 사이클로헥세닐, 1,4-사이클로헥사디에닐, 사이클로헵테닐,1,4-사이클로헵타디에닐, 사이클로옥테닐 등을 포함하며 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 용어 "C2-8 알키닐"은 3중 결합이 포함된 2-8 개의 탄소원자의 직쇄 또는 분쇄 알키닐로서, 예컨대 "C2-6 알키닐", "C2-4 알키닐", "C2-3 알키닐"등을 포함한다. 예를 들면, 상기 "C2-8 알키닐"은 아세테닐, 1-프로피닐, 2-부티닐, 1-메틸-2-프로피닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 1-메틸-2-부티닐, 2-메틸-3-부티닐, 1,1-디메틸-2-프로피닐, 1-에틸-2-프로피닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 1-메틸-2-펜티닐, 1-메틸-3-펜티닐, 2-메틸-3-펜티닐, 1,1-디메틸-3-부티닐, 2-에틸-3-부티닐, 2-헵티닐, 3-헵티닐, 4-메틸-2-헥시닐, 5-메틸-2-헥시닐, 2-메틸-3-헥시닐, 5-메틸-3-헥시닐, 2-메틸-4-헥시닐, 4-메틸-5-헥시닐, 2-옥티닐, 3-옥티닐, 4-옥티닐, 4-메틸-2-헵티닐, 5-메틸-3-헵티닐, 6-메틸-3-헵티닐, 2-메틸-4-헵티닐, 2-메틸-5-헵티닐, 3-메틸-6-헵티닐 등을 포함하며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 용어 "C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2아미노, C1-6알킬티오, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알킬설폰아미도, C1-6 알킬아미노설포닐, (C1-6 알킬)2아미노설포닐, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬카보닐옥시"는 C1-6 알킬-O-, C1-6 알킬-NH-, (C1-6 알킬)2-N-, C1-6 알킬-S-, C1-6 알킬-C(O)-, C1-6 알킬-SO2NH-, C1-6 알킬-NHSO2-, (C1-6 알킬)2-NSO2-, C1-6 알킬-SO2-, C1-6 알킬-C(O)-O-를 의미하며, 상기 "C1-6 알킬"상술한 바와 같다.
본 명세서에서 용어 "C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노, (C1-4 알킬)2아미노, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬카보닐, C1-4 알킬설폰아미도, C1-4 알킬아미노설포닐, (C1-4 알킬)2아미노설포닐, C1-4 알킬설포닐, C1-4 알킬카보닐옥시"는 C1-4 알킬-O-, C1-4 알킬-NH-, (C1-4 알킬)2-N-, C1-4 알킬-S-, C1-4 알킬-C(O)-, C1-4 알킬-SO2NH-, C1-4 알킬-NHSO2-, (C1-4 알킬)2-NSO2-, C1-4 알킬-SO2-, C1-4 알킬-C(O)-O-을 의미하며, 상기 "C1-4 알킬"은 상술한 바와 같다.
본 명세서에서 용어 "할로-C1-6 알킬, 히드록시C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, C1-6 알콕시C1-6 알킬, 히드록시C2-8 알케닐, 카르복시C2-8알케닐, 히드록시C2-8알키닐, 카르복시C2-8알키닐, 할로-C1-6알콕시, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬아미노"는 C1-6 알킬, C2-8 알케닐, C2-8알키닐, C1-6알콕시, C1-6알킬아미노의 수소원자가 1 또는 그 이상의 (예컨대, 1-4, 1-3, 1-2 개의) 할로겐 원자, 히드록실, 아미노, 카르복실, C1-6 알콕시로 각각 치환된 것을 의미한다.
본 명세서에서 용어 "할로-C1-4알킬, 히드록시C1-4 알킬, 아미노C1-4 알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 히드록시C2-6알케닐, 카르복시C2-6알케닐, 히드록시C2-6알키닐, 카르복시C2-6알키닐, 할로-C1-4알콕시, 히드록시C1-4알콕시, C1-4알콕시C1-4알콕시, 히드록시C1-4알킬아미노"는 C1-4알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-4알콕시, C1-4알킬아미노의 수소원자가 1 또는 그 이상의 (예컨대, 1-4, 1-3, 1-2 개의) 할로겐 원자, 히드록실, 아미노, 카르복실, C1-4 알콕시로 각각 치환된 것을 의미한다.
본 명세서에서 용어 "3-8원사이클로알킬"은 "3-6원사이클로알킬", "4-7원사이클로알킬", "4-6원사이클로알킬", "5-6원사이클로알킬"등을 포함하는 C3-8 알킬에서 1개 수소가 제거된 모노사이클릭 알킬을 의미한다. 예를 들면, 상기 "3-8원사이클로알킬"은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 메틸사이클로프로필, 디메틸사이클로프로필, 메틸사이클로부틸, 디메틸사이클로부틸, 메틸사이클로펜틸, 디메틸사이클로펜틸, 메틸사이클로헥실을 포함하며 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 용어 "5-14원헤테로아릴"은 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 5-14 사이클로원자의 헤테로아릴로서, 예컨대 "5-8원헤테로아릴", "6-14원 축합된 헤테로아릴"을 포함하며, 상기 헤테로 원자는 N, O 또는 S 이다. 또한 상기 탄소원자, 질소원자 또는 황원자는 옥소(oxo)일 수 있으며, 예컨대, "1-3 개의 O, S 및/또는 N 원자를 포함하는 탄소수 5-8 의 헤테로아릴", "1-2 개의 O, S 및/또는 N 원자를 포함하는 5-8 원 헤테로아릴", "2-3 개의 O, S 및/또는 N 원자를 포함하는 5-8 원 헤테로아릴"일 수 있다.
본 명세서에서 용어 "5-8원헤테로아릴"은 예컨대, "5-7원헤테로아릴", "5-6원헤테로아릴"등을 포함하며, 예컨대, "1-2개 질소원자를 포함하는 5-6원 헤테로아릴", "2-3 개 질소원자를 포함하는 5-6원헤테로아릴"을 포함한다. 상기 "5-8원헤테로아릴"은 푸릴, 티에닐, 피롤일, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 피리디닐, 2-피리디논, 4-피리디논, 피리미디닐, 1,4-디옥사사이크릴로헥사디에닐, 2H-1,2-옥사지닐, 4H-1,2-옥사지닐, 6H-1,2-옥사지닐, 4H-1,3-옥사지닐, 6H-1,3-옥사지닐, 4H-1,4-옥사지닐, 피리다지닐, 피라지닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,2,4,5-테트라지닐, 아자사이클로헵타트리에닐, 1,3-디아자사이클로펩타트리에닐, 아자사이클로옥타테트라에닐 등을 포함하며 이에 한정?는 것은 아니다. 바람직하게는 상기 "5-8원헤테로아릴"은 "5-6원헤테로아릴"이다.
본 명세서에서 용어 "6-14원 축합 헤테로아릴"은 6-10원 축합 헤테로아릴", "7-10 원 축합 헤테로아릴", "9-10 원 축합 헤테로아릴"등을 포함하는 의미로 사용된다. 예를 들면, 상기 "6-14원 축합 헤테로아릴"은 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조이미다졸릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 퀴놀리닐, 퀴놀린-2-온, 퀴놀린-4-one, 이소퀴놀린-1-one, 이소퀴놀리닐, 아지리디닐, 페난트리디닐, 벤조피리다지닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 페나지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 나프티리디닐, 펜티아진 등을 포함하며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 용어 "3-8원헤테로사이클릴"은 3-8 사이클로원자 및 적어도 하나의 헤테로원자 (예컨대, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 헤테로 원자)를 포함하는 포화 또는 부분적으로 포화된 모노사이클릭 헤테로하이클릭 화합물에서 수소가 제거된 그룹을 의미하는 것으로 사용된다. 예를 들면, 상기 "3-8원헤테로사이클릴"은 "3-7원헤테로사이클릴", "3-6원헤테로사이클릴", "3-5원헤테로사이클릴", "4-7원헤테로사이클릴", "4-6원헤테로사이클릴", "4-5원헤테로사이클릴", "5-6원헤테로사이클릴", "5-7원헤테로사이클릴", "5-8원헤테로사이클릴", "6-7원헤테로사이클릴", "6-8원헤테로사이클릴"등을 포함하며 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 "3-8원헤테로사이클릴"은 "2 개의 O, S 및/또는 N 원자를 포함하는 3-5원헤테로사이클릴", "1-2 개의 O, S 및/또는 N 원자를 포함하는 4-6원헤테로사이클릴", "2 개의 O, S 및/또는 N 원자를 포함하는 4-5원헤테로사이클릴", "1-2 개의 O, S 및/또는 N 원자를 포함하는 6-7원헤테로사이클릴", "2 개의 O, S 및/또는 N 원자를 포함하는 5원헤테로사이클릴", "1-2 개의 O, S 및/또는 N 원자를 포함하는 6원헤테로사이클릴", "2 개의 질소원자를 포함하는 5 원 헤테로사이클릴", "1-2 개의 질소원자를 포함하는 6원헤테로사이클릴", "2 개의 산소원자를 포함하는 5원헤테로사이클릴", "1-2 개의 산소원자를 포함하는 6원헤테로사이클릴", "2 개의 산소원자를 포함하는 6원헤테로사이클릴", "2 개의 산소원자를 포함하는 5-6원헤테로사이클릴", "1 개의 O, S 및/또는 N 원자를 포함하는 6원헤테로사이클릴", "1-2 개의 질소원자를 포함하는 4-6원헤테로사이클릴"을 포함하며 이에 한정되는 것은 아니다. 3-8원 부분 포화 모노-헤테로사이클릴은 이중 결합 및 헤테로원자를 포함하는 사이클릭 그룹을 의미한다. 3-8원 포화 모노-헤테로사이클릴은 모든 결합이 포화된 헤테로원자-포함 사이클릭 그룹을 의미한다. 예를 들면, 아지리디닐, 2H-아지리디닐, 디아자 사이클로프로필, 3H-디아자사이클로프로페닐, 아제티디닐, 1,4-디옥사사이클로헥실, 1,3-디옥사사이클로헥실, 1,3-디옥사사이클로펜틸, 1,4-디옥사사이클로헥사디에닐, 테트라하이드로푸릴, 디하이드로피리디닐, 디하이드로피롤릴, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 4,5-디하이드로이미다졸릴, 피라졸리디닐, 4,5-디하이드로피라졸릴, 2,5-디하이드로티에닐, 테트라하이드로티에닐, 4,5-디하이드로티아졸릴, 디하이드로피리미디닐, 테트라하이드로피리미디질, 피페리딜, 피페라지닐, 몰폴리닐, 4,5-디하이드로옥사졸릴, 4,5-디하이드로이속자졸릴, 2,3-디하이드로이속자졸릴, 2H-1,2-옥사지닐, 6H-1,3-옥사지닐, 4H-1,3-티아지닐, 6H-1,3-티아지닐, 2H-피라닐, 2H-피란 -2-온-일, 3,4-디하이드로-2H-피라닐, 2,5-디하이드로티에닐, 3,4-디하이드로-2H-피라닐, 5,6-디하이드로-4H-1,3-옥사지닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로피리디닐, 2,3,4,5-테트라하이드로피리디닐 등을 포함하며 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는 상기 "3-8원헤테로사이클릴"은 "5-6원헤테로사이클릴"이다.
본 명세서에서 용어 "헤테로원자"는 N, O, C(O), S, SO 및/또는 SO2, 등을 포함하는 의미로 사용되며, 바람직하게는 상기 "헤테로원자"는 N, O, S 이고, 보다 바람직하게는 N, O 이다.
본 명세서에서 용어 "3-8원탄소고리"는 3-8 탄소원자를 포함하는 포화, 부분 포화 또는 불포화된 모노사이클릭 화합물을 의미하며, 예컨대, "3-원탄소고리", "3-6원탄소고리", "4-7원탄소고리", "4-6원탄소고리", "5-6원탄소고리"등을 포함한다. 상기 "3-8원탄소고리"는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로펜테닐, 1,3-사이클로펜타디에닐, 사이클로헥세닐, 1,4-사이클로헥사디에닐, 사이클로헵테닐, 1,4-사이클로헵타디에닐, 사이클로옥테닐, 페닐 등을 포함하며 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는 상기 "3-8원탄소고리"는 "5-6원 포화 또는 부분 포화된 탄소고리"이다.
본 명세서에서 용어 "부분 포화"는 탄소고리에 적어도 하나의 이중결합 또는 삼중결합이 포함되어 있는 것을 의미한다.
본 발명의 실시예는 화합물을 제조하기위한 2 가지 방법을 제공하지만, 본 발명은 2 가지 방법으로 제한되지 않는다. 그 계획은 다음과 같다.
방법 Ⅰ:
단계 1. 중간체 1의 제조
중간체 1은 구매하거나 제조한다.
단계 2. 중간체 2의 제조
중간체 1을 적합한 용매(예, N, N- 디메틸포름아미드)에 용해시키고, N-브로모부탄이미드를 적당한 양으로 첨가한다. 가열(예, 30 내지 70℃) 및 교반(예를 들어, 10 내지 20 시간 동안) 후, 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하여 반응을 급냉시킨다. 유기 용매(예, 에틸아세테이트)로 추출하고, 농축하고, 적합한 방법(예, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피)에 의해 정제 한 후, 중간체 2를 수득한다.
단계 3. 중간체 3의 제조
중간체 2를 적합한 용매(예, 에탄올)에 용해시키고, 아세트산을 첨가하고, 환원된 철 분말을 배치에 첨가한다. 가열(예, 50-100 ℃) 및 교반(예, 10-20 시간 동안) 후, 여과에 의해 고형물을 제거하고, 물을 첨가하여 반응을 급냉시킨다. 유기 용매(예, 에틸 아세테이트)로 추출하고, 농축하고, 적합한 방법(예, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피)으로 정제하여, 중간체 3을 수득한다.
단계 4. 중간체 4의 수득
중간체 3을 톨루엔 및 아세트산에 용해시킨다. 실온에서, 적절한 양(예, 0.5 내지 1.5 당량)의 N-요오도숙신이미드가 첨가된다. 교반 후(예, 1 내지 2 시간 동안), 물을 첨가하여 반응을 급냉시킨다. 유기 용매(예, 에틸 아세테이트)로 추출하고, 농축하고, 적합한 방법(예, 실리카 겔 컬럼 크로마토 그래피)에 의해 정제한 후, 중간체 4를 수득한다.
단계 5. 중간체 5의 제조
중간체 4 및 원료 1을 용매(예, 다이옥세인)에 용해시키고, 금속 Pd 촉매(예, [1,1'- 비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II))를 첨가하고, 적당한 양(예, 1 내지 2 당량)의 무기 염기(예: 탄산 칼륨)를 첨가한다. 가열(예, 50 내지 100 ℃)하에 반응(예, 1 내지 3 시간)한 후 질소 가스를 보호 한 후, 흡입 여과를 수행하고 여과액을 유기 용매(예, 에틸 아세테이트)로 추출한다. 합한 유기상을 적절한 방법(예, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피)으로 정제하여 중간체 5를 수득한다.
단계 6. 중간체 6의 제조
중간체 5를 적합한 용매(예, 메탄올)에 용해시키고, Pd/C를 첨가하고, 수소 기체를 실온에서 도입한다. 교반(예, 10-20 시간), 여과 및 여액의 농축 후, 중간체 6을 수득한다.
단계 7. 중간체 7의 제조
N,N-디메틸-2-니트로벤젠술폰아미드 또는 2-(이소프로필술포닐)아닐린을 적절한 용매에 용해시키고, 2,4,5- 트리클로로피리미딘을 첨가한다. 교반하에 실온에서 반응시킨 후(예, 16 시간 동안), 물을 첨가하여 반응을 급냉시킨다. 유기 용매(예, 에틸 아세테이트)로 추출하고, 농축시키고, 적절한 방법으로 정제(예, 실리카 겔 칼럼 크로마토 그래피)하여, 중간체 7을 수득한다.
