CN104876912B - Wnt信号通路抑制剂及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种具有Wnt信号通路抑制活性的杂环化合物，包括该化合物及其药学上可接受的盐、各种同位素、各种异构体或各种晶型结构，具有通式I所示的结构：本发明所涉及的化合物及其联合应用组合物可以有效抑制Wnt信号通路，能够用于治疗或预防与Wnt信号通路相关的病症。

Description

Wnt信号通路抑制剂及其应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种具有Wnt信号通路抑制活性的杂环化合物。
背景技术
最早对Wnt信号通路的发现来自对致癌病毒和果蝇发育机制的研究。Wnt基因于1982年发现，最初是作为小鼠乳腺肿瘤病毒优先整合的位点而被鉴定的，该基因能在细胞间传递增殖和分化信息，是一种癌基因，当时被命名为Int基因(小鼠Int-1和Int-3)。随后发现它与果蝇的无翅基因(wingless)属直相同源基因(orthologous gene)，从而将二者结合命名为Wnt基因(Clevers等人，Cell.2006127：469-480)。至今已发现并克隆出19种Wnt基因家族成员，人们将Wnt基因所介导的信号转导通路称为Wnt信号通路。Wnt通路是一条十分保守的信号传导通路。从低等生物果蝇直至高等哺乳动物，其成员都具有高度的同源性。Wnt信号转导通路参与了多种生物学过程的调控，包括胚胎的生长和形态发育、组织的稳定、能量代谢的平衡以及干细胞的维持(Logan等人，Annu Rev Cell Dev Biol.200420：781-810)。近年来人们在对干细胞的研究中发现，Wnt信号通路对于表皮干细胞、肠干细胞、造血干细胞、神经干细胞、胚胎干细胞以及肿瘤干细胞的维持都起着重要的调控作用(Reya等人，Nature.2005 434：843-850)。
经典Wnt信号通路是由胞膜外配体Wnts蛋白同时与7次细胞跨膜的Frizzled受体和辅助性受体LRP5/6结合后开启Wnt/β-catenin信号通路的传导，并活化胞质内Dsh蛋白，活化的Dsh蛋白能抑制由APC蛋白、GSK-3β、Axin、β-catenin等形成的降解复合体中关键成分GSK-3β的活性，使β-catenin不被GSK-3β磷酸化从而避免了泛素蛋白酶体对其识别和降解，进而在胞质中逐渐积聚(Boutros等人，Mech Dev.1999 83：27-37；Perrimon，Cell.199476：781-784)。当β-catenin在胞浆中积聚到一定浓度时就开始向细胞核转移，并与胞核内的转录因子TCF/LEFs结合导致β-cateninn的下游靶基因的启动因子暴露出来而被激活表达，如激活c-myc、cyclin-D1、survivin、gastrin、VEGF、ASEF等而导致细胞异常增殖。而在正常体细胞中，胞质内的β-catenin大部分与胞膜粘附蛋白E-cadherin及α-catenin结合形成复合体参与细胞骨架的调节，维持同型细胞的粘附，防止细胞转移，少部分游离的β-catenin在胞浆内被降解复合体磷酸化后由泛素蛋白酶体识别并降解，保持胞内β-catenin低水平状态，从而使Wnt信号通路处于关闭状态。
研究发现当Wnt基因本身或通路其他任一成员因素发生变化使其不正常活化时，均有可能引起肿瘤的发生。例如，在结肠癌患者中广泛存在Wnt通路的调节因子包括APC、β-catenin、Axin、TCF等基因的突变，从而造成与生长相关的基因的过量表达(Klaus等人，NatRev Cancer.20088：387-398)。Lozzo等通过对100多份正常和肿瘤组织及10个人类肿瘤细胞系的研究发现在乳腺癌、肺癌、***癌及黑色素瘤中均存在Wnt-5a mRNA的过度表达，尤其是在乳腺癌中的表达异常明显(Lozzo等人，Cancer Research.1995 55：3495)。
Wnt途径的异常活化在细胞癌变、肿瘤发生及肿瘤侵袭性过程中具有重要作用，而阻断异常的Wnt信号通路可以抑制肿瘤细胞增殖，诱导肿瘤细胞凋亡。因此，Wnt信号通路具有较好的抗肿瘤靶向作用。
研究表明Wnt信号通路中LRP5过表达引起的异常Wnt信号和一些癌症相联系(Hoang等人，Int.J.Cancer.2004 109：106-111)。如***癌、结肠直肠癌、卵巢癌、食管癌和胃癌。
β-catenin激活Wnt信号通路能增加神经祖细胞的循环和扩增，而缺失会导致祖细胞间隔的缺失(Chenn等人，Science.2002 297：365-369)。Wnt信号的异常活化在神经***中是致瘤的(Dahmen等人，Cancer Res.2001 61：7039-7043)。因此，本发明的Wnt拮抗剂对Wnt信号的抑制可以治疗神经元增殖性疾病，比如脑瘤、星形细胞瘤、髓母细胞瘤、许旺细胞瘤、原发性神经外胚瘤、垂体瘤。
Wnt信号通路可以促进全能造血干细胞的更新和维持，并且异常的Wnt信号对于由全能造血干细胞导致的各种疾病和其它血液相关的癌症负有责任(Reya等人，Nature.2005434：843-850；Willert等人，Nature.2003 423；448-452)。因此，本发明的Wnt拮抗剂对Wnt信号的抑制可以治疗白血病和各种血液相关的癌症，如急性、慢性、淋巴性和髓性白血病、骨髓增生异常综合征和骨髓增殖性病症。包括骨髓瘤、淋巴瘤、慢性骨髓单核细胞性白血病、套细胞淋巴瘤，皮肤T细胞淋巴瘤、慢性和非进行性贫血、骨髓增生异常综合征、自发性或原发性血小板增多症、特发性骨髓纤维化、巨球蛋白血症。
Wnt信号传导的失调也会通过诱导视网膜炎症、血管渗漏、和新血管形成，导致糖尿病性视网膜病的发展。
由上可见，要改善因上述Wnt信号通路失常引起的的病症，就需要提出有效的Wnt信号通路调节剂。
发明内容
鉴于上述现有技术存在的缺陷，本发明的目的是提出一种杂环化合物，作为Wnt信号通路的有效拮抗剂，能够用于治疗或预防因Wnt信号通路失常引起的病症。
本发明的目的将通过以下技术方案得以实现：
一种具有Wnt信号通路抑制活性的杂环化合物，包括该化合物及其药学上可接受的盐、各种同位素、各种异构体或各种晶型结构，所述化合物通过链接基团E1-E2-E3-E4连接环A与环B，具有通式I所示的结构：
其中，环A和环B分别独立地选自未被取代的芳环、杂芳环、3-7元饱和环或3-7元杂环，或被1-4个R3基团取代或成环的芳环、杂芳环、3-7元饱和环或3-7元杂环，其中所述杂环和杂芳环独立地包含1-4个选自N、O和S的杂原子；
