CN104987324B - 作为alk抑制剂的嘧啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了作为ALK抑制剂的嘧啶衍生物。该化合物为式I所示化合物或式I所示化合物的可药用盐、水合物、溶剂化物、代谢产物或前药，其中，R1、R2、R3和R4如说明书所定义。利用该化合物和药物组合物能够用作ALK抑制剂，用于制备成抑制间变性淋巴瘤激酶的抗肿瘤治疗药物。

Description

作为ALK抑制剂的嘧啶衍生物
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及新颖化合物、制备该化合物的方法和药物组合物以及用途，具体的，本发明涉及作为ALK抑制剂的新型嘧啶衍生物，以及这些化合物在制备用于治疗和预防癌症的药物中的用途。
背景技术
非小细胞肺癌(Non-small-cell carcinoma,NSCLC)与“非小细胞癌”同义。非小细胞型肺癌，包括鳞癌、腺癌、大细胞癌，与小细胞癌相比其癌细胞生长***较慢，扩散转移相对较晚。非小细胞肺癌约占肺癌总数的80-85％。数据显示，目前我国肺癌发病率每年增长26.9％，自2000年至2005年间，中国肺癌的发病人数估计增加12万人。其中，男性肺癌病人从2000年的26万人增加到2005年的33万人，同期女性肺癌患者从12万人增加到17万人。此外，肺癌也成为全国多地区的“众癌之首”。北京市肺癌发病率自2001年至2010年增长56％。十年间，北京新发癌症患者中五分之一为肺癌患者；浙江省肿瘤医院发布的2011年浙江省“癌谱”中，肺癌依然是排名第一的癌症；广州地区与30年前相比，肺癌发病率增长了7倍。
随着分子医学进展和靶向药物的不断涌现，晚期NSCLC的治疗已进入到个体化治疗的时代。目前临床应用的个体化靶向治疗主要针对EGFR突变型和ALK(Anaplasticlymphoma kinase，间变性淋巴瘤激酶)融合基因型肺癌，这两种基因变异型肺癌均具有明确的分子靶点、靶点检测技术及上市的靶向药物，临床疗效得到明显提高。肺癌中ALK变异主要为ALK基因发生重排与其他基因融合。据报道ALK基因位点上的基因异常与多种癌症有关。由于染色体重排导致的棘皮动物微管关联蛋白样4(EML4)-ALK融合在非小细胞肺癌(NSCLC)患者群中已有报道。
虽然人们已经研究了大量的对蛋白激酶有抑制活性的化合物，且一些蛋白激酶抑制剂如克唑替尼等已经上市用于NSCLC的治疗，但是会产生耐药性，存在一定程度的缺陷。如克唑替尼治疗有效的患者通常在用药6个月至1年后就会发生耐药。而且，两项克唑替尼临床研究观察到的最常见的不良反应为视力障碍、恶心、腹泻、呕吐、水肿和便秘，不良反应发生率≥25％。因而，开发出更安全、高效的治疗癌症的新型ALK抑制剂药物具有巨大的社会价值和经济效益，也是目前各大医药企的研究热点。
因此，目前的ALK抑制剂仍有待改进。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决上述技术问题之一或至少提供一种有用的商业选择。为此，本发明的一个目的在于提出一种能够用于制备治疗癌症的药物的化合物。
根据本发明的一个方面，本发明提出了一种化合物。根据本发明的实施例，所述化合物为式I所示化合物或式I所示化合物的可药用盐、水合物、溶剂化物、代谢产物、或前药，
其中，
R1为氢、卤素、C1-6烷基、或C1-6烷氧基；
R2为5-6元环烷基、5-6元杂环基、5-6元芳基、或5-6元杂芳基，根据本发明的实施例，所述5-6元环烷基、5-6元杂环基、5-6元芳基和5-6元杂芳基各自独立地被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、C1-6烷氧基、C3-8环烷氧基、-S(O)pR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-NR6R7或-C(O)NR7的取代基取代，其中，R5、R6、R7各自独立地为氢、或Cl-4烷基，p为0、1或2；
R3为选自任选取代的哌嗪基、任选取代的哌啶基、任选取代的吗啉基、任选的硫代吗啉基、或任选取代的氨基；
R4为选自氢、卤素、C1-6烷基、或C1-6烷氧基。
根据本发明的实施例，R2为选自下列之一：
根据本发明的实施例，R3为选自下列之一：
本领域技术人员可以理解，根据本领域中使用的惯例，在本申请的结构式中，用于描绘化学键，所述化学键为部分或取代基与核心结构或骨架结构相连的点。另外，本申请的结构式中，用于描述苯环上的取代基位置为结构式中的与取代基化学键的相邻的两个位置，即该化学式中的圆环标注的位置
由此，在本说明书通篇中，本领域技术人员可对式I所示化合物中所述R1～R7的基团及其取代基、以及p进行选择，以提供本发明的实施例中所述的、稳定的式I所示化合物或其可药用盐、水合物、溶剂化物、代谢产物或前药。
根据本发明的实施例，本发明所述式I所示化合物可以为选自下列的至少一种：
在本发明中所使用的术语，“可药用盐”为通式I所示化合物与无机酸或有机酸反应形成的常规的无毒盐。例如，所述常规的无毒盐可通过通式I所示化合物与无机酸或有机酸反应制得。其中，无机酸可以为盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、胺基磺酸和磷酸等，有机酸可以为包括柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、萘磺酸、乙磺酸、萘二磺酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、富马酸、琥珀酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、硬酯酸、扑酸、羟基马来酸、苯乙酸、苯甲酸、水杨酸、谷氨酸、抗坏血酸、对胺基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸和羟乙磺酸等。或者通式I所示化合物的“可药用盐”也可以通过预先使式I所示化合物与丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸或谷氨酸形成酯后再与无机碱形成的钠盐、钾盐、钙盐、铝盐或铵盐。或者通式I所示化合物与有机碱形成的甲胺盐、乙胺盐或乙醇胺盐。或者通式I所示化合物与赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸形成酯后再与盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸形成的对应的无机酸盐或与甲酸、乙酸、苦味酸、甲磺酸和乙磺酸形成的对应的有机酸盐。
在本发明中所使用的术语，“前药”表示一旦将所述化合物给予受试者，所述化合物就通过代谢过程或化学过程来进行化学转化，从而得到式I所示化合物和/或其盐和/或溶剂化物。可在体内转化以提供生物活性物质(即式I所示化合物)的任何化合物是在本发明的范围和主旨内的前药。例如，含有羧基的化合物可形成生理上可水解的酯，其通过在体内水解以得到式I所示化合物本身而充当前药。所述前药优选口服给药，这是因为水解在许多情况下主要在消化酶的影响下发生。当酯本身具有活性或水解发生在血液中时，可使用肠胃外给药。
还应该理解的是，本发明式I所示化合物的水合物、溶剂化物(例如甲醇化物、乙醇化物、DMSO化物)也在本发明的范围内。溶剂化的方法是本领域公知的。
根据本发明的第二方面，本发明提出了一种中间体，根据本发明的具体实施例，所述中间体具有式5所示的化合物，该式5所示化合物是制备本发明式I所示化合物的中间体，利用式5所示化合物，可用于制备成本发明式I所示化合物。
其中，R1为氢、卤素、C1-6烷基、或C1-6烷氧基；
R2为5-6元环烷基、5-6元杂环基、5-6元芳基、或5-6元杂芳基，任选地，所述5-6元环烷基、5-6元杂环基、5-6元芳基和5-6元杂芳基各自独立地被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、C1-6烷氧基、C3-8环烷氧基、-S(O)pR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-NR6R7或-C(O)NR7的取代基取代，其中，R5、R6、R7各自独立地为氢、或Cl-4烷基，p为0、1或2；
R4为选自氢、卤素、C1-6烷基、或C1-6烷氧基；
优选的，R2为选自下列之一：
根据本发明的第三方面，本发明提出了一种中间体，根据本发明的具体实施例，所述中间体具有式6所示的化合物，该式6所示化合物是制备本发明式I所示化合物的中间体，利用式6所示化合物，可用于制备成本发明式I所示化合物。
其中，R1为氢、卤素、C1-6烷基、或C1-6烷氧基；
R2为5-6元环烷基、5-6元杂环基、5-6元芳基、或5-6元杂芳基，任选地，所述5-6元环烷基、5-6元杂环基、5-6元芳基和5-6元杂芳基各自独立地被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、C1-6烷氧基、C3-8环烷氧基、-S(O)pR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-NR6R7或-C(O)NR7的取代基取代，其中，R5、R6、R7各自独立地为氢、或Cl-4烷基，p为0、1或2；
R4为选自氢、卤素、C1-6烷基、或C1-6烷氧基；
优选的，R2为选自下列之一：
根据本发明的第四方面，本发明提出了一种中间体，根据本发明的具体实施例，所述中间体具有式8所示的化合物，该式8所示化合物是制备本发明式I所示化合物的中间体，利用式8所示化合物，可用于制备成本发明式I所示化合物。
其中，R1为氢、卤素、C1-6烷基、或C1-6烷氧基；
R2为5-6元环烷基、5-6元杂环基、5-6元芳基、或5-6元杂芳基，任选地，所述5-6元环烷基、5-6元杂环基、5-6元芳基和5-6元杂芳基各自独立地被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、C1-6烷氧基、C3-8环烷氧基、-S(O)pR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-NR6R7或-C(O)NR7的取代基取代，其中，R5、R6、R7各自独立地为氢、或Cl-4烷基，p为0、1或2；
R4为选自氢、卤素、C1-6烷基、或C1-6烷氧基；
优选的，R2为选自下列之一：
根据本发明的具体实施例，其中，式5所示的化合物、式6所示的化合物、式8所示的化合物中的R1、R2、和R4为前面描述中所定义的。