단계 8. 본 발명에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조
중간체 7 및 중간체 6을 용매(예, 다이옥세인)에 용해시키고, 금속 Pd 촉매(예, [1,1'- 비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II))를 첨가하고 적당한 양의 무기 염기(예, 탄산 세슘)를 첨가한다. 가열(예, 70 내지 90 ℃) 하에 반응(예, 12 내지 18 시간 동안)한 후 질소 가스를 보호한 후, 흡입 여과를 수행하고, 여액을 농축시킨다. 적합한 방법(예, 실리카 겔 컬럼 크로마토 그래피)으로 정제 한 후, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 수득한다.
방법 Ⅱ:
단계 1. 중간체 1의 제조
중간체 1은 구매하거나 제조한다.
단계 2. 중간체 2의 제조
중간체 1을 적합한 용매(예, 에탄올)에 용해시키고, Pd/C를 첨가한다. 반응은 수소의 보호 하에 실온에서 수행된다(예, 1 내지 5 시간 동안). 반응 후, 여과에 의해 고형물을 제거하고, 여액을 농축시켜 중간체 2를 수득한다.
단계 3. 중간체 3의 제조
중간체 2를 적합한 용매(예, 아세트산)에 용해시키고, 온도를 감소시킨다 (예, 5 내지 20℃). NIS를 첨가한다. 반응 후(예, 30-50분 동안), 아세트산이 제거된다. 얻어진 혼합물에 용매를 가하여 희석한 후, 티오황산나트륨으로 세척하고, 물로 세척하고, 건조, 여과, 농축하고, 적합한 방법(예, 실리카 겔 칼럼 크로마토 그래피)에 의해 정제하여 중간체 3을 수득한다.
단계 4. 중간체 4의 제조
중간체 3 및 원료 1을 용매(예, 다이옥세인)에 용해시키고, 금속 Pd 촉매(예, [1,1'- 비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II))를 첨가하고, 적당한 양(예, 1-2 당량)의 무기 염기(예, 탄산 세슘)를 첨가한다. 가열(예, 50 내지 100 ℃) 하에 반응(예, 3 내지 8 시간 동안) 한 후, 유기 용매(예, 에틸 아세테이트)를 첨가한다. 건조, 농축 후 적당한 방법(예, 실리카 겔 컬럼 크로마토 그래피)으로 정제하여 중간체 4를 수득한다.
단계 5. 중간체 5의 제조
방법 Ⅰ의 중간체 7의 제조 단계를 참조한다.
단계 6. 본 발명에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조
중간체 4 및 중간체 5를 용매 (예, 3차 아밀 알코올)에 용해시킨다. 가열하에(예, 100 내지 130℃에서) 반응(예, 10 내지 16 시간) 후, 생성 된 혼합물을 냉각시키고, 유기 용매(예, 에틸아세테이트)를 첨가한다. 생성된 혼합물을 알칼리성 용액(예, 중탄산나트륨)으로 세척하고, 건조시키고, 농축시키고, 적절한 방법(예, 실리카 겔 컬럼 크로마토 그래피)으로 정제하여 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 수득한다.
상기 반응식에서, R1, R2, R3, R4 및 A 환은 상기 정의한 바와 동일한 의미를 갖는다. X는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 화학식 I의 화합물의 "입체 이성질체"라는 용어는 화학식 (I)의 화합물이 비대칭 탄소 원자(들)를 가질 때 거울상 이성질체를 의미하고, 이 화합물이 탄소-탄소 이중 결합 또는 고리형 구조를 가질 때 시스-트랜스-이성질체를 의미하고, 이 화합물이 케톤 또는 옥심을 갖는 경우에 호변체를 의미한다. 화학식 I의 화합물의 모든 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 라세미, 시스-트랜스-이성질체, 호변체, 기하 이성질체 및 에피머리드 및 이들의 혼합물이 본 발명의 범주에 포함된다.
화학식 I의 임의의 화합물이 라세미로서 수득되는 경우, 키랄 분리 방법: 키랄 정지상(chiral stationary phase)을 이용한 크로마토 그래피(예, 고압 액체 제조 크로마토그래피, 초임계 유체 크로마토그래피)에 의해 원하는 거울상 이성질체 적으로 순수한 화합물을 수득 할 수 있다. 키랄 패킹 물질은 Chiralcel OJ-H, Chiralpak AD-H, Chiralpak IA, Chiralpak AS-H를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
임의의 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 약학적으로 허용 가능한 무독성 염기 또는 산에 의해 제조 된 염으로서, 유기산의 염, 무기산의 염, 유기 염기의 염 및 무기 염기의 염을 포함한다.
실시예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체 이성질체, 및 약학적으로 허용 가능한 투여 형태로 제조 될 수있는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 추가로 제공한다. 약학 조성물은 적절한 경로, 예컨대 경구, 비경구, 직장 또는 폐내 투여에 의해 이러한 요법을 필요로하는 환자에게 투여 될 수 있다. 경구 투여되는 경우, 약제학적 조성물은 정제, 캡슐제, 환제, 과립제와 같은 통상의 고형 제제; 구강 액제, 경구 현탁 제, 시럽제 등의 경구 액제로 제조 할 수있다.
제약 조성물이 경구 제제로 제조될 때, 적합한 충전제, 결합제, 붕해제, 윤활제 등이 첨가 될 수 있다. 비경구로 투여되는 경우, 약제학적 조성물은 주사를위한 주사, 멸균 분말 및 주사를 위한 농축 용액을 포함하는 주사제로 제조 될 수 있다. 제약 조성물이 주사제로 제조되는 경우, 제약분야에서 통상적인 방법이 사용될 수 있다. 주사제를 제조 할 때 약물의 성질에 따라 첨가제를 첨가하지 않거나 적절한 첨가제를 첨가 할 수있다. 직장 투여되는 경우, 약제학적 조성물은 좌제 등으로 제조 될 수 있다. 경구 투여되는 경우, 약학 조성물은 흡입제 또는 분무제 등으로 제조 될 수 있다.
실시예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체 이성질체, 및 하나 이상의 추가의 항종양제 및/또는 면역 억제제를 추가적으로 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 상기 항종양제 및/또는 면역억제제는 카페시타빈, 겜시타빈 및 페메트렉스 디소듐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 항대사제이고; 또는 상기 항종양제 및/또는 면역 억제제는 파조파닙, 이마티닙, 에를 로티닙, 라파티닙, 게피티닙 및 에타닙으로 이루어진 군으로부터 선택되는 성장 인자 저해제이며; 또는 상기 항종양제 및/또는 면역 억제제는 허셉틴 및 베바시주맙으로 이루어진 군으로부터 선택되는 항체이고; 또는 상기 항종양제 및/또는 면역 억제제는 파클리탁셀, 비노렐빈, 도세탁셀 및 독소루비신으로 이루어진 군으로부터 선택되는 근식성 저해제이며; 또는 상기 항종양제 및/또는 면역 억제제는 레트로졸, 타목시펜, 풀베스트스트란트, 플루트아미드 및 트립토레린으로 이루어진 군으로부터 선택된 항종양 호르몬이고; 또는 상기 항종양제 및/또는 면역 억제제는 시클로포스파미드, 질소 머스타드, 멜팔란, 클로람부실, 카르민스틴 및 테모졸로미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 알킬화제이며; 또는 상기 항종양제 및/또는 면역 억제제는 카보플라틴, 시스플라틴 및 옥살리플라틴으로 이루어진 군으로부터 선택된 금속 백금이고; 또는 상기 항종양제 및/또는 면역 억제제는 에베롤리무스, 시롤리무스 및 테미로리무스로 이루어진 군으로부터 선택되는 면역 억제제이며; 또는 상기 항종양제 및/또는 면역 억제제가 6-머캅토퓨린, 6-티오구아닌 및 아자티오프린으로 이루어진 군으로부터 선택된 퓨린 유사체이고; 또는 상기 항종양제 및/또는 면역 억제제는 액티노마이신 D, 다우노루 비신, 독소루비신, 미톡산트론, 블레오마이신 및 플리마이신으로 이루어진 군으로부터 선택되는 항생제이며; 또는 상기 항종양제 및/또는 면역 억제제는 시스플라틴 및 카보플라틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 백금 복합체이고; 또는 상기 항종양제 및/또는 면역 억제제는 아미노글루티미드로부터 선택되는 부신피질 억제제이며; 또는 상기 항종양제 및/또는 면역 억제제는 시타라빈, 메토트렉세이트, 히드록시우레아, 하이드록시캄토테신, 캄프토테신, 토포테칸 및 이리노테칸으로 이루어진 군으로부터 선택되는 효소 억제제이다.
실시예에서, 본 발명은 또한 ALK-매개 암 또는 비-암 관련 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 의약의 제조에서 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체 이성질체의 용도를 제공한다. 상기 암 관련 질환은 뇌종양, 폐암, 비소세포 폐암, 편평세포 암, 방광암, 위암, 난소암, 복막암종, 췌장암, 유방암, 두경부암, 자궁경부암, 자궁내막암, 결장암, 간암, 신장암, 유두 신 세포 암종, 두경부 편평 세포 암종, 신장 모세포종, 신장 암종, 식도선암, 식도 편평상피암, 비-호지킨 림프종, 중추신경계 종양, 여성생식선 암, 암 내 원위부, 림프종, 신경섬유종증, 갑상선암, 골암, 피부암, 대뇌암, 대장암, 고환암, 소세포 폐암, 위장관 간질 종양, 전립선 종양, 비만 세포 종양, 다발성 골수종, 흑색종, 신경교종, 성상세포종, 신경모세포종, 육종 및 신경아교종으로 구성된 군으로부터 선택되는 암이고, 상기 비-암 관련 질환은 피부 및 전립선의 양성 과형성으로부터 선택된다.
실시예에서, 본 발명은 또한 ALK-매개 암 또는 비-암 관련 질환의 치료 및/또는 예방하는데 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체 이성질체를, 또는 약제학적 조성물을 제공한다. 상기 암 관련 질환은 뇌종양, 폐암, 비소세포 폐암, 편평세포 암, 방광암, 위암, 난소암, 복막암종, 췌장암, 유방암, 두경부암, 자궁경부암, 자궁내막암, 결장암, 간암, 간모세포종, 식도선암, 식도 편평상피암, 비-호지킨 림프종, 중추신경계 종양, 전립선암, 갑상선암, 소세포 폐암, 여성생식선 암, 암 내 원위부, 림프종, 신경섬유종증, 골암, 피부암, 대장암, 고환암, 비소세포 폐암, 위장관 간질 종양, 비만 세포 종양, 다발성 골수종, 흑색종, 신경교종, 성상세포종, 신경모세포종 및 육종으로 구성된 군으로부터 선택되는 암이고, 상기 비-암 관련 질환은 피부 및 전립선의 양성 과형성으로부터 선택된다.
실시예에서, 본 발명은 또한 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학 적으로 허용 가능한 염 또는 그의 입체 이성질체, 또는 약제학적 조성물을 그것을 필요로하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 ALK-매개 암 또는 비-암 관련 질환의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다. 상기 암 관련 질환은 뇌종양, 폐암, 편평세포 암, 방광암, 위암, 난소암, 복막암종, 췌장암, 유방암, 두경부암, 자궁경부암, 자궁내막암, 결장암, 간암, 간모세포종, 식도선암, 식도 편평상피암, 비-호지킨 림프종, 중추신경계 종양, 전립선암, 갑상선암, 소세포 폐암, 여성생식선 암, 암 내 원위부, 림프종, 신경섬유종증, 골암, 피부암, 대장암, 고환암, 비소세포 폐암, 위장관 간질 종양, 비만 세포 종양, 다발성 골수종, 흑색종, 신경교종, 성상세포종, 신경모세포종 및 육종으로 구성된 군으로부터 선택되는 암이고, 상기 비-암 관련 질환은 피부 및 전립선의 양성 과형성으로부터 선택된다.
본 발명의 실시예에서 제공되는 화합물은 다음과 같은 장점을 가진다.
(1) 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체는 뛰어난 ALK/ROS1 억제 활성을 가진다.
(2) 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체는 우수한 생체안정성(biostability), 더 오래 지속되는(longer lasting) 효과, 그리고 높은 생물학적 이용 가능성(bioavailability)을 나타낸다.
(3) 본 발명의 실시예에서 제공되는 화합물들의 제조 과정들(preparation processes)은 간단하고, 그리고 약학적 산물들은 이와 같이 높은 순도 및 안정적인 품질을 얻고, 그리고 산업계에서 대량으로 쉽게 생산된다.
(4) 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체는 BaF3(ALK-F1174L), BaF3(ALK-C1156Y),및 BaF3(ALK-L1196M)와 같은 약물저항성(drug-resistant) 세포에서 우수한 억제 활성을 가진다.
다음의 실험은 본 발명의 실시예에 제공된 화합물의 유익한 효과를 추가로 예시하기 위해 제공되나, 본 발명의 실시예에 제공된 화합물은 다음의 유익한 효과만을 갖는 것으로 해석되지는 않는다.
다음의 실험에서의 용어의 의미는 하기와 같다.
DMSO: 디메틸 술폭사이드(Dimethyl sulfoxide)
DTT: DL-디티오트레이톨(DL-Dithiothreitol)
SEB: 보충 효소 완충액(Supplement Enzymatic buffer)
ATP: 아데노신 트리포스페이트(Adenosine Triphosphate)
ALK: 퇴행성 림프종 키나아제(Anaplastic Lymphoma Kinase)
SA-XL665: 스트렙타비딘-XL665(Streptavidin-XL665)
HEPES: 4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-에탄술폰산
Brij-35: 폴리에틸렌 글리콜 도데실 에테르
EDTA: 에틸렌디아민테트라아세트산
"x" 는 2.5x, 5x, 10x: 배수(fold)
영문으로 된 전체 명칭은 키트의 지침에 따라 얻는다.
실험예 1: 본 발명의 실시예에 제공된 화합물의 ALK 키나아제 억제 활성에 대한 시험관 내(
in vitro
) 측정(assay)
시험 화합물: 본 발명의 실시예에 제공된 화합물 1, 2, 3 및 4, 이의 화학적 명칭 및 제조 방법은 제조 실시예에서 찾을 수 있다.
대조군(Control agent): 세리티닙(Ceritinib), 실험실에서 제조됨(발표된 WO2008/073687A2의 방법을 참고하여 제조)
실험 방법
ALK 키나아제 완충액의 제조:
적당한 양의 MgCl2 저장 용액(stock solution)을 1000 mM의 농도로, 적당한 양의 SEB 저장 용액을 2500 nM의 농도로, 적당한 양의 DTT 저장 용액을 100 mM의 농도로, 그리고 적당한 양의 5x 효소 완충액이 초순수(ultrapure water)에 첨가되어 각각 최종 농도에 도달하였다: 5 mM, 25 nM, 1 mM, 그리고 1? 효소 완충액. 생성된 혼합물은 추후 사용을 위해 균질하게 혼합되었다.
2.5x 시험 화합물 솔루션의 제조:
1 mM의 농도에서 대조군의 저장 용액 제조: 1.48 mg의 대조군이 칭량되고, 그리고 적당한 양의 DMSO가 첨가되여 용해되었다. 생성된 혼합물은 추후 사용을 위해 균질하게 혼합되었다.
1 mM의 농도에서 화합물의 저장 용액 제조: 적당한 양의 화합물(시료 무게에 대해서는 하기 표 2 참조)이 칭량되고, 그리고 적당한 양의 DMSO가 첨가되어 용해되었다. 생성된 혼합물은 추후 사용을 위해 균질하게 혼합되었다.
| 시험 화합물 | 화합물 1 | 화합물 2 | 화합물 3 | 화합물 4 |
| 시료 무게(mg) | 1.58 | 1.44 | 1.72 | 1.58 |
각각의 1 mM 저장 용액은 DMSO에 의해 200 uM 용액으로 희석되었고, 이는 시작 용액으로 사용되었다. 상기 시작 용액 각각은 농도가 다른 일련의 용액으로 제조하기 위해 DMSO로 3배 희석되었고, 그리고 각 농도의 용액은 2.5x시험 화합물 용액으로 제조하기 위해 ALK 키나아제 완충액에 의해 80배로 희석되었다. 농도는 다음과 같다: 2500 nM, 833.33 nM, 277.78 nM, 92.59 nM, 30.86 nM, 10.29 nM, 3.43 nM, 1.14 nM, 0.38 nM, 0.13 nM, 0.04 nM.