E1，E2，E3，E4分别独立地选自NR4，O，S，C＝O，CR5R6；
R1、R2分别独立地选自氢原子、低级烷基、低级烷氧基、烷氧基烷基、氰基、卤素、羟基、氨基、酯基、酰基、酰胺基、磺酰胺基、砜基、脲基、氨基甲酸酯基、胺基、芳胺基、低级烯基、低级炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂烷基、杂芳烷基、杂环、杂环烷基，或者为氢原子被低级烷基、低级烷氧基、烷氧基烷基、氰基、卤素、羟基、氨基、酯基、酰基、酰胺基、磺酰胺基、砜基、脲基、氨基甲酸酯基、胺基、环烷基、芳胺基、芳基、杂芳基、杂烷基、杂芳烷基、杂环和杂环烷基的一个或多个基团取代的低级烷基、低级烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂烷基、杂芳烷基、杂环或杂环烷基；
R3、R4、R5、R6分别独立地选自氢原子、低级烷基、低级烷氧基、烷氧基烷基、氰基、卤素、羟基、氨基、酯基、酰基、酰胺基、磺酰胺基、脲基、氨基甲酸酯基、胺基、低级烯基、低级炔基、环烷基、杂环和杂环烷基，或者为氢原子被低级烷基、低级烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、氰基、卤素、羟基的一个或多个基团取代的低级烷基、低级烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、杂烷基、杂环或杂环烷基；其中，同一个碳上的两个R3取代基，可以独立选自上述基团，或者连接成环，或者合并成为双键；R5，R6独立选自上述基团，或者连接成环。
上述的具有Wnt信号通路抑制活性的杂环化合物中，优选的，所述低级烷基为1-10个碳原子组成的饱和的直链、支链、环状、双环状或螺环状的烃基或取代烃基；
所述低级烷氧基为氢原子被1-10个碳原子组成的饱和的直链、支链、环状、双环状或螺环状的烃基或取代烃基取代的羟基；
所述低级烯基为1-10个碳原子组成的含有至少一个碳碳双键的直链、支链、环状、双环状或螺环状的烃基或取代烃基；
所述低级炔基为1-10个碳原子组成的含有至少一个碳碳三键的直链、支链、环状、双环状或螺环状的烃基或取代烃基；
所述卤素为氟，氯，溴和碘；
所述杂烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环、杂环烷基中的杂原子为氮，氧，硫，及其各种氧化态或氮的季铵盐；
所述芳基为苯环、萘环、联苯环及其取代衍生物，或者为饱和环或杂环与芳环的衍生环状取代基；
所述杂环基为非芳香性的包含氮、氧和硫中一个原子或多个原子的组合的单环、双环、三环或螺环取代基，及其各种氧化态的环状取代基；
所述杂芳基为包含氮、氧和硫中的一个原子或多个原子的组合的5-14个原子组成的芳香环及其各种氧化态的环状取代基，或者为饱和环或杂环与杂芳环的衍生环状取代基。
上述的具有Wnt信号通路抑制活性的杂环化合物中，优选的，所述环A或环B独立为下列骨架中的任一种：
上述的具有Wnt信号通路抑制活性的杂环化合物中，优选的，所述链接基团E1-E2-E3-E4为下列基团中的任一种：
上述的具有Wnt信号通路抑制活性的杂环化合物中，优选的，其包括下列化合物及其药学上可接受的盐、各种同位素、各种晶型结构或各种异构体：
上述具有Wnt信号通路抑制活性的杂环化合物中，优选的，同位素包括但不只限于2H，3H，11C，13C，14C，15N，17O，18O，18F，32P，35S，36Cl等。
上述具有Wnt信号通路抑制活性的杂环化合物中，优选的，各种异构体，包括但不局限于立体异构体，顺反异构体，互变异构体等。
本发明还提供一种具有Wnt信号通路抑制活性的杂环化合物的联合应用组合物，该联合应用组合物是上述杂环化合物及其药学上可接受的盐、各种同位素、各种晶型结构或各种异构体与任何抗肿瘤药物、抗菌药物、抗病毒药物、抗寄生虫病药物、中枢神经******药物、抗骨质增生药物、糖尿病药物中的一种或几种的组合进行联合应用得到的组合物。
本发明还提供具有Wnt信号通路抑制活性的杂环化合物及其药学上可接受的盐、各种同位素、各种晶型结构或各种异构体在制备拮抗Wnt信号通路的药物中的应用，或者上述杂环化合物的联合应用组合物在制备拮抗Wnt信号通路的药物中的应用。
本发明提出的具有Wnt信号通路抑制活性的杂环化合物及其药学上可接受的盐、各种同位素、各种晶型结构或各种异构体，或者上述杂环化合物的联合应用组合物用于治疗可被Wnt信号通路拮抗作用改善的病理病况或疾病的用途。在一具体的方面，通过Wnt信号通路的拮抗作用而得到改善的疾病和病症，包括但不限于癌症、纤维化、神经***疾病、糖尿病性视网膜病、血液疾病和骨髓增生、寄生虫病等。在更具体的方面，通过Wnt信号通路的拮抗作用而得到改善的疾病和病症，包括但不限于乳腺癌、肺癌(小细胞、非小细胞)、膀胱癌、胰腺癌、肝癌、头颈鳞状上皮癌、甲状腺癌、肉瘤、骨肉瘤、硬纤维瘤、黑色素瘤、***癌、结肠直肠癌、卵巢癌、***、食管癌、胃癌、骨髓瘤、淋巴瘤、套细胞淋巴瘤，皮肤T细胞淋巴瘤、慢性和非进行性贫血、自发性或原发性血小板增多症、特发性骨髓纤维化、肺纤维化(特发性肺纤维化和放射引起的纤维化)、肾脏纤维化、肝纤维化包括肝硬化、糖尿病性视网膜病、巨球蛋白血症、白血病和各种血液相关的癌症，如急性、慢性、淋巴性和髓性白血病、骨髓增生异常综合征和骨髓增殖性病症、神经***疾病如脑瘤、星形细胞瘤、髓母细胞瘤、许旺细胞瘤、原发性神经外胚瘤、垂体瘤、以及寄生虫病，如血吸虫病、疟疾等。
本发明提出的杂环化合物，作为Wnt信号通路的有效拮抗剂，能够用于治疗或预防因Wnt信号通路失常引起的病症。
以下便结合实施例附图，对本发明的具体实施方式作进一步的详述，以使本发明技术方案更易于理解、掌握。
附图说明
图1是实施例2杂环化合物B4的测试结果曲线图；