根据本发明的第五方面，本发明提出了一种制备式Ι所示化合物的方法。根据本发明的实施例，制备式Ι所示化合物的方法包括：
(1)使所述式1所示化合物与式2所示化合物进行接触，以便获得式3所示化合物；
(2)使所述式3所示化合物与式4所示化合物进行接触，以便获得式5所示化合物；
(3)使所述式5所示化合物发生加氢反应，以便获得式6所示化合物；
(4)使所述式6所示化合物与式7所示化合物进行接触，以便获得式8所示化合物；以及
(5)使所述式8所示化合物与式9所示化合物进行接触，以便获得式I所示化合物，
根据本发明的实施例，上述式1-9以及式I所示化合物的化合物中，R1为氢、卤素、C1-6烷基、或C1-6烷氧基；R2为5-6元环烷基、5-6元杂环基、5-6元芳基、或5-6元杂芳基，根据本发明的具体示例，述5-6元环烷基、5-6元杂环基、5-6元芳基和5-6元杂芳基各自独立地被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、C1-6烷氧基、C3-8环烷氧基、-S(O)pR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-NR6R7或-C(O)NR7的取代基取代，其中，R5、R6、R7各自独立地为氢、或Cl-4烷基，p为0、1或2；R3为选自任选取代的哌嗪基、任选取代的哌啶基、任选取代的吗啉基、任选的硫代吗啉基、或任选取代的氨基；R4为选自氢、卤素、C1-6烷基、或C1-6烷氧基。
根据本发明的具体实施例，R2可以优选为下列之一：
根据本发明的具体实施例，R3可以优选为下列之一：
发明人发现，利用本发明上述实施例的方法能够快速有效地制备式I所示化合物，且合成路线短、环境友好、目标产物的收率和纯度较高，原料易得、操作及后处理简单、适合工业化生产。在本发明的一个实施例中，式I所示化合物的合成路线为：
下面对在本发明的实施例中所采用的制备式I所示化合物的一般方法进行描述：
步骤(1)：式3所示化合物(中间体)的制备
根据本发明的具体实施例，在步骤(1)中，在第一有机溶剂中，在存在NaH时，使所述式1所示化合物与所述式2所示化合物接触。根据本发明的具体示例，第一有机溶剂可以为选自N-甲基吡咯烷酮、DMF、二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的至少一种。优选DMF。由此可以为式1所示化合物和式2所示化合物提供良好的反应环境，进而提高式3所示化合物的收率。
根据本发明的具体示例，在步骤(1)中，在0摄氏度时，使所述式1所示化合物与所述式2所示化合物接触。通过选择适宜的反应温度，可以进一步提高制备式3所示化合物的收率。根据本发明的另一个具体示例，在步骤(1)中，式1所示化合物与式2所示化合物的摩尔比可以为(25-30)：(15-30)。根据本发明的优选实施例，式1所示化合物与式2所示化合物的摩尔比可以为(27-28)：(20-26)。进而可以提高式3所示化合物产率的同时，节省原料成本。
根据本发明的一个具体实施例，式3所示化合物(中间体)的制备，具体可以按照下列步骤进行：将式2所示化合物溶于DMF中，在0℃下分批加入NaH，加完后反应液继续在0℃下搅拌半小时，再将2,5,6-三氯嘧啶(式1所示化合物)在0℃下滴入反应液，滴加完毕后，将混合物自然升至室温下搅拌过夜。反应完毕后滴加冰水淬灭，并用乙酸乙酯萃取，合并有机相，经饱和食盐水洗三次后，干燥，减压浓缩，所得粗品经柱层析得产物，为式3所示化合物。
步骤(2)：式5所示化合物(中间体)的制备
根据本发明的具体实施例，在步骤(2)中，所述式3所示化合物与所述式4所示化合物在正丁醇中进行接触，所述正丁醇中含有对甲苯磺酸。
根据本发明的具体实施例，在步骤(2)中，在80摄氏度时，使所述式3所示化合物与所述式4所示化合物接触6小时，由此可以提高反应效率的同时，使二者充分反应，进而最终提高式5所示化合物的产率。根据本发明的具体实施例，在步骤(2)中，所述式3所示化合物、所述式4所示化合物和对甲苯磺酸之间的摩尔比为(4-6)：(5-7)：(5-7)。根据本发明的具体实施例，优选为(5-6)：(5.5-6.5)：(5.5-6.5)。进而可以提高式5所示化合物产率的同时，节省原料成本。
根据本发明的一个具体实施例，式5所示化合物(中间体)的制备，具体可以按照下列步骤进行：将式3所示化合物溶于正丁醇中，向其中加入式4所示化合物和对甲苯磺酸，将混合物在80℃温度下，搅拌反应6小时。TLC检测反应完毕后，减压蒸去溶剂，将残留固体物分散于乙酸乙酯中，依此用饱和碳酸氢钠水溶液，水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗产品，经柱层析分离得产物，为式5所示化合物。
步骤(3)：式6所示化合物(中间体)的制备
根据本发明的具体实施例，在步骤(3)中，所述加氢反应是采用钯/碳作为催化剂，在氢气气氛中进行的。根据本发明的具体实施例，所述钯/炭中含有5％的钯，由此可以有效降低二者的反应势能，提高二者的反应效率。根据本发明的具体实施例，所述氢气气氛为的1个标准大气压。由此可以进一步提高加氢反应效率，进而提高式6所示化合物产率。根据本发明的具体实施例，在步骤(3)中，所述式5所示化合物与钯/碳的配比为(0.5-1mmol)：(35-55mg)，优选为(0.7-0.9mmol)：(40-50mg)，由此可以提高式6所示化合物产率的同时，节省原料成本。
根据本发明的一个具体实施例，式6所示化合物(中间体)的制备，具体可以按照下列步骤进行：将式5所示化合物置于氢化瓶中，加入甲醇，氮气置换后将钯/炭(Pd含量5％)加入到瓶中，用氢气球置换后，在氢气(1atm)条件下搅拌反应，TLC监测反应完毕后将反应液过滤，滤液减压浓缩干即得产物，为式6所示化合物。
步骤(4)：式8所示化合物(中间体)的制备
根据本发明的具体实施例，在步骤(4)中，使式6所示化合物与式7所示化合物进行接触，以便获得式8所示化合物，是通过下列步骤进行的：
(4-1)提供含有所述式6所示化合物和三乙胺的第一二氯甲烷溶液，以及含有所述式7所述化合物的第二二氯甲烷溶液；
(4-2)将第一二氯甲烷溶液与所述第二二氯甲烷溶液混合。
采用上述制备方法可以有效地制备得到式8所示化合物，同时可以最大限度地提高式8所示化合物的产率。
根据本发明的具体实施例，混合是通过将所述第二二氯甲烷溶液滴加到所述第一二氯甲烷溶液中进行的，进而可以进一步提高式6所示化合物和式7所示化合物的反应效率。根据本发明的具体实施例，在步骤(4)中，所述滴加是在冰水浴冷却条件下进行的，所述接触时间为2-5小时，由此可以有效提高二者的反应效率，提高式8所示化合物的产率。根据本发明的具体实施例，在步骤(4)中，所述式6所示化合物与所述式7所示化合物的摩尔比为(0.5-1)：(1-2)，优选为(0.7-0.75)：(1-1.2)。由此可以提高式8所示化合物产率的同时，节省原料成本。
根据本发明的一个具体实施例，式8所示化合物(中间体)的制备，具体可以按照下列步骤进行：将式6所示化合物溶于二氯甲烷中，向溶液中加入三乙胺，搅拌，冰水浴冷却条件下，滴加式7所示化合物的二氯甲烷溶液。将反应混合物在室温下搅拌2小时，用饱和碳酸钠水溶液淬灭，二氯甲烷萃取，合并有机相，经饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去有机溶剂得式8所示化合物的粗产品，所得粗产品无需纯化，直接用于下步反应。
步骤(5)：式I所示化合物的制备
根据本发明的具体实施例，在步骤(5)中，使所述式8所示化合物与式9所示化合物进行接触，以便获得式I所示化合物，是通过下列步骤进行的：
提供含有所述式8所示化合物、三乙胺的乙腈溶液，
向所述乙腈溶液中加入所述式9所示化合物，以便使所述式8所示化合物与式9所示化合物进行接触。由此通过采用上述方法可以有效地制备得到式I所示化合物。
根据本发明的具体实施例，在步骤(5)中，所述接触是加热回流条件下进行3-5小时。由此可以使得二者得到充分反应，进而提高式I所示化合物的产率。
根据本发明的具体实施例，在步骤(5)中，所述式8所示化合物与所述式9所示化合物的摩尔比为(0.5-1.5)：(1.5-2.5)，优选为(0.8-1.2)：(1.8-2.2)。根据本发明的具体实施例，在步骤(5)中，所述式8所示化合物与三乙胺的摩尔比为(0.1-0.5)：(0.5-1.5)：，优选为(0.2-0.25)：(1-1.1)。由此可以提高式I所示化合物产率的同时，节省原料成本。
根据本发明的具体实施例，式I所示化合物的制备，具体可以按照下列步骤进行：将式8所示化合物的粗产品溶于乙腈中，并向其中依次加入三乙胺，室温搅拌下滴加式9所示化合物，加热回流，反应毕，减压蒸去溶剂，残留物用水稀释，二氯甲烷萃取，合并有机相，经饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去有机溶剂得式I所示化合物的粗产品，经柱层析分离得式I所示化合物的产物。
根据本发明的第六方面，本发明提出了一种药物组合物。根据本发明的具体实施例，该药物组合物含有前面所述的化合物。根据本发明的具体示例，药物组合物进一步包含药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或其组合。
根据本发明的具体实施例，药物组合物呈片剂、胶囊、注射剂、粉针剂、粉剂、糖浆、溶液状、悬浮液或气雾剂。由此可以显著提高该药物组合物的适用性。并且本发明上述实施例的药物组合物可以存在于适宜的固体或液体的载体或稀释液中和适宜的用于注射或滴注的消毒器具中。
本发明的药物组合物的各种剂型可按照药学领域的常规制备方法制备。本发明的化合物和药物组合物可对哺乳动物临床使用，包括人和动物，可以通过口、鼻、皮肤、肺或者胃肠道等的途径给药。不管采用何种服用方法，个人的最佳剂量应依据具体的治疗方案而定。通常情况下是从小剂量开始，逐渐增加剂量一直到找到最适合的剂量。最优选的给药途径为口服。
根据本发明的第七方面，本发明提出了前面所述的化合物、前面所述的方法制备得到的化合物或前面所述的药物组合物在制备药物中的用途。
根据本发明的具体实施例，所述药物用于下列至少之一：用作激酶抑制剂，抑制ALK激酶活性、治疗或者预防癌症和抑制癌细胞的增殖。根据本发明的具体示例，本发明对所述化合物在体外ALK激酶抑制活性测定实验结果显示，本发明所述式I所示化合物均具有良好的ALK激酶抑制活性，本发明所述化合物可用作ALK抑制剂，用于制备成抑制间变性淋巴瘤激酶的抗肿瘤治疗药物。