다른 시약의 제조:
5xALK 키나아제 용액, 5X기질 용액, 그리고 5xATP 용액이 ALK 키나아제 완충액의 사용에 의하여 추후 사용을 위해 제조되었다.
ALK 효소적 반응:
1) 4 uL 2.5x시험 화합물 용액 및 2 uL 5x ALK 키나아제 용액이 각각 384 웰 플레이트에 상응하는 웰에 첨가되고, 그리고 25에서 10분간 보온(incubate)되었다.
2) 상응하는 웰에, 효소 반응을 시작하기 위해 2 uL 5x 기질 용액 및 2 uL 5x ATP 용액이 추가로 첨가되었고, 그리고 25 에서 30 분간 보온되었다.
효소적 측정
SA-XL665를 원하는 농도로 제조하기 위해 검출 완충액이 사용되었고, 이는 동일한 부피의 티로신 키나아제 항체와 균질하게 혼합되었다. 상응하는 웰에서, 상기 항체 용액 10 uL 를 넣었고, 그리고 반응이 멈추었다. 보온은 25 에서 1 시간 동안 수행되었다.
플레이트는 마이크로플레이트 리더(Microplate Reader)에 의해 665nm/615nm에서 판독되었다.
IC50: 억제율(%)=(최대 값-시료 값)/(최대 값-최소 값) x100, 그래프 프리즘 소프트웨어(Graph prisim software)는 곡선 적합성(curve fitting)에서 IC50 값을 얻기 위해 사용되었다.
최대값 : 화합물을 첨가하지 않은 양성 대조군; 최소값 : 효소를 첨가하지 않은 음성 대조군.
실험 결과 및 결론 :
표 3: 본 발명의 실시예에서 제공되는 화합물들의 시험관 내(In vitro) 효소 억제 활성
| 시험 화합물 | ALK 효소-억제 활성 IC50(nM) |
| 세리티닙 | 2.7 |
| 화합물 1 | 0.2 |
| 화합물 2 | 1.7 |
| 화합물 3 | 0.6 |
| 화합물 4 | 0.9 |
표 3에서 보여지듯이, 본 발명의 실시예에서 제공되는 화합물은 ALK 키나아제에 대한 우수한 억제 활성을 가지며, 키나아제 관련 질환, 특히 ALK 키나아제 매개 증상 또는 상태의 치료에 사용될 수 있으며 중요한 임상적 중요성을 갖는다.
실험예 2:
본 발명의 실시예에서 제공되는 화합물의 ALK 키나아제 억제 활성에 대한 시험관 내 측정
시험 화합물: 본 발명의 실시예에 제공된 화합물 5, 6 및 8, 이의 화학적 명칭 및 제조 방법은 제조 실시예에서 찾을 수 있다.
대조군: 세리티닙, 실험실에서 제조됨(발표된 WO2008/073687A2의 방법을 참고하여 제조)
실험 방법: 캘리퍼 모빌리티 시프트 측정(Caliper Mobility Shift assay)에 의한 ALK 키나아제 억제 활성의 측정.
1. 1배수 키나아제 완충액의 제조
pH 7.5 HEPES에, 30% 농도의 Brij-35, 1M 농도의 MgCl2 저장 용액, 그리고 1M 농도의 DTT 저장 용액, 초순수를 첨가하고 및 HEPES가 최종 농도 50 mM, Brij-35가 최종 농도 0.0015%, MgCl2가 최종 농도 10 mM, 그리고 DTT가 최종 농도 2 mM이 될 때까지 균질하게 혼합되었다.
2. 저장 용액의 제조
코팅 시약(Coating Reagent) #3의 농도가 4% 인 저장 용액(캘리퍼 장치에 사용 된 12-시퍼(sipper) 칩에 제공된 코팅 용액), 1000 mM의 농도인 pH 7.5 HEPES의 저장 용액, 0.5 M의 농도인 EDTA의 저장 용액, 그리고 30%의 농도인 Brij-35 저장 용액, 초순수가 첨가되고 및 코팅 시약 #3이 최종 농도 0.2%, HEPES가 최종 농도 100 mM, EDTA가 최종 농도 50 mM, Brij-35가 최종 농도 0.015%가 될 때까지 균질하게 혼합되었다.
3. 5배수 시험 화합물 용액의 제조:
시험 화합물의 DMSO 저장 용액 제조: 적당한 양의 화합물(시료 무게에 대해서는 하기 표 4 참조)이 칭량되고, 그리고 적당한 양의 DMSO가 첨가되어 용해되었다. 생성된 혼합물은 추후 사용을 위해 균질하게 혼합되었다.
| 시험 화합물 | 세리티닙 | 화합물 5 | 화합물 6 | 화합물 8 |
| 시료 무게(mg) | 2.28 | 2.06 | 2.14 | 2.14 |
시험 화합물의 상기 DMSO 저장 용액은 DMSO에 의해 50 uM의 농도로 희석되었고, 이는 시작 용액으로 사용되었다. 상기 시작 용액은 DMSO로 4배수 희석 구배(gradient dilution)되고, 그리고 각 농도의 용액은 1배수 키나아제 완충액으로 10배수 희석되어 5배수의 시험 화합물 용액이 제조되었다.
4. 다른 시약의 제조:
2.5x ALK 키나아제 용액 및 2.5x 폴리펩티드 용액은, 추후 사용을 위해 1배수 키나아제 완충액의 사용에 의하여 추후 사용을 위해 제조되었다.
5. 효소적 반응
1) 5 uL 5배수 시험 화합물 용액 및 10 uL 2.5배수 키나아제 용액이 384 웰 플레이트에 상응하는 웰에 첨가되고, 그리고 상온에서 10분간 보온되었다.
2) 상응하는 웰에, 시험 화합물이 최종 농도가 각각 1000 nM, 250 nM, 63 nM, 16 nM, 4 nM, 1 nM, 0.2 nM, 0.1 nM, 0.02 nM 및 0.004 nM가 될 때까지 10 uL 2.5배수 폴리펩티드 용액이 첨가되었다. 효소 반응이 시작되었고, 그리고 28℃에서 1시간 동안 보온되었다.
6. 효소적 측정
상응하는 웰에서, 상기 반응을 멈추기 위해 25 uL의 정지 용액이 첨가되었다. 캘리퍼 장치(Caliper device)에 의해 데이터가 판독되었고, 그리고 데이터에 의해 억제율이 계산되었으며,
억제율 (%)=(최대 값-샘플 값)/(최대 값-최소 값) x100, 여기서 XLFIT 소프트웨어는 곡선 적합성에서 IC50 값을 얻기 위해 사용되었다.
최대 값 : 시험 화합물을 첨가하지 않은 양성 대조군; 최소값 : 효소를 첨가하지 않은 음성 대조군.
실험 결과 및 결론:
표 5: 본 발명의 실시예에서 제공되는 화합물들의 시험관 내 효소 억제 활성
| 시험 화합물 | ALK 효소-억제 활성 IC50(nM) |
| 세리티닙 | 3.9 |
| 화합물 5 | 0.36 |
| 화합물 6 | 0.45 |
| 화합물 8 | 0.54 |
표 5에서 보여지듯이, 본 발명의 실시예에서 제공되는 화합물은 ALK 키나아제에 대한 우수한 억제 활성을 가지며, 키나아제 관련 질환, 특히 ALK 키나아제 매개 증상 또는 상태의 치료에 사용될 수 있고, 그리고 중요한 임상적 중요성을 갖는다.
실험예 3: 본 발명의 실시예에서 제공되는 화합물의 ROS1 키나아제 억제 활성에 대한 시험관 내 측정
시험 화합물: 본 발명의 실시예에 제공된 화합물 1, 2, 3, 4 및 8, 이의 화학적 명칭 및 제조 방법은 제조 실시예에서 찾을 수 있다.
실험 방법: 캘리퍼 모빌리티 시프트 측정에 의한 ROS1 키나아제 억제 활성의 측정.
1. 1배수 키나아제 완충액의 제조
pH 7.5 HEPES에, 30% 농도의 Brij-35, 1M 농도의 MgCl2 저장 용액, 그리고 1M 농도의 DTT 저장 용액, 초순수를 첨가하고 및 HEPES가 최종 농도 50 mM, Brij-35가 최종 농도 0.0015%, MgCl2가 최종 농도 10 mM, 그리고 DTT가 최종 농도 2 mM이 될 때까지 균질하게 혼합되었다.
2. 저장 용액의 제조
코팅 시약 #3의 농도가 4% 인 저장 용액(캘리퍼 장치에 사용 된 12-시퍼 칩에 제공된 코팅 용액), 1000 mM의 농도인 pH 7.5 HEPES의 저장 용액, 0.5 M의 농도인 EDTA의 저장 용액, 그리고 30%의 농도인 Brij-35 저장 용액, 초순수가 첨가되고 및 코팅 시약 #3이 최종 농도 0.2%, HEPES가 최종 농도 100 mM, EDTA가 최종 농도 50 mM, Brij-35가 최종 농도 0.015%가 될 때까지 균질하게 혼합되었다.
3. 5배수 시험 화합물 용액의 제조:
시험 화합물의 DMSO 저장 용액 제조: 적당한 양의 화합물(시료 무게에 대해서는 하기 표 6 참조)이 칭량되고, 그리고 적당한 양의 DMSO가 첨가되어 용해되었다. 생성된 혼합물은 추후 사용을 위해 균질하게 혼합되었다.
| 시험 화합물 | 세리티닙 | 화합물 1 | 화합물 2 | 화합물 3 | 화합물 4 | 화합물 8 |
| 시료 무게(mg) | 2.28 | 2.04 | 2.02 | 1.98 | 2.1 | 1.83 |
시험 화합물의 상기 DMSO 저장 용액은 DMSO에 의해 50 uM의 농도로 희석되었고, 이는 시작 용액으로 사용되었다. 상기 시작 용액은 DMSO로 4배수 희석 구배되고, 그리고 각 농도의 용액은 1배수 키나아제 완충액으로 10배수 희석되어 5배수의 시험 화합물 용액이 제조되었다.
4. 다른 시약의 제조
2.5xROS1 키나아제 용액 및 2.5x폴리펩티드 용액은, 추후 사용을 위해 1배수 키나아제 완충액의 사용에 의하여 추후 사용을 위해 제조되었다.
5. 효소적 반응
1) 5 uL 5배수 시험 화합물 용액 및 10 uL 2.5배수 키나아제 용액이 384 웰 플레이트에 상응하는 웰에 첨가되고, 그리고 상온에서 10분간 보온되었다.
2) 상응하는 웰에, 시험 화합물이 최종 농도가 각각 1000 nM, 250 nM, 63 nM, 16 nM, 4 nM, 1 nM, 0.2 nM, 0.1 nM, 0.02 nM 및 0.004 nM가 될 때까지 10 uL 2.5배수 폴리펩티드 용액이 첨가되었다. 효소 반응이 시작되었고, 그리고 28℃에서 보온되었다.
6. 효소적 측정
상응하는 웰에서, 상기 반응을 멈추기 위해 25 uL의 정지 용액이 첨가되었다. 캘리퍼 장치에 의해 데이터가 판독되었고, 그리고 데이터에 의해 억제율이 계산되었으며,
억제율 (%)=(최대 값-샘플 값)/(최대 값-최소 값) x100, 여기서 XLFIT 소프트웨어는 곡선 적합성에서 IC50 값을 얻기 위해 사용되었다.
최대 값 : 화합물을 첨가하지 않은 양성 대조군; 최소값 : 효소를 첨가하지 않은 음성 대조군.
실험 결과 및 결론:
실험 결과는 본 발명의 실시예에서 제공되는 화합물이 ROS1 키나아제에 대해 1 nM 미만의 억제 활성을 가짐을 나타내는 반면, 세리티닙은 ROS1 키나아제에 대해 10 nM 이상의 억제 활성을 가지며, 세리티닙에 비하여, 본 발명의 화합물은 보다 우수한 ROS1 키나제 억제 활성을 가지며, 그리고 키나아제 관련 질환의 치료에서도 우수함을 나타낸다.
실험예 4: 본 발명의 실시예에서 제공된 화합물의 시험 관내 세포 활성에 대한 검정
시험 화합물 : 본 발명의 실시예에서 제공된 화합물 1 내지 6 및 8과, 그의 화학 명칭 및 제조 방법은 제조예에서 찾을 수있다.
대조 제제 : 세리티닙(Ceritinib), 실험실 제조 (국제공개공보 WO2008/073687A2의 방법을 참조하여 제조됨), 세리티닙의 화학식은 배경기술에 기재되어있다.
하기 실험에서의 약어의 의미는 다음과 같다.
rpm: revolutions per min;
DMSO: 디메틸설폭사이드(dimethyl sulfoxide);
MTS: 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐-2H-테트라졸리움브로마이드;
RPMI1640: 1640 medium (RPMI: Roswell Park Memorial Institute);
500x, 1000x, 10x에서 "x": 배.
실험 방법
(I)NCI-H3122, Karpas-299 세포주:
(1) 세포 준비:
세포는 10 % 우태아 혈청, 100 U/ml 페니실린 및 100 mg/ml 스트렙토 마이신을 포함하는 RPMI-1640 배지에서 37℃, 5 % CO2 배양기에서 80 %의 융합도까지 배양되었다.
(2) 세포의 접종(Cell seeding):
세포를 판크레아틴으로 처리하였다. 1,000 rpm에서 4 분간 원심 분리한 후, 상등액을 제거 하였다. 세포를 2.5 % 우태아 혈청을 함유하는 RPMI-1640 배지에 재현탁하고, 세포 밀도를 조정 하였다. 세포 현탁액 (90 uL)은 96-웰 플레이트에 3000 세포/웰의 최종 세포 밀도를 얻기 위해 접종되었다. 5% CO2, 37℃ 배양기에서 24 시간 동안 배양하였다.
(3) 시험 화합물의 첨가:
(3.1) 시험 화합물 용액의 준비:
시험 화합물 용액의 준비 : 적당한 양의 시험 화합물 (시료 무게에 대해서는 다음 표 7 참조)을 달아 점진적으로 DMSO로 농도를 희석하여 농도가 다른 일련의 스톡 용액 (1000x 시험 화합물 용액)을 준비하였다. 각각의 상기 원액을 배지로 100배 희석하여 10배 시험 화합물 용액을 얻었다. 최종 용액의 농도가 10 uM, 2.5 uM, 625 nM, 156 nM, 39 nM, 9.8 nM, 및 2.5 nM 인 시험 화합물 용액을 얻기 위해 상기 각각의 시험 화합물 용액(10 uL)을 96-웰 플레이트의 상응하는 웰에 첨가 하였다.
| 화합물 | 세리티닙(Ceritinib) | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 8 |
| 시료 무게(mg) | 3.02 | 1.91 | 2.06 | 1.72 | 2.11 | 2.00 | 2.07 | 2.16 |
(3.2) 대조군 웰 :
용매 대조군 : 0.1 % DMSO.
세포 대조군 : 화합물을 첨가하지 않고 세포만 접종함.
블랭크(blank) 대조군 : 배지, 계측기의 영점 세팅용.
(3.3) 96-웰 플레이트는 37℃, 5% CO2 배양기에서 72시간 동안 배양되었다.
(4) 검출:
MTS 검출:
① CellTiter 96®AQueous One Solution Cell Proliferation Assay (MTS)의 시약을 실온에서 90분 동안 두었다.
② 96-웰 플레이트의 각 테스트 웰에 20 uL CellTiter 96® A Queous One Solution 시약을 첨가하였다.