图2是实施例2杂环化合物B8的测试结果曲线图。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的方法进行说明，但本发明并不局限于此。下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。所用溶剂和药品均为分析纯或化学纯；溶剂在使用前均经过重新蒸馏；无水溶剂均按照标准方法或文献方法进行处理。柱层析硅胶(100-200目)和薄层层析硅胶(GF254)为青岛海洋化工厂和烟台化工厂产品；如未特别说明，均采用石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯(v/v)作为洗脱剂；显色剂用碘或磷钼酸的乙醇溶液；所有萃取溶剂未经说明均用无水Na2SO4干燥。1HNMR用Bruck-400型核磁共振仪记录，TMS为内标。LC-MS用美国Agilent公司1100型高效液相色谱-离子阱质谱联用仪(LC-MSD Trap)记录，二极管阵列检测器(DAD)，检测波长214nm和254nm，离子阱质谱(ESI源)。HPLC柱为Agela Durashell C18(4.6×50mm，3.5μm)；流动相为0.1％NH4HCO3水溶液∶乙腈(5分钟内从5∶95到95∶5)；流速为1.8mL/min。
实施例1本实施例提供杂环化合物B1-B32的合成方法
(1)杂环化合物B1，其是由如下方法合成的：
1)中间体B1-2的合成：
将B1-1(1.2g，6.98mmol)和三乙胺(800mg，8.37mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，冰浴下缓慢加入氯乙酰氯(960mg，8.37mmol)，常温下搅拌12小时，加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL*3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL*2)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)得浅黄色固体(800mg，47％)。
2)中间体B1-3的合成：
将B1-2(120mg，0.48mmol)和对溴苯酚(92mg，0.53mmol)溶于丙酮(8mL)中，加入碳酸钾(80mg，0.58mmol)和碘化钾(8mg，0.048mmol)。在50℃下搅拌反应24小时，减压浓缩后经柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1)得白色固体(60mg，32％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.06-8.97(m，3H)，8.66(s，1H)，8.56(d，J＝2.4Hz，1H)，8.46-8.38(m，2H)，7.46(d，J＝8.8Hz，2H)，6.91(d，J＝8.4Hz，2H)，4.64(s，2H).
3)产物B1的合成：
将B1-3(60mg，0.156mmol)和2-甲基吡啶-4-硼酸频哪醇酯(41mg，0.187mmol)溶于四氢呋喃(3mL)中，加入Pd(PPh3)4(14mg，0.012mmol)和碳酸铯(60mg，0.187mmol)。氮气保护下，用氮气置换五次，加热至85℃，反应20小时。冷却至室温后过滤，滤液减压浓缩。经柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1)得到白色固体(10mg，16％)。经过质谱和核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物B1
(2)杂环化合物B2，其是由如下方法合成的：
1)中间体B2-2的合成：
将B2-1(150mg，0.655mmol)和B1-1(113mg，0.655mmol)溶于DMF(3mL)中，加入HATU(249mg，0.655mmol)和DIPEA(422mg，3.275mmol)。常温下搅拌12小时，加入水(30mL)，用乙酸乙酯(50mL*3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL*3)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1)得淡黄色固体(60mg，23％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.01(d，J＝1.6Hz，1H)，8.93-8.90(m，1H)，8.64(dd，J＝2.4，1.6Hz，1H)，8.54(d，J＝2.4Hz，1H)，8.35(d，J＝0.8Hz，2H)，8.03(s，1H)，7.42(d，J＝8.4Hz，2H)，7.12(d，J＝8.4Hz，2H)，3.04(t，J＝7.6Hz，2H)，2.72(t，J＝7.6Hz，2H).
2)B2的合成：
将B2-2(60mg，0.16mmol)和2-甲基吡啶-4-硼酸频哪醇酯(42mg，0.19mmol)溶于二氧六环(2mL)中，加入Pd(PPh3)4(15mg，0.013mmol)和碳酸铯(104mg，0.32mmol)。氮气保护下，用氮气置换五次，加热至90℃，反应20小时。冷却至室温后过滤，滤液减压浓缩。经柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝80∶1)得到白色固体(13mg，21％)。经过质谱和核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物B2
(3)杂环化合物B3，其是由如下方法合成的：
1)中间体B3-2的合成：
将B3-1(1.95g，9.65mmol)和2-甲基吡啶-4-硼酸频哪醇酯(1.9g，8.78mmol)溶于二氧六环(45mL)和水(15mL)中，加入Pd(dppf)Cl2(71mg，0.088mmol)和碳酸钾(3.6g，26.3mmol)，氮气保护下，用氮气置换五次，加热至80℃，反应12小时。冷却至室温后过滤，滤液减压浓缩。经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1)得到黄色固体(1.8g，96％)。
2)中间体B3-3的合成：
将B3-2(1.8g，8.4mmol)溶于甲醇(20mL)中，氮气保护下加入Pd/C(180mg)，再用氢气置换两次，常温常压下在氢气保护下反应12小时，硅藻土过滤，滤液减压浓缩得无色油状物(1.4g，90％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.48(d，J＝5.2Hz，1H)，7.49(d，J＝8.0Hz，2H)，7.33(s，1H)，7.27(d，J＝5.2Hz，1H)，6.77(d，J＝8.0Hz，2H)，3.87(s，2H)，2.60(s，3H).