因此，本发明所述药物能够有效作为ALK抑制剂，用于治疗一种或一种以上与ALK活性有关的肿瘤疾病，所述肿瘤疾病包括但不限于肺癌。本发明所述的作为ALK抑制剂的嘧啶衍生物(式I所示化合物)，其作为ALK抑制剂，具有良好的临床应用和医药用途。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。
在下面所描述的具体实施例中，化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定。其中，NMR位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出，NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)；液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent1200Infinity Series质谱仪。HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(SunfireC18 150×4.6mm色谱柱)
下面实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂的体系有：二氯甲烷和甲醇体系，正己烷/石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
下面实施例中纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷/石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
下面实施例中所使用的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(Accela ChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。
本发明的实施例提供了式I所示化合物或其可药用盐、水合物、溶剂化物、代谢物或前药，制备式Ι所示化合物或其可药用盐、水合物、溶剂化物或前药的方法和中间体、药物组合物、以及本发明的化合物和药物组合物在制备药物中的用途。
实施例1：制备式2-1所示化合物(中间体)
将式a所示化合物(15g,106.31mmol)，碳酸钾(29.38g,212.61mmol)置于500mL圆底瓶中，加入150毫升DMF，在搅拌下加入异丙硫醇(式b所示化合物)(8.5g,111.62mmol)，将混合物搅拌加热至80℃，反应5小时，反应完毕后减压蒸去反应溶剂，所得粗品经水洗，乙酸乙酯萃取，干燥后浓缩，经柱层析得式c所示化合物(得量19.5g，产率95％)。
将式c所示化合物(19.5g,98.86mmol)和间氯过氧苯甲酸(mCPBA，式d所示化合物)(60.2g，348.84mmol)置于1000mL圆底瓶中，加入500毫升二氯甲烷，将混合物在室温下搅拌过夜，用饱和亚硫酸钠水溶液淬灭，二氯甲烷萃取，经饱和碳酸钾溶液，饱和食盐水洗，干燥，旋干，再经柱层析得式e所示化合物(得量20.4g，产率90％)。
将式e所示化合物(20.4g，88.98mmol)置于500mL氢化瓶中，加入250毫升甲醇，氮气置换后将1000mg钯炭(Pd含量5％)加入到瓶中，用氢气球置换后，在氢气(1atm)条件下搅拌过夜，监测反应完毕后将反应液过滤，滤液减压旋干即得式2-1所示化合物(得量15.95g，产率90％).
实施例2：制备式2-2所示化合物(中间体)
将式f所示化合物(14.2g,0.1mol)，碳酸钾(27.6g,0.2mol)置于500mL圆底瓶中，加入150毫升DMF，在搅拌下加入异丙硫醇(式b所示化合物)(8.0g,0.105mol)，将混合物搅拌加热至75℃，反应6小时，反应完毕后减压蒸去反应溶剂，所得粗品经水洗，乙酸乙酯萃取，干燥后浓缩，经柱层析得式g所示化合物(得量17.9g，产率92.5％)。
将式g所示化合物(19.8g,0.1mol)和间氯过氧苯甲酸(mCPBA，式d所示化合物)(60.9g，0.35mol)置于1000mL圆底瓶中，加入500毫升二氯甲烷，将混合物在室温下搅拌过夜，用饱和亚硫酸钠溶液淬灭，二氯甲烷萃取，经饱和碳酸钾溶液，饱和食盐水洗，干燥，旋干，再经柱层析得式h所示化合物(得量21.1g，产率92％)。
将式h所示化合物(23.0g,0.1mol)置于500mL氢化瓶中，加入250毫升甲醇，氮气置换后将1000mg钯炭(Pd含量5％)加入到瓶中，用氢气球置换后，在氢气(1atm)条件下搅拌过夜，监测反应完毕后将反应液过滤，滤液减压旋干即得式2-2所示化合物(得量18.6g，产率93.5％).
实施例3：制备式2-2所示化合物(中间体)
将式j所示化合物(15.9g,0.1mmol)，碳酸钾(27.6g,0.2mmol)置于500mL圆底瓶中，加入150毫升DMF，在搅拌下加入异丙硫醇(式b所示化合物)(8.0g,0.105mol)，将混合物搅拌加热至80℃，反应5小时，反应完毕后减压蒸去反应溶剂，所得粗品经水洗，乙酸乙酯萃取，干燥后浓缩，经柱层析得式g所示化合物(得量18.1g，产率93％)。
将式g所示化合物(19.8g,0.1mol)和间氯过氧苯甲酸(mCPBA，式d所示化合物)(48.7g，0.28mol)置于1000mL圆底瓶中，加入500毫升二氯甲烷，将混合物在室温下搅拌过夜，用饱和亚硫酸钠溶液淬灭，二氯甲烷萃取，经饱和碳酸钾溶液，饱和食盐水洗，干燥，旋干，再经柱层析得式h所示化合物(得量21.5g，产率93.5％)。
将式h所示化合物(23.0g,0.1mol)置于500mL氢化瓶中，加入250毫升甲醇，氮气置换后将1000mg钯炭(Pd含量5％)加入到瓶中，用氢气球置换后，在氢气(1.5atm)条件下搅拌过夜，监测反应完毕后将反应液过滤，滤液减压旋干即得式2-2所示化合物(得量18.4g，产率92％).
实施例4：制备式2-3所示化合物(中间体)
将式k所示化合物(16.4g,0.1mol)，碳酸钾(27.6g,0.2mol)置于500mL圆底瓶中，加入150毫升DMF，在搅拌下加入异丙硫醇(式b所示化合物)(8.0g,0.105mol),将混合物搅拌加热至75℃，反应6小时，反应完毕后减压蒸去反应溶剂，所得粗品经水洗，乙酸乙酯萃取，干燥后浓缩，经柱层析得式m所示化合物(得量18.3g，产率92％)。
将式m所示化合物(20.3g,0.1mol)和间氯过氧苯甲酸(mCPBA，式d所示化合物)(60.9g，0.35mol)置于1000mL圆底瓶中，加入500毫升二氯甲烷，将混合物在室温下搅拌过夜，用饱和亚硫酸钠溶液淬灭，二氯甲烷萃取，经饱和碳酸钾溶液，饱和食盐水洗，干燥，旋干，再经柱层析得式n所示化合物(得量21.7g，产率92.5％)。
将式n所示化合物(23.5g,0.1mol)置于500mL氢化瓶中，加入250毫升甲醇，氮气置换后将1000mg钯炭(Pd含量5％)加入到瓶中，用氢气球置换后，在氢气(1atm)条件下搅拌过夜，监测反应完毕后将反应液过滤，滤液减压旋干即得式2-3所示化合物(得量18.9g，产率92％).
实施例5：制备式6-1所示化合物
将式2-1所示化合物(5g,25.09mmol)溶于DMF(100mL)中,在0℃下慢慢加入NaH(1.1g,27.6mmol)，加完后反应液继续在0℃下搅拌半小时，再将2,5,6-三氯嘧啶(式1所示化合物)(5.06g,27.6mmol)在0℃下滴入反应液，滴加完毕后，将混合物自然升至室温下搅拌过夜。反应完毕后加入300mL冰水淬灭，并用乙酸乙酯萃取(200mL×3)，合并有机相，经饱和食盐水洗三次后，干燥，减压浓缩，所得粗品经柱层析得式3-1所示化合物(得量2.26g，产率26％)。
将式3-1所示化合物(2g,5.77mmol)溶于60mL正丁醇中，向其中加入3-硝基苯胺(式4-1所示化合物)(798mg,5.77mmol)和对甲苯磺酸(993mg,5.77mmol),将混合物在80℃温度下，搅拌反应6小时。TLC检测反应完毕后，减压蒸去溶剂，将残留固体物分散于200mL乙酸乙酯中，依次用饱和碳酸氢钠水溶液，水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗产品，经柱层析分离得式5-1所示化合物(得量1.24g，产率48％)。
将式5-1所示化合物(400mg,0.893mmol)置于100mL氢化瓶中，加入50毫升甲醇，氮气置换后将40mg钯炭(Pd含量5％)加入到瓶中，用氢气球置换后，在氢气(1atm)条件下搅拌过夜，TLC监测反应完毕后将反应液过滤，滤液减压浓缩干即得式6-1所示化合物(得量316mg，产率85％)。
实施例6：制备式6-2所示化合物
将式3-1所示化合物(2g,5.77mmol)溶于60mL异丙醇中，向其中加入式4-2所示化合物(798mg,5.77mmol)和对甲苯磺酸(993mg,5.77mmol),将混合物在70℃温度下，搅拌反应6小时。TLC检测反应完毕后，减压蒸去溶剂，将残留固体物分散于200mL乙酸乙酯中，依次用饱和碳酸氢钠水溶液，水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗产品，经柱层析分离得式5-2所示化合物(得量0.84g，产率32.5％)。
将式5-2所示化合物(400mg,0.893mmol)置于100mL氢化瓶中，加入50毫升甲醇，氮气置换后将40mg钯炭(Pd含量5％)加入到瓶中，用氢气球置换后，在氢气(1atm)条件下搅拌过夜，TLC监测反应完毕后将反应液过滤，滤液减压浓缩干即得式6-2所示化合物(得量279mg，产率75％)。
实施例7：制备式6-3所示化合物
将式3-1所示化合物(2g,5.77mmol)溶于60mL正丁醇中，向其中加入式4-3所示化合物(1019mg,6.06mmol)和对甲苯磺酸(1043mg,6.06mmol),将混合物在80℃温度下，搅拌反应6小时。TLC检测反应完毕后，减压蒸去溶剂，将残留固体物分散于200mL乙酸乙酯中，依次用饱和碳酸氢钠水溶液，水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗产品，经柱层析分离得式5-3所示化合物(得量1544mg，产率56％)。
将式5-3所示化合物(427mg,0.893mmol)置于100mL氢化瓶中，加入50毫升甲醇，氮气置换后将50mg钯炭(Pd含量5％)加入到瓶中，用氢气球置换后，在氢气(1atm)条件下搅拌过夜，TLC监测反应完毕后将反应液过滤，滤液减压浓缩干即得式6-3所示化合物(得量376mg，产率80％)。
实施例8：制备式6-4所示化合物
实施例8的合成方法参照实施例7。
LCMS:431(M+H+).