③ 96-플레이트를 37℃, 5% CO2 배양기에서 40분간 배양하였다.
④ 결과물을 490 nm의 파장에서 마이크로 플레이트 리더기로 리딩하였다.
(5) 결과
IC50 계산: 세포 생존율 (%)=(ODsample value－ODblank value)/(ODmaximal value－ODblank value)x100, 여기에서 상기 IC50 값을 얻기 위하여 Graph prisim 소프트웨어를 커브 피팅에 사용하였다.
ODmaximal value: 용매를 첨가하고, 화합물을 첨가하지 않은 세포 대조군, ODblank value: 블랭크 대조군 값.
(II)NCI-H2228 세포:
(1) 세포의 준비:
세포는 추후에 사용하기 위해 10 % 우태아 혈청을 포함하는 RPMI-1640 배지에서 37℃, 5 % CO2 배양기에서 80 %의 융합도까지 배양되었다.
(2) 세포 접종:
세포를 판크레아틴으로 처리하였다. 1,000 rpm에서 4 분간 원심 분리한 후, 상등액을 제거하였다. 세포를 2.5 % 우태아혈청을 함유하는 RPMI-1640 배지에 재현탁하고, 세포 밀도를 2X104 세포/웰로 조절하였다. 세포 현탁액 (100 uL)은 96-웰 플레이트에 2000 세포/웰의 최종 세포 밀도를 얻기 위해 접종되었다.
(3) 시험 화합물의 첨가:
(3.1) 시험 화합물 용액의 준비 : 적당한 양의 시험 화합물 (시료 무게에 대해서는 다음 표 8 참조)을 칭량하고 적절한 양의 DMSO를 가하여 녹였다. 결과 혼합물을 균질하게 혼합하고, 추후 사용을 위해 DMSO로 점진적으로 희석하여 다양한 농도의 용액을 제조 하였다.
| 화합물 | 세리티팁 (Ceritinib) |
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 8 |
| 시료 무게 (mg) | 2.97 | 2.52 | 1.93 | 1.95 | 2.15 | 2.01 | / | / |
99 uL 배지를 96-웰 플레이트의 각 웰에 첨가하고, 1 uL의 상기 상이한 농도의 시험 화합물 용액을 대응하는 웰에 첨가하여 화합물 및 대조군 제제의 최종 농도가 각각 10000 nM, 2500 nM, 625 nM, 156.25 nM, 39.06 nM, 9.77 nM, 2.44 nM 및 0.61 nM이 되게 하였다.
(3.2) 대조군 웰:
용매 대조군: 0.5% DMSO.
세포 대조군 : 화합물을 첨가하지 않고 세포만 접종함.
블랭크(blank) 대조군 : 배지, 계측기의 영점 세팅용.
(3.3) 96-웰 플레이트는 37℃, 5% CO2 배양기에서 96시간 동안 배양되었다.
(4) 검출:
CTG 검출:
① 배지 80 uL를 96-웰 플레이트의 각 웰로부터 제거하고, 플레이트를 실온에서 30 분 동안 두었다.
② CellTiter-Glo® 시약 60 uL를 96-웰 플레이트의 각 테스트 웰에 첨가하였다.
③ 96-웰 플레이트를 암실에서 2분 동안 진탕시켜 마이크로 플레이트 셰이커에서 균질하게 혼합물을 혼합하여 세포를 용해시켰다.
④ 96-웰 플레이트를 광 신호 값을 안정하게 유지하기 위해 실온에서 10 분 동안 어두운 곳에서 배양하였다.
⑤ 결과는 마이크로플레이트 리더기에서 발광 모드로 읽었다.
5. 결과
IC50 계산: 세포 억제율 (%)=(ODmaximal value－ODcompound)/(ODmaximal value－ODblank value)x100, 여기에서 IC50 값을 얻기 위해 Graph prisim 소프트웨어를 커브 피팅에 사용하였다.
ODmaximal value: 화합물은 첨가하지 않고 용매를 첨가한 세포 대조군, ODblank value: 배지 블랭크 대조군.
실험결과
표 9. 본 발명의 실시 예에 제공된 화합물의 세포 억제 활성
| 시험 화합물 | IC50 (nM) | ||
| NCI-H3122 | Karpas-299 | NCI-H2228 | |
| Ceritinib | 138.1 | 29.98 | 48.06 |
| 화합물 1 | 10.94 | 0.7 | 3.206 |
| 화합물 2 | 4.18 | 7.656 | 5.469 |
| 화합물 3 | 43.23 | 0.164 | 1.715 |
| 화합물 4 | 130.4 | 0.71 | 15.11 |
| 화합물 5 | 25.15 | 5.36 | 7.406 |
| 화합물 6 | 61.72 | 9.916 | / |
| 화합물 8 | 16.05 | 5.182 | / |
참고 : "/"는 값이 감지되지 않았음을 나타냅니다.
표 9에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 실시예에 제공된 화합물은 NCI-H3122, Karpas-299 및 NCI-H2228 세포에 대한 우수한 억제 활성을 갖고, ALK 키나아제 매개 증상 또는 상태의 치료에 사용될 수 있으며, 임상적으로 중요한 의미를 가진다.
실험예 5: 본 발명의 실시예에 제공된 화합물의 시험관 내 세포 활성에 대한 검정
본 발명의 실시예에 제공된 화합물은 세리티닙(Ceritinib)보다 우수한 BaF3 (ALK-F1174L), BaF3 (ALK-C1156Y), BaF3 (ALK-L1196M)에 대한 우수한 억제 활성을 나타내며, 본 발명의 실시예에서 제공된 화합물 ALK 약물 내성 세포에 대한 강력한 억제 효과를 가지며, ALK 돌연변이에 의해 유발된 질병의 치료에 중요한 임상적 중요성을 갖는다.
실험예 6: 랫트에서의 본 발명의 실시예에 제공된 화합물의 약동학 시험
시험 화합물 : 실험실에서 제조한 화합물 4, 그 화학 명칭 및 제조 방법은 제조예에서 찾을 수있다.
내부 표준 : 연구실에서 제조한 알렉티닙(Alectinib) (특허 CN102459172A의 방법을 참고하여 제조함).
I. 시험 화합물 용액의 준비
1. 경구 투여 (po)
0.1 % 트윈 80 + 2 % HPC : HPC (하이드록시프로필 셀룰로오스) (20g)을 칭량하고, 교반하면서 정제수(1000mL)에 천천히 첨가하였다; 트윈 80 (1 mL)을 첨가 한 다음, 결과 혼합물을 맑은 용액이 수득 될 때까지, 즉 0.1 % 트윈 80 + 2 % HPC의 블랭크 용매가 될 때까지 교반하였다.
적당량의 시험 화합물 (시료 중량에 대해서는 다음 표 9 참조)을 칭량하고 상기 제조된 용매를 첨가하였다. 결과 혼합물을 조직 분쇄기에 넣고, 1000 r/분의 회전 속도로 균질하게 분산시켜 위 내(intragastric) 투여용 용액을 수득하였다.
| 화합물 | 화합물 4 |
| 시료 무게(mg) | 6.10 |
2. 정맥내 투여(iv)
40 % HP-β-CD의 준비 : HP-β-CD (하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린) 4.0g을 칭량하고, 5 mL의 정제수를 첨가하여 초음파로 용해시켰다. 정제된 물을 최종 부피 10 mL가 되도록 첨가하여 40% HP-β-CD 용액을 수득하였다. 적당량의 시험 화합물 (시료 무게에 대해서는 하기 표 10 참조)을 칭량하고, DMSO (DMSO 부피 = 5 % 총 부피)를 첨가하여 초음파로 용해시켰다. 40 % HP-β-CD 용액 (40 % HP-β-CD 부피 = 20 % 총 부피)을 첨가하였다. 결과 혼합물을 볼텍싱 하에 균일하게 혼합하고 50℃의 항온 수조 탱크에 20 분 동안 두었다. 주사를 위한 멸균수 (주사를 위한 멸균수의 부피 = 총 부피의 75 %)를 더한다. 볼텍싱 후, 균질하게 혼합하고, 0.22 ㎛ 필터 막을 통과하여 정맥 주사를 위한 맑고 투명한 용액을 얻었다.
| 화합물 No. | 화합물 4 |
| 시료 무게 (mg) | 3.05 |
시험 화합물 용액은 하기 표 12에 열거된 방법으로 투여하였다:
| 시험 화합물 | 실험동물 케이스 | 투여경로 | 투여용량 (mg/kg) |
투여 농도 (mg/mL) |
투여 부피 (mL/kg) |
| 화합물 4 | 3 | iv | 2 | 1.0 | 2 |
| 3 | po | 5 | 1.0 | 5 |
II. 실험 방법
1. 혈액 수집 시점 :
iv : 투여 후 0.083 시간, 0.25 시간, 0.5 시간, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 8 시간, 24 시간.
po : 투여 후 0.167 시간, 0.5 시간, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 8 시간, 24 시간.
꼬리 정맥으로부터 약 100㎕의 혈액을 각 시점에서 수집하고, K2EDTA를 함유하는 항응고관에 첨가하고, 저온에서 6 분 동안 8000 r/분으로 원심 분리하여 혈장을 분리시키고; 분리된 혈장을 -80℃의 냉동고에 보관하였다.
2. 플라즈마 샘플 분석 :
단백질 침전법 : 30 uL의 혈장, 200 uL 내부 표준 용액 (50 ng / mL 알렉티닙을 함유한 아세토니트릴 용액)을 첨가; 결과 혼합물을 10 분 동안 1000 r/분으로 볼텍싱하고, 4000 r/분으로 20 분 동안 원심 분리하고; 100 ㎕의 상등액에 100 ㎕의 물을 첨가하고; 결과 혼합물을 볼텍싱 하에서 균일하게 혼합하여, LC-MS/MS로 분석하였다.
III. 실험 결과
화합물 4는 30% - 50%의 생물학적 이용률을 가지며, 이는 본 발명의 실시예에 제공된 화합물이 랫트에서 우수한 약동학적 성질을 나타내고, 양호한 약물성을 가지며, 임상적 개발에 유망함을 나타낸다.
이하, 실시예를 통해 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 그러나, 본 발명이 단지 하기 실시예에 한정되는 것으로 이해되어서는 안된다. 본 발명의 범위에 내용에 기초하여 수행되는 모든 기술적 해결책은 본 발명의 범위에 속한다.
다음의 약어의 의미는 아래와 같습니다.
DMF : N, N- 디메틸포름아마이드
NBS : N- 브로모숙신이미드
NIS : N- 요오도숙신이미드
X-phos : 2- 디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐
Boc : t- 부틸옥시카보닐
TFA : 트리플루오로아세트산
THF : 테트라하이드로푸란
Tf : 트리플루오로메탄설포닐
DCM : 디클로로메탄
DMSO : 디메틸설폭사이드
EA : 에틸 아세테이트
PE : 페트롤륨 에테르
DEAD : 디에틸 아조디카르복실산
본 발명은 역형성 림프종 키나제의 폴리사이클릭 저해제, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체, 상기 화합물의 제조방법, 상기 화합물을 포함하는 약학적 제제 및 약학적 조성물, 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체의 역형성 림프종 키나제 매개 암 또는 암이 아닌 관련 질환의 치료 및/또는 예방 용도를 제공한다.
실시예 1. 2-((5-클로로-2-((7-메틸-8-(피페리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조 [b][1,4]다이옥신-5-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-N,N-디메틸벤젠술폰아미드의 제조(화합물 3)
(1) N,N-디메틸-2-니트로벤젠술폰아마이드의 제조
2-니트로벤젠술포닐 클로라이드(4.43 g, 20 mmol)을 다이클로로메테인(50 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(8.08 g, 80mmol) 및 디메틸아민 히드로클로라이드(1.63 g, 20 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 반응시켰다. 물(100 mL)을 첨가하였다. 에틸 아세테이트로 추출한 후(150 mLX2), 유기상을 결합시키고, 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, 무수 아황산나트륨으로 건조하고, 그리고 진공에서 농축하였다. 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(석유 에테르: 에틸 아세테이트=3:1) 생성물을 수득하였다(2.53 g, 수율: 55%).
(2) 5-브로모-6-메틸-4-니트로벤조[d][1,3]디옥솔의 제조
6-메틸-4-니트로벤조[d][1,3]디옥솔(5.1 g, 28.2 mmol)을 DMF(100 mL)에 용해시키고, 그리고 NBS(10 g, 56.2 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 55°C로 가열하고, 교반하면서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 후, 생성된 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 그리고 물 200 mL를 첨가하였다. 에틸 아세테이트로 추출한 후(200 mLX3), 유기상을 결합시키고, 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, 무수 아황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 그리고 농축하였다. 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(석유 에테르: 에틸 아세테이트=30:1) 생성물을 수득하였다(5.0 g, 수율: 68%).
(3) 5-브로모-6-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-아민의 제조
5-브로모-6-메틸-4-니트로벤조[d][1,3]디옥솔(5.0 g, 19.2 mmol)을 용해시키고 in 에탄올(100 mL), 그리고 아세트산(20 mL) 및 아이론 파우더(5.4 g, 96.7 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80로 가열하고 교반하면서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 후, 생성된 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 여과하였다. 물 200 mL를 첨가하여 여과하였다. 에틸 아세테이트로 추출한 후(200 mLX3), 유기상을 결합시키고, 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, 무수 아황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 그리고 농축하였다. 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(석유 에테르: 에틸 아세테이트=20:1) 생성물을 수득하였다(2.9 g, 수율: 66%).
(4) 5-브로모-7-아이오도-6-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-아민의 제조
5-브로모-6-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-아민(2.9 g, 12.6 mmol)을 톨루엔(40 mL)에 용해시키고, 그리고 NIS(4.26 g, 18.9 mmol) 및 아세트산(1.0 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 교반하면서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 후, 얼음물 50 mL를 첨가하였다. 에틸 아세테이트로 추출한 후(100 mLX3), 유기상을 결합시키고, 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, 무수 아황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 그리고 농축하였다. 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(석유 에테르: 에틸 아세테이트=20:1) 생성물을 수득하였다(2.4 g, 수율: 53%).
(5) tert-부틸4-(7-아미노-6-브로모-5-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복시산염의 제조
Tert-부틸4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복시산염(2.5 g, 8.1 mmol) 및 5-브로모-7-아이오도-6-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-아민(2.4 g, 6.7 mmol)을 1,4-다이옥세인(50 mL) 및 물(20 mL)의 혼합용매에 용해시켰다. 계(system)에, 탄산칼륨(2.77 g, 20.0mmol) 및 1, 1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로라이드 다이클로로메테인 복합체(493 mg, 0.6 mmol)를 첨가하였다. 질소 가스의 보호 하에, 생성된 혼합물을 교반하션서 80에서 2시간 반응시켰다. 반응 후, 생성된 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 그리고 물 100 mL를 첨가하였다. 에틸 아세테이트로 추출한 후(100 mLX2), 유기상을 결합시키고, 무수 아황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 그리고 농축하여 조생성물을 수득하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제 후(석유 에테르: 에틸 아세테이트=10:1), 생성물(1.3 g, 수율: 47%)을 수득하였다.
(6) tert-부틸 4-(7-아미노-5-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-카르복시산염의 제조
Tert-부틸4-(7-아미노-6-브로모-5-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복시산염(1.3 g, 3.16 mmol)을 메탄올(50 mL)에 용해시켰다. 질소 가스의 보호 하에, 계(system)에 Pd/C(1.3 g)을 첨가하였다. 수소 가스의 대기에서, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하에 반응시켰다. 반응 후, 생성된 혼합물을 여과 및 농축하여 생성물을 수득하였다(800mg, 수율: 76%).