3)B3的合成：
将B3-3(110mg，0.60mmol)和B1-2(150mg，0.60mmol)溶于甲苯(8mL)中，加入四丁基碘化铵(15mg，0.04mmol)和二异丙基乙基胺(116mg，0.90mmol)，加热回流反应36小时，加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL*2)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1)得浅黄色固体(22mg，9％)。经过质谱和核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物B3
(4)杂环化合物B4，其是由如下方法合成的：
1)中间体B4-2的合成：
将B4-1(2.0g，11.90mmol)和2-甲基-4-溴吡啶(2.0g，11.90mmol)溶于乙二醇二甲醚(40mL)和水(20mL)中，加入(Bu)4NBr(479mg，1.49mmol)，Pd(PPh3)4(493mg，0.43mmol)和氢氧化钾(3.3g，59.52mmol)，氮气保护下，加热至80℃，反应过夜。冷却至室温后减压浓缩。经柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)得黄色固体(800mg，31％)。
2)中间体B4-3的合成：
将B4-2(700mg，3.26mmol)溶于无水二氯甲烷(20mL)中，氮气保护，冰浴下，将m-CPBA(696mg，3.42mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中并缓慢滴加到上述溶液中，反应3小时，加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后在冰浴下，氮气保护，缓慢滴加三氟乙酸酐(1.4g，652mmol)，反应2小时，随后在常温下加入三乙胺(19mL)和乙醇(19mL)，反应1h。减压浓缩后加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经柱层析(乙酸乙酯)得到浅黄色固体(250mg，38％)。
3)B4的合成：
将B4-3(80mg，0.40mmol)，B1-2(99mg，0.40mmol)溶于乙腈(5mL)中，加入碳酸钠(51mg，0.48mmol)，加热回流，反应6小时。冷却至室温后减压浓缩。加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝25∶1)得白色固体(20mg，12％)。经过质谱和核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物B4
(5)杂环化合物B5，其是由如下方法合成的：
1)中间体B5-1的合成：
将B3-3(50mg，0.27mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，冰浴下缓慢加入三氟乙酸酐(108mg，0.51mmol)，冰浴下搅拌45分钟，加入四正丁基溴化铵(43mg，0.135mmol)、硫酸二甲酯(68mg，0.54mmol)和50％NaOH(1mL)，升至常温搅拌16小时，用二氯甲烷(30mL*3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)得黄色固体(40mg，75％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.45(d，J＝4.8Hz，1H)，7.52(d，J＝7.2Hz，2H)，7.32(s，1H)，7.27-7.26(m，1H)，6.68(d，J＝7.6Hz，2H)，2.89(s，3H)，2.58(s，3H).
2)B5的合成：
将B5-1(120mg，0.61mmol)和B1-2(152mg，0.61mmol)溶于甲苯(2mL)中，加入四正丁基碘化铵(23mg，0.061mmol)和二异丙基乙基胺(119mg，0.92mmol)，加热至85℃反应12小时，加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL*3)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝60∶1)得黄色固体(20mg，8％)。经过质谱和核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物B5
(6)杂环化合物B6，其是由如下方法合成的：
1)中间体B6-1的合成：
将对溴苯酚(1.7g，10mmol)和CH2(OCH3)2(7.6g，100mmol)溶于二氯甲烷(200mL)中，加入P2O5(5.0g，35.2mmol)，常温下搅拌12小时，过滤后滤液中加入过量碳酸钠固体，搅拌10分钟后过滤，滤液减压浓缩后得无色油状物(1.9g，87％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(d，J＝8.4Hz，2H)，6.93(d，J＝8.4Hz，2H)，5.15(s，2H)，3.47(s，3H).
2)中间体B6-2的合成：
将B6-1(1.5g，6.91mmol)和2-甲基吡啶-4-硼酸频哪醇酯(3.3g，55％，8.29mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，加入Pd(PPh3)4(635mg，0.55mmol)和碳酸铯(2.7g，8.29mmol)。氮气保护下，用氮气置换五次，加热至85℃，反应12小时。冷却至室温后过滤，滤液减压浓缩。经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)得到无色油状物(1.3g，82％)。
3)中间体B6-3的合成：
将B6-2(1.0g，4.37mmol)溶于1N盐酸水溶液(11mL)中，常温反应16小时后加入碳酸氢钠固体，调pH至碱性，过滤得白色固体(425mg，52％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.50(d，J＝5.2Hz，1H)，7.54(d，J＝8.8Hz，2H)，7.34(s，1H)，7.29(d，J＝5.2Hz，1H)，6.94(d，J＝8.8Hz，2H)，2.61(s，3H).