实施例9：制备式6-5所示化合物
实施例9的合成方法参照实施例7。
LCMS:451(M+H+).
实施例10：制备式6-6所示化合物
实施例10的合成方法参照实施例5。
LCMS:418(M+H+).
实施例11：制备式6-7所示化合物
实施例11的合成方法参照实施例6。
LCMS:418(M+H+).
实施例12：制备式6-8所示化合物
实施例12中，式2-2所示化合物的合成方法参照实施例5。
将式3-2所示化合物(2.0g,5.77mmol)溶于60mL正丁醇中，向其中加入式4-3所示化合物(1019mg,6.06mmol)和对甲苯磺酸(1043mg,6.06mmol)，将混合物在80℃温度下，搅拌反应6小时。TLC检测反应完毕后，减压蒸去溶剂，将残留固体物分散于200mL乙酸乙酯中，依次用饱和碳酸氢钠水溶液，水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗产品，经柱层析分离得式5-8所示化合物(得量1.71g，产率62％)。
将式5-8所示化合物(428mg,0.893mmol)置于100mL氢化瓶中，加入50毫升甲醇，氮气置换后将50mg钯炭(Pd含量5％)加入到瓶中，用氢气球置换后，在氢气(1.0atm)条件下搅拌过夜，TLC监测反应完毕后将反应液过滤，滤液减压浓缩干即得式6-8所示化合物(得量348mg，产率74％)。LCMS:418(M+H+).
实施例13：制备式6-9所示化合物
实施例13的合成方法参照实施例7。
LCMS:432(M+H+).
实施例14：制备式6-10所示化合物
实施例14的合成方法参照实施例7。
LCMS:452(M+H+).
实施例15：制备式6-11所示化合物
将式2-3所示化合物(4.1g,20mmol)溶于DMF(100mL)中,在0℃下慢慢加入NaH(1.1g,27.6mmol)，加完后反应液继续在0℃下搅拌半小时，再将式1所示化合物(5.06g,27.6mmol)在0℃下滴入反应液，滴加完毕后，将混合物自然升至室温下搅拌过夜。反应完毕后加入300mL水淬灭，并用乙酸乙酯萃取(200mL×3)，合并有机相，经饱和食盐水洗三次后，干燥，减压浓缩，所得粗品经柱层析得式3-3所示化合物(得量3.52g，产率50％)。
将式3-3所示化合物(2.03g,5.77mmol)溶于60mL正丁醇中，向其中加入式4-1所示化合物(798mg,5.77mmol)和对甲苯磺酸(993mg,5.77mmol),将混合物在70℃温度下，搅拌反应6小时。TLC检测反应完毕后，减压蒸去溶剂，将残留固体物分散于200mL乙酸乙酯中，依此用饱和碳酸氢钠水溶液，水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗产品，经柱层析分离得式5-11所示化合物(得量2.1g，产率80％)。
将式5-11所示化合物(363mg,0.8mmol)置于100mL氢化瓶中，加入50毫升甲醇，氮气置换后将40mg钯炭(Pd含量5％)加入到瓶中，用氢气球置换后，在氢气(1atm)条件下搅拌过夜，监测反应完毕后将反应液过滤，滤液减压浓缩干即得式6-11所示化合物(得量254mg，产率75％)。LCMS:423(M+H+).
实施例16：制备式6-12所示化合物
将式3-3所示化合物(2.03g,5.77mmol)溶于60mL异丙醇中，向其中加入式4-2所示化合物(798mg,5.77mmol)和对甲苯磺酸(993mg,5.77mmol),将混合物在70℃温度下，搅拌反应6小时。TLC检测反应完毕后，减压蒸去溶剂，将残留固体物分散于200mL乙酸乙酯中，依此用饱和碳酸氢钠水溶液，水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗产品，经柱层析分离得式5-12所示化合物(得量1.89g，产率72％)。
将式5-12所示化合物(363mg,0.8mmol)置于100mL氢化瓶中，加入50毫升甲醇，氮气置换后将40mg钯炭(Pd含量5％)加入到瓶中，用氢气球置换后，在氢气(1atm)条件下搅拌过夜，监测反应完毕后将反应液过滤，滤液减压浓缩干即得式6-12所示化合物(得量278mg，产率82％)。LCMS:423(M+H+).
实施例17：制备式6-13所示化合物
实施例17的合成方法参照实施例7。
LCMS:453(M+H+).
实施例18：制备式6-14所示化合物
实施例18的合成方法参照实施例7。
LCMS:437(M+H+).
实施例19：制备式6-15所示化合物
实施例19的合成方法参照实施例7。
LCMS:457(M+H+).
实施例20：制备式8-1所示化合物
将式6-1所示化合物(300mg,0.717mmol)溶于干燥的二氯甲烷中(15mL)，向溶液中加入三乙胺(289.67mg,399uL,2.868mmol)，搅拌，冰水浴冷却条件下，滴加2-氯乙酰氯(式7-1所示化合物)(85.1mg,0.753mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌2小时，用饱和碳酸钠水溶液淬灭，二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，经饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去有机溶剂得式8-a所示化合物的粗产品350mg，所得粗产品无需纯化，可直接用于下步反应。
实施例21～实施例43：制备式8-2～式8-24所示化合物
式8-2～式8-24所示化合物的结构式见下表，式8-2～式8-24所示化合物的合成方法，均参照实施例20。
实施例44：制备式I-11所示化合物
将式8-1所示化合物(100mg,0.202mmol)溶于干燥的乙腈(3mL)中，并向其中依次加入三乙胺(102mg,1.01mmol)，室温搅拌下滴加二羰基哌嗪(式9-1所示化合物)(40mg,0.404mmol)，加热回流5小时，减压蒸去溶剂，残留物用水稀释，二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，经饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去有机溶剂得粗产品，经柱层析分离得式I-11所示化合物(得量68.8mg，产率61％)。
1H NMR(400MHz,cd3od)δ8.67(d,J＝8.3Hz,1H),8.16(s,1H),7.91–7.85(m,2H),7.67–7.59(m,1H),7.35–7.27(m,2H),7.22(dd,J＝5.0,1.6Hz,2H),3.41–3.34(m,2H),3.27(d,J＝5.1Hz,4H),3.20(q,J＝7.3Hz,1H),2.86–2.75(m,2H),1.28(d,6H).LCMS:t＝0.716min,558(M+H+).
实施例45：制备式I-33所示化合物
将式8-11所示化合物(100mg,0.200mmol)溶于干燥的乙腈(3mL)中，并向其中依次加入三乙胺(102mg,1.01mmol)，室温搅拌下滴加式9-2所示化合物(19.2mg,0.22mmol)，加热回流4.5小时，减压蒸去溶剂，残留物用水稀释，二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，经饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去有机溶剂得粗产品，经柱层析分离得式I-33所示化合物(得量75mg，产率68％)。
1H NMR(400MHz,cd3od)δ8.41(d,J＝5.5Hz,1H),8.15(s,1H),7.91(s,1H),7.87(d,J＝5.5Hz,1H),7.33–7.22(m,3H),3.81–3.68(m,4H),3.37(dd,J＝16.2,9.4Hz,1H),3.19(s,2H),2.67–2.54(m,4H),1.33(d,J＝6.8Hz,6H).LCMS:t＝0.667min,551.2(M+H+).
实施例46：制备式I-93所示化合物
将式8-5所示化合物(105mg,0.20mmol)溶于干燥的乙腈(5mL)中，并向其中依次加入三乙胺(102mg,1.01mmol)，室温搅拌下滴加式9-3所示化合物(29mg,0.40mmol)，加热回流4小时，减压蒸去溶剂，残留物用水稀释，二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，经饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去有机溶剂得粗产品，经柱层析分离得式I-93所示化合物(得量60.5mg，产率44％)。
实施例47：制备式I-3所示化合物
将式8-4所示化合物(100mg,0.202mmol)溶于干燥的乙腈(4mL)中，并向其中依次加入三乙胺(102mg,1.01mmol)，室温搅拌下滴加式9-4所示化合物(25mg,0.404mmol)，加热回流4小时，减压蒸去溶剂，残留物用水稀释，二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，经饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去有机溶剂得粗产品，经柱层析分离得式I-3所示化合物(得量78.8mg，产率75％)。1H NMR(400MHz,cd3od)δ9.32(d,J＝8.6Hz,1H),8.35(dd,J＝4.4,1.4Hz,1H),8.18(s,1H),7.54(dd,J＝8.7,4.4Hz,1H),7.32–7.19(m,4H),3.85(m,,1H),3.80-3.66(m,2H),3.44(s,2H),2.88–2.74(m,2H),1.31(d,J＝5.6Hz,6H).
LCMS:t＝0.654min,520.2(M+H+).