(7) tert-부틸 4-(7-((5-클로로-4-((2-(이소프로필술포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-카르복시산염의 제조
Tert-부틸 4-(7-아미노-5-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-카르복시산염(200 mg, 0.6 mmol) 및 2,5-디클로로-N-(2-(이소프로필술포닐)페닐)피리미딘-4-아민(실시예 5의 단계(11)에 기술된 방법으로 제조된, 168 mg, 0.49 mmol)를 1,4-다이옥세인(20 mL)에 용해하였다. X-phos(48 mg, 0.1 mmol), 탄산세슘(473 mg, 1.5 mmol) 및 트리스(디벤질idene아세톤)디팔라듐(0)(46 mg, 0.05 mmol)를 첨가하였다. 질소 가스의 보호 하에, 생성된 혼합물을 80로 가열하고 16시간 동안 반응 시켰다. 흡입 여과 후, 여액을 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여(석유 에테르: 에틸 아세테이트=1:1) 생성물을 수득하였다(160 mg, 수율: 51%).
(8) 5-클로로-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)-N2-(6-메틸-7-(피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피리미딘-2,4-디아민의 제조
Tert-부틸 4-(7-((5-클로로-4-((2-(이소프로필술포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-카르복시산염(160 mg, 0.25 mmol)을 다이클로로메테인(20 mL)에 용해시키고, 그리고 10 mL 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 후, 생성된 혼합물을 탄산수소나트륨으로 세척하고, 무수 아황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 그리고 농축하여 조생성물을 수득하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 후(다이클로로메테인: 메탄올=10:1), 최종 산물을 수득하였다(70 mg, 수율: 52%).
분자식: C26H30ClN5O4S, 분자량: 544.07LC-MS(m/z): 544.2 [M+H]+
1H-NMR(400MHz, MeOD) δ: 8.56(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.10(s, 1H), 7.87(dd, J = 1.2hz, 8.0 Hz, 1H), 7.53-7.58(m,1H), 7.27-7.31(m, 1H), 6.93(s, 1H), 5.86(s,2H), 3.47-3.50(m, 2H), 3.09-3.15(m, 3H),2.33-2.43(m, 2H), 2.25(s,3H), 1.90-1.94(m, 2H), 1.22-1.28(m, 6H).
실시예 2. 2-((5-클로로-2-((6-메틸-7-(피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-N,N-디메틸벤젠술폰아마이드의 제조(화합물 2)
(1) N,N-디메틸-2-니트로벤젠술폰아마이드의 제조
2-니트로벤젠술포닐 클로라이드(3 g, 13.5 mmol)를 50 mL DMF에 용해시키고, 그리고 디메틸아민(730 mg, 16.2 mmol) 및 K2CO3(3.7 g, 26.8 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80에서 6시간 동안 반응시켰다. 반응 후, 생성된 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 물 100 mL를 첨가하였다. 에틸 아세테이트로 추출한 후(200 mL x 2), 유기상을 결합시키고, 무수 아황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축시켜 생성물을 수득하였다(2.8 g, 수율: 90%).
(2) 2-아미노-N,N-디메틸벤젠술폰아마이드의 제조
N,N-디메틸-2-니트로벤젠술폰아마이드(2.8 g, 12.2 mmol)를 50 mL EtOH/H2O = 4:1에 용해시키고, 그리고 아이론 파우더(3.4 g, 60.7 mmol) 및 NH4Cl(64 mg, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 후, 생성된 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 그리고 불용성 물질은 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 탄산수소나트륨 용액으로 세척하였다. 그리고 NaCl 수용액, 무수 아황산나트륨으로 건조하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피를 수행하여(석유 에테르: 에틸 아세테이트=5:1) 생성물을 수득하였다(2.0 g, 수율: 82%).
(3) 2-((2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노)-N,N-디메틸벤젠술폰아마이드의 제조
2-아미노-N,N-디메틸벤젠술폰아마이드(2 g, 10 mmol)를 DMF(10 mL)와 DMSO(1 mL)의 혼합 용매에 용해시켰다. 얼음 배치에서, NaH(600 mg, 15 mmol, 60%)를 DMF/DMSO(20/2 mL) 혼합용매에 천천히 적가하고, 그리고 2,4,5-트리클로로피리미딘(3.66 g, 20 mmol)을 (10/1 mL) 혼합용매에 천천히 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하에 반응시켰다. 반응 후, 물 100 mL를 첨가하였다. 에틸 아세테이트로 추출한 후(100 mLX2), 유기상을 결합시키고, 무수 아황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축시켜 조생성물을 수득하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제 후(석유 에테르: 에틸 아세테이트=20:1), 생성물(1.6 g, 수율: 46%)을 수득하였다.
(4) tert-부틸4-(7-((5-클로로-4-((2-(N,N-디메틸아미노술포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-카르복시산염의 제조
Tert-부틸4-(7-아미노-5-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-카르복시산염(실시예 1의 단계(1)-(6)에 기술된 방법으로 제조된, 200 mg, 0.6 mmol) 및 2-((2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노)-N,N-디메틸벤젠술폰아마이드(173 mg, 0.5 mmol)를 1,4-다이옥세인(20 mL)에 용해시켰다. X-phos(48 mg, 0.1 mmol), 탄산세슘(585 mg, 1.8 mmol) 및 트리스(디벤질idene아세톤)디팔라듐(0)(46 mg, 0.05 mmol)를 첨가하였다. 질소 가스의 보호 하에, 생성된 혼합물을 80℃로 가열하고 16시간 동안 반응시켰다. 흡입 여과 후, 여액을 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여(석유 에테르: 에틸 아세테이트=1:1) 생성물을 수득하였다(90 mg, 수율: 23%).
(5) 2-((5-클로로-2-((6-메틸-7-(피페리딘-4-일)벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-N,N-디메틸벤젠술폰아마이드의 제조
Tert-부틸4-(7-((5-클로로-4-((2-(N,N-디메틸아미노술포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (90 mg, 0.14 mmol)를 다이클로로메테인(10 mL)에 용해시키고, 그리고 5 mL 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 후, 생성된 혼합물을 탄산수소나트륨 용액으로 세척하고, 무수 아황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축시켜 조생성물을 수득하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제 후(다이클로로메테인: 메탄올=10:1), 최종 산물(45 mg, 수율: 59%)을 수득하였다.
분자식: C25H29ClN6O4S, 분자량: 545.06LC-MS(m/z): 545.2 [M+H]+
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 9.44(s, 1H), 8.54(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.13(s, 1H), 7.87(dd, J = 1.2hz, 8.0 Hz, 1H), 7.52-7.55(m, 1H), 7.36(s, 1H), 7.21-7.25(m, 1H), 6.79(s, 1H), 5.94(s, 2H), 3.58-3.61(m, 2H), 2.88-3.01(m, 3H), 2.74(s, 6H), 2.52-2.58(m, 2H), 2.21(s, 3H), 1.81-1.88(m, 2H).
실시예 3. 2-((5-클로로-2-((7-메틸-8-(피페리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-N,N-디메틸벤젠술폰아마이드의 제조(화합물 3)
(1) N,N-디메틸-2-니트로벤젠술폰아마이드의 제조
2-니트로벤젠술포닐 클로라이드(4.43 g, 20 mmol)을 다이클로로메테인(50 mL)에 용해시키고, 그리고 트리에틸아민(8.08 g, 80mmol) 및 디메틸아민 히드로클로라이드(1.63 g, 20 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 반응시켰다. 물(100 mL)을 첨가하였다. 에틸 아세테이트로 추출한 후(150 mLX2), 유기상을 결합시키고, 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, 무수 아황산나트륨으로 건조하고, 그리고 진공에서 농축하였다. 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(석유 에테르: 에틸 아세테이트=3:1) 생성물을 수득하였다(2.53 g, 수율: 55%).
(2) 2-아미노-N,N-디메틸벤젠술폰아마이드의 제조
N,N-디메틸-2-니트로벤젠술폰아마이드(2.5 g, 10.9 mmol)을 메탄올(100 mL)에 용해시키고, 그리고 Pd/C(250 mg)을 첨가하였다. 수소 가스를 도입하고, 그리고 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 후, Pd/C를 여과에 의해 제거하였다. 회전증발로 용매를 제거하여 생성물을 수득하였다(2 g, 수율: 92%).
(3) 2-((2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노)-N,N-디메틸벤젠술폰아마이드의 제조
2-아미노-N,N-디메틸벤젠술폰아마이드(2 g, 9.99 mmol)을 N,N-디메틸 포름아미드(50 mL)에 용해시키고, 그리고 수소화 나트륨(질량 분율 60%, 800 mg, 20 mmol) 및 2,4,5-트리클로로피리미딘(2.2 g, 12 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 반응시켰다. 물(100 mL)을 첨가하였다. 에틸 아세테이트로 추출한 후(150 mLX2), 유기상을 결합시키고, 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, 무수 아황산나트륨으로 건조하고, 그리고 진공에서 농축하였다. 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(석유 에테르: 에틸 아세테이트=3:1) 생성물을 수득하였다(500 mg, 수율: 14.4%).
(4) tert-부틸 4-(8-((5-클로로-4-((2-(N,N-디메틸아미노술포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-6-메틸-2,3-디히드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일)피페리딘-1-카르복시산염의 제조
Tert-부틸 4-(8-아미노-6-메틸-2,3-디히드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일)피페리딘-1-카르복시산염(실시예 4의 단계(1)-(8)에 기술된 방법으로 제조된, 348 mg, 1 mmol), 2-((2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노)-N,N-디메틸벤젠술폰아마이드(347 mg, 1 mmol), 트리스(디벤질idene아세톤)디팔라듐(0)(35 mg), 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐(70 mg) 및 탄산세슘(977 mg, 3 mmol)을 다이옥세인(10 mL)에 첨가하였다. 질소 가스의 보호 하에, 생성된 혼합물을 120℃ 마이크로웨이브로 가열하여 2시간 동안 반응시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 불용성 물질은 여과에 의해 제거하였다. 진공 농축 후, 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(에틸 아세테이트: 석유 에테르=1:2) 생성물을 수득하였다(75 mg, 수율: 11.4%).
(5) 2-((5-클로로-2-((7-메틸-8-(피페리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-N,N-디메틸벤젠술폰아마이드의 제조
Tert-부틸 4-(8-((5-클로로-4-((2-(N,N-디메틸아미노술포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-6-메틸-2,3-디히드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일)피페리딘-1-카르복시산염(75 mg, 0.114 mmol)을 다이클로로메테인(10 mL)에 용해시키고, 그리고 트리플루오로아세트산(1 mL)을 첨가하였다. 실온에서 12시간 동안 교반한 후, TLC 검출 결과 원재료(raw materials)가 보이지 않았다. 물(20 mL)을 첨가하고, 그리고 상을 분리시켰다. 수상을 다이클로로메테인으로 추출하였다(20 mLX2) twice. 유기상을 결합시키고, 무수 아황산나트륨으로 건조하였다. 회전증발로 용매를 제거하고, 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(메탄올:다이클로로메테인=1:50) 최종 산물을 수득하였다(30 mg, 수율: 47.2%).
분자식: C26H31ClN6O4S, 분자량: 559.08LC-MS(m/z): 280.2[M/2+H]+1H-NMR(400 MHz, MeOD) d: 8.44(d, 1H, J=1.2), 8.11(s, 1H), 7.86(d, 1H, J=1.2), 7.56-7.60(m, 1H), 7.28-7.35(m, 2H), 4.26(s, 4H), 3.45-3.48(m, 2H), 3.06-3.15(m, 3H), 2.56-2.74(m, 8H), 2.17(s, 3H), 1.76-1.80(m, 2H).
실시예 4. 5-클로로-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)-N2-(7-메틸-8-(피페리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일)피리미딘-2,4-디아민의 제조(화합물 4)
(1) 2-메톡시-4-메틸-6-니트로페놀의 제조
2-메톡시-4-메틸페놀(55 g, 398.1 mmol)을 트리클로로메탄(1000 mL)에 용해시켰다. -10로 냉각시킨 후, 발연질산(25.1 g, 398.4 mmol)을 빙초산(100 mL)에 용해시키고, 반응병에 적가하였다. 첨가 후, TLC 검출 결과 원재료(raw materials)가 보이지 않았다. 반응을 중단시키기 위해 물을 첨가하고, 그리고 상을 분리시켰다. 유기상을 물로 세척하고, 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, 무수 아황산나트륨으로 건조하고, 진공 농축하고, 메탄올로부터 재결정화하여 생성물을 수득하였다(35 g, 수율: 48%).
(2) 5-메틸-3-니트로벤젠-1,2-다이올의 제조
2-메톡시-4-메틸-6-니트로페놀(35 g, 191.1 mmol)을 브롬화수소산(500 mL)에 용해시키고, 그리고 테트라부틸암모늄 플루오라이드 트리하이드레이트(3.5 g, 11.1 mmol)을 첨가하였다. 110℃에서 12시간 동안 반응시킨 후, TLC 검출은 원료가 완전히 반응되었음을 보여주었다. 불용성 물질은 여과로 제거하고, 그리고 물(1 L)을 첨가하였다. 에틸 아세테이트로 추출한 후(500 mLX2), 유기상을 결합시키고, 무수 아황산나트륨으로 건조하였다. 회전증발로 용매를 제거하여 생성물을 수득하였다(23.3 g, 수율: 72%).
(3) 7-메틸-5-니트로-2,3-디히드로벤조[b][1,4]다이옥신의 제조
5-메틸-3-니트로벤젠-1,2-다이올(23.3 g, 137.8 mmol)을 N,N-디메틸 포름아미드(200 mL)에 용해시키고, 그리고 탄산칼륨(57.07 g, 413.6 mmol) 및 1,2-디브로모에탄(51.8 g, 275.7 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 55℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 후, 불용성 물질은 여과로 제거하고, 물을 첨가하였다(500 mL). 에틸 아세테이트로 추출한 후(500 mLX2), 유기상을 결합시키고, 무수 아황산나트륨으로 건조하였다. 회전증발로 용매를 제거하고, 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(석유 에테르: 에틸 아세테이트=10:1) 생성물을 수득하였다(20.7 g, 수율: 77%).
(4) 6-브로모-7-메틸-5-니트로-2,3-디히드로벤조[b][1,4]다이옥신의 제조
7-메틸-5-니트로-2,3-디히드로벤조[b][1,4]다이옥신(20 g, 102.5 mmol)을 N,N-디메틸 포름아미드(250 mL)에 용해시키고, 그리고 N-브로모숙신이미드(36.5 g, 205.1 mmol)을 첨가하였다. 55℃에서 12시간 동안 반응시킨 후, 불용성 물질은 여과로 제거하고, 그리고 물을 첨가하였다(500 mL). 에틸 아세테이트로 추출한 후(250 mLX2), 유기상을 결합시키고, 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, 무수 아황산나트륨으로 건조하고, 그리고 진공에서 농축하였다. 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(석유 에테르: 에틸 아세테이트=10:1) 생성물을 수득하였다(17.5 g, 수율: 62%).
(5) 6-브로모-7-메틸-2,3-디히드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-아민의 제조
6-브로모-7-메틸-5-니트로-2,3-디히드로벤조[b][1,4]다이옥신(17.5 g, 63.85 mmol)을 에탄올(500 mL)에 용해시키고, 그리고 아이론 파우더(54 g, 964.3 mmol) 및 빙초산(100 mL)을 첨가하였다. 80℃에서 2시간 동안 반응시킨 후, 불용성 물질은 여과로 제거하고, 그리고 물(500 mL)을 첨가하였다. 에틸 아세테이트로 추출한 후(250 mLX2), 유기상을 결합시키고, 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, 무수 아황산나트륨으로 건조하고, 그리고 진공에서 농축하였다. 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(석유 에테르: 에틸 아세테이트=3:1) 생성물을 수득하였다(10 g, 수율: 64%).
(6) 6-브로모-8-아이오도-7-메틸-2,3-디히드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-아민의 제조
6-브로모-7-메틸-2,3-디히드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-아민(10 g, 40.97 mmol)을 톨루엔(100 mL)에 용해시키고, 그리고 N-아이오도숙신이미드(14 g, 62.22 mmol) 및 빙초산(2.5 mL)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 반응시킨 후, 불용성 물질은 여과로 제거하고, 그리고 물(200 mL)을 첨가하였다. 에틸 아세테이트로 추출한 후(150 mLX2), 유기상을 결합시키고, 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, 무수 아황산나트륨으로 건조하고, 그리고 진공에서 농축하였다. 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(석유 에테르: 에틸 아세테이트=3:1) 생성물을 수득하였다(8 g, 수율: 53%).