4)中间体B6-5的合成：
将B6-4(169mg，0.87mmol)和三乙胺(105mg，1.04mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)中，氮气保护冰浴下缓慢加入氯乙酰氯(107mg，0.95mmol)，常温反应过夜。加入水(30mL)，用二氯甲烷(30mL*3)萃取，合并有机相后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经柱层析(二氯甲烷∶石油醚＝5∶1)得橙色固体(198mg，84％)。
5)产物B6的合成：
将B6-3(50mg，0.18mmol)和B6-5(41mg，0.22mmol)溶于DMF(2mL)中，加入碳酸钾(31mg，0.22mmol)和碘化钾(4mg，0.04mmol)，加热至60℃，反应过夜。冷却至室温后加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL*2)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)得到黄色固体(25mg，23％)。经过质谱和核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物B6
(7)杂环化合物B7，其是由如下方法合成的：
1)中间体B7-2的合成：
将B7-1(80mg，0.40mmol)和对溴苯乙胺(80mg，0.40mmol)溶于DMF(2mL)中，加入HATU(152mg，0.40mmol)和DIPEA(258mg，2.00mmol)，常温反应过夜。加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL*2)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)得白色固体(100mg，66％)。
2)B7的合成：
将B7-2(90mg，0.24mmol)和2-甲基吡啶-4-硼酸频哪醇酯(47％，132mg，0.28mmol)溶于二氧六环(10mL)中，加入Pd(PPh3)4(14mg，0.01mmol)和碳酸钾(130mg，0.94mmol)，氮气保护下，加热至90℃，反应过夜。冷却至室温后过滤，滤液减压浓缩。经柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)得到白色固体(42mg，45％)。经过质谱和核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物B7
(8)杂环化合物B8，其是由如下方法合成的：
将B3-3(50mg，0.27mmol)和三光气(56mg，0.19mmol)溶于二氧六环(4mL)中，加热回流1小时，冷却至常温，加入B8-1(107mg，0.54mmol)和三乙胺(82mg，0.81mmol)，常温下反应12小时，加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL*2)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝40∶1)得浅黄色固体(15mg，13％)。经过质谱和核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物B8
(9)杂环化合物B9，其是由如下方法合成的：
1)B9-2的合成：
将B9-1(1g，5.38mmol)和苯硼酸(787mg，6.45mmol)溶于二氧六环(40mL)和水(10mL)中，加入Pd(dppf)Cl2(176mg，0.22mmol)，dppf(119mg，0.22mmol)和磷酸钾(2.28mg，10.75mmol)，氮气保护下，用氮气置换五次，加热至105℃，反应过夜。冷却至室温后过滤，滤液减压浓缩。经柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)得到棕色油状物(390mg，40％)。
2)B9的合成：
将B9-2(30mg，0.16mmol)和B9-3(37mg，0.16mmol)溶于DMF(0.5mL)，加入HATU(63mg，0.16mmol)和二异丙基乙基胺(106mg，0.82mmol)，常温下反应过夜。加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL*3)洗，无水硫酸钠干燥，经柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)得到白色固体(46mg，73％)。经过质谱和核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物B9
(10)杂环化合物B10，其是由如下方法合成的：
1)B10的合成：
将B10-1(35mg，0.16mmol)和B8-1(30mg，0.16mmol)溶于DMF(0.5mL)，加入HATU(62mg，0.16mmol)和二异丙基乙基胺(105mg，0.82mmol)，常温反应过夜。加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL*3)洗，无水硫酸钠干燥，经柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)得到白色固体(46mg，73％)。经过质谱和核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物B10
(11)杂环化合物B11，其是由如下方法合成的：
1)B11-2的合成：
将4-溴-2-甲基吡啶(500mg，2.90mmol)和B11-1(415mg，2.23mmol)溶于甲苯(8mL)中，加入Pd(dba)2(52mg，0.09mmol)、9，9-二甲基-4，5-双二苯基膦氧杂蒽(81mg，0.14mmol)和叔丁醇钠(322mg，3.35mmol)，氮气保护下，用氮气置换五次，加热至100℃，反应15小时。冷却至室温后减压浓缩，经柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)得到黄色油状物(480mg，58％)。
2)B11-3的合成：
将B11-2(150mg，0.54mmol)溶于二氯甲烷(1mL)中，缓慢加入三氟乙酸(0.5mL)，常温下反应2小时，减压浓缩，加入2N NaOH溶液(20mL)，用二氯甲烷(50mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得黄色油状物(90mg，95％)。
2)B11的合成：
将B11-3(22mg，0.12mmol)和B11-4(31mg，0.12mmol)溶于DMF(8mL)中，加入四丁基碘化铵(4mg，0.012mmol)和二异丙基乙基胺(23mg，0.18mmol)，在70℃下反应12小时，加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL*2)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1)得浅黄色固体(27mg，58％)。经过质谱和核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物B11
(12)杂环化合物B12，其是由如下方法合成的：
1)B12-1的合成：
将B1-2(170mg，0.68mmol)和间溴苯酚(142mg，0.82mmol)溶于丙酮(3mL)中，加入碳酸钾(113mg，0.82mmol)和碘化钾(14mg，0.082mmol)。在60℃下搅拌反应24小时，减压浓缩后经柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1)得白色固体(140mg，53％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.05-9.04(m，1H)，9.00-8.97(m，2H)，8.68-8.64(m，1H)，8.56(d，J＝2.0Hz，1H)，8.46-8.39(m，2H)，7.24-7.18(m，3H)，6.98-6.95(m，1H)，4.66(s，2H).
2)B12的合成：
将B12-1(100mg，0.26mmol)和2-甲基吡啶-4-硼酸频哪醇酯(68mg，0.31mmol)溶于四氢呋喃(3mL)中，加入Pd(PPh3)4(24mg，0.021mmol)和碳酸铯(167mg，0.52mmol)。氮气保护下，用氮气置换五次，加热至85℃，反应20小时。冷却至室温后过滤，滤液减压浓缩。经柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝60∶1)得到白色固体(24mg，23％)。经过质谱和核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物B12
(13)杂环化合物B13，其是由如下方法合成的：
1)B13-1的合成：
将间溴苯胺(83mg，0.48mmol)和B1-2(120mg，0.48mmol)溶于甲苯(1mL)中，加入四丁基碘化铵(17mg，0.048mmol)和N，N-二异丙基乙胺(93mg，0.72mmol)，加热回流反应12小时，加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL*3)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝80∶1)得黄色固体(80mg，42％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.15(s，1H)，9.01(s，1H)，8.92(d，J＝2.0Hz，1H)，8.64(s，1H)，8.55(d，J＝2.4Hz，1H)，8.45(d，J＝8.4Hz，1H)，8.39(d，J＝8.8Hz，1H)，7.12-7.05(m，1H)，6.97(d，J＝8.8Hz，1H)，6.84(s，1H)，6.61(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)，4.49(s，1H)，3.99(s，2H).