实施例48：制备式I-100所示化合物
将式8-10所示化合物(105mg,0.2mmol)溶于乙腈(3mL)中，并向其中依次加入三乙胺(102mg,1.01mmol)，室温搅拌下滴加式9-1所示化合物(40mg,0.404mmol)，加热回流3小时，减压蒸去溶剂，残留物用水稀释，二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，经饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去有机溶剂得粗产品，经柱层析分离得式I-100所示化合物(得量84.8mg，产率72％)。
实施例49：制备式I-24所示化合物
将式8-10所示化合物(105mg,0.2mmol)溶于乙腈(3mL)中，并向其中依次加入三乙胺(102mg,1.01mmol)，室温搅拌下滴加式9-5所示化合物(51mg,0.4mmol)，加热回流4.5小时，减压蒸去溶剂，残留物用水稀释，二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，经饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去有机溶剂得粗产品，经柱层析分离得式I-156所示化合物(得量74mg，产率60％)。
1H NMR(400MHz,cd3od)δ9.10(d,J＝8.4Hz,1H),8.36(d,J＝3.3Hz,1H),8.14(s,1H),7.76(d,J＝8.6Hz,1H),7.58(dd,J＝8.7,4.3Hz,1H),7.45(d,J＝2.0Hz,1H),7.09(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),3.90–3.78(m,4H),3.24(d,J＝7.4Hz,2H),3.13(d,J＝11.9Hz,2H),2.87(s,6H),2.36(t,J＝11.3Hz,2H),2.08(d,J＝11.4Hz,2H),1.91(dd,J＝12.0,3.5Hz,2H),1.30(d,J＝6.9Hz,6H).LCMS:t＝0.611min,617.3(M+H+).
实施例50：制备式I-17所示化合物
将式8-1所示化合物(100mg,0.202mmol)溶于乙腈(3mL)中，并向其中依次加入三乙胺(102mg,1.01mmol)，室温搅拌下滴加式9-4所示化合物(12.5mg,0.202mmol)，加热回流3小时，减压蒸去溶剂，残留物用水稀释，二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，经饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去有机溶剂得粗产品，经柱层析分离得式I-17所示化合物(得量57.7mg，产率55％)。数据：1H NMR(400MHz,cd3od)δ8.66(d,J＝8.4Hz,1H),8.15(s,1H),7.94–7.83(m,2H),7.68–7.56(m,1H),7.29(dt,J＝8.0,6.4Hz,2H),7.24–7.17(m,2H),3.70–3.61(m,2H),3.39(s,2H),3.35–3.31(m,1H),2.80–2.70(m,2H),1.26(d,J＝6.8Hz,6H).LCMS:t＝0.694min,519.2(M+H+)
实施例51：制备式I-25所示化合物
将式8-10所示化合物(105mg,0.2mmol)溶于乙腈(3mL)中，并向其中依次加入三乙胺(102mg,1.01mmol)，室温搅拌下滴加式9-6所示化合物(20mg,0.201mmol)，加热回流5小时，减压蒸去溶剂，残留物用水稀释，二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，经饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去有机溶剂得粗产品，经柱层析分离得式I-25所示化合物(得量68.3mg，产率64％)。
1H NMR(400MHz,cd3od)δ9.09(d,J＝8.5Hz,1H),8.35(dd,J＝4.4,1.3Hz,1H),8.14(s,1H),7.73(d,J＝8.6Hz,1H),7.57(dd,J＝8.7,4.4Hz,1H),7.45(d,J＝2.2Hz,1H),7.08(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),3.89–3.77(m,4H),3.21(s,2H),2.42(s,6H),1.30(d,J＝6.9Hz,6H).LCMS:t＝0.641min,534.2(M+H+).
实施例52：制备式I-34所示化合物
将式8-11所示化合物(100mg,0.200mmol)溶于乙腈(3mL)中，并向其中依次加入三乙胺(102mg,1.01mmol)，室温搅拌下滴加式9-7所示化合物(21mg,0.21mmol)，加热回流5小时，减压蒸去溶剂，残留物用水稀释，二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，经饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去有机溶剂得粗产品，经柱层析分离得式I-34所示化合物(得量88mg，产率78％)。1H NMR(400MHz,cd3od)δ8.42(d,J＝5.4Hz,1H),8.16(s,1H),7.94(s,1H),7.88(d,J＝5.5Hz,1H),7.27(q,J＝3.7Hz,3H),3.37(dd,J＝17.1,10.3Hz,1H),3.24(s,2H),2.82(b,8H),2.56(s,3H),1.34(dd,J＝11.1,6.8Hz,6H).LCMS:t＝0.683min,564.2(M+H+).
实施例53：制备式I-48所示化合物
将式8-19所示化合物(102mg,0.200mmol)溶于乙腈(3mL)中，并向其中依次加入三乙胺(102mg,1.01mmol)，室温搅拌下滴加式9-8所示化合物(18.1mg,0.21mmol)，加热回流3小时，减压蒸去溶剂，残留物用水稀释，二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，经饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去有机溶剂得粗产品，经柱层析分离得式I-48所示化合物(得量87.2mg，产率78％)。
1H NMR(400MHz,cd3od)δ8.64(s,1H),8.53(d,J＝4.0Hz,1H),8.23(s,1H),7.74(d,J＝2.0Hz,1H),7.48(dd,J＝8.3,1.9Hz,2H),7.34(d,J＝8.4Hz,1H),4.15(d,J＝9.1Hz,2H),3.96(dt,J＝13.7,6.9Hz,1H),3.73–3.48(m,8H),2.23(s,3H),1.29(d,J＝6.9Hz,6H).
LCMS:t＝0.661min,559.3(M+H+)
实施例54：制备式I-48所示化合物
将式8-9所示化合物(99mg,0.200mmol)溶于乙腈(3mL)中，并向其中依次加入三乙胺(102mg,1.01mmol)，室温搅拌下滴加式9-8所示化合物(341mg,0.200mmol)，加热回流4小时，减压蒸去溶剂，残留物用水稀释，二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，经饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去有机溶剂得粗产品，经柱层析分离得式I-50所示化合物(得量100.6mg，产率80％)。
1H NMR(400MHz,cd3od)δ9.29(d,J＝8.5Hz,1H),8.36(dd,J＝4.4,1.4Hz,1H),8.16(s,1H),7.62(dd,J＝8.7,4.4Hz,1H),7.51(s,4H),3.84(dt,J＝13.7,6.9Hz,1H),3.78–3.64(m,4H),3.17(s,2H),3.04(d,J＝11.8Hz,2H),2.70–2.56(m,4H),2.33–2.18(m,3H),1.95(d,J＝12.7Hz,2H),1.66(td,J＝12.0,3.6Hz,2H),1.30(t,J＝9.2Hz,6H).LCMS:t＝0.639min,629.3(M+H+)
实施例55：制备式I-36所示化合物
将式8-5所示化合物(105mg,0.20mmol)溶于乙腈(4mL)中，并向其中依次加入三乙胺(102mg,1.01mmol)，室温搅拌下滴加式9-4所示化合物(12.5mg,0.202mmol)，加热回流5小时，减压蒸去溶剂，残留物用水稀释，二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，经饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去有机溶剂得粗产品，经柱层析分离得式I-36所示化合物(得量76mg，产率69％)。
实施例56：制备式I-42所示化合物
将式8-14所示化合物(100mg,0.20mmol)溶于乙腈(4mL)中，并向其中依次加入三乙胺(102mg,1.01mmol)，室温搅拌下滴加式9-11所示化合物(15mg,0.205mmol)，加热回流4.5小时，减压蒸去溶剂，残留物用水稀释，二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，经饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去有机溶剂得粗产品，经柱层析分离得式I-42所示化合物(得量82.7mg，产率77％)。
实施例57：制备式I-96所示化合物
将式8-22所示化合物(103mg,0.20mmol)溶于乙腈(4mL)中，并向其中依次加入三乙胺(102mg,1.01mmol)，室温搅拌下滴加式9-12所示化合物(12.4mg,0.21mmol)，加热回流3小时，减压蒸去溶剂，残留物用水稀释，二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，经饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去有机溶剂得粗产品，经柱层析分离得式I-96所示化合物(得量85mg，产率79％)。
实施例58：制备式I-111所示化合物
将式8-24所示化合物(106mg,0.20mmol)溶于乙腈(4mL)中，并向其中依次加入三乙胺(102mg,1.01mmol)，室温搅拌下滴加式9-12所示化合物(15.4mg,0.21mmol)，加热回流5小时，减压蒸去溶剂，残留物用水稀释，二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，经饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去有机溶剂得粗产品，经柱层析分离得式I-111所示化合物(得量93mg，产率82％)。
实施例59：
实施例59所述化合物的合成制备方法参照实施例49。
1H NMR(400MHz,cd3od)δ9.29(d,J＝8.5Hz,1H),8.36(dd,J＝4.4,1.4Hz,1H),8.16(s,1H),7.61(dd,J＝8.7,4.4Hz,1H),7.50(s,4H),3.80-3.87(m,,1H),3.15(s,2H),3.02(d,J＝11.8Hz,2H),2.31(s,6H),2.28–2.15(m,3H),1.90(d,J＝12.4Hz,2H),1.72–1.56(m,2H),1.31(d,J＝6.9Hz,6H).LCMS:t＝0.646min,587.3(M+H+).
实施例60：
实施例60所述化合物的合成制备方法参照实施例44。
1H NMR(400MHz,cd3od)δ9.30(d,J＝8.6Hz,1H),8.38(d,J＝4.1Hz,1H),8.18(s,1H),7.63(dd,J＝8.6,4.3Hz,1H),7.51(s,3H),4.10(dd,J＝14.4,7.3Hz,1H),3.82-3.86(m,1H),3.42-3.40(m,2H),3.32-3.29(m,2H),2.83-2.86(m,2H),1.02–0.66(m,6H).LCMS:t＝0.679min,559.2(M+H+).
实施例61：
实施例61所述化合物的合成制备方法参照实施例49。
1H NMR(400MHz,cd3od)δ9.33(d,J＝8.6Hz,1H),8.35(dd,J＝4.4,1.4Hz,1H),8.19(s,1H),7.90(s,1H),7.54(dd,J＝8.7,4.4Hz,1H),7.33–7.21(m,3H),3.84-3.81(m,1H),3.12(s,2H),2.97(d,J＝11.8Hz,2H),2.30(s,6H),2.26–2.11(m,3H),1.94–1.81(m,2H),1.62-1.33(m,2H),1.32(d,J＝6.9Hz,6H).LCMS:t＝0.658min,587.3(M+H+).