(7) tert-부틸 4-(8-아미노-7-브로모-6-메틸-2,3-디히드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복시산염의 제조
6-브로모-8-아이오도-7-메틸-2,3-디히드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-아민(8 g, 21.62 mmol)을 다이옥세인(100 mL)에 용해시키고, 그리고 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복시산염(6 g, 19.4 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 다이클로로메테인 복합체(800 mg) 및 탄산칼륨(8.03 g, 58.2 mmol)를 첨가하였다. 질소 가스의 보호 하에, 생성된 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 반응시켰다. TCL 검출은 원료가 완전히 반응함을 보여주며, 불용성 물질은 여과로 제거하고, 그리고 물(200 mL)을 첨가하였다. 에틸 아세테이트로 추출한 후(200 mLX2), 유기상을 결합시키고, 무수 아황산나트륨으로 건조하였다. 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(석유 에테르: 에틸 아세테이트=3:1) 생성물을 수득하였다(4.5 g, 수율: 55%).
(8) tert-부틸 4-(8-아미노-6-메틸-2,3-디히드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일)피페리딘-1-카르복시산염의 제조
Tert-부틸 4-(8-아미노-7-브로모-6-메틸-2,3-디히드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복시산염(4.5 g, 10.58 mmol)을 메탄올(200 mL)에 용해시키고, 그리고 Pd/C(4.5 g)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 후, Pd/C를 여과에 의해 제거하고, 그리고 회전증발로 용매를 제거하여 생성물을 수득하였다(1.5 g, 수율: 41%).
(9) 2,5-디클로로-N-(2-(이소프로필술포닐)페닐)피리미딘-4-아민의 제조
2-(이소프로필술포닐)아닐린(1.99 g, 10 mmol) 및 2,4,5-트리클로로피리미딘(2.2 g, 11.99 mmol)을 N,N-디메틸 포름아미드(30 mL)에 용해시키고, 그리고 수소화 나트륨(질량 분율 60%, 0.8 g, 20 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 12시간 동안 반응 후, 물을 첨가하였다(100 mL). 에틸 아세테이트로 추출한 후(150 mLX2), 유기상을 결합시키고, 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, 무수 아황산나트륨으로 건조하고, 그리고 진공에서 농축하였다. 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(석유 에테르: 에틸 아세테이트=25:1) 생성물을 수득하였다(1.59 g, 수율: 46%).
(10) tert-부틸4-(8-((5-클로로-4-((2-(이소프로필술포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-6-메틸-2,3-디히드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일)피페리딘-1-카르복시산염의 제조
Tert-부틸4-(8-아미노-6-메틸-2,3-디히드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일)피페리딘-1-카르복시산염(348 mg, 1 mmol), 2,5-디클로로-N-(2-(이소프로필술포닐)페닐)피리미딘-4-아민(346 mg, 1 mmol), 트리스(디벤질idene아세톤)디팔라듐(0)(35 mg), 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐(70 mg) 및 탄산세슘(977 mg, 3 mmol)을 다이옥세인(10 mL)에 첨가하였다. 질소 가스의 보호 하에, 생성된 혼합물을 90℃로 가열 및 12시간 동안 반응시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 불용성 물질은 여과에 의해 제거하였다. 진공 농축 후, 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(에틸 아세테이트: 석유 에테르=1:2) 생성물을 수득하였다(90 mg, 수율: 13.7 %).
(11) 5-클로로-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)-N2-(7-메틸-8-(피페리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일)피리미딘-2,4-디아민의 제조
Tert-부틸4-(8-((5-클로로-4-((2-(이소프로필술포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-6-메틸-2,3-디히드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일)피페리딘-1-카르복시산염(90 mg, 0.137 mmol)을 다이클로로메테인(10 mL)에 용해시키고, 그리고 트리플루오로아세트산(1 mL)을 첨가하였다. 실온에서 12시간 동안 교반한 후, TLC 검출 결과 원재료(raw materials)가 보이지 않았다. 물(10 mL)을 첨가하고, 그리고 상을 분리시켰다. 수상을 다이클로로메테인으로 추출하였다(10 mLX2). 유기상을 결합시키고, 무수 아황산나트륨으로 건조하였다. 회전증발로 용매를 제거하고, 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(메탄올: 다이클로로메테인=1:50) 최종 산물을 수득하였다(50 mg, 수율: 65.5%).
분자식: C27H32ClN5O4S, 분자량: 558.09LC-MS(m/z): 279.7[M/2+H]+
1H-NMR(400 MHz, MeOD) d:8.49(d, 1H, J=1.2), 8.14(s, 1H), 7.91(dd, 1H, J1=1.2, J2=8.0), 7.63-7.67(m, 1H), 7.33-7.37(m, 2H), 4.27(s, 4H), 3.45-3.48(m, 2H), 3.06-3.17(m, 3H), 2.57-2.67(m, 2H), 2.18(s, 3H), 1.78-1.81(m, 2H), 1.25-1.29(m, 6H).
실시예 5. 5-클로로-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)-N2-(7-메틸-8-(피롤리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일)피리미딘-2,4-디아민의 제조(화합물 5)
(1) 2-메톡시-4-메틸-6-니트로페놀의 제조
2-메톡시-4-메틸페놀(60 g, 434 mmol)을 클로로폼(500 mL)에 용해시켰다. 0℃에서, 계(system)에, 아세트산(150 mL)을 첨가하고, 그리고 발연질산(27.4 g, 435 mmol)을 점적으로 첨가하였다. 반응 후, 용매를 증발 건조시키고, 그리고 잔류물을 메탄올로부터 재결정화하여 생성물을 수득하였다(29 g, 수율: 36%).
(2) 5-메틸-3-니트로벤젠-1,2-다이올의 제조
2-메톡시-4-메틸-6-니트로페놀(29 g, 158 mmol)을 용해시키고 in HBr(40%, 500 mL), 그리고 테트라부틸암모늄 플루오라이드(41 g, 157 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응 후, 생성된 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 그리고 500 mL 물을 첨가하였다. 에틸 아세테이트로 추출한 후(200 mLX3), 유기상을 결합시키고, 포화 NaCl 수용액으로 세척하였다(300 mL), 무수 아황산나트륨으로 건조하고, 여과하였다. 여액을 농축시켜 생성물을 수득하였다(19.5 g, 수율: 73%).
(3) 7-메틸-5-니트로-2,3-디히드로벤조[b][1,4]다이옥신의 제조
5-메틸-3-니트로벤젠-1,2-다이올(9.5 g, 56.2 mmol)을 DMF(200 mL)에 용해시키고, 그리고 1,2-디브로모에탄(21 g, 112 mmol) 및 탄산칼륨(23 g, 167 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 55℃로 가열 및 16시간 동안 교반하에 반응시켰다. 반응 후, 생성된 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 그리고 300 mL 물을 첨가하였다. 에틸 아세테이트로 추출한 후(200 mLX3), 유기상을 결합시키고, 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, 무수 아황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 그리고 농축하였다. 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(석유 에테르: 에틸 아세테이트=30:1) 생성물을 수득하였다(8.5 g, 수율: 78%).
(4) 6-브로모-7-메틸-5-니트로-2,3-디히드로벤조[b][1,4]다이옥신의 제조
7-메틸-5-니트로-2,3-디히드로벤조[b][1,4]다이옥신(8.5 g, 43.6 mmol)을 DMF(150 mL)에 용해시키고, 그리고 NBS(15.5 g, 87.1 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 55℃로 가열 및 16시간 동안 교반하에 반응시켰다. 반응 후, 생성된 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 그리고 300 mL 물을 첨가하였다. 에틸 아세테이트로 추출한 후(200 mLX3), 유기상을 결합시키고, 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, 무수 아황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 그리고 농축하였다. 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(석유 에테르: 에틸 아세테이트=30:1) 생성물을 수득하였다(7.3 g, 수율: 61%).
(5) 6-브로모-7-메틸-2,3-디히드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-아민의 제조
6-브로모-7-메틸-5-니트로-2,3-디히드로벤조[b][1,4]다이옥신(7.3 g, 26.6 mmol)을 에탄올(150 mL)에 용해시키고, 그리고 아세트산(30 mL) 그리고 아이론 파우더(7.4 g, 132 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃로 가열하고 16시간 동안 교반하에 반응시켰다. 반응 후, 생성된 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 여과하였다. 여액에, 200 mL 물을 첨가하였다. 에틸 아세테이트로 추출한 후(200 mLX3), 유기상을 결합시키고, 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, 무수 아황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 그리고 농축하였다. 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(석유 에테르: 에틸 아세테이트=20:1) 생성물을 수득하였다(4.5 g, 수율: 69%).
(6) 6-브로모-8-아이오도-7-메틸-2,3-디히드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-아민의 제조
6-브로모-7-메틸-2,3-디히드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-아민(4.5 g, 18.4 mmol)을 톨루엔(40 mL)에 용해시키고, 그리고 NIS(6.2 g, 27.6 mmol) 및 아세트산(1.5 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 교반하면서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 후, 얼음물 50 mL를 첨가하고, 그리고 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다(100 mLX3). 유기상을 결합시키고, 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, 무수 아황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 그리고 농축하였다. 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(석유 에테르: 에틸 아세테이트=20:1) 생성물을 수득하였다(4.0 g, 수율: 59%).
(7) tert-부틸 3-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복시산염의 제조
Tert-부틸3-옥소피롤리딘-1-카르복시산염(5.0 g, 27 mmol)을 테트라히드로퓨란(50 mL)에 용해시켰다. -78℃에서, 계(system)에, 리튬 디이소프로필아마이드(20mL, 40 mmol, 2 M)을 천천히 적가하고, 그리고 10분 동안 교반한 후, 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-((트리플루오로메틸)술포닐)메틸술폰아마이드(11.6 g, 32.5 mmol) 용액을 테트라히드로퓨란(50 mL)에 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 실온에 위치 및 2시간 동안 반응시켰다. 반응 후, 생성된 혼합물을 농축시켜 조생성물을 수득하고, 이를 정체하지 않고 다음 단계에서 직접 사용하였다.
(8) tert-부틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복시산염의 제조
tert-부틸3-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복시산염의 조생성물, 비스(피나콜라토)디보론(3.8 g, 15.0 mmol), 아세트산칼륨(3.7 g, 37.7 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로라이드 다이클로로메테인 복합체(308 mg, 0.4 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(210mg, 0.4 mmol)을 1,4-다이옥세인(50 mL)에 용해시켰다. 질소 가스의 보호 하에, 생성된 혼합물을 80℃에서 교반하면서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 후, 생성된 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 그리고 물 100 mL를 첨가하였다. 에틸 아세테이트로 추출한 후(100 mLX2), 유기상을 결합시키고, 무수 아황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축시켜 조생성물을 수득하고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에서 직접 사용하였다.
(9) tert-부틸 3-(8-아미노-7-브로모-6-메틸-2,3-디히드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일)-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복시산염의 제조
tert-부틸3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복시산염의 조생성물, 그리고 6-브로모-8-아이오도-7-메틸-2,3-디히드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-아민(4.0 g, 10.8 mmol)을 1,4-다이옥세인(50 mL) 및 물(20 mL)의 혼합용매에 용해시켰다. 계(system)에, 탄산칼륨(4.46 g, 32.3mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로라이드 다이클로로메테인 복합체(444 mg, 0.54 mmol)를 첨가하였다. 질소 가스의 보호 하에, 생성된 혼합물을 교반하션서 80℃에서 2시간 반응시켰다. 반응 후, 생성된 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 그리고 물 100 mL를 첨가하였다. 에틸 아세테이트로 추출한 후(100 mLX2), 유기상을 결합시키고, 무수 아황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축시켜 조생성물을 수득하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제 후(석유 에테르: 에틸 아세테이트=10:1), 생성물(200mg)을 수득하였다.
(10) tert-부틸 3-(8-아미노-6-메틸-2,3-디히드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일)피롤리딘-1-카르복시산염의 제조
Tert-부틸3-(8-아미노-7-브로모-6-메틸-2,3-디히드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일)-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복시산염(200 mg, 0.49 mmol)을 메탄올(20 mL)에 용해시켰다. 질소 가스의 보호 하에, 계(system)에, Pd/C(200 mg)을 첨가하고, 그리고 실온의 수소 가스의 대기에서 교반하면서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 후, 생성된 혼합물을 여과하여 생성물을 제조하였다(100mg, 수율: 61%).
(11) 2,5-디클로로-N-(2-(이소프로필술포닐)페닐)피리미딘-4-아민의 제조
2-(이소프로필술포닐)아닐린(2 g, 10 mmol)을 DMF(10 mL)와 DMSO(1 mL)의 혼합 용매에 용해시켰다. 얼음 배스에서, DMF/DMSO(20/2 mL) 혼합용매에 NaH(600 mg, 15 mmol, 60%)을 천천히 적가하고, 그리고 DMF/DMSO(10/1 mL) 혼합용매에 2,4,5-트리클로로피리미딘(3.66 g, 20 mmol)을 천천히 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하에 반응시켰다. 반응 후, 물 100 mL를 첨가하였다. 에틸 아세테이트로 추출한 후(100 mLX2), 유기상을 결합시키고, 무수 아황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축시켜 조생성물을 수득하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제 후(석유 에테르: 에틸 아세테이트=20:1), 생성물(1.8 g, 수율: 52%)을 수득하였다.
(12) tert-부틸 3-(8-((5-클로로-4-((2-(이소프로필술포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-6-메틸-2,3-디히드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일)피롤리딘-1-카르복시산염의 제조
Tert-부틸3-(8-아미노-6-메틸-2,3-디히드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일)피롤리딘-1-카르복시산염(100 mg, 0.3 mmol) 및 2,5-디클로로-N-(2-(이소프로필술포닐)페닐)피리미딘-4-아민(124 mg, 0.36 mmol)을 1,4-다이옥세인(20 mL)에 용해시켰다. X-phos(29 mg, 0.06 mmol), 탄산세슘(293 mg, 0.9 mmol) 및 트리스(디벤질idene아세톤)디팔라듐(0)(28 mg, 0.03 mmol)를 첨가하였다. 질소 가스의 보호 하에, 생성된 혼합물을 80℃로 가열하고 16시간 동안 반응시켰다. 흡입 여과 후, 여액을 농축시키고, 그리고 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여(석유 에테르: 에틸 아세테이트=1:1) 생성물을 수득하였다(50 mg, 수율: 26%).
(13) 5-클로로-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)-N2-(7-메틸-8-(피롤리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일)피리미딘-2,4-디아민의 제조
Tert-부틸 3-(8-((5-클로로-4-((2-(이소프로필술포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-6-메틸-2,3-디히드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일)피롤리딘-1-카르복시산염(50 mg, 0.08 mmol)을 다이클로로메테인(10 mL)에 용해시키고, 그리고 5 mL 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 후, 생성된 혼합물을 탄산수소나트륨 용액으로 세척하고, 무수 아황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축시켜 조생성물을 수득하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 후(다이클로로메테인: 메탄올=10:1), 최종 산물(16 mg, 수율: 38%)을 수득하였다.
분자식: C26H30ClN5O4S, 분자량: 544.07 LC-MS(m/z): 544.2 [M+H]+
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 9.55(s, 1H), 8.56(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.16(s, 1H), 7.93(dd, J = 1.6 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.61-7.67(m,2H), 7.33(s, 1H), 7.25-7.29(m, 1H), 4.42-4.53(m, 2H), 4.31(t, J = 4.0 Hz, 2H),3.65-3.78(m, 3H), 3.48-3.53(m, 1H), 3.33-3.36(m, 1H), 3.23-3.27(m, 1H), 2.32-2.35(m, 1H),2.22-2.28(m, 1H), 2.19(s, 3H), 1.22-1.32(m, 6H).