2)B13的合成：
将B13-1(70mg，0.18mmol)和2-甲基吡啶-4-硼酸频哪醇酯(48mg，0.22mmol)溶于二氧六环(2mL)中，加入Pd(PPh3)4(17mg，0.014mmol)和碳酸铯(117mg，0.36mmol)。氮气保护下，用氮气置换五次，加热至90℃，反应20小时。冷却至室温后过滤，滤液减压浓缩。经柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝80∶1)得到淡黄色固体(13mg，18％)。经过质谱和核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物B13
(14)杂环化合物B14，其是由如下方法合成的：
1)中间体B14-2的合成：
将B14-1(150mg，0.60mmol)和B1-2(137mg，0.73mmol)溶于丙酮(10mL)中，加入碳酸钾(334mg，2.42mmol)，加热至60℃，反应过夜。冷却至室温后减压浓缩，经柱层析(二氯甲烷∶石油醚＝50∶1)得黄色固体(178mg，74％)。
2)B14的合成：
将B14-2(140mg，0.35mmol)和2-甲基吡啶-4-硼酸频哪醇酯(204mg，0.93mmol)溶于二氧六环(10mL)中，加入Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(12mg，0.014mmol)，dppf(8mg，0.014mmol)和磷酸钾(149mg，0.70mmol)，氮气保护，加热至105℃，反应过夜。冷却至室温，减压浓缩后经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得到黄色固体(16mg，11％)。经过质谱和核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物B14
(15)杂环化合物B15，其是由如下方法合成的：
1)B15-2的合成：
将B15-1(200mg，1.1mmol)和三乙胺(133mg，1.3mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，冰浴下缓慢加入氯乙酰氯(135mg，1.2mmol)，常温下搅拌12小时，加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL*3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL*2)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经柱层析(石油醚∶二氯甲烷＝1∶1)得白色固体(247mg，87％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.43(s，1H)，8.09(s，1H)，7.93-7.88(m，2H)，7.57(d，J＝8.0Hz，1H)，7.47-7.41(m，1H)，7.37-7.32(m，2H)，4.25(s，2H).
2)B15的合成：
将B15(150mg，0.58mmol)和B3-3(107mg，0.58mmol)溶于甲苯(2mL)中，加入四丁基碘化铵(21mg，0.058mmol)和N，N-二异丙基乙胺(112mg，0.87mmol)，加热至75℃反应12小时，加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL*3)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1)得浅黄色固体(22mg，9％)。经过质谱和核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物B15
(16)杂环化合物B16，其是由如下方法合成的：
1)B16的合成：
将B15-2(42mg，0.16mmol)和B6-3(30mg，0.16mmol)溶于丙酮(1mL)中，加入碳酸钾(27mg，0.20mmol)和碘化钾(4mg，0.02mmol)。在60℃下搅拌反应24小时，加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL*3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL*2)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝60∶1)得白色固体(50mg，75％)。经过质谱和核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物B16
(17)杂环化合物B17，其是由如下方法合成的：
1)B17-2的合成：
将B17-1(120mg，0.66mmol)和三乙胺(80mg，0.79mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，冰浴下缓慢加入氯乙酰氯(82mg，0.73mmol)，常温下搅拌12小时，加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL*3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL*2)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经柱层析(石油醚∶二氯甲烷＝1∶2)得白色固体(152mg，90％)。
2)B17的合成：
将B17-1(70mg，0.27mmol)和B6-3(50mg，0.27mmol)溶于丙酮(2mL)中，加入碳酸钾(45mg，0.33mmol)和碘化钾(5mg，0.033mmol)。在60℃下搅拌反应24小时，加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL*3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL*2)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝80∶1)得黄色固体(36mg，34％)。经过质谱和核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物B17
(18)杂环化合物B18，其是由如下方法合成的：
1)B18-1的合成：
将B1-1(300mg，1.74mmol)和三乙胺(211mg，2.09mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，冰浴下缓慢加入2-氯丙酰氯(232mg，1.83mmol)，常温下搅拌12小时，加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL*3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL*2)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)得白色固体(200mg，44％)。
2)B18的合成：
将B18-1(95mg，0.36mmol)和B6-3(60mg，0.33mmol)溶于DMF(2mL)中，加入碳酸钾(55mg，0.40mmol)和碘化钾(7mg，0.04mmol)。在60℃下搅拌反应24小时，加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL*3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL*2)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝80∶1)得白色固体(36mg，27％)。经过质谱和核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物B18
(19)杂环化合物B19，其是由如下方法合成的：
将B19-1(18mg，0.15mmol)和B1-2(30mg，0.12mmol)溶于DMF(1mL)中，加入碳酸钾(20mg，0.15mmol)和碘化钾(3mg，0.02mmol)，加热至60℃，反应过夜。冷却至室温后加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL*2)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1)得到白色固体(18mg，38％)。经过质谱和核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物B19
(20)杂环化合物B20，其是由如下方法合成的：
将B20-1(60mg，0.36mmol)和B1-2(106mg，0.43mmol)溶于DMF(2mL)中，加入碳酸钾(59mg，0.43mmol)和碘化钾(7mg，0.04mmol)，加热至60℃，反应过夜。冷却至室温后加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL*2)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1)得到白色固体(6mg，4％)。)。经过质谱和核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物B20
(21)杂环化合物B21，其是由如下方法合成的：
1)中间体B21-2的合成：
将B21-1(1g，4.83mmol)溶于二氧六环(5mL)中，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(111mg，0.19mmol)和2二叔丁基膦2’，4’，6’-三异丙基联苯(82mg，0.19mmol)，再加入溶于5mL水的氢氧化钾(812mg，14.49mmol)，加热至100℃反应1.5小时。冷却至室温后加入2NHCl(20mL)，搅拌1小时后减压浓缩，用二氯甲烷(30mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得浅黄色固体(526mg，75％)。
2)B21的合成：