实施例62：
实施例62所述化合物的合成制备方法参照实施例44。
1H NMR(400MHz,cd3od)δ9.29(d,J＝8.4Hz,1H),8.37(dd,J＝4.4,1.3Hz,1H),8.17(s,1H),7.62(dd,J＝8.7,4.4Hz,1H),7.57–7.44(m,3H),3.81-3.88(m,1H),3.74–3.63(m,2H),3.44-3.37(m,3H),2.82-2.79(m,2H),1.32(d,J＝6.9Hz,6H).
LCMS:t＝0.696min,559.2(M+H+).
实施例63：
实施例63所述化合物的合成制备方法参照实施例47。
1H NMR(400MHz,cd3od)δ9.29(d,J＝8.4Hz,1H),8.37(dd,J＝4.4,1.3Hz,1H),8.17(s,1H),7.94(s,1H),7.54(dd,J＝8.7,4.4Hz,1H),7.26-7.23(m,3H),3.87-3.80(m,1H),3.67-3.64(m,2H),3.43(s,2H),2.79-2.76(m,2H),1.32(d,J＝6.9Hz,6H).
LCMS:t＝0.673min,520.2(M+H+).
实施例64：
实施例64所述化合物的合成制备方法参照实施例51。
1H NMR(400MHz,cd3od)δ9.29(d,J＝8.7Hz,1H),8.37(dd,J＝4.4,1.4Hz,1H),8.17(s,1H),7.64-7.61(m,1H),7.53-7.48(m,4H),3.87-3.80(m,1H),3.14(s,2H),2.38(s,6H),1.30(d,J＝6.9Hz,6H).
LCMS:t＝0.670min,504.2(M+H+).
实施例65：
实施例65所述化合物的合成制备方法参照实施例51。
1H NMR(400MHz,cd3od)δ9.33(d,J＝8.7Hz,1H),8.36(dd,J＝4.4,1.4Hz,1H),8.19(s,1H),7.90(s,1H),7.55(dd,J＝8.7,4.4Hz,1H),7.32–7.20(m,3H),3.87-3.80(m,1H),3.11(s,2H),2.35(s,6H),1.32(d,J＝6.9Hz,6H).LCMS:t＝0.689min,504.1(M+H+).
实施例66：
实施例66所述化合物的合成制备方法参照实施例44。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.62(d,J＝8.0Hz,1H),8.14(s,1H),7.94(d,J＝7.6Hz,1H),7.89(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.74–7.67(m,1H),7.50(dt,J＝6.7,5.9Hz,4H),7.34(dd,J＝11.2,4.1Hz,1H),4.49–4.44(m,1H),3.88–3.80(m,1H),3.44–3.37(m,2H),2.88–2.79(m,2H),1.24(d,J＝6.7Hz,6H).
LCMS:t＝0.695min,557(M),580.3(M+Na+).
实施例67：
实施例67所述化合物的合成制备方法参照实施例56。
LCMS:561.2(M+H+).
实施例68：
实施例68所述化合物的合成制备方法参照实施例51。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.62(d,J＝8.4Hz,1H),8.13(s,1H),7.88(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.74–7.65(m,1H),7.55–7.43(m,4H),7.37–7.27(m,1H),3.33(d,J＝5.7Hz,1H),3.15(s,2H),2.39(s,6H),1.28–1.21(m,6H).
LCMS:t＝0.685min,503.2(M+H+).
实施例69：
实施例69所述化合物的合成制备方法参照实施例49。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.62(d,J＝8.3Hz,1H),8.13(s,1H),7.88(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.75–7.65(m,1H),7.56–7.43(m,4H),7.32(dd,J＝11.2,4.1Hz,1H),3.33(m,1H),3.15(s,2H),3.03(d,J＝11.9Hz,2H),2.37(s,6H),2.27-2.22(m,2H),1.94-1.91(m,2H),1.68-1.65(m,2H),1.25(d,6H).
LCMS:t＝0.654min,586.3(M+H+).
实施例70：
实施例70所述化合物的合成制备方法参照实施例49。
1H NMR(400MHz,cd3od)δ8.69(d,J＝8.3Hz,1H),8.15(s,1H),7.90–7.83(m,2H),7.67–7.58(m,1H),7.31(ddd,J＝12.1,5.7,1.6Hz,2H),7.25–7.14(m,2H),3.38–3.31(m,1H),3.13(s,2H),3.00(d,J＝11.9Hz,2H),2.50–2.31(m,7H),2.23(dd,J＝12.0,10.2Hz,2H),1.91(d,J＝13.0Hz,2H),1.65(td,J＝12.2,3.7Hz,2H),1.26(d,6H).
LCMS:t＝0.673min,586.3(M+H+).
实施例71：
实施例71所述化合物的合成制备方法参照实施例47。
1H NMR(400MHz,cd3od)δ8.63(d,J＝8.5Hz,1H),8.14(s,1H),7.89(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),7.74–7.65(m,1H),7.50(q,J＝9.1Hz,4H),7.32(t,J＝7.2Hz,1H),3.77(dd,J＝17.8,12.7Hz,2H),3.69(s,2H),3.37–3.32(m,1H),3.03–2.90(m,2H),1.95(s,3H),1.25(d,6H).
LCMS:t＝0.673min,519.2(M+H+)
实施例72：
实施例72所述化合物的合成制备方法参照实施例53。
1H NMR(400MHz,cd3od)δ8.24-8.19(m,2H),7.98(d,J＝7.2Hz,1H),7.74(b,1H),7.67–7.49(m,3H),7.34(d,J＝8.6Hz,2H),4.26(s,2H),3.92–3.46(m,8H),3.42–3.34(m,1H),1.23(d,J＝6.8Hz,6H).
LCMS:t＝0.675min,544.3(M+H+)
实施例73：
实施例73所述化合物的合成制备方法参照实施例53。
1H NMR(400MHz,cd3od)δ8.69(b,1H),8.58(d,J＝4.1Hz,1H),8.25(s,1H),7.73–7.53(m,3H),7.35(d,J＝8.5Hz,2H),4.31(s,2H),3.99-3.92(m,1H),3.85–3.57(m,8H),1.27(d,J＝6.8Hz,6H).
LCMS:t＝0.665min,545.3(M+H+)
实施例74：
实施例74所述化合物的合成制备方法参照实施例53。
1H NMR(400MHz,cd3od)δ8.68(b,1H),8.60(dd,J＝4.5,1.2Hz,1H),8.28(s,1H),7.82(t,J＝1.9Hz,1H),7.61(dd,J＝8.3,4.4Hz,1H),7.47–7.31(m,2H),7.15(d,J＝8.5Hz,1H),4.27(s,2H),3.97(dt,J＝13.7,6.8Hz,1H),3.65(dd,J＝24.0,19.1Hz,8H),1.27(t,J＝14.4Hz,6H).
LCMS:t＝0.680min,545.3(M+H+)
实施例75：
实施例75所述化合物的合成制备方法参照实施例45。
1H NMR(400MHz,cd3od)δ9.29(d,J＝8.5Hz,1H),8.36(dd,J＝4.3,1.2Hz,1H),8.16(s,1H),7.61(dt,J＝8.6,4.2Hz,1H),7.51(s,4H),3.86-3.84(m,1H),3.76(dd,J＝10.4,5.8Hz,4H),3.17(s,2H),2.62-2.60(m,4H),1.31(d,J＝6.9Hz,6H).
LCMS:t＝0.679min,546.2(M+H+)
实施例76：
实施例76所述化合物的合成制备方法参照实施例45。
1H NMR(400MHz,cd3od)δ9.34(d,J＝8.6Hz,1H),8.36(dd,J＝4.4,1.3Hz,1H),8.19(s,1H),7.92(s,1H),7.55(dd,J＝8.7,4.4Hz,1H),7.37–7.20(m,3H),3.86-2.83(m,1H),3.75–3.70(m,4H),3.15(s,2H),2.62–2.52(m,4H),1.32(d,J＝6.9Hz,6H).
LCMS:t＝0.698min,546.2(M+H+)
实施例77：
实施例77所述化合物的合成制备方法参照实施例45。
1H NMR(400MHz,cd3od)δ8.62(d,J＝8.2Hz,1H),8.13(s,1H),7.88(d,J＝7.9Hz,1H),7.70(t,J＝7.9Hz,1H),7.50(q,J＝8.9Hz,4H),7.32(t,J＝7.6Hz,1H),3.82–3.68(m,4H),3.32-3.30(m,1H),3.17(s,2H),2.62-2.60(m,4H),1.24(d,J＝6.8Hz,6H).
LCMS:t＝0.698min,545.2(M+H+).
实施例78：
实施例78所述化合物的合成制备方法参照实施例53。
1H NMR(400MHz,cd3od)δ8.72(s,1H),8.59(dd,J＝4.4,1.1Hz,1H),8.23(s,1H),7.68(s,1H),7.57(s,1H),7.35(d,J＝8.6Hz,1H),7.18(s,1H),4.23(s,2H),3.98(dt,J＝13.6,6.8Hz,1H),3.78–3.49(m,8H),1.29(d,J＝6.9Hz,6H).
LCMS:t＝0.636min,575.2(M+H+).
实施例79：
实施例79所述化合物的合成制备方法参照实施例45。
1H NMR(400MHz,cd3od)δ9.07(d,J＝8.6Hz,1H),8.39(dd,J＝4.4,1.3Hz,1H),8.17(s,1H),7.74(d,J＝8.6Hz,1H),7.58(dd,J＝8.7,4.4Hz,1H),7.45(d,J＝2.2Hz,1H),7.09(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),4.17(s,2H),3.99(s,4H),3.91–3.79(m,4H),3.47(s,4H),1.30(d,J＝6.9Hz,6H).
LCMS:t＝0.646min,576.2(M+H+).