실시예 6. N2-(8-(아제티딘-3-일)-7-메틸-2,3-디히드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일)-5-클로로-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)피리미딘-2,4-디아민의 제조(화합물 6)
(1) tert-부틸 3-((메틸술포닐)옥시)아제티딘-1-카르복시산염의 제조
Tert-부틸 3-히드록시아제티딘-1-카르복시산염(2.0 g, 11.5 mmol)을 50mL 테트라히드로퓨란에 용해시키고, 그리고 트리에틸아민(2.34 g, 23.1 mmol)을 첨가하였다. 얼음물 배스의 조건에서, 메탄술포닐 클로라이드(1.58 g, 13.8 mmol)을 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고, 그리고 추가로 4시간 동안 반응시켰다. 반응 후, 회전증발로 용매를 제거하고, 잔여물에, 50mL 물을 첨가하였다. 에틸 아세테이트로 추출한 후(3X50mL), 유기상을 결합시키고, 무수 아황산나트륨으로 건조하고, 여과하였다. 회전증발로 용매를 제거하여 생성물을 수득하였다(2.67 g, 수율: 92%).
(2) tert-부틸 3-아이오도아제티딘-1-카르복시산염의 제조
Tert-부틸 3-((메틸술포닐)옥시)아제티딘-1-카르복시산염(2.67 g, 10.62 mmol)을 20mL N,N-디메틸 포름아미드에 용해시키고, 그리고 아이오딘화칼륨(5.3 g, 31.93 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110℃로 가열 및 16시간 동안 반응시켰다. 반응 후, 회전증발로 용매를 제거하고, 50mL 물을 첨가하였다. 에틸 아세테이트로 추출한 후(3X30mL), 유기상을 결합시키고, 무수 아황산나트륨으로 건조하고, 여과하였다. 회전증발로 용매를 제거하고, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여(석유 에테르: 에틸 아세테이트=4:1) 생성물을 수득하였다(2.5g, 수율: 83%).
(3) 2-메톡시-4-메틸-6-니트로페놀의 제조
2-메톡시-4-메틸페놀(30.0 g, 0.217 mol)을 0.8L 클로로폼에 용해시켰다. 0로 냉각시킨 후, 발연질산(13.7 g, 0.217 mol)을 70mL 아세트산에 용해시키고, 그리고 용액에 천천히 적가하고, 그 동안 내부 온도는 0℃ 이하로 조절되었다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온 및 추가적으로 0.5시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 회전증발로 용매를 제거하, 150mL 메탄올을 잔류물에 첨가하였다. 진공에서 여과 및 건조시킨 후, 생성물(20 g, 수율: 50%)을 수득하였다.
(4) 5-메틸-3-니트로벤젠-1,2-다이올의 제조
2-메톡시-4-메틸-6-니트로페놀(20.0 g, 0.109 mol)을 150mL 브롬화수소산(80%)에 첨가하고, 그리고 15 g 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110℃로 가열 및 18시간 동안 반응시켰다. 반응 후, 800mL 물을 첨가하였다. 에틸 아세테이트로 추출한 후(5X400mL), 유기상을 결합시키고, 포화 NaCl 수용액으로 세척하였다(250mL), 무수 아황산나트륨으로 건조하고, 여과하였다. 회전증발로 용매를 제거하고, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여(석유 에테르: 에틸 아세테이트= 5:1) 생성물을 수득하였다(15 g, 수율: 81%).
(5) 7-메틸-5-니트로-2,3-디히드로벤조[b][1,4]다이옥신의 제조
5-메틸-3-니트로벤젠-1,2-다이올(15 g, 88.7 mmol)을 80mL N,N-디메틸 포름아미드에 용해시키고, 그리고 1,2-디브로모에탄(33.4 g, 177.8 mmol) 및 탄산칼륨(36.7 g, 265.6 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃로 가온하고, 그리고 밤새 반응을 수행하였다. 반응 후, 200mL 물을 첨가하고, 그리고 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다(3X100mL). 유기상을 결합시키고, 회전증발로 용매를 제거하고, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여(석유 에테르: 에틸 아세테이트=5:1) 생성물을 수득하였다(13 g, 수율: 75%).
(6) 6-브로모-7-메틸-5-니트로-2,3-디히드로벤조[b][1,4]다이옥신의 제조
7-메틸-5-니트로-2,3-디히드로벤조[b][1,4]다이옥신(13 g, 66.61 mmol)을 200mL N,N-디메틸 포름아미드에 용해시키고, 그리고 N-브로모숙신이미드(23.7g, 133.2 mmol)을 일괄 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃로 가온하고, 그리고 밤새 반응을 수행하였다. 반응 후, 200mL 물을 첨가하고, 그리고 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다(3X200mL). 유기상을 결합시키고, 회전증발로 용매를 제거하고, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여(석유 에테르: 에틸 아세테이트=5:1) 생성물을 수득하였다(12 g, 수율: 66%).
(7) 6-브로모-7-메틸-2,3-디히드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-아민의 제조
6-브로모-7-메틸-5-니트로-2,3-디히드로벤조[b][1,4]다이옥신(12 g, 43.78 mmol)을 160mL 에탄올에 용해시키고, 그리고 20mL 아세트산을 첨가하였다. 70로 가열한 후, 아이론 파우더(24.5 g, 437.5 mmol)을 일괄 첨가하였다. 80℃로 가열한 후, 반응을 3시간 동안 수행하였다. 반응 후, 생성된 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 여과하였다. 여액에, 300 mL 물을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다(3X300mL). 유기상을 결합시키고, 회전증발로 용매를 제거하고, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여(석유 에테르: 에틸 아세테이트=2:1) 생성물을 수득하였다(8 g, 수율: 75%).
(8) 6-브로모-8-아이오도-7-메틸-2,3-디히드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-아민의 제조
6-브로모-7-메틸-2,3-디히드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-아민(8 g, 32.77 mmol)을 100mL 톨루엔에 용해시키고, 그리고 5mL 아세트산 및 N-아이오도숙신이미드(11.1 g, 49.34 mmol)를 첨가하였다. 반응은 실온에서 3시간 수행되었다. 반응 후, 100mL 물을 첨가하고, 그리고 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다(3X200mL). 유기상을 결합시키고, 그리고 200mL 아황산소수나트륨 용액으로 세척하였다. 유기상을 회전증발을 통해 용매를 제거하고, 그리고 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여(석유 에테르: 에틸 아세테이트= 2:1) 생성물을 수득하였다(5 g, 수율: 41%).
(9) tert-부틸 3-(8-아미노-7-브로모-6-메틸-2,3-디히드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일)아제티딘-1-카르복시산염의 제조
징크 파우더(351.0 mg, 5.40 mmol)을 5mL N,N-디메틸 포름아미드에 첨가하고, 그리고 1,2-디브로모에탄(76.1 mg, 0.405 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃로 가온 및 10분 동안 반응시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 트리메틸클로로실란(43.7 mg, 0.402 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60로 가온 및 10분 동안 반응시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, tert-부틸 3-아이오도아제티딘-1-카르복시산염(1.15 g, 4.06 mmol)을 첨가하고, 그리고 생성된 혼합물을 실온에서 40분동안 교반하였다. 6-브로모-8-아이오도-7-메틸-2,3-디히드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-아민(1.0 g, 2.70 mmol), 트리스(디벤질idene아세톤)디팔라듐(0)(124 mg, 0.135 mmol) 및 트리(2-푸릴)포스핀(63 mg, 0.271 mmol)을 5mL N,N-디메틸 포름아미드에 용해시키고, 그리고 반응 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70로 가온 및 16시간 동안 반응시켰다. 반응 후, 생성된 혼합물을 filtrated, 그리고 filter cake was 세척하였다 with 20mL 에틸 아세테이트. 회전증발로 용매를 제거하고, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여(석유 에테르: 에틸 아세테이트=2:1) 생성물을 수득하였다(300mg, 수율: 27.8%).
(10) tert-부틸 3-(8-아미노-6-메틸-2,3-디히드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일)아제티딘-1-카르복시산염의 제조
Tert-부틸 3-(8-아미노-7-브로모-6-메틸-2,3-디히드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일)아제티딘-1-카르복시산염(300 mg, 0.751 mmol)을 용해시키고 in 20mL 메탄올, 그리고 250mg Pd/C을 첨가하였다. 수소 가스를 도입하고, the reaction was carried out at 실온 overnight. 반응 후, 생성된 혼합물을 여과하였다. 회전증발로 용매를 제거하고, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여(석유 에테르: 에틸 아세테이트= 2:1) 생성물을 수득하였다(120 mg, 수율: 50%).
(11) 2,5-디클로로-N-(2-(이소프로필술포닐)페닐)피리미딘-4-아민의 제조
2,4,5-트리클로로피리미딘(4.42 g, 24.1 mmol)을 25mL N,N-디메틸 포름아미드에 용해시켰다. 얼음물 배스에서, 수소화 나트륨(60%)(1.61 g, 40.2 mmol)을 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 2-(이소프로필술포닐)아닐린(4.0 g, 20.1 mmol)을 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 후, 100mL 물을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다(3X60mL). 유기상을 결합시켰다. 회전증발로 용매를 제거하고, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여(석유 에테르: 에틸 아세테이트= 2:1) 생성물을 수득하였다(2.0 g, 수율: 28.7%).
(12) tert-부틸 3-(8-((5-클로로-4-((2-(이소프로필술포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-6-메틸-2,3-디히드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일)아제티딘-1-카르복시산염의 제조
2,5-디클로로-N-(2-(이소프로필술포닐)페닐)피리미딘-4-아민(156 mg, 0.451 mmol), 그리고 tert-부틸 3-(8-아미노-6-메틸-2,3-디히드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일)아제티딘-1-카르복시산염(120 mg, 0.375 mmol)을 10mL 1,4-다이옥세인에 용해시켰다. 트리스(디벤질idene아세톤)디팔라듐(0)(34 mg, 0.037 mmol), 2-(디사이클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐(36 mg, 0.0755 mmol) 및 탄산세슘(365 mg, 1.12 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80로 가열하고 밤새 반응시켰다. 반응 후, 생성된 혼합물을 여과하였다. 여과액을 회전증발을 수행하여 용매를 제거하고, 그리고 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여(석유 에테르: 에틸 아세테이트=2:1) 생성물을 수득하였다(50 mg, 수율: 21%).
(13) N2-(8-(아제티딘-3-일)-7-메틸-2,3-디히드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일)-5-클로로-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)피리미딘-2,4-디아민의 제조
Tert-부틸 3-(8-((5-클로로-4-((2-(이소프로필술포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-6-메틸-2,3-디히드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일)아제티딘-1-카르복시산염(50 mg, 0.079 mmol)을 10mL 다이클로로메테인에 용해시키고, 그리고 2mL 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 후, 회전증발로 용매를 제거하고, 50mL 에틸 아세테이트을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척하고, 유기상을 회전증발을 수행하여 용매를 제거하고, 그리고 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여(다이클로로메테인: 메탄올=15:1) 최종 산물을 수득하였다(25 mg, 수율: 59.7%).
분자식: C25H28ClN5O4S, 분자량: 530.04LC-MS(M/e): 530.0[M+H+]
1H-NMR(400 MHz, MeOD)d: 8.48(d, J = 8.4Hz, 1H), 8.14(d, J = 6.0Hz, 1H), 7.90-7.92(m, 1H), 7.64-7.68(m, 1H), 7.44(s, 1H), 7.34-7.37(m, 1H), 4.52-4.58(m, 2H), 4.41-4.48(m, 2H), 4.33-4.39(m, 5H), 3.44-3.46(m, 1H), 2.12(s, 3H), 1.24(d, J = 6.8Hz, 6H).
실시예 7. 5-클로로-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)-N2-(6-메틸-5-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)크로만-8-일)피리미딘-2,4-디아민의 제조(화합물 8))
(1) 1-(알릴옥시)-4-메틸-2-니트로벤젠의 제조
1L의 3목 병(three-necked bottle)에서, 질소 가스의 보호 하에, 4-메틸-2-니트로페놀(50 g, 0.327 mol)을 500 mL 아세톤에 첨가하였다; 탄산칼륨(45.1 g, 0.327 mol)을 첨가하였다; 및 알릴 브로마이드(39.2 g, 0.324 mol)을 일괄 첨가하였다. 실오넹서 24시간 동안 교반한 후, TLC는 여전히 원료가 있음을 보여주었다. 0.5 당량 탄산칼륨(22.6 g, 0.164 mol)을 첨가하였다. 8시간 동안 반응 후, TLC는 불완전한 반응을 보였으며, 그리고 0.5 당량 알릴 브로마이드(19.6 g, 0.162 mol)을 추가적으로 첨가하였다. 실온에서 24시간 동안 반응시킨 후, GC-MS 검출은 반응이 완결되었음을 보여주었다. 회전증발을 수행하여 용매를 제거하고, 그리고 300 mL 물을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다(매회 100 mL). 유기상을 결합시키고, 포화 NaCl 수용액으로 세척하였다(100 mL), 무수 아황산나트륨으로 건조하였다. 회전증발로 용매를 제거하여 생성물을 수득하였다(50 g, 수율: 79%).
(2) 2-알릴-4-메틸-6-니트로페놀의 제조
질소 가스의 보호 하에, 100 mL의 삼목 병 내에서, 1-(알릴옥시)-4-메틸-2-니트로벤젠(23 g, 0.119 mol)을 첨가하였다. 190-200℃에서 30분 동안 반응시킨 후, GC-MS 검출은 반응이 완결되었음을 보여주었다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)를 첨가하여 희석하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 후(에틸 아세테이트: 석유 에테르=1:50), 생성물(11.2g, 수율: 48.7 %)을 수득하였다.
(3) 2-(3-히드록시프로필)-4-메틸-6-니트로페놀의 제조
In a 2000 mL의 삼목 병, 2-알릴-4-메틸-6-니트로페놀(22.1 g, 0.115 mol) 및 테트라히드로퓨란(500 mL)를 첨가하였다. 질소 가스의 보호 하에, 혼합물을 0℃로 얼음 배스에서 냉각하였다. 보레인 테트라히드로퓨란 용액(1 mol/L, 240 mL)을 점적으로 첨가하였다. 첨가 후, 얼음 배스를 제거하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 자연적으로 가온 및 4시간 동안 반응시켰다. 얼음 배스에서 0℃로 냉각 후, 수산화 나트륨(4.6 g, 0.115 mol)을 12 mL 물에 용해시키고, 그리고 계(system)에 적가하였다. 첨가 후, 30% H2O2(260 mL)를 점적으로 첨가하였다. 첨가 후, 생성된 혼합물을 실온으로 자연적으로 가온 및 24시간 동안 반응시켰다. GC-MS 검출은 반응이 완결되었음을 보여주었다. 300 mL 물 및 100 mL 에틸 아세테이트를 각각 첨가하고, 그리고 유기상을 분리하였다. 수상을 에틸 아세테이트로 추출하고(100 mLX3), 포화 NaCl 수용액으로 세척하였다(100 mL), 무수 아황산나트륨으로 건조하였다. 회전증발로 용매를 제거하고, 컬럼 크로마토그래피 후(에틸 아세테이트: 석유 에테르=1:20), 생성물(16.7 g, 수율: 69%)을 수득하였다.
(4) 6-메틸-8-니트로크로만의 제조
N2의 보호하에, 500mL 삼목 병 내에서, THF(500 mL) 및 2-(3-히드록시프로필)-4-메틸-6-니트로페놀(16.7g, 0.079mol)를 각각 첨가하였다. 0로 냉각시킨 후, 트리페닐포스핀(29.3g, 0.111mol)을 일괄 첨가하였다. 첨가 후, DEAD(19.3g, 0.111mol)을 점적으로 첨가하였다. 첨가 후, 생성된 혼합물을 실온으로 자연적으로 가온 및 24시간 동안 반응시켰다. GC-MC 검출은 완결된 반응을 보여주었다. 100mL 물을 첨가하고, 그리고 유기상을 분리하였다. 수상을 에틸 아세테이트로 추출하고(50mLX3). 유기상을 결합시키고, 포화 NaCl 수용액으로 세척하였다(100mLX1), 무수 아황산나트륨으로 건조하였다. 회전증발로 용매를 제거하고, 컬럼 크로마토그래피 후(EA:PE=1:50),생성물(8.3g, 수율: 54%)을 수득하였다.