将B21-2(20mg，0.14mmol)和B1-2(41mg，0.17mmol)溶于DMF(0.5mL)中，加入碳酸钾(23mg，0.17mmol)和碘化钾(2.7mg，0.02mmol)，加热至60℃，反应过夜。冷却至室温后加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL*3)洗，无水硫酸钠干燥，经柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1)得到黄色固体(6mg，12％)。经过质谱和核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物B21
(22)杂环化合物B22，其是由如下方法合成的：
1)中间体B22的合成：
将B22-1(1g，4.22mmol)溶于二氧六环(5mL)中，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(97mg，0.17mmol)和2二叔丁基膦2’，4’，6’-三异丙基联苯(72mg，0.17mmol)，再加入溶于5mL水的氢氧化钾(709mg，12.66mmol)，加热至100℃反应1.5小时。冷却至室温后加入2NHCl(20mL)，搅拌1小时后减压浓缩，用二氯甲烷(30mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得黄色固体(435mg，59％)。
2)B22的合成：
将B22-2(20mg，0.11mmol)和B1-2(34mg，0.14mmol)溶于DMF(0.5mL)中，加入碳酸钾(19mg，0.14mmol)和碘化钾(2.3mg，0.01mmol)，加热至60℃，反应过夜。冷却至室温后加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL*3)洗，无水硫酸钠干燥，经柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1)得到白色固体(6mg，14％)。经过质谱和核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物B22
(23)杂环化合物B23，其是由如下方法合成的：
将B23-1(20mg，0.14mmol)和B1-2(41mg，0.17mmol)溶于DMF(0.5mL)中，加入碳酸钾(23mg，0.17mmol)和碘化钾(2.8mg，0.02mmol)，加热至60℃，反应过夜。冷却至室温后加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL*3)洗，无水硫酸钠干燥，经柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1)得到白色固体(13mg，26％)。经过质谱和核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物B23
(24)杂环化合物B24，其是由如下方法合成的：
1)中间体B24-2的合成：
将B24-1(1.5g，9.2mmol)溶于甲醇(20mL)中，氮气保护下加入Pd/C(150mg)，再用氢气置换两次，常温常压下在氢气保护下反应12小时，硅藻土过滤，滤液减压浓缩得黄色固体(1.1g，92％)。
2)B24的合成：
将B24-2(30mg，0.23mmol)和B1-2(60mg，0.23mmol)溶于甲苯(0.5mL)中，加入四丁基碘化铵(9mg，0.023mmol)和N，N-二异丙基乙胺(45mg，0.35mmol)，加热至75℃反应12小时，加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL*3)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝25∶1)得浅黄色固体(20mg，26％)。经过质谱和核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物B24
(25)杂环化合物B25，其是由如下方法合成的：
将B25-1(98mg，0.44mmol)和B1-2(100mg，0.40mmol)溶于DMF(0.5mL)中，加入碳酸钾(67mg，0.48mmol)和碘化钾(8mg，0.05mmol)，加热至60℃，反应过夜。冷却至室温后加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL*3)洗，无水硫酸钠干燥，经柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1)得到浅黄色固体(12mg，6％)。经过质谱和核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物B25
(26)杂环化合物B26，其是由如下方法合成的：
1)B26-2的合成：
将钠氢(80％，552mg，18.40mmol)和干燥的DMF(5mL)置于50mL双口瓶中，在冰浴下缓慢滴入溶于DMF(10mL)的B26-1(1g，6.13mmol)，在0℃氮气保护下反应1小时。随后缓慢滴入溶于DMF(5mL)的碘化钾(1.05g，7.36mmol)，常温反应18个小时。加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL*3)洗，无水硫酸钠干燥，经柱层析(石油醚∶二氯甲烷＝10∶1)得黄色固体(264mg，24％).
2)B26-3的合成：
将B26-2(264mg，1.49mmol)溶于甲醇(20mL)中，氮气保护下加入Pd/C(26mg)，再用氢气置换两次，常温常压下在氢气保护下反应过夜，硅藻土过滤，滤液减压浓缩得棕色固体(210mg，96％)。
3)B26的合成：
将B26-3(30mg，0.20mmol)和B1-2(53mg，0.20mmol)溶于DMF(0.5mL)中，加入四丁基碘化铵(8mg，0.02mmol)和二异丙基乙基胺(39mg，0.31mmol)，加热至75℃反应过夜，加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL*2)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1)得黄色固体(19mg，15％)。经过质谱和核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物B26
(27)杂环化合物B27，其是由如下方法合成的：
1)B27-2的合成：
将B27-1(80mg，0.60mmol)溶于水/浓硫酸(0.6mL∶0.6mL)中，冰浴下缓慢加入亚硝酸钠(42mg，0.60mmol)，常温下反应2小时。随后加入水(10mL)，温度升至120℃反应2小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液调节PH至7。加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL*2)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)得黄色固体(70mg，87％)
2)B27的合成：
将B27-2(40mg，0.30mmol)和B1-2(78mg，0.30mmol)溶于DMF(0.5mL)中，加入碳酸钾(49mg，0.36mmol)和碘化钾(6mg，0.04mmol)，加热至60℃，反应过夜。冷却至室温后加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL*3)洗，无水硫酸钠干燥，经柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)得到浅黄色固体(20mg，19％)。经过质谱和核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物B27
(28)杂环化合物B28，其是由如下方法合成的：
将B28-1(40mg，0.27mmol)和B1-2(69mg，0.27mmol)溶于DMF(0.5mL)中，加入碳酸钾(44mg，0.32mmol)和碘化钾(5mg，0.03mmol)，加热至60℃，反应过夜。冷却至室温后加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL*3)洗，无水硫酸钠干燥，经柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)得到浅黄色固体(5mg，5％)。经过质谱和核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物B28
(29)杂环化合物B29，其是由如下方法合成的：
1)中间体B29-2的合成：
将B29-1(81％，103mg，0.45mmol)溶于水(10mL)中，加入乙酸酐(69mg，0.68mmol)和碳酸氢钠(38mg，0.45mmol)，加热至70℃，反应4小时。冷却至室温后加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，经柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)得到黄色油状物(40mg，47％)。
2)B29的合成：
将B29-2(33mg，0.17mmol)和B1-2(45mg，0.17mmol)溶于DMF(0.5mL)中，加入碳酸钾(29mg，0.21mmol)和碘化钾(3mg，0.02mmol)，加热至60℃，反应过夜。冷却至室温后加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL*3)洗，无水硫酸钠干燥，经柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)得到白色固体(6mg，18％)。经过质谱和核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物B29
(30)杂环化合物B30，其是由如下方法合成的：
1)中间体B30-2的合成：
将B30-1(100mg，0.59mmol)和三乙胺(72mg，0.71mmol)溶于干燥的二氯甲烷(5mL)中，冰浴下缓慢滴加氯乙酰氯(74mg，0.65mmol)，氮气保护常温反应过夜。加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得到浅黄色固体(97mg，67％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.29(s，1H)，7.66-7.56(m，6H)，7.44(t，J＝7.6Hz，2H)，7.36(d，J＝7.4Hz，1H)，4.23(s，2H).