实施例80：
实施例80所述化合物的合成制备方法参照实施例52。
1H NMR(400MHz,cd3od)δ9.33(d,J＝8.5Hz,1H),8.35(dd,J＝4.4,1.3Hz,1H),8.19(s,1H),7.90(s,1H),7.54(dd,J＝8.7,4.4Hz,1H),7.27(ddd,J＝10.4,6.1,1.6Hz,3H),3.89-3.82(m,1H),3.18(s,2H),2.62(b,8H),2.34(s,3H),1.31(d,J＝6.5Hz,6H).
LCMS:t＝0.632min,559.2(M+H+).
实施例81：
实施例81所述化合物的合成制备方法参照实施例52。
1H NMR(400MHz,cd3od)δ9.29(d,J＝8.4Hz,1H),8.36(d,J＝4.3Hz,1H),8.16(d,J＝1.0Hz,1H),7.61(dd,J＝8.7,4.3Hz,1H),7.50(s,4H),3.87-3.80(m,1H),3.21(s,2H),2.69(b,8H),2.40(s,3H),1.31(d,J＝6.9Hz,6H).LCMS:t＝0.638min,559.2(M+H+).
实施例82：
实施例82所述化合物的合成制备方法参照实施例52。
1H NMR(400MHz,cd3od)δ9.11(d,J＝8.4Hz,1H),8.36(dd,J＝4.4,1.3Hz,1H),8.15(s,1H),7.75(d,J＝8.6Hz,1H),7.58(dd,J＝8.7,4.4Hz,1H),7.44(d,J＝2.2Hz,1H),7.08(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),3.90–3.78(m,4H),3.27(s,2H),2.84(b,8H),2.56(s,3H),1.30(d,J＝6.9Hz,6H).LCMS:t＝0.650min,589.3(M+H+).
实施例83：
实施例83所述化合物的合成制备方法参照实施例51。
1H NMR(400MHz,cd3od)δ8.41(d,J＝5.5Hz,1H),8.15(s,1H),7.91(s,1H),7.88(d,J＝5.5Hz,1H),7.34–7.21(m,3H),3.42-3.34(m,1H),3.17(s,2H),2.38(d,J＝7.7Hz,6H),1.33(d,J＝6.8Hz,6H).LCMS:t＝0.673min,509.1(M+H+).
实施例84：
实施例84所述化合物的合成制备方法参照实施例49。
1H NMR(400MHz,cd3od)δ8.41(d,J＝5.5Hz,1H),8.15(s,1H),7.95(s,1H),7.87(d,J＝5.5Hz,1H),7.27(td,J＝5.5,2.6Hz,3H),3.38(dd,J＝13.6,6.8Hz,1H),3.21(s,2H),3.17–3.00(m,3H),2.82(s,6H),2.31(dd,J＝11.9,10.3Hz,2H),2.03(d,J＝11.7Hz,2H),1.90–1.73(m,2H),1.33(d,J＝6.8Hz,6H).LCMS:t＝0.612min,592.3(M+H+).
实施例85：
实施例85所述化合物的合成制备方法参照实施例53。
1H NMR(400MHz,cd3od)δ8.25(s,1H),8.02(b,1H),7.94(d,J＝5.4Hz,1H),7.86(s,1H),7.54(d,J＝8.3Hz,1H),7.45(t,J＝8.1Hz,1H),7.25(d,J＝7.9Hz,1H),4.19(d,J＝5.5Hz,2H),3.59(dd,J＝14.0,7.0Hz,8H),3.45(dt,J＝13.6,6.8Hz,2H),1.32(d,J＝6.8Hz,6H).
LCMS:t＝0.685min,549.1(M+H+)
实施例86：
实施例86所述化合物的合成制备方法参照实施例49。
1H NMR(400MHz,cd3od)δ9.02(d,J＝8.7Hz,1H),8.27(d,J＝3.4Hz,1H),8.13(s,1H),7.71(d,J＝2.0Hz,1H),7.44(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),7.34–7.22(m,2H),3.85(dt,J＝13.7,6.8Hz,1H),3.18(d,J＝8.2Hz,2H),3.05–2.96(m,2H),2.82(s,6H),2.34–2.15(m,5H),2.00(d,J＝11.4Hz,2H),1.77(dt,J＝12.1,8.5Hz,2H),1.29(t,J＝6.3Hz,6H).
LCMS:t＝0.647min,601.3(M+H+)
实施例87：
实施例87所述化合物的合成制备方法参照实施例45。
1H NMR(400MHz,cd3od)δ9.01(d,J＝8.8Hz,1H),8.28–8.23(m,1H),8.12(s,1H),7.71(d,J＝2.2Hz,1H),7.40(dt,J＝7.3,3.7Hz,1H),7.30(dd,J＝8.8,4.3Hz,1H),7.24(d,J＝8.3Hz,1H),3.82(dt,J＝13.7,6.9Hz,1H),3.74–3.65(m,4H),3.14(s,2H),2.56-2.54(m,4H),2.21(s,3H),1.29(d,J＝6.9Hz,6H).
LCMS:t＝0.681min,560.2(M+H+)
实施例88：
实施例88所述化合物的合成制备方法参照实施例52。
1H NMR(400MHz,cd3od)δ9.01(d,J＝8.7Hz,1H),8.27(dd,J＝4.3,1.1Hz,1H),8.12(s,1H),7.72(d,J＝2.1Hz,1H),7.41(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.33–7.22(m,2H),3.84(dt,J＝13.7,6.9Hz,1H),3.22(d,J＝7.3Hz,2H),2.99(s,4H),2.71(s,4H),2.64(s,3H),2.21(s,3H),1.30(d,J＝6.9Hz,6H).
LCMS:t＝0.676min,573.3(M+H+)
实施例89：
实施例89所述化合物的合成制备方法参照实施例52。
LCMS:598.6(M+H+).
实施例90：
实施例90所述化合物的合成制备方法参照实施例54。
1H NMR(400MHz,cd3od)δ9.33(d,J＝8.2Hz,1H),8.35(dd,J＝4.4,1.3Hz,1H),8.19(s,1H),7.90(s,1H),7.53(dd,J＝8.7,4.4Hz,1H),7.34-7.18(m,3H),3.85(dt,J＝13.7,6.8Hz,1H),3.77-3.64(m,4H),3.14(s,2H),2.98(d,J＝11.5Hz,2H),2.61(d,J＝4.3Hz,4H),2.23(t,J＝11.2Hz,3H),1.92(d,J＝12.6Hz,2H),1.63-1.52(m,2H),1.30(d,J＝6.9Hz,6H).
LCMS:t＝0.646min,629.3(M+H+)
实施例91
实施例91所述化合物的合成制备方法参照实施例52。
LCMS:572.3(M+H+).
实施例92
实施例92所述化合物的合成制备方法参照实施例52。
LCMS:592.5(M+H+).
实施例93
实施例93所述化合物的合成制备方法参照实施例45。
LCMS:559.1(M+H+).
实施例94
实施例94所述化合物的合成制备方法参照实施例45。
LCMS:579.5(M+H+).
实施例95
实施例95所述化合物的合成制备方法参照实施例53。
LCMS:558(M+H+).
实施例96
实施例96所述化合物的合成制备方法参照实施例53。LCMS:577(M+H+)
实施例97
实施例97所述化合物的合成制备方法参照实施例51。
LCMS:517.1(M+H+).
实施例98
实施例98所述化合物的合成制备方法参照实施例49。
LCMS:600.2(M+H+).
实施例99
实施例99所述化合物的合成制备方法参照实施例49。
LCMS:620.1(M+H+).
实施例100
实施例100所述化合物的合成制备方法参照实施例51。
LCMS:509.1(M+H+).
实施例101
实施例101所述化合物的合成制备方法参照实施例46。
LCMS:531.1(M+H+).
实施例102
实施例102所述化合物的合成制备方法参照实施例44。
LCMS:588.1(M+H+).
实施例103
实施例103所述化合物的合成制备方法参照实施例47。
LCMS:549.1(M+H+).
实施例104
实施例104所述化合物的合成制备方法参照实施例49。
LCMS:616.2(M+H+).
实施例105
实施例105所述化合物的合成制备方法参照实施例44。
LCMS:610.1(M+H+).
实施例106
实施例106所述化合物的合成制备方法参照实施例49。
LCMS:586.2(M+H+).
实施例107
实施例107所述化合物的合成制备方法参照实施例50。
LCMS:555.1(M+H+)
实施例108
实施例108所述化合物的合成制备方法参照实施例49。
LCMS:622.2(M+H+)
实施例109
实施例109所述化合物的合成制备方法参照实施例58。
LCMS:530.2(M+H+).
实施例110
实施例110所述化合物的合成制备方法参照实施例52。
LCMS:593.5(M+H+)
实施例111
实施例111所述化合物的合成制备方法参照实施例45。
LCMS:580.5(M+H+)
实施例112
实施例112所述化合物的合成制备方法参照实施例53。
LCMS:578(M+H+)
实施例113
实施例113所述化合物的合成制备方法参照实施例51。
LCMS:518.1(M+H+)
实施例114
实施例114所述化合物的合成制备方法参照实施例51。
LCMS:538.5(M+H+)
实施例115
实施例115所述化合物的合成制备方法参照实施例49。
LCMS:621.6(M+H+)
实施例116
实施例116所述化合物的合成制备方法参照实施例51。
LCMS:539.1(M+H+)
实施例117
实施例117所述化合物的合成制备方法参照实施例50。
LCMS:550.1(M+H+)
实施例118
实施例118所述化合物的合成制备方法参照实施例58。
LCMS:544.2(M+H+).
实施例119
实施例119所述化合物的合成制备方法参照实施例46。
LCMS:562.1(M+H+)
实施例120
实施例120所述化合物的合成制备方法参照实施例52。
LCMS:578.2(M+H+).
实施例121
实施例121所述化合物的合成制备方法参照实施例45。
LCMS:585.5(M+H+).