(5) 6-메틸크로만-8-아민의 제조
100mL 일목 병(single-necked bottle) 내에서, 6-메틸-8-니트로크로만(4g, 20.7 mmol), 에탄올(50 mL), Pd/C(0.5g, 10%)를 첨가하였다. 공기를 4번 교체한 후, 수소 가스를 도입하고, 그리고 실온에서 3시간 동안 반응을 수행하였다. LC-MS 검출은 완결된 반응을 보여주었다. 흡입 여과 후, 필터 케이크(the filter cake)를 에틸 아세테이트로 세척하였다(50mLX3). 여과액을 모으고, 그리고 회전증발을 수행하여 용매를 제거하였다. 잔류물은 다음 단계에서 직접 사용하였다.
(6) 5-아이오도-6-메틸크로만-8-아민의 제조
250mL의 삼목 병 내에서, 6-메틸크로만-8-아민(500mg, 3.04mmol) 및 HOAc(100mL)를 첨가하였다. 15℃로 냉각시킨 후, NIS(0.88g, 3.96mmol)을 일괄 첨가하였다, 그리고 반응은 상기 온도에서 40분 동안 수행되었다. 회전증발로 HOAc를 제거하였다. 생성된 혼합물을 300Ml EA를 첨가하여 희석하고, Na2S2O3 용액으로 세척하고(100mLX3), 물로 세척하고(100mLX3), 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 그리고 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 후(PE:EA=100:1-50:1), 생성물(1.3g)을 수득하였다.
(7) tert-부틸 4-(8-아미노-6-메틸크로만-5-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복시산염의 제조
5-아이오도-6-메틸크로만-8-아민(289 mg, 1.0 mmol), tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복시산염(310 mg, 1.0 mmol), pd(dppf)Cl2(29 mg) 및 탄산세슘(390 mg, 1.2 mmol)을 10 mL 1,4-다이옥세인에 용해시켰다. 70℃에서 5시간 반응시킨 후, 50mL에틸 아세테이트을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 포화 NaCl 수용액으로 세척하였다. 유기상을 무수 아황산나트륨으로 건조하고, 그리고 회전증발로 용매를 제거하고, 컬럼 크로마토그래피 후(석유 에테르: 에틸 아세테이트= 5:1), 생성물(171 mg, 수율: 49.6%)을 수득하였다.
(8) 2,5-디클로로-N-(2-(이소프로필술포닐)페닐)피리미딘-4-아민의 제조
2-(이소프로필술포닐)아닐린(597mg, 3.0 mmol)을 10 mL THF에 용해시켰다. 얼음물 배스에서, 수소화 나트륨(86.4mg, 3.6 mmol)을 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 2,4,5-트리클로로피리미딘(549mg, 3.0 mmol)을 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온 및 2시간 동안 교반하였다. 20mL 포화 NaCl 수용액을 첨가하였다. 다이클로로메테인으로 추출한 후, 유기상을 무수 아황산나트륨으로 건조하였다. 회전증발로 용매를 제거하고, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여(석유 에테르: 에틸 아세테이트= 10:1) 생성물을 수득하였다(306mg, 수율: 29.5%).
(9) 5-클로로-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)-N2-(6-메틸-5-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)크로만-8-일)피리미딘-2,4-디아민의 제조
Tert-부틸 4-(8-아미노-6-메틸크로만-5-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복시산염(78mg, 0.23 mmol), 2,5-디클로로-N-(2-(이소프로필술포닐)페닐)피리미딘-4-아민(78 mg, 0.23 mmol), 그리고 p-톨루엔 술폰산(39 mg, 0.23 mmol)을 5 mL 3차 아밀알코올에 용해시켰다. 120℃에서 12시간 동안 반응 후, 생성된 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 그리고 20mL 에틸 아세테이트을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10 mL 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척하고, 그리고 유기상을 무수 아황산나트륨으로 건조하였다. 회전증발로 용매를 제거하고, 컬럼 크로마토그래피 후(석유 에테르: 에틸 아세테이트=1:1), 최종 산물(70 mg, 수율: 56%)을 수득하였다.
분자식: C28H32ClN5O3S, 분자량: 554.11LC-MS(M/e): 554.0[M+H]+
1H-NMR(400 MHz, MeOD) δ: 8.47(d, 1H, J = 8.0Hz), 8.09(s, 1H), 7.88(dd, 1H, J1 = 8.0Hz, J2 =1.6 Hz), 7.70(s,1H), 7.67(m, 1H), 7.33(t, 1H, J = 7.2Hz), 6.07-6.09(m,1H), 5.53-5.56(m,1H), 4.17(t, 2H, J = 4.8Hz), 3.79(d, 2H, J = 2.4Hz), 3.41(t, 1H, J = 6.0Hz), 3.27-3.29(m,2H), 2.73-2.77(m,1H), 2.57-2.60(m,1H), 2.41(s,2H), 2.04(s,3H), 1.92-1.98(m,2H), 1.25(d, 6H, J = 10.4Hz).
상기 실시예는 본 발명의 예시적인 실시예에 불과하며, 본 발명의 보호범위를 제한하는 것은 아니다. 본 발명의 보호 범위는 첨부된 청구 범위에 의해 정의된다.
본 출원은 2014년 9월 29일에 출원된 이전 중국특허출원 제201410515596.9호에 기초하여 우선권을 주장하며, 이 전문은 본원의 일부로서 본원에 포함된다.
Claims (13)
- 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체:
[화학식 I]
R1은 -SO2R5 및 -SO2NRR5 이루어진 군에서 선택되고;
R2는 수소원자, 할로겐원자, 니트로, 사이아노, 아미노, 히드록실, 카르복실 및 C1-6알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
R3은 1-2개의 치환기 W로 임의치환된 1-2개의 N 원자를 포함하는 5-6원헤테로아릴 및 1-2개의 치환기 W로 임의치환된 1-2개의 N 원자를 포함하는 4-6원헤테로사이크릴로 이루어진 군에서 선택되고,
W는 히드록실, 아미노, 카르복실, 사이아노, 니트로, 할로겐원자, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬아미노, (C1-6알킬)2아미노, 할로-C1-6알킬, 할로-C1-6알콕시, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬카보닐옥시 및 C1-6알킬술포닐로 이루어진 군에서 선택되고;
R4는 수소원자, 할로겐원자, 사이아노, 니트로, 아미노, 히드록실, 카르복실, C1-6알콕시, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, C1-6알킬아미노, C1-6알킬카보닐 및 C1-6알킬카보닐옥시로 이루어진 군에서 선택되고;
R 및 R5는 수소원자 및 C1-6알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
A는 1-2개의 치환기 Q로 임의 치환되는 2개의 O 원자를 포함하는 5원헤테로사이크릴 및 1-2개의 치환기 Q로 치환되는 2개의 O 원자를 포함하는 6원헤테로사이크릴로 이루어진 군에서 선택되고,
치환기 Q는 히드록실, 아미노, 카르복실, 사이아노, 니트로, 할로겐원자 및 C1-6알킬로 이루어진 군에서 선택된다. - 제1항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체 이성질체에 있어서,
R1은 -SO2R5 및 -SO2NRR5 이루어진 군에서 선택되고;
R2는s 수소원자, 할로겐원자, 니트로, 사이아노, 아미노, 히드록실, 카르복실 및 C1-4알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
R3은 1-2개의 치환기 W로 임의치환된 1-2개의 N 원자를 포함하는 4-6원헤테로사이크릴이고,
W는 히드록실, 아미노, 카르복실, 사이아노, 니트로, 할로겐원자, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알킬아미노, (C1-4알킬)2아미노, 할로-C1-4알킬, 할로-C1-4알콕시, C1-4알킬카보닐, C1-4알킬카보닐옥시 및 C1-4알킬술포닐로 이루어진 군에서 선택되고;
R4는 불소원자, 브롬원자 및 염소원자로 이루어진 군에서 선택되고;
R 및 R5는 독립적으로 C1-4알킬이고;
A는 2개의 O 원자를 포함하는 5원헤테로사이크릴 및 1개의 치환기 Q로 임의 치환된 2개의 O 원자를 포함하는 6원헤테로사이크릴로 이루어진 군에서 선택되고,
치환기 Q는 히드록실, 아미노, 카르복실, 사이아노, 니트로, 할로겐원자 및 C1-4알킬로 이루어진 군에서 선택된다. - 제1항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체 이성질체에 있어서,제1항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체 이성질체에 있어서,
R1은 -SO2R5 및-SO2NRR5로 이루어진 군에서 선택되고;
R2는 수소원자, 할로겐원자, 니트로, 사이아노, 아미노, 히드록실, 카르복실 및 C1-4알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
R3은 피리디닐, 디하이드로피리디닐, 테트라하이드로피리디닐, 아제티디닐, 피롤릴, 디하이드로피롤릴, 테트라하이드로피롤릴, 피라졸릴, 디하이드로피라졸릴, 테트라하이드로피라졸릴, 이미다졸릴, 디하이드로이미다졸릴, 테트라하이드로이미다졸릴, 피리미디닐, 디하이드로피리미디닐, 테트라하이드로피리미디닐, 피페리딜, 피페라지닐 및 모르폴리닐로 이루어진 군에서 선택되고;
R4는 불소원자, 브롬원자 및 염소원자로 이루어진 군에서 선택되고;
R 및 R5는 독립적으로 C1-4알킬이고;
A는 2개의 O 원자를 포함하는 5원헤테로사이크릴 및 1개의 치환기 Q로 임의 치환된 2개의 O 원자를 포함하는 6원헤테로사이크릴로 이루어진 군에서 선택되고,
치환기 Q는 히드록실, 아미노, 카르복실, 사이아노, 니트로, 할로겐원자 및 C1-4알킬로 이루어진 군에서 선택된다. - 제3항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체 이성질체에 있어서,
R1은 -SO2R5 및 -SO2NRR5으로 이루어진 군에서 선택되고;
R2는 수소원자, 할로겐원자, 니트로, 사이아노, 아미노, 히드록실, 카르복실, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 및 tert-부틸로 이루어진 군에서 선택되고;
R3는 피리디닐, 디하이드로피리디닐, 테트라하이드로피리디닐, 피롤릴, 디하이드로피롤릴, 테트라하이드로피롤릴, 아제티디닐, 피페리딜, 피레라지닐 및 모르폴리닐로 이루어진 군에서 선택되고;
R4는 불소원자, 브롬원자 및 염소원자로 이루어진 군에서 선택되고;
R 및 R5는 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 및 tert-부틸로 이루어진 군에서 선택되고;
A는 1개의 치환기 Q로 임의치환된 2개의 O 원자를 포함하는 6원헤테로사이크릴이고,
치환기 Q는 히드록실, 아미노, 카르복실, 사이아노, 니트로, 할로겐원자, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 및 tert-부틸로 이루어진 군에서 선택된다. - 제1항에 있어서, 하기의 화합물 중에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체 이성질체:
,
,
,
,
, 및
.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화합물로부터 제조된 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 ALK-매개 암 또는 비-암 관련 질환의 치료, 또는 예방용 약제학적으로 허용 가능한 투여형태로서,
상기 ALK-매개 암 관련 질환은 뇌종양, 폐암, 편평세포 암, 방광암, 위암, 난소암, 복막암종, 췌장암, 유방암, 두경부암, 자궁경부암, 자궁내막암, 결장암, 간암, 간모세포종, 식도선암, 식도 편평상피암, 비-호지킨 림프종, 중추신경계 종양, 전립선암, 갑상선암, 소세포 폐암, 여성생식선 암, 암 내 원위부, 림프종, 신경섬유종증, 골암, 피부암, 대장암, 고환암, 비소세포 폐암, 위장관 간질 종양, 비만 세포 종양, 다발성 골수종, 흑색종, 신경교종, 성상세포종, 신경모세포종 및 육종으로 구성된 군으로부터 선택되고;
상기 ALK-매개 비-암 관련 질환은 피부 또는 전립선의 양성 과형성으로부터 선택된다. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체 및 하나 이상의 항종양제 또는 면역억제제를 포함하는 ALK-매개 암 또는 비-암 관련 질환의 치료, 또는 예방용 약제학적 조성물로서,
상기 ALK-매개 암 관련 질환은 뇌종양, 폐암, 편평세포 암, 방광암, 위암, 난소암, 복막암종, 췌장암, 유방암, 두경부암, 자궁경부암, 자궁내막암, 결장암, 간암, 간모세포종, 식도선암, 식도 편평상피암, 비-호지킨 림프종, 중추신경계 종양, 전립선암, 갑상선암, 소세포 폐암, 여성생식선 암, 암 내 원위부, 림프종, 신경섬유종증, 골암, 피부암, 대장암, 고환암, 비소세포 폐암, 위장관 간질 종양, 비만 세포 종양, 다발성 골수종, 흑색종, 신경교종, 성상세포종, 신경모세포종 및 육종으로 구성된 군으로부터 선택되고;
상기 ALK-매개 비-암 관련 질환은 피부 또는 전립선의 양성 과형성으로부터 선택된다. - 제7항에 있어서, 항종양제 또는 면역억제제는 카페시타빈, 겜시타빈 및 페메트렉스 디소듐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 항대사제이고; 또는 상기 항종양제 또는 면역 억제제는 파조파닙, 이마티닙, 에를 로티닙, 라파티닙, 게피티닙 및 에타닙으로 이루어진 군으로부터 선택되는 성장 인자 저해제이며; 또는 상기 항종양제 또는 면역 억제제는 트라스투주맙 및 베바시주맙으로 이루어진 군으로부터 선택되는 항체이고; 또는 상기 항종양제 또는 면역 억제제는 파클리탁셀, 비노렐빈, 도세탁셀 및 독소루비신으로 이루어진 군으로부터 선택되는 근식성 저해제이며; 또는 상기 항종양제 또는 면역 억제제는 레트로졸, 타목시펜, 풀베스트스트란트, 플루트아미드 및 트립토레린으로 이루어진 군으로부터 선택된 항종양 호르몬이고; 또는 상기 항종양제 또는 면역 억제제는 시클로포스파미드, 질소 머스타드, 멜팔란, 클로람부실, 카르민스틴 및 테모졸로미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 알킬화제이며; 또는 상기 항종양제 또는 면역 억제제는 카보플라틴, 시스플라틴 및 옥살리플라틴으로 이루어진 군으로부터 선택된 금속 백금이고; 또는 상기 항종양제 또는 면역 억제제는 에베롤리무스, 시롤리무스 및 테미로리무스로 이루어진 군으로부터 선택되는 면역 억제제이며; 또는 상기 항종양제 또는 면역 억제제가 6-머캅토퓨린, 6-티오구아닌 및 아자티오프린으로 이루어진 군으로부터 선택된 퓨린 유사체이고; 또는 상기 항종양제 또는 면역 억제제는 액티노마이신 D, 다우노루 비신, 독소루비신, 미톡산트론, 블레오마이신 및 플리마이신으로 이루어진 군으로부터 선택되는 항생제이며; 또는 상기 항종양제 또는 면역 억제제는 시스플라틴 및 카보플라틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 백금 복합체이고; 또는 상기 항종양제 또는 면역 억제제는 아미노글루티미드로부터 선택되는 부신피질 억제제이며; 또는 상기 항종양제 또는 면역 억제제는 시타라빈, 메토트렉세이트, 히드록시우레아, 하이드록시캄토테신, 캄프토테신, 토포테칸 및 이리노테칸으로 이루어진 군으로부터 선택되는 효소 억제제인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
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