2)B30的合成：
将B30-1(30mg，0.12mmol)和B6-3(23mg，0.12mmol)溶于DMF(0.5mL)中，加入碳酸钾(20mg，0.15mmol)和碘化钾(2mg，0.02mmol)，加热至60℃，反应过夜。冷却至室温后加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL*3)洗，无水硫酸钠干燥，经柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝25∶1)得到白色固体(25mg，52％)。经过质谱和核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物B30
(31)杂环化合物B31，其是由如下方法合成的：
1)B31-2的合成：
将B31-1(120mg，0.71mmol)和三乙胺(86mg，0.85mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，冰浴下缓慢加入2-氯丙酰氯(88mg，0.78mmol)，常温下搅拌12小时，加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL*3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL*2)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝60∶1)得黄色固体(116mg，67％)。
2)B31的合成：
将B31-2(36mg，0.15mmol)和B6-3(27mg，0.15mmol)溶于DMF(2mL)中，加入碳酸钾(24mg，0.18mmol)和碘化钾(3mg，0.018mmol)。在60℃下搅拌反应24小时，加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL*3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL*2)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1)得浅黄色固体(25mg，42％)。经过质谱和核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物B31
(32)杂环化合物B32，其是由如下方法合成的：
1)B32-1的合成：
将B26-3(170mg，1.16mmol)溶于水/浓硫酸(1mL∶1mL)中，冰浴下缓慢加入亚硝酸钠(80mg，1.16mmol)，常温下反应2小时。随后加入水(10mL)，温度升至120℃反应2小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液调节PH至7。加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL*2)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)得黄色油状物(126mg，79％)
2)B32的合成：
将B32-1(41mg，0.34mmol)和B1-2(88mg，0.34mmol)溶于DMF(0.5mL)中，加入碳酸钾(56mg，0.41mmol)和碘化钾(7mg，0.04mmol)，加热至60℃，反应过夜。冷却至室温后加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL*3)洗，无水硫酸钠干燥，经柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1)得到白色固体(26mg，21％)。经过质谱和核磁图谱解析(图谱数据见表1)，所得到的固体为化合物B32
表1杂环化合物B1-B32的解析结构和波谱数据
实施例2杂环化合物B1-B32对Wnt信号通路的抑制能力测定实验
L Wnt3A细胞(CRL-2647，ATCC)培养在含有10％胎牛血清(Hyclone)的DMEM培养基(Gibico)中。HEK293 STF稳定克隆细胞(转染有“Super-Top Flash”TCF荧光报告质粒的HEK293细胞)培养在完全培养基(含有4mM L-谷氨酰胺、1.5g/L碳酸氢钠、4.5g/L葡萄糖、6μg/mL杀稻瘟菌素和10％胎牛血清的DMEM培养基)中。当L Wnt3A细胞和HEK293 STF稳定克隆细胞培养至汇合度为90％时分别收获，并以1∶1的比例混合。100μL/孔的混合细胞培养液加入到96孔板中，使最终的细胞浓度为12000个细胞/孔，然后再培养24h。被测化合物用DMSO逐级稀释，然后再用DMEM培养基稀释到所要浓度。取20μL化合物溶液加入到前述的装有细胞培养液的96孔板中，然后于37℃孵化48h。最后每孔中加入50μL荧光素酶溶液(Brigh-Glo，Promega)，常温下振摇5分钟。发光信号用酶标仪(PHERAstar FS，BMG)测定，然后根据不同浓度化合物对发光信号的抑制结果计算出化合物的IC50值(效价)。表2列出了杂环化合物B1-B32对Wnt信号通路的抑制能力测定实验的结果。IC50值越低，代表该杂环化合物的活性越高。
表2杂环化合物B1-B32对Wnt信号通路的抑制能力测定实验的结果
编号 IC50(nM) 编号 IC50(nM) 编号 IC50(nM) 编号 IC50(nM)
B1 0.3 B2 0.2 B3 1.0 B4 0.65
B5 0.73 B6 6.5 B7 ＞1000 B8 15
B9 ＞1000 B10 ＞1000 B11 ＞1000 B12 168
B13 218 B14 25 B15 19 B16 14
B17 2.6 B18 0.12 B19 461 B20 3.2
B21 29 B22 1832 B23 ＞1000 B24 ＞1000
B25 563 B26 1907 B27 ＞1000 B28 1226
B29 38 B30 7.8 B31 3.1 B32 1255
由上可见，本发明中的杂环化合物，作为Wnt信号通路的有效拮抗剂，能够有效阻断Wnt信号通路，能够用于治疗或预防因Wnt信号通路失常引起的病症。
本发明尚有多种实施方式，凡采用等同变换或者等效变换而形成的所有技术方案，均落在本发明的保护范围之内。

Claims (4)

1.具有Wnt信号通路抑制活性的杂环化合物，其包括下列化合物及其药学上可接受的盐：
B6
B8
B15
B16
B17
B19
B20
B21
B22
B25
B26；
B28
B29或
B32
2.一种具有Wnt信号通路抑制活性的杂环化合物的联合应用组合物，该联合应用组合物是权利要求1所述的杂环化合物及其药学上可接受的盐与任何抗肿瘤药物、抗菌药物、抗病毒药物、抗寄生虫病药物、中枢神经******药物、抗骨质增生药物、糖尿病药物中的一种或几种的组合进行联合应用得到的组合物。
3.根据权利要求1所述的具有Wnt信号通路抑制活性的杂环化合物及其药学上可接受的盐在制备拮抗Wnt信号通路的药物中的应用。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：用于治疗乳腺癌、肺癌、膀胱癌、胰腺癌、肝癌、头颈鳞状上皮癌、甲状腺癌、肉瘤、骨肉瘤、硬纤维瘤、黑色素瘤、***癌、结肠直肠癌、卵巢癌、***、食管癌、胃癌、骨髓瘤、淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、慢性和非进行性贫血、自发性或原发性血小板增多症、特发性骨髓纤维化、肺纤维化、肾脏纤维化、肝纤维化、肝硬化、糖尿病性视网膜病、巨球蛋白血症、白血病、骨髓增生异常综合征和骨髓增殖性病症、脑瘤、星形细胞瘤、髓母细胞瘤、许旺细胞瘤、原发性神经外胚瘤、垂体瘤、以及寄生虫病。
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