实施例122
实施例122所述化合物的合成制备方法参照实施例45。
LCMS:565.1(M+H+)
实施例123
实施例123所述化合物的合成制备方法参照实施例53。
LCMS:583(M+H+)
实施例124
实施例124所述化合物的合成制备方法参照实施例53。
LCMS:563(M+H+)
实施例125
实施例125所述化合物的合成制备方法参照实施例51。
LCMS:543.5(M+H+)
实施例126
实施例126所述化合物的合成制备方法参照实施例51。
LCMS:523.1(M+H+)
实施例127
实施例127所述化合物的合成制备方法参照实施例49。
LCMS:626.6(M+H+)
实施例128
实施例128所述化合物的合成制备方法参照实施例49。
LCMS:606.2(M+H+)
实施例129
实施例129所述化合物的合成制备方法参照实施例44。
LCMS:564.1(M+H+)
实施例130
实施例130所述化合物的合成制备方法参照实施例46。
LCMS:567.1(M+H+)
实施例131
实施例131所述化合物的合成制备方法参照实施例47。
LCMS:525.1(M+H+).
实施例132
实施例132所述化合物的合成制备方法参照实施例47。
LCMS:525.1(M+H+).
实施例133
实施例133所述化合物的合成制备方法参照实施例49。
LCMS:592.2(M+H+).
实施例134
实施例134所述化合物的合成制备方法参照实施例57。
LCMS:516.2(M+H+).
实施例135
实施例135所述化合物的合成制备方法参照实施例57。
LCMS:516.2(M+H+).
实施例136
实施例136所述化合物的合成制备方法参照实施例57。
LCMS:531.2(M+H+).
实施例137
实施例137所述化合物的合成制备方法参照实施例57。
LCMS:531.2(M+H+).
实施例138：ALK激酶抑制活性的测定
采用以下方法来测定本发明的化合物在体外对ALK激酶的抑制活性，该抑制活性采用IC50这一指标来表示，IC50即ALK激酶的活性被抑制50％时的化合物的浓度。
简写及定义
mg 毫克
mL 毫升
μg 微克
μl 微升
mM 毫摩尔
EDTA 乙二胺四乙酸
DMSO 二甲亚砜
SD 标准偏差
SOP 标准操作程序
实验材料：
ALK(Carna,Cat.No 08-105,Lot.No.08CBS-0112)
ALK L1196M(Carna,Cat.No 08-529,Lot.No.11CBS-1134)
Peptide FAM-P22(GL Biochem,Cat.No.112393,Lot.No.P080401-XY112393)
ATP(Sigma,Cat.No.A7699-1G,CAS No.987-65-5)
DMSO(Sigma,Cat.No.D2650,Lot.No.474382)
EDTA(Sigma,Cat.No.E5134,CAS No.60-00-4)
96孔板(Corning,Cat.No.3365,Lot.No.22008026)
384孔板(Corning,Cat.No.3573,Lot.No.12608008)
Staurosporine(Sigma,Cat.No.S4400-1MG,Lot.No.046K4080)
实验方法：
1.配制1倍的激酶缓冲液和终止液
1)1倍激酶缓冲液
50mM HEPES,pH 7.5
0.0015％Brij-35
10mM MgCl2
2mM DTT
2)终止液
100mM HEPES,pH 7.5
0.015％Brij-35
0.2％Coating Reagent#3
50mM EDTA
2.化合物配制
1)将化合物稀释50倍最终所需的最高抑制浓度的100％DMSO溶液。转移100μL这个化合物稀释液在96孔板中。例如，如果需要最高的抑制剂浓度为1μM，在这一步就制备50μM的DMSO溶液。
2)将化合物按3倍序列稀释成10个浓度。
3)添加100μl 100％DMSO到2个空的没有化合物控制和无酶控制的相同的96孔板中。标记源板。
4)中间板的制备
从源板中转移10μL化合物到一个新的96孔板中作为中间板。
添加90μL1倍激酶缓冲液到每一个中间板的孔中。
混合化合物到中间板中并且振荡10分钟。
3.准备试验板
从96孔中间板中每一个孔中转移5μl到384孔板中作为重复。例如，96孔板中的A1转移到384孔板中的A1和A2。96孔板中的A2转移到384孔板的A3和A4。
4.激酶反应
1)配制2.5倍酶溶液
将激酶加入1倍激酶缓冲液，形成2.5倍酶溶液。
2)配制2.5倍的底物溶液
将FAM标记的多肽和ATP加入1倍激酶缓冲液，形成2.5倍底物溶液。
3)试验板已含有5μl化合物的10％的DMSO溶液。
4)转移2.5倍酶溶液到试验板。
5)室温下孵育10分钟
6)转移2.5倍肽溶液到试验板。
7)激酶的反应和停止
28℃下孵育20分钟。加入25μl停止液终止反应。
5.Caliper读取数据
Caliper上读取转化率数据。
6.曲线拟合
1)从Caliper上复制转化率数据。
2)把转化率转化成抑制率数据。其中max是指DMSO对照的转化率，min是指无酶活对照的转化率。
Percent inhibition＝(max-conversion)/(max-min)*100.
3)将数据导入MS Excel并使用XLFit excel add-in version 4.3.1进行曲线拟合。
使用的公式是:
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))下表显示了本发明式I-1～式I-159所示的化合物在体外ALK激酶抑制测定中的活性。结果显示，本发明所述式I所示化合物均具有良好的ALK激酶抑制活性，本发明所述化合物可用作ALK抑制剂，用于治疗一种或一种以上与ALK活性有关的肿瘤疾病，用于制备成抑制间变性淋巴瘤激酶的抗肿瘤治疗药物。
化合物编号 IC50(nM)
I-1 <100
I-2 <100
I-3 <100
I-4 <100
I-5 <100
I-6 <100
I-7 <100
I-8 <100
I-10 <10
I-11 <10
I-12 <10
I-14 <10
I-15 <10
I-16 <10
I-17 <10
I-18 <10
I-19 <100
I-20 <100
I-21 <100
I-22 124
I-23 <10
I-24 <100
I-25 <100
I-26 <10
I-27 <100
I-28 <100
I-29 <100
I-30 <10
I-31 <10
I-32 <10
I-33 <10
I-34 <10
I-35 <10
I-36 <10
I-42 <100
I-45 <100
I-46 <100
I-47 <100
I-48 <100
I-49 <100
I-50 <100
I-52 <100
I-53 <100
I-54 <100
I-55 <10
I-56 <10
I-57 <10
I-58 <10
I-59 <100
I-60 <100
I-61 138
I-62 <100
I-63 <100
I-64 <10
I-65 124
I-66 <100
I-67 <100
I-68 <100
I-69 <100
I-70 <100
I-71 <100
I-72 <100
I-73 <100
I-74 <10
I-75 <10
I-76 <100
I-77 <10
I-80 <10
I-81 100
I-82 <10
I-83 <10
I-84 <100
I-86 <100
I-87 <100
I-90 <100
I-91 <100
I-93 <100
I-96 <100
I-97 <100
I-98 <10
I-99 <10
I-100 <100
I-107 <100
I-109 <100
I-110 <100
I-111 <100
I-113 <100
I-114 <100
I-115 <100
I-116 <100
I-119 <100
I-121 <100
I-122 <100
I-123 <100
I-129 <100
I-132 <100
I-144 <100
I-157 <100
I-158 <100
I-159 <10
实施例139：用于口服给药的片剂，处方见下表
成分 原料药(克)
活性成分 10
瓜尔胶 15
微晶纤维素 150
羧甲基淀粉钠 25
硬脂酸镁 2
制备成 1000片
将上表中的活性成分过100目筛，再与过100目筛的瓜尔胶、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、硬脂酸镁混合均匀，再用合适的压片机形成为片剂，共制备成1000片，每片的活性成分(本发明的化合物)为10mg。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (6)

1.一种化合物，其为式I所示化合物或式I所示化合物的可药用盐，
其中，
R1为氢、卤素、C1-6烷基、或C1-6烷氧基；
R4为氢、卤素、C1-6烷基、或C1-6烷氧基，
其中，R2为下列之一：
R3为下列之一：
2.一种制备式Ι所示化合物的方法，其特征在于，包括：
(1)使式1所示化合物与式2所示化合物进行接触，以便获得式3所示化合物；
(2)使所述式3所示化合物与式4所示化合物进行接触，以便获得式5所示化合物；
(3)使所述式5所示化合物发生加氢反应，以便获得式6所示化合物；
(4)使所述式6所示化合物与式7所示化合物进行接触，以便获得式8所示化合物；以及
(5)使所述式8所示化合物与式9所示化合物进行接触，以便获得式I所示化合物，
其中，
R1为氢、卤素、C1-6烷基、或C1-6烷氧基；
R4为氢、卤素、C1-6烷基、或C1-6烷氧基，
R2为下列之一：
R3为下列之一：
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，
在步骤(1)中，在第一有机溶剂中，在存在NaH时，使所述式1所示化合物与所述式2所示化合物在0摄氏度的温度下接触，所述第一有机溶剂为选自N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N,N-二甲基乙酰胺中的至少一种，
在步骤(2)中，在正丁醇中、存在对甲苯磺酸条件下，使所述式3所示化合物与所述式4所示化合物接触，
在步骤(4)中，使所述式6所示化合物与式7所示化合物进行接触，以便获得式8所示化合物，是通过下列步骤进行的：
(4-1)提供含有所述式6所示化合物和三乙胺的第一二氯甲烷溶液，以及含有所述式7所述化合物的第二二氯甲烷溶液；
(4-2)将所述第一二氯甲烷溶液与所述第二二氯甲烷溶液混合，所述混合是通过将所述第二二氯甲烷溶液滴加到所述第一二氯甲烷溶液中进行的，所述滴加是在冰水浴冷却条件下进行的，所述接触时间为2-5小时，
在步骤(5)中，使所述式8所示化合物与式9所示化合物进行接触，以便获得式I所示化合物，是通过下列步骤进行的：
提供含有所述式8所示化合物、三乙胺的乙腈溶液，
向所述乙腈溶液中加入所述式9所示化合物，以便使所述式8所示化合物与所述式9所示化合物进行接触，所述接触是加热回流条件下进行3-5小时。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述第一有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，在80摄氏度时，使所述式3所示化合物与所述式4所示化合物接触。
6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，所述加氢反应是采用钯/碳作为催化剂，在氢气气氛中进行的。
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